BR112021015609B1 - PROCESSOS PARA PREPARAR COMPOSTOS CAPAZES DE MODULAR A ATIVIDADE DOS RECEPTORES PPARs, DITOS COMPOSTOS E USO TERAPÊUTICO DOS MESMOS - Google Patents

Abstract

PROCESSO DE FABRICAÇÃO DE ÁCIDO 3-(4-AMINOFENIL)-2- METOXIPROPIÔNICO, E ANÁLOGOS E INTERMEDIÁRIOS DO MESMO. A revelação fornece um processo para a preparação de ácido 3-(4?-aminofenil)-2-metoxipropiônico, e análogos e intermediários do mesmo, considerados como capazes de modular a atividade de receptores, por exemplo, receptores PPARs.

Description

FUNDAMENTOS

[001]Receptores Ativados por Proliferador de Peroxissoma (PPARs) são membros da superfamília de receptor de hormônio nuclear, que são fatores de transcrição ativados por ligante que regulam a expressão gênica. Certos PPARs desempenham papéis na regulamento de diferenciação, desenvolvimento e metabolismo celulares de organismos superiores.

[002]Três tipos de PPAR foram identificados: alfa, expresso no fígado, rim, coração e outros tecidos e órgãos, beta/delta expresso, por exemplo, no cérebro, e gama, expresso em três formas: gamai, gama2, e gama3. Receptores PPARY foram associados com vários estados de doença incluindo doenças fibróticas, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, aterogênese, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doenças vasculares, doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, câncer, doença de Alzheimer, transtornos epiteliais, doenças respiratórias, transtornos oftálmicos, IBDs (doença do intestino irritável), colite ulcerativa e doença de Crohn.

[003]Além disso, o tratamento de células tumorais com ligantes de receptores PPARY pode induzir uma diminuição na proliferação celular, diferenciação e apoptose celulares, e portanto, pode ser útil na prevenção de carcinogênese. A atividade anti- inflamatória intestinal pode ser dependente da ligação e subsequente ativação de receptores PPARy.

[004]Consequentemente, processos eficazes para fabricar compostos capazes de modular a atividade de receptores PPARs são necessários para lidar com o tratamento de tais doenças.

SUMÁRIO

[005]A revelação fornece, por exemplo, um processo para a preparação de compostos que podem ser moduladores de receptores PPARs.

[006]A presente revelação fornece, em parte, um processo para a preparação de um composto da Fórmula (VII):

[007]Uma modalidade fornece um processo para a preparação de um composto da Fórmula (VI):

[008]Também considerado na presente invenção é um processo para a preparação de análogos e intermediários dos mesmos.

[009]Em uma modalidade, pelo menos alguns dos compostos identificados como intermediários, por exemplo, como parte de um esquema sintético revelado na presente invenção são considerados como compostos da revelação, por exemplo, um composto representado pela Fórmula (I) ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo:

BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO

[010]A FIG. 1 consiste em dados do cristal e refinamento da estrutura para a difração de raio X de cristal único do composto da Fórmula (VII):derivado de L-prolina.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[011]As características e outros detalhes da revelação serão agora mais particularmente descritos. Antes da descrição adicional da presente revelação, certos termos utilizados no relatório descritivo, exemplos e reivindicações anexas são coletados aqui. Estas definições devem ser lidas à luz do restante da revelação e entendidas como por um técnico no assunto. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados na presente invenção têm o mesmo significado como comumente entendido por um técnico no assunto.

DEFINIÇÕES

[012]O termo “alquenila”, como usado na presente invenção, se refere a um hidrocarboneto insaturado reto ou ramificado tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, tal como um grupo reto ou ramificado de 2 a 12, 2 a 10, ou 2 a 6 átomos de carbono, referido na presente invenção como C2-C12alquenila, C2- C10alquenila, e C2-C6alquenila, respectivamente. Grupos alquenila exemplares incluem, mas não são limitados a, vinila, alila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila, 2-etilhexenila, 2-propil-2-butenila, 4-(2-metil-3- buteno)-pentenila, etc.

[013]O termo “alcóxi”, como usado na presente invenção, se refere a um grupo alquila ligado a um oxigênio (-O-alquila). Grupos alcóxi exemplares incluem, mas não são limitados a, grupos com um grupo alquila, alquenila ou alquinila de 1 a 12, 1 a 8, ou 1 a 6 átomos de carbono, referido na presente invenção como C1-C12alcóxi, C1- C8alcóxi, e C1-C6alcóxi, respectivamente. Grupos alcóxi exemplares incluem, mas não são limitados a metóxi, etóxi, etc. Similarmente, grupos “alquenóxi” exemplares incluem, mas não são limitados a vinilóxi, alilóxi, butenóxi, etc.

[014]O termo “alquila”, como usado na presente invenção, se refere a um hidrocarboneto saturado reto ou ramificado, tal como um grupo reto ou ramificado de 1 a 12, 1 a 10, 1 a 6, 1 a 4, ou 1 a 3 átomos de carbono, referido na presente invenção como C1-C12alquila, C1-C10alquila, C1-C6alquila, C1-4alquila, e C1-3alquila respectivamente. Grupos alquila exemplares incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila, 2-metil-1-propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-1-butila, 3-metil-1- butila, 2-metil-3-butila, 2,2-dimetil-1-propila, 2-metil-1-pentila, 3-metil-1-pentila, 4- metil-1-pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1- butila, 3,3-dimetil-1-butila, 2-etil-1-butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila, octila, etc. Em certas modalidades, alquila se refere a C1-C6 alquila. Em certas modalidades, cicloalquila se refere a C3-C6cicloalquila.

[015]Grupos alquila, alquenila e alquinila podem, em algumas modalidades, ser opcionalmente substituídos com ou interrompidos por pelo menos um grupo selecionado a partir de alcanoíla, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, amido, amidino, amino, arila, arilalquila, azido, carbamato, carbonato, carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, éter, formila, halogênio, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidroxila, imino, cetona, nitro, fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfato, sulfeto, sulfonamido, sulfonila e tiocarbonila.

[016]O termo “alquinila”, como usado na presente invenção, se refere a um hidrocarboneto insaturado reto ou ramificado tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, tal como um grupo reto ou ramificado de 2 a 12, 2 a 8, ou 2 a 6 átomos de carbono, referido na presente invenção como C2-C12alquinila, C2- C8alquinila, e C2-C6alquinila, respectivamente. Grupos alquinila exemplares incluem, mas não são limitados a, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, metilpropinila, 4- metil-1-butinila, 4-propil-2-pentinila, e 4-butil-2-hexinila, etc.

[017]O termo “amida” ou “amido”, como usado na presente invenção, se refere a um radical da forma -RaC(O)N(Rb)-, -RaC(O)N(Rb)Rc-, ou -C(O)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, independentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, cicloalquila, heteroarila, heterociclila, e hidrogênio. A amida pode ser ligada a um outro grupo através do carbono, do nitrogênio, Rb, Rc, ou Ra. A amida também pode ser cíclica, por exemplo Rb e Rc, Ra e Rb, ou Ra e Rc podem ser unidos para formar um anel de 3 a 12 membros, tal como um anel de 3 a 10 membros ou um anel de 5 a 6 membros.

[018]O termo “amidino”, como usado na presente invenção, se refere a um radical da forma -C(=NR)NR’R’’ onde R, R’, e R’’ podem ser, cada um, independentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, cicloalquila, heteroarila, e heterociclila.

[019]O termo “amina” ou “amino”, como usado na presente invenção, se refere a um radical da forma -NRdRe, -N(Rd)Re-, ou -ReN(Rd)Rf- onde Rd, Re, e Rf são independentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, cicloalquila, haloalquila, heteroarila, heterociclila, e hidrogênio. O amino pode ser ligado ao grupo molecular precursor através do nitrogênio, Rd, Re ou Rf. O amino também pode ser cíclico, por exemplo quaisquer dois de Rd, Re ou Rf pode ser reunido ou com o N para formar um anel de 3 a 12 membros, por exemplo, morfolino ou piperidinila. O termo amino também inclui o sal de amônio quaternário correspondente de qualquer grupo amino, por exemplo, -[N(Rd)(Re)(Rf)]+. Grupos amino exemplares incluem grupos aminoalquila, em que pelo menos um de Rd, Re, ou Rfé um grupo alquila.

[020]O termo “arila”, como usado na presente invenção, se refere a um sistema de anel aromático mono-, bi-, ou outro multi-carbocíclico. Em certas modalidades, arila se refere a um anel de 6 a 10 membros, monocíclico e/ou bicíclico. O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições no anel com substituintes selecionados a partir de alcanoíla, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, amido, amidino, amino, arila, arilalquila, azido, carbamato, carbonato, carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, éter, formila, halogênio, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidroxila, imino, cetona, nitro, fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfato, sulfeto, sulfonamido, sulfonila e tiocarbonila. O termo “arila” também inclui sistemas de anel policíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns para dois anéis adjacentes (os anéis são “anéis fundidos”) em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, e/ou arilas. Grupos arila exemplares incluem, mas não são limitados a, fenila, tolila, antracenila, fluorenila, indenila, azulenila, e naftila, bem como porções carbocíclicas benzo-fundidas tal como 5,6,7,8- tetra-hidronaftila.

[021]O termo “arilalquila”, como usado na presente invenção, se refere a um grupo arila tendo pelo menos um substituinte de alquila, por exemplo, -aril-alquila. Grupos arilalquila exemplares incluem, mas não são limitados a, arilalquilas tendo um sistema de anel aromático monocíclico, em que o anel compreende 6 átomos de carbono. Por exemplo, “fenilalquila” inclui fenilC4alquila, benzila, 1-feniletila, 2- feniletila, etc.

[022]O termo “carbonila”, como usado na presente invenção, se refere ao radical -C(O)-.

[023]O termo “carbóxi”, como usado na presente invenção, se refere ao radical -COOH ou seus sais correspondentes, por exemplo, -COONa, etc.

[024]O termo “ciano”, como usado na presente invenção, se refere ao radical -CN.

[025]O termo “cicloalquila”, como usado na presente invenção, se refere a um grupo hidrocarboneto monovalente saturado ou insaturado cíclico, bicíclico, ou bicíclico ligado em ponte de 3 a 12, 3 a 8, 4 a 8, ou 4 a 6 carbonos, referido na presente invenção, por exemplo, como “C4-8cicloalquila”, derivado de um cicloalcano. Grupos cicloalquila exemplares incluem, mas não são limitados a, ciclo-hexanos, ciclo- hexenos, ciclopentanos, ciclopentenos, ciclobutanos e ciclopropanos. Grupos cicloalquila podem ser substituídos com alcanoíla, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, amido, amidino, amino, arila, arilalquila, azido, carbamato, carbonato, carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, éter, formila, halogênio, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidroxila, imino, cetona, nitro, fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfato, sulfeto, sulfonamido, sulfonila e tiocarbonila. Grupos cicloalquila podem ser fundidos a outros grupos cicloalquila, arila, ou heterociclila. Em certas modalidades, cicloalquila se refere a C3-C6 alquila.

[026]Os termos “halo” ou “halogênio”, como usado na presente invenção, se referem a F, Cl, Br, ou I.

[027]O termo “haloalquila”, como usado na presente invenção, se refere a um grupo alquila substituído com um ou mais átomos de halogênio.

[028]O termo “nitro”, como usado na presente invenção, se refere ao radical - NO2.

[029]O termo “fenila”, como usado na presente invenção, se refere a um anel aromático carbocíclico de 6 membros. O grupo fenila também pode ser fundido a um anel de ciclo-hexano ou ciclopentano. Fenila pode ser substituído com um ou mais substituintes incluindo alcanoíla, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, amido, amidino, amino, arila, arilalquila, azido, carbamato, carbonato, carbóxi, ciano, cicloalquila, éster, éter, formila, halogênio, haloalquila, heteroarila, heterociclila, hidroxila, imino, cetona, nitro, fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfato, sulfeto, sulfonamido, sulfonila e tiocarbonila.

[030]O termo “fosfato”, como usado na presente invenção, se refere ao radical -OP(O)(ORaa)2 ou seus ânions. O termo “fosfonato” se refere ao radical - P(O)(ORaa)2 ou seus ânions. O termo “fosfinato” se refere ao radical -PRaa(O)(ORaa) ou seu ânion, onde cada Raa pode ser selecionado a partir de, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, cicloalquila, hidrogênio, haloalquila, heteroarila, e heterociclila.

[031]O termo “carreador farmaceuticamente aceitável” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável”, como usado na presente invenção, se refere a quaisquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes isotônicos e retardantes de absorção, e semelhantes, que são compatíveis com a administração farmacêutica. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. As composições também podem conter outros compostos ativos que fornecem funções terapêuticas suplementares, adicionais, ou realçadas.

[032]O termo “composição farmacêutica”, como usado na presente invenção, se refere a uma composição compreendendo pelo menos um composto, como revelado na presente invenção, formulado junto com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.

[033]O termo “sal(is) farmaceuticamente aceitável(is)”, como usado na presente invenção, se refere a sais de grupos ácidos ou básicos que podem estar presentes em compostos usados nas presentes composições. Os compostos incluídos nas presentes composições que são básicos em natureza são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, incluindo, mas não limitados a sais de malato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gliconato, glicuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p- toluenossulfonato e pamoato (isto é, 1,1’-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)). Os compostos incluídos nas presentes composições que incluem uma porção amino podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, além dos ácidos mencionados acima. Os compostos incluídos nas presentes composições que são ácidos em natureza são capazes de formar sais básicos com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem sais de metal alcalino ou metal alcalino terroso e, particularmente, sais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio, e ferro.

[034]Os compostos da revelação podem conter um ou mais centros estereogênicos e/ou ligações duplas e, portanto, existem como estereoisômeros, tais como isômeros geométricos, enantiômeros ou diastereômeros. O termo “estereoisômeros” quando usado na presente invenção consiste em todos os isômeros geométricos, enantiômeros ou diastereômeros. Estes compostos podem ser designados pelos símbolos “R” ou “S”, dependendo da configuração dos substituintes em torno do átomo de carbono estereogênico. A presente revelação abrange vários estereoisômeros destes compostos e misturas dos mesmos. Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros. Misturas de enantiômeros ou diastereômeros podem ser designadas “(±)” em nomenclatura, mas o técnico reconhecerá que uma estrutura pode denotar um centro quiral implicitamente.

[035]Estereoisômeros individuais de compostos da presente revelação podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros assimétricos ou estereogênicos, ou por preparação de misturas racêmicas seguido por métodos de resolução bem conhecidos aos técnicos no assunto. Estes métodos de resolução são exemplificados por (1) ligação de uma mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereômeros por recristalização ou cromatografia e liberação do produto opticamente puro ao auxiliar, (2) formação de sal utilizando um agente de resolução opticamente ativo, ou (3) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas cromatográficas quirais. Misturas estereoisoméricas também podem ser resolvidas em seus estereoisômeros componentes por métodos bem conhecidos, tais como cromatografia gasosa de fase quiral, cromatografia líquida de alta eficiência de fase quiral, cristalizando o composto como um complexo de sal quiral, ou cristalizando o composto em um solvente quiral. Estereoisômeros também podem ser obtidos a partir de intermediários, reagentes, e catalisadores estereomericamente puros por métodos sintéticos assimétricos bem conhecidos.

[036]Isômeros geométricos também podem existir nos compostos da presente revelação. O símbolodenota uma ligação que pode ser uma ligação única, dupla ou tripla como descrito na presente invenção. A presente revelação abrange os vários isômeros geométricos e misturas dos mesmos resultantes do arranjo de substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono ou arranjo de substituintes em torno de um anel carbocíclico. Substituintes em torno de uma ligação dupla carbono- carbono são designados como estando na configuração “Z” ou “E” em que os termos “Z” e “E” são usados de acordo com padrões IUPAC. A menos que de outro modo especificado, estruturas que descrevem ligações duplas abrangem tanto os isômeros “E” quanto “Z”.

[037]Substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono alternativamente podem ser referidos como “cis” ou “trans”, onde “cis” representa substituintes no mesmo lado da ligação dupla e “trans” representa substituintes em lados opostos da ligação dupla. O arranjo de substituintes em torno de um anel carbocíclico é designado como “cis” ou “trans”. O termo “cis” representa substituintes no mesmo lado do plano do anel e o termo “trans” representa substituintes em lados opostos do plano do anel. Misturas de compostos nos quais que os substituintes estão dispostos tanto no mesmo lado quanto em lados opostos do plano do anel são designadas “cis/trans”.

[038]O termo “substancialmente opticamente puro”, “substancialmente enantiomericamente puro”, “opticamente puro” ou “enantiomericamente puro” como usado na presente invenção quando se referindo a um composto (por exemplo, um composto descrito na presente invenção) significa que pelo menos 95%, por exemplo, pelo menos 96%, pelo menos 97%, ou pelo menos 98% do composto tem o centro estereogênico desejado em uma configuração dada. Será avaliado que a porcentagem é expressa como uma porcentagem de ambos os enantiômeros do composto. Por exemplo, um composto da Fórmula VII é substancialmente opticamente puro se, com base no total tanto dos enantiômeros levorrotatórios quanto dextrorrotatórios, pelo menos 95% é ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2- metoxipropiônico (o enantiômero levorrotatório).

[039]Os compostos revelados na presente invenção podem existir em formas solvatadas bem como não solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e semelhantes, e é intencionado que a revelação abranja tanto as formas solvatadas quanto não solvatadas. Em algumas modalidades, o composto é amorfo. Em algumas modalidades, o composto está em uma forma cristalina. Em algumas modalidades, o composto é um polimorfo.

[040]A revelação também inclui compostos isotopicamente rotulados da revelação que são idênticos àqueles relatados na presente invenção, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferentes da massa atômica ou número de massa usualmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da revelação incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36Cl,respectivamente.

[041]Certos compostos revelados isotopicamente rotulados (por exemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição tecidual de composto e/ou substrato. Isótopos tritiados (isto é, 3H) e de carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tal como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica (por exemplo, requisitos de meia-vida in vivo aumentada ou dosagem reduzida) e consequentemente pode ser preferida em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente rotulados da revelação podem ser geralmente preparados pelos procedimentos seguintes análogos àqueles revelados, por exemplo, nos Exemplos na presente invenção substituindo-se um reagente isotopicamente rotulado no lugar de um reagente não isotopicamente rotulado.

[042]O termo “pró-fármaco” se refere a compostos que são transformados in vivo para produzir um composto revelado ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos, tal como através de hidrólise no sangue. Por exemplo, se um composto da revelação ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto contém um grupo funcional em ácido carboxílico, um pró-fármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido com um grupo tal como (C1-C8)alquila, (C2-C12)alcanoiloximetila, 1-(alcanoilóxi)etila tendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoilóxi)-etila tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila tendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1- (alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1- (alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono, N- (alcoxicarbonil)aminometila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N- (alcoxicarbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4- crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(C1-C2)alquilamino(C2-C3)alquila (tal como β-dimetilaminoetila), carbamoil-(C1-C2)alquila, N,N-di(C1-C2)alquilcarbamoil- (C1-C2)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C2-C3)alquila.

[043]Similarmente, se um composto da revelação contém um grupo funcional em álcool, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo tal como (C1-C6)alcanoiloximetila, 1-((C1- C6)alcanoilóxi)etila, 1-metil-1-((C1-C6)alcanoilóxi)etila (C1-C6)alcoxicarboniloximetila, N-(C1-C6)alcoxicarbonilaminometila, succinoíla, (C1-C6)alcanoíla, α-amino(C1- C4)alcanoíla, arilacila e α-aminoacila, ou α-aminoacil-α-aminoacila, onde cada grupo α-aminoacila é independentemente selecionado a partir dos L-aminoácidos que ocorrem naturalmente, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)alquil)2 ou glicosila (o radical resultante da remoção de um grupo hidroxila da forma de hemiacetal de um carboidrato).

[044]Se um composto da revelação incorpora um grupo funcional em amina, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina com um grupo tal como R-carbonila, RO-carbonila, NRR’ -carbonila onde R e R‘ são, cada um, independentemente (Ci-Cio)alquila, (C3-C7)cicloalquila, benzila, ou R-carbonila é um α-aminoacila natural ou α-aminoacila natural-α- aminoacila natural, —C(OH)C(O)OY1 em que Y1 é H, (C1-C6)alquila ou benzila, - C(OY2)Y3 em que Y2 é (C1-C4) alquila e Y3 é (C1-C6)alquila, carbóxi(C1-C6)alquila, amino(C1-C4)alquila ou mono-N— ou di-N,N—(C1-C6)alquilaminoalquila, —C(Y4)Y5 em que Y4 é H ou metila e Y5 é mono-N— ou di-N,N—(C1-C6)alquilamino, morfolino, piperidin-1-ila ou pirrolidin-1-ila.

[045]A revelação fornece, pelo menos em parte, compostos representados pela Fórmula (I), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), e Fórmula (VII), como descrito abaixo. Também consideradas na presente invenção são composições farmacêuticas que incluem um composto representado pela Fórmula (I), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), e Fórmula (VII), e por exemplo, um excipiente e/ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

Compostos

[046]Fornecido na presente invenção, em parte, é um processo para preparar um composto substancialmente opticamente puro da Fórmula (VII):o processo compreendendo: reagir um composto da Fórmula (I):(I); com um agente de ativação, na presença opcional deuma base, para formar um intermediário da Fórmula (I-A): (I-A), em que LG é um grupo de partida;tratar o intermediário da Fórmula (I-A) com uma solução básica na presençade um solvente alcoólico, para eliminar o grupo de partida e desse modo formar um intermediário da Fórmula (I-B):hidrolisar o intermediário da Fórmula (I-B) para formar um composto da Fórmula (IV):hidrogenar o composto da Fórmula (IV) para formar um composto da Fórmula (V):opcionalmente resolver o composto da Fórmula (V) para formar um composto substancialmente opticamente puro da Fórmula (VI):acilar o composto da Fórmula (VI) para formar o composto da Fórmula (VII).

[047]Reagir um composto da Fórmula (I) com um agente de ativação pode compreender reagir na presença de uma base e um solvente. Em algumas modalidades, o solvente é selecionado a partir do grupo consistindo em tolueno, diclorometano, tetra-hidrofurano, éter dietílico, 2-metiltetra-hidrofurano, e acetonitrila, por exemplo, o solvente pode ser tolueno. A base pode ser uma base de amina, por exemplo, selecionada a partir do grupo consistindo em trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, e piridina. Por exemplo, a base de amina pode ser trietilamina.

[048]O composto da Fórmula (I) pode ser um sólido isolado antes desta etapa ou pode ser dissolvido em um solvente apropriado, por exemplo, um solvente usado na fabricação ou no processamento do composto da Fórmula (I). Por exemplo, o composto da Fórmula (I) pode ser não isolado e dissolvido em um solvente orgânico, por exemplo, tolueno, antes desta etapa.

[049]O agente de ativação considerado inclui um agente de sulfonilação, ou um agente de halogenação. Por exemplo, o agente de ativação pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em um cloreto de metanossulfonila, cloreto de p- toluenossulfonila, cloreto de p-bromobenzenossulfonila, fenil triflimida, anidrido tríflico, e anidrido nonaflúorbutanossulfônico. Em algumas modalidades, o agente de ativação é cloreto de metanossulfonila.

[050]Em algumas modalidades, o grupo de partida é selecionado a partir do grupo consistindo em -OSO2-arila, -OSO2-C1-4alquila, cloro, bromo, e iodo; em que C1-4alquila e arila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado, para cada ocorrência, a partir do grupo consistindo em flúor, bromo, e -CH3. Por exemplo, o grupo de partida pode ser -OSO2-fenila ou -OSO2-C1-4alquila.

[051]Em algumas modalidades, o grupo de partida é selecionado a partir do grupo consistindo em:o grupo de partida pode ser -OSO2Me.

[052]Os solventes alcoólicos considerados podem incluir pelo menos um de metanol, etanol, isopropanol, e butanol. Por exemplo, o solvente alcoólico pode incluir metanol.

[053]Em algumas modalidades, a solução básica, compreende pelo menos um de: hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, e hidróxido de potássio. Por exemplo, uma solução básica pode incluir hidróxido de sódio, por exemplo, hidróxido de sódio a 30%.

[054]Em algumas modalidades, hidrolisar o intermediário da Fórmula (I-B) para formar um composto da Fórmula (IV) compreende: colocar em contato o intermediário da Fórmula (I-B) com um hidróxido alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio) e água; e neutralizar para formar o composto da Fórmula (IV). Neutralização pode incluir acidificação a um pH de menos do que ou igual a 3 adicionando-se um ácido, por exemplo, ácido fosfórico ou ácido clorídrico, ou uma mistura dos mesmos.

[055]Em algumas modalidades, hidrogenar o composto da Fórmula (IV) para formar um composto da Fórmula (V) compreende colocar em contato o composto da Fórmula (IV) com hidrogênio e um catalisador, por exemplo, um catalisador selecionado a partir do grupo consistindo em PtO2, Pd(OH)2/C, Pt/C, Pd/C a 10%, e Pd/C a 5%, por exemplo, catalisador de Pd/C a 5%. A hidrogenação pode ser realizada a uma temperatura de reação que é mantida entre cerca de 60 e 80 °C e a uma pressão entre cerca de 3 a 5 atm, cerca de 3,5 a 4,5 atm, ou cerca de 4,0 a 4,5 atm. Por exemplo, a hidrogenação pode ser realizada na presença de um ou mais solventes de hidrogenação selecionados a partir do grupo consistindo em uma solução aquosa de amônia, metanol, etanol, isopropanol, N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano e acetato de etila, por exemplo, uma solução aquosa de amônia, metanol, ou N,N- dimetilformamida. Em algumas modalidades, o solvente de hidrogenação é metanol ou uma mistura de metanol e amônia, por exemplo, uma solução aquosa de amônia a 30%.

[056]Após a hidrogenação, o composto da Fórmula (V) pode ser opcionalmente isolado contatando-se a solução com um ácido, por exemplo, ácido acético ou ácido clorídrico, ou uma mistura dos mesmos.

[057]A resolução do composto da Fórmula (V) para formar um composto substancialmente opticamente puro da Fórmula (VI) pode incluir:a) resolver um composto da Fórmula (V) na presença de um ácido quiral formando desse modo um sal quiral do composto da Fórmula (VI); eb) neutralizar o sal quiral do composto da Fórmula (VI) formando desse modo o composto da Fórmula (VI).

[058]Em algumas modalidades, o ácido quiral é selecionado a partir do grupo consistindo em ácido (S)-(+)-canfor-10-sulfônico, ácido (2R,3R)-(+)-tartárico, ácido (S)-(-)-málico, ácido (1S)-(+)-3-bromocanfor-10-sulfônico, ácido (S)-1- feniletanossulfônico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido glutâmico, ácido (1R,3S)- canfórico, ácido (1S)-canfânico e ácido (R)-(-)-mandélico e todos os outros ácidos quirais que podem levar à resolução da mistura racêmica ou um enantiômero dos mesmos, por exemplo, ácido (S)-(+)-canfor-10-sulfônico.

[059]Em algumas modalidades, o sal quiral do composto da Fórmula (VI) é:

[060]Em várias modalidades, a resolução pode compreender ainda adicionar um iniciador e manter uma temperatura entre 30 e 35 °C enquanto agitando, e/ou pode ocorrer na presença de acetona e água. Em algumas modalidades, a resolução pode compreender ainda manter uma temperatura entre 55 e 60 °C (por exemplo, 58 °C) enquanto agitando, e/ou pode ocorrer na presença de acetona e água.

[061]Um iniciador pode ser um sal de ácido quiral substancialmente opticamente puro do composto da Fórmula (VI). Em algumas modalidades, o ácido quiral é ácido (S)-(+)-canfor-10-sulfônico.

[062]Por exemplo, o iniciador pode serrepresentado por:

[063]No final da resolução, se as especificações não forem atendidas, o reprocessamento pode ocorrer onde a solução é mantida na temperatura de resolução enquanto agitando por um tempo mais longo.

[064]A neutralização pode incluir colocar em contato o sal quiral do composto da Fórmula (VI), com (i) uma base aquosa (por exemplo, hidróxido de amônio); e então (ii) acidificar a solução adicionando-se um ácido (por exemplo, ácido acético). A neutralização pode ocorrer na presença de um ou mais solventes, por exemplo, na presença de água e acetato de etila.

[065]A acilação pode incluir colocar em contato o composto da Fórmula (VI) com um agente acilante (por exemplo, anidrido acético) na presença de um solvente orgânico selecionado a partir do grupo consistindo em acetato de etila, tetra- hidrofurano, éter dietílico, diclorometano, e tolueno, por exemplo, acetato de etila. Tal acilação pode ocorrer a uma temperatura entre 60 a 70 °C, por exemplo, entre 65 a 70 °C. A acilação pode compreender ainda dissolver o composto isolado da etapa prévia em um ou mais solventes, por exemplo, água e/ou acetato de etila, para preparar uma solução e colocar em contato a solução com um agente acilante, por exemplo, ácido acético. Tal etapa pode ocorrer a uma temperatura entre 60 a 70 °C, por exemplo, a uma temperatura entre 65 a 70 °C.

[066]Em algumas modalidades, depois de opcionalmente resolver o composto da Fórmula (V) para formar um composto substancialmente opticamente puro da Fórmula (VI), um licor mãe derivado da etapa de resolução pode conter ainda o enantiômero desejado (como um sal do agente de resolução) junto com aquele indesejado. Nestas modalidades, a resolução pode compreender ainda opcionalmente:a) recuperar a mistura de enantiômeros (como sais quirais do agente de resolução) do licor mãe, neutralizando os sais quirais para formar um composto da Fórmula (V), e resolver o composto da Fórmula (V) fornecendo composto substancialmente opticamente puro adicional da Fórmula (VI), aumentando desse modo o rendimento total do processo; oub) destilar parte do licor mãe e precipitar o enantiômero desejado como um sal do agente de resolução quiral do licor mãe, aumentando desse modo o rendimento total do processo.

[067]Também considerado na presente invenção é um processo de racemizar o enantiômero indesejado ou sal quiral do mesmo na presença de uma base e resolver a mistura resultante de enantiômeros (R) e (S) usando um processo de resolução considerado na presente invenção para formar o enantiômero desejado.

[068]As bases consideradas incluem aquelas selecionadas a partir do grupo consistindo em hidróxidos, alcóxidos (por exemplo, metóxido), amidas (por exemplo, diisopropilamida de lítio), hidretos (por exemplo, NaH), organolítios, e reagentes de Grignard. Para bases que requerem um contra-íon, os contra-íons exemplares considerados na presente invenção podem incluir metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos, por exemplo, lítio, sódio, potássio, ou cálcio; ou contra-íons orgânicos, por exemplo, tetra-alquil amônios.

[069]Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (VII) pode ser produzido em uma escala de multi-quilogramas, por exemplo, pelo menos cerca de 8 a 11 kg, cerca de 13 a 15 kg, ou cerca de 130 a 150 kg é obtido. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 130 kg do composto da Fórmula (VII) é obtido.

[070]Em algumas modalidades, o composto substancialmente opticamente puro da Fórmula (VII) é pelo menos 98% do enantiômero desejado: (expresso como uma porcentagem de ambos os enantiômeros). Em algumas modalidades, o teor de ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiônico pode, por exemplo, não ser mais do que 0,15% por HPLC.

[071]Em uma modalidade alternativa, uma preparação revelada de um composto substancialmente opticamente puro da Fórmula (VII) compreende acilar o composto racêmico (V) produzindo uma mistura racêmica de ácido 3-(4- acetamidofenil)-2-metoxipropiônico, e resolver o ácido 3-(4-acetamidofenil)-2- metoxipropiônico racêmico para fornecer o composto substancialmente enantiomericamente puro da Fórmula (VII). Por exemplo, a formação do composto substancialmente opticamente puro da Fórmula (VII) pode compreender:a) resolver uma mistura racêmica de ácido 3-(4-acetamidofenil)-2- metoxipropiônico na presença de uma base quiral formando desse modo um sal quiral do composto; eb) neutralizar o sal quiral do composto formando desse modo o composto da Fórmula (VII).

[072]Em algumas modalidades, a base quiral é selecionada a partir do grupo consistindo em por exemplo, 1-amino-2-propanol, brucina, desidroabietilamina, N,α- dimetilbenzilamina, N,N-dimetil-1-feniletilamina, efedrina, α-metilbenzilamina, 1-(2- naftil)etilamina, quinidina, quinina, estricnina, valina enantiomericamente puros e todas as outras bases quirais que podem levar à resolução da mistura racêmica. Porexemplo, um sal quiral do composto pode ser representado por:

[073]Em certas modalidades, a presente revelação fornece um processo para preparar um composto da Fórmula (I):o processo compreendendo fornecer uma mistura de um composto da Fórmula (II):e um composto da Fórmula (III):e colocar em contato a mistura com uma base (por exemplo, em um solvente tal como tetra-hidrofurano); formando desse modo um composto da Fórmula (I).

[074]O contato pode ser realizado a uma temperatura menor do que ou igual a 10 °C, por exemplo, pode compreender agitação por cerca de 5 minutos e/ou é realizado a uma temperatura de reação que é mantida entre -10 a 10 °C, por exemplo, entre -5 a 0 °C. A base pode ser um alcóxido de metal alcalino, por exemplo, selecionado a partir do grupo consistindo em metóxido de sódio, metóxido de lítio, e metóxido de potássio, por exemplo, metóxido de sódio.

[075]Em algumas modalidades, fornecido na presente invenção é um composto representado por:ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[076]Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) pode existir como uma mistura de estereoisômeros. Os estereoisômeros considerados da Fórmula (I) incluem por exemplo, compostos da Fórmula (a), Fórmula (b), Fórmula (c), ou Fórmula (d):

[077]Também fornecido na presente invenção, em parte, é um processo parapreparar um composto substancialmente opticamente puro da Fórmula (VI):o processo compreendendo: reagir um composto da Fórmula (I):com um agente de ativação, na presença opcional de uma base, para formarum intermediário da Fórmula (I-A): (I-A), em que LG é um grupo de partida;tratar o intermediário da Fórmula (I-A) com uma solução básica na presença de um solvente alcoólico, para eliminar o grupo de partida e formar desse modo umintermediário da Fórmula (I-B) :hidrolisar o intermediário da Fórmula (I-B) para formar um composto da Fórmula (IV):hidrogenar o composto da Fórmula (IV) para formar um composto da Fórmula (V):resolver o composto da Fórmula (V) para formar um composto substancialmente opticamente puro da Fórmula (VI), em que o processo e as variáveis são como definidos na presente invenção.

[078]Os procedimentos para fabricar os compostos descritos na presente invenção são fornecidos abaixo com referência aos Esquemas 1 a 21. Nas reações descritas abaixo, pode ser necessário proteger os grupos funcionais reativos (tais como os grupos hidroxila, amino, ou carboxila) para evitar sua participação indesejada nas reações. A incorporação de tais grupos, e os métodos requeridos para introduzi- los e removê-los são conhecidos aos técnicos no assunto (por exemplo, ver Greene, Wuts, Protective Grupos in Organic Synthesis. 4a Ed. (2007)). A etapa de desproteção pode ser a etapa final na síntese tal que a remoção dos grupos de proteção fornece os compostos da Fórmula I, como revelado na presente invenção. Materiais de partida usados nos seguintes esquemas podem ser adquiridos ou preparados por métodos descritos na literatura química, ou por adaptações dos mesmos, usando métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. A ordem na qual as etapas são realizadas pode variar dependendo dos grupos introduzidos e dos reagentes usados, mas estaria evidente aos técnicos no assunto.

EXEMPLOS

[079]Os procedimentos revelados na presente invenção podem ser conduzidos em vários modos com base nos ensinamentos contidos na presente invenção e procedimentos sintéticos conhecidos na técnica. Na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolha do solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos, podem ser escolhidas como as condições padrão para esta reação, a menos que de outro modo indicado. É entendido por um técnico no assunto da síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propostos. Os substituintes não compatíveis com as condições de reação estarão evidentes a um técnico no assunto, e métodos alternados são, portanto, indicados. Os materiais de partida para os exemplos estão comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados por métodos padrão a partir de materiais conhecidos.

[080]Pelo menos alguns dos compostos identificados como intermediários, por exemplo, como parte de um esquema sintético revelado na presente invenção são considerados como compostos da revelação.Abreviações:Geral:APCI ionização química à pressão atmosféricaDSC calorimetria diferencial de varreduraEA análise elementarESI ionização por eletropulverizaçãoGC cromatografia gasosaHPLC cromatografia líquida de alta eficiênciaICP-AES espectroscopia de emissão atômica com plasma indutivamente acopladoLC cromatografia líquidaMHz megahertzMS espectrometria de massaRMN ressonância magnética nuclearTLC cromatografia em camada delgadaMe metilaPh fenilaEt etilaSolventes e ReagentesCSA ácido canforsulfônicoDMF N,N-dimetilformamidaEtOAc acetato de etilaMesyl metanossulfonila NaOMe metóxido de sódioTHF tetra-hidrofuranoExperimento geral:

[081]Espectros de RMN de 1H foram registrados usando um espectrômetro de RMN Varian Gemini 200 operando a 200 MHz ou 600 MHz. Substituições químicas para prótons foram relatadas como partes por milhão em escala δ usando pico residual de solvente (DMSO-d6: 2,50 ppm) como um padrão interno. Os dados são representados como segue: substituição química (δ), multiplicidade (s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, qn = quintupleto, sx = sexteto, sp = septupleto, m = multipleto, br = amplo, dd = dubleto de dubletos, dt = dubleto de tripletos, qd = quarteto de dubletos, dquin = dubleto de quintetos), constante de acoplamento (J, Hz) e integração (# H).

[082]RMN de 13C foram registradas dissolvendo-se a amostra em DMSO-d6 operando a 600 MHz. Espectros desacoplados completos foram adquiridos.

[083]Espectros de massa foram registrados em um espectrômetro de massa Thermo-Finnigan LCQ-Vantage ou MS Thermo LCQ-fleet. Os dados de LC/MS foram obtidos usando comutação de modo positivo/negativo ou usando uma polaridade de modo negativo com parâmetros de aquisição otimizados em polaridade negativa em sinal 236 m/z correspondendo ao íon quasi-molecular [M-H]- da amostra.

[084]A análise elementar (CHN) foi realizada por equipamento Carlo Erba EA1108 sob as seguintes condições: peso da amostra: 0,5 a 2 mg; temperatura da fornalha: 1010 °C; temperatura da coluna: 80 °C; gás: He; fluxo: 100 mL/min. A análise elementar (Oxigênio) foi realizada por equipamento Carlo Erba EA1108 sob as seguintes condições: peso da amostra: 0,5 a 2 mg; temperatura da fornalha: 1010 °C; temperatura da coluna: 60 °C; gás: He; fluxo: 100 mL/min.

[085]Espectroscopia de FT-IR FT-IR/ATR foi realizada na amostra como tal com um instrumento, espectrômetro Perkin Elmer modelo Spectrum Two equipado com uma sonda de diamante. O espectro foi coletado na faixa de frequência de 450 a 4000 cm-1.

[086]Espectro de UV-visível foi registrado com um espectrofotômetro Shimadzu UV 2600 trabalhando sob as seguintes condições: cubeta: quartzo 1 cm; faixa: 200 a 600 nm; velocidade de varredura: média; etapa de varredura: 1 nm; largura da fenda: 1,0 nm; Solução de referência: metanol; solução de amostra: 1 mg de amostra foi dissolvido em 100 mL de metanol.

[087]DSC foi realizada usando um instrumento Mettler-Toledo TGA-DSC1 trabalhando nas seguintes condições (cadinho: alumínio (aberto); taxa de aquecimento: 10 °C/min; gás: Nitrogênio; fluxo: 30 mL/min).

[088]A rotação óptica específica foi determinada como segue. Em um frasco volumétrico de 50 mL, pesar exatamente 0,5 g da amostra, dissolver e diluir até o volume com metanol (concentração: 10 mg/mL correspondendo a 1% p/v). Determinar o ângulo de rotação da solução obtida, usando um tubo polarímetro tendo um comprimento óptico correspondendo a 1 dm. Calcular a rotação óptica específico !α^D referente à substância seca com a seguinte fórmula: (α x 50 x 100)/(W x (100 - m)), onde α = ângulo de rotação de leitura; W = peso da amostra (g); e m = teor de água da amostra (%).

[089]A pureza quiral (HPLC) foi determinada como segue.Aparelho e condições operacionaisCromatógrafo HPLC Waters equipado com bomba, injetor, espectrofotômetroUV-Vis e sistema de integração Empower (ou equivalente)Coluna DaicelChiralpak WH, 10 μm 250 mm x 4,6 mm I.D. (DaicelChemical Industries DAIC25625)Fase móvel A dissolver 62,5 mg de CuSO4,5H2O em 1000 mL de águaFase móvel Preparar uma mistura a 90:10 (v/v) de Fase móvel A/acetonitrilaVazão 1,0 mL/min Temperatura da 45 °CcolunaVolume injetado 20 μlComprimento de 258 nm ondaPreparação das soluções

[090]Solução de amostra: em um frasco volumétrico de 10 mL pesar exatamente 10 mg da amostra, então dissolver e diluir até o volume com fase móvel (concentração: 1000 μg/mL).

[091]Solução de referência: em um frasco volumétrico de 100 mL pesar exatamente 10 mg de padrão de ácido (R,S)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiônico, então dissolver e diluir até o volume com fase móvel.

[092]Solução de teste de adequabilidade do sistema (SST): em um frasco volumétrico de 10 mL pesar exatamente 10 mg de padrão de ácido (S)-(-)-3-(4- acetamidofenil)-2-metoxipropiônico, adicionar 2 mL de solução de referência, então dissolver e diluir até o volume com fase móvel (concentração final do enantiômero dextrorrotatório: 10 μg/mL correspondendo a 1% com referência à solução de amostra, correspondendo a 99% de pureza quiral de ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2- metoxipropiônico).Teste de adequabilidade do sistema e procedimento

[093]Injetar 20 μl da solução de amostra e de solução de SST no cromatógrafo e registrar o cromatograma.

[094]A ordem de eluição dos picos principais é como segue. ácido (R)-(+)-3- (4-acetamidofenil)-2-metoxipropiônico (enantiômero dextrorrotatório): RRT = 0,9; e ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiônico (enantiômero levorrotatório): RRT = 1,0.

[095]O sistema cromatográfico pode ser usado para o teste se a razão h/v não for menor do que 1,5, onde h é a distância entre o topo do pico devido ao enantiômero dextrorrotatório e a linha de base, v é a distância entre o ponto mais baixo do vale definido entre o pico de enantiômero dextrorrotatório e o de enantiômero levorrotatório e a linha de base.

[096]A% de pureza quiral é calculada a partir da seguinte expressão: (Al x 100)/(Al + Ad), onde Al = área de pico de ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2- metoxipropiônico na solução de amostra (enantiômero levorrotatório) e Ad = área de pico de ácido (R)-(+)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiônico na solução de amostra (enantiômero dextrorrotatório).

[097]O método acima pode ser usado para determinar a pureza óptica ou a pureza enantiomérica de um composto como referenciado na presente invenção.Exemplo 1: Preparação de 3-hidróxi-2-metóxi-3-(4-nitrofenil)propionato de metila (I) Esquema 1.Tabela 1. Fórmula de lote em escala de produção (síntese do composto (I)) *fator é referenciado à quantidade de 4-nitrobenzaldeído usadoPreparação de 4-nitrobenzaldeído em suspensão de metoxiacetato de metila e tetra-hidrofurano:

[098]Um reator de aço inoxidável foi carregado com 4-nitrobenzaldeído (50 kg), metoxiacetato de metila (55 kg) e tetra-hidrofurano (100 kg) e resfriado a -5 a +5 °C enquanto agitando.Preparação de 3-hidróxi-2-metóxi-3-(4-nitrofenil)propionato de metila (I):

[099]Um reator de aço inoxidável foi fluxado com nitrogênio (2x), e carregado com metóxido de sódio (30,0 kg) e tetra-hidrofurano (75 kg) enquanto fluxando com nitrogênio. O reator depois foi fluxado com nitrogênio por 1 min e a solução de metóxido de sódio resfriada a -10 a -5 °C, enquanto agitando. A solução resfriada depois foi tratada com a suspensão previamente preparada de 4-nitrobenzaldeído em metoxiacetato de metila e tetra-hidrofurano mantendo a temperatura da massa de reação abaixo de 10 °C. Depois que a adição foi concluída, o reator vazio foi enxaguado com tetra-hidrofurano (25,0 kg) e vertido na reação. A reação foi agitada a -10 a +10 °C por não mais do que 5 minutos. Mantendo a temperatura a -10 a +10 °C, tolueno frio (100 kg, -10 a 0 °C) seguido por ácido acético glacial (50 kg) foram lentamente adicionados e a reação agitada por 10 minutos a -10 a +10 °C. Água desionizada (150 kg) foi adicionada e a massa de reação agitada a 0 a 10 °C por pelo menos 10 minutos, depois a 20 a 30 °C por pelo menos 10 minutos para garantir a dissolução completa, depois do tempo este que a agitação foi interrompida e as fases deixadas separar. A fase aquosa foi eliminada, e a fase orgânica separada foi tratada com solução aquosa de cloreto de sódio (previamente preparada adicionando-se 10 kg de cloreto de sódio a 100 kg de água desionizada). A massa depois foi aquecida a 50 a 60 °C, enquanto agitando por pelo menos 10 minutos. A agitação foi interrompida e as fases deixadas separar. A fase aquosa foi eliminada e a fase orgânica tratada com cloreto de sódio (previamente preparada adicionando-se 10 kg de cloreto de sódio com 100 kg de água desionizada). A massa foi extraída mais uma vez usando o mesmo protocolo. A fase orgânica separada depois foi destilada sob vácuo, sem exceder 80 °C para remover THF. O reator contendo o resíduo quente foi fluxado com nitrogênio então tratado com tolueno (50 kg), e o tolueno destilado sob vácuo, sem exceder 80 °C. O resíduo quente resultante foi fluxado com nitrogênio então tratado com tolueno (75 kg) e a massa agitada por pelo menos 30 minutos a 30 a 45 °C para garantir boa precipitação do produto. A mistura depois foi resfriada a -10 a 0 °C e agitada por pelo menos 1 hora nesta temperatura. A suspensão resultante foi centrifugada às porções, lavando com tolueno frio (25 kg) para obter 3-hidróxi-2- metóxi-3-(4-nitrofenil)propanoato de metila úmido (I) (84 kg), que foi usado diretamente.

[0100]3-hidróxi-2-metóxi-3-(4-nitrofenil)propanoato de metila (I): IR: 3468, 1737, 1514, 1350, 1201, 1101 cm-1; LCMS (-)APCI: m/z calculado para C11H13NO6: 255, encontrado: 254 (M-H); RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ 8,16 (sistema AA’BB’, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,62 (sistema AA’BB’, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,97 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,05 (dd, J = 6,0, 4,0 Hz, 1 H), 4,10 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H); RMN de 13C (150 MHz, DMSO-d6): δ 170,2, 149,4, 146,7, 127,8, 122,9, 84,1, 72,7, 58,2, 51,6; UV-Vis (MeOH): Àmax 202, 270; Anal. calculado para: (C11H13NO6): C 51,97; H 5,16; N 5,42; O 37,52.Exemplo 2: Preparação de ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiônico (VI) e ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiônico (VII) Esquema 2.Preparação de ácido 2-metóxi-3-(4-nitrofenil)acrílico (IV):Esquema 3.Tabela 2. Fórmula de lote em escala de produção (síntese do composto (IV)) *fator é referenciado à quantidade de 3-hidróxi-2-metóxi-3-(4-nitrofenil)propanoato de metila (como seco) usado

[0101]Um reator de aço inoxidável fluxado com nitrogênio (2x) foi carregado com 3-hidróxi-2-metóxi-3-(4-nitrofenil)propanoato de metila úmido (I) (84 kg) e tolueno (283 kg) então resfriado a 0 a 10 °C enquanto fluxando com nitrogênio. Mantendo a temperatura a 0 a 10 °C trietilamina (42,3 kg) e cloreto de metanossulfonila (36,3 kg) foram adicionados, e a reação agitada a 0 a 10 °C por 30 minutos. Água desionizada (145 kg) foi lentamente adicionada, e a massa resultante agitada a 50 a 60 °C por 10 minutos, depois do tempo este que a agitação foi interrompida e as fases foram deixadas separar. A fase aquosa foi eliminada e a fase orgânica filtrada lavando com tolueno (7,3 kg). O tolueno foi removido por destilação sob vácuo e sem exceder 60 °C, para obter um resíduo oleoso. O resíduo resultante depois foi tratado com metanol (218 kg), transferido para um outro reator, fluxado com nitrogênio, resfriado a 20 a 30 °C e tratado lentamente com hidróxido de sódio a 30% (94 kg). A reação foi agitada a 20 a 30 °C por 2 horas. Água desionizada (290 kg) foi adicionada, e a solução aquecida a 55 a 65 °C. Nesta temperatura, ácido fosfórico a 85% (94 Kg) foi lentamente adicionado até que um pH < 3,0 fosse obtido. O produto precipitado resultante foi agitado a 55 a 65 °C por pelo menos 30 minutos então resfriado a 25 a 30 °C, e agitado por pelo menos 30 minutos. A mistura foi centrifugada lavando com água desionizada (36,3 kg), tolueno (73 kg), e água desionizada (145 kg). O produto foi granulado e seco a 70 a 80 °C para liberar ácido 2-metóxi-3-(4-nitrofenil)acrílico (IV) (50,4 kg).

[0102]2-metóxi-3-((metilsulfonil)óxi)-3-(4-nitrofenil)propanoato de metila (I- A1): LCMS (+)ESI: m/z calculado para C12H15NO8S: 333; encontrado 356 (M+Na); RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ 8,25 (sistema AA’BB’, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,72 (sistema AA’BB’, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,00 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,41 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,21 (s, 3 H), 3,11 (s, 3 H).

[0103]2-metóxi-3-(4-nitrofenil)acrilato de metila (I-B): LCMS (-)APCI: m/z calculado para C11H11NO5: 237; encontrado 236 M-H); RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ 8,20 (sistema AA’BB’, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,99 (sistema AA’BB’, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H).

[0104]Ácido 2-metóxi-3-(4-nitrofenil)acrílico (IV): LCMS (-)APCI: m/z calculado para C10H9NO5: 223, encontrado: 222 (M-H); RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ 13,37 (s, 1 H), 8,21 (sistema AA’BB’, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,98 (sistema AA’BB’, J = 9,1 Hz, 2 H), 6,93 (s, 1 H), 3,79 (s, 3 H).Preparação de ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico (V): Esquema 4.Tabela 3. Fórmula de lote em escala de produção (síntese do composto . (V)) * fator é referenciado à quantidade de ácido 2-metóxi-3-(4-nitrofenil)acrílico seco usado

[0105]Um reator de aço inoxidável adequado foi carregado com N,N- dimetilformamida (17,2 kg), paládio a 5% em carbono (7,7 kg) e N,N-dimetilformamida (2 x 2,65 kg) e a suspensão agitada completamente.

[0106]Um reator de aço inoxidável fluxado com nitrogênio (2x) carregado com metanol (252 kg) foi resfriado a 0 a 10 °C e ácido 2-metóxi-3-(4-nitrofenil)acrílico seco (IV) (50,4 kg) foi adicionado. A solução resultante foi fluxada com nitrogênio (2x) e tratada com uma solução previamente preparada de paládio a 5% em carbono em N,N-dimetilformamida, e o vaso vazio foi lavado com N,N-dimetilformamida (2,65 kg). A reação foi fluxada com nitrogênio (2x), aquecida a 60 a 80 °C então carregada com hidrogênio até que uma pressão de 3,5 e 4,5 atm fosse obtida. A reação foi deixada proceder, mantendo a pressão entre 3,5 e 4,5 atm até que o consumo de hidrogênio cessasse e a reação fosse confirmada concluída. O reator foi restaurado à pressão atmosférica e a reação foi resfriada a 20 a 30 °C, fluxada com nitrogênio (2x) e tratada sequencialmente com amônia a 30% (20,2 kg) e água desionizada (12,6 kg), agitando a 20 a 30 °C até que a dissolução completa ocorresse. A solução foi filtrada através de filtro sparkler lavando com água desionizada (25,2 kg). O reator foi fluxado com nitrogênio, e os solventes foram removidos por destilação a vácuo, a uma temperatura não excedendo 70 °C. O resíduo foi tratado com água desionizada (151 kg), aquecido a 60 a 70 °C e o produto precipitado adicionando-se ácido acético a 80% (25,2 kg). A mistura foi agitada a 60 a 70 °C por pelo menos 10 minutos então tratada com acetato de etila (50 kg), fluxada com nitrogênio e agitada a 60 a 70 °C por pelo menos 15 minutos. A massa de reação foi resfriada a 10 a 20 °C e agitada por pelo menos 30 minutos. A suspensão foi centrifugada às porções lavando com água desionizada (101 kg) e acetato de etila (25,2 kg). O produto úmido foi granulado, e seco a 60 a 70 °C para obter ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico (V) (~37,5 kg).

[0107]Ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxiacrílico (I-C): LCMS (+)ESI: m/z calculado para C10H11NO3: 193, encontrado 194 (M+H); RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ 12,00 (br s, 1 H), 7,43 (sistema AA’BB’, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 6,53 (sistema AA’BB’, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,80 (br s, 2 H), 3,61 (s, 3 H).

[0108]Ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico (V): IR: 3044, 2950 - 2830, 2623 - 2064, 1618 - 1516, 1106 cm-1; LCMS (+)ESI: m/z calculado para C10H13NO3: 195, encontrado 196 (M+H); RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ 8,40 - 6,40 (br s, 3 H), 6,83 (sistema AA’BB’, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,41 (sistema AA’BB’, J = 8,1 Hz, 2 H), 3,77 (sistema ABX, J = 7,5, 5,3 Hz, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,74 (sistema ABX, J = 13,9, 5,3 Hz, 1 H), 2,65 (sistema ABX, J = 13,9, 7,5 Hz, 1 H). Anal. calculado para: (C10H13NO3): C 61,40; H 6,81; N 7,11; O 24,91.Preparação de sal de ácido S-(+)-canfor-10-sulfônico do ácido (S)-(-)-3-(4- aminofenil)-2-metoxipropiônico:Esquema 5.Tabela 4. Fórmula de lote em escala de produção (síntese do composto(VI)>( S )-CSA)* fator é referenciado à quantidade de ácido 3-(4-aminofenil)-2- metoxipropanoico (seco) usado

[0109]Um reator de aço inoxidável foi carregado com ácido 3-(4-aminofenil)- 2-metoxipropanoico (V) (37,5 kg), e acetona (113 kg) enquanto fluxando com nitrogênio. Água desionizada (15,0 kg) e ácido (S)-(+)-canfor-10-sulfônico (46,2 kg) foram adicionados e o reator fluxado com nitrogênio. A reação foi aquecida a 45 a 55 °C até que a dissolução fosse concluída. Acetona (75 kg) foi adicionada e a solução resfriada a 30 a 35 °C e tratada com o iniciador sal de ácido S-(+)-canfor-10-sulfônico do ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiônico (VI)•(S)-CSA (0,38 kg). A reação foi agitada a 30 a 35 °C por pelo menos 3 horas até que boa precipitação ocorresse. A suspensão foi centrifugada às porções lavando com acetona (75 kg). O produto centrifugado sal de ácido S-(+)-canfor-10-sulfônico do ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2- metoxipropiônico (VI)•(S)-CSA (41,7 kg) foi usado diretamente na etapa seguinte.Preparação de ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiônico (VI): Esquema 6.Tabela 5. Fórmula de lote em escala de produção (síntese do composto (VI))* fator é referenciado à quantidade de sal de ácido S-(+)-canfor-10-sulfônico do ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiônico usado (como seco). Preparação de ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiônico (VI):

[0110]Um reator de aço inoxidável foi carregado com água desionizada (98 kg) e sal de ácido S-(+)-canfor-10-sulfônico do ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2- metoxipropiônico úmido (VI)•(S)-CSA (41,7 kg), fluxado com nitrogênio e aquecido por pelo menos 10 minutos a 20 a 30 °C até que a dissolução completa ocorresse. A solução foi filtrada lavando com água desionizada (7,0 kg), depois acetato de etila (35,0 kg). A solução resultante foi fluxada com nitrogênio, aquecida a 50 a 60 °C e amônia a 30% (6,3 kg) foi adicionada para precipitar o produto. A mistura resultante foi agitada por pelo menos 5 minutos a 50 a 60 °C então ácido acético a 80% (4,38 kg) foi adicionado através de um filtro e a reação fluxada com nitrogênio e agitada a 50 a 60 °C por pelo menos 30 minutos depois resfriada a 10 - 20 °C e agitada por pelo menos 1 hora. A reação foi centrifugada às porções e lavada com água desionizada (17,5 kg), acetato de etila (17,5 kg) e água desionizada (17,5 kg), e seca a 50 a 60 °C para liberar ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiônico (VI) (9,6 kg, 27%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.

[0111]ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiônico (VI): [α]D20 -30 a -26 (1% p/v de H2O/CH3OH (1:1 v/v)); IR: 2931, 2891, 2826, 2625, 2136, 1587, 1548, 1512, 1106, 1092 cm-1; LCMS (+) ESI: m/z calculado para C10H13NO3: 195, encontrado 196 (M+H); RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ 9,0 - 6,0 (br s, 3 H), 6,83 (sistema AA’BB’, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,43 (sistema AA’BB’, J = 8,1 Hz, 2 H), 3,76 (sistema ABX, J = 7,5, 5,3 Hz, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,75 (sistema ABX, J = 13,9, 5,3 Hz, 1 H), 2,65 (sistema ABX, J = 13,9, 7,5 Hz, 1 H). Anal. calculado para: (C10H13NO3): C, 61,45; H, 6,79; N 7,12; O 24,65.Preparação de ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiônico (VII): Esquema 7.Tabela 6. Fórmula de lote em escala de produção (síntese do composto (VII)) * fator é referenciado à quantidade de ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2- metoxipropiônico usado

[0112]Um reator de aço inoxidável foi carregado com ácido (S)-3-(4- aminofenil)-2-metoxipropanoico seco (VI) (9,6 kg) e acetato de etila (14,4 kg) a 0 a 10 °C, enquanto fluxando com nitrogênio. A massa de reação foi aquecida a 60 a 70 °C e anidrido acético (5,6 kg) foi adicionado através de um filtro de cartucho durante cerca de 30 minutos. A reação foi agitada a 60 a 70 °C por 1 hora, então tratada com água desionizada (0,5 kg) e agitada a 60 a 70 °C por pelo menos 15 minutos durante o tempo este que um precipitado se formou. A mistura foi resfriada a 10 a 20 °C e agitada por pelo menos 30 minutos, então centrifugada e o sólido resultante lavado com acetato de etila (4,80 kg), e água desionizada (14,4 kg). O produto resultante foi seco a 60 a 70 °C por 13 a 16 horas, e moído para obter ácido (S)-3-(4-acetamidofenil)-2- metoxipropanoico (VII) (10,3 kg).

[0113]ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiônico: (VII): [α]D20 -26 a -19 (1% p/v H2O/CH3OH (1:1 v/v)); IR: 3322, 3089, 2930, 2827, 2714, 2490, 1722, 1637, 1601, 1551, 1516, 1231, 1207, 1120, 1110 cm-1; LCMS (+)ESI: m/z calculado para C12H15NO4: 237, encontrado 238 (M+H); RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ 12,96 (s, 1 H), 9,84 (s, 1 H), 7,43 (sistema AA’BB’, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,10 (sistema AA’BB’, J = 8,5 Hz, 2 H), 3,86 (sistema ABX, J = 7,6, 5,2 Hz, 1 H), 3,00 (s, 3 H), 2,95 - 2,70 (sistema ABX, J = 13,9, 7,6, 5,2 Hz, 2 H), 2,00 (s, 3 H).Tabela 7. Especificações do ácido (S)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropanoico (VII) como preparado pelo Esquema 7 Exemplo 3: Preparação de 3-hidróxi-2-metóxi-3-(4-nitrofenil)propionato demetila (I): Esquema 8.Tabela 8. Fórmula de lote em escala de produção (síntese do composto (I))*fator é referenciado à quantidade de 4-nitrobenzaldeído usadoPreparação de 4-nitrobenzaldeído em suspensão de metoxiacetato de metila e tetra-hidrofurano:

[0114]Um reator de aço inoxidável foi carregado com 4-nitrobenzaldeído (47,5 kg), metoxiacetato de metila (52 kg) e tetra-hidrofurano (47,5 kg) e resfriado a -10 a - 5 °C enquanto agitando.Preparação de 3-hidróxi-2-metóxi-3-(4-nitrofenil)propionato de metila (I):

[0115]Um reator de aço inoxidável foi fluxado com nitrogênio (2x), e carregado com metóxido de sódio (28,5 kg) e tetra-hidrofurano (119 kg) enquanto fluxando com nitrogênio. O reator depois foi fluxado com nitrogênio por 1 min e a solução de metóxido de sódio foi resfriada a -10 a -7 °C, enquanto agitando. A solução resfriada depois foi tratada com a suspensão previamente preparada de 4-nitrobenzaldeído em metoxiacetato de metila e tetra-hidrofurano enquanto mantendo a temperatura da massa de reação abaixo de 0 °C. Depois que a adição foi concluída, o reator vazio foi enxaguado com tetra-hidrofurano (23,8 kg) e vertido na reação. A reação foi agitada a -5 a 0 °C por não mais do que 5 minutos. Mantendo a temperatura a -10 a 0 °C, tolueno frio (95 kg, -10 a 0 °C) foi prontamente adicionado e então, posteriormente, ácido acético glacial (36 kg) foi prontamente adicionado e a reação foi agitada por 10 minutos a -10 a +10 °C. Água desionizada (143 kg) foi adicionada e a massa de reação foi agitada a 0 a 10 °C por pelo menos 10 minutos, depois a 25 a 30 °C por pelo menos 10 minutos para garantir a dissolução completa, depois do tempo este que a agitação foi interrompida e as fases foram deixadas separar. A fase aquosa foi eliminada, e a fase orgânica separada foi tratada com solução aquosa de cloreto de sódio (previamente preparada adicionando-se 4,75 kg de cloreto de sódio a 48 kg de água desionizada). A massa depois foi aquecida a 25 a 30 °C, enquanto agitando por pelo menos 15 minutos. A agitação foi interrompida e as fases foram deixadas separar. A fase aquosa foi eliminada (64 kg). A fase orgânica separada depois foi destilada até o resíduo oleoso sob vácuo, até uma temperatura de 70 a 80 °C. O reator contendo o resíduo quente foi fluxado com nitrogênio então tratado com tolueno (47,5 kg), e o tolueno foi destilado sob vácuo, até uma temperatura de 70 a 80 °C, obtendo um resíduo oleoso. O resíduo quente resultante foi fluxado com nitrogênio então tratado com tolueno (221 kg) e a massa foi agitada por pelo menos 10 minutos a 40 a 50 °C. A solução foi utilizada como está na etapa subsequente.Exemplo 4: Processo para a preparação de ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2- metoxipropiônico (VI) e ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiônico (VII) Esquema 9.Preparação de ácido 2-metóxi-3-(4-nitrofenil)acrílico (IV): Esquema 10.Tabela 9. Fórmula de lote em escala de produção (síntese do composto (IV))*fator é referenciado à quantidade de 4-nitrobenzaldeído usado

[0116]O 3-hidróxi-2-metóxi-3-(4-nitrofenil)propanoato de metila (I) em solução de tolueno em um reator de aço inoxidável foi resfriado a 0 a 10 °C enquanto fluxando com nitrogênio, e enquanto mantendo a temperatura a 0 a 10 °C, trietilamina (42,8 kg) e cloreto de metanossulfonila (38 kg) foram adicionados, e a reação foi agitada a 0 a 10 °C por 60 minutos. Água desionizada (143 kg) foi lentamente adicionada, e a massa resultante foi agitada a 55 a 60 °C por 10 minutos, depois do tempo este que a agitação foi interrompida e as fases foram deixadas separar. A fase aquosa foi eliminada (199 kg) e a fase orgânica foi filtrada lavando o filtro com tolueno (7,1 kg). A solução filtrada foi aquecida a 55 a 60 °C por 10 minutos. A agitação foi interrompida e as fases foram deixadas separar; a fase aquosa possível foi enviada ao resíduo (3,5 kg). Sob vácuo e sob agitação uma alíquota do tolueno foi destilada tomando em consideração a seguinte proporção: para 50 kg de nitrobenzaldeído usado no Esquema 8, aproximadamente 5 kg de tolueno foram destilados e esta alíquota de tolueno destilado foi enviada ao resíduo. O tolueno foi removido por destilação sob vácuo e sem exceder 60 °C, para obter um resíduo oleoso. O resíduo resultante depois foi tratado com metanol (147 kg), fluxado com nitrogênio, resfriado a 20 a 30 °C e tratado lentamente com hidróxido de sódio a 30% (88 kg). A reação foi agitada a 20 a 30 °C por 3 horas. Água desionizada (184 kg) foi adicionada, e a solução aquecida a 60 a 65 °C. Nesta temperatura, ácido clorídrico a 37% (35,2 kg) e ácido fosfórico a 85% (7,6 kg) foram lentamente adicionados para precipitar o produto. Se necessário, ácido fosfórico a 85% foi adicionado para obter o pH < 3,0. O produto precipitado resultante foi agitado a 60 a 65 °C por pelo menos 30 minutos depois resfriado a 35 a 40 °C, e agitado por pelo menos 30 minutos. A mistura foi centrifugada lavando com água desionizada (190 kg) e então lavada com tolueno (114 kg), (licor mãe: 749 kg). O produto úmido (cerca de 82 kg) foi usado na etapa seguinte.Preparação de ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico (V):Esquema 11.Tabela 10. Fórmula de lote em escala de produção (síntese do composto (V))*fator é referenciado à quantidade de 4-nitrobenzaldeído usado Preparação da suspensão aquosa de paládio a 5% em carbono em Água:

[0117]Um reator de aço inoxidável adequado foi carregado com água desionizada (9,5 kg), paládio a 5% em carbono (4,75 kg) e então o saco foi lavado duas vezes com água desionizada (2 x 2,4 kg).Preparação de ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico (V):

[0118]Um reator de aço inoxidável fluxado com nitrogênio (2x) foi carregado com ácido 2-metóxi-3-(4-nitrofenil)acrílico úmido (IV) (82 kg), metanol (143 kg) e amônia a 30% (14,3 kg). Depois de restaurar a pressão atmosférica, a mistura foi agitada a 20 a 30 °C até a dissolução completa. A solução resultante foi fluxada com nitrogênio (2x) e tratada com uma solução previamente preparada de paládio a 5% em carbono em água desionizada, e o vaso vazio foi lavado com água desionizada (2,4 kg). A reação foi fluxada com nitrogênio (2x), aquecida a 60 a 80 °C então carregada com hidrogênio até que uma pressão de 4,0 a 4,5 atm fosse obtida. A reação foi deixada proceder, mantendo a pressão entre 4,0 e 4,5 atm até que o consumo de hidrogênio cessasse e a reação fosse confirmada concluída. O reator foi restaurado à pressão atmosférica e a reação foi resfriada a 20 a 30 °C, filtrada através de filtro sparkler, fluxada com nitrogênio (2x) e tratada com água desionizada (19 kg) que foi combinada com a solução contendo o produto. Sem exceder 50 °C, o solvente foi destilado sob agitação e sob vácuo até o resíduo oleoso. O resíduo foi tratado com água desionizada (95 kg), aquecido a 65 a 70 °C e o produto precipitado adicionando- se ácido clorídrico a 37% (15,2 kg) e ácido acético a 80% (10,5 kg). A mistura foi agitada a 65 a 70 °C por pelo menos 10 minutos, e então a mistura foi tratada com acetato de etila (71 kg), fluxada com nitrogênio e agitada a 65 a 70 °C por pelo menos 15 minutos. A massa de reação foi resfriada a 15 a 20 °C e agitada por pelo menos 30 minutos. A suspensão foi centrifugada às porções lavando com água desionizada (47,5 kg) e acetato de etila (47,5 kg). O produto úmido foi seco a 60 a 70 °C para obter ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico (V) (40,5 kg). Preparação de sal de ácido S-(+)-canfor-10-sulfônico do ácido (S)-(-)-3-(4- aminofenil)-2-metoxipropiônico:Esquema 12.Tabela 11. Fórmula de lote em escala de produção (síntese do composto (VI)‘( S )-CSA)*fator é referenciado à quantidade de ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico (seco) usado

[0119]Um reator de aço inoxidável foi carregado com ácido 3-(4-aminofenil)- 2-metoxipropanoico (V) (40,5 kg) e ácido (S)-(+)-canfor-10-sulfônico (49,9 kg); nitrogênio foi fluxado e acetona (81 kg) foi adicionada. Água desionizada (6,5 kg) foi adicionada. A reação foi aquecida a aproximadamente 58 °C por 2 horas (refluxo, dissolução não ocorre). Acetona (81 kg) foi adicionada (temperatura de aproximadamente 58 °C) e a massa de reação foi mantida no refluxo (aprox. 58 °C) por 1 hora. A massa de reação depois foi resfriada a 37 a 42 °C e foi centrifugada às porções lavando com acetona (61 kg). O produto centrifugado sal de ácido S-(+)- canfor-10-sulfônico do ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiônico (VI)^( S )-CSA (peso úmido: 43,1 kg, 36,1 kg como seco) foi usado diretamente na etapa seguinte.Preparação de ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiônico (VI):Esquema 13.Tabela 12. Fórmula de lote em escala de produção (síntese do composto (VI))* fator é referenciado à quantidade de sal de ácido S-(+)-canfor-10-sulfônico do ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiônico usado (como seco).

[0120]Um reator de aço inoxidável foi carregado com água desionizada (72 kg) e sal de ácido S-(+)-canfor-10-sulfônico do ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2- metoxipropiônico úmido (VI)^(S)-CSA (peso úmido: 43,1 kg, 36,1 kg como seco), fluxado com nitrogênio e aquecido por pelo menos 10 minutos a 20 a 40 °C até que a dissolução completa ocorresse. A solução foi filtrada e lavada com água desionizada (7,2 kg), depois acetato de etila (36,1 kg). A solução resultante foi fluxada com nitrogênio, aquecida a 55 a 60 °C e amônia a 30% (4,54 kg) foi adicionada para precipitar o produto. A mistura resultante foi agitada por pelo menos 15 minutos a 55 a 60 °C então ácido acético a 80% (1,81 kg) foi adicionado através de um filtro e a reação fluxada com nitrogênio e agitada a 55 a 60 °C por pelo menos 30 minutos depois resfriada a 2 a 7 °C e agitada por pelo menos 1 hora. A massa de reação foi centrifugada às porções e lavada com água desionizada (25,3 kg), acetato de etila (25,3 kg) para liberar ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiônico úmido (VI) (peso úmido 11,8 kg, 10,8 kg como seco), que foi usado (úmido) diretamente na etapa seguinte.Preparação de ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiônico (VII):Esquema 14.Tabela 13. Fórmula de lote em escala de produção (síntese do composto(VII)) *fator é referenciado à quantidade de ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiônico usado (como seco)

[0121]Um reator de aço inoxidável foi carregado com ácido (S)-3-(4- aminofenil)-2-metoxipropanoico úmido (VI) (peso úmido 11,8 kg, 10,8 kg como seco) e acetato de etila (16,2 kg), sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 65 a 70 °C e anidrido acético (7,0 kg) foi adicionado através de um filtro de cartucho durante cerca de 15 minutos. A reação foi agitada a 65 a 70 °C por 60 minutos e, uma vez que o final da reação foi detectado, continuamente agitada até a formação de um precipitado. A mistura foi resfriada a 10 a 20 °C e agitada a 10 a 20 °C por 30 minutos, então centrifugada e o sólido resultante lavado com acetato de etila (5,4 kg), e água desionizada (16,2 kg). O produto resultante foi seco a 60 a 70 °C por 13 a 16 horas, e moído para obter ácido (S)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropanoico (VII) (12,3 kg).Exemplo 5: Preparação de 3-hidróxi-2-metóxi-3-(4-nitrofenil)propionato de metila (I):Esquema 15.Tabela 14. Fórmula de lote em escala de produção (síntese do composto (I))*fator é referenciado à quantidade de 4-nitrobenzaldeído usado Preparação de 4-nitrobenzaldeído em suspensão de metoxiacetato de metila e tetra-hidrofurano:

[0122]Um reator de aço inoxidável foi carregado com 4-nitrobenzaldeído (380 kg), metoxiacetato de metila (418 kg) e tetra-hidrofurano (380 kg) e resfriado a -10 a - 5 °C enquanto agitando. Preparação de 3-hidróxi-2-metóxi-3-(4-nitrofenil)propionato de metila (I):

[0123]Um reator de aço inoxidável foi fluxado com nitrogênio (2x), e carregado com metóxido de sódio (228 kg) e tetra-hidrofurano (1100 kg) enquanto fluxando com nitrogênio. O reator depois foi fluxado com nitrogênio por 1 min e a solução de metóxido de sódio resfriada a -15 a -10 °C, enquanto agitando. A solução resfriada depois foi tratada com a suspensão previamente preparada de 4-nitrobenzaldeído em metoxiacetato de metila e tetra-hidrofurano enquanto mantendo a temperatura da massa de reação abaixo de 0 °C. Depois que a adição foi concluída, o reator vazio foi enxaguado com tetra-hidrofurano (40 kg) e vertido na reação. A reação foi agitada a - 5 a 0 °C por não mais do que 5 minutos. Mantendo a temperatura a -10 a 0 °C, tolueno frio (760 kg, -10 a 0 °C) e, ao mesmo tempo, ácido acético glacial (285 kg) foram prontamente adicionados e a reação agitada por 10 minutos a -10 a +10 °C. Água desionizada (1140 kg) foi adicionada e a massa de reação agitada a 0 a 10 °C por pelo menos 10 minutos, depois a 25 a 30 °C por pelo menos 10 minutos para garantir a dissolução completa, depois do tempo este que a agitação foi interrompida e as fases foram deixadas separar. A fase aquosa foi eliminada, e a fase orgânica separada foi tratada com solução aquosa de cloreto de sódio (previamente preparada adicionando-se 38 kg de cloreto de sódio a 380 kg de água desionizada). A massa depois foi aquecida a 25 a 30 °C, enquanto agitando por pelo menos 10 minutos. A agitação foi interrompida e as fases deixadas separar. A fase aquosa foi eliminada. A fase orgânica separada depois foi destilada até o resíduo oleoso sob vácuo, até uma temperatura de 70 a 80 °C. O reator contendo o resíduo quente foi fluxado com nitrogênio então tratado com tolueno (380 kg), e o tolueno destilado sob vácuo, até uma temperatura de 70 a 80 °C, obtendo um resíduo oleoso. O resíduo quente resultante foi fluxado com nitrogênio então tratado com tolueno (1767 kg) e a massa agitada por pelo menos 10 minutos a 40 a 50 °C. A solução foi utilizada como está na etapa subsequente.Exemplo 6: Processo para a preparação de ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2- metoxipropiônico(VI) e ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiônico (VII) Esquema 16.Preparação de ácido 2-metóxi-3-(4-nitrofenil)acrílico (IV): Esquema 17.Tabela 15. Fórmula de lote em escala de produção (síntese do composto (IV)) * fator é referenciado à quantidade de 4-nitrobenzaldeído usado

[0124]O 3-hidróxi-2-metóxi-3-(4-nitrofenil)propanoato de metila (I) em solução de tolueno em um reator de aço inoxidável foi resfriado a 0 a 10 °C enquanto fluxando com nitrogênio, e enquanto mantendo a temperatura a 0 a 10 °C, trietilamina (342 kg) e cloreto de metanossulfonila (304 kg) foram adicionados, e a reação agitada a 0 a 10 °C por 60 minutos. Água desionizada (1140 kg) foi lentamente adicionada, e a massa resultante foi agitada a 55 a 60 °C por 10 minutos, depois do tempo este que a agitação foi interrompida e as fases foram deixadas separar. A fase aquosa foi eliminada e a fase orgânica foi filtrada, lavando o filtro com tolueno (57 kg). A solução filtrada foi aquecida a 55 a 60 °C por 10 minutos. A agitação foi interrompida e as fases foram deixadas separar; a fase aquosa possível foi enviada ao resíduo. Sob vácuo e sob agitação, destilar uma alíquota do tolueno tomando em consideração na seguinte proporção: para 380 kg de nitrobenzaldeído usado no Esquema 15, aproximadamente 38 kg de tolueno foram destilados e esta alíquota de tolueno destilado foi enviada ao resíduo. O tolueno foi removido por destilação sob vácuo e sem exceder 60 °C, para obter um resíduo oleoso. O resíduo resultante depois foi tratado com metanol (1178 kg), fluxado com nitrogênio, resfriado a 20 a 30 °C e tratado lentamente com hidróxido de sódio a 30% (707 kg). A reação foi agitada a 20 a 30 °C por 3 horas. Água desionizada (1474 kg) foi adicionada, e a solução aquecida a 60 a 65 °C. Nesta temperatura, ácido clorídrico a 37% (281 kg) e ácido fosfórico a 85% (61 kg) foram lentamente adicionados para precipitar o produto. Se necessário, ácido fosfórico a 85% foi adicionado para obter o pH < 3,0. O produto precipitado resultante foi agitado a 60 a 65 °C por pelo menos 30 minutos depois resfriado a 35 a 40 °C, e agitado por pelo menos 30 minutos. A mistura foi centrifugada lavando com água desionizada (1520 kg) e então lavada com tolueno (912 kg). O produto úmido (cerca de 786 kg) foi usado na etapa seguinte.Preparação de ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico (V): Esquema 18.Tabela 16. Fórmula de lote em escala de produção (síntese do composto (V))* fator é referenciado à quantidade de 4-nitrobenzaldeído usadoPreparação da suspensão aquosa de paládio a 5% em carbono em água:

[0125]Um reator de aço inoxidável adequado foi carregado com água desionizada (76 kg), paládio a 5% em carbono (38 kg) e então o saco foi lavado com água desionizada (19 kg).Preparação de ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico (V):

[0126]Um reator de aço inoxidável fluxado com nitrogênio (2x) foi carregado com ácido 2-metóxi-3-(4-nitrofenil)acrílico úmido (IV) (786 kg), metanol (1140 kg) e amônia a 30% (114 kg). Depois de restaurar a pressão atmosférica, a mistura foi agitada a 20 a 30 °C até a dissolução completa. A solução resultante foi fluxada com nitrogênio (2x) e tratada com uma solução previamente preparada de paládio a 5% em carbono em água desionizada, e o vaso vazio foi lavado com água desionizada (19 kg). A reação foi fluxada com nitrogênio (2x), aquecida a 60 a 80 °C então carregada com hidrogênio até que uma pressão de 4,0 a 4,5 atm fosse obtida. A reação foi deixada proceder, mantendo a pressão entre 4,0 e 4,5 atm até que o consumo de hidrogênio cessasse e a reação fosse confirmada concluída. O reator foi restaurado à pressão atmosférica e a reação foi resfriada a 20 a 30 °C, filtrada através de filtro sparkler, fluxada com nitrogênio (2x) e tratada com água desionizada (152 kg) que foi combinada com a solução contendo o produto. Sem exceder 50 °C, o solvente foi destilada sob agitação e sob vácuo até o resíduo oleoso. O resíduo foi tratado com água desionizada (760 kg), aquecida a 65 a 70 °C e o produto precipitado adicionando- se ácido clorídrico a 37% (122 kg) e ácido acético a 80% (84 kg). A mistura foi agitada a 65 a 70 °C por pelo menos 10 minutos; neste estágio, foi confirmado que o pH estava entre 3,8 e 4,2 (não mais do que 4,2), e então a mistura foi tratada com acetato de etila (570 kg), fluxada com nitrogênio e agitada a 65 a 70 °C por pelo menos 15 minutos. A massa de reação foi resfriada a 15 a 20 °C e agitada por pelo menos 30 minutos. A suspensão foi centrifugada às porções lavando com água desionizada (380 kg) e acetato de etila (380 kg). O produto úmido foi granulado, e seco a 60 a 70 °C para obter ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico (V) (~295 kg).Preparação de sal de ácido S-(+)-canfor-10-sulfônico do ácido (S)-(-)-3-(4- aminofenil)-2-metoxipropiônico:Esquema 19.

[0127]O material de partida ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico que deriva-se de dois lotes foi combinado (um lote inteiro e uma alíquota de um segundo) para obter a quantidade total de 400 kg de ácido 3-(4-aminofenil)-2-metoxipropanoico. Esta quantidade é equivalente à quantidade que teria sido obtida partindo de 500 kg de 4-nitrobenzaldeído.Tabela 17. Fórmula de lote em escala de produção (síntese do compost (VI)‘( S)-CSA)* fator é referenciado à quantidade de ácido 3-(4-aminofenil)-2- metoxipropanoico (seco) usado

[0128]Um reator de aço inoxidável foi carregado com ácido 3-(4-aminofenil)- 2-metoxipropanoico (V) (400 kg) e ácido (S)-(+)-canfor-10-sulfônico (493 kg); nitrogênio foi fluxado e acetona (800 kg) foi adicionada. Água desionizada (64 kg) foi adicionada. A reação foi aquecida a aproximadamente 58 °C por 1 hora (refluxo, dissolução não ocorre). Acetona (800 kg) foi adicionada (temperatura de aproximadamente 58 °C) e a massa de reação foi mantida no refluxo (aprox. 58 °C) por 1 hora; a massa de reação depois foi resfriada a 37 a 42 °C e foi centrifugada às porções lavando com acetona (600 kg) (entre cada etapa de centrifugação, a alíquota de suspensão que não estava envolvida na centrifugação foi primeiro aquecida e mantida a 45 a 50 °C e então, antes da centrifugação subsequente, a suspensão foi resfriada novamente a 37 a 42 °C). O produto centrifugado sal de ácido S-(+)-canfor- 10-sulfônico do ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiônico (VI)^( S )-CSA (peso úmido: 470 kg, 409,7 como seco) foi usado diretamente na etapa seguinte.Preparação de ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiônico (VI):Esquema 20.Tabela 18. Fórmula de lote em escala de produção (síntese do composto (VI))* fator é referenciado à quantidade de sal de ácido S-(+)-canfor-10-sulfônico do ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiônico usado (como seco).

[0129]Um reator de aço inoxidável foi carregado com água desionizada (819 kg) e sal de ácido S-(+)-canfor-10-sulfônico do ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2- metoxipropiônico úmido (VI)^( S )-CSA (peso úmido: 470 kg, 409,7 como seco), fluxado com nitrogênio e aquecido por pelo menos 10 minutos a 20 a 40 °C até que a dissolução completa ocorresse. A solução foi filtrada lavando com água desionizada (82 kg), depois acetato de etila (410 kg). A solução resultante foi fluxada com nitrogênio, aquecida a 55 a 60 °C e amônia a 30% (51 kg) foi adicionada para precipitar o produto. A mistura resultante foi agitada por pelo menos 15 minutos a 55 a 60 °C então ácido acético a 80% (20,5 kg) foi adicionado através de um filtro e a reação fluxada com nitrogênio e agitada a 55 a 60 °C por pelo menos 30 minutos depois resfriada a 2 a 7 °C e agitada por pelo menos 1 hora. A massa de reação foi centrifugada às porções e lavada com água desionizada (287 kg), acetato de etila (287 kg) para liberar ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiônico úmido (VI) (peso úmido 162 kg, 138,8 kg como seco), que foi usado (úmido) diretamente na etapa seguinte.Preparação de ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiônico (VII):Esquema 21.Tabela 19. Fórmula de lote em escala de produção (síntese do composto (VII) *fator é referenciado à quantidade de ácido (S)-(-)-3-(4-aminofenil)-2-metoxipropiônico usado (como seco)

[0130]Um reator de aço inoxidável foi carregado com ácido (S)-3-(4- aminofenil)-2-metoxipropanoico úmido (VI) (peso úmido 162 kg, 138,8 kg como seco) e acetato de etila (208 kg), sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 65 a 70 °C e anidrido acético (90 kg) foi adicionado através de um filtro de cartucho durante cerca de 15 minutos. A reação foi agitada a 65 a 70 °C por 90 minutos e, uma vez que o final da reação foi detectado, continuamente agitada até a formação de um precipitado. A mistura foi resfriada a 10 a 20 °C e agitada a 10 a 20 °C por 30 minutos, então centrifugada e o sólido resultante lavado com acetato de etila (69 kg), e água desionizada (208 kg). O produto resultante foi seco a 60 a 70 °C por 19 horas, e moído para obter ácido (S)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropanoico (VII) (154,5 kg).

[0131]ácido (S)-(-)-3-(4-acetamidofenil)-2-metoxipropiônico (VII): IR: 3319, 2888, 2825, 1718, 1633, 1599, 1548, 1107 cm-1; LCMS (+)ESI: m/z calculado para C12H15NO4: 237, encontrado 236 (M-H)-; RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6): δ 12,70 (s, 1 H), 9,85 (s, 1 H), 7,45 (d, 2 H), 7,12 (d, 2 H), 3,90 (dd, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 2,80 (ABd, 2 H), 2,00 (s, 3 H). RMN de 13C (600 MHz, DMSO-d6): δ 24,09 (CH3-CO-NH-), 37,94 (-C-CH2-C-), 57,47 (CH3-O-), 80,98 (-C-CH(O)-C-), 119,25 (2C, aromático), 129,65 (2C, aromático), 132,24 (1C, aromático), 137,87 (1C, aromático), 168,47 (CH3- CO-NH-), 173,21 (-COOH). EA: C 60,82% (teórico, 60,75%), H 6,44% (teórico, 6,37%), N 5,91% (teórico, 5,90%), O 26,97% (teórico, 26,97%). DSC: fusão a 154 a 167 °C (início a 159 °C). Rotação óptica específica: -22,7. ácido (S)-3-(4-aminofenil)- 2-metoxipropanoico (HPLC): 0,06% (HPLC). Pureza quiral (HPLC): 99,7% (HPLC). Solventes residuais (acetato de etila): 277 ppm (GC). Exemplo 7: Determinação da estrutura cristalina por raio X do composto da Fórmula (VII)

[0132]O cristal usado na determinação estrutural foi obtido por difusão a vapor de uma solução de composto da Fórmula (VII) e L-prolina (2:1) em etanol, usando heptano como anti-solvente. A análise de difração de raio X de cristal único foi realizada. Os resultados desta análise são mostrados na FIG. 1. O refinamento sobre o grupo espacial P212121 levou a um índice de R de 0,062. A unidade assimétrica é composta por dois compostos da Fórmula (VII) e duas moléculas de L-prolina.

[0133]A análise dos dados de difração de cristal único mostra que a configuração absoluta do carbono alfa ao grupo ácido carboxílico é (S). Com base nestes resultados, a estereoquímica absoluta do composto da Fórmula (VII) é mostrada na estrutura abaixo.

[0134]A rotação óptica do mesmo composto, isto é, o composto da Fórmula (VII), é negativa, o que significa que gira a luz polarizada no plano para a esquerda. A especificação da rotação específica para o composto puro é -26,0o a -19,0o. Consequentemente, porque o procedimento para a resolução da mistura racêmica sempre emprega os mesmos reagentes, a caracterização de que o produto obtido tem a configuração (S) é confirmada por rotação óptica específica.

[0135]Além disso, a pureza quiral (HPLC) do composto da Fórmula (VII) pode ser determinada, por exemplo usando o método descrito na presente invenção.

[0136]Os dados de cristal e refinamento de estrutura para a difração de raios X de cristal simples do composto de Fórmula (VII): derivado de L-prolina são apresentados abaixo.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[0137]Todas as publicações e patentes mencionadas na presente invenção, incluindo aqueles itens listados abaixo, são, por meio desta, incorporadas por referência em sua totalidade para todos os propósitos como se cada publicação ou patente individual fosse especificamente e individualmente incorporada por referência. Em caso de conflito, o presente pedido, incluindo quaisquer definições na presente invenção, controlará.

EQUIVALENTES

[0138]Embora as modalidades específicas da revelação objeto fossem discutidas, o relatório descritivo acima é ilustrativo e não restritivo. Muitas variações da revelação tornar-se-ão evidentes aos técnicos no assunto após a revisão deste relatório descritivo. O escopo completo da revelação deve ser determinado por referência às reivindicações, junto com seu escopo completo dos equivalentes, e o relatório descritivo, junto com tais variações.

[0139]A menos que de outro modo indicado, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação, e assim por diante usados no relatório descritivo e reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados em todos os exemplos pelo termo “cerca de”. Consequentemente, a menos que indicado ao contrário, os parâmetros numéricos apresentados neste relatório descritivo e reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se buscam obter pela presente revelação.

Claims (27)

1. Processo para preparar um composto substancialmente opticamente puro da Fórmula (VII):o processo CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: reagir um composto da Fórmula (I):(I); com um agente de ativação, na presença opcional deuma base, para formar um intermediário da Fórmula (I-A): (I-A), em que LG é um grupo de partida;tratar o intermediário da Fórmula (I-A) com uma solução básica na presença de um solvente alcoólico, para eliminar o grupo de partida e formar desse modo umintermediário da Fórmula (I-B):hidrolisar o intermediário da Fórmula (I-B) para formar um composto da Fórmula (IV):hidrogenar o composto da Fórmula (IV) para formar um composto da Fórmula (V):resolver o composto da Fórmula (V) para formar um compostosubstancialmente opticamente puro da Fórmula (VI): acilar o composto da Fórmula (VI) para formar o composto da Fórmula (VII).

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que reagir um composto da Fórmula (I) com um agente de ativação compreende reagir na presença da base e um solvente.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente na etapa de reagir é selecionado dentre o grupo consistindo em tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano, éter dietílico, 2-metiltetrahidrofurano e acetonitrila.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente na etapa de reagir é tolueno.

5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que a base na etapa de reagir é uma base de amina.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a base de amina é selecionada dentre o grupo consistindo em trietilamina, N,N-diisopropiletilamina e piridina.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a base de amina é trietilamina.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de ativação é um agente de sulfonilação, ou um agente de halogenação.

9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de ativação é selecionado dentre o grupo consistindo em um cloreto de metanossulfonila, cloreto de p-toluenossulfonila, cloreto de p-bromobenzenossulfonila, fenil triflimida, anidrido tríflico, e anidrido nonafluorbutanossulfônico.

10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de ativação é cloreto de metanossulfonila.

11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo de partida é selecionado dentre o grupo consistindo em -OSO2-arila, -OSO2-C1-4alquila, cloro, bromo, e iodo; em que C1- 4alquila e arila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado, para cada ocorrência, dentre o grupo consistindo em flúor, bromo e -CH3.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo de partida é -OSO2-fenila ou -OSO2-C1-4alquila.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo de partida é independentemente selecionado dentre o grupo consistindo em:, e -OSO2CF2CF2CF2CF3.

14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo de partida é -OSO2Me.

15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que:a) o solvente alcoólico compreende pelo menos um dentre metanol, etanol, isopropanol e butanol, opcionalmente em que o solvente alcoólico compreende metanol; e/oub) a solução básica, compreende pelo menos um dentre: hidróxido de sódio, hidróxido de lítio e hidróxido de potássio, opcionalmente em que a solução básica compreende hidróxido de sódio, opcionalmente em que a solução básica compreende cerca de 30% de hidróxido de sódio.

16. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que hidrolisar o intermediário da Fórmula (I-B) para formar um composto da Fórmula (IV) compreende:(i) colocar em contato o intermediário da Fórmula (I-B) com um hidróxido alcalino e água; e(ii) neutralizar para formar o composto da Fórmula (IV);opcionalmente, em que o hidróxido alcalino é hidróxido de sódio; e/ouem que a neutralização compreende acidificação a um pH de menos do que ou igual a 3 adicionando um ácido, opcionalmente em que o ácido é ácido fosfórico ou ácido clorídrico, ou uma mistura dos mesmos.

17. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que:a) hidrogenar o composto da Fórmula (IV) para formar um composto da Fórmula (V) compreende colocar em contato o composto da Fórmula (IV) com hidrogênio e um catalisador, opcionalmente em que o catalisador é cerca de 5% de Pd/C; e/oub) a hidrogenação é realizada a uma temperatura de reação que é mantida entre 60 e 80 °C e a uma pressão entre 3 a 5 atm.

18. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de que a resolução do composto da Fórmula (V) para formar um composto substancialmente opticamente puro da Fórmula (VI) compreende:(i) resolver um composto da Fórmula (V) na presença de um ácido quiral formando desse modo um sal quiral do composto da Fórmula (VI); e(ii) neutralizar o sal quiral do composto da Fórmula (VI) formando desse modo o composto da Fórmula (VI);opcionalmente, em que:(iii) o ácido quiral é selecionado dentre o grupo consistindo em ácido (S)-(+)- canfor-10-sulfônico, ácido (2R,3R)-(+)-tartárico, ácido (S)-(-)-málico, e ácido (R)-(-)- mandélico ou um enantiômero do mesmo, opcionalmente em que o ácido quiral é ácido (S)-(+)-canfor-10-sulfônico; e/ou(iv) o sal quiral do composto da Fórmula (VI) é:; e/ou(v) i) neutralizar compreende colocar em contato o sal quiral do composto da Fórmula (VI), com (i) uma base aquosa; e depois (ii) acidificar a solução ao adicionar um ácido; opcionalmente em que a base aquosa compreende hidróxido de amônio aquoso.

19. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de que:a) resolver compreende ainda manter uma temperatura entre 55 e 60 °C enquanto agita; e/oub) acilar compreende colocar em contato o composto da Fórmula (VI) com um agente acilante na presença de um solvente orgânico selecionado dentre o grupo consistindo em acetato de etila, tetra-hidrofurano, éter dietílico, diclorometano e tolueno, opcionalmente em que o agente acilante é anidrido acético; e/ou em que o solvente orgânico é acetato de etila; e/ouc) acilar ocorre a uma temperatura entre 60 e 70 °C.

20. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da Fórmula (VII) é produzido em uma escala de multi-quilogramas, opcionalmente em que pelo menos 130 kg do composto da Fórmula (VII) são obtidos.

21. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto substancialmente opticamente puro da Fórmula (VII) é pelo menos 98% do enantiômero:expresso como uma porcentagem de ambos os enantiômeros.

22. Processo para preparar um composto da Fórmula (I):o processo CARACTERIZADO pelo fato de que compreende fornecer uma mistura de um composto da Fórmula (II):e um composto da Fórmula (III):e colocar em contato a mistura com uma base; formando desse modo um composto da Fórmula (I).

23. Processo, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que:a) o contato ocorre em um solvente, opcionalmente em que o solvente é tetra- hidrofurano; e/oub) o contato é realizado a uma temperatura menor do que ou igual a 0 °C; e/ouc) o contato compreende agitação por cerca de 5 minutos e/ou é realizado a uma temperatura de reação que é mantida entre -5 a 0 °C; e/oud) a base é um alcóxido de metal alcalino, opcionalmente em que o alcóxido de metal alcalino é selecionado dentre o grupo consistindo em metóxido de sódio, metóxido de lítio e metóxido de potássio, opcionalmente em que o alcóxido de metal alcalino é metóxido de sódio.

24. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado por:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

25. Uso de um composto obtido pelo processo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença, em que o composto é capaz de modular a atividade dos receptores PPARs.

26. Uso, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é selecionada dentre o grupo consistindo em doenças fibróticas, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, aterogênese, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doenças vasculares, doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, câncer, doença de Alzheimer, doenças epiteliais, doenças respiratórias, transtornos oftálmicos, doença do intestino irritável (IBD), colite ulcerativa e doença de Crohn.

27. Uso, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é uma doença epitelial.