BR112021009384A2 - síntese melhorada de intermediário crítico de composto inibidor de kras g12c - Google Patents

Abstract

síntese melhorada de intermediário crítico de composto inibidor de kras g12c. a presente invenção se relaciona com um processo melhorado, eficiente, escalonável para preparar compostos intermediários, tal como o composto 5m, tendo a estrutura (i), útil para a síntese de compostos que visam as mutações g12c de kras, tais como (ii).

Description

SÍNTESE MELHORADA DE INTERMEDIÁRIO CRÍTICO DE COMPOSTO INIBIDOR DE KRAS G12C

ÁREA DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção se relaciona com um processo melhorado, eficiente, escalonável para preparar compostos intermediários, tal como o composto 5M, tendo a estrutura o

ANN E" Nã , útil para a síntese de compostos que inibem as mutações G12C de KRAS.

ANTECEDENTES

[0002] Mutações no gene KRAS são comuns no câncer pancreático, adenocarcinoma de pulmão, câncer colorretal, câncer de vesícula biliar, câncer de tireoide e câncer de duto biliar. As mutações de KRAS são também observadas em cerca de 25% dos pacientes com NSCLC, e alguns estudos indicaram que as mutações de KRAS são um fator de prognóstico negativo em pacientes com NSCLC. Recentemente foi descoberto que mutações do homólogo do oncogene viral de sarcoma de rato Kirsten v-Ki-ras2 (KRAS) conferem resistência a terapias visadas ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) no câncer colorretal; conformemente, o estado mutacional de KRAS pode proporcionar informação importante antes da prescrição da terapia TKI. Tomados em conjunto existe uma necessidade de novos tratamentos médicos para pacientes com câncer pancreático, adenocarcinoma de pulmão ou câncer colorretal, especialmente aqueles que foram diagnosticados como tendo tais cânceres caracterizados por uma mutação de KRAS e incluindo aqueles que progrediram após quimioterapia.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0003] A Figura l1 mostra o arranjo cristalino da composição 4a.

[0004] A Figura 2-1 mostra a sobreposição de XRPD do racemato de Diona Tipos A-E.

[0005] A Figura 2-2 mostra a sobreposição de XRPD do cristal do ácido (1S)-(-)-canfânico.

[0006] A Figura 2-3 mostra a sobreposição de XRPD do cristal do ácido (+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico.

[0007] A Figura 2-4 mostra a sobreposição de XRPD do cristal do ácido D-(+)-málico.

[0008] A Figura 2-5 mostra a sobreposição de XRPD do cocristal de M-Diona a diferentes temperaturas.

[0009] A Figura 2-6 mostra a sobreposição de XRPD do cocristal de P-Diona a diferentes temperaturas.

[0010] A Figura 2-7 mostra a sobreposição de XRPD da mistura de cocristal de M-Diona e cocristal de P-Diona a diferentes temperaturas.

[0011] A Figura 2-8 mostra a Sobreposição de XRPD do racemato de Diona a diferentes temperaturas (1I/II).

[0012] A Figura 2-9 mostra a sobreposição de XRPD do racemato de Diona a diferentes temperaturas (II/II).

[0013] A Figura 2-10 mostra o Diagrama de Fases Ternário de cocristais de M/P-Diona.

[0014] A Figura 2-11 mostra o diagrama de fases Ternário de M/P-Diona.

[0015] A Figura 3-1 mostra XRPD do racemato de Diona Tipo A.

[0016] A Figura 3-2 mostra a sobreposição de TGA/DSC do racemato de Diona Tipo A.

[0017] A Figura 3-3 mostra o espectro de 'H RMN do racemato de Diona Tipo A.

[0018] A Figura 3-4 mostra a imagem de PLM do racemato de Diona Tipo A.

[0019] A Figura 3-5 mostra XRPD do racemato de Diona Tipo B.

[0020] A Figura 3-6 mostra a sobreposição de TGA/DSC do racemato de Diona Tipo B.

[0021] A Figura 3-7 mostra o espectro de 'H RMN do racemato de Diona Tipo B.

[0022] A Figura 3-8 mostra XRPD do racemato de Diona Tipo Cc.

[0023] A Figura 3-9 mostra a sobreposição de TGA/DSC do racemato de Diona Tipo C.

[0024] A Figura 3-10 mostra o espectro de 'H RMN do racemato de Diona Tipo C.

[0025] A Figura 3-11 mostra XRPD do racemato de Diona Tipo D.

[0026] A Figura 3-12 mostra a sobreposição de TGA/DSC do racemato de Diona Tipo D.

[0027] A Figura 3-13 mostra o espectro de 'H RMN do racemato de Diona Tipo D.

[0028] A Figura 3-14 mostra XRPD do racemato de Diona Tipo E.

[0029] A Figura 3-15 mostra a sobreposição de TGA/DSC do racemato de Diona Tipo E.

[0030] A Figura 3-16 mostra o espectro de 'H RMN do racemato de Diona Tipo E.

[0031] A Figura 3-17 mostra XRPD do cocristal de M-Diona Tipo A.

[0032] A Figura 3-18 mostra a sobreposição de TGA/DSC do cocristal de M-Diona Tipo A.

[0033] A Figura 3-19 mostra o espectro de 'H RMN do cocristal de M-Diona Tipo A.

[0034] A Figura 3-20 mostra XRPD do cocristal de P-Diona Tipo A.

[0035] A Figura 3-21 mostra a sobreposição de TGA/DSC do cocristal de P-Diona Tipo A.

[0036] A Figura 3-22 mostra o espectro de 'H RMN do cocristal de P-Diona Tipo A.

[0037] A Figura 3-23 mostra a sobreposição de XRPD de formas do racemato de Diona.

[0038] A Figura 3-24 mostra XRPD de amostras de pastas semifluidas competitivas.

[0039] A Figura 3-25 mostra a sobreposição do cocristal de P-Diona preparado.

[0040] A Figura 3-26 mostra a sobreposição do espectro de 'H RMN dos cocristais de M/P-Diona.

[0041] A Figura 3-27 mostra a sobreposição do cocristal de P-Diona preparado.

[0042] A Figura 4-1 mostra o diagrama Interconversão das formas de cristal de cocristal de M-Diona DBTA.

[0043] A Figura 5-1 mostra a sobreposição de XRPD das formas de cristal de cocristal de M-diona DBTA (Tipos À - E).

[0044] ArFigura 5-2 mostra a sobreposição de XRPD das formas de cristal de cocristal de M-diona DBTA (Tipos F - K).

[0045] ArFigura 5-3 mostra a sobreposição de XRPD das formas de cristal de cocristal de M-diona DBTA (Tipos L - o).

[0046] A Figura 5-4 mostra o padrão de XRPD do Tipo A.

[0047] A Figura 5-5 mostra as curvas de TGA/DSC do Tipo A.

[0048] A Figura 5-6 mostra 'H RMN do Tipo A.

[0049] A Figura 5-7 mostra a sobreposição de XRPD do Tipo B.

[0050] A Figura 5-8 mostra as curvas de TGA/DSC do Tipo B.

[0051] A Figura 5-9 mostra 'H RMN do Tipo B.

[0052] A Figura 5-10 mostra o padrão de XRPD do Tipo C.

[0053] A Figura 5-11 mostra as curvas de TGA/DSC do Tipo Cc.

[0054] A Figura 5-12 mostra 'H RMN do Tipo C.

[0055] A Figura 5-13 mostra o padrão de XRPD do Tipo D.

[0056] A Figura 5-14 mostra as curvas de TGA/DSC do Tipo D.

[0057] A Figura 5-15 mostra 'H RMN do Tipo D.

[0058] A Figura 5-16 mostra o padrão de XRPD do Tipo E.

[0059] A Figura 5-17 mostra as curvas de TGA/DSC do Tipo E.

[0060] A Figura 5-18 mostra 'H RMN do Tipo E.

[0061] A Figura 5-19 mostra o padrão de XRPD do Tipo F.

[0062] A Figura 5-20 mostra as curvas de TGA/DSC do Tipo F.

[0063] A Figura 5-21 mostra 'H RMN do Tipo F.

[0064] A Figura 5-22 mostra o padrão de XRPD do Tipo G.

[0065] A Figura 5-23 mostra as curvas de TGA/DSC do Tipo G.

[0066] A Figura 5-24 mostra 'H RMN do Tipo G.

[0067] A Figura 5-25 mostra o padrão de XRPD do Tipo H.

[0068] A Figura 5-26 mostra as curvas de TGA/DSC do Tipo H.

[0069] A Figura 5-27 mostra 'H RMN do Tipo H.

[0070] A Figura 5-28 mostra o padrão de XRPD do Tipo I.

[0071] A Figura 5-29 mostra as curvas de TGA/DSC do Tipo I.

[0072] A Figura 5-30 mostra 'H RMN do Tipo I.

[0073] A Figura 5-31 mostra o padrão de XRPD do Tipo J.

[0074] A Figura 5-32 mostra as curvas de TGA/DSC do Tipo J.

[0075] A Figura 5-33 mostra 'H RMN do Tipo J.

[0076] A Figura 5-34 mostra o padrão de XRPD do Tipo K.

[0077] A Figura 5-35 mostra as curvas de TGA/DSC do Tipo K.

[0078] A Figura 5-36 mostra 'H RMN do Tipo K.

[0079] A Figura 5-37 mostra o padrão de XRPD do Tipo L.

[0080] A Figura 5-38 mostra as curvas de TGA/DSC do Tipo L.

[0081] A Figura 5-39 mostra 'H RMN do Tipo L.

[0082] A Figura 5-40 mostra o padrão de XRPD do Tipo M.

[0083] A Figura 5-41 mostra as curvas de TGA/DSC do Tipo M.

[0084] A Figura 5-42 mostra 'H RMN do Tipo M.

[0085] A Figura 5-43 mostra o padrão de XRPD do Tipo N.

[0086] A Figura 5-44 mostra as curvas de TGA/DSC do Tipo N.

[0087] A Figura 5-45 mostra 'H RMN do Tipo N.

[0088] A Figura 5-46 mostra o padrão de XRPD do Tipo O.

[0089] A Figura 5-47 mostra as curvas de TGA/DSC do Tipo O.

[0090] A Figura 5-48 mostra 'H RMN do Tipo O.

[0091] A Figura 5-49 mostra o padrão de XRPD do Tipo P.

[0092] A Figura 5-50 mostra as curvas de TGA/DSC do Tipo P.

[0093] A Figura 5-51 mostra 'H RMN do Tipo P.

[0094] A Figura 5-52 mostra o padrão de XRPD do Tipo Q.

[0095] A Figura 5-53 mostra as curvas de TGA/DSC do Tipo Q.

[0096] A Figura 5-54 mostra de 'H RMN do Tipo Q.

[0097] A Figura 6-1 mostra HPLC de M-5 a partir da resolução com ácido 1,3-difenil-3-oxopropanossulfônico.

[0098] A Figura 6-2 mostra HPLC de 5 (excesso de atropisômero P) a partir da resolução com ácido 1,3-difenil- 3-oxopropanossulfônico.

SUMÁRIO

[0099] A presente invenção se relaciona com a preparação melhorada de um composto tendo a seguinte estrutura química:

o

F HN Í à

ANN

OT UNO NO CCI iPr. Pa ; Me Nã e seus intermediários críticos, i.e., composições e compostos compreendendo as seguintes estruturas químicas:

F o O, — 1) e! oênONe LP | pr 2 N Me PRA, Me AQ cor O Ne 6 x o PpAÃA ND & HoX oA — ? Ph; Ee N .

[0100] A presente invenção se relaciona adicionalmente com um método de preparação do Composto 5M tendo a seguinte estrutura química o

F HN Í Da

ANN

OT NT CNT CCI iPr. Pa Me Na

[0101] A presente invenção se relaciona adicionalmente com uma composição compreendendo uma estrutura o ANN O Ph Pr. Me O CcoH DO. PI o Nã Ho DA ? Pn.

DESCRI ÇÃO DETALHADA Definições

[0102] Abreviaturas: As seguintes abreviaturas podem ser usadas aqui: esa 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno dppf Eee , Equivalente equiv.

RR DIPEA Hiinig) 2,4-bis (4-metóifenil)-2,4-ditioxo- reagente de | 1,3,2,4-ditiodifosfetano, 2,4-Dissulfeto Lawesson de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-l,3-ditio-2,4- difosfetano LC-MS ou LC/MS | massa Ens

LG triflato) E eee , hexametildissilazida de lítio LiHMDS

Espécies metálicas para acoplamento Met cruzado (p.ex., MgX, ZnX, SnR3, SiR3, B (OR) 2) mos fimo Pd(dppf)Cl2-DC Bis (difenilfosfino) ferroceno]dicloropalád " io (II), complexo com diclorometano mes grupo protetor ou Prot. eo tt RP-HPLC de fase reversa meo a o ami | SPhos Pd G3 ou hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil) [2- SPhos G3 (2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio (II) = ata

TBTU O- (benzotriazol-1-il)urônio XRPD Difração em Pó de Raios-X

[0103] O uso dos termos “um”, “uma”, “o/a” e referentes similares no contexto da descrição da invenção (especialmente no contexto das reivindicações) deve ser interpretado como abrangendo tanto o singular como o plural, a não ser que de outro modo indicado. A recitação de gamas de valores aqui se destina meramente a servir como um método abreviado de fazer referência individualmente a cada valor separado residindo dentro da gama, a não ser que de outro modo indicado aqui, e cada valor separado é incorporado no relatório descritivo como se fosse individualmente recitado aqui. O uso de qualquer um dos e todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (p.ex., “tal como”), proporcionados aqui se destina a ilustrar melhor a invenção e não é uma limitação do escopo da invenção a não ser que de outro modo reivindicado. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado como sendo essencial para a prática da invenção.

[0104] Como usado aqui, o termo “alquila” se refere a grupos de hidrocarbonetos C1-C; de cadeia linear e ramificados, incluindo, mas não se limitando a, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, sec-butila, t-butila, n-pentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2-metilpentila, 3- metilpentila, 4-metilpentila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila e 2-etilbutila. o termo Cm-n Significa que o grupo alquila tem “mM” a “n” átomos de carbono. O termo “alquileno” se refere a um grupo alquila tendo um substituinte. Um grupo alquila (p.ex., metila) ou alquileno (p.ex., -CH;-) pode estar substituído por um ou mais, e tipicamente um a três de, por exemplo, halo, trifluorometila, trifluorometóxi, hidróxi, alcóxi, nitro, ciano, alquilamino, alquila Ci-s8, alquenila C2o-s, alquinila C2a-8, -NC, amino, -CO2zH, -COzalquila C1-Cg, -OCOalquila C1-Csg, cicloalquila C3-C1i0, heterocicloalquila C3-C1io, arila Cs-Cio e heteroarila Cs-Cio independentemente selecionados. O termo “haloalquila” se refere especificamente a um grupo alquila em que pelo menos um, p.ex., um a seis, ou todos os hidrogênios do grupo alquila estão substituídos por átomos de halo.

[0105] Os termos “alquenila” e “alquinila” indicam um grupo alquila que inclui adicionalmente uma ligação dupla ou uma ligação tripla, respectivamente.

[0106] Como usado aqui, o termo “halo” se refere a flúor, cloro, bromo e iodo. O termo “alcóxi” é definido como -OR, em que R é alquila.

[0107] Como usado aqui, o termo “amino” ou “amina” se refere indistintamente a um grupo -NRº, em que cada R é, p.ex., H ou um substituinte. Em algumas modalidades, o grupo amina está adicionalmente substituído para formar um íon de amônio, p.ex., NR3*. As frações de amônio são especificamente incluídas na definição de “amino” ou “amina”. Os substituintes podem ser, por exemplo, um alquila, alcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, amida ou carboxilato. Um grupo R pode estar adicionalmente substituído, por exemplo, por um ou mais, p.ex., um à quatro, grupos selecionados de halo, ciano, alquenila, alquinila, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, ureia, carbonila, carboxilato, amina e amida. Um grupo “amida” ou “amido” se refere indistintamente a um grupo semelhante a um grupo amina ou amino mas incluindo adicionalmente um C(0), p.ex., -C(O)NR:.

[0108] Como usado aqui, o termo “arila” se refere a um grupo aromático monocíclico ou policíclico Ce-147 preferencialmente um grupo aromático —“monocíclico ou bicíclico Cs-10 ou grupo aromático policíclico Cio-14. Exemplos de grupos arila incluem, mas não estão limitados a, fenila, naftila, fluorenila, azulenila, antrila, fenantrila, pirenila, bifenila e terfenila. Arila se refere também a anéis de carbono bicíclicos e tricíclicos C1io-14, onde um anel é aromático e os outros são saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos, por exemplo, di-hidronaftila, indenila, indanila ou tetra-hidronaftila (tetralinila). A não ser que de outro modo indicado, um grupo arila pode não estar substituído ou estar substituído por um ou mais, e em particular um a quatro, grupos independentemente selecionados de, por exemplo, halo, alquila Ci-s, alquenila C2a-8, alquinila Ca-8, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcóxi, amino, —-CO2H, -COzalquila C1-Cg, -OCOalquila C1-Cg, cicloalquila C3-C1i0, heterocicloalquila C3-C1io, arila Cs-Cio e heteroarila Cs-Ci1o.

[0109] Como usado aqui, o termo “cicloalquila” se refere a um anel carbocíclico não aromático monocíclico ou policíclico, onde o anel policíclico pode estar fundido, em ponte ou espiro. O anel carbocíclico pode ter 3 a 10 átomos de carbono anelares. Os anéis carbocíclicos contemplados incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila e ciclononila.

[0110] Como usado aqui, o termo “heterocicloalquila” significa um sistema anelar monocíclico ou policíclico (p.ex., bicíclico), saturado ou parcialmente insaturado, contendo 3 ou mais (p.ex., 3 a 12, 4 a 10, 4 a 8 ou 5 a 7) átomos totais, dos quais um a cinco (p.ex., 1, 2, 3, 4 ou 5) dos átomos são independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos não limitantes de grupos heterocicloalquila incluem azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, di-hidropirrolila, morfolinila, tiomorfolinila, di-hidropiridinila, oxaciclo-heptila, dioxaciclo-heptila, tiaciclo-heptila e diazaciclo-heptila.

[0111] A não ser que de outro modo indicado, um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila pode não estar substituído ou estar substituído por um ou mais, e em particular um a quatro, grupos. Alguns substituintes contemplados incluem halo, alquila Ci-s, alquenila Ca2-s, alquinila Co-g, -OCF3, -NO2z, -CN, -NC, -OH, alcóxi, amino, -

CO2H, -COrzalquila C1-Csg, -OCOalquila C1i-Cg, cicloalquila C3- C10o, heterocicloalquila C3-C1io, arila Cs-Cio e heteroarila Cs- Cio.

[0112] Como usado aqui, o termo “heteroarila” se refere a um sistema anelar monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico) contendo um a três anéis aromáticos e contendo um a quatro (p.ex., l, 2, 3 ou 4) heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre em um anel aromático. Em certas modalidades, o grupo heteroarila tem de 5 a 20, de 5 a 15, de 5 a 10 anéis ou de 5 a 7 átomos. Heteroarila se refere também a anéis bicíclicos e tricíclicos C1io-14, onde um anel é aromático e os outros são saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos. Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, tiadiazolila, tiazolila, tienila, tetrazolila, triazinila, triazolila, benzofuranila, benzimidazolila, benzoisoxazolila, benzopiranila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzotiofenila, benzotriazolila, benzoxazolila, furopiridila, imidazopiridinila, imidazotiazolila, indolizinila, indolila, indazolila, isobenzofuranila, isobenzotienila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, naftiridinila, oxazolopiridinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, piridopiridila, pirrolopiridila, quinolinila, quinoxalinila, quiazolinila, tiadiazolo-pirimidila e tienopiridila. A não ser que de outro modo indicado, um grupo heteroarila pode não estar substituído ou estar substituído por um ou mais, e em particular um a quatro ou um ou dois, substituintes. Substituintes contemplados incluem halo, alquila Ci-8, alquenila C2o-68, alquinila C2-8, - OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcóxi, amino, -CO:H, -COzalquila C1-Cg, -OCOalquila C1-Cg, cicloalquila C3-Cio, heterocicloalquila C3-Cio, arila Cs-C1io e heteroarila Cs-Cio. Como usado aqui, o termo Boc se refere à estrutura o ok

MODALIDADES Modalidade 1

[0113] Em uma modalidade da invenção, a presente invenção compreende uma composição, a composição compreendendo um composto da Fórmula 4: o

F Z ANN

DO Na 4 e um composto da Fórmula B: Ph. 4 coH o CX o Ho oA Ph z. Modalidade 2

[0114] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição da modalidade 1, em que o composto da Fórmula 4 é um composto da Fórmula 5M:

o

F HN Í Ds

ANN

OT UNO NO CCI E" Nã SM. Modalidade 3

[0115] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição da modalidade 1, em que o composto da Fórmula 4 é um composto da Fórmula 5P: o

F EN à

AN ON PN Cl

PO Ns 5P. Modalidade 4

[0116] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição de qualquer uma das modalidades 1-3, em que o composto da Fórmula B é um composto da fórmula Bl: se O CoH o HX< o

HOC OA Ph BL. Modalidade 5

[0117] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição de qualquer uma das modalidades 1-3, em que o composto da Fórmula B é um composto da fórmula B2: Ph 4 O cor oO 4% o

HO OA Ph B2.

Modalidade 6

[0118] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição de qualquer uma das modalidades 1-5, em que à composição compreende uma razão de 2 para 1 entre o composto da Fórmula 4 e o composto da Fórmula B. Modalidade 7

[0119] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição de qualquer uma das modalidades 1-6, em que a composição compreende adicionalmente 2-metiltetra-hidrofurano tendo a fórmula: Me

O Modalidade 8

[0120] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição de qualquer uma das modalidades 1-7, em que a razão entre o 2-metiltetra- hidrofurano e o composto da fórmula B é 2 para 1. Modalidade 9

[0121] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição da modalidade 1, em que a composição tem a fórmula: o F Me E o OT CNT NO CCI Ph PRA Me 2o COH Ne A

HOC O 2 Pr.

Modalidade 10

[0122] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição da modalidade 9, em que a composição tem a fórmula: o F Me Oo 2 PA nNó>eci LP | pr PRA, Me 4 o cor Õ FA o & HOC OA 2 Pr. Modalidade 11

[0123] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição da modalidade 9, em que a composição tem a fórmula: o F Me HN Í > ANN o OP NT NE Ph PRA Me o COH | o =4 o Na Ho OA ? Ph4a. Modalidade 12

[0124] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição da modalidade 9, em que a composição tem a fórmula: o F Me oo

Z Ana [DD Ph DOM 4 co2H O A o

N S 2 HO OA Ph.

Modalidade 13

[0125] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição da modalidade 9, em que a composição tem a fórmula: o F Me

DP N nNó>eci LP | pr PRO P Me o COH | o 4 o Na, « Ho OA 2 Pr. Modalidade 14

[0126] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição de qualquer uma das modalidades 1-13, em que a composição está em um estado cristalino. Modalidade 15

[0127] Em outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende um método de preparação de uma composição da fórmula 4a, o método compreendendo reação de um composto 4, tendo a seguinte estrutura química:

F O, = 1 el

HN Y N AN Me

O N= 4, com um composto Bl, tendo a fórmula: se O CoH o HX< o

HOC OA Ph na presença de 2-metiltetra-hidrofurano para formar a composição da fórmula 4a, tendo a estrutura: o Me

IX À 2 o CANON SCI Ph PY" 2 For Na HOC oA ? Pn 4a. Modalidade 16

[0128] Em outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende um método de obtenção de um composto da fórmula 5M, tendo a seguinte estrutura química:

F O, = 1 Cl

HN Y N AN Me

O N= SM, caracterizado pelo fato de que compreende: a) reação de um composto 4, tendo a seguinte estrutura química:

F O, — 1) e!

HN Y N 4 N Me

O N—= 4, com um composto Bl, tendo a fórmula: - O COoH o <A o

HO OA Ph na presença de 2-metiltetra-hidrofurano para formar uma composição da fórmula 4a, tendo a estrutura: o

P EN ONO LP | ph

E A Na HOC oA 2 Ph 4a como cristais; b) isolamento da composição 4a e c) tratamento da composição 4a isolada com uma base para produzir o composto da fórmula 5M.

Modalidade 17

[0129] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende o método de acordo com a Modalidade 16. em que a base é NasHPO..

Modalidade 18

[0130] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende o método de acordo com a Modalidade 16. em que a base é NaHCO;.

Modalidade 19

[0131] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição, a composição compreendendo um composto da Fórmula 4: o

ANN iPr. PP Me e um composto da Fórmula 11:

o

HOUIZO

SS O É É 11. Modalidade 20

[0132] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição da modalidade 19, em que o composto da Fórmula 4 é um composto da Fórmula 5M: o

F HN Í DD

ANN OTUNO CNO C! M, DE" Nã SM. Modalidade 21

[0133] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição da modalidade 19, em que o composto da Fórmula 4 é um composto da Fórmula 5P: o

F HN Í Da

ANN o No NC!

PO Ns 5P. Modalidade 22

[0134] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição de qualquer uma das modalidades 19-21, em que o composto da Fórmula 11 é um composto da fórmula l1a: o

HOUIZO SS o bp p lla.

Modalidade 23

[0135] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição de qualquer uma das modalidades 19-21, em que o composto da Fórmula 11 é um composto da fórmula 11b o

HOLIZO

SS O É É 11b. Modalidade 24

[0136] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição da modalidade 19, em que a composição tem a fórmula: o

F

Z HOLHLO Po Nó >CI SO iPr. Ú Me Nã Modalidade 25

[0137] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição da modalidade 19, em que a composição tem a fórmula: o

F Z HOLHLO

ANN SO M, iPr. Ú, Me Nã

Modalidade 26

[0138] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição da modalidade 19, em que a composição tem a fórmula: o

F

Z HOLHLO AA Nó >CI SS o iPr. PA ' Me Na, Modalidade 27

[0139] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição da modalidade 19, em que a composição tem a fórmula: o

F

Z HOLHLO PNI fl So iPr. PA ' Me Na, Modalidade 28

[0140] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende a composição de qualquer uma das modalidades 19-27, em que a composição compreende uma razão de 1 para 1 entre o composto da Fórmula 4 e o composto da Fórmula 11. Modalidade 29

[0141] Em uma outra modalidade da presente invenção, a presente invenção compreende o método da modalidade 16, em que o composto da fórmula 5M é usado para gerar um composto rr

N as F OH N — / 7

N Y N /N F o M tendo a Fórmula 9: N= 9.

Modalidade 30

[0142] O método da modalidade 29, em que o método compreende adicionalmente mistura do composto da Fórmula 9 com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma composição farmacêutica. Compostos da divulgação

[0143] São proporcionados aqui inibidores de KRAS tendo estruturas discutidas em mais detalhe em baixo.

[0144] Os compostos divulgados aqui incluem todos os compostos isotopicamente marcados farmaceuticamente aceitáveis em que um ou mais átomos dos compostos divulgados aqui são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos divulgados incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, UC, 13C, 14C, 13N, SN, 20, VO, 1860, 3!p, 32ºp, 358, 18F, 36Cl, 123T e !?I, respectivamente. Estes compostos radiomarcados poderiam ser úteis para ajudar a determinar ou medir a eficácia dos compostos, por caracterização, por exemplo, do local ou modo de ação, ou afinidade de ligação ao local de ação farmacologicamente importante. Certos compostos —"isotopicamente marcados da divulgação, por exemplo, aqueles incorporando um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição em tecidos de fármacos e/ou substratos. Os isótopos radioativos trítio, i.e., *H, e carbono-14, i.e., !C, são particularmente úteis para este propósito considerando a sua facilidade de incorporação e meios rápidos de detecção.

[0145] A substituição por isótopos mais pesados tais como deutério, i.e., 2H, pode originar certas vantagens terapêuticas resultando de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, consequentemente, são preferenciais em algumas circunstâncias.

[0146] A substituição por isótopos emissores de pósitrons, tais como “"'C, !º6F, 150 e **N, pode ser útil em estudos de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupância de receptores pelo substrato. Os compostos isotopicamente marcados da estrutura (I) podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas dos peritos na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nas Preparações e Exemplos como estabelecido em baixo usando um reagente isotopicamente marcado apropriado em vez do reagente não marcado previamente empregue.

[0147] os compostos isotopicamente marcados como divulgados aqui podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas dos peritos na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos exemplos e esquemas acompanhantes usando um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado previamente empregue.

[0148] Certos dos compostos como divulgados aqui podem existir como estereoisômeros (i.e., isômeros que diferem somente no arranjo espacial dos átomos) incluindo isômeros ópticos e isômeros conformacionais (ou confôrmeros). os compostos divulgados aqui incluem todos os estereoisômeros,

tanto como preparações de estereoisômeros individuais puras e preparações enriquecidas de cada um, e tanto as misturas racêmicas de tais estereoisômeros bem como os diastereômeros e enantiômeros individuais que podem ser separados de acordo com métodos que são conhecidos dos peritos na técnica. Adicionalmente, os compostos divulgados aqui incluem todas as formas tautoméricas dos compostos.

[0149] Certos dos compostos divulgados aqui podem existir como atropisômeros, que são estereoisômeros conformacionais que ocorrem quando a rotação em redor de uma ligação simples na molécula é impedida, ou grandemente diminuída, em resultado de interações estéricas com outras partes da molécula. Os compostos divulgados aqui incluem todos os atropisômeros, tanto como preparações de atropisômeros individuais, preparações enriquecidas de cada um ou uma mistura não específica de cada um. Onde a barreira rotacional em redor da ligação simples é elevada o suficiente, e a interconversão entre as conformações é lenta o suficiente, a separação e isolamento das espécies isoméricas podem ser permitidos. Por exemplo, grupos tais como os, mas não se limitando, aos seguintes grupos Ns Ns | Prá | Prá " , e podem exibir rotação restringida.

[0150] O termo “mono-hidrato” significa um sal do Composto 9 tendo cerca de uma molécula de água associada. Os peritos na técnica reconhecem que o número exato de moléculas de água associadas pode variar ligeiramente em qualquer momento com temperatura, pressão e outra influência ambiental variáveis. Todas as ligeiras variações do número de moléculas de água associadas estão contempladas como estando dentro do escopo da presente invenção.

[0151] O termo “di-hidrato” significa um sal do Composto 9 tendo cerca de duas moléculas de água associadas. Os peritos na técnica reconhecem que o número exato de moléculas de água associadas pode variar ligeiramente em qualquer momento com temperatura, pressão e outra influência ambiental variáveis. Todas as ligeiras variações do número de moléculas de água associadas estão contempladas como estando dentro do escopo da presente invenção.

[0152] o termo “cocristal” significa um material cristalino compreendendo dois ou mais compostos à temperatura ambiente (20 ºC a 25 ºC, preferencialmente 20 ºC), dos quais pelo menos dois são mantidos juntos por interação fraca, em que pelo menos um dos compostos é um formador de cocristais e o outro é o Composto 5. A interação fraca está sendo definida como uma interação que não é nem iônica nem covalente e inclui por exemplo: ligações de hidrogênio, forças de van der Waals e interações n-m.

[0153] O termo “forma amorfa” ou “amorfa” significa um material que carece de ordem de longo alcance e como tal não mostra picos de difração de raios-X distintos, i.e., um pico de difração de Bragg. O padrão de XRPD de um material amorfo é caracterizado por um ou mais halos amorfos.

[0154] O termo "halo amorfo” é um máximo aproximadamente em forma de sino no padrão em pó de raios-X de uma substância amorfa.

[0155] O termo “substancialmente puro” se refere a uma forma sólida do Composto 9 tendo pureza maior do que cerca de 95%, especificamente maior do que cerca de 99,5%, mais especificamente maior do que cerca de 99,8% e ainda mais especificamente maior do que cerca de 99,9%.

[0156] O termo “paciente” significa animais, tais como cães, gatos, vacas, cavalos, ovelhas e humanos. Pacientes particulares são mamíferos. O termo paciente inclui machos e fêmeas.

[0157] Os termos “tratando”, “tratar” ou “tratamento” e similares incluem tratamento preventivo (p.ex., profilático) e paliativo.

[0158] O termo “excipiente” significa qualquer aditivo, transportador, diluente, adjuvante ou outro ingrediente farmaceuticamente aceitável, sem ser o ingrediente ativo farmacêutico (API), que está tipicamente incluído na formulação e/ou administração a um paciente. Composições farmacêuticas, dosagem e vias de administração

[0159] São também proporcionadas aqui composições farmacêuticas que incluem um composto como divulgado aqui, em conjunto com um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, um diluente ou transportador. Os compostos e composições farmacêuticas adequados para uso na presente invenção incluem aqueles em que o composto pode ser administrado em uma quantidade eficaz para alcançar seu propósito pretendido. Administração do composto é descrita em mais detalhe em baixo.

[0160] As formulações farmacêuticas adequadas podem ser determinadas pelo especialista perito dependendo da via de administração e da dosagem desejada. Ver, p.ex., Remington's Pharmaceutical Sciences, 1435-712 (18º ed., Mack Publishing Co, Easton, Pensilvânia, 1990). As formulações podem influenciar o estado físico, a estabilidade, a taxa de liberação in vivo e taxa de eliminação in vivo dos agentes administrados. Dependendo da via de administração, uma dose adequada pode ser calculada de acordo com o peso corporal, áreas superficiais corporais ou tamanho dos órgãos. o refinamento adicional dos cálculos necessário para determinar a dose de tratamento apropriada é rotineiramente feito pelos versados na técnica sem experimentação indevida, especialmente à luz da informação de dosagem e ensaios divulgados aqui bem como os dados farmacocinéticos obteníveis através de ensaios clínicos em animais ou humanos.

[0161] As frases “farmaceuticamente aceitáveis” ou “farmacologicamente aceitáveis” se referem a entidades moleculares e composições que não produzem reações adversas, alérgicas ou outras indesejáveis quando administradas a um animal ou um humano. Como usado aqui, “farmaceuticamente aceitável” inclui todos e quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardamento da absorção e similares. O uso de tais excipientes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com as composições terapêuticas, seu uso em composições terapêuticas é contemplado. Ingredientes ativos suplementares podem ser também incorporados nas composições. Em modalidades exemplificativas, a formulação pode compreender sólidos de xarope de milho, óleo de cártamo rico em ácido oleico, óleo de coco, óleo de soja, L-leucina, fosfato de cálcio tribásico, L-tirosina, L-prolina, acetato L-lisina, DATEM (um emulsificante), L-glutamina, L-valina, fosfato de potássio dibásico, L-isoleucina, L-arginina, L-alanina, glicina, mono-hidrato de L-asparagina, L-serina, citrato de potássio, L-treonina, citrato de sódio, cloreto de magnésio, L-histidina, L-metionina, ácido ascórbico, carbonato de cálcio, ácido L-glutâmico, di-hidrocloreto de L-cistina, L- triptofano, ácido L-aspártico, cloreto de colina, taurina, m-inositol, sulfato ferroso, palmitato de ascorbila, sulfato de zinco, L-carnitina, acetato de alfa-tocoferila, cloreto de sódio, niacinamida, tocoferóis mistos, pantotenato de cálcio, sulfato cúprico, hidrocloreto de cloreto de tiamina, palmitato de vitamina A, sulfato de manganês, riboflavina, cloridrato de piridoxina, ácido fólico, beta-caroteno, iodeto de potássio, filoquinona, biotina, selenato de sódio, cloreto de crómio, molibdato de sódio, vitamina D3 e cianocobalamina.

[0162] O composto pode estar presente em uma composição farmacêutica como um sal farmaceuticamente aceitável. Como usado aqui, “sais farmaceuticamente aceitáveis” incluem, por exemplo, sais de adição de bases e sais de adição de ácidos.

[0163] Os sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e alcalinoterrosos ou aminas orgânicas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos podem ser também preparados com um cátion farmaceuticamente aceitável. Os cátions farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos dos peritos na técnica e incluem cátions alcalinos, alcalinoterrosos, de amônio e amônio quaternário. Carbonatos ou hidrogenocarbonatos são também possíveis. Exemplos de metais usados como cátions são sódio, potássio, magnésio, amônio, cálcio ou férrico e similares. Exemplos de aminas adequadas incluem isopropilamina, trimetilamina, histidina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclo-hexilamina, etilenodiamina, N- metilglucamina e procaína.

[0164] Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de sais de ácidos adequados incluem os hidrocloretos, formatos, acetatos, citratos, salicilatos, nitratos, fosfatos. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos dos peritos na técnica e incluem, por exemplo, ácidos fórmico, acético, cítrico, oxálico, tartárico ou mandélico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; com ácidos carboxílicos, sulfônicos, sulfo ou fosfo orgânicos ou ácidos sulfâmicos N-substituídos, por exemplo ácido acético, ácido trifluoroacético (TFA), ácido propiônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido glucônico, ácido glucárico, ácido glucurônico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido 2- fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido embônico, ácido nicotínico ou ácido isonicotínico; e com aminoácidos, tais como os 20 aminoácidos alfa envolvidos na síntese de proteínas na natureza, por exemplo, ácido glutâmico ou ácido aspártico, e também com ácido fenilacético, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2 -dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-metilbenzenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1l,5-dissulfônico, 2- ou 3-fosfoglicerato, glucose-6-fosfato, ácido N-ciclo- hexilsulfâmico (com a formação de ciclamatos) ou com outros compostos orgânicos ácidos, tais como ácido ascórbico.

[0165] As composições farmacêuticas contendo os compostos divulgados aqui podem ser fabricadas de uma maneira convencional, p.ex., por processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, preparação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. A formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida.

[0166] Para administração oral, as composições adequadas podem ser formuladas prontamente por combinação de um composto divulgado aqui com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como transportadores bem conhecidos na técnica. Tais excipientes e transportadores permitem que os presentes compostos sejam formulados como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e similares, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas por adição de um composto como divulgado aqui com um excipiente sólido, opcionalmente trituração de uma mistura resultante e processamento da mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, enchimentos e preparações de celulose. Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados. Os ingredientes farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos para os vários tipos de formulação e podem ser por exemplo aglutinantes (p.ex., polímeros naturais ou sintéticos), lubrificantes, surfatantes, agentes adoçantes e aromatizantes, materiais de revestimento, conservantes, corantes, espessantes, adjuvantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes e transportadores para os vários tipos de formulação.

[0167] Quando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado aqui é administrada oralmente, a composição está tipicamente na forma de um sólido (p.ex., comprimido, cápsula, pílula, pó ou pastilhas) ou uma formulação líquida (p.ex., suspensão aquosa, solução, elixir ou xarope).

[0168] Quando administrada na forma de comprimido, a composição pode conter adicionalmente um sólido funcional e/ou transportador sólido, tal como uma gelatina ou um adjuvante. O comprimido, cápsula e pó podem conter cerca de 1 a cerca de 95% de composto e preferencialmente de cerca de a cerca de 90% de composto.

[0169] Quando administrado na forma líquida ou em suspensão pode ser adicionado um líquido funcional e/ou um transportador líquido tal como água, petróleo ou óleos de origem animal ou vegetal. A forma líquida da composição pode conter adicionalmente solução salina fisiológica, soluções de açúcar e álcool, dextrose ou outras soluções de sacarídeos ou glicóis. Quando administrado na forma líquida ou de suspensão, a composição pode conter cerca de 0,5 a cerca de 90% em peso de um composto divulgado aqui e, preferencialmente, cerca de 1 a cerca de 50% de um composto divulgado aqui. Em uma modalidade contemplada, o transportador líquido é não aquoso ou substancialmente não aquoso. Para administração em forma líquida, a composição pode ser fornecida como uma formulação sólida de dissolução rápida para dissolução ou suspensão imediatamente antes da administração.

[0170] Quando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado aqui é administrada por injeção intravenosa, cutânea ou subcutânea, a composição está na forma de uma solução aquosa parenteralmente aceitável, isenta de pirogênios. A preparação de tais soluções parenteralmente aceitáveis, tendo em devida consideração o pH, isotonicidade, estabilidade e similares, está dentro da perícia na técnica. Uma composição preferencial para injeção intravenosa, cutânea ou subcutânea contém tipicamente, adicionalmente a um composto divulgado aqui, um veículo isotônico. Tais composições podem ser preparadas para administração como soluções de base livre ou sais farmacologicamente aceitáveis em água adequadamente misturados com um surfatante, tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões podem ser também preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e suas misturas e em óleos. Sob condições habituais de armazenamento e uso, estas preparações podem conter opcionalmente um conservante para prevenir o crescimento de microrganismos.

[0171] As composições injetáveis podem incluir soluções, suspensões ou dispersões aquosas esterilizadas e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções, suspensões ou dispersões injetáveis estéreis. Em todas as modalidades, a forma tem de ser esterilizada e tem de ser fluida na medida que exista fácil seringabilidade. Tem de ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e tem de resistir à ação contaminante de microrganismos, tais como bactérias e fungos, por inclusão opcional de um conservante. O transportador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (p.ex., glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido e similares), suas misturas adequadas e óleos vegetais. Em uma modalidade contemplada, o transportador é não aquoso ou substancialmente não aquoso. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho requerido das partículas do composto na modalidade de dispersão e pelo uso de surfatantes. A prevenção da ação de microrganismos pode ser promovida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e similares. Em muitas modalidades será preferencial incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser provocada pelo uso nas composições de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

[0172] As soluções injetáveis esterilizadas são preparadas por incorporação dos compostos ativos na quantidade requerida no solvente apropriado com vários dos outros ingredientes enumerados acima, como requerido,

seguido por esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas por incorporação dos vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos daqueles acima enumerados. Na modalidade de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferenciais de preparação são técnicas de secagem a vácuo e dessecação que originam um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional a partir de uma sua solução previamente esterilizada por filtração.

[0173] As formulações de liberação lenta ou liberação sustentada podem ser também preparadas de modo a obter uma liberação controlada do composto ativo em contato com os fluidos corporais no trato GI e para proporcionar um nível substancialmente constante e eficaz do composto ativo no plasma sanguíneo. Por exemplo, a liberação pode ser controlada por uma ou mais de dissolução, difusão e troca iônica. Adicionalmente, a abordagem de liberação lenta pode intensificar a absorção através de vias saturáveis ou limitantes dentro do trato GI. Por exemplo, o composto pode ser incorporado para este propósito em uma matriz polimérica de um polímero biológico degradável, um polímero solúvel em água ou uma mistura de ambos e, opcionalmente, surfatantes adequados. A incorporação pode significar em este contexto a incorporação de micropartículas em uma matriz de polímeros. As formulações de libertação controlada são também obtidas através de encapsulação de micropartículas dispersas ou microgotículas emulsificadas através de tecnologias conhecidas de revestimento de dispersão ou emulsão.

[0174] Para administração por inalação, os compostos da presente invenção são convenientemente administrados na forma de uma apresentação de pulverização de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado. Na modalidade de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para entregar uma quantidade calibrada. Podem ser formuladas cápsulas e cartuchos de, p.ex., gelatina, para uso em um inalador ou insuflador contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.

[0175] Os compostos divulgados aqui podem ser formulados para administração parenteral por injeção (p.ex., por injeção de bólus ou infusão contínua). As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária (p.ex., em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses) com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão.

[0176] As formulações farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos na forma solúvel em água. Adicionalmente, as suspensões dos compostos podem ser preparadas como suspensões de injeção oleosas apropriadas. Os solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos ou ésteres de ácidos graxos sintéticos. As suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos e permitem a preparação de soluções altamente concentradas. Alternativamente, uma presente composição pode estar em forma de pó para constituição com um veículo adequado (p.ex., água isenta de pirogênios estéreis) antes do uso.

[0177] Os compostos divulgados aqui podem ser também formulados em composições retais, tais como supositórios ou enemas de retenção (p.ex., contendo bases convencionais para supositórios). Adicionalmente às formulações descritas previamente, os compostos podem ser também formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de longa atuação podem ser administradas por implantação (p.ex., subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um 6óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados escassamente solúveis, por exemplo, como um sal escassamente solúvel.

[0178] Em particular, um composto divulgado aqui pode ser administrado oralmente, bucalmente ou sublingualmente na forma de comprimidos contendo excipientes, tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, quer sozinhos ou em mistura com adição com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes. Tais preparações líquidas podem ser preparadas com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão. Um composto pode ser também injetado parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente ou intracoronariamente.

Para administração parenteral, o composto é mais bem usado na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou álcoois de açúcar, tais como manitol ou glucose, para tornar a solução isotônica com o sangue.

[0179] Para uso veterinário, um composto divulgado aqui é administrado como uma formulação adequadamente aceitável de acordo com a prática veterinária normal. O veterinário pode prontamente determinar o regime de dosagem e a via de administração que são mais apropriados para um animal particular.

[0180] Em algumas modalidades, todos os componentes necessários para o tratamento de disfunção relacionada com KRAS usando um composto como divulgado aqui quer sozinho ou em combinação com um outro agente ou intervenção tradicionalmente usado para o tratamento de tal doença podem ser embalados em um estojo. Especificamente, a presente invenção proporciona um estojo para uso na intervenção terapêutica da doença compreendendo um conjunto embalado de medicamentos que incluem o composto divulgado aqui bem como tampões e outros componentes para preparação de formas entregáveis dos referidos medicamentos e/ou dispositivos para entrega de tais medicamentos e/ou quaisquer agentes que são usados em terapia de combinação com o composto divulgado aqui e/ou instruções para o tratamento da doença embaladas com os medicamentos. As instruções podem ser fixadas em qualquer meio tangível, tal como papel impresso, ou um meio magnético ou óptico legível por computador ou instruções para referenciar uma fonte de dados de computador remota tal como uma página da world wide web acessível através da internet.

[0181] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade eficaz para tratar ou para prevenir o desenvolvimento do, ou para aliviar os sintomas existentes do, sujeito a ser tratado. A determinação das quantidades eficazes está bem dentro da capacidade dos peritos na técnica, especialmente à luz da divulgação detalhada proporcionada aqui. Geralmente, uma “dose terapeuticamente eficaz” se refere àquela quantidade do composto que resulta no alcance do efeito desejado. Por exemplo, em uma modalidade preferencial, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado aqui diminui a atividade de KRAS em pelo menos 5%, em comparação com o controle, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85% ou pelo menos 90%.

[0182] A quantidade de composto administrada pode estar dependente do sujeito sendo tratado, da idade, saúde, sexo e peso do sujeito, do tipo de tratamento concomitante (se algum), da gravidade da aflição, da natureza do efeito desejado, da maneira e frequência do tratamento e do julgamento do médico prescritor. A frequência de dosagem pode estar também dependente dos efeitos farmacodinâmicos nas pressões arteriais de oxigênio. No entanto, a dosagem mais preferencial pode ser customizada ao sujeito individual, como é entendido e determinável por um perito na técnica, sem experimentação indevida. Isto envolve tipicamente o ajuste de uma dose padrão (p.ex., redução da dose se o paciente tiver um baixo peso corporal).

[0183] Embora as necessidades individuais variem, a determinação das gamas ótimas de quantidades eficazes do composto está dentro da habilidade na técnica. Para administração a um humano no tratamento curativo Ou profilático das condições e disfunções identificadas aqui, por exemplo, dosagens típicas dos compostos da presente invenção podem ser cerca de 0,05 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, por exemplo pelo menos 0,05 mg/kg, pelo menos 0,08 mg/kg, pelo menos 0,1 mg/kg, pelo menos 0,2 mg/kg, pelo menos 0,3 mg/kg, pelo menos 0,4 mg/kg ou pelo menos 0,5 mg/kg e, preferencialmente, 50 mg/kg ou menos, 40 mg/kg ou menos, 30 mg/kg ou menos, 20 mg/kg ou menos ou 10 mg/kg ou menos, que pode ser cerca de 2,5 mg/dia (0,5 mg/kg x 5 kg) a cerca de 5000 mg/dia (50 mg/kg x 100 kg), por exemplo. Por exemplo, as dosagens dos compostos podem ser cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, cerca de 0,05 mg/kg/dia a cerca de mg/kg/dia, cerca de 0,05 mg/kg/dia a cerca de 5 mg/kg/dia, cerca de 0,05 mg/kg/dia a cerca de 3 mg/kg/dia, cerca de 0,07 mg/kg/dia a cerca de 3 mg/kg/dia, cerca de 0,09 mg/kg/dia a cerca de 3 mg/kg/dia, cerca de 0,05 mg/kg/dia a cerca de 0,1 mg/kg/dia, cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia, cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 5 mg/kg/dia, cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 3 mg/kg/dia, cerca de 3 mg/dia a cerca de 500 mg/dia, cerca de 5 mg/dia a cerca de 250 mg/dia, cerca de 10 mg/dia a cerca de 100 mg/dia, cerca de 3 mg/dia a cerca de 10 mg/dia ou cerca de 100 mg/dia a cerca de 250 mg/dia.

Tais doses podem ser administradas em uma dose única ou podem ser divididas em múltiplas doses. Métodos de uso de inibidores de KRAS G12C

[0184] A presente divulgação proporciona um método de inibição da sinalização celular mediada por RAS compreendendo contato de uma célula com uma quantidade eficaz de um ou mais compostos divulgados aqui. A inibição da transdução de sinal mediada por RAS pode ser avaliada e demonstrada por uma ampla variedade de modos conhecidos na técnica. Exemplos não limitantes incluem uma exibição de (a) uma diminuição na atividade de GTPase de RAS; (b) uma diminuição na afinidade de ligação a GTP ou um aumento na afinidade de ligação a GDP; (c) um aumento na Koff de GTP ou uma diminuição na Koff de GDP; (d) uma diminuição nos níveis de moléculas de transdução de sinalização a jusante na via de RAS, tal como uma diminuição nos níveis de pMEK, pERK ou PAKT; e/ou (e) uma diminuição na ligação do complexo RAS a moléculas de sinalização a jusante incluindo mas não se limitando a Raf. Estojos e ensaios comercialmente disponíveis podem ser utilizados para determinar um ou mais dos acima.

[0185] A divulgação proporciona também métodos de uso dos compostos ou composições farmacêuticas da presente divulgação para tratar condições de doença, incluindo mas não se limitando a condições implicadas por mutação G12C em KRAS, HRAS ou NRAS (p.ex., câncer).

[0186] Em algumas modalidades é proporcionado um método para tratamento de câncer, o método compreendendo administração de uma quantidade eficaz de qualquer das composições farmacêuticas anteriores compreendendo um composto como divulgado aqui a um sujeito com sua necessidade. Em algumas modalidades, o câncer é mediado por uma mutação G1l2C em KRAS, HRAS ou NRAS. Em várias modalidades, o câncer é câncer pancreático, câncer colorretal ou câncer de pulmão. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de vesícula biliar, câncer de tireoide e câncer de duto biliar.

[0187] Em algumas modalidades, a divulgação proporciona método de tratamento de uma disfunção em um sujeito com sua necessidade, em que o referido método compreende determinação de se o sujeito tem uma mutação G12C em KRAS, HRAS ou NRAS e se é determinado que o sujeito tenha mutação G12C em KRAS, HRAS ou NRAS, depois administração ao sujeito de uma dose terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como divulgado aqui ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0188] Os compostos divulgados inibem o crescimento celular independente de ancoragem e portanto têm o potencial de inibir as metástases tumorais. Conformemente, uma outra modalidade da divulgação proporciona um método para inibição das metástases tumorais, o método compreendendo administração de uma quantidade eficaz de um composto divulgado aqui.

[0189] As mutações G12C em KRAS, HRAS ou NRAS foram também identificadas em malignidades hematológicas (p.ex., cânceres que afetam o sangue, medula óssea e/ou linfonodos). Conformemente, certas modalidades estão dirigidas à administração de um composto divulgado (p.ex., na forma de uma composição farmacêutica) a um paciente com necessidade de tratamento de uma malignidade hematológica. Tais malignidades incluem, mas não estão limitadas a, leucemias e linfomas. Por exemplo, os compostos presentemente divulgados podem ser usados para tratamento de doenças tais como Leucemia linfoblástica aguda (LLA), Leucemia mielógena aguda (LMA), Leucemia linfocítica crônica (LLC), Linfoma linfocítico de pequenas células (SLL), Leucemia mielógena crônica (LMC), Leucemia monocítica aguda (AMOL) e/ou outras leucemias. Em outras modalidades, os compostos são úteis para tratamento de linfomas tais como todos os subtipos de linfona de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin. Em várias modalidades, os compostos são úteis para tratamento de malignidades de células plasmáticas tais como mieloma múltiplo, linfoma de células do manto e macroglobulinemia de Waldenstrôm.

[0190] A determinação de se um tumor ou câncer compreende uma mutação G12C em KRAS, HRAS ou NRAS pode ser realizada por avaliação da sequência de nucleotídeos codificando a proteína KRAS, HRAS ou NRAS, por avaliação da sequência de aminoácidos da proteína KRAS, HRAS ou NRAS ou por avaliação das características de uma proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS putativa. A sequência de KRAS, HRAS ou NRAS humana de tipo selvagem é conhecida na técnica (p.ex., No. de Acesso NP203524).

[0191] Os métodos para detecção de uma mutação em uma sequência de nucleotídeos de KRAS, HRAS ou NRAS são conhecidos dos peritos na técnica. Estes métodos incluem, mas não estão limitados a, ensaios de reação em cadeia da polimerase-polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição (PCR-RFLP), ensaios de reação em cadeia da polimerase-polimorfismo de conformação de fita simples (PCR- SSCP), ensaios de PCR em tempo real, sequenciamento por PCR, ensaios de amplificação por PCR específica para alelos mutantes (MASA), sequenciamento direto, reações de extensão de iniciadores, eletroforese, ensaios de ligação de oligonucleotídeos, ensaios de hibridação, ensaios TaqMan, ensaios de genotipagem de SNP, ensaios de fusão de elevada resolução e análises de microarranjos. Em algumas modalidades, as amostras são avaliadas quanto a mutações Gl12C em KRAS, HRAS ou NRAS por PCR em tempo real. Na PCR em tempo real são usadas sondas fluorescentes específicas da mutação G12C em KRAS, HRAS ou NRAS. Quando uma mutação está presente, a sonda se liga e a fluorescência é detectada. Em algumas modalidades, a mutação G12C em KRAS, HRAS ou NRAS é identificada usando um método de sequenciamento direto de regiões específicas (p.ex., éxon 2 e/ou éxon 3) no gene KRAS, HRAS ou NRAS. Esta técnica identificará todas as mutações possíveis na região sequenciada.

[0192] Os métodos para detecção de uma mutação em uma proteína KRAS, HRAS ou NRAS são conhecidos dos peritos na técnica. Estes métodos incluem, mas não estão limitados a, detecção de um mutante de KRAS, HRAS ou NRAS usando um agente de ligação (p.ex., um anticorpo) específico da proteína mutante, eletroforese de proteínas e transferência de Western e sequenciamento direto de peptídeos.

[0193] Os métodos para determinação de se um tumor ou câncer compreende uma mutação G12C em KRAS, HRAS ou NRAS podem usar uma variedade de amostras. Em algumas modalidades, a amostra é retirada de um sujeito tendo um tumor ou câncer. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra tumoral /cancerosa fresca. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra tumoral/cancerosa congelada. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra embebida em parafina fixada com formalina. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra de células tumorais circulantes (CTC). Em algumas modalidades, a amostra é processada até um lisado celular. Em algumas modalidades, a amostra é processada até DNA ou RNA.

[0194] A divulgação se relaciona também com um método de tratamento de uma disfunção hiperproliferativas em um mamífero que compreende administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como divulgado aqui ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o referido método se relaciona com o tratamento de um sujeito que sofre de um câncer tal como leucemia mieloide aguda, câncer em adolescentes, carcinoma adrenocortical da infância, cânceres relacionados com SIDA (p.ex., Linfoma e Sarcoma de Kaposi), câncer anal, câncer de apêndice, astrocitomas, teratoide atípico, carcinoma de células basais, câncer de duto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, glioma do tronco cerebral, tumor de cérebro, câncer de mama, tumores brônquicos, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, teratoide atípico, tumores embrionários, tumor de células germinativas, linfoma primário, câncer cervical, cânceres da infância, cordoma, tumores cardíacos, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielógena crônica (CML), disfunções mieloproliferativas crônicas, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, linfoma cutâneo de células T, carcinoma dutal extra-hepático in situ (DCIS), tumores embrionários, câncer de CNS, câncer endometrial, ependimoma, câncer esofágico, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, tumor extracraniano de células germinativas, tumor extragonadal de células germinativas, câncer de olho, histiocitoma fibroso de osso, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores de estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células germinativas, tumor trofoblástico gestacional, leucemia de células pilosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de coração, câncer de fígado, linfoma de Hodgkin, câncer de hipofaringe, melanoma intraocular, tumores de células de ilhotas, tumores neuroendócrinos pancreáticos, câncer de rim, câncer de laringe, câncer de lábio e cavidade oral, câncer de fígado, carcinoma lobular in situ (LCIS), câncer de pulmão, linfoma, câncer escamoso metastático de pescoço com primário oculto, carcinoma de trato da linha média, câncer de boca, síndromes de neoplasia endócrina múltipla, mieloma múltiplo/neoplasma de células plasmáticas, micose fungoide, síndromes mielodisplásicas, neoplasmas mielodisplásicos/mieloproliferativos, mieloma múltiplo, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma maligno, histiocitoma fibroso maligno do osso e osteossarcoma, câncer de cavidade nasal e seio paranasal, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma não Hodgkin, câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC), câncer oral, câncer de lábio e cavidade oral, câncer orofaríngeo, câncer de ovário, câncer pancreático, papilomatose, paraganglioma, câncer de seio paranasal e cavidade nasal, câncer de paratireoide, câncer de pênis, câncer de faringe, blastoma pleuropulmonar, linfoma primário do sistema nervoso central (CNS), câncer de próstata, câncer retal, câncer de células transicionais, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândulas salivares, câncer de pele, câncer de estômago (gástrico), câncer de pulmão de pequenas células, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, Linfoma de células T, câncer testicular, câncer de garganta, timoma e carcinoma tímico, câncer da tireoide, câncer de células transicionais da pélvis renal e ureter, tumor trofoblástico, cânceres invulgares da infância, câncer de uretra, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar ou câncer induzido de modo viral. Em algumas modalidades, o referido método se relaciona com o tratamento de uma disfunção hiperproliferativa não cancerosa tal como hiperplasia benigna da pele (p.ex., psoríase), restenose ou próstata (p.ex., hipertrofia prostática benigna (BPH)).

[0195] Em algumas modalidades, os métodos para tratamento estão dirigidos ao tratamento de cânceres de pulmão, os métodos compreendem administração de uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos descritos acima (ou uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos) a um sujeito com sua necessidade. Em certas modalidades, o câncer de pulmão é um carcinoma de pulmão de não pequenas células (NSCLC), por exemplo adenocarcinoma, carcinoma de pulmão de células escamosas ou carcinoma de pulmão de grandes células. Em algumas modalidades, o câncer de pulmão é um carcinoma de pulmão de pequenas células. Outros cânceres de pulmão que podem ser tratados com os compostos divulgados incluem, mas não estão limitados a, tumores glandulares, tumores carcinoides e carcinomas indiferenciados.

[0196] A divulgação proporciona adicionalmente métodos de modulação da atividade de uma proteína KRAS, HRAS ou NRAS Mutante em G12C por contato da proteína com uma quantidade eficaz de um composto da divulgação. A modulação pode inibir ou ativar a atividade da proteína. Em algumas modalidades, a divulgação proporciona métodos de inibição da atividade da proteína por contato da proteína KRAS, HRAS ou NRAS Mutante em Gl2C com uma quantidade eficaz de um composto da divulgação em solução. Em algumas modalidades, a divulgação proporciona métodos de inibição da atividade da proteína KRAS, HRAS ou NRAS Mutante em G12C por contato de uma célula, tecido ou órgão que expressa a proteína de interesse. Em algumas modalidades, a divulgação proporciona métodos de inibição da atividade da proteína em sujeito incluindo mas não se limitando a roedores e mamífero (p.ex., humano) por administração no sujeito de uma quantidade eficaz de um composto da divulgação. Em algumas modalidades, a percentagem de modulação excede 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%. Em algumas modalidades, a percentagem de inibição excede 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%.

[0197] Em algumas modalidades, a divulgação proporciona métodos de inibição da atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G1l2C em uma célula por contato da referida célula com uma quantidade de um composto da divulgação suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C na referida célula. Em algumas modalidades, a divulgação proporciona métodos de inibição da atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G1l2C em um tecido por contato do referido tecido com uma quantidade de um composto da divulgação suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C no referido tecido. Em algumas modalidades, a divulgação proporciona métodos de inibição da atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G1l2C em um organismo por contato do referido organismo com uma quantidade de um composto da divulgação suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C no referido organismo. Em algumas modalidades, a divulgação proporciona métodos de inibição da atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G1l2C em um animal por contato do referido animal com uma quantidade de um composto da divulgação suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C no referido animal. Em algumas modalidades, a divulgação proporciona métodos de inibição da atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G1l2C em um mamífero por contato do referido mamífero com uma quantidade de um composto da divulgação suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C no referido mamífero. Em algumas modalidades, a divulgação proporciona métodos de inibição da atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G1l2C em um humano por contato do referido ser humano com uma quantidade de um composto da divulgação suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C no referido humano. A presente divulgação proporciona métodos de tratamento de uma doença mediada pela atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um sujeito com necessidade de tal tratamento. Terapia de Combinação

[0198] A presente divulgação proporciona também métodos para terapias de combinação nos quais um agente conhecido por modular outras vias, ou outros componentes da mesma via, ou mesmo conjuntos sobrepostos de enzimas alvo, é usado em combinação com um composto da presente divulgação ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, tal terapia inclui a mas não está limitada à combinação de um ou mais compostos da divulgação com agentes quimioterapêuticos, anticorpos terapêuticos e tratamento com radiação, para proporcionar um efeito terapêutico sinérgico ou aditivo.

[0199] Muitos quimioterapêuticos são presentemente conhecidos na técnica e podem ser usados em combinação com os compostos da divulgação. Em algumas modalidades, o quimioterapêutico é selecionado do grupo consistindo em inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalares, inibidores de fatores de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerases, modificadores da resposta biológica, anti-hormônios, inibidores da angiogênese e antiandrógenos. Exemplos — não limitantes são agentes quimioterapêuticos, agentes citotóxicos e pequenas moléculas diferentes de peptídeos, tais como Gleevecº (Mesilato de Imatinib), Kyprolisº (carfilzomib), Velcadeº (bortezomib) Casodex (bicalutamida), TIressaº (gefitinib), Venclexta"" (venetoclax) e Adriamycin"" bem como uma série de agentes quimioterapêuticos. Exemplos não limitantes de agentes quimioterapêuticos incluem agentes alquilantes tais como tiotepa e ciclosfosfamida (Cytoxan""); sulfonatos de alquila tais como —.bussulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas tais como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilolomelamina; mostardas de nitrogênio tais como clorambucil, clornafazina,

clorociclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloreto de óxido de mecloretamina, melfalano, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosureias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tais como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azasserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, Casodex"", cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5- oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos tais como metotrexato e 5-fluorouracila (5-FU); análogos do ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6- mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, andrógenos tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; agente de reposição de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptínio;

etoglucídeo; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamete; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; PSK; razoxano; sizofirano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2'! '-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosídeo (“Ara-C”"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, p.ex., paclitaxel e docetaxel; ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina; e sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de quaisquer dos acima.

[0200] Também incluídos como condicionadores quimioterapêuticos de células adequados são agentes anti- hormonais que atuam para regular ou inibir a ação hormonal em tumores tais como antiestrógenos incluindo por exemplo tamoxifeno (Nolvadex!"), raloxifeno, 4(5)-imidazóis inibidores de aromatases, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY 117018, onapristona e toremifeno (Fareston) e antiandrógenos tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida e goserelina; clorambucil; gencitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tais como cisplatina e carboplatina; vimblastina; platina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; teniposídeo; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; camptotecina-11 (CPT-11); inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO) .

[0201] Onde desejado, os compostos ou composição farmacêutica da presente divulgação podem ser usados em combinação com fármacos anticancerosos comumente prescritos tais como Herceptinº, Avastinº, Erbituxº, Rituxanº, Taxolº, Arimidexº, Taxotereº, ABVD, AVICINE, Abagovomab, Acridina carboxamida, Adecatumumab, 17-N-Alilamino-17- desmetoxigeldanamicina, Alpharadin, Alvocidib, 3- Aminopiridino-2-carboxaldeído-tiossemicarbazona, Amonafide, Antracenodiona, Imunotoxinas anti-CD22, Antineoplásicos, Ervas antitumorigênicas, Apaziquona, Atiprimod, Azatioprina, Belotecan, Bendamustina, BIBW 2992, Biricodar, Brostalicina, Briostatina, Sulfoximina de butionina, CBV (quimioterapia), Caliculina, agentes antineoplásicos não específicos do ciclo celular, Ácido dicloroacético, Discodermolida, Elsamitrucina, Enocitabina, Epotilona, Eribulina, Everolimus, Exatecano, Exisulind, Ferruginol, Forodesina, Fosfestrol, regime de quimioterapia ICE, IT-101, Imexona, Imiquimod, Indolocarbazol, Irofulven, Laniquidar, Larotaxel, Lenalidomida, Lucantona, Lurtotecano, Mafosfamida, Mitozolomida, Nafoxidina, Nedaplatina, Olaparib, Ortataxel, PAC-1, Pawpaw, Pixantrona, Inibidor de proteassomo, Rebecamicina, Resiquimod, Rubitecano, SN-38, Salinosporamida A, Sapacitabina, Stanford V, Swainsonina, Talaporfina, Tariquidar, Tegafur-uracila, Temodar, Tesetaxel, Tetranitrato de triplatina, Tris (2-cloroetil)amina, Troxacitabina, Uramustina, Vadimezano, Vinflunina, ZD6126 ou Zosuquidar.

[0202] Esta divulgação se relaciona adicionalmente com um método para uso dos compostos ou composições farmacêuticas proporcionados aqui, em combinação com radioterapia para inibição do crescimento anormal de células ou tratamento da disfunção hiperproliferativa no mamífero. As técnicas para administração de radioterapia são conhecidas na técnica, e estas técnicas podem ser usadas na terapia de combinação descrita aqui. A administração do composto da divulgação em esta terapia de combinação pode ser determinada como descrito aqui.

[0203] A radioterapia pode ser administrada através de um de vários métodos, ou uma combinação de métodos, incluindo sem limitação terapia de feixes externos, radioterapia interna, radiação de implante, radiocirurgia estereotáxica, radioterapia sistêmica, radioterapia e braquiterapia intersticial permanente ou temporária. o termo “braquiterapia”, como usado aqui, se refere a radioterapia entregue por um material radioativo espacialmente confinado inserido no corpo em ou perto de um tumor ou outro local de doença do tecido proliferativo. O termo se destina sem limitação a incluir exposição a isótopos radioativos (p.ex., At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 e isótopos radioativos de Lu). As fontes de radiação adequadas para uso como um condicionador de células da presente divulgação incluem sólidos e líquidos. A título de exemplo não limitante, a fonte de radiação pode ser um radionuclídeo, tal como I-125, I-131, Yb-169, Ir-192 como uma fonte sólida, I-125 como uma fonte sólida ou outros radionuclídeos que emitem fótons, partículas beta, radiação gama ou outros raios terapêuticos. O material radioativo pode ser também um fluido feito de qualquer solução de radionuclídeo(s), p.ex., uma solução de I-125 ou I-131, ou um fluido radioativo pode ser produzido usando uma pasta semifluida de um fluido adequado contendo pequenas partículas de radionuclídeos sólidos, tais como Au-198, Y-

90. Além disso, o(s) radionuclídeo (s) pode (m) ser incorporado(s) em um gel ou microesferas radioativas.

[0204] Os compostos ou composições farmacêuticas da divulgação podem ser usados em combinação com uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas de agentes antiangiogênese, inibidores da transdução de sinal, agentes antiproliferativos, inibidores da glicólise ou inibidores da autofagia.

[0205] Agentes antiangiogênese, tais como inibidores de MMP-2 (metaloproteinase de matriz 2), inibidores de MMP-9 (metaloproteinase de matriz 9) e inibidores de COX-11 (ciclo- oxigenase 11), podem ser usados em conjunto com um composto da divulgação e composições farmacêuticas descritos aqui. Os agentes antiangiogênese incluem, por exemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RADOO01), sorafenib, sunitinib e bevacizumab. Exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem alecoxib, valdecoxib e rofecoxib. Exemplos de inibidores de metaloproteinases de matriz úteis são descritos em WO 96/33172, WO 96/27583, Publicação de Patente Europeia EPO818442, Publicação de Patente Europeia EP1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, Publicação de Patente Europeia 606046, Publicação de Patente Europeia 931 788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO1999007675, Publicação de Patente Europeia EP1786785, Publicação de Patente Europeia No. EP1181017, Publicação dos Estados Unidos No. US20090012085, Publicação dos Estados Unidos US5863 949, Publicação dos Estados Unidos US5861 510 e Publicação de Patente Europeia EP0780386, todas as quais são incorporadas aqui em suas totalidades por referência. Os inibidores preferenciais de MMP-2 e MMP-9 são aqueles que têm pouca ou nenhuma atividade inibindo MMP-l1. Os mais preferenciais são aqueles que inibem seletivamente MMP-2 e/ou AMP-9 em relação a outras metaloproteinases de matriz (i.e., MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP- 10, MMP-11, MMP-12 e MMP-13). Alguns exemplos específicos de inibidores de MMP úteis na divulgação são AG-3340, RO 32- 3555 e RS 13-0830.

[0206] Os presentes compostos podem ser também usados em coterapias com outros agentes antineoplásicos, tais como acemanano, aclarrubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABINA, trióxido arsênico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorrubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracila, HIT diclofenac, interferon alfa, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoína, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirrubicina, epoetina beta, fosfato de etoposídeo, exemestano, exisulinda, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de gálio, gencitabina, gemtuzumab zogamicina, combinação gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina,

heptaplatina, gonadotropina coriônica humana, alfa- fetoproteína fetal humana, ácido ibandrônico, idarrubicina, imiquimod, interferon alfa, interferon alfa, natural, interferon alfa-2, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-Nl, interferon alfa-n3, interferon alfacon- 1, interferon alfa, natural, interferon beta, interferon beta-la, interferon beta-lb, interferon gama, interferon gama-la natural, interferon gama-lb, interleucina-l beta, iobenguano, irinotecano, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinano, letrozol, interferon alfa de leucócitos, leuprorelina, levamisol + fluorouracila, liarozol, lobaplatina, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, RNA de fita dupla com emparelhamento defeituoso, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatina, nilutamida, noscapina, nova proteína estimuladora da eritropoiese, NSC 631570 octreótido, oprelvecina, osaterona, oxaliplatina, paclitaxel, ácido pamidrônico, pegaspargase, peginterferon alfa-2b, polissulfato de pentosano sódico, pentostatina, picibanil, pirarrubicina, anticorpo policlonal antitimócitos de coelho, polietilenoglicol interferon alfa-2a, porfímero sódico, raloxifeno, raltitrexed, rasburiembodiment, etidronato de rênio Re 186, RII retinamida, rituximab, romurtida, lexidronam de samário (153 Sm), sargramostim, sizofirano, sobuzoxana, sonermina, cloreto de estrôncio-89, suramina, tasonermina, tazarotene, tegafur, temoporfífina, temozolomida, teniposídeo, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecano, toremifeno,

tositumomab-iodo 131, trastuzumab, treossulfano, tretinoína, trilostano, trimetrexato, triptorelina, fator de necrose tumoral alfa, natural, ubenimex, vacina para câncer da bexiga, vacina Maruyama, vacina de lisado de melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZINA, estimalâmero de zinostatina ou ácido zolendrônico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleotídeo antissentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracila, etanidazol, fenretinida, filgrastim SDO1l (Amgen), fulvestrante, galocitabina, imunógeno para gastrina 17, terapia gênica HLA-B7 (Vical), fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos, di-hidrocloreo de histamina, tiuxetano de ibritumomab, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, MAb contra CA 125 (Biomira), MAb contra câncer (Japan Pharmaceutical Development), MAb contra HER-2 e Fc (Medarex), MAb contra 105AD7 idiotípico (CRC Technology)

MAb contra CEA idiotípico (Trilex), MAb contra LYM-1l-iodo 131 (Techniclone), MAb contra mucina epitelial polimórfica- ítrio 90 (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafina gadolínio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomante, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecano, satraplatina, fenilacetato de sódio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoietina, etiletiopurpurina de estanho, tirapazamina, vacina para câncer (Biomira), vacina para melanoma (New York

University), vacina para melanoma (Sloan Kettering Institute), vacina de oncolisado de melanoma (New York Medical College), vacina de lisados celulares de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital) ou valspodar.

[0207] Os compostos da invenção podem ser adicionalmente usados com inibidores de VEGFR. Outros compostos descritos nas seguintes patentes e pedidos de patente podem ser usados em terapia de combinação: US 6,258,812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6,235,764, WO 01/32651, US 6,630,500, US 6,515,004, US 6,713,485, US 5,521,184, US 5,770,599, US 5,747,498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5,990,141, WO 00/12089 e WO 00/02871.

[0208] Em algumas modalidades, a combinação compreende uma composição da presente invenção em combinação com pelo menos um agente antiangiogênico. Os agentes incluem, mas não limitados a, composições “químicas sinteticamente preparadas in vitro, anticorpos, regiões de ligação ao antígeno, radionuclídeos e suas combinações e conjugados. Um agente pode ser um agonista, antagonista, modulador alostérico, toxina ou, mais geralmente, pode atuar para inibir ou estimular o seu alvo (p.ex., ativação ou inibição de receptor ou enzima) e, deste modo, promover a morte celular ou parar o crescimento celular.

[0209] Agentes antiangiogênicos exemplificativos incluem ERBITUX" (IMC-C225), agentes inibidores de KDR (receptor do domínio de cinase) (p.ex., anticorpos e regiões de ligação ao antígeno que se ligam especificamente ao receptor do domínio de cinase), agentes anti-VEGF (p.ex., anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que se ligam especificamente a VEGF ou receptores solúveis de VEGF ou uma sua região de ligação a ligantes) tais como AVASTIN" ou VEGEF-TRAP" e agentes do receptor de anti-VEGF (p.ex., anticorpos Ou regiões de ligação ao antígeno que se ligam especificamente a este), agentes inibidores de EGFR (p.ex., anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que se ligam especificamente a este) tais como Vectibix (panitumumab), IRESSAM (gefitinib), TARCEVA"” (erlotinib), agentes anti-Angl e anti- Ang2 (p.ex., anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno especificamente se ligando a estes ou aos seus receptores, p.ex., Tie2/Tek) e agentes inibidores de anti-Tie2 cinase (p.ex., anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que se ligam especificamente a estes). As composições farmacêuticas da presente invenção podem também incluir um ou mais agentes (p.ex., anticorpos, regiões de ligação ao antígeno ou receptores solúveis) que se ligam especificamente a e inibem a atividade de fatores de crescimento, tais como antagonistas do fator de crescimento de hepatócitos (HGF, também conhecido como Fator de Dispersão) e anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que se ligam especificamente ao seu receptor “c-met”.

[0210] Outros agentes antiangiogênicos incluem Campath, IL-8, B-FGF, antagonistas de Tek (Ceretti et al., Publicação dos E.U.A. No. 2003/0162712; Patente dos E.U.A. No. 6,413,932), agentes anti-TWEAK (p.ex., anticorpos de ligação específica ou regiões de ligação ao antígeno ou antagonistas solúveis de receptores de TWEAK; ver, Wiley Patente dos E.U.A. No. 6,727,225), domínio de distintegrina ADAM para antagonizar a ligação da integrina aos seus ligandos (Fanslow et al., Publicação dos E.U.A. No. 2002/0042368), receptor anti-eph de ligação específica e/ou anticorpos antiefrina ou regiões de ligação ao antígeno (Patentes dos E.U.A. Nos. 5,981,245; 5,728,813; 5,969,110; 6,596,852; 6,232,447; 6,057,124 e seus membros da família de patentes) e antagonistas anti-PDGF-BB (p.ex., anticorpos de ligação específica ou regiões de ligação ao antígeno) bem como anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que se ligam especificamente a ligandos de PDGF-BB e agentes inibidores de PDGFR cinase (p.ex., anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que se ligam especificamente a estes).

[0211] Agentes antiangiogênicos/antitumorais adicionais incluem: SD-7784 (Pfizer, EUA); cilengitida (Merck KGaaA, Alemanha, EPO 770622); pegaptanib octassódico (Gilead Sciences, EUA); Alfastatins (BioActa, RU); M-PGA (Celgene, EUA, US 5712291); ilomastat (Arriva, EUA, US 5892112); emaxanib (Pfizer, EUA, US 5792783); vatalanib (Novartis, Suíça); 2-metoxiestradiol (EntreMed, agora CASTI Pharamaceuticals, EUA); TLC ELL-12 (Elan, Irlanda); acetato de anecortave (Alcon, EUA); Mab contra alfa-Dl48 (Amgen, EUA); CEP-7055 (Cephalon, EUA); Mab anti-Vn (Crucell, Países Baixos) DAC:antiangiogênico (ConjuChem, Canadá); Angiocidina (InKine Pharmaceutical, EUA); KM-2550 (Kyowa Hakko, Japão); SU-0879 (Pfizer, EUA); CGP-79787 (Novartis, Suíça, EP 970070); tecnologia ARGENT (Ariady, EUA); YIGSR-Stealth (Johnson & Johnson, EUA); fragmento de fibrinogênio-E (BioActa, RU); inibidor da angiogênese (Trigen, RU); TBC- 1635 (Encysive Pharmaceuticals, EUA); SC-236 (Pfizer, EUA); ABT-567 (Abbott, EUA); Metastatina (EntreMed, EUA); inibidor da angiogênese (Tripep, Suécia); maspina (Sosei, Japão); 2-

metoxiestradiol (Oncology Sciences Corporation, EUA); ER- 68203-00 (IVAX, EUA); Benefin (Lane Labs, EUA); Tz-93 (Tsumura, Japão); TAN-1120 (Takeda, Japão); FR-111142 (Fujisawa, Japão, JP 02233610); fator de plaquetas 4 (RepliGen, EUA, EP 407122); antagonista do fator de crescimento endotelial vascular (Borean, Dinamarca); bevacizumab (pINN) (Genentech, EUA); inibidor da angiogênese (SUGEN, EUA); XL 784 (Exelixis, EUA); XL 647 (Exelixis, EUA); MAb, alfa5beta3 integrina, segunda geração (Applied Molecular Evolution, EUA e MedImmune, EUA); terapia gênica, retinopatia (Oxford BioMedica, RU); hidrocloreto de enzastaurina (EVAN) (Lilly, EUA); CEP 7055 (Cephalon, EUA e Sanofi-Synthelabo, França); BC 1 (Genoa Institute of Cancer Research, Itália); inibidor da angiogênese (Alchemia, Austrália); antagonista de VEGF (Regeneron, EUA); antiangiogênico de rBPI 21 e derivado de BPI (XOMA, EUA); PI 88 (Progen, Austrália); cilengitida (pINN) (Merck KGaaA, Alemanha; Munich Technical University, Alemanha, Scripps Clinic and Research Foundation, EUA); cetuximab (INN) (Aventis, França); AVE 8062 (Ajinomoto, Japão); AS 1404 (Cancer Research Laboratory, Nova Zelândia); SG 292 (Telios, EUA); Endostatina (Boston Childrens Hospital, EUA); ATN 161 (Attenuon, EUA); ANGIOSTATINA (Boston Childrens Hospital, EUA); 2-metoxiestradiol (Boston Childrens Hospital, EUA); ZD 6474 (Astrazeneca, RU); ZD 6126 (Angiogene Pharmaceuticals, RU); PPI 2458 (Praecis, EUA); AZD 9935 (Astrazeneca, RU); AZD 2171 (Astrazeneca, RU); vatalanib (pINN) (Novartis, Suíça e Schering AG, Alemanha); inibidores da via de fator de tecidos (EntreMedy, EUA); pegaptanib (Pinn) (Gilead Sciences, EUA); xantorrizol (Yonsei University, Coreia do sul); vacina, à base de genes, VEGF-2 (Scripps Clinic and Research Foundation, EUA); SPV5.2 (Supratek, Canadá); SDX 103 (University of California at San Diego, EUA); PX 478 (ProlX, EUA); METASTATINA (EntreMed, agora CASI Pharmaceuticals, EUA); troponina I (Harvard University, EUA); SU 6668 (SUGEN, agora Pfizer, Inc., EUA); OXI 4503 (OXiGENE, EUA); o-guanidinas (Dimensional Pharmaceuticals, EUA); motuporamina C (British Columbia University, Canadá); CDP 791 (Celltech Group, RU); atiprimod (pINN) (GlaxoSmithKline, RU); E 7820 (Eisai, Japão); CYC 381 (Harvard University, EUA); AE 941 (Aeterna, Canadá); vacina, angiogênese (EntreMed, agora CASI Pharmaceuticals, EUA); inibidor do ativador de plasminogênio de urocinase (Dendreon, EUA); oglufanida (pINN) (Melmotte, EUA); inibidores de HIF-lalfa (Xenova, RU); CEP 5214 (Cephalon, EUA); BAY RES 2622 (Bayer, Alemanha); Angiocidina (InKine, EUA); A6 (Angstrom, EUA); KR 31372 (Korea Research Institute of Chemical Technology, Coreia do sul); GW 2286 (GlaxoSmithKline, RU); EHT 0101 (ExonHit, França); CP 868596 (Pfizer, EUA); CP 564959 (OSI, EUA); CP 547632 (Pfizer, EUA); 786034 (GlaxoSmithKline, RU); KRN 633 (Kirin Brewery, Japão); sistema de entrega de fármacos, intraocular, 2- metoxiestradiol (EntreMed, EUA); anginex (Maastricht University, Países Baixos, e Minnesota University, EUA); ABT 510 (Abbott, EUA); AAL 993 (Novartis, Suíça); VEGI (ProteomTech, EUA); inibidores do fator de necrose tumoral- alfa (National Institute on Aging, EUA); SU 11248 (Pfizer, EUA e SUGEN EUA); ABT 518 (Abbott, EUA); YHl16 (Yantai Rongchang, China); S-3APG (Boston Childrens Hospital, EUA e EntreMed, EUA); MAb, KDR (ImClone Systems, EUA); MAb, alf5 betal (Protein Design, EUA); inibidor de KDR cinase (Celltech Group, RU, e Johnson & Johnson, EUA); GFB 116 (South Florida University, EUA e Yale University, EUA); CS 706 (Sankyo, Japão); pró-fármaco de combretastatina A4 (Arizona State University, EUA); condroitinase AC (IBEX, Canadá); BAY RES 2690 (Bayer, Alemanha); AGM 1470 (Harvard University, EUA, Takeda, Japão, e TAP, EUA); AG 13925 (Agouron, EUA); Tetratiomolibdato (University of Michigan, EUA); GCS 100 (Wayne State University, EUA); CV 247 (Ivy Medical, RU); CKD 732 (Chong Kun Dang, Coreia do sul); MAb, fator de crescimento endotelial vascular (Xenova, RU); irsogladina (INN) (Nippon Shinyaku, Japão); RG 13577 (Aventis, França); WX 360 (Wilex, Alemanha); esqualamina (pINN) (Genaera, EUA); RPI 4610 (Sirna, EUA); terapia contra o câncer (Marinova, Austrália); inibidores de heparanase (InSight, Israel); KL 3106 (Kolon, Coreia do sul); Honokiol (Emory University, EUA); ZK CDK (Schering AG, Alemanha); ZK Angio (Schering AG, Alemanha); ZK 229561 (Novartis, Suíça, e Schering AG, Alemanha); XMP 300 (XOMA, EUA); VGA 1102 (Taisho, Japão); moduladores do receptor de VEGF (Pharmacopeia, EUA); antagonistas de VE-caderina-2 (ImClone Systems, EUA); Vasostatina (National Institutes of Health, EUA); vacina, Flk-1 (ImClone Systems, EUA); TZ 93 (Tsumura, Japão); TumStatin (Beth Israel Hospital, EUA); FLT 1 solúvel truncado (receptor do fator de crescimento endotelial vascular 1) (Merck & Co, EUA); ligandos de Tie-2 (Regeneron, EUA); e inibidor de trombospondina 1 (Allegheny Health, Education and Research Foundation, EUA).

[0212] Os inibidores da autofagia incluem, mas não estão limitados a, cloroquina, 3-metiladenina, hidroxicloroquina

(Plaquenil1*), bafilomicina Al, 5-amino-4- imidazolcarboxamida ribosídeo (AICAR), ácido ocadaico, toxinas de algas supressoras da autofagia que inibem proteína fosfatases de tipo 2A ou tipo 1, análogos de cAMP e fármacos que elevam os níveis de cAMP tais como adenosina, LY204002, N6-mercaptopurina ribosídeo e vimblastina. Adicionalmente podem ser também usados antissenso ou siRNA que inibe a expressão de proteínas incluindo mas não se limitando a ATG5 (que estão implicadas na autofagia).

[0213] Compostos/agentes farmaceuticamente ativos adicionais que podem ser usados no tratamento de cânceres e que podem ser usados em combinação com um ou mais compostos da presente invenção incluem: epoetina alfa; darbepoetina alfa; panitumumab; pegfilgrastim; palifermina; filgrastim; denosumab; ancestim; AMG 102; AMG 176; AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 745; AMG 951, e AMG 706 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0214] Em certas modalidades, uma composição proporcionada aqui é conjuntamente administrada com um agente quimioterapêutico. Os agentes quimioterapêuticos adequados podem incluir produtos naturais tais como alcaloides de vinca (p.ex., vimblastina, vincristina e vinorrelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (p.ex., etoposídeo e teniposídeo), antibióticos (p.ex., dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina), mitomicina, enzimas (p.ex., L-asparaginase que metaboliza sistemicamente L- asparagina e priva células que não têm a capacidade de sintetizar sua própria asparagina), agentes antiplaquetários, agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tais como mostardas de nitrogênio (p.ex., mecloretamina, ciclofosfamida e análogos, melfalano e clorambucil), etileniminas e metilmelaminas (p.ex., hexametilmelamina e tiotepa), inibidores de CDK (p.ex., seliciclib, UCN-01, P1446A-05, PD-0332991, dinaciclib, P27-00, AT-7519, RGB286638 e SCH727965), sulfonatos de alquila (p.ex., bussulfano), nitrosoureias (p.ex., carmustina (BCNU) e análogos e estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC), antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tais como análogos do ácido fólico (p.ex., metotrexato), análogos de pirimidina (p.ex., fluorouracila, floxuridina e citarabina), análogos de purina e inibidores relacionados (p.ex., mercaptopurina, tioguanina, pentostatina e 2-clorodesoxiadenosina), inibidores de aromatase (p.ex., anastrozol, exemestano e letrozol) e complexos de coordenação de platina (p.ex., cisplatina e carboplatina), procarbazina, hidroxiureia, mitotano, aminoglutetimida, inibidores de histona desacetilase (HDAC) (p.ex., tricostatina, butirato de sódio, apicidano, ácido suberoil-anilida-hidroâmico, vorinostat, LBH 589, romidepsina, ACY-1215 e panobinostat), inibidores de mTor (p.ex., temsirolimus, everolimus, ridaforolimus e sirolimus), inibidores de KSP(Eg5) (p.ex., Array 520), agentes de ligação de DNA (p.ex., Zalypsis), inibidor de PI3K delta (p.ex., GS-1101 e TGR-1202), inibidor de PI3K delta e gama (p.ex., CAL-130), inibidor de multicinases (p.ex., TGO2 e sorafenib), hormônios (p.ex., estrógeno) e agonistas de hormônios tais como agonistas do hormônio de liberação do hormônio luteinizante (LHRH) (p.ex.,

goserelina, leuprolida e triptorelina), anticorpo neutralizador de BAFF (p.ex., LY2127399), inibidores de IKK, inibidores de P38MAPK, anti-IL-6 (p.ex., CNTO328), inibidores de telomerase (p.ex., GRN 163L), inibidores de aurora cinase (p.ex., MLN8237), anticorpos monoclonais contra as superfícies celulares (p.ex., anti-CD38 (HUMAX- CD38), anti-CSl (p.ex., elotuzumab), inibidores de HSP90 (p.ex., 17 AAG e KOS 953), inibidores de PI3K/Akt (p.ex., perifosina), inibidor de Akt (p.ex., GSK-2141795), inibidores de PKC (p.ex., enzastaurina), FTIS (p.ex., Zarnestra"”), anti-CD138 (p.ex., BT062), inibidor de cinases específico de Torcl/2 (p.ex., INK128), inibidor de cinases (p.ex., GS-1101), agente de abordagem seletiva de ER/UPR (p.ex., MKC-3946), inibidor de cFMS (p.ex., ARRY-382), inibidor de JAK1/2 (p.ex., CYT387), inibidor de PARP (p.ex., olaparib e veliparib (ABT-888)), antagonista de BCL-2. Outros agentes quimioterapêuticos podem incluir mecloretamina, camptotecina, ifosfamida, tamoxifeno, raloxifeno, gencitabina, navelbina, sorafenib ou qualquer análogo ou variante derivada dos anteriores.

[0215] Os compostos da presente invenção podem ser também usados em combinação com radioterapia, terapia hormonal, cirurgia e imunoterapia, terapias essas que são bem conhecidas dos peritos na técnica.

[0216] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica proporcionada aqui é conjuntamente administrada com um esteroide. Esteroides adequados podem incluir, mas não estão limitados a, 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clocortolona,

cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difuprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25- dietilaminoacetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, benetonida de triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona e seus sais e/ou derivados. Em uma modalidade particular, os compostos da presente invenção também podem ser utilizados em combinação com agentes farmaceuticamente ativos adicionais que tratam náuseas. Exemplos de agentes que podem ser usados para tratar as náuseas incluem: dronabinol; granisetrona; metoclopramida; Oondansetrona e proclorperazina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0217] Os compostos da presente invenção podem ser também usados em combinação com um composto farmaceuticamente ativo adicional que perturba ou inibe as vias de sinalização RAS- RAF-ERK ou PI3K-AKT-TOR. Em outras tais combinações, o composto farmaceuticamente ativo adicional é um antagonista de PD-l1 e PD-Ll. Os compostos ou composições farmacêuticas da divulgação podem ser também usados em combinação com uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas de inibidores de EGFR, inibidores de MEK, inibidores de PI3K, inibidores de AKT, inibidores de TOR, inibidores de Mcl-1, inibidores de BCL-2, inibidores de SHP2, inibidores de proteassomo e terapias imunitárias, incluindo anticorpos monoclonais, imidas imunomoduladoras (IMiDs), agentes anti- PD-1, anti-PDL-1, anti-CTLA4, anti-LAG1 e anti-oxXx40, agonistas de GITR, células CAR-T e BiTEs.

[0218] Os inibidores de EGFR incluemy mas não estão limitados a, antagonistas de molécula pequena, inibidores de anticorpo ou nucleotídeo antissenso específico ou sSiRNA. Os inibidores de anticorpo úteis de EGFR incluem cetuximab (Erbitux), panitumumab (Vectibix), zalutumumab, nimotuzumab e matuzumab. Antagonistas de moléculas pequenas de EGFR incluem gefitinib, erlotinib (Tarceva) e, o mais recentemente, lapatinib (TykerB). Ver, p.ex., Yan L, et. al., Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development, BioTechniques 2005; 39 (4): 565-8, e Paez J G, et al., EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy, Science 2004; 304 (5676): 1497-500.

[0219] Exemplos não limitantes de inibidores de EGFR de molécula pequena incluem qualquer um dos inibidores de EGFR descritos nas seguintes publicações de patentes e todos os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos referidos inibidores de EGFR: Pedido de Patente Europeia EP 520722, publicado a 30 de dez., 1992; Pedido de Patente Europeia EP 566226, publicado a 20 de out., 1993; Publicação Internacional PCT WO 96/33980, publicada a 31 de out., 1996; Pat. dos E.U.A. No. 5,747,498, publicada a 5 de maio, 1998;

Publicação Internacional PCT Wo 96/30347, publicada a 3 de out., 1996; Pedido de Patente Europeia EP 787772, publicado a 6 de ago., 1997; Publicação Internacional PCT WO 97/30034, publicada a 21 de ago., 1997; Publicação Internacional PCT Wo 97/30044, publicada a 21 de ago., 1997; Publicação Internacional PCT WO 97/38994, publicada a 23 de out., 1997; Publicação Internacional PCT WO 97/49688, publicada a 31 de dez., 1997; Pedido de Patente Europeia EP 837063, publicado a 22 de abr., 1998; Publicação Internacional PCT WO 98/02434, publicada a 22 de jan., 1998; Publicação Internacional PCT Wo 97/38983, publicada a 23 de out., 1997; Publicação Internacional PCT Wo 95/19774, publicada a 27 de jul., 1995; Publicação Internacional PCT WO 95/19970, publicada a 27 de jul., 1995; Publicação Internacional PCT WO 97/13771, publicada a 17 de abr., 1997; Publicação Internacional PCT Wo 98/02437, publicada a 22 de jan., 1998; Publicação Internacional PCT Wo 98/02438, publicada a 22 de jan., 1998; Publicação Internacional PCT WO 97/32881, publicada a 12 de set., 1997; Pedido alemão DE 19629652, publicado a 29 de jan., 1998; Publicação Internacional PCT WO 98/33798, publicada a 6 de ago., 1998; Publicação Internacional PCT WO 97/32880, publicada a 12 de set., 1997; Publicação Internacional PCT WO 97/32880 publicada a 12 de set., 1997; Pedido de Patente Europeia EP 682027, publicado a 15 de nov., 1995; Publicação Internacional PCT WO 97/02266, publicada a 23 de jan., 197; Publicação Internacional PCT WO 97/27199, publicada a 31 de jul., 1997; Publicação Internacional PCT Wo 98/07726, publicada a 26 de fev., 1998; Publicação Internacional PCT WO 97/34895, publicada a 25 de set., 1997; Publicação Internacional PCT Wo 96/31510', publicada a 10 de out., 1996; Publicação Internacional PCT WO 98/14449 publicada a 9 de abr., 1998; Publicação Internacional PCT WO 98/14450, publicada a 9 de abr., 1998; Publicação Internacional PCT WO 98/14451, publicada a 9 de abr., 1998; Publicação Internacional PCT WO 95/09847, publicada a 13 de abr., 1995; Publicação Internacional PCT WO 97/19065, publicada a 29 de mai., 1997; Publicação Internacional PCT WO 98/17662, publicada a 30 de abr., 1998; Pat. dos E.U.A. No. 5,789,427, publicada a 4 de ag., 1998; Pat. dos E.U.A. No. 5,650,415, publicada a 22 de jul., 1997; Pat. dos E.U.A. No. 5,656,643, publicada a 12 de ag., 1997; Publicação Internacional PCT Wo 99/35146, publicada a 15 de jul., 1999; Publicação Internacional PCT WO 99/35132, publicada a 15 de jul., 1999; Publicação Internacional PCT WO 99/07701, publicada a 18 de fev., 1999 e Publicação Internacional PCT WO 92/20642 publicada a 26 de nov., 1992. Exemplos não limitantes adicionais de inibidores de EGFR de molécula pequena incluem qualquer um dos inibidores de EGFR descritos em Traxler, P., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents 8 (12): 1599-

1625.

[0220] Os inibidores de EGFR baseados em anticorpos incluem qualquer anticorpo ou fragmento de anticorpo anti- EGFR que possa bloquear parcialmente ou completamente a ativação de EGFR pelo seu ligando natural. Exemplos não limitantes de inibidores de EGFR baseados em anticorpos incluem aqueles descritos em Modjtahedi, H., et al., 1993, Br. J. Cancer 67: 247-253; Teramoto, T., et al., 1996, Cancer 77: 639-645; Goldstein et al., 1995, Clin. Cancer Res. 1: 1311-1318; Huang, S. M., et al., 1999, Cancer Res. 15: 59 (8) : 1935-40, e Yang, X., et al., 1999, Cancer Res. 59: 1236-

1243. Assim, o inibidor de EGFR pode ser o anticorpo monoclonal Mab E7.6.3 (Yang, 1999, supra) ou Mab C225 (No. de Acesso de ATCC HB-8508) ou um anticorpo ou seu fragmento de anticorpo tendo a especificidade de ligação.

[0221] Os inibidores de KRASG12C da presente invenção podem ser usados em combinação com inibidores de MEK. Inibidores de MEK particulares que podem ser usados nas combinações da presente invenção incluem PD-325901, trametinib, pimasertib, MEK162 [também conhecido como binimetinib], TAK-733, GDC-0973 e AZD8330. Um inibidor de MEK particular que pode ser usado em conjunto com inibidor de KRASG12C nas combinações da presente invenção é trametinib (nome registrado: MekinistO, comercialmente disponível a partir da Novartis Pharmaceuticals Corp.). Um outro inibidor de MEK particular é N-(((2R)-2,3-di-hidroxipropil)óxi)-3,4- difluoro-2-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)benzamida, também conhecida como AMG 1009089, 1009089 ou PD-325901. Um outro inibidor de MEK particular que pode ser usado nas combinações da presente invenção inclui cobimetinib. Os inibidores de MEK incluem, mas não estão limitados a CI-1040, AZD6244, PD318088, PD98059, PD334581, RDEAl19, ARRY-142886 e ARRY-

438162.

[0222] Os inibidores de PI3XK incluem, mas não estão limitados a, vortmanina, análogos de 17-hidroxivortmanina descritos em WO 06/044453, 4-[2-(lH-Indazol-4-il)-6-[[4- metilsulfonil)piperazin-l-il]metil]tieno[3,2-d]pirimidin-4- illmorfolina (também conhecida como GDC 0941 e descrita nas Publicações PCT Nos. WO 09/036,082 e WO 09/055,730), 2-Metil- 2-[4- [3-metil-2-0x0-8- (quinolin-3-il)-2,3-di- hidroimidazo[4,5-c]quinolin-1-il] fenil]propionitrila

(também conhecida como BEZ 235 ou NVP-BEZ 235 e descrita na Publicação PCT No. WO 06/122806), (S) -1-— (4— ( (2- (2- aminopirimidin-5-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1- ona (descrita na Publicação PCT No. WO 2008/070740), LY294002 (2- (A-Morfolinil)-8-fenil-4H-l-benzopiran-4-ona disponível a partir da Axon Medchem), hidrocloreto de PI 103 (hidrocloreto de 3-[4- (A-morfolinilpirido- [3',2':4,5] furo[3,2-d]pirimidin-2-il] fenol disponível a partir de Axon Medchem), PIK 75 (hidrocloreto de N'-[(1E)- (6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metileno]-N,2-dimetil-5- nitrobenzenossulfono-hidrazida disponível a partir da Axon Medchem), PIK 90 (N-(7,8-dimetóxi-2,3-di-hidro-imidazo[1,2- c]quinazolin-5-il)-nicotinamida disponível a partir da Axon Medchem), bismesilato de GDC-0941 (bismesilato de 2-(1H- Indazol-4-il)-6- (4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina disponível a partir da Axon Medchem), AS-252424 (5-[1-[5- (4-Fluoro-2-hidróxi- fenil)-furan-2-il]-met-(Z2)-ilideno]-tiazolidina-2,4-diona disponível a partir da Axon Medchem) e TGX-221 (7-Metil-2- (4-morfolinil)-9-[1-(fenilamino)etil]-4H-pirido-[1,2- a]pirimidin-4-ona disponível a partir da Axon Medchem), XL- 765 e XL-147. Outros inibidores de PI3XK incluem desmetoxiviridina, perifosina, CAL101, PX-866, BEZ235 SF1126, INKI117, IPI-145, BKM120, XL147, XL765, Palomid 529, GSK1059615, ZSTK474, PWT33597, IC87114, TG100-115, CAL263 PI-103, GNE-477, CUDC-907 e AEZS-136.

[0223] Os inibidores de AKT incluemy mas não estão limitados a, Akt-l-1 (inibe Aktl) (Barnett et al. (2005) Biochem. J., 385 (Pt. 2), 399-408); Akt-1-1,2 (inibe Akl1 e

2) (Barnett et al. (2005) Biochem. J. 385 (Pt. 2), 399-408); API-S59CJ-Ome (p.ex., Jin et al. (2004) Br. J. Cancer 91, 1808-12); compostos de l1-H-imidazo[4,5-c]piridinila (p.ex., WOO5011700); indol-3-carbinol e seus derivados (p.ex., Pat. dos E.U.A. No. 6,656,963; Sarkar e Li (2004) J Nutr. 134 (12 Supl), 3493S-3498S); perifosina (p.ex., interfere na localização membranar de Akt; Dasmahapatra et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10 (15), 5242-52, 2004); análogos de lipídeos de éter de fosfatidilinositol (p.ex., Gills e Dennis (2004) Expert. Opin. Investig. Drugs 13, 787-97); e triciribina (TCN ou API-2 ou identificador de NCI: NSC 154020; Yang et al. (2004) Cancer Res. 64, 4394-9).

[0224] Os inibidores de TOR incluem, mas não estão limitados a, AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inibidores de TORC1/TORC2 competitivos por ATP, incluindo PI-103, PP242, PP30 e Torina

1. Outros inibidores de TOR em intensificador FKBP12; rapamicinas e seus derivados, incluindo: CCI-779 (temsirolimus), RADOO01l (Everolimus; WO 9409010) e AP23573; rapálogos, p.ex., como divulgado em WO 98/02441 e WO 01/14387, p.ex., AP23573, AP23464 ou AP23841; 40- (2- hidroxietil)rapamicina, 40-[3- hidroxi (hidroximetil)metilpropanoato]-rapamicina (também chamada CC1779), 40-epi- (tetrazolil)-rapamicina (também chamada .ABT578), 32-desoxorrapamicina, l6-pentinilóxi- 32(S) -di-hidro-rapamicina e outros derivados divulgados em WO 05005434; derivados divulgados na Pat. dos E.U.A. No. 5,258,389, WO 94/090101, WO 92/05179, Pat. dos E.U.A. No. 5,118,677; Pat. dos E.U.A. No. 5,118,678; Pat. dos E.U.A. No. 5,100,883; Pat. dos E.U.A. No. 5,151,413; Pat. dos E.U.A.

No. 5,120,842, WO 93/111130, WO 94/02136, WO 94/02485, WO 95/14023, WO 94/02136, WO 95/16691, WO 96/41807, WO 96/41807 e Pat. dos E.U.A No. 5,256,790; derivados de rapamicina contendo fósforo (p.ex., WO 05016252); derivados de 4H-1- benzopiran-4-ona (p.ex., Pedido Provisório dos E.U.A. No. 60/528,340).

[0225] Os inibidores de MCl-l incluem, mas não estão limitados a, AMG-176, MIK665 e S63845. A proteína da leucemia de células mieloides-1 (MCL-1) é um dos principais membros antiapoptóticos da família de proteínas do linfoma de células B-2 (BCL-2). A sobre-expressão de MCL-1 tem sido intimamente relacionada com a progressão tumoral bem como a resistência, não só a quimioterapias tradicionais mas também a terapêuticas visadas incluindo inibidores de BCL-2 tais como ABT-263.

[0226] Os inibidores de KRASS!2ºe podem ser também usados em combinação com inibidores de SHP2 na presente invenção. Os inibidores de SHP2 que podem ser usados nas presentes combinações incluem, mas não estão limitados a, SHP099 e RMC-4550 ou RMC-4630, da Revolutions Medicines em Redwood City, CA.

[0227] Os inibidores de proteassomo incluem, mas não estão limitados a, Kyprolisº (carfilzomib), Velcadeº (bortezomib) e oprozomib.

[0228] As terapias imunitárias incluem, mas não estão limitadas a, agentes anti-PD-l, agentes anti-PDL-l1, agentes anti-CTLA-4, agentes anti-LAG1 e agentes anti-OX40.

[0229] Os anticorpos monoclonais incluem, mas não estão limitados a, Darzalexº (daratumumab), Herceptinº

(trastuzumab), Avastinº (bevacizumab), Rituxanº (rituximab), Lucentisº (ranibizumab) e Eyleaº (aflibercept).

[0230] Os agentes imunomoduladores (IMiDs) são uma classe de fármacos imunomoduladores (fármacos que ajustam as respostas imunitárias) contendo um grupo imida. A classe de IMiD inclui talidomida e seus análogos (lenalidomida, pomalidomida e apremilast).

[0231] Os inibidores anti-PD-l incluem, mas não estão limitados a, anticorpos pembrolizumab (Keytrudaº) e nivolumab (Opdivoº). Anticorpos anti-PD-l exemplificativos e métodos para seu uso são descritos por Goldberg et al., Blood 110 (1): 186-192 (2007), Thompson et al., Clin. Cancer Res. 13 (6): 1757-1761 (2007) e Korman et al., Pedido Internacional No. PCT/JP2006/309606 (publicação no. WO 2006/121168 Al), cada um dos quais é expressamente incorporado por referência aqui. Incluem: Yervoy" (ipilimumab) ou Tremelimumab (contra CTLA-4), galiximab (contra B7.1), BMS-936558 (contra PD-1), MK-3475 (contra PD- 1), AMP224 (contra B7DC), BMS-936559 (contra B7-H1l) MPDL3280A (contra B7-Hl1), MEDI-570 (contra ICOS), AMG557 (contra B7H2), MGA271 (contra B7H3), IMP321 (contra LAG-3), BMS-663513 (contra CD137), PF-05082566 (contra CD137), CDX- 1127 (contra CD27), anti-OX40 (Providence Health Services), huMAbOX40L (contra OX40L), Atacicept (contra TACI), CP- 870893 (contra CD40), Lucatumumab (contra CD40), Dacetuzumab (contra CD40), Muromonab-CD3 (contra CD3), Ipilumumab (contra CTLA-4). As terapias imunitárias incluem também células T geneticamente manipuladas (p.ex., células CAR-T) e anticorpos biespecíficos (p.ex., BiTEs).

[0232] Os agonistas de GITR incluemyá mas não estão limitados a, proteínas de fusão de GITR e anticorpos anti- GITR (p.ex., anticorpos anti-GITR bivalentes), tais como uma proteína de fusão de GITR descrita na Pat. dos E.U.A. No. 6,111,090box.c, Patente Europeia No.: 090505Bl1, Pat. dos EUA No, 8,586,023, Publicações PCT Nos.: WO 2010/003118 e 2011/090754 ou um anticorpo anti-GITR descrito, p.ex., na Pat. dos E.U.A. No. 7,025,962, Patente Europeia No.: 1947183Bl, Pat. dos E.U.A. No. 7,812,135; Pat. dos E.U.A. No. 8,388,967; Pat. dos E.U.A. No. 8,591,886, Patente Europeia No.: EP 1866339, Publicação PCT No.: WO 2011/028683, Publicação PCT No.: WO 2013/039954, Publicação PCT No.: WO2005/007190, Publicação PCT No.: WO 2007/133822, Publicação PCT No.: WO2005/055808, Publicação PCT No.: WO 99/40196, Publicação PCT No.: WO 2001/03720, Publicação PCT No.: WO99/20758, Publicação PCT No.: WO2006/083289, Publicação PCT No.: WO 2005/115451, Pat. dos E.U.A. No. 7,618,632 e Publicação PCT No.: WO 2011/051726.

[0233] Os compostos descritos aqui podem ser usados em combinação com os agentes divulgados aqui ou outros agentes adequados, dependendo da condição sendo tratada. Consequentemente, em algumas modalidades, o um ou mais compostos da divulgação serão coadministrados com outros agentes como descrito acima. Quando usados em terapia de combinação, os compostos descritos aqui são administrados com o segundo agente simultaneamente ou separadamente. Esta administração em combinação pode incluir administração simultânea dos dois agentes na mesma forma de dosagem, administração simultânea em formas de dosagem separadas e administração separada. Isto é, um composto descrito aqui e qualquer um dos agentes descritos acima podem ser formulados em conjunto na mesma forma de dosagem e administrados simultaneamente. Alternativamente, um composto da divulgação e qualquer um dos agentes descritos acima podem ser administrados simultaneamente, em que ambos os agentes estão presentes em formulações separadas. Em uma outra alternativa, um composto da presente divulgação pode ser administrado imediatamente seguido por qualquer um dos agentes descritos acima ou vice-versa. Em algumas modalidades do protocolo de administração separada, um composto da divulgação e qualquer um dos agentes descritos acima são administrados com alguns minutos de intervalo ou com algumas horas de intervalo ou com alguns dias de intervalo.

[0234] Como um aspecto da presente invenção contempla o tratamento da doença/condições com uma combinação de compostos farmaceuticamente ativos que podem ser administrados "separadamente, a invenção se relaciona adicionalmente com combinação de composições farmacêuticas separadas na forma de estojo. O estojo compreende duas composições farmacêuticas separadas: um composto da presente invenção e um segundo composto farmacêutico. O estojo compreende um recipiente para contenção das composições separadas tal como uma garrafa dividida ou uma embalagem com folha metálica dividida. Exemplos adicionais de recipientes incluem seringas, caixas e sacos. Em algumas modalidades, o estojo compreende instruções para o uso dos componentes separados. A forma de estojo é particularmente vantajosa quando os componentes separados são preferencialmente administrados em diferentes formas de dosagem (p.ex., oral e parenteral), são administrados em diferentes intervalos de dosagem ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelo profissional de cuidados de saúde prescritor.

[0235] Todas as patentes e outras publicações recitadas aqui são deste modo incorporadas por referência.

Os processos apresentados em baixo ilustram modalidades específicas da presente invenção. Estes processos se destinam a serem representativos e não se destinam a limitar o escopo das reivindicações de nenhuma maneira.

Processos Relacionados da invenção

[0236] Os seguintes compostos intermediários de 6-Fluoro- 7- (2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(4-metil-2-(2-propanil)-3- piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-l- piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona são exemplos representativos da invenção e não se destinam a ser interpretados como limitando o escopo da presente invenção.

[0237] Uma síntese do Composto 9 e dos intermediários relevantes é descrita em U.S. No. de Série 15/984,855, depositada a 21 de maio, 2018, que reivindica prioridade em relação ao e benefício reivindica o benefício do Pedido Provisório dos E.U.A. No. 62/509,629, depositado a 22 de maio, 2017, que são incorporados aqui por referência em suas totalidades para todos os propósitos.

[0238] 6-Fluoro-7- (2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(4- metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2- propenoil)-l-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona foi preparada usando o seguinte processo, no qual os isômeros do produto final foram isolados através de cromatografia quiral.

(1) (COCI, THF, 715 (23) ho crisoch pen mm td É (2) NH,OH, FE Intermediário R A à o dioxano ,0'C o — THF,0ºC O Sa Hm ad, o AA: no N HNO-N Ps 4H h X fe Passo 1 ei Passo 2 a Na Intermediário S DIPEA,

F F o, Ao a Re. Boc-N qn ? 2 KHMDS en X DIPEA, POC, NX - — AN , — PN — THF, TA 9 Pa MeCN, 80 “C AS MeCN, TR Fasso 3 Te Passo 4 Nn= Passo 5 Pd(dppf)Ch KOAc, F o soc. ” sc rá N (1) TFA, DCM, TA SS F QT Ao FF (2) DIPEA, aa FR SO oH PE )= cloreto de aertiatia d 0 We N XN Ã Intermediário Q A 4 pda Nº QD ZNZ To AAA NAO = N=/ = Fasso 6 Passo 1: 2, 6-Dicloro-5-fluoronicotinamida (Intermediário S). A uma mistura de ácido 2,6-dicloro-5- fluoro-nicotínico (4,0 g, 19,1 mmol, AstaTech Inc,, Bristol, PA) em diclorometano (48 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (solução a 2 M em DCM, 11,9 mL, 23,8 mmol), seguido por uma quantidade catalítica de DMF (0,05 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (48 mL) e resfriado até O ºC. Solução de hidróxido de amônio (base de NH; a 28,0-30%, 3,6 mL, 28,6 mmol) foi adicionada lentamente através de seringa. A mistura resultante foi agitada a O ºC durante 30 min e depois foi concentrada. O resíduo foi diluído com uma mistura 1:1 de EtOAc/Heptano e agitado durante 5 min, depois foi filtrado. os sólidos filtrados foram descartados, e o licor-mãe restante foi parcialmente concentrado até metade do volume e filtrado.

Os sólidos filtrados foram lavados com heptano e secos em um forno de pressão reduzida (45 ºC) durante a noite para proporcionar 2,6-dicloro-5-fluoronicotinamida. 7 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,23 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 8,09 (s 1, 1 H) 7,93 (s l, 1 Hs). m/z (ESI, íon +vo): 210,9 (M+H)*.

Passo 2: 2, 6-Dicloro-5-fluoro-N-((2-isopropil-4- metilpiridin-3-il)carbamoil)nicotinamida. A uma pasta semifluida gelada de 2, 6-dicloro-5-fluoronicotinamida (Intermediário S, 5,0 g, 23,9 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (solução a 2 M em DCM, 14,4 mL, 28,8 mmol) lentamente através de seringa. A mistura resultante foi aquecida até 75 ºC durante 1 h, depois o aquecimento foi parado, e a reação foi concentrada até metade do volume. Após resfriamento até O ºC, THF (20 mL) foi adicionado, seguido por uma solução de 2-isopropil-4- metilpiridin-3-amina (Intermediário R, 3,59 g, 23,92 mmol) em THF (10 mL), gota a gota através de cânula. A mistura resultante foi agitada a 0 ºC durante 1 h e depois foi extinta com uma mistura 1:1 de salmoura e cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para proporcionar 2,6-dicloro- S5-fluoro-N- ((2-isopropil-4-metilpiridin-3- il) carbamoil)nicotinamida. Este material foi usado sem purificação adicional no seguinte passo. m/z (ESI, íon +ve): 385,1 (M+H)*.

Passo 3: T7T-Cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4- metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona. A uma solução gelada de 2, 6-dicloro-5-fluoro-N-((2- isopropil-4-metilpiridin-3-il)carbamoil)nicotinamida (9,2 g, 24,0 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado KHMDS (solução a 1 M em THF, 50,2 mL, 50,2 mmol) lentamente através de seringa. O banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 40 min à temperatura ambiente. A reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc- EtoH/heptano 3:1 a 0-50%) para proporcionar T7-cloro-6- fluoro-1- (2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3- d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 12,27 (s 1, 1H), 8,48-8,55 (m, 2 H), 7,29 (df, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,87 (quin, J = 6,6 Hz, 1 H), 1,99-2,06 (m, 3 H), 1,09 (dy, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,01 (dy, J= 6,6 Hz, 3 H). “F RMN (376 MHz, DMSO-ds) 5: -126,90 (s, 1 F). m/z (ESI, íon +vo): 349,1 (M+H)*.

Passo 4: 4, T-Dicloro-6-fluoro-l1-(2-isopropil-4- metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. A uma solução de T7-cloro-6-fluoro-l- (2-isopropil-4-metilpiridin- 3-il)pirido[2,3-d]pirimidino-2,4(1H,3H)-diona (4,7 g, 13,5 mmol) e DIPEA (3,5 mL, 20,2 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (1,63 mL, 17,5 mmol), gota a gota através de seringa. A mistura resultante foi aquecida a 80 ºC durante 1 h e, depois, foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada para proporcionar 4,7- dicloro-6-fluoro-l1- (2-isopropil-4-metilpiridin-3- il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Este material foi usado sem purificação adicional no seguinte passo. m/z (ESI, íon +vo): 367,1 (M+H)*.

Passo 5: 4—- (7T-Cloro-6-fluoro-l1-(2-isopropil-4- metilpiridin-3-il)-2-oxo-1l1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-l-carboxilato de (S)- terc-butila. A uma solução gelada de 4,7-dicloro-6-fluoro- 1- (2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin- 2(1H)-ona (13,5 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionada DIPEA (7,l mL, 40,3 mmol), seguida por (S) -4-N-Boc-2- metilpiperazina (3,23 g, 16,1 mmol, Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA, EUA). A mistura resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h, depois foi diluída com solução aquosa saturada fria de bicarbonato de sódio (200 mL) e EtOAc (300 mL). A mistura foi agitada durante 5 min adicionais, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com mais EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc/heptano a 0-50%) para proporcionar 4- (7T-cloro-6-fluoro-l1-(2-isopropil-4- metilpiridin-3-il)-2-ox0-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-l-carboxilato de (S)- terc-butila. m/z (ESI, íon +vo): 531,2 (M+H)*.

Passo 6: 4-(6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(2- isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-o0oxo-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1- carboxilato de (3S)-terc-butila. Uma mistura de 4-(7-cloro- 6-fluoro-1- (2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-0x0-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-l- carboxilato de (S) -terc-butila (4,3 g, 8,1 mmol) trifluoro (2-fluoro-6-hidroxifenil)borato de potássio (Intermediário Q, 2,9 g, 10,5 mmol), acetato de potássio

(3,2 g, 32,4 mmol) e [1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (II), complexo com diclorometano (661 mg, 0,81 mmol) em 1,4-dioxano (80 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 1 min. Água desoxigenada (14 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi aquecida a 90 ºC durante 1 h. A reação foi deixada a resfriar até à temperatura ambiente, extinta com bicarbonato de sódio aquoso semissaturado e extraída com EtOAc (2x) e DCM (1x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc- EtoOH/heptano 3:1 a 0-60%) para proporcionar 4-(6-fluoro-7- (2-fluoro-6-hidroxifenil)-1l-(2-isopropil-4-metilpiridin-3- il) -2-0x0-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3- metilpiperazina-l-carboxilato de (3S)-terc-butila. 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 10,19 (s 1, 1 H), 8,38 (df, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,26 (dd, J = 12,5, 9,2 Hz, 1 H), 7,23-7,28 (m, 1 H), 7,18 (df, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,72 (df, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,68 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,77-4,98 (m, 1 H), 4,24 (t 1, O = 14,2 Hz, 1 H), 3,93-4,08 (my, 1 H), 3,84 (d 1, J=12,9 Hz, 1H), 3,52-3,75 (my, 1 HE), 3,07-3,28 (my, 1 H), 2,62-2,74 (m, 1H), 1,86-1,93 (m, 3 H), 1,43-1,48 (my, 9 H), 1,35 (dd, J = 10,8, 6,8 Hz, 3 H), 1,26-1,32 (m, 1 H), 1,07 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 3 H), 0,93 (dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 3 H). *F RMN (376 MHz, DMSO-ds) 5: -115,65 (s, 1 F), -128,62 (s, 1 F). m/z (ESI, íon +vo): 607,3 (M+H)*.

Passo 7: 6-Fluoro-7- (2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(4- met i1-2- (2-propanil)-3-piridinil)-—-4-((2S)-2-metil-4-(2- propenoil)-l-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Ácido trifluoroacético (25 mL, 324 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-l1- (2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-0x0-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-l1- carboxilato de (3S)-terc-butila (6,3 g, 10,4 mmol) em DCM (30 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e depois foi concentrada.

O resíduo foi dissolvido em DCM (30 mL), resfriado "até o ºC e sequencialmente tratado com DIPEA (7,3 mL, 41,7 mmol) e uma solução de cloreto de acriloila (0,849 mL, 10,4 mmol) em DCM (3 mL; adicionado gota a gota através de seringa). A reação foi agitada a O ºC durante 10 min, depois foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso semissaturado e extraída com DCM (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas.

O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc- EtOoOH/heptano 3:1 a 0-100%) para proporcionar 6-fluoro-7-(2- fluoro-6-hidróxifenil)-l-(4-metil-2-(2-propanil)-3- piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-l- piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 10,20 (s, 1 H), 8,39 (df, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,24-8,34 (m, 1 H), 7,23-7,32 (my, 1 H), 7,19 (dy, J= 5,0 Hz, 1 H), 6,87 (td, J = 16,3, 11,0 Hz, 1 H), 6,74 (dy, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,69 (t, J=8,6 Hz, 1H), 6,21 (dl, J=16,2 Hz, 1 H), 5,74-5,80 (m, 1 H), 4,91 (s 1, 1 H), 4,23-4,45 (Mm, 2 H), 3,97-4,21 (my, 1 H), 3,44-3,79 (m, 2 H), 3,11-3,31 (m, 1 H), 2,67-2,77 (m, 1 HH), 1,91 (s, 3 H), 1,35 (df, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,08 (dy, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,94 (dy, J = 6,8 Hz, 3 H) . *?F RMN (376 MHz, DMSO-ds) 5 ppm -115,64 (s, 1 F), -128,63 (s, 1 F). m/z (ESI, íon +vo): 561,2 (M+H)*.

[0239] A presente invenção compreende os seguintes passos em que a resolução da rac-Diona nos Passos 4 e 5 promove a separação bem-sucedida dos atropisômeros: Passo 2 Passo 1 io SE Passo 3 A PA NaotBu REM à o : Cc o casca | À DCM, refluxo F DEM, DMF (cat) F PNONONAAE [AE HANNA e no NA 2-MeTHF, 0*C n H 1 o | 7 NHOH É P co NÔ a a Me cin eo er Nê ea 3 í rendimento de 47º Êo 2 1 Pr F F Passo 6 so FX a Passo 4 Yo | POCLDIPEA Rs F un 1 (+)-DBTA (2equiv)— 7 YZ tolueno s) — > — ei < 2 2 Me | 2MeTHF/neptano a " TT N (7.5, 12 vol) M soc AS 7T5ºCacé à TA A) N [1 Mo =. 1) RS Ss rendinento de | Loo, 5 nd N=/ 6 41 ii NaHPO, (ac; ipazedi, 2 M-diona Pipazolina pao MTBE rendimento de 39% rendimento de 58% É (2 passos) Passo az | Pascoal Bor BBra, DCM 1. n-BuLi, di-isopropilamina a rom Passo 6 " Passo 7 o. 1 EO wproPi E = ss > For ChPAfdpDN (2,0%) W ácido clorídrico me TFA, DCM 4 = tc. dioxano TRAD om “SO cumes NO, no o by PA ácido ciu S ÃO , SR es ácido cá “tosA) ” — Des-boc Biarila & F rendimento de 94% rendimento de 806 rendizerto de Ácido borênico 7 asso o Passo 9? Passo 4 o 10 x 1 EO AGea QE eo Quis = => vê A ELN,NMP. à Moinho de pinos — NX oc No,

DP 2 = Conposto 9 rendimento de 805

Descrição de Processo Representativo da Invenção Passo 1 F i. (COCI); F HO ii. NHOH HAN —L NrÇOM , Ho ( Yet “cn.ch 7 Na o =N o —=N CI 1 CI 1

ÁCIDO AMIDA CAS 82671-06-5 CAS 113237-20-0 MW Equivalen Material (g/mo |tes/Volum | Moles 1) es ácido 2,6-dicloro- S-fluoro-3- piridinacarboxíli 82671- 209,9 |1,0 co 06-5 9 equiv. 119,1 [25 kg 16,51 2354, DCM 74-09- 200 kg 84,93 |equiv. 9 2 68-12- 0,068 592 gq DMF 73,09 8,1 2 equiv. (627 mL) 79-37- |126,9 |1,25 Cloreto de Oxalila 148,9 [18,9 kg 8 3 equiv. Hidróxido de | 1336- Amônio 21-6 35,05 |5 equiv. 595,5 40,2 L 7732- Água 18-5 18,02 |N/A N/A 261 L

[0240] A uma solução de ácido 2,6-dicloro-5-fluoro-3- piridinacarboxílico (Composto 1) (25 kg; 119,1 mol) em diclorometano (167 kg) e DMF (592 g) foi adicionado cloreto de oxalila (18,9 kg; 148,9 mol) enquanto se manteve uma temp interna entre 15-20 ºC.

Diclorometano adicional (33 kg) foi adicionado como um enxaguamento e a mistura reacional agitada durante 2 h.

A mistura reacional é resfriada, depois extinta com hidróxido de amônio (40,2 L; 595,5 mol) enquanto se mantém a temperatura interna O + 10 ºC.

A pasta semifluida resultante foi agitada durante 90 min, depois o produto coletado por filtração.

Os sólidos filtrados foram lavados com água DI (3X 87 L) e secos para proporcionar 2,6-dicloro- S5-fluoronicotinamida (Composto 2). Passo 2 i. (COCI)s, F CHCbh,refluxo Or o o ANA —. Nah A FF) A (e) FONONOÉ Nr ii NH a a Cc RP CI ND AMIDA 2 | 2N UREIA 3 CAS 113237-20-0 — ANILINA CAS 1698293-93-4 MW Mo Equivalente Material (g/m le s/Volumes ol) s Amida (2, 6-dicloro-5- 113237 | 209, 77 16,2 fluoronicotinamida) —-20-0 99 1,0 equiv. 18 7 kg 11,9 79-37- |126, 93 kg Cloreto de Oxalila 1,2 equiv. 8 93 18 | (7,9 L) 730, 75-09- |84,9 N/ Diclorometano N/A 7 kg 2 3 A (551

L) 12,9 Solução em DCM de kg Anilina (wt 169829 | 150, 85 2-isopropil-4- 1,1 equiv. cont 3-93-4 |22 1º metilpiridin-3- endo amina Anil ina)

[0241] No reator A, uma solução de 2,6-dicloro-5- fluoronicotinamida (Composto 2) (16,27 kg; 77,8 mol) em diclorometano (359,5 kg) foi adicionado cloreto de oxalila (11,9 kg; 93,8 mol) enquanto se manteve a temperatura < 25 ºC durante 75 min. A solução resultante foi depois aquecida até 40 ºC + 3 ºC e envelhecida durante 3h. Usando vácuo, a solução foi destilada para remover o diclorometano até que a solução estivesse debaixo do agitador. Diclorometano (300 kg) foi depois adicionado e a mistura resfriada até O + 5 ºC. A um reator seco, limpo (reator B) foi adicionada 2- isopropil-4-metilpiridin-3-amina (ANILINA) (12,9 kg; 85,9 mol) seguida por diclorometano (102,6 kg). A solução de ANILINA foi azeosseca por destilação a vácuo enquanto se manteve uma temperatura interna entre 20-25 ºC, substituindo por diclorometano adicional até que a solução estivesse seca por análise de KF (limite < 0,05%). O volume da solução foi ajustado até aprox. volume de 23 L com diclorometano. A solução de ANILINA seca foi depois adicionada ao reator A enquanto se manteve uma temperatura interna de O + 5 ºC ao longo da adição. A mistura foi depois aquecida até 23 ºC e envelhecida durante 1 h. A solução foi filtrada por polimento em um reator limpo para originar 2,6-dicloro-5- fluoro-N- ((2-isopropil-4-metilpiridin-3- il) carbamoil)nicotinamida (Composto 3) como uma solução em DCM e usada diretamente no próxima passo. Passo 3

F o A

ENO É 1 P e) Nacteu Was Va JVONONOÊ Te To) Tr H OX 2-MeTHF IN ( ci NE DN Pr N=/ UREIA 3 rac-DIONA 4

MW M Equiva (g o lentes Material /m 1 |Teórico /Volum ol e es ) s Ureia, solução em DCM N/ 38 |1,0 3 208,3 kg 2, 6-dicloro-5-fluoro-N-([4- A 5, lequiv. | 8 (peso met il-2- (propan-2- 22 r | contendo il)piridin-3- 9 |15 kg) il]carbamoil)piridina-3- carboxamida 2-metiltetra-hidrofurano 86 N |308 kg 296 71 |N/A / (358 L) - 3 A 47 -9

Terc-butóxido de sódio 86 96 | 2,0 9 |9,4 kg 5- 1 /equiv 7 48 |1 , -5 8 Cloreto de Amônio 12 |53|N/A 4 [23,0 kg 12 14 3 5- 9 o 02 -9 Ácido Clorídrico 74 |36 |N/A 4 |1,6 kg 67 14 1 - 6 ol nº) Sulfato de Magnésio 74 |12|N/A 1 /23,5 kg 87 |O, 9 - 37 5 88 -9 Cloreto de Sódio 76 58 | N/A 2 [16,5 kg 47 14 8 - 4 2 14 -5 Heptano 14 [10 |N/A N | 94 L 2- |O, / 82 |21 A -5 [áesso eserico a 100 — | | | | 11x |

[0242] Uma solução em diclorometano de 2,6-dicloro-5- fluoro-N-([4-metil-2- (propan-2-il)piridin-3-

il]carbamoilJ)piridina-3-carboxamida (UREIA (Composto 3)) (15 kg contidos; 38,9 mol) foi submetida a troca de solventes para 2-MeTHF usando destilação a vácuo enquanto se manteve a temperatura interna de 20-25 ºC.

O volume do reator foi ajustado até 40 L e depois 2-MeTHF adicional foi carregado (105,4 kg). T-butóxido de sódio foi adicionado (9,4 kg; 97,8 mol) enquanto se manteve 5-10 ºC.

O conteúdo foi aquecido até 23 ºC e agitado durante 3 h.

Os conteúdos foram depois resfriados até 0-5 C e cloreto de amônio adicionado (23,0 kg; 430 mol) como uma solução em 60 L de água DI.

A mistura foi aquecida até 20 C e água DI adicionada (15L) e adicionalmente envelhecida durante 30 min.

A agitação foi parada e as camadas separadas.

A camada aquosa foi removida e à camada orgânica foi adicionada água DI (81,7 L). Uma mistura de HCl conc (1,5 kg) e água (9 L) foi preparada, depois adicionada ao reator lentamente até o pH medir entre 4-5. As camadas foram separadas, e a camada aquosa extraída de volta usando 2-MeTHF (42,2Kkg). As duas camadas orgânicas combinadas e lavadas com uma solução de ácido cítrico a 10% (75 kg) seguida por uma mistura de água (81,7 L) e NaCl saturado (19,8 kg). A camada orgânica foi depois lavada com bicarbonato de sódio saturado (75 kg) repetindo se necessário para alcançar um pH alvo de 2 7,0 do aquoso.

A camada orgânica foi lavada novamente com salmoura (54,7 kg) e depois seca sobre sulfato de magnésio (5 kg). A mistura foi filtrada para remover o sulfato de magnésio enxaguando o leito filtrado com 2-MeTHF (49,2 kg). O filtrado e as lavagens combinados foram destilados usando vácuo até volume de 40 L.

A solução concentrada foi aquecida até 55 ºC e heptano (10-12 kg) lentamente adicionado até ao ponto de turvação.

A solução foi resfriada até 23 ºC ao longo de 2 h, depois heptano (27,3 kg) foi adicionado ao longo de 2 h.

A pasta semifluida do produto foi envelhecida durante 3 ha 20-25 ºC, depois filtrada e lavada com uma mistura de 2- MeTHF (2,8 kg) e heptano (9 kg). O produto foi seco usando nitrogênio e vácuo para originar T7-cloro-6-fluoro-l1-(2- isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-

2,4 (1H,3H) -diona sólida (rac-DIONA (Composto 4)).

Passo 4 Me

O À Ph, 2 Ao cor O NON! Ó o P NM o do A Ph ' É : ao (+)-DBTA (2,0 ão) FAFE IS 2 O equiv) Ó o Av N LL —— o SA iPr. = Me 7:5 2-MeTHF/neptano (12 vol) í >N Ph | 75"C até 20ºC JP NS Me Pr

CR ON NO Rac-diona É É 4a à FR NH O

Õ Me Cocristal de M-diona DETA MW Equival Mole Material fd de CAS | (g/mo |entes/V Teórico s 1) olumes Rac-diona N/A 348,7 1,0 6 ácido (+)-2,3- 17026- 358,3 2,0 dibenzoil-D- 42-5 o tartárico 2-metiltetra- 96-47-9 |86,13 7,0 hidrofurano heptano 142-82-5 | 100,2 2,0 1 heptano 142-82-5 | 100,2 3,0 1 2-metiltetra- 96-47-9 | 86,13 hidrofurano heptano 142-82-5 | 100,2 2,0 1

[0243] A um vaso, uma suspensão agitada do Composto 4, (1,0 eq.) em 2-metiltetra-hidrofurano (7,0 L/Kkg) foi adicionado ácido (+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico (2,0 eq.) sob uma atmosfera de nitrogênio. 2-MeTHF é quiral, mas é usado como uma mistura racêmica.

Os diferentes enantiômeros de 2- MeTHF são incorporados aleatoriamente no cocristal.

A suspensão resultante foi aquecida até 75 ºC e envelhecida a 75 ºC até ter sido observada dissolução total (< 30 mins.). A solução resultante foi filtrada por polimento a 75 ºC para um vaso secundário.

À solução filtrada de polimento foi carregado n-Heptano (2,0 L/kg) a uma taxa que manteve a temperatura interna acima de 65 ºC.

A solução foi depois resfriada até 60 º C, inoculada com cristais (0,01 kg/kg) e deixada a envelhecer durante 30 minutos.

A suspensão resultante foi resfriada até 20 ºC ao longo de 4 horas e depois amostrada para análise de pureza quiral por HPLC.

À suspensão, n-Heptano (3,0 L/kg) foi carregado e depois envelhecido durante 4 horas a 20 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio.

A suspensão foi filtrada, e os sólidos isolados foram lavados duas vezes com n-Heptano:2-metiltetra- hidrofurano (2:1) (3,0 L/kg). O material foi seco com nitrogênio e vácuo para originar complexo M-Diona:DBTA: Me- THF (Composto 4a).

Passo 5 Me

O HN Re

AAA

A NONO SE e o : a, con NS i. Na;HPO, (aq). MTBE OX 6 HC o > AN NÔ DO o Ho, A. il. Heptano e me NÉ DP Nº

CON NO E aos M-Diona 5M

SS NH F O

O Me Cocristal de M-Diona/DBTA/2-MeIHF 4a MW Equival Mole Material (g/mo |entes/V Teórico s 1) olumes cocristal M- N/A 1228, 1,0 74,2 / 46,9 kg Diona/DBTA/Me-THF os (25,9 kg corrigidos para M- diona) Éter de metila e 1634- 88,15 45,0 1759 [2100 L terc-butila 04-4 3 Hidrogenofosfato 7558- 141,9 2,0 148, [21,1 kg dissódico 79-4 6 4 Água purificada Como USP necessário Sulfato de 7487- 120,3 N/A N/A 25 kg magnésio 88-9 7 Heptano 142-82- 100,2 1932 [2835 L o 2

[0244] Ao vaso A, uma suspensão de hidrogenofosfato dissódico (21,1 kg, 2,0 equiv) em água DI (296,8 L, 6,3 L/kg) foi agitada até ter sido observada dissolução (2 30 min.). Ao vaso B, uma suspensão do complexo M-Diona:DBTA: Me-THF (Composição 4a) [46,9 kg (25,9 kg corrigidos para M-diona, 1,0 equiv.)] em éter de metila e terc-butila (517,8 L, 11,0 L/kg) foi agitada durante 15 a 30 minutos.

A solução resultante do vaso A foi adicionada ao vaso B e, depois, a mistura foi agitada durante mais do que 3 horas.

A agitação foi parada, e a mistura bifásica foi deixada a separar durante mais do que 30 minutos.

A fase aquosa inferior foi removida e depois extraída de volta com éter de metila e terc-butila (77,7 L, 1,7 L/kg). As fases orgânicas foram combinadas no vaso B e secas com sulfato de magnésio (24,8 kg, 0,529 kg/kg). A suspensão resultante do vaso B foi agitada durante mais do que três horas e depois filtrada no vaso C.

Ao vaso B, um enxaguamento com éter de metila e terc- butila (46,9 L, 1,0 L/kg) foi carregado e depois filtrado no vaso C.

Os conteúdos do vaso C foram resfriados até 10 ºC e depois destilados sob vácuo enquanto era lentamente aquecido até 35 ºC.

A destilação foi continuada até terem sido coletados 320-350 kg (6,8-7,5 kg/kg) de éter de metila e terc-butila.

Após resfriamento do conteúdo do vaso C até 20 ºC, n-Heptano (278,7 L, 5,9 L/kg) foi carregado ao longo de uma hora e depois destilado sob vácuo enquanto era lentamente aquecido até 35 ºC.

A destilação foi continuada até ter sido coletada uma mistura de 190-200 kg (4,1-4,3 kg/kg) de éter de metila e terc-butila e n-heptano.

Após resfriamento do conteúdo do vaso C até 20 ºC, n-Heptano (278,7 L, 5,9 L/kg) foi carregado uma segunda vez ao longo de uma hora e depois destilado sob vácuo enquanto era lentamente aquecido até 35 ºC. A destilação foi continuada até ter sido coletada uma mistura de 1900-200 kg (4,1-4,3 kg/kg) de éter de metila e terc-butila e n-heptano. Após resfriamento dos conteúdos do vaso C a 20 ºC, n-Heptano (195,9 L, 4,2 L/kg) foi carregado uma terceira vez ao longo de uma hora e depois amostrado para composição de solvente por análise de GC. A suspensão do vaso C continuou a agitar durante mais do que uma hora. A suspensão foi filtrada e, depois, lavada com um enxaguamento com n-Heptano (68,6 L, 1,5 L/kg) do vaso C. Os sólidos isolados foram secos a 50 ºC, e uma amostra foi submetida para adequabilidade do estoque. Originou 7-cloro- 6-fluoro- (1M) -1- [4-metil-2- (propan-2-il)piridin-3- il]pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (M-DIONA) Composto 5M.

[0245] O processo de primeira geração destacado acima foi dimensionado com sucesso em 200+ kg de material de partida de rac-diona (Composto 5). Em este processo, a inoculação da cristalização com a forma de cristal de rac-diona termodinamicamente estável (que exibe baixa solubilidade) causaria uma falha do lote. Com base em nossos estudos subsequentes, descobrimos que aumentar os equivalentes de DBTA e diminuir a temperatura de inoculação por ajuste do cronograma de carga de heptano melhora a robustez do processo. O processo melhorado é resistente à presença da forma de cristal de rac-diona termodinamicamente estável e promove a separação bem-sucedida de atropisômeros. Os lotes subsequentes incorporarão o processo melhorado para fabricação em larga escala.

Passo 6 Boc. F L.POCI;, Nº [o] = IProNEt ) F DA goluenos ta - O NON Te TA oc ANE A INN,

SAS O SS N=/ SN PA o H N=/ M-DIONA PIPAZOLINA AMINA 6 CAS 147081-29-6 MW Equival Mole Material fd de CAS | (g/mo |entes/V Teórico s 1) olumes 348,7 M-DIONA N/A 6 1 equiv. 3,7 kg 34,6 kg Tolueno 108-88-3 | 92,14 N/A 375 (40 L) Cloreto de | 10025- 153,3 1,2 1,8 kg 11,7 fosforila 87-3 3 equiv. (1,1 L) N,N-Di- 7087-68- | 129,2 3,0 3,8 kg isopropiletilamina |5 4 equiv. 29,4 | (5,1 L) (s) -1-Boc-3- 147081- 200,2 1,1 10,8 | 2,214 kg metilpiperazina 29-6 8 equiv. Bicarbonato de sódio 144-55-8 | 84,01 N/A N/A 973 g 74 kg Diclorometano 75-09-2 84,93 N/A 871 (55,6 L) 7T647-14- Cloreto de Sódio 5 58,44 N/A 103 6,0 kg 25,4 kg Acetato de etila 141-78-6 | 88,11 N/A 288 (28,2 L)

[0246] T-cloro-6-fluoro- (1M) -1- [4-metil-2- (propan-2- il)piridin-3-il]pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H) -diona (M-DIONA) (3,7 kg; 9,8 mol) foi combinada no reator (A) com 10,5 kg de tolueno e destilada até um óleo para remover água enquanto se manteve um ponto de ajuste de 45 ºC.

Tolueno (21 kg) foi adicionado ao resíduo e a mistura agitada durante 30 min a 40-45 ºC.

Os conteúdos foram resfriados até 22 ºC, depois cloreto de fosforila (1,8 Kg; 11,7 mol) foi adicionado.

A mistura foi resfriada até 0-5 ºC antes da adição de N,N-Di-isopropiletilamina (2,5 kg; 19,34 mol) enquanto se manteve uma temperatura < 5 ºC.

A solução foi envelhecida durante 3 h a 22 ºC.

Em um reator separado (B), (s) -1-boc-3-metilpiperazina (2,21 kg; 10,8 mol) e N,N-di- isopropiletilamina (1,26 kg; 9,75 mol) foram combinados em tolueno (6 kg) e depois carregados no reator (A) enquanto se manteve < 25 ºC.

A mistura reacional foi envelhecida durante min a 22 C, depois extinta com bicarbonato de sódio (973 g) em água (12,9 L) enquanto se manteve uma temperatura <25 C.

A mistura foi agitada durante 30 min, depois DCM (36,8 kg) adicionado enquanto se continuou a agitação durante 1 h.

As camadas foram deixadas a separadas, e a camada orgânica inferior drenada para o reator (C). A camada aquosa no reator (A) foi extraída de volta usando DCM (18,4 kg) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com solução de salmoura (6,0 kg de NaCl; 16,5 kg de água DI). A camada orgânica foi destilada sob pressão atmosférica mantendo uma temperatura interna entre 45-55 C.

O DCM é substituído durante a destilação para secar azeotropicamente a solução.

Após a destilação, o volume da solução foi ajustado até 19 L usando DCM.

A solução foi resfriada até 30 C e filtrada por polimento.

O filtrado foi combinado com acetato de etila (8,5 kg) e depois destilado à pressão atmosférica até serem coletados 11-13 kg no receptor.

A solução foi inoculada com g de produto autêntico e envelhecida durante 1 h a 25-30 ºC, depois novamente destilada sob pressão atmosférica à temperatura interna de 45-55 C até tiverem sido coletados 8,2 kg de destilado.

A pasta semifluida foi resfriada até 22 ºC e envelhecida durante a noite, depois resfriada adicionalmente até 0-5 ºC.

O produto foi coletado por filtração e lavado duas vezes usando acetato de etila (4,2 kg cada). O bolo foi seco com nitrogênio e vácuo para originar (358) -4-(7T-cloro-6-fluoro- (1M) -1- [4-metil-2- (propan-2-il)piridin-3-il]-2-o0x0-1,2-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-l-carboxilato de terc- butila (Composto 6, PIPAZOLINA).

Passo 7 Boc, Boc

N N > F ClaPd(dppf) (2,0%) BR Fo SN —= KOAc, dioxano SN = mé po > mé 2

RNA MN AN Me Ho, 2 N F oO M O M N= É N== Pipazolina 6 Boronato BIARILA 7

MW H* (9/ |Equivalente | Mol |Teóri Material de mol s/Volumes es co

CAS ) [1,1'- 722 |731 0,020 1,0 |0,74 Bis (difenilfosfino) ferro |87- |,71 1 kg ceno]dicloropaládio (IT) 26-|4 4 Diclorometano 75- | 84, N/A |400 09- | 93 kg 2 1,4-Dioxano 123 | 88, 5,0 N/A |168 - 105 kg 91- |2 1 Di-hidrato do sal 638 | 336 1,0 45, |15,2 dissódico do ácido 1- ,20 2 kg etilenodiaminatetra- 92-|7 acético 6 Heptano 142 | 100 200 - ,21 kg

SN Nitrogênio Como neces sário ro 2 kg Acetato de potássio 127 | 98, 5,0 225 |22,2 - 141 199 kg 08-17 2 Trifluoro (2-fluoro-6- N/A | 233 1,20 54, 112,6 hidroxifenil)borato de 103 24 kg potássio 2-Propanol 67- | 66, N/A |850 63- | 10 kg o = FE kg Hidróxido de sódio 131 | 40, 6,5 0- |0oo0 kg 737 2 Água purificada USP Como neces sário

[0247] A um reator foram adicionados dioxano desgaseificado (74,2 kg), (3S)-4-(7-cloro-6-fluoro-(1M)-1-

[4-metil-2- (propan-2-il)piridin-3-il]-2-0x0-1,2-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-l1- carboxilato de terc-butila (Composto 6, Pipazolina) (24,0 kg, 45,2 mol), acetato de potássio (22,2 kg, 45,2 mol) e (dppf) PdCl2 (0,74 kg, 1,01 mol). O reator foi inertizado com gás de nitrogênio.

A solução foi aspergida com gás de nitrogênio até o conteúdo de oxigênio ter sido < 500 mg/L.

A reação foi aquecida até 87,5 ºC.

Uma solução de trifluoro (2-fluoro-6-hidroxifenil)borato de potássio (12,6 kg, 54,3 mol) em dioxano desgaseificado (49,4 kg) e água desgaseificada (14,4 kg) com conteúdo de oxigênio < 500 mg/L foi transferida para a reação, mantendo uma temperatura interna de 82,5 ºC + 7,5 ºC.

A reação foi ajustada até 87,5 ºC + 1,5 ºC e agitada durante 75 min + 15 min.

Uma solução de EDTA a 1,0 M (47,3 kg) seguida por água (40,1 kg) foi carregada no reator enquanto se manteve uma temperatura interna de 85 ºC + 5 ºC.

A reação foi resfriada até 20 ºC + 3 ºC ao longo de > 2 h e depois agitada durante > 16 h.

A reação foi filtrada e os sólidos em bruto foram enxaguados com água (3 x 120 kg). Os sólidos foram enxaguados com uma mistura de heptano (28,8 kg) e 2-propanol (33,1 kg) e depois secos a < 50 ºC durante > 10 h.

Um reator limpo foi carregado com sólidos em bruto e diclorometano (240 kg). Os conteúdos foram agitados a 20 ºC + 5 ºC durante > 30 min.

Ao reator foram adicionados Si-Tiol (144 kg) e diclorometano (14,9 kg). A reação foi agitada a 20 ºC + 5 ºC durante 18 h.

A reação foi filtrada e enxaguada com diclorometano (84 kg) A solução foi destilada e o solvente trocado por 2-propanol.

A reação foi aquecida até 60 ºC + 3 ºC e heptano (108 kg) foi carregado enquanto se manteve uma temperatura de reação de 60 ºC + 3 ºC.

A reação foi agitada durante 45 min e depois resfriada e agitada a 20 ºC + 5 ºC durante 2,5 h.

A reação foi filtrada e enxaguada com heptano/2-propanol a 50% v/v (61,9 kg). Os sólido isolados foram secos a < 50 ºC durante > 12 h para originar (35) -4-(6-fluoro-7- (2-fluoro-6- hidroxifenil)-(1M)-1-[4-metil-2- (propan-2-il)piridin-3-il]- 2-0ox0-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3- metilpiperazina-l-carboxilato de terc-butila (Composto 7, BIARILA) .

Passo 8 Boc, EN No / N > FF 11 equiv TFA S N = A O A = 5vDCM LAO A »

A NL SYDOM RANA IA ZA / NON NONO S—Z K20O, aquoso NM, HO Va M/HO (18 equiv) IA S&. 4 extinção reversa PÁ N=/ = BIARILA 7 Des-BOC 8 Nota Geral: Todos os equivalentes e volumes são relatados em referência à BIARILA 7

MW H de Equivalentes/Vol |Mole | Teóric Material (g/mo CAS umes s o 1) BIARILA 7 |NA 606,6 |1,0 equiv. 5,27 |2,75 7 kg TFA 76-05- 114,0 |11 equiv. 49,7 | 5,67 1 2 kg DCM 74-09- |84,93 5 vol NA 13,71 2 L Metanol 67-56- |32,04 5 vol NA 13,71 1 L Água 7732- l18,02 |20 vol NA 54,8 L 18-5 Carbonato | 584- 138,2 18 equiv. 94,9 [11,24 de 08-7 o 1 kg Potássio DCM 74-09- |84,93 1 vol NA 2,75 L 2 Água 7732- l18,02 |10 vol NA 27,5 L 18-5

Água 77327 18,02 10 vol NA 27,5 L 18-5

[0248] A um reator foram adicionados (3S)-4-(6-fluoro-7- (2-fluoro-6-hidroxifenil)-(1M)-1-[4-metil-2- (propan-2- il)piridin-3-il]-2-0x0-1,2-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 4-i1)-3-metilpiperazina-l-carboxilato de terc-butila (Composto 7, BIARILA) (2,75 kg, 5,27 mol), DCM (13,7 L) e TFA (5,67 kg, 49,7 mol). A reação foi agitada durante 8-16 h a 20 + 5 ºC. A um segundo reator foram adicionados carbonato de potássio (11,24 kg), água (54,8 L) e metanol (13,7 L) para formar uma solução homogênea. A mistura reacional foi adicionada à solução de carbonato de potássio ao longo de 2 h. A mistura foi agitada a 20 + 5 ºC durante 12 h adicionais. A pasta semifluida resultante foi filtrada e enxaguada com água (2 x 27,5 L). O bolo úmido foi seco durante 24 h para dar 6-fluoro-7- (2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-[(2S8)-2- metilpiperazin-l1-il]-(1M)-1-[4-metil-2- (propan-2- il)piridin-3-il]pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (Composto 8, DESBOC). Passo 9

NA o 1 ns: F OH é AZ emu S F OH Pa HO NMP 4V, 2h Vas AD OX X=/ — di, extinção con Na,HPO, aq. SA = AN 7, E >> )N F 0 MA li. ciclo de calor O Pa iPr = iv. Filtro, lavagem com água iPr N=/ Des-BOC 8 9 em Bruto

Nota Geral: Todos os equivalentes e volumes são relatados em referência a Des-BOC Equivalentes/V volum Material (g/mo mmol |massa olumes e 1) ms ee 6 4 59 Cloreto 814 90,51 |1,3 equiv. 401, 36,29 e | de - o g acriloila! | 68- 6 NMP 872 |99,13 |4 vol NA 625mL Pirrolidi |- nona de 50- N-metila? |4 Água 773 18,02 |20 vol NA 31259g | 3125m 2-7 L 18-

FF FO 8- 6 " 29 ! o cloreto de acriloila foi adicionado ao longo de 7 mins em esta escala. Evitar reação de sobrerresfriamento. As temperaturas de reação mais frias levaram a tempo de reação mais lento levando a níveis mais elevados de impureza m/z 1066 pois o material de partida reage com o produto. A gama de temp ideal é 22-25 C ? conteúdo de NMP de bolo seco tipicamente 1-2% em peso. 3? O fosfato dissódico na tabela é como base anidra. Pode

79- 4 Água 773 18,02 |20 vol NA 31259g | 3,125 2- mL 18-

[0249] 6-fluoro-7- (2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-[(2S8)-2- metilpiperazin-l1-il]-(1M)-1-[4-metil-2- (propan-2- il)piridin-3-il]pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (Composto 8, DESBOC) (156,25 g) foi combinada com pirrolidinona de N- metila (625 mL) e agitada à temperatura ambiente. À solução resultante foi adicionado cloreto de acriloila (36,29 g; 401,0 mmol) enquanto se manteve a temperatura interna < 30 ºC. Os conteúdos foram agitados durante 2 h a 25 C. Em um reator separado foi preparada uma solução de fosfato dissódico (175,1 g; 1234 mmol) em água DI (3,1 L). A solução de produto em bruto foi depois transferida para o reator contendo a solução de fosfato dissódico ao longo de > 2 ha ºC. A pasta semifluida foi aquecida até 45 ºC a meio da adição e, após adição completa, envelhecida durante 2 h à mesma temperatura. A mistura foi resfriada até 25 C e envelhecida durante 4 h antes de coletar os sólidos por filtração a vácuo. Os sólidos foram lavados duas vezes com água (1,5 L cada) e o produto seco sob nitrogênio e vácuo para originar o produto 6-fluoro-7- (2-fluoro-6- hidroxifenil)-(1M)-1-[4-metil-2- (propan-2-il)piridin-3-il]- ser usado hidrato, ajustar a massa conformemente para obter mmol. desejado.

4-[ (28) -2-met i 1-4- (prop-2-enoil)piperazin-l1-il]pirido[2,3- d]pirimidin-2(1H)-ona (Composto 9 em bruto) .º Passo 10 re ve

N NA Co F OH CO) F oH PRC q etanol/água 4:1 (9,4V); / s - / y / 7 / i i i / / N = 1,5 equiv. ácido acético, calor N > N = 4 N / F FAFE /N / F o li. Filtro de polimento oM R il VR 7 4 iPr / iii. adição de água (15,5) iPr » N=/ : N= iv. Filtração, lavagem com etanol/água Composto 9 em Bruto Composto 9 Nota Geral: Todos os equivalentes e volumes são relatados em referência à substância de fármaco em bruto Material MW Equivalentes/V mass |volu (g/m | olumes a me ol) Composto 9 em | NA | 560, 1,0 equiv. 253 | 142, Bruto 60 9º 339 Etanol (grau 64 T,5V 1067 200) - mL 17 -5 Água USP 18,0 |1,9 v 270 2 mL 1º Resultados para este lote líder: 154,06 g de massa isolada, 93% em peso, rendimento corrigido de 82,9%, 18.000 ppm de

NMP

Ácido acético | 64 |60,0 1,5 equiv. 380 |22,8 21,8 - 5 18 79 2mL 19 —=7

TFF TE 2 mL Etanol (para 64 2,5 V 356 lavagem) - mL 17 -5 Água WFI 5,0 V 712 (para mL lavagem) =x TE composto 95 60 0,79

[0250] 6-fluoro-7- (2-fluoro-6-hidroxifenil)-(1M) -1-[4- metil-2- (propan-2-il)piridin-3-il]-4-[(2S)-2-metil-4-(prop- 2-enoil)piperazin-l-il]pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (Composto 9 em bruto) (142,33 g; 253,9 mmol) foi combinada com etanol (996 mL) e água (270 mL). Ácido acético (21,8 mL; 380,8 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida até 75 ºC para formar uma solução que foi filtrada por polimento para um reator limpo. A solução foi resfriada até 45 ºC e ? O inóculo se desempenha melhor quando reduzido em tamanho de partículas através de moagem ou com outro tipo de trituração mecânica se o moinho não estiver disponível (almofariz/pilão). O inóculo real utilizado será baseada na disponibilidade de inóculo. 0,25%-0,5% é inóculo é quantidade alvo.

depois água (1067 mL) foi adicionado enquanto se manteve uma temperatura interna > 40 ºC.

A solução foi inoculada com Composto 9 autêntico e a mistura resultante envelhecida durante 30 min.

Água (1138 mL) foi depois adicionada ao longo de 2h.

A mistura foi resfriada até 25 ºC e envelhecida durante 8 h após o que o sólido foi coletado por filtração a vácuo e lavado usando uma mistura de etanol (355,8 ml) e água (711,6 mL). O sólido foi seco usando vácuo e nitrogênio para obter 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-(1M)-1-[4- metil-2- (propan-2-il)piridin-3-il]-4-[(2S)-2-metil-4-(prop- 2-enoil)piperazin-l-il]pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (Composto 9). Esquema de Reação do Passo Al e Tabela de Carga i. n-BuLi, di-isopropilamina HO, OH o.

F ii.

B(EtO); B iii.

HCl (aq) AJ ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)borônico 3-fluorcanisol Mw Mas | Volu * de Equivalentes/Vo Material (g/mo sa me CAS lumes 1) (9) (1) 3-2 456- 126,1 1,1 0,13 Fluoroanis 1,0 150 49-5 3 9 6 ol n-butil- lítio (2,5 | 109- 1,7 0,71 64,06 1,5 N/A M em 72-8 8 2 hexano)

di- 108- 101,1 1,6 0,23 isopropila 1,4 168 18-9 9 6 3 mina Trietilbor 150- 145,9 2,3 347 | 0,40 2,0 ato 46-9 9 8 5 5 Tetra- 109- hidrofuran 72,11 12 vol N/A | N/A 1,8 99-9 o Ácido 71647- clorídrico 36,46 10 vol N/A | N/A 1,5 01-0 (2 N) Éter de metila e 1634- 88,15 12 Vol N/A | N/A 1,8 terc- 04-4 butila 142- 100,2 1,57 Heptano 10,5 Vol N/A | N/A 82-5 o 5

[0251] O reator A foi carregado com THF (6 vol) e Di- isopropilamina (1,4 equiv). A solução resultante foi resfriada até -70 ºC e n-Buli (2,5 M em hexano, 1,5 equiv) foi lentamente adicionado. Após a adição estar completa, uma solução de 3-fluoroanisol (1,0 equiv) em THF (6 vol) foi adicionada lentamente e mantida a -70 ºC durante 5 min. B(EtO)3; (2,0 equiv) foi adicionado lentamente e mantido a - 70 ºC durante 10 min. A mistura reacional foi extinta com HCl a 2 N. A mistura reacional extinta foi extraída com MTBE (3 x 4 vol). As fases orgânicas combinadas foram concentradas até 1,5-3 volumes totais. Heptano (7-9 vol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi resfriada até 0-10 ºC e agitada durante 3 h. A mistura foi filtrada e enxaguada com heptano (1,5 vol). O sólido foi seco sob nitrogênio a < ºC para originar ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)borônico. Esquema de Reação do Passo A2 e Tabela de Carga HO, OH BBr,, diclorometano HO, OH o o. Ô F Ho. Ô F ácido (2-fluoro-G-metoxifenil)borônico ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borênico Ma

MW ss | Vol * de | (g/ | Equivalent | mo Material a | ume CAS mol | es/Volumes 1 (g | (1) ) ) o, ácido (2-fluoro-6- 78495 | 169 1,0 11 | 20 |N/A metoxifenil)borônico | -63-3 | ,95 8 o, 10294 | 250 44 | 0,0 Tribrometo de boro 1,5 17 —33-4 | ,52 2 17 7 75- | 84, N/ | N/|0,0 Diclorometano 4 vol 09-2 93 A A 80 , 7732- | 18, N/ | N/ [0,2 Água 13 vol 18-5 02 A A 6 Éter de metila e 1634- | 88, N/ | N/ | 0,2 13 Vol terc-butila 04-4 15 A A 6 142- 100 N/ | N/ |0,2 Heptano 10 Vol 82-5 ,20 A A o

[0252] O reator A foi carregado com diclorometano (4 vol) e ácido 2-fluoro-6-metoxi-4-metilfenilborônico (1 equiv). A mistura reacional foi resfriada até -30 ºC e 1,5 BBr3 (1,5 equiv) foram adicionados gota a gota. Quando a adição foi completada, a mistura foi aquecida até 25 ºC e agitada 2 h. A mistura reacional foi extinta em água gelada (0-5 ºC) (10 vol). MTBE (10 vol) foi adicionado e a mistura aquecida até ºC e agitada durante 1-2 h ou até todos os sólidos se terem dissolvido. A fase aquosa foi separada e extraída com MTBE (3 vol). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 vol) e depois concentrados até 1 volume total. Heptano (10 vol) foi adicionado à mistura e agitado durante 2 h. O produto resultante foi isolado por filtração e seco a < 30 oc para originar ácido (2-fluoro-6- hidroxifenil)borônico. Esquema de Reação do Passo A3 e Tabela de Carga Ho KF Ho ácido cítrico (HO)B ——— > KFr; F acetonitrila, água F Ácido borônico Boronato Ma

MW ss |Vol (9/ | Equivalent Material mol | a | ume mol | es/Volumes (k | (L) ) g)

ácido (2-fluoro-6- 14 125634 | 155 89, hidroxifenil)borôni 1,0 70 |N/A 5-60-4 | ,92 79 co o , 30 Ácido cítrico mono- | 5949- | 210 147 1,64 19 |N/A hidratado 29-1 14 ,26 4 22 75-05- | 41, Acetonitrila 21 Vol N/A | O, |294 8 os 1 Fluoreto de 7789- 58, 359 4,00 8 |N/A potássio 23-3 10 16 7 28 , 7732- | 18, 28, Água USP 2,0 Vol N/A |,O 18-5 02 00 o 7, Celite N/A N/A N/A N/A N/A 00 67-63- | 60, 27 2-Propanol 25 Vol N/A 350 o 10 5 Passo A3

[0253] Fluoreto de Potássio (21,0 kg; 20,87 mol) foi combinado com água (28 L) em um reator (reator A) e os conteúdos agitados durante 30 min. Em um reator separado (reator B), ácido (2-fluoro-6-hidroxifenil)borônico (14,00 kg, 89,79 mol) foi carregado seguido por acetonitrila (206,1 kg) e ácido cítrico (30,94 kg; 147,26 mol) a 25 C. Os conteúdos do reator A foram adicionados ao reator B a 25 C e agitados a essa temperatura durante 10 h. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de celite (7,0 kg) e enxaguada com acetonitrila (42 kg). O filtrado foi combinado com isopropanol (56 kg) e depois destilado sob vácuo a uma temperatura < 35 ºC substituindo o volume destilado para o reator por isopropanol e repetido como necessário para completar a troca de solventes “de acetonitrila para isopropanol. A pasta foi resfriada até 15 C e envelhecida durante 1 h antes da filtração e lavagem com 28 kg de isopropanol. O bolo foi seco usando vácuo e nitrogênio e empacotado para originar o Composto A3. Resolução do Composto de M-Diona 5 Resolução Cromatográfica do intermediário de M-diona

[0254] Numerosas técnicas e métodos cromatográficos quirais foram usados para isolar a M-diona do Composto 4. As técnicas e as fases estacionárias são bem conhecidas na técnica e são delineadas na Tabela 1.

NAAS

WS "s Composto 4 Tabela 1 Técnica | Fase Fase Móvel Rendimento Estacionár o ia

AD AD ina 90/10/0,1

IG Trietilamina 60/40/0,1 Leito Chiralpakº |Acetonitrila - 96% Móvel IC Simulad o (SMB) “O rendimento é definido como % de M-Diona disponível que foi recuperada à pureza requerida de ee de > 98%. * Esta separação foi realizada múltiplas vezes. Para cada lote de material, a fase móvel pode ter sido ligeiramente modificada para acomodar variações nos lotes. As fases móveis adicionais usadas para purificação incluíram: 1) metanol/CO2r 25/75, 2) metanol/CO2 30/70 e 3) metanol/CO,; 50/50.

[0255] As técnicas de SFC, HPLC e SMB são bem conhecidas na técnica e as fases estacionárias Chiralpakº estão comercialmente disponíveis a partir de fontes comerciais tais como Fisher Scientific e Daicel Corporation.

[0256] No entanto é desejado desenvolver um processo mais eficiente para isolar a M-Diona (Composto 5). Resolução clássica

[0257] A presente invenção está dirigida ao desenvolvimento de um processo de resolução clássico viável para o racemato M/P-Diona (Composto 4).

[0258] Um total de 100 experiências de rastreamento de cocristais foi realizado e três potenciais cocristais de Diona foram identificados. Com base na razão de área mais elevada de M/P-Diona no sólido residual e razão de área mais baixa no sobrenadante, o ácido (+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico (DBTA) foi selecionado como o reagente quiral para resolução.

[0259] De acordo com os resultados de 100 experiências de rastreamento de cocristais e 20 mais rastreamentos de solvente foi descoberto que 2-MeTHF/n-heptano proporciona um melhor resultado de resolução do que outros sistemas solventes. Com base nos resultados de solubilidade de cocristal de M-Diona e cocristal de P-Diona em diferentes razões de 2-MelTHF e n-heptano, 2-MeTHF/n-heptano (1,4:1, v/v) foi selecionado como a composição de solvente ótima para resolução.

[0260] De modo a descobrir qualquer conversão de forma possível no racemato de Diona ou M/P-Diona durante o processo de cristalização de resolução quiral, a solubilidade de cocristal de M-Diona, cocristal de P-Diona, mistura de cocristal M+P-Diona (1:1, p/p), racemato de Diona e DBTA foi determinada a diferentes temperaturas em 2-MeTHF/n-heptano (1,4:1, v/v). Nenhuma mudança de forma foi observada para cocristal de M-Diona e cocristal de P-Diona a diferentes temperaturas durante 7 dias. No entanto, o racemato de Diona Tipo C foi obtido após agitação de uma mistura de cocristal de M+P-Diona (1:1, p/p) a diferentes temperaturas durante 7 dias. O racemato de Diona Tipo D (20 e 30 ºC) ou o racemato de Diona Tipo C (40, 50, 60 e 65 ºC) foram observados após agitação do racemato de Diona às temperaturas correspondentes durante 7 dias. Uma solubilidade de -100 mg/mL foi observada sob todas as temperaturas para DBTA.

[0261] Para otimizar adicionalmente o processo de resolução, o diagrama de fase ternária do cocristal de M/P- Diona foi desenhado com base nos resultados de solubilidade em equilíbrio e nenhum ponto eutético foi obtido provavelmente porque o racemato Tipo C poderia cristalizar quando tanto o cocristal de M-Diona como o cocristal de P- Diona estavam presentes. Outro diagrama de fase ternária de M/P-Diona foi desenhado com base nos resultados de solubilidade em equilíbrio e nenhum ponto eutético foi obtido provavelmente porque o racemato de Diona Tipo C ou Tipo D poderia cristalizar quando tanto M-Diona como P-Diona estavam presentes.

[0262] Em resumo, um reagente quiral (DBTA) e um sistema solvente ( (2-MeTHF /n-heptano (1,4:1, v/v)) foram identificados para resolução do racemato de Diona. O processo de cristalização em pequena escala usando o reagente de resolução e o sistema solvente poderia alcançar um rendimento de 39% e pureza de ee de 99% para M-Diona. Adicionalmente, o polimorfismo do racemato de Diona foi observado e investigado durante as experiências de rastreamento. 2 Experiência de Rastreamento

2.1 Rastreamento de Cocristais

[0263] Um total de 100 experiências de rastreamento de cocristais foi realizado usando 20 ácidos e 5 sistemas solventes (Resultados resumidos na Tabela 2-1). Em geral, o racemato de Diona e o ácido na razão molar a 1:1 foram misturados e agitados à TA durante 3 dias antes do isolamento para XRPD. Com base nos resultados de XRPD, três ácidos potenciais que poderiam formar cocristais de racemato de Diona foram identificados, incluindo ácido (18)-(-)- campânico (Figura 2-2), ácido (+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico (Figura 2-3) e ácido D-(+)-málico (Figura 2-4). Quatro novas formas de cristal de base livre foram também obtidas com base nos resultados de XRPD, que foram designados como racemato de Diona Tipos B-E.

[0264] Como mostrado na Tabela 2-2, o sobrenadante e o sólido residual dos três cocristais potenciais foram adicionalmente testados por HPLC. A razão M-Diona/P-Diona foi medida e resumida na Tabela 2-2. Em resultado, o cocristal de DBTA mostrou uma razão de área M-Diona/P-Diona a 0,11 no sobrenadante e 4,4 no sólido residual, o que sugeriu que M-Diona e P-Diona mostraram uma boa resolução após formação do cocristal com DBTA. Assim, DBTA foi selecionado como o reagente quiral para otimização de resolução adicional. Tabela 2-1 Sumário de experiências de rastreamento de cocristais 2- MTBE/n H20/A MeTHF/ CN n Aceto heptan (1:1 |EtOAC heptan na o , o (1:1, Solvente v/v) (1:1, , v/v) Ácido v/v) Tipo Tipo Tipo Tipo branco Tipo B* ct D* E* cr Tipo , Tipo Tipo Tipo Ácido L-aspártico Tipo |Ct+ácid

B D E Cc o Ácido (R)-1,4- | Tipo Tipo Tipo Tipo benzodioxano-2- B Tipo |C D Etácid

2- MTBE/n H20/A MeTHF/ CN n Aceto heptan (1:1 |EtOAC heptan na o , o (1:1, Solvente v/v) (1:1, , v/v) Ácido v/v) |eamoxíico — | e | | jo | Cocris |Cocris |Cocris Ácido (18)-(-)- | Tipo tal tal tal Tipo canfânico B Tipo Tipo Tipo Cc A* B* A* Tipo Tipo Tipo , Tipo Tipo Ácido (-)-canfórico Cc+ Ct+ácid Etácid

B D ácid |o o o Ácido (+) -2,3- Cocris |Cocris Tipo dibenzoil-D- Tipo |Amorfo |tal tal

B tartárico Cc Tipo A* [Tipo A* Tipo , Tipo Tipo Tipo Ácido D-glutâmico Tipo |Ct+ácid

B D E Cc o Cocris , Tipo Tipo Tipo Ácido D-(+)-málico Tipo tal

B D E [o Tipo A* , Tipo Ácido (R)- (-)- Tipo Tipo Tipo Tipo Etácid mandélico B Cc D Cc o ácido (lr! | ripo | tipo | ripo |

2- MTBE/n H20/A MeTHF/ CN n Aceto heptan (1:1 |EtOAC heptan na o , o (1:1, Solvente v/v) (1:1, , v/v) Ácido v/v) mentiloxiacético Tipo |C E Cc Ácido (S)-(+)-a-| Tipo Tipo Tipo Tipo Tipo metoxifenilacético B Cc D E Cc Ácido (R) - (+) -am metoxi-a- Tipo Tipo Tipo Tipo Tipo trifluorometilfenil |B Cc D E Cc acético Ácido (R)- (-) -5- oxo-2-tetra- Tipo Tipo Tipo Tipo Tipo hidrofurancarboxíli |B Cc D E Cc co Ácido (R)-(+)-N-(1- Tipo Tipo Tipo Tipo feniletil)succinâmi Tipo Etácid B Cc D co Cc o Ácido (S)-(+)-2-| Tipo Tipo Tipo Tipo Tipo fenilpropiônico B [o D E Cc , Tipo Ácido L- | Tipo Tipo Tipo Tipo Etácid piroglutâmico B [o D Cc o

2- MTBE/n H20/A MeTHF/ CN n Aceto heptan (1:1 |EtOAC heptan na o , o (1:1, Solvente v/v) (1:1, , v/v) Ácido v/v) Bt+áci |Tipo |Ct+ácid |Dt+ácid |Et+ácid do Cc o o o Ácido L-(+)-| Tipo Tipo Tipo Tipo Tipo tartárico B Cc D E Cc Tipo Tipo , Tipo Tipo Ácido L-ascórbico B+áci |Tipo |C+ácid

D E do Cc o Ácido N,N-bis[(R)- Tipo Tipo Tipo (-) -1- Tipo Tipo D | Etácid B Cc feniletil]ftalâmico Cc o Tipo Tipo ácido (S)- Tipo Tipo Tipo |Ct+ácid Etácid fenilsuccínico B D Cc o o * Denota forma de cristal de rac-diona livre (sem cocristal formado), *: Cocristal do ácido (1S)-(-)-canfânico, * : Cocristal do ácido (+) -2, 3-dibenzoil-D-tartárico, $; Cocristal do ácido D-(+)-málico

Tabela 2-2 Sumário de dados de HPLC de três cocristais P- M- M- Diona |Diona P-Diona Diona M/P M/P Área do pico (área (área (área) (área Amostra ) ) ) Cocristal do ácido 9021, 8274, 6360, (18) - (-) -scanfânico 6418,6 1,0 4 2 4 Tipo A (810465-06-C3) Cocristal do ácido 4673, 4303, 4736, (18) - (-) -scanfânico 4768,3 1,0 2 4 9 Tipo B (810465-06-D3) Cocristal de DBTA Tipo 17673 |1858, 5249, A 0,11 [1180,2 11 6 8 (810465-06-D5) Cocristal do ácido D- 11382 |10696 6366, (+) -málico Tipo A 6443,3 1,0 16 15 7 (810465-06-C7)

2.2 Rastreamento de Solventes

[0265] Para selecionar um solvente adequado para resolver adicionalmente M-Diona e P-Diona, a razão de área a partir de HPLC de M/P-Diona foi coletada em mais 20 misturas de solvente/solvente. Como listado na Tabela 2-3, 2-MeTHF mostrou a melhor resolução com a razão de área M-Diona/P- Diona de 0,7 no sobrenadante e 4,1 no sólido residual. No entanto, 2-MeTHF/n-heptano (1:1, v/v) mostrou um resultado de melhor resolução durante o rastreamento de cocristais (Tabela 2-2), assim 2-MeTHF/n-heptano foi selecionada para otimização adicional. A razão de área a partir de HPLC de

M/P-Diona foi coletada em diferentes razões de 2-MeTHF/n- heptano com diferentes razões de ácido/base. Os resultados na Tabela 2-4 mostraram que razão mais alta de ácido/FB (2:1 ou 1,5:1) em 2-MeTHF/n-heptano (8:1 ou 4:1, v/v) é desejável para melhorar a razão de M/P-Diona em sólidos isolados.

[0266] A solubilidade de M-cocristal e P-cocristal em diferentes razões de 2-MeTHF/n-heptano foi também realizada a 5 e 25 ºC, que foi resumida na Tabela 2-5. O M-cocristal foi proporcionado pelo cliente e o P-cocristal foi preparado através de antissolvente reverso e antissolvente (os detalhes experimentais se referem à Seção 4.3). O resultado de solubilidade na Tabela 2-5 mostrou que a razão de volume de 2-MeTHF/n-heptano a 1,5:1 poderia originar a melhor resolução à TA. Mais experiências de resolução foram realizadas pelo cliente, das quais uma relação de volume de 1,4:1 mostrou o resultado de melhor resolução. Assim, a razão de volume de 2-MeTHF/n-heptano a 1,4:1 foi selecionada como o sistema solvente para resolução.

Tabela 2-3 Rastreamento de solventes de cocristal de racemato de Diona DBTA (razão de área M-Diona/P-Diona) Solven | Sobrenadan | Sólid Sobrenadan | Sólid Solvente te te o te o DMSO/ n- 2- 0,7 4,1 heptano NA NA MeTHF (1:1, v/v) DMF/n- MTBE 3,5 heptano 1,0 (1:1, v/v) Tolueno/n- MeOH 1,0 heptano 1,0 (1:1, v/v) Ácido IPA 1,0 1,0 NA NA acético EtOH/n Ácido heptan 1,0 NA NA fórmico o (1:1, v/v) [er no [no jJemeno — [oo [1,10 | [me ao mo [nePropanot [09 — 1.0 | 1,3-Dimetil- 2- NMP NA NA 1,0 imidazolidin ona NA: Foi obtida uma solução límpida e não foi isolado nenhum sólido.

Tabela 2-4 Resultados do rastreamento de razão ácido/base e razão 2-MeTHF/n-heptano com cocristal de racemato de Diona DBTA (razão de área M-Diona/P-Diona) ácido/b ase 27 For For For For L Ss L Ss L Ss L Ss MeTHK/n | ma ma ma ma heptano (v/v) 13 0, |7, 2, 8:1 CA CA CA CA 4 5 o 6 0, |8, 0, [/6, 6, 0, |5, 4:1 CA CA CA CA 3 7 3 2 2 4 7 O, 0, |5, 0, |4, 0, |5, 2:1 CA CA CA CA 2 2 6 2 7 2 2 0, |1, 0, | 1, 0, | 1, 0, |1, 1:2 CA CA CA CA 3 2 1 3 1 4 1 7 1, |1, 1, |CA+ |O, |1, 0, |1, 1:4 DA CA CA 4 O o DA 1 o 1 o CA+ 1, 0, |1, 0, |1, 0, |l, 1:8 DA DA DA DA O 5 o 3 o 3 o L: Sobrenadante, S: Sólido, CA: Cocristal Tipo A, DA: racemato de Diona Tipo A

Tabela 2-5 Rastreamento de razão 2-MeTHF/n-heptano de cocristais de M/P-Diona 27 Cocristal de M- | Cocristal de P- MeTHF/n |Diona Diona Temperatur a (ºC) Solubilidad | XRP Solubilidad | XRP heptano e (mg/mL) D e (mg/mL) D (v/v) Tip Tip 1:1 11,3 38,5 o A* o A? Tip Tip 1,5:1 17,3 60,8 o A* o A? Tip Tip 2:1 22,2 o A* o A? Tip Tip 3:1 28,6 86,6 o A* o A? Tip Tip 4:1 30,8 82,9 o A* o At? Tip 6:1 47,1 92,1 NA Oo A* Tip 8:1 55,1 NA o A* Tip Tip 1:1 13,4 52,9 o A* o At? Tip Tip 1,5:1 20,3 80,8 o A* o A? Tip Tip 2:1 28,1 81,7 o A* o A? Tip 3:1 39,0 87,0 NA Oo A*

Lo les | | e e Ee | 6:1 53,2 81,9 NA Oo A* dee Ee | 8:1 65,0 89,2 NA Oo A* *:; M-cocristal Tipo A, *: P-cocristal Tipo A

2.3 Solubilidade de cocristal de Diona DBTA, racemato de Diona e DBTA

[0267] A solubilidade em equilíbrio de 7 dias de cocristal de M-Diona, cocristal de P-Diona, mistura de cocristais de Mt+P-Diona (1:1, p/p) e racemato de Diona foi estabelecida a diferentes temperaturas (20, 30, 40, 50, 60, 65, 75 e 80 ºC) em 2-MeTHF/n-heptano (1,4: 1, v/v). A mudança de cor foi observada a 75 e 80 ºC após 5 dias, sugestiva de degradação, logo a solubilidade não foi coletada.

[0268] Nenhuma mudança de forma foi observada após agitação de M-cocristal e P-cocristal a diferentes temperaturas durante 7 dias (Figura 2-5 e Figura 2-6). o racemato de Diona Tipo C foi obtido após agitação de uma mistura de cocristal de M-Diona e mistura de cocristais de P-Diona (1:1, p/p) a diferentes temperaturas durante 7 dias (Figura 2-7). O racemato de Diona Tipo D (20 e 30 ºC) e o racemato de Diona Tipo C (40, 50, 60 e 65 ºC) foram observados após agitação do racemato de Diona a diferentes temperaturas durante 7 dias (Figura 2-8 e Figura 2-9).

[0269] A solubilidade em equilíbrio de 5 dias de DBTA foi estabelecida a diferentes temperaturas (20, 30, 40, 50, 60 e 65 ºC) em 2-MeTHF/n-heptano (1,4: 1, v/v). Uma solubilidade de -100 mg/mL foi observada sob todas as temperaturas.

Nenhuma diferença significativa foi observada com temperaturas variáveis (Tabela 2-7). Tabela 2-6 Solubilidade de cocristal de Diona DBTA, mistura de cocristal de M/P-Diona, racemato de Diona em 2-MeTHF/n- heptano (1.4:1, v/v) ID da Temperatura | (mg/mL) Forma de Material Amostra (ºC) P- Cristal am M- 1-01-A1l 20 13,1 cocristal Tipo À M- 1-01-A2 30 15,8 cocristal Tipo À M- 1-01-A3 18,4 cocristal Cocristal Tipo A de M-Diona M- 1-01-A4 50 17,2 cocristal Tipo À M- 1-01-A5 34,6 cocristal Tipo À M- 1-01-A6 65 35,4 cocristal Tipo À sm e | feels] P-Diona, 1-01-B1 20 39,4 cocristal cocristal Tipo A p- 1-01-B2 30 56,5 cocristal Tipo À p- 1-01-B3 55,8 cocristal Tipo À p- 1-01-B4 50 79,9 cocristal Tipo À p- 1-01-B5 113,9 | cocristal Tipo À p- 1-01-B6 65 110,0 | cocristal Tipo À racemato 1-01-C1 20 7,3 10,4 de Diona Tipo C racemato 1-01-C2 30 9,2 16,0 de Diona Tipo C

1. == e e le E , , racemato cocristais 1-01-C3 12,2 de Diona de M+P- , Tipo C Diona racemato

1. ee Tipo C racemato 1-01-C5 18,7 26,7 de Diona Tipo C racemato 1-01-C6 65 13,4* [18,0* de Diona Tipo C racemato 1-01-D1 20 18,0 15,2 de Diona Tipo D racemato 1-01-D2 30 20,1 17,1 de Diona Tipo D racemato 1-01-D3 11,5 de Diona racemato Tipo C de Diona racemato 1-01-D4 50 14,2 11,8 de Diona Tipo C racemato 1-01-D5 13,7 11,7 de Diona Tipo C racemato 1-01-D6 65 15,3 13,1 de Diona Tipo C

Tabela 2-7 Solubilidade de DBTA em 2-MeTHF/n-heptano (1.4:1, v/v) Temperatura Solubilidade ID da Amostra (ºC) (mg/mL)

2.4 Diagrama de Fases Ternário

2.4.1 Cocristais de M/P-Diona

[0270] O cocristal de M-Diona e o cocristal de P-Diona foram pesados como massa correspondente listada na Tabela 2- 8 e foram agitados em 2-MeTHF/n-heptano (1,4:1, v/v) à TA durante 72 horas. O diagrama de fases ternário do cocristal de M/P-Diona foi desenhado com base em dados de solubilidade em equilíbrio de 72 horas e nenhum ponto eutético foi obtido (Figura 2-10). Tabela 2-8 Sumário de dados de solubilidade para cocristais de M/P-Diona Peso Peso Sobrenadante de M- de P- de [IM] | [P] cocris | cocris de [M]/ de (%) |mg/ | mo/ tal tal (%) | [P] (%) mL mL (mg) (mg) 100 | 22, 100 27, 100 1|/50,7 NA ro 9 ro 8 ro [elo lost |- foroled- ma [orolis|- | ro o ro 59, 11,6 16, |24 3/21,1 83,4 59, 5,1 84, 20, 4 80 o ro 6 2 o 45, 7,65 |35, |38 4/41 83,5 34, 5,9 76, o 8 1 15 1 9 11, |23, 2,07 72, 61 5/84 85 34, 7 o 5 13 9 33, 12, |20, 1,71 155 | 62 42, 167,7 83,1 26, 7 2 8 1 15 13 8 2 - 17, |40, 2,33 |32, 54, 7/49,7 50,4 0,7 |5 8 1 2 1 33, |19, |21, 1,09 129, |3, |80, 49,7 25 1 9 8 5 8 2 7 60, 21, 37, 0,45 27, |2, 82, 49,2 12,2 3 3 9 1 9 6 9

2.4.2 M/P-Diona

[0271] M-Diona e P-Diona foram pesadas como massa correspondente listada na Tabela 2-9 e foram agitadas em 2- MeTHF/n-heptano (1,4:1, v/v) à TA durante 5 dias. O diagrama de fases ternário foi desenhado com base em dados de solubilidade em equilíbrio de 5 dias em 1,0 mL de 2-MeTHF/n- heptano (1,4:1, v/v) à TA. M-Diona Tipo A, P-Diona Tipo A, racematos de Diona Tipo C e Tipo D foram observados no sólido residual de amostras de solubilidade.

Nenhuns pontos eutéticos foram obtidos no diagrama de fases (Figura 2-11). Tabela 2-9 Sumário de dados do Diagrama de Fases Ternário para M/P-Diona de de [M M- P- de |] [P] de [M]/L de Dion |Dion | (%) mg |mg/ (%) |P] (%) a a /m |mL (mg) | (mg) L 100 |80 100 19 100 1/99,3 NA A ro 11 ro 2 ro 100, 77, 23 2 100 100 |NA 100 |A 6 1 15 ro A) o) 119, 7, 50, 12 A+ 3/20,2 71, 73, 0,2 69, 3 7 3 15 RD O 6 2 - 16 17, - 73 72 4/89,8 90,3 0,3 |,2 5 3,9 6 8 121, 49, |53 94, 68 39 27, A+ 40,7 1,6 33,4 1 7 o 2 1 |,1 |O RC 52 94, 37 18 35, A+ 90,2 /19,5 1,4 37,6 ro 8 56 |,1 |O RC 31 30 7/41,6 / 39,9 |2,1 1,1 1,4 |RC 8 E) 120, 7, 48, 31 72 A+ 39,2 50, 72, 0,2 39, 3 6 1 16 2 RD 8 8 1 [el119, 120,5 | 70, 154 11,6 [90 54,5 les 116 152, [as | del e dad | Lololo xe] RC: racemato de Diona Tipo C; RD: racemato de Diona Tipo D; A: M ou P-Diona Tipo A (os padrões de XRPD de M-Diona Tipo A e P-Diona Tipo A foram os mesmos e não foram distinguidos). 3 Caracterização em Estado Sólido de Formas de Cristal

[0272] Foi obtido um total de cinco formas de cristal de racemato de Diona e duas formas de cocristal. Todas estas formas foram caracterizadas por XRPD, TGA, DSC, PLM e 'H RMN e resumidas na Tabela 2-10. Os dados de caracterização em estado sólido sugeriram que os racematos de Diona Tipo A e Tipo D foram identificados como solvatos de 2-MeTHF, Tipo B como um solvato de acetona, Tipo C como um anidrato e Tipo E como um solvato de MTBE.

[0273] Foi descoberto que tanto o cocristal de M-Diona Tipo A como o cocristal de P-Diona Tipo A eram solvatos de 2-MeTHF. Todos os dados de caracterização são demonstrados na Figura 3-1 à Figura 3-22. Tabela 2-10 Sumário de formas de cristal ID da | Forma de | Endotérmica | TGA (& | *'H RMN (% Amostra | cristal (pico, ºC) em peso) | em peso) 110,2, racemato de 2,5 (150 | 2,4 (2- 5-05-A 248,6, Diona Tipo A ºC) MeTHF) 213,4* 113,4, racemato de 9,8 (150 |/6,2 1-10-A1 126,0, Diona Tipo B ºC) (acetona) 250,9 racemato de 3,0 (150 1-01-D5 251,9 ND“ Diona Tipo C ºC)

[| Diona Tipo D 253,3 (150 ºC) | MeTtTHF) 151,6, racemato de 14,7 1-10-A4 158,6, 7,5 (MTBE) Diona Tipo E (160 ºC) 248,7 cocristal de M- |109,6, 6,6 (125/10,6 (2- 5-17-A Diona Tipo A 119,2 ºC) MeTHF) 88,3, cocristal de P- 9,2 (140 |/10,6 (2- 5-16-A 112,3, Diona Tipo A ºC) MeTHF) 132,8 *:; pico exotérmico; &: não detectado.

3.1.1 Pasta Semifluida Competitiva de Formas de Racemato de Diona

[0274] Os racematos de Diona Tipos B-E foram reproduzidos com sucesso através de pasta semifluida de racemato de Diona Tipo A em acetona, H2O/ACN (1:1, v/v), 2-MeTHF/n-heptano (1,4:1, v/v) e MTBE/n-heptano (1:1, v/v) à TA, respectivamente.

[0275] Cerca de 5 mg de cada forma de racemato de Diona (Tipos A-E) foram pesados em um frasco de HPLC, 0,3 mL de solução de racemato de Diona saturada em 2-MeHTF/n-heptano (1,4:1, v/v) foram adicionados ao frasco e a mistura foi depois agitada a 20, 30, 40, 50, 60 e 65 ºC durante 5 dias.

[0276] Todas as formas de base livre se converteram em racemato de Diona Tipo C através pasta semifluida competitiva em 2-MeHTF/n-heptano (1,4:1, v/v) às temperaturas alvo, sugerindo que o racemato de Diona Tipo C é a forma mais termodinamicamente estável em 2-MeHTF/n-heptano (1,4:1, v/v) de 20 a 65 ºC.

Tabela 2-11 Resultados de pasta semifluida competitiva Esse ESTES Solvente Partida Experiência (ºC) Sólida racemato 1-16-B1 20 de Diona Tipo C racemato 1-16-B2 30 de Diona Tipo C racemato racemato |1-16-B3 2-MeTHF/n- | 40 de Diona de Diona heptano Tipo C Tipos (1,4:1, racemato A-E 1-16-B4 v/v) 50 de Diona Tipo C racemato 1-16-B5 de Diona Tipo C racemato 1-16-B6 65 de Diona Tipo C

3.2 Preparação de cocristal de P-Diona

3.2.1 Pequena Escala

[0277] 2 g de P-diona e 1 g de DBTA foram dissolvidos em 18 mL de 2-MeTHF a 65 ºC para obter uma solução quase límpida. 18 mL de heptano foram adicionados a esta solução em 1 h. A solução foi resfriada até 20 ºC ao longo de 4 h e envelhecida durante a noite. A solução foi evaporada usando sopro de ar à TA durante cerca de 1 h e uma pasta tipo oleoso amarelada foi obtida. Outros 54 mL de heptano foram adicionados à mistura com agitação durante 2 h. A suspensão foi filtrada. A amostra sólida foi designada como 810465-16-A.

3.2.2 Larga Escala

[0278] 10 g de P-diona e 5 g de DBTA foram dissolvidos em 100 mL de 2-MeTHF a 65 ºC. A solução foi filtrada por filtro de PTFE de 0,45 um e uma solução límpida foi obtida. A solução límpida foi adicionada gota a gota a uma suspensão de 400 mL de heptano contendo inóculos de -1 g (810465-16- A) produzidos a partir da primeira operação. A suspensão foi mantida em agitação à TA durante 5 h antes do isolamento. Cerca de 10 g do cocristal de P-Diona (810465-20-A) foram produzidos com um rendimento de -66%. 4 Instrumentos e Métodos

4.1 XRPD

[0279] Para análise de XRD, medidores de difrato em pó de raios-X PANalytical foram usados no modo de reflexão. Os parâmetros de XRD usados estão listados na Tabela 4-1. Tabela 4-1 Parâmetros para teste de XRPD PANalytical PANalytical PANalytical Cu, ka, Cu, ka, Cu, ka Kal (A): 2 s Kal (À) : | Kal (A): 1,540598, . 1,540598, 1,540598, Ka2 (A): s 2 omprimento dd Ka2 (A) : | Ka2 (A): 1,544426 raios-X 1,544426 1,544426 razão de razão de | razão de intensidades intensidades intensidades Ka2/Kal : Ka2/Kal: 0,50 Ka2/Kal: 0,50 0,50

PANalytical PANalytical PANalytical onfiguração He tubo dd 45 kV, 40 mA |45 kV, 40 mA 45 kV, 40 mA raios-X enda dd Automático 1/8º 1/8º Fixa Hivergência lodo dd Contínuo Contínuo Contínuo pastreamento ama dd rastreamentos | 3º-40º 3º-40º 3º-40º (º2TH) [empo de passd de 17,8 46,7 18,9 pastreamento (s) [amanho dd 0,0167 0,0263 0,0131 basso (º2TH)

4.2 TGA&e DSC

[0280] Os dados de TGA foram coletados usando um TA discovery 550, Q500 e 905000 TGA da TA Instruments. A DSC foi realizada usando Q500, Q5000 e Discovery 2500 DSC da TA Instruments. Os parâmetros detalhados usados são listados na Tabela 4-2 4-2.

Tabela 4-2 Parâmetros para teste de TGA e DSCs [paramensos — ra = = be | Alumínio, Panela de amostras Alumínio, aberta ondulada Taxa de aquecimento | 10 ºC/min 10 ºC/min

4.3 HPLC

[0281] Agilent 1100/1260 HPLC foi utilizado para testar a solubilidade, com métodos detalhados listados na Tabela 4-

3. Tabela 4-3 Método de HPLC para teste de solubilidade Agilent 1100 com detector de

HPLC

DAD CHIRALPAK IC-3, 4,6 x 100 mm, Coluna 3 um A: n-Heptano Fase móvel B: MeOH/EtOH (1:1, v/v) Eluição isocrática A:B = 75:25, 60:40 Comprimento "de onda do UV a 215 nm detector

Tabela 4-4 Método de HPLC para teste de solubilidade (DBTA) Agilent 1260 com detector de DAD Agilent ZORBAX 300SB-C3, 150 x 4,6 Coluna mm, 3,5 um A: TFA a 0,05% em HO Fase móvel B: TFA a 0,05% em ACN Eluição isocrática A:B = 65:35 0,6 mu/min Detector comprimento UV a 215 nm de onda Temperatura do

TA amostrador

4.4 'H RMN

[0282] O espectro de 'H RMN foi coletado em Espectrômetro Bruker 400M NMR usando DMSO-ds; como solvente.

4.5 PLM

[0283] A imagem microscópica de luz polarizada foi capturada no microscópio vertical Nikon DS-Fi2 à temperatura ambiente.

Rastreamento adicional do composto 5 com ácido 1,3-difenil- 3-oxopropanossulfônico 11b.

[0284] Devido à baixa basicidade da fração de piridina no composto 5 e os “acertos” limitados em termos da formação de sais cristalinos usando o conjunto de rastreamentos padrão foi escolhido rastrear o composto racêmico 4 com ácido 1,3- difenil-3-oxopropanossulfônico l11b em uma escala de 0,06 mmol. o o o HO. O o HO. O o HOãO o 11-RAC 1a 11b (+) -senant iômero (-) senant iômero

[0285] Resolução à escala de gramas do composto racêmico 5: Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com 2,0 g de composto racêmico 4 (5,7 mmol, 1,0 eq.) em 200 mL de EtOH:ACOH (90:10 v:v). Após o material se ter dissolvido, 832 mg de ácido sulfônico 11b (2,9 mmol, 0,5 eq.) foram adicionados à solução. A solução límpida foi deixada a agitar durante 15 horas a uma velocidade de agitação de 800 rpm. Se havia formado um precipitado branco que foi isolado a partir do licor-mãe. O sal isolado foi suspenso em CHxCl>, que foi tratado com uma solução aquosa concentrada de NaHCO; usando um funil de separação. A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa básica foi extraída com CH2Cl>7 (2x). As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2zSO;. A evaporação do solvente originou 415 mg de (M)-5 (ee de 96%) (ver Figura 6-1).

[0286] O licor-mãe límpido foi evaporado até à secura. O material oleoso amarelo foi dissolvido em CH2Cl, e tratado com uma solução aquosa concentrada de NaHCO; usando um funil de separação. A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa básica foi extraída com CH2Cl>, (2x). As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre Na;S0;:3. A evaporação do solvente originou 1579 mg de 5 (ee de 23% em (P)- atropisômero; Figura 6-2). Rastreamento de Polimorfo em Cocristal de M-Diona DBTA Caracterização de Formas de Cristal de Cocristal de M- Diona DBTA

[0287] As experiências de rastreamento de polimorfo para a M-Diona foram realizados sob 100 condições usando métodos de conversão de pasta semifluida, evaporação lenta, resfriamento lento, adição de antissolvente, difusão de vapor, ciclo de temperatura e trituração úmida. Um total de 17 formas de cristal (Tipos A-Q) foi obtido a partir do rastreamento. A relação da forma é mostrada na Figura 4-1. Os dados de caracterização detalhados são proporcionados na Tabela 5-1 e as sobreposições de padrões de XRPD são mostradas na Figura 5-1. Os resultados da caracterização em estado sólido sugeriram que o Tipo G é um hidrato, enquanto os outros Tipos são solvatos.

5.1 Instrumentos e Métodos

5.1.1 XRPD

[0288] XRPD foi realizada com um Panalytical X'Pert? Powder XRPD em um suporte de fundo zero de Si. A posição 26 foi calibrada contra um disco padrão de referência de Si

Panalytical. Os parâmetros usados são listados na Tabela 5- a. Tabela 5-a Parâmetros para teste de XRPD Cu, ka Kal (À): 1,540598, Comprimento de . Ka2 (À): 1,544426, raios-X razão de intensidades Ka2/Kal: 0,50 Configuração de 45 kV, 40 mA tubo de raios-X Fenda de 1/8º Fixa divergência Modo de Contínuo rastreamento Gama de rastreamentos 3-40 (º 2TH) Tempo de passo de rastreamento | 18,87 [s] Tamanho do passo 0,0131 (º 2TH)

5.1.2 TGA/DSC

[0289] Os dados de TGA foram coletados usando um TA discovery 550 TGA da TA Instruments. A DSC foi realizada usando um TA 02000 DSC da TA Instruments. A DSC foi calibrada com o padrão de referência de Índio e a TGA foi calibrada usando padrão de referência de níquel. Os parâmetros detalhados usados são listados na Tabela 5-b. Tabela 5-b Parâmetros para teste de TGA e DSC [paramensos — ra = = be | ia fa EE Panela de amostras Platina, aberta ondulada

5.2 Rastreamento de Polimorfo

[0290] A solubilidade do Tipo A (3-05-A) foi estimada à TA. Aproximadamente 2 mg de sólidos foram adicionados a um frasco de vidro de 3 mL. Os solventes na Tabela 5-c foram depois adicionados passo a passo (50/50/200/700 uL) aos frascos até que os sólidos estivessem dissolvidos ou um volume total de 2 mL fosse alcançado. Os resultados resumidos na Tabela 5-c foram usados para orientar a seleção de solvente no rastreamento de polimorfo.

[0291] As experiências de rastreamento de polimorfo foram realizadas usando diferentes métodos de cristalização ou transição sólida. Os métodos utilizados e os tipos de cristal identificados são resumidos na Tabela 5-c. Tabela 5-c Solubilidade aproximada de material de partida (6010013-05-A) à TA

Solubilidade Solubilidade Solvente Solvente (mg/mL) (mg/mL) Ácido Tolueno 2,7<S<9,0 S>40,0 acético 2-MeTHF 24,0<S<48,0 CHC1l3 S$>50,0 | 1, 4-Dioxano | 25,0<s<50,0 — |wmeono s>72,0 |nBuos — 123,0<s<a6,0 — |pmso s>72,0 MIBK 98,0<5<76,0 — Ímeor — — |5>78,0 s>28,0 Econ s>68,0 Tabela 5-d Sumário de experiências de rastreamento de polimorfo No. de Método Tipo de Cristal Experiências Pasta semifluida à Tipos A - G, Tipo J, 37 TA/5 ºC Tipo N, Tipo N Tipo A, Tipo C, Tipo D, Tipo JIJ, Tipo K, Evaporação Lenta 16 Tipo L, Tipo N, Tipo o Tipo C, Tipo J, Tipo Resfriamento Lento L, Tipo O Adição de le Tipo A, Tipo C, Tipo

No. de Método Tipo de Cristal Experiências Antissolvente | H e Tipo I Difusão de Vapor Tipo L, Tipo M, Tipo Líquido Q Difusão de Vapor Tipos A e M sólido Tipo A, Tipo G, Tipo Ciclo de Temperatura 7 o

5.2.1 Pasta semifluida à TA

[0292] Experiências de pasta semifluida foram conduzidas à TA em diferentes sistemas solventes. Cerca de 20 mg de Tipo A (3-05-A) foram suspensos em 0,2 mL de solvente em um frasco de vidro de 3 mL. Após a suspensão ter sido agitada magneticamente durante 13 dias à TA, os sólidos restantes foram isolados para análise de XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 5-e indicaram que foram obtidos Tipos A-D e o Tipo J. Tabela 5-e Sumário de experiências de pasta semifluida à TA ID da Experiência | Solvente (v:v) Forma Sólida Baixa 3-07-A3 n-Heptano cristalinidade Baixa 3-07-A4 Tolueno cristalinidade

ID da Experiência | Solvente (v:v) Forma Sólida Baixa 3-07-A9 n-BuoOH cristalinidade Baixa 3-07-Al6 THF/n-Heptano (1:9) cristalinidade 2-MeTHF/n-Heptano 3-07-A17 Tipo A (1:9) s-07-218 IPA/HO (139) 3-07-221 n-BuOH/MTBE (1:9) 3-07-222 CHCL/MIBE (1:9) MeOH/H2O 3-07-A23* Amorfo (937:63, aw = 0,2) MeOH/H2O 3-07-A24* Tipo N (844:156, aw = 0,4) MeOH/H2O 3-07-A25* Tipo G (693:304, aw = 0,6) MeOH/H2O 3-07-A26 Tipo G (569:431, aw = 0,8)

*; Sólido obtido através de evaporação lenta à TA

5.2.2 Evaporação Lenta

[0293] As experiências de evaporação lenta foram realizadas sob 16 condições. Resumidamente, 20 mg de Tipo A (3-05-A) foram dissolvidos em 0,2-0,8 mL de solvente em um frasco de vidro de 20 mL. Se nenhuma dissolução tiver sido alcançada, as suspensões foram filtradas usando um PTFE (tamanho de poro de 0,2 um) e os filtrados foram usados para os seguintes passos. As soluções visualmente límpidas foram cobertas por Parafilmº com 5-10 orifícios e sujeitas à evaporação à TA. Os sólidos foram isolados para análise de XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 5-f indicaram que foram obtidos Tipo A, Tipo C, Tipo D, Tipo JIJ, Tipo K, Tipo L, Tipo N, Tipo O. Tabela 5-f Sumário de experiências de evaporação lenta

5.2.3 Resfriamento Lento

[0294] As experiências de resfriamento lento foram conduzidas em 9 sistemas solventes. Cerca de 20 mg de Tipo A (3-05-A) foram suspensos em 1 mL de solvente em um frasco de vidro de 3 mL à TA. A suspensão foi depois aquecida a 50 ºC, equilibrada durante duas horas e filtrada usando uma membrana de PTFE (tamanho de poros de 0,20 um). Os filtrados foram lentamente resfriados até 5 ºC a uma taxa de 0,1 ºC/min. Os resultados resumidos na Tabela 5-g indicaram que foram obtidos Tipo C, Tipo G, Tipo J, Tipo L e Tipo O. Tabela 5-g Sumário de experiências de resfriamento lento Tipo G 3-09-A5* Ácido acético (Baixa cristalinidade) ee E 3-09-A8 CHC1l3 cristalinidade *; Sólidos obtidos a partir da evaporação lenta à TA.

5.2.4 Adição de Antissolvente

[0295] Um total de 9 experiências de adição de antissolvente foi realizado. Cerca de 20 mg de material de partida (3-05-A) foram dissolvidos em 0,2-1,4 mL de solvente para obter uma solução límpida. A solução foi magneticamente agitada seguida por adição de 0,2 mL de antissolvente passo a passo até que o precipitado aparecesse ou a quantidade total de antissolvente alcançasse 15,0 mL. O precipitado obtido foi isolado para análise de XRPD. Os resultados na Tabela 5-h mostraram que foram obtidos Tipo A, Tipo C, Tipo H e Tipo I. Tabela 5-h Sumário de experiências de adição de antissolvente metano PTS futememe roma sata | o Solvente Antissolvente | Forma Sólida Experiência meo EEE 3-10-A2 THF Amorfo mem EE 3-10-A5* CHC1l;3 Tipo A *; Sólidos obtidos a partir da evaporação lenta à TA.

5.2.5 Difusão de Vapor Líquido

[0296] Cinco experiências de difusão de vapor líquido foram conduzidas. Aproximadamente 20 mg de material de partida (3-05-A) foram dissolvidos em solvente apropriado para obter uma solução límpida em um frasco de 3 mL. Esta solução foi depois colocada em um frasco de 20 mL com 3 mL de solventes voláteis. O frasco de 20 mL foi selado com uma tampa e mantido à TA permitindo tempo suficiente para que o vapor orgânico interagisse com a solução. Os precipitados foram isolados para análise de XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 5-i mostraram que foram gerados Tipo L, Tipo M e Tipo Q. Tabela 5-i Sumário de experiências de difusão de vapor líquido ineo fofo Solvente Antissolvente | Forma Sólida Experiência *; Os sólidos foram obtidos através de evaporação lenta à TA.

5.2.6 Difusão de Vapor Sólido

[0297] As experiências de difusão de vapor sólido foram conduzidos usando 6 solventes diferentes. Aproximadamente 10 mg de material de partida (3-05-A) foram pesados em um frasco de 3 mL, que foi colocado em um frasco de 20 mL com 2 mL de solvente volátil. O frasco de 20 mL foi selado com uma tampa e mantido à TA durante 7 dias permitindo que o vapor do solvente interagisse com a amostra. Os sólidos foram testados por XRPD e os resultados resumidos na Tabela 5-j mostraram que foram gerados Tipo A e Tipo M. Tabela 5-j Sumário de experiências de difusão de vapor sólido

5.2.7 Ciclo de Temperatura

[0298] As experiências de ciclo de temperatura foram conduzidas em 7 sistemas solventes. Cerca de 20 mg de material de partida (3-05-A) foram suspensos em 1 mL de solvente em um frasco de vidro de 3 mL à TA. A suspensão foi depois aquecida a 50 ºC, equilibrada durante uma hora e filtrada usando uma membrana de PTFE (tamanho de poros de 0,20 um). Os filtrados foram lentamente resfriados até 5 ºC a uma taxa de 0,2 ºC/min e depois aquecidos até 50 ºC a uma taxa de 1 ºC/min. Repetir o ciclo mais uma vez e depois resfriamento até 5 ºC a uma taxa de 0,2 ºC/min. As amostras foram armazenadas 5 ºC antes de os sólidos terem sido isolados e analisados usando XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 5-k indicaram que foram obtidos Tipo A, Tipo G e Tipo O.

Tabela 5-k Sumário de experiências de ciclo de temperatura

Lo dc emistannsgase | *; Sólidos obtidos a partir da evaporação lenta à TA.

5.2.8 Pasta semifluiída a 5 ºC

[0299] Experiências de pasta semifluida foram conduzidas a 5 ºC em diferentes sistemas solventes. Cerca de 20 mg de material de partida (3-05-A) foram suspensos em 0,2 mL de solvente em um frasco de vidro de 3 mL. Após a suspensão ter sido agitada magneticamente durante 7 dias a 5 ºC, os sólidos restantes foram isolados para análise de XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 5-1 indicaram que foram obtidos Tipo A, Tipo C -Tipo E e Tipo J. Tabela 5-1 Sumário de experiências de pasta semifluida a 5 oc ese EE 3-14-A3* Acetona cristalinidade seo E 3-14-A7* ACN cristalinidade e e EE 3-14-A8* CHC1l;3 cristalinidade

Lo Jenmstaninidass | *; Sólidos obtidos a partir da evaporação lenta à TA.

5.2.9 Trituração Úmida

[0300] AS experiências de trituração úmida foram realizadas sob cinco condições. Resumidamente, 10 mg de Tipo A (3-05-A) foram colocados no almofariz e triturados em -20 npL de solvente durante 5 min. Os sólidos foram isolados para análise de XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 5-m indicaram que foi obtido Tipo A. Tabela 5-m Sumário de experiências de trituração úmida e e E 3-15-A7 2-MeTHF cristalinidade)

Tabela 5-1 Caracterização de formas de cristal de cocristais de M-diona DBTA Forma de Perda Cristal Condições de |/de Peso |DSC Endo.

ID da (No. de Preparação em TGA (Pico, ºC ) Forma Lote) (%) Resolução 7,31 Solvato Tipo A clássica com 109,4 até 125 de 2- (3-05-A) DBTA (2- 120,0 ºC MeTHF MeTHF) Pasta 7,21 Tipo B Solvato semifluida à|/até 125 /115,7 (3-07-A1l) de MTBE TA (MTBE) ºC 7,99 Tipo C Evaporação 92,7 Solvato até 125 (3-08-A5) Lenta (EtOAc) 116,4 de EtOAc o Cc Pasta 75,4, 110,5, 7,51 Tipo D semifluida à 148,0, 116,6 |Solvato até 130 (3-07-A12) | TA , de IPAcC o C. (IPAC) 265,9(exo). Pasta 8,63 Solvato Tipo E semifluida à até 125 | 103,8 119,0 |de (3-07-A15) | TA ºC Anisol (Anisol) Pasta Tipo F semifluida à|l/6,2 até Solvato 86,5, 107,9 (3-07-A19) | TA IPAcC/H2O 130 ºC de IPAcC (v:v 1:9)

Pasta semifluida àl|6,44 Tipo G 86,0 TA até 100 Hidrato (3-07-A26) 127,2 133,1 (MeO0H/H20O aw|ºC = 0,8) 3,58 Solvato Tipo H Antissolvente até 130 /107,6 de (3-10-Al) (Acetona/H20) ºc acetona 7,26 Tipo I Antissolvente Solvato até 150 /128,9 (3-10-A3) (DMSO/H20) de DMSO ºC Evaporação 7,27% Tipo J Solvato Lenta por 125 /115,7 (3-08-A2) de THF (THF) ºC Evaporação 5,71 296,7, 119,8 | Solvato Tipo K Lenta até 150 |147,4 de (3-08-A1l4) (Acetona) ºC. 157,4ºC(exo). | acetona Difusão de 7,94 Solvato Tipo L Vapor Líquido até 130 126,2 de 2-7 (3-11-A4) (2-MeTHF /n- ºC MeTHF Heptano) Difusão de | 3,73 Tipo M Solvato Vapor Líquido |até 150 122,6 (3-11-A2) de IPA (EtOAC/IPA) oC Evaporação 4,08 Tipo N 85,4, 126,5 | Solvato Lenta até 150 (3-08-A8) 150,9 de EtOH (EtOH) oC Evaporação 2,03 Tipo O Solvato Lenta até 130 106,2, 151,2 (3-08-A1l1) de MIBK (MIBK) oC rca fo Pos Tipo P Solvato Lenta até 130 | 89,9 (3-07-A1l4) de DMF (DMF ) oC im A os 6,00 Tipo Q Vapor Líquido 92,9, 148,9 |Solvato até 120 (3-11-A1) (MIBK/ n- 170,0 de MIBK o, Heptano) º

5.3Tipo À

[0301] O tipo A (3-05-A) foi proporcionado pelo cliente. O resultado de XRPD mostrado na Figura 5-4 sugeriu cristalino. Como mostrado pelos dados de TGA e DSC na Figura 5-5 foram observadas uma perda de peso de 7,3% até 125 ºC e duas endotérmicas a 109,4 e 120,0 ºC (pico). Como exibido na Figura 5-6, a presença de 2-MeTHF foi evidenciada no espectro de 'H RMN. Com base nos resultados, o Tipo A foi considerado como um solvato de 2-MeTHF.

5.4Tipo B

[0302] A amostra do Tipo B (3-07-Al) foi obtida através de pasta semifluida do Tipo A em MTBE à TA. O padrão de XRPD mostrado na Figura 5-7 sugeriu cristalino. Como mostrado pelos dados de TGA e DSC na Figura 5-10 foram observadas uma perda de peso de 7,2% até 125 ºC e uma endotérmica a 115,7 ºC (pico). Como exibido na Figura 5-9, a presença de MTBE foi evidenciada no espectro de '!H RMN. Com base nos resultados, o Tipo B era provavelmente um solvato de MTBE.

5.5Tipo C

[0303] A amostra do Tipo C (3-08-A5) foi obtida através de evaporação lenta em EtOAc à TA. O padrão de XRPD mostrado na Figura 5-10 sugeriu cristalino. Os dados de TGA e DSC exibidos na Figura 5-11 indicaram uma perda de peso de 8,0%

até 125 ºC e duas endotérmicas a 92,7 e 116,4 ºC (pico). Como exibido na Figura 5-12, a presença de EtOAc foi evidenciada no espectro de !'H RMN. Com base nos resultados, o Tipo C era provavelmente um solvato de EtOAc.

5.6Tipo D

[0304] O Tipo D (3-07-Al2) foi obtido por pasta semifluida do Tipo A em IPAc à TA. O resultado de XRPD mostrado na Figura 5-13 sugeriu cristalino. Como mostrado pelos dados de TGA e DSC na Figura 5-14 foram observadas uma perda de peso de 7,5% até 130 ºC e endotérmicas a 75,4 ºC, 110,5 ºC, 148,0 ºC e 116,6 ºC (pico) e uma exotérmica a 265,9 ºC. Como exibido na Figura 5-15, a presença de IPAc foi evidenciada no espectro de 'H RMN. Com base nos resultados, o Tipo D era provavelmente um solvato de IPAc.

5.7Tipo E

[0305] O Tipo E (3-07-Al5) foi obtida através de pasta semifluida do Tipo A em anisol à TA. O resultado de XRPD mostrado na Figura 5-16 sugeriu cristalino. Como mostrado pelos dados de TGA e DSC na Figura 5-17 foram observadas uma perda de peso de 8,6% até 125 ºC e duas endotérmicas a 103,8 e 119,0 ºC (pico). Como exibido na Figura 5-18, a presença de IPAc foi evidenciada no espectro de 'H RMN. Com base nos resultados, o Tipo E era provavelmente um solvato de anisol.

5.8Tipo F

[0306] O Tipo F (3-07-Al9) foi obtido através de pasta semifluida do Tipo A em IPAc/H2O (v:v 1:9) à TA. O resultado de XRPD mostrado na Figura 5-19 sugeriu cristalino. Como mostrado pelos dados de TGA e DSC na Figura 5-20 foram observadas uma perda de peso de 6,2% até 130 ºC e duas endotérmicas a 86,5 e 107,9 ºC (pico). Como exibido na Figura

5-18, a presença de IPAc foi evidenciada no espectro de 'H RMN. Com base nos resultados, o Tipo F era provavelmente um solvato de IPAc.

5.9Tipo G

[0307] O Tipo G (3-07-A26) foi obtido através de pasta semifluida do Tipo A em MeO0H/H2O (aw = 0,8) à TA. O resultado de XRPD mostrado na Figura 5-22 sugeriu estado cristalino. Como mostrado pelos dados de TGA e DSC na Figura 5-23 foram observadas uma perda de peso de 6,4% até 100 ºC e endotérmicas a 86,0 ºC, 127,2 ºC e 133,1 ºC (pico). Como exibido na Figura 5-24, nenhum sinal para MeOH ou MeTHF foi observado no espectro de 'HRMN em solução. Com base nos resultados, o Tipo G era provavelmente um hidrato.

5.10 Tipo H

[0308] O Tipo H (3-10-Al) foi obtido através de adição de antissolvente usando Acetona/H0. O resultado de XRPD mostrado na Figura 5-25 sugeriu cristalino. Como mostrado pelos dados de TGA e DSC na Figura 5-26 foram observadas uma perda de peso de 3,6% até 130 ºC e uma endotérmica a 107,6 ºC (pico). Como exibido na Figura 5-27, a presença de acetona foi evidenciada no espectro de 'H RMN. Com base nos resultados, o Tipo H era provavelmente um solvato de acetona.

5.11 Tipo I

[0309] O Tipo I (3-10-A3) foi obtido através de adição de antissolvente usando DMSO/H20. O resultado de XRPD mostrado na Figura 5-28 sugeriu cristalino. Como mostrado pelos dados de TGA e DSC na Figura 5-29 foram observadas uma perda de peso de 7,3% até 150 ºC e uma endotérmica a 128,9 ºC (pico). Como exibido na Figura 5-30, a presença de DMSO foi evidenciada no espectro de !'H RMN. Com base nos resultados, o Tipo I era provavelmente um solvato de DMSO.

5.12 Tipo IJ

[0310] O Tipo J (3-08-A2) foi obtido através de evaporação lenta em THF. O resultado de XRPD mostrado na Figura 5-31 sugeriu cristalino. Como mostrado pelos dados de TGA e DSC na Figura 5-32 foram observadas uma perda de peso de 7,3% até 125 ºC e uma endotérmica a 115,7 ºC (pico). Como exibido na Figura 5-33, a presença de THF foi evidenciada no espectro de !'H RMN. Com base nos resultados, o Tipo J era provavelmente um solvato de THF.

5.13 Tipo K

[0311] O Tipo K (3-08-Al4) foi obtido através de evaporação lenta em acetona. O resultado de XRPD mostrado na Figura 5-34 sugeriu cristalino. Como mostrado pelos dados de TGA e DSC na Figura 5-35 foram observadas uma perda de peso de 5,7% até 150 ºC e endotérmicas a 96,7 ºC, 119,8 ºC e 147,4 ºC (pico) e uma exotérmica a 157,4 ºC (pico). Como exibido na Figura 5-36, a presença de acetona foi evidenciada no espectro de 'H RMN. Com base nos resultados, o Tipo K era provavelmente um solvato de acetona.

5.14 Tipo L

[0312] O Tipo L (3-11-A4) foi obtido por difusão de vapor líquido em 2-MeTHF/n-Heptano. O resultado de XRPD mostrado na Figura 5-37 sugeriu cristalino com orientação preferencial. Como mostrado pelos dados de TGA e DSC na Figura 5-38 foram observadas uma perda de peso de 7,9% até 130 ºC e uma endotérmica a 126,2 ºC (pico). Como exibido na Figura 5-39, a presença de acetona foi evidenciada enquanto nenhum sinal para n-heptano foi observado no espectro de 'H

RMN. Com base nos resultados, o Tipo L era provavelmente um solvato de 2-MeTHF.

5.15 Tipo M

[0313] O Tipo M (3-11-A2) foi obtido a partir da difusão de vapor líquido em EtOAc/IPA. O resultado de XRPD mostrado na Figura 5-40 sugeriu cristalino. Como mostrado pelos dados de TGA e DSC na Figura 5-41 foram observadas uma perda de peso de 3,7% até 150 ºC e uma endotérmica a 122,6 ºC (pico). Como exibido na Figura 5-42, a presença de IPA foi evidenciada enquanto nenhum sinal para EtOAc foi observado em !'H RMN. Com base nos resultados, o Tipo M era provavelmente um solvato de IPA.

5.16 Tipo N

[0314] O Tipo N (3-08-A8) foi obtido através de evaporação lenta em EtoH. O resultado de XRPD mostrado na Figura 5-43 sugeriu cristalino. Como mostrado pelos dados de TGA e DSC na Figura 5-44 foram observadas uma perda de peso de 4,1% até 150 ºC e endotérmicas a 85,4 ºC, 126,5 ºC e 150,9 ºC (pico). Como exibido na Figura 5-45, a presença de EtOH foi evidenciada no espectro de 'H RMN. Com base nos resultados, o Tipo N era provavelmente um solvato de EtOH.

5.17 Tipo O

[0315] O Tipo O (3-08-A1l1) foi obtido através de evaporação lenta em MIBK. O resultado de XRPD mostrado na Figura 5-46 sugeriu cristalino. Como mostrado pelos dados de TGA e DSC na Figura 5-47 foram observadas uma perda de peso de 2,0% até 130 ºC e duas endotérmicas a 106,2 e 151,2 ºC (pico). Como exibido na Figura 5-48, a presença de MIBK foi evidenciada no espectro de 'H RMN. Com base nos resultados, o Tipo O era provavelmente um solvato de MIBK.

5.18 Tipo P

[0316] O Tipo P (3-07-Al4) foi obtido através de evaporação lenta em DMF. O resultado de XRPD mostrado na Figura 5-49 sugeriu cristalino. Como mostrado pelos dados de TGA e DSC na Figura 5-50 foram observadas uma perda de peso de 8,3% até 130 ºC e uma endotérmica a 89,9 ºC (pico). Como exibido na Figura 5-51, a presença de DMF foi evidenciada no espectro de 'H RMN. Com base nos resultados, o Tipo P era provavelmente um solvato de DMF.

5.19 Tipo Q

[0317] O Tipo Q (3-11-Al) foi obtido por difusão de vapor líquido em MIBK/n-Heptano. O resultado de XRPD mostrado na Figura 5-52 sugeriu cristalino. Como mostrado pelos dados de TGA e DSC na Figura 5-53 foram observadas uma perda de peso de 6,0% até 120 ºC e endotérmicas a 92,9 ºC, 148,9 ºC e 170,0 ºC (pico). Como exibido na Figura 5-54, a presença de MIBK foi evidenciada enquanto nenhum sinal de N-Heptano foi observado no espectro de 'H RMN. Com base nos resultados, o Tipo Q era provavelmente um solvato de MIBK.

6. Dados de cristal e Experimental para a Composição 4a Experimental. Cristais em forma de placa incolores únicos da (Composição 4a) foram usados como recebidos. Um cristal adequado (0,28 x 0,18 x 0,09) mm? foi selecionado e montado em uma ansa de náilon com óleo de paratona em um difratômetro Bruker APEX-II CCD. O cristal foi mantido a T = 173(2) K durante à coleta de dados. Usando Olex2 (Dolomanov et al., 2009), a estrutura foi resolvida com o programa de solução de estrutura XT (Sheldrick, 2015), usando o método de solução Intrinsic Phasing. O modelo foi refinado com a versão de XL (Sheldrick, 2008) usando minimização de Mínimos Quadrados.

Dados de Cristal. CesH72C12F2Ng8O15, Mr = 1314,20, triclínico, Pl (No. 1), as= 11,5683(10) À, b= 11,6705(10) À, c= 13,9593(12) À, a= 68,1780(10)', B= 69,4150(10)º, y= 87,7760(10)', V= 1628,7(2) À, T = 173(2) K, Z= 1, Z"'= 1, ulMoKW) = 0,178, 26758 reflexões medidas, 11949 únicas (Rint = 0,0528) que foram usadas em todos os cálculos. O wR2 final foi 0,2465 (todos os dados) e R1 foi 0,0835 (I > 2(1)).p Tabela 6-2: Coordenadas Atômicas Fracionárias (*x10º) e Parâmetros de Deslocamento Isotrópico Equivalente (À2x103) para a COMPOSIÇÃO 4A. U-.;J é definido como 1/3 do traço do Ui; ortogonalizado.

me | a [or oe Doe)

feomo | x |, | | 5 | feomo | x |, | | 5 | feomo | x |, | | 5 | Tabela 6-3: Parâmetros de Deslocamento Anisotrópico (*x10º) COMPOSIÇÃO 4A.

O expoente do fator de deslocamento anisotrópico tem a forma: -2mº[h?a*? x Um+ ... +2hka* x b* x U12]8 ms e e e a Vi U22 Us3 U23 Us V12 Eus ler sudo aanbazasl - | - beca)

FE Vi U22 Uss U23 Vis V12 o eauapraas — | as (350) Jana) [5905 Lina Casca | 7063 | 34,1(16)

ms e e e a Vi U22 Us3 U23 Us U12 Tabela 6-3: Comprimentos de Ligação em À para a COMPOSIÇÃO 4A.

Atomo jAtomo o Atomo jAtomo o to/À to/A pos fins — f,sasam | pas fas — f,s060cxo)|

Atomo jAtomo o Atomo jAtomo o to/À to/A

Tabela 6-4: Ângulos de Ligação em para a COMPOSIÇÃO 4A. Atomo jAtomo Atomo r

EEE 6)

FF 7)

EFE 6) aaa 7)

EF 7)

FS 6) aaa 6)

EF 7) aaa 7)

FF 8)

FF 8) Er 8)

FE 8)

Atomo jAtomo Atomo r "Fr 7)

EE 8) Er 8) "Fr 8) "Fr 2) "Fr E 2) Er 10)

EE 12) Er 13) Er 12)

EF 13) "FF 12)

FF 8) Fr 8)

Atomo jAtomo Atomo r "EEE 8)

EFE 2)

EFE 2) "FF 10) "EFE 10) "FF 10)

EF 12)

FE 14)

EF 12)

ES 7) Er 7) "Fr 7) Fri 7) Fr 8)

Atomo jAtomo Atomo r

FE 8) Er 8) Er 2) "FF 8) "FF 8)

FF 7)

FF 8)

FE 7) Er 8)

FE 7) Er 8) "Fr 8) Fr 8)

FF 8)

Atomo jAtomo Atomo r "Er 8) Er 8) Er 8) "Fr 2) "Fr 2) "Fr 7) Er 7)

ES 7) Er 7)

EE 8) Er 8) "Fr 8) "Fr 8)

FF 8)

Atomo jAtomo Atomo r rr 8)

FF 7)

EFE 7)

FF 8) Fr 8)

FE 2) Er 7) Er 7) Er 7) Er 8) "Er 8)

FF 7)

FF 8) Fr 8)

Atomo jAtomo Atomo r rr 8)

FER 7) Er 8)

FF 8) Ff 7) "FF 2)

EE 8) Er 2) Er 2) Er 2) Er 2) "Fr 2) "Fr 8) Fr 8)

Atomo jAtomo Atomo r rr 2)

EE 2)

EE 8) "FF 7) Ff 7) "FF 7)

EE 8)

EE 8) "FE 8)

FE 8)

EE 8) "FF 8) Ff 7)

FR 7)

Atomo jAtomo Atomo r =P 8)

FE 8)

FEM 2) "FF 16) ao 18)

EE 17)

Atomo jAtomo Atomo r

EE 4) "Er 16) "Er 14) "Fr 18) "Fr 19) Tabela 6-5: Coordenadas Atômicas Fracionárias de Hidrogênio (x10º) e Parâmetros de Deslocamento Isotrópico Equivalente (À2x103) para a COMPOSIÇÃO 4A. Us é definido como 1/3 do traço do Ui; ortogonalizado. me | [a e Doe) bre fez fas = bes = das —

feomo | x |, | | 5 | base ias ba bro — oo — | sc ras — does = bars = hos — | bras ar far bass = 6 — | isa fans foros — bass = og = & rss fossa — feos — boas — og —& iso fooss — faro — bas = og = iso paises bas |. ss =| braa foras faso — Bbsor = o — | feomo | x |, | | 5 | res fora foes = bens = os = & res far = fas — bar = os —& res fios — foos — bar = os = & bras so — f[1osa —hano br — | ao foro — dos = bass — hos —

feomo | x |, | | 5 | pros fais 66 —=úbaz bas — | Tabela 6-4: Informação de Ligação de Hidrogênio para a COMPOSIÇÃO 4A.

DR po fesa pena pena do, | D E A d(D-H)/À d(H-A)/À dQO(D-A)/À

A/graus 1-lt+x,+y,t+zZ; 2+x,l1+y,+z; 23l+x,+y,+z Tabela 6-5: Ocupâncias Atômicas para todos os átomos que não estão totalmente ocupados na COMPOSIÇÃO 4A. Atomo . kia

[0318] O supracitado é meramente ilustrativo da invenção e não se destina a limitar a invenção aos usos divulgados. Variações e mudanças, que são rotina para um perito na técnica, se destinam a estar dentro do escopo e natureza da invenção, que são definidos nas reivindicações anexas. Todas as referências, patentes, pedidos e publicações mencionados são deste modo incorporados por referência em sua totalidade, como se aqui escritos.

Claims (30)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição caracterizada pelo fato de que compreende um composto da Fórmula 4: o HN Í Ds

ANN OTUNTCNO CCO! O" Na 4 e um composto da Fórmula B: Ph. 4 o co oO mX o

HOC OA Ph g.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula 4 é um composto da Fórmula 5M: o

NOSES F

ANN

OTUNTCNT CCI

E Nã SM.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula 4 é um composto da Fórmula 5P: o HN | e

ANN OTUNOCNO CCO!

E Ns 5P.

4, Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 3, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula B é um composto da fórmula B1l: Ph,

SIE

HOC OA Ph Bl.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 3, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula B é um composto da fórmula B2: Ph

DO COH a A Ph B2.

6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 3, caracterizada pelo fato de que a composição compreende uma razão de 2 para 1 entre o composto da Fórmula 4 e o composto da Fórmula B.

7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 3, caracterizada pelo fato de que a composição compreende adicionalmente 2-metiltetra- hidrofurano tendo a fórmula: Me o

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 3, caracterizada pelo fato de que a razão entre o 2-metiltetra-hidrofurano e o composto da fórmula B é 2 para 1.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição tem a fórmula:

o Zz Ano [O Ph Pr A Me 2 o COH Na ) O CA o R HOC oA 2 Pr.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a composição tem a fórmula: o

P Ano Ph Pr. MÁ Me 2 CO2H Na) CIA PS HOC oA 2 Ph.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a composição tem a fórmula: o A ” o o nm NC Ph iPr. O Me 3 CcOo2H Nã o

HOC OA 2 Phua.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a composição tem a fórmula: o SANA nNóei LP |) pr Pr A Me 2 COH da) o Hx o > HOC oA 2 Pr.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a composição tem a fórmula:

o F Me 2 o NG NO LAP | pr Pr A Me o COH Ne) ó “4% op | 2 Ho OA Ph.

14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 e 13, caracterizada pelo fato de que a composição está em um estado cristalino.

15. Método de preparação de uma composição da fórmula 4a caracterizado pelo fato de que compreende reação de um composto 4, tendo a seguinte estrutura química:

F O, = Cl

HN Y N AN Me Oo N= 4, com um composto Bl, tendo a fórmula: se O COoH o HA o HO oA Ph na presença de 2-metiltetra-hidrofurano para formar a composição da fórmula 4a, tendo a estrutura: o M:

IX 2 o on NO Ph AY" Z Por Nã HOC oA ? Ph da.

16. Método de obtenção de um composto da fórmula 5M, tendo a seguinte estrutura química:

F O, = 0-ce

HN Y N AN Me

O N= SM, caracterizado pelo fato de que compreende: a) reação de um composto 4, tendo a seguinte estrutura química:

F O, = Cl

HN Y N AN Me Oo N= 4, com um composto Bl, tendo a fórmula: se O COoH 6 HA o

HOC OA Ph na presença de 2-metiltetra-hidrofurano para formar uma composição da fórmula 4a, tendo a estrutura: o M: x Nó EC Ór Ph PY" do cOoH o A o Nã HOC oA 2 Ph 4a como cristais; b) isolamento da composição 4a, e c) tratamento da composição 4a isolada com uma base para produzir o composto da fórmula 5M.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a base é Na2HPO.:.

18. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a base é NaHCO;.

19. Composição caracterizada pelo fato de que compreende um composto da Fórmula 4:

o

F HN | >

ANN

O NOCNO CI

DO Na 4 e um composto da Fórmula 11: o

HOIZO $S Oo So .

20. Composição, de acordo com a reivindicação 19 caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula 4 é um composto da Fórmula 5M: o

F HN | Da

ANN o un NC “er” Nã SM.

21. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula 4 é um composto da Fórmula 5P: o

F

HN Í DD

ANN o No NC

O Ns 5P.

22. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19, 20 e 21, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula 11 é um composto da fórmula l1la:

o

DU HO㺠o So a

23. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19, 20 e 21, caracterizada pelo fato de que o composto da Fórmula 11 é um composto da fórmula 1l11b: o

O HO. ÃO o So o "

24. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a composição tem a fórmula: o

P TD ANN nã o Pr. = Me Nã

25. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a composição tem a fórmula: o 2 D, Po nei HOSº q Pr. Pa ; Me Na

26. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a composição tem a fórmula: o

P DU ANN nO㺠o Pr " Me Na,

27. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a composição tem a fórmula: o x nei HOSOº Pr ANP Me

28. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 e 27, caracterizada pelo fato de que a composição compreende uma razão de 1 para 1 entre o composto da Fórmula 4 e o composto da Fórmula 11.

29. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula 5M é usado para gerar um composto tendo a Fórmula 9: 7 $a F OH N — N 4 >

JN F N= 9.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o método compreende adicionalmente mistura do composto da Fórmula 9 com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma composição farmacêutica.