BR112021002170A2

BR112021002170A2 - derivados de heteroarila bicíclicos

Info

Publication number: BR112021002170A2
Application number: BR112021002170-1A
Authority: BR
Inventors: Hasane Ratni; Jennifer Louise Carter
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2018-09-03
Filing date: 2019-09-02
Publication date: 2021-05-04
Also published as: IL281175A; CN112566696A; US12084461B2; MX2021002087A; CA3107593A1; MA53541A; AR116051A1; CO2021002415A2; RS64950B1; AU2019336492A1; TWI841592B; WO2020048904A1; DK3846903T3; US20210323980A1; PT3846903T; JP7398435B2; KR20210054515A; IL281175B2; IL281175B1; SG11202102137SA

Abstract

derivados de heteroarila bicíclicos. a presente invenção refere-se a compostos de heteroarila bicíclicos com a fórmula geral (i) em que r1, ar, n e m são como no presente documento descritos, composições incluindo os compostos, processos de fabricação dos compostos e métodos de uso dos compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “DERIVADOS DE HETEROARILA BICÍCLICOS”. Campo da Invenção

[001] A presente invenção se refere a compostos de heteroarila bicíclicos úteis como moduladores de gama-secretase, sua fabricação, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e seu uso como medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças associadas à deposição de β-amiloide no cérebro, tais como doença de Alzheimer, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose tipo holandês (HCHWA-D), demência multi-infarto, demência pugilística e síndrome de Down. Antecedentes da Invenção

[002] A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência na velhice. Patologicamente, a DA é caracterizada pela deposição de amiloide em placas extracelulares e emaranhados neurofibrilares intracelulares no cérebro. As placas amiloides são compostas principalmente por peptídeos amiloides (peptídeos Aβ) que se originam da Proteína Precursora de -Amiloide (PPA) por uma série de etapas de clivagem proteolítica. Várias formas de PPA foram identificadas, das quais as mais abundantes são proteínas de 695, 751 e 770 aminoácidos de comprimento. Todos eles surgem de um único gene por meio de "splicing" diferencial. Os peptídeos Aβ são derivados do mesmo domínio da PPA.

[003] Os peptídeos Aβ são produzidos a partir de PPA através da ação sequencial de duas enzimas proteolíticas denominadas - e - secretase.-Secretase cliva primeiro no domínio extracelular de PPA apenas fora do domínio transmembranar (TM) para produzir um fragmento C-terminal de PPA (FCT) contendo o domínio TM e citoplasmático. FCT é o substrato para -secretase que cliva em várias posições adjacentes dentro da TM para produzir os peptídeos A e o fragmento citoplasmático. Várias clivagens proteolíticas mediadas por γ-secretase resultam em peptídeos Aβ de comprimentos de cadeia diferentes, por exemplo, Aβ38, Aβ40 e Aβ42. Este último é considerado o peptídeo amiloide mais patogênico devido à sua forte tendência para formar agregados neurotóxicos. -Secretase é uma aspartila protease típica.

[004] -Secretase é um complexo de alto peso molecular que consiste em quatro subunidades essenciais: presenilina (PS, incluindo PS1 e PS2), nicastrina, faringe anterior com defeito 1 (APH-1) e intensificador de presenilina 2 (PEN-2). A estrutura atômica da γ- secretase humana com resolução de 3,4 Å foi publicada (X. Bai, C. Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, S.H.W. Scheres, Y. Shi, Nature, 525 (2015), 212-217). As presenilinas carregam o sítio catalítico e representam um grupo de aspartila proteases atípicas que clivam seus substratos dentro da TM e que são elas próprias proteínas de membrana politópicas. Os outros componentes essenciais de - secretase, nicastrina e os produtos dos genes aph1 e pen-2 são considerados responsáveis pelo reconhecimento e recrutamento do substrato. Substratos comprovados para -secretase são PPA e as proteínas da família de receptores Notch, no entanto, -secretase tem uma especificidade de substrato solta e muitas outras proteínas de membrana não relacionadas a PPA e Notch foram relatadas como sendo clivadas pela -secretase in vitro.

[005] A atividade de -secretase é absolutamente necessária para a produção de peptídeos Aβ. Isso foi demonstrado tanto por meios genéticos, ou seja, ablação dos genes da presenilina, quanto por compostos inibidores de baixo peso molecular. De acordo com a hipótese da cascata amiloide para a DA, a produção e deposição de Aβ é a causa final da doença. Portanto, acredita-se que a inibição seletiva e potente de -secretase pode ser útil para a prevenção e tratamento da DA.

[006] Um modo alternativo de tratamento é a modulação da atividade de -secretase que resulta em uma redução seletiva da produção de Aβ42. Isto levaria a um aumento de isoformas de Aβ mais curtas, como Aβ38, Aβ37 ou outros, que não têm ou têm capacidade reduzida de agregação e formação de placas e não são ou são menos neurotóxicas. Os compostos que modulam a atividade da γ-secretase incluem certos fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs) e análogos relacionados (Weggen et al., Nature, 414 (2001) 212-216).

[007] Vários documentos descrevem o conhecimento atual sobre a modulação de -secretase, como as seguintes publicações: Morihara et al., J. Neurochem., 83 (2002), 1009-12 Jantzen et al., J. Neuroscience, 22 (2002), 226-54 Takahashi et al., J. Biol. Chem., 278 (2003), 18644-70 Beher et al., J. Biol. Chem., 279 (2004), 43419-26 Lleo et al., Nature Med., 10 (2004), 1065-6 Kukar et al., Nature Med., 11 (2005), 545-50 Perretto et al., J. Med. Chem., 48 (2005), 5705-20 Clarke et al., J. Biol. Chem., 281 (2006) 31279-89 Stock et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 16 (2006) 2219–2223 Narlawar et al., J. Med. Chem., 49 (2006) 7588-91 Ebke et al., J. Biol. Chem., 286 (2011) 37181-86 Oehlich, Gijsen et al., J. Med. Chem., 54 (2011), 669 – 698 Li et al., Biochemistry, 52 (2013), 3197 - 3216 Hall et al., Progress in Med. Chem., 53 (2014) 101-145 Bursavich et al., J. Med. Chem., 59 (2016).

[008] Portanto, modular a atividade de -secretase é uma estratégia terapêutica promissora para o tratamento ou prevenção de doenças associadas à deposição de β-amiloide no cérebro, como doença de Alzheimer, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose tipo holandês (HCHWA-D), demência multi- infarto, demência pugilistica e síndrome de Down.

[009] Há uma necessidade de novos compostos, formulações, tratamentos e terapias para tratar doenças e distúrbios associados à deposição de β-amiloide no cérebro. É, portanto, um objetivo desta invenção fornecer compostos úteis para o tratamento ou prevenção ou melhoria de tais doenças e distúrbios com propriedades terapêuticas melhoradas. Sumário da Invenção

[0010] Um primeiro objeto da presente invenção é um composto de fórmula (I) (R1)n ( )m (I)

[0011] em que

[0012] R1 é halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído por halogênio,

[0013] e R1 pode ser diferente se n = 2 ou 3;

[0014] m é 1 ou 2;

[0015] n é 1, 2 ou 3;

[0016] Ar é um grupo heteroarila de seis membros, selecionado de R3 R2 , R2 , R2

[0017] em que

[0018] R2 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio ou alcóxi inferior;

[0019] R3 é hidrogênio ou halogênio;

[0020] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0021] Um outro objeto da invenção é um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como descrito neste documento, compreendendo a reação de um composto 5 (R1)n ( )m 5

[0022] com uma amina 6 6

[0023] em que Ar, R1, n e m são como definidos neste documento,

[0024] para formar o referido composto de fórmula (I) e, se desejado, converter os compostos obtidos em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0025] Um outro objeto da presente invenção é um composto de fórmula (I) como descrito neste documento, quando fabricado de acordo com o processo como descrito acima.

[0026] Um outro objeto da presente invenção é um composto de fórmula (I), como descrito neste documento, para uso como substância terapeuticamente ativa.

[0027] Um outro objeto da presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), como descrito neste documento, e um veículo terapeuticamente inerte.

[0028] Um outro objeto da presente invenção é um composto de fórmula (I), como descrito neste documento, para uso no tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Alzheimer, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose tipo holandês (HCHWA-D), demência multi-infarto, demência pugilistica ou síndrome de Down.

[0029] Um outro objeto da presente invenção é o uso de um composto de fórmula (I), como descrito neste documento, para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Alzheimer, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose tipo holandês (HCHWA-D), demência multi-infarto, demência pugilistica ou síndrome de Down.

[0030] Um outro objeto da presente invenção é o uso de um composto de fórmula (I), como descrito neste documento, para a preparação de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Alzheimer, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose tipo holandês (HCHWA-D), demência multi-infarto, demência pugilística ou síndrome de Down.

[0031] Um outro objeto da presente invenção é um método para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Alzheimer, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose tipo holandês (HCHWA-D), demência multi-infarto, demência pugilística ou síndrome de Down, cujo método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), como descrito neste documento. Descrição Detalhada da Invenção

[0032] As seguintes definições dos termos gerais usados na presente descrição se aplicam independentemente de os termos em questão aparecerem sozinhos ou em combinação com outros grupos.

[0033] O termo "alquila inferior", sozinho ou em combinação com outros grupos, refere-se ao grupo alquila de cadeia ramificada ou linear saturada, com ramificação simples ou múltipla, em que o grupo alquila compreende em geral de 1 a 7 átomos de carbono (“C1-7-alquila”), por exemplo, metila (Me), etila (Et), propila, isopropila (i-propila), n-butila, i-

butila (isobutila), 2-butila (sec-butila), t-butila (terc-butila), isopentila, 2- etil-propila, 1,2-dimetil-propila e similares. Grupos alquila inferior específicos têm de 1 a 4 átomos de carbono (“C1-4-alquila”).

[0034] O termo "alquila inferior substituído por halogênio" denota um grupo alquila, como definido acima, em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por halogênio, por exemplo CF3, CHF2, CH2F, CHFCF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2C(CH3)2CF3, CH2CF2CF3, CH(CF3)2, CH2CF3, (CH2)2CF3, (CH2)3CF3, CH(CH3)CF3, CF2CF3 e similares. O grupo preferido é CF3.

[0035] O termo "alcóxi", sozinho ou em combinação, denota um grupo da fórmula alquil-O-, no qual o termo "alquil" tem o significado anteriormente atribuído, tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n- butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi. "Alcóxi" específico é metóxi e terc-butóxi.

[0036] O termo "alcóxi inferior substituído por halogênio" denota um grupo alcóxi inferior como definido acima, em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por halogênio.

[0037] Os termos "halogênio" ou "halo", sozinhos ou em combinação, denotam flúor, cloro, bromo ou iodo e, particularmente, flúor, cloro ou bromo, mais particularmente, flúor e cloro. O termo "halo", em combinação com outro grupo, denota a substituição do referido grupo por pelo menos um halogênio, particularmente substituído por um a cinco halogênios, particularmente um a quatro halogênios, ou seja, um, dois, três ou quatro halogênios.

[0038] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres ou ácidos livres, que não são biológicos ou indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, particularmente ácido clorídrico e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e N-acetilcisteína.

[0039] Os sais farmaceuticamente aceitáveis particularmente preferidos dos compostos da fórmula (I) são os sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido metanossulfônico.

[0040] O termo "grupo protetor" (GP) denota o grupo que seletivamente bloqueia um local reativo em um composto multifuncional, de tal modo que uma reação química pode ser seletivamente realizada em outro local reativo desprotegido no significado convencionalmente associado a ele em química sintética. Os grupos protetores podem ser removidos no ponto apropriado. Grupos protetores exemplares são grupos protetores de amino, grupos protetores de carbóxi ou grupos protetores de hidróxi. Grupos protetores particulares são a terc- butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc) e benzila (Bn). Outros grupos protetores particulares são a terc- butoxicarbonila (Boc) e a fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc). O grupo protetor mais específico é a terc-butoxicarbonila (Boc). Grupos protetores exemplares e sua aplicação em síntese orgânica são descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene e P.G.M. Wutts, 5ª Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.

[0041] Os termos "átomo de carbono assimétrico" e "centro assimétrico" significam um átomo de carbono com quatro substituintes diferentes. De acordo com a Convenção de Cahn-Ingold-Prelog, um átomo de carbono assimétrico pode ser da configuração "R" ou "S".

[0042] As seguintes abreviações são usadas no presente texto: Boc = terc-butiloxicarbonila, CAS RN = número de registro dos resumos químicos, DCM = diclorometano, DIPEA = N,N-diisopropiletilamina, EtOAc = acetato de etila, EtOH = etanol, FCS = soro fetal de bezerro, h = hora(s), Hal = halogênio, HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho, IMDM = meio de Dulbecco modificado por Iscove, MeCN = acetonitrila, MeOH = metanol, Me2SO = dimetilsulfóxido (DMSO), min = minuto(s), ml = mililitro, µL = microlitro, MS = espectro de massa, NaOMe = metóxido de sódio, NatBuO = terc-butyloxide de sódio, n-BuLi = n-butil-lítio, NEt3 = trietilamina (TEA), NMP = N-metil-2-pirrolidona, OAc = Acetóxi, Pd2(dba)3 = tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), p- TsOH = ácido p-toluenossulfônico, R = qualquer grupo, TA = temperatura ambiente, sol. aq. sat. = solução aquosa saturada, tBuXPhos = 2-di-terc-butilfosfino-2′,4′,6′-triisopropilbifenila, TEA = trietilamina, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetra-hidrofurano, THP = tetra-hidropirano. Compostos da Invenção

[0043] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) (R1)n ( )m (I),

[0044] em que

[0045] R1 é halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído por halogênio,

[0046] e R1 pode ser diferente se n = 2 ou 3;

[0047] m é 1 ou 2;

[0048] n é 1, 2 ou 3;

[0049] Ar é um grupo heteroarila de seis membros, selecionado de

R3 2 2 R , R , R2

[0050] em que

[0051] R2 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio ou alcóxi inferior;

[0052] R3 é hidrogênio ou halogênio;

[0053] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0054] Em uma modalidade, é fornecido um composto de fórmula (I), como descrito neste documento, em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia): (R1)n ( )m (Ia)

[0055] em que R1, m, n e Ar são como definidos acima.

[0056] Em uma modalidade, é fornecido um composto de fórmula (I), como descrito neste documento, em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ib): (R1)n ( )m (Ib)

[0057] em que R1, m, n e Ar são como definidos acima.

[0058] Em uma modalidade, R1 é halogênio.

[0059] Em uma modalidade preferida, R1 é flúor ou cloro.

[0060] Em uma modalidade, n é 2 ou 3.

[0061] Em uma modalidade preferida, é fornecido um composto de fórmula (I) como descrito neste documento, em que Ar é um grupo heteroarila de seis membros, selecionado a partir de R3 R2 , R2 , R2

[0062] em que

[0063] R2 é alquila inferior ou alcóxi inferior;

[0064] R3 é hidrogênio.

[0065] Em outra modalidade preferida, é fornecido um composto de fórmula (I) como no presente documento descrito, em que Ar é um grupo heteroarila de seis membros, selecionado a partir de R3 R2 , R2 , R2

[0066] em que

[0067] R2 é metila ou metóxi;

[0068] R3 é hidrogênio.

[0069] Em outra modalidade preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), como descrito neste documento, em que:

[0070] R1 é halogênio;

[0071] m é 1 ou 2;

[0072] n é 2 ou 3;

[0073] Ar é um grupo heteroarila de seis membros, selecionado de R3 2 2 R , R , R2

[0074] em que

[0075] R2 é alquila inferior ou alcóxi inferior;

[0076] R3 é hidrogênio.

[0077] Em outra modalidade preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), como descrito neste documento, em que:

[0078] R1 é flúor ou cloro,

[0079] m é 1 ou 2;

[0080] n é 2 ou 3;

[0081] Ar é um grupo heteroarila de seis membros, selecionado de R3 2 2 R , R , R2

[0082] em que

[0083] R2 é metila ou metóxi;

[0084] R3 é hidrogênio.

[0085] O composto da fórmula (I) pode conter vários centros assimétricos e podem estar presentes na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racematos, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos.

[0086] Em outra modalidade preferida, é fornecido um composto de fórmula (I) como descrito neste documento, selecionado a partir de (9R)-9-(2,3-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(2,3-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-9-(2,4-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(2,4-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina;

(9R)-9-(2,3-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(2,3-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-9-(3,5-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(3,5-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-9-(2,4-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(2,4-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-9-(3,5-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(3,5-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina;

(9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9- (2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9- (2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (8R)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina; (8S)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina; (8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8- (2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2- amina; (8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8- (2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2- amina;

(8R)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina; (8S)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina; (8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2- amina; (8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2- amina; (8R)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina; (8S)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina; (8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8- (2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2- amina; (8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8- (2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2- amina; (9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina;

(9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9- (2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9- (2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9- (2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9- (2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0087] Em uma modalidade mais preferida, é fornecido um composto de fórmula (I) como no presente documento descrito, selecionado a partir de (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1-

c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9- (2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9- (2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8- (2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2- amina; (8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8- (2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2- amina; (8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8- (2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2- amina; (8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8- (2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2- amina; (9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1-

c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9- (2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9- (2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9- (2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9- (2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina;

[0088] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Processos de Fabricação

[0089] Os processos para a fabricação de um composto de fórmula (I), como descrito neste documento, também são um objetivo da presente invenção.

[0090] A preparação de compostos da fórmula (I) da presente invenção, como descrita neste documento, pode ser realizada por vias sintéticas sequenciais ou convergentes. As sínteses da invenção são mostradas nos seguintes esquemas gerais. As habilidades requeridas para realizar as reações e purificações dos produtos resultantes são conhecidas dos técnicos no assunto. Os substituintes e índices usados na seguinte descrição dos processos têm o significado dado neste documento antes, a menos que seja indicado o contrário.

[0091] Se um dos materiais de partida, intermediários ou compostos de fórmula (I) contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos sob as condições de reação de uma ou mais etapas de reação, grupos de proteção apropriados (como descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry "por T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3ª Ed., 1999, Wiley, Nova York) podem ser introduzidos antes da etapa crítica de aplicação de métodos bem conhecidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos em uma etapa posterior da síntese usando métodos padrões descritos na literatura. Exemplos de grupos de proteção são terc-butoxicarbonila (Boc), 9-fluorenilmetila carbamato (Fmoc), 2-trimetilsililetila carbamato (Teoc), carbobenziloxi (Cbz) e p-metoxibenziloxicarbonila (Moz).

[0092] Se os materiais iniciais ou intermediários contêm centros estereogênicos, os compostos da fórmula (I) podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, que podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC quiral, SFC quiral ou cristalização quiral. Os compostos racêmicos podem, por exemplo, ser separados em seus antípodas por meio de sais diastereoméricos por cristalização com ácidos opticamente puros ou por separação dos antípodas por métodos cromatográficos específicos usando um adsorvente quiral ou um eluente quiral. É igualmente possível separar materiais iniciais e intermediários contendo centros estereogênicos para produzir materiais iniciais e intermediários diastereomericamente/enantiomericamente enriquecidos. O uso de tais materiais iniciais e intermediários diastereomericamente/enantiomericamente enriquecidos na síntese de compostos da fórmula (I) normalmente conduzirá aos respectivos compostos diastereomericamente/enantiomericamente enriquecidos da fórmula (I).

[0093] Um técnico no assunto reconhecerá que a sequência de reações pode ser variada dependendo da reatividade e da natureza dos intermediários.

[0094] Em mais detalhe, os compostos da fórmula (I) podem ser fabricados pelos métodos dados a seguir, pelos métodos dados nos exemplos ou por métodos análogos. As condições de reação apropriadas para as etapas de reação individuais são conhecidas de um técnico no assunto. Além disso, para as condições de reação descritas na literatura que afetam as reações descritas, vide, por exemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª Edição, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nova York, NY. 1999). Foi considerado conveniente realizar as reações na presença ou ausência de um solvente. Não existe restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregado, desde que não tenha efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em certa extensão. As reações descritas podem ocorrer em uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura precisa da reação não é crítica para a invenção. É conveniente realizar as reações descritas em uma faixa de temperatura entre -78 °C até o refluxo. O tempo necessário para a reação também pode variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notadamente a temperatura da reação e a natureza dos reagentes. No entanto, um período de 0,5 horas a vários dias será normalmente suficiente para produzir os intermediários e compostos descritos. A sequência da reação não está limitada à exibida nos esquemas, no entanto, dependendo dos materiais iniciais e de sua respectiva reatividade, a sequência das etapas da reação pode ser livremente alterada.

[0095] Se os materiais iniciais ou intermediários não estiverem disponíveis comercialmente ou a sua síntese não estiver descrita na literatura, eles podem ser preparados em analogia aos procedimentos existentes para análogos próximos ou como descrito na seção experimental.

[0096] Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I), como descritos neste documento, podem ser preparados por um processo que compreende a reação de um composto 5 (R1)n ( )m 5

[0097] com uma amina 6 6

[0098] em que Ar, R1, n e m são como definidos neste documento

[0099] para formar o referido composto de fórmula (I) e, se desejado, converter o referido composto obtido em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00100] Em uma modalidade, o processo, de acordo com a invenção, pode ser realizado na presença de um catalisador, por exemplo, paládio, opcionalmente na presença de um ligante, por exemplo, 2-di-terc- butilfosfino-2′,4′,6′-triisopropilbifenila.

[00101] Em uma outra modalidade, o processo, de acordo com a invenção, pode compreender ainda uma etapa de realização de uma separação quiral para obter compostos de fórmulas (Ia) e (Ib).

[00102] Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) em que R1, n, m e Ar são como descritos neste documento e os seus intermediários podem ser preparados em analogia com os procedimentos da literatura e/ou representados, por exemplo, nos esquemas 1 e 2, respectivamente. (R1 )n Br m( ) Br N OTHP Br N 1) nBuLi Br N Br Br N N N N 2) N N OH H m( ) (R1)n m( )

OTHP OTHP

O 2 3 4 (R1 )n N H (R1)n Ar NH 2

H pTsOH 6 Br N HH

N N Ar N N N O [Pd] / L

H N N O ( )m ( )m 5 (I) Esquema 1:

[00103] A preparação de compostos de fórmula (I) pode começar com a alquilação de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol 2 tal como eletrófilo 2- (2-bromoetóxi)tetra-hidropirano (se m igual a 1) ou 2-(3- bromopropóxi)tetra-hidropirano (se m igual a 2) para produzir o composto 3. Uma litiação halo regiosseletiva com nBuLi seguida pela adição de um derivado de benzaldeído opcionalmente substituído fornece o álcool primário 4. Após a desproteção do álcool primário 4 com pTsOH, uma eterificação intramolecular pode ser realizada usando pTsOH em alta temperatura para produzir o intermediário 5. Finalmente, um acoplamento do tipo Buchwald com amina 6 na presença de paládio e um ligante fornece os compostos de fórmula (I). Uma HPLC quiral preparativa pode ser realizada para separar os enantiômeros.

[00104] Os intermediários 6 podem ser sintetizados como representado, por exemplo, no esquema 2 e/ou em analogia aos métodos descritos na literatura.

Ar-X TFA, CH2Cl2 Base, Solvent Base, Solvente or Pd coupling 7 ou acoplamento Pd 8 6 Esquema 2:

[00105] O acoplamento de terc-butila N-[(1S,5R,8S)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila] carbamato 7 (CAS 847862-26-4) com halogenetos heterocíclicos de fórmula geral Ar-X pode ser realizado sob condições térmicas em um solvente como etanol ou NMP na presença de uma base como Et3N ou usando reações de deslocamento sob condições catalíticas (como por exemplo, catálise de paládio(0) ou cobre (II)) para fornecer intermediários 8. A desproteção com ácido, por exemplo, ácido trifluoroacético proporciona a amina 6.

[00106] Os halogenetos heterocíclicos estão disponíveis comercialmente ou são bem conhecidos na literatura, pois podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica.

[00107] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como descrito no presente documento, quando fabricado de acordo com qualquer um dos processos descritos neste documento. Composição farmacêutica e administração

[00108] Em um aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), como descrito no presente documento, e um veículo terapeuticamente inerte.

[00109] Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas internamente, tais como por via oral (por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões), nasal (por exemplo, na forma de sprays nasais) ou retal (por exemplo, na forma de supositórios). No entanto, a administração também pode ser efetuada por via parenteral, tal como por via intramuscular ou intravenosa (por exemplo, na forma de soluções injetáveis). A administração também pode ser efetuada topicamente, por exemplo, administração transdérmica ou na forma de gotas para os olhos ou para os ouvidos.

[00110] Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser processados com veículos farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de preparações farmacêuticas, tais como comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura, soluções de injeção ou formulações tópicas. Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácidos esteáricos ou sais dos mesmos, etc. podem ser usados, por exemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.

[00111] Os veículos adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, substâncias semissólidas e polióis líquidos e similares. Dependendo da natureza da substância ativa, não são, no entanto, normalmente necessários veículos no caso de cápsulas de gelatina mole.

[00112] Os veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, álcoois, polióis, sacarose, glicose, açúcar invertido, óleos vegetais, etc.

[00113] Veículos adequados para soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc.

[00114] Os veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semissólidos ou líquidos, etc.

[00115] Veículos adequados para formulações oculares tópicas são, por exemplo, ciclodextrinas, manitol ou muitos outros veículos e excipientes conhecidos na técnica.

[00116] Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, substâncias que aumentam a viscosidade, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões,

agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.

[00117] Os medicamentos contendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo terapeuticamente inerte também são um objeto da presente invenção, pois é um processo para sua produção, que compreende trazer um ou mais compostos de fórmula (I) e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e, se desejado, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma forma de administração galênica juntamente com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.

[00118] A dosagem pode variar em limites amplos e, é claro, será ajustada às necessidades individuais de cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral, uma dosagem diária de cerca de 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, de preferência, 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por exemplo, cerca de 300 mg por pessoa), dividida preferencialmente em 1 a 3 doses individuais, que podem consistir, por exemplo, nas mesmas quantidades, deve ser adequada. No caso de administração tópica, a formulação pode conter 0,001% a 15% em peso do medicamento e a dose necessária, que pode estar entre 0,1 e 25 mg, pode ser administrada por dose única por dia ou por semana, ou por doses múltiplas (2 a 4) por dia, ou em doses múltiplas por semana. Será, no entanto, claro que o limite superior ou inferior dado neste documento pode ser excedido quando isto for mostrado como indicado. Preparação de composições farmacêuticas compreendendo compostos da invenção Formulação de Comprimido (Granulação Úmida) Ingrediente mg/comprimido 5 25 100 500 1) Composto de fórmula (I) 5 25 100 500 2) Lactose Anidra DTG 125 105 30 150 3) Sta-Rx 1500 6 6 6 30

Ingrediente mg/comprimido 5 25 100 500 4) Celulose Microcristalina 30 30 30 150 5) Estearato de Magnésio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimento de Fabricação

1. Misture os ingredientes 1, 2, 3 e 4 e granule com água purificada.

2. Secar os grânulos a 50°C.

3. Passe os grânulos por equipamento de moagem adequado.

4. Adicione o ingrediente 5 e misture por três minutos; comprimir em uma prensa adequada. Formulação de Cápsula Ingrediente mg/cápsula 5 25 100 500 1) Composto de fórmula (I) 5 25 100 500 2) Lactose Hidratada 159 123 148 - 3) Amido de Milho 25 35 40 70 4) Talco 10 15 10 25 5) Estearato de Magnésio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimento de Fabricação

1. Misture os ingredientes 1, 2 e 3 em um misturador adequado por 30 minutos.

2. Adicione os ingredientes 4 e 5 e misture por 3 minutos.

3. Encha uma cápsula adequada. Indicações

[00119] Além disso, um objeto da presente invenção é um composto de fórmula (I), como descrito no presente documento, para uso como substância terapeuticamente ativa.

[00120] Como descrito acima, os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis como moduladores de gama-secretase.

[00121] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I), como descritos neste documento, para uso no tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Alzheimer, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose tipo holandês (HCHWA-D), demência multi-infarto, demência pugilistica ou síndrome de Down.

[00122] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula (I) como descritos no presente documento para uso no tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Alzheimer.

[00123] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de compostos de fórmula (I) como no presente documento descritos para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Alzheimer, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose tipo holandês (HCHWA-D), demência multi-infarto, demência pugilistica ou síndrome de Down.

[00124] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da fórmula (I), como descritos no presente documento, para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Alzheimer.

[00125] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de compostos de fórmula (I), como descritos neste documento, para a preparação de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Alzheimer, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose tipo holandês (HCHWA-D), demência multi-infarto, demência pugilística ou síndrome de Down.

[00126] Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da fórmula (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Alzheimer.

[00127] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Alzheimer, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose tipo holandês (HCHWA-D), demência multi-infarto, demência pugilistica, ou síndrome de Down, cujo método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), como descrito neste documento.

[00128] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Alzheimer, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), como descrito neste documento. Exemplos

[00129] A invenção será mais completamente compreendida pelas referências aos seguintes exemplos. As reivindicações não devem, no entanto, ser interpretadas como limitantes do escopo dos exemplos. 1) Exemplos preparativos

1.1) Geral

[00130] Método Analítico: HPLC (método LCMS_fastgradient)  Coluna: Agilent Zorbax Eclipse Plus C18, Rapid Resolution HT, 2,1x30 mm, 1, 8 µm, Part. nº 959731-902  Solvente A: Água 0,01% de ácido fórmico; Solvente B: acetonitrila (MeCN)  Gradientes: Tempo [min] Taxa de fluxo [ml/min] %A %B Inicial 0,8 97 3 0,2 1,0 97 3 1,7 1,0 3 97 2,0 1,0 3 97 2,1 1,0 97 3

1.2) Preparação de intermediários

1.2.1) Intermediários do tipo 5, com m=1

(R1 )n Intermediário 5-1: 2-bromo-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazina

[00131] Etapa 1: 2-(2-bromoetóxi)tetra-hidro-2H-pirano (10,0g, 7,23 ml, 47,8 mmol, Eq: 1,00) e DIPEA (6,18 g, 8,35 ml, 47,8 mmol, Eq: 1,00) foram adicionados a uma suspensão de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (10,9 g, 47,8 mmol, Eq: 1,00) em MeCN (90 ml) e depois agitada a 90°C durante 20 h. A mistura reacional foi resfriada à TA e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash de sílica-gel (eluente: EtOAc/heptano de 10/90 a 60/40) para produzir 3,5- dibromo-1-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietil) -1,2,4-triazol (12,08 g, 33,7 mmol, rendimento de 70%) como um óleo amarelo claro. MS (ES+) m/z: 356,0 ([M+H]+).

[00132] Etapa 2: n-BuLi (1,6 M em hexano, 7,04 ml, 11,3 mmol, Eq: 1,00) foi adicionado a uma solução de 3,5-dibromo-1-(2 -((tetra-hidro- 2H-piran-2-il)óxi)etil)-1H-1,2,4-triazol (4,00 g, 11,3 mmol, Eq: 1,00) em THF (100 ml) a -78°C. A reação foi agitada durante 20 min a -78°C, após o qual uma solução de 2,3,4-trifluorobenzaldeído (1,80 g, 11,3 mmol, Eq: 1,00) em THF (30,0 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78°C durante 2 horas adicionais. A temperatura da reação foi gradualmente aumentada para TA e extinta com a adição de uma sol. aq. sat. de NH4Cl (5,00 ml). A reação foi diluída com EtOAc (150 ml) e lavada com salmoura (2x 50 ml). A fase orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4,

filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash de sílica-gel (eluente: EtOAc/heptano de 10/90 a 50/50) para produzir [5-bromo-2- (2-tetra-hidropiran-2-iloxietil)- 1,2,4-triazol-3-il]-(2,3,4-trifluorofenil)metanol (4,50 g, 10,2 mmol, 91% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. MS (ES+) m/z: 436,1 [(M+H)+].

[00133] Etapa 3: mono-hidrato de ácido p-Toluenossulfônico (402 mg, 2,11 mmol, Eq: 0,20) foi adicionado a uma solução de [5-bromo-2-(2- tetra-hidropiran-2-iloxietil)-1,2,4-triazol-3-il]-(2,3,4-trifluorofenil)metanol (4,61 g, 10,6 mmol, Eq: 1,00) em MeOH (143 ml). A reação foi agitada durante 2 horas à TA e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (95,0 ml), lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (50,0 ml), e a fase orgânica separada e seca sobre Na2SO4, concentrada e seca in vácuo para produzir 2-[3-bromo-5-[hidroxi-(2,3,4- trifluorofenil)metil]-1,2,4-triazol-1-il]etanol (3,42 g, 8,45 mmol, 80% de rendimento) como um óleo amarelo claro, que foi posteriormente utilizado sem purificação. MS (ES+) m/z: 354,0 [(M+H)+].

[00134] Etapa 4: mono-hidrato de ácido p-Toluenossulfônico (1,85 g, 9,71 mmol, Eq: 1,00) foi adicionado a uma solução de 2-(3-bromo-5- (hidróxi(2,3,4-trifluorofenil)metil)-1H-1,2,4-triazol-1-il)etan-1-ol (3,42 g, 9,71 mmol, Eq: 1,00) em xileno (140 ml). A solução foi refluxada a 170 °C durante 16 horas usando um aparelho Dean-Stark para remover a água. A mistura reacional foi então deixada resfriar até a TA. O resíduo foi diluído com EtOAc (100 ml) e lavado com uma sol. aq. de Na2CO 3 (50,0 ml). A fase orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4 e uma purificação por cromatografia em coluna flash sobre gel de sílica (eluente: EtOAc/heptano de 0/100 a 60/40) rendeu 2-bromo-8-(2,3,4- trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazina (1,37 g, 4,06 mmol, 42% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ES+) m/z: 334,0 [(M+H)+].

Intermediário 5-2: 2-bromo-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazina

[00135] Em analogia à preparação do intermediário 5-1; mas utilizando na segunda etapa o 3-cloro-5-fluoro-benzaldeído, o produto do título foi obtido como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 334,0 [(M+H)+].

1.2.2) Intermediários do tipo 5, com m=2 (R1)n Intermediário 5-3: 2-bromo-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepina

[00136] Etapa 1: 2- (3-bromopropóxi)tetra-hidro-2H-pirano (5,60 g, 4,25 ml, 25,1 mmol, Eq: 1,00) e DIPEA (3,24 g, 4,38 ml, 25,1 mmol, Eq: 1,00) foram adicionados a uma suspensão de 3,5-dibromo-1H-1,2,4- triazol (5,69 g, 25,1 mmol, Eq: 1,00) em MeCN (50,0 ml). A reação foi agitada a 90 °C durante 3 horas, resfriada até à TA e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash de sílica-gel (eluente: EtOAc/ heptano de 20/80 a 60/40) para produzir 3,5- dibromo-1- (3-tetra-hidropiran-2-iloxipropil)-1,2,4-triazol (7,50 g, 19,7 mmol, 79% de rendimento) como óleo amarelo claro.

[00137] Etapa 2: n-BuLi (1,6M em hexano, 4,04 g, 5,94 ml, 9,51 mmol, Eq: 1,00) foi adicionado a uma solução de 3,5-dibromo-1- (3-tetra- hidropiran-2-iloxipropil)-1,2,4-triazol (3,50 g, 9,48 mmol, Eq: 1,00) em THF (110 ml) a -78°C. A mistura reacional foi agitada durante 20 minutos a -78°C, após o qual uma solução de 3-cloro-5-fluorobenzaldeído (1,50 g, 9,48 mmol, Eq: 1,00) em THF (25,0 ml) foi adicionado e a agitação continuou a -78°C durante 1 hora, então a temperatura foi gradualmente aumentada para a TA. A reação foi extinta com a adição de uma solução aquosa saturada de NH4Cl (5,00 ml) e diluída com EtOAc (100 ml), lavada com salmoura (2x 100 ml), antes da fase orgânica ser separada e seca sobre Na2SO4, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash de sílica-gel (eluente: EtOAc/ heptano de 20/80 a 75/25) para produzir [5-bromo-2-(3-tetra-hidropiran-2- iloxipropil)-1,2,4-triazol-3-il]-(3-cloro-5 -fluorofenil)metanol (1,94 g, 4,28 mmol, 45% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. MS (ES+) m/z: 450,1 [(M+H)+].

[00138] Etapa 3: mono-hidrato de ácido p-Toluenossulfônico (164 mg, 865 µmol, Eq: 0,20) foi adicionado a uma solução de [5-bromo-2-(3- tetra-hidropiran-2-iloxipropil)-1,2,4-triazol-3-il]-(3-cloro-5- fluorofenil)metanol (1,94 g, 4,32 mmol, Eq: 1,00) em MeOH (60,0 ml). A reação foi agitada durante 2h à TA e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi então dissolvido em DCM (40,0 ml), lavado com uma sol. aq. sat. de NaHCO3 (50 ml), e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para render 3-[3-bromo-5-[(3-cloro-5-fluoro-fenil)- hidroxi-metil]-1,2,4-triazol-1-il]propan-1-ol (1,48 g, 3,73 mmol, 86% de rendimento) como um óleo viscoso amarelo claro, que foi posteriormente utilizado sem purificação. MS (ES+) m/z: 366,0 [(M+H)+].

[00139] Etapa 4: mono-hidrato de ácido p-Toluenossulfônico (772 mg, 4,06 mmol, Eq: 1,00) foi adicionado a uma solução bruta de 3-[3-bromo- 5-[(3-cloro-5-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-1,2,4-triazol-1-il]propan-1-ol

(1,48 g, 4,06 mmol, Eq: 1,00) em xileno (60,0 ml). A solução foi refluxada a 170 °C durante 17h usando um aparelho Dean-Stark para remover água. A mistura de reação foi então resfriada à TA, diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com uma sol. aq. de Na2CO3 (50 ml). A fase orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4 e então concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash de sílica-gel (eluente: EtOAc/ heptano de 20/80 a 80/20) para produzir 2-bromo-9-(3- cloro-5-fluoro-fenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepina (685 mg, 1,96 mmol, 48% de rendimento) como um sólido castanho claro. MS (ES+) m/z: 350,0 [(M+H)+]. Intermediário 5-4: 2-bromo-9-(2,3-difluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepina

[00140] Em analogia com a preparação do intermediário 5-3, mas usando na segunda etapa 2,3-difluorobenzaldeído, o composto do título foi preparado como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 330,0/332,0 [(M+H)+]. Intermediário 5-5: 2-bromo-9- (2,4-difluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepina

[00141] Em analogia com a preparação do intermediário 5-3, mas usando na segunda etapa 2,4-difluorobenzaldeído, o composto do título foi preparado como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 330,0 [(M+H)+].

Intermediário 5-6: 2-bromo-9-(3,5-difluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepina

[00142] Em analogia com a preparação do intermediário 5-3, mas usando na segunda etapa 3,5-difluorobenzaldeído, o composto do título foi preparado como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 330,1 [(M+H)+]. Intermediário 5-7: 2-bromo-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepina

[00143] Em analogia à preparação do intermediário 5-3, mas usando na segunda etapa 2,3,4-trifluorobenzaldeído, o composto do título foi preparado como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 350,1 [(M+H)+].

1.2.3) Intermediários do tipo 6 Intermediário 6-1: (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina

[00144] Etapa 1: Em um tubo selado terc-butila N-[(1R,5S,8S)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]carbamato (500 mg, 2,21 mmol) foi dissolvido em EtOH (10 ml) e 4-cloro-6-metilpirimidina (869 mg, 6,63 mmol) foi adicionada seguido por trietilamina (894 mg, 1,23 ml, 8,84 mmol). A mistura de reação foi agitada a 130°C durante a noite. A mistura reacional bruta foi concentrada no vácuo. O resíduo foi diluído com 20 ml de CH2Cl2 e 20 ml de água. A fase orgânica foi extraída com CH2Cl 2 (3 x 20 ml), seca sobre MgSO4 e concentrada in vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (0% a 100% de EtOAc em heptano) para obter terc-butila N-[(1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[ 3.2.1]octan-8-il]carbamato como um sólido amarelo (496 mg, 71% de rendimento). MS (ES+) m/z: 319,2 [(M+H)+].

[00145] Etapa 2: Para uma solução amarelo claro de terc-butila N- [(1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]carbamato (260 mg, 817 µmol) em CH2Cl2 (8 ml) foi adicionado TFA (931 mg, 629 µl, 8,17 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por coluna de troca iônica (Si-SCX-2, 10 g, lavado com MeOH e liberado com MeOH (NH3 2M)) para gerar (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin- 4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina 6- 1 (195 mg, 804 µmol, 98,5% de rendimento) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ES+) m/z: 219,2 [(M+H)+]. Intermediário 6-2: (1R,5S,8S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina

[00146] Etapa 1: Em analogia à preparação do intermediário 6-1 (etapa 1) a partir de terc-butila N-[(1R,5S,8S)-3-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]carbamato (2,00 g, 8,84 mmol) e 4-fluoro-2-metoxipiridina (1,12 g, 8,84 mmol) em um tubo selado a 140 °C usando NMP como solvente na presença de DIPEA (2,28 g, 3,09 ml, 17,70 mmol), terc-butila N- [(1R,5S,8S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]carbamato (1,42 g, 48%) foi obtido como um sólido branco. MS (ES+)

m/z: 334,3 [(M+H)+].

[00147] Etapa 2: Em analogia à preparação do intermediário 6-1 (etapa 2) a partir de terc-butila N-[(1R,5S,8S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3- azabiciclo[3.2.1]octano -8-il]carbamato (1,42 g, 4,26 mmol) em CH2Cl2 na presença de TFA (7,38 g, 5,0 ml, 15,2 mmol), (1R,5S,8S)-3-(2- metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina 6-2 (0,89 g, 89%) foi obtido como um sólido branco e usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ES+) m/z: 234,2 [(M+H)+]. Intermediário 6-3: (1R,5S,8S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina

[00148] Etapa 1: Em analogia à preparação do intermediário 6-1 (etapa 1) a partir de terc-butila N-[(1R,5S,8S)-3-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]carbamato (2,00 g, 8,84 mmol) e 3,5-dicloropiridazina (2,0 g, 13,4 mmol) em um tubo selado a 90 °C usando EtOH como solvente na presença de Et3N (3,63 g, 5,0 ml, 35,9 mmol), terc-butila N-[(1R,5S,8S)- 3-(6-cloropiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]carbamato (1,71 g, 54%) foi obtido como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 339,2 [(M+H)+].

[00149] Etapa 2: A uma solução de terc-butila N-[(1R,5S,8S)-3-(6- cloropiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]carbamato (963 mg, 2,70 mmol) em MeOH (22 ml) em um tubo selado foi adicionada uma solução de metanol de NaOMe (25%, 1,9 ml, 8,3 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 85 °C durante a noite. A mistura de reação foi adsorvida em Isolute HM-N e uma cromatografia em coluna deu terc- butila N-[(1R,5S,8S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1] octano-8-il]carbamato (362 mg, 38%) como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 335,2 [(M+H)+].

[00150] Etapa 3: Em analogia à preparação do intermediário 6-1

(etapa 2) a partir de terc-butila N-[(1R,5S,8S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)- 3-azabiciclo[3.2.1]octan -8-il]carbamato (0,93 g, 2,72 mmol) em CH2Cl2 na presença de TFA (1,12 g, 0,76 ml, 9,86 mmol), (1R,5S,8S)-3-(6- metoxipiridazin-4 -il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina 6-3 (225 mg, 96%) foi obtido como um sólido branco e usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ES+) m/z: 235,2 [(M+H)+]. Intermediário 6-4: (1R,5S,8S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina

[00151] De maneira similar aos intermediários 6-1 e 6-2, o composto do título 6-4 foi produzido a partir de terc-butila N-[(1R,5S,8S)-3- azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]carbamato e 5-cloro-3-metil-piridazina como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 219,3 [(M+H)+].

1.3) Procedimento geral 1: Reação de acoplamento de Buchwald

[00152] Em um tubo selado, a uma solução de um intermediário 5 (1 mmol) em 2-Me-THF (10 ml) foi adicionado 1,1 equivalente de um intermediário 6. A mistura de reação foi desgaseificada e NaOtBu (1,5 eq.) foi adicionado à TA e a agitação continuou por 15 minutos antes de tBu-Xphos (0,06 eq.) e Pd2(dba)3 (0,03 eq.) serem adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 60-80 °C até à conclusão da reação (normalmente entre 2 e 8 horas) e concentrada in vacuo. A purificação foi feita por cromatografia em coluna flash ou HPLC preparativa de fase reversa para gerar o produto desejado de fórmula 1. Exemplos 1 e 2 (9R)-9-(2,3-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina e

(9S)-9-(2,3-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina

[00153] Um acoplamento do tipo Buchwald usando o procedimento geral 1, entre 2-bromo-9-(2,3-difluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepina 5-4 e (1R,5S,8S)-3-(6- metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-3, seguido por uma separação dos enantiômeros por HPLC quiral de fase reversa, proporcionou os produtos do título como sólidos brancos, respectivamente, 32 mg, MS (ES+) m/z: 484,3 [(M+H)+] e 34 mg, MS (ES+) m/z: 484,3 [(M+H)+]. Exemplos 3 e 4 (9R)-9-(2,4-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina e (9S)-9-(2,4-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina

[00154] Um acoplamento do tipo Buchwald usando o procedimento geral 1, entre 2-bromo-9-(2,4-difluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4] triazolo[5,1-c][1,4]oxazepina 5-5 e (1R,5S,8S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-

3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina6-3, seguido por uma separação dos enantiômeros por HPLC quiral de fase reversa, proporcionou os produtos do título como sólidos brancos, respectivamente 37 mg, MS (ES+) m/z: 484,4 [(M+H)+] e 37 mg, MS (ES+) m/z: 484,4 [(M+H)+]. Exemplos 5 e 6 (9R)-9-(2,3-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina e (9S)-9-(2,3-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina

[00155] Um acoplamento do tipo Buchwald usando o procedimento geral 1, entre 2-bromo-9-(2,3-difluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepina 5-4 e (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin- 4-il)-3-azabiciclo [3.2.1]octan-8-amina 6-1, seguido por uma separação dos enantiômeros por HPLC quiral de fase reversa, proporcionou os produtos do título como sólidos brancos, respectivamente 37 mg, MS (ES+) m/z: 468,3 [(M+H)+] e 37 mg, MS (ES+) m/z: 468,3 [(M+H)+]. Exemplos 7 e 9 (9R)-9-(3,5-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina e (9S)-9-(3,5-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina

[00156] Um acoplamento do tipo Buchwald usando o procedimento geral 1, entre 2-bromo-9-(3,5-difluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepina 5-6 e (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin- 4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina 6-1, seguido por uma separação dos enantiômeros por HPLC quiral de fase reversa, proporcionou os produtos do título como sólidos brancos, respectivamente 150 mg, MS (ES+) m/z: 468,3 [(M+H)+] e 153 mg, MS (ES+) m/z: 468,3 [(M+H)+]. Exemplos 8 e 10 (9R)-9-(2,4-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina e (9S)-9-(2,4-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina

[00157] Um acoplamento do tipo Buchwald usando o procedimento geral 1, entre 2-bromo-9-(2,4-difluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepina 5-5 e (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin- 4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina 6-1, seguido por uma separação dos enantiômeros por HPLC quiral de fase reversa, proporcionou os produtos do título como sólidos brancos, respectivamente 19,7 mg, MS (ES+) m/z: 468,3 [(M+H)+] e 18,3 mg, MS (ES+) m/z: 468,2 [(M+H)+].

Exemplos 11 e 12 (9R)-9-(3,5-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina e (9S)-9-(3,5-difluorofenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina

[00158] Um acoplamento do tipo Buchwald usando o procedimento geral 1, entre 2-bromo-9-(3,5-difluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepina 5-6 e (1R,5S,8S)-3-(6- metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina 6-3, seguido por uma separação dos enantiômeros por HPLC quiral de fase reversa, proporcionou os produtos do título como sólidos brancos, respectivamente, 17,3 mg, MS (ES+) m/z: 484,3 [(M+H)+] e 18,9 mg, MS (ES+) m/z: 484,3 [(M+H)+]. Exemplos 13 e 14 (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina e (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina

[00159] Um acoplamento do tipo Buchwald usando o procedimento geral 1, entre 2-bromo-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepina 5-7 e (1R,5S,8S)-3-(6- metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina 6-3, seguido por uma separação dos enantiômeros por HPLC quiral de fase reversa, proporcionou os produtos do título como sólidos brancos, respectivamente 12,2 mg, MS (ES+) m/z: 502,3 [(M+H)+] e 16,9 mg, MS (ES+) m/z: 502,3 [(M+H)+]. Exemplos 15 e 16 (9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina e (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina

[00160] Um acoplamento do tipo Buchwald usando o procedimento geral 1, entre 2-bromo-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-5,6,7,9-tetra-hidro [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepina 5-3 e (1R,5S,8S)-3-(6-metilpiridazin- 4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina 6-4, seguido por uma separação dos enantiômeros por HPLC quiral de fase reversa, proporcionou os produtos do título como sólidos brancos, respectivamente 102 mg, MS

(ES+) m/z: 484,3 [(M+H)+] e 82,9 mg, MS (ES+) m/z: 484,3 [(M+H)+]. Exemplos 17 e 18 (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina e (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina

[00161] Um acoplamento do tipo Buchwald usando o procedimento geral 1, entre 2-bromo-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepina 5-7 e (1R,5S,8S)-3-(6-metilpiridazin- 4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina 6-4, seguido por uma separação dos enantiômeros por HPLC quiral de fase reversa, proporcionou os produtos do título como sólidos brancos, respectivamente 17 mg, MS (ES+) m/z: 486,3 [(M+H)+] e 16 mg, MS (ES+) m/z: 486,3 [(M+H)+]. Exemplos 19 e 20 (9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)- 3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina e (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)- 3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina

[00162] Um acoplamento do tipo Buchwald usando o procedimento geral 1, entre 2-bromo-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepina 5-3 e (1R,5S,8S)-3-(6- metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina 6-3, seguido por uma separação dos enantiômeros por HPLC quiral de fase reversa, proporcionou os produtos do título como sólidos brancos, respectivamente 37 mg, MS (ES+) m/z: 500,3 [(M+H)+] e 40 mg, MS (ES+) m/z: 500,3 [(M+H)+]. Exemplos 21 e 22 (8R)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)- 3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina e (8S)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)- 3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina

[00163] Um acoplamento do tipo Buchwald usando o procedimento geral 1, entre 2-bromo-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazina 5-2 e (1R,5S,8S)-3-(6-metoxipiridazin- 4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina 6-3, seguido por uma separação dos enantiômeros por HPLC quiral de fase reversa, proporcionou os produtos do título como sólidos brancos, respectivamente, 39 mg, MS (ES+) m/z: 486,3 [(M+H)+] e 36 mg, MS (ES+) m/z: 486,3 [(M+H)+].

Exemplos 23 e 24 (8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina e (8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina

[00164] Um acoplamento do tipo Buchwald usando o procedimento geral 1, entre 2-bromo-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazina 5-1 e (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4- il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina 6-1, seguido por uma separação dos enantiômeros por HPLC quiral de fase reversa, proporcionou os produtos do título como sólidos brancos, respectivamente, 21 mg, MS (ES+) m/z: 472,3 [(M+H)+] e 25 mg, MS (ES+) m/z: 472,3 [(M+H)+]. Exemplos 25 e 26 (8R)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina e (8S)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina

[00165] Um acoplamento do tipo Buchwald usando o procedimento geral 1, entre 2-bromo-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazina 5-2 e (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin-4- il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina 6-1, seguido por uma separação dos enantiômeros por HPLC quiral de fase reversa, proporcionou os produtos do título como sólidos brancos, respectivamente, 8 mg, MS (ES+) m/z: 470,2 [(M+H)+] e 9 mg, MS (ES+) m/z: 470,2 [(M+H)+]. Exemplos 27 e 28 (8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina e (8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina

[00166] Um acoplamento do tipo Buchwald usando o procedimento geral 1, entre 2-bromo-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazina 5-1 e (1R,5S,8S)-3-(6-metoxipiridazin- 4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina 6-3, seguido por uma separação dos enantiômeros por HPLC quiral de fase reversa, proporcionou os produtos do título como sólidos brancos, respectivamente, 26 mg, MS (ES+) m/z: 488,3 [(M+H)+] e 26 mg, MS (ES+) m/z: 488,3 [(M+H)+]. Exemplos 29 e 30

(8R)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina e (8S)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina;

[00167] Um acoplamento do tipo Buchwald usando o procedimento geral 1, entre 2-bromo-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazina 5-2 e (1R,5S,8S)-3-(2-metoxi-4-piridil)- 3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina 6-2, seguido por uma separação dos enantiômeros por HPLC quiral de fase reversa, proporcionou os produtos do título como sólidos brancos, respectivamente, 13 mg, MS (ES+) m/z: 486,3 [(M+H)+] e 14 mg, MS (ES+) m/z: 486,2 [(M+H)+]. Exemplos 31 e 32 (8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina e (8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina

[00168] Um acoplamento do tipo Buchwald usando o procedimento geral 1, entre 2-bromo-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazina 5-1 e (1R,5S,8S)-3-(2-metoxi-4-piridil)- 3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina 6-2, seguido por uma separação dos enantiômeros por HPLC quiral de fase reversa, proporcionou os produtos do título como sólidos brancos, respectivamente 19 mg, MS (ES+) m/z: 488,3 [(M+H)+] e 21 mg, MS (ES+) m/z: 488,3 [(M+H)+]. Exemplos 33 e 34 (9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina e (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina

[00169] Um acoplamento do tipo Buchwald usando o procedimento geral 1, entre 2-bromo-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepina 5-3 e (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin- 4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina 6-1, seguido por uma separação dos enantiômeros por HPLC quiral de fase reversa, proporcionou os produtos do título como sólidos brancos, respectivamente, 34 mg, MS (ES+) m/z: 484,3 [(M+H)+] e 33 mg, MS (ES+) m/z: 484,3 [(M+H)+]. Exemplos 35 e 36 (9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina e (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-

azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina

[00170] Um acoplamento do tipo Buchwald usando o procedimento geral 1, entre 2-bromo-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepina 5-3 e (1R,5S,8S)-3-(2-metoxi-4- piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina 6-2, seguido por uma separação dos enantiômeros por HPLC quiral de fase reversa, proporcionou os produtos do título como sólidos brancos, respectivamente, 26 mg, MS (ES+) m/z: 499,3 [(M+H)+] e 25 mg, MS (ES+) m/z: 499,3 [(M+H)+]. Exemplos 37 e 38 (9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina e (9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]- 9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina

[00171] Um acoplamento do tipo Buchwald usando o procedimento geral 1, entre 2-bromo-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepina 5-7 e (1R,5S,8S)-3-(2-metoxi-4- piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina 6-2, seguido por uma separação dos enantiômeros por HPLC quiral de fase reversa, proporcionou os produtos do título como sólidos brancos, respectivamente 28,3 mg, MS (ES+) m/z: 501,3 [(M+H)+] e 26 mg, MS (ES+) m/z: 501,3 [(M+H)+]. Exemplos 39 e 40 (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina e (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina

[00172] Um acoplamento do tipo Buchwald usando o procedimento geral 1, entre 2-bromo-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepina 5-7 e (1R,5S,8S)-3-(6-metilpirimidin- 4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina 6-1, seguido por uma separação dos enantiômeros por HPLC quiral de fase reversa, proporcionou os produtos do título como sólidos brancos, respectivamente, 50 mg, MS (ES+) m/z: 486,3 [(M+H)+] e 41 mg, MS (ES+) m/z: 486,3 [(M+H)+]. 2) Exemplos biológicos

2.1) Procedimento de ensaio: Ensaio de -secretase celular

[00173] Células H4 de neuroglioma humano com superexpressão de PPA695 humano com a mutação dupla sueca (K595N/M596L) foram semeadas a 30.000 células/poço/100 µL em placas de 96 poços em IMDM contendo 10% de FCS, 0,2 mg/L de Higromicina B e incubadas a 37°C, 5% de CO2.

[00174] 3-4 h após o plaqueamento, os compostos são diluídos em meio e 50 μL são adicionados como 1,5 vezes de concentrado para atingir a concentração final. A incubação do composto é realizada durante 24 h. As doses finais variam tipicamente de 4 µM a 0,0013 µM em etapas de meio log, resultando em uma curva de resposta à dose de oito pontos.

[00175] Controles apropriados usando apenas veículo e composto de referência foram aplicados a este ensaio. A concentração final de Me2SO foi de 0,4%.

[00176] Após incubação a 37°C, 5% de CO2, o sobrenadante foi submetido à quantificação de Aβ42 secretado por meio de um kit de ensaio AlphaLisa (Human Amyloid beta 1-42 Kit: Cat# AL203C, Perkin Elmer). 20µL do sobrenadante da cultura de células foram transferidos para uma placa de ensaio. Em seguida, 10 µL de uma mistura do anticorpo de captura acoplado a AlphaLisa e o anticorpo de detecção biotinilado foram adicionados e incubados por 3h em TA enquanto agitava suavemente a placa de ensaio. Após mais uma adição de 20 µL das esferas de doador, a placa de ensaio foi incubada durante 30 min à TA e agitação constante sem exposição à luz direta. A placa de ensaio foi então lida em um Paradigm AlphaLisa Reader usando o programa embutido com excitação em 680 nm e emissão em 570 nm.

[00177] Os sinais medidos foram então usados para calcular os valores de IC50 para a inibição da secreção de Aβ42 por análise não linear de ajuste de regressão utilizando software XLfit 5.3 (da empresa IDBS).

2.2) Resultados

[00178] A tabela abaixo mostra os dados para todos os compostos para a inibição da secreção de Aβ42:

Aβ42 Aβ42 Exemplo Exemplo IC50 (µM) IC50 (µM) 1 0,0847 20 0,0345 2 0,0511 21 0,0166 3 0,0874 22 0,0718 4 0,0762 23 0,0597 5 0,0477 24 0,0789 6 0,0623 25 0,0208 7 0,0433 27 0,0774 8 0,0749 28 0,0959 9 0,0217 29 0,0112 10 0,0718 31 0,0520 11 0,0221 33 0,0109 12 0,0723 34 0,0196 13 0,0218 35 0,00658 14 0,0451 36 0,0129 15 0,0239 37 0,0157 16 0,0626 38 0,0127 17 0,0823 39 0,0439 19 0,0132 40 0,0192

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado por ser de fórmula (i) (R1)n ( )m (i), em que R1 é halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído por halogênio, e R1 pode ser diferente se n = 2 ou 3; m é 1 ou 2; n é 1, 2 ou 3; Ar é um grupo heteroarila de seis membros, selecionado de R3 R2 , R2 , R2 em que R2 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio ou alcóxi inferior; R3 é hidrogênio ou halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de fórmula (i), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o composto de fórmula (i) ser um composto de fórmula (ia): (R1)n ( )m (ia) em que R1, m, n e ar são como definidos na reivindicação 1.

3. Composto de fórmula (i), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o composto de fórmula (i) ser um composto de fórmula (ib): (R1)n ( )m (ib) em que R1, m, n e ar são como definidos na reivindicação 1.

4. Composto de fórmula (i), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R1 ser halogênio.

5. Composto de fórmula (i), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R1 ser flúor ou cloro.

6. Composto de fórmula (i), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por n ser 2 ou 3.

7. Composto de fórmula (i), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por Ar ser um grupo heteroarila de seis membros, selecionado de R3 R2 , R2 , R2 em que R2 é alquila inferior ou alcóxi inferior; R3 é hidrogênio.

8. Composto de fórmula (i), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Ar ser um grupo heteroarila de seis membros, selecionado de

R3 2 2 R , R , R2 em que R2 é metila ou metóxi; R3 é hidrogênio.

9. Composto de fórmula (i), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: R1 é halogênio; M é 1 ou 2; N é 2 ou 3; Ar é um grupo heteroarila de seis membros, selecionado de R3 R2 , R2 , R2 em que R2 é alquila inferior ou alcóxi inferior; R3 é hidrogênio.

10. Composto de fórmula (i), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: R1 é flúor ou cloro, m é 1 ou 2; n é 2 ou 3; Ar é um grupo heteroarila de seis membros, selecionado de R3 2 R , R2 , R2 em que R2 é metila ou metóxi;

R3 é hidrogênio.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser selecionado de (9R)-9-(2,3-difluorofenil)-n-[(1 R ,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4- il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(2,3-difluorofenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)- 3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-9-(2,4-difluorofenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)- 3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(2,4-difluorofenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)- 3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-9-(2,3-difluorofenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)- 3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(2,3-difluorofenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-9-(3,5-difluorofenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)- 3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(3,5-difluorofenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-9-(2,4-difluorofenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)- 3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina;

(9S)-9-(2,4-difluorofenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-9-(3,5-difluorofenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)- 3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(3,5-difluorofenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)- 3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-n-[(1r,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-n-[(1r,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpiridazin- 4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpiridazin- 4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(6- metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina;

(9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(6- metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina; (8R)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(6- metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-di-hidro-5h- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina; (8S)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(6- metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-di-hidro-5h- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina; (8R)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5h- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina; (8S)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5h- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina; (8R)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpirimidin- 4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-di-hidro-5h-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina; (8S)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpirimidin- 4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-di-hidro-5h-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina; (8R)-n-[(1r,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5h- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina; (8S)-n-[(1r,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5h- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina; (8R)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(2-metoxi-4- piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-di-hidro-5h-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina;

(8S)-8-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(2-metoxi-4- piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-6,8-di-hidro-5h-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazin-2-amina; (8R)-n-[(1r,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5h- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina; (8S)-n-[(1r,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5h- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina; (9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpirimidin- 4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpirimidin- 4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(2-metoxi-4- piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(2-metoxi-4- piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-n-[(1r,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-n-[(1r,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina;

(9S)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser selecionado de (9R)-n-[(1r,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-n-[(1r,5S)-3-(6-metoxipiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpiridazin- 4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpiridazin- 4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpiridazin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(6- metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(6- metoxipiridazin-4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina;

(8R)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5h- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina; (8S)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5h- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina; (8R)-n-[(1r,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5h- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina; (8S)-n-[(1r,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-8-(2,3,4-trifluorofenil)-6,8-di-hidro-5h- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amina; (9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpirimidin- 4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpirimidin- 4-il)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[5,1- c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(2-metoxi-4- piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-9-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-n-[(1r,5S)-3-(2-metoxi-4- piridil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina; (9R)-n-[(1r,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-n-[(1r,5S)-3-(2-metoxi-4-piridil)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina;

(9R)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina; (9S)-n-[(1r,5S)-3-(6-metilpirimidin-4-il)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]-9-(2,3,4-trifluorofenil)-5,6,7,9-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Processo para a preparação de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por compreender a reação de um composto composto 5 (R1)n ( )m 5 com uma amina 6 6 em que Ar, R1, n e m são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para formar o referido composto de fórmula (i) e, se desejado, converter os compostos obtidos em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por ser fabricado como definido no processo da reivindicação 13.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e 14, caracterizado por ser para uso como uma substância terapeuticamente ativa.

16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e 14, e um veículo terapeuticamente inerte.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e 14, caracterizado por ser para uso no tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Alzheimer, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose tipo holandês, demência multi-infarto, demência pugilística ou síndrome de Down.

18. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e 14, caracterizado por ser para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Alzheimer, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose tipo holandês, demência multi-infarto, demência pugilística ou síndrome de Down.

19. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e 14, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Alzheimer, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose tipo holandês, demência multi-infarto, demência pugilística ou síndrome de Down.

20. Método para o tratamento terapêutico e/ou profilático da doença de Alzheimer, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose tipo holandês, demência multi-infarto, demência pugilística ou síndrome de Down, caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e 14.

21. Invenção, caracterizada pelo fato de ser como descrita precedentemente.