BR122024013729A2 - Compostos de tieno[3,2-b]piridin-7-amina, seus usos no tratamento de disautonomia familiar e composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents

Abstract

"COMPOSTOS DE TIENO[3,2-B]PIRIDIN-7- AMINA, SEUS USOS NO TRATAMENTO DE DISAUTONOMIA FA-MILIAR E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS". A presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I) úteis para melhorar splicing de pré-mRNA em uma célula. Em parti-cular, outro aspecto da presente invenção aos compostos de tie- no[3,2-b]piridina substituída, formas e composições farmacêuticas dos mesmos e métodos de uso para o tratamento ou melhora de disauto- nomia familiar.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS Dividido do BR112021015853-7, depositado em 10.2.2020.

[001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório N° US 62/805.283, depositado em 13 de Fevereiro de 2019. DECLARAÇÃO DE ACORDO DE PESQUISA CONJUNTA

[002] O assunto objeto descrito foi desenvolvido e a invenção rei vindicada foi feita por, ou em nome de, uma ou mais partes de um acordo de pesquisa conjunta que estava em vigor na ou antes da data de depósito efetiva da invenção reivindicada. A invenção reivindicada foi feita como resultado de atividades realizadas no escopo do acordo de pesquisa conjunta. As partes do acordo de pesquisa conjunta são PTC Therapeutics, Inc. e The General Hospital Corporation, d/b/a Massachusetts General Hospital.

CAMPO TÉCNICO

[003] Um aspecto da presente invenção se refere aos compostos úteis para a melhora de splicing de pré-mRNA em uma célula. Em particular, outro aspecto da presente invenção se refere aos compostos de tieno[3,2-b]piridina substituídos, formas e composições farmacêuticas dos métodos de uso para o tratamento ou melhora de disautono- mia familiar.

ANTECEDENTES

[004] Disautonomia familiar (DF) é uma neuropatia sensorial e autonômica congênita (HSAN) do sistema nervoso central e periférico, caracterizada por disfunção sensorial e autonômica variável generalizada. DF afeta o desenvolvimento neuronal e está associada à degeneração neuronal progressiva. Vários sistemas são afetados, resultan- do em uma redução acentuada da qualidade de vida e morte prematura. DF é causada por mutações no gene IKBKAP (também conhecido como ELP1) e em todos os casos descritos até o momento, há pelo menos um alelo carregando uma mutação de T para C na posição 6 no íntron 20 que resulta em um padrão único de salto de exon específico de tecido.

[005] Derivados de cinetina úteis para terapeuticamente alvejar os mecanismos de splicing de pré-mRNA e o tratamento de DF foram descritos no Pedido de Patente Internacional n° WO2016/115434, a descrição do qual é incorporada por referência em sua totalidade.

[006] Todos os outros documentos referidos aqui são incorpora dos por referência no presente pedido como se estivesse totalmente estabelecido aqui.

SUMÁRIO

[007] Um aspecto da presente invenção inclui compostos que compreendem um composto de Fórmula (I):

[008] ou uma forma do mesmo, em que R1, R3, R4, R5, e R6 são definidos aqui.

[009] Um aspecto da presente invenção inclui um método para o uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma ou composição do mesmo para o tratamento ou melhora de DF em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma ou composição do mesmo.

[0010] Um aspecto da presente invenção inclui um uso para um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para o tratamento ou melhora de DF em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo.

[0011] Um aspecto da presente invenção inclui um uso para um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo na fabricação de a medicament para o tratamento ou melhora de DF em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do medicamento.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0012] Um aspecto da presente invenção se refere aos compostos que compreendem um composto de Fórmula (I):

[0013] ou uma forma do mesmo, em que:

[0014] R1 é fenila ou heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro, substituintes de R1a independentemente sele-cionados,

[0015] em que heteroarila é um radical em estrutura de anel de átomo carbono, monocíclcio ou bicíclico aromático de 5 a 8 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S;

[0016] R1a é ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, halo-C1-6alquila, ou C1- 6alcóxi;

[0017] R3 é hidrogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila e C1- 6alquil-amino,

[0018] em que C1-6alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila é opcional mente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados, e

[0019] em que cada caso de C1-6alquila, C2-6alquenila e C2- 6alquinila podem opcionalmente conter um carbono quiral possuindo uma configuração (R) ou (S);

[0020] R3a é ciano, halo, hidróxi, oxo, C1-6alquila, halo-C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alcóxi, carboxila, amino, C1-6alcóxi-carbonila, C1-6alquil-amino, halo-C1-6alquil-amino, (C1-6alquil)2-amino, fenil-amino, heterociclil-amino, heteroaril-amino, fenil-(C1-6alquil)-amino, heterociclil-(C1-6alquil)-amino, heteroaril-(C1-6alquil)-amino, C1-6alquil-tio, C1-6alquil-sulfoxila e C1-6alquil-sulfonila,

[0021] em que heterociclila é um radical em estrutura de anel de átomo de carbono, monocíclico de 3 a 7 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S,

[0022] em que heteroarila é um radical em estrutura de anel de átomo carbono, monocíclcio ou bicíclico aromático de 5 a 8 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S;

[0023] em que cada caso de fenila, heterociclila e heteroarila é op cionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a’ independentemente selecionados;

[0024] R3a' é ciano, halo, hidróxi, Ci-6alquila, halo-Ci-6alquila, Ci— 6alcóxi, ou amino;

[0025] R4 é hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, halo-C1- 6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alcóxi, amino, C1-6alquil-amino, (C1- 6alquil)2-amino, C3-10cicloalquila, fenila, heterociclila, ou heteroarila,

[0026] em que heterociclila é um radical em estrutura de anel de átomo de carbono, monocíclico de 3 a 7 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S,

[0027] em que heteroarila é um radical em estrutura de anel de átomo carbono, monocíclcio ou bicíclico aromático de 5 a 8 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, e

[0028] em que cada caso de C1-6alquila, C3-10cicloalquila, fenila, heterociclila, ou heteroarila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R4a independentemente selecionados;

[0029] R4a é ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, halo-C1-6alquila, ou C1- 6alcóxi;

[0030] R5 é hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, halo-C1- 6alquila, C1-6alcóxi, carbamoíla, C3-10cicloalquila, ou heterociclila,

[0031] em que heterociclila é um radical em estrutura de anel de átomo de carbono, monocíclico de 3 a 7 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S; e

[0032] R6 é hidrogênio, halo, ou C1-6alquila;

[0033] em que a forma do composto é selecionada do grupo que consiste em um sal, hidrato, solvato e forma tautomérica do mesmo.

[0034] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é fenila ou heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro, substituintes de R1a independentemente selecionados, em que heteroarila é um radical em estrutura de anel de átomo carbono, monocíclcio ou bicíclico aromático de 5 a 8 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S.

[0035] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é fenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro, substituintes de R1a independentemente selecionados.

[0036] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é fenila, opcionalmente substituída com um substituinte de R1a.

[0037] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro, substituintes de R1a independentemente selecionados, em que he- teroarila é um radical em estrutura de anel de átomo carbono, monocí- clcio ou bicíclico aromático de 5 a 8 membros possuindo de 1 a 3 hete- roátomos selecionados de N, O e S.

[0038] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila, opcionalmente substituída com um substituinte de R1a, em que heteroarila é um radical em estrutura de anel de átomo carbono, monocíclcio ou bicíclico aromático de 5 a 8 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S.

[0039] Outro aspecto de inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila selecionada de furanila, tiofenila, 1H-pirazolila, 1H-imidazolila, isoxazolila, 1,3-tiazolila, 1,3-oxazolila, tetrazolila, 1,2,3- triazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, piri- dinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, benzofuranila e quinolinila, em que heteroarila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro, independentemente substituintes de R1a.

[0040] Outro aspecto de inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila selecionada de furanila, tiofenila, 1,3-tiazolila e piridinila, em que heteroarila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro, independentemente substituintes de R1a.

[0041] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila selecionada de furan-2-ila, furan-3-ila, tiophen-2-ila, tiophen-3-ila, 1H-pirazol-1-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol-4-ila, 1H-pirazol-5-ila, 1H-imidazol-1-ila, 1H-imidazol-4-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, 1,3-tiazol-2-ila, 1,3-tiazol-4-ila, 1,3-tiazol-5-ila, 1,3-oxazol-2-ila, 1,3-oxazol-4-ila, 1,3-oxazol-5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,3,4-oxadiazol-2-ila, tetrazol-5-ila, 1,2,3-triazol- 4-ila, 1,2,3-triazol-5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4-ila, 1,2,3-tiadiazol-5-ila, piri- din-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-4-ila, pirazin-2-ila, piridazin- 3-ila, piridazin-4-ila, benzofuran-2-ila, benzofuran-5-il e quinolina-4-ila, em que, heteroarila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro, independentemente substituintes de R1a.

[0042] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heteroarila selecionada de furan-2-ila, tiofen-2-ila, 1,3-tiazol-2-ila e piridin-4-ila, em que heteroarila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro, independentemente substituintes de R1a.

[0043] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R1a é ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, halo-C1-6alquila, ou C1-6alkoxi.

[0044] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R1a é halo.

[0045] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R1a é halo selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo.

[0046] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R1a é flúor.

[0047] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é hidrogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, ou C1-6alquil- amino,

[0048] em que cada caso de C1-6alquila, C2-6alquenila e C2- 6alquinila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados, e

[0049] em que cada caso de C1-6alquila, C2-6alquenila e C2- 6alquinila podem opcionalmente conter um carbono quiral possuindo uma configuração (R) ou (S).

[0050] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é hidrogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, ou C2-6alquinila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro, substituintes de R3a independentemente selecionados, em que C1-6alquila, C2-6alquenila, ou C2-6alquinila podem opcionalmente conter um carbono quiral possuindo uma configuração (R) ou (S).

[0051] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é hidrogênio.

[0052] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro, substituintes de R3a independentemente selecionados e em que, C1-6alquila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (R) ou (S).

[0053] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados.

[0054] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6alquila selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila e hexila, opcionalmente substituídas com um, dois, três ou quatro substi- tuintes de R3a independentemente selecionados.

[0055] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6alquila selecionada de metila, etila, propila, butila e pentila, opcionalmente substituídas com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados.

[0056] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados e em que C1-6alquila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (R).

[0057] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6alquila selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila e hexila, opcionalmente substituídas com um, dois, três ou quatro substi- tuintes de R3a independentemente selecionados e em que C1-6alquil optionally contains um carbono quiral possuindo an (R) configuration.

[0058] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6alquila selecionada de metila, etila, propila, butila e pentila, opcional-mente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a inde-pendentemente selecionados e em que C1-6alquila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (R).

[0059] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados e em que C1-6alquila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (S).

[0060] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6alquila selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila e hexila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substi- tuintes de R3a independentemente selecionados e em que C1-6alquila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (S).

[0061] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6alquila selecionada de metila, etila, propila, butila e pentila, opcional-mente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a inde-pendentemente selecionados e em que C1-6alquila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (S).

[0062] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C2-6alquenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro, substituintes de R3a independentemente selecionados e em que, C2-6alquenila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (R) ou (S).

[0063] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C2-6alquenila selecionado de ethenila, propenila, butenila, penteni- la, hexenila e heptenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados.

[0064] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é butenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados.

[0065] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C2-6alquenila selecionado de etenila, propenila, butenila, penteni- la, hexenila e heptenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados e em que C2-6alquenila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (R).

[0066] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é butenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados e em que C2-6alquenila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (R).

[0067] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C2-6alquinila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro, substituintes de R3a independentemente selecionados e em que, C2-6alquinila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (R) ou (S).

[0068] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C2-6alquenila selecionado de etenila, propenila, butenila, penteni- la, hexenila e heptenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados e em que C2-6alquenila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (S).

[0069] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é butenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados e em que C2-6alquenila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (S).

[0070] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C2-6alquinila selecionado de etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e heptinila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados.

[0071] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é butinila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados.

[0072] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C2-6alquinila selecionado de etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e heptinila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados e em que C2-6alquinila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (R).

[0073] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é butinila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados e em que C2-6alquinila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (R).

[0074] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C2-6alquinila selecionado de etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e heptinila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados e em que C2-6alquinila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (S).

[0075] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é butinila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados e em que C2-6alquinila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (S).

[0076] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6alquil-amino, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro, substituintes de R3a independentemente selecionados e em que, C1-6alquila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (R) ou (S).

[0077] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6alquil-amino, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados.

[0078] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6alquil-amino, em que C1-6alquila é selecionado de metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila e terc-butila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados.

[0079] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6alquil-amino, em que C1-6alquila é propila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a indepen-dentemente selecionados.

[0080] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6alquil-amino, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados e em que C1-6alquila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (R).

[0081] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6alquil-amino, em que C1-6alquila é selecionado de metila, etila, pro-pila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila e terc-butila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independen-temente selecionados e em que C1-6alquila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (R).

[0082] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6alquil-amino, em que C1-6alquila é propila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a indepen-dentemente selecionados e em que C1-6alquila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (R).

[0083] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6alquil-amino, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados e em que C1-6alquila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (S).

[0084] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6alquil-amino, em que C1-6alquila é selecionado de metila, etila, pro-pila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila e terc-butila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independen-temente selecionados e em que C1-6alquila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (S).

[0085] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6alquil-amino, em que C1-6alquila é propila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a indepen-dentemente selecionados e em que C1-6alquila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (S).

[0086] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C3-10cicloalquila selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- la, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados.

[0087] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é ciclopropila ou ciclopentila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados.

[0088] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é heterociclila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro, substituintes de R3a independentemente selecionados, em que heterociclila é um radical em estrutura de anel de átomo de carbono, monocíclico de 3 a 7 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S e em que heterociclila opcionalmente contém um carbono quiral possuindo uma configuração (R) ou (S).

[0089] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é heterociclila selecionada de azetidinila, oxetanila, pirazolidinila, tetra-hidrofuranila, oxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, pirrolidini- la, piperidinila, piperazinila, 2H-piranila, tetra-hidropiranila, morpholini- la, 1,3-oxazinanila e azepanila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados.

[0090] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é azetidinila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados.

[0091] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é heterociclila selecionada de azetidin-2-ila, azetidin-3-ila, oxetan-2- ila, oxetan-3-ila, pirazolidina-1-ila, pirazolidina-2-ila, pirazolidina-3-ila, pirazolidina-4-ila, pirazolidina-5-ila, tetra-hidrofuran-1-ila, tetra- hidrofuran-2-ila, oxazolidin-2-ila, oxazolidin-4-ila, oxazolidina-5-ila, tiazolidin-2-ila, tiazolidin-4-ila, tiazolidin-5-ila, isotiazolidin-3-ila, isotiazolidin-4-ila, isotiazolidin-5-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, piperazin-1- ila, piperazin-2-ila, piperazin-3-ila, 2H-piran-2-ila, 2H-piran-3-ila, 2H- piran-4-ila, 2H-piran-5-ila, 2H-piran-6-ila, tetra-hidropiran-2-ila, tetra- hidropiran-3-ila, tetra-hidropiran-4-ila, morpholin-2-ila, morpholin-3-ila, morfolin-4-ila, 1,3-oxazinan-2-ila, 1,3-oxazinan-3-ila, 1,3-oxazinan-4-ila, azepan-1-ila, azepan-2-ila, azepan-3-il e azepan-4-ila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados.

[0092] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é azetidin-3-ila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados.

[0093] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é ciano, halo, hidróxi, oxo, C1-6alquila, halo-C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo- C1-6alcóxi, carboxila, amino, C1-6alcóxi-carbonila, C1-6alquil-amino, halo-C1-6alquil-amino, (C1-6alquil)2-amino, fenil-amino, heterociclil- amino, heteroaril-amino, fenil-(C1-6alquil)-amino, heterociclil-(C1-6alquil)- amino, heteroaril-(C1-6alquil)-amino, C1-6alquil-tio, C1-6alquil-sulfoxil, ou C1-6alquil-sulfonila, em que cada caso de C3-10cicloalquila, fenila, hete- rociclila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a’ independentemente selecionados.

[0094] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é ciano, halo, hidróxi, oxo, C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alcóxi, carboxila, amino, C1-6alcóxi-carbonila, C1-6alquil-amino, halo-C1-6alquil-amino, (C1-6alquil)2-amino, fenil-amino, heteroaril-amino, fenil-(C1-6alquil)-amino, heterociclil-(C1-6alquil)-amino, heteroaril- (C1-6alquil)-amino, C1-6alquil-tio, C1-6alquil-sulfoxil, ou C1- 6alquil-sulfonila, em que heterociclila é um radical em estrutura de anel de átomo de carbono, monocíclico de 3 a 7 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que heteroarila é um radical em estrutura de anel de átomo carbono, monocíclcio ou bicícli- co aromático de 5 a 8 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S e em que cada caso de C3-10cicloalquila, fenila, heterociclila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a’ independentemente selecionados.

[0095] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é ciano.

[0096] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é halo selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo.

[0097] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é flúor.

[0098] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é hidroxi.

[0099] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é oxo.

[00100] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é C1-6alquila selecionada de C1-6alquila selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila e hexila.

[00101] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é C1-6alquila selecionada de metila e isopropila.

[00102] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é C1-6alcóxi selecionado de metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, bu- tóxi, sec-butóxi, iso-butóxi, terc-butóxi, pentóxi e hexilóxi.

[00103] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a metóxi.

[00104] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é halo-C1-6alcóxi, em que C1-6alcóxi é selecionado de metóxi, me- tóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, sec-butóxi, iso-butóxi, terc- butóxi, pentóxi e hexilóxi parcial ou completamente substituídos com um ou mais átomos de halogênio, onde permitido por valências disponíveis.

[00105] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é halo-C1-6alcóxi, em que C1-6alcóxi é metóxi substituído com três átomos de flúor.

[00106] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é carboxila.

[00107] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é amino.

[00108] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é C1-6alcóxi-carbonila, em que C1-6alcóxi é selecionado de metóxi, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, sec-butóxi, iso-butóxi, terc- butóxi, pentóxi e hexilóxi.

[00109] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é C1-6alcóxi-carbonila, em que C1-6alcóxi é metóxi.

[00110] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é C1-6alquil-amino, em que C1-6alquila é selecionada de metila, eti- la, propila, isopropila, butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, pentila e hexila.

[00111] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é C1-6alquil-amino, em que C1-6alquila é metila.

[00112] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é halo-C1-6alquil-amino, em que C1-6alquila é selecionada de meti- la, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, pentila e hexila parcial ou completamente substituídas com um ou mais átomos de halogênio, onde permitido por valências disponíveis.

[00113] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é halo-C1-6alquil-amino, em que C1-6alquila é metila substituída com três átomos de flúor.

[00114] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é (C1-6alquil)2-amino, em que C1-6alquila é selecionada de metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, pentila e hexila.

[00115] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é (C1-6alquil)2-amino, em que C1-6alquila é metila.

[00116] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é fenil-amino, em que fenila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a’ independentemente selecionados.

[00117] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é fenil-amino em que fenila é opcionalmente substituída com one substituintes de R3a’ independentemente selecionados.

[00118] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é heteroaril-amino, em que heteroarila é um radical em estrutura de anel de átomo carbono, monocíclcio ou bicíclico aromático de 5 a 8 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que heteroarila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a’ independentemente selecionados.

[00119] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é heteroaril-amino, em que heteroarila é selecionado de furanila, tiofenila, 1H-pirazolila, 1H-imidazolila, isoxazolila, 1,3-tiazolila, 1,3- oxazolila, tetrazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, benzofuranila e quinolinila, em que heteroarila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a’ independentemente selecionados.

[00120] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é heteroaril-amino, em que heteroarila é selecionada 1H-pirazolila, piridinila e pirazinila, em que each instance é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a’ independentemente selecionados.

[00121] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é fenil-(C1-6alquil)-amino, em que C1-6alquila é selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila e hexila, em que fenila é fenila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a’ independentemente selecionados.

[00122] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é fenil-(C1-6alquil)-amino, em que C1-6alquila é selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila e hexila, em que fenila é fenila é opcionalmente substituída com um substituinte de R3a’ independentemente selecionado.

[00123] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é fenil-(C1-6alquil)-amino, em que C1-6alquila é metila.

[00124] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é C1-6alquil-tio, em que C1-6alquila é selecionada de metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, pentila e hexila.

[00125] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é C1-6alquil-tio, em que C1-6alquila é metila.

[00126] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é C1-6alquil-sulfoxila, em que C1-6alquila é selecionada de metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, pentila e hexila.

[00127] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é C1-6alquil-sulfoxila, em que C1-6alquila é metila.

[00128] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é C1-6alquil-sulfonila, em que C1-6alquila é selecionada de metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, pentila e hexila.

[00129] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é C1-6alquil-sulfonila, em que C1-6alquila é metila.

[00130] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a' é ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, halo-C1-6alquila, C1-6alcóxi, ou amino.

[00131] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a' é halo ou C1-6alquila.

[00132] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a' é ciano.

[00133] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a' é halo selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo.

[00134] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a' é flúor ou cloro.

[00135] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a' é C1-6alquila selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila e hexila.

[00136] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a' é de metila.

[00137] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a' é Ci-6alcóxi selecionado de metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, bu- tóxi, sec-butóxi, iso-butóxi, terc-butóxi, pentóxi e hexilóxi.

[00138] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a' é metóxi.

[00139] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a' é amino.

[00140] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, halo-C1-6alquila, C1- 6alcóxi, halo-C1-6alcóxi, amino, C1-6alquil-amino, (C1-6alquil)2-amino, C3- 10cicloalquila, fenila, heterociclila, ou heteroaril, em que heterociclila é um radical em estrutura de anel de átomo de carbono, monocíclico de 3 a 7 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que heteroarila é um radical em estrutura de anel de átomo carbono, monocíclcio ou bicíclico aromático de 5 a 8 membros pos- suindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S e em que cada caso de C1-6alquila, C3-10cicloalquila, fenila, heterociclila, ou heteroarila são opcionalmente substituídas com um, dois, três ou quatro substituintes de R4a independentemente selecionados.

[00141] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, halo-C1-6alcóxi, ou C3- 10cicloalquila, em que C1-6alquila ou C3-10cicloalquila são opcionalmente substituídas com um, dois, três ou pendentemente selecionados.

[00142] Outro aspecto inclui um R4 é hidrogênio.

[00143] Outro aspecto inclui um R4 é ciano.

[00144] Outro aspecto inclui um R4 é halo selecionado de flúor, cloro

[00145] Outro aspecto inclui um R4 é halo selecionado de cloro e bromo.

[00146] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é hidróxi.

[00147] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é C1-6alquila selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila e hexila, em que C1-6alquila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R4a independentemente selecionados.

[00148] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é metil opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R4a independentemente selecionados.

[00149] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é halo-C1-6alcóxi, em que C1-6alcóxi é selecionado de metóxi, metó- xi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, sec-butóxi, iso-butóxi, terc-butóxi, pentóxi e hexilóxi parcial ou completamente substituídos com um ou mais átomos de halogênio, onde permitido por valências disponíveis.

[00150] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3a é halo-C1-6alcóxi, em que C1-6alcóxi é metóxi substituídos com dois átomos de flúor.

[00151] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é C3-10cicloalquila, em que C3-10cicloalquila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R4a independentemente selecionados.

[00152] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é C3-10cicloalquila selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- la, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R4a independentemente selecionados.

[00153] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é ciclopropila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R4a independentemente selecionados.

[00154] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R4a é ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, halo-C1-6alquila, ou C1-6alcóxi.

[00155] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, halo-C1-6alquila, C1- 6alcóxi, carbamoíla, C3-10cicloalquila, ou heterociclila, em que heteroci- clila é um radical em estrutura de anel de átomo de carbono, monocí- clico de 3 a 7 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S.

[00156] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é hidrogênio, ciano, halo, ou C1-6alquila.

[00157] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é hidrogênio.

[00158] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é ciano.

[00159] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é halo selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo.

[00160] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é cloro.

[00161] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é C1-6alquila selecionada de metila, etila, propila, butila, pentila e hexila.

[00162] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é metila.

[00163] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 é hidrogênio, halo, ou C1-6alquila.

[00164] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 é hidrogênio.

[00165] Um aspecto do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo inclui um composto selecionado do grupo que consiste em:

[00166] em que a forma do composto é selecionada do grupo que consiste em um sal, hidrato, solvato e forma tautomérica do mesmo.

[00167] Um aspecto do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo (em que o número do composto (#1) indica que a forma de sal foi isolada) inclui um composto selecionado do grupo que consiste em:

[00168] em que a forma do composto é selecionada do grupo que consiste em um sal, hidrato, solvato e forma tautomérica do mesmo.

[00169] Outro aspecto do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é um sal de composto selecionado do grupo que consiste em:

[00170] em que a forma do composto é selecionada do grupo que consiste em um sal, hidrato, solvato e tautômero.

[00171] presente pedido também fornece composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto fornecido aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00172] O presente pedido também fornece um método de tratamento de disautonomia familiar, uma doença do sistema nervoso central e periférico associada com um ou mais defeitos de splicing de pré- mRNA em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um composto fornecido aqui, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo.

[00173] A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui possuem o mesmo significado comu- mente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence. Métodos e materiais são descritos aqui para uso na presente invenção; outros métodos e materiais adequados conhecidos na técnica também podem ser usados.

[00174] Os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não se destinam a ser limitantes. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes, sequências, entradas de banco de dados e outras referências mencionadas aqui são incorporados por referência em sua totalidade. Em caso de conflito, a presente especificação, incluindo definições, controlará.

DEFINIÇÕES QUÍMICAS

[00175] Os termos químicos usados acima e ao longo da presente invenção, a menos que especificamente definido de outro modo, devem ser entendidos por alguém versado na técnica como possuindo os seguintes significados indicados.

[00176] Como usado aqui, o termo "C1-6alquila" geralmente se refere a radicais de hidrocarbonetos saturados possuindo de um a oito átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada, incluindo, porém, não limitado a, metila, etila, n-propila (também referido como propila ou propanila), isopropila, n-butila (também referido como butila ou butanila), isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila (também referido como pentila ou pentanila), n-hexila (também referido como hexila ou hexanila) e similares. Em certos aspectos, C1-6alquila inclui, porém, não é limitado a, C1-6alquila, C1-4alquila e similares. Um radical C1-6alquila é opcionalmente substituído com espécies de substi- tuintes, como descrito aqui, quando permitido pelas valências disponíveis.

[00177] Como usado aqui, o termo "heteroC1-6alquila" geralmente se refere a radicais de hidrocarbonetos saturados possuindo de um a seis átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ra-mificada, na qual um ou mais heteroátomos, tais como, um átomo de O, S ou N são membros na cadeia, incluindo, porém, não limitados a, hetero-metila, hetero-etila, hetero-propila, hetero-butila, hetero-pentila, hetero-hexila e similares. Em certos aspectos, heteroC1-6 alquila inclui, porém, não é limitado a, heteroC2-6alquila, heteroC1-4alquila, heteroC2- 4alquila e similares. Um radical heteroC1-6alquila é opcionalmente substituído com espécies de substituintes como aqui descrito, quando permitido pelas valências disponíveis.

[00178] Como usado aqui, o termo "C2-6alquenila" geralmente se refere a radicais de hidrocarbonetos parcialmente insaturados possuindo de dois a oito átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada e uma ou mais ligações duplas carbono- carbono nela, incluindo, porém, não limitadas a, etenil (também referida como vinila), alila, propenila e similares. Em certos aspectos, C2- 6alquenila inclui, porém, não é limitado a, C2-6alquenila, C2-4alquenila e similares. Um radical C2-6alquenila é opcionalmente substituído com espécies de substituintes, como descrito aqui, quando permitido pelas valências disponíveis.

[00179] Como usado aqui, o termo "C2-6alquinila" geralmente se refere a radicais de hidrocarbonetos parcialmente insaturados possuindo de dois a oito átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada e uma ou mais ligações triplas carbono-carbono nela, incluindo, porém, não limitadas a, etinila (também referida como acetilenila), propinila, butinila e similares. Em certos aspectos, C2- 6alquinila inclui, porém, é limitada a, C2-6alquinila, C2-4alquinila e simila-res. Um radical C2-6alquinila é opcionalmente substituído com espécies de substituintes, como descrito aqui, quando permitido pelas valências disponíveis.

[00180] Como usado aqui, o termo "C1-6alcóxi" geralmente se refere a radicais de hidrocarboneto saturados possuindo de um a oito átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada da Fórmula: -O-C1-6alquila, incluindo, porém, não limitada a, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi e similares. Em certos aspectos, C1-6alcóxi inclui, porém, não é limitado a, C1-6alcóxi, C1-4alcóxi e similares. Um radical C1-6alcóxi é opcionalmente substituído com espécies de substituinte como descrito aqui quando permitido pelas valências disponíveis.

[00181] Como usado aqui, o termo "oxo" se refere a um radical da Fórmula: =O.

[00182] Como usado aqui, o termo "carboxila" se refere a um radical da Fórmula: -COOH, -C(O)OH ou -CO2H.

[00183] Como usado aqui, o termo "C1-6alcóxi-carbonila" se refere a um radical da Fórmula: -COO- C1-6alquila, -C(O)O-C1-6alquila ou -CO2- C1-6alquila.

[00184] Como usado aqui, o termo "carbamoíla" se refere a um ra dical da Fórmula: -C(O)NH2.

[00185] Como usado aqui, o termo "C3-10cicloalquila" geralmente se refere a um radical de hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou policí- clico, saturado ou parcialmente insaturado, incluindo, porém, não limi-tado a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclooctila, 1H-indanila, indenila, tetraidro-naftalenila e similares. Em certos aspectos, C3-10cicloalquila inclui, porém, não é limitada a, C3-8cicloalquila, C5-8cicloalquila, C3-10cicloalquila e similares. Um radical C3-10cicloalquila é opcionalmente substituído com espécies de substituinte como descrito aqui quando permitido pelas valências disponíveis.

[00186] Como usado aqui, o termo "arila" geralmente se refere a um radical de estrutura de anel de átomo de carbono aromático, monocí- clico, bicíclico ou policíclico, incluindo, porém, não limitado a, fenila, naftila, antracenila, fluorenila, azulenila, fenantrenila e similares. Um radical arila é opcionalmente substituído com espécies de substituinte, como descrito aqui, quando permitido pelas valências disponíveis.

[00187] Como usado aqui, o termo "heteroarila" geralmente se refere a um radical de estrutura de anel de átomo de carbono aromático, monocíclico, bicíclico ou policíclico em que um ou mais membros de anel de átomo de carbono foram substituídos, quando permitido pela estabilidade estrutural, com um ou mais heteroátomos, tais como, um átomo de O, S ou N, incluindo, porém, não limitado a, furanila, tiofeni- la, pirrolila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, 1,3-tiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, pi- rimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, indolila, indazolila, indolizini- la, isoindolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzoimidazolila, 1,3-benzotiazolila, 1,3-benzoxazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila e similares. Um radical heteroarila é opcio-nalmente substituído sobre um membro de anel de átomo de nitrogê- nio ou carbono com espécies de substituinte, como descrito aqui, quando permitido pelas valências disponíveis.

[00188] Em certos aspectos, a nomenclatura para um radical hete- roarila pode diferir, tal como, em exemplos não limitantes onde furanila pode também ser referida como furila, tiofenila pode também ser refe-rida como tienila, piridinila pode também ser referida como piridila, benzotiofenila pode também ser referida como benzotienila e 1,3-benzoxazolila pode também ser referida como 1,3-benzooxazolila.

[00189] Em certos outros aspectos, o termo para um radical hetero- arila pode também incluir outros regioisômeros, tais como, em exemplos não limitantes onde o termo pirrolila pode também incluir 2H-pirrolila, 3H-pirrolila e similares, o termo pirazolila pode também incluir 1H-pirazolila e similares, o termo imidazolila pode também incluir 1H-imidazolila e similares, o termo triazolila pode também incluir 1H-1,2,3-triazolila e similares, o termo oxadiazolila pode também incluir 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila e similares, o termo tetrazolila pode também incluir 1H-tetrazolila, 2H-tetrazolila e similares, o termo indolila pode também incluir 1H-indolila e similares, o termo indazolila pode também incluir 1H-indazolila, 2H-indazolila e similares, o termo benzoimidazolila pode também incluir 1H-benzoimidazolila e o termo purinila pode também incluir 9H-purinila e similares.

[00190] Como usado aqui, o termo "heterociclila" geralmente se refere a um radical de estrutura de anel de átomo de carbono monocícli- co, bicíclico ou policíclico, saturado ou parcialmente insaturado em que um ou mais membros de anel de átomo de carbono foram substituídos, quando permitido pela estabilidade estrutural, com um heteroáto- mo, tal como, um átomo de O, S ou N, incluindo, porém, não limitado a, oxiranila, oxetanila, azetidinila, tetraidrofuranila, pirrolinila, pirrolidini- la, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, triazolinila, triazolidinila, oxadiazolinila, oxadi- azolidinila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tetrazolinila, tetrazolidinila, pi- ranila, diidro-2H-piranila, tetraidropiranila, tiopiranila, 1,3-dioxanila, 1,3-oxazinanila, 1,2,5,6-tetraidropiridinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, pi- peridinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,4-diazepanila, 1,3-benzodioxolila, 1,4-benzodioxanila e similares. Um radical hetero- ciclila é opcionalmente substituído em um membro de anel de átomo de nitrogênio ou carbono com espécies de substituinte, como descrito aqui, quando permitido pelas valências disponíveis.

[00191] Como usado aqui, o termo "C1-6alquil-amino" se refere a um radical da Fórmula: -NH-C1-6alquila.

[00192] Como usado aqui, o termo "halo-C1-6alquil-amino" se refere a um radical da Fórmula: -NH-C1-6alquila, em que C1-6alquila é parci-almente ou completamente substituída com um ou mais átomos de halogênio quando permitido pelas valências disponíveis.

[00193] Como usado aqui, o termo "(C1-6alquil)2-amino" se refere a um radical da Fórmula: -N(C1-6alquil)2.

[00194] Como usado aqui, o termo "C1-6alquil-carboxil-amino" se refere a um radical da Fórmula: -NH-C(O)-.

[00195] Como usado aqui, o termo "aril-amino" se refere a um radical da Fórmula: -NH-arila.

[00196] Como usado aqui, o termo "heterociclil-amino" se refere a um radical da Fórmula: -NH-heterociclila.

[00197] Como usado aqui, o termo "heteroaril-amino" se refere a um radical da Fórmula: -NH-heteroarila.

[00198] Como usado aqui, o termo "aril-(C1-6alquil)-amino" se refere a um radical da Fórmula: -N(C1-6alquil)-arila.

[00199] Como usado aqui, o termo "heterociclil-(C1-6alquil)-amino" se refere a um radical da Fórmula: -N(C1-6alquil)-heterociclila.

[00200] Como usado aqui, o termo "heteroaril-(C1-6alquil)-amino" se refere a um radical da Fórmula: -N(C1-6alquil)-heteroarila.

[00201] Como usado aqui, o termo "C1-6alquil-tio" se refere a um radical da Fórmula: -S-C1-6alquila.

[00202] Como usado aqui, o termo "C1-6alquil-sulfoxila" se refere a um radical da Fórmula: -S(O)-C1-6alquila.

[00203] Como usado aqui, o termo "C1-6alquil-sulfonila" se refere a um radical da Fórmula: -SO2-C1-6alquila.

[00204] Como usado aqui, o termo "halo" ou "halogênio" geralmente se refere a um radical de átomo de halogênio, incluindo flúor, cloro, bromo e iodo.

[00205] Como usado aqui, o termo "halo-C1-6alcóxi" se refere a um radical da Fórmula: -O-C1-6alquil-halo, em que C1-6alquila é parcialmen-te ou completamente substituída com um ou mais átomos de halogê- nio quando permitido pelas valências disponíveis.

[00206] Como usado aqui, o termo "halo-C1-6alquila" se refere a um radical da Fórmula: -C1-6alquil-halo, em que C1-6alquila é parcialmente ou completamente substituída com um ou mais átomos de halogênio quando permitido pelas valências disponíveis.

[00207] Como usado aqui, o termo "hidróxi" se refere a um radical da Fórmula: -OH.

[00208] Como usado aqui, o termo "hidróxi-C1-6alquila" se refere a um radical da Fórmula: -C1-6alquil-OH, em que C1-6alquila é parcialmente ou completamente substituída com um ou mais radicais hidróxi quando permitido pelas valências disponíveis.

[00209] Como usado aqui, o termo "substituinte" significa variáveis posicionais nos átomos de uma molécula de núcleo que são substituí-dos em uma posição de átomo designada, substituindo um ou mais hidrogênios no átomo designado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Uma pessoa versada na técnica deve notar que qualquer carbono, bem como, heteroátomo com valências que pareçam estar insatisfeitas conforme descrito ou mostrado aqui, é assumido como possuindo um número suficiente de átomo(s) de hidrogênio para satis-fazer as valências descritas ou mostradas. Em certos casos, um ou mais substituintes possuindo uma ligação dupla (por exemplo, "oxo" ou "= O") como o ponto de ligação pode ser descrito, mostrado ou listado aqui dentro de um grupo de substituinte, em que a estrutura pode mos-trar apenas uma ligação única como o ponto de ligação à estrutura central da Fórmula (I). Alguém versado na técnica entenderia que, embora apenas uma ligação única seja mostrada, uma ligação dupla se destina a esses substituintes.

[00210] Como usado aqui, o termo "e similares", com referência às definições de termos químicos aqui fornecidos, significa que as varia-ções nas estruturas químicas que poderiam ser esperadas por alguém versado na técnica incluem, sem limitação, isômeros (incluindo isôme- ros estruturais, de cadeia ou ramificação), hidratação de sistemas de anéis (incluindo saturação ou insaturação parcial de estruturas em anéis monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos) e todas as outras variações quando permitido pelas valências disponíveis que resultam em um composto estável.

[00211] Para os fins desta invenção, onde uma ou mais variáveis de substituintes para um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo abrange funcionalidades incorporadas em um composto de Fórmula (I), cada funcionalidade que aparece em qualquer local dentro do composto descrito pode ser selecionada independentemente, e conforme apropriado, independentemente e/ou opcionalmente substituída.

[00212] Como usado aqui, os termos "selecionado independentemente" ou "cada selecionado" se referem a variáveis funcionais em uma lista de substituintes que podem ocorrer mais de uma vez na es-trutura da Fórmula (I), o padrão de substituição em cada ocorrência é independente do padrão em qualquer outra ocorrência. Além disso, o uso de uma variável de substituinte genérico em qualquer Fórmula ou estrutura para um composto aqui descrito é entendido como incluindo a substituição do substituinte genérico com substituintes de espécies que estão incluídos no gênero particular, por exemplo, arila pode ser substituída com fenila ou naftalenila e similares, e que o composto re-sultante deve ser incluído no escopo dos compostos aqui descritos.

[00213] Como usado aqui, os termos "cada caso de" ou "em cada caso, quando presente", quando usados antes de uma frase, tais como, "C3-10cicloalquila, C3-10cicloalquil-C1-4alquila, arila, aril-C1-4alquila, heteroarila, heteroaril-C1-4alquila, heterociclila e heterociclil-C1-4alquila," destinam-se a referir-se a sistemas de anel C3-10cicloalquila, arila, he- teroarila e heterociclila quando cada estiver presente sozinho ou como um substituinte.

[00214] Como usado aqui, o termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcional com as variáveis de substituinte específicas, grupos, radicais ou porções.

FORMAS DE COMPOSTO

[00215] Como usado aqui, o termo "forma" significa um composto de Fórmula (I) possuindo uma forma selecionada do grupo consistindo em uma forma de ácido livre, base livre, sal, hidrato, solvato, racemato, enantiômero, diastereômero, estereoisômero e tautômero do mesmo.

[00216] Em certos aspectos descritos aqui, a forma do composto de Fórmula (I) é um ácido livre, base livre ou sal do mesmo.

[00217] Em certos aspectos descritos aqui, a forma do composto de Fórmula (I) é um sal do mesmo.

[00218] Em certos aspectos descritos aqui, a forma do composto de Fórmula (I) é um estereoisômero, racemato, enantiômero ou diaste- reômero do mesmo.

[00219] Em certos aspectos descritos aqui, a forma do composto de Fórmula (I) é um tautômero do mesmo.

[00220] Em certos aspectos descritos aqui, a forma do composto de Fórmula (I) é uma forma farmaceuticamente aceitável.

[00221] Em certos aspectos descritos aqui, o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é isolado para uso.

[00222] Como usado aqui, o termo "isolado" significa o estado físico de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo após ser isolado e/ou purificado de um processo sintético (por exemplo, de uma mistura de reação) ou fonte natural ou combinação dos mesmos de acordo com um processo de isolamento ou purificação ou processos descritos aqui ou que são bem conhecidos do técnico versado (por exemplo, cromatografia, recristalização e similares) com pureza suficiente para serem caracterizados por técnicas analíticas padrão descritas aqui ou bem conhecidas do técnico versado.

[00223] Como usado aqui, o termo "protegido" significa que um grupo funcional em um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é em uma forma modificada para evitar reações colaterais in- desejadas no sítio protegido quando o composto for submetido a uma reação. Os grupos de proteção adequados serão reconhecidos por aqueles versados na técnica, bem como, por referência a livros padrão, como, por exemplo, T.W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque. Tais grupos funcionais incluem hidróxi, fenol, amino e ácido carboxílico. Grupos de proteção adequados para hidróxi ou fenol incluem trialquilsilila ou diarilalquilsilila (por exemplo, tbutildimetilsilila, t-butildifenilsilila ou trimetilsilila), tetrai- dropiranila, benzila, benzila substituída, metila, metoximetanol e similares. Grupos de proteção adequados para amino, amidino e guanidino incluem tbutoxicarbonila, benziloxicarbonila e similares. Grupos de pro- teção adequados para ácido carboxílico incluem alquil, aril ou arilalquil ésteres. Em certos casos, o grupo de proteção pode também ser uma resina de polímero, tal como, uma resina Wang ou uma resina de 2- clorotritil-cloreto. Os grupos de proteção podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, que são bem conhecidas por aqueles versados na técnica e como descrito aqui. Será também apreciado por aqueles versados na técnica, embora tais derivados pro-tegidos de compostos descritos aqui possam não possuir atividade farmacológica como tal, que eles podem ser administrados a um indi-víduo e posteriormente metabolizados no corpo para formar compostos descritos aqui que são farmacologicamente ativos. Tais derivados podem, portanto, ser descritos como "profármacos". Todos os profár- macos de compostos descritos aqui estão incluídos no escopo do uso descrito aqui.

[00224] Como usado aqui, o termo "profármaco" significa uma forma de um presente composto (por exemplo, um precursor de fármaco) que é transformada in vivo para produzir um composto ativo de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos (por exemplo, por processos químicos metabólicos e/ou não metabólicos), tal como, por exemplo, por hidrólise e/ou metabolismo no sangue, fígado e/ou outros órgãos e tecidos. Uma discussão sobre o uso de profármacos é fornecida por T. Higuchi e W. Stella, "Pro-drug as Novel Delivery Systems," Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987.

[00225] Em um exemplo, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo contém um grupo funcional ácido carboxílico, um profármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido por um grupo funcional, tais como, alquila e similares. Em outro exemplo, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo contém um grupo funcional hi- droxila, uma forma de profármaco pode ser preparada substituindo o átomo de hidrogênio da hidroxila por outro grupo funcional, tais como, alquila, alquilcarbonila ou um éster de fosfonato e similares. Em outro exemplo, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo contém um grupo funcional amina, uma forma de profármaco pode ser preparada substituindo um ou mais átomos de hidrogênio de amina por um grupo funcional, tais como, alquila ou carbonila substituída. Os profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos incluem aqueles compostos substituídos com um ou mais dos seguintes grupos: ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de sulfonato, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfonato e ésteres de mono, di ou trifosfato ou substituintes alquila, quando apro-priado. Como descrito aqui, é entendido por uma pessoa versada na técnica que um ou mais desses substituintes podem ser usados para fornecer um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo como um profármaco.

[00226] Um ou mais compostos descritos aqui podem existir em formas não solvatadas, bem como, solvatadas com solventes farma- ceuticamente aceitáveis, tais como, água, etanol e similares, e a in-venção aqui é destinada a abranger as formas solvatadas e não solva- tadas.

[00227] Como usado aqui, o termo "solvato" significa uma associação física de um composto aqui descrito com uma ou mais moléculas de solvente. Essa associação física envolve vários graus de ligações iônicas e covalentes, incluindo ligações de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente forem incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. Como usado aqui, "solvato" abrange tanto solvatos em fase de solução quanto isoláveis. Exemplos não limitantes de sol- vatos adequados incluem etanolatos, metanolatos e similares.

[00228] Como usado aqui, o termo "hidrato" significa um solvato em que a molécula de solvente é água.

[00229] Os compostos de Fórmula (I) podem formar sais, que são destinados a serem incluídos no escopo desta invenção. A referência a um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo aqui é entendida como incluindo a referência a formas de sal do mesmo, a menos que de outro modo indicado. O termo "sal (is)", como aqui empregado, denota sais acídicos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como, sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo contém tanto uma porção básica, tal como, sem limitação, uma porção amina, quanto uma porção acídica, tal como, porém não limitada a um ácido carboxílico, zwitterions ("sais internos") podem ser formados e são incluídos dentro do termo "sal (is)" como usado aqui.

[00230] O termo "sal (is) farmaceuticamente aceitável (is)", como usado aqui, significa aqueles sais de compostos descritos aqui que são seguros e eficazes (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) para uso em mamíferos e que possuem atividade biológica, embora outros sais também sejam úteis. Os sais dos compostos da Fórmula (I) podem ser formados, por exemplo, pela reação de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo com uma quantidade de ácido ou base, tal como, uma quantidade equivalente, em um meio, tal como, aquele em que o sal precipita ou em meio aquoso seguido de liofilização.

[00231] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem um ou mais sais de grupos básicos ou acídicos presentes em compostos descritos aqui. Aspectos particulares de sais de adição de ácido incluem, e não são limitados a, sais de acetato, ascorbato, benzoato, benzenossulfo- nato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, butirato, cloreto, citrato, canforato, canforsulfonato, etanossulfonato, formiato, fumarato, genti- sinato, gluconato, glucaronato, glutamato, iodeto, isonicotinato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pa- moato, pantotenato, fosfato, propionato, sacarato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenossulfonato (também conhecido como tosilato), trifluoroacetato e similares. Certos aspectos particulares de sais de adição de ácido incluem cloreto ou dicloreto.

[00232] Adicionalmente, os ácidos que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Prop-erties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, Inter-national J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova Iorque; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. em seu website). Estas descrições são incorporadas aqui por referência às mesmas.

[00233] Os sais básicos adequados incluem, porém, não são limitados a, sais de alumínio, amônio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.

[00234] Todos esses sais de ácido e sais de base destinam-se a ser incluídos no escopo dos sais farmaceuticamente aceitáveis como descrito aqui. Além disso, todos esses sais de ácido e base são consi-derados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para fins desta invenção.

[00235] Compostos de Fórmula (I) e formas dos mesmos, podem ainda existir em uma forma tautomérica. Todas essas formas tautomé- ricas são contempladas e pretendem ser incluídas no escopo dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos como descrito aqui.

[00236] Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. A presente invenção é destinada a incluir todas as formas estereoisoméricas de compostos de Fórmula (I), bem como, misturas dos mesmos, incluindo misturas racêmicas.

[00237] Os compostos descritos aqui podem incluir um ou mais centros quirais, e, como tais, podem existir como misturas racêmicas (R/S) ou como enantiômeros e diastereômeros substancialmente puros. Os compostos também podem existir como enantiômeros (R) ou (S) substancialmente puros (quando um centro quiral estiver presente). Em um aspecto particular, os compostos descritos aqui são isômeros (S) e podem existir como composições enantiomericamente puras que compreendem substancialmente apenas o isômero (S). Em outro as-pecto particular, os compostos descritos aqui são isômeros (R) e podem existir como composições enantiomericamente puras que compreendem substancialmente apenas o isômero (R). Como alguém versado na técnica reconhecerá, quando mais de um centro quiral está presente, os compostos descritos aqui também podem existir como um isômero (R, R), (R, S), (S, R) ou (S, S), como definido pelas recomendações de nomenclatura da IUPAC.

[00238] Como usado aqui, o termo "quiral" se refere a um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos. As definições e convenções estereoquímicas usadas aqui seguem geralmente S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., "Ste-reochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1994. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos D e L, ou R e S, são usados para denotar a configuração absoluta da molécula em torno de seu (s) centro (s) quiral(is). Os substituintes ligados ao centro quiral em consideração são classificados de acordo com a Regra de Sequência de Cahn, Ingold e Prelog. (Cahn et al. An- gew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511).

[00239] Como usado aqui, o termo "substancialmente puro" se refere aos compostos consistindo substancialmente em um isômero simples em uma quantidade maior do que ou igual a 90%, em uma quantidade maior do que ou igual a 92%, em uma quantidade maior do que ou igual a 95%, em uma quantidade maior do que ou igual a 98%, em uma quantidade maior do que ou igual a 99%, ou em uma quantidade igual a 100% do isômero simples.

[00240] Em um aspecto da invenção, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é uma forma de enantiômero (S) substanci-almente puro presente em uma quantidade maior do que ou igual a 90%, em uma quantidade maior do que ou igual a 92%, em uma quan-tidade maior do que ou igual a 95%, em uma quantidade maior do que ou igual a 98%, em uma quantidade maior do que ou igual a 99%, ou em uma quantidade igual a 100%.

[00241] Em um aspecto da invenção, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é uma forma de enantiômero (R) substanci-almente puro presente em uma quantidade maior do que ou igual a 90%, em uma quantidade maior do que ou igual a 92%, em uma quan-tidade maior do que ou igual a 95%, em uma quantidade maior do que ou igual a 98%, em uma quantidade maior do que ou igual a 99%, ou em uma quantidade igual a 100%.

[00242] Como usado aqui, um "racemato" é qualquer mistura de formas isométricas que não são "enantiomericamente puras", incluindo misturas, tal como, sem limitação, em uma relação de cerca de 50/50, cerca de 60/40, cerca de 70/30, ou cerca de 80/20.

[00243] Além disso, a presente invenção abrange todos os isôme- ros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto de Fór- mula (I) ou uma forma do mesmo incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, bem como, misturas, estão abrangidas no escopo da invenção. As misturas diastereoméricas po-dem ser separadas nos seus diastereômeros individuais com base nas suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como, por exemplo, por cromatogra- fia e/ou cristalização fracional. Os enantiômeros podem ser separados pelo uso de coluna de HPLC quiral ou outros métodos cromatográficos conhecidos por aqueles versados na técnica. Os enantiômeros também podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto optica- mente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, tais como, um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereôme- ros e convertendo (por exemplo, hidrolizando) os diastereômeros individuais aos enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos de Fórmula (I) podem ser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte desta invenção.

[00244] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e profármacos dos compostos, bem como, os sais, solvatos e ésteres dos profármacos), tais como, aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas, são contemplados dentro do escopo desta invenção, assim como os isômeros posicionais (tais co-mo, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). Os estereoisômeros individuais de compostos descritos aqui podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros, ou podem estar presentes em uma mistura racêmica como descrito supra.

[00245] O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" e similares, é destinado a aplicar-se igualmente ao sal, solvato, éster e profármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautôme- ros, isômeros posicionais, racematos ou isotopólogos dos presentes compostos.

[00246] O termo "isotopólogo" se refere a compostos enriquecidos isotopicamente descritos aqui que são idênticos aos aqui citados, ex-ceto pelo fato de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo com massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos descritos aqui incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 35Cl e 36Cl, respectivamente, cada dos quais está também dentro do escopo desta invenção.

[00247] Certos compostos isotopicamente enriquecidos decsritos aqui (por exemplo, aqueles marcados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou composto. Isótopos tritiados (isto é, 3H) e carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, tal como, deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias.

USOS DE COMPOSTO

[00248] São fornecidos aqui os métodos de tratamento de uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo. Como usado aqui, o termo "indivíduo", se refere a qualquer animal, incluindo mamíferos. Por exemplo, camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, bovinos, ovinos, cavalos, primatas e humanos. Em al-guns aspectos, o indivíduo é um humano. Em alguns aspectos, o mé-todo compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto fornecido aqui (por exemplo, um composto de Fórmula (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto particular, a doença é a disautonomia familiar, uma doença do sistema nervoso central e periférico associada com um ou mais defeitos de splicing pré-mRNA.

[00249] O presente pedido fornece ainda um método de tratamento da disautonomia familiar em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto fornecido aqui (isto é, um composto de Fórmula (I)).

[00250] Em alguns aspectos dos métodos aqui fornecidos, o composto é selecionado do grupo de compostos de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00251] Em alguns aspectos, o método de melhorar o splicing do pré-mRNA do gene IKBKAP compreende o contato do gene (por exemplo, em uma célula ou indivíduo que expressa o gene) com um composto fornecido aqui (por exemplo, um composto de Fórmula (I)).

[00252] Como usado aqui, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal que está sendo buscada em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. Em alguns aspectos, a dosagem do composto, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrada a um indivíduo ou indivíduo é cerca de 1 mg a cerca de 2 g, cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, cerca de 1 mg a 50 mg, ou cerca de 50 mg a cerca de 500 mg.

[00253] Como usado aqui, o termo "tratar" ou "tratamento" se refere a um ou mais de (1) prevenir a doença; por exemplo, prevenir uma do-ença, quadro ou distúrbio em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição ou distúrbio, mas ainda não apresenta ou mostra a patologia ou sintomatologia da doença; (2) inibir uma doença; por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está apresentando ou mostrando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, interromper o desenvolvimento posterior da patologia e/ou sintomatologia); e (3) melhorar a doença; por exemplo, melhorar uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está apresentando ou mostrando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, reverter a patologia e/ou sintomatologia), tal como, diminuir a severidade da doença ou reduzir ou aliviar um ou mais sintomas da doença.

[00254] Também são fornecidos aqui métodos para aumentar a ex-pressão da proteína IKBKAP (também referida como ELP1) em um paciente com necessidade dos mesmos, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto aqui forne-cido, (isto é, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo), ao paciente. Por exemplo, tais métodos incluem o aumento da expressão da proteína IKBKAP em amostras de soro do paciente. São fornecidos ainda métodos para aumentar a porcentagem média da expressão da proteína IKBKAP em um paciente com necessidade dos mesmos, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto fornecido aqui (isto é, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), ao paciente.

[00255] Também são fornecidos aqui métodos para aumentar a ex-pressão da proteína IKBKAP em uma célula (por exemplo, ex vivo ou in vivo), o método compreendendo contatar a célula com uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto fornecido aqui, (isto é, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Em alguns aspectos, o método é um método in vitro. Em alguns aspectos, o método é um método in vivo. Em alguns aspectos, a quantidade de expressão da proteína IKBKAP é aumentada em uma célula selecionada do grupo consistindo em uma célula do pulmão, uma célula muscular, uma célula do fígado, uma célula do coração, uma célula do cérebro, uma célula do rim, uma célula nervosa (por exemplo, uma célula do nervo ciático ou uma célula do nervo trigê- meo), ou qualquer combinação das mesmas. Em alguns aspectos dos mesmos, a quantidade de expressão da proteína IKBKAP é aumentada no plasma.

[00256] Também são fornecidos aqui métodos para aumentar o nível de proteína IKBKAP em um paciente com necessidade dos mesmos, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto aqui fornecido, (isto é, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), ao paciente. Por exemplo, tais métodos incluem o aumento do nível de proteína IK- BKAP em amostras de soro do paciente. São fornecidos ainda métodos para aumentar a porcentagem média do nível de proteína IKBKAP em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto fornecido aqui (isto é, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), ao paciente.

[00257] Também são fornecidos aqui métodos para aumentar o nível de proteína IKBKAP em uma célula (por exemplo, ex vivo ou in vivo), o método compreendendo contatar a célula com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto fornecido aqui, (isto é, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).

[00258] Em alguns aspectos, o método é um método in vitro. Em alguns aspectos, o método é um método in vivo. Em alguns aspectos, a quantidade do nível de proteína IKBKAP é aumentada em uma célula selecionada do grupo consistindo em uma célula do pulmão, uma célula muscular, uma célula do fígado, uma célula do coração, uma célula do cérebro, uma célula do rim, uma célula nervosa (por exemplo, uma célula do nervo ciático ou uma célula do nervo trigêmeo), ou qualquer combinação das mesmas. Em alguns aspectos do mesmo, a quantidade do nível de proteína IKBKAP é aumentada no plasma.

[00259] Também são fornecidos aqui métodos para aumentar o mRNA de IKBKAP de comprimento total em um paciente com necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto fornecido aqui, (isto é, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável mesmo), ao paciente. Por exemplo, tais métodos incluem o aumento da concentração de mRNA de IKBKAP de comprimento total em amostras de soro do paciente. Também são fornecidos aqui métodos para aumentar a porcentagem média de inclusão de exon (isto é, a porcentagem de mRNA de IKBKAP de comprimento total ou corretamente retirado) em um paciente em necessidade dos mesmos, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto fornecido aqui (isto é, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), ao paciente.

[00260] Em alguns aspectos, o mRNA de IKBKAP de comprimento total pode ser medido no soro, por exemplo, em amostras de sangue obtidas do paciente antes da administração de um composto como fornecido aqui e em amostras de sangue obtidas do paciente após a administração de um composto como fornecido aqui. Em alguns as-pectos, as amostras de sangue obtidas do paciente após a administra-ção são obtidas após um dia, dois dias, três dias, quatro dias, cinco dias, seis dias, sete dias, oito dias, nove dias, dez dias, quatorze dias, vinte e um dias, vinte e oito dias e/ou trinta dias de administração do composto como fornecido aqui. Veja, por exemplo, F.B. Axelrod et al., Pediatr Res (2011) 70 (5): 480-483; e R.S. Shetty et al., Human Mole-cular Genetics (2011) 20 (21): 4093-4101, ambos incorporados por re-ferência na sua totalidade.

[00261] Ainda fornecido aqui é um método para aumentar o mRNA de IKBKAP de comprimento total em uma célula, o método compreen-dendo contatar a célula com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto fornecido aqui (isto é, um composto de Fórmula (I)). A quantidade de mRNA de IKBKAP de comprimento total na célula tra-tada é aumentada em relação a uma célula em um indivíduo na au-sência de um composto fornecido aqui. O método de aumentar a quantidade de mRNA de IKBKAP de comprimento total em uma célula pode ser realizado contactando a célula com um composto fornecido aqui (isto é, um composto de Fórmula (I), ou uma forma de sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo), in vitro, aumentando assim a quantidade de mRNA de IKBKAP de comprimento total de uma célula in vitro. Os usos desse método in vitro para aumentar a quantidade de mRNA de IKBKAP de comprimento total incluem, porém, não são limi-tados a, uso em um ensaio de triagem (por exemplo, em que um com-posto fornecido aqui é usado como um controle positivo ou padrão em comparação com um composto ou compostos de atividade ou potência desconhecida em aumentar a quantidade de mRNA de IKBKAP de comprimento total).

[00262] Em alguns aspectos, a quantidade de mRNA de IKBKAP comprimento total é aumentada em uma célula selecionada do grupo consistindo em uma célula do pulmão, uma célula do músculo, uma célula do fígado, uma célula do coração, uma célula do cérebro, uma célula do rim, uma célula nervosa (por exemplo, uma célula do nervo ciático ou uma célula do nervo trigêmeo), ou qualquer combinação das mesmas. Em alguns aspectos do mesmo, a quantidade de mRNA de IKBKAP de comprimento total é aumentada no plasma.

[00263] O método de aumentar o mRNA de IKBKAP de comprimento total em uma célula pode ser realizado, por exemplo, contactando uma célula, (por exemplo, uma célula do pulmão, uma célula muscular, uma célula do fígado, uma célula do coração, uma célula do cérebro, um célula do rim, ou uma célula nervosa), com um composto fornecido aqui (isto é, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo), in vivo, aumentando assim a quantidade de mRNA de IKBKAP comprimento total em um indivíduo in vivo. O conta-to é conseguido fazendo com que um composto fornecido aqui, ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, esteja presente em um indivíduo em uma quantidade eficaz para atingir um aumento na quantidade de mRNA de IKBKAP comprimento total. Isto pode ser atingido, por exemplo, administrando uma quantidade eficaz de um composto fornecido aqui, ou uma forma de sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, a um indivíduo. Os usos de um método in vivo para aumentar a quantidade de mRNA de IKBKAP de comprimento total incluem, porém, não estão limitados a, o uso em métodos de tratamento de uma doença ou condição, em que um aumento na quantidade de mRNA de IKBKAP de comprimento total é benéfico.

[00264] Em alguns aspectos do mesmo, a quantidade de mRNA de IKBKAP de comprimento total é aumentada em uma célula selecionada do grupo consistindo em uma célula de pulmão, uma célula muscular, uma célula hepática, uma célula cardíaca, uma célula cerebral, uma célula renal, uma célula nervosa (por exemplo, uma célula do nervo ciático ou uma célula do nervo trigêmeo), ou qualquer combinação das mesmas, por exemplo, em um paciente que sofre de uma doença ou distúrbio aqui fornecido (por exemplo, disautonomia familiar). O método é preferivelmente realizado através da administração de uma quantidade eficaz de um composto fornecido aqui, ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo que sofre de disautonomia familiar.

[00265] Em alguns aspectos, um ou mais dos compostos fornecidos aqui podem ser administrados a um indivíduo em necessidade dos mes-mos em combinação com pelo menos um agente farmacêutico adicional. Em algumas modalidades, o agente farmacêutico adicional é um composto fornecido aqui (por exemplo, um composto de Fórmula (I)).

[00266] Exemplos adicionais de agentes farmacêuticos adicionais adequados para uso em combinação com os compostos do presente pedido para o tratamento das doenças aqui fornecidas incluem, porém, não estão limitadas a, antioxidantes, agentes anti-inflamatórios, este- roides, imunossupressores ou outros agentes, tais como, anticorpos terapêuticos. Em alguns aspectos, os compostos fornecidos aqui podem ser administrados a um indivíduo em necessidade, dos mesmos em combinação com pelo menos um agente farmacêutico adicional para o tratamento da disautonomia familiar. Em algumas modalidades, o agente farmacêutico adicional é fosfatidilserina.

[00267] Quando empregados como agente terapêutico, os compostos fornecidos aqui podem ser administrados na forma de uma composição farmacêutica; assim, os métodos descritos aqui podem incluir a administração de uma composição farmacêutica. Essas composições podem ser preparadas como descrito aqui ou em outro lugar, e podem ser administradas por uma variedade de rotinas, dependendo se o tra-tamento local ou sispossuemico é desejado e da área a ser tratada. A administração pode ser pulmonar (por exemplo, por inalação ou insu-flação de pós ou aerossois, incluindo por nebulizador; intratraqueal ou intranasal), oral ou parenteral. A administração parenteral pode incluir, porém, não está limitada a, injeção ou infusão intravenosa, intra arterial, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular; ou administração intracraniana (por exemplo, intratecal, intraocular ou intraventricular). A administração parenteral pode ser na forma de uma única dose em bolus, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. Podem ser necessários ou desejáveis veículos farmacêuticos convencionais, bases aquosas, em pó ou oleosas, espessantes e simi-lares. Em alguns aspectos, os compostos fornecidos aqui são adequa-dos para administração oral e parenteral. Em alguns aspectos, os compostos fornecidos aqui são adequados para administração oral. Em alguns aspectos, os compostos fornecidos aqui são adequados para a administração parenteral. Em alguns aspectos, os compostos fornecidos aqui são adequados para administração intravenosa. Em alguns aspectos, os compostos fornecidos aqui são adequados para administração transdérmica (por exemplo, administração usando um adesivo ou microagulha). As composições farmacêuticas para adminis-tração tópica podem incluir adesivos transdérmicos (por exemplo, normais ou eletroestimulados), unguentos, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Podem ser necessários ou dese-jáveis veículos farmacêuticos convencionais, bases aquosas, em pó ou oleosas, espessantes e similares.

[00268] Também são fornecidas composições farmacêuticas que conpossuem, como ingrediente ativo, um composto fornecido aqui (por exemplo, um composto de Fórmula (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais veículos farma- ceuticamente aceitáveis (excipientes). Ao preparar as composições aqui fornecidas, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou incluso em tal veículo na forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente atua como diluente, ele pode ser um material só-lido, semissólido ou líquido, que atua como veículo, portador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem ser na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, hóstias, elixires, sus-pensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossois (como um sólido ou em meio líquido), unguentos, cápsulas de gelatina moles e duras, su-positórios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.

[00269] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem, sem limitação, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xa-rope e metil celulose. As formulações podem incluir adicionalmente, sem limitação, agentes lubrificantes, tais como, talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes conservantes, tais como, metila e propilhi- dróxi-benzoatos; agentes adoçantes; agentes aromatizantes ou combinações dos mesmos.

[00270] O composto ativo pode ser eficaz em uma ampla faixa de dosagem e é geralmente administrado em uma quantidade farmaceu- ticamente eficaz. Será entendido que a quantidade de composto a ser administrado e o cronograma de administração serão geralmente de-terminados por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a rotina de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, o peso e a resposta do indivíduo individual, a gravidade dos sintomas do indivíduo e similares.

[00271] Também são fornecidos aqui kits incluindo um composto fornecido aqui, mais particularmente, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, um kit pode incluir um ou mais sistemas de liberação, por exemplo, para um composto fornecido aqui, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, e instruções para uso do kit (por exemplo, instruções para tratar um indivíduo). Em algumas modalidades, um kit pode incluir um composto fornecido aqui, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, e um ou mais agentes adicionais, como fornecido aqui.

[00272] Em alguns aspectos, o kit pode incluir um ou mais compostos ou agentes farmacêuticos adicionais, como aqui fornecido, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e um rótulo que indica que o conteúdo deve ser administrado a um indivíduo resistente a um agente de tratamento padrão ou adjuvante usado no tratamento da disautonomia familiar. Em alguns aspectos, o agente farmacêutico adi-cional é a fosfatidilserina. Em outro aspecto, o kit pode incluir um com-posto fornecido aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um rótulo que indica que o conteúdo deve ser administrado a um indivíduo com células que expressam splicing anormal de pré-mRNA de IKBKAP. Em outro aspecto, o kit pode incluir um ou mais compostos ou agentes farmacêuticos adicionais, como fornecido aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e um rótulo que indica que o conteúdo deve ser administrado a um indivíduo com uma doença do sistema nervoso central ou sistema nervoso periférico resultante de splicing anormal do pré-mRNA.

[00273] Em outro aspecto, o kit pode incluir um ou mais compostos ou agentes farmacêuticos adicionais como fornecido aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um rótulo que indica que os teores devem ser administrados a um indivíduo possuindo disautono- mia familiar. Em alguns aspectos, um kit pode incluir um ou mais com-postos como fornecido aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um rótulo que indica que os teores devem ser administrados com um ou mais agentes farmacêuticos adicionais como fornecido aqui.

[00274] Em outro aspecto, a relação de concentração-efeito biológico observada com respeito a um composto de Fórmula (I) ou uma for ma do mesmo indica uma concentração plasmática alvo variando de aproximadamente 0,001 μgΦr/mL a aproximadamente 50 μg^hr/mL, de aproximadamente 0,01 μgΦr/mL a aproximadamente 20 μgΦr/mL, de aproximadamente 0,05 μgΦr/mL a aproximadamente 10 μgΦr/mL, ou de aproximadamente 0,1 μgΦr/mL a aproximadamente 5 μgΦr/mL. Para obter tais concentrações plasmáticas, os compostos descritos aqui podem ser administrados em doses que variam, tal como, por exemplo, sem limitação, de 1,0 ng a 10.000 mg.

[00275] Em um aspecto, a dose administrada para obter uma con-centração plasmática alvo eficaz pode ser administrada com base nos fatores específicos do indivíduo ou paciente, em que as doses admi-nistradas em uma base de peso pode estar na faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 3500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 3000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 2500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 2000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 1500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 1000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 250 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 200 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 150 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 75 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 25 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 5 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 0.5 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 0,1 mg/kg/dia, ou de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 3500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 3000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 2500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 2000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 1500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 1000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 250 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 200 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 150 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 75 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 25 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 5 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 0.5 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 0,1 mg/kg/dia, ou de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 3500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 3000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 2500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 2000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 1500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 1000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 250 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 200 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 150 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 75 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 25 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 5 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 0,5 mg/kg/dia.

[00276] Quantidades eficazes para um determinado indivíduo podem ser determinadas por experimentação de rotina que está denstro da perícia e julgamento de um técnico ou praticante versado na técni- ca à luz de fatores relacionados ao indivíduo. A dosagem e adminis-tração podem ser ajustadas para fornecer níveis suficientes dos agentes ativos ou manter o efeito desejado. Os fatores que podem ser levados em consideração incluem triagem genética, gravidade do estado da doença, estado de progressão da doença, saúde geral do indivíduo, etnia, idade, peso, sexo, dieta, hora do dia e frequência de administra-ção, combinação de fármacos, sensibilidades de reação, experiência com outras terapias e tolerância/resposta à terapia.

[00277] A dose administrada para obter uma concentração plasmá- tica alvo eficaz pode ser oralmente administrada (uma vez em em aproximadamente um período de 24 horas; isto é, "q.d."), duas vezes (uma vez em em aproximadamente um período de 12 horas; isto é, "b.i.d." ou "q.12h"), trêz vezes (uma vez em em aproximadamente um período de 8 horas; isto é, "t.i.d." ou "q.8h"), ou quatro vezes (uma vez em em aproximadamente um período de 6 horas; isto é, "q.d.s.", "q.i.d." ou "q.6h") diariamente.

[00278] Em certos aspectos, a dose administrada para alcançar uma concentração plasmática alvo eficaz também pode ser administrada em uma dose única, dividida ou contínua para um paciente ou indivíduo com um peso em uma faixa de cerca de 40 a cerca de 200 kg (cuja dose pode ser ajustada para pacientes ou indivíduos acima ou abaixo desta faixa, particularmente crianças abaixo de 40 kg). O indivíduo adulto típico é esperado ter um peso médio em uma faixa de cerca de 70 kg. Composições farmacêuticas de longa ação podem ser administradas a cada 2, 3 ou 4 dias, uma vez a cada semana, ou uma vez a cada duas semanas dependendo da meia-vida e taxa de clea-rance da formulação particular.

[00279] Os compostos e composições descritos aqui podem ser administrados ao indivíduo por meio de qualquer via de liberação de fármacos conhecida na técnica. Os exemplos não limitantes incluem as vias de administração oral, ocular, retal, bucal, tópica, nasal, sublin-gual, transdérmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa (bolus e infusão), intracerebral e pulmonar.

[00280] Em outro aspecto, a dose administrada pode ser ajustada com base em uma forma farmacêutica formulada aqui para liberação em cerca de 0,02, 0,025, 0,03, 0,05, 0,06, 0,075, 0,08, 0,09, 0,10, 0.20, 0.25, 0.30, 0.50, 0.60, 0.75, 0.80, 0.90, 1.0, 1.10, 1.20, 1.25, 1.50, 1.75, 2.0, 3.0, 5.0, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 ou 4000 mg/dia.

[00281] Para qualquer composto, a quantidade eficaz pode ser estimada inicialmente em ensaios de cultura de células ou em modelos animais relevantes, tal como modelo animal de camundongo, cobaia, chimpanzé, sagui ou mico. Modelos animais relevantes também podem ser usados para determinar a faixa de concentração apropriada e a via de administração. Essa informação pode então ser usada para determinar doses úteis e vias de administração em humanos. A eficácia terapêutica e a toxicidade podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população) e LD50 (a dose letal para 50% da população). A relação de dose entre efeitos terapêuticos e tóxicos é índice terapêutico e pode ser expresso como a relação, LD50/ED50. Em certos aspectos, a quantidade eficaz é tal que um grande índice terapêutico é alcançado. Em outros aspectos particulares, a dosagem está dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem uma ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro desta faixa, de-pendendo da forma de dosagem empregada, da sensibilidade do paci-ente e da via de administração.

[00282] Outro aspecto incluído dentro do escopo da presente invenção é o uso de produtos metabólicos in vivo dos compostos descri- tos aqui. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, re-dução, hidrólise, amidação, esterificação e similares do composto ad-ministrado, principalmente devido aos processos enzimáticos. Conse-quentemente, a invenção inclui o uso de compostos produzidos por um processo que compreende o contato de um composto descrito aqui com um tecido de mamífero ou um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo.

[00283] Tais produtos são tipicamente identificados pela preparação de um isotopólogo radiorrotulado (por exemplo, 14C ou 3H) de um composto descrito aqui, administrando o composto radiorrotulado em uma dose detectável (por exemplo, maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um mamífero, tal como rato, camundongo, cobaia, cachorro, macaco ou humano, permitindo tempo suficiente para que ocorra o metabolismo (tipicamente cerca de 30 segundos a cerca de 30 horas) e identificando os produtos de conversão metabólica da urina, bile, sangue ou outras amostras biológicas. Os produtos de conversão são facilmente isolados, uma vez que são "radiorrotulados" em virtude de serem enriquecidos isotopicamente (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de se ligar aos epítopos que sobrevivem no metabólito). As estruturas do metabolito são determinadas de forma convencional, por exemplo, por análise de EM ou RMN. Em geral, a análise de metabóli- tos pode ser feita da mesma maneira que estudos convencionais de metabolismo de fármacos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Os produtos de conversão, contanto que não sejam de outro modo encontrados in vivo, são úteis em ensaios de diagnóstico para dosagem terapêutica dos compostos descritos aqui, mesmo que não possuam atividade biológica própria.

PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS Métodos Sintéticos Gerais

[00284] Como descrito aqui, métodos gerais para a preparação dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos, como descrito aqui, são disponíveis por meio de metodologia sintética padrão, bem conhecida. Muitos dos materiais de partida estão disponíveis comerci-almente ou, quando não disponíveis, podem ser preparados usando as vias descritas abaixo usando técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica. Os esquemas sintéticos fornecidos aqui compreendem várias etapas de reação, cada uma das quais se destina a ser inde-pendente e pode ser realizada com ou sem quaisquer etapas anteriores ou subsequentes. Em outras palavras, cada uma das etapas de reação individuais dos esquemas sintéticos fornecidos isoladamente aqui é contemplada. Esquema A:

[00285] Compostos de Fórmula (I) podem ser preparados como descritos no Esquema A abaixo.

Legendas: onde - base - desproteção

[00286] O composto A1 com um substituinte de R4 opcional foi tratado com um 3-cloro-3-oxopropanoato opcionalmente substituído na presença de uma base (tal como trietil amina e similar) em um solvente adequado (tal como DCM e similar) em uma temperatura apropriada (tal como temperatura ambiente e similar) para fornecer o composto A2. O composto A2 foi ciclizado no composto A3 na presença de uma base (tal como etóxido de sódio e similar) em um solvente adequado (tal como etanol e similar) em uma temperatura apropriada (tal como temperatura de refluxo e similar). A hidrólise de A3 em uma solução aquosa de uma base (tal como NaOH e similar) forneceu o composto A4, que foi tratado com um reagente de cloração (tal como POCl3 e similar) em uma temperatura apropriada para fornecer o composto A5.

[00287] O composto A5 foi tratado com uma arila/heteroarilmetila mina opcionalmente substituída na presença de uma base (tal como TEA e similar) usando um solvente adequado (tal como DMSO e similar) em uma temperatura apropriada para fornecer o composto A6. A proteção de A6 com Boc2O na presença de DMAP como um catalisador forneceu A7. O composto A7 pode ser reagido com um sulfamida- to cíclico substituído, preparado do álcool de amido correspondente, na presença de uma base forte (tal como LDA e similar) em um solvente adequado (tal como THF e similar) em uma temperatura apropriada tal como -78 °C para fornecer A8. A desproteção pode ser realizada por tratamento com um ácido (tal como HCl em dioxano ou TFA e similar) para fornecer o composto A8.

Esquema B:

[00288] Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados como descrito no Esquema B abaixo.

[00289] O composto B1 é reagido com iodo na presença de uma base forte (tal como LDA e similar) em um solvente adequado (tal como THF e similar) em uma temperatura apropriada tal como -78 °C para fornecer B2. O composto B2 pode ser convertido no composto B3 por uma reação Negeshi com um reagente de alquil/cicloalquil zinco possuindo amino opcionalmente substituído e apropriadamente pro-tegido na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similar) em um solvente adequado (tal como THF e similar) em uma temperatura apropriada. Tratamento de B3 com um ácido (tal como HCl em dioxano ou TFA e similar) para fornecer o composto B4.

Esquema C:

[00290] Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados como descrito no Esquema C abaixo.

Legenda: desproteção

[00291] O composto C1 pode ser convertido no aldeído correspondente C2 por tratamento com uma base forte (tal como LDA e similar) em uma temperatura apropriada tal como -78 °C seguida por DMF em um solvente adequado (tal como THF e similar). O composto C2 pode ser condensado com sulfinamida de Ellman na presença de um ácido de Lewis (tal como CuSO4 e similar) em um solvente adequado (tal como DCE e similar) em uma temperatura apropriada para fornecer o composto C3. A reação de C3 com um reagente Grignard em um sol- vente adequado (tal como THF e similar) forneceu o composto C4, que pode ser também desprotegido com um ácido (tal como HCl em dioxano ou TFA e similar) para fornecer o composto C5.

EXEMPLOS SINTÉTICOS ESPECÍFICOS

[00292] Para descrever em maiores detalhes e auxiliar na compreensão, os seguintes exemplos não limitantes são oferecidos para ilustrar mais completamente o escopo dos compostos descritos aqui e não devem ser interpretados como limitando especificamente escopo dos mesmos. Tais variações dos compostos descritos aqui, que podem ser agora conhecidas ou desenvolvidas posteriormente, que estariam dentro da competência de alguém versado na técnica para verificar, são consideradas como estando dentro do escopo dos compostos como descritos aqui e reivindicados aqui a seguir. Estes exemplos ilustram a preparação de certos compostos. Aqueles versados na técnica enten-derão que as técnicas descritas nestes exemplos representam técnicas, como descrito por aqueles versados na técnica, que funcionam bem na prática sintética e, como tal, constituem os modos preferidos para a prática dos mesmos. Entretanto, deve-se apreciar que aqueles versados na técnica devem, à luz da presente invenção, apreciar que muitas mudanças podem ser feitas nos métodos específicos que são descritos e ainda obter um resultado semelhante ou similar, sem afastar-se do espírito e do escopo da presente invenção.

[00293] Exceto nos seguintes exemplos dos compostos apresentados, a menos que indicado em contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação, dados experimentais, e assim por diante, usados na especificação e reivindi-cações devem ser entendidos como sendo modificados pelo termo "cerca de". Consequentemente, todos tais números representam apro-ximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se busca obter por uma reação ou como resultado de condições experimentais variáveis. Portanto, dentro de uma faixa esperada de reprodutibilidade experimental, o termo "cerca de" no contexto dos da-dos resultantes, se refere a uma faixa de dados fornecidos que pode variar de acordo com um desvio padrão da média. Da mesma forma, para os resultados experimentais fornecidos, os dados resultantes po-dem ser arredondados para cima ou para baixo para apresentar os dados de forma consistente, sem perda de algarismos significativos. No mínimo e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve ser interpretado à luz do número de dígitos significativos e técnicas de arredondamento usadas por aqueles versados na técnica.

[00294] Embora as faixas numéricas e parâmetros que estabelecem o amplo escopo da presente invenção sejam aproximações, os valores numéricos estabelecidos nos exemplos apresentados abaixo são rela-tados com a maior precisão possível. Qualquer valor numérico, no en-tanto, contém inerentemente certos erros necessariamente resultantes do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste. EXEMPLOS DE COMPOSTOS

[00295] Como usado acima e por toda a presente invenção, as seguintes abreviações, a menos que de outro modo indicado, devem ser entendidas ter os seguintes significados:

Intermediário 1

[00296] 2,2-dióxido de (S)-4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1,2,3- oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila Legendas: imidazol Etapa 1: N-(terc-butoxicarbonil)-O-( terc-butildimetilsilil)-L-serinato

[00297] A uma solução de (terc-butoxicarbonil)-L-serinato de metila (25 g, 114,0 mmol) em DCM (250 mL) foram adicionados imidazol (62,1 g, 912 mmol) e TBSCl (32 g, 205,9 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 2 h e em seguida vertida em uma mistura de DCM (300 mL) e água (200 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com água (2 x 100 mL) e salmoura (1 x 100 mL), secada sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer N-(terc- butoxicarbonil)-O-(terc-butildimetilsilil)-L-serinato de metila (35,5 g, 93,3% de produção) como um óleo. LC-EM: m/z: 356,2 [M+Na]+. Etapa 2: (R)-(1 -((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-hidroxipropan-2-yl)carba mate de terc-butil

[00298] A uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-O-(terc-butildime tilsilil)-L-serinato de metila (35,5 g, 106 mmol) em THF (200 mL) e EtOH (100 mL) foi adicionado CaCl2 (23,6 g, 213 mmol) seguido de NaBH4 (16,1 g, 426 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 0,5 h a 0 °C e temperatura ambiente durante 16 h, em seguida vertida em uma mistura de EtOAc (200 mL) e água (150 mL). A fase orgânica foi separada e lavada com água (2 x 200 mL) e salmoura (1 x 150 mL), secada sobre Na2SO4 anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer (R)-(1-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-hidroxipropan-2- il)carbamato de terc-butila (30 g, 92,3% de produção) como um sólido branco. LC-EM: m/z: 328,2 [M+Na]+; RT=1,93 min. Etapa 3: (4S)-4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1,2,3-oxatiazolidina-3- carboxilato 2-oxido de terc-butila

[00299] A uma solução de imidazol (54 g, 785,3 mmol) em DCM (300 mL) a 0 °C foi adicionado SOCl2 (12,9 mL, 176,0 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h e (R)-(1-(( terc-butildimetilsilil)óxi)-3- hidroxipropan-2-il)carbamato de terc-butila (30 g, 98,2 mmol) foi adici-onado. A mistura foi agitada durante mais 1 h a 0°C, em seguida vertida em uma mistura de EtOAc (500 mL) e água (400 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água (2 x 800 mL) e salmoura (800 mL), em seguida secada sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer (4S)-4-(((terc-butildimetilsilil) óxi)metil)-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato 2-óxido de terc-butila (32,6 g, 94,4% de produção) como um sólido branco. LC-EM: m/z: 374,1 [M+Na]+; RT=2,08 min. Etapa 4: (4 S )-4-[[ terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2,2-dioxo-oxatiazolidina- 3-carboxilato de terc-butila

[00300] A uma solução de 2-óxido de (4S)-4-(((terc-butildimetilsilil) óxi)metil)-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (32,6 g, 92,7 mmol) em água (300 mL) e DCM (300 mL) foram adicionados NaIO4 (31,8 g, 148,0 mmol) e RuCl3 (1,94 g, 9,3 mmol) em temperatura am-biente. A mistura foi agitada durante a noite e em seguida extraída com DCM (3 x 500 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHSO3 saturado (aq., 500 mL), secadas sobre Na2SO4 ani- droso e filtradas. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), eluído com DCM/hexano (50-100%) para fornecer (4S)-4-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2,2- dioxo-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (18 g, 52,8% de produção) como um sólido branco. LC-EM: m/z: 390,2 [M+Na]+; RT=2,05 min; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,53-4,51 (m, 2 H), 4,2 (s, 1 H), 3,76-3,69 (m, 2 H), 1,46 (s, 9 H), 0,81 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H).

Intermediário 2

[00301] (S)-4-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)-1,2,3-oxatiazolidina-3- carboxilato-2,2-dióxido de terc-butila Legenda: Imidazol - cloroformiato de isopropila Etapa 1: N-(terc-butoxicarbonil)-O-( terc-butildimetilsilil)-L-homosserina

[00302] A uma solução de (terc-butoxicarbonil)-L-homosserina (21 g, 96,0 mmol) e imidazol (52 g, 770 mmol) em DCM (210 mL) foi adici-onado TBSCl (23 g, 153 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h. Água (100 mL) foi em seguida adicionada, e a fase orgânica foi separada e lavada com salmoura (80 mL), secada sobre Na2SO4 anidroso e concentrado em vácuo para fornecer N-(terc- butoxicarbonil)-O-(terc-butildimetilsilil)-L-homosserina (31,9 g, 99% de produção) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5,85 (d, 1H), 4,22 (m, 1 H), 3,69-3,75 (m, 2 H), 1,93-2,01 (m, 2 H), 1,36 (s, 9H), 0,83 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H). Etapa 2: (S)-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-hidroxibutan-2-il)carbamato de terc-butila

[00303] A uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-O-(terc- butildimetilsilil)-L-homosserina (31,9 g, 96 mmol) e N-metil morfolina (10,7 g, 105 mmol) em THF (300 mL) a 0 °C foi adicionado cloroformia- to de isopropila (12,8 g, 105 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h e em seguida filtrada. O filtrado foi resfriado para 0°C, temperatura na qual foi lentamente adicionada uma solução de NaBH4 (4 g, 105,0 mmol) em água. A mistura foi agitada durante 2 h a 0 °C, em seguida diluída com água (100 mL). A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura (2 x 100 mL), secada sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer (S)-(4-((terc- butildimetilsilil)óxi)-1-hidroxibutan-2-il)carbamato de terc-butila (20 g, 57% de produção) como um óleo incolor.

[00304] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5,41 (s, 1 H), 3,75-3,79 (m, 1 H), 3,66 (t, 1H), 3,55-3,58 (m, 2 H), 1,69-1,99 (m, 2 H), 1,85-1,66 (m, 2 H), 1,36 (s, 9 H), 0,83 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H). Etapa 3: (4S)-4-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)-1,2,3-oxatiazolidina-3- carboxilato 2-óxido de terc-butila

[00305] A uma solução de imidazol (22 g, 313 mmol) em DCM (200 mL) a 0 °C foi adicionado SOCl2 (13,5 g, 113 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, resfriada para 0 oC, e uma solução de (S)-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-hidroxibutan-2-il)carbamato de terc- butila (20 g, 62,7 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e diluída com água (100 mL). A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer (4S)-4-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)-1,2,3-oxatiazolidina-3- carboxilato 2-óxido de terc-butila como um óleo incolor (23 g, 99% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,83-4,05 (m, 1 H), 3,62-3,69 (m, 2 H), 3,53-3,59 (m, 2 H), 1,60-1,78 (m, 2 H), 1,36 (d, 9 H), 0,81 (d, 9 H), 0,02 (d, 6 H). Etapa 4: (S)-4-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)-1,2,3-oxatiazolidina-3- carboxilato 2,2-dióxido de terc-butila

[00306] A uma mistura de (4S)-4-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)- 1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato 2-óxido de terc-butila (23 g, 62,7 mmol) e NaIO4 (31 g, 144 mmol) em DCM (300 mL) e água (310 mL) foi adicionado RuCl3 (0,83 g, 4 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h. A fase orgânica foi separada e lavada com 10% de NaHSOs (4 x 150 mL) e salmoura (150 mL), secada sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluindo com éter de petróleo e acetato de etila (20:1) para fornecer 2,2-dióxido de (S)-4-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila como um sólido branco (5 g, 21% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,95 (q, 2 H), 4,30-3,35 (m, 1 H), 3,64-3,77 (m, 2 H), 1,96-2,11 (m, 2 H), 1,52 (s, 9 H), 0,83 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H).

Intermediário 3

[00307] (R)-4-(fluorometil)-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato 2,2- dióxido de terc-butila Etapa 1: (4R)-4-(benziloximetil)-2-oxo-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila

[00308] A uma solução de imidazol (4,5 g, 4,37 mL, 66,1 mmols, 3,80 eq.) em DCM (160 mL) a -78 °C foi adicionado cloreto de tionila (2,290 g, 1,40 mL, 19,2 mmols, 1,10 eq.) seguido de N,N-di- isopropiletilamina (4,450 g, 6,00 mL, 34,1 mmols, 1,96 eq.). Após 30 min, uma solução de N-[(1S)-1-(benziloximetil)-2-hidróxi-etil]carbamato de terc-butila (4,894 g, 17,39 mmols, 1,00 eq.) em DCM (20 mL) foi adicionada durante 30 min a -78 °C. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi extinta por água (50 mL). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio, em seguida concentradas para fornecer (4R)-4- (benziloximetil)-2-oxo-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (5,9 g, 18,0 mmols, 1,04 eq.) como um óleo que foi usado sem purificação. Etapa 2: (4R)-4-(benziloximetil)-2,2-dioxo-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila

[00309] A uma solução de (4R)-4-(benziloximetil)-2-oxo- oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (5,9 g, 18,0 mmols, 1,00 eq.) em CH3CN (160 mL) e água (100 mL) a 0 °C foi adicionado NaIO4 (6,0 g, 28,0 mmols, 1,55 eq.) seguido de RuCl3 (16 mg, 0,077 mmol, 0,0043 eq.). A mistura foi agitada a 0 °C durante 45 min, e em seguida diluída com água (50 mL). A mistura foi extraída com dietil éter (2 x 80 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL) seguido de salmoura (100 mL) e secados sobre sulfato de sódio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purifi-cado por cromatografia em coluna rápida (120 g, 0 a 100% DCM/hexanos) para fornecer (4R)-4-(benziloximetil)-2,2-dioxo- oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (5,228 g, 85% de produção) como um óleo incolor que se solidificou sob repouso em temperatura ambiente após trituração com hexanos. Etapa 3: N-[(1R )-1-(benziloximetil)-2-fluoro-etil]carbamato de terc-butila

[00310] A uma solução de (4R)-4-(benziloximetil)-2,2-dioxo- oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (5,228 g, 15,22 mmols, 1,00 eq.) em THF (70 mL) foi adicionado TBAF (1 M) em THF (18,0 mL, 18,0 mmols, 1,18 eq.) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h, e em seguida temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com ácido cítrico aquoso (1N, ~20 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 80 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água seguida de cetona (~50 mL). Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (0-30% de EtOAc em hexanos com 10% DCM) para fornecer N-[(1R)-1-(benziloximetil)-2-fluoro-etil]carbamato de terc-butila (3,250 g, 75% de produção) como um óleo incolor. Etapa 4: N-[(1R )-1-(fluorometil)-2-hidróxi-etil]carbamato de terc-butila

[00311] A uma solução de N-[(1R)-1-(benziloximetil)-2-fluoro- etil]carbamato de de terc-butila (2,505 g, 8,84 mmols, 1,00 eq.) em EtOAc (30 mL) foram adicionados 10% de paládio em carbono (tipo Degussa) 128 mg (~5% mass) em temperatura ambiente. O frasco foi evacuado e carregado novamente por um balão de hidrogêio (1 atm) em três ciclos. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h, em seguida filtrada e evaporada. O filtrado foi concentrado para fornecer N-[(1R)-1-(fluorometil)-2-hidróxi-etil]carbamato de terc-butila (1,725 g, quantitativo). Etapa 5: (4 R )-4-(fluorometil)-2-oxo-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc- butila

[00312] A uma solução de imidazol (3,0 g, 2,91 mL, 44,07 mmols, 3,73 eq.) em DCM (110 mL) a -78 °C foi adicionado cloreto de tionila (1,00 mL, 13,73 mmols, 1,16 eq.) seguido de N,N-di-isopropiletilamina (3,90 mL, 22,2 mmols, 1,87 eq.). A reação foi agitada a -78 °C durante 30 min, e uma solução de N-[(1R)-1-(fluorometil)-2-hidróxi-etil]carba mato de terc-butila (2,285 g, 11,83 mmols, 1,00 eq.) em DCM (15 mL) foi adicionada durante 30 min a -78 °C. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com água (50 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água (50 mL) e salmoura (100 mL), secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer (4R)-4-(fluoro-me til)-2-oxo-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (2,830 g) como um óleo que foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 6: (4R)-4-(fluorometil)-2,2-dioxo-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila

[00313] A uma solução de (4R)-4-(fluorometil)-2-oxo-oxatiazolidina-3- carboxilato de terc-butila (2,830 g, 11,8 mmols, 1,00 eq.) em um solvente misto de CH3CN (100 mL) e água (60 mL) foi adicionado NaIO4 (3,940 g, 18,4 mmols, 1,55 eq.) seguido de RuCl3 (20 mg, 0,096 mmol, 0,0081 eq.) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 45 min, em seguida diluída com água (50 mL) e extraída por dietil éter (2 x 80 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (100 mL), secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (120 g, 0 a 100% DCM/hexanos) para fornecer (4R)-4-(fluorometil)-2,2-dioxo-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (2384 mg, 78,9% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,47-4,74 (m, 5 H), 1,56 (s, 9 H).

Intermediário 4

[00314] 3-bromo-5,7-diclorotieno[3,2-b]piridina Legendas: 3-cloro-3-oxopropanoato de etila - refluxo, durante a noite Etapa 1: 3-amino-4-bromotiofeno-2-carboxilato de metila

[00315] A uma solução de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metila (40,0 g, 255,0 mmols) em AcOH (1000 mL) foi adicionado Br2 (80,2 g, 510,0 mmols) a 25 °C. A mistura foi agitada a 65 °C durante 12 h, em seguida resfriada para temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi vertida em água (2000 mL), e a suspensão foi filtrada. A massa filtrante foi coletada e secada em vácuo, em seguida purificada por cro- matografia em coluna de sílica-gel eluindo com 10% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 3-amino-4-bromotiofeno-2-carboxilato de metila como um sólido amarelo (30,0 g, 50,0% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 (s, 1 H), 5,64 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H). Etapa 2: 4-bromo-3-(3-etóxi-3-oxopropanamido)tiofeno-2-carboxilato de metila

[00316] A uma solução de 3-amino-4-bromotiofeno-2-carboxilato de metila (30,0 g, 128 mmols) em DCM (500 mL) foram adicionados trietila- mina (16,8 g, 166 mmols) e 3-cloro-3-oxopropanoato de etila (25,0 g, 166 mmols) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 3 h. A mistura foi extinta com água gelada (1,5 L) e extraída com DCM (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado para fornecer 4-bromo-3-(3-etóxi-3-oxopropana mido)tiofeno-2-carboxilato de metila como um sólido marrom (40,0 g, 90,0% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-EM: m/z: 350,0 [M+H]+; RT=1,59 min. Etapa 3: 3-bromo-5,7-dioxo-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-b]piridina-6- carboxilato de etila

[00317] A uma solução de 4-bromo-3-(3-etóxi-3-oxopropanamido) tiofeno-2-carboxilato de metila (35,0 g, 100 mmol) em etanol (500 mL) foi adicionado etanoato de sódio (10,0 g, 166 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 100 °C durante 12 h, em seguida resfriada para tempera-tura ambiente. A mistura foi filtrada. A massa filtrante foi lavada com acetato de etila (100 mL) e secada em vácuo para fornecer 3-bromo- 5,7-dioxo-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilato de etila como um sólido marrom (33,0 g, 95,0% de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-EM: m/z: 317,6 [M+H]+; RT=1,53 min. Etapa 4: 3-bromotieno[3,2-b]piridina-5,7(4H,6H)-diona

[00318] A uma solução de 3-bromo-5,7-dioxo-4,5,6,7-tetrahydrotie no[3,2-b]piridina-6-carboxilato de etila (30,0 g, 94,6 mmol) em água (1000 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (7,60 g, 189 mmol) a

[00319] 0 °C. A mistura foi agitada a 110 °C durante 12 h, em se guida resfriada para temperatura ambiente. O pH foi ajustado para pH=6 por HCl (10 N), e a mistura foi filtrada. A massa filtrante foi cole-tada e secada em vácuo para fornecer 3-bromotieno[3,2-b]piridina- 5,7(4H,6H)-diona como um sólido marrom (20,0 g, 86,0 % de produ-ção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-EM: m/z: 245,9 [M+H]+; RT=1,35 min. Etapa 5: 3-bromo-5,7-diclorotieno[3,2-b]piridina

[00320] Ao POCl3 (60 mL) foi adicionado 3-bromotieno[3,2- b]piridina-5,7(4H,6H)-diona (20,0 g, 81,6 mmol). A mistura foi agitada e refluxada durante 12 h, em seguida resfriada para temperatura ambi- ente, extinta com água gelada (1,5 L) e extraída com acetato de etila (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica usando éter de petróleo e acetato de etila (5:1) para fornecer 3-bromo- 5,7-diclorotieno[3,2-b]piridina como um sólido branco (20,0 g, 87,0 % de produção). 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ ppm 8,58 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). Intermediário 5

[00321] 3,5,7-tricloro-tieno[3,2-b]piridina Legendas: refluxo, durante a noite - 3-cloro-3-oxopropanoato - N,N- dimetilanilina Etapa 1: 3-acetamidotiofeno-2-carboxilato de metila

[00322] Ao Ac2O (300 mL) em temperatura ambiente foi adicionado 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metila (80 g, 508,9 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com MeOH (800 mL), e a mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 30 min. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi removido para pH=9~10 com solução de NaHCO3 saturado aquoso. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e filtradas. O fil-trado foi concentrado em vácuo para fornecer 3-acetamidotiofeno-2- carboxilato de metila (96 g, 94,7 % de produção) como um sólido não totalmente branco. LC-EM: m/z: 200,1 [M+H]+; RT=1,63 min. Etapa 2: 3-acetamido-4,5-diclorotiofeno-2-carboxilato de metila

[00323] A uma solução de 3-acetamidotiofeno-2-carboxilato de me- tila (96 g, 482,6 mmol) em CHCl3 (500 mL), SO2Cl2 (96 mL, 1206,1 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a 75 °C durante a noite, resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo para fornecer um sólido, que foi triturado com dietil éter para fornecer 3-acetamido-4,5-diclorotiofeno-2-carboxilato de metila (103,6 g, 80,2 % de produção) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN 400 MHz (CDCl3) δ ppm 8,24 (s, 1H), 3,87-3,90 (m, 3H), 2,23 (s, 3H). Etapa 3: 3-acetamido-4-clorotiofeno-2-carboxilato de metila

[00324] A uma solução de 3-acetamido-4,5-diclorotiofeno-2- carboxilato de metila (103,5 g, 386,0 mmol) em H2O e HOAc (3:1 (v/v), 800 mL) foi adicionado pó de Zn (100,9 g, 1544,2 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada. O filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 1000 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidroso e evaporadas em vácuo para fornecer 3-acetamido-4-clorotiofeno-2-carboxilato de metila (72,2 g, 80,1 % de produção) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN 400 MHz (CDCl3) δ ppm 7,36 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,87-3,88 (m, 3H), 2,23 (s, 3H). Etapa 4: 3-amino-4-clorotiofeno-2-carboxilato de metila

[00325] Uma mistura de 3-acetamido-4-clorotiofeno-2-carboxilato de metila (70,0 g, 299,5 mmol) em MeOH e HCl concentrado (1:1 (v/v), 300 mL) foi agitada a 110 °C durante a noite, em seguida resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em água (200 mL) e neutralizado com NaHCO3 aquoso., A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso e con-centradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sí-lica-gel usando éter de petróleo/acetato de etila (8:1) como eluente pa-ra fornecer 3-amino-4-clorotiofeno-2-carboxilato de metila (47,1 g, 82,2% de produção) como um sólido não totalmente branco. LC-EM: m/z: 192,0 [M+H]+; RT=1,70 min. Etapa 5: 4-cloro-3-(3-etóxi-3-oxopropanamido)tiofeno-2-carboxilato de metila

[00326] A uma solução de 3-amino-4-clorotiofeno-2-carboxilato de metila (45,0 g, 234,8 mmol) em DCM (300 mL) a 0 °C foi adicionado Et3N (47,5 g, 469,7 mmol) seguido de 3-cloro-3-oxopropanoato de etila (53,1g, 352,3 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida lavada com água (2 x 300 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando éter de petróleo/acetato de etila (1:1) como eluente para forne-cer 4-cloro-3-(3-etóxi-3-oxopropanamido)tiofeno-2-carboxilato de meti- la (41,8 g, 58,3 % de produção) como um sólido não totalmente branco. LC-EM: m/z: 306,0 [M+H]+; RT=1,55 min; 1H RMN 400 MHz (CDCl3) δ ppm 10,12 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 4,11-4,13 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 1,19-1,22 (m, 3H). Etapa 6: 3-cloro-5,7-dioxo-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-b]piridina-6- carboxilato de etila

[00327] A uma solução de 4-cloro-3-(3-etóxi-3-oxopropanamido) tiofeno-2-carboxilato de metila (40,0 g, 130,8 mmol) em EtOH (300 mL) foi adicionado NaOEt (9,0 g, 130,8 mmol). A mistura foi agitada a 85 °C durante a noite, em seguida resfriada para temperatura ambiente. O produto foi obtido por filtração para fornecer 3-cloro-5,7-dioxo- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-b]piridina-6-carboxilato de etila (34,3 g, 95,8 % de produção) como um sólido não totalmente branco. LC-EM: m/z: 274,0 [M+H]+; RT=1,56 min; 1H RMN 400 MHz (CDCl3) δ ppm 7,55 (s, 1H), 4,07-4,09 (m, 2H), 3,44-3,46 (m, 1H), 1,18-1,21 (m, 3H), 1,06-1,08 (m, 1H). Etapa 7: 3-etil clorotieno[3,2-b]piridina-5,7(4H,6H)-diona

[00328] 3-cloro-5,7-dioxo-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-b]piridina-6- carboxilato de etila (34,3 g, 125,2 mmol) foi adicionado a uma solução de NaOH (10,0 g, 250,4 mmol) em H2O (200 mL). A mistura foi agitada a 105 °C durante a noite, em seguida resfriada para temperatura am-biente. O pH foi ajustado para ~6-7 com HCl concentrado. A massa filtrante foi coletada por filtração e secada em vácuo para fornecer 3- clorotieno[3,2-b]piridina-5,7(4H,6H)-diona (22,3 g, 88,3% de produção) como um sólido não totalmente branco. LC-EM: m/z: 202,0 [M+H]+; RT=1,34 min. Etapa 8: 3,5,7-Triclorotieno[3,2-b]piridina

[00329] 3-clorotieno[3,2-b]piridina-5,7(4H,6H)-diona (22,0 g, 109,1 mmol) e N,N-dimetilanilina (6,6 g, 0,5 eq, 54,5 mmols) foram adicionados ao POCl3 (150 mL). A mistura foi agitada a 110 °C durante a noite, em seguida resfriada para temperatura ambiente. O POCl3 em excesso foi removido em vácuo, e o sólido foi despejado em água gelada (100 mL). Um sólido branco foi obtido por filtração, secado em vácuo e também purificado por cromatografia de coluna de sílica usando éter de petróleo e acetato de etila (5:1) para fornecer 3,5,7-triclorotieno[3,2-b]piridina (18,7 g, 72,1 % de produção) como um sólido não totalmente branco. LC-EM: m/z: 237,9, 239,9, 241,9 [M+H]+; RT=2,01 min; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,49 (s, 1H), 7,99 (s, 1H).

Intermediário 6

[00330] (5-cloro-2-iodo-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2- ilmetil)carbamato de terc-butila

[00331] A uma solução de (5-cloro-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7- il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (410 mg, 1,08 mmol, 1,0 eq.), preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 2, em THF (3 mL) foi adicionado LDA (2,0M em THF, 0,60 mL, 1,1 eq.) a -78 °C. Após agitação durante 15 min, uma solução de iodo (288 mg, 1,14 mmol, 1,05 eq.) em THF (2 mL) foi adicionada gota a gota e a agitação foi continuada durante 1 h. A reação foi extinta pela adição de EtOAc e NH4Cl (aquoso saturado) e aquecida para temperatura ambiente. As camadas orgânicas foram lavadas com solução de tiossulfato de sódio, água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida em sílica-gel eluindo com 0 a 15% de EtOAc em hexano para fornecer (5-cloro-2- iodo-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc- butila (436 mg, 80 % de produção). EM m/z 505,5, 507,5 [M+H]+. Exemplo 1 (Composto 2)

[00332] 5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00333] Uma mistura de 5,7-dicloro-3-metil-tieno[3,2-b]piridina (201 mg, 0,922 mmol, 1,00 eq.) e 2-furilmetanamina (895 mg, 0,81 mL, 9,22 mmols, 10,0 eq.) em DMSO (0,8 mL) foi agitada a 100 °C durante 24 h. A mistura foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada e evaporada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel com acetato de etila e hexanos para fornecer 5-cloro-N-(2- furilmetil)-3-metil-tieno[3,2-b]piridin-7-amina (230 mg, 90% de produção). EM m/z 279,1, 281,1 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,44 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,39 (dd, J= 3,2, 1,8 Hz, 1 H), 6,35 (d, J= 3,2 Hz, 1 H), 4,70 (br s, 1 H), 4,54 (d, J= 5,3 Hz, 2 H), 2,49 (d, J= 1,1 Hz, 3 H).

[00334] Os compostos abaixo foram preparados de acordo com o procedimento de Exemplo 1, substituindo os materiais de partida apro- priados, reagentes e condições de reação. Exemplo 2 (Composto 28)

[00335] Dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-3-metil-N- [(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina Legenda: Dioxano Etapa 1: N-(5-cloro-3-metil-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-N-(2-tienilmetil)carba mato de terc-butila

[00336] A uma solução de 5-cloro-3-metil-N-(2-tienilmetil)tieno[3,2- b]piridin-7-amina (3,90 g, 13,0 mmols, 1,0 eq.), preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 1, em CH2Cl2 (53 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (5,8 g, 26,0 mmols, 2,0 eq.) seguido de 4-(dimetilamino)piridina (1,6 g, 13,0 mmols, 1,0 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexanos (5 a 35% de gradiente) para fornecer N-(5-cloro-3- metil-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-N-(2-tienilmetil)carbamato de terc-butila (4,77 g, 91% de produção). EM m/z 395,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,41 (s, 1 H), 7,24 (dd, J=1,00 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,89 (dd, J=1,00 Hz, 1 H), 6,81 (d, J=1,00 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 2,51 (d, J=1,07 Hz, 3 H), 1,47 (s, 9 H). Etapa 2: N-[2-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-5-cloro-3-metil- tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-tienilmetil)carbamato de terc-butila

[00337] A uma solução de N-(5-cloro-3-metil-tieno[3,2-b]piridin-7-il)- N-(2-tienilmetil)carbamato de terc-butila (4,77 g, 12,1 mmols, 1,0 eq.) em THF (24 mL) a -78 °C foi adicionado di-isopropilamida de lítio (2,0 M) em THF/heptano/etilbenzeno (7,2 mL, 14,5 mmols, 1,2 eq.). Após 15 min, uma solução de (4S)-4-metil-2,2-dioxo-oxatiazolidina-3- carboxilato de terc-butila (3,44 g, 14,5 mmols, 1,2 eq.) em THF (24 mL) foi adicionada à solução de reação, e a mistura foi agitada a -78 °C durante 20 min. A reação foi extinta com ácido cítrico a 1,0 M, em se-guida foi agitada durante 30 min. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. As camadas orgânicas combina-das foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel com acetato de etila em CH2Cl2 (0 a 25% de gradiente) para fornecer N-[2- [(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-5-cloro-3-metil-tieno[3,2- b]piridin-7-il]-N-(2-tienilmetil)carbamato de terc-butila (4,10 g, 61% de produção). EM m/z 553,0, 555,0 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,22 (d, J=5,33 Hz, 1 H), 6,99 (s, H), 6,86 (dd, J=5,04, 3,51 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=2,90 Hz, 1 H), 5,02 (dd, J=1,00 Hz, 2 H), 4,46 (br s, 1 H), 4,01 (br s, 1 H), 3,07 - 3,16 (m, 1 H), 2,93 - 3,07 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 1,45 (s, 18 H), 1,14 (d, J=6,71 Hz, 3 H). Etapa 3 2-[(2 S )-2-aminopropil]-5-cloro-3-metil-N-(2- tienilmetil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00338] Procedimento de desproteção de Boc geral: Uma mistura de N-[2-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-5-cloro-3-metil- tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-tienilmetil)carbamato de terc-butila (4,10 g, 7,4 mmols, 1,0 eq.) e HCl (4 M) em dioxano (35 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com dietil éter (2x) e filtrada. A massa filtrante foi lavada com éter, coletada e secada para fornecer dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-3-metil-N- (2-tienilmetil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina (2,5 g, 96% de produção). EM m/z 352,1, 354,1 [M+H]+, 1H RMN (metanol-d4) δ ppm 7,38 (dd, J= 5,19, 1,07 Hz, 1 H), 7,18 (d, J= 2,75 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,01 (dd, J= 5,04, 3,51 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 3,60 - 3,72 (m, 1 H), 3,37 - 3,44 (m, 1 H), 3,24 - 3,30 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 1,39 (d, J= 6,56 Hz, 3 H).

[00339] Os compostos abaixo foram preparados de acordo com o procedimento de Exemplo 2, substituindo os materiais de partida apro-priados, reagentes e condições de reação. Exemplo 3 (Composto 17)

[00340] Dicloridrato de (2R)-2-amino-3-(5-cloro-7-{[(furan-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ol Etapa 1: N-[2-[(2 R )-2-( terc-butoxicarbonilamino)-3-hidróxi-propil]-5- cloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-furilmetil)carbamato de terc-butila

[00341] A uma solução de N-[2-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)- 3-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-propil]-5-cloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2- furilmetil)carbamato de terc-butila (41 mg, 0,063 mmol, 1,0 eq.), prepa-rado de acordo com o procedimento no Exemplo 2, em THF (0,5 mL) a 0 °C foi adicionado TBAF (1,0 M em THF) (0,25 mL, 0,25 mmol, 4,0 eq.). Após 1 h em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com éter, lavada com água e salmoura, secada e evaporada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel com acetato de etila e hexanos (5 a 65% de gradiente) para fornecer N-[2-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3- hidróxi-propil]-5-cloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-furilmetil)carbamato de terc-butila (33 mg, 98% de produção). EM m/z 538,3, 540,1 [M+H]+. Etapa 2: (2 R )-2-amino-3-[5-cloro-7-(2-furilmetilamino)tieno[3,2- b]piridin-2-il]propan-1-ol

[00342] Uma mistura de terc-butila N-[2-[(2R)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3-hidróxi-propil]-5-cloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2- furilmetil)carbamato de (33 mg, 0,061 mmol, 1,0 eq.), anisole (0,1 mL) e HCl (4 M em dioxano) (1,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, em seguida 3 gotas de MeOH foram adicionadas, e a mistura foi agitada durante mais 30 min. A mistura foi diluída com éter e filtrada. O sólido foi coletado e secado para fornecer dicloridrato de (2R)-2- amino-3-[5-cloro-7-(2-furilmetilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]propan-1-ol (21 mg, 83% de produção). EM m/z 338,3, 340,2 [M+H]+. 1H RMN (meta- nol-d4) δ ppm 7,52 (d, J= 1,2 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,41 - 6,45 (m, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 3,79 - 3,86 (m, 1 H), 3,64 - 3,71 (m, 2 H), 3,44 - 3,50 (m, 1 H), 3,36 - 3,42 (m, 1 H).

[00343] Os compostos abaixo foram preparados de acordo com o procedimento de Exemplo 3, substituindo os materiais de partida apro-priados, reagentes e condições de reação. Exemplo 4 (Composto 42)

[00344] Cloridrato de 5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metil-2-[(2S)-2- Legendas: para - dioxano Etapa^^S2-{2-{2-{{terc-butoxicarbonil}{metil}amino}propi^z5-cloroz3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila

[00345] A uma solução de (S)-(2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)pro pil)-5-cloro-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (120 mg, 0,22 mmol, 1,0 eq.) em THF (1 mL) foi adicionado LHMDS (1,0M em THF, 0,27 mL, 1,1 eq.) a -50 °C. Após 30 min, Mel (42 mg, 1,2 eq.) em THF (1 mL) foi adicionado. A mistura foi gradual-mente aquecida até temperatura ambiente durante 1 h, agitada em temperatura ambiente durante 1 h, resfriada para -50 °C, em seguida extinta com algumas gotas de ácido cítrico. Após aquecimento para temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e EtOAc. A ca-mada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada sobre sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida em sílica-gel eluindo com 0 a 10% de EtOAc em DCM, seguido de purificação por HPLC preparativa eluindo com 20 a 100% de ACN em água (com 0,1% de ácido fórmico) para fornecer (S)-(2-(2- ((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)propil)-5-cloro-3-metiltieno[3,2- b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (35 mg, 28 % de produção) como um sólido branco. EM m/z 550,2, 552,2 [M+H]+. Etapa 2:£S2-5-cloro-N-(furan-2-ilmetjl}-3-metil-2-(2-(metilamino}propil) tieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00346] (S)-(2-(2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)propil)-5-cloro-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (35 mg, 0,064 mmol) foi agitado em uma solução de HCl (4 M em dioxano, 1 mL) em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada em vácuo O sólido foi triturado com dietil éter e filtrado para fornecer dicloridrato de (S)-5-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-3-metil-2-(2-(metilamino) propil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina (12 mg, 49% de produção). EM m/z 350,1, 352,1 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ ppm 7,49 (t, J= 1,2 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,41 (d, J= 1,3 Hz, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 3,57 - 3,60 (m, 1 H), 3,44 - 3,47 (m, 1 H), 3,18 - 3,23 (m, 1 H), 2,80 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 1,35 (d, J= 6,6 Hz, 3 H). Exemplo 5 (Composto 104)

[00347] Dicloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-(metilsulfanil)propil]-5- cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina Legenda da Figura: dioxano Etapa 1: [(2 R )-2-( terc-butoxicarbonilamino)-3-[7-[ terc-butoxicarbonil(2- furilmetil)amino]-5-cloro-3-metil-tieno[3,2-b]piridin-2- il]propil]metanossulfonato

[00348] A uma solução de N-[2-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)- 3-hidróxi-propil]-5-cloro-3-metil-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2- furilmetil)carbamato de terc-butila (217,0 mg, 0,393 mmol, 1,0 eq.), preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 3, em DCM (2,5 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de metanossulfonila (592 mg, 0,40 mL, 5,17 mmols, 13,1 eq.) em DCM (9,60 mL) seguido de N,N-di-isopropiletilamina (75,5 mg, 0,10 mL, 0,57 mmol, 1,46 eq.) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, em seguida extinta por bi-carbonato de sódio (~5 mL) e extraída com DCM (5 x 10 mL) usando um separador de fase. Os voláteis foram removidos sob pressão redu-zida para fornecer [(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-[7-[terc- butoxicarbonil(2-furilmetil)amino]-5-cloro-3-metil-tieno[3,2-b]piridin-2- il]propil]metanossulfonato (262,2 mg, 0,42 mmol, 1,06 eq.) como uma espuma amarela clara que foi lavada para a etapa seguinte sem outra purificação. EM m/z 630,4, 632,3 [M+H]+. Etapa 2: N-[2-[(2 R )-2-( terc-butoxicarbonilamino)-3-metilsulfanil-propil]- 5-cloro-3-metil-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-furilmetil)carbamato de terc- butila

[00349] A uma solução de [(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-[7- [terc-butoxicarbonil(2-furilmetil)amino]-5-cloro-3-metil-tieno[3,2- b]piridin-2-il]propil]metanossulfonato (262,2 mg, 0,42 mmol, 1,0 eq.) em DMF (2,5 mL) foi adicionado metanotiolato de sódio (45,0 mg, 0,58 mmol, 1,39 eq.) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida extinta com água (2 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água seguida de cetona (30 mL) e secadas sobre sulfato de sódio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida de sílica-gel (12 g, 0 a 20% de EtOAc em hexanos com 10% de DCM) para fornecer N-[2-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3- metilsulfanil-propil]-5-cloro-3-metil-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2- furilmetil)carbamato de terc-butila (202,3 mg, 84% de produção) como uma espuma amarela clara. EM m/z 582,3, 584,3 [M+H]+. Etapa 3: (R)-2-(2-amino-3-(metiltio)propil)-5-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00350] A remoção do grupo Boc seguindo o procedimento geral descrito na Etapa 3 para o Exemplo 2 forneceu dicloridrato dicloridrato de (R)-2-(2-amino-3-(metiltio)propil)-5-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina EM m/z 382,3, 384,3 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,31 - 8,48 (m, 3 H), 7,68 (br s, 1 H), 7,59 (d, J=0,92 Hz, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,40 (dd, J=3,05, 1,83 Hz, 1 H), 6,35 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 3,46 - 3,54 (m, 1 H), 3,36 (dd, J=14,84, 6,15 Hz, 1 H), 3,29 (dd, J=14,92, 7,57 Hz, 1 H), 2,83 (dd, J=14,21, 6,37 Hz, 1 H), 2,76 (dd, J=14,14, 5,93 Hz, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H).

[00351] Os compostos abaixo foram preparados de acordo com o procedimento de Exemplo 5, substituindo os materiais de partida apro- priados, reagentes e condições de reação. Exemplo 6 (Composto 111)

[00352] Dicloridrato de (3S)-3-amino-4-(5-cloro-7-{[(furan-2- il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)butanonitrila Etapa 1: N-[2-[(2 S )-2-( terc-butoxicarbonilamino)-3-ciano-propil]-5-cloro- 3-metil-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-furilmetil)carbamato de terc-butila

[00353] A uma solução de [(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-[7- [terc-butoxicarbonil(2-furilmetil)amino]-5-cloro-3-metil-tieno[3,2- b]piridin-2-il]propil]metanossulfonato (216 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq.), preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 5, em DMF (2,5 mL) foi adicionado cianeto de sódio (30 mg, 0,58 mmol, 1,7 eq.) em temperatura ambiente. A reação foi agitada a 60 °C durante 3 h. A re-ação foi extinta com água (2,0 mL) e em seguida extraída com EtOAc (2x40 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água seguida de cetona (30 mL) em seguida secada sobre sulfato de sódio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi puri-ficado por cromatografia em coluna rápida (12 g, 0 a 20% de EtOAc em hexanos com 10% de DCM) para fornecer N-[2-[(2S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3-ciano-propil]-5-cloro-3-metil-tieno[3,2-b]piridin- 7-il]-N-(2-furilmetil)carbamato de terc-butila (134,2 mg, 70% de produ-ção) como uma espuma não totalmente branca. EM m/z 561,3, 563,3 [M+H]+. Etapa 2(S)-3-amino-4-(5-cloro-7-((furan-2-ilmetil)amino)-3- metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)butanonitrila

[00354] A remoção do grupo Boc seguindo o procedimento geral descrito na Etapa 3 para o Exemplo 2 forneceu cloridrato de (S)-3- amino-4-(5-cloro-7-((furan-2-ilmetil)amino)-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2- il)butanonitrila. EM m/z 361,3, 363,3 [M+H]+, 359,2, 361,2 [M-H]-; 1H RMN 500 MHz (DMSO-d6) δ ppm 8,61 (br s, 3 H), 7,66 (br s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,40 (br s, 1 H), 6,35 (br s, 1 H), 4,51 (br s, 2 H), 3,33 - 3,45 (m, 2 H), 3,24 (br dd, J=14,95, 8,24 Hz, 1 H), 2,91 - 3,06 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H).

[00355] Os compostos abaixo foram preparados de acordo com o procedimento de Exemplo 6, substituindo os materiais de partida apro- priados, reagentes e condições de reação. Exemplo 7 (Composto 64 e Composto 65)

[00356] Formiato de 2-[(2R)-2-amino-3-(trifluorometóxi)propil]-3- bromo-5-cloro-N-[(1,3-tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina e

[00357] formiato de (2R)-3-(3-bromo-5-cloro-7-{[(1,3-tiazol-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)-2-[(trifluorometil)amino]propan-1-ol Etapa 1 N-[3-bromo-2-[(2 R )-2-( terc-butoxicarbonilamino)-3- (trifluorometóxi)propil]-5-cloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(tiazol-2- ilmetil)carbamato de terc-butila e N-[(1R )-1-[[3-bromo-7-[ terc- butoxicarbonil(tiazol-2-ilmetil)amino]-5-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2- il]metil]-2-hidróxi-etil]-N-(trifluorometil)carbamato de terc -butila

[00358] A uma mistura de N-[3-bromo-2-[(2R)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3-hidróxi-propil]-5-cloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N- (tiazol-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (64 mg, 0,10 mmol, 1,0 eq.), preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 3, trifluorome- tanossulfonato de prata (78 mg, 0,30 mmol, 3,0 eq.), Selectfluor® (56 mg, 0,15 mmol, 1,5 eq.), fluoteto de potássio (23 mg, 0,40 mmol, 4,0 eq.) e 2,6-di-terc-butilfenol (11 mg, 0,050 mmol, 0,50 eq.) foi adicionada uma solução de 2-fluoropiridina (30 mg, 0,027 mL, 0,30 mmol, 3,0 eq.) e (trifluorometil)trimetilsilano (43 mg, 0,046 mL, 0,30 mmol, 3,0 eq.) em EtOAc (0,5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM e purificada sobre sílica-gel com acetato de etila em diclorometano (0 a 25 a 75% de gra-diente) para fornecer, como a fraçãomenos polar, N-[3-bromo-2-[(2R)- 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(trifluorometóxi)propil]-5-cloro-tieno[3,2- b]piridin-7-il]-N-(tiazol-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (3,5 mg, 4,9% de produção), 1H RMN (CDCl3) δ ppm 7,52 - 7,77 (m, 1 H), 7,40 - 7,25 (m, 2 H), 5,08 (br s, 2 H), 4,68 - 4,82 (m, 1 H), 4,11 - 4,23 (m, 1 H), 3,98 (dd, J= 17,3, 3,6 Hz, 2 H), 3,23 (d, J= 6,3 Hz, 2 H), 1,29 - 1,42 (m, 18 H), e N-[(1R)-1-[[3-bromo-7-[terc-butoxicarbonil(tiazol-2- ilmetil)amino]-5-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il]metil]-2-hidróxi-etil]-N- (trifluorometil)carbamato de terc-butila (35 mg, 49% de produção), 1H RMN (clorofórmio-d) δ ppm 7,77 (br s, 1 H), 7,44 (br s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 5,22 (d, J= 6,6 Hz, 2 H), 4,86 (br s, 1 H), 4,26 (br s,, 1 H), 4,02 - 4,12 (m, 2 H), 3,32 (d, J= 6,0 Hz, 2 H), 1,36 - 1,49 (m, 18 H). Etapa 2: 2-[(2R)-2-amino-3-(trifluorometóxi)propil]-3-bromo-5-cloro-N- (tiazol-2-ilmetil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00359] Removendo o grupo Boc seguindo o procedimento geral descrito na Etapa 3 para o Exemplo 2, N-[3-bromo-2-[(2R)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3-(trifluorometóxi)propil]-5-cloro-tieno[3,2- b]piridin-7-il]-N-(tiazol-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (3,5 mg) foi tratado com HCl em dioxano, em seguida purificado por HPLC para fornecer 2-[(2R)-2-amino-3-(trifluorometóxi)propil]-3-bromo-5-cloro-N- (tiazol-2-ilmetil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina, sal de ácido fórmico, EM m/z 501,2, 503,1, 505,1 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ ppm 8,39 (s, 1 H), 7,74 - 7,82 (m, 1 H), 7,51 - 7,58 (m, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 4,90 (s, 2 H), 4,04 - 4,22 (m, 2 H), 3,62 - 3,79 (m, 1 H), 3,33 - 3,41 (m, 1 H), 3,19 - 3,27 (m, 1 H). Formiato de (2R)-3-[3-bromo-5-cloro-7-(tiazol-2-ilmetilamino)tieno[3,2- b]piridin-2-il]-2-(trifluorometilamino)propan-1-ol

[00360] A desproteção de N-[(1R)-1-[[3-bromo-7-[terc- butoxicarbonil(tiazol-2-ilmetil)amino]-5-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2- il]metil]-2-hidróxi-etil]-N-(trifluorometil)carbamato de terc-butila forneceu (2R)-3-[3-bromo-5-cloro-7-(tiazol-2-ilmetilamino)tieno[3,2-b]piridin- 2-il]-2-(trifluorometilamino)propan-1-ol, sal de ácido fórmico, EM m/z 501,2, 503,1, 505,1 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ ppm 8,37 (s, 1 H), 7,80 (d, J= 3,1 Hz, 1 H), 7,56 (d, J= 3,2 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 4,26 (br s, 1 H), 4,14 - 4,22 (m, 1 H), 3,80 - 3,94 (m, 1 H), 3,35 - 3,47 (m, 2 H). Exemplo 8 (Composto 113)

[00361] Dicloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-(metanosulfonil)propil]- 3,5-dicloro-N-[(furan-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina Legenda: dioxano Etapa 1: N-[2-[(2 R )-2-( terc-butoxicarbonilamino)-3-metilsulfonil-propil]- 3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-furilmetil)carbamato de terc- butila

[00362] A uma solução de N-[2-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)- 3-metilsulfanil-propil]-3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2- furilmetil)carbamato de terc-butila (256,0 mg, 0,42 mmol, 1,0 eq.), pre-parado de acordo com o procedimento no Exemplo 5, em DCM (3,0 mL) foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzoico (189,4 mg, 0,82 mmol, 1,9 eq.) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, em seguida extinta com bicarbonato de sódio (3,0 mL). A mistura foi extraída por DCM (5x10 mL) usando um separador de fase. As fases orgânicas combinadas foram secada sobre sulfato de sódio em seguida concen-tradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (24 g, 0 a 40% de EtOAc em hexanos com 10% de DCM) para fornecer N- [2-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilsulfonil-propil]-3,5-dicloro- tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-furilmetil)carbamato de terc-butila (232,8 mg, 86% de produção) como uma espuma não totalmente branca. EM m/z 634,3 [M+H]+, 656,4 [M+Na]+. Etapa 2: (R)-2-(2-amino-3-(metilsulfonil)propil)-3,5-dicloro-N-(furan-2- ilmetil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00363] A remoção do grupo Boc seguindo o procedimento geral descrito na Etapa 3 para o Exemplo 2 forneceu dicloridrato de (R)-2-(2- amino-3-(metilsulfonil)propil)-3,5-dicloro-N-(furan-2-ilmetil)tieno[3,2- b]piridin-7-amina EM m/z 434,3, 436,3 [M+H]+, 432,2 [M-H]-; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,47 (br s, 3 H), 7,98 (br t, J=5,49 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,37 - 6,43 (m, 2 H), 4,54 (br d, J=5,19 Hz, 2 H), 3,95 - 4,06 (m, 1 H), 3,45 - 3,66 (m, 4 H), 3,17 (s, 3 H).

[00364] Os compostos abaixo foram preparados de acordo com o procedimento de Exemplo 8, substituindo os materiais de partida apro-priados, reagentes e condições de reação. Exemplo 9 (Composto 47)

[00365] Dicloridrato de 2-[(2S)-2-amino-4-fluorobutil]-3,5-dicloro-N- [(1,3-tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina Etapa 1: N-[2-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fluoro-butil]-3,5-dicloro- tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(tiazol-2-ilmetil)carbamato de terc-butila

[00366] A uma mistura de N-[2-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4- hidróxi-butil]-3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(tiazol-2- ilmetil)carbamato de tterc-butila (35 mg, 0,058 mmol, 1,0 eq.), prepara-do de acordo com o procedimento no Exemplo 3, e fluoreto de piridina- 2-sulfonila (11 mg, 0,064 mmol, 1,1 eq.) em tolueno (0,2 mL) foi adici-onado 7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno (18 mg, 0,017 mL, 0,12 mmol, 2,0 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 d, em seguida diluída com DCM e purificada sobre sílica-gel com acetato de etila em hexanos (5 a 50% de gradiente) para fornecer N-[2-[(2S)-2-(tterc-butoxicarbonilamino)-4-fluoro-butil]-3,5-dicloro- tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(tiazol-2-ilmetil)carbamato de tterc-butila (30 mg, 85% de produção). EM m/z 627,2, 629,1 [M+Na]+. Etapa 2: (3S)-3-amino-4-[3,5-dicloro-7-(tiazol-2-ilmetilamino)tieno[3,2- b]piridin-2-il]butan-1-ol

[00367] O procedimento de desproteção de Boc geral descrito na Etapa 3 para o Exemplo 2 usando HCl em dioxano foi seguido para fornecer dicloridrato de (3S)-3-amino-4-[3,5-dicloro-7-(tiazol-2- ilmetilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]butan-1-ol (14 mg, 99% de produ-ção). EM m/z 405,1, 407,2, 409,1 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,08 (d, J= 3,5 Hz, 1 H), 7,91 (d, J= 3,5 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 4,61 - 4,81 (m, 2 H), 3,85 - 3,95 (m, 1 H), 3,51 (qd, J= 14,9, 7,2 Hz, 2 H),

[00368] 2,12 - 2,26 (m, 2 H).

[00369] Os compostos abaixo foram preparados de acordo com o procedimento de Exemplo 9, substituindo os materiais de partida apro-priados, reagentes e condições de reação. Composto Dados Espectrais 74 EM m/z 448,2, 450,2, 452,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,45 (br s, 3H), 8,14 (br s, 1H), 7,40 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,05-7,18 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,52-4,78 (m, 4H), 3,57-3,65 (m, 1H), 3,38 (br d, J=7,0 Hz, 2H), 1,95-2,16 (m, 2H). Exemplo 10 (Composto 107)

[00370] Cloridrato 2-[(2S)-2-amino-4,4-difluorobutil]-3-bromo-5- cloro-N-[(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina Etapa 1: (3S)-3-amino-4-[3-bromo-5-cloro-7-(2-tienilmetilamino)tieno[3,2- b]piridin-2-il]butan-1-ol

[00371] A uma solução de N-[3-bromo-2-[(2S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-4-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-butil]-5-cloro-tieno[3,2- b]piridin-7-il]-N-(2-tienilmetil)carbamato de terc-butila (300 mg, 0,4 mmol), preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 2, em CH2Cl2 (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 mL, 7 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante 4 h, a reação foi con-centrada sob pressão reduzida. O produto foi usado na etapa subse-quente sem outra purificação. EM m/z 446,8, 448,2, 450,2 [M+H]+. Etapa 2: N-[(1S )-1-[[3-bromo-5-cloro-7-(2-tienilmetilamino)tieno[3,2- b]piridin-2-il]metil]-3-hidróxi-propil]-2-nitro-benzenesulfonamida

[00372] A uma solução de (3S)-3-amino-4-[3-bromo-5-cloro-7-(2- tienilmetilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]butan-1-ol (100 mg, 0,2 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) em temperatura ambiente foi adicionado cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila (50 mg, 0,2 mmol, 1,0 eq) seguido de N,N-di- isopropiletilamina (0,12 mL, 0,69 mmol, 3,5 eq). Após agitação em temperatura ambiente durante 1 h, a mistura foi diluída com água (5 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com HCl a 1M (10 mL) seguido de NaHCO3 satu-rado (10 mL), em seguida secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concen-tradas. O precipitado foi triturado com dietil éter e filtrado para fornecer N-[(1S)-1-[[3-bromo-5-cloro-7-(2-tienilmetilamino)tieno[3,2-b]piridin-2- il]metil]-3-hidróxi-propil]-2-nitro-benzenesulfonamida (119 mg, 84% de produção) comoo um sólido amarelo claro. EM m/z 631,2, 633,2, 635,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 8,08 (br d, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,84 (br t, J= 5,8 Hz, 1 H), 7,65 (t, J= 7,9 Hz, 2 H), 7,30-7,47 (m, 3 H), 7,107,20 (m, 1 H), 7,03 (t, J= 4,1 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,71 (br d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,41 (t, J= 4,9 Hz, 1H), 3,78-3,97 (m, 1H), 3,44-3,54 (m, 1H), 3,15 (br dd, J= 14,3, 5,2 Hz, 1H), 2,99 (dd, J= 14,5, 8,7 Hz, 1H), 1,631,81 (m, 2H). Etapa 3: N- [(1S )-1-[[3-bromo-5-cloro-7-(2-tienilmetilamino)tieno[3,2- b]piridin-2-il]metil]-3-oxo-propil]-2-nitro-benzenesulfonamida

[00373] A uma suspensão de N-[(1S)-1-[[3-bromo-5-cloro-7-(2- tienilmetilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]metil]-3-hidróxi-propil]-2-nitro- benzenesulfonamida (50 mg, 0,08 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicio-nado periodinano de Dess-Martin, 1,1,1-tris(acetilóxi)-1,1-dihidro-1,2- benziodoxol-3-(1H)-ona, (40 mg, 0,09 mmol, 1,1 eq.). Após agitação em temperatura ambiente durante 4 h, a mistura foi concentrada para fornecer N-[(1S)-1-[[3-bromo-5-cloro-7-(2-tienilmetilamino)tieno[3,2- b]piridin-2-il]metil]-3-oxo-propil]-2-nitro-benzenesulfonamida que foi usado sem outra purificação. EM m/z 629,2, 631,2, 633,2 [M+H]+. Etapa 4: S - N-(1 -(3-bromo-5-cloro-7-((tiofen-2-ilmetil)amino)tieno[3,2- b]piridin-2-il)-4,4-difluorobutan-2-il)-2-nitrobenzenesulfonamida

[00374] A uma solução de N-[(1S)-1-[[3-bromo-5-cloro-7-(2- tienilmetilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]metil]-3-oxo-propil]-2-nitro- benzenesulfonamida de etapa 3 em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado tri- fluoreto de dimetilaminossúlfur (0,25 g, 1 M) em temperatura ambiente. Após agitação durante 30 min, a reação foi extinta com NaHCO3 satu-rado (5 mL) e extraída com CH2Cl2 (10 mL). A camada orgânica foi se-cada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para fornecer (S)-N-(1-(3- bromo-5-cloro-7-((tiofen-2-ilmetil)amino)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-4,4- difluorobutan-2-il)-2-nitrobenzenesulfonamida que foi usado sem outra purificação. EM m/z 651,1, 653,3 [M+H]+. Etapa 5: 2-[(2 S )-2-amino-4,4-difluoro-butil]-3-bromo-5-cloro-N-(2- tienilmetil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00375] A uma solução de N-[(1S)-1-[[3-bromo-5-cloro-7-(2- tienilmetilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]metil]-3,3-difluoro-propil]-2-nitro- benzenesulfonamida em DMF (1 mL, 12,9 mmol) foram adicionados tiofenol (0,02 mL, 0,2 mmol) e K2CO3 (40 mg, 0,29 mmol). Após agita-ção em temperatura ambiente durante 18 h, a mistura foi diluída com MeOH (1mL), filtrada, e purificada por HPLC preparativa. As frações coletadas foram concentradas e em seguida tratadas com HCl/Et2O a 1M (1 mL) para fornecer dicloridrato de 2-[(2S)-2-amino-4,4-difluoro- butil]-3-bromo-5-cloro-N-(2-tienilmetil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina (4,0 mg, 9,4% de produção) como um sólido branco. EM m/z 466,1, 468,0, 470,1 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ ppm 7,33 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 7,11 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 7,00 (t, J= 4,3 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,04-6,37 (m, 1 H), 4,71-4,83 (m, 2 H), 3,98 (quin, J= 6,8 Hz, 1 H), 3,36-3,51 (m, 2 H), 2,25-2,45 (m, 2 H). Exemplo 11 (Composto 45)

[00376] Dicloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-methoxipropil]-5-cloro-N- [(furan-2-il)metil]-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina Etapa 1: N-[2-[(2 R )-2-( terc-butoxicarbonilamino)-3-metóxi-propil]-5-cloro-3- metil-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-furilmetil)carbamato de terc-butila

[00377] A uma solução de N-[2-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)- 3-hidróxi-propil]-5-cloro-3-metil-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2- furilmetil)carbamato de terc-butila (126,6 mg, 0,23 mmol, 1,0 eq.), pre-parada de acordo com o procedimento no Exemplo 3, em DMF (0,5 mL) e THF (2,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em massa) em óleo mineral (15 mg, 0,38 mmol, 1,6 eq.) a 0°C. A mistura foi agita-da durante 5 min a 0°C, em seguida iodometano (2,0 M) em metil éter de terc-butila (112 mg, 0,120 mL, 0,24 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado. A reação foi aquecida para temperatura ambiente, em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com água (~5 mL), em seguida extraída com EtOAc (2 x 40 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água seguida de cetona (~30 mL). Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resí-duo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (12 g, 0-30% de EtOAc em hexanos com 10% DCM) para fornecer N-[2-[(2R)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3-metóxi-propil]-5-cloro-3-metil-tieno[3,2-b]piridin- 7-il]-N-(2-furilmetil)carbamato de terc-butila (88,0 mg, 0,155 mmol, 0,68 eq.) como um sólido não totalmente branco. EM m/z 566,3 [M+H]+, 588,2, 590,3 [M+Na]+. Etapa 2: (R)-2-(2-amino-3-methoxipropil)-5-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00378] A remoção do grupo Boc seguindo o procedimento geral descrito na Etapa 3 para o Exemplo 2 usando HCl em dioxano fornece cloridrato de (R)-2-(2-amino-3-methoxipropil)-5-cloro-N-(furan-2- ilmetil)-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina. EM m/z 366,3, 368,2 [M+H]+; 1H RMN 500 MHz (DMSO-d6) δ ppm 8,33 (br s, 3 H), 7,65 (br s, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,39 - 6,42 (m, 1 H), 6,36 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 4,51 (br s, 2 H), 3,44 - 3,53 (m, 2 H), 3,34 - 3,43 (m, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 3,24 (dd, J=14,55, 5,29 Hz, 1 H), 3,18 (dd, J=14,49, 9,25 Hz, 1 H), 2,25 (s, 3 H).

[00379] Os compostos abaixo foram preparados de acordo com o procedimento de Exemplo 11, substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes e condições de reação. Exemplo 12 (Composto 115)

[00380] Dicloridrato de 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3- metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)-D-alanina Legendas: 2-metil-2-buteno - dioxano Etapa 1: (R)-(2-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino)-3-oxopropil)-3,5- diclorotieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila

[00381] Ao N-[2-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-hidróxi-propil]- 3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-furilmetil)carbamato de terc- butila (614 mg, 1,0 mmol), preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 3, em CH2Cl2 (3 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin, 1,1,1-tris(acetilóxi)-1,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona, (546 mg, 1,3 mmols, 1,3 eq). Após agitação em temperatura ambiente durante 2 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com dietil éter (3 mL), e agitada com Na2S2O3 saturado (1 mL) e NaHCO3 saturado (1 mL) durante 30 min. A camada orgânica foi sepa-rada, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada para fornecer (R)- (2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-oxopropil)-3,5-diclorotieno[3,2- b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (510 mg, 83% de produção) como um óleo claro. EM m/z 569,9 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 9,51 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 6,33 (br s, 1H), 6,24 (br s, 1H), 4,90-4,98 (m, 2H), 4,10-4,23 (m, 1H), 3,35-3,41 (m, 1H), 3,13-3,26 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,36 (s, 9H). Etapa 2: Ácido (2 R )-2-( terc-butoxicarbonilamino)-3-[7-[ terc-butoxicarbonil (2-furilmetil)amino]-3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il]propanoico

[00382] A uma solução de N-[2-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)- 3-oxo-propil]-3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2- furilmetil)carbamato de terc-butila (510 mg, 0,9 mmol) em terc-butanol (4,0 mL) e água (1,0 mL) foi adicionado NaH2PO4 (322 mg, 2,7 mmols, 3 eq.) seguido de 2-metil-2-buteno (0,8 mL, 9 mmols, 10 eq) e final-mente NaClO2 (162 mg, 1,8 mmols, 2,0 eq.). Após agitação em tempe-ratura ambiente durante 0,5 h, a mistura foi diluída com CH2Cl2 (10 mL) e lavada com água (10 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para fornecer ácido (2R)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-3-[7-[terc-butoxicarbonil(2-furilmetil)amino]- 3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il]propanoico (498 mg, 95% de produção) como um sólido branco. EM m/z 586,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO- d6) δ ppm 12,79-13,13 (m, 1 H), 7,55-7,59 (m, 1 H), 7,51-7,54 (m, 1 H), 7,25-7,33 (m, 1 H), 6,29-6,36 (m, 1 H), 6,20-6,26 (m, 1 H), 4,90-5,01 (m, 2 H), 4,19-4,25 (m, 1 H), 3,50-3,59 (m, 1 H), 3,21-3,29 (m, 1 H), 1,37-1,40 (s, 9 H), 1,33-1,37 (s, 9 H). Etapa 3: ácido (2R)-2-amino-3-[3,5-dicloro-7-(2-furilmetilamino)tieno [3,2-b]piridin-2-il]propanoico

[00383] Uma mistura de ácido (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-[7- [terc-butoxicarbonil(2-furilmetil)amino]-3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-2- il]propanoico (80 mg, 0,14 mmol) em uma solução de HCl (4 M em dioxano) (1 mL, 4 mmols) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido foi tritura-do com dietil éter e filtrado para fornecer dicloridrato de ácido (2R)-2- amino-3-[3,5-dicloro-7-(2-furilmetilamino)tieno[3,2-b]piridin-2- il]propanoico (55 mg, 88% de produção). EM m/z 366,1, 368,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 8,64 (br s, 3 H), 7,93-8,06 (m, 1 H), 7,577,65 (m, 1 H), 6,68-6,75 (m, 1 H), 6,35-6,46 (m, 2 H), 4,48-4,60 (m, 2 H), 4,11-4,23 (m, 1 H), 3,48-3,57 (m, 2H), pico de COOH não observado.

[00384] O composto abaixo foi preparado de acordo com o proce-dimento de Exemplo 12, substituindo os materiais de partida apropria-dos, reagentes e condições de reação. Exemplo 13 (Composto 72)

[00385] Dicloridrato de 2-[(2R)-2-aminobut-3-en-1-il]-3-bromo-5- cloro-N-[(1,3-tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina Legenda da Figura: dioxano Etapa 1: (R)-(3-bromo-2-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino)but-3-en-1-il)-5- clorotieno[3,2-b]piridin-7-il)(tiazol-2-ilmetil)carbamato de terc-butila

[00386] A uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfônio (260 mg, 0,71 mmol, 2,1 eq.) em THF (3,5 mL) foi adicionado KHMDS (1 M) em THF (0,68 mL, 0,68 mmol, 2,0 eq.). A mistura foi agitada em tem-peratura ambiente durante 2 h, em seguida resfriada para -78 °C. (R) - (3-bromo-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-oxopropil)-5- clorotieno[3,2-b]piridin-7-il)(tiazol-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (215 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq.), preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 12, em THF (2,5 mL), foi adicionado, e a temperatura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi extinta com NH4Cl saturado, extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel com acetato de etila e hexano (5 a 35% de gradiente) para fornecer (R)-(3-bromo-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)but-3-en- 1-il)-5-clorotieno[3,2-b]piridin-7-il)(tiazol-2-ilmetil)carbamato de terc- butila (86 mg, 40% de produção). 1H RMN (CDCl3) δ: 7,71 (d, J= 3,1 Hz, 1 H), 7,30 - 7,39 (m, 2 H), 5,87 (s, 1 H), 5,23 (d, J= 17,1 Hz, 1 H), 5,16 - 5,20 (m, 3 H), 4,50 - 4,75 (m, 2 H), 3,20 - 3,40 (m, 2 H), 1,38 - 1,51 (m, 18 H). Etapa 2: 2-[(2 R )-2-aminobut-3-enil]-3-bromo-5-cloro-N-(tiazol-2- ilmetil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00387] A remoção do grupo Boc seguindo o procedimento geral descrito na Etapa 3 para o Exemplo 2 usando HCl em dioxano fornece dicloridrato de 2-[(2R)-2-aminobut-3-enil]-3-bromo-5-cloro-N-(tiazol-2- ilmetil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina. EM m/z 429,0, 431,1, 433,0 [M+H]+;

[00388] 1H RMN (metanol-d4) δ: 7,82-7,89 (m, 1 H), 7,63-7,69 (m, 1 H), 6,66-6,73 (m, 1 H), 5,81-5,91 (m, 1 H), 5,28-5,37 (m, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 4,06-4,17 (m, 1 H), 3,38-3,46 (m, 2 H).

[00389] O composto abaixo foi preparado de acordo com o proce-dimento de Exemplo 13, substituindo os materiais de partida apropria-dos, reagentes e condições de reação. Exemplo 14 (Composto 123)

[00390] 2-[(2R)-2-aminobut-3-il-1-il]-3-metil-5-cloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina Etapa 1: N-[2-[(2 R )-2-( terc-butoxicarbonilamino)but-3-inil]-5-cloro-3- metil-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-furilmetil)carbamato de terc-butila

[00391] A uma suspensão agitada de N-[2-[(2R)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3-oxo-propil]-5-cloro-3-metil-tieno[3,2-b]piridin-7- il]-N-(2-furilmetil)carbamato de terc-butila (202 mg, 0,37 mmol, 1,0 eq.), preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 12, e carbonato de potássio (100 mg, 0,043 mL, 0,72 mmol, 1,97 eq.) em MeOH (5,0 mL) foi adicionado (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetila (10% em massa) em acetonitrila (800 mg, 1,0 mL, 0,42 mmol, 1,1 eq.) a 0 °C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os volá-teis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à Preparação aquosa e purificação por cromatografia em coluna rápida (24 g, 0 a 20% EtOAc/hexanos) para fornecer N-[2-[(2R)-2-(terc- butoxicarbonilamino)but-3-inil]-5-cloro-3-metil-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N- (2-furilmetil)carbamato de terc-butila (136,5 mg, 68% de produção) como uma espuma não totalmente branca. EM m/z 546,2, 548,4 [M+H]+. Etapa 2: (R)-2-(2-aminobut-3-il-1-il)-5-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00392] O procedimento de desproteção geral usando HCl em dioxano foi seguido para fornecer Cloridrato de (R)-2-(2-aminobut-3-il- 1-il)-5-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina EM m/z 346,2, 348,3 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,84 (br d, J= 4,27 Hz, 3 H), 7,67 (br s, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,40 (dd, J= 3,05, 1,83 Hz, 1 H), 6,36 (d, J= 2,75 Hz, 1 H), 4,51 (br s, 2 H), 4,23 - 4,36 (m, 1 H), 3,72 (d, J= 2,25 Hz, 1 H), 3,49 (dd, J= 14,19, 4,73 Hz, 1 H), 3,32 (dd, J= 14,19, 10,25 Hz, 1 H), 2,29 (s, 3 H).

[00393] O composto abaixo foi preparado de acordo com o proce-dimento de Exemplo 14 substituindo-se os materiais de partida apro-priados, reagentes e condições de reação. Exemplo 15 (Composto 124)

[00394] Dicloridrato de 3-(3,5-dicloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno [3,2-b]piridin-2-il)-N-(2-fluorofenil)-D-alaninamida Etapa 1: N-[2-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-cloroanilino)-3- oxo-propil]-3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-furilmetil)carbamato de terc-butila

[00395] A uma solução de ácido (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)- 3-[7-[terc-butoxicarbonil(2-furilmetil)amino]-3,5-dicloro-tieno[3,2- b]piridin-2-il]propanoico (100 mg, 0,17 mmol), preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 12, hexafluorofosfato de cloro- N,N,N’,N’-tetrametilformamidínio (55 mg, 0,2 mmol, 1,1 eq), e 4- cloroanilina (30 mg, 0,2 mmol, 1,1 eq.) em acetonitrila (1 mL) foi adici- onado 1-metilimidazol (0,03 mL, 0,4 mmol, 2 eq.). Após agitação em temperatura ambiente durante 1 h, a mistura foi diluída com água (5 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificado em sílica-gel eluindo com 0 a 30% acetato de etila em hexanos para fornecer N-[2-[(2R)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3-(4-cloroanilino)-3-oxo-propil]-3,5-dicloro- tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-furilmetil)carbamato de terc-butila (52 mg, 44% de produção) como uma espuma clara. EM m/z 695,3, 697,3 [M+H]+; 1H RMN (CDCl3) δ ppm 8,51 (br s, 1 H), 7,46 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,26-7,32 (m, 4 H), 7,18 (s, 1 H), 6,27 (br s, 1 H), 6,19 (d, J= 3,1 Hz, 1 H), 4,79-4,86 (m, 2 H), 4,65-4,72 (m, 1 H), 3,52-3,64 (m, 2H), 1,44 (s, 9 H), 1,41 (s, 9 H). Etapa 2(2 R )-2-amino-N-(4-clorofenil)-3-[3,5-dicloro-7-(2- furilmetilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]propanamida

[00396] Uma mistura de N-[2-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3- (4-cloroanilino)-3-oxo-propil]-3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2- furilmetil)carbamato de terc-butila (52 mg, 0,07 mmol) em HCl (4 M em dioxano) (1 mL, 4 mmols) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi concentrada, e o sólido foi triturado com dietil éter e filtrado para fornecer cloridrato de (2R)-2-amino-N-(4-clorofenil)-3- [3,5-dicloro-7-(2-furilmetilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]propanamida (33 mg, 78% de produção) como um sólido bege. EM m/z 495,0, 497,0 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 10,94-11,08 (s, 1 H), 8,70-8,82 (br s, 3 H), 7,90-8,02 (m, 1 H), 7,54-7,66 (m, 3 H), 7,40 (d, J=8,9 Hz, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 6,32-6,44 (m, 2 H), 4,47-4,59 (m, 2 H), 4,22-4,32 (m, 1 H), 3,51-3,67 (m, 2 H).

[00397] Os compostos abaixo foram preparados de acordo com o procedimento de Exemplo 15, substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes e condições de reação. Exemplo 16 (Composto 51)

[00398] Cloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-3-ciclopropil-N- [(furan-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina Legendas: dioxano - água Etapa 1:2Sl-(2∑(2∑((terczbutoxicarbonil)amino)propil)∑5∑cloro∑3∑ciclopropiltie no[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila

[00399] A uma solução de (S)-(3-bromo-2-(2-((terc-butoxicarbonil) amino)propil)-5-clorotieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (88 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq.), preparada de acordo com o procedimento no Exemplo 2, e ciclopropiltrifluoroborato de potássio (29 mg, 0,19 mmol, 1,3 eq.) em dioxano (0,8 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0,1000 eq.) e K2CO3 (2M em H2O, 0,22 mL, 3,0 eq.). O tubo selado foi aquecido para 90 °C durante 5 h. Após resfria-mento, a mistura foi diluída com EtOAc e NH4Cl (aq.) e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas e concentra-das. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida em sílica-gel eluindo com 0 a 10% de EtOAc em DCM para fornecer uma mistura do produto seco e material de partida não reagido, que foi em seguida também purificado em HPLC preparativa com 25-100% de CH3CN em água com 0,1% de TFA para fornecer (S)-(2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)-5-cloro-3-ciclopropiltieno[3,2-b]piridin-7- il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (53 mg, 64% de produção) como um sólido branco. EM m/z 562,2, 564,2 [M+H]+. Etapa 2j{S2-2-(2-amjnopropil)-5-çloro-3-çiçlopropil-N:(furanz2- ilmetil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00400] (S)-(2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-5-cloro-3- çiçlopropiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)çarbamato de terc- butila (53 mg, 0,094 mmol) foi agitado em uma solução de HCl (4 M em dioxano, 1 mL) em temperatura ambiente durante 1 h. Os voláteis orgâniços foram removidos. O resíduo foi triturado çom dietil éter e fil-trado para forneçer (S)-2-(2-aminopropil)-5-çloro-3-çiçlopropil-N-(furan- 2-ilmetil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina (33 mg, 89% de produção) çomo o sal de çloridrato. EM m/z 362,1, 364,2 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ ppm 7,49 (t, J= 0,9 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1H), 6,42 (dd, J= 3,2, 12,5 Hz, 2 H), 4,71 (s, 2 H), 3,75 - 3,78 (m, 1 H), 3,42 - 3,44 (m, 1 H), 3,38 - 3,40 (m, 1 H), 1,84-1,87 (m, 1 H), 1,39 (d, J= 6,6 Hz, 3 H), 1,19-1,21 (m, 2 H), 0,85-0,86 (m, 2 H).

[00401] Os compostos abaixo foram preparados de acordo com o procedimento de Exemplo 16, substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes e condições de reação. Exemplo 17 (Composto 109)

[00402] Formiato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-7-{[(furan-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridina-3-carbonitrila Etapa 1: S)-(1-(5-cloro-3-ciano-7-((furan-2-ilmetil)amino)tieno[3,2- b]piridin-2-il)propan-2-il)carbamato de terc-butila

[00403] Uma mistura de (S)-(3-bromo-2-(2-((terc-butoxicarbonil) amino)propil)-5-clorotieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (67 mg, 0,11 mmol, 1,0 eq.), preparada de acordo com o procedimento no Exemplo 2, e CuCN (22 mg, 2,2 eq.) em DMF (0,6 mL) foram desgaseificados com argônico. O tubo selado foi aquecido a 150 °C durante 8 h. Após resfriamento, 0,1 mL de NH4CI (aquoso satu-rado) e 0,1 mL de NaHCO3 (aquoso saturado) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 15 min, filtrada e lavada com MeOH (0,5 mL x 3). O filtrado combinado foi purificado por HPLC preparativa elu- indo com 10 a 100% de ACN em água com 0,1% de ácido fórmico para fornecer fS)-(1-(5-cloro-3-ciano-7-((furan-2-ilmetil)amino)tieno[3,2- b]piridin-2-il)propan-2-il)carbamato de terc-butila (15 mg, 30% de pro-dução). EM m/z 447,2, 449,2 [M+H]+. Etapa 2: S)-2-(2-aminopropil)-5-cloro-7-((furan-2-ilmetil)amino)tieno [3,2-b]piridina-3-carbonitrila

[00404] (S)-(1-(5-cloro-3-ciano-7-((furan-2-ilmetil)amino)tieno[3,2- b]piridin-2-il)propan-2-il)carbamato de terc-butila (15 mg, 0,034 mmol) foi agitado em uma solução de HCl (4 M em dioxano, 1 mL) em tempe-ratura ambiente durante 1 h. Os voláteis orgânicos foram removidos. O sólido foi purificado por HPLC preparativa eluindo com 5 a 50% de ACN em água com 0,1% de ácido fórmico para fornecer (S)-2-(2- aminopropil)-5-cloro-7-((furan-2-ilmetil)amino)tieno[3,2-b]piridina-3- carbonitrila

[00405] (5 mg, 36% de produção) como um sal de ácido fórmico. EM m/z 347,1, 349,1 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4)

[00406] δ ppm 8,44 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,27 (d, J= 1,3 Hz, 2 H), 4,45 (s, 2 H), 3,48 - 3,51 (m, 1 H), 3,27 - 3,31 (m, 2 H), 1,21 (d, J= 6,6 Hz, 3 H). Exemplo 18 (Composto 50 e Composto 49)

[00407] Cloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-7-{[(furan-2-il)metil]ami no}tieno[3,2-b]piridina-3,5-dicarbonitrila

[00408] e

[00409] Cloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-3-bromo-7-{[(furan-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridina-5-carbonitrila Legenda: dioxano Etapa^^S2∑(2∑(2∑((terczbutoxicarbonil)amino)propil)∑3,5∑dida^0tie^ [3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila e S)-(3- bromo-2-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino)propil)-5-cianotieno[3,2- b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila

[00410] A uma solução de (S)-(3-bromo-2-(2-((terc-butoxicarbonil) amino)propil)-5-clorotieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (90 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq), preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 2, em DMF (1 mL) foi adicionado cianeto de zinco (11 mg, 0,60 eq.), Pd2(dba)3 (7,1 mg, 0,05 eq.) e Xantphos (8,9 mg, 0,10 eq.). O tubo selado foi agitado a 120 °C durante 1 h. Após resfriamento, a mistura foi diluída com EtOAc e NH4Cl (aq.) e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas e concen-tradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida em sílica-gel eluindo com 0 a 10% de EtOAc em DCM para fornecer uma mistura, que foi também purificada por HPLC preparativa com 25 a 100% de ACN em água com 0,1% de TFA para fornecer fS)-(2-(2- ((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-3,5-dicianotieno[3,2-b]piridin-7- il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (23 mg, 29 % de produção) EM m/z 536,3 [M-H]-, e fS)-(3-bromo-2-(2-((terc-butoxicarbonil)ami no)propil)-5-cianotieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (35 mg, 40 % de produção). EM m/z 591,2, 593,2 [M+H]+. Etapa 2: S)-2-(2-aminopropil)-7-((furan-2-ilmetil)amino)tieno[3,2- b]piridina-3,5-dicarbonitrila

[00411] A desproteção de fS)-(2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)- 3,5-dicianotieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila usando a desproteção de Boc geral descrita na Etapa 3 de Exemplo 2 fornece fS)-2-(2-aminopropil)-7-((furan-2-ilmetil)amino)tieno[3,2-b]piridina-3,5- dicarbonitrila (17 mg, 95% de produção) como o sal de cloridrato. EM m/z 338,0 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ ppm 7,48 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 6,40-6,42 (m,

[00412] 2 H), 4,64 (s, 2 H), 3,79 - 3,81 (m, 1 H), 3,55 - 3,59 (m, 1 H), 3,45 - 3,49 (m, 1 H), 1,42 (d, J= 6,6 Hz, 3 H). S)-2-(2-aminopropil)-3-bromo-7-((furan-2-ilmetil)amino)tieno[3,2- b]piridina-5-carbonitrila

[00413] A desproteção de (S)-(3-bromo-2-(2-((terc-butoxicarbonil) amino)propil)-5-cianotieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila de usando o procedimento de desproteção de Boc Geral descrito na Etapa 3 de Exemplo 2 fornece fS)-2-(2-aminopropil)-3- bromo-7-((furan-2-ilmetil)amino)tieno[3,2-b]piridina-5-carbonitrila (19 mg, 83% de produção) como o sal de cloridrato. EM m/z 391,0, 393,0 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ ppm 7,49 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 6,40-6,42 (m, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 3,76 - 3,80 (m, 1 H), 3,41 - 3,45 (m, 1 H), 3,37 - 3,39 (m, 1 H), 1,42 (d, J= 6,6 Hz, 3 H).

[00414] Os compostos abaixo foram preparados de acordo com o procedimento de Exemplo 18, substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes e condições de reação. Exemplo 19 (Composto 60)

[00415] Dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-3-cloro-5-metil-N- [(1,3-tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina Etapa 1: N-(3-cloro-5-metil-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-N-(tiazol-2- ilmetil)carbamato de terc-butila

[00416] Uma mistura de N-(3,5-diclorotieno[3,2-b]piridin-7-il)-N- (tiazol-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,240 mmols, 1,0 eq.), preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 2, 2,4,6- trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (44 mg, 0,049 mL, 0,35 mmols, 1,5 eq.), Cs2CO3 (171 mg, 0,524 mmols, 2,2 eq.), e PdCl2dppf DCM (14,4 mg, 0,0175 mmols, 0,0727 eq.) em dioxano (1,0 mL) e água (0,1 mL) foi agitada a 120 °C durante 2 h, em seguida resfriada, diluída com acetato de etila e lavada com salmoura, secada e evaporada. O resí-duo foi purificado sobre sílica-gel com acetato de etila e diclorometha- ne (0 a 50% de gradiente) para fornecer N-(3-cloro-5-metil-tieno[3,2- b]piridin-7-il)-N-(tiazol-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (71 mg, 75% de produção). 1H RMN (CDCl3) δ: 7,69 (d, J= 2,6 Hz, 1 H), 7,34 (d, J= 2,9 Hz, 1 H), 7,07 - 7,20 (m,

[00417] 1 H), 5,19 (br s, 2 H), 4,40 - 4,63 (m, 1 H), 4,00 - 4,11 (m, 1 H), 3,22 (br s, 2 H), 2,74 (br s, 3 H), 1,46 (s, 18 H), 1,19 (d, J= 5,8 Hz, 3 H). Etapa 2j 2-[(2 S )-2-Aminopropil]-3-cloro-5-metil-N-(tiazol-2- ilmetil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00418] A desproteção de N-(3-cloro-5-metil-tieno[3,2-b]piridin-7-il)- N-(tiazol-2-ilmetil)carbamato de terc-butila usando o procedimento de desproteção de Boc geral com HCl em dioxano forneceu dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-3-cloro-5-metil-N-(tiazol-2-ilmetil)tieno[3,2- b]piridin-7-amina (52 mg, 96% de produção). EM m/z 353,1, 355,1 [M+H]+. 1H RMN (metanol-d4) δ: 7,88 - 7,95 (m, 1 H), 7,71 - 7,78 (m, 1 H), 6,97 - 7,05 (m, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 3,73 - 3,85 (m,

[00419] 1 H), 3,46 - 3,54 (m, 1 H), 3,37 - 3,44 (m, 1 H), 2,73 (s, 3 H), 1,43 (d, J= 6,6 Hz, 3 H). Exemplo 20 (Composto 21)

[00420] Cloridrato de 2-[(1S)-1-Aminoetil]-5-cloro-N-[(furan-2- il)metil]-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina Legendas: a - em - dioxano - menor - maior Etapa 1: (5-cloro-2-formil-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2- ilmetil)carbamato de terc-butila

[00421] A uma solução de N-(5-cloro-3-metil-tieno[3,2-b]piridin-7-il)- N-(2-furilmetil)carbamato de terc-butila (90 mg, 0,24 mmols, 1,0 eq.), preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 2, em THF (1 mL) a -78 °C foi adicionado LDA (2,0 M em THF, 0,14 mL, 1,2 eq.). Após 30 min, DMF (0,11 mL, 1,4 mmols, 5,8 eq.) foi adicionado gota a gota. A temperatura foi aquecida para -50 °C, e a reação foi extinta com NH4Cl saturado, aquoso, em seguida diluída com EtOAc. A mistu-ra foi lavada com água seguida de salmoura, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida em sílica-gel eluindo com 0-25% de EtOAc em hexano para fornecer (5-cloro-2-formil-3-metiltieno[3,2- b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (83 mg, 86 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (acetone-d6) δ ppm 10,5 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 6,29-6,33 (m, 2 H), 5,03 (s, 2H), 2,84 (s, 3 H), 1,43 (s, 9 H). Etapa 2(R,E)-(2-((( terc-butilsulfinil)imino)metil)-5-cloro-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila

[00422] Uma mistura de (5-cloro-2-formil-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7- il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (151 mg, 0,37 mmol, 1,0 eq.), R-(+)-2-metilpropano-2-sulfinamida (54 mg, 0,45 mmol, 1,2 eq.) e CuSO4 (91 mg, 0,56 mmol, 1,5 eq.) em DCE (0,4 mL) foi agitada a 55°C durante 18 h. Após resfriar, a mistura foi purificada por cromato- grafia em coluna rápida em sílica-gel eluindo com 0 a 50% de EtOAc em hexano para fornecer (R,E)-(2-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-5- cloro-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc- butila (140 mg, 74 % de produção). EM m/z 510,4, 512,4 [M+H]+. Etapa 3:(2-( (S)-1-(( (R)-terc-butilsulfinil)amino)etil)-5-cloro-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila e (2-( (R)-1-(( (R) - terc-butilsulfinil)amino)etil)-5-cloro-3-metiltieno[3,2- b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila

[00423] A uma solução de (R,E)-(2-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-5- cloro-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc- butila (140 mg, 0,27 mmol, 0,74 eq.) em THF (2,3 mL) foi adicionado MeMgBr (3,0 M em Et2O, 0,31 mL, 2,5 eq.) a -78 °C. A mistura foi aquecida para 0 °C durante 1 h, em seguida extinta com uma solução saturada de NH4Cl e EtOAc. A mistura foi lavada com água seguida de salmoura, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida em sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer (2-((S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)etil)-5-cloro-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (88 mg, 45 % de produção, o diastereômero maior), EM m/z 526,5, 528,5 [M+H]+; 1H RMN (acetona-d6) δ ppm 7,44 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 6,30-6,32 (m, 1 H), 6,25-6,27 (m, 1 H), 5,07-5,10 (m, 1 H), 4,954,97 (m, 3 H), 2,41 (t, 3 H), 1,60 (d, J= 6,6 Hz, 3 H), 1,41 (s, 9 H), 1,20 (s, 9 H), e (2-((R)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)etil)-5-cloro-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (26 mg, 13 % de produção, o diastereômero menor), EM m/z 526,5, 528,5 [M+H]+; 1H RMN (acetona-d6) δ ppm 7,43 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,29-6,31 (m, 1 H), 6,23-6,25 (m, 1 H), 5,10-5,11 (m, 1 H), 4,97 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 4,69 (br s, 1 H), 2,43 (t, 3 H), 1,60 (d, J= 6,6 Hz, 3 H), 1,41 (s, 9 H), 1,20 (s, 9 H). Etapa 4: (S)-2-(1 -Aminoetil)-5-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-3-metiltieno[3,2- b]piridin-7-amina

[00424] Uma solução de (2-((S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)etil)-5- cloro-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato (20 mg, 0,038 mmols) em HCl (4 M em dioxano, 1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Os voláteis orgânicos foram removidos, e o resíduo foi triturado com dietil éter e filtrada para fornecer (S)-2-(1- aminoetil)-5-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina (12 mg, 74% de produção) como o sal de dicloridrato. EM m/z 322,1, 324,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 8,67 (br s, 3 H), 7,80 (br s, 1 H), 7,60 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,40-6,41 (m, 1 H), 6,35-6,37 (m, 1 H), 4,96-4,99 (m, 1 H), 4,53 (br s, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 1,64 (d, J= 6,8 Hz, 3 H). Exemplo 21 (Composto 26)

[00425] Cloridrato de 5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metil-2-[(1S)-1- (metilamino)etil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina Legenda: dioxano Etapa 1j(^^S)∑^(£(R)-ierc-b^ilsulfinil)(metil)amino)etil)-5-cloro-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila

[00426] A uma solução de (2-((S)-1-(((R)-terc- butilsulfinil)amino)etil)-5-cloro-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2- ilmetil)carbamato de terc-butila (88 mg, 0,17 mmols, 1,0 eq.) em DMF (0,3 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo, 8,7 mg, 1,3 eq.) a 0 °C. Após 10 min, uma solução de iodometano (31,0 mg, 1,3 eq.) em DMF (0,3 mL) foi adicionada. Após 30 min, a reação foi extinta com ácido cítrico (1,0 M) e diluída com EtOAc. As fases orgânicas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida em sílica- gel eluindo com 0 a 70% de EtOAc em hexano para fornecer (2-((S)-1- (((R)-terc-butilsulfinil)(metil)amino)etil)-5-cloro-3-metiltieno[3,2-b]piridin- 7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (79 mg, 87 % de produção). EM m/z 540,6, 542,6. [M+H]+. Etapa 2: (S)-2-(1 -Aminoetil)-5-cloro-N- (furan-2-ilmetil)-3-metiltieno[3,2- b]piridin-7-amina

[00427] Uma solução de (2-((S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)(metil)ami no)etil)-5-cloro-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (79 mg, 0,15 mmols) em HCl (4 M em dioxano, 1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Os voláteis orgânicos foram removidos. O resíduo foi triturado com dietil éter e filtrado para fornecer (S)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-3-metiltieno[3,2- b]piridin-7-amina (41 mg, 72% de produção) como o sal de cloridrato. EM m/z 336,3, 338,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 9,38 (br s, 1 H), 9,07 (br s, 1 H), 7,79 (t, J= 6,0 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,37-6,42 (m, 2 H), 4,93-4,98 (m, 1 H), 4,53 (d, J= 5,8 Hz, 2 H), 2,60 (br s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 1,64 (d, J= 6,8 Hz, 3 H).

[00428] O composto abaixo foi preparado de acordo com o proce-dimento de Exemplo 21, substituindo os materiais de partida apropria- dos, reagentes e condições de reação. Exemplo 22 (Composto 22 e Composto 3)

[00429] Cloridrato de 2-[(1R)-1-aminoetil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil] -3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00430] e

[00431] 1-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2- b]piridin-2-il)ethan-1-ol Legendas: em - a - dioxano Etapa 1: (5-cloro-2-(1-hidroxietil)-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2- ilmetil)carbamato de terc-butila e (2-( (R) -1-(( (R) - terc- butilsulfinil)amino)etil)-5-cloro-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2- ilmetil)carbamato de terc-butila

[00432] Uma mistura de N-(5-cloro-2-formil-3-metil-tieno[3,2- b]piridin-7-il)-N-(2-furilmetil)carbamato de terc-butila (160 mg, 0,39 mmols, 1,0 eq.), preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 20, S-(+)-2-metilpropano-2-sulfinamida (54 mg, 0,45 mmol, 1,2 eq.) e CuSO4

[00433] (96 mg, 0,59 mmol, 1,5 eq.) em DCE (0,4 mL) foi agitada a 55 °C durante 18 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavando os sólidos com DCE. O filtrado foi concentrado. A uma solução do resíduo em THF (2 mL) foi adicionado MeMgBr (3,0 M em Et2O, 0,52 mL, 4,0 eq.) a -78 °C. A mistura foi gradualmente aquecida para 0 °C durante 1 h, em seguida extinta com uma solução saturada de NH4Cl e EtOAc. A mistura foi lavada com água seguida de salmou-ra, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evapora-das. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida em sílica-gel eluindo com 0 a 60% de EtOAc em hexano para fornecer (5- cloro-2-(1-hidroxietil)-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2- ilmetil)carbamato de terc-butila (44 mg, 27%), EM m/z 423,2, 425,2 [M+H]+, em seguida com 100% de EtOAc para fornecer (2-((R)-1-(((R)- terc-butilsulfinil)amino)etil)-5-cloro-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan- 2-ilmetil)carbamato de terc-butila (40 mg, 27%, o diastereômero maior), EM m/z 526,5, 528,5 [M+H]+. Etapa 2: 1 -(5-cloro-7-((furan-2-ilmetil)amino)-3-metiltieno[3,2-b]piridin- 2-il)etan-1-ol

[00434] (2-((R)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)etil)-5-cloro-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato (20 mg, 0,038 mmols) foi agitado em uma solução de HCl (4 M em dioxano, 1 mL) em temperatura ambiente durante 1 h e em seguida os voláteis orgânicos foram removidos. O resíduo foi triturado com dietil éter e filtrado para fornecer (R)-2-(1-aminoetil)-5-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-3-metiltieno[3,2- b]piridin-7-amina (12 mg, 74% de produção) como o sal de cloridrato. EM m/z 322,1, 324,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 8,67 (br s, 3 H), 7,80 (br s, 1 H), 7,60 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,40-6,41 (m, 1 H), 6,35-6,37 (m, 1 H), 4,96-4,99 (m, 1 H), 4,53 (br s, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 1,64 (d, J= 6,8 Hz, 3 H). (5-cloro-2-(1-hidroxietil)-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7- il)(furan-2-ilmetil)carbamato de t-butila (35 mg, 0,083 mmol) foi agitado em uma solução de HCl (4 M em dioxano, 1 mL) em temperatura ambi-ente durante 1 h e em seguida os voláteis orgânicos foram removidos. O resíduo foi triturado com dietil éter e filtrado para fornecer 1-(5-cloro-7- ((furan-2-ilmetil)amino)-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)ethan-1-ol (13 mg, 49% de produção) como um sólido branco. EM m/z 323,1, 325,1 [M+H]+; 1H RMN (acetone-d6) δ ppm 7,45 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,32-6,33 (m, 2 H), 5,31 (q, J= 6,4 Hz, 1 H), 4,59 (d, J= 5,3 Hz, 2 H), 3,50 (br s, 1H), 2,25 (s, 3 H), 1,45 (d, J= 6,4 Hz, 3 H).

[00435] Os compostos abaixo foram preparados de acordo com o procedimento de Exemplo 22 substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes e condições de reação. Exemplo 23 (Composto 5 e Composto 25)

[00436] (5-cloro-7-((furan-2-ilmetil)amino)tieno[3,2-b]piridin-2-il)metanol

[00437] e

[00438] cloridrato de 5-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-2- ((metilamino)metil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina Legendas: em THF - em dioxano Etapa 1((7-(( terc-butoxicarbonil)(furan-2-ilmetil)amino)-5- clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)metil)(metil)carbamato de terc-butila e (2- (((terc-butoxicarbonil)óxi)metil)-5-clorotieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2- ilmetil)carbamato de terc-butila

[00439] A uma solução de N-(5-cloro-2-formil-3-metil-tieno[3,2- b]piridin-7-il)-N-(2-furilmetil)carbamato de terc-butila (40 mg, 0,10 mmols, 1,0 eq.), preparada de acordo com o procedimento no Exemplo 20, em DCM foi adicionada uma solução de metilamina (2,0 M em THF, 0,2 mL, 4 eq.) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (64 mg, 0,30 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e em seguida extinta pela adição de NaHCO3 (aquoso saturado). O produto cru foi extraído com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secadas e concentradas. Este material cru foi misturado com 4-DMAP (5 mg) e dicarbonato de di-terc-butila (50 mg) em DCM (1 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante 1-2 h, a reação foi concentrada e purificada diretamente por cromatografia em coluna rápida em sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexano para fornecer ((7-((terc-butoxicarbonil)(furan-2-ilmetil)amino)-5- clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)metil)(metil)carbamato de terc-butila. EM m/z 508,1, 510,1. [M+H]+ e (2-(((terc-butoxicarbonil)óxi)metil)-5- clorotieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila. Etapa 2: 5-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-2-((metilamino)metil)tieno[3,2- b]piridin-7-amina e (5-cloro-7-((furan-2-ilmetil)amino)tieno[3,2-b]piridin- 2-il)metanol

[00440] O intermediário, ((7-((terc-butoxicarbonil)(furan-2- ilmetil)amino)-5-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)metil)(metil)carbamato de terc-butila, foi agitado em uma solução de HCl (4 M em dioxano, 0,5 mL) em temperatura ambiente durante 1 h e em seguida os voláteis orgânicos foram removidos. O sólido cru foi triturado com dietil éter e filtrado para fornecer 5-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-2- ((metilamino)metil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina (1,8 mg, 5,8% de produ-ção durante 3 etapas) como um sal de cloridrato. EM m/z 308,1, 310,1 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 7,61 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,42-6,46 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 2,83 (s, 3H). (5-cloro-7-((furan-2-ilmetil)amino)tieno[3,2-b]piridin-2-il)metanol

[00441] O intermediário, (2-(((terc-butoxicarbonil)óxi)metil)-5- clorotieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila, foi agitado em uma solução de HCl (4 M em dioxano, 0,5 mL) em tempe-ratura ambiente durante 1 h e em seguida os voláteis orgânicos foram removidos. O sólido cru foi triturado com dietil éter e filtrado para for-necer (5-cloro-7-((furan-2-ilmetil)amino)tieno[3,2-b]piridin-2-il)metanol (9 mg, 31% de produção durante 3 etapas). EM m/z 295,0, 297,0 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 7,35 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,26-6,27 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,29 (br s, 2H).

[00442] O seguinte composto foi preparado de acordo com o proce-dimento de aminação redutiva de Exemplo 23, substituindo os materi-ais de partida apropriados, reagentes e condições de reação. Exemplo 24 (Composto 163)

[00443] N2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-3-metil-N7-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridina-2,7-diamina Legenda: dioxano Etapa 1: (S )-(2-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)amino)-5-cloro-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(tiophen-2-ilmetil)carbamato de terc-butila

[00444] Uma mistura de (5-cloro-2-iodo-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7- il)(tiofen-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,19 mmols, 1,0 eq), preparade de acordo com o Intermediário 6, (S)-(1-aminopropan- 2-il)carbamato de terc-butila (50 mg, 0,29 mmol, 1,5 eq), Cs2CO3 (200 mg, 0,61 mmol, 3,0 eq), Pd2(dba)3 (9 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq), Xan- tPhos (12 mg, 0,02 mmol, 0,2 eq), e tolueno (1 mL) foi aquecida a 100°C sob uma atmosfera de argônio durante 3 h. Amistura de reação crua foi deixada resfriar para rt e diluída com EtOAc (20 mL). A fase orgânica foi lavada com H2O (20 mL) seguido de salmoura (20 mL). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vá-cuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel eluindo com 0 a 30% de EtOAc em hexanos para fornecer (S)-(2- ((2-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)amino)-5-cloro-3-metiltieno[3,2- b]piridin-7-il)(tiophen-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (80 mg, 74%) como uma espuma branca. EM m/z 567,2, 569,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 7,39-7,43 (m, 1H), 6,71-6,95 (m, 5H), 5,00 (s, 2H), 3,67-3,80 (m, 1H), 3,14-3,23 (m, 1H), 3,03-3,13 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,39 (s, 18H), 1,03-1,10 (d, J= 6,4 Hz, 3H). Etapa 2: N2-[(2 S )-2-aminopropil]-5-cloro-3-metil-N7-[(tiophen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridina-2,7-diamina

[00445] Uma mistura de (S)-(2-((2-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)amino)-5-cloro-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7- il)(tiofen-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (80 mg, 0,14 mmols) em uma solução de HCl (4 M em dioxano, 1 mL) em temperatura ambiente durante 1 h. Os voláteis orgânicos foram removidos. O resíduo foi tritu-rado com dietil éter e filtrado para fornecer (S)-N2-(2-aminopropil)-5- cloro-3-metil-N7-(tiophen-2-ilmetil)tieno[3,2-b]piridina-2,7-diamina (52 mg, 62% de produção) como o sal de cloridrato. EM m/z 367,2, 369,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,34 (br s, 4H), 8,11 (br s, 1H), 7,397,46 (m, 1H), 7,08-7,14 (m, 1H), 6,97-7,02 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,714,80 (m, 2H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,41-3,45 (m, 1H), 3,31-3,36 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,29 (d, J=6,4 Hz, 3H).

[00446] Os compostos abaixo foram preparados de acordo com o procedimento de Exemplo 24 substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes e condições de reação. Exemplo 25 (Composto 131)

[00447] 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2- b]piridin-2-il)-D-alaninato de metila Etapa 1: (R )-3-(7-(( terc-butoxicarbonil)(furan-2-ilmetil)amino)-5-cloro-3- metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)-2-(( terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de metila

[00448] A uma solução de ácido (R)-3-(7-((terc- butoxicarbonil)(furan-2-ilmetil)amino)-5-cloro-3-metiltieno[3,2-b]piridin- 2-il)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (45 mg, 0,08 mmols, 1,0 eq.), preparado de acordo com o Exemplo 12 etapa 2, e K2CO3 (35 mg, 0,25 mmols, 3,0 eq.) em DMF (1 mL) foi adicionado Mel (25 μL, 0,4 mmols, 5 eq.) e em seguida agitado a 50 °C durante 12 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com H2O (10 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 30% de EtOAc em hexanos para fornecer (R)-3-(7-((terc- butoxicarbonil)(furan-2-ilmetil)amino)-5-cloro-3-metiltieno[3,2-b]piridin- 2-il)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoato de metila (28 mg, 60%) como um óleo claro. EM m/z 580,2 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 7,36-7,48 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 1H), 6,27-6,35 (m, 1H), 6,16-6,26 (m, 1H), 4,88-4,95 (m, 2H), 4,46-4,55 (m, 1H), 4,06-4,18 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45-3,57 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1 NH não observado. Etapa 2: 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2-b]piridin- 2-il)-D-alaninato de metila

[00449] Uma mistura de (R)-3-(7-((terc-butoxicarbonil)(furan-2- ilmetil)amino)-5-cloro-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)propanoato (28 mg, 0,05 mmols) em uma solução de HCl (4 M em dioxano) (1 mL, 4 mmols) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido foi triturado com dietil éter e filtrado para fornecer di- cloridrato de (R)-2-amino-3-(5-cloro-7-((furan-2-ilmetil)amino)-3- metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)propanoato de metila (12 mg, 65% de pro-dução). EM m/z 380,1, 382,1 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 7,497,56 (m, 1H), 7,12-7,18 (m, 1H), 6,45-6,51 (m, 1H), 6,40-6,44 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,46-4,53 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,67-3,74 (m, 1H), 3,583,66 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 3 NHs não observados. Exemplo 26 (Composto 127 e Composto 130 e Composto 132)

[00450] dicloridrato de (2S)-2-amino-1-[3,5-dicloro-7-(2- tienilmetilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]propan-1-ol

[00451] e

[00452] formiato de 2-[(2S)-2-amino-1-fluoro-propil]-3,5-dicloro-N-(2- tienilmetil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00453] e

[00454] 2-[(2S)-2-amino-1,1-difluoro-propil]-3,5-dicloro-N-(2- tienilmetil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina Legendas: periodinano de Dess-Martin - a - dioxano Etapa 1: N-[2-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-1-hidróxi-propil]-3,5- dicloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-tienilmetil)carbamato

[00455] A uma solução de N-(3,5-diclorotieno[3,2-b]piridin-7-il)-N-(2- tienilmetil)-carbamato de terc-butila (110 mg, 0,27 mmol, 2,0 eq.) em THF (1,0 mL) resfriada para -78 °C foi adicionado LDA (2,0 M, 0,15 mL, 0,30 mmols, 2,2 eq.). Após 15 min, uma solução de Boc-L-alaninal (25 mg, 0,14 mmols, 1,0 eq.) em THF (0,5 mL) foi adicionada gota a gota e a temperatura aquecida para 0 °C durante 30 min. A reação foi extinta com NH4Cl saturado, em seguida diluída com acetato de etila e lavada com salmoura, secada e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel com acetato de etila em hexanos (10 a 50% de gradiente) para fornecer N-[2-[(2S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-1-hidróxi-propil]-3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-7- il]-N-(2-tienilmetil)carbamato de terc-butila (28 mg, 35% de produção). EM m/z 588,2, 590,2, 592,5 [M+H]+. Etapa 2: dicloridrato de (2 S )-2-amino-1-[3,5-dicloro-7-(2- tienilmetilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]propan-1-ol

[00456] O procedimento de desproteção geral usando HCl em dioxano foi seguido para fornecer dicloridrato de (2S)-2-amino-1-[3,5- dicloro-7-(2-tienilmetilamino)tieno[3,2-b]piridin-2-il]propan-1-ol (20 mg). EM m/z 388,2, 390,2, 392,2 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 7,34 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,07-7,20 (m, 1H), 7,00 (t, J=4,0 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,25 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,59-3,70 (m, 1H), 1,33 (d, J=6,7 Hz, 3H), 3 NHs e 1 OH não observado. Etapa 3: N-[2-[(2 S )-2-( terc -butoxicarbonilamino)-1-fluoro-propil]-3,5- dicloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-tienilmetil)carbamato de terc-butila

[00457] A uma solução de N-[2-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-1- hidróxi-propil]-3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2- tienilmetil)carbamato de terc-butila (30,0 mg, 0,0510 mmol, 1,00 eq.) e DIPEA (26,9 mg, 0,036 mL, 0,20 mmol, 4,00 eq.) em DCM (0,5 mL) a -78 °C foi adicionado DAST (1,0 M em DCM, 0,20 mL, 0,20 mmol, 4,00 eq.). A temperatura em seguida subiu lentamente para temperatura ambiente e foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação intermediária foi observada em LC/EM. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio saturado, em seguida diluída com acetato de etila e lavada com salmoura, secada e em seguida evaporada. O resíduo foi purificado sobre sílica com acetato de etila e hexanos (10 a 50% de gradiente) para fornecer N-[2-[(2S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-1-fluoro-propil]-3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]- N-(2-tienilmetil)carbamato de terc-butila (17 mg, 56% de produção). EM m/z 590,3, 592,2, 594,2 [M+H]+. Etapa 4: formiato de 2-[(2 S )-2-amino-1-fluoro-propil]-3,5-dicloro-N-(2- tienilmetil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00458] O procedimento de desproteção geral usando HCl em dioxano seguido de purificação de HPLC em fase reversa com ácido fórmico usado como modificador de fase forneceu sal de ácido fórmico de 2-[(2S)-2-amino-1-fluoro-propil]-3,5-dicloro-N-(2-tienilmetil)tieno[3,2- b]piridin-7-amina (8,0 mg, 64% de produção). EM m/z 390,2, 392,2, 394,2 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,23-8,56 (br s, 1H), 7,33 (d, J=4,3 Hz, 1H), 7,06-7,17 (m, 1H), 7,00 (t, J=4,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,34 (d, J=45,3 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,89-4,07 (m, 1H), 1,39 (d, J=6,4 Hz, 3H), 3 NHs não observados. Etapa 5: terc-butila N-[2-[(2 S )-2-( terc-butoxicarbonilamino)propanoyl]- 3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-tienilmetil)carbamato de

[00459] Uma mistura de N-[2-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-1- hidróxi-propil]-3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2- tienilmetil)carbamato de terc-butila (28 mg, 0,048 mmol, 1,0 eq.) e pe- riodinano de Dess-Martin (31 mg, 0,071 mmol, 1,5 eq.) em DCM (0,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. DCM foi remo-vido e o resíduo foi diluído com éter, ao qual foram adicionados Na2S2O3 a 1,0 M e bicarbonato de sódio saturado. A mistura foi sepa-rada. A camada orgânica foi lavada com K2CO3 a 2,0 M e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada para fornecer N-[2-[(2S)-2- (terc-butoxicarbonilamino)propanoil]-3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]- N-(2-tienilmetil)carbamato de terc-butila (32 mg), que foi usado na eta-pa seguinte sem outra purificação. EM m/z 586,2, 588,3, 590,3 [M+H]+. Etapa 6: N-[2-[(2 S )-2-( terc -butoxicarbonilamino)-1,1-difluoro-propil]- 3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-tienilmetil)carbamato de terc- butila

[00460] Uma mistura de N-[2-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)pro panoil]-3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-tienilmetil)carbamato de terc-butila (32 mg, 0,055 mmol, 1,1 eq.) e DAST (1,0 M em DCM) (1,0 mL, 1,0 mmol, 21 eq.) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. LC/EM mostrou ~13% de produto desejado. A mistura foi trans-ferida para um frasconete Eppendorf, ao qual foi adicionado Deoxo-Fluor (55 mg, 0,046 mL, 0,24 mmols, 5,0 eq.) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h, em seguida extinta com bicarbonato de sódio saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evapo- radas. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel com acetato de etila em hexanos (5 a 50% de gradiente) para fornecer N-[2-[(2S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-1,1-difluoro-propil]-3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin- 7-il]-N-(2-tienilmetil)carbamato de terc-butila (3,5 mg, 12% de produ-ção). EM m/z 608,2, 610,2, 612,2 [M+H]+. Etapa 7: 2-[(2 S )-2-amino-1,1-difluoro-propil]-3,5-dicloro-N-(2- tienilmetil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00461] O procedimento de desproteção geral usando HCl em dioxano seguido de purificação por HPLC em fase reversa com ácido fórmico usado como o modificador de fase móvel forneceu 2-[(2S)-2- amino-1,1-difluoro-propil]-3,5-dicloro-N-(2-tienilmetil)tieno[3,2-b]piridin- 7-amina (2,3 mg, 98% de produção) como a base livre. EM m/z 408,3, 410,3, 412,2 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 7,28-7,38 (m, 1H), 7,07-7,17 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,47-4,58 (br s, 1H), 1,40 (br d, J=7,0 Hz, 3H), 3 NHs não observados.

[00462] Os compostos abaixo foram preparados de acordo com o procedimento de Exemplo 26, substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes e condições de reação. Exemplo 27 (Composto 149)

[00463] 5-cloro-3-(difluorometóxi)-N-(2-tienilmetil)tieno[3,2-b]piridin- 7-amina Legendas: tolueno - éter - dioxano Etapa 1:N-(5-cloro-3-hidróxi-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-N-(2- tienilmetil)carbamato de terc-butila

[00464] A uma mistura de N-(3-bromo-5-cloro-tieno[3,2-b]piridin-7- il)-N-(2-tienilmetil)carbamato de terc-butila (460 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq.) e 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (220 mg, 0,24 mL, 1,2 mmols, 1,2 eq.) em THF (1,0 mL) e toluene (4,0 mL) resfriada a -78°C foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 0,48 mL, 1,2 mmols, 1,2 eq.) gota a gota. A mistura foi agitada a -78°C durante 1 h em seguida extinta com cloreto de amônio saturado, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, e em seguida secada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado Et2O (10 mL), seguido de peróxido de hidrogênio (30 % de massa em água, 0,41 mL, 4,0 mmols, 4,0 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h, em seguida diluída com éter, tratada com tiossulfato de sódio saturado e separada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica com acetato de etila em hexanos (5 a 40% de gradiente) para fornecer N- (5-cloro-3-hidróxi-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-N-(2-tienilmetil)carbamato de terc-butila (294 mg, 74% de produção). EM m/z 397,3, 399,3 [M+H]+. Etapa 2: N-[5-cloro-3-(difluorometóxi)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2- tienilmetil)carbamato de terc-butila

[00465] Uma mistura de N-(5-cloro-3-hidróxi-tieno[3,2-b]piridin-7-il)- N-(2-tienilmetil)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,252 mmols, 1,00 eq.), clorodifluoroacetato de sódio (91,1 mg, 0,579 mmols, 2,30 eq.) e Cs2CO3 (115 mg, 0,353 mmols, 1,40 eq.) em DMF (240 mg) e água (0,025 mL) foi agitada a 100 °C durante 16 h, em seguida resfriada, diluída com acetato de etila e em seguida lavada com salmoura, seca-da e evaporada. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel com acetato de etila em hexanos (5 a 25% de gradiente) para fornecer N-[5-cloro-3- (difluorometóxi)tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-tienilmetil)carbamato de terc-butila (29 mg, 26% de produção). EM m/z 447,1, 449,1 [M+H]+. Etapa 3: 5-cloro-3-(difluoromethóxi)-N-(2-tienilmetil)tieno[3,2-b]piridin- 7-amina

[00466] O procedimento de desproteção geral usando HCl em dioxano foi seguido para fornecer 5-cloro-3-(difluoromethóxi)-N-(2- tienilmetil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina após purificação usando C18 EZ- Prep com ácido fórmico como o modificador. EM m/z 347,0, 349,0 [M+H]+; 1H RMN (CDCl3) δ: 7,31-7,36 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,03-7,07 (m, 1H), 6,95-6,98 (t, J=77 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,87-5,01 (m, 1H), 4,75 (br s, 2H).

[00467] Os compostos abaixo foram preparados de acordo com o procedimento de Exemplo 27 substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes e condições de reação. Exemplo 28 (Composto 167)

[00468] 2-[(2R)-2-amino-3-metilsulfinil-propil]-3,5-dicloro-N-(2- furilmetil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina Etapa 1: N-[2-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilsulfinil-propil]- 3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-furilmetil)carbamato de terc- butila

[00469] A uma solução agitada de N-[2-[(2R)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3-metilsulfanil-propil]-3,5-dicloro-tieno[3,2- b]piridin-7-il]-N-(2-furilmetil)carbamato de terc-butila (119,6 mg, 0,19 mmols, 1,0 eq.) em um solvente misto de THF (2,0 mL) e água (1,0 mL) foi adicionado periodato de sódio (60 mg, 0,28 mmol, 1,4 eq.) a 0°C. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 h e em seguida aquecida para temperatura ambiente e agitada a 48 h. A reação foi extinta com água, em seguida extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e em seguida concentradas para fornecer o produto cru que foi purificado por cromatografia em coluna rápida (0 a 80% de EtOAc em DCM) para fornecer N-[2-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3- metilsulfinil-propil]-3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2- furilmetil)carbamato de terc-butila (103,3 mg, 84% de produção) como uma espuma amarela clara. EM m/z 640,1, 642,1. [M+Na]+; 1H RMN (acetona-d6) δ ppm: 7,46 (br d, J=4,4 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,44 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 6,30-6,32 (m, 1H), 6,27 (t, J=2,7 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,33-4,46 (m, 1H), 3,49-3,56 (m, 1H), 3,42 (br dd, J=14,0, 7,9 Hz, 1H), 2,91-3,18 (m, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,58 (s, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,37 (s, 9H). Etapa 2: terc-2-[(2 R )-2-amino-3-metilsulfinil-propil]-3,5-dicloro-N-(2- furilmetil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00470] A uma solução de N-[2-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)- 3-metilsulfinil-propil]-3,5-dicloro-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2- furilmetil)carbamato de terc-butila (103,3 mg, 0,167 mmol, 1,0eq.) em acetonitrila (3,0 mL) e THF (1,0 mL) foi adicionado mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (135 mg, 0,672 mmol, 4,0 eq.) e foi aquecido para 60 °C e em seguida agitado durante 1 h a 60 °C. A análise de LC- EM indicou o consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi extinta com carbonato de sódio (aq. 0,3 M, 5mL) em seguida extraída com EtOAc (2x30mL). As fases orgânicas combinadas fo- ram secadas sobre sulfato de sódio e em seguida concentradas para fornecer o produto cru que foi secado sob vácuo elevado durante a noite para fornecer 2-[(2R)-2-amino-3-metilsulfinil-propil]-3,5-dicloro-N- (2-furilmetil)tieno[3,2-b]piridin-7-amina (55,8 mg, 80% de produção) como um sólido não totalmente branco. EM m/z 418,4, 420,4. [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm: 7,83-7,91 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,65 (d, J=4,0 Hz, 1H), 6,37-6,43 (m, 2H), 4,50-4,55 (m, 2H), 3,39-3,57 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,19 (td, J=14,6, 5,5 Hz, 1H), 3,05 (ddd, J=14,5, 12,4, 7,3 Hz, 1H), 2,72-2,84 (m, 2H), 2 NHs não observados. Exemplo 29 (Composto 129)

[00471] 2-[(2S)-2-Aminopropil]-5-cloro-N-[(5-fluorotiazol-2-il)metil]-3- metil-tieno[3,2-b]piridin-7-amina Etapa 1: N-[2-[(2 S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-5-cloro-3-metil- tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2-trimetilsililetoximetil)carbamato de terc-butila

[00472] A um frasco de fundo redondo de dois gargalos foi adicionado N-(5-cloro-3-metil-tieno[3,2-b]piridin-7-il)-N-(2-trimetilsililetoxime til)carbamato de terc-butila (1,95 g, 4,55 mmols, 1,0 eq.) dissolvido em THF (0,25 M) seguido de (4S)-4-metil-2,2-dioxo-oxatiazolidina-3- carboxilato de terc-butila (1,40 g, 5,91 mmols, 1,3 eq.). A mistura foi resfriada para -78 °C. À mistura de reação resfriada foi adicionada di- isopropilamida de lítio em THF/heptano/etilbenzeno (2,0 M, 2,7 mL, 5,45 mmols, 1,2 eq.) gota a gota e a reação foi agitada até a conclu- são, como monitorado por UPLC. Visto que a reação foi concluída (~1,5 h) a reação foi removida da batelada e foi extinta com ácido cítri-co a 1,0M e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados fo-ram lavados com água e salmoura e secados com Na2SO4 e concen-trados. A mistura crua foi submetida à cromatografia em coluna (EtO- Ac/DCM, 0 a 15%) para fornecer N-[2-[(2S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)propil]-5-cloro-3-metil-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2- trimetilsililetoximetil)carbamato de terc-butila (1,91 g, 72% de produ-ção). EM m/z 586,4, 588,4. [M+H]+;

[00473] 1H RMN (CDCl3) δ ppm: 7,25 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,47 (br d, J=1,7 Hz, 1H), 4,02 (br s, 1H), 3,13-3,19 (m, 1H), 3,05 (br s, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,65 (br s, 1H), 1,44 (s, 18H), 1,17 (d, J=6,7 Hz, 3H), 0,98 (s, 1H), 0,95 (s, 1H), 0,03 (s, 9H), 1 NH não observado. Etapa 2: N-[(1S )-2-[7-( terc-butoxicarbonilamino)-5-cloro-3-metil- tieno[3,2-b]piridin-2-il]-1-metil-etil]carbamato de terc-butila

[00474] A um tubo de reação com N-[2-[(2S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)propil]-5-cloro-3-metil-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-(2- trimetilsililethoximetil)carbamato de terc-butila (0,41 g, 0,70 mmol, 1,0 eq.) foram adicionados THF (7,0 mL) e fluoreto de tetrabutilamônio (1 mol/L) em THF (7 mL, 7,0 mmols, 10 eq.) sob uma atmosfera de argô- nio. A reação foi agitada durante 12 h a 40 °C. Na conclusão, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila, lavada com água, secada e concentrada. O material cru foi submetido à cromatografia em coluna (EtOAc/DCM, 0-15%) para fornecer N- [(1S)-2-[7-(terc-butoxicarbonilamino)-5-cloro-3-metil-tieno[3,2-b]piridin- 2-il]-1-metil-etil]carbamato de terc-butila (19 mg, 6,0% de produção). EM m/z 456,4, 458,4. [M+H]+, 1H RMN (CDCl3) δ ppm: 6,61 (s, 1H), 4,47 (br s, 1H), 4,02 (br s, 1H), 3,32-3,32 (m, 1H), 3,09-3,16 (m, 1H), 3,01-3,06 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,57 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,18 (d, J=6,7 Hz, 3H). Etapa 3: N-[2-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-5-cloro-3-metil- tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N- [(5-fluorotiazol-2-il)metil]carbamato de terc- butila

[00475] Uma solução de N-[(1S)-2-[7-(terc-butoxicarbonilamino)-5- cloro-3-metil-tieno[3,2-b]piridin-2-il]-1-metil-etil]carbamato de terc-butila (19 mg, 0,041 mmols, 1,0 eq.) e (5-fluorotiazol-2-il)metanol (17 mg, 0,125 mmols, 3,0 eq.) em tolueno (0,1 M) foi pulverizada com N2 du-rante 30 min. A esta mistura foi adicionada 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina (33 mg, 0,129 mmols, 3,1 eq.) e a mistura foi novamente pulverizada com N2 e agitada durante mais 10 min. Tri- n-butilfosfina (28 mg, 0,138 mmols, 3,3 eq.) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 30 °C durante cerca de 17 h. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer N-[2-[(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-5-cloro-3-metil-tieno[3,2- b]piridin-7-il]-N-[(5-fluorotiazol-2-il)metil]carbamato de terc-butila (13 mg, 55% de produção). EM m/z 571,3, 573,3 [M+H]+, 1H RMN (CDCl3) δ ppm: 7,20 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,47 (br d, J=1,1 Hz, 1H), 4,01 (br s, 1H), 3,12-3,17 (m, 1H), 3,05 (br s, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,44 (s, 18H), 1,16 (d, J=6,7 Hz, 3H). Etapa 4: 2-[(2S)-2-Aminopropil]-5-cloro-N-[(5-fluorotiazol-2-il)metil]-3- metil-tieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00476] A um tubo de reação com N-[2-[(2S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)propil]-5-cloro-3-metil-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-N-[(5- fluorotiazol-2-il)metil]carbamato de terc-butila (13 mg, 0,022 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado ácido hidroclórico em dioxano (4,0 M, 1,0 mL, 4,0 mmols) e foi deixado agitar durante 1 h em temperatura ambiente. Na conclusão, a reação foi diluída com dietil éter e foi filtrada para fornecer 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-N-[(5-fluorotiazol-2-il)metil]-3-metil- tieno[3,2-b]piridin-7-amina (5,6 mg, 66% de produção). EM m/z 371,2, 373,2. [M+H]+, 1H RMN (metanol-d4) δ ppm: 7,41 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,63-3,71 (m, 1H), 3,35-3,42 (m, 1H), 3,23-3,29 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,38 (d, J=6,4 Hz, 3H), 3 NHs não observa-dos. Exemplo 30 (Composto 148)

[00477] 2-(1-aminopropan-2-il)-5-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina Legendas: dioxano - acetona Etapa 1: 2-(7-(( terc-butoxicarbonil)(furan-2-ilmetil)amino)-5-cloro-3- metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)-2-cianoacetato de etila

[00478] Uma solução de (5-cloro-2-iodo-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7- il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (202 mg, 0,40 mmols, 1,0 eq.), preparado de acordo com o procedimento em Intermediário 6 e 2- cianoacetato de etila (50 mg, 1,1 eq.) em dioxano (1,6 mL) foi adicio-nado em uma suspensão de KOtBu (116 mg, 2,5 eq.) em dioxano (0,5 mL) sob argônio, seguido de adição de Pd(OAc)2 (4,5 mg, 0,05 eq.) e dppf (23 mg, 0,100 eq.). Após borbulhar argônio durante 2 min, a rea-ção foi selada e foi aquecida para 70 °C durante 2 h. Após resfriar. a reação foi extinta com ácido cítrico (1,0 M) e EtOAc, em seguida extra-ída com EtOAc. O material cru foi purificada por cromatografia em co-luna rápida em sílica-gel eluindo com 0 a 60% de EtOAc em hexanos para fornecer 2-(7-((terc-butoxicarbonil)(furan-2-ilmetil)amino)-5-cloro- 3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)-2-cianoacetato de etila (145 mg, 74, % de produção) como óleo laranja. EM m/z 490,1, 492,1 [M+H]+. Etapa 2: 2-(7-(( terc-butoxicarbonil)(furan-2-ilmetil)amino)-5-cloro-3- metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)-2-cianopropanoato de etila

[00479] A uma mistura fria de 2-(7-((terc-butoxicarbonil)(furan-2- ilmetil)amino)-5-cloro-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)-2-cianoacetato de etila (145 mg, 0,30 mmols, 1,0 eq.) e K2CO3 (62 mg, 1,5 eq.) em ace-tona (0,6 mL) foi adicionado MeI (127 mg, 3,0 eq.) sob argônio. A mis-tura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h com análise de UPLC indicando a conclusão da reação. Após resfriar para 0 °C, a re-ação foi extinta com ácido cítrico (1,0M) e EtOAc. O produto cru foi aplicado diretamente para a próxima etapa sem outra purificação. EM m/z 504,1, 506,1 [M+H]+. Etapa 3: (5-cloro-2-(1 -cianoetil)-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2- ilmetil)carbamato de terc-butila

[00480] Uma mistura de 2-(7-((terc-butoxicarbonil)(furan-2- ilmetil)amino)-5-cloro-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)-2-cianopropanoato de etila (149 mg, 0,30 mmols, 1,0 eq.) e K2CO3 (62 mg, 1,5 eq.) foi agi-tada em MeOH (0,60 mL) em temperatura ambiente durante 3 h, em seguida extinta com EtOAc e ácido cítrico (1,0 M, aq.). O material cru foi purificada por cromatografia em coluna rápida em sílica-gel eluindo com 0-50% de EtOAc em hexano para fornecer (5-cloro-2-(1-cianoetil)- 3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (81 mg, 63 % de produção). EM m/z 432,1, 434,2 [M+H]+. Etapa 4: (2-(1 -aminopropan-2-il)-5-cloro-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7- il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila

[00481] A uma solução fria de (5-cloro-2-(1-cianoetil)-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (81 mg, 0,19 mmols, 1,0 eq.) em THF (2,0 mL) foi adicionado LAH (1,0 M em THF, 0,28 mL, 1,5 eq.) gota a gota a 0 °C. Após agitar 15 min, a mistura foi conduzida para temperatura ambiente e continuou agitar em temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi extinta com a adi-ção de Na2SO4,xH2O (sólido) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, filtrada, e os sólidos foram lavados com MeOH. O filtrado combinado foi concentrado e purificado por HPLC prep eluindo com 5 a 100% de ACN em água com 0,1% de ácido fór- mico para fornecer (2-(1-aminopropan-2-il)-5-cloro-3-metiltieno[3,2- b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (10 mg, 12% de produção). EM m/z 436,2, 438,2 [M+H]+. Etapa 5:2-(1 -Aminopropan-2-il)-5-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00482] Procedimento de desproteção de Boc Geral: Uma mistura de (2-(1-aminopropan-2-il)-5-cloro-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan- 2-ilmetil)carbamato de terc-butila (10 mg, 0,022 mmol) foi agitada em uma solução de HCl (4 M em dioxano, 1 mL) em temperatura ambiente durante 1 h e em seguida os voláteis orgânicos foram removidos. O sólido cru foi purificado em HPLC prep eluindo com 5 a 40% de ACN em água com 0,1% de ácido fórmico para fornecer 2-(1-aminopropan- 2-il)-5-cloro-N-(furan-2-ilmetil)-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina como o sal de ácido fórmico (5,0 mg, 65% de produção). EM m/z 335,8, 338,0 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,44 (s, 1 H), 7,46 (t, J= 1,2 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,38 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 4,55 (s, 2 H), 3,69 - 3,74 (m, 1 H), 3,23 - 3,25 (m, 1 H), 3,18 - 3,20 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 1,48 (d, J= 6,6 Hz, 3 H), 3 NHs não observados. Sal de ácido fórmico. Exemplo 31 (Composto 146)

[00483] 2-(5-cloro-7-((furan-2-ilmetil)amino)-3-metiltieno[3,2- b]piridin-2-il)propan-1-ol Legenda: dioxano Etapa 1: (5-cloro-3-metil-2-(prop-1-en-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan- 2-ilmetil)carbamato de terc-butila

[00484] Uma mistura de (5-cloro-2-iodo-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7- il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (101 mg, 0,20 mmols, 1,0 eq.), preparado de acordo com o procedimento em Intermediário 6, e 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (46,0 mg, 1,3 eq.) e Pd(dppf)Cl2 (8,3 mg, 0,05 eq.) em dioxano (1 mL) e K2CO3 (2M em H2O, 0,30 mL, 3,0 eq.) foi agitada a 75 °C durante 3 h. A reação foi extinta com EtOAc e água. O material cru foi purificada por cromato- grafia em coluna rápida em sílica-gel eluindo com 0 a 5% de EtOAc em hexanos para fornecer (5-cloro-3-metil-2-(prop-1-en-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (75 mg, 90 % de produção) como óleo incolor, que foi usado diretamente na etapa se-guinte. EM m/z 419,2, 421,2 [M+H]+. Etapa 2: (5-cloro-2-(1 -hidroxipropan-2-il)-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7- il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila

[00485] A uma solução fria de (5-cloro-3-metil-2-(prop-1-en-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (75 mg, 1,0 eq.) em THF (1 mL) foi adicionado 9-BBN (0,5 M em THF, 1 mL, 4,0 eq.) gota a gota a 0 °C. Após agitação a 0 °C durante 1 h, a mistura foi conduzida para temperatura ambiente, e a agitação conti- nuou durante a noite. A mistura foi em seguida resfriada para 0°C. EtOH (0,2 mL) foi adicionado seguido da adição de NaOAc (sat., 0,5 mL) e peróxido de hidrogênio (30 % de peso em água, 0,2 mL). A mis-tura foi continuada agitar a 0 °C durante 1 h e em temperatura ambien-te durante 5 h, em seguida extinta com EtOAc e água. As fases orgâ-nicas foram lavados com água e salmoura. O material cru foi purificada por cromatografia em coluna rápida em sílica-gel eluindo com 0 a 60% de EtOAc em hexanos para fornecer (5-cloro-2-(1-hidroxipropan-2-il)- 3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (62 mg, 79 % de produção) como um sólido amarelo claro. EM m/z 437,2, 439,2 [M+H]+. Etapa 3: 2-(5-cloro-7-((furan-2-ilmetil)amino)-3-metiltieno[3,2-b]piridin- 2-il)propan-1-ol

[00486] Uma mistura de (5-cloro-2-(1-hidroxipropan-2-il)-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (16 mg, 0,037 mmols) e HCl (4 M) em dioxano (1,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com dietil éter (2x) e filtrada. A massa filtrante foi lavada com éter, coletada e secada para fornecer 2-(5-cloro-7-((furan-2-ilmetil)amino)-3-metiltieno[3,2- b]piridin-2-il)propan-1-ol (6 mg, 48% de produção). EM m/z 337,1, 339,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 7,59 (s, 1H), 7,50 (br s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 6,39 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 6,34 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 4,90 (br s, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 3,51-3,55 (m, 2 H), 3,43-3,48 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 1,27 (d, J= 6,1 Hz, 3 H). Exemplo 32 (Composto 150 e Composto 151)

[00487] 2-[(2R,3S)-3-aminobutan-2-il]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00488] e

[00489] 2-[(2S,3S)-3-aminobutan-2-il]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina Legendas: dioxano - reagente de Martin Etapa 1: (5-cloro-3-metil-2-(1-oxopropan-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7- il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila

[00490] A uma solução de (5-cloro-2-(1-hidroxipropan-2-il)-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (141 mg, 0,32 mmols, 1,0 eq.), preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 31, em DCM (1,0 mL) foi adicionado reagente de Martin (171 mg, 1,2 eq.) a 0 °C. A solução rosa clara foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, e a análise de UPLC indicou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com DCM. O filtrado foi combinado, lavado com NaHCO3 (aquoso saturado) e concentrado. O produto cru resultante foi aplicado à etapa seguinte sem purificação. EM m/z 433,3, 435,3 [M-H]+. Etapa 2: (2-(( E)-1-((( R)-terc-butilsulfinil)imino)propan-2-il)-5-cloro-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila

[00491] Uma mistura de (5-cloro-3-metil-2-(1-oxopropan-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (115 mg, 0,26 mmols, 1,0 eq.), R-(+)-2-metilpropano-2-sulfinamida (48 mg, 1,5 eq.) e CuSO4 (215 mg, 5,0 eq.) em DCE (0,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. Após resfriar, a mistura foi purifi- cada por cromatografia em coluna rápida em sílica-gel eluindo com 0 a 30% de EtOAc em hexanos para fornecer (2-((E)-1-(((R)-terc- butilsulfinil)imino)propan-2-il)-5-cloro-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7- il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (79 mg, 49% de produção). EM m/z 560,2, 562,2 [M+Na]+. Etapa 3: (R)-N-((2 S ,3 R/S )-3-(5-cloro-7-((furan-2-ilmetil)amino)-^ metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)butan-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida e (R)-N-((2 S ,3 S/R )-3-(5-cloro-7-((furan-2-ilmetil)amino)-3-metiltieno[3,2- b]piridin-2-il)butan-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida

[00492] A uma solução de (2-((E)-1-(((R)-terc- butilsulfinil)imino)propan-2-il)-5-cloro-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7- il)(furan-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (70 mg, 0,13 mmols, 1,0 eq.) em DCM (0,9 mL) foi adicionado MeMgBr (3,0 M em Et2O, 0,11 mL, 2,5 eq.) a -78 °C. A mistura foi aquecida para -50 °C e mantida a -50°C durante 4 h, em seguida aquecida para temperatura ambiente e continuou agitar durante a noite. A reação foi extinta com uma solução saturada de NH4Cl. A mistura foi diluída com EtOAc, em seguida lava-da com água seguido de salmoura, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna rápida em sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer uma mistura de dois diastereômeros, que foram também purificados em prep-HPLC eluindo com 10 a 80% CH3CN em água com 0,1% de ácido fórmico para fornecer (R)-N- ((2S,3R/S)-3-(5-cloro-7-((furan-2-ilmetil)amino)-3-metiltieno[3,2- b]piridin-2-il)butan-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (18 mg, 45% de produção), EM m/z 454,3, 456,3 [M+H]+; e (R)-N-((2S,3S/R)-3-(5-cloro- 7-((furan-2-ilmetil)amino)-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)butan-2-il)-2- metilpropano-2-sulfinamida (20 mg, 42 % de produção), EM m/z 454,3, 456,3 [M+H]+. Etapa 4: 2-[(2R,3S)-3-aminobutan-2-il]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00493] Uma mistura de (R)-N-((2S,3R/S)-3-(5-cloro-7-((furan-2- ilmetil)amino)-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)butan-2-il)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (18 mg, 0,04 mmols) e HCl (4 M) em dioxano (1,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com dietil éter (2x) e filtrada. A massa filtrante foi lavada com éter, coletada e secada para fornecer 2-((2R/S, 3S)-3-aminobutan-2-il)-5- cloro-N-(furan-2-ilmetil)-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina (5,4 mg, 41% de produção) como um sal de HCl. EM m/z 350,2, 352,2 [M+H]+;

[00494] 1H RMN (metanol-d4) δ: 7,50 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,48 (d, J= 3,0 Hz, 1 H), 6,42 (dd, J= 3,0, 1,1 Hz, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 3,69 - 3,71 (m, 1 H), 3,58 - 3,61 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 1,50 (d, J= 7,0 Hz, 3 H), 1,44 (d, J= 6,56 Hz, 3 H), 3 NHs não observados. 2-[(2 S ,3 S )-3-aminobutan-2-il]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina

[00495] Uma mistura de (R)-N-((2S,3S/R)-3-(5-cloro-7-((furan-2- ilmetil)amino)-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)butan-2-il)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (20 mg, 0,04 mmols) e HCl (4 M) em dioxano (1,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com dietil éter (2x) e filtrada. A massa filtrante foi lavada com éter, coletada e secada para fornecer 2-((2R/S, 3S)-3-aminobutan-2-il)-5- cloro-N-(furan-2-ilmetil)-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina (7,4 mg, 53% de produção) como um sal de HCl. EM m/z 350,2, 352,2 [M+H]+;

[00496] 1H RMN (metanol-d4) δ: 7,50 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,46 (d, J= 3,2 Hz, 1 H), 6,42 (dd, J= 3,0, 1,1 Hz, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 3,64 - 3,67 (m, 1 H), 3,55 - 3,58 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 1,54 (d, J= 7,0 Hz, 3 H), 1,27 (d, J= 6,56 Hz, 3 H), 3 NHs não observados. EXEMPLOS BIOLÓGICOS

[00497] Os exemplos biológicos in vitro a seguir demonstram a utili-dade dos compostos da presente invenção para o tratamento de di- sautonomia familiar.

[00498] Para descrever em maiores detalhes e auxiliar na compre-ensão da presente invenção, os exemplos biológicos não limitativos a seguir são oferecidos para ilustrar mais completamente o escopo da invenção e não devem ser interpretados como limitando especifica-mente o escopo da mesma. Tais variações da presente invenção que podem ser agora conhecidas ou desenvolvidas posteriormente, que estariam dentro da competência de alguém versado na técnica para verificação, são consideradas como estando dentro do escopo da pre-sente invenção e como reivindicado aqui a seguir. Exemplo 1 Ensaio de IKBKAP-HTRF

[00499] O ensaio é usado para a determinação quantitativa da con-centração de proteína 1 do complexo Elongator (ELP1, também co-nhecida como IKBKAP) em lisados celulares usando a tecnologia HTRF® (Fluorescência Resolvida pelo Tempo Homogênea). IKBKAP é detectado em um ensaio de HTRF sanduíche pelo uso de um anticorpo anti-IKAP rotulado com um doador e um anticorpo anti-IKAP rotulado com um aceitador. PROTOCOLO

[00500] As células foram descongeladas e incubadas em DMEM- FBS a 10% durante 72 horas. As células foram tripsinizadas, contadas e ressuspensas em uma concentração de 50.000 células/mL em DMEM FBS a 10%. Uma alíquota de 199 μL das suspensões de célu-las foi semeada a 10.000 células por cavidade em uma placa de micro- titulação de 96 cavidades e incubada durante 3 a 5 horas. Para forne-cer um sinal de controle, três cavidades não receberam células e servi-ram como cavidades de controle em branco. Os compostos teste foram serialmente diluídos 3,16 vezes em DMSO a 100% para gerar uma curva de concentração de 7 pontos. Uma alíquota de 1 μL de solução do composto 200x foi transferida para cavidades possuindo células, e as células foram incubadas durante 48 horas em uma incubadora de cultura de células (37°C, 5% CO2, 100% umidade relativa). Amostras em triplicado foram configuradas para cada concentração de composto. Após 48 horas, o sobrenadante foi removido das células e 50 μL do tampão de lise LB4 1x, possuindo inibidores de protease, fo-ram adicionados às células e incubados com agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. Uma alíquota de 36 μL deste lisado foi sub-sequentemente transferida para a placa de 384 cavidades possuindo 4 μL da solução de anticorpo (diluição 1:50 de anti-IKAP d2 e anti-IKAP K (9 + 8) em tampão de detecção). A placa de 384 cavidades foi em seguida centrifugada durante 1 minuto para trazer as soluções para o fundo da placa e incubar durante a noite a 4 °C. A fluorescência de cada cavidade da placa a 665 nm e 620 nm foi medida no leitor de placas EnVision (Perkin Elmer). O ΔF para cada amostra é calculado por: Legendas: sinal - em branco (blank)

[00501] em que o Sinal é a fluorescência normalizada para cada cavidade de amostra e em branco (lank) é a fluorescência media nor-malizada media para as cavidades de controle em branco.

[00502] O aumento máximo (MFI) na abundância da proteína IK- BKAP para os compostos da Fórmula (I) ou uma forma do mesmo em relação ao controle do veículo são fornecidos na Tabela 1. MFI foi calculado dividindo o valor ΔF para cada cavidade de amostra pela amostra ΔF para as cavidades de controle do veículo.

[00503] Um MFI < 1,9 é indicado por uma estrela (*), entre > 1,9 e < 2,9 é indicado por duas estrelas (**), entre > 2,9 e < 3,9 é indicado por três estrelas (***), entre > 3,9 e < 4,9 é indicado por quatro estrelas (****), e > 4,9 é indicado por cinco estrelas (*****).

[00504] O EC2x para a expressão da proteína IKBKAP obtido a partir da curva de concentração de 7 pontos gerada para cada composto teste, de acordo com o protocolo no Exemplo Biológico 1, é também fornecido na Tabela 1. O termo "EC2x para a expressão da proteína IKBKAP" é definido como a concentração de composto teste que é efi-caz em produzir duas vezes a quantidade de proteína IKBKAP em uma célula de paciente de DF em comparação com a quantidade produzida a partir do controle de veículo DMSO.

[00505] Um EC2x > 1 μM é indicado por uma estrela (*), entre> 0,5 μM e < 1 μM é indicado por duas estrelas (**), entre > 0,02 μM e < 0,5 μM é indicado por três estrelas (***), entre > 0,005 μM e < 0,02 μM é indicado por quatro estrelas (****), e < 0,005 μM é indicado por cinco estrelas (*****).

[00506] Sem considerar se um documento citado aqui foi específica e individualmente indicado como sendo incorporado por referência, todos os documentos referidos aqui são incorporados por referência no presente pedido para qualquer e todos os fins, na mesma medida em que se cada referência individual fosse totalmente estabelecida aqui.

[00507] Possuindo agora descrito completamente o assunto objeto das reivindicações, será entendido por aqueles versados na técnica que o mesmo pode ser realizado dentro de uma ampla gama de equivalentes sem afetar o escopo do assunto objeto ou aspectos particulares descritos aqui. Pretende-se que as reivindicações anexas sejam interpretadas de modo a incluir todos os equivalentes.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): ou uma forma do mesmo, em que R1 é selecionado do grupo que consiste em fenila e heteroarila, opcionalmente substituídas com um, dois, três ou quatro, substituintes de R1a independentemente selecionados, em que heteroarila é um radical em estrutura de anel de átomo carbono, monocíclcio ou bicíclico aromático de 5 a 8 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, e S; R1a é selecionado do grupo que consiste em ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, halo-C1-6alquila, e C1-6alcóxi; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, e C1-6alquil-amino, em que cada caso de C1-6alquila, C2-6alquenila, e C2- 6alquinila é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados, e em que cada caso de C1-6alquila, C2-6alquenila, e C2- 6alquinila podem opcionalmente conter um carbono quiral possuindo uma configuração (R) ou (S); R3a é selecionado do grupo que consiste em ciano, halo, hidróxi, oxo, C1-6alquila, halo-C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6alcóxi, carboxila, amino, C1-6alcóxi-carbonila, C1-6alquil-amino, halo-C1-6alquil-amino, (C1-6alquil)2-amino, fenil-amino, heterociclil- amino, heteroaril-amino, fenil-(C1-6alquil)-amino, heterociclil-(C1-6alquil)- amino, heteroaril-(C1-6alquil)-amino, C1-6alquil-tio, C1-6alquil-sulfoxila, e C1-6alquil-sulfonila, em que heterociclila é um radical em estrutura de anel de átomo de carbono, monocíclico de 3 a 7 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que heteroarila é um radical em estrutura de anel de átomo carbono, monocíclcio ou bicíclico aromático de 5 a 8 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, e S, e em que cada caso de fenila, heterociclila e heteroarila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a’ independentemente selecionados; R3a' é selecionado do grupo que consiste em ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, halo-C1-6alquila, C1-6alcóxi, e amino; R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, halo-C1-6alquila, C1-6alcóxi, halo-C1- 6alcóxi, amino, C1-6alquil-amino, (C1-6alquil)2-amino, C3-10cicloalquila, fenila, heterociclila, e heteroarila, em que heterociclila é um radical em estrutura de anel de átomo de carbono, monocíclico de 3 a 7 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, e S, em que heteroarila é um radical em estrutura de anel de átomo carbono, monocíclcio ou bicíclico aromático de 5 a 8 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, e S, e em que cada caso de C1-6alquila, C3-10cicloalquila, fenila, heterociclila, ou heteroarila são opcionalmente substituídas com um, dois, três ou quatro substituintes de R4a independentemente selecionados; R4a é selecionado do grupo que consiste em ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, halo-C1-6alquila, e C1-6alcóxi; R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, C1-6alquila, halo-C1-6alquila, C1-6alcóxi, carbamoíla, C3-10cicloalquila, e heterociclila, em que heterociclila é um radical em estrutura de anel de átomo de carbono, monocíclico de 3 a 7 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, e S; R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, e C1-6alquila; e em que a forma do composto é selecionada do grupo que consiste em um sal, hidrato, solvato e forma tautomérica do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em fenila, furanila, tiofenila, 1H-pirazolila, 1H-imidazolila, isoxazolila, 1,3-tiazolila, 1,3-oxazolila, tetrazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, benzofuranila, e quinolinila.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em furanila, tiofenila, 1,3-tiazolila e piridinila.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila e C1-6alquil- amino, em que cada caso de C1-6alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila é ocionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes de R3a independentemente selecionados.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é C1-6alquila possuindo um carbono quiral possuindo a configuração (S).

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 em que R3 é C1-6alquila possuindo um carbono quiral possuindo a configuração (R).

7. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: 5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; 1-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)etan- 1-ol; 1-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)etan-1-ol; (5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)metanol; 3,5-dicloro-N-[(furan-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 3-bromo-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 3,5-dicloro-N-[(1,3-tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 3-bromo-5-cloro-N-[(1,3-tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 3-cloro-5-metil-N-[(1,3-tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 3-bromo-7-{[(tiofen-2-il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridina-5-carbonitrila; 7-{[(tiofen-2-il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridina-3,5-dicarbonitrila; 5-cloro-7-{[(tiofen-2-il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridina-3-carbonitrila; 5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridina-3-carbonitrila; 7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridina-3,5-dicarbonitrila; 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7- amina; (2R)-2-amino-3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2- il)propan-1-ol; 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metiltieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminobutil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metiltieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminopropil]-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2- b]piridina-5-carbonitrila; 2-[(1S)-1-aminoetil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metiltieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(1R)-1-aminoetil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metiltieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(1R)-1-aminoetil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7- amina; 2-[(1S)-1-aminoetil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7- amina; 5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-2-[(metilamino)metil]tieno[3,2-b]piridin-7- amina; 5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metil-2-[(1S)-1-(metilamino)etil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; 5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metil-2-[(metilamino)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-3-metil-N-[(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-N-[(2-fluorofenil)metil]-3-metiltieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(1S)-1-amino-2-metilpropil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(1R)-1-amino-2-metilpropil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; 5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metil-2-[(1S)-2-metil-1- (metilamino)propil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminobutil]-5-cloro-3-metil-N-[(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminopropil]-N-[(furan-2-il)metil]-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7- amina; 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-N-[(3-fluoropiridin-4-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminopropil]-3,5-dicloro-N-[(furan-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin- 7-amina; 2-[(2S)-2-aminopropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminopropil]-3,5-dicloro-N-[(1,3-tiazol-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; (2R)-2-amino-3-(3,5-dicloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridin-2-il)propan-1-ol; 2-[(2R)-2-amino-3-metoxipropil]-3,5-dicloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; (2R)-2-amino-3-(3-bromo-5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridin-2-il)propan-1-ol; 5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metil-2-[(2S)-2- (metilamino)propil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminopropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2R)-2-amino-3-metoxipropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2R)-2-amino-3-metoxipropil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-amino-4-fluorobutil]-3,5-dicloro-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; (3S)-3-amino-4-(3,5-dicloro-7-{[(1,3-tiazol-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridin-2-il)butan-1-ol; 2-[(2S)-2-aminopropil]-3-bromo-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridina-5-carbonitrila; 2-[(2S)-2-aminopropil]-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridina- 3,5-dicarbonitrila; 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-3-ciclopropil-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminopropil]-3,5-dicloro-N-[(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin- 7-amina; 2-[(2S)-2-aminopropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminopropil]-3-metil-7-{[(tiofen-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridina-5-carbonitrila; 2-[(1S)-1-aminoetil]-5-cloro-3-metil-N-[(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(1R)-1-aminoetil]-5-cloro-3-metil-N-[(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-3-metil-N-[(1,3-tiazol-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; (2R)-2-amino-3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2- b]piridin-2-il)propan-1-ol; 2-[(2S)-2-amino-3-fluoropropil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminopropil]-3-cloro-5-metil-N-[(1,3-tiazol-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-amino-4-metilpentil]-5-cloro-3-metil-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-amino-4-metilpentil]-3-bromo-5-cloro-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-amino-3-fluoropropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2R)-2-amino-3-(trifluorometóxi)propil]-3-bromo-5-cloro-N-[(1,3- tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; (2R)-3-(3-bromo-5-cloro-7-{[(1,3-tiazol-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridin-2-il)-2-[(trifluorometil)amino]propan-1-ol; 2-[(2S)-2-amino-3-fluoropropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-amino-3-fluoropropil]-3,5-dicloro-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-amino-4-metilpentil]-5-cloro-3-metil-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-5-cloro-3-metil-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; (2R)-2-amino-3-(3-bromo-5-cloro-7-{[(1,3-tiazol-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ol; 2-[(2R)-2-aminobut-3-en-1-il]-3-bromo-5-cloro-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminobutil]-3-bromo-5-cloro-N-[(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-amino-4-fluorobutil]-3-bromo-5-cloro-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminobutil]-5-cloro-3-ciclopropil-N-[(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-5-cloro-3-ciclopropil-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminobutil]-3-bromo-5-cloro-N-[(1,3-tiazol-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-amino-4-metilpentil]-3,5-dicloro-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-amino-4-metilpentil]-5-cloro-3-ciclopropil-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminobutil]-3,5-dicloro-N-[(1,3-tiazol-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminobutil]-3,5-dicloro-N-[(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin- 7-amina; 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-3,5-dicloro-N-[(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminobutil]-5-cloro-3-metil-N-[(1,3-tiazol-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminobutil]-5-cloro-3-ciclopropil-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-5-cloro-3-ciclopropil-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-amino-4-fluorobutil]-3-bromo-5-cloro-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; (3S)-3-amino-4-(3-bromo-5-cloro-7-{[(1,3-tiazol-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)butan-1-ol; 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-3,5-dicloro-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-5-cloro-3-metil-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-amino-4-fluorobutil]-5-cloro-3-metil-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-amino-4-fluorobutil]-3,5-dicloro-N-[(furan-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-3,5-dicloro-N-[(furan-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-amino-4-fluorobutil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-3-ciclopropil-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-amino-4-fluorobutil]-3-bromo-5-cloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-amino-4-fluorobutil]-3,5-dicloro-N-[(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-amino-4-fluorobutil]-5-cloro-3-metil-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; (3S)-3-amino-4-(3-bromo-5-cloro-7-{[(2- fluorofenil)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)butan-1-ol; 2-[(2S)-2-aminopropil]-3-bromo-7-{[(tiofen-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridina-5-carbonitrila; 2-[(2S)-2-aminopropil]-7-{[(tiofen-2-il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridina- 3,5-dicarbonitrila; (3S)-3-amino-4-(3-bromo-5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridin-2-il)butanenitrila; 2-[(2R)-2-amino-3-(metilsulfanil)propil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; (3S)-3-amino-4-(5-cloro-3-metil-7-{[(tiofen-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridin-2-il)butanenitrila; (3S)-3-amino-4-(3,5-dicloro-7-{[(tiofen-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridin-2-il)butanenitrila; 2-[(2S)-2-amino-4,4-difluorobutil]-3-bromo-5-cloro-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2R)-2-amino-3-(metanossulfonil)propil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]- 3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridina-3-carbonitrila; 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-7-{[(tiofen-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridina-3-carbonitrila; (3S)-3-amino-4-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2- b]piridin-2-il)butanenitrila; 2-[(2S)-2-aminopropil]-3-cloro-7-{[(tiofen-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridina-5-carbonitrila; 2-[(2R)-2-amino-3-(metanossulfonil)propil]-3,5-dicloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2R)-2-amino-3-(metilsulfanil)propil]-3,5-dicloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)-D- alanina; 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)-N,N- dimetil-D-alaninamida; 2-[(2R)-2-amino-3-(metanossulfonil)propil]-3-bromo-5-cloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2R)-2-amino-3-(metilsulfanil)propil]-3-bromo-5-cloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2R)-2-aminobut-3-en-1-il]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; 3-(3,5-dicloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)-N-(2- fluorofenil)-D-alaninamida; 3-(3,5-dicloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)-D- alanina; 3-(3,5-dicloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)-N-fenil- D-alaninamida; 2-[(2R)-2-aminobut-3-in-1-il]-3-metil-5-cloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 3-(3,5-dicloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)-N-(2- fluorofenil)-D-alaninamida; 2-[(2R,3S)-2-amino-3-fluorobutil]-3-bromo-5-cloro-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2R,3S)-2-amino-3-fluorobutil]-5-cloro-3-metil-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; (2S)-2-amino-1-(3,5-dicloro-7-{[(tiofen-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridin-2-il)propan-1-ol; 2-[(2R,3S)-2-amino-3-fluorobutil]-5-cloro-3-metil-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-N-[(5-fluoro-1,3-tiazol-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S)-2-amino-1-fluoropropil]-3,5-dicloro-N-[(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; metila 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2- il)-D-alaninate; 2-[(2S)-2-amino-1,1-difluoropropil]-3,5-dicloro-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)-N- (4-cianofenil)-D-alaninamida; 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)-N- piridin-2-il-D-alaninamida; 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)-N- pirazin-2-il-D-alaninamida; 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metoxitieno[3,2- b]piridin-7-amina; 5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metoxitieno[3,2-b]piridin-7-amina; 5-cloro-7-{[(tiofen-2-il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-3-ol; 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-3-(difluorometóxi)-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)-N- piridin-4-il-D-alaninamida; 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)-N- metil-N-fenil-D-alaninamida; 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)-N- (4-metilfenil)-D-alaninamida; 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)-N- (3-clorofenil)-D-alaninamida; 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)-N- (3-metoxifenil)-D-alaninamida; 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)-N- (1-metil-1H-pirazol-5-il)-D-alaninamida; 2-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2- il)propan-1-ol; 2-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2-b]piridin-2- il)propano-1,2-diol; 2-(1-aminopropan-2-il)-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metiltieno[3,2- b]piridin-7-amina; 5-cloro-3-(difluorometóxi)-N-[(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7- amina; 2-[(2R,3S)-3-aminobutan-2-il]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-[(2S,3S)-3-aminobutan-2-il]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; 2-(2-aminoetil)-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7- amina; (2S)-2-amino-1-(3-bromo-5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridin-2-il)propan-1-ol; 2-[(2S)-2-amino-1-fluoropropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; (2S)-2-amino-1-(3-bromo-5-cloro-7-{[(tiofen-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridin-2-il)propan-1-ol; (2S)-2-amino-1-(3-bromo-5-cloro-7-{[(tiofen-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridin-2-il)propan-1-ona; (2S)-2-amino-1-(3-bromo-5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridin-2-il)propan-1-ona; 2-[(2S)-2-amino-1-fluoropropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; (2S)-2-amino-1-(3-bromo-5-cloro-7-{[(1,3-tiazol-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ol; (2S)-2-amino-1-(3-bromo-5-cloro-7-{[(1,3-tiazol-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ona; 2-[(2S)-2-amino-1-fluoropropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; (2R)-2-amino-3-(5-cloro-7-{[(tiofen-2-il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2- il)propan-1-ol; N2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-3-metil-N7-[(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridina-2,7-diamina; N2-[(2R)-2-aminopropil]-5-cloro-3-metil- N7-[(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridina-2,7-diamina; (2R,3R)-3-amino-4-(3-bromo-5-cloro-7-{[(furan-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)butan-2-ol; 2-[(2R)-2-aminobut-3-in-1-il]-3,5-dicloro-N-[(furan-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; e [(2R)-2-amino-3-(3,5-dicloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridin-2-il)propil](metil)sulfaniumolato; em que a forma do composto é selecionada do grupo que consiste em um sal, hidrato, solvato e forma tautomérica do mesmo.

8. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: cloridrato de 3,5-dicloro-N-[(furan-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 3-bromo-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7- amina; cloridrato de 3-cloro-5-metil-N-[(1,3-tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7- amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de (2R)-2-amino-3-(5-cloro-7-{[(furan-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ol; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminobutil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; trifluoroacetato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3- metiltieno[3,2-b]piridina-5-carbonitrila; cloridrato de 2-[(1S)-1-aminoetil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(1R)-1-aminoetil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(1R)-1-aminoetil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(1S)-1-aminoetil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; cloridrato de 5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-2-[(metilamino)metil]tieno[3,2- b]piridin-7-amina; cloridrato de 5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metil-2-[(1S)-1- (metilamino)etil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metil-2- [(metilamino)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-3-metil-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-N-[(2-fluorofenil)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(1S)-1-amino-2-metilpropil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]- 3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(1R)-1-amino-2-metilpropil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]- 3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metil-2-[(1S)-2-metil-1- (metilamino)propil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminobutil]-5-cloro-3-metil-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-N-[(furan-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-N-[(3-fluoropiridin-4- il)metil]-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-3,5-dicloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-3,5-dicloro-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de (2R)-2-amino-3-(3,5-dicloro-7-{[(furan-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ol; dicloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-metoxipropil]-3,5-dicloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de (2R)-2-amino-3-(3-bromo-5-cloro-7-{[(furan-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ol; cloridrato de 5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metil-2-[(2S)-2- (metilamino)propil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-metoxipropil]-3-bromo-5-cloro-N- [(furan-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-metoxipropil]-5-cloro-N-[(furan-2- il)metil]-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; formiato de 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-amino-4-fluorobutil]-3,5-dicloro-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de (3S)-3-amino-4-(3,5-dicloro-7-{[(1,3-tiazol-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)butan-1-ol; cloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-3-bromo-7-{[(furan-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridina-5-carbonitrila; cloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridina-3,5-dicarbonitrila; cloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-3-ciclopropil-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-3,5-dicloro-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; formiato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-3-metil-7-{[(tiofen-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridina-5-carbonitrila; cloridrato de 2-[(1S)-1-aminoetil]-5-cloro-3-metil-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(1R)-1-aminoetil]-5-cloro-3-metil-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-3-metil-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de (2R)-2-amino-3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3- metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ol; dicloridrato de 2-[(2S)-2-amino-3-fluoropropil]-5-cloro-N-[(furan-2- il)metil]-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-3-cloro-5-metil-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(2S)-2-amino-4-metilpentil]-5-cloro-3-metil-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(2S)-2-amino-4-metilpentil]-3-bromo-5-cloro-N-[(1,3- tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(2S)-2-amino-3-fluoropropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(tiofen- 2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; formiato de 2-[(2R)-2-amino-3-(trifluorometóxi)propil]-3-bromo-5-cloro- N-[(1,3-tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; formiato de (2R)-3-(3-bromo-5-cloro-7-{[(1,3-tiazol-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)-2-[(trifluorometil)amino]propan-1-ol; dicloridrato de 2-[(2S)-2-amino-3-fluoropropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(1,3- tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-amino-3-fluoropropil]-3,5-dicloro-N-[(1,3-tiazol- 2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(2S)-2-amino-4-metilpentil]-5-cloro-3-metil-N-[(1,3-tiazol- 2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-5-cloro-3-metil-N-[(1,3- tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(1,3- tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de (2R)-2-amino-3-(3-bromo-5-cloro-7-{[(1,3-tiazol-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ol; dicloridrato de 2-[(2R)-2-aminobut-3-en-1-il]-3-bromo-5-cloro-N-[(1,3- tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminobutil]-3-bromo-5-cloro-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(2S)-2-amino-4-fluorobutil]-3-bromo-5-cloro-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminobutil]-5-cloro-3-ciclopropil-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(tiofen- 2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-5-cloro-3-ciclopropil-N- [(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(2S)-2-aminobutil]-3-bromo-5-cloro-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(2S)-2-amino-4-metilpentil]-3,5-dicloro-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(2S)-2-amino-4-metilpentil]-5-cloro-3-ciclopropil-N-[(1,3- tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-5-cloro-N-[(furan-2- il)metil]-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(2S)-2-aminobutil]-3,5-dicloro-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminobutil]-3,5-dicloro-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; formiato de 2-[(2S)-2-aminobutil]-5-cloro-3-metil-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(2S)-2-aminobutil]-5-cloro-3-ciclopropil-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-5-cloro-3-ciclopropil-N- [(1,3-tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-amino-4-fluorobutil]-3-bromo-5-cloro-N-[(1,3- tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de (3S)-3-amino-4-(3-bromo-5-cloro-7-{[(1,3-tiazol-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)butan-1-ol; dicloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-3,5-dicloro-N-[(1,3-tiazol- 2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-5-cloro-3-metil-N-[(tiofen- 2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-amino-4-fluorobutil]-5-cloro-3-metil-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-amino-4-fluorobutil]-3,5-dicloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-fluoropropil]-3,5-dicloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(2S)-2-amino-4-fluorobutil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-3-ciclopropil-N-[(1,3-tiazol-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-amino-4-fluorobutil]-3-bromo-5-cloro-N-[(furan- 2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-amino-4-fluorobutil]-3,5-dicloro-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; formiato de 2-[(2S)-2-amino-4-fluorobutil]-5-cloro-3-metil-N-[(1,3-tiazol- 2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de (3S)-3-amino-4-(3-bromo-5-cloro-7-{[(2- fluorofenil)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)butan-1-ol; formiato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-3-bromo-7-{[(tiofen-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridina-5-carbonitrila; formiato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-7-{[(tiofen-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridina-3,5-dicarbonitrila; formiato de (3S)-3-amino-4-(3-bromo-5-cloro-7-{[(furan-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)butanenitrila; dicloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-(metilsulfanil)propil]-5-cloro-N-[(furan- 2-il)metil]-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de (3S)-3-amino-4-(5-cloro-3-metil-7-{[(tiofen-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)butanenitrila; dicloridrato de (3S)-3-amino-4-(3,5-dicloro-7-{[(tiofen-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)butanenitrila; dicloridrato de 2-[(2S)-2-amino-4,4-difluorobutil]-3-bromo-5-cloro-N- [(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-(metanossulfonil)propil]-5-cloro-N- [(furan-2-il)metil]-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; formiato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-7-{[(furan-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridina-3-carbonitrila; formiato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-7-{[(tiofen-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridina-3-carbonitrila; dicloridrato de (3S)-3-amino-4-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3- metiltieno[3,2-b]piridin-2-il)butanenitrila; formiato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-3-cloro-7-{[(tiofen-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridina-5-carbonitrila; dicloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-(metanossulfonil)propil]-3,5-dicloro-N- [(furan-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-(metilsulfanil)propil]-3,5-dicloro-N- [(furan-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2- b]piridin-2-il)-D-alanina; dicloridrato de 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2- b]piridin-2-il)-N,N-dimetil-D-alaninamida; dicloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-(metanossulfonil)propil]-3-bromo-5- cloro-N-[(furan-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2R)-2-amino-3-(metilsulfanil)propil]-3-bromo-5-cloro- N-[(furan-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; formiato de 2-[(2R)-2-aminobut-3-en-1-il]-5-cloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 3-(3,5-dicloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridin-2-il)-N-(2-fluorofenil)-D-alaninamida; dicloridrato de 3-(3,5-dicloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridin-2-il)-D-alanina; cloridrato de 3-(3,5-dicloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin- 2-il)-N-fenil-D-alaninamida; dicloridrato de 2-[(2R)-2-aminobut-3-in-1-il]-3-metil-5-cloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 3-(3,5-dicloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}tieno[3,2- b]piridin-2-il)-N-(2-fluorofenil)-D-alaninamida; dicloridrato de 2-[(2R,3S)-2-amino-3-fluorobutil]-3-bromo-5-cloro-N- [(1,3-tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2R,3S)-2-amino-3-fluorobutil]-5-cloro-3-metil-N- [(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de (2S)-2-amino-1-(3,5-dicloro-7-{[(tiofen-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ol; dicloridrato de 2-[(2R,3S)-2-amino-3-fluorobutil]-5-cloro-3-metil-N-[(1,3- tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-N-[(5-fluoro-1,3-tiazol-2- il)metil]-3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; formiato de 2-[(2S)-2-amino-1-fluoropropil]-3,5-dicloro-N-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2- b]piridin-2-il)-D-alaninato de metila; cloridrato de 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2- b]piridin-2-il)-N-(4-cianofenil)-D-alaninamida; cloridrato de 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2- b]piridin-2-il)-N-piridin-2-il-D-alaninamida; cloridrato de 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2- b]piridin-2-il)-N-pirazin-2-il-D-alaninamida; dicloridrato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3- metoxitieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metoxitieno[3,2-b]piridin-7- amina; cloridrato de 5-cloro-7-{[(tiofen-2-il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-3-ol; formiato de 2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-3-(difluorometóxi)-N-[(tiofen- 2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; cloridrato de 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2- b]piridin-2-il)-N-piridin-4-il-D-alaninamida; cloridrato de 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2- b]piridin-2-il)-N-metil-N-fenil-D-alaninamida; cloridrato de 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2- b]piridin-2-il)-N-(4-metilfenil)-D-alaninamida; cloridrato de 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2- b]piridin-2-il)-N-(3-clorofenil)-D-alaninamida; cloridrato de 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2- b]piridin-2-il)-N-(3-metoxifenil)-D-alaninamida; cloridrato de 3-(5-cloro-7-{[(furan-2-il)metil]amino}-3-metiltieno[3,2- b]piridin-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-D-alaninamida; formiato de 2-(1-aminopropan-2-il)-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2R,3S)-3-aminobutan-2-il]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]- 3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de 2-[(2S,3S)-3-aminobutan-2-il]-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]- 3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina; formiato de 2-(2-aminoetil)-5-cloro-N-[(furan-2-il)metil]-3-metiltieno[3,2- b]piridin-7-amina; dicloridrato de (2S)-2-amino-1-(3-bromo-5-cloro-7-{[(furan-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ol; dicloridrato de 2-[(2S)-2-amino-1-fluoropropil]-3-bromo-5-cloro-N- [(furan-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de (2S)-2-amino-1-(3-bromo-5-cloro-7-{[(tiofen-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ol; dicloridrato de (2S)-2-amino-1-(3-bromo-5-cloro-7-{[(tiofen-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ona; dicloridrato de (2S)-2-amino-1-(3-bromo-5-cloro-7-{[(furan-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ona; dicloridrato de 2-[(2S)-2-amino-1-fluoropropil]-3-bromo-5-cloro-N- [(tiofen-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; dicloridrato de (2S)-2-amino-1-(3-bromo-5-cloro-7-{[(1,3-tiazol-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ol; dicloridrato de (2S)-2-amino-1-(3-bromo-5-cloro-7-{[(1,3-tiazol-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ona; dicloridrato de 2-[(2S)-2-amino-1-fluoropropil]-3-bromo-5-cloro-N-[(1,3- tiazol-2-il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; formiato de (2R)-2-amino-3-(5-cloro-7-{[(tiofen-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ol; cloridrato de N2-[(2S)-2-aminopropil]-5-cloro-3-metil-N7-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridina-2,7-diamina; cloridrato de N2-[(2R)-2-aminopropil]-5-cloro-3-metil- N7-[(tiofen-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridina-2,7-diamina; cloridrato de (2R,3R)-3-amino-4-(3-bromo-5-cloro-7-{[(furan-2- il)metil]amino}tieno[3,2-b]piridin-2-il)butan-2-ol; e dicloridrato de 2-[(2R)-2-aminobut-3-in-1-il]-3,5-dicloro-N-[(furan-2- il)metil]tieno[3,2-b]piridin-7-amina; em que a forma do sal de composto é selecionado do grupo que consiste em um sal, hidrato, solvato e forma tautomérica do mesmo.

9. Método para tratamento de disautonomia familiar, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de composto, como definido na reivindicação 1; Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, na preparação de uma composição farmacêutica, medicamento ou kit para tratamento de disautonomia familiar.

10. Método para tratamento de disautonomia familiar, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de composto, de acordo com a reivindicação 7; Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, na preparação de uma composição farmacêutica, medicamento ou kit para tratamento de disautonomia familiar.

11. Método para tratamento de disautonomia familiar, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de composto, como definido na reivindicação 8; Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e 8, na preparação de uma composição farmacêutica, medicamento ou kit para tratamento de disautonomia familiar.

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de composto, como definido na reivindicação 1, em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de composto, como definido na reivindicação 7, em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de composto, como definido na reivindicação 8, em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

15. Invenção, que está sob qualquer forma das suas concretizações ou em qualquer categoria de reivindicação que se possa reivindicar, por exemplo, produto, ou processo, ou uso abrangido pelo objeto inicialmente descrito, revelado, ou ilustrado no pedido de patente, Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de uma composição farmacêutica, medicamento ou kit para tratamento de uma doença ou uma condição em um indivíduo em necessidade do mesmo e/ou para aumentar a expressão da proteína IKBKAP, o nível da proteína IKBKAP ou o splicing do pré-mRNA do gene IKBKAP, Kit, compreendendo um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Método ex vivo para para melhorar o splicing do pré-mRNA do gene IKBKAP ou aumentar o mRNA de IKBKAP de comprimento total em uma célula, compreendendo o contato do gene ou da célula com um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Método ex vivo para aumentar a expressão ou o nível da proteína IKBKAP em uma célula, compreendendo contatar a célula com um composto fornecido aqui, isto é, um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.