BR112021001674A2 - sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva e método para a produção do mesmo - Google Patents
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Abstract
A presente invenção se refere a um sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva aplicável em farmácia, medicina e cosméticos, especialmente por administração a superfícies com depuração fisiológica intensiva, tais como as superfícies nasais, pulmonares, oculares, orais, da garganta, retais, vaginais, etc. assim como ao método para a produção de tal sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva. A composição do sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva compreendendo em um meio aquoso 0,01 a 2,00% em peso de hidróxipropil metil celulose e de 0,10 % a 10% em peso de nanopartículas lipídicas sólidas dispersas (SLN) para liberação intracelular de substâncias ativas. As vantagens da composição do sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva SLN da presente invenção são uma maior eficácia e efeito residual controlável para o transporte e administração de substâncias ativas, formando um filme contínuo sobre a superfície epitelial aplicada e aumentando substancialmente o tempo de retenção do dose aplicada.
Description
“SISTEMA DE NANOPARTÍCULA DE DISPERSÃO MUCOADESIVA e MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DO MESMO” Campo da Técnica
[001] A presente invenção se refere a um sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva aplicável em farmácia, medicina e cosméticos, em especial por administração a superfícies com depuração fisiológica intensiva tais como as superfícies nasal, pulmonar, ocular, oral, da garganta, retal, vaginal etc., assim como ao método para a produção do referido sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva. Antecedentes da invenção
[002] É sabido que o principal obstáculo à penetração e absorção eficazes das partículas terapêuticas é a barreira mucosa, que fisiologicamente elimina as partículas aprisionadas da substância ativa. Existem muitas publicações científicas, pedidos de patentes e patentes que descrevem sistemas de distribuição de adesivos destinados a superar a depuração fisiológica de medicamentos aplicados. A mucoadesão é a abordagem mais amplamente utilizada devido à melhor eficácia das terapias. Muitos sistemas de administração de fármacos mucoadesivos foram desenvolvidos para as vias oral, bucal, nasal, retal e vaginal para efeitos sistêmicos e locais (Ahuja A, Khar RK, Ali J. Mucoadhesive drug delivery systems. Drug Dev Ind Pharm.1997; 23: 489 –515). A formulação do sistema de administração de fármaco mucoadesivo depende da seleção do polímero adequado. É sabido que os polímeros mucoadesivos possuem numerosos grupos hidrofílicos, como hidroxila, carboxila, amida e sulfato. Esses grupos se ligam ao muco ou à membrana celular por meio de várias interações, como ligações de hidrogênio e hidrofóbicas ou eletrostáticas. Esses grupos hidrofílicos também fazem com que os polímeros inchem na água e, assim, exponham o número máximo de campos adesivos.
[003] Diferentes sistemas mucoadesivos líquidos são conhecidos e utilizados para a preparação de formas farmacêuticas convencionais. Tais sistemas mucoadesivos são preparados adicionando ao meio farmacêutico líquido vários compostos mucoadesivos, intensificadores de viscosidade como, por exemplo, derivados de celulose de alquila C1-C4 solúveis em água, tais como HPMC. Os compostos mucoadesivos podem ser úteis para fornecer adesão prolongada e, portanto, eficácia melhorada, de ingredientes farmaceuticamente ativos no tratamento de um tecido da mucosa. /US 5976573; US 6319513; US 4603131, WO 9938492; WO 2007049102/
[004] Diferentes sistemas de partículas mucoadesivas / não adesivas para administração de substâncias ativas desenvolvidas para superar a depuração mucociliar foram descritos na literatura e pedidos de patente.
[005] WO 2009141388 descreve composição mucoadesiva, adaptada para prevenir e/ou tratar uma reação patológica do sistema imunológico de um indivíduo, induzindo uma tolerância específica a pelo menos um antígeno envolvido na referida reação patológica. A composição compreendendo partículas de quitosana carregadas com o referido pelo menos um antígeno envolvido na reação patológica, em que o tamanho das partículas de quitosana carregadas é de mais de 800 nm. Partícula de quitosana tem carga positiva e são mucoadesivas.
[006] WO 2013188979 descreve o sistema de administração de nanopartículas mucoadesivas. As nanopartículas são formadas a partir de macromoléculas anfifílicas conjugadas com uma fração de direcionamento da mucosa de tal maneira que a superfície da nanopartícula é revestida com a fração de direcionamento. A densidade da superfície da fração de direcionamento pode ser ajustada para direcionamento ajustável das nanopartículas para um local da mucosa sem comprometer substancialmente a estabilidade das partículas. A fração de direcionamento da mucosa é selecionada a partir de um derivado de ácido fenilborônico, um derivado de tiol ou um derivado de acrilato, em que pelo menos uma porção das referidas frações funcionais da porção hidrofílica são conjugadas com a fração de direcionamento da mucosa. As partículas foram observadas ter alta eficiência de carregamento e propriedades de liberação sustentada no campo da mucosa.
[007] WO 2017075565 descreve nanopartículas poliméricas como partículas penetrantes de muco (MPP) revestidas com um ou mais agentes modificadores de superfície. Os agentes modificadores de superfície revestem a superfície da partícula em uma densidade suficiente para aumentar a difusão das nanopartículas modificadas por toda a mucosa, em relação às nanopartículas equivalentes que não são modificadas na superfície. As nanopartículas podem ser revestidas de maneira suficientemente densa com poli (etilenoglicol) (PEG) com um peso molecular de 10 kD a 40 kD.
[008] A patente US 8242165 descreve nanopartículas mucoadesivas para uma administração localizada ou direcionada de taxanos e outras substâncias ativas como analgésicos (por exemplo, morfina e congêneres da morfina, analgésicos opioides, analgésicos não opioides e semelhantes) para indivíduos que sofrem de câncer. As nanopartículas são formadas por um núcleo hidrofóbico e uma camada de superfície hidrofílica em torno do núcleo hidrofóbico. O núcleo hidrofóbico compreende ésteres de ácidos graxos mono glicerila, no estado líquido ou sólido, enquanto a camada superficial hidrofílica inclui quitosana. As nanopartículas podem incluir emulsionantes (por exemplo, álcool polivinílico) em quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 5% e/ou ácidos (por exemplo, ácido cítrico) que podem ser usados em sua preparação. As nanopartículas mucoadesivas para uma administração localizada ou direcionada têm diâmetros inferiores a cerca de 5000 nm e uma forma esférica ou elíptica. As nanopartículas, de acordo com a presente invenção, apresentam propriedades mucoadesivas, que se devem ao invólucro de quitosana das nanopartículas lipídicas sólidas. O composto mucoadesivo aumenta o efeito do agente terapêutico nas células cancerosas na amostra, mas este efeito terapêutico aumentado é devido à interação das nanopartículas com níveis aumentados (em relação às células não cancerosas) de mucina nas e/ou em torno das células cancerosas. O invólucro funcionalizado dá direcionamento para o fígado e propriedades mucoadesivas, permitindo que as partículas se fixem às glicoproteínas do muco e às membranas celulares.
[009] Investigando partículas mucoadesivas (MAP), Schneider descobriu que, independentemente do diâmetro da partícula, foram rapidamente removidas do lúmen do pulmão in vivo. Isso sugere que resultados favoráveis anteriormente relatados alcançados com uma substância ativa no MAP em comparação com formulações de substância ativa solúvel sem veículo podem ser parcialmente atribuídos aos benefícios intrínsecos aos sistemas de administração de substância ativa à base de partículas, em vez de mucoadesão de partículas por se. Em contraste, o autor descreve partículas penetrantes de muco baseadas em lipossomas (MPP) uniformemente distribuídas por toda a camada de muco das vias aéreas e exibiram retenção melhorada, resultando em eficácia terapêutica melhorada em comparação com a substância ativa sem veículo e a substância ativa distribuída por uma formulação de MAP. Esses achados sugerem que o MPP, pelo menos aqueles com até 300 nm de diâmetro, fornecem uma alternativa atraente para o uso de MAP para melhorar a administração pulmonar de terapêuticas. (Schneider CS, Xu Q, Boylan NJ, et al. Nanoparticles that do not adhere to mucus provide uniform and long-lasting active substance delivery to airways following inhalation. Science Advances. 2017; 3 (4): e1601556. Doi: 10,1126/sciadv. 1601556).
[010] WO 2007125134 se refere à formulação de vesículas lipossomais em soluções aquosas com características de filme lacrimal. O sistema lipossomal farmacêutico usa fosfatidilcolina cuja temperatura de transição é inferior à temperatura da superfície da córnea e também incorpora polímeros ou substâncias mucoadesivas e/ou mucomiméticas (mucina ou polímeros, como ácido hialurônico, derivados de celulose, sulfato de condroitina, quitosana, ácido colomínico, derivados tiolicos ou outros componentes semelhantes). Os lipossomas têm diâmetros médios de partícula variados a partir de 392 nm a 478 nm.
[011] Também é conhecido que os sistemas de partículas de lipídios sólidos, como nanopartículas de lipídios sólidos (SLN) e micropartículas de lipídios (LM), são veículos alternativos para o transporte e administração de compostos ativos. Os mesmos são vantajosos para muitas vias de administração diferentes e o campo de aplicação depende particularmente do tipo de substância ativa incorporada. As substâncias ativas são tipicamente encapsuladas em uma matriz lipídica que é biodegradável e/ou biocompatível. A liberação da substância ativa pode ocorrer como resultado da difusão, dissolução e/ou degradação da matriz. Além disso, esses sistemas podem fornecer substância ativa a tecidos específicos e fornecer terapia de liberação controlada. Tal administração de substância ativa direcionada e sustentada pode diminuir a toxicidade relacionada à substância ativa e aumentar a conformidade do paciente com a dosagem menos frequente.
[012] Em 2017 N. Nafee descreveu SLNs revestidos com Poloxamer-, Tween- e PVA que mostraram uma taxa de difusão mais rápida no muco (N. Nafee, K. Forier, K. Braeckmans, M. Schneider, Mucus-penetrating solid lipid nanoparticles for the treatment of cystic fibrosis: Proof of concept, challenges and pitfalls, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics (2017).
[013] WO 2017097783 é direcionado a uma composição imunogênica que compreende SLNs, em que os SLNs compreendem um fosfato de aminoalquil glucosaminida (AGP). Os lipídios preferidos para utilização na presente invenção são behenatos de glicerol. Em algumas modalidades da presente invenção, os SLNs são catiônicos. SLNs catiônicos podem, por exemplo, potencialmente permitir a mucoadesão por sua interação eletrostática com o revestimento de mucina polianiônica na mucosa sublingual. Em outras modalidades, os SLNs são SLNs revestidos com metilglicol quitosana. O tamanho médio dos SLNs na composição está entre 30 nm e 200 nm. A composição é administrada por via transmucosa, como a administração sublingual.
[014] Não existem composições conhecidas de nanopartículas lipídicas sólidas em veículo mucoadesivo destinadas a permitir a permanência prolongada da composição em superfícies epiteliais, incluindo camadas de muco, de modo que as partículas penetrem completamente através das camadas e sejam totalmente absorvidas. Descrição da Invenção
[015] O objetivo da presente invenção é criar um sistema seguro de nanopartículas de dispersão mucoadesiva com eficácia aumentada e com efeito residual controlável para transporte e administração de substâncias ativas, incorporadas no SLN, cujo sistema seja capaz de formar um filme contínuo sobre a superfície epitelial aplicada, ter baixa viscosidade e alta adesividade, falta de toxicidade e ser compatível com o SLN disperso, cujo SLN possui alta lipofilicidade e perfil de dissolução in vitro extremamente baixo (ou falta de), de modo a preservar a substância ativa dentro a dispersão e para indicar a resistência à lipase e a capacidade de penetrar livremente através das membranas celulares nas células, onde liberar a(s) substância(s) ativa(s) por uma erosão intracelular, usando um método simplificado e eficaz para a sua produção.
[016] O objetivo da presente invenção é alcançado pela formulação de um sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva, compreendendo um meio aquoso contendo 0,01 a 2,00 % em peso de hidróxipropil metil celulose e de 0,10 a 10 % em peso de nanopartículas lipídicas sólidas dispersas (SLN) para a liberação intracelular de substâncias ativas, onde a referida dispersão de SLN contém nanopartículas com um diâmetro de 15 nm a 100 nm, nanopartículas compreendendo de 20 a 99 partes peso me peso de um lipídio sólido selecionado a partir do grupo de plantas naturais ou ceras sintéticas, de 0,01 a 20 peso em peso de partes de succinato de d-α-Tocoferil polietilenoglicol 1000 (TPGS), concentrado de óleo de palma vermelha com teor de 30% de tocotrienóis em uma quantidade de até 20% em peso do lipídio total e de 0,00001 a 70 partes em peso de um incorporado em sua substância ativa principal.
[017] A hidróxipropil metil celulose do sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva, de acordo com a presente invenção, tem uma viscosidade de 2500 cps a 5500 cps (mPa.s), de preferência mais de 3000 cps a menos de 5000 cps (mPa.s), mais preferencialmente de 3200 cps a 4800 cps (mPa.s), (Ubbelohde, solução a 2% em peso em água, 20 °C, de acordo com USP). A sua solução aquosa forma um veículo mucoadesivo destinado a permitir a permanência prolongada da composição nas superfícies epiteliais, incluindo camadas de muco, de modo que as partículas penetrem completamente através das camadas e sejam totalmente absorvidas.
[018] O sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva pode incluir, além de tampões, sais isotônicos e conservantes.
[019] Em uma modalidade preferida, a composição do SLN do sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva contém como a cera de planta natural cera de carnaúba. Esta cera natural é preferível devido à menor cristalinidade relacionada com a complexidade da composição. A cera de carnaúba é preferível, por ser a mais dura entre as ceras vegetais. É resistente à degradação enzimática no trato gastrointestinal e espaços intercelulares, pois possui composição de hidrocarbonetos de cadeia longa e reticulação fraca. A cera de carnaúba é capaz de transportar substâncias ativas intactas para o interior das células. Além disso, a cera de carnaúba não forma corona de proteína com a albumina humana e outras proteínas solúveis dentro do corpo humano, em contraste com muitos outros lipídios.
[020] A inclusão de concentrado de óleo de palma vermelho lipídico com teores de 30% de tocotrienóis na matriz da nanopartícula lipídica sólida (SLN) é uma modalidade preferida da presente invenção. Como um lipídio líquido, podem ser usados, também, outros lipídios, como óleo natural e sintético com alto teor de Tocotrienol, tais como óleo de farelo de arroz, óleo de gérmen de trigo ou óleos animais. O lipídio líquido da presente invenção serve para enfraquecer parcialmente a forte estrutura cristalina da cera de carnaúba de forma a aumentar a sua capacidade de incorporação da substância ativa. A quantidade de lipídio líquido não deve exceder o limite de formação de domínios líquidos dentro da partícula lipídica. Este limite é dinâmico e, exceto a quantidade de lipídio líquido, depende da natureza e da quantidade do resto dos ingredientes na composição da partícula.
[021] Em outra modalidade, a nanopartícula de lipídeo sólido do sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva, de acordo com a presente invenção, inclui na estrutura da matriz, adicionalmente, um polissorbato selecionado a partir de polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60 ou polissorbato 80. O polissorbato está em uma quantidade a partir de 0,01 partes em peso a 10 partes em peso. Em uma modalidade preferida, o agente de ação superficial da nanopartícula de lipídeo sólido do sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva, de acordo com a invenção, o polissorbato é polissorbato 40.
[022] Está estabelecido que o succinato de d-α-Tocoferil polietilenoglicol 1000 (TPGS) é até agora o inibidor da bomba de efluxo mais potencial, enquanto polissorbatos foram encontrados para aumentar significativamente a permeabilidade apical-a-basolateral e diminuir a basolateral-apical (BL-AP), TPGS exibe uma redução na permeabilidade BL-AP em monocamadas Caco-2. Os polissorbatos inibem o transportador de peptídeo. Pode ser então especulado que, de acordo com os dados da literatura, uma combinação de TPGS e polissorbato deve expressar efeito sinérgico na inibição da P-gp. No entanto, o efeito reverso também pode ser considerado possível devido a atividades opostas na fluidez da membrana: os polissorbatos fluidificam, mas as tpgs enrijecem a fluidez da membrana. É por isso que a obviedade dos resultados da combinação entre TPGS e polissorbato é excluída.
[023] A dispersão de nanopartículas lipídicas sólidas, incluída no sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva de acordo com a presente invenção, possui as nanopartículas lipídicas sólidas com uma estrutura de uma matriz para incorporação de substâncias ativas, onde o escape da liberação da substância ativa nos fluidos corporais e o direcionamento da digestão celular é alcançado apenas por degradação enzimática do sistema intracelular, mas não intersticial, mucoso ou digestivo ou por difusão para fora da matriz de partículas.
[024] A substância ativa incorporada no SLN do sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva, de acordo com a presente invenção, é selecionada a partir de substâncias ativas, e substâncias utilizadas como agentes de diagnóstico, produtos biológicos, suplementos alimentares, produtos cosméticos ou dispositivos médicos.
[025] O sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva de acordo com a presente invenção é preparado por dissolução de hidróxipropil metil celulose em água para formar uma solução aquosa após a solução recebida ser adicionada à dispersão resfriada gradualmente sob agitação até 20 °C +/- 2 °C das nanopartículas lipídicas sólidas, que são preparadas pela mistura de composto lipídico, agente de superfície e substância ativa, a mistura recebida é aquecida até 90 °C +/- 2 °C para fundir, é agitada até a homogeneização, em seguida à mistura obtida sob agitação é adicionada água aquecida até 90 °C +/- 2 °C.
[026] As vantagens da composição do sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva SLN da presente invenção são:
- maior eficácia e efeito residual controlável para transporte e administração de substâncias ativas, o que permite que a dose única do medicamento seja diminuída pelo menos 20 vezes, e a dose diária seja diminuída de 40 a 80 vezes; - formar um filme contínuo sobre superfície epitelial aplicada com baixa viscosidade e alta adesividade; - substancialmente aumentar o tempo de retenção da dose aplicada (87% de aumento), mas não a viscosidade (apenas 1,05 cP de aumento a 33oC) por usar uma pequena quantidade do polímero mucoadesivo; - o SLN incluído no sistema não é tóxico, tem uma alta lipofilicidade e perfil de dissolução in vitro extremamente baixo (ou falta de), é designado com resistência à lipase e capacidade de penetrar livremente através das membranas celulares nas células onde liberar a(s) substância(s) ativa(s) por uma erosão intracelular; - o sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva é produzido por usar um método simplificado e efetivo de sua produção. Breve Descrição dos Desenhos
[027] A Figura 1 mostra os Tempos de Depuração Nasal para a Dispersão Mucoadesiva SLN (SLNMD) descrita como composição no Exemplo 1B em comparação com a solução de referência (RS) de Stevia, descrita no Exemplo 2. O valor de p representa o nível de significância na diferença entre Série M e M/X.
[028] A Figura 2 mostra o Tempo para respiração nasal livre (TFNB) após medicação com SLNMD carregado com Mometasona, 2,5 mcg (Série M, n = 12, quadrados) ou Mometasona / Xilometazolina, 2,5 / 5,0 mcg, (Série M / X, n = 17, losango) , Média +/- SE. O valor p representa o nível de significância na diferença entre as séries M e M/X.
[029] A Figura 3 mostra a Pontuação de secreção nasal após medicação com SLNMD carregado com Mometasona, 2,5 mcg (Série M, n = 12, quadrados) ou Mometasona / Xilometazolina, 2,5 / 5,0 mcg, (Série M / X, n = 17, losango), Média +/- SE. O valor p representa o nível de significância na diferença entre as séries M e M/X.
[030] A Figura 4 mostra a pontuação de coceira nasal após medicação com SLNMD carregado com Mometasona, 2,5 mcg (Série M, n = 12, quadrados) ou Mometasona / Xilometazolina, 2,5 / 5,0 mcg, (Série M / X, n = 17, losango), Média +/- SE. O valor p representa o nível de significância na diferença entre as séries M e M/X.
[031] A Figura 5 mostra a pontuação de congestão nasal após medicação com SLNMD carregado com Mometasona, 2,5 mcg (Série M, n = 12, quadrados) ou Mometasona / Xilometazolina, 2,5 / 5,0 mcg, (Série M / X, n = 17, losango), Média +/- SE. O valor de p representa o nível de significância na diferença entre as séries M e M/X.
[032] A Figura 6 mostra a pontuação de espirros após medicação com SLNMD carregado com Mometasona, 2,5 mcg (Série M, n = 12, quadrados) ou Mometasona / Xilometazolina, 2,5 / 5,0 mcg, (Série M / X, n = 17, losango), Média +/- SE . O valor p representa o nível de significância na diferença entre as séries M e M/X.
[033] A Figura 7 mostra a pontuação de irritação ocular após medicação com SLNMD carregado com Mometasona, 2,5 mcg (Série M, n = 12, quadrados) ou Mometasona / Xilometazolina, 2,5 / 5,0 mcg, (Série M / X, n = 17, losango), Média +/- SE. O valor p representa o nível de significância na diferença entre as séries M e M/X. Exemplos
[034] A seguir, a presente invenção é descrita em mais detalhes e especificamente com referência aos Exemplos, os quais, no entanto, não se destinam a limitar a presente invenção.
[035] Exemplos 1. Preparação do sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva em variantes com e sem substâncias ativas, de acordo com a presente invenção A. Preparação de placebo 1% do sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva
[036] Para a preparação de placebo 1% do sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva são usados os compostos a seguir: dispersão de nanopartículas de lipídios sólidos (SLN) Compostos Quantidade de partes peso em peso Cera de carnaúba 1,00 Concentrado de óleo de palma vermelha (30% de 0,20 tocotrienóis) Succinato de d-α-Tocoferil polietileno glicol 1000 0,50 (TPGS) Polisorbato 40 0,70 HPMC 0,20 Sal dissódico de ácido edético 0,50 NaCl 0,80 Água até 100,00
[037] Para a preparação da dispersão de nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) são misturadas cera de Carnaúba, concentrado de óleo de palma vermelha, succinato de d-α-Tocoferil polietilenoglicol 1000 (TPGS) e polissorbato 40. A mistura é aquecida até 90oC + / -2 °C para fundir e agitada até que uma mistura clara homogênea seja obtida. A quantidade necessária de água com o NaCl dissolvido na mesma é aquecida até 90 °C +/- 2 °C e é adicionada gota a gota à mistura homogênea obtida sob agitação.
[038] A dispersão obtida é resfriada sob agitação a 20 °C +/- 2 °C para dar a dispersão de nanopartículas. A quantidade de sal dissódico de ácido edético é dissolvida na dispersão.
[039] 0,2 g de HPMC são dissolvidas em parte da água proporcionada, então filtrada através de um filtro de 20 mícrons e finalmente adicionada à dispersão de SLN para produzir o sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva. B. Preparação de 1% do sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva com 0,2 % de Stevia
[040] Para a preparação de 1% do sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva com Stevia são usados os compostos a seguir: Compostos Quantidade de partes peso em peso Cera de carnaúba 1,00 Concentrado de óleo de palma vermelha (30% de 0,20 tocotrienóis) Succinato de d-α-Tocoferil polietileno glicol 1000 0,50 (TPGS) Polisorbato 40 0,70 Stevia 0,20 HPMC 0,20 Sal dissódico de ácido edético 0,50 NaCl 0,80 Água até 100,00
[041] A dispersão de nanopartículas lipídicas é obtida de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1A. A quantidade calculada de Stevia é adicionada ao sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva sob agitação. C. Preparação de 1% do sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva com 0,0025 % de furoato de mometasona
[042] Para a preparação de 1% do sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva com 0,0025 % de furoato de mometasona são usados os compostos a seguir:
Compostos Quantidade de partes peso em peso Cera de carnaúba 1,00 Concentrado de óleo de palma vermelha 0,20 (30% de tocotrienóis) Succinato de d-α-Tocoferil polietileno glicol 0,50 1000 (TPGS) Polisorbato 40 0,70 Furoato de mometasona 0,0025 HPMC 0,20 Sal dissódico de ácido edético 0,50 NaCl 0,80 Água até 100,00
[043] A dispersão de nanopartículas de lipídio é obtida de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1A. A quantidade calculada de Furoato de mometasona é adicionada à mistura de lipídio antes do aquecimento. D. Preparação de 1,0% do sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva com 0,0025% de furoato de mometasona / Xilometazolina 0,005%
[044] Para a preparação de 1,0% do sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva com 0,0025% de furoato de mometasona / Xilometazolina 0,005% são usados os compostos a seguir:
[045] Compostos Quantidade de partes peso em peso Cera de carnaúba 1,00 Concentrado de óleo de palma vermelha (30% de 0,20 tocotrienóis) Succinato de d-α-Tocoferil polietileno glicol 1000 0,50 (TPGS) Polisorbato 40 0,70 Furoato de mometasona 0,0025 Xilometazolina 0,005 HPMC 0,20
Sal dissódico de ácido edético 0,50 NaCl 0,80 Água até 100,00
[046] A dispersão de nanopartículas de lipídio é obtida de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1A. A quantidade calculada de Furoato de mometasona e Xilometazolina é adicionada à mistura de lipídio antes do aquecimento. F. Preparação de 3,0% do sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva com 0,1% de Loratadina
[047] Para a preparação das nanopartículas de lipídio com 0,1% de Loratadina são usados os compostos a seguir: Compostos Quantidade de partes peso em peso Cera de carnaúba 3,00 Concentrado de óleo de palma vermelha 0.60 (30% de tocotrienóis) Succinato de d-α-Tocoferil polietileno glicol 1,50 1000 (TPGS) Polisorbato 40 2,10 Loratadina 0,10 HPMC 0,20 Sal dissódico de ácido edético 0,50 NaCl 0,80 Água até 100,0
[048] A dispersão de nanopartículas de lipídio é obtida de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1A. A quantidade calculada de Loratadina é adicionada à mistura de lipídio antes do aquecimento.
Exemplo 2. Teste de mucoadesividade nasal do sistema de dispersão mucoadesiva em voluntários saudáveis.
[049] Para o teste é usado a composição de acordo com o Exemplo 1B.
[050] A solução de referência 1 (RS1) tem a composição a seguir: Compostos Quantidade de partes peso em peso Stevia 0,2 Sal dissódico de ácido edético 0,5 NaCl 0,8 Água até 100
[051] A solução de referência 2 (RS2) tem a composição a seguir: Compostos Quantidade de partes peso em peso Stevia 0,2 HPMC 0,2 Sal dissódico de ácido edético 0,5 NaCl 0,8 Água até 100
[052] A solução de referência 3 (RS3) tem a composição a seguir: Quantidade de partes peso Compostos em peso HPMC 0,2 Sal de sódio de ácido edético 0,5 NaCl 0,8 Água até 100
[053] A solução de referência 4 (RS4) tem a composição a seguir Compostos Quantidade de partes peso em peso Cera de carnaúba 1,00 Concentrado de óleo de palma vermelha (30% de 0,20 tocotrienóis) succinato de d-α-Tocoferil polietileno glicol 1000 0,50 (TPGS) Polisorbato 40 0,70 Sal de sódio de ácido edético 0,5
NaCl 0,80 Água até 100,00
[054] A composição foi preparada de acordo com as direções descritas no Exemplo 1A. Indivíduos de Estudo
[055] Doze indivíduos saudáveis (8 homens) com idade variando entre 24 e 60, média de 40 anos com consentimento informado assinado para sua participação no estudo. Nenhum deles sofria de doenças crônicas clinicamente significativas, nem tomava medicamentos regularmente. Nenhum dos indivíduos estava fumando no momento e ninguém havia sofrido uma infecção respiratória viral no último mês. O exame otorrinolaringológico não revelou quaisquer anormalidades estruturais locais ou distúrbios inflamatórios. Configuração do Estudo
[056] As avaliações foram feitas em visitas separadas com 7 dias de intervalo. Durante as visitas, comparações randomizadas duplo-cegas foram feitas entre os tempos de depuração nasal do sistema de dispersão mucoadesivo e soluções de RS de Stevia. Medições de Depuração Nasal
[057] A depuração nasal de Stevia foi feita por modificação própria do método descrito por JE Boatsman et al. [Boatsman JE, Calhoun KH, Ryan MW. Relationship between rhinosinusitis symptoms and mucociliary clearance time. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2006, 134: 491-493].
[058] Em suma, 100 μL do sistema de dispersão mucoadesivo ou RS1 ou RS2 da solução de Stevia foram aplicados via spray nasal com dispositivo de bomba mecânica no vestíbulo de ambas as narinas, em que o tempo foi iniciado. Os indivíduos foram instruídos a engolir apenas quando solicitado pelo investigador que realizava a cronometria com um cronômetro. Após o primeiro minuto com a cabeça inclinada para baixo, os indivíduos foram instruídos a se endireitar e engolir a cada
30 segundos até sentir o gosto doce em sua boca. Análise Estatística
[059] A comparação entre as variáveis contínuas para cada preparação apresentada como média +/- SEM foi feita usando o teste t de Student pareado e Manova. A correlação entre as medidas objetivas e subjetivas foi realizada usando o coeficiente de correlação de Pearson. Um nível de significância bicaudal de p < 0,05 foi aceito.
[060] Os tempos de depuração nasal para o sistema de dispersão mucoadesiva e RS1 e RS2 são mostrados na Figura 1.
[061] Todos os dados envolvendo tempos de depuração nasal atenderam aos critérios de distribuição normal de acordo com o teste de Kolmogorov-Smirnov de uma amostra.
[062] Como mostrado na Figura 1, SLNMD expressou o tempo de depuração atrasado para Stevia em comparação com RS1 e RS2, 9,58 ( ± 0,94) min. vs. 5,13 ( ± 0,69) min. vs 6,04 ( ± 0,68). Enquanto o tempo de depuração com RS2, que contém 0,2% de HPMC, não foi observado significativamente diferente daquele de RS1, SLNMD, que também continha 0,2% de HPMC, mostrou 87% de aumento em comparação com RS1 (p < 0,001). Foi observada uma correlação positiva forte entre RS1 e RS2 (r = 0,823), enquanto uma correlação moderada foi observada entre SLNMD e RS1 e RS2 (r = 0,509, resp. 0,585). A eliminação retardada de SLNMD sugere que HPMC por si só não é o único fator na composição que determina a alta mucoadesão de SLNMD, mas o efeito cumulativo dos componentes de dispersão. CONCLUSÃO DO ESTUDO:
[063] A pequena quantidade de polímero mucoadesivo no nível de 0,2% aumentou substancialmente o tempo de retenção da dose aplicada (aumento de 87%), mas não a viscosidade (aumento de apenas 1,05 cP a 33oC para SLNMD).
Viscosidade dinâmica das soluções pelos Exemplos 1B, 1C e 2 a 25 °C e 33 °C (n = 6, média +/- SD), [mPa.s] 25 oC 33 oC SLNMD1 RS32 RS43 Água SLNMD1 RS32 RS43 Água 2,69 3,58 0,99 0,89 1,84 3,04 0,89 0,75 ± ± ± ± ± ± ± ± 0,0233 0,0049 0,0088 0,0053 0,0089 0,0233 0,0076 0,0067 1 Composição de acordo com Exemplo 1B;2 RS3 composição de acordo com Exemplo 2;3 RS4 composição de acordo com Exemplo 2
[064] As medições de viscosidade são feitas em dois níveis de temperatura, assumindo a temperatura de armazenamento e a temperatura dentro da cavidade nasal. A viscosidade de SLNMD 2,7 mPa.s a 25 °C é baixa o suficiente para ser facilmente pulverizada com um dispositivo de bomba de pulverização padrão. A viscosidade de 1,8 mPa.s a 33 °C é baixa o suficiente para uma distribuição rápida e fácil da dose aplicada em uma grande superfície mucosa. A comparação entre SLNMD e RS3 a 25 °C e 33 °C mostra diferença significativa (p < 0,001) na viscosidade. SLNMD tem menor viscosidade e maior mucoadesividade (depuração mucociliar nasal) de soluções aquosas de HPMC com a mesma concentração (0,2%). Essas diferenças permitem que o SLNMD flua melhor, seja facilmente pulverizado, se misture melhor com as secreções de muco, cubra uma superfície mucosa maior e permaneça mais tempo sobre a mucosa garantindo maior biodisponibilidade. Exemplo 3. Estudos de pesquisa clínica com substância(s) ativa(s) carregada(s) no sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva
[065] Estudo de pesquisa clínica do sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva carregado com furoato de mometasona de baixa dosagem na dose de 2,5 mcg por 100 mcl de spray.
[066] Este estudo clínico foi desenvolvido e desenhado com os objetivos a seguir:
Provar o conceito original do autor para a alta efetividade do sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva, carregado com substâncias ativas; Estudar o efeito de um spray nasal, contendo menor nível de substância ativa furoato de Mometasona, carregado no sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva.
HIPÓTESE DE TRABALHO - A única redução possível nos níveis terapêuticos usuais na corticoterapia local da rinite alérgica perene é a sua liberação intracelular sem quaisquer perdas dentro dos revestimentos mucosos e espaços intersticiais. De acordo com a presente invenção, tal distribuição intracelular eficaz é possível apenas com o uso de sistema transportador de dispersão mucoadesiva.
CONFIGURAÇÃO DO ESTUDO A composição do sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva de Furoato de mometasona foi formulada na forma de spray administrando dose de 2,5 µg/por spray como descrito no Exemplo 1C. 12 pacientes ambulatoriais (8 mulheres e 4 homens, com idade entre 18 e 69 anos) no Departamento de Imunologia e Alergologia do Centro Nacional de Doenças Infecciosas e Parasitárias, com diagnóstico de rinite alérgica perene deram consentimento informado ao voluntário para o estudo e foram instruídos a pulverizar a preparação duas vezes em cada narina "conforme necessário", mas não mais do que 4 vezes ao dia. O estudo foi configurado como medicamento único e aberto (sem produto de referência) em dois períodos, dez dias cada, com sete dias de eliminação. O período de remoção foi usado para coletar informações sobre o efeito residual esperado (depo) do novo medicamento. Os sintomas (exceto o tempo para respiração nasal livre) foram avaliados pela Escala Visual Analógica (VAS), variando entre 0 (ausência do sintoma) e 100 (expressão completa do sintoma). Os sintomas do estudo foram: - (tempo para) respiração nasal livre após usar o spray - secreção do nariz - coceira no nariz - congestão nasal - espirros - irritação ocular
[067] Durante o teste clínico, foi observada a condição geral de saúde (ou alteração da condição) dos pacientes. Os pacientes foram examinados inicialmente e após o final de cada período. Os pacientes eram chamados telefonicamente uma vez ao dia em consonância com as medidas de estrito controle diário na aplicação da medicação e devidamente registrado no cartão do paciente. Análise Estatística
[068] A comparação entre as variáveis contínuas apresentadas como média +/- SEM foi feita usando o teste t de Student pareado e Manova. Um nível de significância bicaudal de p < 0,05 foi aceito. RESULTADOS:
1. Tempo para Respiração Nasal Livre (TFNB)
[069] Os resultados são mostrados na Figura 2, Série M. Uma melhora significativa no sintoma nasal foi observada entre o dia 0 (linha de base) e o dia 10 e o dia 20 (p = 0). 5,6 h A média do TFNB foi apontada em VAS dos pacientes no dia 20 do estudo. O TFNB atingiu o platô de duração no dia 7 do período I, enquanto foi observado já no dia 3 do período II. Uma forte correlação positiva (Pearson r = 0,92) foi encontrada entre os períodos. O efeito restante de 294% acima da linha de base foi observado no dia 0 do Período II. Nenhum inchaço de rebote nasal foi alcançado durante o teste.
2. Pontuação de Secreção Nasal Durante os Períodos de Medicação
[070] Os resultados são mostrados na Figura 3, Série M. Foi observada melhora significativa (p < 0,05) no sintoma nasal. O efeito máximo foi alcançado no dia 4 do período I e no dia 3 do período II. Uma forte correlação positiva (Pearson r = 0,77) foi encontrada entre os períodos. O efeito restante de diminuição de 32% da linha de base foi observado no dia 0 do período II.
3. Coceira Nasal Durante Os Períodos De Medicação
[071] Os resultados são mostrados na Figura 4, Série M. A coceira praticamente desapareceu ao longo dos dias do período I. O sintoma foi diminuindo gradualmente até o final do período I, ao passo que atingiu o mínimo no dia 6 do período II e permaneceu inalterado. Uma forte correlação positiva (Pearson r = 0,83) foi encontrada entre os períodos. O efeito restante de redução de 26% em relação à linha de base foi observado no dia 0 do Período II.
4. Pontuação de Congestão Nasal Durante Os Períodos De Medicação
[072] Os resultados são mostrados na Figura 5, Série M. A sensação de congestão nasal foi significativamente reduzida (p < 0,05) durante a medicação, com redução de 50% do sintoma no dia 20. O sintoma diminuiu gradualmente durante os períodos. Correlação positiva moderada (Pearson r = 0,64) foi encontrada entre os períodos. O efeito residual de diminuição de 23% da linha de base foi observado no dia 0 do período II.
5. Espirros Durante Os Períodos De Medicação
[073] Os resultados são mostrados na Figura 6, Serie M. Espirros melhoraram significativamente (p < 0,05) durante o curso da medicação. Diminuição gradual foi observada durante os períodos de tratamento. Correlação positiva moderada (Pearson r = 0,69) foi encontrada entre os períodos. O efeito restante de diminuição de 31% da linha de base foi observado no dia 0 do período II.
6. Irritação Ocular Durante A Medicação
[074] Os resultados são mostrados na Figura 7, Serie M. A irritação ocular foi praticamente eliminada durante a medicação. Correlação positiva moderada (Pearson r = 0,71) foi encontrada entre os períodos. O efeito restante de redução de 93% da linha de base foi observado no dia 0 do período II.
[075] O estudo demonstrou alta eficácia, efeito residual (depo) de mais de 7 dias e excelente tolerabilidade sem efeitos adversos durante o período de teste de SLNMD de furoato de mometasona na dose de 2,5 mcg por pulverização nos sintomas de rinite alérgica perene. Nenhum sinal de dano à mucosa nasal foi observado durante o último exame após o final do estudo.
[076] Estudo de pesquisa clínica do sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva carregado com uma combinação de baixa dosagem de furoato de mometasona / xilometazolina na dose de 2,5 mcg / 5 mcg por pulverização de 100 mcl.
[077] Esse estudo clínico foi desenvolvido e projetado com os objetivos a seguir: - Provar o conceito original do autor para alta efetividade de combinações de baixa substância ativa quando elas são aplicadas a membranas mucosas carregadas em sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva. - Estudar o efeito de um spray nasal, contendo baixo nível de combinação de substâncias ativas Mometasona / Xilometazolina, carregado no sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva.
HIPÓTESE DE TRABALHO - A única redução possível nos níveis terapêuticos usuais na corticoterapia local da rinite alérgica perene é sua liberação intracelular sem quaisquer perdas dentro dos revestimentos mucosos e espaços intersticiais. De acordo com a presente invenção, tal distribuição intracelular eficaz é possível apenas com o uso de sistema de veículo de dispersão mucoadesiva. - A xilometazolina aumenta o efeito da mometasona nos sintomas da rinite. Assim, ambas as substâncias ativas podem ser aplicadas em dose subterapêutica, garantindo o efeito terapêutico acompanhado de diminuição ou ausência de efeitos adversos. No entanto, esse efeito sinérgico nunca foi observado na subdosagem. A hipótese do autor para tal sinergismo é baseada apenas no pressuposto para a aplicação do sistema terapêutico de dispersão mucoadesiva.
CONFIGURAÇÃO DO ESTUDO A composição do sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva de furoato de mometasona / xilometazolina foi formulada na forma de spray de administração de dose de 2,5 mcg / 5,0 mcg por spray, conforme descrito no Exemplo 1D. 17 pacientes ambulatoriais (10 mulheres e 7 homens, com idade entre 18 e 69 anos), no Departamento de Imunologia e Alergologia do Centro Nacional de Doenças Infecciosas e Parasitárias, com diagnóstico de rinite alérgica perene deram consentimento informado ao voluntário para o estudo e foram instruídos a pulverizar a preparação duas vezes em cada narina "conforme necessário", mas não mais do que 4 vezes ao dia. O estudo foi projetado como medicamento único e aberto (sem produto de referência) em dois períodos, dez dias cada, com sete dias de eliminação. O período de eliminação foi usado para coletar informações sobre o efeito residual esperado (depo) da nova medicação e, por outro lado, para observar eventual inchaço de rebote após o dia 7 geralmente relacionado ao uso do descongestionante. Os sintomas foram avaliados pela Escala Visual Analógica (VAS), variando entre 0 (ausência do sintoma) e 100 (expressão completa do sintoma). Os sintomas do estudo foram:
- (tempo para) respiração nasal livre após usar o spray - secreção do nariz - coceira no nariz - congestão nasal - espirros - irritação ocular
[078] Durante o teste clínico, foi observada a condição geral de saúde (ou alteração da condição) dos pacientes. Os pacientes foram examinados inicialmente e após o final de cada período. Os pacientes eram chamados telefonicamente uma vez ao dia em consonância com as medidas de estrito controle diário na aplicação da medicação e devidamente registrado no cartão do paciente. Análise Estatística
[079] A comparação entre as variáveis contínuas apresentadas como média +/- SEM foram feitas usando o teste t de Student pareado e Manova. Um nível de significância bicaudal de p < 0,05 foi aceito.
7. TFNB
[080] Os resultados são mostrados na Figura 2, Série M/X. Uma melhora significativa do sintoma nasal foi observada entre o dia 0 e o dia 10 e o dia 20 (p = 0). 15h A média do TFNB foi apontada na VAS dos pacientes no dia 20 do estudo. O TFNB aumentou gradualmente durante os períodos de tratamento. Uma forte correlação positiva (Pearson r = 0,87) foi encontrada entre os períodos. O efeito restante de 625% acima da linha de base foi observado no dia 0 do Período II. Nenhum inchaço de rebote nasal foi alcançado durante o teste.
8. Pontuação De Secreção Nasal Durante Os Períodos De Medicação
[081] Os resultados são mostrados na Figura 3, Série M/X. Foi observada melhora significativa (p < 0,05) do sintoma nasal. Embora a pontuação dos sintomas tenha diminuído gradualmente durante o período I, atingiu seu mínimo no dia 7 do período II. Uma forte correlação positiva (Pearson r = 0,82) foi encontrada entre os períodos. O efeito residual de redução de 25% da pontuação inicial dos sintomas (dia 0, período I, antes do tratamento) foi observado no dia 0 do período II.
9. Coceira Nasal Durante Os Períodos De Medicação
[082] Os resultados são mostrados na Fig. 4, Série M/X. A coceira praticamente desapareceu ao longo dos dias do período I. O sintoma foi diminuindo gradualmente até o dia 9 do período I, ao passo que atingiu o mínimo no dia 4 e permaneceu inalterado até o final do período II. Uma correlação positiva fraca (Pearson r = 0,35) foi encontrada entre os períodos. O efeito remanescente de redução de 17% da linha de base foi observado no dia 0 do período II.
10. Pontuação De Congestão Nasal Durante Os Períodos De Medicação
[083] Os resultados são mostrados na Figura 5, Série M/X. A sensação de congestão nasal foi reduzida significativamente (p < 0,05) durante a medicação, com redução de 78% do sintoma no dia 20. O sintoma foi diminuindo gradativamente durante os períodos. Uma correlação positiva moderada (Pearson r = 0,73) foi encontrada entre os períodos. O efeito remanescente de redução de 43% da linha de base foi observado no dia 0 do período II.
11. Espirros Durante Os Períodos De Medicação
[084] Os resultados são mostrados na Figura 6, Série M/X. Os espirros foram praticamente eliminados durante o curso da medicação. A pontuação mínima dos sintomas foi alcançada no dia 7 do período I e no dia 2 do período II. Uma correlação positiva fraca (Pearson r = 0,12) foi encontrada entre os períodos. O efeito restante de diminuição de 57% da linha de base foi observado no dia 0 do período II.
12. Irritação Ocular Durante A Medicação
[085] Os resultados são mostrados na Figura 7, Série M/X. A irritação nos olhos foi praticamente eliminada durante o curso da medicação. Correlação positiva fraca (Pearson r = 0,26) foi encontrada entre os períodos. O efeito restante de diminuição de 73% da linha de base foi observado no dia 0 do período II.
[086] O estudo demonstrou alta eficácia, efeito residual (depo) de mais de 7 dias e excelente tolerabilidade sem efeitos adversos durante o período de teste de SLNMD de furoato de mometasona / xilometazolina na dose de 2,5 mcg / 5,0 mcg por pulverização nos sintomas da rinite alérgica perene. Nenhum sinal de dano à mucosa nasal foi observado durante o último exame após o final do estudo. C. Explicação do valor agregado do simpatomimético local na combinação de baixa dosagem de Mometasona / Xilometazolina versus monoterapia com Mometasona quando usado com SLNMD - uma comparação entre o estudo clínico 3A e 3B.
[087] Ambas as séries M e M/X aumentaram significativamente o TFNB (Figura 2), ainda SLNMD carregado com a combinação mostrou efeito mais rápido e 2,5 vezes mais longo, atingindo 15 horas no final do tratamento após uma única dose. Os tempos iniciais significativamente maiores no dia 0 do Período II em comparação com o dia 0 do Período I se referem ao efeito depo de longa duração de SLNMD. Durante o período de eliminação de 7 dias, o TFNB com a Série M caiu significativamente, mas ainda permaneceu em 294% acima da linha de base; o mesmo índice para a Série M/X foi de 625% correspondendo a mais do que o dobro do efeito da combinação. A série M atinge um platô após o dia 3 dos períodos testados, enquanto a série M/X aumenta gradativa e constantemente o TFNB atingindo 15 horas no dia 20. Já que a congestão nasal é um dos lados negativos da monoterapia com corticosteroide, era esperado que a combinação com descongestionante tratasse esse sintoma de maneira mais rápida e forte. O que ainda era inesperado foi a obtenção de um efeito de longa duração de mais de 7 dias com a xilometazolina alfa mimética de ação curta (o efeito é geralmente aceito para durar até 5 a 6h). Existem métodos descritos na técnica anterior para prolongar o efeito de substâncias ativas administradas por via nasal com o uso de mucoadesão, mas a duração do efeito por 7 dias e mais não pode ser explicada apenas com este fenômeno.
De fato, a mucoadesão no presente pedido foi utilizada para prolongar o tempo de contacto das partículas de lipídios como veículos da substância ativa com a mucosa nasal e subsequentemente para proporcionar um elevado grau de absorção.
Como a digestão das partículas acontece dentro das células, a única maneira das partículas absorvidas produzirem efeito é a degradação intracelular do lipídio e a liberação da substância ativa livre.
É esperado que esse sistema de transporte seja eficaz para substâncias ativas com mecanismo de ação intracelular.
É por isso que a escolha do corticosteroide (mometasona) é considerada razoável.
Por outro lado, a alta eficácia da xilometazolina administrada dentro da célula foi inesperada, mas em níveis 20 vezes menores do que os terapêuticos porque seu mecanismo de ação é mediado pelo receptor alfa- adrenérgico da membrana celular externa.
Essas descobertas dos testes clínicos apontaram para que o autor especulasse em duas direções: - SLNMD garante ação prolongada em dois estágios: 1. Por Mucoadesão para atingir alta biodisponibilidade. 2. Por degradação lenta dentro das células, resultando em efeito de longa duração (mais de 7 dias). - A xilometazolina encapsulada em SLNMD mostra 20 vezes (e mais) efeito mais forte devido à alta biodisponibilidade e degradação lenta das partículas dentro das células.
Os incidentes de isquemia da mucosa durante o tratamento são improváveis devido ao mecanismo íntimo de liberação da substância ativa: qualquer estado de insuficiência de oxigênio da mucosa / célula deve diminuir fortemente a função mitocondrial (e vice-versa) e, consequentemente, desacelerar a digestão das partículas e a liberação de AS.
Desta forma, a quantidade administrada de descongestionante pode ser “autorregulada” e nunca sobredosada. Essa suposição pode explicar o alívio imediato em pacientes com rinite alérgica leve a moderada e a defasagem observada no efeito no tratamento de estados mais graves associados à inflamação aguda.
[088] O nível de significância (valor de p) para cada sintoma foi calculado (Figuras 2-7) para as séries M e M/X, comparando as populações de dados. Como esperado, o TFNB e a sensação de congestão nasal apresentaram diferenças significativas com p < 0,0001. Inesperadamente, a combinação proporcionou melhor controle dos espirros (p = 0,0005). Para o resto dos sintomas, a significância entre as séries não foi encontrada.
[089] Os dois estudos de pesquisa clínica levaram o autor a tirar as seguintes conclusões gerais sobre o uso do sistema SLNMD no tratamento da rinite alérgica: - O uso de SLNMD permite que a dose única do medicamento seja diminuída pelo menos 20 vezes e que as aplicações de dose diária sejam diminuídas 2 a 4 vezes. Essa redução tem explicação e mecanismo de ação farmacológico definidos, baseados no aumento da eficiência por meios de tecnologia farmacêutica. - O valor agregado com a inserção de simpaticomimético em uma dose baixa subterapêutica a um corticosteroide de baixa dosagem, ambos incorporados na fase lipídica no sistema SLNMD, consiste em um medicamento de rinite alérgica altamente eficaz, não tóxico, bem tolerável e de longa duração, cobrindo completamente todos os sintomas da rinite alérgica. - O uso de corticosteroide em dose 20 vezes menor que a terapêutica, bem como o uso da combinação de corticosteroide mais descongestionante (xilometazolina) em doses pelo menos 20 vezes menores que as terapêuticas, só podem ter efeito terapêutico detectável quando encapsulado dentro de um sistema de portadora especial, como o apresentado na aplicação atual. - A diminuição das doses de corticosteroide e descongestionante (até 80 vezes ao dia) elimina as reações adversas, relacionadas ao uso típico dos mesmos medicamentos.
Isso é especialmente importante na pediatria e em todos os casos em que uma terapia de longo prazo, redução das reações adversas e dos efeitos tóxicos é necessária.
Claims (7)
1. Sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva, incluindo um meio aquoso farmaceuticamente aceitável e nanopartículas, CARACTERIZADO pelo fato de que o meio aquoso contendo 0,01 a 2,00 % em peso de hidróxipropil metil celulose e as nanopartículas são nanopartículas de lipídios sólidos (SLN) em uma forma de dispersão e em uma quantidade de 0,10 a 10% em peso, a dispersão de nanopartículas de lipídios sólidos (SLN) compreende nanopartículas com um diâmetro de 15 nm a 100 nm, cujas nanopartículas consistem de 20 a 99 partes em peso de um lipídio sólido selecionado a partir do grupo de planta natural ou cera sintética, de 0,01 a 20 partes peso em peso de succinato de d-α-Tocoferil polietilenoglicol 1000 (TPGS), concentrado de óleo de palma vermelha com conteúdo de 30% de tocotrienóis em uma quantidade de até 20% em peso do lipídio total e de 0,00001 a 70 partes peso me peso de uma substância ativa principal incorporada.
2. Sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que hidróxipropil metil celulose do sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva é com a viscosidade de a partir de 2500 a 5500 cps (mPa.s), preferivelmente mais do que 3000 a menos do que 5000 cps (mPa.s), mais preferivelmente a partir de 3200 a 4800 cps (mPa.s).
3. Sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva, de acordo com as reivindicações 1 e 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o lipídio sólido na composição de nanopartículas de lipídios sólidos (SLN) é cera de carnaúba.
4. Sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva, de acordo com as reivindicações de 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o meio aquoso compreendendo ainda tampões, sais isotônicos e conservantes.
5. Sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva, de acordo com as reivindicações de 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que as nanopartículas de lipídios sólidos (SLN) adicionalmente compreende a partir de 0,01 a 10 partes peso em peso de um polissorbato, selecionado a partir de polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60 ou polissorbato 80.
6. Sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o polissorbato é polissorbato
40.
7. Sistema de nanopartícula de dispersão mucoadesiva, de acordo com as reivindicações de 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que, a substância ativa incorporada no núcleo da nanopartícula lipídica sólida (SLN) é selecionada a partir de compostos farmaceuticamente ativos e das substâncias utilizadas como agentes de diagnóstico, produtos biológicos, suplementos alimentares e em cosméticos, dispositivos médicos.
8. Método de produção do sistema de nanopartículas de dispersão mucoadesiva, de acordo com as reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a hidróxipropil metil celulose é dissolvida em água para formar uma solução aquosa após o que a solução aquosa recebida é adicionada à dispersão resfriada gradualmente sob agitação até 20 °C +/- 2 °C das nanopartículas lipídicas sólidas, que é preparada pela mistura do composto lipídico, succinato de d-α-Tocoferil polietilenoglicol 1000 (TPGS), concentrado de óleo de palma vermelho com conteúdo de 30% de tocotrienóis e a substância ativa, a mistura recebida é aquecida até 90 °C +/- 2 °C para fundir, é agitada até a homogeneização após a mistura obtida sob agitação é adicionada água aquecida até 90 °C +/- 2 °C.
Tempo (h)
Tempo (min) Dia 0 (antes uso) Dia 1 Dia 2 Dia 3
Petição 870210009841, de 28/01/2021, pág. 41/45 Dia 4 Dia 5 Dia 6
Período I Dia 7 Dia 8 Dia 9 Dia 10 Dia 1 (w)
Linha de regressão do sintoma (M) Dia 2 (w) Dia 3 (w) 1/4
Dia 4 (w) Dia 5 (w)
7 dias Eliminação Dia 6 (w) Dia 7 (w) Dia 0 (antes uso) Dia 11 Dia 12 Dia 13 Dia 14 Dia 15 Dia 16
Período II Dia 17 Dia 18 Linha de regressão do sintoma (M/X) Dia 19 Dia 20
Pontuação do sintoma Pontuação do sintoma
Dia 0 (antes uso) Dia 0 (antes uso) Dia 1 Dia 1 Dia 2 Dia 2 Dia 3
Petição 870210009841, de 28/01/2021, pág. 42/45 Dia 3 Dia 4 Dia 4 Dia 5 Período I
Dia 5 Dia 6
Período I Dia 6 Dia 7 Dia 7 Dia 8 Dia 8 Dia 9 Dia 9 Dia 10 Dia 10 Dia 1 (w) Linha de regressão do sintoma (M)
Dia 1 (w) Dia 2 (w) Dia 3 (w)
Linha de regressão do sintoma (M) Dia 2 (w) 2/4
Dia 3 (w) Dia 4 (w) Dia 4 (w) Dia 5 (w) 7 dias
Dia 6 (w) Eliminação
Dia 5 (w)
7 dias Eliminação Dia 6 (w) Dia 7 (w) Dia 7 (w) Dia 0 (antes uso) Dia 0 (antes uso) Dia 11 Dia 11 Dia 12 Dia 12 Dia 13 Dia 13 Dia 14 Dia 14 Dia 15 Dia 15 Dia 16 Período II
Dia 16 Dia 17
Período II Dia 17 Dia 18 Linha de regressão do sintoma (M/X)
Dia 18 Dia 19 Linha de regressão do sintoma (M/X)
Dia 19 Dia 20 Dia 20
Pontuação do sintoma Pontuação do sintoma
Dia 0 (antes uso) Dia 0 (antes uso) Dia 1 Dia 1 Dia 2 Dia 2 Dia 3 Dia 3
Petição 870210009841, de 28/01/2021, pág. 43/45 Dia 4 Dia 4 Dia 5 Dia 5
Período I Período I
Dia 6 Dia 6 Dia 7 Dia 7 Dia 8 Dia 8 Dia 9 Dia 9 Dia 10 Dia 10 Dia 1 (w) Dia 1 (w)
Linha de regressão do sintoma (M) Dia 2 (w) Linha de regressão do sintoma (M)
Dia 2 (w) 3/4
Dia 3 (w) Dia 3 (w) Dia 4 (w) Dia 4 (w)
7 dias Dia 5 (w) 7 dias
Dia 5 (w)
Eliminação Eliminação
Dia 6 (w) Dia 6 (w) Dia 7 (w) Dia 7 (w) Dia 0 (antes uso) Dia 0 (antes uso) Dia 11 Dia 11 Dia 12 Dia 12 Dia 13 Dia 13 Dia 14 Dia 14 Dia 15 Dia 15 Dia 16 Dia 16 Período II
Período II Dia 17 Dia 17 Dia 18 Dia 18 Linha de regressão do sintoma (M/X) Linha de regressão do sintoma (M/X)
Dia 19 Dia 19 Dia 20 Dia 20
Pontuação do sintoma
Dia 0 (antes uso) Dia 1 Dia 2 Dia 3
Petição 870210009841, de 28/01/2021, pág. 44/45 Dia 4 Dia 5 Período I
Dia 6 Dia 7 Dia 8 Dia 9 Dia 10 Dia 1 (w) Dia 2 (w) Linha de regressão do sintoma (M)
Dia 3 (w) 4/4
Dia 4 (w) Dia 5 (w) 7 dias
Dia 6 (w) Eliminação
Dia 7 (w)
Dia 0 (antes uso) Dia 11 Dia 12 Dia 13 Dia 14 Dia 15 Dia 16 Período II
Dia 17 Dia 18 Dia 19 Linha de regressão do sintoma (M/X)
Dia 20
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