BR112021005290A2

BR112021005290A2 - compostos polimórficos e usos dos mesmos

Info

Publication number: BR112021005290A2
Application number: BR112021005290-9A
Authority: BR
Inventors: Russell Birch Poe; David T. JONAITIS; Lisa Michelle Grove
Original assignee: Astrocyte Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2018-09-26
Filing date: 2019-09-26
Publication date: 2021-06-22
Also published as: CN112930349A; CA3113250A1; KR20210093864A; NZ774215A; EP3856741A1; AU2019346585A1; EP3856741A4; WO2020069068A9; US11324769B2; JP2024114885A; US20210077518A1; IL281718A; AU2019346585B2; WO2020069068A1; MX2021003515A; US10765693B2; JP2022502405A; EA202190576A1; US20200093848A1

Abstract

COMPOSTOS POLIMÓRFICOS E USOS DOS MESMOS. A presente invenção provê compostos e métodos de uso destes para o tratamento de certos distúrbios ou condições, por exemplo, lesões cerebrais, tais como derrame ou lesões cerebrais traumáticas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS POLIMÓRFICOS E USOS DOS MESMOS".

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a compostos e métodos do uso dos mesmos para tratar, amenizar ou promover a recuperação de certas condições do cérebro, sistema nervoso central (SNC) ou sistema cardiovascular, tal como uma lesão cerebral, uma condição neurodegenerativa ou isquemia cardíaca.

REFERÊNCIA CRUZADA A APLICAÇÕES RELACIONADAS

[0002] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisória dos EUA nº 62/ 736.979, protocolado em 26 de setembro de 2018; a totalidade da qual é incorporada por referência.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0003] Lesões cerebrais são uma condição médica angustiantemente comum e uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. O cérebro é particularmente suscetível a lesões, pois os neurônios têm uma capacidade limitada de reparar. Quando um indivíduo nasce, o cérebro já tem essencialmente todos os neurônios que terá na vida. Ao contrário de outras células do corpo, os neurônios param de se reproduzir logo após o nascimento. Se essas células são feridas ou morrem, elas não são substituídas, muitas vezes culminando na degradação incapacitante e em grande parte irreversível da capacidade cognitiva e motora-sensorial de uma pessoa. As condições que resultam em morte e dano de células nervosas variam de episódios isquêmicos (por exemplo, derrame) e trauma, até distúrbios degenerativos (por exemplo, doença de Alzheimer).

[0004] A lesão ao Sistema Nervoso Central (SNC) é uma causa substancial de morte e incapacidade em todo o mundo. Por exemplo, de acordo com o CDC, cerca de 1,7 milhão de pessoas sofrem uma lesão cerebral traumática (TBI) anualmente, custando à economia dos

EUA mais de US$ 60 bilhões por ano em termos de custos médicos e perda de produtividade (Finkelstein, E; Corso, P; Miller, T, The Incidence and Economic Burden of Injuries in the United States, Oxford University Press: New York, 2006). Além disso, o AVC é a terceira principal causa de morte nos EUA. com uma incidência estimada de 795.000 casos anualmente, uma das principais causas de incapacidade, e custando à economia dos EUA mais de US$ 34 bilhões por ano (NINDS, 2014; stroke.nih.gov; e Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. "Heart disease and Stroke statistics-2015 update: a report of the American Heart Association", Circulation. 2015;e 29-322).

[0005] No caso agudo, há uma oportunidade de tratar pacientes dentro de 24 horas, que pode limitar a extensão do dano. Imediatamente após um derrame isquêmico ou hemorrágico, o local do dano no cérebro normalmente contém um núcleo de tecido que é irreversivelmente danificado, e então também uma área de tecido viável, mas em risco chamado “penumbra”. Durante esse período, o suprimento insuficiente de oxigênio e glicose para as células cerebrais resulta em mais lesões secundárias à penumbra. A falta de oxigênio e glicose diminui a produção de energia pela mitocôndria celular. Um efeito imediato desse esgotamento energético é a falha das bombas de íons, que ao elevar íons de potássio extracelular (K+), resulta em ondas de despolarizações recorrentes no tecido cerebral. Ao mesmo tempo, o fluxo de íons de sódio (Na+) para dentro das células, seguido de íons cloro (Cl-) resulta no inchaço das células devido à elevação da pressão osmótica, pressionando neurônios próximos e seus processos, levando, em última instância, à lise (ruptura celular) e a respostas inflamatórias. Em geral, essa interrupção de homeostase de íons leva à excitotoxicidade, inchaço celular e morte celular que estende danos ao tecido adjacente e expande as lesões por mecanismos secundários. Há necessidade de tratamentos eficazes durante as 24 horas iniciais para proteger as células cerebrais estressadas. A propagação de danos cerebrais no derrame é semelhante à observada em outras formas de lesão cerebral, tais como trauma e concussões.

[0006] Além do tratamento agudo, a função astrócito eficaz desempenha um papel fundamental na neurorrestauração mais ampla – no período 24-96 horas após o insulto cerebral, no período de meses - anos em pacientes com neurodegeneração, tal como Alzheimer, ou geralmente em indivíduos idosos. A incapacidade das células cerebrais de se regenerar requer que o tecido cerebral intacto se reorganize na tentativa de recuperar qualquer perda de função. Esse potencial de reorganização neural é diminuído em indivíduos mais velhos.

[0007] Receptores GPCR foram sugeridos para mediar efeitos cardioprotetores. Portanto, há potencial para tratar doenças cardíacas e cardiovasculares por mecanismos de ação semelhantes através da modulação desses receptores.

[0008] Há necessidade médica não atendida urgente e convincente para tratamentos mais eficazes para lesões cerebrais, lesões de SNC, doenças cardíacas e cardiovasculares e condições relacionadas, além de promover a neurorrestauração em pacientes tendo uma condição neurodegenerativa tal como o Alzheimer.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0009] Descobriu-se agora que compostos da presente invenção e suas composições, são úteis para tratar, amenizar ou promover a recuperação de certas condições do cérebro, sistema nervoso central (SNC) ou sistema cardiovascular, tais como uma lesão cerebral, uma condição neurodegenerativa ou isquemia cardíaca. Em geral, formas de base livre e suas composições farmaceuticamente aceitáveis, são úteis para tratar ou diminuir a gravidade de uma variedade de doenças ou distúrbios, tal como descrito em detalhes aqui. Tais compostos são representados pela estrutura química abaixo, notada como composto A:

[0010] Compostos da presente invenção, e suas composições farmaceuticamente aceitáveis, são úteis para o tratamento de uma variedade de doenças, distúrbios ou condições, incluindo as aqui descritas.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0011] FIG. 1 retrata um diagrama de XRPD da Forma A do composto A.

[0012] FIG. 2 retrata um traçado de DSC da Forma A do composto A.

[0013] FIG. 3 retrata um traçado de TGA da Forma A do composto A.

[0014] FIG. 4 retrata um traçado de DVS da Forma A do composto A.

[0015] FIG. 5 retrata um diagrama de XRPD da Forma A do composto A antes (superior) e depois (inferior) da análise do DVS.

[0016] FIG. 6 retrata um espectro de FT-IR da Forma A do composto A.

[0017] FIG. 7 retrata um espectro de FT-Raman da Forma A do composto A.

[0018] FIG. 8 retrata um espectro de 13C de estado sólido da Forma A do composto A.

[0019] FIG. 9 retrata uma imagem de microscópio óptico da Forma A do composto A.

[0020] FIG. 10 retrata um diagrama de XRPD da Forma B do composto A.

[0021] FIG. 11 retrata um traçado de DSC da Forma B do composto A.

[0022] FIG. 12 retrata um traçado de TGA da Forma B do composto A.

[0023] FIG. 13 retrata um traçado de DVS da Forma B do composto A.

[0024] FIG. 14 retrata um diagrama de XRPD da Forma B do composto A antes (superior) e depois (inferior) da análise de DVS.

[0025] FIG. 15 retrata um espectro de FT-IR da Forma B do composto A.

[0026] FIG. 16 retrata um espectro de FT-Raman da Forma B do composto A.

[0027] FIG. 17 retrata um espectro de 13C de estado sólido da Forma B do composto A.

[0028] FIG. 18 retrata uma imagem de microscópio óptico da Forma B do composto A.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Descrição geral de certos aspectos da invenção

[0029] A Patente Norte-americana No. 9,789,131, depositada em 21 de abril de 2011 e concedida em 17 de outubro de 2017 (“a patente 131”), em sua totalidade aqui incorporada como referência, e o Pedido de Patente Norte- americana N°. de série 15/670,739, depositado em 7 de agosto de 2017 e publicado como US 2018/0021363 em 15 de janeiro de 2018 (“a publicação 363”), em sua totalidade aqui incorporada como referência, descrevem certos compostos benéficos farmaceuticamente. Tais compostos incluem o composto A:

[0030] Composto A é designado como MRS4322 na patente 131 e a síntese do composto A é descrita em detalhes no exemplo 9 da patente 131, e é reproduzida aqui para facilitar a referência. Composto A é designado como MRS4322 na publicação 363 e a síntese do composto A é descrita em detalhes no exemplo 9 da publicação 363, e é reproduzida aqui para facilitar a referência.

[0031] Seria desejável prover uma forma sólida de composto A (por exemplo, como uma base livre deste) que transmite características tais como solubilidade em água melhorada, estabilidade e facilidade de formulação. Assim, a presente invenção provê formas de base livre do composto A. Formas de base livre do composto A

[0032] É contemplado que o composto A pode existir em uma variedade de formas físicas. Por exemplo, o composto A pode estar em solução, suspensão ou em forma sólida. Em certas modalidades, o composto A está em forma sólida. Quando o composto A está em forma sólida, o dito composto pode ser amorfo, cristalino ou uma mistura destes. Formas sólidas exemplares são descritas em mais detalhes abaixo.

[0033] Em algumas modalidades, a presente invenção provê uma forma de composto A substancialmente livre de impurezas. Como aqui usado, o termo "substancialmente livre de impurezas" significa que o composto não contém nenhuma quantidade significativa de matéria estranha. Tal matéria estranha pode incluir diferentes formas de composto A, solventes residuais ou quaisquer outras impurezas que possam resultar da preparação e/ou isolamento do composto A. Em certas modalidades, pelo menos cerca de 95% em peso de uma forma de composto A está presente. Em outras modalidades da invenção, pelo menos cerca de 99% em peso de uma forma de composto A está presente.

[0034] De acordo com uma modalidade, uma forma de composto A está presente em uma quantidade de pelo menos cerca de 97, 97,5, 98,0, 98,5, 99, 99,5, 99,8% de peso, em que os percentuais são baseados no peso total da composição. De acordo com outra modalidade, uma forma de composto A contém não mais do que cerca de 3,0% em área de HPLC de impurezas orgânicas totais e, em certas modalidades, não mais do que cerca de 1,5% em área de HPLC de impurezas orgânicas total, em relação à área total do cromatograma de HPLC. Em outras modalidades, uma forma de composto A contém não mais do que cerca de 1,0% em área de HPLC de qualquer impureza única; não mais do que cerca de 0,6% em área de HPLC de qualquer impureza única, e, em certas modalidades, não mais do que cerca de 0,5 em área de HPLC de qualquer impureza única, em relação à área total do cromatograma de HPLC.

[0035] A estrutura retratada para uma forma de composto A também é destinada a incluir todas as formas tautoméricas do composto A. Além disso, as estruturas aqui retratadas também são destinadas a incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente. Por exemplo, compostos tendo a estrutura atual, exceto a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido em 11C, 13C ou 14 C estão dentro do escopo desta invenção.

[0036] Descobriu-se que o composto A pode existir em uma variedade de formas sólidas. Tais formas exemplares incluem polimorfos como os descritos aqui.

[0037] Como aqui usado, o termo "polimorfo" refere-se às diferentes estruturas cristalinas nas quais um composto, ou um sal ou seu solvato, pode cristalizar.

[0038] Em certas modalidades, o composto A é um sólido cristalino. Em outras modalidades, o composto A é um sólido cristalino substancialmente livre de composto amorfo A. Como aqui usado, o termo "substancialmente livre de composto amorfo A" significa que o composto não contém nenhuma quantidade significativa de composto amorfo A. Em certas modalidades, pelo menos cerca de 95% em peso do composto cristalino A está presente. Em outras modalidades da invenção, pelo menos cerca de 99% em peso do composto cristalino A está presente.

[0039] Descobriu-se que o composto A pode existir em pelo menos duas formas polimórficas distintas. Em certas modalidades, a presente invenção fornece uma forma polimórfica de composto A referido aqui como Forma A. Em certas modalidades, a presente invenção provê uma forma polimórfica de composto A referido aqui como Formulário B.

[0040] Em algumas modalidades, o composto A é amorfo. Em algumas modalidades, o composto A é amorfo e é substancialmente livre de composto cristalino A. Forma A de Composto A

[0041] Em algumas modalidades, a Forma A do composto A tem pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5 picos espectrais selecionados entre os picos listados na Tabela 1 abaixo. Tabela 1 – posições dos picos de XRPD para Forma A do Composto A Intensidade Intensidade Intensidade °2θ1 °2θ °2θ relativa relativa relativa 7,6 1,49 21,5 35,63 30,8 12,79 8,0 100 22,8 2,30 32,0 8,32 9,0 3,49 23,1 6,16 32,8 8,27

10,8 4,60 23,7 4,21 32,9 13,11 11,8 1,59 23,9 9,39 33,7 9,73 12,5 4,59 24,9 54,39 34,7 4,31 13,1 59,02 26,1 32,89 36,3 3,98 16,2 34,56 26,5 13,26 36,7 8,82 16,7 37,68 26,6 22,22 37,9 12,68 17,2 10,65 27,1 60,62 38,2 3,16 17,9 45,59 28,6 10,52 38,5 1,75 18,1 16,05 29,3 1,66 38,7 2,83 18,3 10,91 29,7 9,05 39,6 2,37 19,8 4,96 30,1 1,89 — — 21,0 30,62 30,4 1,77 — — 1 Nesta e um todas as tabelas subsequentes, a posição 2θ está entre ± 0,2.

[0042] Em algumas modalidades, a forma A do composto A é caracterizada por ter um ou mais picos em seu diagrama de difração de raios-X em pós selecionados daqueles em cerca de 8,0 e cerca de 13,1 graus 2-teta. Em algumas modalidades, a forma A do composto A é caracterizada por ter dois picos em seu diagrama de difração de raios- X em pós selecionados daqueles em cerca de 8,0 e cerca de 13,1 graus 2-teta. Como aqui usado, o termo "cerca de”, quando usado em referência a um valor grau 2-teta, refere-se ao valor indicado ± 0,2 grau 2-teta.

[0043] Em certas modalidades, o diagrama de difração de raios-X em pós é substancialmente semelhante ao XRPD retratado na FIG. 1.

[0044] Métodos para preparar a forma A do composto A são descritos abaixo. Forma B de Composto A

[0045] Em algumas modalidades, a Forma B do composto A tem pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5 picos espectrais selecionados entre os picos listados na Tabela 2 abaixo.

Tabela 2 – posições dos picos de XRPD para Forma B do Composto A Intensidade Intensidade Intensidade °2θ1 °2θ °2θ relativa relativa relativa 4,7 2,43 20,1 88,35 29,5 4,27 7,6 3,96 21,0 42,70 29,9 3,19 9,5 14,73 21,5 68,69 30,2 6,20 10,0 10,55 23,0 2,13 30,6 7,95 10,5 7,20 23,8 53,95 31,6 4,20 13,8 20,73 24,3 8,09 32,3 1,42 14,2 10,53 24,6 3,80 32,7 5,03 14,7 40,39 25,4 5,74 33,1 4,67 15,2 6,59 25,6 8,51 33,6 3,56 15,4 14,70 25,9 35,31 35,9 7,11 16,2 4,80 26,2 20,76 37,0 2,87 17,1 24,58 26,6 16,53 37,4 1,78 17,9 58,03 27,6 7,29 39,0 1,26 18,3 12,94 28,8 25,11 — — 19,0 100 29,1 8,40 — — 1 Nesta e um todas as tabelas subsequentes, a posição 2θ está entre ± 0,2.

[0046] Em algumas modalidades, a forma B do composto A é caracterizada por ter um ou mais picos em seu diagrama de difração de raios-X em pós selecionados daqueles em cerca de 19,0, cerca de 20,1 e cerca de 21,5 graus 2-teta. Em algumas modalidades, a forma B do composto A é caracterizada por ter dois picos ou mais em seu diagrama de difração de raios-X em pós selecionados daqueles em cerca 19,0, cerca de 20,1 e cerca de 21,5 graus 2-teta. Em algumas modalidades, a forma B do composto A é caracterizada por ter todos três picos em seu diagrama de difração de raios-X em pós selecionados daqueles em cerca 19,0, cerca de 20,1 e cerca de 21,5 graus 2-teta.

[0047] Em algumas modalidades, a forma B do composto A é caracterizada por ter um ou mais picos em seu diagrama de difração de raios-X em pós selecionados daqueles em cerca de 9,5, cerca de 10,5 e cerca de 13,8 graus 2-teta. Em algumas modalidades, a forma B do composto A é caracterizada por ter dois ou mais picos em seu diagrama de difração de raios-X em pós selecionados daqueles em cerca 9,5, cerca de 10,5 e cerca de 13,8 graus 2-teta. Em algumas modalidades, a forma B do composto A é caracterizada por ter todos três picos em seu diagrama de difração de raios-X em pós selecionados daqueles em cerca 9,5, cerca de 10,5 e cerca de 13,8 graus 2-teta.

[0048] Em certas modalidades, o diagrama de difração de raios-X em pós é substancialmente semelhante ao XRPD retratado na FIG. 10.

[0049] Métodos para preparar a forma B do composto A são descritos abaixo.

[0050] Em algumas modalidades, a presente invenção provê o composto A: Composto A

[0051] Em algumas modalidades, a presente invenção provê uma forma sólida de composto A, em que o dito composto é substancialmente livre de composto A amorfo.

[0052] Em algumas modalidades, a presente invenção provê uma forma sólida de composto A, em que o dito composto é substancialmente livre de impurezas.

[0053] Em algumas modalidades, a presente invenção provê uma forma sólida do composto A, em que o dito composto tem um ou mais picos em seu diagrama de difração de raios-X em pós selecionados daqueles em cerca de 8,0 e cerca de 13,1 graus 2-teta. Em algumas modalidades, a presente invenção provê o composto 1, em que o dito composto tem dois picos em seu diagrama de difração de raios-X em pós selecionados daqueles em cerca de 8,0 e cerca de 13,1 graus 2- teta. Em algumas modalidades, a presente invenção provê o composto A, em que o dito composto é da forma A.

[0054] Em algumas modalidades, a presente invenção provê uma forma sólida do composto A, em que o dito composto tem um XRPD substancialmente similar a aquele retratado na FIG 1.

[0055] Em algumas modalidades, a presente invenção provê uma forma sólida do composto A, em que o dito composto tem um ou mais picos em seu diagrama de difração de raios-X em pós selecionados daqueles em cerca de 19,0, cerca de 20,1 e cerca de 21,5 graus 2-teta. Em algumas tais modalidades, a presente invenção provê uma forma sólida do composto A, em que o dito composto tem um ou mais picos em seu XRPD selecionados daqueles em cerca de 9,5, cerca de 10,5 e cerca de 13,1 graus 2-teta. Em algumas tais modalidades, a presente invenção provê o composto A, em que o dito composto tem pelo menos dois picos em seu XRPD selecionados daqueles em cerca de 9,5, cerca de 10,5 e cerca de 13,1 graus 2-teta.

[0056] Em algumas tais modalidades, a presente invenção provê o composto A, em que o dito composto é de forma B.

[0057] Em algumas modalidades, a presente invenção provê uma forma sólida do composto A, em que o dito composto tem um XRPD substancialmente similar ao retratado na FIG. 10.

[0058] Em algumas modalidades, a presente invenção provê uma composição compreendendo uma forma sólida de composto A e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0059] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um composto selecionado de: composto A, Forma A; e composto A, Forma B.

[0060] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para inibir ou prevenir o acúmulo de cAMP em um paciente,

compreendendo administrar ao dito paciente uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0061] Em algumas modalidades, a presente invenção prove um método de tratamento de lesão, doença ou condição selecionada a partir de lesão cerebral traumática (TBI), concussão, derrame, transeção parcial ou total da medula espinhal, desnutrição, neuropatias tóxicas, meninge encefalopatias, neurodegeneração causada por uma desordem genética, neurodegeneração relacionada à idade, doença vascular, Doença de Alzheimer (DA), Doença de Parkinson (DP), Doença de Huntington (HD), Esclerose Múltipla (EM), esclerose lateral amiotrófica (ELA), encefalopatia traumática crônica (CTE), doença cardiovascular, doenças autoimunes, doenças alérgicas, rejeição de transplante, doença de enxerto versus hospedeiro, hipertensão intraocular, glaucoma, sensibilidade ao odor, transtorno olfativo, diabetes tipo 2 e/ou controle da dor, doenças respiratórias, déficits na função DO SNC, déficits de aprendizagem, déficits na cognição, distúrbios óticos, doença de Meniere, hidropisia endolinfática, perda auditiva progressiva, tontura, vertigem, zumbido, dano cerebral colateral associado à radioterapia, tratamento de enxaqueca, distúrbios do sono em idosos, epilepsia, esquizofrenia, sintomas experimentados pela recuperação de alcoólatras, danos aos neurônios ou nervos do sistema nervoso periférico durante a cirurgia, distúrbios gastrointestinais, dor mediada pelo SNC, enxaqueca, dano cerebral colateral associado à terapia de câncer de radiação, depressão, mudanças de humor ou comportamento, demência, comportamento errático, tendência suicida, tremores, doença de Huntington, perda de coordenação de movimento, surdez, fala prejudicada, olhos secos, hipomimia, déficit de atenção, perda de memória, dificuldades cognitivas, vertigem, disartria, disfagia, anormalidades oculares ou desorientação, ou vício; compreendendo administrar a um paciente uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método de tratamento de uma lesão, doença ou condição selecionada a partir de lesão cerebral traumática (TBI), derrame, uma condição neurodegenerativa, ou uma doença cardíaca ou cardiovascular, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um agonista de um receptor de adenosina A3 (A3R). Em algumas modalidades, o agonista de um receptor de adenosina A3 (A3R) é uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende o mesmo. Em algumas modalidades, o agonista de um receptor de adenosina A3 (A3R) é uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende o mesmo. Em algumas personificações, uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo, age por agonismo duplo em um receptor de adenosina A3 e um receptor de adenosina A1 (A1R).

[0062] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para tratar uma lesão, doença ou condição selecionada a partir de lesão cerebral traumática (TBI), derrame, uma condição neurodegenerativa, ou uma doença cardíaca ou cardiovascular, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso de um receptor de adenosina A3 (A3R). Em algumas modalidades, o agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso de um receptor de adenosina A 3 (A3R) é uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende o mesmo. Em algumas modalidades, uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo, age por agonismo duplo em um A3R e um A1R.

[0063] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma lesão cerebral ou sistema nervoso central (SNC) ou condição selecionada a partir de lesão cerebral traumática (TBI) ou derrame, compreendendo administrar a um paciente em necessidade, uma quantidade eficaz de uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0064] Em algumas modalidades, a presente invenção prove um método de tratar ou amenizar uma lesão cerebral traumática (TBI), dano de radiação, derrame, enxaqueca, doença cardíaca ou cardiovascular, ou distúrbio neurodegenerativo, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende o mesmo.

[0065] Em algumas modalidades, a presente invenção prove método de tratar ou amenizar de uma lesão cerebral traumática (TBI), dano de radiação, derrame, enxaqueca, doença cardíaca ou cardiovascular, ou distúrbio neurodegenerativo, compreendendo administrar a um paciente em necessidade, uma quantidade eficaz de uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende o mesmo.

[0066] Em algumas modalidades, a presente invenção prove um método de tratamento de uma lesão, doença ou condição selecionada a partir de lesão cerebral traumática (TBI), derrame, uma condição neurodegenerativa, ou uma doença cardíaca ou cardiovascular, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0067] Em algumas modalidades, a lesão, doença ou condição é TBI.

[0068] Em algumas modalidades, o TBI é selecionado de concussão, lesão por explosão, lesão relacionada a combate ou um golpe leve, moderado ou grave na cabeça.

[0069] Em algumas modalidades, a lesão, doença ou condição é um acidente vascular cerebral selecionado a partir de acidente vascular cerebral isquêmico, derrame hemorrágico, hemorragia subaracnoide, vasoespasmo cerebral ou ataques isquêmicos transitórios (TIA).

[0070] Em algumas modalidades, a neuroproteção ou neurorrestauração é aumentada no paciente em comparação com um paciente não tratado.

[0071] Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa é selecionada da doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson (DP), doença de Huntington (DH), esclerose múltipla (EM), esclerose lateral amiotrófica (ELA), encefalopatia traumática crônica (CTE), ou uma condição neurodegenerativa causada por um vírus, alcoolismo, tumor, toxina ou lesões cerebrais repetitivas.

[0072] Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa é a doença de Parkinson.

[0073] Em algumas modalidades, a lesão, doença ou condição é doença de Alzheimer, enxaqueca, cirurgia cerebral ou um efeito colateral neurológico associado à quimioterapia de câncer.

[0074] Em algumas modalidades, o período de recuperação após o TBI, derrame, isquemia cardíaca ou infarto do miocárdio é diminuído em comparação com um paciente não tratado.

[0075] Em algumas modalidades, a doença de coração ou cardiovascular é selecionada a partir de isquemia cardíaca, infarto do miocárdio, uma cardiomiopatia, doença arterial coronariana, arritmia, miocardite, pericardite, angina, doença cardíaca hipertensiva,

endocardite, doença cardíaca reumática, doença cardíaca congênita ou aterosclerose.

[0076] Em algumas modalidades, a doença de coração ou cardiovascular é isquemia cardíaca ou infarto do miocárdio.

[0077] Em algumas modalidades, o composto ou composição é administrado cronicamente para tratar derrame, isquemia cardíaca ou infarto do miocárdio, durante o período após a lesão ter ocorrido à medida que se resolve.

[0078] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para aumentar a neuroproteção ou neurorrestauração em um paciente necessitado do mesmo, que sofreu um TBI ou derrame, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0079] Em algumas modalidades, o composto ou seu sal farmacêutico aceitável é administrado oralmente, por via intravenosa ou parentalmente.

[0080] Em algumas modalidades, o composto ou composição é administrado dentro de 24 horas do TBI ou derrame.

[0081] Em algumas modalidades, o composto ou composição é administrado dentro de 8 horas do TBI ou derrame.

[0082] Em algumas modalidades, o composto ou composição é administrado pelo menos durante as primeiras 8-48 horas após o TBI ou derrame.

[0083] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para tratar uma doença cardíaca ou cardiovascular, compreendendo administrar a um paciente em necessidade, uma quantidade eficaz de uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende o mesmo.

[0084] Em algumas modalidades, o paciente sofreu isquemia cardíaca ou infarto do miocárdio.

[0085] Em algumas modalidades, o composto ou composição aumenta a cardioproteção ou regeneração do tecido cardíaco danificado no paciente.

[0086] Em algumas modalidades, o composto ou composição diminui o período de recuperação após a isquemia cardíaca ou infarto do miocárdio no paciente, em comparação com um paciente não tratado.

[0087] Em algumas modalidades, a presente invenção prove um método para tratar uma lesão, doença, desordem ou condição selecionada a partir de: (i) danos cerebrais causados por radiação ou danos cerebrais colaterais associados à radioterapia de câncer ou tratamento de enxaqueca; (ii) enxaqueca; (iii) uma condição associada a uma lesão cerebral ou uma condição neurodegenerativa; ou (iv) uma doença ou condição autoimune, glaucoma, um distúrbio ótico, perda auditiva progressiva, zumbido, epilepsia, controle da dor, dor mediada pelo SNC, dor neuropática, dor inflamatória ou dor aguda; compreendendo administrar a um paciente em necessidade, uma quantidade eficaz de uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende o mesmo.

[0088] Em algumas modalidades, o composto ou composição aumenta a neuroproteção ou neurorrestauração no paciente em comparação com um paciente não tratado.

[0089] Em algumas modalidades, a condição associada a uma lesão cerebral ou uma condição neurodegenerativa é selecionada de epilepsia, enxaqueca, dano cerebral colateral associado à radioterapia,

depressão, mudanças de humor ou comportamento, demência, comportamento errático, tendência ao suicídio, tremores, doença de Huntington, perda de coordenação de movimento, surdez, fala prejudicada, olhos secos, hipomimia, déficit de atenção, perda de memória, dificuldades cognitivas ou déficit de cognição, déficit em função DO SNC , déficit na aprendizagem, vertigem, disartria, disfagia, anormalidades oculares ou desorientação.

[0090] Em algumas modalidades, a presente invenção prove um método de aumento da cardioproteção ou regeneração do tecido cardíaco danificado em um paciente em necessidade, que sofreu uma isquemia cardíaca ou infarto do miocárdio, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende o mesmo.

[0091] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para preparar uma forma sólida de composto A, compreendendo uma ou mais etapas de remoção de um solvente e adição de um solvente. Em algumas modalidades, um solvente adicionado é o mesmo que o solvente removido. Em algumas modalidades, um solvente adicionado é diferente do solvente removido. Os meios de remoção de solventes são conhecidos nas técnicas de síntese e químicas e incluem, mas não limitam, qualquer um dos descritos aqui nos exemplos

[0092] Em algumas modalidades, um método para preparar uma forma sólida de composto A compreende uma ou mais etapas de aquecimento ou resfriamento de uma preparação.

[0093] Em algumas modalidades, um método para preparar uma forma sólida de composto. A compreende uma ou mais etapas de agitar ou misturar uma preparação.

[0094] Em algumas modalidades, um método para preparar uma forma sólida de composto A compreende uma etapa de aquecimento.

[0095] Em certas modalidades, uma forma sólida de composto A precipita-se da mistura. Em outra modalidade, uma forma sólida de composto A cristaliza a partir da mistura. Em outras modalidades, uma forma sólida de composto A cristaliza a partir da solução, após a semeadura da solução (ou seja, adicionando cristais de composto A à solução).

[0096] Uma forma sólida do composto A pode precipitar-se fora da mistura de reação, ou ser gerada pela remoção de parte ou de todo o solvente através de métodos, tais como como evaporação, destilação, filtração (ex. nano filtração, ultrafiltração), osmose reversa, absorção e reação, adicionando um anti-solvente como heptano, por resfriamento ou por diferentes combinações desses métodos.

[0097] Como descrito geralmente acima, uma forma sólida de composto A é opcionalmente isolada. Espera-se que uma forma sólida de composto A possa ser isolada por quaisquer meios físicos adequados, conhecidos por alguém com habilidade comum na técnica. Em certas modalidades, uma forma sólida de composto A é separada do sobrenadante por filtração. Em outras modalidades, a forma sólida precipitada do composto A é separada do sobrenadante, decantando o sobrenadante.

[0098] Em certas modalidades, uma forma sólida de composto A é separada do sobrenadante por filtração.

[0099] Em certas modalidades, uma forma sólida isolada de composto A é seca no ar. Em outras modalidades, a forma sólida isolada do composto A é seca sob pressão reduzida, opcionalmente a uma temperatura elevada.

[0100] Exemplos de solventes adequados, úteis, na presente invenção incluem, mas não se limitando a estes, são solventes próticos, solventes apróticos, solvente aprótico polar ou misturas destes. Em certas modalidades, solventes adequados incluem um éter, um éster, um álcool, uma cetona ou uma mistura destes. Em algumas modalidades, o solvente é um ou mais álcool orgânico. Em algumas modalidades, o solvente é clorado. Em algumas modalidades, o solvente é um solvente aromático.

[0101] Em certas modalidades, um solvente adequado é metanol, etanol, isopropanol ou acetona, sendo que o dito solvente é anidro ou em combinação com água ou heptano. Em algumas modalidades, os solventes adequados incluem tetraidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetoxietano, diglima, metil t-butil éter, t-butanol, n- butanol e aceto nitrila. Em algumas modalidades, um solvente adequado é o etanol. Em algumas modalidades, um solvente adequado é o etanol anidro. Em algumas modalidades, o solvente adequado é o MTBE.

[0102] Em algumas modalidades, um solvente adequado é o acetato de etila. Em algumas modalidades, um solvente adequado é uma mistura de metanol e cloreto de metileno. Em algumas modalidades, um solvente adequado é uma mistura de aceto nitrila e água. Em certas modalidades, um solvente adequado é acetato de metila, acetato de isopropila, acetona ou tetraidrofurano. Em certas modalidades, um solvente adequado é dietil éter. Em certas modalidades, um solvente adequado é a água. Em certas modalidades um solvente adequado é metil – etil cetona. Em certas modalidades, um solvente adequado é tolueno. Usos de compostos e suas composições farmaceuticamente aceitáveis

[0103] Como aqui utilizado, os termos "tratamento", "tratar" e "tratando" referem-se a reverter, aliviar, retardar o aparecimento ou inibir o progresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas, como aqui descrito. Em algumas modalidades, o tratamento é administrado após um ou mais sintomas terem se desenvolvido. Em outras modalidades, o tratamento é administrado na ausência de sintomas.

Por exemplo, o tratamento é administrado a um indivíduo suscetível antes do aparecimento dos sintomas (por exemplo, à luz de um histórico de sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou outros fatores de suscetibilidade). O tratamento também é continuado após os sintomas terem se resolvido, por exemplo, para prevenir, retardar ou diminuir a gravidade de sua recorrência. Lesão cerebral, do SNC, cardiovascular e outras lesões e condições

[0104] Em algumas modalidades, a presente invenção prove uma nova abordagem para prevenir e/ou tratar danos cerebrais associados a traumas cerebrais agudos, bem como doenças de longo prazo do cérebro e do SNC e doenças e condições cardíacas e cardiovasculares. Em um aspecto, a presente invenção prove métodos de tratamento de tais lesões, doenças e condições, utilizando efeitos neuroprotetores e neurorrestauradores mediados por astrócitos, que agora são entendidos como a chave da célula cuidadora natural de neurônios, bem como as mitocôndrias de astrócito, que fornecem uma parte significativa da energia do cérebro. Em outro aspecto, a presente invenção métodos de tratamento de tais lesões, doenças e condições por efeitos cardioprotetores e regenerativos mediados por receptores A3R. Em relação aos efeitos neuroprotetores e neurorrestauradores, sem querer estar vinculado à teoria, acredita-se que o aprimoramento seletivo do metabolismo de energia de astrócito, mediado pelos receptores A 3R e/ou P2Y1, promove funções de cuidador de astrócitos, tais como suas funções neuroprotetoras e neurorrestaudoras, por sua vez, aumentando a resistência de neurônios e outras células tanto à lesão aguda quanto ao estresse a longo prazo. Em alguns casos, pode ser vantajoso alcançar receptores tendenciosos, ou seja, seletivos ou preferenciais, de uma ou mais vias mediadas por receptores A3R e/ou P2Y1 e/ou A1R, sendo que uma ou mais vias indesejadas não são ativadas ou ativadas em menor grau. Adicionalmente, ou como alternativa aos astrócitos, a função neuroprotetora ou neurorrestauradora da glia, micróglia, neurônios, células de endotélio e outros tipos de células cerebrais e/ou do SNC, pode ser ativada. Assim, em um aspecto, a presente invenção prove compostos e métodos de uso para tratar, amenizar ou promover a recuperação de certas condições do cérebro ou do sistema nervoso central (SNC), tais como lesões cerebrais, por exemplo, aumentando os efeitos de neuroproteção e/ou neurorrestorauradores mediados por astrócitos, glia, micróglia, neurônios, células de endotélio ou outras células do cérebro e/ou SNC, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de uma quantidade efetiva de uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0105] Os astrócitos desempenham papéis-chave no apoio e proteção dos neurônios e afetam criticamente o resultado de lesões cerebrais, que causam danos cerebrais, tais como lesões isquêmicas. O papel central das mitocôndrias astrocíticas nessas funções cerebrais é menos apreciado. Por exemplo, a inibição de mitocôndrias de astrócito aumenta o inchaço e leva à morte celular necrosada. Os neurônios são permanentemente lesados por despolarizações de propagação recorrentes somente se a função mitocondrial de astrócito falhar, e mitocôndrias de astrócitos são necessárias para a redução de elevações patofisiológicas do K+ extracelular, que iniciam a disseminação de despolarizações. A ativação de receptores purinérgicos em astrócitos resulta no aumento do Ca2+ mitocondrial, que aumenta a função do ciclo do ácido cítrico mitocondrial e aumenta a respiração e a produção de ATP. Assim, em um aspecto, a invenção atual refere-se à descoberta de que a ativação de receptores purinérgicos astrócitos aumenta as vias de sinalização de sobrevivência das células cerebrais, permitindo viabilidade tanto astrócita quanto neuronal durante o estresse oxidativo. Além disso, os astrócitos ativados geram e fornecem glutationa reduzida, um antioxidante chave que auxilia na resistência de astrócitos e neurônios ao estresse oxidativo. Assim, em um aspecto, a presente invenção fornece um método de modulação de receptores purinérgicos de astrócito para promover a sobrevivência e a viabilidade de um ou mais tipos de células no cérebro de um paciente após o estresse oxidativo, tal como o estresse oxidativo causado por uma lesão cerebral, isquemia- reperfusão ou uma condição neurodegenerativa, compreendendo administrar a um paciente em necessidade, uma forma sólida de composto A , ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0106] Em algumas modalidades, a ativação de astrócitos é alcançada através do contato de um composto ora divulgado com um ou mais receptores purinérgicos, tais como receptores de adenosina (ARs), por exemplo, aqueles associados ou expressos por astrócitos, modulando assim a atividade de um ou mais receptores. Em algumas modalidades, através de efeitos sobre receptores de adenosina, tais como A1, A2A, A2B e A3 em astrócitos, o composto ativa os astrócitos para tratar uma ou mais doenças ou condições divulgadas. Em algumas modalidades, após a administração em um paciente necessitado, um composto divulgado influencia uma ou mais funções, tal como a absorção de glutamato, gliose reativa, inchaço e liberação de fatores neurotróficos e neurotóxicos, tendo um impacto no estresse metabólico e suas consequências, tratando assim uma ou mais doenças ou condições. Em algumas modalidades o composto é um agonista AR. Em algumas modalidades, o receptor purinérgico é um receptor de adenosina A3 (A3R). Em algumas modalidades, o composto é um agonista A3R. Em algumas modalidades, o composto é um agonista parcial ou agonista tendencioso ou agonista parcial tendencioso, em um receptor A3 (A3R), tal como um receptor A3 humano (hA3R). Em algumas modalidades, o composto é um antagonista tendencioso em um receptor A3. Em algumas modalidades, o composto age por agonismo duplo em um A3R e um A1R. Em algumas modalidades, o composto é uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0107] Os receptores P2Y são receptores acoplados à proteína G e diferentes subtipos desses receptores têm papéis importantes em processos, tais como comunicação sináptica, diferenciação celular, fluxo de íons, vasodilatação, permeabilidade da barreira cerebral do sangue, agregação plaquetária e neuromodulação. Membros caracterizados da família purinérgica de receptores P2Y incluem os receptores P2Y1, P2Y11, P2Y12 e P2Y13 de mamíferos, que se ligam a nucleotídeos de adenina; os receptores P2Y4, P2Y6 e P2Y14, que se ligam a nucleotídeos de uracila; e os receptores P2Y2 e P2Y4 de roedor, que têm seletividade mista. Em algumas modalidades, a ativação de astrócitos é alcançada através do contato de um composto ora divulgado com um ou mais receptores purinérgicos, tais como receptores P2Y, por exemplo aqueles associados ou expressos por astrócitos, modulando assim a atividade de um ou mais receptores. Em algumas modalidades, através de efeitos em receptores P2Y, tais como receptores P2Y1, P2Y11, P2Y12 e P2Y13 associados ou expressos por astrócitos, o composto ativa astrócitos para tratar uma ou mais doenças ou condições aqui divulgadas. Em algumas modalidades, o receptor P2Y é um receptor P2Y1. Em algumas modalidades, o receptor P2Y1 está localizado em membranas mitocondriais intracelulares. Em algumas modalidades, o composto é um agonista P2Y. Em algumas modalidades, o composto é um agonista P2Y1, por exemplo, em um receptor P2Y1 humano. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso em um receptor P2Y1, tal como um receptor P2Y1 humano. Em algumas modalidades, o composto é um antagonista tendencioso em um receptor P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0108] Em outro aspecto, a presente invenção prove um método para tratar ou amenizar uma lesão cerebral, tal como uma lesão cerebral resultante de uma TBI ou distúrbio neurodegenerativo progressivo, em um paciente necessitado, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto aqui divulgado. Em algumas modalidades, o sujeito sofreu TBI, concussão, derrame, transeção parcial ou total da medula espinhal ou desnutrição. Em outras modalidades o sujeito sofreu neuropatias tóxicas, meningoencefalopatias, neurodegeneração causada por um distúrbio genético, neurodegeneração relacionada à idade ou uma doença vascular; ou outra doença divulgada em US 8,691,775, que é, portanto, aqui incorporada por referência. Em algumas modalidades, a presente invenção prove um método para tratar ou amenizar uma lesão cerebral, tal como uma lesão cerebral resultante de uma TBI ou distúrbio neurodegenerativo progressivo, em um paciente necessitado, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um A3R agonista. Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para tratar ou amenizar uma lesão cerebral, tal como uma lesão cerebral resultante de uma TBI ou distúrbio neurodegenerativo progressivo, em um paciente necessitado, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um agonista P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso em um receptor A3. Em algumas modalidades, o composto age por agonismo duplo em um A 3R e um A1R. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0109] Em outro aspecto, a presente invenção provê um método para promover ou aumentar a neuroproteção, neurorestauração ou neurorregeneração em um paciente que sofre de uma doença ou condição, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto aqui divulgado, por exemplo, uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo. Em algumas modalidades o paciente sofre de uma doença ou condição neurodegenerativa. Em algumas modalidades, o paciente sofreu um TBI.

[0110] Em outro aspecto, a presente invenção provê um método para promover a neuroproteção mediada por astrócitos ou da neurorrestauração em um paciente necessitado, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto aqui divulgado. Em algumas modalidades, a presente invenção prove um método para promover a neuroproteção mediada por astrócitos ou neurorrestauração em um paciente necessitado, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de agonista A 3R. Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para promover a neuroproteção mediada por astrócitos ou neurorrestauração em um paciente necessitado, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um agonista P2Y1. Em algumas modalidades o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor A3. Em algumas modalidades, o composto age por agonismo duplo em um A 3R e um A1R. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0111] Em outro aspecto, a presente invenção prove um método para promover a sobrevivência de neurônios, células gliais, células endoteliais ou outras células cerebrais, tais como aquelas em uma penumbra isquêmica em um paciente necessitado, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto aqui divulgado. Em algumas modalidades, a presente invenção prove um método para promover a sobrevivência de neurônios, células gliais ou outras células cerebrais, tais como aquelas em uma penumbra isquêmica em um paciente necessitado, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um agonista A 3R. Em algumas modalidades, a presente invenção prove um método para promover a sobrevivência de neurônios, células gliais ou outras células cerebrais, tais como aquelas em uma penumbra isquêmica em um paciente necessitado, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um agonista P2Y1. Em algumas modalidades o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor A3. Em algumas modalidades, o composto age por agonismo duplo em um A 3R e um A1R. Em algumas modalidades o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0112] Em outras modalidades, o paciente tem ou corre o risco de adquirir uma lesão cerebral, como as abaixo. Assim, também são providos métodos de tratamento das condições discutidas abaixo. Lesões cerebrais traumáticas

[0113] Lesões cerebrais traumáticas (TBI) são uma condição médica angustiantemente comum e é previsto para se tornar a terceira principal causa de morbidade e mortalidade global até 2020. Não há tratamentos aprovados para TBI, e a maioria dos pacientes com TBI recebe alta hospitalar sem tratamento farmacológico (Witt 2006). TBI repetitivo, tal como concussões, pode desencadear neurodegeneração associada à idade, que resulta em uma série de sintomas e incapacidades ao longo de décadas (McKee 2013). TBIs podem acontecer através de lesões relacionadas ao esporte, acidentes de veículos automotores, quedas, impactos explosivos, agressões físicas, etc.

As lesões variam amplamente em sua complexidade e gravidade, desde concussões "leves" com breves alterações no estado mental, dificuldades cognitivas ou perda de consciência, até "graves" com períodos prolongados de inconsciência e/ou amnésia após a lesão.

Nos EUA, cerca de 1,7 milhão de pessoas têm uma lesão resultante em uma TBI anualmente e buscam intervenção médica (USCSF e CDC), e o CDC estima que 1,6 a 3,8 milhões de incidentes adicionais de concussão ocorrem em esportes e outras atividades recreativas anualmente, que não se apresentam aos serviços hospitalares ou de emergência. (CDC; Langlois 2006) Aproximadamente 5-10% dos atletas receberão uma concussão a cada temporada esportiva. (Sports Concussion Institute 2012). O futebol americano é o esporte com maior risco de concussão para homens (75% de chance de concussão), enquanto o futebol tem o maior risco de concussão para as mulheres (50% de chance de concussão). TBI é a principal causa de morte e incapacidade em crianças e adultos jovens (CDC) e a lesão relativa a militar mais comumente recebida; aproximadamente 20% dos membros das Forças Armadas dos EUA incorporados desde 2003 sofreram pelo menos uma TBI. (Efeitos Crônicos do Consórcio Neurotrauma (CENC); Warden 2006; Scholten 2012; Taylor 2012; Gavett 2011; Guskiewicz 2005; Omalu 2005) O total de custos médicos indiretos e diretos relacionados a TBI são estimados em US$ 77 bilhões por ano (UCSF e CDC). Pelo menos 5 milhões de americanos necessitam de apoio diário contínuo na realização de atividades como resultado do TBI (CDC e Thurman 1999).

[0114] A ativação de astrócitos de acordo com a presente invenção, representa uma nova opção de tratamento para tais condições. Assim, provido aqui em um aspecto, é um método para tratar TBI ou promover a recuperação da TBI, compreendendo a administração a um paciente necessitado de uma quantidade eficaz de um composto ora divulgado. Em algumas modalidades, a TBI é selecionada de lesões traumáticas no cérebro (tal como concussão, lesão de explosão, lesão relacionada a combate) ou medula espinhal (tal como transeção parcial ou total da medula espinhal). Em algumas modalidades, o TBI resulta de um golpe na cabeça leve, moderado ou grave, compreende um ferimento aberto ou fechado na cabeça, ou resulta de um golpe penetrante ou não penetrante na cabeça. Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para tratar TBI ou promover a recuperação da TBI, compreendendo administrar em um paciente em necessidade, uma quantidade eficaz de agonista A3R. Em algumas modalidades, a presente invenção prove um método de tratar TBI ou promover a recuperação da TBI, compreendendo administrar em um paciente em necessidade, uma quantidade eficaz de um agonista P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor A3. Em algumas modalidades, o composto age por agonismo duplo em um A3R e um A1R. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo. Derrame

[0115] Um derrame ocorre quando um vaso sanguíneo que transporta oxigênio e nutrientes para o cérebro é interrompido devido a um bloqueio isquêmico ou da ruptura hemorrágica de um vaso sanguíneo no cérebro, causando a morte de neurônios, glia e células endoteliais na região rompida do cérebro. O resultado do derrame depende da localização e amplitude dos danos, e os impactos desse dano são observados nas funções do corpo reguladas pela região cerebral danificada. Os derrames podem causar paralisia unilateral ou bilateral, deficiências de fala e linguagem, perda de memória, mudanças comportamentais e até mesmo morte. Derrame é a quarta principal causa de morte nos Estados Unidos e é uma das principais causas de incapacidade para adultos. A cada ano, aproximadamente 800.000 pessoas experimentam um derrame novo ou recorrente. Todos os dias, mais de 2.000 americanos terão um derrame, resultando em morte em mais de 400 desses incidentes. O derrame foi responsável por aproximadamente 1 de cada 19 mortes nos Estados Unidos em 2010. Estima-se que 6,8 milhões de americanos ≥ 20 anos tiveram um derrame. (AHA e Go 2014). A partir de 2010, o custo anual direto e indireto do acidente vascular cerebral foi estimado em US$ 36,5 bilhões. Em poucos minutos de um derrame, a falta de fluxo sanguíneo danificará permanentemente um núcleo de tecido cerebral. Entre este núcleo danificado e tecido cerebral normal está uma região de tecido conhecida como tecido penumbra, que está sob estresse graduado de menor fluxo sanguíneo e alguma interrupção do metabolismo energético. Durante as primeiras 24-48 horas após um incidente de derrame, o estresse nas células neuronais e glia na penumbra resolve- se com alguma recuperação ou mais morte celular.

[0116] Em um aspecto, a presente invenção prove um método de terapia neuroprotetora em um paciente de derrame, compreendendo administrar a um paciente necessitado de uma quantidade eficaz de um composto aqui divulgado. Em algumas modalidades, tal terapia salva o máximo possível da penumbra, e/ou limita mais danos no tecido agudos,

e/ou promove a recuperação de neurônios. Em outro aspecto é provido um método para tratar um derrame ou promover a recuperação do derrame, compreendendo administrar a um paciente necessitado de uma quantidade eficaz de um composto aqui divulgado. Em outro aspecto é provido um método para promover ou aumentar a neuroproteção, neurorregeneração ou neurorestauração em um paciente que sofreu um derrame, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto aqui divulgado. Em outro aspecto é provido um método para tratar um derrame ou promover a recuperação do derrame, compreendendo a administração a um paciente necessitado de uma quantidade eficaz de agonista A3R. Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para tratar um derrame ou promover a recuperação do derrame, compreendendo a administração a um paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um agonista P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor A3. Em algumas modalidades, o composto age por agonismo duplo em um A 3R e um A1R. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0117] Em algumas modalidades, o derrame é selecionado a partir de derrame isquêmico, derrame hemorrágico, hemorragia subaracnoide, vasoespasmo cerebral ou ataques isquêmicos transitórios (TIA). Em algumas modalidades, o derrame é isquêmico. Em algumas modalidades, o derrame é hemorrágico. Em algumas modalidades, o composto é administrado dentro de 48 horas após o derrame. Em algumas modalidades, o composto é administrado dentro de 24 horas após o derrame. Em algumas modalidades, o composto é administrado dentro de 16 horas após o derrame. Em algumas modalidades, o composto é administrado dentro de 8, 4, 2 ou 1 horas do derrame. Em algumas modalidades, o composto é administrado pelo menos nas primeiras 1-72 horas após o derrame. Em algumas modalidades, o composto é administrado pelo menos nas primeiras 8- 52 horas após o derrame. Em algumas modalidades, o composto é administrado pelo menos nas primeiras 8-48 horas após o derrame. Em algumas modalidades, o composto é administrado pelo menos nas primeiras 24-48 horas após o derrame. Em algumas modalidades, o composto é administrado cronicamente para tratar o derrame assim que ele ocorre. Em algumas modalidades, o composto é administrado cronicamente para tratar Ataques Isquêmicos Transitórios (TIA).

[0118] Em algumas modalidades, o composto é administrado cronicamente para tratar derrame isquêmico, derrame hemorrágico, hemorragia subaracnoide, vasoespasmo cerebral, ataques isquêmicos transitórios (TIA), ou tratar um paciente que está em risco aumentado de derrame, tal como um paciente que teve um derrame no passado e está em risco de um novo derrame, tal como um paciente com mais de 40 anos, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 ou 80 anos de idade.

[0119] Em algumas modalidades, o composto trata uma lesão de isquemia-reperfusão de causada pelo derrame. Doenças neurodegenerativas

[0120] Doenças neurodegenerativas são síndromes incuráveis, progressivas e, por fim, debilitantes resultantes da degeneração progressiva e/ou morte de neurônios no cérebro e na medula espinhal. A neurodegeneração resulta em distúrbios de movimento (ataxias) e/ou função cognitiva (demências) e inclui um espectro de doenças, tais como Doença de Alzheimer (DA), Doença de Parkinson (DP), Doença de Huntington (DH), Esclerose Múltipla (EM), esclerose lateral amiotrófica (ELA) e encefalopatia traumática crônica (ECT). Embora muitas doenças neurodegenerativas sejam principalmente de origem genética, outras causas podem incluir vírus, alcoolismo, tumores ou toxinas, e como agora é claro, lesões cerebrais repetitivas.

[0121] Os neurônios acumulam danos celulares ao longo do tempo devido aos fatores anteriores, o que é geralmente considerado a razão pela qual muitas doenças neurodegenerativas associadas ao estresse celular prolongado, tais como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson, ocorrem em indivíduos idosos. As demências representam o resultado predominante de doenças neurodegenerativas, com DA representando aproximadamente 60-70% dos casos. (Kandale 2013). Como discutido acima, a ativação de mecanismos neuroprotetores e neurorestauradores pode amenizar a progressão de uma ou mais doenças neurodegenerativas. Assim, em um aspecto, a presente invenção prove um método para tratar uma doença neurodegenerativa ou promover a recuperação de uma doença neurodegenerativa, compreendendo administrar a um paciente em necessidade, uma quantidade eficaz de uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0122] Em um aspecto, a presente invenção prove um método para promover neuroproteção ou neurorrestauração em um paciente sofrendo de uma doença neurodegenerativa, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto divulgado. Em algumas modalidades, é fornecido um método para promover neuroproteção ou neurorrestauração em um paciente sofrendo de uma doença neurodegenerativa, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um agonista A3R. Em outras modalidades é fornecido um método para promover neuroproteção ou neurorrestauração em um paciente sofrendo de uma doença neurodegenerativa, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um agonista P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor A3. Em algumas modalidades, o composto age por agonismo duplo em um A 3R e um A1R. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo. Doença de Alzheimer (DA)

[0123] Estima-se que 5,2 milhões de americanos de todas as idades tiveram DA em 2014; 11% da população com 65 anos ou mais tem DA. (Alzheimer’s Association) . Até 2050, o número de pessoas com 65 anos ou mais com DA deverá quase triplicar para 13,8 milhões projetados. Nos EUA, o custo de prestar assistência a pacientes com DA é de cerca de US$ 214 bilhões por ano; 70% desse custo é coberto pelo Medicare e pelo Medicaid. As tendências atuais projetariam esses custos para crescer para US $ 1,2 trilhão por ano até 2050.

[0124] A ativação de astrócitos e promover a e neuroproteção e neurorrestauração, de acordo com a presente invenção, representa uma nova opção de tratamento para a DA. Assim, aqui em um aspecto, é provido um método para tratar DA ou promover neuroproteção ou neurorrestauração em um paciente sofrendo de DA, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto aqui divulgado. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar DA ou promover neuroproteção ou neurorrestauração em um paciente sofrendo de DA, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um agonista A3R. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar DA ou promover neuroproteção ou neurorrestauração em um paciente sofrendo de DA, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um agonista P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor A3. Em algumas modalidades, o composto age por agonismo duplo em um A 3R e um A1R. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo. Doença de Parkinson (DP)

[0125] Cerca de um milhão de americanos vivem com DP, e a cada ano cerca de 60.000 americanos são diagnosticados, sem incluir os milhares de casos que passam despercebidos. (Parkinson's Disease Foundation). O custo total combinado direto e indireto de DP, incluindo tratamento médico, pagamentos previdenciários e renda perdida, é estimado em quase US$ 25 bilhões por ano nos Estados Unidos. (Parkinson's Disease Foundation e Huse 2005).

[0126] A ativação da neuroproteção e neurorrestauração de acordo com a presente invenção, representa uma nova opção de tratamento para DP. Assim, aqui é provido, em um aspecto, um método para tratar DP ou promover neuroproteção ou neurorrestauração em um paciente sofrendo de DP, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto aqui divulgado. Em algumas modalidades, a presente invenção provê método para tratar DP ou promover neuroproteção ou neurorrecuperação em um paciente sofrendo de DP, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de agonista A3R. Em algumas modalidades, a presente invenção provê método para tratar DP ou promover neuroproteção ou neurorrecuperação em um paciente sofrendo de DP,

compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de agonista P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor A3. Em algumas modalidades, o composto age por agonismo duplo em um A3R e um A1R. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo. Esclerose Múltipla (EM)

[0127] Mais de 400.000 pessoas nos Estados Unidos têm EM. Em adultos jovens, a EM representa a doença mais prevalente do sistema nervoso central. (Multiple Sclerosis Foundation). Há potencial para os astrócitos reverterem a destruição de revestimentos de mielina de células nervosas que é causada pela EM, por seus efeitos neurorrestaurativos e promoção da cura no SNC danificado de pacientes com EM.

[0128] A ativação da neuroproteção e neurorrestauração no SNC, de acordo com a presente invenção, representa, assim, uma nova opção para tratar a EM. Assim, é aqui provido, um método para tratar EM ou promover neuroproteção ou neurorrestauração em um paciente sofrendo de EM, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto aqui divulgado. Em algumas modalidades, a presente invenção prove um método de para tratar EM ou promover neuroproteção ou neurorrecuperação em um paciente sofrendo de EM, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um agonista A3R. Em algumas modalidades, a presente invenção prove um método de para tratar EM ou promover neuroproteção ou neurorrecuperação em um paciente sofrendo de EM,

compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um agonista P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor A3. Em algumas modalidades, o composto age por agonismo duplo em um A3R e um A1R. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo. Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) / Doença de Lou Gehrig

[0129] Aproximadamente 5.600 pessoas nos EUA são diagnosticadas com ELA a cada ano; cerca de 30.000 americanos podem ter a doença simultaneamente (ALS Association). A ativação de astrócitos pode proporcionar estimulação da recuperação e reparação dos neurônios e suas conexões em um paciente com ELA.

[0130] Correspondentemente, é aqui provido, em um aspecto, um método para tratar ELA ou promover neuroproteção ou neurorrestauração em um paciente sofrendo de ELA, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto aqui divulgado. Também é provido em outras modalidades, um método para estimular a recuperação e reparo dos neurônios e suas conexões em um paciente de ELA, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto aqui divulgado. Em algumas modalidades, a presente invenção prove um método de para tratar ELA ou promover neuroproteção ou neurorrecuperação em um paciente sofrendo de ELA, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um agonista A3R. Em algumas modalidades, a presente invenção prove um método de para tratar ELA ou promover neuroproteção ou neurorrecuperação em um paciente sofrendo de ELA,

compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um agonista P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor A3. Em algumas modalidades, o composto age por agonismo duplo em um A3R e um A1R. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo. Encefalopatia Traumática Crônica (CTE)

[0131] CTE (uma forma de tauopatia) é uma doença neurodegenerativa progressiva encontrada em indivíduos que sofreram um ou mais (muitas vezes múltiplos, ou repetidos ao longo do tempo) golpes graves na cabeça. CTE é mais frequentemente diagnosticado em atletas profissionais no futebol americano, futebol, hóquei, luta profissional, dublês, montaria em touros e rodeios, motocross e outros esportes de contato, que sofreram trauma cerebral e/ou concussões repetidas. Um subconjunto de portadores de CTE tem encefalomiopatia traumática crônica (CTEM), caracterizada por sintomas da doença do neurônio motor que imitam a ELA. Os sintomas do primeiro estágio da CTE incluem déficit progressivo de atenção, desorientação, tontura e dores de cabeça. Os sintomas do segundo estágio compreendem perda de memória, instabilidade social, comportamento errático e julgamento pobre. No terceiro e quarto estágios, os pacientes sofrem demência progressiva, movimentos lentos, tremores, hipomimia, vertigem, impedimentos de fala, perda auditiva e tendência ao suicídio, podendo incluir ainda disartria, disfagia e anormalidades oculares, por exemplo, ptoses.

[0132] Assim, é aqui provido, em um aspecto, um método para tratar ou prevenir CTE ou promover a neuroproteção ou neurorrestauração em um paciente sofrendo de CTE, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto aqui divulgado. Também é provido em outras modalidades um método para estimular a recuperação e reparação dos neurônios e suas conexões em um paciente CTE, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade efetiva de um composto aqui divulgado. Em algumas modalidades, o composto trata um ou mais sintomas do primeiro estágio, segundo estágio, terceiro estágio ou quarto estágio de CTE. Em algumas modalidades, a presente invenção prove um método de para tratar CTE ou promover neuroproteção ou neurorrecuperação em um paciente sofrendo de CTE, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um agonista A3R. Em algumas modalidades, a presente invenção prove um método de para tratar CTE ou promover neuroproteção ou neurorrecuperação em um paciente sofrendo de CTE, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um agonista P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor A3. Em algumas modalidades, o composto age por agonismo duplo em um A3R e um A1R. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0133] Em escala microscópica, a patologia inclui morte neuronal, deposição de tau, deposição beta-amiloide da proteína de ligação DNA TAR 43 (TDP 43), alterações de matéria branca e outras anormalidades. A deposição de Tau inclui a presença crescente de emaranhados neurofibrilares densos (NFT), neurites e emaranhados gliais, que são compostos de astrócitos e outras células gliais. Assim, em algumas modalidades, o método trata, melhora o desembaraço ou previne a morte neuronal, a deposição tau, a deposição beta-amiloide proteína de ligação de DNA TAR 43 (TDP 43), alterações de matéria branca e outras anormalidades associadas a CTE.

[0134] Em algumas modalidades, a presente invenção prove a administração de longo prazo de um composto aqui divulgado, como um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso do A3R, ou um agonista duplo em um A3R e um A1R, ou um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso do P2Y1, para tratar uma doença neurodegenerativa, tais como aquelas discutidas acima e abaixo. Doenças cardiovasculares

[0135] Os compostos aqui divulgados também são úteis no tratamento de uma variedade de doenças e condições cardiovasculares. Em algumas modalidades, a presente invenção prove um método para tratamento de uma doença do coração (cardíaca) ou cardiovasculares, tais como isquemia cardíaca, infarto do miocárdio, cardiomiopatia, doença arterial coronariana, arritmia, miocardite, pericardite, angina, doença cardíaca hipertensiva, endocardite, doença cardíaca reumática, doença cardíaca congênita ou aterosclerose, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto aqui divulgado a um paciente em necessidade, tal como uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo. Em algumas modalidades, um composto divulgado provê a modulação de canais de potássio de sensíveis ao ATP, por exemplo, via agonismo tendencioso, agonismo parcial ou agonismo parcial tendencioso em um receptor A3R, ou agonismo duplo em um A3R e um A1R.

[0136] Em algumas modalidades, a doença do coração ou cardiovascular é isquemia cardíaca ou infarto do miocárdio.

[0137] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para promover ou aumentar a cardioproteção, cardiorrestauração ou cardiorregeneração em um paciente sofrendo de uma doença ou condição de coração (cardíaca) ou cardiovascular, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade efetiva de um composto aqui divulgado, por exemplo, uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0138] Em algumas modalidades, a doença de coração (cardíaca) ou cardiovascular de que o paciente está sofrendo é isquemia cardíaca, infarto do miocárdio, cardiomiopatia, doença arterial coronariana, arritmia, miocardite, pericardite, angina, doença cardíaca hipertensiva, endocardite, doença cardíaca reumática, doença cardíaca congênita ou aterosclerose.

[0139] Em algumas modalidades, um composto aqui divulgado provê a modulação de canais de potássio sensíveis ao ATP, por exemplo, via agonismo tendencioso, agonismo parcial ou agonismo parcial tendencioso em um receptor A3R, ou agonismo duplo em um A3R e um A1R. Outras doenças

[0140] Compostos que modulam efeitos benéficos, tais como a neuroproteção, por exemplo, aumentando a atividade mitocondrial de astrócito, também têm o potencial de tratar uma variedade de outras doenças. Por exemplo, devido ao papel dos astrócitos na neuroproteção, como divulgado na presente invenção, a ativação de astrócitos, por exemplo, via modulação do receptor A3R e/ou P2Y1, pode ser útil no tratamento de diversas doenças e condições discutidas abaixo.

[0141] Assim, em algumas modalidades, a presente invenção prove um método para tratar neurodegeneração em um paciente sofrendo de uma doença ou condição, compreendendo administrar ao paciente, uma quantidade eficaz de um composto aqui divulgado, por exemplo, uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0142] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de promover ou aumentar a neuroproteção, neurorrestauração ou neurorregeneração em um paciente sofrendo de uma doença ou condição, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto aqui divulgado, por exemplo, uma forma sólida de composto A, ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0143] Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada de doenças autoimunes, doenças alérgicas e/ou rejeição de transplante e doença enxerto-versus-hospedeiro (para o uso de certos compostos nucleosídeos e nucleotídeos no tratamento dessas condições, ver, por exemplo, WO 2007/20018, por meio deste incorporado por referência). Em outras modalidades, a doença ou condição é selecionada a partir de hipertensão intraocular e/ou glaucoma (para o uso de certos compostos nucleosídeos e nucleotídeos no tratamento dessas condições, veja, por exemplo, WO 2011/77435, doravante incorporada aqui por referência). Em outras modalidades, a doença ou condição é selecionada de sensibilidade ao odor e/ou de um transtorno olfativo (para o uso de certos compostos nucleosídeos e nucleotídeos no tratamento dessas condições, veja, por exemplo, EP1624753, doravante incorporado aqui por referência). Em outras modalidades, a doença ou condição é selecionada a partir do diabetes tipo 2 e/ou controle da dor (para o uso de certos compostos nucleosídeos e nucleotídeos no tratamento dessas condições, veja, por exemplo, US 2010/0256086, doravante incorporado aqui por referência).

[0144] Em outras modalidades, a doença ou condição é selecionada de doenças respiratórias e/ou cardiovasculares (CV) (para o uso de certos compostos nucleosídeos e nucleotídeos no tratamento dessas condições, veja, por exemplo, FASEB J. (2013) 27:1118.4 (resumo do encontro), doravante incorporado aqui por referência). Em outras modalidades, a doença ou condição é selecionada de déficits na função do SNC, déficits de aprendizagem e/ou déficits de cognição (para o uso de certos compostos nucleosídeos e nucleotídeos no tratamento dessas condições, veja, por exemplo, Neuropsychopharmacology. 2015 Jan;40(2):305-14. doi: 10.1038/npp.2014.173. Epub 2014 Jul 15. “Impaired cognition after stimulation of a P2Y1 receptor in the rat medial prefrontal cortex,” Koch, H. et al. PMID: 25027332, hereby incorporated by reference). Em outras modalidades, a doença ou condição é selecionada de uma doença neurodegenerativa, tal como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de príões e/ou esclerose lateral amiotrófica (para o uso de certos compostos nucleosídeos e nucleotídeos no tratamento dessas condições, veja, por exemplo, US 8.691.775, doravante incorporado aqui por referência). Em outras modalidades a doença ou condição é selecionada de distúrbios óticos, doença de Meniere, hidropisia endolinfática, perda auditiva progressiva, tontura, vertigem, zumbido, dano cerebral colateral associado à radioterapia para câncer e/ou tratamento para enxaqueca (para o uso de certos compostos nucleosídeos e nucleotídeos no tratamento dessas condições, veja, por exemplo, US 2009/0306225; UY31779; e US 8.399.018, cada um deles incorporado aqui por referência). Em outras modalidades, a doença ou condição é selecionada de perturbações patológicas do sono, depressão, distúrbios do sono em idosos, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, epilepsia, esquizofrenia e/ou sintomas experimentados pela recuperação de alcoólatras (para o uso de certos compostos nucleosídeos e nucleotídeos no tratamento dessas condições, ver, por exemplo, US 2014/0241990, doravante incorporado aqui por referência). Em outras modalidades, a doença ou condição é selecionada a partir de danos a neurônios ou nervos do sistema nervoso periférico durante cirurgia (para o uso de certos compostos nucleosídeos e nucleotídeos no tratamento dessas condições, veja, por exemplo, US 8.685.372, aqui incorporado por referência). Em outras modalidades, a doença ou condição é um câncer, tal como o câncer de próstata (para o uso de certos compostos nucleosídeos e nucleotídeos no tratamento dessas condições, veja, por exemplo Biochem Pharmacol. 2011 August 15; 82(4): 418–425. doi:10.1016/j.bcp.2011.05.013. “Activation of the P2Y1 Receptor Induces Apoptosis and Inhibits Proliferation of Prostate Cancer Cells,” Qiang Wei et al., aqui incorporado por referência. Em outras modalidades, a doença ou condição é selecionada de uma ou mais condições gastrointestinais, tais como constipação e/ou diarreia (para o uso de certos compostos nucleosídeos e nucleotídeos no tratamento dessas condições, veja, por exemplo, Acta Physiol (Oxf). 2014 Dec;212(4):293-305. doi: 10.1111/apha.12408. “Differential functional role of purinergic and nitrergic inhibitory cotransmitters in human colonic relaxation,” Mañé N1, Gil V, Martínez-Cutillas M, Clavé P, Gallego D, Jiménez M.; and Neurogastroenterol. Motil. 2014 Jan;26(1):115-23. doi:

10.1111/nmo.12240. Epub 2013 Oct 8. “Calcium responses in subserosal interstitial cells of the guinea-pig proximal colon,” Tamada H., Hashitani H. PMID: 24329947, aqui incorporados por referência). Em outras modalidades, a doença ou condição é selecionada de dor mediada pelo SNC, tal como dor neuropática, dor inflamatória e/ou dor aguda (para o uso de certos compostos nucleosídeos e nucleotídeos no tratamento dessas condições, veja, por exemplo, Br J Pharmacol. 2010

Mar;159(5):1106-17. doi: 10,1111/j,1476-5381,2009,00596.x. Epub 2010 Feb 5. “A comparative analysis of the activity of ligands acting at P2X and P2Y receptor subtypes in models of neuropathic, acute and inflammatory pain.” Andó RD1, Méhész B, Gyires K, Illes P, Sperlágh B. PMID: 20136836), aqui incorporado por referência).

[0145] Em outras modalidades, a doença ou condição é selecionada de câncer de cérebro, tal como o glioblastoma (para o uso de certos compostos nucleosídeos e nucleotídeos no tratamento dessas condições, veja, por exemplo, Purinergic Signal. 2015 Sep;11(3):331-

46. doi: 10,1007/s11302-015-9454-7. Epub 2015 May 15. “Potentiation of temozolomide antitumor effect by purine receptor ligands able to restrain the in vitro growth of human glioblastoma stem cells.” D’Alimonte, I. et al. PMID: 25976165, aqui incorporado por referência). Em outras modalidades, a doença ou condição é dor (para o uso de certos compostos nucleosídeos e nucleotídeos no tratamento da dor, veja, por exemplo, Pharmacol Biochem Behav. 2015 Jan;128:23-32. doi: 10,1016/j.pbb,2014,11,001. Epub 2014 Nov 6. “Participation of peripheral P2Y1, P2Y6 and P2Y11 receptors in formalin-induced inflammatory pain in rats.” Barragán-Iglesias P. et al. PMID: 25449358; and Neuropharmacology. 2014 Apr;79:368-79. doi:

10.1016/j.neuropharm.2013.12.005. Epub 2013 Dec 12. “Blockade of peripheral P2Y1 receptors prevents the induction of thermal hyperalgesia via modulation of TRPV1 expression in carrageenan- induced inflammatory pain rats: involvement of p38 MAPK phosphorylation in DRGs.” Kwon SG, Roh DH, Yoon SY, Moon JY, Choi SR, Choi HS, Kang SY, Han HJ, Beitz AJ, Lee JH. PMID: 24333674, cada um deste aqui incorporados por referência). Em outras modalidades, a doença ou condição é selecionada a partir de um distúrbio gastrointestinal, tal como a diarreia (para o uso de certos compostos nucleosídeos e nucleotídeos no tratamento dessas condições, veja, por exemplo, Acta Physiol (Oxf). 2014 Dec;212(4):293-

305. doi: 10.1111/apha.12408. “Differential functional role of purinergic and nitrergic inhibitory cotransmitters in human colonic relaxation,” Mañé N., Gil V, Martínez-Cutillas M, Clavé P, Gallego D, Jiménez M., aqui incorporados por referência). Em outras modalidades, a doença ou condição é cognição prejudicada (para o uso de certos compostos nucleosídeos e nucleotídeos no tratamento desta condição, veja, por exemplo, Neuropsychopharmacology. 2015 Jan;40(2):305-14. doi:

10.1038/npp.2014.173. Epub 2014 Jul 15. “Impaired cognition after stimulation of P2Y1 receptors in the rat medial prefrontal cortex,” Koch H, Bespalov A, Drescher K, Franke H, Krügel U. PMID: 25027332, aqui incorporado por referência).

[0146] Em algumas modalidades, a presente invenção prove um método para tratar uma doença ou condição associada a lesão cerebral ou uma condição neurodegenerativa, tal como epilepsia, enxaqueca, danos cerebrais colaterais associados à radioterapia para câncer, depressão, mudanças de humor ou comportamento, demência, comportamento errático, tendência ao suicídio, tremores, doença de Huntington, perda de coordenação de movimento, surdez, fala prejudicada, olhos secos, hipomimia, déficit de atenção, perda de memória, dificuldades cognitivas, vertigem, disartria, disfagia, anormalidades oculares ou desorientação, compreendendo administrar a um paciente necessitado, uma quantidade eficaz de um composto aqui divulgado. Em algumas modalidades, o composto é um agonista A3R. Em algumas modalidades, o composto é um agonista P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor A3. Em algumas modalidades, o composto age por agonismo duplo em um A3R e um A1R. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0147] Em outras modalidades, a presente invenção provê um método para tratar uma doença neurodegenerativa selecionada do grupo composto de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica e doença de priões, em um paciente necessitado, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto aqui divulgado. Em algumas modalidades, o composto é um agonista A3R. Em algumas modalidades, o composto é um agonista P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor A3. Em algumas modalidades, o composto age por agonismo duplo em um A3R e um A1R. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso ou antagonista em um receptor P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0148] Em algumas modalidades, a melhora na função cognitiva ou neurológica é medida como um aumento de pontuação entre cerca de 1% e 20% na tarefa de re-chamada verbal atrasada da Escala de Memória Wechsler revisada. Por exemplo, a melhora na função cognitiva pode ser medida como um aumento de pontuação entre cerca de 1% e 10%, ou entre cerca de 1% e 5%.

[0149] Em algumas modalidades, a presente invenção prove um método para tratamento de uma lesão cerebral ou sistema nervoso central (SNC) ou condição selecionada a partir de lesão cerebral traumática (TBI) ou derrame, compreendendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade eficaz de uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0150] Em algumas modalidades, a lesão ou condição do cérebro ou do sistema nervoso central (SNC) é TBI. Em algumas modalidades, TBI é selecionado de concussão, lesão por explosão, lesão relacionada ao combate ou um golpe leve, moderado ou grave na cabeça.

[0151] Em algumas modalidades, uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo, é administrada dentro de 24 horas da TBI ou derrame.

[0152] Em algumas modalidades, uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo, é administrada dentro de 8 horas da TBI ou derrame.

[0153] Em algumas modalidades, uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo, é administrada pelo menos durante as primeiras 8-48 horas após a TBI ou derrame.

[0154] Em algumas modalidades, a lesão ou condição do cérebro ou do sistema nervoso central (SNC) é derrame.

[0155] Em algumas modalidades, uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo, é administrada cronicamente para tratar o derrame durante o período de tempo após o derrame ter ocorrido até se resolver.

[0156] Em algumas modalidades, a neuroproteção ou neurorrestauração é aumentada no paciente em comparação com um paciente não tratado.

[0157] Em algumas modalidades, uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo, é um agonista parcial tendencioso em um receptor de adenosina A3 humano (A3R). Em algumas modalidades, o composto age por agonismo duplo em um A3R e um A1R.

[0158] Em algumas modalidades, o A3R é parcialmente agonizado de uma maneira tendenciosa em relação às funções neuroprotetoras do receptor A3R.

[0159] Em algumas modalidades, uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo, é administrada oralmente, por via intravenosa ou parental.

[0160] Em um aspecto, a presente invenção prove um método para aumentar a neuroproteção ou neurorrestauração em um paciente que sofreu uma TBI ou derrame, compreendendo administrar a um paciente em necessidade, uma quantidade eficaz de uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0161] Em algumas modalidades a neuroproteção ou neurorrestauração diminui o período de recuperação após a TBI ou derrame, em comparação com um paciente não tratado.

[0162] Em algumas modalidades, uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo, é um agonista parcial tendencioso em um receptor de adenosina A3 humano (A3R) e o A3R é parcialmente agonizado de uma maneira tendenciosa em relação às funções neuroprotetoras do receptor A3R. Em algumas modalidades, o composto age por agonismo duplo em um A3R e um A1R.

[0163] Em algumas modalidades, uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo, é administrada oralmente, por via intravenosa ou parental.

[0164] Em um aspecto, a presente invenção provê um método para tratar uma lesão, doença ou condição selecionada de lesão cerebral traumática (TBI), derrame, uma condição neurodegenerativa, ou uma doença cardíaca ou cardiovascular, compreendendo administrar a um paciente em necessidade, uma quantidade eficaz de uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende o mesmo.

[0165] Em algumas modalidades, a lesão, doença ou condição é TBI. Em algumas modalidades, TBI é selecionado de concussão, lesão por explosão, lesão relacionada ao combate ou um golpe leve, moderado ou grave na cabeça.

[0166] Em algumas modalidades, a lesão, doença ou condição é um derrame selecionado a de derrame isquêmico, derrame hemorrágico, hemorragia subaracnoide, vasoespasmo cerebral ou ataques isquêmicos transitórios (TIA).

[0167] Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa é selecionada de Doença de Alzheimer (DA), Doença de Parkinson (DP), Doença de Huntington (DH), Esclerose Múltipla (EM), esclerose lateral amiotrófica (ELA), encefalopatia traumática crônica (CTE), ou uma condição neurodegenerativa causada por um vírus, alcoolismo, tumor, toxina ou lesões cerebrais repetitivas.

[0168] Em algumas modalidades, a lesão, doença ou condição é doença de Parkinson.

[0169] Em algumas modalidades, a lesão, doença ou condição é doença de Alzheimer, enxaqueca, cirurgia cerebral ou um efeito colateral neurológico associado à quimioterapia para câncer.

[0170] Em algumas modalidades, a doença do coração ou cardiovascular é selecionada de isquemia cardíaca, infarto do miocárdio, cardiomiopatia, doença arterial coronariana, arritmia, miocardite, pericardite, angina, doença cardíaca hipertensiva, endocardite, doença cardíaca reumática, doença cardíaca congênita ou aterosclerose.

[0171] Em algumas modalidades, a doença de coração ou cardiovascular é isquemia cardíaca ou infarto do miocárdio.

[0172] Em algumas modalidades, uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo, é administrada cronicamente para tratar o derrame, isquemia cardíaca ou infarto do miocárdio, durante o período após a lesão ter ocorrido até se resolver.

[0173] Em algumas modalidades, a neuroproteção ou neurorrestauração é aumentada no paciente, em comparação com um paciente não tratado.

[0174] Em algumas modalidades, o A3R é agonizado de forma tendenciosa em relação às funções neuroprotetoras do receptor A 3R, via ativação preferencial da mobilização intracelular de cálcio, com menos ou sem ativação de outras vias mediadas por A3R, ou via ativação preferencial da mobilização intracelular de cálcio mediada por Gq11, modulação mediada por Gi da produção de cAMP ou fosforilação mediada por Gi de ERK1/2 e Akt.

[0175] Em algumas modalidades, o A3R é parcialmente agonizado de forma tendenciosa em relação às funções cardioprotetoras do receptor A3R, via ativação preferencial da mobilização intracelular de cálcio, com menos ou sem ativação de outras vias mediadas por A3R, ou via ativação preferencial da mobilização intracelular de cálcio mediada por Gq11, modulação mediada por Gi da produção de cAMP ou fosforilação mediada por Gi de ERK1/2 e Akt.

[0176] Em algumas modalidades, o método aumenta a neuroproteção ou neurorrestauração em um paciente sofrendo de um efeito colateral neurológico associado ou resultante de quimioterapia para câncer ou cirurgia cerebral.

[0177] Em algumas modalidades, uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo, é administrada oralmente.

[0178] Em um aspecto, a presente invenção prove um método para aumentar a neuroproteção ou neurorrestauração em um paciente que sofreu uma TBI ou derrame, assim tratando a TBI ou derrame, compreendendo administrar a um paciente em necessidade, uma quantidade eficaz de uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0179] Em um aspecto, a presente invenção prove um método para aumentar a cardioproteção ou regeneração do tecido cardíaco danificado, em um paciente que sofreu uma isquemia cardíaca ou infarto do miocárdio, tratando assim a isquemia cardíaca ou infarto do miocárdio, compreendendo administrar a um paciente em necessidade, uma quantidade eficaz de uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0180] Em algumas modalidades, o período de recuperação após a TBI, derrame, isquemia cardíaca ou infarto do miocárdio é diminuído em comparação com um paciente não tratado.

[0181] Em algumas modalidades, o A3R é parcialmente agonizado de uma maneira tendenciosa em relação às funções neuroprotetoras do receptor A3R.

[0182] Em algumas modalidades, o A3R é parcialmente agonizado de uma forma tendenciosa em relação às funções cardioprotetoras do receptor A3R.

[0183] Em algumas modalidades, uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo, é administrada oralmente.

[0184] Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso de um A3R com melhor função de cardioproteção em relação a um agonista A3R completo.

[0185] Em algumas modalidades, uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo, é um agonista tendencioso de um A3R com função de cardioproteção melhorada relativa a um agonista A3R complete, através da ativação preferencial de uma ou mais das seguintes vias mediadas pelo A3R: ativação da mobilização intracelular de cálcio mediada pelo Gq11, modulação mediada por Gi da produção de cAMP, fosforilação mediada por Gi de ERK1/2 e Akt, ou modulação da ativação beta- arrestina.

[0186] Em algumas modalidades, uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo, é um agonista tendencioso de um A3R com função de cardioproteção melhorada em relação a um agonista A3R completo através da ativação preferencial da mobilização de cálcio intracelular com menos ou nenhuma ativação das outras vias mediadas por A3R.

[0187] Em algumas modalidades, uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo, é um agonista parcial do A3R com função de cardioproteção melhorada em relação a um agonista A3R completo. Distúrbios de adicção

[0188] Os compostos aqui divulgados também são úteis no tratamento de adições, comportamentos adictivos, adições comportamentais, transtornos e comportamentos compulsivos e condições relacionadas.

[0189] O uso de compostos, tais como o composto A, no tratamento de tais adições, comportamentos e transtornos é descrito em WO/2019/157317, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência.

[0190] Camundongos administrados com cocaína apresentam níveis de glutamato significativamente mais elevados na VTA (área tegmental ventral) do cérebro. A VTA, especialmente os neurônios de dopamina de VTA, servem várias funções no sistema de recompensa, motivação, cognição e dependência de drogas e pode ser o foco de vários transtornos psiquiátricos. Os níveis elevados de glutamato parecem ser devido, pelo menos em parte, à perda de absorção de glutamato em astrócitos. Sem querer ser vinculado pela teoria, acredita- se que a redução da disponibilidade de glutamato tem efeitos negativos sobre a função de astrócito e essa perda de função afeta a atividade neuronal e o comportamento de busca por drogas. Descobriu-se agora que os compostos aqui divulgados tratam ou previnem a recaída em indivíduos viciados, por exemplo, revertendo tal perda da função de astrócito. Tal perda da função de astrócito pode ser, em parte, devido à expressão reduzida do transportador de glutamato (GLT-1) em astrócitos. Uma vez que os astrócitos metabolizam o glutamato para produzir ATP, isso provavelmente prejudica a absorção de glutamato, enfraquece o metabolismo oxidativo de astrócito e processos dependentes de ATP à jusante e, assim, enfraquece sua capacidade de manter um ambiente ideal para a atividade neuronal na VTA.

[0191] Assim, em um aspecto, a presente invenção provê um método para prevenir, amenizar, tratar ou promover a recuperação de uma adicção, comportamento adictivo, adicção comportamental, distúrbio do sistema de recompensa cerebral, transtorno compulsivo ou condição relacionada, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade, uma quantidade eficaz de uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0192] Em algumas modalidades, a adicção é de uma substância viciante. Em algumas modalidades, a substância viciante é uma droga receitada ou recreativa.

[0193] Em algumas modalidades, a substância viciante é selecionada de álcool, nicotina, um estimulante, um agonista canabinoide ou um agonista opioide. Em algumas modalidades, a substância viciante é selecionada a partir de heroína, cocaína, álcool, um inalador, um opioide, nicotina, uma anfetamina, ou um análogo sintético, sal, composição ou combinação destes.

[0194] Em algumas modalidades, a anfetamina é selecionada de bupropiona, catinona, MDMA ou metanfetamina.

[0195] Em algumas modalidades, a droga prescrita ou recreativa é selecionada entre agonista canabinoide ou agonista opioide.

[0196] Em algumas modalidades, a adicção é um vício em álcool ou nicotina.

[0197] Em algumas modalidades, o sujeito faz uso abusivo de várias drogas.

[0198] Em algumas modalidades, a droga prescrita ou recreativa é selecionada de cocaína, heroína, bupropiona, catinona, MDMA ou metanfetamina morfina, oxicodona, hidromorfina, fentanil, ou uma combinação destas.

[0199] Em algumas modalidades, um composto aqui divulgado aumenta o metabolismo energético mediado por astrócitos, tais como mitocôndrias de astrócitos. Em algumas modalidades, o composto reverte a perda de absorção de glutamato em astrócitos causados por uma substância com potencial de abuso. Em algumas modalidades, o composto, pelo menos parcialmente, reverte a remodelação do sistema de recompensa cerebral causada pela adicção. Em algumas modalidades, tais efeitos são mediados por receptores A3 de adenosina, do cérebro ou SNC, tal como o A3R astrócito no VTA; ou A3R micróglia.

[0200] Em outro aspecto, a presente invenção provê um método para prevenir, amenizar, tratar, ou promover a recuperação de um vício, comportamento adictivo, adicção comportamental, distúrbio no sistema de recompensa cerebral, transtorno compulsivo ou condição relacionada, pelo aumento do metabolismo energético mediado por astrócitos, glia, micróglia, neurônios, células de endotélio ou outras células do cérebro e/ou SNC, compreendendo administrar em um sujeito em necessidade, uma quantidade eficaz de uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0201] Em algumas modalidades, o método trata ou previne uma recaída de uma adicção ou comportamento adictivo no sujeito. Em algumas modalidades, o sujeito é viciado em uma ou mais substâncias viciantes, tais como drogas viciantes (drogas tendo potencial de abuso). Como descrito abaixo, tais drogas incluem Drogas prescritas e drogas recreativas, tais como heroína, cocaína, nicotina ou um agonista opioide.

[0202] Em outro aspecto, a presente invenção provê um método para tratar ou prevenir a abstinência causada pela adicção a uma ou mais substâncias ou drogas viciantes, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade, uma quantidade eficaz de uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo. Em algumas modalidades, o composto diminui os sintomas de abstinência em um indivíduo viciado, em abstinência. Em algumas modalidades, o composto trata a abstinência em um indivíduo viciado, em abstinência. Em algumas modalidades, o método ademais compreende coadministrar outra droga para tratar abstinência e, opcionalmente, aconselhamento, tal como psicoterapia. Em algumas modalidades, o método ademais compreende uma terapia cognitiva comportamental. Em algumas modalidades, o método ademais compreende uma terapêutica digital. As terapêuticas digitais incluem, por exemplo, reSET ou reSET-O (Pear Therapeutics).

[0203] Em algumas modalidades, a presente invenção prove um método para tratar ou prevenir uma recaída de um transtorno compulsivo ou comportamento compulsivo, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade, uma quantidade eficaz de uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0204] Em algumas modalidades, o transtorno compulsivo é transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), síndrome de Tourette, tricotilomania, anorexia, bulimia, transtorno de ansiedade, psicose ou transtorno de estresse pós-traumático.

[0205] De acordo com outro aspecto, a presente invenção provê um método para o tratamento de um ou mais vícios comportamentais e comportamentos ou distúrbios viciantes, compreendendo administrar a um sujeito necessitado, uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo. Vícios comportamentais e distúrbios de adicção resultam da intoxicação que se sente a partir da liberação de produtos químicos cerebrais (por exemplo, serotonina, adrenalina, epinefrina, etc.) durante certas atividades. Tais transtornos são conhecidos na arte e incluem jogo, adicção em sexo, adicção em pornografia, transtornos alimentares, adicção em gastos, raiva/fúria, vício em trabalho, vício em exercícios, vício em assumir riscos (por exemplo, cleptomania e piromania), perfeccionismo, vício em internet ou jogos eletrônicos e uso compulsivo de dispositivos eletrônicos, tais como mensagens de texto e verificação de mídias sociais, para citar alguns.

[0206] Em algumas modalidades, a ativação de astrócitos é alcançada contatando um composto aqui divulgado com um ou mais receptores purinérgicos, tais como receptores de adenosina (ARs), por exemplo, aqueles associados ou expressos por astrócitos ou micróglia, modulando assim a atividade de um ou mais receptores. Em algumas modalidades, através de efeitos sobre receptores de adenosina, tais como A1, A2A, A2B e A3 em astrócitos, o composto ativa astrócitos para tratar uma ou mais doenças ou condições aqui divulgadas. Em algumas modalidades, após a administração a um sujeito necessitado, um composto aqui divulgado influencia uma ou mais funções, tal como a absorção de glutamato, tendo um impacto no metabolismo energético de astrócitos ou função neuronal, tratando assim uma ou mais doenças ou condições. Em algumas modalidades, o composto é um agonista AR. Em algumas modalidades, o receptor purinérgico é um receptor A3 de adenosina (A3R). Em algumas modalidades, o composto é um agonista A3R. Em algumas modalidades, o composto é um agonista parcial ou agonista tendencioso ou agonista parcial tendencioso, em um receptor A3 (A3R), tal como um receptor A3 humano (hA3R). Em algumas modalidades, o composto é um antagonista tendencioso em um receptor A3. Em algumas modalidades, o composto age por agonismo duplo em um A3R e um A1R. Em algumas modalidades, o composto é uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o mesmo.

[0207] Os receptores P2Y são receptores acoplados à proteína G e diferentes subtipos desses receptores têm papéis importantes em processos, tais como comunicação sináptica, diferenciação celular, fluxo de íons, vasodilatação, permeabilidade da barreira cerebral do sangue, agregação plaquetária e neuromodulação. Membros caracterizados da família de receptores P2Y purinérgico incluem os receptores P2Y1, P2Y11, P2Y12 e P2Y13 de mamíferos, que se ligam a nucleotídeos de adenina; os receptores P2Y4, P2Y6 e P2Y14, que se ligam a nucleotídeos de uracila; e os receptores P2Y2 e P2Y4 roedor, que têm seletividade mista. Em algumas modalidades, a ativação de astrócitos é alcançada através do contato de um composto aqui divulgado com um ou mais receptores purinérgicos, tais como receptores P2Y, por exemplo aqueles associados ou expressos por astrócitos, modulando assim a atividade de um ou mais receptores. Em algumas modalidades, através de efeitos em receptores P2Y, tais como receptores P2Y1, P2Y11, P2Y12 e P2Y13 associados com ou expressos por astrócitos, o composto ativa astrócitos para tratar uma ou mais doenças ou condições aqui divulgadas. Em algumas modalidades, o receptor P2Y é um receptor P2Y1. Em algumas modalidades, o receptor

P2Y1 está localizado em membranas mitocondriais intracelulares. Em algumas modalidades, o composto é um agonista P2Y. Em algumas modalidades, o composto é um agonista P2Y1, por exemplo, em um receptor P2Y1 humano. Em algumas modalidades, o composto é um agonista tendencioso, agonista parcial ou agonista parcial tendencioso em um receptor P2Y1, como um receptor P2Y1 humano. Em algumas modalidades, o composto é um antagonista tendencioso em um receptor P2Y1. Em algumas modalidades, o composto é uma forma sólida de composto A ou uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende o mesmo.

[0208] Como aqui utilizados, os termos "adicção" e “vício” incluem, a menos que especificado de outra forma, dependência física ou psicológica de uma substância. A adicção pode envolver sintomas de abstinência, ou sofrimento mental ou físico, se a substância for retirada. A adicção inclui o gosto por drogas, dependência de drogas, formação de hábitos, alterações neurológicas e/ou sinápticas, desenvolvimento de distúrbios do sistema de recompensa cerebral, alterações comportamentais ou outros sinais ou sintomas de adicção em um sujeito.

[0209] Como aqui utilizado, o termo "droga viciante" ou " droga tendo potencial de abuso " inclui drogas e outras substâncias, tal como nicotina, se aprovada por um órgão regulador para o tratamento de uma doença ou não, que são conhecidas por resultar em manifestações clínicas, comportamentais ou neurológicas de adição ou comportamento compulsivo. Em algumas modalidades, a droga viciante inclui nicotina, um agonista canabinoide, um estimulante ou um agonista opioide. "Substância viciante" refere-se a drogas viciantes, bem como outras substâncias de abuso, tal como o álcool. Exemplos de substâncias viciantes incluem assim heroína, cocaína, álcool, opiáceos, nicotina, inalantes, anfetaminas e seus análogos sintéticos.

Composições farmacêuticas aceitáveis

[0210] De acordo com outra modalidade, a invenção provê uma composição compreendendo um composto aqui divulgado e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração a um paciente em necessidade de tal composição. Em algumas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração oral a um paciente.

[0211] O termo "amostra biológica", tal como aqui utilizado, inclui, sem limitação, culturas celulares ou extratos destas; material de biópsia obtido a partir de um mamífero ou extratos dos deste; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outros fluidos corporais ou extratos destes.

[0212] O termo "paciente", tal como aqui usado, significa um animal, de preferência um mamífero, e de maior preferência, um humano.

[0213] O termo "carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável” refere-se a um transportador, adjuvante ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual é formulado. Carreadores, adjuvantes ou veículos que podem ser usados nas composições desta invenção incluem, mas não se limitam a, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, como albumina de soro humano, substâncias tampão, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeos de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de hidrogênio potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poli acrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã.

[0214] Um "derivado farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal, éster, sal de um éster ou outro derivado não tóxico de um composto desta invenção que, após a administração a um destinatário, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito ativo inibido ou resíduo deste.

[0215] Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, são administrados utilizando qualquer quantidade e qualquer rota de administração eficaz para o tratamento ou diminuição da gravidade de um transtorno fornecido acima. A quantidade exata exigida variará de sujeito a sujeito, dependendo da espécie, idade e condição geral do sujeito, a gravidade da infecção, o agente em particular, seu modo de administração e afins. Os compostos da invenção são preferencialmente formulados em forma de unidade de dosagem, para facilitar a administração e uniformidade da dosagem. A expressão "forma de unidade de dosagem" conforme aqui utilizada, refere-se a uma unidade de agente discreta fisicamente, adequada para o paciente a ser tratado. Entende-se, no entanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico que assiste, dentro do escopo de julgamento médico. O nível de dose eficaz, específico para qualquer paciente ou organismo, em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o transtorno que está sendo tratado e a gravidade do transtorno; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo e a dieta do paciente; o tempo de administração, rota de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; drogas usadas em combinação ou coincidência com o composto específico empregado, e como fatores bem conhecidos nas artes médicas.

[0216] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção,

podem ser administradas a humanos e outros animais por via oral, retal, parental, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topicamente (como por pós, pomadas ou gotas), via bucal, tal como um spray oral ou nasal, ou afins, dependendo da gravidade da infecção que está sendo tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção são administrados oralmente ou parentalmente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e, preferencialmente, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 25 mg/kg de peso corporal sujeito, por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado. Em certas modalidades, os compostos da invenção são administrados oralmente ou parentalmente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, ou cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, ou cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 2,5 mg/kg de peso corporal sujeito por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.

[0217] As formas de dosagem líquida para administração oral incluem, mas não se limitam a emulsões farmaceuticamente aceitáveis, lipossomos, micro emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixir. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes comumente utilizados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificante, tal como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (especialmente, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e gergelim) , glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico, polietileno glicol e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e misturas destes. Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsionantes e de suspenção,

agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes.

[0218] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões oleaginosas ou aquosas injetáveis estéreis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida, usando agentes de dispersão ou umectação e agentes de suspenção adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril, em um diluente ou solvente não tóxico, parentalmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis, que podem ser empregados, estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos, estéreis, são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspenção. Para isso, qualquer óleo fixo inerte pode ser utilizado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tal como o ácido oleico, são usados na preparação de injetáveis.

[0219] Formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou incorporando agentes esterilizantes, na forma de composições sólidas estéreis, que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril, antes de serem utilizados.

[0220] A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, muitas vezes é desejável retardar a absorção do composto a partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo, com pouca solubilidade da água. A taxa de absorção do composto depende então de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de composto administrada parentalmente é realizada dissolvendo ou suspendendo o composto em um veículo oleoso. As formas injetáveis de depósito são feitas formando matrizes micro encapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis, tais como polilactida-poliglicolida. Dependendo da razão entre composto e polímero e a natureza do polímero em particular empregado, a taxa de liberação do composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli (ortoésteres), poli (anidridos) e ciclodextrinas e ciclodextrinas modificadas (tal como SBE-bCD). Formulações injetáveis de depósito também são preparadas prendendo o composto em lipossomos ou micro emulsões compatíveis com tecidos corporais.

[0221] As composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios, que podem ser preparados misturando os compostos desta invenção com excipientes ou carreadores adequados, não irritantes, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório, que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.

[0222] As formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador inerte, farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) ligantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes, tal como glicerol, d) agentes desintegradores, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algiônico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução, tal como parafina, f) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes de umectação, tais como, por exemplo, álcool celílico e monostearato de glicerol, h) absorventes, tal como caolin e argila bentonita, e i) lubrificantes, tais como talco , estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólido, lauril sulfato de sódio e misturas destes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes.

[0223] Composições sólidas de um tipo semelhante, também podem ser empregadas como cargas de enchimento em cápsulas de gelatina macias e duras, usando excipientes como lactose ou açúcar de leite, bem como polietilenoglicol de alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparados com revestimentos e conchas, como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem, opcionalmente, conter agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que libera o(s) ingrediente(s) ativo(s), apenas ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como cargas de enchimentos em cápsulas de gelatina macias e duras usando excipientes como lactose ou açúcar de leite, bem como polietilenoglicol de alto peso molecular e similares.

[0224] Os compostos ativos também podem estar em forma micro- encapsulada com um ou mais excipientes como observado acima. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drégeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e conchas como revestimentos entéricos, revestimentos controladores de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na arte de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem incluir, como é prática normal, substâncias adicionais além de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de pastilhamento e outros auxiliares de pastilhamento, tal como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes. Podem, opcionalmente, conter agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que libera, apenas ou preferencialmente, os ingredientes ativos, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, em uma maneira retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

[0225] As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou adesivos. O componente ativo é adicionado e misturado, em condições estéreis, com um carreador farmaceutica aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários, conforme requerido. Formulação oftálmica, gotas para ouvidos e colírios também são contemplados como sendo do escopo desta invenção. Além disso, a presente invenção contempla o uso de adesivos transdérmico (“patches”), que têm a vantagem adicional de fornecer entrega controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou distribuindo o composto no meio adequado. Aprimoradores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada tanto fornecendo uma membrana de controle de taxa, como dispersando o composto em uma matriz de polímero ou gel.

[0226] Os compostos da invenção também podem ser administrados topicamente, tal como diretamente ao olho, por exemplo, como um colírio ou pomada oftálmica. Colírios normalmente compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da invenção e um carreador capaz de ser aplicado com segurança a um olho. Por exemplo, o colírio está na forma de uma solução isotônica, e o pH da solução é ajustado para que não haja irritação do olho. Em muitos casos, a barreira epitelial interfere na penetração de moléculas no olho. Assim, a maioria dos medicamentos oftálmicos usados atualmente são suplementados com alguma forma de aprimorador de penetração. Estes aprimoradores de penetração atuam soltando as junções apertadas das células epiteliais mais superiores (Burstein, 1985, Trans Ophthalmol Soc U K 104(Pt 4): 402-9; Ashton et al., 1991, J Pharmacol Exp Ther 259(2): 719-24; Green et al., 1971, Am J Ophthalmol 72(5): 897-905). O aprimorador de penetração mais comumente utilizado é cloreto de benzalcônio (Tang et al., 1994, J Pharm Sci 83(1): 85-90; Burstein et al, 1980, Invest Ophthalmol Vis Sci 19(3): 308-13), que também atua como conservante contra contaminação microbiana. É tipicamente adicionado para uma concentração final de 0,01-0,05%. Combinações com outros agentes terapêuticos

[0227] Dependendo da condição ou doença particular a ser tratada, agentes terapêuticos adicionais, que normalmente são administrados para tratar essa condição, também podem estar presentes nas composições desta invenção. Conforme aqui utilizado, agentes terapêuticos adicionais que normalmente são administrados para tratar uma determinada doença, ou condição, são conhecidos como "apropriados para a doença ou condição sendo tratada".

[0228] Em certas modalidades, um composto provido ou sua composição, é administrado em combinação com outros agentes terapêuticos, tais como ativadores de plasminogênio tecidual, anticoagulantes, estatinas, inibidores de ACE, bloqueadores de receptor de angiotensina II (ARBs), beta bloqueadores, bloqueadores de canais de cálcio ou diuréticos, a um paciente em necessidade.

[0229] Em certas modalidades, o ativador de plasminogênio tecidual, usado em combinação com compostos ou composições da invenção incluem, mas não se limitam a, alteplase, desmoteplase, reteplase, tenecteplase, ou combinações de qualquer um dos anteriores.

[0230] Em certas modalidades, os anticoagulantes usados em combinação com compostos ou composições da invenção incluem, mas não se limitam a, varfarina, heparina, apixabam, clopidogrel, aspirina, rivaroxaban, dabigatran, ou combinações de qualquer um destes.

[0231] Em certas modalidades, as estatinas usadas em combinação com compostos ou composições da invenção incluem, mas não se limitam a, atorvastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina e pitavastatina, cerivastatina, mevastatina, ou combinações de qualquer uma destas.

[0232] Em certas modalidades, os inibidores de ACE usados em combinação com compostos ou composições da invenção incluem, mas não se limitam a, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril benazepril, ou combinações de qualquer um dos acima.

[0233] Em certas modalidades, os bloqueadores de receptor angiotensina II (ARBs) usados em combinação com compostos ou composições da invenção incluem, mas não se limitam a, azilsartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan, valsartan, fimasartan, ou combinações de qualquer um dos acima.

[0234] Em certas modalidades, os beta bloqueadores usados em combinação com compostos ou composições da invenção incluem, mas não se limitam a, atenolol, bisoprolol, betaxolol, carteolol, carvedilol, labetalol, metoprolol, nadolol, nebivolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, timolol, ou combinações de qualquer um dos acima.

[0235] Em certas modalidades os bloqueadores de canais de cálcio usados em combinação com compostos ou composições da invenção incluem, mas não se limitam a, dihidropiridinas: amlodipina, cilnidipina, clevidipina, felodipina, isradipina, lercanidipina, levamlodipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, diltiazem, verapamil, ou combinações de qualquer um dos acima.

[0236] Em certas modalidades, os diuréticos usados em combinação com compostos ou composições da invenção incluem, mas não se limitam a, diuréticos de loop, diuréticos de tiazida, diuréticos semelhantes a tiazida e diuréticos poupadores de potássio, ou combinações de qualquer um dos acima.

[0237] Em certas modalidades, os diuréticos de loop usados em combinação com compostos ou composições da invenção incluem, mas não se limitam a, bumetanida, ácido etacrinico, furosemida, torsemida, ou combinações de qualquer um dos acima.

[0238] Em certas modalidades, os diuréticos de tiazida usados em combinação com compostos ou composições da invenção incluem, mas não se limitam a, epitizida, cloridrato de tiazida e clorotiazida, bendroflumethazida, metilclotiazida, politiazida, ou combinações de qualquer um dos acima.

[0239] Em certas modalidades, os diuréticos semelhantes a tiazida usados em combinação com compostos ou composições da invenção incluem, mas não se limitam a, indapamida, clortalidona, metolazona, ou combinações de qualquer um dos acima.

[0240] Em certas modalidades, os diuréticos poupadores de potássio usados em combinação com compostos ou composições da invenção incluem, mas não se limitam a, amilorida, triamtereno, espironolactona, eplerenona, ou combinações de qualquer um dos acima.

[0241] Em certas personificações, um composto fornecido, ou sua composição, é administrado em combinação com um dispositivo mecânico de trombectomia, a um paciente necessitado. Em certas modalidades, o dispositivo de trombectomia mecânica é um dispositivo de trombectomia de derrame ou um dispositivo de embolização de bobina para aneurisma cerebral. Em certas modalidades, tal dispositivo inclui, mas não se limita a, um recuperador de bobina, um dispositivo de aspiração ou um recuperador de stent.

[0242] Em certas modalidades, uma combinação de 2 ou mais agentes terapêuticos pode ser administrada juntamente com compostos ou composições da invenção. Em certas modalidades, uma combinação de 3 ou mais agentes terapêuticos pode ser administrada juntamente com compostos ou composições da invenção.

[0243] Esses agentes adicionais podem ser administrados separadamente de uma composição contendo compostos inventivos, como parte de um regime de dosagem múltipla. Alternativamente, esses agentes podem fazer parte de uma única forma de dosagem, misturados com um composto desta invenção em uma única composição. Se administrados como parte de um regime de dosagem múltipla, os dois agentes ativos podem ser submetidos simultaneamente, sequencialmente ou dentro de um período de tempo um do outro, normalmente dentro de cinco horas um do outro.

[0244] Como aqui utilizado, o termo "combinação", "combinado" e termos relacionados, refere-se à administração simultânea ou sequencial de agentes terapêuticos de acordo com esta invenção. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser administrado com outro agente terapêutico simultaneamente ou sequencialmente, em formas separadas de dosagem unitária ou juntos em uma única forma de dosagem. Assim, a presente invenção provê uma forma de dosagem de unidade única compreendendo um composto da invenção atual, um agente terapêutico adicional e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[0245] A quantidade de ambos, um composto provido e um agente terapêutico adicional (nas composições que compreendem um agente terapêutico adicional como descrito acima) que podem ser combinados com os materiais carreadores para produzir uma única forma de dosagem, varia de acordo com o hospedeiro tratado e o modo particular de administração. Preferencialmente, as composições desta invenção devem ser formuladas para que uma dosagem entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia de um composto inventivo possa ser administrada.

[0246] Naquelas composições que compreendem um agente terapêutico adicional, esse agente terapêutico adicional e o composto desta invenção podem agir sinergicamente. Portanto, a quantidade de agente terapêutico adicional em tais composições será menor do que a exigida em uma monoterapia utilizando apenas aquele agente terapêutico. Em tais composições, pode ser administrada uma dosagem entre 0,001 - 100 mg/kg de peso corporal/dia do agente terapêutico adicional, ou cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 500 μg /kg, ou cerca de 0,005 mg/kg a cerca de 250 μg /kg, ou cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 μg /kg peso corporal/dia do agente terapêutico adicional pode ser administrado.

[0247] A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção não será mais do que a quantidade que normalmente seria administrada em uma composição compreendendo esse agente terapêutico como o único agente ativo. Preferencialmente, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições atualmente divulgadas irá variar de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo esse agente como o único agente terapêutico ativo.

[0248] Em uma modalidade, a presente invenção prove uma composição compreendendo um composto da invenção atual e um ou mais agentes terapêuticos adicionais. O agente terapêutico pode ser administrado juntamente com um composto da presente invenção, ou pode ser administrado antes ou após a administração de um composto da presente invenção. Os agentes terapêuticos adequados são descritos em mais detalhes abaixo. Em certas modalidades, um composto da presente invenção pode ser administrado até 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5, horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas ou 18 horas antes do agente terapêutico. Em outras modalidades, um composto da presente invenção pode ser administrado até 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5, horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas ou 18 horas após o agente terapêutico.

[0249] Em algumas modalidades a presente invenção fornece um medicamento compreendendo pelo menos um composto da invenção atual ou um sal farmacêutico aceitável deste e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0250] Todas as características de cada um dos aspectos da invenção se aplicam a todos os outros aspectos mutatis mutandis.

[0251] Para que a invenção aqui descrita possa ser mais compreendida, os seguintes exemplos são apresentados. Deve-se entender que esses exemplos são apenas para fins ilustrativos e não devem ser interpretados como limitantes dessa invenção de forma alguma.

EXEMPLOS

[0252] Como descrito nos Exemplos abaixo, em certas modalidades exemplares, os compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Deve-se assinalar que, embora os métodos gerais retratem a síntese de certos compostos da presente invenção, os seguintes métodos gerais, e outros métodos conhecidos por aqueles de habilidade comum na arte, podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada um desses compostos, conforme descrito aqui. Procedimentos gerais

[0253] A análise de difração de raios-X em pós (XRPD) foi realizada em um sistema de difração de raios-X do fabricante Rigaku Smart-Lab. O sistema de difração de raios-X do Rigaku Smart-Lab foi configurado para geometria Bragg-Brentano de reflexão usando um feixe de raios-X de fonte de linha. A fonte de raios-X é um tubo Long Fine Focus de cobre, que foi operado a 40 kV e 44 ma. Essa fonte fornece um perfil de feixe incidente na amostra que muda de uma linha estreita em ângulos altos para um retângulo largo em ângulos baixos. As fendas de condicionamento de feixe são usadas na fonte de raios-X da linha para garantir que o tamanho máximo do feixe seja inferior a 10mm ao longo da linha e normal à linha. A geometria Bragg-Brentano é uma geometria para-focalizador controlada por divergência passiva e recebendo fendas com a própria amostra atuando como o componente focalizador da óptica. A resolução inerente da geometria Bragg-Brentano é regida em parte pelo raio do difratômetro e pela largura da fenda receptora usada. Normalmente, o Rigaku Smart-Lab é operado para dar larguras máximas de 0,1 °2θ ou menos. A divergência axial do feixe de raios-X é controlada por fendas Soller de 5,0 graus tanto nos caminhos do feixe incidente quanto difundida. O instrumento é aferido utilizando o padrão de silício ASTM no mesmo dia da análise.

[0254] As amostras em pó foram preparadas em um suporte de Si, de fundo baixo usando pressão manual leve para manter as superfícies da amostra planas e niveladas com a superfície de referência do suporte da amostra. Cada amostra foi analisada de 2 a 40 °2θ utilizando uma varredura contínua de 6 °2θ por minuto, com um tamanho efetivo de etapa de 0,02 °2θ.

[0255] A Análise Termogravimétrica (TGA) foi realizada utilizando- se um instrumento do fabricante TA Instruments Q50. O equilíbrio do instrumento foi calibrado utilizando pesos de classe M e a calibração da temperatura foi realizada utilizando-se alumel. O expurgo de nitrogênio foi de ~40 ml por minuto na balança e ~60 m por minuto no forno. Cada amostra (cerca de 2 - 5 mg) foi colocada em um cadinho de platina tarado e aquecida de 20°C a 350°C, a uma taxa de 10°C por minuto. A taxa de aquecimento pode impactar o resultado dos resultados da análise. A taxa de expurgo de nitrogênio pode ser variada conforme apropriado para as especificações específicas do instrumento.

[0256] As análises de Varredura Diferencial de Calorimetria (DSC) foram realizadas utilizando um instrumento do fabricante TA Instruments Q2000. A calibração da temperatura do instrumento foi realizada utilizando-se Índio. A célula DSC foi mantida sob um expurgo de nitrogênio de ~50 ml por minuto durante cada análise. A amostra (cerca de 1 - 2 mg) foi colocada em uma panela de alumínio padrão, amassada e aquecida de 25°C a 350°C a uma taxa de 10°C por minuto. O tipo de panela, preparação da panela para análise e taxa de aquecimento podem impactar a saída dos resultados da análise. A taxa de expurgo de nitrogênio pode ser variada conforme apropriado para as especificações específicas do instrumento.

[0257] A análise de Sorção Dinâmica de Vapor (DVS) foi realizada utilizando um analisador de Sorção Dinâmica de Vapor TA Q5000. O instrumento foi calibrado com pesos padrão e um padrão de brometo de sódio para umidade. Aproximadamente 20 mg de amostra foram carregados em uma panela de quartzo revestida de metal para análise. A amostra foi analisada a 25°C com tempo máximo de equilíbrio de uma hora em etapas de 10 % de umidade relativa (RH) de 5 a 95% (ciclo de adsorção) e de 95% de RH (ciclo de dessorção). O movimento de uma etapa para a outra ocorreu após satisfazer o critério de equilíbrio de 0,01% de variação de peso ou, se o critério de equilíbrio não foi atendido após uma hora. Os valores de variação percentual de peso foram calculados usando o Microsoft Excel®. A temperatura para a análise de DVS pode impactar a saída dos resultados.

[0258] A análise de Karl Fischer (KF) foi realizada utilizando-se um titulador Mettler-Toledo C20 Coulometric KF. O instrumento foi calibrado usando um padrão de água Hydranal contendo 1% de água. O titulante era uma solução de metanol Hydranal. A amostra foi analisada em triplicata.

[0259] A análise de Microscopia Óptica (OM) foi realizada em um microscópio composto Leica DM 2500 P, com uma peça ocular de ampliação de 10× e um objetiva de ampliação de 10×, para uma ampliação total de 100×. As imagens foram capturadas usando uma câmera QImaging MicroPublisher 3,3 RTV. A imagem de microscopia polarizadora (em cor) foi obtida com a amostra em óleo mineral, com luz transmitida do microscópio e polarizadores no local.

[0260] O espectro de infravermelho (IR) foi obtido utilizando um espectrofotômetro de IR Thermo Nicolet modelo 6700 Fourier-transform (FT), equipado com um detector de sulfato de triglicina deuterado (DTGS), um separador de feixes de brometo de potássio (KBr) e uma fonte de IR controlada por temperatura eletronicamente (ETC) Ever- Glo® IR. O instrumento foi configurado com um acessório de amostragem de reflectância total atenuada (ATR) de diamante SMART iTR. A varredura de feixe único do fundo (ar) e a amostra foram coletadas com 128 varreduras médias de sinal, a uma resolução de 2 cm-1, na faixa espectral 4000-400 cm-1. O espectro da amostra final foi calculado automaticamente e apresentado nas unidades Log 1/R. A calibração do número de onda foi verificada utilizando-se um padrão certificado de poliestireno. A coleta e processamento de dados foi realizada utilizando-se o software Omnic 9,7,46.

[0261] Os espectros de FT-Raman foram obtidos em um espectrômetro modelo Nicolet 6700 com interface a um módulo acessório Nexus Raman. Este instrumento é configurado com um laser Nd:YAG operando a 1024 nm, um feixe de gás CaF2 e um detector de arseneto de índio gálio. As amostras foram embaladas em um tubo RMN de vidro de 3 polegadas, para análise. O espectro FT-Raman foi coletado com 256 varreduras médias de sinal a uma resolução de 4 cm- 1 sobre a faixa espectral 3700-100 cm-1. A coleta e processamento de dados foi realizada utilizando-se o software Omnic 9,7,46. 13

[0262] Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) C 13 foram obtidos por C em estado sólido e experimentos de polarização cruzada e rotação segundo o ângulo mágico (CPMAS) foram realizados em um espectrômetro baseado em Tecmag de 363 MHz. Cada amostra (aproximadamente 200mg) foi colocada dentro de um rotor de zircônia de 7 mm, fechado com tampas finais kel-F para aquisição subsequente de dados. A glicina, fixada em 176,0 ppm, foi utilizada como padrão externo. Os parâmetros de aquisição e processamento utilizados são mostrados na Tabela 3 abaixo. Tabela 3. Parâmetros de aquisição e processamento para 13C RMN Núcleo 13C Temperatura (° K) 293 Frequência observada (MHz) 91,7 Largura da banda (Hz) 29762 Tempo permanência (μseg) 33,6 Pulso 1H (μseg) 5 Tempo CP (msec) 1 Tempo de contato Hartmann-Hahn (msec) 1 Largura de pulso (μsec) 1000

Tempo aquisição (mseg) 34 Retardo reciclo (sec) 20 Velocidade Spin (kHz) 7,0 Número de varredura 176 Parâmetros de processo Referência externa Ampliação de linha (Hz) 15

[0263] A moagem foi realizada usando um Moinho Retsch. Cerca de 20 mg de material foi colocado em um copo de moagem de plástico, seguido por 10 μl de água e uma bola de aço inoxidável. A amostra foi então moída com 100% de potência por 20 minutos. Exemplo A – Preparação geral do Composto A Composto A

[0264] Composto de título foi preparado de acordo com as etapas e intermediários (por exemplo, Esquema 1 e Esquema 2) descritos abaixo e na patente de 131 e publicação de 363, a totalidade de cada uma das quais é incorporada aqui por referência.

Esquema 1 – Síntese do Composto A Legenda do esquema Acetona Terc-butil difenilsilila Tolueno Dicromato piridínio Dicloropurina Azodicarboxilado de diisopropila

[0265] Zhan cat-1B tem a seguinte estrutura:

[0266] O esquema 2 mostra o restante da síntese.

Esquema 2 – Síntese do Composto A (continuação) Legenda do esquema Isopropanol, tubo vedado Exemplo 1 – Preparação da Forma A de base livre do Composto A Composto A

[0267] Composto A é preparado de acordo com os métodos descritos em detalhes no exemplo 9 da patente de 131 e publicação de 363, as totalidades de cada uma das quais são incorporadas aqui por referência. O esquema 3 abaixo fornece detalhes da síntese do Composto A. Um intermediário da síntese mostrado no Esquema 3 foi usado para preparar a forma A do composto A.

Esquema 3 – Síntese do Composto A

Legenda Acetona Etapa Catalisador Zhan Água Forma A do Composto A

[0268] A forma A do composto A foi preparada como descrito abaixo. Forma A do composto A - Método de Preparação 1

[0269] Composto 13 do Esquema 3 (350 g, 0,58 mol) e água (2l) foram adicionados a um frasco fundo redondo de 3. Foram adicionados 200 ml de ácido trifluoroacético (TFA) e a mistura foi agitada a 60°C por 12 horas. HPLC mostrou que a reação estava completa. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e lavada com cloreto de metileno (MC, 300 ml*3) e concentrada. A resina básica Amberlyst 21 foi adicionada à mistura para obter um pH de cerca de 9 e as misturas foram agitadas por 16 horas em temperatura ambiente. A mistura foi então filtrada, lavada com metanol (MeOH) e concentrada. A purificação por cromatografia de coluna foi realizada [SiO2(5 X), MC/MeOH= 15/1 a 5/1 (100 V)) para render o composto A como sólido amarelo claro. Composto A foi então dissolvido em MeOH de grau HPLC para uma solução clara e evaporado no evaporador rotativo (bomba d'água, temperatura do banho 35°C). A forma A do composto A foi formada gradualmente durante a concentração. Depois que a maior parte do MeOH foi removida (sem troca de peso), água deionizada foi adicionada e retirada no evaporador rotativo para secagem, por três vezes (bomba de óleo, temperatura do banho 35°C), para remover MeOH residual. Composto obtido foi ainda mais seco por evaporação rotativa (bomba de óleo, temperatura do banho 35°C) até que nenhuma mudança de peso (~16 horas) fosse registrada, rendendo a forma A do composto A. Forma A do composto A - Método de preparação 2

[0270] A um copo de moagem de plástico foi adicionado 18,4 mg de composto A e 10 μl de água. Uma bola de aço inoxidável foi adicionada. A amostra foi então moída em um moinho Retsch com 100% de potência por 20 minutos à temperatura ambiente. Forma A do Composto A - Método de Preparação 3

[0271] A um frasco de vidro de 20 ml foi adicionado 200,0 mg de composto A e 3,0 ml de água. Uma barra de agitação magnética foi adicionada e o frasco foi tampado. O frasco foi colocado em uma placa de aquecimento/agitação e o lodo foi agitado magneticamente por 7 dias à temperatura ambiente. O frasco foi centrifugado por 10 minutos e o licor-mãe foi decantado. Uma purga de ar seco foi direcionada para o frasco por 10 minutos para secar o sólido. O frasco foi então colocado em um dissecador em vácuo, a temperatura ambiente por 2 horas. Forma A do Composto A - Método de Preparação 4

[0272] A um frasco de vidro de 20 ml foi adicionado 200,0 mg do Composto A e 3,0 ml de água. Uma barra de agitação magnética foi adicionada e o frasco foi tampado. O frasco foi colocado em uma placa de aquecimento/agitação a 60°C e o lodo foi agitado magneticamente por 3 dias. O frasco foi centrifugado por 10 minutos e a licor-mãe decantado. Uma purga de ar seco foi direcionada para o frasco por 10 minutos para secar o sólido. O frasco foi então colocado em um dissecador em vácuo, a temperatura ambiente por 2 horas.

[0273] A Tabela 1, supra, é reproduzida abaixo e apresenta os picos de difração de raios-X observada para a Forma A do Composto A. Tabela 1 – posições dos picos de XRPD para Forma A do Composto A Intensidade Intensidade Intensidade °2θ °2θ °2θ relativa relativa relativa 7,6 1,49 21,5 35,63 30,8 12,79 8,0 100 22,8 2,30 32,0 8,32 9,0 3,49 23,1 6,16 32,8 8,27 10,8 4,60 23,7 4,21 32,9 13,11 11,8 1,59 23,9 9,39 33,7 9,73 12,5 4,59 24,9 54,39 34,7 4,31 13,1 59,02 26,1 32,89 36,3 3,98 16,2 34,56 26,5 13,26 36,7 8,82 16,7 37,68 26,6 22,22 37,9 12,68 17,2 10,65 27,1 60,62 38,2 3,16 17,9 45,59 28,6 10,52 38,5 1,75 18,1 16,05 29,3 1,66 38,7 2,83 18,3 10,91 29,7 9,05 39,6 2,37 19,8 4,96 30,1 1,89 — — 21,0 30,62 30,4 1,77 — —

[0274] A Tabela 4, mostrada abaixo, estabelece os picos FT-IR observados para a Forma A do composto A. Tabela 4. Lista de picos FT-IR para a forma A do composto A. Número de onda (cm -1) 3460 1329 870 3293 1310 828

1423 945 — 1406 886 —

[0275] A Tabela 5, mostrada abaixo, estabelece os picos FT-Raman observados para a Forma A do composto A. Tabela 5. Lista de picos FT-Raman para a forma A do composto A. Mudança Raman (cm -1) 3085 1105 3052 1042 3009 975 2924 895 2902 847 2873 783 2826 742 1578 727 1512 715 1461 703 1447 628 1424 613 1341 564 1327 542 1251 — 1223 —

[0276] A Tabela 6, mostrada abaixo, estabelece os picos de RMN 13 C observados para a Forma A do composto A. Tabela 6 lista de picos RMN 13C para a forma A do composto A. Posição de picos em partes por milhão (ppm) 12,8 15,0 20,4 33,9 60,4 66,7 71,8 75,4 116,6 143,7 149,6 154,2 163,0

[0277] A Tabela 7, mostrada abaixo, estabelece picos selecionados 13 de RMN C e mudanças químicas de picos de campo inferior observados para a Forma A do composto A. Tabela 7. Picos de RMN de 13C e mudanças químicas para a forma A do composto A. Posição dos picos em partes por milhão Δ (ppm) do pico de maior campo (ppm) inferior 116,6 46 143,7 19 149,6 13

154,2 9 163,0

[0278] FIG. 1 retrata um diagrama de XRPD da Forma A do composto A.

[0279] FIG. 2 retrata um traçado de DSC da Forma A do composto A.

[0280] FIG. 3 retrata um traçado TGA da Forma A do composto A.

[0281] FIG. 4 mostra um traçado de DVS da Forma A do composto A.

[0282] FIG. 5 retrata um diagrama de XRPD da Forma A do composto A antes (superior) e depois da análise (inferior) do DVS.

[0283] FIG. 6 retrata um espectro de FT-IR da Forma A do composto A.

[0284] FIG. 7 retrata um espectro FT-Raman da Forma A do composto A.

[0285] FIG. 8 retrata um espectro 13C de estado sólido da Forma A do composto A.

[0286] FIG. 9 retrata uma imagem de microscópio óptico da Forma A do composto A.

[0287] Observou-se que a forma A do composto A tem as características descritas abaixo.

[0288] Com base nos dados de XRPD, a forma A do composto A é cristalina e mostra sinais de difração de raios-X acurados e bem resolvidos.

[0289] Baseado em imagens de microscopia óptica, a forma A do composto A mostra cristais em forma de lâmina de tamanho e forma semelhantes.

[0290] A forma A do composto A perde a água da hidratação e exibe um ponto de fusão perto de 196°C com base nos dados do DSC.

[0291] A forma A do composto A é hidratada com base nos dados TG e KF, contendo entre 1,2 e 1,4 mol de água por mol de forma A do composto A.

[0292] A forma A do composto A é estável sob várias condições de umidade. É moderadamente higroscópico com base nos dados do DVS, onde aproximadamente 9,3% do ganho de umidade foi observado durante a sorção de umidade e cerca de 2% da perda de umidade foi observada durante o ciclo de dessorção. A forma cristalina permaneceu inalterada após a análise do DVS, onde a amostra foi exposta até 95% de RH (umidade relativa) e até 5% de RH.

[0293] A forma A do composto A é estável quando moído na presença de água ou quando agitado na água entre temperatura ambiente e 60°C.

[0294] A forma A do composto A é mais estável do que a Forma B em sistemas de solventes tendo atividade de água maior ou igual a 0,72. Se o sistema de solvente tiver atividade de água maior ou igual de 0,72, e as duas formas cristalinas forem misturadas, a mistura se converte em Forma A. Os sistemas de solventes podem ser a mistura de quaisquer solventes orgânicos e solventes orgânicos que contenham água.

[0295] A forma A do composto A possui um espectro de RMN 13C de estado sólido contendo sinais 13C singulares para cada posição de carbono na estrutura química. Portanto, há uma molécula na unidade assimétrica da forma cristalina A.

[0296] Com base no acima, a forma A do composto A é um material moderadamente higroscópico, estável, hidratado e cristalino. Exemplo 2 – Preparação da Forma B de base livre do Composto A

Composto A Forma B do Composto A

[0297] A Forma B do composto A foi preparada como descrito abaixo. Forma B do Composto A - Método de Preparação 1

[0298] A um frasco de vidro de 20 ml foi adicionado 200,4 mg de Forma A do Composto A e 3,0 ml de acetona. Uma barra de agitação magnética foi adicionada e o frasco foi tampado. O frasco foi colocado em uma placa de aquecimento/agitação a 60°C e o lodo foi agitado magneticamente por 3 dias. O frasco foi centrifugado por 10 minutos e o licor-mãe foi decantado. Uma purga de ar seco foi direcionada para o frasco por 10 minutos para secar o sólido. O frasco foi então colocado em um dissecador em vácuo, a temperatura ambiente por 2 horas. Forma B do Composto A - Método de Preparação 2

[0299] Em um frasco de vidro de 1 grama foi adicionado 17,2 mg de Forma A de Composto A e 1 ml de acetato de etila. O lodo foi agitado magneticamente em uma placa de aquecimento/agitação ajustada para 60°C e o etanol (absoluto) foi adicionado até que a dissolução ocorreu (adicionado 1 ml). A barra de agitação foi removida, o frasco tampado, e o calor desligado. Uma vez resfriado à temperatura ambiente, não foi observado sólido e o frasco foi deixado à temperatura ambiente durante a noite, durante o qual não ocorreu a cristalização com o tempo. O frasco foi então colocado em uma geladeira a cerca de 5°C e deixado por 3 dias, período durante o qual não ocorreu a cristalização. O frasco foi então colocado em um freezer a cerca de -15°C e deixado por 2 dias, durante o qual ocorreu a cristalização com o tempo. O sólido foi recuperado por filtragem. Forma B do Composto A - Método de Preparação 3

[0300] A um copo de moagem de plástico foi adicionado 18,4 mg de Forma A do Composto A e 10 μl de etanol. Uma bola de aço inoxidável foi adicionada. A amostra foi então moída em um moinho Retsch em 100% de potência, por 20 minutos. Forma B de Composto A - Método de Preparação 4

[0301] Em um frasco de vidro de 1 grama foi adicionado 3,8 mg de Forma A do Composto A e 0,7 ml de tetraidrofurano. O sólido dissolveu. O frasco foi então colocado em um frasco de vidro de 20 ml contendo 2 ml de hexano. O frasco de 20 ml foi tampado e a amostra deixada à temperatura ambiente por 6 dias, durante a qual ocorreu a cristalização. O solvente foi decantado e os sólidos deixados para secar o ar.

[0302] A Tabela 2, supra, é reproduzida abaixo e estabelece os picos de difração de raios-X observados para a Forma B do composto A. Tabela 2 – posições dos picos de XRPD para Forma B do Composto A Intensidade Intensidade Intensidade °2θ °2θ °2θ relativa relativa relativa 4,7 2,43 20,1 88,35 29,5 4,27 7,6 3,96 21,0 42,70 29,9 3,19 9,5 14,73 21,5 68,69 30,2 6,20 10,0 10,55 23,0 2,13 30,6 7,95 10,5 7,20 23,8 53,95 31,6 4,20 13,8 20,73 24,3 8,09 32,3 1,42 14,2 10,53 24,6 3,80 32,7 5,03 14,7 40,39 25,4 5,74 33,1 4,67 15,2 6,59 25,6 8,51 33,6 3,56 15,4 14,70 25,9 35,31 35,9 7,11 16,2 4,80 26,2 20,76 37,0 2,87

17,1 24,58 26,6 16,53 37,4 1,78 17,9 58,03 27,6 7,29 39,0 1,26 18,3 12,94 28,8 25,11 — — 19,0 100 29,1 8,40 — —

[0303] A Tabela 8, mostrada abaixo, estabelece os picos FT-IR observados para a Forma B do composto A. Tabela 8. Lista de picos FT-IR para a Forma B do composto A. Número de onda (cm -1) 3307 1335 835 3248 1298 791 3172 1239 750 3114 1205 721 2898 1190 694 2867 1171 668 1667 1120 639 1589 1093 613 1573 1074 607 1502 1042 574 1443 1023 553 1432 999 499 1409 970 436 1379 932 427 1368 884 418 1347 858 401

[0304] A Tabela 9, mostrada abaixo, estabelece os picos FT-Raman observados para a Forma B do composto A. Tabela 9. Lista de picos FT-Raman para a Forma B do composto A. Mudança Raman (cm -1) 3511 997 3424 931 3115 837 3036 788

[0305] A Tabela 10, mostrada abaixo, estabelece os picos de RMN 13 C observados para a Forma B do composto A.

Tabela 10. Lista de picos RMN 13C para a Forma B do composto A.

Posição de picos em partes por milhão (ppm) 12,8 23,2 36,0 37,5 61,9 63,8 68,2 73,9 76,4 77,4 116,7 136,3 137,9 150,4 155,3

165,3

[0306] A Tabela 11, mostrada abaixo, estabelece picos 13 selecionados de RMN C e mudanças químicas de picos de campo baixo observados para a Forma B do composto A. 13 Tabela 11. Picos de RMN C e mudanças químicas para a forma A do composto A. Posições dos picos em partes por Δ (ppm) do pico de maior campo milhão (ppm) inferior 116,7 49 136,3 29 137,9 27 150,4 15 155,3 10 165,3

[0307] FIG. 10 retrata um diagrama XRPD da Forma B do composto A.

[0308] FIG. 11 retrata um traçado de DSC da Forma B do composto A.

[0309] FIG. 12 retrata um traçado de TGA da Forma B do composto A.

[0310] FIG. 13 retrata um traçado DVS da Forma B do composto A.

[0311] FIG. 14 retrata um diagrama XRPD da Forma B do composto A antes (superior) e depois da análise (inferior) do DVS.

[0312] FIG. 15 retrata um espectro de FT-IR da Forma B do composto A.

[0313] FIG. 16 retrata um espectro de FT-Raman da Forma B do composto A.

[0314] FIG. 17 retrata um espectro 13C de estado sólido da Forma B do composto A.

[0315] FIG. 18 retrata uma imagem de microscópio óptico da Forma B do composto A.

[0316] Observou-se que a forma B do composto A tem as características descritas abaixo.

[0317] Com base nos dados de XRPD, a forma B do composto A é cristalino e mostra sinais de difração de raios-X acurados e bem resolvidos.

[0318] Com base em imagens de microscopia óticas, a forma B do composto A mostra cristais de forma irregular de tamanho e forma semelhantes.

[0319] A forma B do composto A exibe um ponto de fusão próximo de 196°C com base nos dados do DSC.

[0320] A forma B do composto A é anidro e não solvatado, com base nos dados TG e KF.

[0321] A forma B do composto A é moderadamente higroscópica com base nos dados do DVS onde aproximadamente 6,4% do ganho de umidade foi observado durante a sorção da umidade. Durante o ciclo de dessorção, a forma B do composto A perdeu todo o ganho de umidade. Além disso, a forma cristalina permaneceu inalterada após a análise do DVS onde a amostra foi exposta até 95% de RH e baixo para 5% de RH.

[0322] A forma B do composto A é mais estável do que a Forma A, quando arrastada em sistemas solvente orgânico/água com atividade de água menor ou igual a 0,63. Os sistemas solventes podem ser a mistura de quaisquer solventes orgânicos e solventes orgânicos que contenham água.

[0323] A forma B do composto A tem um espectro de RMN 13C de estado sólido contendo certos picos que são claramente dupletes.

Portanto, há duas moléculas conformamente diferentes na unidade assimétrica da forma cristalina B.

[0324] Com base no acima, a forma B do composto A é um material cristalino moderadamente higroscópico, estável, insolvente e anidro. Exemplo 3 – Estudos de Cristal Único do Composto A Composto A

[0325] Os dados de difração para determinação estrutural do composto A serão gerados pela análise com um crio-microscópio eletrônico (Cryo-TEM), usando a técnica de micro-elétron-difração (microED). As técnicas de MicroED foram descritas por Jones et al., ACS Central Science 2018, 4, 1587- 1592; Gruene et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 16313-16317; and Shi et al., eLife 2013, 2, e01345, doi: 10,7554/eLife,01345. Materiais e Métodos

[0326] Composto A será preparado de acordo com o exemplo A descrito acima, supra, sem cristalização adicional ou modificação química além de esmagamento, moagem, trituração, fresagem ou outros meios de redução do tamanho das partículas.

[0327] Para preparar amostras do composto A para microED, aproximadamente 1 mg de composto A será colocado entre dois slides de microscópio e moído em pó fino. O pó moído será colocado em um tubo Eppendorf, juntamente com uma grade TEM e agitado ( em “shaker”). A grade TEM carregada será então removida do tubo Eppendorf e suavemente batida contra um papel filtro para remover o excesso de pó. Uma vez que as grades amostrais do composto A sejam preparadas, elas serão posteriormente mergulhadas em nitrogênio líquido, colocadas no cartucho de amostra, e carregadas no microscópio para análise.

[0328] Uma rede de cobre de carbono furada será resfriada a temperaturas de nitrogênio líquido e transferida para um microscópio eletrônico criogênico, operando a uma tensão de aceleração de 200kV (Thermo Fisher Talos Arctica). 140 graus de dados de difração serão coletados de um único nano cristal, por rotação contínua a 0,5 graus por segundo. Um conjunto inteiro de dados será coletado como um filme usando um detector de CMOS CetaD de montagem inferior, equipado com um cintilador grosso para estudos de difração. O software escrito para converter os quadros de filme em formato SigmaTel Motion Video (SMV) permitirá o processamento no software do detector de raios-X (XDS).

[0329] Embora tenhamos descrito uma série de modalidades desta invenção, é evidente que nossos exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos e métodos desta invenção. Portanto, evidentemente o escopo desta invenção deve ser definido pelas reivindicações anexadas e não pelas modalidades específicas que foram representadas por meio de exemplo.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Forma sólida caracterizada pelo fato de que apresenta o Composto A:

A em que a dita forma é Forma A ou Forma B.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é cristalino.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é um sólido cristalino substancialmente livre de composto A amorfo.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o dito composto é substancialmente livre de impurezas.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que tem um ou mais picos em seu XRPD selecionados daqueles em cerca de 8,0 e cerca de 13,1 graus 2-teta.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que tem dois ou mais picos em seu XRPD selecionados daqueles em cerca de 8,0 e cerca de 13,1 graus 2-teta.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o dito composto é de Forma A.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que tem um XRPD substancialmente similar a aquele retratado na FIG. 1.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que tem um ou mais picos em seu XRPD selecionados daqueles em cerca de 9,5, cerca de 10,5 e cerca de 13,8 graus 2-teta.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que tem pelo menos dois picos em seu XRPD selecionados daqueles em cerca de 9,5, cerca de 10,5 e cerca de 13,8 graus 2-teta.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito composto é de Forma B.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um XRPD substancialmente similar a aquele retratado na FIG. 10.

13. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e um carreador, excipiente ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.

14. Método, caracterizado pelo fato de que é para tratar lesão cerebral traumática (TBI), concussão, derrame, transeção parcial ou total da medula espinhal, desnutrição, neuropatias tóxicas, meningoencefalopatias, neurodegeneração causada por um distúrbio genético, neurodegeneração relacionada à idade, doença vascular, Doença de Alzheimer (DA), Doença de Parkinson (DP), Doença de Huntington (HD), Esclerose Múltipla (EM), esclerose lateral amiotrófica (ELA), encefalopatia traumática crônica (CTE), doença cardiovascular, doenças autoimunes, doenças alérgicas, rejeição de transplante, doença de enxerto versus hospedeiro, hipertensão intraocular, glaucoma, sensibilidade ao odor, transtorno olfativo, diabetes tipo 2 e/ou controle da dor, doenças respiratórias, déficits na função DO SNC, déficits de aprendizagem, déficits na cognição, distúrbios óticos, doença de Meniere, hidropisia endolinfática, perda auditiva progressiva, tontura, vertigem, zumbido, dano cerebral colateral associado à radioterapia em câncer, tratamento de enxaqueca, distúrbios do sono em idosos, epilepsia, esquizofrenia, sintomas experimentados pela recuperação de alcoólatras, danos aos neurônios ou nervos do sistema nervoso periférico durante cirurgia, distúrbios gastrointestinais, dor mediada pelo SNC, enxaqueca, dano cerebral colateral associado à terapia de câncer por radiação, depressão, mudanças de humor ou comportamento, demência, comportamento errático, tendência suicida, tremores, doença de Huntington, perda de coordenação de movimento, surdez, fala prejudicada, olhos secos, hipomimia, déficit de atenção, perda de memória, dificuldades cognitivas, vertigem, disartria, disfagia, anormalidades oculares ou desorientação, ou vício; compreendendo administrar a um paciente em necessidade, uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 13.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o derrame é um derrame cerebral isquêmico, derrame hemorrágico, hemorragia subaracnoide, vasoespasmo cerebral ou ataques isquêmicos transitórios (TIA).

16. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a doença cardiovascular é isquemia cardíaca, infarto do miocárdio, uma cardiomiopatia, doença arterial coronariana, arritmia, miocardite, pericardite, angina, doença cardíaca hipertensiva, endocardite, doença cardíaca reumática, doença cardíaca congênita ou aterosclerose.

17. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a condição gastrointestinal é constipação ou diarreia.

18. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a dor mediada pelo SNC é dor neuropática, dor inflamatória ou dor aguda.

19. Método pra inibir ou prevenir a acumulação de cAMP em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente em necessidade, uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 ou composição deste.

20. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto ou composição deste é coadministrada ao paciente com um ativador plasminogênio tecidual, um diluente de sangue, uma estatina, um inibidor de ACE, um bloqueador de receptor de angiotensina ii (ARB), um beta bloqueador, um bloqueador de canal de cálcio ou um diurético.

21. Método para tratar lesão, doença ou condição selecionada de lesão cerebral traumática (TBI), derrame, condição neurodegenerativa ou uma doença cardíaca ou cardiovascular, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente em necessidade uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 13.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a lesão, doença ou condição é TBI.

23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a TBI é selecionada de concussão, lesão por explosão, lesão relacionada a combate ou um golpe leve, moderado ou grave na cabeça

24. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a lesão, doença ou condição é um derrame selecionado de derrame isquêmico, derrame hemorrágico, hemorragia subaracnoide, vasoespasmo cerebral ou ataques isquêmicos transitórios (TIA).

25. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a neuroproteção ou neurorrestauração é aumentada no paciente em comparação com um paciente não tratado.

26. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a doença neurodegenerativa é selecionada de doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson (DP), doença de Huntington (DH), esclerose múltipla (EM), esclerose lateral amiotrófica (ELA), encefalopatia traumática crônica (CTE), ou uma condição neurodegenerativa causada por um vírus, alcoolismo, tumor, toxina ou lesões cerebrais repetitivas.

27. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a doença neurodegenerativa é doença de Parkinson.

28. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a lesão, doença ou condição é doença de Alzheimer, enxaqueca, cirurgia do cérebro ou um efeito colateral neurológico associado com quimioterapia de câncer.

29. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o período de recuperação após a TBI, derrame, isquemia cardíaca ou infarto do miocárdio é diminuído em comparação com um paciente não tratado.

30. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a doença cardíaca ou cardiovascular é isquemia cardíaca, infarto do miocárdio, uma cardiomiopatia, doença arterial coronariana, arritmia, miocardite, pericardite, angina, doença cardíaca hipertensiva, endocardite, doença cardíaca reumática, doença cardíaca congênita ou aterosclerose.

31. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a doença cardíaca ou cardiovascular é isquemia cardíaca ou infarto do miocárdio.

32. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o composto ou composição é administrado cronicamente para tratar derrame, isquemia cardíaca ou infarto do miocárdio, durante o período de tempo após ter ocorrido a lesão até sua resolução.

33. Método para aumentar a neuroproteção ou neurorrestauração em um paciente em necessidade, que sofreu uma TBI ou derrame, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente em necessidade uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 13.

34. Método de acordo com a reivindicação 21 ou 33, caracterizado pelo fato de que o composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado oralmente, via intravenosa ou parental.

35. Método de acordo com a reivindicação 21 ou 33, caracterizado pelo fato de que o composto ou composição é administrado dentro de 24 horas da TBI ou derrame.

36. Método de acordo com a reivindicação 21 ou 33, caracterizado pelo fato de que o composto ou composição é administrado dentro 8 horas da TBI ou derrame.

37. Método de acordo com a reivindicação 21 ou 33, caracterizado pelo fato de que o composto ou composição é administrado pelo menos durante as primeiras 8 - 24 horas seguintes a TBI ou derrame.

38. Método para tratar doença cardíaca ou cardiovascular caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente em necessidade uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 13.

39. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o paciente sofreu uma isquemia cardíaca ou infarto do miocárdio.

40. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o composto ou a composição aumenta a cardioproteção ou regeneração de tecido cardíaco danificado no paciente.

41. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o composto ou a composição diminui o período de recuperação após isquemia cardíaca ou infarto do miocárdio no paciente em comparação com um paciente não tratado.

42. Método, caracterizado pelo fato de que é para tratar uma lesão, doença, distúrbio ou condição selecionada a partir de: (i) danos cerebrais causados por radiação ou danos cerebrais colaterais associados à radioterapia de câncer ou tratamento de enxaqueca; (ii) enxaqueca; (iii) uma condição associada a uma lesão cerebral ou uma condição neurodegenerativa; ou (iv) uma doença ou condição autoimune, glaucoma, um distúrbio ótico, perda auditiva progressiva, zumbido, epilepsia, controle da dor, dor mediada pelo SNC, dor neuropática, dor inflamatória ou dor aguda; compreendendo administrar a um paciente em necessidade, uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 13.

43. Método de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o composto ou composição aumenta neuroproteção ou neurorrestauração no paciente em comparação com um paciente não tratado.

44. Método de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a condição associada a uma lesão cerebral ou uma condição neurodegenerativa é selecionada de epilepsia, enxaqueca, dano cerebral colateral associado à radioterapia, depressão, mudanças de humor ou comportamento, demência, comportamento errático, tendência ao suicídio, tremores, doença de Huntington, perda de coordenação de movimento, surdez, fala prejudicada, olhos secos, hipomimia, déficit de atenção, perda de memória, dificuldades cognitivas ou déficit de cognição, déficit em função DO SNC, déficit na aprendizagem, vertigem, disartria, disfagia, anormalidades oculares ou desorientação.

45. Método para aumentar cardioproteção ou regeneração de tecido cardíaco danificado em um paciente em necessidade, que sofreu uma isquemia cardíaca ou infarto do miocárdio, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 13.

46. Método para prevenir, amenizar, tratar ou promover recuperação de uma dependência, comportamento aditivo, dependência comportamental, distúrbio do sistema de recompensa cerebral, distúrbio compulsivo ou condição relacionada, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente em necessidade, uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 13.