BR122024011694A2 - Compostos derivados de heteroarila bicíclica como potenciadores de cftr, composição farmacêutica que compreende os mesmos e uso dos ditos compostos para tratar fibrose cística, asma, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica, constipação, diabetes mellitus, doença do olho seco, pancreatite, rinossinusite ou síndrome de sjogren - Google Patents

Abstract

“COMPOSTOS DERIVADOS DE HETEROARILA BICÍCLICA COMO POTENCIADORES DE CFTR, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE OS MESMOS E USO DOS DITOS COMPOSTOS PARA TRATAR FIBROSE CÍSTICA, ASMA, BRONQUIECTASIA, DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA, CONSTIPAÇÃO, DIABETES MELLITUS, DOENÇA DO OLHO SECO, PANCREATITE, RINOSSINUSITE OU SÍNDROME DE SJOGREN” A presente invenção se refere a derivados de 1,3-dissubstituído-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, derivados de 5,7-dissubstituído-pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina ou derivados de 5,7-dissubstituído-imidazo[5,1- f][1,2,4]triazina-4-amina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos são potenciadores de Regulador de Condutância Transmembrana da Fibrose Cística (CFTR). A invenção também revela pesquisas farmacêuticas compreendendo os compostos, opcionalmente em combinação com agentes terapêuticos adicionais, e métodos de potenciação, em mamíferos, incluindo humanos, CFTR pela administração dos compostos. Estes compostos são úteis para o tratamento de fibrose cística (FC), asma, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), obstipação, diabetes mellitus, doença do olho seco, pancreatite, rinossinusite, síndrome de Sjogren e outros distúrbios associados a CFTR.

Description

[001] Dividido do BR 11 2019 012335 0, depositado em 14/12/2017.

Campo da Invenção

[002] A presente invenção se refere a potenciadores de moléculas pequenas do Regulador de Condutância Transmembrana da Fibrose Cística (CFTR). Essa invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo os potenciadores, opcionalmente em combinação com agentes terapêuticos adicionais, e métodos de potenciação, em mamíferos, incluindo humanos, CFTR por administração dos potenciadores de CFTR de moléculas pequenas. A presente invenção também se refere ao tratamento de fibrose cística e outros distúrbios em mamíferos, incluindo humanos, com os potenciadores de CFTR. Mais particularmente, essa invenção se refere a derivados de 1,3-dissubstituída-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-amina, 5,7-dissubstituída-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina ou 5,7-dissubstituída- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina-4-amina úteis para o tratamento de fibrose cística (FC), asma, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), obstipação, diabetes mellitus, doença do olho seco, pancreatite, rinossinusite, síndrome de Sjogren e outros distúrbios associados ao CFTR.

Antecedentes da Invenção

[003] A fibrose cística (FC) é a doença genética letal mais comum que afeta os caucasianos. A FC é uma doença autossômica recessiva com incidência entre 1 em 2.000 e 1 em 3.000 nascidos vivos. (Cutting, G.R., Accurso, F., Ramsey, B. W., e Welsh, M. J., Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease, McGraw-Hill, 2013). Há mais de 70.000 pessoas afetadas em todo o mundo, das quais aproximadamente 33.000 estão nos Estados Unidos.(www.cff.org/What-is-CF/About- Cystic-Fibrosis/). As marcas registradas da FC são secreção excessiva de muco e eliminação defeituosa do muco, resultando em obstrução, infecção e inflamação nas vias aéreas; insuficiência pancreática; e concentração elevada de cloreto no suor. A FC é uma doença multissistêmica que afeta os pulmões, o pâncreas e os tratos gastrointestinal, hepatobiliar e reprodutivo (R. D. Coakley et al., in Cystic Fibrosis, Eds. Hodson, M., Geddes, D., e Bush, A., Edward Arnold, Terceira Ed., 2007, páginas 59 a 68).

[004] Para a maioria dos pacientes, existe uma alta carga de cuidados para terapias de apoio que não abordam a causa raiz da doença. As terapias de suporte incluem técnicas físicas de limpeza das vias aéreas, medicamentos inalatórios (mucolíticos, antibióticos e solução salina hipertônica), medicamentos antiinflamatórios orais, substitutos de enzimas pancreáticas e suplementos nutricionais (Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2011 Annual Data Report to the Center Directors, Cystic Fibrosis Foundation, Bethesda, Maryland, 2012). A idade média de sobrevida para pacientes com fibrose cística é na quarta década de vida.

[005] A fibrose cística é causada por mutações no gene para CFTR (Regulador de Condutância Transmembrana da Fibrose Cística), um canal iônico encontrado nos epitélios e em outros tecidos. O CFTR é encontrado na membrana apical das células epiteliais das vias aéreas, intestino, pâncreas e glândulas sudoríparas (G. R. Cutting, Accurso, F., Ramsey, B. W., e Welsh, M. J., Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease, McGraw-Hill, 2013). As mutações no CFTR foram classificadas em seis tipos (Welsh, M. J., e Smith, A. E., Cell, 1993, 73, 1251-1254 e Sloane, P. A., e Rowe, S. M., Curr. Opin. Pulm. Med., 2010, 16, 591-597): 1) interrupção prematura por deleção, mutações sem sentido ou de mudança de quadro, 2) tráfico defeituoso do retículo endoplasmático devido a dobramento inadequado, 3) bloqueio inadequado, 4) condutância reduzida devido a alterações no poro do canal, 5) produção reduzida de canal devido a splicing alterado, e 6) endocitose aumentada da membrana plasmática.

[006] Quase 2.000 mutações diferentes no CFTR são conhecidas por causar FC. A deleção de Phe508 de CFTR (F508del) ocorre em aproximadamente 70% dos alelos de CFTR (Bobadilla, J. L. et al., Human Mutation, 2002, 19, 575-606). Aproximadamente 50% dos pacientes são homozigotos F508del e aproximadamente 40% são heterozigotos, pelo que uma cópia do F508del está presente em cerca de 90% dos doentes. G551D é a terceira mutação mais comum e está presente em cerca de 4% dos pacientes (Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2011 Annual Data Report to the Center Directors, Cystic Fibrosis Foundation, Bethesda, Maryland, 2012).

[007] A mutação de F508del causa a perda da função de CFTR devido à densidade de canal reduzida e ao gating de canal prejudicado. A densidade de canal na membrana apical é reduzida devido ao desenovelamento da proteína. O CFTR desenovelado é reconhecido por mecanismos de controle de qualidade celular e degradado (Ward, C. L. e Kopito, R. R., J. Biol. Chem., 1994, 269, 25710-25718). A função F508del é ainda mais reduzida porque tem uma probabilidade de canal significativamente reduzida (defeito de gating) (Dalemans, W. et al., Nature, 1991, 354, 526-528). A mutação de G551D resulta em uma proteína com enovelamento normal, mas com gating prejudicado (Illek, B. et al., Am. J. Physiol., 1999, 277, C833C839).

[008] Pequenas moléculas chamadas "corretores" mostraram reverter o defeito de enovelamento/tráfico de CFTR de F508del e aumentar a densidade dos canais de CFTR na membrana plasmática (Pedemonte, N. et al., J. Clin. Invest., 2005, 115, 2564-2571, Van Goor, F. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 2006, 290, L1117-1130, Van Goor, F. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. EUA, 2011, 108, 18843- 18848). Os "potenciadores"são pequenas moléculas que aumentam a probabilidade de abertura do canal de CFTR mutante, revertendo o defeito de gating. O reparo farmacológico de F508del pode exigir pelo menos um corretor e um potenciador para resolver os defeitos de enovelamento e gating, enquanto G551D pode se beneficiar apenas de um potenciador.

[009] Kalydeco® (ivacaftor, VX-770) é um potenciador comercializado que melhora as características de gating de G551D. Em pacientes com G551D, melhorou substancialmente a função pulmonar (a porcentagem prevista de aumento do VEF1 foi de 10 a 13%), permitiu ganho de peso e reduziu a frequência de exacerbações pulmonares (Ramsey, B. W. et al., New Eng. J. Med., 2011, 365, 1663-1672, Davies, J. C. et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med., 2013, 187, 1219-1225). Kalydeco® também é aprovado para pessoas com mutações G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, e S549R e outras mutações, incluindo aquelas com função parcial que estão sendo investigadas.

[010] Embora a monoterapia com Kalydeco® não tenha levado a nenhuma melhora significativa nos pacientes homozigotos F508del (Flume, PA et al., Chest, 2012, 142, 718-724), uma combinação de um corretor (VX-809, Lumacaftor ou VX661), tezacaftor) com Kalydeco® resultou em uma melhora modesta na função pulmonar (porcentagem do VEF1 prevista aumentou 3 a 4%) (Wainwright, C. E. et al., N. Engl. J. Med., 2015, 373, 220-231, Pilewski, J. M. et al., J. Cystic Fibrosis, 2015, 14, Suppl. 1, S1). A combinação VX-809 mais Kalydeco® (chamada Orkambi®) é uma terapia comercializada para pacientes homozigotos F508del.

[011] Tanto para as populações de pacientes G551D quanto F508del, espera- se que terapias melhoradas proporcionem benefícios adicionais aos pacientes. A maioria dos pacientes com G551D são heterozigotos para o composto G551D/F508del e o tratamento com a combinação do corretor VX-661 com Kalydeco® resultou em um aumento adicional da função pulmonar apenas com o Kalydeco® (Pilewski, J. M. et al., J. Cystic Fibrosis, 2015, 14, Suppl. 1, S1).

[012] As mutações na CFTR que estão associadas à disfunção moderada do CFTR também são evidentes em pacientes com condições que compartilham certas manifestações da doença com fibrose cística, mas não preenchem os critérios diagnósticos para fibrose cística. Nesses pacientes, a disfunção do CFTR nas camadas de células epiteliais pode ocorrer e originar muco anormal e secreções endócrinas semelhantes àquelas que caracterizam a fibrose cística. A disfunção de CFTR também pode ser adquirida. A inalação crônica de substâncias irritantes particuladas, incluindo fumaça de cigarro, poluição e poeira, pode resultar na redução da atividade dos canais iônicos de CFTR.

[013] A modulação da atividade de CFTR também pode ser benéfica para outras doenças não causadas diretamente por mutações no CFTR, tais como doenças secretoras e outras doenças de enovelamento de proteínas mediadas por CFTR. O CFTR regula o fluxo de cloreto e bicarbonato através dos epitélios de muitas células para controlar o movimento de fluidos, a solubilização de proteínas, a viscosidade do muco e a atividade enzimática. Os defeitos no CFTR podem causar obstrução das vias aéreas ou dutos em muitos órgãos, incluindo o fígado e o pâncreas. Os potenciadores são compostos que aumentam a atividade de ativação do CFTR presente na membrana celular. Qualquer doença que envolva espessamento do muco, regulação do fluido prejudicada, desobstrução do muco prejudicada ou dutos bloqueados que levam à inflamação e à destruição tecidual podem ser candidatos a potenciadores. Portanto, existe uma necessidade terapêutica significativa de novas pequenas moléculas que atuem como potenciadores do CFTR.

[014] Além da fibrose cística, as doenças relacionadas ao CFTR ou outras doenças que podem se beneficiar da modulação da atividade da CFTR incluem, mas não estão limitadas a, asma, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), constipação, diabetes mellitus, doença do olho seco, pancreatite, rinossinusite e síndrome de Sjogren.

Sumário da Invenção

[015] Uma primeira modalidade de um primeiro aspecto da presente invenção é um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que Y é uma heteroarila de cinco membros compreendendo um a quatro heteroátomos, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em N, O e S(O)n; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C1-C6alquila e C1-C6haloalquila; Z é fenila, opcionalmente substituída por um a três halo; R1a e R1b são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -OH, halo, C1-C6alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, C1- C3alcóxi, C3-C7cicloalquila e uma heterocicloalquila de quatro a sete membros compreendendo um a três heteroátomos, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em N, O e S(O)n, C3-C7cicloalquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, halo e C1-C6alquila, e heterocicloalquila de quatro a sete membros compreendendo um a três heteroátomos, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em N, O e S(O)n; e em que a heterocicloalquila de quatro a sete membros é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, halo e C1-C6alquila; ou R1a e R1b tomados juntamente com o carbono ao qual estão ligados formam uma C3-C7cicloalquila ou uma heterocicloalquila de quatro a sete membros compreendendo um a três heteroátomos, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em N, O e S(O)n; e em que a C3-C7cicloalquila ou heterocicloalquila de quatro a sete membros é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, halo e C1-C6alquila;e n em cada ocorrência é independentemente 0, 1 ou 2.

[016] Uma segunda modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é o composto da primeira modalidade, em que um dentre R1a e R1bé C1-C6alquila e o outro é -H; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[017] Uma terceira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é o composto da segunda modalidade, em que a porção Y-Z é selecionada do grupo consistindo em ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[018] Uma quarta modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é o composto da terceira modalidade em que Z é fenila opcionalmente substituída por um ou dois flúoros ou cloros; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[019] Uma primeira modalidade de um segundo aspecto da presente invenção é um composto de Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que W é uma heteroarila de cinco a seis membros compreendendo um a três heteroátomos, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em N, O e S(O)n; e em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um a três R3; Y é uma heteroarila de cinco membros compreendendo um a quatro heteroátomos, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em N, O e S(O)n; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C1-C6alquila e C1- C6haloalquila; Z é C1-C6alquila ou fenila; em que a fenila é opcionalmente substituída por um a três halo; R1ae R1bsão, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -OH, halo, C1-C6alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, C1-C3alquilóxi, C3-C7cicloalquila e uma heterocicloalquila de quatro a sete membros compreendendo um a três heteroátomos, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em N, O e S(O)n, C3- C7cicloalquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, halo e C1-C6alquila; e heterocicloalquila de quatro a sete membros opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, halo e C1-C6alquila; ou R1a e R1b tomados juntamente com o carbono ao qual estão ligados formam uma C3-C7cicloalquila ou uma heterocicloalquila de quatro a sete membros compreendendo um a três heteroátomos, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em N, O e S(O)n; e em que a C3-C7cicloalquila ou heterocicloalquila de quatro a sete membros é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, halo e C1-C6alquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em -H, -CN, halo e Ci-C3alquila; R3 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-C6alquila, C1-C6alcóxi, halo e C1-C6haloalquila; e n em cada ocorrência é independentemente 0, 1 ou 2.

[020] Uma segunda modalidade do segundo aspecto da presente invenção é um composto da primeira modalidade do segundo aspecto da invenção, em que W é pirimidinila ou pirazinila, e em que a pirimidinila ou pirazinila é opcionalmente substituída por um, dois ou três R3.

[021] Uma terceira modalidade do segundo aspecto da presente invenção é um composto da primeira modalidade do segundo aspecto da invenção, em que a porção química Y-Z é selecionada do grupo consistindo em ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[022] Uma primeira modalidade de um terceiro aspecto da presente invenção é um composto de Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que W é selecionado do grupo consistindo em fenila e uma heteroarila de cinco a seis membros compreendendo um a três heteroátomos, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em N, O e S(O)n; em que a fenila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R3; Y é uma heteroarila de cinco membros compreendendo um a quatro heteroátomos, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em N, O e S(O)n; em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C1-C6alquila e C1- C6haloalquila; Z é C1-C6alquila ou fenila; em que a fenila é opcionalmente substituída por um a três halo; R1ae R1bsão, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em -H, -OH, halo, C1-C6alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH, C1-C3alquilóxi, C3-C7cicloalquila e uma heterocicloalquila de quatro a sete membros compreendendo um a três heteroátomos, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em N, O e S(O)n, C3- C7cicloalquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, halo e C1-C6alquila, e heterocicloalquila de quatro a sete membros opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, halo e C1-C6alquila ou R1a e R1b tomados juntamente com o carbono ao qual estão ligados formam uma C3-C7cicloalquila ou uma heterocicloalquila de quatro a sete membros compreendendo um a três heteroátomos, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em N, O e S(O)n; e em que a C3-C7cicloalquila ou heterocicloalquila de quatro a sete membros é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um desses é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, halo e C1-C6alquila; R3 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em C1-C6alquila C1-C6alcóxi, halo e C1-C6haloalquila; e n em cada ocorrência é independentemente 0, 1 ou 2.

[023] Uma segunda modalidade do terceiro aspecto da presente invenção é um composto da primeira modalidade do terceiro aspecto da presente invenção, em que W é fenila que é opcionalmente substituída por um ou dois halos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[024] Uma terceira modalidade do terceiro aspecto da presente invenção é um composto da segunda modalidade do terceiro aspecto da presente invenção em que o composto é 5-(4-clorofenil)-7-{[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]metil}imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[025] Uma quinta modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é um composto da primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção, em que o composto é selecionado do grupo consistindo em 1-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-3-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-3-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; e 1-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-3-[2- (trifluorometil)pirimidin -5-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[026] Uma quarta modalidade do segundo aspecto da presente invenção é um composto da primeira modalidade do segundo aspecto da invenção em que o composto é selecionado do grupo consistindo em 7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 7-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 4-amino-7-{[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin- 5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 7-{(1R)-1-[1-(2,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 7-{(1S)-1-[1-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 4-amino-7-{[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]metil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin- 5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 4-amino-7-{(1S)-1-[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-5-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]-7-{[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4- il]metil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]metil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin- 5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; e 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[027] Uma quinta modalidade do segundo aspecto da presente invenção é um composto da primeira modalidade do segundo aspecto da invenção em que o composto é selecionado do grupo consistindo em 7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin- 5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 7-{(1R)-1-[1-(2,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 7-{(1S)-1-[1-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 4-amino-7-{[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]metil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin- 5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 4-amino-7-{(1S)-1-[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-5-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]-7-{[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4- il]metil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]metil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin- 5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; e 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[028] Uma sexta modalidade do primeiro aspecto da presente invenção é o composto 1-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-3-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[029] Uma sexta modalidade do segundo aspecto da presente invenção é o composto 4-amino-5-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]-7-{[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4- il]metil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[030] Uma sétima modalidade do segundo aspecto da presente invenção é o composto 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[031] Uma oitava modalidade do segundo aspecto da presente invenção é o composto 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[032] Uma nona modalidade do segundo aspecto da presente invenção é o composto 4-amino-7-{[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]metil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[033] Uma primeira modalidade de um quarto aspecto da presente invenção é um método de tratamento de fibrose cística, asma, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), constipação, diabetes mellitus, doença do olho seco, pancreatite, rinossinusite ou síndrome de Sjogren em um paciente com necessidade de tratamento, sendo que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do dito composto, de acordo com qualquer uma da primeira a sexta modalidades do primeiro aspecto, ou qualquer uma da primeira a nona modalidades do segundo aspecto, ou qualquer uma da primeira a terceira modalidades do terceiro aspecto, a um paciente em necessidade de tratamento dos mesmos.

[034] Uma segunda modalidade do quarto aspecto da presente invenção é um método de tratamento de fibrose cística em um paciente em necessidade de tratamento da mesma, sendo que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do dito composto, de acordo com qualquer uma da primeira a sexta modalidades do primeiro aspecto, ou qualquer uma da primeira a nona modalidades do segundo aspecto, ou qualquer uma da primeira a terceira modalidades do terceiro aspecto, a um paciente em necessidade de tratamento da mesma.

[035] Uma primeira modalidade de um quinto aspecto da presente invenção é o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma da primeira a sexta modalidades do primeiro aspecto, ou qualquer uma da primeira a nona modalidades do segundo aspecto, ou qualquer uma da primeira a terceira modalidades do terceiro aspecto, para uso no tratamento de fibrose cística.

[036] Uma primeira modalidade de um sexto aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma da primeira a sexta modalidades do primeiro aspecto, ou qualquer uma da primeira a nona modalidades do segundo aspecto, ou qualquer uma da primeira a terceira modalidades do terceiro aspecto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.

[037] Uma segunda modalidade do sexto aspecto da presente invenção é a composição farmacêutica da primeira modalidade do sexto aspecto, compreendendo ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[038] Uma terceira modalidade do sexto aspecto da presente invenção é a composição farmacêutica da segunda modalidade do sexto aspecto; em que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados do grupo consistindo em um potenciador de CFTR, um corretor de CFTR, um inibidor de canal de sódio epitelial (ENaC), um amplificador de CFTR, um estabilizador de CFTR, um agente de leitura, um adesivo de oligonucleotídeo, um indutor de autofagia e um modulador de protease.

[039] Uma quarta modalidade do sexto aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica da terceira modalidade do sexto aspecto; em que o potenciador de CFTR em cada ocorrência é selecionado do grupo consistindo em VX770 (Ivacaftor), GLPG-1837, GLPG-2451, QBW-251, FDL-176, FDL-129, CTP656 e PTI-P271.

[040] Uma quinta modalidade do sexto aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica da terceira modalidade do sexto aspecto; em que o corretor de CFTR em cada ocorrência é selecionado do grupo consistindo em VX809 (lumacaftor), VX-661 (tezacaftor), VX-983, VX-152, VX-440, VX-659, GLPG2737, P247-A, GLPG-2222, GLPG-2665, GLPG-2851, FDL-169 e PTIC1811.

[041] Uma sexta modalidade do sexto aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica da terceira modalidade do sexto aspecto; em que o inibidor de canal de sódio epitelial (ENaC) em cada ocorrência é selecionado do grupo consistindo em SPX-101, QBW-276 e VX-371.

[042] Uma sétima modalidade do sexto aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica da terceira modalidade do sexto aspecto; em que o amplificador de CFTR em cada ocorrência é selecionado do grupo consistindo em PTI428 e PTI-130.

[043] Uma oitava modalidade do sexto aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica da terceira modalidade do sexto aspecto; em que o estabilizador de CFTR é N-91115 (Cavosonstat).

[044] Uma nona modalidade do sexto aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica da terceira modalidade do sexto aspecto; em que o agente de leitura é ataluren (PTC124).

[045] Uma décima modalidade do sexto aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica da terceira modalidade do sexto aspecto; em que o indutor de autofagia em cada ocorrência é selecionado do grupo consistindo em CX-4945 e a combinação de cisteamina e epigalocatequina galato (EGCG).

[046] Uma primeira modalidade de um sétimo aspecto da presente invenção é um método de tratamento de fibrose cística em um paciente em necessidade de tratamento da mesma, sendo que o método compreende administrar a composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma da primeira a décima modalidades do sexto aspecto, ao paciente em necessidade de tratamento da mesma.

[047] Uma primeira modalidade de um oitavo aspecto da presente invenção é a composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma da primeira a décima modalidades do sexto aspecto, para uso no tratamento de fibrose cística.

DEFINIÇÕES

[048] O termo “alquila” se refere a um substituinte hidrocarbila saturado de cadeia reta ou ramificada (isto é, um substituinte obtido de um hidrocarboneto pela remoção de um hidrogênio); em uma modalidade de um a seis átomos de carbono (isto é, C1-C6alquila). Os exemplos de tais substituintes incluem metila, etila, propila (incluindo n-propila e isopropila), butila (incluindo n-butila, isobutila, sec-butila e terc- butila), pentila, isoamila, hexila e similares.

[049] O termo “haloalquila” se refere a uma alquila na qual pelo menos um hidrogênio na alquila é substituído por um átomo de halogênio. O termo "C1-C6 haloalquila" se refere a um grupo C1-C6 alquila, como aqui definido, em que um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Em determinadas modalidades em que dois ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio, os átomos de halogênio são todos iguais entre si. Em outras modalidades em que dois ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio, os átomos de halogênio são todos iguais entre si. Os exemplos de haloalquilas incluem: clorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1, 1-difluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2-cloro-3-fluoropentila, e similares.

[050] O termo “alcóxi” se refere a um substituinte hidrocarbila saturado de cadeia reta ou ramificada (isto é, um substituinte obtido de um hidrocarboneto pela remoção de um hidrogênio) que é, por sua vez, ligado a átomo de oxigênio; em uma modalidade de um a seis átomos de carbono (isto é, C1-C6alcóxi). Exemplos de tais substituintes incluem metóxi, etóxi, propóxi (incluindo n-propóxi e isopropóxi), butóxi (incluindo n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi), pentóxi e semelhantes.

[051] O termo "cicloalquila" se refere a um substituinte carbocíclico obtido pela remoção de um átomo de hidrogênio de uma molécula carbocíclica saturada e tendo o número de átomos de carbono especificado. Em uma modalidade, um substituinte cicloalquila tem três a sete átomos de carbono (isto é, C3-C7cicloalquila). Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila. O termo "cicloalquila" inclui carbociclos mono, bi e tricíclicos saturados, bem como carbociclos em anel em ponte e fundidos, bem como sistemas de anéis espiro- fundidos.

[052] Conforme usado no presente documento, o termo "heterocicloalquila" se refere a um sistema de anéis monocíclicos contendo os heteroátomos N, O ou S(O)n como especificado. O termo "heterocicloalquila" se refere a um substituinte obtido pela remoção de um hidrogênio de uma estrutura de anéis saturados ou parcialmente saturados contendo o número de átomos de anéis especificado; em que pelo menos um dos átomos de anel é um heteroátomo (isto é, oxigênio, nitrogênio ou enxofre), sendo os átomos de anel restantes independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, oxigênio, nitrogênio e enxofre. Se o substituinte heterocicloalquila for, por sua vez, substituído por um grupo ou substituinte, o grupo ou substituinte pode ser ligado a um heteroátomo de nitrogênio, ou pode ser ligado a um átomo de carbono de anel, conforme for apropriado. Em alguns casos, o número de átomos em um substituinte cíclico contendo um ou mais heteroátomos (isto é, heteroarila ou heterocicloalquila) é indicado pelo prefixo "de x a y membros"; em que x é o número mínimo e y é o número máximo de átomos que formam a porção química cíclica do substituinte. Desse modo, por exemplo, "heterocicloalquila de quatro a sete membros" se refere a uma heterocicloalquila contendo de quatro a sete átomos, incluindo um ou mais heteroátomos, na porção química cíclica da heterocicloalquila. Exemplos de heterocicloalquilas de anel único incluem azetidinila, oxetanila, tietanila, di-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila, di-hidrotiofenila, tetra-hidrotiofenila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, tiazolinila, isotiazolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, di-hidropiranila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, azepinila, oxepinila e diazepinila.

[053] O termo "heteroarila" se refere a uma estrutura de anel aromático contendo o número de átomos de anel especificado no qual pelo menos um dos átomos de anel é um heteroátomo (isto é, oxigênio, nitrogênio ou enxofre), sendo os átomos de anel restantes independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, oxigênio, nitrogênio e enxofre. Uma heteroarila de cinco a seis membros é um sistema de anel aromático que tem cinco ou seis átomos de anel com pelo menos um dos átomos de anel sendo N, O ou S(O)n.

[054] Exemplos de substituintes de heteroarila incluem substituintes de anel de seis membros como piridinila, pirazinila, pirimidinila e piridazinila; substituintes de anel de cinco membros como pirrolila, teinila, furanila, triazolila, imidazolila, furanila, tiofenila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, ou 1,3,4- oxadiazolila e isotiazolila. Em um grupo que tem um substituinte heteroarila, o átomo de anel do substituinte heteroarila que é ligado ao grupo pode ser o pelo menos um heteroátomo, ou pode ser um átomo de carbono de anel, em que o átomo de carbono de anel pode estar no mesmo anel como o pelo menos um heteroátomo ou o átomo de carbono de anel pode estar em um anel diferente do pelo menos um heteroátomo. De modo semelhante, se o substituinte heteroarila for, por sua vez, substituído por um grupo ou substituinte, o grupo ou substituinte pode ser ligado ao pelo menos um heteroátomo, ou pode ser ligado a um átomo de carbono de anel, em que o átomo de carbono de anel pode estar no mesmo anel como o pelo menos um heteroátomo ou em que o átomo de carbono de anel pode estar em um anel diferente do pelo menos um heteroátomo. O termo "heteroarila"também inclui N-óxidos de piridinila e grupos contendo um anel de N-óxido de piridina. Os grupos mencionados acima, como derivados dos grupos listados acima, podem ser ligados a C ou ligado a N, onde isso for possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-1-ila (ligado a N) ou pirrol-3-ila (ligado a C). Além disso, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol-1-ila (ligado a N) ou imidazol-2-ila (ligado a C).

[055] O termo "halo" ou "halogênio"se refere a flúor (que pode ser representado como -F), cloro (que pode ser representado como -Cl), bromo (que pode ser representado como -Br) ou iodo (que pode ser representado como -I).

[056] O termo "hidrogênio"se refere a um substituinte hidrogênio, e pode ser representado como -H.

[057] O termo “hidróxi"ou "hidroxila" se refere a -OH. Os compostos que carregam um carbono ao qual um ou mais substituintes hidroxila são fixados incluem, por exemplo, álcoois, enóis e fenol.

[058] O termo “fenila” se refere a um anel aromático tendo o radical —C6H5, derivado de benzeno pela remoção de um átomo de hidrogênio. Fenila, se assim especificada, pode ser opcionalmente fundida a um anel cicloalquila ou heterocicloalquila de cinco ou seis membros para formar compostos bicíclicos. Exemplos desses compostos bicíclicos incluem 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, 2,3-di- hidrobenzo[1,4]oxazina, 2,3-di-hidro-1H-indeno, isoindolina e 2,3-di- hidrobenzo[1,4]dioxina.

[059] Se os substituintes forem descritos como sendo "independentemente selecionados" de um grupo, cada exemplo de um substituinte é selecionado independentemente do outro. Cada substituinte, portanto, pode ser idêntico ou diferente do outro substituinte (ou substituintes).

[060] Conforme usado no presente documento, o termo "fórmula I", “fórmula (I)”, “Formula (I)” ou "Formula I"; "fórmula II", “fórmula (II)”, “Formula (II)” ou "Formula III"; ou "fórmula III", “fórmula (III)”, “Formula (III)” ou "Formula III" pode se referir a um "composto (ou compostos) da invenção". Tais termos também são definidos por incluírem todas as formas do composto de fórmula I, incluindo hidratos, solvatos, isômeros, formas cristalinas e não cristalinas, isomorfos, polimorfos, e metabólitos dos mesmos. Por exemplo, os compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem existir em formas solvatadas e não solvatadas. Quando o solvente ou a água estiver fortemente ligado, o complexo terá uma estequiometria bem definida, independentemente da umidade. Quando, no entanto, o solvente ou a água estiver fracamente ligado, como nos solvatos do canal e nos compostos higroscópicos, o teor de água/solvente dependerá das condições de umidade e secagem. Em tais casos, a não estequiometria será a norma.

[061] Os compostos da invenção podem existir como clatratos ou outros complexos. Incluídos dentro do escopo da invenção estão complexos tais como clatratos, complexos de inclusão de fármaco-hospedeiro em que o fármaco e hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Também estão incluídos complexos dos compostos da invenção contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem estar em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados ou não ionizados. Para uma revisão de tais complexos, consulte, J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, Haleblian, J.K. (agosto de 1975).

[062] Os compostos da invenção podem ter átomos de carbono assimétricos. As ligações carbono-carbono dos compostos da invenção podem ser aqui descritas usando uma linha sólida ( ), uma cunha sólida ( e ) ou uma cunha pontilhada ( ). A utilização de uma linha sólida para representar ligações a átomos de carbono assimétricos significa que todos os estereoisômeros possíveis (por exemplo, enantiômeros específicos, misturas racêmicas, etc.) nesse átomo de carbono estão incluídos. O uso de uma cunha sólida ou pontilhada para representar ligações a átomos de carbono assimétricos significava que apenas o estereoisômero mostrado deveria ser incluído. É possível que compostos de Fórmulas I, II ou III possam conter mais de um átomo de carbono assimétrico. Nesses compostos, o uso de uma linha sólida para representar ligações a átomos de carbono assimétricos significava que todos os possíveis estereoisômeros deveriam ser incluídos. Por exemplo, salvo indicação em contrário, pretende-se que os compostos de Fórmulas I, II, ou III possam existir como enantiômeros e diastereômeros ou como racematos e suas misturas. O uso de uma linha sólida para representar ligações a um ou mais átomos de carbono em um composto de Fórmulas I, II ou III e o uso de uma cunha sólida ou pontilhada para representar ligações a outros átomos de carbono assimétricos no mesmo composto pretendem indicar que uma mistura de diastereômeros está presente.

[063] Os estereoisômeros de Fórmulas I, II ou III incluem isômeros cis e trans, isômeros ópticos tais como enantiômeros R e S, diastereômeros, isômeros geométricos, isômeros giratórios, isômeros conformacionais e tautômeros dos compostos da invenção, incluindo compostos que exibem mais de um tipo de isomerismo; e misturas dos mesmos (como racematos e pares diastereoméricos). Também estão incluídos os sais de adição de ácido ou de adição de base, em que o contraíon é opticamente ativo, por exemplo, D-lactato ou L-lisina, ou racêmico, por exemplo, DL-tartarato ou DL-arginina.

[064] Quando qualquer racemato cristaliza, cristais de dois tipos diferentes são possíveis. O primeiro tipo é o composto racêmico (racemato verdadeiro) acima referido em que é produzida uma forma homogênea de cristal contendo ambos os enantiômeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é a mistura racêmica ou conglomerado em que duas formas de cristal são produzidas em quantidades equimolares, cada uma compreendendo um enantiômero único.

[065] A presente invenção compreende as formas tautoméricas de compostos da invenção. Onde os isômeros estruturais são interconvertíveis através de uma barreira de baixa energia, o isomerismo tautomérico (“tautomerismo”) pode ocorrer. Isto pode assumir a forma de tautomerismo de prótons em compostos da invenção contendo, por exemplo, um grupo imino, ceto, ou oxima, ou o chamado tautomerismo de valência em compostos que contêm uma porção química aromática. Segue-se que um único composto pode exibir mais de um tipo de isomerismo. As várias razões dos tautômeros na forma sólida e líquida são dependentes dos vários substituintes na molécula bem como da técnica particular de cristalização usada para isolar um composto.

[066] Exemplos de tipos de tautomerismos potenciais mostrados pelos compostos da invenção incluem tautomerismos hidroxipiridina o piridona; amida o hidroxil-imina e ceto o enol:

[067] Os compostos desta invenção podem ser utilizados na forma de sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Dependendo do composto particular, um sal do composto pode ser vantajoso devido a uma ou mais das propriedades físicas do sal, tais como estabilidade farmacêutica aumentada em temperaturas e umidades diferentes, ou uma solubilidade desejável em água ou óleo. Em alguns casos, um sal de um composto também pode ser usado como um auxiliar no isolamento, purificação e/ou resolução do composto. Quando um sal é destinado a ser administrado a um paciente (em oposição a, por exemplo, ser utilizado em um contexto in vitro), o sal é preferencialmente farmaceuticamente aceitável. O termo "sal farmaceuticamente aceitável"refere-se a um sal preparado pela combinação de um composto de Fórmulas I, II ou III com um ácido cujo ânion, ou uma base cujo cátion, é geralmente considerado adequado para consumo humano. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são particularmente úteis como produtos dos processos da presente invenção devido à sua maior solubilidade aquosa em relação ao composto original. Para uso em medicina, os sais dos compostos desta invenção são "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. Os sais abrangidos pelo termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"referem-se a sais não tóxicos dos compostos desta invenção que são geralmente preparados por reação da base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado.

[068] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da presente invenção quando possível incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, bromídrico, hidrofluórico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbônico, sulfônico, e sulfúrico, e ácidos orgânicos tais como ácidos acético, benzenossulfônico, benzoico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glicólico, isotiônico, láctico, lactobiônico, maleico, málico, metanossulfônico, trifluorometanossulfônico, succínico, toluenossulfônico, tartárico e trifluoroacético. Ácidos orgânicos adequados incluem geralmente, por exemplo, classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas e sulfônicas de ácidos orgânicos. Exemplos específicos de ácidos orgânicos adequados incluem acetato, trifluoroacetato, formato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico , estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, pantotenato, toluenossulfonato, 2-hidroxietanossulfonato, sufanilato, ciclo- hexilaminosulfonato, P-hidroxibutirato, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glico- heptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-nafta-sulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato e undecanoato.

[069] Além disso, quando os compostos da invenção contêm uma porção acídica, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metais alcalinos, isto é, sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligandos orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário. Em outra modalidade, os sais de base são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos, incluindo sais de alumínio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina e zinco.

[070] Os sais orgânicos podem ser feitos a partir de sais secundários, terciários ou quaternários de amina, tais como trometamina, dietilamina, N, N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Os grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquil inferior (C1-C6) (por exemplo, metila, etila, propila e cloretos de butila, brometos e iodetos), dialquil sulfatos (isto é, dimetila, dietila, dibutila e diamilssulfatos), halogenetos de cadeia longa (por exemplo, decil, lauril, miristil, e cloretos de estearila, brometos e iodetos), haletos de arilalquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.

[071] Em uma modalidade, hemisais de ácidos e bases podem também ser formados, por exemplo, sais hemissulfato e hemicálico.

[072] Também dentro do escopo da presente invenção estão os chamados "pró-fármacos"do composto da invenção. Desse modo, certos derivados do composto da invenção, que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica, podem, quando administrados dentro do corpo, ser convertidos nos compostos da invenção tendo a atividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como "pró-fármacos". Mais informações sobre o uso de pró-drogas podem ser encontradas em "Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Volume 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e V. Stella, Eds.), American Chemical Society, 1975 Washington, D.C. e "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (E.B. Roche, Ed.) American Pharmaceutical Association. Os pró-fármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos substituindo as funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II ou III por certas porções conhecidas dos versados na técnica como "pró-porções químicas"como descrito, por exemplo, em Bundgaard, H. 1985. Design of Prodrugs. New York: Elsevier.

[073] A presente invenção também inclui compostos isotopicamente marcados, que são idênticos àqueles citados na fórmula I, mas com o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 180, 170, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Os compostos da presente invenção, os seus pró- fármacos e os referidos compostos dos referidos pró-fármacos que contêm os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do âmbito desta invenção. Certos compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos tais como 3H e 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição tecidular de fármaco e/ou substrato. Os isótopos tritiados, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferenciais por sua facilidade de preparação e capacidade de detecção. Além disso, a substituição por isótopos mais pesados, como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou redução dos requisitos de dosagem e, portanto, podem ser preferenciais em algumas circunstâncias. Os compostos das Fórmulas I, II, III desta invenção e seus pró- fármacos marcados isotopicamente podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos e Preparações abaixo, substituindo um reagente marcado isotopicamente prontamente disponível por um reagente não isotopicamente marcado.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[074] Tipicamente, um composto da invenção é administrado em uma quantidade eficaz para tratar uma condição como aqui descrita. Os compostos da invenção são administrados por qualquer via adequada na forma de uma composição farmacêutica adaptada a tal via, e em uma dose eficaz para o tratamento pretendido. Doses terapeuticamente eficazes dos compostos necessários para tratar o progresso da condição médica são prontamente determinadas por um versado na técnica utilizando abordagens clínicas pré-clínicas e familiares às técnicas medicinais.

[075] O termo "tratar", como aqui utilizado, a menos que indicado de outro modo, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de ou prevenir o distúrbio ou condição à qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo "tratamento", como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, se refere ao ato de tratar como "tratar"é definido imediatamente acima. O termo "tratar" também inclui tratamento adjuvante e neo-adjuvante de um indivíduo. Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. A administração oral pode envolver a deglutição, para que o composto entre no trato gastrointestinal, a administração bucal ou sublingual possa ser empregada, pela qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente da boca.

[076] Em outra modalidade, os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, no músculo ou em um órgão interno. Meios adequados para administração parentérica incluem intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intra-uretral, intra-esternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Dispositivos adequados para administração parentérica incluem injetores de agulha (incluindo microagulhas), injetores sem agulha e técnicas de infusão. Em outra modalidade, os compostos da invenção podem também ser administrados topicamente à pele ou mucosa, isto é, dermicamente ou transdermicamente. Em outra modalidade, os compostos da invenção também podem ser administrados por via intranasal ou por inalação. Em outra modalidade, os compostos da invenção podem ser administrados por via retal ou vaginal. Em outra modalidade, os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente no olho ou ouvido.

[077] O regime de dosagem para os compostos e/ou composições contendo os compostos é baseado em uma variedade de fatores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição; a rota de administração; e a atividade do composto particular empregado. Desse modo, o regime de dosagem pode variar amplamente. Os níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condições acima indicadas. Em uma modalidade, a dose diária total de um composto da invenção (administrada em doses únicas ou divididas) é tipicamente de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg. Em outra modalidade, a dose diária total do composto da invenção é de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg, e em outra modalidade, de cerca de 0,5 a cerca de 30 mg/kg (isto é, composto em mg da invenção por kg de peso corporal). Em uma modalidade, a dosagem é de 0,01 a 10 mg/kg/dia. Em outra modalidade, a dosagem é de 0,1 a 1,0 mg/kg/dia. As composições de unidade de dosagem podem conter tais quantidades ou seus submúltiplos para perfazer a dose diária. Em muitos casos, a administração do composto será repetida várias vezes em um dia (tipicamente não superior a 4 vezes). Múltiplas doses por dia tipicamente podem ser usadas para aumentar a dose diária total, se desejado.

[078] Para administração oral, as composições podem ser proporcionadas na forma de comprimidos contendo desde cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo, ou em outra modalidade, desde cerca de 1 mg a cerca de 100 mg de ingrediente ativo. Por via intravenosa, as doses podem variar de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão de taxa constante.

[079] Sujeitos adequados de acordo com a invenção presente incluem sujeitos mamíferos. Os mamíferos de acordo com a presente invenção incluem, mas não se limitam a, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, suínos, roedores, lagomorfos, primatas, e semelhantes, e englobam mamíferos no útero. Em uma modalidade, humanos são sujeitos adequados. Os sujeitos humanos podem ser de gênero e em qualquer estágio de desenvolvimento.

[080] Em outra modalidade, a invenção compreende o uso de um ou mais compostos da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento das condições aqui citadas.

[081] Para o tratamento das condições referidas acima, o composto da invenção pode ser administrado como composto per se. Alternativamente, os sais farmaceuticamente aceitáveis são adequados para aplicações médicas devido à sua maior solubilidade aquosa em relação ao composto original.

[082] Em outra modalidade, a presente invenção compreende composições farmacêuticas. Tais composições farmacêuticas compreendem um composto da invenção apresentado com um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo pode ser um sólido, um líquido, ou ambos, e pode ser formulado com o composto como uma composição de dose unitária, por exemplo, um comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% em peso dos compostos ativos. Um composto da invenção pode ser acoplado com polímeros adequados como veículos de fármaco alvejáveis. Outras substâncias farmacologicamente ativas também podem estar presentes.

[083] Os compostos da presente invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, preferencialmente na forma de uma proteína farmacológica adaptada a essa via, e em uma dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos ativos e composições, por exemplo, podem ser administrados oralmente, retalmente, parentericamente ou topicamente.

[084] A administração oral de uma forma de dose sólida pode ser, por exemplo, apresentada em unidades discretas, tais como cápsulas duras ou moles, pílulas, drágeas, pastilhas, ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada de pelo menos um presente da invenção.

[085] Em outra modalidade, a administração oral pode estar na forma de pó ou granulado. Em outra modalidade, a administração oral pode estar em uma dispersão seca por pulverização. Em outra modalidade, a forma de dose oral é sublingual, como, por exemplo, um losango. Nestas formas de dosagem sólidas, os compostos de Fórmulas I, II, ou III são normalmente combinados com um ou mais adjuvantes. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes tamponantes ou podem ser preparados com revestimentos entéricos.

[086] Em outra modalidade, a administração oral pode estar em uma forma de dose líquida. As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, por exemplo, emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes habitualmente utilizados na técnica (por exemplo, água). Tais composições também podem compreender adjuvantes, tais como agentes molhantes, emulsionantes, de suspensão, aromatizantes (por exemplo, edulcorantes) e/ou perfumantes.

[087] Em outra modalidade, a presente invenção compreende uma forma de dosagem parenteral. A "administração parenteral" inclui, por exemplo, injeções subcutâneas, injeções intravenosas, injeções intraperitoneais, injeções intramusculares, injeções intraesternais e infusão. As preparações injetáveis (por exemplo, suspensões oleaginosas aquosas injetáveis esterilizadas) podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando dispersantes ou agentes molhantes adequados e agentes de suspensão.

[088] Em outra modalidade, a presente invenção compreende uma forma de dosagem tópica. A "administração tópica"inclui, por exemplo, administração transdérmica, tal como via adesivos transdérmicos, dispositivos de iontoforese, administração intraocular, ou administração intranasal ou por inalação. As composições para administração tópica também incluem, por exemplo, géis tópicos, aspersões, unguentos e cremes. Uma formulação tópica pode incluir um composto que aumenta a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou de outras áreas afetadas. Quando os compostos desta invenção são administrados por um dispositivo transdérmico, a administração será realizada utilizando um adesivo do tipo reservatório e membrana porosa ou de uma variedade de matriz sólida.

[089] As formulações típicas para este fim incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, unguentos, pós para polvilhar, curativos, espumas, películas, adesivos de pele, bolachas, implantes, esponjas, fibras, ligaduras e microemulsões. Os lipossomas também podem ser usados. Veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietilenoglicol e propilenoglicol. Acentuadores de penetração podem ser incorporados; consulte, por exemplo, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, por Finnin e Morgan (outubro de 1999).

[090] As formulações adequadas para administração tópica ao olho incluem, por exemplo, gotas para os olhos em que o composto desta invenção é dissolvido ou suspenso em um transportador adequado. Uma formulação típica adequada para administração ocular externa pode ser na forma de gotas de uma suspensão micronizada ou solução em solução salina estéril isotônica, com pH ajustado. Outras formulações adequadas para administração oral intraocular incluem unguentos, implantes biodegradáveis (por exemplo, esponjas gel absorvíveis, colágeno) e não biodegradáveis (por exemplo, silicone), bolachas, lentes e sistemas vesiculares em partículas, tais como niossomos ou lipossomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, (hidroxipropil) metil celulose, hidroxietil celulose, ou metil celulose, ou polímero heteropolissacarídico, por exemplo, goma gelana, podem ser incorporados com um conservante, tal como cloreto de benzalcônio. Essas formulações podem também ser administradas por iontoforese.

[091] Para administração intranasal ou administração por inalação, os compostos ativos da invenção são convenientemente distribuídos na forma de uma solução ou suspensão de um recipiente de spray de bomba que é comprimido ou bombeado pelo paciente ou como um spray aerossol, fornecido a partir de um recipiente pressurizado ou um nebulizador com o uso de um propulsor adequado. As formulações adequadas para administração intranasal são tipicamente administradas na forma de um pó seco (quer sozinho, como uma mistura, por exemplo, numa mistura seca com lactose, ou como uma partícula de componente misto, por exemplo, misturada com fosfolipídeos, tal como fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó seco ou como um aerossol spray de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador (de preferência um atomizador usando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propulsor adequado, como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.

[092] Em outra modalidade, a presente invenção compreende uma forma de dose retal. Tal forma de dose retal pode ser na forma de, por exemplo, um supositório. A manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, mas várias alternativas podem ser usadas conforme apropriado.

[093] Outros materiais carreadores e modos de administração conhecidos na técnica farmacêutica também podem ser usados. As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por qualquer uma das técnicas de farmácia bem conhecidas, tais como procedimentos de manipulação e manipulação eficazes. As considerações acima, no que diz respeito a manipulações eficazes e procedimentos de administração, são bem conhecidas na técnica e são descritas em livros didáticos padrão. A formulação de fármacos é discutida em, por exemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Lieberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, New York, N.Y., 1980; e Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3a ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 2000.

[094] Os compostos da presente invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos no tratamento de várias condições ou estados de doença. O composto (ou compostos) da presente invenção e outro agente terapêutico (ou agentes terapêuticos) podem ser administrados simultaneamente (na mesma forma de dosagem ou em formas de dosagem separadas) ou sequencialmente.

[095] Dois ou mais compostos podem ser administrados de modo simultâneo, concorrente ou sequencial. Adicionalmente, a administração simultânea pode ser executada pela mistura dos compostos antes da administração ou pela administração dos compostos no mesmo ponto no tempo, mas em diferentes sítios anatômicos ou usando diferentes vias de administração.

[096] As frases "administração concorrente", "coadministração", "administração simultânea"e "simultaneamente administrado" significam que os compostos são administrados em combinação.

[097] A presente invenção inclui o uso de uma combinação de um composto potenciador de CFTR conforme fornecido nas Fórmulas I, II ou III e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos adicionais. Se uma combinação de agentes ativos for administrada, então, esses podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente, em formas de dosagem separadas ou combinados em uma forma de dosagem única. Em conformidade, a presente invenção também inclui composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade de: (a) um primeiro agente que compreende um composto de Fórmulas I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto; (b) um segundo agente farmaceuticamente ativo; (c) opcionalmente, um terceiro agente farmaceuticamente ativo; e (d) um carreador, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[098] Vários agentes farmaceuticamente ativos podem ser selecionados para uso em conjunto com os compostos das Fórmulas I, II ou III, dependendo da doença, distúrbio ou condição a ser tratada. Por exemplo, uma composição farmacêutica para uso no tratamento de fibrose cística pode compreender um composto de Fórmulas I, II ou III ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um ou mais agentes como um modulador de CFTR, por exemplo, outro potenciador de CFTR, um corretor de CFTR, incluindo um inibidor de CAL (ligando associado a CFTR), um corretor de produção ou agente de leitura de CFTR, um estabilizador de CFTR, incluindo um inibidor de CFTR-Dab2 (homólogo 2 desabilitado) ou um amplificador de CFTR; um inibidor/bloqueador de canal de sódio epitelial (ENaC); Um adesivo de oligonucleotídeo; um indutor de autofagia; um modulador de protease, incluindo um inibidor de histona deacetilase (HDAC); ou terapias de suporte, tais como um agente mucolítico, um broncodilatador, um antibiótico, um agente anti-infeccioso, um agente anti-inflamatório, um anticolinérgico, um estabilizador de mastócitos, um corticosteroide, um agente nutricional ou uma substituição enzimática.

[099] Uma combinação pode incluir mais de um agente de uma classe de agentes particular; por exemplo, uma combinação de um composto de Fórmulas I, II ou III com dois ou mais corretores de CFTR. Os agentes farmaceuticamente ativos que podem ser usados em combinação com os compostos das Fórmulas I, II ou III e composições dos mesmos incluem, sem limitação: (i) potenciadores de CFTR, como VX-770 (ivacaftor ), GLPG-1837, GLPG- 2451, QBW-251, GLPG-3067, FDL-129, CTP-656, FDL-176, PTI-P271 e CTP-656; (ii) corretores de CFTR, como VX-809 (lumacaftor), VX-661 (tezacaftor), VX-983 VX-152, VX-440, VX-659, GLPG-2737, P247-A, FDL-169 , FDL-304, GLPG- 2222, GLPG-2665, GLPG-2851, PTI-C1811, NU-001 e NU-002 (iii) amplificadores de CFTR, como PTI-428 e PTI-130 (iv) agentes de leitura, como ataluren (v) estabilizadores como CFTR, como N91115 (cavosonstat, um inibidor de S-nitrosoglutationa redutase “GSNOR”) (vi) inibidores de canal de sódio epitelial (ENaC), como SPX-101, QBW-276 e VX-371; (vii) adesivos de oligonucleotídeo, como QR-010 (viii) indutores de autofagia, como CX-4945, a combinação de cisteamina e epigalocatequina galato (EGCG), cistamina e rapamicina (ix) moduladores de protease, como inibidores de histona deacetilase (HDAC) incluindo 4-fenilbutirato (4-PBA) (x) terapias de suporte, como albuterol, salmeterol, ciprofloxacina, fluticasona, prednisona, brometo de ipratrópio, lipase, protease e amilase.

[0100] A presente invenção compreende ainda kits que são adequados para uso na realização dos métodos de tratamento descritos acima. Em uma modalidade, o kit contém uma primeira forma de dosagem compreendendo um ou mais dos compostos da presente invenção opcionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais e um recipiente para a dosagem, em quantidade suficiente para executar os métodos da presente invenção. Em outra modalidade, o kit da presente invenção compreende um ou mais compostos da invenção opcionalmente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

Esquemas Sintéticos Gerais

[0101] Os compostos da invenção podem ser preparados por qualquer método conhecido na técnica para a preparação de compostos de estrutura análoga. Em particular, os compostos da invenção podem ser preparados pelos procedimentos descritos por referência aos Esquemas que se seguem, pelos métodos específicos descritos nos Exemplos, ou por processos semelhantes a ambos.

[0102] O indivíduo versado apreciará que as condições experimentais apresentadas nos esquemas que se seguem são ilustrativas de condições adequadas para efetuar as transformações mostradas, e que pode ser necessário ou desejável variar as condições precisas utilizadas para a preparação de compostos de Fórmula (I). Será ainda apreciado que pode ser necessário ou desejável realizar as transformações em uma ordem diferente daquela descrita nos esquemas, para modificar uma ou mais das transformações, para fornecer o composto desejado da invenção.

[0103] Todos os derivados de Fórmulas I, II e III podem ser preparados pelos procedimentos descritos nos métodos gerais apresentados abaixo ou por modificações de rotina dos mesmos. A presente invenção também abrange qualquer um destes processos para preparar os derivados das Fórmulas I, II e III, além de quaisquer novos intermediários utilizados. O versado na técnica apreciará que as seguintes reações podem ser aquecidas termicamente ou sob irradiação de microondas.

[0104] As vias abaixo, incluindo aquelas mencionadas nos Exemplos e Preparações, ilustram os métodos de compostos sintetizantes das Fórmulas I, II e III. O indivíduo versado apreciará que os compostos da invenção, e seus intermediários, podem ser feitos por métodos diferentes dos especificamente aqui descritos, por exemplo, por adaptação dos métodos aqui descritos, por exemplo, por métodos conhecidos na técnica. Guias adequados para síntese, interconversões de grupos funcionais, uso de grupos de proteção, etc., são, por exemplo: “Comprehensive Organic Transformations” por RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); Advanced Organic Chemistry” por J. March, Wiley Interscience (1985); “Designing Organic Synthesis” por S Warren, Wiley Interscience (1978); “Organic Synthesis - The Disconnection Approach” por S Warren, Wiley Interscience (1982); “Guidebook to Organic Synthesis” por RK Mackie e DM Smith, Longman (1982); “Protective Groups in Organic Synthesis” por TW Greene e PGM Wuts, John Wiley e Sons, Inc. (1999); e “Protecting Groups” por PJ Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994); e quaisquer versões atualizadas dos referidos trabalhos padrão.

[0105] Além disso, o versado apreciará que pode ser necessário ou desejável em qualquer fase da síntese de compostos da invenção para proteger um ou mais grupos sensíveis, de modo a prevenir reações secundárias indesejáveis. Em particular, pode ser necessário ou desejável proteger grupos de aminoácidos ou de ácidos carboxílicos. Os grupos protetores utilizados na preparação dos compostos da invenção podem ser utilizados de um modo convencional. Consulte, por exemplo, aqueles descritos em “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis” por Theodora W Greene e Peter GM Wuts, quinta edição, (John Wiley e Sons, 2014), incorporado no presente documento por referência, que também descreve métodos para a remoção desses grupos.

[0106] Nos métodos sintéticos gerais abaixo, a menos que especificado de outro modo, os substituintes são como definidos acima com referência aos compostos de Fórmula (I) acima. Quando são dadas proporções de solventes, as proporções são em volume, salvo indicação em contrário.

[0107] Os compostos da invenção podem ser preparados por qualquer método conhecido na técnica para a preparação de compostos de estrutura análoga. Em particular, os compostos da invenção podem ser preparados pelos procedimentos descritos por referência aos Esquemas que se seguem, pelos métodos específicos descritos nos Exemplos, ou por processos semelhantes a ambos.

[0108] O indivíduo versado apreciará que as condições experimentais apresentadas nos esquemas que se seguem são ilustrativas de condições adequadas para efetuar as transformações mostradas, e que pode ser necessário ou desejável variar as condições precisas utilizadas para a preparação de compostos de Fórmula I.

[0109] Os métodos gerais a seguir descrevem a preparação dos compostos de Fórmulas (I) e (II) e (III) como mostrado abaixo.

[0110] De acordo com um primeiro processo, compostos de fórmula (IIC), (um composto de Fórmula II em que R2é CN) podem ser preparados de compostos de fórmulas (IIA) e (IIB, um composto de Fórmula II em que R2é Hal) como ilustrado pelo Esquema 1 em que Hal é cloro, bromo ou iodo, de preferência bromo.

[0111] No Esquema 1, o composto da fórmula (IIA) é convertido em um composto de fórmula (IIB) pelo tratamento com um agente halogenante adequado como N-(Hal)succinimida, de preferência NBS (onde Hal é bromo), em um solvente adequado, como DCM ou DMF a uma temperatura apropriada como 0 oC. Um indivíduo versado também conhece que métodos alternativos para introduzir especificamente um grupo de halogênio adequado como Br são alcançáveis com o uso de reagentes, solventes e temperaturas alternativas. Um composto de fórmula (IIB) é convertido em um composto de fórmula (IIC) pelo tratamento com uma fonte organometálica adequada de cianeto como Zn(CN)2 ou CuCN na presença de um catalisador adequado, como Pd(dppf)Cl2 (ou Pd2(dba)3 mais dppf) em um solvente adequado, como DMF ou NMP a uma temperatura adequada. Um indivíduo versado também sabe que estratégias de acoplamento organometálico alternativas podem ser usadas para envolver parceiros de acoplamento e combinações de metais e solventes alternativas. É bem entendido por um indivíduo versado que um composto da fórmula (IIB) é preparado e isolado como descrito acima ou preparado in situ sem isolamento em uma estratégia de reação sequencial conduzindo a um composto de fórmula (IIC).

[0112] De acordo com um segundo processo, os compostos de Fórmula (II) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (IID), (IIE) e (V), como ilustrado por Esquema 2, em que Hal é cloro, bromo ou iodo.

[0113] No Esquema 2, os compostos de Fórmula (II) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (IIE) e (V) usando uma reação de acoplamento cruzado organometálico adequada como reação de acoplamento cruzado de Suzuki precedida, se necessário, por uma formação de ácido borônico ou éster. As condições típicas de acoplamento cruzado de Suzuki incluem um catalisador de paládio contendo ligantes de fosfina adequados, na presença de uma base inorgânica, em dioxano aquoso, a temperaturas elevadas, ou sob irradiação térmica ou sob irradiação de micro-ondas. As condições preferenciais compreendem Pd(OAc)2, Pd(dppf)Cl2 ou Pd(PPh3)4 com carbonato de sódio, césio ou potássio em dioxano aquoso ou metanol a partir da temperatura ambiente até 120 °C. Se necessário, os compostos de Fórmula (V) podem ser preparados usando condições de formação de éster borônico típicas compreendendo Pd(dppf)Cl2 e acetato de potássio com bispinacolatodiboro com compostos de Fórmula (XXXIII) (em que Hal é Cl, Br ou I) em dioxano sob refluxo. Os compostos de Fórmula (IIE) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (IID) usando uma reação de halogenação adequada como NBS (quando Hal é bromo) em um solvente adequado como DCM a uma temperatura adequada como 0 oC até a temperatura ambiente. Os compostos de Fórmula (V) podem ser obtidos comercialmente ou por analogia com os métodos aqui descritos.

[0114] De acordo com um terceiro processo, os compostos de Fórmula (III) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (IIIA) conforme ilustrado pelo Esquema 3, em que LG é a um grupo de saída adequado como OH ou Hal (em que Hal é cloro, bromo ou iodo). Esquema 3

[0115] No Esquema 3, os compostos de Fórmula (III) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (IIIA) (onde LG é OH) usando uma reação de interconversão de grupo funcional adequada como um processo de duas etapas usando uma reação de halogenação adequada seguida por uma reação de aminação adequada. As condições de cloração preferíveis compreendem o tratamento de um composto de Fórmula (IIIA) com triazol, oxicloreto de fósforo e uma base adequada como Et3N em um solvente adequado como DCM a uma temperatura adequada de 0 °C a 70 °C, preferencialmente em DCM a 70 °C, em um tubo vedado. Os compostos intermediários de Fórmula (IIIB) (onde LG=Hal) podem ser convertidos em compostos de Fórmula (III) pelo tratamento com amônia em dioxano e/ou solução aquosa de hidróxido de amônio em um solvente adequado a uma temperatura adequada como 120 oC por um tempo apropriado como 1 a 18 horas em um tubo vedado na presença ou ausência de irradiação de micro-ondas. As etapas de reação retratadas no Esquema 3 podem ser executadas individualmente ou combinadas em uma única preparação.

[0116] De acordo com um quarto processo, os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (IA), (IB), e (IX) e conforme ilustrado pelo Esquema 4 em que Hal é cloro, bromo ou iodo.

[0117] No Esquema 4, os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (IB) e o boronato de 2-trifluorometilpirimidinila mostrado usando uma reação de acoplamento cruzado organometálico adequada como reação de acoplamento cruzado de Suzuki. As condições típicas de acoplamento cruzado de Suzuki incluem um catalisador de paládio contendo ligantes de fosfina adequados, na presença de uma base inorgânica, em dioxano aquoso, a temperaturas elevadas, ou sob irradiação térmica ou sob irradiação de micro-ondas. As condições preferenciais compreendem Pd(OAc)2, Pd(dppf)Cl2 ou Pd(PPh3)4 com carbonato de sódio, césio ou potássio em dioxano aquoso ou metanol a partir da temperatura ambiente até 120 °C. Os compostos de Fórmula (IB) podem ser preparados por uma reação de alquilação adequada usando compostos de Fórmula (IA) e (IX) na presença de uma base adequada como Cs2CO3 em um solvente adequado como DMF a uma temperatura adequada a partir da temperatura ambiente até 100 oC. Os compostos de Fórmula (IA) podem ser obtidos comercialmente ou por analogia com os métodos aqui descritos.

[0118] De acordo com um quinto processo, os compostos de Fórmula (IIA’) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (IIG), (IIF), (IID’’), (IID’), (IIE’), (V) e (XII) e conforme ilustrado pelo Esquema 5 em que Hal é cloro, bromo ou iodo.

[0119] No Esquema 5, os compostos de Fórmula (IIA’) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (IID’), (IIE’) e (V) usando uma reação de acoplamento cruzado organometálica e de halogenação adequada como reação de acoplamento cruzado de Suzuki precedida, se necessário, por uma formação de ácido borônico ou éster em um modo análogo àquele descrito no Esquema 2. Os compostos de Fórmula (IID’) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (IID’’) usando um reagente adequado como um Et3SiH na presença de TFA em um solvente adequado como DCM a uma temperatura adequada como 0 oC à temperatura ambiente por um tempo apropriado de 1 a 18 horas. Alternativamente, os compostos de Fórmula (IID’’) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (IIF) e um aldeído adequado (XII) (onde R1a=H). Os compostos de Fórmula (IID’’) podem ser preparados a partir de um composto de Fórmula (XI) e um aldeído de (XII) usando uma reação de alquilação adequada. Os compostos de Fórmula (IIF) podem sofrer uma reação de troca de halogênio-metal adequada usando um reagente organometálico adequado como um reagente Grignard como complexo de cloreto de isopropilmagnésio - cloreto de lítio em um solvente adequado como THF a uma temperatura adequada a partir de -30 oC até a temperatura ambiente seguida pela adição de um composto carbonila adequado de Fórmula (XII). Os compostos de Fórmula (IIF) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (IIG) e excesso de dimetilformamida dimetilacetal a uma temperatura adequada como 90 oC por um tempo adequado como 2 a 18 horas. Os compostos de Fórmula (IIG) podem ser obtidos comercialmente ou por analogia com os métodos aqui descritos.

[0120] De acordo com um sexto processo, os compostos de Fórmula (IXA) e (XII) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (XIII) e (XIV) e conforme ilustrado pelo Esquema 6.

[0121] No Esquema 6, os compostos de Fórmula (XIV) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (XIII) usando um composto carbono nucleofílico adequado de Fórmula (XV) como um reagente Grignard adequado (onde M é Mg, L é Hal) em um solvente adequado como THF a uma temperatura adequada como 0 oC até a temperatura ambiente. Os compostos de Fórmula (XII) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XIV) por oxidação usando um reagente adequado como MnO2 em um solvente adequado como DCM a uma temperatura adequada como temperatura ambiente até o refluxo. Os compostos de Fórmula (IXA) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XIV) usando um reagente de halogenação adequado como cloreto de tionila (Hal=Cl) em um solvente adequado como DCM a uma temperatura adequada como temperatura ambiente. Os compostos de Fórmula (XII) podem ser obtidos comercialmente ou por analogia com os métodos aqui descritos.

[0122] De acordo com um sétimo processo, os compostos de Fórmula (IIA’’) (um composto de Fórmula (II) onde R1b=OH) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (IID’’), (IIE’’) e (V) e conforme ilustrado no Esquema 7, em que Hal é cloro, bromo ou iodo.

[0123] No Esquema 7, os compostos de Fórmula (IIA’’) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (IID’’), (IIE’’) e (V) usando uma reação de acoplamento cruzado organometálica e de halogenação adequada como reação de acoplamento cruzado de Suzuki precedida, se necessário, por uma formação de ácido borônico ou éster em um modo análogo aos métodos no Esquema 2.

[0124] De acordo com um oitavo processo, os compostos de Fórmula (IIIA’) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI) e (XXII) conforme ilustrado no Esquema 8, em que Hal é cloro, bromo ou iodo e Rx é um grupo alquila adequado como metila ou etila. Esquema 8

[0125] No Esquema 8, os compostos de Fórmula (IIIA’) podem ser preparados por aquecimento de compostos de Fórmula (XXII), formamida e acetato de formamidina em um tubo vedado a uma temperatura adequada como 130°C sob irradiação de micro-ondas por um tempo adequado como 2 horas. Um indivíduo versado na técnica irá apreciar que existem métodos adequados alternativos para elicitar a formação de heterociclos. Os compostos de Fórmula (XXII) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XXI) e O(difenilfosfinil)hidroxilamina na presença de uma base adequada como LiHMDS em um solvente adequado como DMF a uma temperatura adequada como 0 °C até a temperatura ambiente por um tempo adequado como 18 horas. Os compostos de Fórmula (XXI) podem ser preparados pelo aquecimento de compostos de Fórmula (XX) e acetato de amônio em ácido acético em um tubo vedado sob irradiação de micro-ondas a uma temperatura adequada como 130 °C. Os compostos de Fórmula (XX) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XVIII) e (XIX) usando uma etapa de formação de ligação de amida mediada por uma combinação adequada de agente de acoplamento de ligação de amida e base orgânica. As condições preferenciais compreendem HATU com NMM em um solvente adequado como DMF à temperatura ambiente ou temperaturas elevadas. Os compostos de Fórmula (XVIII) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XVI) e (XVII) na presença de uma base adequada como KOtBu em um solvente adequado como THF a uma temperatura adequada como -70 °C a -50 °C seguida pelo tratamento com HCl concentrado. Os compostos de Fórmulas (XVI), (XVII) e (XIX) podem ser obtidos comercialmente ou por analogia com os métodos aqui descritos.

[0126] De acordo com um nono processo, os compostos de Fórmula (IID’’’) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (XV), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) e (XXIX) e conforme ilustrado o Esquema 9, em que PG é um grupo de proteção de nitrogênio adequado (por exemplo, tBoc).

[0127] No Esquema 9, os compostos de Fórmula (IID’’’) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XXIX) usando um reagente adequado como Et3SiH na presença de TFA em um solvente adequado como DCM a uma temperatura adequada como 0 °C até a temperatura ambiente por um tempo apropriado de 1 a 18 horas. Os compostos de Fórmula (XXIX) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XXVIII) usando um composto de carbono nucleofílico adequado de Fórmula (XV) como um reagente de Grignard adequado (onde M é Mg, L é Hal) em um solvente adequado como THF a uma temperatura adequada como 0 °C até a temperatura ambiente. Os compostos de Fórmula (XXVIII) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XXVII) usando uma oxidação adequada com o uso de um reagente adequado como MnO2 em um solvente adequado como DCM a uma temperatura adequada como temperatura ambiente até o refluxo. Os compostos de Fórmula (XXVII) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (XXV) e (XXVI) na presença de uma base adequada como DIPEA em solvente adequado como tolueno e tBuOH a uma temperatura adequada como temperatura ambiente. Os compostos de Fórmula (XXV) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XXIV) e brometo de etinilmagnésio em um solvente aprótico adequado como THF a uma temperatura adequada como 0 °C até a temperatura ambiente. Os compostos de Fórmula (XXIV) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (XXIII) e (Boc)2O na presença de DMAP em um solvente adequado como DCM a uma temperatura adequada como temperatura ambiente. Os compostos de Fórmulas (XV), (XXIII) e (XXVI) podem ser obtidos comercialmente ou por analogia com os métodos aqui descritos.

[0128] De acordo com um décimo processo, os compostos de Fórmula (I’) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (IA), (XXX), (XXXI), e (IB’) e do boronato de 2-trifluorometil pirimidinila conforme ilustrado no Esquema 10 em que Hal é cloro, bromo ou iodo. Esquema 10

[0129] No Esquema 10, os compostos de Fórmula (I’) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (IB’) e de um boronato de 2-trifluorometil pirimidinila adequado usando uma reação de acoplamento cruzado organometálico adequada como reação de acoplamento cruzado de Suzuki. As condições típicas de acoplamento cruzado de Suzuki incluem um catalisador de paládio contendo ligantes de fosfina adequados, na presença de uma base inorgânica, em dioxano aquoso, a temperaturas elevadas, ou sob irradiação térmica ou sob irradiação de micro-ondas. As condições preferenciais compreendem Pd(OAc)2, Pd(dppf)Cl2 ou Pd(PPh3)4 com carbonato de sódio, césio ou potássio em dioxano aquoso ou metanol a partir da temperatura ambiente até 120 °C. Os compostos de Fórmula (IB’) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (XXXI) e (XXVI) na presença de uma base adequada como DIPEA em solvente adequado como tolueno e tBuOH a uma temperatura adequada como temperatura ambiente. Os compostos de Fórmula (XXXI) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmulas (XXX) e (IA) na presença de uma base adequada como Cs2CO3 em um solvente adequado como DMF a uma temperatura adequada como temperatura ambiente. Os compostos de Fórmulas (IA) e (XXVI) podem ser obtidos comercialmente ou por analogia com os métodos aqui descritos.

[0130] No caso dos compostos descritos em todos os esquemas de método geral precedentes em que R1a e R1b são grupos diferentes (por exemplo, onde R1a é (C1-C3)alquila e R1b é H) levando à presença de um centro quiral, é bem entendido por um versado na técnica que os enantiômeros individuais podem ser obtidos utilizando um método de separação adequado tal como cromatografia SFC para proporcionar ambos os enantiômeros (+) e (-) desses compostos. É bem compreendido por um indivíduo versado que um enantiômero individual de um composto descrito nos esquemas de métodos gerais anteriores é preparado e isolado como descrito acima, ou isolado usando uma técnica de separação alternativa tal como HPLC usando uma fase estacionária quiral adequada eluindo com uma fase determinada como sendo necessária para isolar os enantiômeros requeridos.

[0131] As Preparações e Exemplos não limitadores a seguir ilustram a preparação de compostos e sais da presente invenção. Nos Exemplos e Preparações que são apresentados abaixo, e nos Esquemas acima mencionados, as seguintes abreviações, definições e procedimentos analíticos podem ser referidos. Outras abreviações comuns na técnica são também utilizadas. A nomenclatura IUPAC padrão foi utilizada.

[0132] As seguintes abreviações podem ser usadas: AcOH é ácido acético; Ar é argônio; aq é aquoso; Bn é benzila; Boc é terc-butoxi carbonila; Boc2O é dicarbonato de di-terc-butila; br é amplo; tBu é terc-butila; tBuOH é terc-butanol; n-BuLi é n-butil lítio; Bu4NCl é cloreto de tetrabutil amônio; °C é graus Celsius; CDCl3 é deutero- clorofórmio; Cs2CO3 é carbonato de césio; CsF é fluoreto de césio; CuCN é cianeto de cobre; CuI é iodeto de cobre; δ é deslocamento químico; d é dupleto; DCM é diclorometano ou cloreto de metileno; DIAD é azodicarboxilato de diisopropila; DIPEA é N-etildiisopropilamina ou N,N-diisopropiletilamina; DMA é N,N-dimetil acetamida; DMAP é 4-dimetil aminopiridina; DMF é N,N-dimetilformamida; DMF-DMA é N,N- dimetilformamida dimetil acetal; DMSO é sulfóxido de dimetila; DPPA é difenil fosforil azida; Dppf é 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno; EDA é etilenodiamina; Et2O é éter dietílico; EtOAc é acetato de etila; EtOH é etanol; Et3N é trietilamina; Et3SiH é trietilsilano; g é grama; HATU é hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino) metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido; HCl é ácido clorídrico; HCO2H é ácido fórmico; HPLC é cromatografia líquida de alta pressão; H2 é hidrogênio; H2O é água; H é hora, hs são horas; K2CO3 é carbonato de potássio; KHSO4 é sulfato de hidrogênio potássio; KOAc é acetato de potássio; K3PO4 é fosfato de potássio; l é litro; LCMS é espectrometria de massa por cromatografia líquida; LDA é lítio diisopropilamida; LiAlH4 ou LAH é hidreto de alumínio e lítio; LiCl é cloreto de lítio; LiHMDS é lítio bis(trimetilsilil)amida; LiOH.H2O é monoidrato de hidróxido de lítio; Li- Selectride® é lítio tri-sec-butilboro-hidreto; m é multipleto; M é molar; MeCN é acetonitrila; MeMgBr é brometo de metil magnésio; MeOH é metanol; 2-MeTHF é 2- metil tetrahidrofurano; mg é miligrama; MgSO4 é sulfato de magnésio; MHz é mega Hertz; min são minutos; ml é mililitro; mmol é milimol; MnO2 é dióxido de manganês; mol é mol; MS m/z é pico de espectro de massa; MTBE é terc-butil metil éter; MsCl é cloreto de mesila; NaCN é cianeto de sódio; NaBH4 é boro-hidreto de sódio; Na2CO3 é carbonato de sódio; NaH é hidreto de sódio; NaHCO3 é carbonato de hidrogênio sódico; NaHSO4 é sulfato de hidrogênio sódico; NaHMDS é sódio bis(trimetilsilil)amida; NaOH é hidróxido de sódio; NaOAc é acetato de sódio; NaOMe é metóxido de sódio; Na2SO4 é sulfato de sódio; Na2S2O3 é tiossulfato de sódio; NBS é N-bromo succinimida; NCS é N-clorosuccinimida; NH3 é amônia; NH4Cl é cloreto de amônio; NH4HCO3 é carbonato de hidrogênio amônio; NH2NH2.H2O é hidrato de hidrazina; NH2OH.HCl é cloridrato de hidroxilamina; NH4OH é hidróxido de amônio; NH4OAc é acetato de amônio; NiI é iodeto de níquel; NIS é N- iodosuccinimida; nM é nanomolar; NMP é 1-metil-2-pirrolidinona; RMN é ressonância magnética nuclear; Pd/C é paládio em carbono; Pd2(dba)3 é Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio; Pd(dppf)Cl2 é [1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II); Pd(OH)2 é hidróxido de paládio; Pd(OAc)2 é acetato de paládio; PPh3 é trifenilfosfina; Pd(PPh3)4 é tetracis (trifenilfosfina) paládio (0); Pet. Éter é éter de petróleo; pH é potência de hidrogênio; ppm é partes por milhão; PtO2 é óxido de platina (IV); q é quarteto; rt é temperatura ambiente; RT é tempo de retenção; s é singleto; SCX é troca catiônica forte; SEM-Cl é cloreto de 2-(trimetilsilil) etoximetila; SFC é cromatografia em fluido supercrítico; SM é material de partida; S-Phos é 2- diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenila; SOCl2 é cloreto de tionila; t é tripleto; T3P é anidrido propilfosfônico; TBAF é fluoreto de terc-butil amônio; TBD é 1,5,7- triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno; TBME é terc-butil dimetil éter; TFA é ácido trifluoroacético; TFP é tri(2-furil)fosfina; THF é tetra-hidrofurano; Ti(OiPr)4 é titânio (IV) isopropóxido; TPTU é tetrafluoroborato de 2-(2-piridon-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio; μl é microlitro; μmol é micromol; XPhos é 2-diciclohexil fosfino-2’,4’,6’-trisopropilbifenila; e Zn(CN)2 é cianeto de zinco.

[0133] Espectros de 1H e 19F ressonância magnética nuclear (RMN) foram em todos os casos consistentes com as estruturas propostas. Os desvios químicos característicos (δ) são dados em partes por milhão em relação ao tetrametilsilano (para 1H-RMN) e a partir de tricloro-fluoro-metano (para RMN 19F) usando abreviaturas convencionais para designação dos principais picos: por exemplo, s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, amplo. As abreviaturas a seguir foram usadas para solventes comuns: CDCl3, deuteroclorofórmio; DMSO-d6, deuterodimetilsulfóxido; e MeOH-d4, deuterometanol. Quando apropriado, tautômeros podem ser registrados dentro dos dados de RMN; e alguns prótons trocáveis podem não ser visíveis.

[0134] Os espectros de massa, MS (m/z), foram registrados usando ionização de eletroaspersão (ESI) ou ionização química de pressão atmosférica (APCI).

[0135] Onde relevante e salvo indicação em contrário, os dados m/z fornecidos são para isótopos 19F, 35Cl, 79Br e 127I.

[0136] Nos casos em que se utilizou TLC preparativa ou cromatografia em gel de sílica, um indivíduo versado na técnica pode escolher qualquer combinação de solventes apropriados para purificar o composto desejado.

[0137] A seguir, são utilizados os métodos de cromatografia analítica e preparativa para a análise e purificação de intermediários e compostos da invenção. Métodos de SFC Preparativa Método de SFC F1: Coluna: CHIRALPAK ID, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/EtOAc/DEA, 60/40/0.1 (v/v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

Métodos de SFC Analítica

[0138] Método de SFC F2: Coluna: CHIRALPAK ID, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Fase móvel: Hexano/EtOAc/DEA, 60/40/0.1 (v/v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.

Métodos de HPLC Preparativa

[0139] Método de HPLC B2: Coluna: CHIRALCEL OJ-H 2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: MeOH/DEA, 100/0.1 (v/v); Taxa de fluxo: 30 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0140] Método de HPLC C20A: Coluna: CHIRALPAK IC, 2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/MeOH, 95/5 (v/v); Taxa de fluxo: 30 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0141] Método de HPLC C20B: Coluna: CHIRALPAK IC, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/MeOH, 95/5 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0142] Método de HPLC C22A: Coluna: CHIRALPAK IC, 2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/MeOH/DEA, 95/5/0.1 (v/v/v); Taxa de fluxo: 30 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0143] Método de HPLC C22B: Coluna: CHIRALPAK IC, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/MeOH/DEA, 95/5/0.1 (v/v/v); Taxa de fluxo: 30 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0144] Método de HPLC C23A: Coluna: CHIRALPAK IC, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/EtOH, 90/10 (v/v); Taxa de fluxo:60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0145] Método de HPLC C23B: Coluna: CHIRALPAK IC, 2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/EtOH, 90/10 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0146] Método de HPLC C24A: Coluna: CHIRALPAK IC, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/EtOH, 95/5 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0147] Método de HPLC C24B: Coluna: CHIRALPAK IC, 2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/EtOH, 95/5 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0148] Método de HPLC C27: Coluna: CHIRALPAK IC, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/EtOAc/DEA, 60/40/0.1 (v/v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0149] Método de HPLC C28: Coluna: CHIRALPAK IC, 2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/EtOH, 85/15 (v/v); Taxa de fluxo: 30 ml/min.

[0150] Método de HPLC D4: Coluna: CHIRALPAK AD-H, 25 cm de I.D. x 250 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: EtOH/MeCN, 80/20 (v/v); Taxa de fluxo: 20 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0151] Método de HPLC D5: Coluna: CHIRALPAK AD-H, 2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/EtOH, 70/30 (v/v); Taxa de fluxo: 30 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0152] Método de HPLC D6: Coluna: CHIRALPAK AD-H, 2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: MeOH/MeCN, 90/10 (v/v); Taxa de fluxo: 30 ml/min.

[0153] Método de HPLC D7: Coluna: CHIRALPAK AD-H, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/IPA, 70/30 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min.

[0154] Método de HPLC E3: Coluna: CHIRALPAK IE, 2,5 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/EtOH, 70/30, (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0155] Método de HPLC E4: Coluna: CHIRALPAK IE, 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: DCM/EtOH, 95/5 (v/v); Taxa de fluxo: 55 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0156] Método de HPLC E5: Coluna: CHIRALPAK IE 5,0 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase Móvel Isocrática: Hexano/EtOH, 80/20 (v/v); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Temperatura: 35 °C.

[0157] Método de HPLC G1: Coluna: Waters Sunfire C18 (19 x 100 mm, 5μ); Fase móvel: MeCN(0,05% de TFA)-Água (0,5% de TFA); Gradiente: 20% a 60% de MeCN por 8,5 min, 60% a 100% de MeCN por 0,5 min, manter em 100% de MeCN por 1 min; Taxa de fluxo: 25 ml/min.

Métodos de HPLC Analítica

[0158] Método de HPLC A: Coluna: Acquity BEH C18 50x2,1 mm,1,7 μ; Fase móvel: MeCN(0,05% de TFA)-Água(0,5% de TFA); Gradiente: 5% a 95% de MeCN por 2 min, manter em 95% de MeCN por 0,5 min.; reequilibrar novamente para 5% de MeCN até 2,7 min.; Taxa de fluxo: 0,8 ml/min; Temperatura: 45 °C.

[0159] Método de HPLC B1: Coluna: CHIRALCEL OJ-H 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Injeção: 20,0 ul; Fase móvel: MeOH/MeCN, 90/10(v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 35 °C.

[0160] Método de HPLC C1: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase móvel: DCM/EtOH, 95/5(v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 25 °C.

[0161] Método de HPLC C2: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Fase móvel: DCM/EtOH, 95/5 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 25 °C.

[0162] Método de HPLC C4: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 25 cm de comprimento; Fase móvel: DCM/MeOH, 95/5 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Temperatura: 25°C.

[0163] Método de HPLC C5: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento, 5 μ; Fase móvel: DCM/MeOH, 95/5(v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 35 °C.

[0164] Método de HPLC C10: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Fase móvel: DCM/EtOH/DEA, 90/10/0.1(v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25°C.

[0165] Método de HPLC C12: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Fase móvel: Hexano/EtOH, 85/15 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.

[0166] Método de HPLC C13: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Fase móvel: Hexano/EtOAc/DEA, 60/40/0.1 (v/v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.

[0167] Método de HPLC C14: Coluna: CHIRALPAK IC, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Fase móvel: Hexano/EtOH, 80/20 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.

[0168] Método D1: Coluna: CHIRALPAK AD-H, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Fase móvel: EtOH/MeCN, 80/20 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.

[0169] Método D2: Coluna: CHIRALPAK AD-H, 0,46 cm de ID x 15 cm de comprimento; Fase móvel: Hexano/EtOH, 70/30 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 35 °C.

[0170] Método E1: Coluna: CHIRALPAK IE, 0,46 cm de I.D. x 15 cm de comprimento; Fase móvel: Hexano/EtOH, 70/30 (v/v); Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: UV 214 nm; Temperatura: 25°C.

[0171] Método de HPLC G2: Coluna: Waters Atlantis dC18 (4,6 x 50 mm, 5 μ); Fase móvel: MeCN(0,05% de TFA)-Água(0,5% de TFA); Gradiente: 5% a 95% de MeCN por 4 min, manter em 95% de MeCN por 1 min.; Taxa de fluxo: 2 ml/min. Preparação de Intermediários Preparação 1: 5-Bromo-7-{[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4- il]metil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0172] A uma solução de 7-{[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]metil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Preparação 45, 1,2 g, 3,88 mmoles) em DCM (35 ml) foram adicionadas porções de NBS (0,76 g, 4,27 mmoles) por gotejamento a 0 °C e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 h. A mistura foi vertida em água e o sólido branco resultante foi filtrado e seco a vácuo para proporcionar o produto de título como um sólido branco (1,3 g, 86%). 1HRMN (400 MHz, CDCl3): 4,47 (s, 2H), 6,19 (br s, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,92-7,98 (m, 3H). LCMS m/z = 388,0 [MH]+ il]etil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0173] A uma solução agitada de 7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]etil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Preparação 17, 220 mg, 0,68 mmol) em DMF (2 ml) e DCM (10 ml) foi adicionada NBS (115 mg, 0,64 mmol) em porções a 0 °C e a reação resultante foi agitada a 0 °C por 20 min. A mistura foi arrefecida com 5% de solução aquosa de Na2S2O3 (10 ml), as camadas separadas e a parte aquosa extraída com DCM (10 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa eluindo com MeCN:H2O (0,1% de TFA) (40:60 para 50:50) para proporcionar o composto de título como um sólido branco (260 mg, 98%). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,69 (d, 3H), 4,88 (q, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,70-6,80 (br s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,98-8,15 (br s, 1H), 8,41 (s, 1H). LCMS m/z = 402,1, 404,1 [MH]+ Preparação 3: 5-Bromo-7-{1 -[1 -(2,4-Difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4- il]propil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0174] O composto de título foi obtido como um sólido branco (310 mg, 52%) de 7-{1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- amina (Preparação 20) seguindo um procedimento análogo àquele descrito na preparação 2. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,87 (t, 3H), 2,10 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,81 (br s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,85-7,95 (m, 2H), 8,46 (s, 1H). LCMS m/z = 434,1, 436,1 [MH]+ Preparações 4 a 16

[0175] NBS (0,9-1,0 eq) foi adicionada em porções por gotejamento a uma solução resfriada com gelo do material de partida apropriado (1 eq) em DCM e a mistura resultante agitada a 0°C por 15 a 60 minutos, até que todo o material de partida tivesse sido consumido. A mistura foi arrefecida pela adição de 5% de solução de Na2S2O3 e extraída com DCM (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com EtOAc:pet. éter ou DCM:MeOH em um gradiente adequado para proporcionar o composto desejado. a DMF foi usada como o solvente de reação em vez de DCM, b THF foi usado como o solvente de reação. Preparação 17: 7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}pirrolo[2,1 - f][1,2,4]triazin-4-amina

[0176] Uma mistura de 1-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-1-[1-(2- fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etanol (Preparação 31, 400 mg, 1,2 mmol) em Et3SiH (2 ml) e TFA (6 ml) foi agitada à rt por 16 h. A mistura foi concentrada in vacuo, solução aquosa De NaHCO3 (25 ml) foi adicionada e a mistura extraída com EtOAc (20 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e o filtrado concentrado in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com EtOAc:pet. éter (0:100 para 70:30) para proporcionar o composto de título como um sólido branco (220 mg, 57%). 1HRMN (400 MHz, DMSO- d6): 1,72 (d, 3H), 4,88 (q, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,10-8,25 (br s, 2H), 8,37 (s, 1H). LCMS m/z = 324,1 [MH]+. Preparação 18: 7-{1 -[1 -(2,4-Difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}pirrolo[2,1 - f][1,2,4]triazin-4-amina

[0177] A uma solução de 1-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-1-[1-(2,4- difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etanol (Preparação 32, 1,5 g, 4,2 mmoles) em DCM (10 ml), Et3SiH (5 ml) foi lentamente adicionado e TFA (5 ml) a 0 °C. A reação foi agitada à rt por 16 h e, então, concentrada in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com pet. éter:EtOAc (34:66) para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo (1,2 g, 84%). LCMS m/z = 342,1 [MH]+; RT [Método de HPLC A] = 1,445 min. Preparação 19: 7-{1-[1-(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina

[0178] TFA (3 ml) foi lentamente adicionado a 0 °C a uma solução de terc- butil (7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-1-hidroxipropil}pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato (Preparação 44, 1,3 g, 2,87 mmoles) em DCM (5 ml). Et3SiH (3 ml) foi lentamente adicionado e a mistura de reação foi agitada por 16 h, e então concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (15 ml) e o pH ajustado para 8 pela adição de solução aquosa de NaHCO3. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), osa solventes removidos sob pressão reduzida e o produto cru purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com DCM:MeOH (91:9) para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo (0,6 g, 80%). LCMS m/z = 338,1, 339,1 [MH]+; RT [Método de HPLC A] = 1,364 min.

Preparações 20 a 29

[0179] Os compostos a seguir foram preparados a partir do material de partida de álcool apropriado, seguindo um procedimento análogo àquele descrito na preparação 19. Preparação 30: 7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]etil}pirrolo[2,1 - f][1,2,4]triazin-4-amina

[0180] Uma mistura de 1-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-1-[1-(2- fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]etanol (Preparação 38, 6,5 g, 19,2 mmol) em Et3SiH (15 ml) e TFA (45 ml) foi agitada à rt por 14 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, solução aquosa de NaHCO3 (100 ml) adicionada e a mistura extraída com EtOAc (50 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secos (Na2SO4), filtrados e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com EtOAc:pet. éter (0:100 para 60:40) para proporcionar o composto de título, contaminado com 7-(1-(1- (2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)vinil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina, como um óleo. O óleo foi dissolvido em MeOH (20 ml), Pd/C (500 mg) adicionado e a mistura desgaseificada sob N2, então purgada com H2. A reação foi agitada à rt por 2 h, então filtrada através de Celite®, lavada com MeOH. Os filtrados combinados evaporaram sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (5 g, 83%). LCMS m/z = 323,1 [MH]+. Preparação 31: 1-(4-Aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-1-[1-(2-fluorofenil)- 1H-1,2,3-triazol-4-il]etanol

[0181] A uma solução agitada de N’-(7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)- N,N-dimetilimidoformamida (Preparação 50, 1 g, 3,73 mmoles) em THF (30 ml) foi adicionado iPrMgCl (complexo de LiCl) (1,3 M em THF) (11,5 ml, 14,9 mmoles) sob N2 a -30 °C e a mistura agitada à rt por 4 h. A reação foi resfriada com gelo, uma solução resfriada com gelo de 1-(1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etanona (918 mg, 4,5 mmoles) em THF (20 ml) foi adicionada e a reação agitada à rt por 2 h. A mistura foi arrefecida usando NH4Cl (10 ml) aquoso e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre H2O (50 ml) e EtOAc (40 ml), as camadas separadas e a fase aquosa extraída com EtOAc (40 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com EtOAc:pet. éter (0:100 para 90:10) para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo (400 mg, 31%). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 2,05 (s, 3H), 6,09 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50-7,70 (m, 5H), 7,78 (m, 1H), 8,31 (s, 1H). LCMS m/z = 340,1 [MH]+; RT [Método de HPLC A] = 1,224 min. Preparações 32 a 44

[0182] Os compostos a seguir foram preparados a partir de N’-(7- bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)-N,N-dimetilimidoformamida (Preparação 50), e a cetona ou aldeído apropriado, seguindo um método análogo àquele descrito na Preparação 31. Preparação 44: terc-Butil (7-{1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]-1 - hidroxipropil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato

[0183] Brometo de etilmagnésio (8,84 mmoles, 8,84 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil (7-{[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil}pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato (Preparação 46, 1,5 g, 3,53 mmoles) em THF (30 ml) a 0 °C, e em adição completa, a reação foi agitada a 0 °C por 30 min. A solução de NH4CI foi lentamente adicionada e a mistura extraída com EtOAc (100 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados in vacuo para proporcionar o composto de título que foi usado sem purificação adicional (1,7 g, quant.). LCMS m/z = 454,1 [MH]+; RT [Método de HPLC A] = 1,712 min. Preparação 45: 7-{[1-(2-Fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil}pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina

[0184] A uma solução resfriada com gelo de terc-butil (7-{[1-(2-fluorofenil)-1H- 1,2,3-triazol-4-il]carbonil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato (Preparação 46, 5,01 g, 11,79 mmoles) em DCM (40 ml) foi adicionado Et3SiH (10 ml) e TFA (10 ml) e a reação agitada à rt por 18 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo suspenso em EtOAc (100 ml), lavada com solução de NaHCO3 saturada e salmoura (2 x 100 ml), seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com MeOH:DCM (5:95 para 9:91) para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo (1,2 g, 25%). 1HRMN (400 MHz, MeOD-d4): 4,55 (s, 2H), 6,81 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,31 (s, 1H). LCMS m/z = 310,1 [MH]+ Preparação 46: terc-Butil (7-{[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]carbonil} pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato

[0185] MnO2 (4,09 g, 47 mmoles) foi adicionado a uma solução de terc-butil (7-{[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il](hidroxil)metil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- il)carbamato (Preparação 47, 4,0 g, 9,4 mmoles) em DCM (50 ml) e a mistura aquecida sob refluxo por 32 h. A mistura resfriada foi filtrada, o filtrado lavado com DCM (100 ml x 3) e concentrado in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com pet. éter:EtOAc (50:50) para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo (1,5 g, 37%). LCMS m/z = 426,1 [MH]+; RT [Método de HPLC A] = 1,684 min. Preparação 47: terc-Butil (7-{[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il](hidroxil) metil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato

[0186] 1-Azido-2-fluorobenzeno (2,28 g, 16,67 mmoles), CuI (1,5 g, 8,33 mmoles), e DIPEA (3,22 g, 24,99 mmoles) foram adicionados a uma solução de terc- butil [7-(1-hidroxiprop-2-in-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]carbamato (Preparação 48, 2,4 g, 8,33 mmoles) em tolueno (30 ml) e t-BuOH (15 ml) e a reação agitada à rt sob N2 por 16 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o produto cru purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com DCM:MeOH (97:3) para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo (2,6 g, 73,4%). LCMS m/z = 426,1 [MH]+; RT [Método de HPLC A] = 1,604 min. Preparação 48: terc-Butil [7-(1-hidroxiprop-2-in-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 4-il]carbamato

[0187] Brometo de etinilmagnésio (42 ml, 0,5 M em THF, 21 mmoles) foi lentamente adicionado a uma solução resfriada com gelo de terc-butil (7- formilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato (Preparação 49, 2,5 g, 9,54 mmoles) em THF (40 ml) e a reação agitada à rt por 2 h. NH4Cl aquoso saturado foi lentamente adicionado à reação, e a mistura extraída com EtOAc (50 ml x 2), os extratos orgânicos combinados secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com pet.éter:EtOAc (50:50) para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo (2,4 g, 87%). LCMS m/z = 233,1 [M-(C3HO)]+. Preparação 49: terc-Butil (7-formilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)carbamato

[0188] (Boc)2O (12 g, 56 mmoles) seguido por DMAP (4,5 g, 37 mmoles) foi lentamente adicionado a uma solução de 4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7- carbaldeído (WO2007064931, 6,0 g, 37 mmoles) em DCM (100 ml) e a reação agitada por 30 min. A reação foi diluída com água e a mistura extraída com DCM (100 ml x 2), os extratos orgânicos combinados, secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com pet. éter:EtOAc (77:23) para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo (2,5 g, 25%). LCMS m/z = 285,1 [MNa]+ Preparação 50: Dimetilimidoformamida

[0189] Uma mistura de 7-bromopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (40 g, 0,19 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (2 l) foi aquecida a 90 °C por 2 h. A mistura resfriada foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com DCM:EtOAc (91:9) para proporcionar o composto de título (100 g, 69%). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,19 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 6,90 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,95 (s, 1H). LCMS m/z = 268,0 [MH]+; RT [Método de HPLC A] = 0,934 min. Preparação 51: 1 -[-(2,4-Difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propan-1 –ona

[0190] A uma solução de pent-1-in-3-ona (1,3 g, 15,84 mmoles) em MeOH/H2O (30 ml/5 ml) foi adicionado 1-azido-2,4-difluorobenzeno (2,95 g, 19 mmoles), L-ascorbato de sódio (1,57 g, 7,92 mmoles) e CuSO4 (1,27 g, 7,92 mmoles) e a reação agitada à rt por 12 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com EtOAc:pet. éter (0:100 para 20:80) para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (2,5 g, 67%). 1HRMN (400 MHz, CDCl3): 1,27 (t, 3H), 3,22 (q, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,94 (m, 1H), 8,53 (s, 1H). LCMS m/z = 238,1 [MH]+; RT [Método de HPLC A] = 1,605 min. Preparação 52: 1 -[-(2,5-Difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propan-1 –ona

[0191] O composto de título foi obtido como um sólido esbranquiçado (1,75 g, 61%) a partir de pent-1-in-3-ona e 2-azido-1,4-difluorobenzeno, seguindo o procedimento descrito na Preparação 51. 1HRMN (400 MHz, CDCl3): 1,25 (t, 3H), 3,21 (q, 2H), 7,20 (m, 1H), 723-7,33 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,64 (s, 1H). LCMS m/z = 238,1 [MH]+ Preparação 53: 1 -[-(3,4-Difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propan-1 –ona

[0192] O composto de título foi obtido como um sólido esbranquiçado (1,70 g, 59%) a partir de pent-1-in-3-ona e 4-azido-1,2-difluorobenzeno, seguindo o procedimento descrito na Preparação 51. 1HRMN (400 MHz, CDCl3): 1,27 (t, 3H), 3,22 (q, 2H), 7,26-7,39 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 8,45 (s, 1H). LCMS m/z = 238,1 [MH]+ Preparação 54: 1-[1-(2-Fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]propan-1-ona

[0193] A uma mistura de 1-[5-amino-1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propan-1- ona (Preparação 56, 5 g, 21,44 mmoles) em THF (150 ml) foi adicionado por gotejamento nitrito de terc-butila (4,1 g, 39,8 mmoles) à rt e a reação agitada a 65 °C por 4 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com pet. éter: EtOAc (10:1 para 1:1) para proporcionar o composto de título como um óleo amarelo (2 g, 42,75%). 1HRMN (400 MHz, MeOD-d4): 1,08 (t, 3H), 2,82 (q, 2H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,57 (d, 1H). LCMS m/z = 219,1 [MH]+ Preparação 55: 1 -[1 -(2,4-Difluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]propan-1 –ona

[0194] O composto de título foi obtido (2 g, 42%) a partir de 1-[5-amino-1-(2,4- difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propan-1-ona (Preparação 57), seguindo o procedimento descrito na Preparação 54.1HRMN (400 MHz, MeOD-d4): 1,19 (t, 3H), 2,92 (q, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,65 (d, 1H). LCMS m/z = 237,1 [MH]+ Preparação 56: 1-[5-Amino-1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propan-1-ona

[0195] Uma mistura desgaseificada de (E)-2-(etoximetileno)-3- oxopentanonitrilo (6 g, 39,17 mmoles), Et3N (11,89 g, 117,5 mmoles) e cloridrato de (2-fluorofenil)hidrazina (9,55 g, 58,75 mmoles) em EtOH (200 ml) foi agitada sob refluxo por 2 h sob uma atmosfera de N2. A reação resfriada foi concentrada in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com pet. éter:EtOAc (10:1 para1:1) para proporcionar o composto de título como um óleo amarelo (5 g, 54,74%). LCMS m/z = 234,1 [MH]+ Preparação 57: 1 -[5-Amino-1 -(2,4-difluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]propan-1 –ona

[0196] O composto de título foi obtido como um óleo amarelo (5 g, 51%) a partir de (E)-2-(etoximetileno)-3-oxopentanonitrilo e cloridrato de (2,4- difluorofenil)hidrazina seguindo o procedimento descrito na Preparação 56. LCMS m/z = 252,1 [MH]+ Preparação 58: 1 -{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]propil}-3-iodo-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina

[0197] A uma solução de 3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,9 g, 3,78 mmoles) em DMF (30 ml) foi adicionado 4-(1-cloropropil)-1-(2-fluorofenil)-1H- pirazol (Preparação 61, 1,08 g, 4,54 mmoles) e Cs2CO3 (6,16 g, 18,9 mmoles) e a reação agitada a 90 °C sob N2 por 18 h. A mistura resfriada foi diluída com água, depois extraída com EtOAc, a camada orgânica lavada com salmoura, seca e evaporada. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com DCM:MeOH (95:5) para render o composto de título (0,5 g, 28%). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,75 (t, 3H), 2,18-2,29 (m, 1H), 2,33-2,39 (m, 1H), 5,84 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,26 (s, 1H). LCMS m/z = 463,9 [MH]+ Preparação 59: 1 -{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-3-iodo-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina

[0198] A uma solução agitada de 3-iodo-1-(pent-1-in-3-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (Preparação 60, 7 g, 21,40 mmoles) em tolueno (25 ml) foi adicionado 1-azido-2-fluorobenzeno (5,87 g, 42,80 mmoles), DIPEA (13,8 g, 107,0 mmoles) e t-BuOH (100 ml). CuI (2,45 g, 12,84 mmoles) foi adicionaldo e a reação agitada à rt sob N2 por 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com DCM:MeOH (97:3) para proporcionar o composto de título (5,4 g, 54%). 1HRMN (400 MHz, DMSO- d6): 0,79 (t, 3H), 2,46 (m, 2H), 6,03 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,45-7,60 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,61 (s, 1H). LCMS m/z = 464,9 [MH]+ Preparação 60: 3-Iodo-1-(pent-1-in-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina

[0199] 3-Bromopent-1-ina (8,6 g, 58,5 mmoles) foi adicionado a uma solução de 3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (10,2 g, 39 mmoles) e Cs2CO3 (38 g, 117 mmoles) em DMF (200 ml) e a reação agitada à rt por 16 h. A mistura foi concentrada in vacuo, o resíduo diluído com água e extraído com EtOAc (300 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml x 2), secas (Na2SO4) e concentradas para proporcionar o composto de título como um sólido marrom (7 g, 55%). LCMS m/z = 327,9 [MH]+ Preparação 61: 4-(1-Cloropropil)-1-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol

[0200] A uma solução de 1-(1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)propan-1-ol (Preparação 62, 1 g, 4,54 mmoles) em DCM (30 ml) foi adicionado SOCl2 (5 ml) por gotejamento e a reação agitada à rt por 2 h. A mistura evaporou sob pressão reduzida para proporcionar o composto de título (1,08 g, quant.). Preparação 62: 1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]propan-1 –ol

[0201] A uma solução de 1-(2-fluorofenil)-1H-pirazole-4-carbaldeído (3 g, 15,8 mmoles) em THF (50 ml) foi adicionado EtMgBr (31,6 ml, 31,6 mmoles) por gotejamento a 0 °C e a reação agitada à rt por 2 h. Água foi adicionada para arrefecer a reação e a mistura extraída com EtOAc. A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura, seca e evaporada. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com DCM:MeOH (95:5) para proporcionar o composto de título (3 g, 86%). 1HRMN (400 MHz, CDCl3): 1,00 (t, 3H), 1,74 (br s, 1H), 1,88 (m, 2H), 4,71 (t, 1H), 7,19-7,27 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,96 (d, 1H). LCMS m/z = 221,2 [MH]+ Preparação 63: 5-(4-Clorofenil)-7-{[1 -(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4- il]metil}imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ol

[0202] Uma mistura de etil 1-amino-4-(4-clorofenil)-2-{[1-(2-fluorofenil)-1H- 1,2,3-triazol-4-il]metil}-1H-imidazol-5-carboxilato (Preparação 64, 72 mg, 0,16 mmol), formamida (1,63 ml, 0,6 M) e acetato de formamidina (42,5 mg, 0,408 mmol) foi desgaseificada por 2 min, então aquecida a 130 °C sob irradiação de micro-ondas por 2 h. O acetato de formamidina adicional (50 mg, 0,48 mmol) foi adicionado e a reação aquecida a 150 °C por 2 h adicionais. A mistura resfriada foi filtrada e seca para proporcionar o composto de título como um sólido castanho (42 mg, 62%). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 4,53 (s, 2H), 7,40-7,63 (m, 5H), 7,80 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,50 (s, 1H), 11,95 (br s, 1H), LCMS m/z = 422,2 [MH]+ Preparação 64: Etil 1-amino-4-(4-clorofenil)-2-{[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3- triazol-4-il]metil}-1H-imidazol-5-carboxilato

[0203] LiHMDS (1,0 M em THF, 0,181 ml, 0,181 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução resfriada com gelo de etil 4-(4-clorofenil)-2-{[1-(2- fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-1H-imidazol-5-carboxilato (Preparação 65, 70 mg, 0,16 mmol) em DMF (1,1 ml). o-(Difenilfosfinil)- hidroxilamina (53,7 mg, 0,23 mmol) foi adicionado em duas porções, enquanto mantém a temperatura interna a 0 °C. A suspensão branca resultante foi diluída com DMF (5 ml) e a solução agitada à rt por 18 h. A reação foi diluída com água e extraída com DCM (4 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com EtOAc:heptano (0:100 para 100:0) para proporcionar o composto de título (35 mg, 50%). 1HRMN (400 MHz, CDCl3): 1,26 (t, 3H), 4,32 (q, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,18 (br s, 2H), 7,25-8,23 (m, 9H). LCMS m/z = 441,2 [MH]+ Preparação 65: Etil 4-(4-clorofenil)-2-{[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4- il]metil}-1H-imidazol-5-carboxilato

[0204] Uma mistura de etil 3-(4-clorofenil)-2-{2-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il]acetamido}-3-oxopropanoato (Preparação 66, 281 mg, 0,632 mmol) e acetato de amônio (300 mg, 3,89 mmoles) em ácido acético (3,16 ml) foi aquecida a 150 °C por 2 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura resfriada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com EtOAc:heptanos (0:100 para 100:0) para proporcionar o composto de título (72 mg, 27%). LCMS m/z = 426,3 [MH]+ Preparação 66: Etil 3-(4-clorofenil)-2-{2-[1-(2-fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4- il]acetamido}-3-oxopropanoato

[0205] Uma mistura de etil 2-amino-3-(4-clorofenil)-3-oxopropanoato (Preparação 67, 246 mg, 1,02 mmol), ácido 2-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il] acético (150 mg 0,678 mmol), NMM (0,261 ml, 2,37 mmoles), HATU (387 mg, 1,02 mmol) em DMF (4,52 ml) foi agitada à rt por 18 h. A mistura foi diluída com NH4Cl, extraída com 3x 100 ml de EtOAc e as soluções orgânicas combinadas lavadas com solução de LiCl saturada e seca (Na2SO4) e filtrada. O filtrado evaporou sob pressão reduzida, o resíduo purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com MeOH:DCM (0:100 para 20:80) para proporcionar o composto de título (311 mg, x%). LCMS m/z = 445,3 [MH]+ Preparação 67: Etil 2-amino-3-(4-clorofenil)-3-oxopropanoato

[0206] Uma solução de etil 2-(difenilmetilenoamino)acetato (5 g, 18,7 mmoles) em THF (35 ml) foi adicionada via cânula por 30 min a uma solução de t-butóxido de potássio (15 ml em THF) a -78 °C e a solução agitada por 35 min. Cloreto de 4- clorobenzoila (2,57 ml, 20 mmoles) em THF (10 ml) foi adicionado por gotejamento, a reação agitada a -78 °C por 25 min, então deixada amornar a -50 °C, e agitada por 40 min. A reação foi arrefecida com uma solução de HCl concentrado (2,15 ml, 25,2 moles) em 1 ml de água e a mistura deixada amornar à rt. A pasta aquosa de reação foi filtrada para remover sais inorgânicos, o filtrado evaporado e azeotropado para remover água residual. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com MeOH:DCM (0:100 para 10:90) para proporcionar o composto de título como um sólido branco (1,01 g, 22%). 1HRMN (400 MHz, DMSO- d6): 1,07 (t, 3H), 4,15 (q, 2H), 6,28 (s, 1H), 7,72 9d, 2H), 8,20 (d, 2H), 9,05 (br s, 2H). LCMS m/z = 242,3 [MH]+

EXEMPLOS Exemplos 1 a 19

[0207] Os compostos a seguir foram obtidos por separação quiral do material de partida racêmico correspondente, usando os métodos de HPLC previamente descritos. Exemplo 20 e Exemplo 21: 4-Amino-7-{1 -[1 -(2,4-difluorofenil)-1 H-pirazol-4- il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila, enantiômeros 1 e 2.

[0208] A uma mistura de 6-bromo-7-{1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4- il]etil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Exemplo 47, 250 mg, 0,442 mmol), Pd2(dba)3 (202,4 mg, 0,22 mmol) e dppf (245 mg, 0,44 mmol) em NMP (10 ml) foi adicionado Zn(CN)2 (208 mg, 1,768 mmol) e a reação agitada a 160 °C por 3 h sob irradiação de micro-ondas sob N2. A mistura resfriada foi filtrada, lavada com EtOAc, o filtrado vertido em água e extraído com EtOAc (30 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com EtOAc:pet. éter (30:70 para 100:0) para fornecer um sólido amarelo (75 mg, 33,18%). Esse sólido foi purificado adicionalmente por Método de HPLC D5, para proporcionar Exemplo 20, enantiômero 1. 1HRMN (400 MHz, MeOD-d4): 1,91 (d, 3H), 5,14 (q, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 9,10 (s, 2H). LCMS m/z = 512,0 [MH]+; RT [Método de HPLC D2] = 9,308 min.

[0209] Eluição adicional fornecida Exemplo 21, enantiômero 2. 1HRMN (400 MHz, MeOD-d4): 1,91 (d, 3H), 5,14 (q, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 9,10 (s, 2H). LCMS m/z = 512,0 [MH]+; RT [Método de HPLC D2] = 12,255 min.

Exemplos 22 a 31

[0210] A uma solução do material de partida de brometo adequado (1 eq) em DMF (10 ml/mmol SM), foi adicionado lentamente Zn(CN)2 (1,5-3 eq), dppf (0,1-0,2 eq) e Pd2(dba)3 (0,1 eq) e a reação agitada a 140 a 150 °C por 1,5 a 2 h sob irradiação de micro-ondas. A reação foi filtrada, o resíduo dividido entre EtOAc e H2O, as camadas separadas, a fase aquosa extraída com EtOAc, e os orgânicos combinados secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com EtOAc:pet. éter em um gradiente adequado para proporcionar o composto desejado. a DCM:MeOH foi usado como o solvente de coluna, b NMP foi usado como a reação, solvente, c Pd(dppf)Cl2 foi usado, em vez de Pd2(dba)3. Exemplo 32: 4-Amino-7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]etil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila

[0211] A uma solução de 6-bromo-7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-5- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Exemplo 46, 270 mg, 0,49 mmol) em NMP (15 ml), em um frasco de micro-ondas, foi adicionado Zn(CN)2 (173 mg, 1,47 mmol), dppf (56 mg, 0,1 mmol) e Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol). O frasco vedado foi irradiado no micro-ondas a 140 °C por 2 h. A mistura resfriada foi diluída com água (10 ml), e extraída com DCM (15 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (60 ml), secos (Na2SO4), filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com EtOAc:pet. éter (10:90 para 90:10) para proporcionar o composto de título como um sólido branco (170 mg, rendimento de 70%). LCMS m/z = 494,1 [MH]+ Exemplo 33: 4-Amino-7-{1 -[1 -(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila

[0212] O composto de título foi preparado como um sólido amarelo (50 mg, 66% de rendimento) a partir de 6-bromo-7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}- 5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Exemplo 48), seguindo um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 32. LCMS m/z = 508,1 [MH]+. Exemplo 34: 4-Amino-7-{1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila

[0213] A uma mistura de 6-bromo-7-{1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4- il]propil}-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Exemplo 49, 250 mg, 0,43 mmol), Pd2(dba)3 (197 mg, 0,215 mmol) e dppf (238 mg, 0,43 mmol) em NMP (10 ml) foi adicionado Zn(CN)2 (202 mg, 1,72 mmol) e a reação agitada a 160 °C por 3 h sob irradiação de micro-ondas sob N2. A mistura resfriada foi filtrada, lavada com EtOAc, o filtrado vertido em água e extraído com EtOAc (30 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com EtOAc:Pet. éter (30:70 para 0:100) para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo (90 mg, 39,83%). 1HRMN (400 MHz, MeOD-d4):1,02 (t, 3H), 2,34-2,41 (m, 1H), 2,43-2,52 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,707,77 (m, 2H), 8,07 (d, 2H), 9,12 (s, 2H). LCMS m/z = 526,1 [MH]+ Exemplo 35: 4-Amino-7-{[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]metil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila

[0214] A uma solução de 6-bromo-7-{[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]metil}-5- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Exemplo 51, 120 mg, 0,225 mmol) em DMF (5 ml) foi lentamente adicionado CuCN (20 mg, 0,45 mmol) e a reação agitada a 160 °C por 4 h sob irradiação de micro-ondas. EtOAc (100 ml) foi adicionado à mistura resfriada e a solução lavada com NH3 (50 ml) aquoso, seco (Na2SO4) e concentrado in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com DCM:MeOH (91:9) para proporcionar o composto de título como um sólido branco (11,2 mg, 10%). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 4,79 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,20 (s, 2H). LCMS m/z = 481,0 [MH]+. Exemplo 36: 4-Amino-7-{1 -[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila

[0215] A uma solução de 6-bromo-7-{1-[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-5- [2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Exemplo 52, 1,0 g, 1,83 mmol) em NMP (15 ml) foi adicionado Zn(CN)2 (0,32 g, 2,74 mmoles) e Pd(PPh3)4 (0,2 g, 0,183 mmol) e a reação agitada a 160 °C por 2 h sob irradiação de microondas. A mistura resfriada foi filtrada, água e EtOAc (100 ml) adicionados, as camadas separadas, e a fase orgânica lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com Pet. Éter:EtOAc (34:66) para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo (135 mg, 15%). LCMS m/z = 495,0 [MH]+.

Exemplos 37 a 52

[0216] A uma solução do material de partida de triazina-4-amina apropriado (1 eq) em DCM foi adicionado NBS (1,05-2,0 eq) por gotejamento a 0 °C e a mistura deixada aquecer à rt e agitada até que todo o material de partida fosse consumido. A mistura foi arrefecida com solução de Na2S2O3 aquosa e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x), seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com solventes adequados para proporcionar o composto de título. a DMF foi usado como o solventen de reação, b DMF/DCM foi usado como o solvente de reação, c THF foi usado como o solvente de reação.

Exemplos 53 a 68

[0217] Os compostos a seguir foram obtidos por separação quiral do material de partida racêmico correspondente, usando os métodos de HPLC previamente a adicionalmente purificado por HPLC preparativa usando um Gemini-C18 150*21,2 mm, 5 μm de coluna; eluindo com MeCN:H2O (0,1 TFA%); Exemplo 69: 7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2- (trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0218] A uma mistura de 5-bromo-7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]etil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Preparação 2, 260 mg, 0,65 mmol) e 5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidina (266 mg, 0,97 mmol) em 1,4-dioxano (9 ml) e H2O (3 ml) foram adicionados PdCl2(dppf) (48 mg, 0,065 mmol) e Na2CO3 (138 mg, 1,3 mmol), e a reação agitada sob N2 a 95 °C por 2 h. A mistura resfriada foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre H2O (30 ml) e EtOAc (30 ml). As camadas foram separadas, a fase aquosa extraída com EtOAc (30 ml x 3), os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC eluindo com MeCN:H2O (0,1% de TFA) (45:55 para 55:45) para prpoporcionar o composto de título como um sólido branco (130 mg, 42%). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,77 (d, 3H), 4,97 (q, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,48-7,62 (m, 4H), 8,05 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,05 (s, 2H). LCMS m/z = 470,2 [MH]+; RT [Método de HPLC A] = 1,658 min.

Exemplos 70 a 79

[0219] Os Exemplos a seguir foram preparados a partir do material de partida de brometo apropriado e boronato éter, seguindo um procedimento análogo àquele descrito no Exemplo 69 e purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com solventes adequados. a purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com pet. éter:EtOAc, b DMF foi usado como o solvente de coluna, em vez de dioxano, c K2CO3 foi usado como a base Exemplo 80: 7-{[3-(2-Fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]metil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0220] A uma solução de 5-bromo-7-{[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]metil} pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Preparação 14, 250 mg, 0,644 mmol) em 1,4- dioxano (10 ml), foi adicionado lentamente 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-2-(trifluorometil)pirimidina (1,3 g, 4,86 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (0,26 g, 0,324 mmol) e Na2CO3 (0,69 g, 6,48 mmoles) em H2O (2 ml) e a reação agitada a 100 °C por 16 h sob N2. A mistura resfriada foi concentrada in vacuo e o produto cru purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com DCM:MeOH (91:9) para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo (150 mg, 51%). LCMS m/z = 456,0 [MH]+ Exemplo 81: 7-{[1-(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-5-[2- (trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0221] A uma solução de 5-bromo-7-{[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]metil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Preparação 1, 500 mg, 1,27 mmol) in 1,4- dioxano (10 ml), foi adicionado lentamente ácido 2-(trifluorometil)pirimidin-5-ilborônico (867 mg, 4,52 mmoles), K2CO3 (356 mg, 2,58 mmoles) em H2O (5 ml) e Pd(dppf)Cl2 (105 mg, 0,129 mmol) e a reação agitada a 105 °C por 2 h sob N2. A mistura resfriada foi concentrada in vacuo e o produto cru purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com DCM:MeOH (91:9) para proporcionar o composto de título como um sólido amarelo (260 mg, 44%). LCMS m/z = 456,1 [MH]+; RT [Método de HPLC A] = 1,717 min. Exemplo 82: 7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0222] O composto de título foi obtido como um sólido branco (7,5 g, 72%) a partir de 5-bromo-7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina (Preparação 5) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 2-(trifluorometil)pirimidina seguindo o procedimento descrito no Exemplo 80. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,93 (t, 3H), 2,20 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,15-7,30 (br s, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,05 (s, 2H). LCMS m/z = 484,1 [MH]+; RT [Método de HPLC A] = 1,743 min. Exemplo 83: 7-{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-(4- metoxipirimidin-5-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0223] O composto de título foi obtido como um sólido amarelo (160 mg, 50%) from 5-bromo-7-{1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina (Preparação 5) e ácido 4-metoxipirimidin-5-ilborônico, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 81. 1HRMN (400 MHz, MeOD-d4): 1,05 (t, 3H), 2,35 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,91 (q, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,87 (s, 1H). RT [Método de HPLC A] = 1,288 min. Exemplo 84: 7-{1 -[1 -(2,4-Difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0224] A uma suspensão de 5-bromo-7-{1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il]propil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Preparação 13, 250 mg, 0,58 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidina (238 mg, 0,87 mmol) e Na2CO3 (123 mg, 1,16 mmol) em DMF:H2O (12 ml:3 ml) foi adicionado Pd(PPh3)4 (70 mg, 0,06 mmol) sob N2 e a reação foi agitada a 100 °C por 12 h. A mistura resfriada foi vertida em água gelada (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 10 ml), secas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com EtOAc:pet. éter (0:100 para 80:20) para proporcionar o composto de título como um sólido esbranquiçado (100 mg, 35%). LCMS m/z = 502,2 [MH]+; RT [Método de HPLC A] = 1,718 min. Exemplo 85: 7-{1 -[1 -(2,4-Difluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0225] O composto de título foi obtido como um sólido amarelo claro (0,5 g, 43%) a partir de 5-bromo-7-{1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]etil}pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina (Preparação 11) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-2-(trifluorometil)pirimidina seguindo o procedimento descrito no Exemplo 84, exceto dioxano/H2O que foi usado como o solvente de reação. LCMS m/z = 487,1 [MH]+; RT [Método de HPLC A] = 1,867 min. Exemplo 86: 7-{1 -[1 -(2,4-Difluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0226] O composto de título foi obtido como um sólido amarelo claro (1,5 g, 5%) a partir de 5-bromo-7-{1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina (Preparação 13) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-2-(trifluorometil)pirimidina seguindo o procedimento descrito no Exemplo 84, exceto dioxano/H2O que foi usado como o solvente de reação. LCMS m/z = 501,1 [MH]+; RT [Método de HPLC A] = 1,912 min. Exemplos 87 e 88: -{1-[1-(2-Fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]propil}-3-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, enantiômeros 1 e 2

[0227] 1-{1-[1-(2-Fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-3-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (Exemplo 91, 0,17 g) foi purificado usando Método de HPLC E5, para proporcionar Exemplo 87, enantiômero 1 (52,7 mg). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,81 (t, 3H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,41-2,50 (m, 1H), 6,01 (m, 1H), 7,31-7,43 (m, 5H), 7,73 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,29 (s, 2H). LCMS m/z = 484,2 [MH]+; RT [Método de HPLC C14] = 4,799 min.

[0228] Eluição adicional forneceu Exemplo 88, enantiômero 2 (47,6 mg). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,81 (t, 3H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,41-2,50 (m, 1H), 6,01 (m, 1H), 7,31-7,43 (m, 5H), 7,73 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,29 (s, 2H). LCMS m/z = 484,2 [MH]+; RT [Método de HPLC C14] = 6,068 min. Exemplos 89 e 90: 1-{1-[1-(2-Fluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-3-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, enantiômeros 1 e 2

[0229] 1-{1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-3-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (Exemplo 92, 1,6 g) foi purificado usando Método de HPLC C23A para proporcionar Exemplo 89, enantiômero 1 (504 mg). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,85 (t, 3H), 2,43-2,50 (m, 2H), 6,19 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,28 (s, 2H). LCMS m/z = 485,1 [MH]+; RT [Método de HPLC C5] = 2,437 min.

[0230] Eluição adicional forneceu Exemplo 90, enantiômero 2 (508 mg). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,85 (t, 3H), 2,43-2,50 (m, 2H), 6,19 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,28 (s, 2H). LCMS m/z = 485,1 [MH]+; RT [Método de HPLC C5] = 3,489 min. Exemplo 91: 1 -{1 -[1 -(2-Fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]propil}-3-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina

[0231] A uma solução de 1-{1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-3-iodo- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (Preparação 58, 0,3 g, 0,45 mmol) em DMF (25 ml) foi adicionado 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- (trifluorometil)pirimidina (355 mg, 0,90 mmol) e solução de Na2CO3 (7 ml). Pd(PPh3)4 (52 mg, 0,045 mmol) foi adicionado e a reação agitada a 100 °C por 18 h. A mistura resfriada foi dividida entre EtOAc e água e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e evaporadain vacuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com DCM:MeOH (95:5) para proporcionar o composto de título (170 mg, 78%). LCMS m/z = 484,1 [MH]+ Exemplo 92: 1-{1-[1-(2-Fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-3-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina

[0232] Uma solução agitada de 1-{1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4- il]propil}-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (Preparação 59, 3 g, 6,46 mmoles) em dioxan/H2O (100 ml/25 ml) foi adicionado ácido 2-(trifluorometil)pirimidin- 5-ilborônico (1,86 g, 9,69 mmoles), K2CO3 (2,67 g, 19,38 mmoles) e Pd(dppf)Cl2 (236 mg, 0,323 mmol) sob N2 e a reação agitada a 90 °C por 2 h. A mistura resfriada foi filtrada, o filtrado concentrado sob pressão reduzida e o resíduo diluído com água e extraído com EtOAc (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados in vacuo e purificados por HPLC prep. para render o composto de título como um sólido amarelo (1,6 g, 51%). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,85 (t, 3H), 2,44 (m, 2H), 6,18 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,59 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,65 9s, 1H), 9,27 (s, 2H). LCMS m/z = 484,7 [MH]+ Exemplo 93: Trifluoroacetato de 5-(4-Clorofenil)-7-{[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3- triazol-4-il]metil}imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0233] A uma solução de triazol (62,2 mg, 0,90 mmol) em MeCN (5 ml) a 0 °C foi adicionado POCl3 (0,033 ml, 0,36 mmol). Et3N (0,126 ml, 0,90 mmol) foi adicionado por gotejamento por 20 min, a solução deixada aquecer à rt e agitada por 30 min. 5- (4-Clorofenil)-7-{[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil}imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin- 4-ol (Preparação 63, 38 mg, 0,09 mmol) foi adicionado em porções por gotejamento, a solução diluída com DCM (2 ml), então agitada a 70 °C por 18 h. 0,5 M de NH3 em dioxano (7 ml) e NH4OH (1 ml) foram adicionados e a reação agitada sob irradiação de micro-ondas por 1 h a 120 °C. A mistura foi resfriada, o precipitado resultante filtrado e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando o Método de HPLC G1 para proporcionar o composto de título como um sólido (12,1 mg, 32%). LCMS m/z = 421,2 [MH]+.

[0234] Os exemplos a seguir foram preparados por analogia com as vias previamente descritas. Exemplo 94: 1-[1-(1-fenil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propil]-3-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1; Separado usando Método de HPLC C30; 1HRMN (400 MHz, CDCl3): 0,98 (t, 3H), 2,502,63 (m, 2H), 5,82 (br s, 2H), 6,33 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,69 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,28 (s, 2H). LCMS m/z = 467,1 [MH]+; RT [Método de HPLC C10] = 3,125 min. Exemplo 95: 1-[1-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)propil]-3-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 2; Separado usando Método de HPLC C30; 1HRMN (400 MHz, MeOD-d4): 0,95 (t, 3H), 2,51-2,67 (m, 2H), 6,27 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 8,39 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,31 (s, 2H). LCMS m/z = 467,2 [MH]+; RT [Método de HPLC C10] = 2,244 min. Exemplo 96: 4-amino-5-(2-(difluorometil)pirimidin-5-il)-7-(1-(1-(2-fluorofenil)- 1H-pirazol-4-il)etil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila, enantiômero 1; Separado usando Método de SFC F1; 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,82 (d, 3H), 5,02 (q, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,31-7,48 (m, 3H), 7,73-7,77 (m, 2H), 8,15-8,16 (m, 2H), 9,05 (s, 2H); LCMS m/z = 476,2 [MH]+; RT [Método de HPLC F2] = 6,049 min. Exemplo 97: 4-amino-5-(2-(difluorometil)pirimidin-5-il)-7-(1-(1-(2-fluorofenil)- 1H-pirazol-4-il)etil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila, enantiômero 2; Separado usando Método de SFC F1; 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,82 (d, 3H), 5,02 (q, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,31-7,48 (m, 3H), 7,73-7,77 (m, 2H), 8,15-8,16 (m, 2H), 9,05 (s, 2H); LCMS m/z = 476,2 [MH]+; RT [Método de HPLC F2] = 6,599 min. Exemplo 98: 7-(1-(1-(2,5-difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)etil)-5-(2- (trifluorometil)pirimidin-5-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina, enantiômero 1; Separado usando Método de HPLC C24A; 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,55 (d, 3H), 4,76 (q, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,04 (br s, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,83 (s, 2H); LCMS m/z = 488,0 [MH]+; RT [Método de HPLC C1] = 4,359 min. Exemplo 99: 1 -(1 -(1 -(2,4-difluorofenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propil)-3-(2- (trifluorometil)pirimidin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, enantiômero 1; Separado usando Método de HPLC B2; 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): 0,85 (t, 3H), 2,45 (m, 2H), 6,18 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,48 (br s, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,28 (s, 2H); LCMS m/z = 503,2 [MH]+; RT [Método de HPLC C10] = 3,734 min. Teste de Eletrofisiologia da Câmara de Ussing de Potenciação de CFTR em Células Epiteliais Bronquiais da FC

[0235] As células epiteliais brônquicas humanas de fibrose cística primária (CF hBE) foram expandidas e cultivadas de acordo com métodos publicados (Neuberger et al., Capítulo 4 de Cystic Fibrosis, Methods in Molecular Biology vol. 741, páginas 39-54 (2011)). As células bem diferenciadas (> 30 dias na interface ar/líquido) nos filtros Snapwell (Corning Costar, cat. n° 3801) foram montadas em câmaras Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). As culturas de F508del/F508del foram ensaiadas a 27 °C e células G551D/F508del foram ensaiadas a 35 °C. Solução salina fisiológica tamponada com HEPES (composição (em mM): 137 NaCl, 4 KCl, 1 MgCl2, 1.8 CaCl2, 10 HEPES Na) foi utilizada em câmaras apicais e basolaterais. As câmaras foram borbulhadas com ar para promover a mistura e a tensão foi fixada a zero. Amilorida (30 uM), forscolina (10 uM), composto de teste (4 concentrações crescentes), e CFTRinh-172 (20 uM) foram adicionados sequencialmente com 20 a 25 minutos entre adições. Correntes de curto-circuito foram adquiridas e analisadas usando o LabScribe2. As respostas dos compostos de teste foram escalonadas em relação às respostas para DMSO (0%) e a resposta máxima de um potenciador de controle positivo (100%).

Ensaio de fluxo de íons FRT de Potenciação de CFTR F508del

[0236] Linhagens celulares de tireoide de rato (FRT) de Fischer que expressam de forma estável F508del V470 CFTR recombinante a proteína fluorescente amarela sensível a halogeneto (Pedemonte et al., J. Clin. Invest. 115(9) 2564-71 (2005)) foram semeadas em 25.000 células/poço em 50 ul/poço de meio de cultura em placas de 384 poços tratadas com cultura de tecido de fundo claro de paredes pretas (Corning, cat. n° 3712). Após um dia, as células foram pré-incubadas a 27 oC/5% de CO2 por 16 a 24 horas. As células foram então lavadas com dPBS e tratadas com forscolina (20 uM) e o composto de teste durante 30 min por adição de 20 de tampão de diluição de composto (dPBS contendo forscolina e composto de teste). As placas foram carregadas no leitor de placas de imagem de fluorescência FLIPR384 (Molecular Devices). Após uma leitura inicial de fluorescência, tampão de iodeto (25 μl) (composição (em mM): 137 NaI, 1,5 K2PO4, 8,1 NaH2PO4, 2,7 KCl, 0,5 MgCl2, 1 CaCl2) foi adicionada e uma segunda leitura de fluorescência foi feita após aproximadamente 21 segundos. O tratamento de dados envolveu a divisão da segunda leitura de fluorescência pela leitura inicial de fluorescência, depois dimensionando a fluorescência de ponto final normalizada resultante em relação às respostas para DMSO (0%) e um potenciador de controle positivo (100%).

Claims (7)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula II: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: W é uma heteroarila de cinco a seis membros compreendendo um a três heteroátomos, sendo cada um desses independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O e S(O)n; e em que a heteroarila de cinco a seis membros é opcionalmente substituída por um a três R3; Y é uma heteroarila de cinco membros compreendendo um a quatro heteroátomos, sendo cada um desses independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O e S(O)n; em que a heteroarila de cinco membros é opcionalmente substituída por um a três substituintes, sendo cada um desses independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, C1-C6alquila e C1-C6haloalquila; Z é C1-C6alquila ou fenila; em que a fenila é opcionalmente substituída por um a três halo; cada R1a e R1b é independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, -OH, halo, C1-C6alquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, sendo cada um desses independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, -OH, C1-C3alquilóxi, C3-C7cicloalquila e uma heterocicloalquila de quatro a sete membros compreendendo um a três heteroátomos, sendo cada um desses independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O e S(O)n, C3- C7cicloalquila opcionalmente substituída por um a três substituintes, sendo cada um desses independentemente selecionado do grupo que consiste em -OH, halo e C1- C6alquila; e heterocicloalquila de quatro a sete membros opcionalmente substituída por um a três substituintes, sendo cada um desses independentemente selecionado do grupo que consiste em -OH, halo e C1-C6alquila; ou R1a e R1b juntos com o carbono ao qual estão ligados formam uma C3- C7cicloalquila ou uma heterocicloalquila de quatro a sete membros compreendendo um a três heteroátomos, sendo cada um desses independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O e S(O)n; e em que a C3-C7cicloalquila ou heterocicloalquila de quatro a sete membros é opcionalmente substituída por um a três substituintes, sendo cada um desses independentemente selecionado do grupo que consiste em - OH, halo e C1-C6alquila; R2 é selecionado do grupo que consiste em -H, -CN, halo e Ci-C3alquila; R3 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6alquila, C1-C6alcóxi, halo e C1-C6haloalquila; e n em cada ocorrência é independentemente 0, 1 ou 2.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que (a) W é pirimidinila ou pirazinila, e em que a pirimidinila ou pirazinila é opcionalmente substituída por um, dois ou três R3; ou (b) a porção Y-Z é selecionada dentre o grupo que consiste em: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em: 7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 7-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 4-amino-7-{[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 7-{(1R)-1-[1-(2,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 7-{(1S)-1-[1-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 4-amino-7-{[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]metil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 4-amino-7-{(1S)-1-[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-5-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]-7-{[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4- il]metil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]metil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-5-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]-7-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H- pirazol-4-il]etil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-5-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]-7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H- pirazol-4-il]etil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 7-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 7-{(1S)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; e 7-{(1S)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou em que o composto é selecionado do grupo que consiste em: 7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-(4-metoxipirimidin-5- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 7-{(1R)-1-[1-(2,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 7-{(1S)-1-[1-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 4-amino-7-{[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]metil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2,5-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina; 4-amino-7-{(1S)-1-[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]etil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-5-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]-7-{[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4- il]metil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]metil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]etil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1R)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-7-{(1S)-1-[1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]propil}-5-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; 4-amino-5-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]-7-{(1S)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H- pirazol-4-il]etil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; e 4-amino-5-[2-(difluorometil)pirimidin-5-il]-7-{(1R)-1-[1-(2-fluorofenil)-1H- pirazol-4-il]etil}pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar fibrose cística, asma, bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), constipação, diabetes mellitus, doença do olho seco, pancreatite, rinossinusite ou síndrome de Sjogren em um paciente em necessidade de tratamento dos mesmos.

5. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais; em que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são preferencialmente independentemente selecionados do grupo que consiste em: (a) um potenciador de CFTR selecionado do grupo que consiste em VX-770 (ivacaftor), GLPF-1837, GLPG-2451, QBW-251, FDL-176, FDL-129, CTP-656, e PTI- P271; (b) um corretor de CFTR selecionado do grupo que consiste em VX-809 (lumacaftor), VX-661 (tezacaftor), VX-983, VX-152, VX-440, VX-659, GLPF-2737, P247-A, GLPG-2222, GLPG-2665, GLPG-2851, FDL-169, e PTI-C1811; (c) um inibidor de canal de sódio epitelial (ENaC) selecionado do grupo que consiste em SPX-101, QBW-276 e VX-371; (d) um amplificador de CFTR selecionado do grupo que consiste em PTI-428 e PTI-130; (e) N-91115 (Cavosonstat); (f) ataluren; (g) QR-010; (h) um indutor de autofagia selecionado do grupo que consiste em CX-4945 e a combinação de cisteamina e epigalocatequina galato (EGCG); e (i) 4-fenilbutirato (4-PBA).

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso no tratamento de fibrose cística.