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BR112020018247A2 - Compostos para inibição de degradação de proteínas e métodos de aplicação dos mesmos no tratamento de câncer - Google Patents

Compostos para inibição de degradação de proteínas e métodos de aplicação dos mesmos no tratamento de câncer Download PDF

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BR112020018247A2
BR112020018247A2 BR112020018247-8A BR112020018247A BR112020018247A2 BR 112020018247 A2 BR112020018247 A2 BR 112020018247A2 BR 112020018247 A BR112020018247 A BR 112020018247A BR 112020018247 A2 BR112020018247 A2 BR 112020018247A2
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BR
Brazil
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branched
substituted
unsubstituted
alkyl
linear
Prior art date
Application number
BR112020018247-8A
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English (en)
Inventor
Ori Kalid
Irina GOTLIV
Einat LEVY-APTER
Danit Finkelshtein Beker
Prakash Jagtap
Original Assignee
Pi Therapeutics Ltd.
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Publication date
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Abstract

compostos para inibição de degradação de proteínas e métodos de aplicação dos mesmos no tratamento de câncer a presente invenção se refere a compostos para inibição da degradação de proteínas e/ou do sistema ubiquitina-proteassoma e/ou para modulação de autofagia, a composição farmacêutica e a métodos de aplicação dos mesmos no tratamento de câncer.

Description

“COMPOSTOS PARA INIBIÇÃO DE DEGRADAÇÃO DE PROTEÍNAS E MÉTODOS DE APLICAÇÃO DOS MESMOS NO TRATAMENTO DE CÂNCER” CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere a compostos para inibição da degradação de proteínas e/ou do sistema ubiquitina-proteassoma e/ou para modulação de autofagia, a composição farmacêutica e a métodos de aplicação dos mesmos no tratamento de câncer.
HISTÓRICO
[0002] O câncer é a segunda causa mais comum de morte nos Estados Unidos, respondendo por 1 de cada 4 mortes. De 2000 até 2009, as taxas de mortalidade a partir de todos os cânceres combinados diminuíram, em média, 1,8% ao ano, entre os homens, e 1,4% ao ano, entre as mulheres. Esse aperfeiçoamento na sobrevivência reflete o progresso no diagnóstico e no tratamento precoces. O desenvolvimento de agentes anti-câncer altamente eficazes, com baixa toxicidade, é um objetivo principal na pesquisa de câncer (Cancer Facts & Figures American Cancer Society: Atlanta, GA (2008)).
[0003] Células malignas abrigam aberrações genômicas, tais como alterações no número de cópias, aneuploidia e mutações, que podem exacerbar a carga de proteínas mal dobradas ou desdobradas, resultando em estresse proteotóxico deletério aumentado. Nesse sentido, as células malignas dependem fortemente dos mecanismos de controle de qualidade de proteínas da célula para sobrevivência e proliferação (John H. Van Drie, Chin J Cancer. Fev. 2011; 30(2): 124–137).
[0004] A homeostase de proteínas é mantida por um equilíbrio bem controlado entre síntese e degradação de proteínas. O UPS é a principal via de degradação de proteínas na célula. As proteínas destinadas à degradação pelo UPS são marcadas por conjugação à ubiquitina, através da ação de ligases de conjugação à ubiquitina, resultando em cadeias de ubiquitina em um ou mais resíduos de lisina dentro do substrato, que os marcam para degradação. O retículo endoplasmático (ER) é a organela responsável pela síntese, dobramento e maturação estrutural de proteínas na célula; portanto, ele é um componente importante que regula a homeostase de proteínas. Sob condições normais, proteínas dobradas de maneira incompleta são retro-translocadas de volta ao citossol e degradadas pelo proteassoma, em um processo conhecido como degradação associada a ER (ERAD) (Deshaies BMC Biology 2014, 12:94). Quando proteínas mal dobradas, no ER, se acumularem acima de um limiar crítico, é iniciada uma via de transdução de sinal, denominada a resposta de proteínas desdobradas (UPR), permitindo às células mitigarem o problema por inibição da síntese de proteínas, para reduzir a carga sobre o ER, enquanto regulando à jusante genes para intensificar a capacidade biogênica do ER. No entanto, a sinalização de UPR sustentada pode, eventualmente, incentivar uma célula a cometer apoptose (Scott A. Am J Physiol Cell Physiol. 01 Fev. 2017; 312(2): C93–C102). [Deshaies BMC Biology 2014, 12:94].
[0005] Outro mecanismo que contribui para a homeostase de proteínas e para a morte celular é a autofagia. A via de autofagia, dentre suas muitas funções, contribui para a eliminação de proteínas mal dobradas ou de proteínas agregadas por meio de degradação lisossomal (Danielle Glick et al., J Pathol. Manuscrito da autora; disponível em PMC 23 Nov 2010). Recentemente, a autofagia tem sido reconhecida como um importante mecanismo que controla múltiplos aspectos da biologia do câncer (Naiara Santana-Codina, Joseph D. Mancias,1, e Alec C. Kimmelman Annual Review of Cancer Biology Vol. 1:19-39 (Data de publicação do volume: Março 2017).
[0006] O UPS, o a UPR e a autofagia estão todos sob regulação rígida e complexa, orquestrando uma cascata de eventos que permitem que as células lidem com o estresse proteotóxico. A dependência das células malignas desses componentes a destacam como alvos atraentes na terapêutica de câncer.
[0007] Os distúrbios de célula do plasma são um espectro de condições, incluindo estados precursores assintomáticos, tais como gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS) e mieloma múltiplo latente (SMM), malignidades sintomáticas, tais como mieloma múltiplo (MM) e Macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), e distúrbios, tais como amiloidose de cadeia leve de imunoglobulina (AL) e síndrome de POEMS. Distúrbios de células do plasma são caracterizados por uma elevada taxa de produção de imunoglobulinas anormal associada com estresse proteotóxico contínuo e elevada indução de linha de base de UPR (Cenci S, Sitia R. FEBS Lett. 2007;581(19):3652-3657). Essa característica molecular ressalta o potencial terapêutico de compostos que rompam a maquinaria de homeostase de proteínas.
[0008] Em destaque, a inibição de proteassoma é uma estragégia de tratamento estabelecida para pacientes com mieloma múltiplo (MM). MM é um distúrbio de células do plasma clonais caracterizado por proliferação descontrolada e infiltração na medula óssea de células do plasma aberrantes, que secretam proteínas monoclonais anormais. Essa é a segunda malignidade hematológica mais comum nos Estados Unidos, com 30.770 novos casos estimados em 2018 (1,8% de todos os novos casos de câncer nos Estados Unidos) respondendo por 12.770 mortes estimadas nos Estados Unidos em 2018 (2,1% de todas as mortes de câncer) (https://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html). MM é uma doença agressiva e incurável para a maioria dos pacientes, caracterizada por períodos de tratamento, remissão e recidiva, em que os pacientes enfrentam resultados progressivamente piores. A linha de terapia subseqüente resulta em uma duração de resposta mais curta acompanhada por um risco de tratamento aumentado e complicações relacionadas à doença. A pobre prognose em estágios de recidiva reflete a complexidade genômica de tumores que adquirem múltiplas alterações genéticas e epigenéticas, que promovem resistência ao tratamento e doença refratária (R F Cornell e A A Kassim Bone Marrow Transplant. Abr. 2016; 51(4): 479–491). A primeira linha de terapia para pacientes com MM inclui o inibidor de proteassoma (PI) bortezomid (BTZ), que demonstrou notáveis taxas de resposta. Por inibição do proteassoma,
o BTZ causa acumulação de proteínas mal dobradas no retículo endoplasmático (ER) e a ativação da resposta de proteínas desdobradas (UPR), que, por sua vez, conduz à apoptose celular (a partir de: chari et al. biologics 4, 273-287, 2010). Em anos recentes, drogas para MM adicionais têm sido desenvolvidas, que têm por alvo a homeostase de proteínas, incluindo PIs de segunda geração (carfilzomib e ixazomib) e inibidores de desacetilase de histonas.
[0009] O PI de segunda geração carfilzomib também se mostrou promissor como tratamento de linha de frente para outro distúrbio de células do plasma maligno, a Macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), uma doença rara incurável caracterizada pela infiltração da medula óssea por células linfoplasmáticas clonais e uma gamopatia de imunoglobulina M (IgM) monoclonal no sangue (Leuk Linfoma. Set. 2018 19:1-7).
[0010] Malignidades hematológicas não de células do plasma também respondem ao tratamento com PIs. Elas incluem linfoma de células do manto (MCL), Linfoma de não Hodgkin de células B (NHL), em que bortezomib é aprovado para tratamento de doença recém-diagnosticada, assim como de doença refratária recidivante, e ALL (Br J Haematol. Fev. 2017;176(4):629-636; Blood 2012 120:285- 290).
[0011] Condições hetatológicas adicionais, tratadas de maneira bem sucedida com PIs, incluem amiloidose AL e doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD). Amiloidose AL, caracterizada por deposição de fibrilas amilóides derivadas de imunoglobulinas de cadeia leve produzidas por células do plasma monoclonais, tem sido tratada de maneira bem sucedida com bortezomib (Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med 2003;349:583–96.). PTLD, um distúrbio linfoproliferativo secundário à imunossupressão crônica, tem sido tratado de maneira bem sucedida com uma combinação de bortezomib e dexametasona, com base em múltiplos protocolos para mieloma [Pediatr Blood Cancer 2013;60:E137–E139].
[0012] Em adição aos distúrbios e malignidades hematológicos, agentes que rompem a homeostase de proteínas também podem ser úteis para o tratamento de vários tumores sólidos. Esses incluem malignidades deficientes de SMARCB1, que demonstraram exibir ativação dramática da UPR e resposta a estresse de ER via o eixo MYC-p19ARF-p53 (Cancer Cell 35, 204–220, 11 de Fevereiro de 2019), assim como tipos de tumores adicionais.
RESUMO DA INVENÇÃO
[0013] Foi constatado pelos inventores do presente pedido que compostos descritos pela invenção induzem estresse proteotóxico e UPR, por modulação das vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas, sugerindo que esses compostos podem ser opções terapêuticas eficazes para distúrbios de células do plasma, tais como MM, WM, leucemia de células do plasma, plasmacitoma, amiloidose AL e PTLD, outras malignidades hematológicas, tal como MCL, e também indicação de tumores sólidos envolvendo dependência de homeostase de proteínas, tais como tumores deficientes de SMARCB1.
[0014] Consequentemente, em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um composto representado pela estrutura de Fórmula IV: 2 4 4 5 5 1 62 5
IV ou isômero geométrico, isômero óptico, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró-droga, variante isotópica, PROTAC, polimorfo ou cristal do mesmo; sendo que Q1, Q2, R100 e R200 são conforme definidos aqui abaixo.
[0015] Em outras modalidades, R100 é uma fenila substituída ou uma heteroarila monocíclica com 5 ou 6 membros substituída (por exemplo, isoxazol). Em outras modalidades, R100 está substituído com pelo menos um selecionado de: CH3, F, Cl, NO2, CF3 ou CN. Em outras modalidades, R100 é uma arila representada pela estrutura de Fórmula V:
V na qual R1, R2, R3, R4 e R17 são conforme definidos aqui abaixo. Em outras modalidades, R17 é CN, Cl ou F e R2 é Cl, CF3 ou H. Em outras modalidades, R200 é R15- N(R13)(R14), R15-O(R13), R15-Cl ou R15-Br. Em outras modalidades, R15 é (CH2)2 ou (CH2)3, R13 é CH3, e R14 é CH3 ou um grupo C1-C14-alquila linear substituído com C1-C14- alquinila linear ou ramificada ou N3 . Em outras modalidades, o composto é representado pela estrutura dos compostos D1, AA, CA, E1, BA, F1, A2, BA-2, A3, CA- 2, F1-5, E1-2 ou AA-8 conforme definidos aqui acima.
[0016] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um composto representado pela estrutura de Fórmula III:
III ou isômero geométrico, isômero óptico, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró-droga, variante isotópica, PROTAC, polimorfo ou cristal do mesmo; sendo que A, Q1, Q2, R5, R6, n, R17, R17’ m, m’, G, T, G=T e Z são conforme definidos aqui abaixo.
[0017] Em outras modalidades, A é uma fenila ou um isoxazol. Em outras modalidades, m e m’ são, cada um de maneira independente, 1 ou 2, e R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, H, F, Cl, Br, I, CN, CH3, CF3 ou NO2. Em outras modalidades, Q1 é CH e Q2 é CH ou CH2. Em outras modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, H, OH, R15-OH, CH2-OH, COOH, C1-C10-alquila, iPr, OR13, OMe, NH2, N(R13)(R14), N(CH3)2, ou R5 e R6 são unidos para formar uma (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, uma ciclopropila, um anel (C3-C8)- heterocíclico substituído ou não substituído ou uma morfolina. Em outras modalidades, G é C e T é O, ou G=T é SO2. Em outras modalidades, R13 é H, OH, metila, metóxi-etila, fenila, piridila ou C(O)-CH3, e R14 é H, ou metila. Em outras modalidades, o composto é representado pela estrutura dos compostos AA, B1-B3, B6-B30, B32, BA, C1, D1, E1, F1, H1, B1-11, B2-7, C1-7 ou C1-8 conforme definidos aqui acima.
[0018] Em algumas modalidades, esta invenção é dirigida a um composto representado pela estrutura de Fórmula II:
II ou isômero geométrico, isômero óptico, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró-droga, variante isotópica, PROTAC, polimorfo ou cristal do mesmo; sendo que Q1, Q2, R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’, R4’, R5, R6, n, R17, R17’, G, T e Z são conforme definidos aqui abaixo.
[0019] Em outras modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, Cl, CN, H ou F; R2 e R2’ são, cada um de maneira independente, H, CF3, CN, Cl ou NO2; e R4 e R4’ são, cada um de maneira independente, H ou Cl. Em outras modalidades, G é C e T é O, ou G=T é SO2. Em outras modalidades, o composto é representado pela estrutura dos compostos AA, B1-B32, BA, CA, C1, D1, G1, H1, B1-11, B2-7, C1-7 ou C1-8 conforme definidos aqui acima.
[0020] Em algumas modalidades, esta invenção é dirigida a um composto representado pela estrutura de Fórmula I:
1& 5 1 5 &1
5 5 2 &55
Q
+1 &5
Q 5 1 2 5
I ou isômero geométrico, isômero óptico, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró-droga, variante isotópica, PROTAC, polimorfo ou cristal do mesmo; sendo que Q1, Q2, R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’, R4’, R5, R6, R5’, R6’, R7, R8, n e n’ são conforme definidos aqui abaixo.
[0021] Em outras modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, C1-C10-alquila linear ou ramificada substituída ou não substituída, uma metila, uma propil- azida ou uma propinila. Em outras modalidades, R1, R2, R3, R1’, R2’, R3’ e R4’ são H. Em outras modalidades, R5, R6, R5’ e R6’ são H. Em outras modalidades, Q1 é CH e Q2 é CH ou CH2. Em outras modalidades, R7 é uma metila, C3- alquila substituída com N3 ou CH2-CŁCH, e R8 é uma metila. Em outras modalidades, o composto é representado pela estrutura dos compostos B1-B3, C1, G1 ou H1 conforme definidos aqui acima.
[0022] Em outras modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas, um inibidor de UPS, um modulador de autofagia, um indutor de UPR ou qualquer combinação dos mesmos. Em outras modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e a UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas, o composto induz a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com ele, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele, o composto induz a resposta de proteínas desdobradas (UPR) em células tratadas com ele ou qualquer combinação dos mesmos.
[0023] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo o composto desta invenção, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0024] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de câncer, compreendendo a administração de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes a um indivíduo sofrendo de câncer, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir o câncer. Em outras modalidades, o câncer é selecionado a partir da lista de: mieloma múltiplo, leucemia, rabdomiossarcoma alveolar, melanoma, linfoma, astrocitoma, sarcoma sinovial bifásico, carcinoma de bexiga, câncer ósseo, câncer de mama, adenocarcinoma de ceco, câncer cervical, câncer do SNC, câncer de cólon,
câncer colo-retal, adenocarcinoma duodenal, rabdomiossarcoma embrionário, câncer endometrial, sarcoma epitelióide, fibrossarcoma, câncer gástrico, adenocarcinoma gástrico de células em anel de sinete, coriocarcinoma gestacional, glioblastoma, carcinoma medular da glândula tireóide hereditário, carcinoma de células escamosas hipofaringeanas, carcinoma dutal invasivo, lipossarcoma, câncer de pulmão, neuroblastoma, osteossarcoma, câncer ovariano, câncer uterino, câncer pancreático, carcinoma de células renais papilares, câncer de próstata, adenocarcinoma retal, meduloblastoma, câncer renal, carcinoma embrionário testicular e carcinoma de células escamosas da língua; cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, o câncer é câncer precoce, câncer avançado, câncer invasivo, câncer metastático, câncer resistente a drogas ou qualquer combinação dos mesmos; cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, o indivíduo tinha sido previamente tratado com quimioterapia, imunoterapia, radioterapia, terapia biológica, intervenção cirúrgica ou qualquer combinação das mesmas; cada uma representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, o composto é administrado em combinação com uma terapia anti-câncer.
Em algumas modalidades, a terapia anti- câncer é quimioterapia, imunoterapia, radioterapia, terapia biológica, intervenção cirúrgica ou qualquer combinação das mesmas; cada uma representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
[0025] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de supressão, redução ou inibição de crescimento de tumor em um indivíduo, compreendendo a administração de um composto de acordo com esta invenção a um indivíduo sofrendo de câncer, sob condições eficazes para suprimir, reduzir ou inibir o crescimento de tumor no indivíduo. Em algumas modalidades, o tumor é um tumor sólido. Em algumas modalidades, o tumor é um tumor deficiente de SMARCB1.
[0026] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de um distúrbio de células do plasma, compreendendo a administração de um composto de acordo com esta invenção a um indivíduo sofrendo de distúrbio de células do plasma, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir o distúrbio de células do plasma. Em algumas modalidades, o distúrbio de células do plasma é gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), mieloma múltiplo latente (SMM), mieloma de células do plasma assintomático, mieloma múltiplo (MM), Macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), amiloidose de cadeia leve de imunoglobulina (AL), síndrome de POEMS, leucemia de células do plasma (PC) ou plasmacitoma; cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o distúrbio de células do plasma é maligno.
[0027] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de uma malignidade hematológica não de células do plasma em um indivíduo, compreendendo a administração de um composto de acordo com esta invenção a um indivíduo sofrendo de malignidade hematológica não de células do plasma, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir a malignidade hematológica não de células do plasma. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica não de células do plasma é Linfoma de não Hodgkin de células B (NHL), tal como linfoma de células do manto (MCL).
[0028] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de uma condição hematológica, compreendendo a administração de um composto de acordo com esta invenção a um indivíduo sofrendo de uma condição hematológica, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir a condição hematológica. Em algumas modalidades, a condição hematológica é amiloidose AL, doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD) ou combinação das mesmas; cada uma representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
[0029] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de uma malignidade deficiente de SMARCB1 em um indivíduo, compreendendo a administração de um composto de acordo com esta invenção a um indivíduo sofrendo de uma malignidade deficiente de SMARCB1, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir a malignidade deficiente de SMARCB1.
[0030] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de uma doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD), compreendendo a administração de um composto de acordo com esta invenção a um indivíduo sofrendo de doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD), sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir a doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD). Em algumas modalidades, a PTLD é PTLD polimórfica, PTLD monomórfica ou PTLD do tipo Linfoma de Hodgkin clássico; cada uma representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
[0031] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de mieloma múltiplo, compreendendo a administração de um composto de acordo com esta invenção a um indivíduo sofrendo de mieloma múltiplo, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir o mieloma múltiplo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0032] A presente invenção será adicionalmente explicada com referência aos desenhos anexos, em que se refere a estruturas semelhantes por números semelhantes ao longo das várias vistas. Os desenhos mostrados não estão necessariamente em escala, com ênfase, ao invés, de maneira geral, sendo colocada sobre a ilustração dos princípios da presente invenção. Adicionalmente, algumas características podem ser exageradas para mostrar detalhes de componentes particulares.
[0033] As Figuras 1A-1C mostram que o Composto B1, Composto AA (Figura 1B) e Composto E1 (Figura 1C) induzem a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas de acordo com algumas modalidades da presente invenção. Células MM1.S foram tratadas com Composto B1 (Figura 1A), Composto AA (Figura 1B) e Composto E1 (Figura 1C) durante os períodos de tempo indicados. Seguindo o tratamento, as células foram coletadas e o lisados foram resolvidos em SDS-PAGE. As membranas transferidas foram manchadas com anticorpos conforme indicado. A actina foi usada como controle de carregamento.
[0034] A Figura 2 mostra que o Composto B1 e o Composto AA não inibem as funções enzimáticas do proteassoma de acordo com algumas modalidades da presente invenção. A atividade de proteassoma foi medida em células MM1.S intactas como clivagem de substratos de peptídeo, específicos para atividades semelhante à tripsina (TL), semelhante à quimotripsina (CTL) e semelhante à caspase (PL) do proteassoma, seguindo o tratamento com Composto B1, Composto AA ou bortezomib (BTZ) em concentrações ~ CE50, durante 3 horas, à 37°C. BTZ foi usado como controle positivo.
[0035] As Figuras 3A-3B retratam a cinética de solubilidade do Composto B1 (Figura 3A) e do Composto E1 (Figura 3B) conforme medida por absorbância de UV diferencial dos compostos, conforme realizada antes e depois da centrifugação. As concentrações solúveis foram determinadas quando a DO fosse equivalente entre frações centrifugadas e não centrifugadas. Os compostos foram dissolvidos a partir de estoque de co-solvente, e adicionalmente diluídos 2 vezes de maneira serial em PBS. A DO foi medida na absorbância máxima para cada composto antes (BC) e depois (AC) da centrifugação, usando Spark 20M, Tecan.
[0036] As Figuras 4A-4D retratam a inibição de crescimento de xenoenxerto de MM1.S em camundongos nus por Composto B1 (Figura 4A, Figura 4B) e Composto AA (Figura 4C, Figura 4D). A Figura 4A e a Figura 4C mostram a inibição de crescimento de tumor observada em medições de ponto final pelos Compostos B1 e AA, respectivamente. As Figuras 4B e Figura 4D mostram as mudanças % em peso do corpo em animais tratados com Composto B1 e Composto AA, respectivamente. Nenhuma perda de peso significativa foi observada em camundongos tratados com Composto B1 e Composto AA em 5 mg/Kg e 4 mg/Kg, respectivamente. Células MM.1S (5 × 106 células/camundongo) foram implantadas no flanco traseiro de camundongos de correio (6 semanas de idade no momento da implantação do tumor). No dia 20-23, os camundongos foram aleatorizados para distribuição equivalente de volumes de tumor para grupos de tratamento (n = 5/grupo) e tratados IV com veículo, Composto B1 (Figura 4A) e
Composto AA (Figura 4C), três vezes por semana (TIW) durante 21 dias. Os dados são apresentados como volume de tumor médio ± DP. As mudanças % em peso do corpo em animais tratados, observadas durante o curso do estudo para Composto B1 (Figura 4B) e Composto AA (Figura 4D).
[0037] A Figura 5 retrata a segurança in vitro do Composto B1 e do Composto AA em células mononucleares de sangue periférico (PBMCs), a partir de doadores saudáveis, respectivamente. Células MM1.S e PBMCs normais a partir de doadores saudáveis foram tratadas com várias concentrações dos compostos indicados, durante 6 horas, e, então, analisadas 48 horas depois em relação à viabilidade celular (ensaio com ATPlight). O Composto B1 e o Composto AA foram menos citotóxicos às PBMCs a partir de doadores saudáveis do que ixazomib, bortezomib (BTZ) e CB5083. Janelas terapêuticas calculadas: CE50 (MM1.S) / CE50 (PBMCs), geradas a partir de 5 amostras de PBMCs de doadores saudáveis, com base em dados de viabilidade médios.
[0038] As Figuras 6A-6D mostram a eficácia in vivo avaliada do Composto AA em um modelo de xenoenxerto de flanco de camundongo colo-retal (HCT116, SW620). O tratamento de camundongos portando tumor com Composto AA inibiu, de maneira significativa, o crescimento de tumor em 8 mg/Kg comparado ao controle de veículo em ambos os modelos de xenoenxerto (Figuras 6A e Figura 6B). O peso do corpo animal não foi afetado de maneira considerável pelo tratamento (Figura 6C, Figura 6D). Células HCT-116 ou SW620 (5 × 106 células/camundongo) foram implantadas no flanco traseiro de camundongos de correio (6 semanas de idade no momento da implantação do tumor). No dia 20- 23, os camundongos foram aleatorizados para distribuição equivalente de volumes de tumor para grupos de tratamento (n = 5/grupo) e tratados IV com veículo, Composto AA (Figura 6A, Figura 6B) TIW durane 21 dias. Os dados são apresentados como volume de tumor médio ± DP. Mudanças % de peso do corpo em animais tratados observadas no ponto final (Figura 6C, Figura 6D).
[0039] As Figuras 7A-7K retratam uma análise de imunoblot de UPR no tratamento de células com Composto B1, demonstrando a ativação de todos os ramos de UPR (PERK, ATF6 e IRE1alfa). Células MM1.S foram tratadas com Composto B1 200 nM para os pontos de tempo indicados. Seguindo os mencionados períodos de incubação, as células foram coletadas, lisadas e resolvidas em gel de SDS-PAGE. As proteínas foram transferidas para membrana de PVDF e imunomanchadas com os anticorpos indicados: Figura 7A: anti fosfo JNK, Figura 7B: anti JNK, Figura 7C: anti ATF6, Figura 7D: anti fosfo eIF2alfa, Figura 7E: anti eIF2alfa, Figura 7F: anti ATF4. A emenda com XBP1 foi realizada em cADN (Figura 7G), o ARN foi extraído, o cADN foi gerado por RT-PCR e o transcrito de XBP1 foi amplificado por PCR com iniciadores específicos quanto ao gene. A emenda foi detectada por migração diferencial de transcrito de XBP1 em gel de agarose. As mudanças transcricionais de CHOP (Figura 7K) e de ATF4 (Figura 7J) foram estimadas por PCR quantitativa com iniciadores específicos quanto ao gene. Os níveis de expressão de gene relativos foram normalizados em relação a GAPDH. A forma clivada de ATF6 e o XBP1 emendado são indicados com a seta.
[0040] A Figura 8 retrata a modulação de autofagia seguindo o tratamento com o Composto B1, sugerindo o rompimento do fluxo autofagossomal. Células MM1.S foram tratadas com Composto B1 0,2 µM ou veículo (DMSO) durante 5 horas. A detecção de vesículas de autofagia foi feita por corante de autofagia verde CYTO-ID®, que marca, de maneira seletiva, vacúolos autofágicos. As amostras foram analisadas usando citômetro de escoamento e os dados foram lançados em gráfico em histograma: contagem de células versus intensidade de fluorescência FITC.
[0041] As figuras constituem uma parte deste relatório descritivo e incluem modalidades ilustrativas da presente invenção e ilustram vários objetos e características da mesma. Além disso, as figuras não estão necessariamente em escala; algumas características podem estar exageradas para mostrar detalhes de componentes particulares. Em adição, pretende-se que quaisquer medições, especificações e as similares, mostradas nas figuras, sejam ilustrativas, e não restritivas. Portanto, detalhes estruturais e funcionais específicos descritos aqui não devem ser interpretados como limitantes, mas meramente como uma base representativa para o ensinamento de um técnico especializado no assunto para empregar, de maneira variada, a presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0042] Dentre aqueles benefícios e aperfeiçoamentos, que tenham sido revelados, outros objetos e vantagens desta invenção tornar-se-ão evidentes a partir da seguinte descrição, tomada em conjunto com as figuras acompnhantes. Modalidades detalhadas da presente invenção são descritas aqui; no entanto, deve ser entendido que as modalidades descritas são meramente ilustrativas da invenção, a qual pode ser concretizada em várias formas. Em adição, cada um dos exemplos dados em conexão com as várias modalidades da invenção, pretende-se que sejam ilustrativos e não restritivos.
[0043] O UPS é central para a regulação de quase todos os processos celulares, incluindo: processamento de antígenos, apoptose, biogênese de organelas, ciclo e divisão celulares, transcrição e reparo de ADN, diferencição e desenvolvimento, resposta imunológica e inflamação, degeneração neural e muscular, morfogênese de redes neurais, modulação de recepetores de superfície celular, canais de íons e a via secretora, resposta a estresse e moduladores extracelulares, biogênese de ribossomas e infecção viral.
[0044] A degradação específica de uma proteína, via o UPS, envolve duas etapas discretas e sucessivas: marcação da proteína de substrato pela ligação covalente de múltiplas moléculas de ubiquitina (conjugação); e a subsequente degradação da proteína marcada pelo proteassoma 26S, composto pelo núcleo 20S catalítico e pelos heterocomplexos com multi-subunidades de regulador 19S (degradação). Essa função clássica de ubiquitina está associada com funções domésticas, regulação de rotatividade de proteínas e geração de peptídeos antigênicos.
[0045] Os compostos de acordo com esta invenção são, em algumas modalidades, inibidores do sistema de proteassoma de ubiquitina (UPS). Em algumas modalidades, os compostos de acordo com esta invenção são inibidores de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, os compostos de acordo com esta invenção rompem o fluxo autofagossomal em células tratadas com eles. Em algumas modalidades, os compostos de acordo com esta invenção induzem a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com eles. Em algumas modalidades, os compostos de acordo com esta invenção induzem a resposta de proteínas desdobradas (UPR) em células tratadas com eles.
[0046] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula I:
I na qual:
Q1 e Q2 são, cada um de maneira independente, ou CH ou CH2; R1, R2, R3, R4 R1’, R2’, R3’ e R4’ são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, grupo C1- C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído (por exemplo, metila), R15-COOR13, arila substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil- amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, - OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 e S(O)2R13; R5 , R6 , R5’ e R6 ’ são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH (por exemplo, CH2-OH), COOH, CN, C1-C10-alquila (por exemplo, iPr), OR13 (por exemplo, OMe), NH2, N(R13)(R14) (por exemplo, N(CH3)2), (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)- heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; ou R5 e R6 são unidos para formar uma (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, ciclopropila) ou um anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído (por exemplo, morfolina); ou R5 ’ e R6 ’ são unidos para formar uma (C3-C8)- cicloalquila substituída ou não substituída ou um anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído; sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, - COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno- COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 e S(O)2R13; R7 e R8 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, F, Cl, Br, I, C1-C10-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída (por exemplo metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, t-butila), C1-C10-alcóxi linear ou ramificado, substituído ou não substituído, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, C(O)-R13, S(O)-R13, S(O)2-R13, R15-Ph, R15-arila, R15-heteroarila, R15-R13, R15-R16-R13 (por exemplo, CH2-CŁCH), -CH2-CH=CH-C1-C10-alquila, -CH2- CH=CH2, (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil-
amino, halogênio, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, - OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)- alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3 e S(O)q1R13; e R13 e R14 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, Cl, Br, I, F, OH, grupo C1- C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído (por exemplo, metila, metóxi-etila), (C3-C8)- cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3- C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; arila substituída ou não substituída (por exemplo, fenila), heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, piridila), -C(O)-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída (por exemplo, C(O)-CH3), ou -S(O)2-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1-C14- alquinila linear ou ramificada (por exemplo, CH2-CŁCH), arila, fenila, heteroarila, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14- alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, F, Cl, Br, I, N3 e CN; R15 é [CH2]p, sendo que p está entre 1 e 10; R16 é [CH]q, [C]q, sendo que q está entre 2 e 10; e n e n’ são, cada um de maneira independente, um número inteiro entre 1 e 15;
ou isômero geométrico, isômero óptico, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró-droga, variante isotópica (por exemplo, análogo deuterado), PROTAC, polimorfo ou cristal do mesmo.
[0047] Em algumas modalidades Q1 e Q2 são ambos CH. Em algumas modalidades, Q1 é CH e Q2 é CH2. Em algumas modalidades, Q1 e Q2 são ambos CH2.
[0048] Em algumas modalidades, R1, R2, R3 e R4 são os mesmos que R1’, R2’, R3 ’ e R4’, respectivamente. Em algumas modalidades, R1, R2, R3, R4 e R1’, R2’, R3’ e R4’ são, cada um de maneira independente, H. Em algumas modalidades, R1, R2, R3, R4 e R1’, R2’, R3’ e R4’ são todos H. Em algumas modalidades, R1, R2, R3, R4 e R1’, R2’, R3’ e R4’ são, cada um de maneira independente, H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, grupo C1- C14-alquila substituído ou não substituído, linear ou ramificado (por exemplo, metila), R15-COOR13, arila substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil- amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, - OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13, ou S(O)2R13; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, R2 e R2’ são Cl. Em algumas modalidades, R2 e R2 ’ são F. Em algumas modalidades, R2 e R2’ são Br. Em algumas modalidades, R2 e R2’ são I. Em algumas modalidades, R2 e R2’ são CN. Em algumas modalidades, R2 e R2’ são NO2. Em algumas, R2 e R2’ são CF3.
[0049] Em algumas modalidades, R5 e R6 são os mesmos. Em algumas modalidades, R5 e R6 são ambos H. Em algumas modalidades, R5 e R6 são ambos C1-C10-alquila. Em algumas modalidades, R5 ’ e R6 ’ são os mesmos. Em algumas modalidades, R 5’ e R6 ’ são ambos H. Em algumas modalidades, R5 ’ e R6 ’ são ambos C1-C10-alquila. Em algumas modalidades, R5, R6, R5’ e R6’ são, cada um de maneira independente, H. Em algumas modalidades, R5, R6, R5’ e R6’ são, cada um de maneira independente, C1-C10- alquila. Em algumas modalidades, R5, R6, R5’ e R6’ são, cada um de maneira independente, metila. Em algumas modalidades, R5, R6, R5’ e R6’ são, cada um de maneira independente, R15-OH. Em algumas modalidades, R5 é H e R6 é R15-OH. Em algumas modalidades, R5’ é H e R6’ é R15-OH.
[0050] Em algumas modalidades, R5, R6, R5’ e R6’ são, cada um de maneira independente, F. Em algumas modalidades, R5, R6, R5’ e R6’ são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH (por exemplo, CH2-OH), COOH, CN, C1-C10-alquila (por exemplo, iPr), OR13 (por exemplo, OMe), NH2, N(R13)(R14) (por exemplo, N(CH3)2), (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)- heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S;
cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, as substituições são pelo menos uma de: C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14- alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, - (C1-C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, - NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 e S(O)2R13; cada uma representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R5, R6, R5’ e R6’ são, cada um de maneira independente, H.
Em algumas modalidades, R5, R6, R5’ e R6’ são, cada um de maneira independente, OH.
Em algumas modalidades, R5, R6, R5’ e R6 ’ são, cada um de maneira independente, R15-OH.
Em algumas modalidades, R5, R6, R5’ e R6’ são, cada um de maneira independente, CH2-OH.
Em algumas modalidades, R5, R6, R5’ e R6’ são, cada um de maneira independente, COOH.
Em algumas modalidades, R5, R6, R5’ e R6’ são, cada um de maneira independente, C1-C10-alquila.
Em algumas modalidades, R5, R6, R5’ e R6’ são, cada um de maneira independente, iPr.
Em algumas modalidades, R5, R6, R5’ e R6 ’ são, cada um de maneira independente, OR13. Em algumas modalidades, R5, R6, R5’ e R6’ são, cada um de maneira independente, OMe.
Em algumas modalidades, R5, R6, R5’ e R6’ são, cada um de maneira independente, NH2. Em algumas modalidades, R5, R6, R5’ e R6’ são, cada um de maneira independente, N(R13)(R14). Em algumas modalidades, R5, R6, R5’ e R6’ são, cada um de maneira independente, N(CH3)2. Em algumas modalidades, R5 e R6 são unidos para formar uma (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R5 e R6 são unidos para formar uma ciclopropila. Em algumas modalidades, R5 e R6 são unidos para formar um anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R5 e R6 são unidos para formar um anel de morfolina. Em algumas modalidades, R5’ e R6’ são unidos para formar uma (C3- C8)-cicloalquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R5’ e R6’ são unidos para formar um anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído.
[0051] Em algumas modalidades, R7 e R8 são diferentes. Em algumas modalidades, R7 e R8 são os mesmos. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, H, F, Cl, Br, I, C1-C10-alquila substituída ou não substituída, linear ou ramificada (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, t-butila), C1-C10-alcóxi substituído ou não substituído, linear ou ramificado, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, C(O)-R13, S(O)-R13, S(O)2-R13, R15-Ph, R15-arila, R15- heteroarila, R15-R13, R15-R16-R13 (por exemplo, CH2-CŁCH), - CH2-CH=CH-C1-C10 alquila, -CH2-CH=CH2, (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)- heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1-C14-alquinila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil- amino, halogênio, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, - OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)- alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3 e S(O)q1R13; cada uma é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são diferentes.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são os mesmos.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma C1-C10-alquila substituída ou não substituída, linear ou ramificada.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, H.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma metila.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são ambos uma metila.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma etila, uma propila, uma isopropila, uma butila, uma isobutila, uma t-butila, uma pentila; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R7 é uma etila, uma propila, uma isopropila, uma butila, uma isobutila, uma t-butila, uma pentila, e R8 é uma metila; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R7 é uma etila, um propila, uma isopropila, um butila, uma isobutila, uma t-butila, uma pentila, e R8 é H; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma C1-C10-alquila substituída com N3. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, a C3-alquila substituída com N3. Em algumas modalidades, R7 é uma C3- alquila substituída com N3 e R8 é uma metila. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, um R15-R16-R13. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, CH2-CŁCH. Em algumas modalidades, R7 é CH2-CŁCH e R8 é uma metila. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma arila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma heteroarila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, C(O)-CH3. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, S(O)2-CH3. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, R15-arila. Em algumas modalidades, R7 é R15-R16-R13, e R15 é CH2, R16 é [C]q, q é 2 e R13 é H.
[0052] Em algumas modalidades, R13 e R14 são diferentes. Em algumas modalidades, R13 e R14 são os mesmos. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, H, Cl, Br, F, I, OH, um grupo C1- C14-alquila substituído ou não substituído, linear ou ramificado (por exemplo, metila, metóxi-etila), (C3-C8)- cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3- C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; arila substituída ou não substituída (por exemplo, fenila), heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, piridila), -C(O)-C1-C14-alquila substituída ou não substituída, linear ou ramificada (por exemplo,
C(O)-CH3), ou -S(O)2-C1-C14-alquila substituída ou não substituída, linear ou ramificada, sendo que as substituições são selecionadas a partir de C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1-C14- alquinila linear ou ramificada, arila, fenila, heteroarila, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1- C14-dialquil-amino, halogênio, N3, e CN; cada uma é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, H.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, uma metila.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, metóxi-etila.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, arila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, fenila.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, heteroarila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, piridila.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, C(O)-CH3. Em algumas modalidades, R13 é H.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, -C(O)-C1-C14-alquila substituída ou não substituída, linear ou ramificada.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, -C(O)-CH3. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, OH.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, um grupo C1-C14-alquila substituído ou não substituído, linear ou ramificado. Em algumas modalidades, R13 é metila. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, um grupo C1-C14- alquila substituído, linear ou ramificado, substituído com N3. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, um grupo C1-C14-alquila substituído, linear ou ramificado, substituído com C1- C14-alquinila linear ou ramificada. Em algumas modalidades, R13 e R14 estão, cada um de maneira independente, substituídos com C1-C14-alcóxi linear ou ramificado. Em algumas modalidades, R13 e R14 estão, cada um de maneira independente, substituídos com C1-C14- metóxi linear ou ramificado. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, C(O)-C1-C14- alquila linear ou ramificada. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, C1-C14-S(O)2- alquila linear ou ramificada. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, Cl. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, Br. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, I. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, F.
[0053] Em algumas modalidades, R15 é CH2. Em algumas modalidades, R15 é [CH2]2. Em algumas modalidades, R15 é [CH2]3. Em algumas modalidades, R15 é [CH2]4.
[0054] Em algumas modalidades, p é 1. Em algumas modalidades, p é 2. Em algumas modalidades, p é 3. Em algumas modalidades, p é 4. Em algumas modalidades, p é
5. Em algumas modalidades, p é 6. Em algumas modalidades, p é 7.
[0055] Em algumas modalidades, R16 é [CH]q. Em algumas modalidades, R16 é [C]q.
[0056] Em algumas modalidades, q é 2. Em algumas modalidades, q é 3. Em algumas modalidades, q é 4. Em algumas modalidades, q é 5. Em algumas modalidades, q é
6.
[0057] Em algumas modalidades, n do composto de Fórmula I é 1. Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, n é 3. Em algumas modalidades, n é 4. Em algumas modalidades, n é 5. Em algumas modalidades, n é
6. Em algumas modalidades, n é 7.
[0058] Em algumas modalidades, n’ é 1. Em algumas modalidades, n’ é 2. Em algumas modalidades, n’ é 3. Em algumas modalidades, n’ é 4. Em algumas modalidades, n’ é 5. Em algumas modalidades, n’ é 6. Em algumas modalidades, n’ é 7.
[0059] Em algumas modalidades, R7 é R15-R16-R13, e R15 é CH2, R16 é [C]q, q é 2 e R13 é H.
[0060] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I são representados pelas estruturas dos compostos B1, B2, B3, C1, G1 e H1, conforme descritos aqui abaixo; cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
[0061] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um composto representado pela estrutura de Fórmula II:
II na qual: Q1 e Q2 são, cada um de maneira independente, ou CH ou CH2; R1, R2, R3, R4 R1’, R2’, R3’ e R4’ são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, grupo C1- C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído, (por exemplo, metila), R15-COOR13, arila substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil- amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, - OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 e S(O)2R13; R5 e R6 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH (por exemplo, CH2-OH), COOH, CN, C1-C10-alquila (por exemplo, iPr), OR13 (por exemplo, OMe), NH2, N(R13)(R14) (por exemplo, N(CH3)2), (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; ou R5 e R6 são unidos para formar uma (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, ciclopropila) ou um anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído (por exemplo, morfolina); sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, - COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno- COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 e S(O)2R13; R7 e R8 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, F, Cl, Br, I, C1-C10-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, t-butila), C1-C10-alcóxi linear ou ramificado, substituído ou não substituído, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, C(O)-R13, S(O)-R13, S(O)2-R13, R15-Ph, R15-arila, R15-heteroarila, R15-R13, R15-R16-R13 (por exemplo, CH2-CŁCH), -CH2-CH=CH-C1-C10-alquila, -CH2- CH=CH2, (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil- amino, halogênio, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, - OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)- alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3 e S(O)q1R13; R13 e R14 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, Cl, Br, I, F, OH, grupo C1- C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído (por exemplo, metila, metóxi-etila), (C3-C8)- cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3- C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; arila substituída ou não substituída (por exemplo, fenila), heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, piridila), -C(O)-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída (por exemplo, C(O)-CH3), ou -S(O)2-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1-C14- alquinila linear ou ramificada (por exemplo CH2-CŁCH), arila, fenila, heteroarila, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14- alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, F, Cl, Br, I, N3 e CN; R15 é [CH2]p, sendo que p está entre 1 e 10;
R16 é [CH]q, [C]q, sendo que q está entre 2 e 10; n é um número inteiro entre 1 e 15; R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, - COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, grupo C1-C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído (por exemplo, metila), R15-COOR13, arila substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14- alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1- C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, - NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 e S(O)2R13; G é C, S ou N; T é O, S, NH, N-OH, CH2, CR13R14; ou G=T é SO2; e Z é H, -NH-C(O)-R15-N(R7)(R8), F, Cl, Br, I, N(R13)(R14) (por exemplo, N(Me)2, NH(COMe), NH2), OR13 (por exemplo, OMe), -NH-C(O)-R15-R13, arila substituída ou não substituída (por exemplo, fenila), heteroarila substituída ou não substituída, R15-arila substituída ou não substituída (por exemplo, benzila, CH2-fenil-OH), R15-heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, CH2-piridila), C(O)-NH-R13 (por exemplo, C(O)- NH-CH3); ou isômero geométrico, isômero óptico, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró-droga, variante isotópica (por exemplo, análogo deuterado), PROTAC, polimorfo ou cristal do mesmo.
[0062] Em algumas modalidades R17 é o mesmo que R17’. Em algumas modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, - COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, grupo C1-C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído (por exemplo, metila), R15-COOR13, arila substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14- alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1- C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, - NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 ou S(O)2R13; cada uma representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, H. Em algumas modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, Cl. Em algumas modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, F. Em algumas modalidades, R17 e R17’ são,
cada um de maneira independente, Br. Em algumas modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, I. Em algumas modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, CN. Em algumas modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, NO2.
[0063] Em algumas modalidades, G é C. Em algumas modalidades, G é S. Em algumas modalidades, G é N.
[0064] Em algumas modalidades, T é O. Em algumas modalidades, T é S. Em algumas modalidades, T é NH. Em algumas modalidades, T é N-OH. Em algumas modalidades, T é CH2. Em algumas modalidades, T é CR13R14.
[0065] Em algumas modalidades, G=T é SO2.
[0066] Em algumas modalidades, Z é H. Em algumas modalidades, Z é -NH-C(O)-R15-N(R7)(R8). Em algumas modalidades, Z é F. Em algumas modalidades, Z é Cl. Em algumas modalidades, Z é Br. Em algumas modalidades, Z é I. Em algumas modalidades, Z é N(R13)(R14). Em algumas modalidades, Z é N(Me)2. Em algumas modalidades, Z é NH(COMe). Em algumas modalidades, Z é NH2. Em algumas modalidades, Z é OR13. Em algumas modalidades, Z é OMe. Em algumas modalidades, Z é -NH-C(O)-R15-R13. Em algumas modalidades, Z é arila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Z é fenila. Em algumas modalidades, Z é heteroarila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Z é R15-arila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Z é benzila. Em algumas modalidades, Z é CH2-fenil-OH. Em algumas modalidades, Z é R15-heteroarila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Z é CH2-
piridila. Em algumas modalidades, Z é C(O)-NH-R13. Em algumas modalidades, Z é C(O)-NH-CH3.
[0067] Em algumas modalidades R1, R2, R3 e R4 são os mesmos que R1’, R2’, R3 ’ e R4’, respectivamente. Em algumas modalidades, R1, R2, R3, R4 e R1’, R2’, R3’ e R4’ são H. Em algumas modalidades, R1, R2, R3, R4 e R1’, R2’, R3’ e R4’ são, cada um de maneira independente, H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, grupo C1- C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído (por exemplo, metila), R15-COOR13, arila substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil- amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, - OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 ou S(O)2R13; cada uma é uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, R2 e R2’ são Cl. Em algumas modalidades, R4’ e R2’ são Cl. Em algumas modalidades, R2 e R2’ são F. Em algumas modalidades, R2 e R2’ são Br. Em algumas modalidades, R2 e R2’ são I. Em algumas modalidades, R2 e R2 ’ são CN. Em algumas modalidades, R2 e R2’ são NO2. Em algumas modalidades, R2 e R2’ são CF3.
[0068] Em algumas modalidades, Q1 e Q2 são ambos CH. Em algumas modalidades, Q1 é CH e Q2 é CH2. Em algumas modalidades, Q1 e Q2 são ambos CH2.
[0069] Em algumas modalidades R5 e R6 são os mesmos. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, F. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH (por exemplo, CH2-OH), COOH, CN, C1-C10-alquila (por exemplo, iPr), OR13 (por exemplo, OMe), NH2, N(R13)(R14) (por exemplo, N(CH3)2), (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, as substituições são pelo menos uma de: C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1- C8)-alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 e S(O)2R13; cada uma representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, OH. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, R15-OH. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, CH2-OH. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, COOH. Em algumas modalidades, R5 e R6 são,
cada um de maneira independente, C1-C10-alquila. Em algumas modalidades, R5 e R6 são ambos C1-C10-alquila. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, iPr. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, metila. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, OR13. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, OMe. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, NH2. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, N(R13)(R14). Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, N(CH3)2. Em algumas modalidades, R5 e R6 são unidos para formar uma (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R5 e R6 são unidos para formar uma ciclopropila. Em algumas modalidades, R5 e R6 são unidos para formar um anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R5 e R6 são unidos para formar um anel de morfolina. Em algumas modalidades, R5 e R6 são ambos H. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, H. Em algumas modalidades, R5 é H e R6 é R15-OH.
[0070] Em algumas modalidades, R7 e R8 são diferentes. Em algumas modalidades, R7 e R8 são os mesmos. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, H. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma C1-C10-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma metila.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são ambos uma metila.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma etila, uma propila, uma isopropila, uma butila, uma isobutila, uma t-butila, uma pentila; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R7 é uma etila, uma propila, uma isopropila, uma butila, uma isobutila, uma t-butila, uma pentila, e R8 é uma metila; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R7 é uma etila, uma propila, uma isopropila, uma butila, uma isobutila, uma t-butila, uma pentila, e R8 é H; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma C1-C10-alquila substituída.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma C1-C10-alquila substituída com N3. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma C3-alquila substituída com N3 . Em algumas modalidades, R7 é uma C3-alquila substituída com N3 e R8 é uma metila.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, um R15-R16-R13. Em algumas modalidades, R7 é R15-R16-R13, e R15 é CH2, R16 é [C]q, q é 2 e R13 é H.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, CH2-CŁCH.
Em algumas modalidades, R7 é CH2-CŁCH e R8 é uma metila.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma arila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma heteroarila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R7 e R8 estão, cada um de maneira independente, substituídos com pelo menos um selecionado a partir de: C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14- alquenila linear ou ramificada, C1-C14-alquinila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil- amino, C1-C14-dialquil-amino, halogênio, CN, -OCF3, - COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno- COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3 e S(O)q1R13; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, C(O)-CH3. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, S(O)2-CH3. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, R15-arila.
[0071] Em algumas modalidades, R13 e R14 são diferentes. Em algumas modalidades, R13 e R14 são os mesmos. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, H, Cl, Br, I, F, OH, grupo C1-C14- alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído (por exemplo, metila, metóxi-etila), (C3-C8)- cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3- C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; arila substituída ou não substituída (por exemplo, fenila), heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, piridila), OH, -C(O)-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída (por exemplo, C(O)-CH3), ou -S(O)2-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1-C14- alquinila linear ou ramificada, arila, fenila, heteroarila, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1- C14-dialquil-amino, halogênio, N3 e CN; cada uma é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, H.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, uma metila.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, metóxi-etila.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, arila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, fenila.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, heteroarila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, piridila.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, C(O)-CH3. Em algumas modalidades, R13 é H.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, -C(O)-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, -C(O)-CH3. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, OH.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, um grupo C1-C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, um grupo C1-C14-alquila linear ou ramificado substituído, substituído com N3. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, um grupo C1-C14-alquila linear ou ramificado substituído, substituído com C1-C14-alquinila linear ou ramificada. Em algumas modalidades, R13 e R14 estão, cada um de maneira independente, substituídos com C1-C14-alcóxi linear ou ramificado. Em algumas modalidades, R13 e R14 estão, cada um de maneira independente, substituídos com C1-C14-metóxi linear ou ramificado. Em algumas modalidades, R13 é metila. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, C(O)-C1-C14-alquila linear ou ramificada. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, C1-C14-S(O)2-alquila linear ou ramificada. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, Cl. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, Br. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, I. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, F.
[0072] Em algumas modalidades, R15 é CH2. Em algumas modalidades, R15 é [CH2]2. Em algumas modalidades, R15 é [CH2]3. Em algumas modalidades, R15 é [CH2]4.
[0073] Em algumas modalidades, p é 1. Em algumas modalidades, p é 2. Em algumas modalidades, p é 3. Em algumas modalidades, p é 4. Em algumas modalidades, p é
5. Em algumas modalidades, p é 6. Em algumas modalidades, p é 7.
[0074] Em algumas modalidades, R16 é [CH]q. Em algumas modalidades, R16 é [C]q.
[0075] Em algumas modalidades, q é 2. Em algumas modalidades, q é 3. Em algumas modalidades, q é 4. Em algumas modalidades, q é 5. Em algumas modalidades, q é
6.
[0076] Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, n é 3. Em algumas modalidades, n é 4. Em algumas modalidades, n é
5. Em algumas modalidades, n é 6. Em algumas modalidades, n é 7.
[0077] Em algumas modalidades, R7 é R15-R16-R13, e R15 é CH2, R16 é [C]q, q é 2 e R13 é H.
[0078] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula II são representados pelas estruturas dos compostos AA, BA, CA, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11, B12, B13, B14, B15, B16, B17, B18, B19, B20, B21, B22, B23, B24, B25, B26, B27, B28, B29, B30, B31, B32, C1, D1, F1, G1, H1, B1-11, C1-7, C1-8 ou B2-7, conforme descritos aqui abaixo; cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
[0079] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um composto representado pela estrutura de Fórmula III:
III na qual: O anel A é um sistema em anel aromático ou heteroaromático, simples ou fundido (por exemplo, fenila, isoxazol, oxazol, 2-, 3- ou 4-piridina, benzofurano, benzo[d][1,3]dioxol, naftaleno, tiofeno, tiazol, benzimidazol, piperidina, imidazol, diazol, triazol, tetrazol, isoquinolina), ou uma C3-C10- cicloalquila simples ou fundida (por exemplo, ciclo- hexila) ou um anel C3-C10-heterocíclico simples ou fundido; Q1 e Q2 são, cada um de maneira independente, ou CH ou CH2; R5 e R6 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH (por exemplo, CH2-OH), COOH, CN, C1-C10-alquila (por exemplo, iPr), OR13 (por exemplo, OMe), NH2, N(R13)(R14) (por exemplo, N(CH3)2), (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; ou
R5 e R6 são unidos para formar uma (C3-C8)- cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, ciclopropila) ou um anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído (por exemplo, morfolina); sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, - COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno- COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 e S(O)2R13; R7 e R8 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, F, Cl, Br, I, C1-C10-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída (por exemplo metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, t-butila), C1-C10-alcóxi linear ou ramificado, substituído ou não substituído, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, C(O)-R13, S(O)-R13, S(O)2-R13, R15-Ph, R15-arila, R15-heteroarila, R15-R13, R15-R16-R13 (por exemplo, CH2-CŁCH), -CH2-CH=CH-C1-C10-alquila, -CH2- CH=CH2, (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil-
amino, halogênio, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, - OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)- alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3 e S(O)q1R13; e R13 e R14 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, Cl, Br, I, F, OH, grupo C1- C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído (por exemplo, metila, metóxi-etila), (C3-C8)- cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3- C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; arila substituída ou não substituída (por exemplo, fenila), heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, piridila), -C(O)-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída (por exemplo, C(O)-CH3), ou -S(O)2-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1-C14- alquinila linear ou ramificada, arila, fenila, heteroarila, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1- C14-dialquil-amino, F, Cl, Br, I, N3 e CN; R15 é [CH2]p, sendo que p está entre 1 e 10; R16 é [CH]q, [C]q, sendo que q está entre 2 e 10; n é um número inteiro entre 1 e 15; R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13,
SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, - COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, grupo C1-C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído (por exemplo, metila), R15-COOR13, arila substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14- alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1- C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, - NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 e S(O)2R13; m e m’ são, cada um de maneira independente, um número inteiro entre 0 e 5; G é C, S ou N; T é O, S, NH, N-OH, CH2 ou CR13R14; ou G=T é SO2; e Z é H, -NH-C(O)-R15-N(R7)(R8), F, Cl, Br, I, N(R13)(R14) (por exemplo, N(Me)2, NH(COMe), NH2), OR13 (por exemplo, OMe), -NH-C(O)-R15-R13, arila substituída ou não substituída (por exemplo, fenila), heteroarila substituída ou não substituída, R15-arila substituída ou não substituída (por exemplo, benzila, CH2-fenil-OH), R15-heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, CH2-piridila) ou C(O)-NH-R13 (por exemplo, C(O)- NH-CH3); ou isômero geométrico, isômero óptico, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró-droga,
variante isotópica (por exemplo, análogo deuterado), PROTAC, polimorfo ou cristal do mesmo.
[0080] Em algumas modalidades, o anel A é um sistema de anel aromático ou heteroaromático, simples ou fundido. Em algumas modalidades, o anel A é uma fenila. Em algumas modalidades, o anel A é um isoxazol. Em algumas modalidades, o anel A é um oxazol. Em algumas modalidades, o anel A é 2-, 3- ou 4-piridina. Em algumas modalidades, o anel A é um benzofurano. Em algumas modalidades, o anel A é um benzo[d][1,3]dioxol. Em algumas modalidades, o anel A é um naftaleno. Em algumas modalidades, o anel A é um tiofeno. Em algumas modalidades, o anel A é um tiazol. Em algumas modalidades, o anel A é um benzimidazol. Em algumas modalidades, o anel A é uma piperidina. Em algumas modalidades, o anel A é um imidazol. Em algumas modalidades, o anel A é a diazol. Em algumas modalidades, o anel A é um triazol. Em algumas modalidades, o anel A é um tetrazol. Em algumas modalidades, o anel A é uma isoquinolina. Em algumas modalidades, o anel A é uma C3-C10-cicloalquila simples ou fundida. Em algumas modalidades, o anel A é a ciclo- hexila. Em algumas modalidades, o anel A é um anel C3- C10-heterocíclico simples ou fundido.
[0081] Em algumas modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, - COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, grupo C1-C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído (por exemplo, metila), R15-COOR13, arila substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14- alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1- C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, - NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 ou S(O)2R13; cada uma representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, H.
Em algumas modalidades, R17 é o mesmo que R17’. Em algumas modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, H.
Em algumas modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, Cl.
Em algumas modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, F.
Em algumas modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, Br.
Em algumas modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, I.
Em algumas modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, metila.
Em algumas modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, F.
Em algumas modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, Br.
Em algumas modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, I.
Em algumas modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, CN.
Em algumas modalidades, R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, NO2.
[0082] Em algumas modalidades, G é C. Em algumas modalidades, G é S. Em algumas modalidades, G é N.
[0083] Em algumas modalidades, T é O. Em algumas modalidades, T é S. Em algumas modalidades, T é NH. Em algumas modalidades, T é N-OH. Em algumas modalidades, T é CH2. Em algumas modalidades, T é CR13R14.
[0084] Em algumas modalidades, G=T é SO2.
[0085] Em algumas modalidades, Z é H. Em algumas modalidades, Z é -NH-C(O)-R15-N(R7)(R8). Em algumas modalidades, Z é F. Em algumas modalidades, Z é Cl. Em algumas modalidades, Z é Br. Em algumas modalidades, Z é I. Em algumas modalidades, Z é N(R13)(R14). Em algumas modalidades, Z é N(Me)2. Em algumas modalidades, Z é NH(COMe). Em algumas modalidades, Z é NH2. Em algumas modalidades, Z é OR13. Em algumas modalidades, Z é OMe. Em algumas modalidades, Z é -NH-C(O)-R15-R13. Em algumas modalidades, Z é arila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Z é fenila. Em algumas modalidades, Z é heteroarila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Z é R15-arila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Z é benzila. Em algumas modalidades, Z é CH2-fenil-OH. Em algumas modalidades, Z é R15-heteroarila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Z é CH2- piridila. Em algumas modalidades, Z é C(O)-NH-R13. Em algumas modalidades, Z é C(O)-NH-CH3.
[0086] Em algumas modalidades, Q1 e Q2 são ambos CH. Em algumas modalidades, Q1 é CH e Q2 é CH2. Em algumas modalidades, Q1 e Q2 são ambos CH2.
[0087] Em algumas modalidades, R5 e R6 são os mesmos.
Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, F.
Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH (por exemplo, CH2-OH), COOH, CN, C1-C10-alquila (por exemplo, iPr), OR13 (por exemplo, OMe), NH2, N(R13)(R14) (por exemplo, N(CH3)2), (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, as substituições são pelo menos uma de: C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1- C8)-alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 e S(O)2R13; cada uma representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, OH.
Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, R15-OH.
Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, CH2-OH.
Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, COOH.
Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, C1-C10-alquila.
Em algumas modalidades, R5 e R6 são ambos C1-C10-alquila.
Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, iPr. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, metila. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, OR13. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, OMe. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, NH2. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, N(R13)(R14). Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, N(CH3)2. Em algumas modalidades, R5 e R6 são unidos para formar uma (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R5 e R6 são unidos para formar uma ciclopropila. Em algumas modalidades, R5 e R6 são unidos para formar um anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R5 e R6 são unidos para formar um anel morfolina. Em algumas modalidades, R5 e R6 são ambos H. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, H. Em algumas modalidades, R5 é H e R6 é R15-OH.
[0088] Em algumas modalidades, R7 e R8 são diferentes. Em algumas modalidades, R7 e R8 são os mesmos. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, H. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma C1-C10-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma metila. Em algumas modalidades, R7 e R8 são ambos uma metila. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma etila, uma propila, uma isopropila, uma butila, uma isobutila, uma t-butila, uma pentila; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R7 é uma etila, uma propila, uma isopropila, uma butila, uma isobutila, uma t-butila, uma pentila, e R8 é uma metila; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R7 é uma etila, uma propila, uma isopropila, uma butila, uma isobutila, uma t-butila, uma pentila, e R8 é H; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, C1-C10-alquila substituída.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma C1-C10-alquila substituída com N3. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma C3-alquila substituída com N3 . Em algumas modalidades, R7 é uma C3-alquila substituída com N3 e R8 é uma metila.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, um R15-R16-R13. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, CH2-CŁCH.
Em algumas modalidades, R7 é CH2- CŁCH e R8 é uma metila.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma arila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma heteroarila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R7 e R8 estão, cada um de maneira independente, substituídos com pelo menos um selecionado a partir de: C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1-C14-alquinila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, halogênio, CN, -OCF3, -COR13, - COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno-COOR13, - SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3 e S(O)q1R13; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, C(O)-CH3. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, S(O)2-CH3. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, R15-arila.
[0089] Em algumas modalidades, R13 e R14 são diferentes. Em algumas modalidades, R13 e R14 são os mesmos. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, H, Cl, Br, I, F, OH, grupo C1-C14- alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído (por exemplo, metila, metóxi-etila), (C3-C8)- cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3- C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; arila substituída ou não substituída (por exemplo, fenila), heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, piridila), OH, -C(O)-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída (por exemplo, C(O)-CH3), ou -S(O)2-C1-C14-alquila, linear ou ramificada, substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1-C14- alquinila linear ou ramificada, arila, fenila,
heteroarila, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1- C14-dialquil-amino, halogênio, N3, e CN; cada uma é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, H.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, uma metila.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, metóxi-etila.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, arila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, fenila.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, heteroarila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, piridila.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, C(O)-CH3. Em algumas modalidades, R13 é H.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, -C(O)-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, -C(O)-CH3. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, OH.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, um grupo C1-C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, um grupo C1-C14-alquila substituído, linear ou ramificado, substituído com N3 . Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, um grupo C1-C14-alquila substituído, linear ou ramificado, substituído com C1-C14-alquinila linear ou ramificada. Em algumas modalidades, R13 e R14 estão, cada um de maneira independente, substituídos com C1-C14- alcóxi linear ou ramificado. Em algumas modalidades, R13 e R14 estão, cada um de maneira independente, substituídos com C1-C14-metóxi linear ou ramificado. Em algumas modalidades, R13 é metila. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, C(O)-C1-C14-alquila linear ou ramificada. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, C1-C14-S(O)2-alquila linear ou ramificada. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, Cl. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, Br. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, I. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, F.
[0090] Em algumas modalidades, R15 é CH2. Em algumas modalidades, R15 é [CH2]2. Em algumas modalidades, R15 é [CH2]3. Em algumas modalidades, R15 é [CH2]4.
[0091] Em algumas modalidades, p é 1. Em algumas modalidades, p é 2. Em algumas modalidades, p é 3. Em algumas modalidades, p é 4. Em algumas modalidades, p é
5. Em algumas modalidades, p é 6. Em algumas modalidades, p é 7.
[0092] Em algumas modalidades, R16 é [CH]q. Em algumas modalidades, R16 é [C]q.
[0093] Em algumas modalidades, q é 2. Em algumas modalidades, q é 3. Em algumas modalidades, q é 4. Em algumas modalidades, q é 5. Em algumas modalidades, q é
6.
[0094] Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, n é 3. Em algumas modalidades, n é 4. Em algumas modalidades, n é
5. Em algumas modalidades, n é 6. Em algumas modalidades, n é 7.
[0095] Em algumas modalidades, m é 0. Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, m é 2. Em algumas modalidades, m é 3. Em algumas modalidades, m é
4.
[0096] Em algumas modalidades, m’ é 0. Em algumas modalidades, m’ é 1. Em algumas modalidades, m’ é 2. Em algumas modalidades, m’ é 3. Em algumas modalidades, m’ é 4.
[0097] Em algumas modalidades, R7 é R15-R16-R13, e R15 é CH2, R16 é [C]q, q é 2 e R13 é H.
[0098] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula III é representado pela estrutura dos compostos AA, BA, B1, B2, B3, B6, B7, B8, B9, B10, B11, B12, B13, B14, B15, B16, B17, B18, B19, B20, B21, B22, B23, B24, B25, B26, B27, B28, B29, B30, B32, C1, D1, E1, F1, G1, H1, B1-11, C1-7, C1-8 ou B2-7 conforme descritos aqui abaixo; ou um isômero geométrico, isômero óptico, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró- droga, variante isotópica (por exemplo, análogo deuterado), PROTAC, polimorfo ou cristal do mesmo; cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
[0099] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um composto representado pela estrutura do Composto A:
[Composto A] na qual: Q1 e Q2 são, cada um de maneira independente, ou CH ou CH2; R1, R2, R3 e R4 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, - COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, grupo C1-C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído (por exemplo, metila), R15-COOR13, arila substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14- alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1- C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, - NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 e S(O)2R13;
R5 e R6 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH (por exemplo, CH2-OH), COOH, CN, C1-C10 alquila (por exemplo, iPr), OR13 (por exemplo, OMe), NH2, N(R13)(R14) (por exemplo, N(CH3)2), (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; ou R5 e R6 são unidos para formar uma (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída (por exemplo, ciclopropila) ou um anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído (por exemplo, morfolina); sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, - COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno- COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 e S(O)2R13; n é um número inteiro entre 1 e 15; R7 e R8 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, F, Cl, Br, I, C1-C10-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída (por exemplo metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, t-butila), C1-C10-alcóxi linear ou ramificado, substituído ou não substituído, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, C(O)-R13, S(O)-R13, S(O)2-R13, R15-Ph, R15-arila, R15-heteroarila, R15-R13, R15-R16-R13 (por exemplo, CH2-CŁCH), -CH2-CH=CH-C1-C10-alquila, -CH2- CH=CH2, (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil- amino, halogênio, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, - OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)- alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3 e S(O)q1R13; R13 e R14 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, Cl, Br, I, F, OH, grupo C1- C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído (por exemplo, metila, metóxi-etila), (C3-C8)- cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3- C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; arila substituída ou não substituída (por exemplo, fenila), heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, piridila), -C(O)-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída (por exemplo, C(O)-CH3), ou -S(O)2-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1-C14- alquinila linear ou ramificada, C1-C14-alquinila linear ou ramificada, arila, fenila, heteroarila, NO2, OH,
COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, halogênio, N3 e CN; R15 é [CH2]p, sendo que p está entre 1 e 10; e R16 é [CH]q, [C]q; sendo que q está entre 2 e 10; ou isômero geométrico, isômero óptico, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró-droga, variante isotópica (por exemplo, análogo deuterado), PROTAC, polimorfo ou cristal do mesmo.
[00100] Em algumas modalidades, R1, R2, R3 e R4 são H. Em algumas modalidades, R1, R2, R3 e R4 são, cada um de maneira independente, H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, - COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, grupo C1-C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído (por exemplo, metila), R15-COOR13, arila substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14- alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1- C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, - NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 ou S(O)2R13; cada uma é uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, R2 é Cl. Em algumas modalidades, R4 e R2 são Cl. Em algumas modalidades, R2 é F. Em algumas modalidades, R2 é Br. Em algumas modalidades, R2 é I. Em algumas modalidades, R2 é CN. Em algumas modalidades, R2 é NO2. Em algumas modalidades, R2 é CF3.
[00101] Em algumas modalidades, Q1 e Q2 são ambos CH. Em algumas modalidades, Q1 é CH e Q2 é CH2. Em algumas modalidades, Q1 e Q2 são ambos CH2.
[00102] Em algumas modalidades, R5 e R6 são os mesmos. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, F. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH (por exemplo, CH2-OH), COOH, CN, C1-C10-alquila (por exemplo, iPr), OR13 (por exemplo, OMe), NH2, N(R13)(R14) (por exemplo, N(CH3)2), (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, as substituições são pelo menos uma de: C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1- C8)-alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 e S(O)2R13; cada uma representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, OH. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, R15-OH. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, CH2-OH. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, COOH. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, C1-C10-alquila. Em algumas modalidades, R5 e R6 são ambos C1-C10-alquila. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, iPr. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, metila. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, OR13. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, OMe. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, NH2. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, N(R13)(R14). Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, N(CH3)2. Em algumas modalidades, R5 e R6 são unidos para formar uma (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R5 e R6 são unidos para formar uma ciclopropila. Em algumas modalidades, R5 e R6 são unidos para formar um anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R5 e R6 são unidos para formar um anel morfolina. Em algumas modalidades, R5 e R6 são ambos H. Em algumas modalidades, R5 e R6 são, cada um de maneira independente, H. Em algumas modalidades, R5 é H e R6 é R15-OH.
[00103] Em algumas modalidades, R7 e R8 são diferentes. Em algumas modalidades, R7 e R8 são os mesmos. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, H.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma C1-C10-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma metila.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são ambos uma metila.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma etila, uma propila, uma isopropila, uma butila, uma isobutila, uma t-butila, uma pentila; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R7 é uma etila, uma propila, uma isopropila, uma butila, uma isobutila, uma t-butila, uma pentila, e R8 é uma metila; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R7 é uma etila, uma propila, uma isopropila, uma butila, uma isobutila, uma t-butila, uma pentila, e R8 é H; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma C1-C10-alquila substituída.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma C1-C10-alquila substituída com N3. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma C3-alquila substituída com N3 . Em algumas modalidades, R7 é uma C3-alquila substituída com N3 e R8 é uma metila.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, um R15-R16-R13. Em algumas modalidades, R7 é R15-R16-R13, e R15 é CH2, R16 é [C]q, q é 2 e R13 é H.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, CH2-CŁCH.
Em algumas modalidades, R7 é CH2-CŁCH e R8 é uma metila.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma arila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, uma heteroarila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R7 e R8 estão, cada um de maneira independente, substituídos com pelo menos um selecionado a partir de: C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14- alquenila linear ou ramificada, C1-C14-alquinila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil- amino, C1-C14-dialquil-amino, halogênio, CN, -OCF3, - COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno- COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3 e S(O)q1R13; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, C(O)-CH3. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, S(O)2-CH3. Em algumas modalidades, R7 e R8 são, cada um de maneira independente, R15-arila.
[00104] Em algumas modalidades, R13 e R14 são diferentes. Em algumas modalidades, R13 e R14 são os mesmos. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, H, Cl, Br, I, F, OH, grupo C1-C14- alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído (por exemplo, metila, metóxi-etila), (C3-C8)- cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3- C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; arila substituída ou não substituída (por exemplo, fenila), heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, piridila), -C(O)-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída (por exemplo, C(O)-CH3), ou -S(O)2-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1-C14- alquinila linear ou ramificada, arila, fenila, heteroarila, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1- C14-dialquil-amino, halogênio, N3, e CN; cada uma é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, H.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, uma metila.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, metóxi-etila.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, arila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, fenila.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, heteroarila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, piridila.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, C(O)-CH3. Em algumas modalidades, R13 é H.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, -C(O)-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, -C(O)-CH3. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, OH. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, um grupo C1-C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, um grupo C1-C14-alquila substituído, linear ou ramificado, substituído com N3 . Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, um grupo C1-C14-alquila substituído, linear ou ramificado, substituído com C1-C14-alquinila linear ou ramificada. Em algumas modalidades, R13 e R14 estão, cada um de maneira independente, substituídos com C1-C14- alcóxi linear ou ramificado. Em algumas modalidades, R13 e R14 estão, cada um de maneira independente, substituídos com C1-C14-metóxi linear ou ramificado. Em algumas modalidades, R13 é metila. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, C(O)-C1-C14-alquila linear ou ramificada. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, -S(O)2-C1-C14-alquila linear ou ramificada. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, Cl. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, Br. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, I. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, F.
[00105] Em algumas modalidades, R15 é CH2. Em algumas modalidades, R15 é [CH2]2. Em algumas modalidades, R15 é [CH2]3. Em algumas modalidades, R15 é [CH2]4.
[00106] Em algumas modalidades, p é 1. Em algumas modalidades, p é 2. Em algumas modalidades, p é 3. Em algumas modalidades, p é 4. Em algumas modalidades, p é
5. Em algumas modalidades, p é 6. Em algumas modalidades, p é 7.
[00107] Em algumas modalidades, R16 é [CH]q. Em algumas modalidades, R16 é [C]q.
[00108] Em algumas modalidades, q é 2. Em algumas modalidades, q é 3. Em algumas modalidades, q é 4. Em algumas modalidades, q é 5. Em algumas modalidades, q é
6.
[00109] Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, n é 3. Em algumas modalidades, n é 4. Em algumas modalidades, n é
5. Em algumas modalidades, n é 6. Em algumas modalidades, n é 7.
[00110] Em algumas modalidades, R7 é R15-R16-R13, e R15 é CH2, R16 é [C]q, q é 2 e R13 é H.
[00111] Em algumas modalidades, o Composto A é representado pela estrutura dos Compostos B1, B2, B3 e C1 conforme descritos aqui abaixo; ou um isômero geométrico, isômero óptico, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró-droga, variante isotópica (por exemplo, análogo deuterado), PROTAC, polimorfo ou cristal do mesmo; cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
[00112] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um composto representado pela estrutura de Fórmula IV:
IV na qual: Q1 e Q2 são, cada um de maneira independente, ou CH ou CH2, R100 é selecionado a partir de: (i) fenila, opcionalmente substituída com 1-5 substituintes (isto é, arila) selecionados a partir do grupo consistindo em: F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5- C(O)-halo-alquila linear ou ramificada, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alquila linear, ramificada ou cíclica, C1-C14- alcóxi linear, ramificado ou cíclico, opcionalmente, em que pelo menos um grupo metileno (CH2) no alcóxi é substituído por um átomo de oxigênio, C1-C5-tioalcóxi linear ou ramificado, C1-C5-halo-alcóxi linear ou ramificado, C1-C5-alcóxi-alquila linear ou ramificada;
[00113] (ii) naftila, opcionalmente substituída com 1-5 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, - R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5-C(O)-halo- alquila linear ou ramificada, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH- R13), C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14- alquila linear, ramificada ou cílcica, C1-C14-alcóxi linear, ramificado ou cíclico, opcionalmente, em que pelo menos um grupo metileno (CH2) no alcóxi é substituído por um átomo de oxigênio, C1-C5-tioalcóxi linear ou ramificado, C1-C5-halo-alcóxi linear ou ramificado, C1-C5-alcóxi-alquila linear ou ramificada;
[00114] (iii) um grupo heteroarila monocíclico com 5 ou 6 membros, tendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em O, N e S, opcionalmente substituídos com 1-3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em: F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5- C(O)-halo-alquila linear ou ramificada, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada,
C1-C14-alquila linear, ramificada ou cíclica, C1-C14- alcóxi linear, ramificado ou cíclico, opcionalmente, em que pelo menos um grupo metileno (CH2) no alcóxi é substituído por um átomo de oxigênio, C1-C5-tioalcóxi linear ou ramificado, C1-C5-halo-alcóxi linear ou ramificado, C1-C5-alcóxi-alquila linear ou ramificada;
[00115] (iv) um grupo heteroarila bicíclico com 8 a 10 membros contendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em O, N e S; e o segundo anel é fundido ao primeiro anel usando 3 a 4 átomos de carbono, e o grupo heteroarila bicíclico está opcionalmente substituído com 1-3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5- C(O)-halo-alquila linear ou ramificada, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alquila linear, ramificada ou cíclica, C1-C14- alcóxi linear, ramificado ou cíclico, opcionalmente, em que pelo menos um grupo metileno (CH2) no alcóxi é substituído por um átomo de oxigênio, C1-C5-tioalcóxi linear ou ramificado, C1-C5-halo-alcóxi linear ou ramificado, C1-C5-alcóxi-alquila linear ou ramificada; e
[00116] (v) uma C1-C5-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída ou um C1-C5-alqueno linear ou ramificado, substituído ou não substituído, em que as substituições incluem pelo menos uma selecionada de: F, Cl, Br, I, C1-C5-alquila linear ou ramificada, C1-C14- halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, arila, fenila, heteroarila, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN ou NO2; R200 é amina (-NR13R14), OH, -OCOR13, OR13, (C1-C14)- alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, (C1-C14)-alquil-NR13R14 linear ou ramificado, substituído ou não substituído, (C1-C14)-alquil-NHR13 linear ou ramificado, substituído ou não substituído, (C2-C14)-alquenil-NR13R14 linear ou ramificado, substituído ou não substituído, (C2-C14)-alquenil-NHR13 linear ou ramificado, substituído ou não substituído, (C1-C14)-alquil-OR13 linear ou ramificado, substituído ou não substituído, (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído, R15-N(R13)(R14), R15-O(R13), R15-Cl, R15-Br, R15-F, R15-I, R15-N3, R15-CH=CH2 e R15-CŁ&+ VHQGR TXH DV substituições incluem pelo menos uma selecionada de: F, Cl, Br, I, C1-C5-alquila linear ou ramificada, C1-C14- halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1- C14-alquinila linear ou ramificada, arila, fenila, heteroarila, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN ou NO2; R13 e R14 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, Cl, Br, I, F, OH, grupo C1- C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído (por exemplo, metila, metóxi-etila), (C3-C8)-
cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3- C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; arila substituída ou não substituída (por exemplo, fenila), heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, piridila), -C(O)-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída (por exemplo, C(O)-CH3), ou -S(O)2-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de F, Cl, Br, I, C1-C14-alquila linear ou ramificada, C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1-C14-alquinila linear ou ramificada (por exemplo, CH2-CŁCH), arila, fenila, heteroarila, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14-alquil- amino, C1-C14-dialquil-amino, F, Cl, Br, I, N3 e CN; R15 é [CH2]p, sendo que p está entre 1 e 10; e R16 é [CH]q, [C]q, sendo que q está entre 2 e 10; ou isômero geométrico, isômero óptico, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró-droga, variante isotópica (por exemplo, análogo deuterado), PROTAC, polimorfo ou cristal do mesmo.
[00117] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula IV é representado pela estrutura dos Compostos AA, BA, CA, D1, E1, F1, A2, C2, C3, BA-2, CA-2, F1-5, E1-2 ou AA-8 conforme descritos aqui abaixo; ou um ou isômero geométrico, isômero óptico, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró-droga, variante isotópica (por exemplo, análogo deuterado), PROTAC, polimorfo ou cristal do mesmo; cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
[00118] Os compostos de Fórmula IV incluem espécies tanto não reduzidas quanto reduzidas. Por exemplo, sem limitação, em algumas modalidades, o composto de Fórmula IV está em uma forma não reduzida, isto é, em que ambos de Q1 e Q2 são CH, e apresenta a seguinte estrutura: 2 5 5 1 62 5 IV-1
[00119] Em outras modalidades, o composto de Fórmula IV está em uma forma parcialmente reduzida, isto é, em que um de Q1 ou Q2 é CH2 e o outro é CH, e apresenta a seguinte estrutura: 2 5 5 1 62 5 IV-2
[00120] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula IV está em uma forma reduzida, isto é, sendo que ambos de Q1 e Q2 são CH2.
[00121] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um composto representado pela estrutura de Fórmula IV-1: 2 5 5 1 62 5 IV-1 na qual: R100 é uma fenila, opcionalmente substituída com 1-5 substituintes (isto é, arila) selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5- C(O)-halo-alquila linear ou ramificada, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alquila linear, ramificada ou cíclica, C1-C14- alcóxi linear, ramificado ou cíclico, opcionalmente, em que pelo menos um grupo metileno (CH2) no alcóxi é substituído por um átomo de oxigênio, C1-C5-tioalcóxi linear ou ramificado, C1-C5-halo-alcóxi linear ou ramificado, C1-C5-alcóxi-alquila linear ou ramificada; e
[00122] R200 é amina (-NR13R14), OH, -OCOR13, OR13, (C1- C14)-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, (C1-C14)-alquil-NR13R14 linear ou ramificado, substituído ou não substituído, (C1-C14)-alquil-NHR13 linear ou ramificado, substituído ou não substituído, (C2-C14)-alquenil-NR13R14 linear ou ramificado, substituído ou não substituído, (C2-C14)-alquenil-NHR13 linear ou ramificado, substituído ou não substituído, (C1-C14)-alquil-OR13 linear ou ramificado, substituído ou não substituído, (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído, R15-N(R13)(R14), R15-O(R13), R15-Cl, R15-Br, R15-F, R15-I, R15-N3, R15-CH=CH2 e R15-CŁ&+ VHQGR TXH DV substituições incluem pelo menos uma selecionada de: F, Cl, Br, I, C1-C5-alquila linear ou ramificada, C1-C14- halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1- C14-alquinila linear ou ramificada, arila, fenila, heteroarila, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN ou NO2; R13 e R14 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, Cl, Br, I, F, OH, grupo C1- C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído (por exemplo, metila, metóxi-etila), (C3-C8)- cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3- C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; arila substituída ou não substituída (por exemplo,
fenila), heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, piridila), -C(O)-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída (por exemplo, C(O)-CH3), ou -S(O)2-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1-C14- alquinila linear ou ramificada (por exemplo CH2-CŁCH), arila, fenila, heteroarila, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14- alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, F, Cl, Br, I, N3 e CN; R15 é [CH2]p, sendo que p está entre 1 e 10; e R16 é [CH]q, [C]q, sendo que q está entre 2 e 10; ou isômero geométrico, isômero óptico, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró-droga, variante isotópica (por exemplo, análogo deuterado), PROTAC, polimorfo ou cristal do mesmo.
[00123] Em algumas modalidades, Q1 e Q2 do composto de Fórmula IV são ambos CH. Em algumas modalidades, Q1 é CH e Q2 é CH2. Em algumas modalidades, Q1 e Q2 são ambos CH2.
[00124] Em algumas modalidades, R100 do composto de Fórmulas IV ou IV-1 é uma arila representada pela estrutura de Fórmula V:
V na qual: R1, R2, R3, R4 e R17 do composto de Fórmula V são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16- R13, grupo C1-C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído (por exemplo, metila), R15-COOR13, arila substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1- C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, - COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno- COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, -N(R13)(R14), - CON(R13)(R14), N3, S(O)R13 e S(O)2R13; R13 e R14 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, Cl, Br, I, F, OH, grupo C1- C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído (por exemplo, metila, metóxi-etila), (C3-C8)- cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-
C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; arila substituída ou não substituída (por exemplo, fenila), heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, piridila), OH, -C(O)-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída (por exemplo, C(O)-CH3), ou -S(O)2-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1-C14- alquinila linear ou ramificada (por exemplo CH2-CŁCH), arila, fenila, heteroarila, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14- alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, halogênio, N3 e CN; R15 é [CH2]p, sendo que p está entre 1 e 10; e R16 é [CH]q, [C]q, sendo que q está entre 2 e 10.
[00125] Em algumas modalidades R17, R1, R2, R3 e R4 da Fórmula V são, cada um de maneira independente, H. Em algumas modalidades R17, R1, R2, R3 e R4 são, cada um de maneira independente, Cl. Em algumas modalidades R17, R1, R2, R3 e R4 são, cada um de maneira independente, Br. Em algumas modalidades R17, R1, R2, R3 e R4 são, cada um de maneira independente, F. Em algumas modalidades R17, R1, R2, R3 e R4 são, cada um de maneira independente, I. Em algumas modalidades R17, R1, R2, R3 e R4 são, cada um de maneira independente, CN. Em algumas modalidades R17, R1, R2, R3 e R4 são, cada um de maneira independente, NO2. Em algumas modalidades R17, R1, R2, R3 e R4 são, cada um de maneira independente, CF3. Em algumas modalidades R2 é Cl. Em algumas modalidades R2 é F. Em algumas modalidades R2 é Br. Em algumas modalidades R2 é I. Em algumas modalidades R2 é CN. Em algumas modalidades R2 é NO2. Em algumas modalidades R2 é CF3. Em algumas modalidades R17 é Cl. Em algumas modalidades R17 é F. Em algumas modalidades R17 é Br. Em algumas modalidades R17 é I. Em algumas modalidades R17 é CN. Em algumas modalidades R17 é NO2.
[00126] Em algumas modalidades, R100 do composto de Fórmulas IV, IV-1 ou IV-2 é um grupo heteroarila monocíclico com 5 ou 6 membros substituído, tendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em O, N e S. Em algumas modalidades, R100 é um grupo furano, pirrol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, 2-, 3- ou 4-piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina, tiofeno, tiazol, isotiazol, tiadiazol, imidazol, indazol, diazol, triazol, tetrazol, substituído ou não substituído; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, R100 é um isoxazol substituído. Em algumas modalidades, R100 é um isoxazol substituído com dimetila. Em algumas modalidades, R100 é uma heteroarila representada pela estrutura de Fórmula VI:
VI
[00127] Em algumas modalidades, R100 do composto de Fórmulas IV, IV-1 ou IV-2 é uma fenila.
Em algumas modalidades, R100 é uma fenila substituída, isto é, arila.
Em algumas modalidades, R100 é uma arila.
Em algumas modalidades, R100 é uma arila substituída com pelo menos um selecionado a partir de: F, Cl, Br, I, OH, R13,OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, - OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5-C(O)-halo-alquila linear ou ramificada, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alquila linear, ramificada ou cíclica, C1-C14-alcóxi linear, ramificado ou cíclico, opcionalmente, em que pelo menos um grupo metileno (CH2) no alcóxi é substituído por um átomo de oxigênio, C1-C5-tioalcóxi linear ou ramificado, C1-C5- halo-alcóxi linear ou ramificado, C1-C5-alcóxi-alquila linear ou ramificada, sendo que as substituições incluem pelo menos uma selecionada de: F, Cl, Br, I, C1-C5- alquila linear ou ramificada, C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14- alquenila linear ou ramificada, arila, fenila, heteroarila, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN ou NO2; cada uma é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R100 é uma arila substituída com pelo menos um selecionado de: F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2 ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, R100 é uma arila substituída com pelo menos um selecionado de: F, Cl, CF3, CN, NO2 ou qualquer combinação dos mesmos.
[00128] Em algumas modalidades, R100 do composto de Fórmulas IV, IV-1 ou IV-2 é uma naftila. Em algumas modalidades, R100 é uma naftila substituída, substituída com 1-5 substituintes selecionados a partir de: F, Cl, Br, I, OH, R13,OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, - OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15- C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5-C(O)-halo-alquila linear ou ramificada, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14- halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alquila linear, ramificada ou cíclica, C1-C14-alcóxi linear, ramificado ou cíclico, opcionalmente, em que pelo menos um grupo metileno (CH2) no alcóxi é substituído por um átomo de oxigênio, C1-C5-tioalcóxi linear ou ramificado, C1-C5- halo-alcóxi linear ou ramificado, C1-C5-alcóxi-alquila linear ou ramificada, sendo que as substituições incluem pelo menos uma selecionada de: F, Cl, Br, I, C1-C5- alquila linear ou ramificada, C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14- alquenila linear ou ramificada, arila, fenila, heteroarila, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN ou NO2; cada substituição é uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, R100 é uma naftila substituída, substituída com 1-5 substituintes selecionados a partir de: F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN ou NO2.
[00129] Em algumas modalidades, R100 do composto de Fórmulas IV, IV-1 ou IV-2 é um grupo heteroarila monocíclico com 5 ou 6 membros, tendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em O, N e S. Em algumas modalidades, R100 é uma heteroarila monocíclica com 5 ou 6 membros substituída com 1-3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em: F, Cl, Br, I, OH, C1-C14-alquila linaar ou ramificada (por exemplo metila), C1-C14-alcóxi linear, ramificado ou cíclico, CF3, CN ou NO2; cada substituição é uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, R100 é um isoxazol substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R100 é um grupo furano, pirrol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, 2-, 3- ou 4-piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina, tiofeno, tiazol, isotiazol, tiadiazol, imidazol, indazol, diazol, triazol, tetrazol, substituído ou não substituído; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, R100 está substituído com pelo menos um selecionado a partir de: F, Cl, Br, I, OH, R13,OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15- O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2F, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)F, C(O)O-R13, R15- C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5-C(O)-halo-alquila linear ou ramificada, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14-
halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alquila linear, ramificada ou cíclica, C1-C14-alcóxi linear, ramificado ou cíclico, opcionalmente, em que pelo menos um grupo metileno (CH2) no alcóxi é substituído por um átomo de oxigênio, C1-C5-tioalcóxi linear ou ramificado, C1-C5- halo-alcóxi linear ou ramificado, C1-C5-alcóxi-alquila linear ou ramificada, sendo que as substituições incluem pelo menos uma selecionada de: F, Cl, Br, I, C1-C5- alquila linear ou ramificada, C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14- alquenila linear ou ramificada, arila, fenila, heteroarila, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN ou NO2; cada substituição é uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, R100 está substituído com C1-C14-alquila linear, ramificada ou cíclica. Em algumas modalidades, R100 está substituído com pelo menos uma metila. Em algumas modalidades, R100 está substituído com duas metilas.
[00130] Em algumas modalidades, R100 do composto de Fórmulas IV, IV-1 ou IV-2 é um grupo heteroarila bicíclico com 8 a 10 membros. Em algumas modalidades, R100 é um grupo heteroarila bicíclico com 8 a 10 membros, em que o segundo anel está fundido ao primeiro anel usando 3 a 4 átomos de carbono. Em algumas modalidades, R100 está substituído com F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5-
C(O)-halo-alquila linear ou ramificada, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alquila linear, ramificada ou cíclica, C1-C14- alcóxi linear, ramificado ou cíclico, opcionalmente, em que pelo menos um grupo metileno (CH2) no alcóxi é substituído por um átomo de oxigênio, C1-C5-tioalcóxi linear ou ramificado, C1-C5-halo-alcóxi linear ou ramificado, C1-C5-alcóxi-alquila linear ou ramificada, sendo que as substituições incluem pelo menos uma selecionada de: F, Cl, Br, I, C1-C5-alquila linear ou ramificada, C1-C14 lin R15-Cl, R15-Br, R15-F, R15-Iear ou halo-alquila ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, arila, fenila, heteroarila, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN ou NO2; cada uma é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
[00131] Em algumas modalidades, R100 do composto de Fórmulas IV, IV-1 ou IV-2 é uma C1-C5-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R100 é um C1-C5-alqueno linear ou ramificado, substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R100 está substituído com pelo menos um de: F, Cl, Br, I, C1-C5-alquila linear ou ramificada, C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, arila, fenila, heteroarila, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN ou NO2; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
[00132] Em algumas modalidades, R200 do composto de Fórmulas IV, IV-1 ou IV-2 é uma amina (-NR13R14). Em algumas modalidades, R200 é OH.
Em algumas modalidades, R200 é -OCOR13. Em algumas modalidades, R200 é OR13. Em algumas modalidades, R200 é (C1-C14)-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R200 é (C1-C14)-alquila-NR13R14 linear ou ramificado, substituído ou não substituído.
Em algumas modalidades, R200 é uma dimetil-propil-amina.
Em algumas modalidades, R200 é uma dimetil-etil-amina.
Em algumas modalidades, R200 é (C1-C14)-alquila-NHR13 linear ou ramificado, substituído ou não substituído.
Em algumas modalidades, R200 é (C2-C14)-alquenila-NR13R14 linear ou ramificado, substituído ou não substituído.
Em algumas modalidades, R200 é (C2-C14)-alquenil-NHR13 linear ou ramificado, substituído ou não substituído.
Em algumas modalidades, R200 é (C1-C14)-alquil-OR13 linear ou ramificado, substituído ou não substituído.
Em algumas modalidades, R200 é (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R200 é anel (C3- C8)-heterocíclico substituído ou não substituído.
Em algumas modalidades, R200 é R15-N(R13)(R14). Em algumas modalidades, R200 é [CH2]p-N(R13)(R14), em que p é 2, 3, 4, 5 ou 6; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R200 é [CH2]p- N(R13)(R14), em que R13 e R14 são, cada um de maneira independente, H, metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila ou pentila; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R200 é [CH2]p-N(R13)(R14), em que R13 e R14 são ambos metila. Em algumas modalidades, R200 é [CH2]p- N(R13)(R14), em que R13 é metila e R14 é um grupo C1-C14- alquila substituído linear ou ramificado. Em algumas modalidades, R200 é [CH2]p-N(R13)(R14), em que R14 é um grupo C1-C14-alquila substituído linear ou ramificado, substituído com N3 , C1-C14-alquenila linear ou ramificada, ou C1-C14-alquinila linear ou ramificada; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, R200 é R15-O(R13). Em algumas modalidades, R200 é [CH2]p-OR13, em que R13 é H, metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila ou pentila; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, R200 é [CH2]p-OCH3. Em algumas modalidades, R200 é R15-N3. Em algumas modalidades, R200 é R15-CH=CH2. Em algumas modalidades, R200 é R15-CŁCH. Em algumas modalidades, R200 é R15-Cl. Em algumas modalidades, R200 é R15-Br. Em algumas modalidades, R200 é R15-F. Em algumas modalidades, R200 é R15-I. Em algumas modalidades, R200 está substituída com pelo menos um de: F, Cl, Br, I, C1-C5-alquila linear ou ramificada, C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1- C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1-C14-alquinila linear ou ramificada, arila, fenila, heteroarila, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN e NO2; cada um é uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
[00133] Em algumas modalidades, R13 e R14 do composto de Fórmulas IV, IV-1 ou IV-2 são os mesmos. Em algumas modalidades, R13 e R14 são diferentes. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, metila.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são ambos metila.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, (C1-C14)-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, (C1-C14)-alquila substituída linear ou ramificada, sendo que a alquila está substituída com: F, Cl, Br, I, C1-C14-alquila linear ou ramificada, C1-C14- halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1- C14-alquinila linear ou ramificada, arila, fenila, heteroarila, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1- C14-dialquil-amino, N3 ou CN.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, uma (C1-C5)- alquila linear substituída, sendo que a alquila está substituída com: C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1-C14-alquinila linear ou ramificada ou N3. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, sec-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila ou heptila; cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, uma (C1-C14)-alquila substituída com alquenila, alquinila ou azida; cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, uma (C3-C8)-cicloalquila.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, um anel (C3-C8)-heterocíclico.
Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, Cl. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, Br. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, I. Em algumas modalidades, R13 e R14 são, cada um de maneira independente, F.
[00134] Em algumas modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de Fórmulas I, II, III, IV, IV-1 ou do Composto A incluem, sem limitação, sais de fosfato, metano-sulfonato, cloridrato, sulfato, citrato e p-tolueno-sulfonato.
[00135] Conforme usada aqui, a expressão “isômeros geométricos” se refere a “isômeros cis–trans”, “isômeros E–Z” ou a “isômeros configuracionais”. Isômeros geométricos são estereoisômeros, isto é, pares de moléculas que apresentam a mesma fórmula, mas cujos grupos funcionais são girados em uma orientação diferente no espaço tridimensional. Em geral, os isômeros geométricos contêm ligações duplas que não giram, ou eles podem conter estruturas em anel, onde a rotação das ligações é restrita ou impedida. Em algumas modalidades, os isômeros geométricos se referem a isômeros cis-trans. Em outras modalidades, os isômeros geométricos se referem a isômeros E-Z.
[00136] Por exemplo, sem limitação, os seguintes Compostos A-C1 e A-C2, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são isômeros geométricos do Composto A, em que Q1 é CH, e estão incluídos como modalidades adequadas do Composto A de acordo com a presente invenção conforme descrita aqui.
1& 5 1 5 &1 5 5 2 &55
Q
+1 &55
Q 2 155 [Composto A-C1] [Composto A-C2]
[00137] O Composto A e/ou o Composto de Fórmula I-IV incluem espécies tanto não reduzidas quanto reduzidas. Por exemplo, em algumas modalidades, o Composto A está em uma forma não reduzida, isto é, em que ambos de Q1 e Q2 são CH, e R1 a R8 são cada um conforme mencionados aqui acima, e apresenta a seguinte estrutura: 5 2 5 5 5 1& 5 1 5 &1 5 5 2 &55
Q
+1 &55
Q 2 155 [Composto A-1]
[00138] Em outras modalidades, o composto está em uma forma parcialmente reduzida, isto é, em que ou um de Q1 ou Q2 é CH2 e o outro é CH, e R1 a R8 são cada um conforme mencionados aqui acima, e apresenta a seguinte estrutura:
[Composto A-2]
[00139] Em algumas modalidades, o composto está em uma forma reduzida, em que ambos de Q1 e Q2 são CH2.
[00140] O Composto A e os compostos das Fórmulas I-IV e IV-1 também podem incluir isômeros ópticos de tais compostos não reduzidos, parcialmente reduzidos ou reduzidos.
[00141] Em algumas modalidades, os compostos de acordo com esta invenção estão listados na Tabela A, abaixo: Tabela A Nome do composto Estrutura
AA A2
A3
BA
CA B1 2 1& 1 &1 + 1 2 B2 2 1 1 B3
B4
B5
B6
B7
B8
B9
B10
B11
B12
B13
B14
B15
B16
B17
B18
B19
B20
B21
B22
B23
B24
B25
B26
B27
&O &O
2 + B28 1 1
2 &O
&O
B29
B30
B31
B32
C1
C2
G1
2 )& &)
) 1 ) C3 2 6 2
1
H1
D1
E1
F1
B1-9
2
B1-11 1& 1 &1
2
1+
C1-6
C1-7
2
1& 1 &1 C1-8 2
+1 2
%U
2
1& 1 &1 AA-8 2 6 2
&O
E1-1
2
2 2 1 1 1 E1-2 2 6 2
&O
F1-5
CA-1
CA-2 2 BA-2 1& 2 1 &1 6 2 &O 2 1& 1 &1 B2-7 2 +1 2 %U B5-6 ou isômero geométrico, isômero óptico, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró-droga, variante isotópica (por exemplo, análogo deuterado), PROTAC, polimorfo ou cristal do mesmo.
[00142] Em algumas modalidades, o composto de acordo com esta invenção é representado pela estrutura do Composto B1: [Composto B1]
sendo que o composto é uma espécie do Composto A1 não reduzida, isto é, em que ambos de Q1 e Q2 são CH, cada um de R1 a R6 é hidrogênio, e R7 e R8 são ambos metila.
[00143] Em algumas modalidades, o composto de acordo com esta invenção é representado pela estrutura do Composto C1, sendo que o composto é uma espécie do Composto A-2 parcialmente reduzida, isto é, em que cada um de Q1 e Q2 é CH2, cada um de R1 a R6 é hidrogênio, e R7 e R8 são ambos metila.
[00144] Em algumas modalidades, o composto de acordo com esta invenção é representado pela estrutura do Composto B2, sendo que o composto é uma espécie do Composto A1 não reduzida, isto é, em que ambos de Q1 e Q2 são CH, cada um de R1 a R6 é hidrogênio, e R7 é uma metila e R8 é uma azido-propila.
[00145] Em algumas modalidades, o composto de acordo com esta invenção é representado pela estrutura do Composto B3, sendo que o composto é uma espécie do Composto A1 não reduzida, isto é, em que ambos de Q1 e Q2 são CH, cada um de R1 a R6 é hidrogênio, e R7 é uma metila e R8 é um propino.
[00146] Em algumas modalidades, o composto de acordo com esta invenção é representado pela estrutura do Composto B4, sendo que o composto é uma espécie do composto de Fórmulas II e/ou III, em que ambos de Q1 e Q2 são CH, cada um de R1, R1’, R3, R3’, R4, R4’, R5 e R6 é hidrogênio, R2 e R2’ são NO2, R17 e R17’ são F, G é C, T é O, n é 1, e Z é NH-C(O)-CH3.
[00147] Em algumas modalidades, o composto de acordo com esta invenção é representado pela estrutura do Composto B5, sendo que o composto é uma espécie do composto de Fórmulas II e/ou III, em que ambos de Q1 e Q2 são CH, cada um de R1, R1’, R3, R3’, R4, R4’, R5 e R6 é hidrogênio, R2 e R2’ são CN, R17 e R17’ são F, G é C, T é O, n é 1, e Z é NH-C(O)-CH3.
[00148] Em algumas modalidades, o composto de acordo com esta invenção é representado pela estrutura do Composto B6, sendo que o composto é uma espécie do Composto A e/ou do composto de Fórmulas II e/ou III, em que ambos de Q1 e Q2 são CH, cada um de R1, R1’, R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5 e R6 é hidrogênio, R17 e R17’ são CN, G é C, T é O, n é 1, e Z é NH-C(O)-CH3.
[00149] Em algumas modalidades, o composto de acordo com esta invenção é representado pela estrutura do Composto B7, sendo que o composto é uma espécie do composto de Fórmulas II e/ou III, em que ambos de Q1 e Q2 são CH, cada um de R1, R1’, R2, R2’, R3, R3’, R4 e R4’ é hidrogênio, R5 é hidrogênio e R6 é CH2-OH, R17 e R17’ são CN, G é C, T é O, n é 1, e Z é NH-C(O)-CH3.
[00150] Em algumas modalidades, o composto de acordo com esta invenção é representado pela estrutura do Composto B8, sendo que o composto é uma espécie do composto de Fórmulas II e/ou III, em que ambos de Q1 e Q2 são CH, cada um de R1, R1’, R2, R2’, R3, R3’, R4, R4’, R5 e R6 é hidrogênio, R17 e R17’ são CN, G é C, T é O, n é 1, e Z é NH-C(O)-R15-R13 e R13 é OH.
[00151] Em algumas modalidades, o composto de acordo com esta invenção é representado pela estrutura do
Composto G1, sendo que o composto é uma espécie do Composto A-2 parcialmente reduzido, e/ou do composto de Fórmulas I-III, em que cada um de Q1 e Q2 é CH2, cada um de R1 , R1’, R2, R2’, R3, R3’, R4 , R4’, R5 e R6 é hidrogênio, R17 e R17’ são CN, Z é -NH-C(O)-R15-N(R7)(R8), R15 é CH2, e R7 é uma metila e R8 é uma azido-propila.
[00152] Em algumas modalidades, o composto de acordo com esta invenção é representado pela estrutura do Composto H1, sendo que o composto é uma espécie do Composto A-2 parcialmente reduzido, e/ou do composto de Fórmulas I-III, em que cada um de Q1 e Q2 é CH2, cada um de R1 , R1’, R2, R2’, R3, R3’, R4 , R4’, R5 e R6 é hidrogênio, R17 e R17’ é CN, Z é -NH-C(O)-R15-N(R7)(R8), R15 é CH2, e R7 é uma metila e R8 é um propino.
[00153] Em algumas modalidades, composto de Fórmulas IV ou IV-1, é representado pela estrutura do Composto AA: [Composto AA] na qual R100 é uma fenila substituída com CN, e R200 é R15-N(R13)(R14), R15 é (CH2)3, e R13 e R14 são ambos (C1- C14)-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, por exemplo, metila.
[00154] Em algumas modalidades, o composto de Fórmulas IV ou IV-1 é representado pela estrutura do Composto A2, na qual R100 é uma fenila substituída com CN, e R200 é R15- N(R13)(R14), R15 é (CH2)3, R13 é uma (C1-C14)-alquila linear substituída com N3 , e R14 é uma (C1-C14)-alquila não substituída, (por exemplo, metila).
[00155] Em algumas modalidades, o composto de Fórmulas IV ou IV-1 é representado pela estrutura do Composto A3, na qual R100 é a fenila substituída com CN, e R200 é R15- N(R13)(R14), R15 é (CH2)3, R13 é uma (C1-C14)-alquila linear substituída com um alquino (por exemplo, propino), e R14 é (C1-C14)-alquila não substituída (por exemplo, metila).
[00156] Em algumas modalidades, o composto de Fórmulas IV ou IV-1 é representado pela estrutura do Composto BA, na qual R100 é uma fenila substituída com CN, R200 é R15- N(R13)(R14), R15 é (CH2)2, e R13 e R14 são ambos (C1-C14)- alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, por exemplo, metila.
[00157] Em algumas modalidades, o composto de Fórmulas IV ou IV-1 é representado pela estrutura do Composto CA, na qual R100 é uma fenila substituída com F e CF3, e R200 é R15-N(R13)(R14), R15 é (CH2)3, e R13 e R14 são ambos (C1- C14)-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, por exemplo, metila.
[00158] Em algumas modalidades, o composto de Fórmulas IV ou IV-1 é representado pela estrutura do Composto C2, na qual R100 é uma fenila substituída com F e CF3, e R200 é R15-N(R13)(R14), R15 é (CH2)3, R13 é uma (C1-C14)-alquila linear substituída com N3 (por exemplo, propil-azida), e R14 é um (C1-C14)-alquila não substituída (por exemplo, metila).
[00159] Em algumas modalidades, o composto de Fórmulas IV ou IV-1 é representado pela estrutura do Composto C3, na qual R100 é uma fenila substituída com F e CF3, e R200 é R15-N(R13)(R14), R15 é (CH2)3, R13 é uma (C1-C14)-alquila linear substituída com um alquino (por exemplo, propino), e R14 é uma (C1-C14)-alquila não substituída (por exemplo, metila).
[00160] Em algumas modalidades, o composto de Fórmulas IV ou IV-1 é representado pela estrutura do Composto D1, na qual R100 é uma fenila substituída com dois átomos de Cl (isto é, dicloro-fenila), e R200 é R15-O(R13), em que R15 é (CH2)3, e R13 é uma (C1-C14)-alquila linear não substituída (por exemplo, metila).
[00161] Em algumas modalidades, o composto de Fórmulas IV ou IV-1 é representado pela estrutura do Composto E1, na qual R100 é um isoxazol substituído com duas (C1-C14)- alquilas lineares (por exemplo, metilas), e R200 é R15- N(R13)(R14), R15 é (CH2)3, R13 e R14 são ambos (C1-C14)- alquilas lineares não substituídas (por exemplo, metila).
[00162] Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção estão na forma de um isômero geométrico dos mesmos.
[00163] Por exemplo, em algumas modalidades, o Composto AA está na forma de um isômero geométrico do mesmo, representado pela estrutura de Fórmulas AA-C1 ou AA-C2:
&1 &1 &1 2 2 1& 1 1 2 6 2 2 6 2 1 1 [Composto AA-C1] [Composto AA-C2].
[00164] Em algumas modalidades, o Composto D1 está na forma de um isômero geométrico do mesmo, representado pela estrutura dos Compostos D1-C1 ou D1-C2: [Composto D1-C1] [Composto D1-C2]
[00165] Em algumas modalidades, o Composto E1 está na forma de um isômero geométrico do mesmo, representado pela estrutura dos Compostos E1-C1 ou E1-C2: [Composto E1-C1] [Composto E1-C2]
[00166] Em algumas modalidades, a forma parcialmente reduzida do composto de Fórmulas IV ou IV-1 é representada pela estrutura do Composto F1, em que Q1 é CH, Q2 é CH2, R100 é uma fenila substituída com CN, R200 é R15-N(R13)(R14), R15 é (CH2)3 e R13 e R14 são ambos (C1-C14)- alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída (por exemplo, metila).
[00167] Conforme usada aqui, a expressão “grupo alquila” pretende compreender de 1 a 30 átomos de carbono, por exemplo 1 a 3, 1 a 6, 2 a 10, 3 a 10, 2 a 8, 1 a 10 ou 2 a 12 átomos de carbono, que pode incluir um ou mais átomos de carbono insaturados. Em algumas modalidades, o grupo alquila pode ser de cadeia linear ou ramificada contendo até cerca de 30 carbonos, a menos se especificado de outra maneira. Em várias modalidades, uma alquila inclui C1-C5 carbonos. Em algumas modalidades, uma alquila inclui C1-C6 carbonos. Em algumas modalidades, uma alquila inclui C1-C8 carbonos. Em algumas modalidades, uma alquila inclui C1-C10 carbonos. Em algumas modalidades, uma alquila inclui C1- C12 carbonos. Em algumas modalidades, uma alquila inclui C1-C20 carbonos. Em algumas modalidades, alquila ramificada é uma alquila substituída com cadeias laterais de alquila de 1 a 5 carbonos. Em várias modalidades, o grupo alquila pode estar não substituído. Em algumas modalidades, o grupo alquila pode estar substituído com um(a) halogênio, halo-alquila, hidroxila, alcóxi, carbonila, amido, alquil-amido, dialquil-amido, ciano, nitro, CO2H, amino, alquil-amino, dialquil-amino, carboxila, tio e/ou tioalquila. O grupo alquila pode ser um substituinte único ou ele pode ser um componente de um substituinte maior, tal como em um(a) alcóxi, alcóxi-alquila, halo-alquila, aril- alquila, alquil-amino, dialquil-amino, alquil-amido, alquil-uréia, etc. Grupos alquila preferidos são metila, etila e propila, e, portanto, halo-metila, di-halo- metila, tri-halo-metila, halo-etila, di-halo-etila, tri- halo-etila, halo-propila, di-halo-propila, tri-halo- propila, metóxi, etóxi, propóxi, aril-metila, aril- etila, aril-propila, metil-amino, etil-amino, propil- amino, dimetil-amino, dietil-amino, metil-amido, acetamido, propil-amido, halo-metil-amido, halo-etil- amido, halo-propil-amido, metil-uréia, etil-uréia, propil-uréia, 2, 3 ou 4-CH2-C6H4-Cl, C(OH)(CH3)(Ph), etc.
[00168] Conforme usada aqui, a palavra “alquenila” se refere a um hidrocarboneto insaturado que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Em algumas modalidades, a alquenila compreende de 1 a 30 átomos de carbono, por exemplo, 1 a 3, 1 a 6, 2 a 10, 3 a 10, 2 a 8, 1 a 10 ou 2 a 12 átomos de carbono, cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção, e cada um compreende pelo menos dois átomos de carbono insaturados. Em algumas modalidades, o grupo alquenila pode ser de cadeia linear ou ramificada contendo até cerca de 30 carbonos, a menos se especificado de outra maneira. Em várias modalidades, uma alquenila inclui C1-C5 carbonos. Em algumas modalidades, uma alquenila inclui C1-C6 carbonos. Em algumas modalidades, uma alquenila inclui C1-C8 carbonos. Em algumas modalidades, uma alquenila inclui C1-C10 carbonos. Em algumas modalidades, uma alquenila inclui C1-C12 carbonos. Em algumas modalidades, uma alquenila inclui C1-C20 carbonos. Em algumas modalidades, alquenila ramificada é uma alquenila substituída com cadeias laterais de alquila de 1 a 5 carbonos. Em várias modalidades, o grupo alquenila pode estar não substituído. Em algumas modalidades, o grupo alquenila pode estar substituído com um(a) halogênio, halo- alquila, hidroxila, alcóxi, carbonila, amido, alquil- amido, dialquil-amido, ciano, nitro, CO2H, amino, alquil-amino, dialquil-amino, carboxila, tio e/ou tioalquila. O grupo alquenila pode ser um substituinte único ou ele pode ser um componente de um substituinte maior, tal como um(a) alcóxi, alcóxi-alquila, halo- alquila, aril-alquila, alquil-amino, dialquil-amino, alquil-amido, alquil-uréia, etc. Grupos alquenila preferidos são etenila (acetileno) e propenila, e, portanto, halo-etenila, di-halo-etenila, tri-halo- etenila, halo-propenila, di-halo-propenila, tri-halo- propenila, etenóxi, propenóxi, aril-etenila, aril- propenila, etenil-amino, propenil-amino, dietenil-amino, propenil-amido, etc.
[00169] Conforme usada aqui, a palavra “alquinila” se refere a um hidrocarboneto insaturado que contém pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Em algumas modalidades, a alquinila compreende de 1 a 30 átomos de carbono, por exemplo 1 a 3, 1 a 6, 2 a 10, 3 a 10, 2 a 8, 1 a 10 ou 2 a 12 átomos de carbono, cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção, e cada um compreende pelo menos dois átomos de carbono insaturados. Em algumas modalidades, o grupo alquinila pode ser de cadeia linear ou ramificada contendo até cerca de 30 carbonos, a menos se especificado de outra maneira. Em várias modalidades, uma alquinila inclui C1-C5 carbonos. Em algumas modalidades, uma alquinila inclui C1-C6 carbonos. Em algumas modalidades, uma alquinila inclui C1-C8 carbonos. Em algumas modalidades, uma alquinila inclui C1-C10 carbonos. Em algumas modalidades, uma alquinila inclui C1-C12 carbonos. Em algumas modalidades, uma alquinila inclui C1-C20 carbonos. Em algumas modalidades, alquinila ramificada é uma alquinila substituída com cadeias laterais de alquila de 1 a 5 carbonos. Em várias modalidades, o grupo alquinila pode estar não substituídos. Em algumas modalidades, o grupo alquinila pode estar substituído com um(a) halogênio, halo- alquila, hidroxila, alcóxi, carbonila, amido, alquil- amido, dialquil-amido, ciano, nitro, CO2H, amino, alquil-amino, dialquil-amino, carboxila, tio e/ou tioalquila. O grupo alquinila pode ser um substituinte único ou ele pode ser um componente de um substituinte maior, tal como em um(a) alcóxi, alcóxi-alquila, halo- alquila, aril-alquila, alquil-amino, dialquil-amino, alquil-amido, alquil-uréia, etc. Grupo alquinilas preferidos são etinila, propinila e butinila.
[00170] Conforme usada aqui, a palavra “arila” se refere a qualquer anel aromático que esteja diretamente ligado a outro grupo e pode estar ou substituído ou não substituído. O grupo arila pode ser um substituinte único, ou o grupo arila pode ser um componente de um substituinte maior, tal como em um(a) aril-alquila, aril-amino, aril-amido, etc. Grupos arila exemplificativos incluem, sem limitação, fenila, tolila, xilila, naftila, fenil-metila, fenil-etila, fenil-amino, fenil-amido, etc. As substituições incluem, mas não estão limitadas a: F, Cl, Br, I, C1-C5-alquila linear ou ramificada, C1-C5-halo-alquila linear ou ramificada, C1- C5-alcóxi linear ou ramificado, C1-C5-halo-alcóxi linear ou ramificado, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, NH-alquila, N(alquila)2, hidroxila, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO- alquila, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-alquila, C(O)H, ou - C(O)NH2.
[00171] Conforme usada aqui, a palavra “heteroarila” se refere a qualquer anel aromático, que contém pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S, que esteja diretamente ligado a outro grupo e pode estar ou substituído ou não substituído. O grupo heteroarila pode ser um substituinte único, ou o grupo heteroarila pode ser um componente de um substituinte maior, tal como em um(a) heteroaril-alquila, heteroaril-amino, heteroaril- amido, etc. Grupos heteroarila exemplificativos incluem, sem limitação, furanila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, tiazolila, oxazolila, iso-oxazolila, pirazolila, imidazolila, tiofenila, pirrolila, etc. As substituições incluem, mas não estão limitadas: F, Cl, Br, I, C1-C5-alquila linear ou ramificada, C1-C5-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C5-alcóxi linear ou ramificado, C1-C5-halo-alcóxi linear ou ramificado, CF3, CN, NO2, -CH2CN, NH2, NH- alquila, N(alquila)2, hidroxila, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, -
NHCO-alquila, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-alquila, C(O)H ou - C(O)NH2.
[00172] Conforme usada aqui, a palavra “alcóxi” se refere a um grupo éter substituído com um grupo alquila, conforme definido acima. Alcóxi se refere a grupos alcóxi tanto lineares quanto ramificados, assim como a grupos alcóxi cíclicos. Exemplos não limitantes de grupos alcóxi são metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, t- butóxi, ciclopropóxi, ciclobutóxi, etc.
[00173] Conforme usada aqui, a palavra “tioalcóxi” ou “tioalquila” se refere a um grupo tioéter substituído com um grupo alquila, conforme definido acima (isto é, - SR). Tioalquila se refere a grupos tioalquila tanto lineares quanto ramificados, assim como a grupos tioalquila cíclicos. Exemplos não limitantes de grupos tioalquila são tiometila (metano-tiolila), tioetila (etano-tiolila), tiopropila (propano-tiolila), propano- 2-tiolila, 2-metil-propano-2-tiol, ciclopropano-tiolila, ciclobutano-tiolila, etc.
[00174] Conforme usada aqui, a palavra “amino-alquila” se refere a um grupo amino substituído com um grupo alquila, conforme definido acima. Amino-alquila se refere a monoalquil-amina, dialquil-amina ou trialquil- amina. Exemplos não limitantes de grupos amino-alquila são -N(Me)2, -NHMe, -N(Et)2.
[00175] Um grupo “halo-alquila” se refere, em algumas modalidades, a um grupo alquila conforme definido acima, que está substituído com um ou mais átomos de halogênio, por exemplo, com F, Cl, Br ou I. A palavra “halo- alquila” inclui, mas não está limitada a, fluoro-
alquila, isto é, a um grupo alquila portando pelo menos um átomo de flúor. Exemplos não limitantes de grupos halo-alquila são CF3, CF2CF3, CF2CH3, CH2CF3.
[00176] Um grupo “halo-alcóxi” se refere, em algumas modalidades, a um grupo alcóxi conforme definido acima, que está substituído com um ou mais átomos de halogênio, por exemplo, com F, Cl, Br ou I. A palavra “halo-alcóxi” inclui, mas não está limitada a, fluoro-alcóxi, isto é, a um grupo alcóxi portando pelo menos um átomo de flúor. Exemplos não limitantes de grupos halo-alcóxi são OCF3, OCF2CF3, OCF2CH3, OCH2CF3 etc.
[00177] Um grupo “alcóxi-alquila” se refere, em algumas modalidades, a um grupo alquila conforme definido acima, que está substituído com grupo alcóxi conforme definido acima, por exemplo, com metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, t-butóxi, etc. Exemplos não limitantes de grupos alcóxi-alquila são -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH(CH3)2, - CH2-O-C(CH3)3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH(CH3)2, -CH2- CH2-O-C(CH3)3.
[00178] Uma “cicloalquila” ou grupo “carbocíclico” se refere, em várias modalidades, a uma estrutura em anel compreendendo átomos de carbono como átomos em anel, que pode ser ou saturada ou insaturada, estar substituída ou não substituída, ser simples ou fundida. Em algumas modalidades, a cicloalquila é um anel de 3-10 membros. Em algumas modalidades, a cicloalquila é um anel de 3-12 membros. Em algumas modalidades, a cicloalquila é um anel de 6 membros. Em algumas modalidades, a cicloalquila é um anel de 5-7 membros. Em algumas modalidades, a cicloalquila é um anel de 3-8 membros. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila pode estar não substituído ou estar substituído com um(a) halogênio, alquila, halo-alquila, hidroxila, alcóxi, carbonila, amido, alquil-amido, dialquil-amido, ciano, nitro, CO2H, amino, alquil-amino, dialquil-amino, carboxila, tio e/ou tioalquila. Em algumas modalidades, o anel de cicloalquila pode estar fundido a outro anel de 3-8 membros de cicloalquila ou heterocíclico, saturado ou insaturado. Em algumas modalidades, o anel de cicloalquila é um anel saturado. Em algumas modalidades, o anel de cicloalquila é um anel insaturado. Exemplos não limitantes de um grupo cicloalquila compreendem ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclopropila, ciclopropenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclo-octila, ciclo- octadienila (COD), ciclo-octaeno (COE), etc.
[00179] Um “heterociclo” ou grupo “heterocíclico” se refere, em várias modalidades, a uma estrutura em anel compreendendo, em adição a átomos de carbono, átomos de enxofre, oxigênio, nitrogênio ou qualquer combinação dos mesmos, como parte do anel. Um “anel heteroaromático” se refere, em várias modalidades, a uma estrutura em anel aromática compreendendo, em adição a átomos de carbono, átomos de enxofre, oxigênio, nitrogênio ou qualquer combinação dos mesmos, como parte do anel. Em algumas modalidades, o heterociclo ou o anel heteroaromático é um anel de 3-10 membros. Em algumas modalidades, o heterociclo ou o anel heteroaromático é um anel de 3-12 membros. Em algumas modalidades, o heterociclo ou o anel heteroaromático é um anel de 6 membros. Em algumas modalidades, o heterociclo ou o anel heteroaromático é um anel de 5-7 membros. Em algumas modalidades, o heterociclo ou o anel heteroaromático é um anel de 3-8 membros. Em algumas modalidades, o grupo de heterociclo ou o anel heteroaromático podem estar não substituídos ou estar substituídos com um(a) halogênio, alquila, halo-alquila, hidroxila, alcóxi, carbonila, amido, alquil-amido, dialquil-amido, ciano, nitro, CO2H, amino, alquil-amino, dialquil-amino, carboxila, tio e/ou tioalquila. Em algumas modalidades, o anel de heterociclo ou o anel heteroaromático podem estar fundidos a outro anel de 3-8 membros de cicloalquila ou heterocíclico, saturado ou insaturado. Em algumas modalidades, o anel heterocíclico é um anel saturado. Em algumas modalidades, o anel heterocíclico é um anel insaturado. Exemplos não limitantes de um anel heterocíclico ou de sistemas em anel heteroaromáticos compreendem piridina, piperidina, morfolina, piperazina, tiofeno, pirrol, benzodioxol, benzofuran-2(3H)-ona, benzo[d][1,3]dioxol ou indol.
[00180] Conforme usada aqui, a palavra “veículo farmaceuticamente aceitável” se refere a um veículo ou adjuvante, que possa ser administrado a um indivíduo (por exemplo, um paciente), em conjunto com um composto desta invenção, e que não destrua a atividade farmacológica do mesmo e que seja não tóxico quando administrado em doses suficientes para entregar uma quantidade terapêutica ou uma quantidade eficaz do composto. “Veículo farmaceuticamente aceitável” se refere a todos e quaisquer solventes e meios de dispersão. O uso de tais meios e compostos para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Em algumas modalidades, o veículo é adequado para administração oral, intravenosa, intramuscular, subcutânea, parenteral, espinhal ou epidural (por exemplo, por injeção ou infusão).
[00181] Em várias modalidades, esta invenção fornece um composto desta invenção ou seu isômero, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró-droga, variante isotópica, PROTAC, polimorfo, cristal ou combinações dos mesmos. Em várias modalidades, esta invenção fornece um isômero do composto desta invenção. Em algumas modalidades, esta invenção fornece um metabólito do composto desta invenção. Em algumas modalidades, esta invenção fornece um sal farmaceuticamente aceitável do composto desta invenção. Em algumas modalidades, esta invenção fornece um produto farmacêutico do composto desta invenção. Em algumas modalidades, esta invenção fornece um tautômero do composto desta invenção. Em algumas modalidades, esta invenção fornece um hidrato do composto desta invenção. Em algumas modalidades, esta invenção fornece um N-óxido do composto desta invenção. Em algumas modalidades, esta invenção fornece uma pró-droga do composto desta invenção. Em algumas modalidades, esta invenção fornece umn variante isotópica (incluindo, mas não limitada a, análogo deuterado) do composto desta invenção. Em algumas modalidades, esta invenção fornece um PROTAC (Quimera de Direcionamento de Proteólise) do composto desta invenção. Em algumas modalidades, esta invenção fornece um polimorfo do composto desta invenção. Em algumas modalidades, esta invenção fornece um cristal do composto desta invenção. Em algumas modalidades, esta invenção fornece uma composição compreendendo um composto desta invenção, conforme descrito aqui, ou, em algumas modalidades, uma combinação de um(a) isômero, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró-droga, variante isotópica, PROTAC, polimorfo ou cristal do composto desta invenção.
[00182] Em várias modalidades, a palavra “isômero” inclui, mas não está limitada a, isômeros geométricos, isômeros ópticos, isômeros estruturais, isômeros conformacionais e os similares. Em algumas modalidades, o isômero é isômero geométrico, (por exemplo, E-Z, cis- trans, etc.). Em algumas modalidades, o isômero é um isômero óptico.
[00183] Conforme usada aqui, a expressão “isômeros geométricos” se refere a “isômeros cis-trans”, “isômeros E-Z” ou a “isômeros configuracionais”. Isômeros geométricos são esteroisômeros, isto é, pares de moléculas, que apresentem a mesma fórmula, mas cujos grupos funcionais são girados em uma orientação diferente no espaço tridimensional. Em geral, isômeros geométricos contêm ligações duplas que não giram, ou eles podem conter estruturas em anel, em que a rotação das ligações é restrita ou impedida. Em algumas modalidades, isômeros geométricos se referem a isômeros cis-trans. Em outras modalidades, isômeros geométricos se referem a isômeros E-Z.
[00184] Em várias modalidades, esta invenção engloba a aplicação de vários isômeros ópticos dos compostos da invenção. Será apreciado pelos técnicos especializados no assunto que os compostos da presente invenção podem conter pelo menos um centro quiral. Consequentemente, os compostos aplicados nos métodos da presente invenção podem existir em, ou serem isolados em, formas opticamente ativas ou racêmicas. Consequentemente, os compostos de acordo com esta invenção podem existir como isômeros opticamente ativos (enanciômeros ou diastereômeros, incluindo, mas não limitados a: os isômeros (R), (S), (R)(R), (R)(S), (S)(S), (S)(R), (R)(R)(R), (R)(R)(S), (R)(S)(R), (S)(R)(R), (R)(S)(S), (S)(R)(S), (S)(S)(R) or (S)(S)(S)); como misturas racêmicas, ou como misturas enanciomericamente enriquecidas. Alguns compostos também podem exibir polimorfismo. Deve ser entendido que a presente invenção engloba qualquer forma racêmica, opticamente ativa, polimórfica ou estereoisomérica, ou misturas das mesmas, formas estas que possuem propriedades úteis no tratamento das várias condições aqui descritas.
[00185] É bem conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas (por exemplo, por resolução da forma racêmica por técnicas de recristalização, por síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos, por síntese quiral ou por separação cromatográfica usando uma fase estacionária quiral).
[00186] Os compostos da presente invenção também podem estar presentes na forma de uma mistura racêmica, contendo quantidades substancialmente equivalentes de estereoisômeros. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção podem ser preparados ou de outra maneira isolados, usando procedimentos conhecidos, para obter um estereoisômero substancialmente livre de seu estereoisômero correspondente (isto é, substancialmente puro). Por substancialmente puro, pretende-se que um estereoisômero seja pelo menos 95% puro, mais preferivelmente, pelo menos 98% puro, muitíssimo preferivelmente, pelo menos 99% puro.
[00187] Os compostos da presente invenção também podem estar na forma de um solvato, o que significa que o composto inclui adicionalmente uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes.
[00188] Os compostos da presente invenção também podem estar na forma de um hidrato, o que significa que o composto inclui adicionalmente uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.
[00189] Os compostos da presente invenção podem existir na forma de um ou mais dos possíveis tautômeros e, dependendo das condições particulares, pode ser possível separar alguns ou todos os tautômeros em entidades individuais e distintas. Deve ser entendido que todos os possíveis tautômeros, incluindo todos os tautômeros de enol e de ceto e/ou isômeros adicionais estão por meio disto cobertos. Por exemplo, os seguintes tautômeros, mas não limitados a estes, estão incluídos:
[00190] A invenção inclui “sais farmaceuticamente aceitáveis” dos compostos desta invenção, que podem ser produzidos por reação de um composto desta invenção com um ácido ou uma base. Certos compostos, particularmente aqueles possuindo grupos ácidos ou básicos, também podem estar na forma de um sal, de preferência, um sal farmaceuticamente aceitável. A expressão “sal farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que retenham a eficácia biológica e propriedades das bases livres ou dos ácidos livres, que não sejam biologicamente ou de outra maneira indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e os similares, e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metano- sulfônico, ácido etano-sulfônico, ácido p-tolueno- sulfônico, ácido salicílico, N-acetil-cisteína e os similares. Outros sais são conhecidos pelos técnicos especializados no assunto e podem ser prontamente adaptados para uso de acordo com a presente invenção.
[00191] Em algumas modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui incluem, mas não estão limitados a: sal de fosfato, sal de metano- sulfonato, sal de cloridrato, sal de sulfato, sal de citrato e sal de p-tolueno-sulfonato.
[00192] Sais farmaceuticamente adequados, de aminas dos compostos desta invenção, podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Em várias modalidades, exemplos de sais inorgânicos de aminas são bissulfatos, boratos, brometos, cloretos, hemi-sulfatos, bromidratos, cloridratos, 2-hidróxi-etil- sulfonatos (hidróxi-etano-sulfonatos), iodatos, iodetos, isotionatos, nitratos, persulfatos, fosfatos, sulfatos, sulfamatos, sulfanilatos, ácidos sulfônicos (alquil- sulfonatos, aril-sulfonatos, alquil-sulfonatos substituídos com halogênio, aril-sulfonatos substituídos com halogênio), sulfonatos e tiocianatos.
[00193] Em várias modalidades, exemplos de sais orgânicos de aminas podem ser selecionados a partir de classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas e sulfônicas de ácidos orgânicos, exemplos dos quais são acetatos, argininas, aspartatos, ascorbatos, adipatos, antranilatos, algenatos, alcano-carboxilatos, alcano- carboxilatos substituídos, alginatos, benzeno- sulfonatos, benzoatos, bissulfatos, butiratos, bicarbonatos, bitartaratos, citratos, canforatos,
canforsulfonatos, ciclo-hexil-sulfamatos, ciclopentano- propionatos, edetatos de cálcio, cansilatos, carbonatos, clavulanatos, cinamatos, dicarboxilatos, digliconatos, dodecil-sulfonatos, dicloridratos, decanoatos, enantuatos, etano-sulfonatos, edetatos, edisilatos, estolatos, esilatos, fumaratos, formatos, floretos, galacturonatos, gliconatos, glutamatos, glicolatos, glucorato, gluco-heptanoatos, glicerofosfatos, gluceptatos, glicolil-arsanilatos, glutaratos, glutamatos, heptanoatos, hexanoatos, hidróxi-maleatos, ácidos hidróxi-carboxílicos, hexil-resorcinatos, hidróxi-benzoatos, hidróxi-naftoatos, hidrofluoratos, lactatos, lactobionatos, lauratos, malatos, maleatos, metileno-bis(beta-oxinaftoatos), malonatos, mandelatos, mesilatos, metano-sulfonatos, metil-brometos, metil- nitratos, metil-sulfonatos, maleatos monopotássicos, mucatos, monocarboxilatos, naftaleno-sulfonatos, 2- naftaleno-sulfonatos, nicotinatos, nitratos, napsilatos, N-metil-glucaminas, oxalatos, octanoatos, oleatos, pamoatos, fenil-acetatos, picratos, fenil-benzoatos, pivalatos, propionatos, ftalatos, fenil-acetatos, pectinatos, fenil-propionatos, palmitatos, pantotenatos, poligalacturatos, piruvatos, quinatos, salicilatos, succinatos, estearatos, sulfanilatos, subacetatos, tartaratos, teofilino-acetatos, p-tolueno-sulfonatos (tosilatos), trifluoro-acetatos, tereftalatos, tanatos, teoclatos, tri-halo-acetatos, trietiodidas, tricarboxilatos, undecanoatos e valeratos.
[00194] Em várias modalidades, exemplos de sais inorgânicos de ácidos carboxílicos ou hidroxilas podem ser selecionados a partir de amônio, metais alcalinos para incluir lítio, sódio, potássio, césio; metais alcalino-terrosos para incluir cálcio, magnésio, bário; alumínio, zinco, colinas, amônios quaternários.
[00195] Em algumas modalidades, exemplos de sais orgânicos de ácidos carboxílicos ou hidroxilas podem ser selecionados a partir de arginina, aminas orgânicas para incluir aminas orgânicas alifáticas, aminas orgânicas alicíclicas, aminas orgânicas aromáticas, benzatinas, t- butil-aminas, benetaminas (N-benzil-fenetil-aminas), diciclo-hexil-aminas, dimetil-aminas, dietanol-aminas, etanol-aminas, etileno-diaminas, hidrabaminas, imidazóis, lisinas, metil-aminas, meglaminas, N-metil-D- glucaminas, N,N’-dibenzil-etileno-diaminas, nicotinamidas, aminas orgânicas, ornitinas, piridinas, picolinas, piperazinas, procaína, tris(hidróxi- metil)metil-aminas, trietil-aminas, trietanol-aminas, trimetil-aminas, trometaminas e uréias.
[00196] Em várias modalidades, os sais podem ser formados por meios convencionais, tal como por reação da forma de base livre ou de ácido livre do produto com um ou mais equivalentes do ácido ou da base apropriados, em um solvente ou um meio, nos quais o sal seja insolúvel, ou em um solvente, tal como água, que seja removido em vácuo ou por liofilização, ou por troca dos íons de um sal existente por outro íon ou resina de troca iônica adequada.
[00197] Em algumas modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com esta invenção incluem, sem limitação, sais de fosfato,
metano-sulfonato, cloridrato, sulfato, citrato e p- tolueno-sulfonato. Composição farmacêutica
[00198] Outro aspecto da presente invenção se relaciona a uma composição farmacêutica incluindo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de acordo com os aspectos da presente invenção. A composição farmacêutica pode conter um ou mais dos compostos acima identificados da presente invenção. Tipicamente, a composição farmacêutica da presente invenção incluirá um composto da presente invenção ou seu sal farmaceuticamente aceitável, assim como um veículo farmaceuticamente aceitável. A expressão “veículo farmaceuticamente aceitável” se refere a quaisquer adjuvantes, veículos, excipientes ou estabilizadores adequados, e pode estar em forma sólida ou líquida, tais como tabletes, cápsulas, pós, soluções, suspensões ou emulsões.
[00199] Tipicamente, a composição conterá de cerca de 0,01 a 99 por cento, de preferência, de cerca de 20 a 75 por cento de composto(s) ativo(s), em conjunto com os adjuvantes, veículos e/ou excipientes. Embora as necessidades individuais possam variar, a determinação de faixas ótimas de quantidades eficazes de cada componente está dentro da especialização da técnica. Dosagens típicas compreendem cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/Kg de peso do corpo. As dosagens preferidas compreendem cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/Kg de peso do corpo. Dosagens muitíssimo preferidas compreendem cerca de 1 a cerca de 100 mg/Kg de peso do corpo. O regime de tratamento para a administração dos compostos da presente invenção também pode ser determinado prontamente pelos técnicos especializados no assunto. Em outras palavras, a frequência de administração e o tamanho da dose podem ser estabelecidos por otimização de rotina, de preferência, enquanto se minimize quaisquer efeitos colaterais.
[00200] As formas de dosagem unitária sólidas podem ser do tipo convencional. A forma sólida pode ser uma cápsula e os similares, tal como um tipo de gelatina comum contendo os compostos da presente invenção e um veículo, por exemplo, lubrificantes e cargas inertes, tais como lactose, sacarose ou amido de milho. Em algumas modalidades, esses compostos estão tabulados com bases de tabletes convencionais, tais como lactose, sacarose ou amido de milho, em combinação com aglutinantes, como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes desintegrantes, tais como amido de milho, amido de batata ou ácido algínico, e um lubrificante, como ácido esteárico ou estearato de magnésio.
[00201] Os tabletes, as cápsulas e os similares também podem conter um aglutinante, tal como goma de tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes, tais como fosfato dicálcico; um agente desintegrante, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; e um agente adoçante, tal como sacarose, lactose ou sacarina. Quando a forma unitária de dosagem for uma cápsula, ela poderá conter, em adição aos materiais do tipo acima, um veículo líquido, tal como um óleo graxo.
[00202] Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os tabletes podem ser revestidos com goma laca, açúcar ou ambos. Um xarope pode conter, em adição ao ingrediente ativo, sacarose como um agente adoçante, metil- e propil-parabenos como preservantes, um corante e agente flavorizante, tal como flavor de cereja ou laranja.
[00203] Para administração terapêutica oral, esses compostos ativos podem ser incorporados com excipientes e usados na forma de tabletes, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes e os similares. Tais composições e preparações devem conter pelo menos 0,1% de composto ativo. A percentagem do composto nessas composições pode, obviamente, ser variada e pode, de maneira conveniente, estar entre cerca de 2% a cerca de 60% do peso da unidade. A quantidade de composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que uma dosagem adequada seja obtida. Composições preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de modo que uma unidade de dosagem oral contenha entre cerca de 1 mg e 800 mg de composto ativo.
[00204] Os compostos ativos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte, ou com um veículo comestível assimilável, ou eles podem ser encerrados em cápsulas de casco duro ou macio, ou eles podem ser comprimidos para formar tabletes, ou eles podem ser incorporados diretamente com o alimento da dieta.
[00205] As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida à extensão em que exista fácil seringabilidade. Ela deve ser estável sob as condições de fabricação e de armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de micro-organismos, tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e poli (etileno glicol) líquido), misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais.
[00206] Os compostos ou as composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser administrados em dosagens injetáveis por solução ou suspensão destes materiais em um diluente fisiologicamente aceitável, com um adjuvante, veículo ou excipiente farmacêuticos. Tais adjuvantes, veículos e/ou excipientes incluem, mas não estão limitados a, líquidos estéreis, tais como água e óleos, com ou sem a adição de um tensoativo e outros componentes farmaceuticamente e fisiologicamente aceitáveis. Óleos ilustrativos são aqueles de origem petrolífera, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja ou óleo mineral. Em geral, água, salina, dextrose aquosa e solução de açúcares correlatos, e glicóis, tais como propileno glicol e poli(etileno glicol), são veículos líquidos preferidos, particularmente para soluções injetáveis.
[00207] Esses compostos ativos também podem ser administrados parenteralmente. Soluções ou suspensões desses compostos ativos podem ser preparadas em água, adequadamente misturados com um tensoativo, tal como hidróxi-propil-celulose. Dispersões também podem ser preparadas em glicerol, poli(etileno glicóis) líquido e misturas dos mesmos em óleos. Óleos ilustrativos são aqueles de origem petrolífera, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja ou óleo mineral. Em geral, água, salina, dextrose aquosa e solução de açúcares correlatos, e glicóis, tais como propileno glicol ou poli(etileno glicol), são veículos líquidos preferidos, particularmente para soluções injetáveis. Sob condições ordinárias de armazenamento e uso, essas preparações contêm um preservante para prevenir o crescimento de micro-organismos.
[00208] Em algumas modalidades, a administração é via injeção intraperitoneal. Em algumas modalidades, a administração é via injeção intravenosa. Em algumas modalidades, a injeção intravenosa é por injeção de bolus ou injeção de infusão. Em algumas modalidades, a administração é via injeção subcutânea. Em algumas modalidades, a administração é oral.
[00209] Para uso como aerossóis, os compostos da presente invenção, em solução ou suspensão, podem ser embalados em um recipiente de aerossol pressurizado em conjunto com propelentes adequados, por exemplo, propelentes de hidrocarboneto, como propano, butano ou isobutano, com adjuvantes convencionais. Os materiais da presente invenção também podem ser administrados em uma forma não pressurizada, tal como em um nebulizador ou atomizador.
[00210] Aspectos da invenção se relacionam a composições farmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos descritos aqui. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem um ou mais dos seguintes: adjuvante, diluente, excipiente e veículo farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um ou mais dos compostos descritos aqui em combinação com um ou mais agentes terapêuticos.
[00211] Em várias modalidades, os compostos desta inveção são administrados em combinação com um agente anti-câncer. Em várias modalidades, o agente anti-câncer é um inibidor de proteassoma.
[00212] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica, compreendendo compostos de acordo com esta invenção, pode ser combinada com uma droga para tratamento de mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, exemplos da droga para tratamento de mieloma múltiplo podem incluir, mas não estão limitados a, inibidores de proteassoma (por exemplo, mas não limitados a bortezomib, carfilzomib, etc.), drogas imuno- modificadoras (IMiDs) (por exemplo, mas não limitados a, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, etc.), anticorpos monoclonais (mAbs) (por exemplo, mas não limitados a, elotuzumab, daratumumab, MOR03087, isatuximab, bevacizumab, cetuximab, siltuximab,
tocilizumab, elsilimomab, azintrel, rituximab, tositumomab, milatuzumab, lucatumumab, dacetuzumab, figitumumab, dalotuzumab, AVE1642, tabalumab, pembrolizumab, pidilizumab, nivolumab, que são descritos em Zagouri et al., Expert Opin Emerg Drugs (2016) Junho:21(2):225-37, o qual é por meio disto incorporado por referência em sua totalidade), quimioterápicos (por exemplo, mas não limitados a, dexametasona, melfalan, doxorubicina, ciclofosfamida, etc.), inibidores de histona desacetilase (por exemplo, mas não limitados a, vorinostat e panobinostat, conforme descritos em Cea et al., Curr Pharm Des (2013); 19(4): 734-744, o qual é por meio disto incorporado por referência em sua totalidade).
[00213] Em várias modalidades, os compostos desta invenção são administrados em combinação com pelo menos um dos seguintes: quimioterapia, terapia com radiação, terapia biológica, terapias molecularmente dirigidas, agentes que danificam ADN, agentes indutores de hipóxia ou imunoterapia, cada possibilidade representa uma modalidade separada desta invenção. Drogas de quimioterapia incluem, por exemplo, agentes de alquilação, agentes de nitroso-uréia, antimetabólitos, antibióticos antitumor, alcalóides derivados de plantas, inibidores de topoisomerase, medicamentos para terapia hormonal, antagonistas hormonais, inibidores de aromatase, inibidores de P-glicoproteínas, derivados de complexo de platina, outras drogas imunoterapêuticas, e outros agentes anticâncer. Além disso, eles podem ser usados em conjunto com medicamentos para hipoleucocitose
(neutrófilos) que sejam adjuvantes de tratamento de câncer, medicamentos para trombopenia, drogas antieméticas e medicamentos para dor de câncer para recuperação de QOL do paciente ou que sejam feitos como uma mistura com eles.
[00214] Quando da administração dos compostos da presente invenção, eles podem ser administrados sistemicamente, ou de maneira alternativa, eles podem ser administrados diretamente a um sítio específico, no qual estejam presentes células de câncer ou células pré- cancerosas. Portanto, a administração pode ser realizada de qualquer maneira eficaz para entregar os compostos ou as composições farmacêuticas às células de câncer ou às células pré-cancerosas. Modos de administração exemplificativos incluem, sem limitação, a administração dos compostos ou das composições oralmente, topicamente, transdermicamente, parenteralmente, subcutaneamente, intravenosamente, intramuscularmente, intraperitonealmente, por instilação intranasal, por instilação intracavitária ou intravesical, intraocularmente, intrarterialmente, intralesionalmente ou por aplicação a membranas mucosas, tais como aquelas do nariz, da garganta e dos tubos bronquiais. Atividade Biológica
[00215] Em várias modalidades, os compostos de acordo com esta invenção exibem citotoxicidade quando da exposição a uma variedade de células de câncer. Em algumas modalidades, os compostos de acordo com esta invenção inibem o sistema de proteassoma de ubiquitina (UPS). Em algumas modalidades, os compostos de acordo com esta invenção induzem a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com eles. Em algumas modalidades, os compostos de acordo com esta invenção não inibem a atividade proteassomal. Em algumas modalidades, os compostos de acordo com esta invenção não inibem as funções enzimáticas do proteassoma. Em algumas modalidades, os compostos de acordo com esta invenção apresentam um mecanismo de ação que é diferente dos inibidores de proteassoma. Em algumas modalidades, os compostos de acordo com esta invenção inibem a degradação de proteínas.
[00216] Em algumas modalidades, a presente invenção é dirigida a um método para redução do crescimento de pelo menos um tumor em um indivíduo que disto necessite, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com esta invenção, durante um período de tempo suficiente, de modo a resultar na redução do crescimento em pelo menos 10 por cento, comparado a um tumor não tratado ou a um tumor tratado com um veículo (isto é, um veículo ou excipiente) sem (isto é, em ausência de) o composto descrito aqui.
[00217] Conforme usada aqui, a palavra “tumor” inclui malignidades tanto sólidas quanto não sólidas.
[00218] Em algumas modalidades, o método compreende a administração de uma composição compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o método reduz o crescimento do tumor em pelo menos 20 por cento, em pelo menos 30 por cento, em pelo menos 40 por cento, em pelo menos 50 por cento, em pelo menos 60 por cento, em pelo menos 70 por cento, em pelo menos 80 por cento, em pelo menos 90 por cento, em pelo menos 95 por cento, em pelo menos 99 por cento, em até 100 por cento do pelo menos um tumor no indivíduo, comparado a um tumor não tratado ou a um tumor tratado com o veículo sem os compostos descritos aqui; cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
[00219] Em algumas modalidades, a presente invenção é dirigida a um método para redução do crescimento de pelo menos um tumor em um indivíduo, compreendendo a obtenção de um composto de acordo com esta invenção, e a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do mesmo durante um período de tempo suficiente, de modo a resultar em redução do crescimento em pelo menos 10 por cento comparado a um tumor não tratado ou a um tumor tratado com o veículo sem os compostos descritos aqui. Em algumas modalidades, o método reduz o crescimento do tumor em pelo menos 20 por cento, em pelo menos 30 por cento, em pelo menos 40 por cento, em pelo menos 50 por cento, em pelo menos 60 por cento, em pelo menos 70 por cento, em pelo menos 80 por cento, em pelo menos 90 por cento, em pelo menos 95 por cento, em pelo menos 99 por cento, em até 100 por cento do pelo menos um tumor no indivíduo, comparado a um tumor não tratado ou a um tumor tratado com o veículo sem os compostos descritos aqui; cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o método compreende a administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o tumor é um tumor sólido. Em algumas modalidades, o tumor é um tumor deficiente de SMARCB1.
[00220] Conforme usada aqui, a expressão “redução de crescimento do tumor” também pretende englobar a inibição de crescimento do tumor ou de crescimento do câncer, que inclui a prevenção do crescimento de um tumor em um indivíduo, ou uma redução no crescimento de um tumor pré-existente em um indivíduo. Um câncer é “inibido” se pelo menos um sintoma do câncer for aliviado, terminado, desacelerado ou prevenido. Conforme usado aqui, o câncer é também “inibido” se a recorrência do câncer for reduzida, desacelerada, retardada ou prevenida.
[00221] Em algumas modalidades, os compostos de acordo com esta invenção, e o método ou a aplicação dos mesmos, reduzem o crescimento do tumor em um indivíduo em cerca de 10 por cento a 70 por cento, 10 por cento a 80 por cento, 10 por cento a 90 por cento, 10 por cento a 100 por cento, comparado a um tumor não tratado ou a um tumor tratado com o veículo sem os compostos descritos aqui; cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
[00222] Em algumas modalidades, o pelo menos um tumor é um tumor maligno. Em algumas modalidades, o tumor maligno é um câncer. Em algumas modalidades, por exemplo, sem limitação, o câncer pode ser um mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de cólon, câncer colo- retal, leucemia, linfoma, câncer de pulmão, câncer ovariano, câncer cervical, câncer uterino, câncer renal, câncer de próstata, melanoma, câncer ósseo e câncer do SNC. Em algumas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo (MM). Em algumas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo refratário a inibidores de proteassoma.
[00223] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de câncer, compreendendo a administração de um composto desta invenção a um indivíduo sofrendo de câncer, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir o câncer. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o câncer é câncer precoce. Em algumas modalidades, o câncer é câncer avançado. Em algumas modalidades, o câncer é câncer invasivo. Em algumas modalidades, o câncer é câncer metastático. Em algumas modalidades, o câncer é câncer resistente a drogas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompe a homeostase de proteínas.
[00224] Em algumas modalidades, o câncer é câncer resistente a drogas. Em algumas modalidades, o câncer é selecionado a partir de: mieloma múltiplo, câncer de bexiga, mielodisplasia, câncer de mama, câncer de cérvix, câncer de endométrio, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço (carcinoma de células escamosas), câncer de rim (carcinoma de células renais), câncer de fígado (carcinoma hepatoceclular), câncer de pulmão (não de células pequenas; NSCLC), câncer de nasofaringe, câncer de tumor sólido, câncer de estômago, carcinoma adrenocortical, glioblastoma multiforme, leucemia mielóide aguda, leucemia linfocítica crônica, Linfoma de Hodgkin (clássico), linfoma de células B grande difuso, linfoma do sistema nervoso central primário, melanoma maligno, melanoma uveal, meningioma, câncer de mama, câncer de ânus, câncer de ânus (células escamosas), câncer biliar, câncer de bexiga, carcinoma urotelial invasivo do músculo, câncer colo-retal, câncer de tubo falopiano, câncer de junção gastroesofágica, câncer de laringe (células escamosas), câncer de pulmão (células pequenas, SCLC), câncer de Células de Merkel, câncer de boca, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de pênis, câncer de peritôneo, câncer de próstata, câncer de reto, câncer de pele (carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas), câncer de intestino delgado, câncer de testículo, câncer de timo, câncer de tireóide anaplásico, colangiocarcinoma, cordoma, linfoma de células T cutâneo, câncer digestivo-gastrointestinal, feocromocitoma-paraganglioma familiar, glioma, leucemia- linfoma de células T adultas associados a HTLV-1, câncer de sangue-hematológico, leiomiossarcoma uterino, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielóide crônica, linfoma de células T, linfoma folicular, linfoma de células B grande mediastinal primário, linfoma de células B grande difuso testicular, melanoma, mesotelioma maligno, mesotelioma pleural, micose fungóide, câncer neuroendócrino, displasia epitelial oral, sarcoma, câncer uterino, mieloma latente, sarcoma de tecido mole, Linfoma de células T de células assassinas naturais (NK) nasais e Linfoma de células T periférico; cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
[00225] Em algumas modalidades, por exemplo, sem limitação, o câncer pode ser um mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de cólon, câncer colo-retal, leucemia, linfoma, câncer de pulmão, câncer ovariano, câncer cervical, câncer uterino, câncer renal, câncer de próstata, melanoma, câncer ósseo e câncer de SNC. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
[00226] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado a partir de: leucemia monocítica aguda, leucemia mielóide aguda, leucemia linfoblástica aguda T, rabdomiossarcoma alveolar, melanoma, melanoma amelatônico, melanoma cutâneo, linfoma de células grandes anaplásico, linfoma de células B grande difuso, linfoma linfoblástico T, astrocitoma, leucemia linfoblástica aguda B, sarcoma sinovial bifásico, carcinoma de bexiga, câncer de mama, carcinoma de mama, adenocarcinoma de mama, adenocarcinoma de ceco, carcinoma cervical, carcinoma de células escamosas cervical, leucemia mielógena crônica, câncer de SNC, câncer de cólon, carcinoma de cólon, adenocarcinoma de cólon, adenocarcinoma duodenal, rabdomiossarcoma embrionário, adenocarcinoma endometrial, carcinoma adenoescamoso endometrial, sarcoma epitelióide, fibrossarcoma, adenocarcinoma gástrico, carcinoma gástrico, adenocarcinoma gástrico de células em anel de sinete, coriocarcinoma gestacional, glioblastoma, carcinoma medular da glândula tireóide hereditário, carcinoma de células escamosas hipofaringeanas, carcinoma dutal invasivo, lipossarcoma, câncer de pulmão, carcinoma de pulmão de células grandes, adenocarcinoma de pulmão, carcinoma de pulmão de células pequenas, carcinoma de pulmão de células escamosas, neuroblastoma, osteossarcoma, câncer ovariano, adenocarcinoma de células claras ovariano, tumor de células germinativas mistas ovariano, adenocarcinoma seroso ovariano de grau elevado, câncer uterino, adenocarcinoma pancreático, adenocarcinoma dutal pancreático, carcinoma de células renais papilares, tumor neuroectodérmico primitivo, carcinoma de próstata, adenocarcinoma retal, meduloblastoma, câncer renal, carcinoma de células renais, carcinoma embrionário testicular e carcinoma de células escamosas da língua; cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção.
[00227] Consequentemente, em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de mieloma múltiplo (MM), compreendendo a administração de um composto desta invenção a um indivíduo sofrendo de mieloma múltiplo (MM), sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir o mieloma múltiplo (MM). Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo (MM) é mieloma múltiplo (MM) precoce. Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo (MM) é mieloma múltiplo (MM) avançado. Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo (MM) é mieloma múltiplo (MM) invasivo. Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo (MM) é mieloma múltiplo (MM) metastático. Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo (MM) é mieloma múltiplo (MM) resistente a drogas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e o rompimento da homeostase de proteínas.
[00228] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de leucemia, compreendendo a administração de um composto desta invenção a um indivíduo sofrendo de leucemia, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir a leucemia. Em algumas modalidades, a leucemia é precoce. Em algumas modalidades, a leucemia é avançada. Em algumas modalidades, a leucemia é invasiva. Em algumas modalidades, a leucemia é metastática. Em algumas modalidades, a leucemia é resistente a drogas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas.
[00229] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de linfoma, compreendendo a administração de um composto desta invenção a um indivíduo sofrendo de linfoma, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir o linfoma. Em algumas modalidades, o linfoma é Linfoma de não Hodgkin de células B (NHL). Em algumas modalidades, o linfoma é linfoma de células do manto (MCL). Em algumas modalidades, o linfoma é precoce. Em algumas modalidades, o linfoma é avançado. Em algumas modalidades, o linfoma é invasivo. Em algumas modalidades, o linfoma é metastático. Em algumas modalidades, o linfoma é resistente a drogas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli- ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas.
[00230] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), compreendendo a administração de um composto desta invenção a um indivíduo sofrendo de MGUS, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir a MGUS. Em algumas modalidades, a MGUS é precoce. Em algumas modalidades, a MGUS é avançada. Em algumas modalidades, a MGUS é resistente a drogas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli- ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas.
[00231] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de câncer de mama, compreendendo a administração de um composto desta invenção a um indivíduo sofrendo de câncer de mama, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir o câncer de mama. Em algumas modalidades, o câncer de mama é precoce. Em algumas modalidades, o câncer de mama é avançado. Em algumas modalidades, o câncer de mama é invasivo. Em algumas modalidades, o câncer de mama é metastático. Em algumas modalidades, o câncer de mama é resistente a drogas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas.
[00232] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de câncer ovariano, compreendendo a administração de um composto desta invenção a um indivíduo sofrendo de câncer ovariano, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir o câncer ovariano. Em algumas modalidades, o câncer ovariano é precoce. Em algumas modalidades, o câncer ovariano é avançado. Em algumas modalidades, o câncer ovariano é invasivo. Em algumas modalidades, o câncer ovariano é metastático. Em algumas modalidades, o câncer ovariano é resistente a drogas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas.
[00233] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de câncer cervical, compreendendo a administração de um composto desta invenção a um indivíduo sofrendo de câncer cervical, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir o câncer cervical. Em algumas modalidades, o câncer cervical é precoce. Em algumas modalidades, o câncer cervical é avançado. Em algumas modalidades, o câncer cervical é invasivo. Em algumas modalidades, o câncer cervical é metastático. Em algumas modalidades, o câncer cervical é resistente a drogas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas.
[00234] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de câncer uterino, compreendendo a administração de um composto desta invenção a um indivíduo sofrendo de câncer uterino, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir o câncer uterino. Em algumas modalidades, o câncer uterino é precoce. Em algumas modalidades, o câncer uterino é avançado. Em algumas modalidades, o câncer uterino é invasivo. Em algumas modalidades, o câncer uterino é metastático. Em algumas modalidades, o câncer uterino é resistente a drogas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas.
[00235] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de câncer de cólon, compreendendo a administração de um composto desta invenção a um indivíduo sofrendo de câncer de cólon, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir o câncer de cólon. Em algumas modalidades, o câncer de cólon é precoce. Em algumas modalidades, o câncer de cólon é avançado. Em algumas modalidades, o câncer de cólon é invasivo. Em algumas modalidades, o câncer de cólon é metastático. Em algumas modalidades, o câncer de cólon é resistente a drogas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas.
[00236] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição câncer colo-retal, compreendendo a administração de um composto desta invenção a um indivíduo sofrendo de câncer colo-retal, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir o câncer colo-retal. Em algumas modalidades, o câncer colo-retal é precoce. Em algumas modalidades, o câncer colo-retal é avançado. Em algumas modalidades, o câncer colo-retal é invasivo. Em algumas modalidades, o câncer colo-retal é metastático. Em algumas modalidades, o câncer colo-retal é resistente a drogas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas.
[00237] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de câncer renal, compreendendo a administração de um composto desta invenção a um indivíduo sofrendo de câncer renal, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir o câncer renal. Em algumas modalidades, o câncer renal é precoce. Em algumas modalidades, o câncer renal é avançado. Em algumas modalidades, o câncer renal é invasivo. Em algumas modalidades, o câncer renal é metastático. Em algumas modalidades, o câncer renal é resistente a drogas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe ou fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas.
[00238] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição câncer de próstata, compreendendo a administração de um composto desta invenção a um indivíduo sofrendo de câncer de próstata, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir o câncer de próstata. Em algumas modalidades, o câncer de próstata é precoce. Em algumas modalidades, o câncer de próstata é avançado. Em algumas modalidades, o câncer de próstata é invasivo. Em algumas modalidades, o câncer de próstata é metastático. Em algumas modalidades, o câncer de próstata é resistente a drogas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas.
[00239] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição câncer ósseo, compreendendo a administração de um composto desta invenção a um indivíduo sofrendo de câncer ósseo, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir o câncer ósseo. Em algumas modalidades, o câncer ósseo é precoce. Em algumas modalidades, o câncer ósseo é avançado. Em algumas modalidades, o câncer ósseo é invasivo. Em algumas modalidades, o câncer ósseo é metastático. Em algumas modalidades, o câncer ósseo é resistente a drogas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas.
[00240] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de câncer de sistema nervoso central (SNC), compreendendo a administração de um composto desta invenção a um indivíduo sofrendo de câncer de SNC, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir o câncer de SNC. Em algumas modalidades, o câncer de SNC é precoce. Em algumas modalidades, o câncer de SNC é avançado. Em algumas modalidades, o câncer de SNC é invasivo. Em algumas modalidades, o câncer de SNC é metastático. Em algumas modalidades, o câncer de SNC é resistente a drogas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas.
[00241] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de melanoma, compreendendo a administração de um composto desta invenção a um indivíduo sofrendo de melanoma, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir o melanoma. Em algumas modalidades, o melanoma é precoce. Em algumas modalidades, o melanoma é avançado. Em algumas modalidades, o melanoma é invasivo. Em algumas modalidades, o melanoma é metastático. Em algumas modalidades, o melanoma é resistente a drogas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas.
[00242] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de supressão, redução ou inibição de crescimento de tumor em um indivíduo, compreendendo a administração de um composto de acordo com esta invenção a um indivíduo sofrendo de um distúrbio proliferativo (por exemplo, câncer), sob condições eficazes para suprimir, reduzir ou inibir o crescimento de tumor no indivíduo. Em várias modalidades, o tumor é tumor deficiente de SMARCB1. Em várias modalidades, o tumor é um tumor sólido.
[00243] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de um distúrbio de células do plasma, compreendendo a administração de um composto desta invenção a um indivíduo sofrendo de um distúrbio de células do plasma, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir o distúrbio de células do plasma.
Em algumas modalidades, o distúrbio de células do plasma é gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), mieloma múltiplo latente (SMM), mieloma de células do plasma assintomático, mieloma múltiplo (MM), Macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), amiloidose de cadeia leve de imunoglobulina (AL), síndrome de POEMS, leucemia de células do plasma (PC) ou plasmacitoma, amiloidose primária ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, o distúrbio de células do plasma é gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS). Em algumas modalidades, o distúrbio de células do plasma é mieloma de células do plasma assintomático.
Em algumas modalidades, o distúrbio de células do plasma é mieloma múltiplo (MM). Em algumas modalidades, o distúrbio de células do plasma é leucemia de células de plamas (PC). Em algumas modalidades, o distúrbio de células do plasma é plasmacitoma.
Em algumas modalidades, o distúrbio de células do plasma é amiloidose primária.
Em algumas modalidades, o distúrbio de células do plasma é mieloma múltiplo latente (SMM). Em algumas modalidades, o distúrbio de células do plasma é Macroglobulinemia de Waldenstrom (WM). Em algumas modalidades, o distúrbio de células do plasma é amiloidose de cadeia leve de imunoglobulina (AL). Em algumas modalidades, o distúrbio de células do plasma é Síndrome de POEMS.
Em algumas modalidades, o distúrbio de células do plasma é maligno.
Em algumas modalidades, o distúrbio de células do plasma é resistente a drogas.
Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe ou fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas.
[00244] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição uma malignidade hematológica não de células do plasma em um indivíduo, compreendendo a administração de um composto de acordo com esta invenção a um indivíduo sofrendo de malignidade hematológica não de células do plasma, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir a malignidade hematológica não de células do plasma. Em várias modalidades, a malignidade hematológica não de células do plasma é um Linfoma de não Hodgkin de células B (NHL), tal como linfoma de células do manto (MCL). Em várias modalidades, a malignidade hematológica não de células do plasma é linfoma de células do manto (MCL). Em várias modalidades, a malignidade hematológica não de células do plasma é um Linfoma de não Hodgkin de células B (NHL). Em algumas modalidades, a malignidade hematológica não de células do plasma é resistente a drogas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas.
[00245] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição uma condição hematológica, compreendendo a administração de um composto de acordo com esta invenção a um indivíduo sofrendo de condição hematológica, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir a condição hematológica. Em várias modalidades, a condição hematológica é amiloidose AL. Em várias modalidades, a condição hematológica é doença linfoproliferativa pós- transplante (PTLD). Em algumas modalidades, a condição hematológica é resistente a drogas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli- ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas.
[00246] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de uma malignidade deficiente de SMARCB1 em um indivíduo, compreendendo a administração de um composto de acordo com esta invenção a um indivíduo sofrendo de a malignidade deficiente de SMARCB1, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir a malignidade deficiente de SMARCB1. Em algumas modalidades, a malignidade deficiente de SMARCB1 é resistente a drogas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas.
[00247] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição uma doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD), compreendendo a administração de um composto desta invenção a um indivíduo sofrendo de uma PTLD, sob condições eficazes para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco de desenvolver ou inibir a PTLD. Em algumas modalidades, a PTLD é linfoma de células B, linfoma de células T, plasmacitoma, PTLD semelhante a plasmacitoma pediátrico ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a PTLD é linfoma de células B. Em algumas modalidades, a PTLD é linfoma de células T. Em algumas modalidades, a PTLD é plasmacitoma. Em algumas modalidades, a PTLD é PTLD semelhante a plasmacitoma pediátrico. Em algumas modalidades, a PTLD é PTLD polimórfica. Em algumas modalidades, a PTLD é PTLD monofórfica. Em algumas modalidades, a PTLD é PTLD tipo Linfoma de Hodgkin clássico. Em algumas modalidades, a PTLD é resistente a drogas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o composto é o Composto AA. Em algumas modalidades, o composto é o Composto B1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dos compostos listados na Tabela A; cada composto representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Em algumas modalidades, o composto induz a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele. Em algumas modalidades, o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas.
[00248] Em várias modalidades, esta invenção fornece métodos para tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco ou inibição de câncer metastático, compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de um composto desta invenção e/ou de um isômero, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N- óxido, pró-droga, variante isotópica (por exemplo, análogo deuterado), PROTAC, polimorfo ou cristal do composto, ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, o câncer é leucemia. Em algumas modalidades, o câncer é linfoma. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de próstata. Em algumas modalidades, o câncer é câncer ovariano. Em algumas modalidades, o câncer é câncer cervical. Em algumas modalidades, o câncer é câncer uterino. Em algumas modalidades, o câncerdo cólon é carcinoma. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão. Em algumas modalidades, o câncer é câncer renal. Em algumas modalidades, o câncer é melanoma. Em algumas modalidades, o câncer é de SNC. Em algumas modalidades, o câncer é câncer ósseo. Em algumas modalidades, o câncer é de SNC. Em algumas modalidades, o câncer é câncer colo-retal.
[00249] Em várias modalidades, esta invenção fornece métodos para o aumento da sobrevivência de um indivíduo sofrendo de câncer metastático, compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de um composto desta invenção e/ou de um isômero, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró-droga, variante isotópica (por exemplo, análogo deuterado), PROTAC, polimorfo ou cristal do composto, ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, o câncer é leucemia. Em algumas modalidades, o câncer é linfoma. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de próstata. Em algumas modalidades, o câncer é câncer ovariano. Em algumas modalidades, o câncer é câncer cervical. Em algumas modalidades, o câncer é câncer uterino. Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma do cólon. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão. Em algumas modalidades, o câncer é câncer renal. Em algumas modalidades, o câncer é melanoma. Em algumas modalidades, o câncer é de SNC. Em algumas modalidades, o câncer é câncer ósseo. Em algumas modalidades, o câncer é câncer colo-retal.
[00250] Em várias modalidades, esta invenção fornece métodos para tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco ou inibição de câncer avançado, compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de um composto desta invenção e/ou de um isômero, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N- óxido, pró-droga, variante isotópica (por exemplo, análogo deuterado), PROTAC, polimorfo ou cristal do composto, ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, o câncer é leucemia. Em algumas modalidades, o câncer é linfoma. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de próstata. Em algumas modalidades, o câncer é câncer ovariano. Em algumas modalidades, o câncer é câncer cervical. Em algumas modalidades, o câncer é câncer uterino. Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma de cólon. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão. Em algumas modalidades, o câncer é câncer renal. Em algumas modalidades, o câncer é melanoma. Em algumas modalidades, o câncer é de SNC. Em algumas modalidades, o câncer é câncer ósseo. Em algumas modalidades, o câncer é câncer colo-retal.
[00251] Em várias modalidades, esta invenção fornece métodos para o aumento da sobrevivência de um indivíduo sofrendo de câncer avançado, compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de um composto desta invenção e/ou de um isômero, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró-droga, variante isotópica (por exemplo, análogo deuterado), PROTAC, polimorfo ou cristal do composto, ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de degradação de proteínas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor de UPS. Em algumas modalidades, o composto é um modulador de autofagia. Em algumas modalidades, o composto é um indutor de UPR. Em algumas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, o câncer é leucemia. Em algumas modalidades, o câncer é linfoma. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de próstata. Em algumas modalidades, o câncer é câncer ovariano. Em algumas modalidades, o câncer é câncer cervical. Em algumas modalidades, o câncer é câncer uterino. Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma de cólon. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão. Em algumas modalidades, o câncer é câncer renal. Em algumas modalidades, o câncer é melanoma. Em algumas modalidades, o câncer é de SNC. Em algumas modalidades, o câncer é câncer ósseo. Em algumas modalidades, o câncer é câncer colo-retal.
[00252] Os compostos da presente invenção são úteis no(a) tratamento, redução da severidade, redução do risco ou inibição de cancer, câncer metastático, câncer avançado, câncer resistente a drogas e várias formas de câncer. Em uma modalidade preferida, o câncer é mieloma múltiplo, leucemia, linfoma, câncer de mama, câncer ovariano, câncer cervical, câncer uterino, câncer de cólon, câncer de pulmão, câncer renal, câncer de próstata, melanoma, de SNC, câncer colo-retal e câncer ósseo; cada um representa uma modalidade separada de acordo com esta invenção. Baseado em seu modo de ação acreditado, acredita-se que outras formas de câncer serão igualmente tratáveis ou preveníveis quando da administração dos compostos ou das composições da presente invenção a um paciente. Compostos preferidos da presente invenção são perturbadores, de maneira seletiva, a células de câncer, causando a ablação de células de câncer, mas, preferencialmente, não de células normais. De maneira significativa, o dano a células normais é minimizado porque as células de câncer são suscetíveis à ruptura em concentrações muito mais baixas dos compostos da presente invenção.
[00253] Em várias modalidades, outros tipos de cânceres, que podem ser tratáveis com os inibidores de degradação de proteínas de acordo com esta invenção, incluem: mieloma múltiplo, leucemia, linfoma, câncer de mama, câncer ovariano, câncer cervical, câncer uterino, câncer de cólon, câncer colo-retal, câncer de pulmão, câncer renal, câncer de próstata, melanoma, câncer de sistema nervoso central (SNC), câncer ósseo, carcinoma adrenocortical, câncer anal, câncer de bexiga, tumor de cérebro, tumor de tronco cerebral, glioma, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral, ependimoma, meduloblastoma, supratentorial primitivo neuroectoérmico, tumores pineais, glioma hipotalâmico, tumor carcinóide, carcinoma, câncer endometrial, câncer esofágico, câncer de duto biliar extra-hepático, família de Tumores de Ewing (Pnet), tumor de células germinativas extracraniano, câncer de olho, melanoma intraocular, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico, tumor de células germinativas, tumor trofoblástico gestacional extragonadal, câncer de cabeça e pescoço, câncer hipofaringeano, carcinoma de células das ilhotas, câncer laringeano, leucemia, leucemia linfoblástica aguda, câncer de cavidade oral, câncer de fígado, câncer de pulmão não de células pequenas, linfoma de células pequenas, linfoma relacionado à AIDS, linfoma de células T cutâneo do sistema nervoso central (primário), Doença de Hodgkin, Doença de não Hodgkin, mesotelioma maligno, carcinoma de células de Merkel, carcinoma escamoso metastático, neoplasmas de células do plasma, micose fungóide, síndrome mielodisplásica, distúrbios mieloproliferativos, câncer nasofaringeano, neuroblastoma, câncer orofaringeano, osteosarcoma, câncer epitelial ovariano, tumor de células germinativas ovarianas, tumor ovariano de baixa malignidade potencial, câncer pancreático, câncer pancreático exócrino, carcinoma de células das ilhotas, câncer do sino paranasal e da cavidade nasal, câncer de paratireóide, câncer de pênis, câncer feocromocitoma, câncer pituitário, neoplasma de células do plasma, rabdomiossarcoma, câncer retal, câncer de células renais, câncer de glândula salivar, Síndrome de Sezary, câncer de pele, câncer de pele, Sarcoma de Kaposi, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecido mole, câncer testicular, timoma, câncer de tireóide, câncer uretral, sarcoma, câncer incomum da infância, câncer vaginal, câncer vulvar, Tumor de Wilms, câncer hepatocelular, câncer hematológico ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o câncer é câncer invasivo. Em algumas modalidades, o câncer é câncer metastático. Em algumas modalidades, o câncer é câncer avançado. Em algumas modalidades, o câncer é câncer resistente a drogas.
[00254] Em várias modalidades, “câncer metastático” se refere a um câncer que se disseminou (sofreu metástase) a partir de seu sítio original para outra área do corpo. Virtualmente todos os cânceres apresentam o potencial de disseminação. Se a metástase se desenvolverá depende da interação complexa de muitos fatores de células de tumor, incluindo o tipo de câncer, o grau de maturidade (diferenciação) das células de tumor, a localização e quão longamente o câncer tem estado presente, assim como de outros fatores não completamente entendidos. As metástases se disseminam de três maneiras – por extensão local a partir do tumor para os tecidos circundantes, por meio da corrente sanguínea, para sítios distantes, ou por meio do sistema linfático, para nódulos linfáticos vizinhos ou distantes. Cada tipo de câncer pode apresentar uma rota de disseminação típica. O tumor é denominado pelo sítio primário (por exemplo, câncer de mama que se disseminou para o cérebro é chamado de câncer de mama metastático para o cérebro).
[00255] Em várias modalidades, “câncer resistente a drogas” se refere a células de câncer que adquirem resistência à quimioterapia. As células de câncer podem adquirir resistência à quimioterapia por uma gama de mecanismos, incluindo a mutação ou a superexpressão do alvo da droga, inativação da droga ou eliminação da droga a partir da célula.
Tumores que retornam depois de uma resposta inicial à quimioterapia podem ser resistentes a múltiplas drogas (eles são multi-drogas resistentes). Na visão convencional da resistência a drogas, uma ou várias células na população do tumor adquirem mudanças genéticas que conferem resistência a drogas.
Consequentemente, as razões para resistência a drogas, entre outras, são: a) Algumas das células, que não são mortas pela quimioterapia, sofrem mutação (mudança) e se tornam resistentes à droga.
Uma vez que elas se multipliquem, elas podem ser células mais resistentes do que células que sejam sensíveis à quimioterapia; b) Amplificação genética.
Uma célula de câncer pode produzir centenas de cópias de um gene em particular.
Esse gene desencadeia uma superprodução de proteína que torne a droga anti-câncer ineficaz; c) As células de câncer podem bombear a droga para fora da célula tão rapidamente quanto ela esteja entrando, usando uma molécula denominada P-glicoproteína; d) As células de câncer podem parar de assimilar as drogas porque a proteína que transporta a droga através da membrana celular parou de funcionar; e) As células de câncer podem aprender como reparar as rupturas de ADN causadas por algumas drogas anti-câncer; f) As células de câncer podem desenvolver um mecanismo que inative a droga.
Um importante contribuinte para a resistência multi-drogas é a superexpressão de P-glicoproteína (P- gp). Essa proteína é uma proteína transportadora clinicamente importante pertencente à família do cassete de ligação a ATP de transportadores de membrana celular. Ela pode bombear substratos, incluindo drogas anti- câncer, para fora de células de tumor, por meio de um mecanismo dependente de ATP; g) Células e tumores com mutações de RAS ativadoras são relativamente resistentes à maioria dos agentes anti-câncer. Portanto, a resistência a agentes anti-câncer usados em quimioterapia é a principal causa de falha de tratamento em distúrbios malignos, fazendo com que os tumores se tornem resistentes. A resistência a drogas é a principal causa de falha em quimioterapia de câncer.
[00256] Em várias modalidades, “câncer resistente” se refere a câncer resistente a drogas, conforme descrito aqui acima. Em várias modalidades, “câncer resistente” se refere a células de câncer que adquirem resistência a qualquer tratamento, tais como quimioterapia, radioterapia ou terapia biológica.
[00257] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco ou inibição de câncer em um indivíduo, sendo que o indivíduo tinha sido previamente tratado com quimioterapia, radioterapia ou terapia biológica.
[00258] Em várias modalidades, “quimioterapia” se refere ao tratamento químico para câncer, tal como com drogas que matem células de câncer diretamente. Refere- se a tais drogas como drogas “anti-câncer” ou “anti- neoplásicos”. A terapia atual utiliza mais do que 100 drogas para tratar câncer. Para curar um câncer específico. A quimioterapia é usada para controlar o crescimento de tumores quando a cura não for possível; para encolher tumores antes da cirurgia ou da terapia com radiação; para aliviar sintomas (tal como dor); e para destruir células de câncer microscópicas que possam estar presentes depois que o tumor conhecido seja removido por cirurgia (denominada terapia adjuvante). A terapia adjuvante é realizada para prevenir uma possível recorrência do câncer.
[00259] Em várias modalidades, “radioterapia” (à qual se refere aqui também como “terapia com radiação”) se refere a raios X de elevada energia e a raios similares (tais como elétrons) para tratar uma doença. Muitas pessoas com câncer terão a radioterapia como parte de seu tratamento. Essa pode ser dada como radioterapia externa, a partir do lado de fora do corpo, usando raios X, ou a partir de dentro do corpo, como radioterapia interna. A radioterapia funciona por destruição das células de câncer na área tratada. Embora células normais também possam ser lesionadas pela radioterapia, usualmente, elas podem se reparar. O tratamento por radioterapia pode curar alguns cânceres e também pode reduzir a chance de um câncer retornar depois de cirurgia. Ele pode ser usado para reduzir os sintomas do câncer.
[00260] Em várias modalidades, “terapia biológica” se refere a substâncias que ocorrem naturalmente no corpo para destruir células de câncer. Há vários tipos de tratamento, incluindo: anticorpos monoclonais, inibidores de crescimento de câncer, vacinas e terapia genética. A terapia biológica também é conhecida como imunoterapia.
[00261] Quando os compostos ou as composições farmacêuticas da presente invenção forem administrados para tratar, suprimir, reduzir a severidade, reduzir o risco ou inibir uma condição cancerosa, a composição farmacêutica também pode conter, ou pode ser administrada em conjunto com, outros agentes terapêuticos ou regimes de tratamento previamente conhecidos ou, depois disto, desenvolvidos para o tratamento de vários tipos de câncer. Exemplos de outros agentes terapêuticos ou de regimes de tratamento incluem, sem limitação, terapia com radiação, imunoterapia, quimioterapia, intervenção cirúrgica e combinação das mesmas.
[00262] Em várias modalidades, o composto de acordo com esta invenção é administrado em combinação com uma terapia anti-câncer. Exemplos de tais terapias incluem, mas não estão limitados a: quimioterapia, imunoterapia, radioterapia, terapia biológica, intervenção cirúrgica e combinações das mesmas.
[00263] Em várias modalidades, o composto é administrado em combinação com um agente anti-câncer por administração dos compostos conforme descritos aqui, isoladamente ou em combinação com outros agentes.
[00264] Em várias modalidades, a composição para tratamento de câncer da presente invenção pode ser usada em conjunto com drogas quimioterápicas existentes ou ser feita como uma mistura com elas. Uma tal droga de quimioterapia inclui, por exemplo, agentes alquilantes,
agentes de nitroso-uréia, antimetabólitos, antibióticos anti-tumor, alcalóides derivados de plantas, inibidores de topoisomerase, medicamentos de terapia com hormônios, antagonistas de hormônios, inibidores de aromatase, inibidores de P-glicoproteínas, derivados de complexos de platina, outras drogas imunoterápicas e outros agentes anti-câncer. Além disso, eles podem ser usados em conjunto com medicamentos para hipoleucocitose (neutrófilos) que sejam adjuvantes no tratamento de câncer, medicamentos para trombopenia, drogas anti- eméticas e medicamentos contra dor em câncer para recuperação QOL do paciente, ou que sejam feitos como uma mistura com eles.
[00265] Em várias modalidades, esta invenção é dirigida a um método de destruição de uma célula cancerosa compreendendo o fornecimento de um composto desta invenção e a colocação em contato da célula cancerosa com o composto, sob condições eficazes para destruir a célula cancerosa contactada. De acordo com várias modalidades de destruição das células cancerosas, as células a serem destruídas podem estar localizadas ou in vivo ou ex vivo (isto é, em cultura).
[00266] Um ainda outro aspecto da presente invenção se relaciona a um método de tratamento ou prevenção de uma condição cancerosa que inclui o fornecimento de um composto da presente invenção e, então, a administração de uma quantidade eficaz do composto a um paciente, de uma maneira eficaz para tratar ou prevenir uma condição cancerosa.
[00267] De acordo com uma modalidade, o paciente a ser tratado é caracterizado pela presença de uma condição pré-cancerosa, e a administração do composto é eficaz para prevenir o desenvolvimento da condição pré- cancerosa para a condição cancerosa. Isso pode ocorrer por destruição da célula pré-cancerosa antes do ou concorrente ao seu desenvolvimento ulterior para um estado canceroso.
[00268] De acordo com outras modalidades, o paciente a ser tratado é caracterizado pela presença de uma condição cancerosa, e a administração do composto é eficaz ou para causar a regressão da condição cancerosa ou para inibir o crescimento da condição cancerosa, isto é, parando o seu crescimento completamente ou reduzindo a sua taxa de crescimento. Isso ocorre, de preferência, por destruição de células de câncer, independentemente de sua localização no corpo do paciente. Em outras palavras, se as células de câncer estiverem localizadas em um sítio de tumor primário ou se as células de câncer tiverem sofrido metástase e criado tumores secundários dentro do corpo do paciente.
[00269] Em algumas modalidades, a presente invenção é um método para redução do crescimento de pelo menos um tumor em um indivíduo, compreendendo a obtenção de um composto de acordo com esta invenção e a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com esta invenção durante um período de tempo suficiente, de modo a resultar em redução do crescimento do pelo menos um tumor no indivíduo, comparado a um tumor não tratado, por exemplo, em 30 a 70 por cento.
[00270] Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 1 a 20 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 2 a 20 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 3 a 20 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 4 a 20 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 5 a 20 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 6 a 20 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 8 a 20 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 10 a 20 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 12 a 20 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 14 a 20 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 16 a 20 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 18 a 20 semanas.
[00271] Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 1 a 18 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 1 a 16 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 1 a 14 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 1 a 12 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 1 a 10 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 1 a 8 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 1 a 6 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 1 a 4 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 1 a 2 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 2 a 4 semanas.
[00272] Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 2 a 18 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 4 a 16 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 6 a 14 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo suficiente é de 8 a 12 semanas.
[00273] Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com esta invenção, de sais farmaceuticamente aceitáveis ou de solvatos do mesmo, é equivalente a uma dose animal variando de 0,1 mg/Kg a 50 mg/Kg.
[00274] Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com esta invenção, de sais farmaceuticamente aceitáveis ou de solvatos do mesmo, varia de 0,08 mg/Kg a 4 mg/Kg em humanos. Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com esta invenção varia de 0,1 mg/Kg a 1 mg/Kg em humanos. Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com esta invenção varia de 0,1 mg/Kg a 10 mg/Kg em humanos.
[00275] Em algumas modalidades, um composto de acordo com esta invenção é administrado diariamente, dia sim e dia não, 5 vezes por semana, 4 vezes por semana, 3 vezes por semana, 2 vezes por semana ou 1 vez por semana semana.
[00276] Deve ser entendido que o regime de administração pode afetar a quantidade eficaz. Também deve ser entendido que uma dosagem e um regime de tratamento específicos, para qualquer paciente em particular, dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a idade, o peso do corpo, a saúde geral, o sexo e a dieta do paciente, o tempo de administração, as combinações de drogas, o julgamento do médico que o trata e a severidade da doença em particular sendo tratada.
[00277] Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com esta invenção é equivalente a uma dose animal variando de 0,1 mg/Kg a 50 mg/Kg.
[00278] Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um animal doméstico, por exemplo, mas não limitado a, um cão, um gato, um coelho, etc.
[00279] Ao longo de todo o relatório descritivo e de todas as reivindicações, as seguintes expressões assumem os significados explicitamente associados aqui, a menos se o contexto claramente ditar de outra maneira. As expressões “em uma modalidade” e “em algumas modalidades”, conforme usadas aqui, não necessariamente se referem à(s) mesma(s) modalidade(s), embora possam. Além disso, as expressões “em outra modalidade” e “em algumas outras modalidades”, conforme usadas aqui, não necessariamente se referem a uma modalidade diferente, embora possam. Portanto, conforme descrito abaixo, várias modalidades da invenção podem ser prontamente combinadas, sem se desviar do escopo e do espírito da invenção.
[00280] Em adição, ao longo de todo o relatório descritivo, o significado de “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referências no plural. O significado de “em” inclui “em” e “no(a)”.
[00281] As publicações citadas ao longo de todo este documento são por meio disto incorporadas por referência em suas totalidades. Embora os vários aspectos da invenção tenham sido ilustrados acima por referência aos exemplos e às modalidades preferidas, será apreciado que o escopo da invenção é definido não pela descrição precedente, mas pelas reivindicações seguintes, apropriadamente construídas sob os princípios da lei de patentes.
EXEMPLOS Métodos gerais
[00282] HPLC preparativa foi realizada em um sistema Gilson equipado com um detector de UV usando uma coluna XBridge Prep C-18 de 5 ȝm OBD, 19 x 50 mm. HPLC-MS analítica foi realizada usando um cromatógrafo líquido / detector seletivo de massa (MSD) série Agilent 1100 (quadripolo único) equipado com uma interface de spray de elétrons e um detector de conjunto de diodos de UV. As análises foram realizadas por dois métodos usando ou uma coluna ACE 3 C8 (3,0 x 50 mm), com um gradiente de acetonitrila em TFA aquosa à 0,1%, durante 3 minutos, e uma vazão de 1 mL/min, ou uma coluna XBridge C18 (3,0 x 50 mm), com um gradiente de acetonitrila em bicarbonato de amônio 10 mM, durante 3 minutos, e uma vazão de 1 mL/min. Os espectros de 1H-RMN foram registrados em um instrumento Bruker 400 MHz, à 25ºC. Os compostos tinham sido nominados usando o programa de computador MarvinSketch. Em adição, os nomes comerciais ou os nomes triviais foram usados para os materiais de partida e os reagentes comerciais. Todas as purificações cromatográficas foram realizadas em sílica gel (Sigma Aldrich) com elevado teor de pureza, com tamanho de poro de 60 Å, com tamanho de partícula de 40-63 µm; TLC silica gel 60F254 (Merck). EXEMPLO 1 Síntese do Composto B1
[00283] A reação abaixo mostra a síntese do Composto B1: Composto B1 Esquema 1 Procedimento experimental: Síntese do Composto B1-9 (Esquema 1):
[00284] Procedimento A: Em um frasco de 250 mililitros (mL), 2,0 gramas (g) de cloridrato monoidratado de 4- piperidona foi resfriado em um banho de água gelada.
Dietil-eterato de trifluoreto de boro (22 mL) foi adicionado e à solução agitada foram adicionados 3,4 g (2 equivalentes) de 4-formil-benzonitrila. A reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. NaHCO3 saturado foi vertido na mistura de reação e o sólido amarelo resultante foi coletado por filtração, lavado com água e, então, com acetato de etila. Quando da secagem, foram obtidos 1,92 g de composto sólido amarelo B1-9 (rendimento de 45%).
[00285] Procedimento B: Cloridrato monoidratado de 4- piperidinona (500 mg, 3,3 mmoles) foi colocado em um frasco de fundo redondo de 25 mL e resfriado para 0ºC. Eterato de trifluoreto de boro (5 mL) foi adicionado gota a gota, então, aldeído (854 mg, 6,6 mmoles) foi adicionado à mistura de reação em uma porção. A reação foi agitada durante uma noite à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi cuidadosamente submetida a quenching com uma solução saturada de NaHCO3. Um sólido amarelo que se separou por precipitação foi filtrado sob pressão reduzida, lavado com água e EtOH para dar B1-9 (734 mg, 2,25 mmoles, 71%) (Esquema 16). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) į 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,61 (s, 2H), 3,99 (s, 4H), 2,85 (s, 1H).
[00286] Procedimento C: Em um frasco de 50 mL, cloridrato de monoidrato de 4-piperidinona (1,434 g, 1 eq.) foi dissolvido em ácido acético (20 mL). Então, 4- formil-benzonitrila (2,422 g, 2 eq.) foi adicionada seguida por adição lenta de 1 mL de ácido sulfúrico. A solução clara foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite. A precipitação foi visualizada, o produto foi observado por LC-MS e 7 mL de água foram adicionados. O produto foi separado por centrifugação e lavado com metanol (16 mL x 2) e éter dietílico (12 mL) com centrifugação entre eles. O sólido amarelo foi secado sob vácuo elevado durante uma noite para se obter o Composto B1-9 (1,01 g, rendimento de 33%) (Esquema 27). Pureza por HPLC: 97%; MS (ESI+) m/z 326,0 [M+H]+. Síntese do Composto B1-10 (Esquema 1):
[00287] O composto de produto de aldol B1-9 (1 g, 3,1 mmoles) e Boc-Gly-OH (0,54 g, 1 eq.) foram suspensos em 15 mL de dimetil-formamida (DMF). Hexafluoro-fosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetil-amino)fosfônio (reagente BOP) (1,33 g, 1 eq.) foi adicionado, seguido por N,N-di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (1,6 mL, 3 eq.). A reação foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 1 hora, a mistura de reação se tornou uma solução clara. Quando se completou (conforme determinado por cromatografia de camada fina (TLC)), a mistura de reação foi vertida em água. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água, acetato de etila e metanol. Quando da secagem, foram obtidos 1,42 g de composto B1-10. Síntese do Composto B1-10 (Esquema 1):
[00288] O Composto B1-10 (390 mg) foi agitado em 1,5 mL de ácido 2,2,2-trifluoro-acético (TFA) à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em 5 mL de acetato de etila. Solução de bicarbonato de sódio saturada (5 mL) foi adicionada,
seguida por cloreto de cloro-acetila (5 eq.). A mistura de reação foi agitada vigorosamente durante 2 horas e o sólido resultante (Composto 11) foi coletado por filtração, lavado com água e acetato de etila. Quando da secagem, o Composto 11 sólido foi dissolvido em 5 mL de dicloro-metano (DCM) e 1 equivalente de dimetil-amina (solução 2,0 M em tetraidrofurano (THF)) foi adicionado. Quando da agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar 135 mg do Composto B1 de produto final. Os resultados foram: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): į 2,28 (s, 6H), 2,94 (s, 2H), 3,98 (d, 2H, J=4Hz), 4,73 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,84 (M, 5H); Pureza por HPLC: 95%; MS (ESI+) m/z 468,19 [M+H]+. Síntese de sais do Composto B1: Esquema 2
[00289] O Composto B1 (50 mg, 0,1 mmoles) foi totalmente dissolvido em THF seco (cerca de 10 mL),
então, o ácido apropriado (0,15 mmoles) foi adicionado lentamente à solução. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante pelo menos 2 horas. Quando se completou (conforme determinado por TLC), o sólido resultante foi coletado. EXEMPLO 2 Síntese do Composto C1
[00290] A síntese do Composto C1 parcialmente reduzido é mostrada abaixa: Esquema 3 Procedimento experimental: Síntese do Composto (C1-2) (Esquema 3):
[00291] Em um frasco de 250 mL, cloridrato de monoidrato de 4-piperidona (4 g) [Composto (1)] e trietila-mina (2 eq.) foram dissolvidos em DCM (30 mL). Então, dicarbonato de di-t-butila (anidrido Boc) (1 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante uma noite à temperatura ambiente (TA). A mistura de reação foi vertida em água, extraída com dicloro-metano (DCM), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Quando da secagem, foram obtidos 5,3 g de sólido branco (rendimento de 88%).
[00292] 1H RMN (CDCl3): 1,43 (s, 9H), 2,37 (t, 4H), 3,65 (t, 4H). Síntese do Composto (3) (Esquema 3):
[00293] 4-Piperidona protegida com BOC C1-2 (1,5 g) e pirrolidina (0,6 mL, 1 eq.) foram dissolvidas em DCM (20 mL) e, então, foi adicionado 4-ciano-benzaldeído (1 eq., 1 g). A mistura de reação foi agitada durante uma noite sob nitrogênio à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado à secura e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila-hexano 5%-40%) para dar o Composto C1-3 como um sólido branco (1,5 g, 63%). O produto foi confirmado por GC-MS. Síntese do Composto (C1-4) (Esquema 3):
[00294] O Composto C1-3 (0,5 g) foi dissolvido em etanol e Pd/C (10% p/p) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. Depois de completa a reação, a mistura foi filtrada através de chumaço de Celite e o filtrado foi evaporado. O produto foi confirmado por GC-MS (rendimento quantitativo). Síntese do Composto (C1-5) (Esquema 3):
[00295] A uma solução do Composto C1-4 (0,5 g) e 4- ciano-benzaldeído (1 eq.) em EtOH foi adicionada a solução de NaOH (1,50 eq.) em EtOH (5,00 mL). A mistura foi agitada à TA durante 3 horas. A reação foi seguida por TLC e HPLC. Depois de completa, água foi adicionada e extraiu-se com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada e, depois de cromatografia em coluna de sílica gel, o produto foi obtido como um sólido amarelo (rendimento de 70%). Síntese do Composto (C1-6) (Esquema 3):
[00296] À solução do Composto C1-5 (0,45 g) em DCM (15 mL) foi adicionada TFA (1 mL) e a mistura de reação foi agitada à TA. Depois de completa por HPLC, o solvente foi evaporado e a mistura foi usada como tal na próxima etapa com purificação adicional. Síntese do Composto (C1-7) (Esquema 3):
[00297] O Composto C1-6 (0,4 g) e boc-gly-OH (1eq.) foram dissolvidos em DMF (10 mL). O reagente BOP (1 eq.) foi adicionado, seguido por DIPEA (4 eq.). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada à secura. O resíduo bruto foi dissolvido em DCM (15 mL) e TFA (1 mL) foi, então, adicionada e a mistura de reação foi agitada à TA. Quando completa por HPLC, o solvente foi evaporado para fornecer o Composto C1-7. Síntese do Composto (C1-8) e do Composto C1 (Esquema 3):
[00298] A mistura bruta a partir da etapa anterior foi dissolvida em acetato de etila (20 mL).
[00299] Solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada, seguido pela adição de cloreto de bromo- acetila (3 eq.). A mistura de reação foi agitada à TA e o progresso da reação foi determinado usando HPLC. Quando completa, a fase orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. Depois de secagem, o Composto 8 bruto foi dissolvido em DCM e 3 eq. de dimetil-amina em etanol foram adicionados. Depois de 2 horas (conforme determinado por HPLC), o solvente foi evaporado e a mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna, usando 5% MeOH/2% Et3N-DCM como o eluente, para dar o Composto C1 (100 mg) parcialmente reduzido.
[00300] A estrutura do Composto C1 foi confirmada por LC-MS e 1H RMN. A concentração/pureza do isômero principal em 8,67 minutos em HPLC em comprimentos de onda de 225 nM, 254 nM, 270 nM e 285 nM mostrados a partir de 91,5% a 97,2%. EXEMPLO 3 Síntese do Composto AA e sais do mesmo
[00301] A síntese do Composto AA é mostrada abaixo: Esquema 4 Síntese do Composto (AA-8) (Esquema 4):
[00302] O Composto B1-9 (3 g, 9,2 mmoles) e trietil- amina (TEA) (37 mmoles, 2,7 mL) foram agitados em 100 mL de dicloro-metano (DCM) sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi resfriada para 0º, então, cloreto de sulfonila (3,56 mL, 13,8 mmoles) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. NaHCO3 saturado (30 mL) foi adicionado à mistura de reação e extraiu-se com 30 mL de DCM três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado com cromatografia em sílica gel (acetato de etila (EtOAc) à 20% em hexanos). Composto AA-8 sólido amarelo (2,85 g, rendimento de 67%) foi isolado. Síntese do Composto AA-8 (esquema 4):
[00303] O Composto AA-8 (424 mg, 0,9 mmoles) foi dissolvido em 10 mL de solução 5,6 M de dimetil-amina em etanol. Foi adicionada uma quantidade catalítica de iodeto de sódio e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura de reação foi submetida a quenching com 10 mL de solução saturada de NaHCO3 e extraída com 10 mL de DCM três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado com cromatografia em sílica gel (mistura de A = TEA à 1% em metanol (MeOH); B = DCM, gradiente de A em B até 20 %). Foram obtidos 223 mg de sólido amarelo (0,47 mmoles, 52%). Cromatografia em camada fina (TLC) (MeOH à 3% em DCM, 1 gota de TEA): fator de retenção (Rf) = 0,16.
[00304] 1H RMN (600 MHz, DMSO) į 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 4H), 7,77 (s, 2H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 4H), 4,65 (s, 4H), 3,18 (t, 2H), 2,28 (t, J = 6,4 Hz, 6H), 1,73 (m, 2H); (pureza por cromatografia líquida de elevado desempenho (HPLC) 95%. Formação de sais do Composto AA (Esquema 5): Esquema 5
[00305] O Composto AA (50 mg, 0,1 mmoles) foi completamente dissolvido em THF seco (cerca de 10 mL), então, o ácido apropriado (0,15 mmoles) foi adicionado lentamente à solução. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante pelo menos 2 horas. Quando completa (conforme determinado por cromatografia de camada fina (TLC)), foi coletado o sólido resultante. EXEMPLO 4 Síntese do Composto E1
Esquema 6 Síntese do intermediário (E1-1) (Esquema 7): Esquema 7
[00306] 4-Piperidinona (0,92 g, 6 mmoles) foi colocada em um frasco de fundo redondo de 25 mL e resfriada para 0ºC. Trifluoreto de boro (10 mL) foi adicionado gota a gota seguido pelo aldeído (1,5 g, 12 mmoles) em uma porção. A mistura de reação foi agitada durante uma noite à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi cuidadosamente submetida a quenching com uma solução saturada de NaHCO3. O sólido que se separou por precipitação da solução foi filtrado sob pressão reduzida, lavado com água e EtOH para dar o intermediário E1-1 (Esquema 7) como um sólido amarelo (1,2 g, 3,8 mmoles, 63%). Síntese do intermediário (E1-2) (Esquema 8): Esquema 8
[00307] O intermediário E1-1 (0,5 g, 1,6 mmoles) (Esquema 8) e trietil-amina (6,7 mmoles, 0,7 mL) foram agitados em dicloro-metano (100 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi resfriada para 0ºC, cloreto de cloro-propil-sulfonila (3,56 mL, 13,8 mmoles) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. NaHCO3 saturado (30 mL) foi adicionado à mistura de reação e extraiu-se com DCM (30 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado com cromatografia em coluna de sílica gel (EtOAc à 20% em hexanos) e forneceu um sólido amarelo (0,43 g, rendimento de 59%). Síntese do Composto E1(Esquema 9):
Esquema 9
[00308] O intermediário E1-2 (300 mg, 0,66 mmoles) (Esquema 9) foi dissolvido em solução 5,6 M de dimetil- amina em etanol (10 mL). Uma quantidade catalítica de iodeto de sódio foi adicionada e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura de reação foi submetida a quenching com 20 mL de solução saturada de NaHCO3 e extraída com DCM (20 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio anidro e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado com cromatografia em coluna de sílica gel (mistura de A = TEA à 1% em MeOH; B = DCM, gradiente de A em B até 20 %) forneceu um sólido amarelo (170 mg, 0,37 mmoles, rendimento de 56%). Pureza por HPLC de 96%.
[00309] 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) į 7,38 (s, 2H), 4,23 (s, 4H), 3,16 – 3,02 (m, 2H), 2,46 – 2,37 (m, J = 7,6 Hz, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,24 (bs, 6H), 2,20 (bs, 6H), 1,81 – 1,70 (m, 2H). EXEMPLO 5 Síntese do Composto F1
Esquema 10 Síntese do intermediário (F1-2) (Esquema 11): Esquema 11
[00310] A uma solução de 4-ciano-benzaldeído (1,88 g, 0,014 moles) em tolueno (30 mL) foi adicionada pirrolidina (1,66 mL, 0,02 moles) e a mistura de reação foi refluxada durante 2 horas. Depois de resfriamento para temperatura ambiente, Boc-4-piperidona (2,86 g, 0,014 moles) foi adicionada e a mistura foi refluxada durante 6 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em cromatografia em coluna de sílica gel (EtOAc à 40% em hexanos). Foi isolado um sólido amarelo (1,5 g, rendimento de 35%).
[00311] 1H RMN (CDCl3): 1,43 (s, 9H), 2,37 (t, 4H), 3,65 (t, 4H). Síntese do intermediário (F1-3) (Esquema 12): Esquema 12
[00312] Ao intermediário F1-2 (1 g, 3,2 mmoles) (Esquema 12) em etanol (20 mL) foi adicionado Pd à 10%/C (100 mg, 0,1% p/p). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogânio durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um chumaço de sílica e lavada com acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Ao produto bruto foi adicionado DCM (15 mL) e TFA (2,5 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A TLC mostrou o consumo do material de partida. A mistura de reação foi concentrada para dar o resíduo bruto do intermediário F1-3, que foi usado como tal na próxima etapa. Síntese do intermediário (F1-4)(Esquema 13):
Esquema 13
[00313] O intermediário F1-3 (0,7 g, 2,8 mmoles) (Esquema 13) foi misturado em DCM (20 mL) e resfriado para 0ºC. TEA (1,56 mL, 0,01 mmoles) foi adicionada seguida por uma adição lenta de cloreto de 3-cloro- propano-sulfonila (3,3 mmoles, 0,4 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. NaHCO3 saturado (30 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM (30 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secadas foram secadas em sulfato de sódio anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado em coluna de sílica gel (EtOAc à 0-60% - hexanos) para dar o intermediário F1-4 como um sólido branco (0,52 g, rendimento de 53%). Síntese do intermediário (F1-5) (Esquema 14): Esquema 14
[00314] O intermediário F1-4 (360 mg, 1 mmol) (Esquema 14) foi colocado em um frasco de fundo redondo de 25 mL e resfriado para 0ºC. Trifluoreto de boro (5 mL) foi adicionado gota a gota, e, então, o aldeído (133 mg, 1 mmol) foi adicionado à mistura de reação em uma porção. A reação foi agitada durante uma noite à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi cuidadosamente submetida a quenching com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com DCM (30 mL x 3). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna de sílica gel (EtOAc à 20% - hexanos) para fornecer o intermediário F1-5 como um sólido colorido amarelo (280 mg, rendimento de 80%). Síntese do Composto F1 (Esquema 15): Esquema 15
[00315] O intermediário F1-5 (0,28 g, 0,6 mmoles) (Esquema 15) foi dissolvido em solução 5,6 M de dimetil- amina em etanol (30 mL). Uma quantidade catalítica de iodeto de sódio foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. O solvente foi evaporado e a mistura bruta foi purificada em cromatografia em sílica gel (gradiente de MeOH – DCM até 20%) para fornecer o Composto F1 como um sólido colorido amarelo (100 mg; rendimento de 35%).
[00316] [M+H] : 477,19; encontrado: 477,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) į 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,62(d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 15,6 Hz, 2H) , 3,64 (dd, J = 12,8, 4,4 Hz, 1H), 3,31 (ddd, J = 15,3, 12,7, 4,8 Hz, 2H), 3,07 – 2,91 (m, 4H), 2,37 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,94 (m, 2H).
[00317] HPLC: A concentração/pureza do isômero principal em 9,46 minutos TA em HPLC em comprimentos de onda de 225 nM, 254 nM, 270 nM, 285 nM e 325 nM mostrou de 92% a 97,99%. As intensidades dos isômeros secundários foram de 0,5% a 5,8%. EXEMPLO 6 Síntese do Composto CA: Síntese do intermediário CA-1 (Esquema 16): Esquema 16
[00318] Cloridrato de monoidrato de 4-piperidinona (2 g, 0,013 moles) foi colocado em um frasco de fundo redondo de 100 mL e resfriado para 0ºC. Eterato de trifluoreto de boro (10 mL) foi adicionado gota a gota seguido por aldeído (5 g, 0,026 moles) em uma porção. A reação foi agitada durante uma noite à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi cuidadosamente submetida a quenching com uma solução saturada de NaHCO3. Um sólido amarelo que se separou por precipitação foi filtrado sob pressão reduzida, lavado com água e EtOH para dar o intermediário CA-1 (Esquema 16) (3,7 g, 8,3 mmoles, 63%). Síntese do intermediário CA-2 (Esquema 17): Esquema 17
[00319] O intermediário CA-1 (2 g, 4,6 mmoles) (Esquema 17) e TEA (18 mmoles, 2,5 mL) foram agitados em DCM (100 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi resfriada para 0ºC, cloreto de sulfonila (1,22 mL, 6,9 mmoles) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada durante 3 horas. NaHCO3 saturado (30 mL) foi adicionado à mistura de reação e extraiu-se com DCM (30 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc à 20% em hexanos) para dar o intermediário CA-2 (2,85 g, rendimento de 67%) (Esquema 17). Síntese do Composto CA (Esquema 18): Esquema 19
[00320] O intermediário CA-2 (1 g, 0,9 mmoles) (Esquema 18) foi dissolvido em solução 5,6 M de dimetil-amina em etanol (30 mL). Uma quantidade catalítica de iodeto de sódio foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. O solvente foi evaporado e o resíduo bruto foi purificado com cromatografia em sílica gel (mistura de A = TEA à 1% em MeOH; B = DCM, gradiente de A em B até 20%) para produzir o Composto CA (800 mg, 1,34 mmoles, rendimento de 78%) (Esquema 18).
[00321] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) į 8,00 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,95 – 7,86 (m, 2H), 7,81 (s, 2H), 7,66 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 4,64 (s, 4H), 3,22 – 3,03 (m, 2H), 2,24 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,79 – 1,63 (m, 2H). EXEMPLO 7 Síntese do Composto BA Síntese do intermediário (BA-2) (Esquema 20): Esquema 20
[00322] O intermediário B1-9 (0,78 g, 2,4 mmoles) (Esquema 20) e TEA (9,6 mmoles, 1,4 mL) foram agitados em 25 mL de DCM sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi resfriada para 0ºC, então, cloreto de sulfonila (0,38 mL, 3,6 mmoles) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. NaHCO3 saturado (30 mL) foi adicionado à mistura de reação e extraiu-se com 30 mL de DCM três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado com cromatografia em sílica gel (EtOAc à 20% - hexanos). Sólido amarelo (0,8 g, rendimento de 73%). Síntese do Composto BA (Esquema 21): Esquema 21
[00323] O intermediário BA-2 (0,8 g, 0,9 mmoles) (Esquema 21) foi dissolvido em solução de dimetil-amina em etanol (30 mL, 5,6 M). Uma quantidade catalítica de iodeto de sódio foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado com cromatografia em sílica gel (mistura MeOH/DCM, gradiente de até 20%). Sólido amarelo (470 mg, rendimento de 59%).
[00324] [M+H]: 460,16; encontrado: 461,0, Pureza por HPLC: 95%.
[00325] 1H RMN (400 MHz, DMSO) į 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,78 (s, 2H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 4,66 (s, 4H), 3,34 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,24 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H). EXEMPLO 8 Síntese do Composto B3 e do Composto B2
Esquema 22 Síntese do intermediário B2-7 (Esquema 22):
[00326] O intermediário B1-10 (390 mg) foi agitado em 1,5 mL de TFA à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para se obter o Composto B1-11 bruto. Ele foi suspenso em acetato de etila (5 mL). Solução saturada de bicarbonato de sódio (5 mL) foi adicionada, seguida por cloreto de bromo-acetila (5 eq.). A mistura de reação foi agitada vigorosamente durante 2 horas e o sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água e acetato de etila. Síntese do Composto B3 e do Composto B2 (Esquema 23): Esquema 23 Síntese do Composto B3 (Esquema 23):
[00327] O material de partida B2-7 (621 mg, 1,23 mmoles) (Esquema 23) foi suspenso em DCM (20 mL) e tolueno (10 mL). A N-metil-propargil-amina (104 mg, 0,127 mL, 1,51 mmoles) foi adicionada como uma solução em 6 mL de tolueno. A solução foi agitada durante uma noite. À mistura de reação amarela foi adicionado 1 mL de NaHCO3 saturado e Celite. Depois de evaporação da mistura à secura, ela foi carregada em um combi-flash e colocada em coluna, partindo de DCM à 100% até EtOAc à 50%. O produto chegou em EtOAc à 40%. O Composto B3 foi obtido em 125 mg (rendimento de 20%).
[00328] 1H RMN (DMSO, 400 MHz): į 2,21 (s, 3H), 2,26 (s, 1H), 2,92 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,87 (d, 2H, J=4Hz), 4,82 (br s, 4H), 7,72-7,78 (m, 7H), 7,97 (d, 4H, J=8Hz); Pureza por HPLC: 95% (270 nm); MS (ESI+) m/z 492,1 [M+H]+. Síntese do Composto B2 (Esquema 23):
[00329] O material de partida B2-7 (400 mg, 0,8 mmoles) (Esquema 23) foi suspenso em DCM (50 mL). A 3-azido-N-
metil-propan-1-amina (181 mg, 1,59 mmoles) foi adicionada como uma solução em DCM (3 mL). A mistura de reação foi agitada durante uma noite. O solvente foi evaporado e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH-DCM 0-20%). O Composto B2 foi obtido em 90 mg (rendimento de 21%). Pureza por HPLC: 95% ; MS (ESI+) m/z 537,1 [M+H]+.
[00330] 1H RMN (400 MHz, DMSO): į 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,81 – 7,65 (m, 7H), 4,83 (s, 4H), 3,90 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,37 – 3,32 (m, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,38 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,72 – 1,52 (m, 2H). EXEMPLO 9 Síntese dos Compostos B4-B7 Síntese do Composto B5: Esquema 24
[00331] A reação de 4-piperidona (B5-4) com dois equivalentes de 2-fluoro-5-formil-benzonitrila (B5-5), em ácido acético glacial, forneceu o intermediário B5-6 (Esquema 24).
[00332] 5-{[(3E,5E)-5-[(3-ciano-4-fluoro- fenil)metilideno]-4-oxopiperidin-3-ilideno]metil}-2- fluoro-benzonitrila (B5-6) (Esquema 24): Ácido clorídrico foi borbulhado em uma solução de cloridrato de monoidrato de 4-piperidona (B5-4) (1,5 g, 1 eq.), em ácido acético (15 mL), à temperatura ambiente durante 15 minutos. Então, 2-fluoro-5-formil-benzonitrila (B5-5)
(2,9 g, 2 eq.) foi adicionada e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Análise por LC-MS indicou que o material de partida foi consumido. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com etanol e éter dietílico e foi secado em vácuo para de obter o Composto B5-6 como um sólido amarelo (1,17 g, rendimento de 33%) (Esquema 24). Pureza por HPLC: 99%; MS (ESI+) m/z 460,2 [M+H]+.
Esquema 25
[00333] O intermediário B5-6 foi acoplado com N-acetil- glicina (Esquema 25) na presença de EDC (1-etil-3-(3- dimetil-amino-propil-carbodi-imida) e HOBt (hidrato de 1-hidróxi-benzotriazol) para se obter o Composto B5 (Esquema 25).
[00334] N-{2-[(3E,5E)-3,5-bis[(3-ciano-4-fluoro- fenil)metilideno]-4-oxopiperidin-1-il]-2- oxoetil}acetamida (Composto B5) (Esquema 25): Cloridrato de N-(3-dimetil-amino-propil)-Nƍ-etil-carbodi-imida (EDC) (0,95 g, 1,2 eq.) e N,N-di-isopropil-etil-amina (0,217 mL, 2,5 eq.) foram adicionados a N-acetil-glicina ácida (50 mg, 1 eq.) e hidrato de 1-hidróxi-benzotriazol (HOBt) (202 mg, 1,2 eq.) em DMF (10 mL) e agitou-se durante 20 minutos, então, o Composto B5-6 (0,15 g, 1 eq.) foi adicionado e agitou-se durante uma noite sob N2. A mistura de reação foi aquecida para 50°C durante
10 horas. O composto foi purificado por HPLC preparativa (coluna XBridge C18, gradiente de AcCN em NH4HCO3 50 mM). As frações mais puras foram concentradas em vácuo e o resíduo foi secado sob vácuo elevado para dar um sólido amarelo claro (11,7 mg, rendimento de 12%). Pureza por HPLC: 97%; MS (ESI+) m/z 461 [M+H]+. Síntese dos Compostos B6 e B7 (Esquema 26):
[00335] N-acetil-glicina e N-acetil-L-serina foram acopladas com o Composto B1-9 usando-se HATU, para dar os respectivos produtos de amida: Composto B6 e Composto B7 (Esquema 26).
Esquema 26
[00336] N-{2-[(3E,5E)-3,5-bis[(4-ciano- fenil)metilideno]-4-oxopiperidin-1-il]-2- oxoetil}acetamida (Composto B6) (Esquema 26): A uma solução de N-acetato de glicina (66,0 mg, 1,1 eq.), em 1,5 mL de DMF, foram adicionados DIPEA (0,39 mL, 4,6 eq.) e HATU (261 mg, 1,4 eq.). Depois de 2 minutos à temperatura ambiente, o Composto B1-9 (207 mg, 1 eq.) foi adicionado em 4 mL de DMF. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O produto foi observado por LC-MS e água foi adicionada. O produto foi extraído com acetato de etila 3 vezes e foi lavado com salmoura 2 vezes e água. As fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas. O sólido amarelo foi secado sob vácuo elevado durante uma noite. Água foi adicionada à mistura e a mistura foi filtrada sob vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em 12 mL de ACN e 1 mL de 1,4-dioxano e foi purificado por HPLC preparativa (coluna ACE C8, gradiente de ACN em TFA à 0,1% aquoso). As frações mais puras foram concentradas sob vácuo para dar o produto como um sólido amarelo (40,2 mg, rendimento de 19%). Pureza por HPLC: 99%; MS (ESI+) m/z 425 [M+H]+.
[00337] N-[(2R)-1-[(3E,5E)-3,5-bis[(4-ciano-fenil) metilideno]-4-oxopiperidin-1-il]-3-hidróxi-1-oxopropan- 2-il] acetamida (Composto B7) (Esquema 26): A uma solução de N-acetil-L-serina (75,5 mg, 1,1 eq.) em 7 mL de DMF, DIPEA (0,34 mL, 4,1 eq.) e HATU (247,6 mg, 1,4 eq.) foram adicionados. Depois de 2 minutos à temperatura ambiente, o Composto B1-9 (201,3 mg, 1 eq.) foi adicionado em 3 mL de DMF. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. De acordo com LC-MS, foi obtido um novo pico. A seguir, o produto foi lavado com salmoura e extraído com acetato de etila (3 vezes). As fases orgânicas combinadas foram evaporadas. Água foi adicionada à mistura e a mistura foi filtrada sob vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em 15 mL de ACN e 1,5 mL de 1,4-dioxano e foi purificado por HPLC preparativa (coluna ACE C8, gradiente de ACN em
TFA à 0,1% aquoso). As frações mais puras foram concentradas sob vácuo para dar o produto como um sólido amarelo (37 mg, rendimento de 17%). Pureza por HPLC: 99%; MS (ESI+) m/z 455 [M+H]+. EXEMPLO 10 Síntese do Composto B8 Esquema 27 Síntese do Composto B8-7:
[00338] O Composto B1-11 (Esquema 27) foi agitado em 3 mL de TFA à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em 10 mL de acetato de etila, seguido por adição de 10 mL de solução saturada de bicorbonato de sódio. À mistura de reação foram adicionados 5 eq. de cloreto de acetóxi- acetila. Depois de agitação durante 2 horas, o sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila aquoso. Quando da secagem, 508 mg do Composto B8-7 de acetato (Esquema 27) foi obtido. Síntese do Composto B8 (Esquema 27):
[00339] O Composto B8-7 (Esquema 27) foi dissolvido em 5 mL de DCM e 1 eq. de dimetil-amina (solução 2,0 M em THF) foi adicionado. Quando da agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar 124 mg de produto final (Esquema 27).
[00340] 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): į 3,73 (d, 2H, J=4Hz), 3,89 (d, 2H, J=4Hz), 4,80 (d, 4H, J=9Hz), 5,52 (t, 1H, J=4Hz), 7,66 (m, 8H), 7,95 (d, 4H J=4 Hz); Pureza por HPLC: 97%; MS (ESI+) m/z 441,16 [M+H]+. EXEMPLO 11 Atividade biológica dos compostos da invenção Métodos Experimentais
[00341] Viabilidade celular. O ensaio foi realizado somente quando a viabilidade celular foi • 90%. As células foram semeadas em placas de fundo claro, brancas, com 96 cavidades, em concentração de 100.000 células/mL e tratadas com compostos diluídos em série ou controle de veículo (DMSO) em triplicatas durante 48 horas (h). A viabilidade celular foi determinada usando o sistema de ensaio em 1 etapa ATPlite (PerkinElmer). O método era baseado na produção de luz causada pela reação de ATP, que era um marcador para a viabilidade celular. A luciferina e seu substrato foram adicionados às placas, que foram lidas em um leitor de placas para luminiscência. A luz emitida é proporcional à concentração de ATP. A viabilidade foi calculada como a percentagem de células viáveis a partir de células tratadas com veículo de controle. A EC50 foi calculada usando o programa de computador Prism.
[00342] Análise de proteínas por western blot. Células (100.000 células/mL) foram tratadas com compostos ou controle de veículo conforme indicado nas Figuras 1 e 7. No final do período de tratamento, as células foram lisadas com reagente de extração de proteínas de mamíferos M-PER (ThermoFisher Scientific) suplementado com inibidores de protease. Quantidades iguais de proteínas foram resolvidas em SDS-PAGE pré-vazada (ThermoFisher Scientific) e transferidas para uma membrana de PVDF. A membrana foi imunomanchada com anticorpos conforme indicado. Os seguintes anticorpos foram usados: Ub MAb (SC-8017, Santa-Cruz), ATF4, ATF6, fosfo JNK, JNK (sinalização celular); eIF2alfa, fosfo eIF2alfaa (Novus).
[00343] Atividade de proteassoma. O ensaio foi realizado somente quando a viabilidade celular fosse • 90%. As células foram semeadas em placas de fundo claro, brancas, com 96 cavidades, e tratadas com compostos diluídos ou controle de veículo em triplicatas durante 3 horas, em várias concentrações. A atividade catalítica foi medida usando três proteassomas luminogênicos: Suc- LLVY-amino-luciferina (Succinil-leucina-leucina-valina- tirosina-amino-luciferina), Z-LRR-amino-luciferina (Z- leucina-arginina-arginina-amino-luciferina) e Z-nLPnLD- amino-luciferina (Z-norleucina-prolina-norleucina- aspartato-amino-luciferina) para as atividades semelhante à quimiotripsina, semelhante à tripsina e semelhante à caspase, respectivamente (Proteasome-GLO, Promega). A luz emitida era proporcional à atividade proteassomal. A atividade catalítica foi calculada como a atividade percentual a partir de células tratadas com veículo de controle.
[00344] Quantificação da cinética de solubilidade. O estoque em DMSO de Composto B1/Composto E1 foi diluído com PBS por diluições 2 vezes em série. Então, as amostras foram centrifugadas durante 5 minutos e 17.000 g para precipitar qualquer composto insolúvel. Cada amostra foi testada em um único comprimento de onda (Composto B1 em 330 nM; Composto E1 em 315 nM) em duplicata, antes e depois de centrifugação para avaliar a solubilidade do composto. Concentrações de solúveis foram determinadas quando a densidade óptica (DO) fosse equivalente entre frações centrifugadas e não centrifugadas.
[00345] Modelos de xenoenxerto animal. Linhagens de células MM1.S, HCT-116, SW620 foram adquiridas de ATCC e usadas para o modelo de xenoenxerto. As células foram cultivadas em meio RPMI (Sigma-Aldrich) suplementado com soro bovino fetal (FBS) à 10% e divididas para até 5 passagens. Brevemente antes da injeção, a suspensão de células foi misturada com Matrigel em 1:1 (v/v) e injetada subcutaneamente à área de flanco traseiro de camundongos com 6 semanas de idade atímicos nus machos, para se obter a administração de 5 × 106 células/animal. No dia 20-23, quando o volume do tumor alcançou 100-150 mm3, os camundongos foram aleatorizados para distribuição equivalente de volumes de tumor para grupos de tratamento (n = 5/grupo) e tratados via injeção intravenosa.
[00346] Estudos de painel de viabilidade celular. Células foram diluídas no meio recomendado pela ATCC correspondente e distribuídas em uma placa com 384 cavidades, dependendo da linhagem de células usada, em uma densidade de 200-6.400 células por cavidade. Para cada linhagem de células usada, foi usada a densidade de células ótima. O composto foi diluído em série e 8 concentrações (0,04-32 µM) foram adicionadas às células para exposição durante 72 horas. Em t = end, de ATPlite 1Step™ (PerkinElmer), foram usadas para calcular a viabilidade celular. As linhagens de células marcadas com asterisco foram semeadas 24 horas antes do tratamento em placas com 96 cavidades na faixa de densidade de 5.000-40.000 células/cavidade, de acordo com a taxa de duplicação, em meio RPMI 1640 contendo soro bovino fetal à 10% e L-glutamina 2 mM. Os compostos foram diluídos a partir de estoque em DMSO 10 mM e o tratamento foi aplicado na faixa de 0,04-1 µM. Seguindo a incubação à 37ºC durante 48 horas com concentrações crescentes dos compostos, a viabilidade foi determinada com CyQUANT® Direct Assay Kit (Invitrogen). As intensidades de saída foram normalizadas para valores depois do tratamento com DMSO isoladamente, e os valores de CE50 foram calculados usando as medições de absorbância [tempo zero, (Tz), controle de crescimento, (C), mais o crescimento de teste nos quatro níveis de concentração de droga (Ti)] como se segue: [(Ti-Tz)/(C- Tz)] x 100 para concentrações, para as quais Ti > / = Tz; [(Ti-Tz)/Tz] x 100 para concentrações para as quais Ti < Tz .
[00347] RT-PCR: Células de MM foram tratadas com compostos, conforme indicado. O ARN total foi extraído usando o kit RNAeasy (QIAGEN) e o cADN foi sintetizado usando transcriptase reversa (Quantaces biosciences). Os níveis de mARN de ATF4 e CHOP foram determinados por PCR quantitativa usando um sistema StepOnePlusTM Real Time PCR (Life Technologies) com ensaios específicos quanto ao gene (Thermo Scientific). As emendas de XBP foram endereçadas por migração diferencial de tamanho completo do transcrito de gene XBP-1 versus a forma unida em gel de agarose à 2%.
[00348] Quantificação de Autofagia: A quantificação de autofagossomas foi feita com CytoID (ENZO). O CYTO- ID® Autophagy Detection Kit mede os vacúolos autofágicos e monitora o fluxo autofágico em células vivas usando um corante que marca, de maneira seletiva, vacúolos autofágicos. A sonda é um corante rastreador anfifílico catiônico que se particiona rapidamente em células de uma maneira similar como drogas que induzem fosfolipidose. Células MM1.S foram tratadas com o Composto B1 ou veículo durante 5 horas. Seguindo o período de tratamento, as células foram coletadas e tingidas com corante CytoID de acordo com as instruções do fabricante. Autofagossomas foram analisados e quantificados usando citômetro de escoamento (Miltenyi). Os dados de contagens de células foram lançados em gráfico como intensidade de fluorescência de FITC (FL1). Resultados: O Composto B1 é citotóxico para múltiplos tipos de células de câncer.
[00349] Conforme mostrado na Tabela 1, mostrou-se que o Composto B1 exibe citotoxicidade quando da exposição de uma variedade de células de câncer. A Tabela 1 mostra a potência associada quando do tratamento de linhagens de células de câncer com o Composto B1 gerado a partir da seleção de NCI60 (conforme descrito, por exemplo, em Nature Reviews Cancer 6, 813-823 (Outubro 2006), que é,
por meio disto, incorporado por referência em sua totalidade). Tabela 1. Potência associada quando do tratamento de linhagens de células de câncer com o Composto B1 (&GR&RPSRVWR% 7LSRGHFkQFHU /LQKDJHPGHFpOXODV &(—0 —0”&(—0 &(•—0 &kQFHUGHPDPD 0'$0% &kQFHUGHPDPD 0'$0% &kQFHUGHPDPD %7 &kQFHUGHPDPD +67 &kQFHUGHPDPD 0&) &kQFHUGHFyORQ .0 &kQFHUGHFyORQ 6: &kQFHUGHFyORQ +&7 &kQFHUGHFyORQ +&& &kQFHUGHFyORQ +&7 &kQFHUGHFyORQ +7 &kQFHUGHFyORQ &2/2 /HXFHPLD &&5)&(0 /HXFHPLD 02/7 /HXFHPLD +/ /HXFHPLD . &kQFHUGHSXOPmR +23 &kQFHUGHSXOPmR 1&,+ &kQFHUGHSXOPmR 1&,+ &kQFHUGHSXOPmR 1&,+ &kQFHUGHSXOPmR $ &kQFHUGHSXOPmR +23 &kQFHUGHSXOPmR (.9; &kQFHUGHSXOPmR 1&,+0 &kQFHURYDULDQR 29&$5 &kQFHURYDULDQR 6.29 &kQFHURYDULDQR 29&$5
Tabela 1 (Continuação). Potência associada quando do tratamento de linhagens de células de câncer com o Composto B1 (&GR&RPSRVWR% 7LSRGHFkQFHU /LQKDJHPGHFpOXODV &(—0 —0”&(—0 &(•—0 &kQFHURYDULDQR ,*529 &kQFHURYDULDQR 29&$5 &kQFHURYDULDQR 29&$5 &kQFHUUHQDO 7. &kQFHUUHQDO 82 &kQFHUUHQDO &kQFHUUHQDO $&+1 &kQFHUUHQDO 61& &kQFHUGHSUyVWDWD 3& &kQFHUGHSUyVWDWD '8 0HODQRPD /2;,09, 0HODQRPD 0$/0(0 0HODQRPD 0 0HODQRPD 0'$0% 0HODQRPD 6.0(/ 0HODQRPD 6.0(/ 0HODQRPD 6.0(/ 0HODQRPD 8$&& 0HODQRPD 8$&& 61& 6) 61& 6) 61& 6) 61& 61% 61& 61% 61& 8
Composto B1, Composto AA e Composto E1 induzem a acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas.
[00350] Células MM1.S tratadas com o Composto B1, o Composto AA ou o Composto E1 apresentaram uma acumulação de proteínas poli-ubiquitinadas observável, um resultado que é a marca característica da inibição de UPS (Figura 1A-1C). O Composto B1 e o Composto AA não inibem as funções enzimáticas do proteassoma.
[00351] Células MM1.S foram tratadas com o Composto B1, o Composto AA ou bortezomib (BTZ) em várias concentrações durante 3 horas à 37°C (Figura 2). A atividade de proteassoma foi medida por clivagem de substratos de peptídeo específicos quanto ao proteassoma para atividades de TL, CTL e PL. A inibição de proteassoma foi detectada somente por BTZ, que inibe, de maneira específica, a atividade de CTL. Cinética de solubilidade do Composto B1 e do Composto E1.
[00352] A cinética de solubilidade de todos os compostos foi determinada por absorbância de UV diferencial e depois da centrifugação. O Composto B1 e o Composto E1 possuíam uma clara assinatura de UV (medida em 310-360 nm), que pode ser usada para detecção do composto. A concentração de solubilidade foi determinada quando a DO era equivalente entre as frações centrigufadas e não centrifugadas. (Figuras 3A-3B). A solubilidade do Composto B1 e do Composto E1 é de 50 µM e de 2,5 mM, respectivamente. Eficácia in vivo do Composto B1 e do Composto AA em xenoenxertos no flanco subcutâneo de mieloma múltiplo (MM) em camundongos nus atímicos.
[00353] O tratamento de camundongos portando tumor com 5 mg/Kg do Composto B1 e 4 mg/Kg do Composto AA inibiu, de maneira significativa, o crescimento de tumor de MM comparados ao controle de veículo (Figura 4A, Figura 4C). Os perfis de química do sangue de camundongos tratados com o Composto B1 e com o Composto AA não mostraram anormalidades clínicas sugestivas de toxicidade para o fígado ou para os rins. Em adição, o peso do corpo animal não foi consideravelmente afetado pelo tratamento (Figura 4B, Figura 4D). A Figura 4A e a Figura 4C mostram a inibição de crescimento de tumor observada em medições de ponto final. A Figura 4B e a Figura 4D mostram as mudanças % no peso do corpo nos animais tratados. Nenhuma perda de peso significativa foi observada em camundongos tratados com o Composto B1 à 5 mg/Kg e com o Composto AA à 4 mg/Kg. Segurança in vitro em PBMCs a partir de doadores saudáveis
[00354] PBMCs a partir de doadores saudáveis foram expostas ao Composto B1 e ao Composto AA durante 6 horas e analisadas em relação à viabilidade por ATPlight seguindo 48 horas de incubação. Os resultados são representativos de PBMCs a partir de 5 voluntários saudáveis (Figura 5). A razão CE50 (PBMC) / CE50 (MM1.S), gerada a partir de 5 amostras de PBMC de voluntários saudáveis, é mostrada para o Composto B1 e para o Composto AA e outros inibidores de UPS [ixazomib, bortezomib (BTZ) e CB5083]. Células MM1.S foram mais sensíveis ao Composto B1 e ao Composto AA do que PBMCs a partir de doadores saudáveis. A Figura 5 mostra que, sob configurações de ensaio correntes, o Composto B1 e o Composto AA apresentam uma janela de Tx maior do que inibidores de UPS competidores, sugerindo uma janela terapêutica aperfeiçoada para o Composto B1 e para o Composto AA, comparados aos inibidores de proteassoma clínicos. Além de MM – O Composto AA tem por alvo, de maneira potente, linhagens de células de tumores sólidos e hematológicos adicionais.
[00355] O câncer de cólon foi escolhido de acordo com os resultados a partir do painel de seleção de viabilidade com o Composto AA. Duas linhagens de células, HCT-116 e SW620, foram selecionadas para representar a indicação acima. O tratamento de camundongos portando tumor com 8 mg/Kg do Composto AA inibiu, de maneira significativa, o crescimento de tumor, comparado com o controle de veículo (Figura 6A, Figura 6B). O peso de corpo animal não foi consideravelmente afetado pelo tratamento (Figura 6C, Figura 6D). O Composto AA foi citotóxico para múltiplos tipos de células de câncer. Eficácia dos compostos da invenção em células de MM:
Tabela 2. Valores de CE50 associados quando do tratamento de linhagens de células de MM com os compostos da invenção. &(GR&RPSRVWR /LQKDJHPGH &RPSRVWR1ž &(—0 FpOXODV —0”&(—0
&(•—0 % 8 % 8 % 8 % 8 % 006 % 8 % 8 % 006 % 8 % 8 % 8 % 8 % 8 % 8 % 006 % 8 % 8 % 006 % 8 % 8 % 1$ % 8 % 8 % 006 % 8 % 8 % 006 % 8 % 006
Tabela 2 (Continuação). Valores de CE50 associados quando do tratamento de linhagens de células de MM com os compostos da invenção. &(GR&RPSRVWR /LQKDJHPGH &RPSRVWR1ž &(—0 FpOXODV —0”&(—0
&(•—0 % 006 &$ 006 %$ 006 % 006 % 006 ) 006 ' 8 ( 006
[00356] Linhagens de células de MM exibem citotoxicidade diferencial quando da exposição aos compostos da invenção. As potências dos compostos foram avaliadas por ensaio de viabilidade. A Tabela 2 mostra os valores de CE50 associados quando do tratamento de linhagens de células de MM (U266 e MM1.S). EXEMPLO 12 Ativação de UPR pelos compostos da invenção – Investigação do Mecanismo
[00357] A UPR é iniciada por três proteínas de transmembrana: Exigente de Inositol 1 (IRE1), ER Quinase Semelhante a PKR (PERK) e Ativadora de Fator de Transcrição 6 (ATF6). Quando da ativação de UPR, uma cascata de eventos de sinalização é iniciada. Aqueles eventualmente regularão fatores tanto de sobrevivância quanto de morte, que decidem se a célula viverá ou não, dependendo da severidade da condição de estresse do ER. Para caracterizar a ativação de UPR pelos compostos da invenção, eventos de sinalização principais foram testados.
Os níveis de expressão endógena de moléculas de PERK e de IRE1 são baixos e difíceis de detectar.
Portanto, alternativamente, é aceitável medir os níveis de expressão e de ativação de componentes à jusante.
A medição dos níveis de fosforilação de eIF2a por immunoblot usando anticorpo específico para anti-fosfo- eIF2a reflete a ativação de PERK.
A incubação de MM1.S com o Composto B1 aumenta a fosforilação de eI2Falfa depois de 1 hora de tratamento.
A eI2Falfa fosforilada desencadeia a atenuação de tradução de mARN global.
Essa redução de carga de trabalho do ER protege as células de apoptose mediada por estresse do ER (Harding et al., 2000). Enquanto isso, alguns mARNs exigem a fosforilação de eIF2alfa para tradução, tal como o mARN que codifica ATF4. ATF4 é um fator de transcrição b ZIP, que regula vários genes alvos de UPR, incluindo aqueles envolvidos em apoptose mediada por estresse do ER, tal como proteína homóloga C/EBP (CHOP; Harding et al., 2000). O tratamento com Composto B1 conduz a um aumento transcricional tanto de ATF4 quanto de CHOP, com pico em 3 horas de pós-tratamento.
IRE1, uma quinase de transmembrana ER tipo I, sensoria o estresse de ER por seu domínio luminal N-terminal (Urano et al., 2000). Quando do sensoriamento da presença de proteínas desdobradas ou mal-dobradas, IRE1 se dimeriza e se autofosforaliza para se tornar ativo.
IRE1a ativado se emenda com mARN de proteína 1 de ligação de X-box (Calfon et al., 2002; Shen et al., 2001; Yoshida et al., 2001). mARN de XBP-1 emendado codifica um fator de transcrição de zíper de leucina básico (b-ZIP), que regula à montante os genes de alvo de UPR, incluindo genes que funcionam em ERAD, tal como a proteína semelhante a a-manidose que intensifica a degradação de ER (EDEM; Yoshida et al., 2003), assim como os genes que funcionam em proteínas dobradas, tal como a proteína de dissulfeto isomerase (PDI; Lee et al., 2003a). Níveis elevados de estresse de ER crônicos podem conduzir ao recrutamento de fator 2 associado a receptor de TNF (TRAF2) por IRE1 e a ativação de quinase 1 de sinalização de apoptose (ASK1). ASK1 ativada ativa a proteína quinase N-terminal (JNK) c-Jun, que, por sua vez, desempenha um papel em apoptose por regulação da família BCL2 de proteínas (Nishitoh et al., 1998, 2002; Urano et al., 2000b).
[00358] Seguindo o tratamento com o Composto B1, há uma regulação à montante significativa em JNK fosforilada, sem mudanças nos níveis de proteína totais. XBP emendado foi detectado por migração diferenciada do transcrito do gene de XBP em conjunto com regulação à montante dos genes de TXNDC5 e PIK3R (RNAseq, Diag2Tec, dados não mostrados). Esse gene cofifica um membro da família de dissulfeto isomerases (PDI) de proteínas do ER, que catalizam reações de dobramento de proteínas e de intercâmbio de tiol-dissulfeto, regulado por XBP emendado. PIK3R modula a resposta celular ao estresse do ER por promoção de translocação nuclear de XBP. Um terceiro regulador de sinalização de estresse do ER é o fator de transcrição de transmembrana de ER do tipo II, ATF6 (Yoshida et al., 1998). ATF6 tem sido extensivamente estudado no contexto do estresse do ER. Em condições de estresse do ER, ATF6 transita para o Complexo de Golgi, onde ele é clivado por proteases de sítio 1 (S1) e de sítio 2 (S2), gerando um fator b-ZIP ativado (Ye et al., 2000). Essa forma processada de ATF6 transloca-se para o núcleo para ativar genes de UPR envolvidos em dobramento, processamento e degradação de proteínas (Haze et al., 1999; Yoshida et al., 2000). O tratamento com o Composto B1 causa regulação à montante de curto prazo da forma de tamanho completo de ATF6 seguida por um rápido declínio.
[00359] O UPS e a autofagia são dois sistemas proteolíticos distintos mas interativos. Proteínas agregadas que falhem em sofrer degradação proteassomal podem ser seqüestradas por autofagossomas e entregues a lisossomas para eliminação. A autofagia, que é grandemente considerada citoprotetora em células de câncer, pode, portanto, compensar a inibição de UPS.
[00360] A Figura 8 mostra uma análise de FACS quantitativa de vesículas autofagossomais em células tratadas com o Composto B1 versus controle de veículo. Células MM1.S, tratadas com o Composto B1 durante 5 horas, demonstram corante fluorescente significativamente mais baixo do que células tratadas com veículo, o que é indicativo para autofagia reduzida. EXEMPLO 13 O Efeito do Composto AA sobre Vários Tipos de Células de Câncer
[00361] Os compostos da invenção são citotóxicos para células de câncer in vitro. A Tabela 3 mostra o efeito do tratamento com o Composto AA em um painel de células de câncer representando diferentes tipos de tumor.
Tabela 3: Seleção de eficácia com o Composto AA em um painel de linhagens de células de câncer &(GR&RPSRVWR /LQKDJHPGH (&—0 7LSRGHFkQFHU FpOXODV —0”(&—0 (&•—0 /HXFHPLDPRQRFtWLFDDJXGD 7+3 /HXFHPLDPLHOyLGHDJXGD +/ /HXFHPLDPLHOyLGHDJXGD .* 5DEGRPLRVVDUFRPDDOYHRODU 6-&5+ 0HODQRPDDPHODW{QLFR $ /LQIRPDGHFpOXODVJUDQGHVDQDSOiVLFR 65 /LQIRPDGHFpOXODVJUDQGHVDQDSOiVLFR 68'+/ $VWURFLWRPD &&)677* $VWURFLWRPD 80*
/HXFHPLDOLQIREOiVWLFDDJXGD% 56
6DUFRPDVLQRYLDOELIiVLFR 6: &DUFLQRPDGHEH[LJD &DUFLQRPDGHEH[LJD - &DUFLQRPDGHEH[LJD 57 &DUFLQRPDGHEH[LJD 7 &DUFLQRPDGHEH[LJD 7&&683 $GHQRFDUFLQRPDGHPDPD $8 &kQFHUGHPDPD 0'$0% &kQFHUGHPDPD 0'$0% &DUFLQRPDGHPDPD '8 $GHQRFDUFLQRPDGHFHFR /61 $GHQRFDUFLQRPDGHFHFR 618&% &DUFLQRPDFHUYLFDO 'R7F &DUFLQRPDGHFpOXODVHVFDPRVDVFHUYLYDO &$ /HXFHPLDPLHOyJHQDFU{QLFD . /HXFHPLDPLHOyJHQDFU{QLFD .8 61& 6) 61& 6) 61& 6) 61& 61%
Tabela 3 (Cont.): Seleção de eficácia com o Composto AA em um painel de linhagens de células de câncer &(GR&RPSRVWR /LQKDJHPGH (&—0 7LSRGHFkQFHU FpOXODV —0”(&—0 (&•—0 61& 61% 61& 8 $GHQRFDUFLQRPDGHFyORQ &2/2 $GHQRFDUFLQRPDGHFyORQ '/' $GHQRFDUFLQRPDGHFyORQ +&7 $GHQRFDUFLQRPDGHFyORQ /R9R $GHQRFDUFLQRPDGHFyORQ /67 $GHQRFDUFLQRPDGHFyORQ 6: $GHQRFDUFLQRPDGHFyORQ 6: $GHQRFDUFLQRPDGHFyORQ 6: $GHQRFDUFLQRPDGHFyORQ 6: $GHQRFDUFLQRPDGHFyORQ 6: $GHQRFDUFLQRPDGHFyORQ +&& &kQFHUGHFyORQ +7 &kQFHUGHFyORQ .0 &DUFLQRPDGHFyORQ +&7 &DUFLQRPDGHFyORQ 5.2 /LQIRPDGHFpOXODV%JUDQGHGLIXVR '% /LQIRPDGHFpOXODV%JUDQGHGLIXVR +7 /LQIRPDGHFpOXODV%JUDQGHGLIXVR 5/ /LQIRPDGHFpOXODV%JUDQGHGLIXVR 68'+/ $GHQRFDUFLQRPDGXRGHQDO +X7X 5DEGRPLRVVDUFRPDHPEULRQiULR $ 5DEGRPLRVVDUFRPDHPEULRQiULR 5' $GHQRFDUFLQRPDHQGRPHWULDO $1&$ $GHQRFDUFLQRPDHQGRPHWULDO ./( &DUFLQRPDDGHQRHVFDPRVRHQGRPHWULDO 5/ 6DUFRPDHSLWHOLyLGH 9$(6%- )LEURVVDUFRPD +7 $GHQRFDUFLQRPDJiVWULFR +V7 &DUFLQRPDJiVWULFR 618 $GHQRFDUFLQRPDJiVWULFRGHFpOXODVHP .$72,,,
DQHOGHVLQHWH &RULRFDUFLQRPDJHVWDFLRQDO -$5
Tabela 3 (Cont.): Seleção de eficácia com o Composto AA em um painel de linhagens de células de câncer &(GR&RPSRVWR /LQKDJHPGH (&—0 7LSRGHFkQFHU FpOXODV —0”(&—0 (&•—0 *OLREODVWRPD $ *OLREODVWRPD 7* *OLREODVWRPD 80* &DUFLQRPDPHGXODUGDJOkQGXODWLUHyLGH 77 KHUHGLWiULR &DUFLQRPDGHFpOXODVHVFDPRVDV )D'X
KLSRIDULQJHDQR &DUFLQRPDGXWDOLQYDVLYR %7 &DUFLQRPDGXWDOLQYDVLYR %7 &DUFLQRPDGXWDOLQYDVLYR +V7 &DUFLQRPDGXWDOLQYDVLYR 0&) /LSRVVDUFRPD 6: &DUFLQRPDGHSXOPmRGHFpOXODVJUDQGHV 1&,+ &DUFLQRPDGHSXOPmRGHFpOXODVJUDQGHV 1&,+ /XQJDGHQRFDUFLQRPD $ $GHQRFDUFLQRPDGHSXOPmR $ &kQFHUGHSXOPmR (.9; &kQFHUGHSXOPmR +23 &kQFHUGHSXOPmR +23 &kQFHUGHSXOPmR 1&,+ &kQFHUGHSXOPmR 1&,+0 &kQFHUGHSXOPmR 1&,+ &DUFLQRPDGHSXOPmRGHFpOXODV 1&,+
SHTXHQDV &DUFLQRPDGHSXOPmRGHFpOXODV 6+3
SHTXHQDV &DUFLQRPDGHFpOXODVHVFDPRVDV $ &DUFLQRPDGHSXOPmRGHFpOXODV 6:
HVFDPRVDV 0HODQRPDFXWkQHR &2/2 0HODQRPD * 0HODQRPD 0H:R 0HODQRPD 530, 0HODQRPD /2;,09, 0HODQRPD 0 0HODQRPD 0$/0(0
Tabela 3 (Cont.): Seleção de eficácia com o Composto AA em um painel de linhagens de células de câncer &(GR&RPSRVWR /LQKDJHPGH (&—0 7LSRGHFkQFHU FpOXODV —0”(&—0 (&•—0 0HODQRPD 0'$0% 0HODQRPD 6.0(/ 0HODQRPD 6.0(/ 0HODQRPD 6.0(/ 0HODQRPD 8$&& 0HODQRPD 8$&& 1HXUREODVWRPD 6.1$6 1HXUREODVWRPD 6.1), 2VWHRVVDUFRPD 0* 2VWHRVVDUFRPD 826 &kQFHURYDULDQR 6.29 &kQFHURYDULDQR ,*529 &kQFHURYDULDQR 29&$5 &kQFHURYDULDQR 29&$5 &kQFHURYDULDQR 29&$5 $GHQRFDUFLQRPDGHFpOXODVFODUDV (6
RYDULDQR 7XPRUGHFpOXODVJHUPLQDWLYDVPLVWR 3$
RYDULDQR $GHQRFDUFLQRPDVHURVRRYDULDQRGHJUDX 29&$5
HOHYDGR $GHQRFDUFLQRPDSDQFUHiWLFR +V7 $GHQRFDUFLQRPDGXWDOSDQFUHiWLFR $V3& $GHQRFDUFLQRPDGXWDOSDQFUHiWLFR %[3& $GHQRFDUFLQRPDGXWDOSDQFUHiWLFR 0,$3D&D 3DSLOODU\UHQDOFHOOFDUFLQRPDGHFpOXODV $&+1
UHQDLVSDSLODUHV 7XPRUQHXURHFWRGpUPLFRSULPLWLYR 3)6. &DUFLQRPDGHSUyVWDWD /1&D3)*& &DUFLQRPDGHSUyVWDWD 3& &DUFLQRPDGHSUyVWDWD '8 $GHQRFDUFLQRPDUHWDO 6: 0HGXOREODVWRPD 'DR\ &kQFHUUHQDO &$., &kQFHUUHQDO 5;) &kQFHUUHQDO 61&
Tabela 3 (Cont.): Seleção de eficácia com o Composto AA em um painel de linhagens de células de câncer &(GR&RPSRVWR /LQKDJHPGH (&—0 7LSRGHFkQFHU FpOXODV —0”(&—0 (&•—0 &kQFHUUHQDO 7. &kQFHUUHQDO 82 &DUFLQRPDGHFpOXODVUHQDLV 3 &DUFLQRPDGHFpOXODVUHQDLV 2 &DUFLQRPDGHFpOXODVUHQDLV $ &DUFLQRPDGHFpOXODVUHQDLV $ /HXFHPLDOLQIREOiVWLFDDJXGD7 &&5)&(0 /HXFHPLDOLQIREOiVWLFDDJXGD7 -XUNDW( /HXFHPLDOLQIREOiVWLFDDJXGD7 02/7 7O\PSKREODVWLFOLQIRPD 6837 &DUFLQRPDHPEULRQiULRWHVWLFXODU 1&&,7 &DUFLQRPDGHFpOXODVHVFDPRVDVGD &$/ OtQJXD

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado por ser representado pela estrutura de Fórmula IV:
O Q1 Q2 R100 R100
N SO2 R200
IV na qual: Q1 e Q2 são, cada um de maneira independente, ou CH ou CH2, R100 é selecionado a partir de: (i) fenila, opcionalmente substituída com 1-5 substituintes (isto é, arila) selecionados a partir do grupo consistindo em: F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3,CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5- C(O)-halo-alquila linear ou ramificada, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alquila linear, ramificada ou cíclica, C1-C14- alcóxi linear, ramificado ou cíclico, opcionalmente, em que pelo menos um grupo metileno (CH2) no alcóxi é substituído por um átomo de oxigênio, C1-C5-tioalcóxi linear ou ramificado, C1-C5-halo-alcóxi linear ou ramificado, C1-C5-alcóxi-alquila linear ou ramificada; (ii) naftila, opcionalmente substituída com 1-5 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15- OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15- CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15- N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5- C(O)-halo-alquila linear ou ramificada, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alquila linear, ramificada ou cílcica, C1-C14- alcóxi linear, ramificado ou cíclico, opcionalmente, em que pelo menos um grupo metileno (CH2) no alcóxi é substituído por um átomo de oxigênio, C1-C5-tioalcóxi linear ou ramificado, C1-C5-halo-alcóxi linear ou ramificado, C1-C5-alcóxi-alquila linear ou ramificada; (iii) um grupo heteroarila monocíclico com 5 ou 6 membros, tendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em O, N e S, opcionalmente substituídos com 1-3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em: F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, -OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15-C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5-
C(O)-halo-alquila linear ou ramificada, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alquila linear, ramificada ou cíclica, C1-C14- alcóxi linear, ramificado ou cíclico, opcionalmente, em que pelo menos um grupo metileno (CH2) no alcóxi é substituído por um átomo de oxigênio, C1-C5-tioalcóxi linear ou ramificado, C1-C5-halo-alcóxi linear ou ramificado, C1-C5-alcóxi-alquila linear ou ramificada; (iv) um grupo heteroarila bicíclico com 8 a 10 memberos contendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em O, N e S; e o segundo anel é fundido ao primeiro anel usando 3 a 4 átomos de carbono, e o grupo heteroarila bicíclico está opcionalmente substituído com 1-3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, R13, OR13, SH, SR13, R15-OH, R15-SH, -R15-O-R13, CF3, OCF3, CD3, OCD3, CN, NO2, -R15-CN, NH2, NHR13, N(R13)2, NR13R14, R15-N(R13)(R14), R16-R15-N(R13)(R14), B(OH)2, - OC(O)CF3, -OCH2Ph, NHC(O)-R13, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, NR13SO2R14, NHCO-N(R13)(R14), COOH, -C(O)Ph, C(O)O-R13, R15- C(O)-R13, C(O)H, C(O)-R13, C1-C5-C(O)-halo-alquila linear ou ramificada, -C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)(R14), SO2R13, S(O)R13, SO2N(R13)(R14), CH(CF3)(NH-R13), C1-C14- halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alquila linear, ramificada ou cíclica, C1-C14-alcóxi linear, ramificado ou cíclico, opcionalmente, em que pelo menos um grupo metileno (CH2) no alcóxi é substituído por um átomo de oxigênio, C1-C5-tioalcóxi linear ou ramificado, C1-C5-
halo-alcóxi linear ou ramificado, C1-C5-alcóxi-alquila linear ou ramificada; e (v) uma C1-C5-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída ou um C1-C5- alqueno linear ou ramificado, substituído ou não substituído, em que as substituições incluem pelo menos uma selecionada de: F, Cl, Br, I, C1-C5-alquila linear ou ramificada, C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1- C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, arila, fenila, heteroarila, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN ou NO2; R200 é amina (-NR13R14), OH, -OCOR13, OR13, (C2-C14)-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, (C1-C14)-alquil-NR13R14 linear ou ramificado, substituído ou não substituído, (C1-C14)-alquil-NHR13 linear ou ramificado, substituído ou não substituído, (C2-C14)-alquenil-NR13R14 linear ou ramificado, substituído ou não substituído, (C2-C14)-alquenil-NHR13 linear ou ramificado, substituído ou não substituído, (C1-C14)-alquil-OR13 linear ou ramificado, substituído ou não substituído, (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, R15-N(R13)(R14), R15-O(R13), R15-Cl, R15-Br, R15-F, R15-I, R15-N3, R15-CH=CH2 e R15-C≡CH; sendo que as substituições incluem pelo menos uma selecionada de: F, Cl, Br, I, C1-C5-alquila linear ou ramificada, C1-C14- halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1- C14-alquinila linear ou ramificada, arila, fenila, heteroarila, OH, COOH, NH2, N(R13)(R14), N3, CF3, CN ou NO2;
R13 e R14 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, Cl, Br, I, F, OH, grupo C1-C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído, (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)- heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; arila substituída ou não substituída (por exemplo, fenila), heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, piridila), -C(O)-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída (por exemplo, C(O)-CH3), ou -S(O)2-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1-C14- alquinila linear ou ramificada (por exemplo, CH2-C≡CH), arila, fenila, heteroarila, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14- alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, F, Cl, Br, I, N3 e CN; R15 é [CH2]p, sendo que p está entre 1 e 10; e R16 é [CH]q, [C]q, sendo que q está entre 2 e 10; ou isômero geométrico, isômero óptico, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró- droga, variante isotópica, PROTAC, polimorfo ou cristal do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R100 é fenila substituída ou uma heteroarila monocíclica com 5 ou 6 membros substituída; R100 está substituído com pelo menos um selecionado de: CH3, F, Cl, NO2, CF3 ou CN; ou uma combinação de tais.
3. Composto, de acordo com as reivindicações 1-2, caracterizado pelo fato de que R100 é uma arila representada pela estrutura V: R1 R2 R17 R4 R3
V na qual: R1 , R2 , R3, R4 e R17 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, grupo C1- C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído, R15-COOR13, arila substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14- alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, NR13R14, F, Cl, Br,
I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1- C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, - N(R13)(R14), -CON(R13)(R14), N3, S(O)R13 e S(O)2R13; R13 e R14 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, Cl, Br, I, F, OH, grupo C1-C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído, (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel heterocíclico (C3- C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; arila substituída ou não substituída (por exemplo, fenila), heteroarila substituída ou não substituída (por exemplo, piridila), -C(O)-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída (por exemplo, C(O)-CH3) ou -S(O)2-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, C1-C14- alquinila linear ou ramificada (por exemplo, CH2-C≡CH), arila, fenila, heteroarila, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14- alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, F, Cl, Br, I, N3 e CN; R15 é [CH2]p, sendo que p está entre 1 e 10; e R16 é [CH]q, [C]q, sendo que q está entre 2 e 10.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R17 é CN, Cl ou F e R2 é Cl, CF3 ou H; R200 é R15-N(R13)(R14), R15-
O(R13), R15-Cl ou R15-Br; R15 é (CH2)2 ou (CH2)3, R13 é CH3 e R14 é CH3 ou um grupo C1-C14-alquila linear substituído com C1-C14-alquinila linear ou ramificada ou N3 ; ou qualquer combinação de tais.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que é representado pela estrutura dos seguintes compostos: Nome do composto Estrutura Cl Cl
O
O D1 S
N
O
O Cl Cl
AA
CA E1
BA
F1
A2
BA-2
A3
CA-2
F1-5
O
O O
N N
N E1-2 O
S
O Cl
O
NC N CN AA-8 O
S
O Cl ou isômero geométrico, isômero óptico, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró- droga, variante isotópica, PROTAC, polimorfo ou cristal do mesmo.
6. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula III:
III pela estrutura de Fórmula II:
II pela estrutura de Fórmula I:
I ou por qualquer uma das seguintes estruturas: B18
B19
B20
B21
B22
B31 em que: o anel A é um sistema em anel aromático ou heteroaromático, simples ou fundido, ou uma C3-C10- cicloalquila simples ou fundido, ou um anel C3-C10- heterocíclico simples ou fundido;
Q1 e Q2 são, cada um de maneira independente, CH ou CH2; R5 e R6 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH, COOH, CN, C1-C10-alquila não substituída, OR13, N(R13)(R14), (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; ou R5 e R6 são unidos para formar uma (C3-C8)- cicloalquila substituída ou não substituída ou um anel (C3-C8)-heterocíclico não substituído; sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil- amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, - OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8) alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 e S(O)2R13; R7 e R8 são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, F, Cl, Br, I, C1-C10-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, C1-C10-alcóxi linear ou ramificado, substituído ou não substituído, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, C(O)-R13, S(O)-R13, S(O)2-R13, R15-Ph, R15-arila, R15- heteroarila, R15-R13, R15-R16-R13, -CH2-CH=CH-C1-C10-alquila, -CH2-CH=CH2, (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil- amino, halogênio, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, - OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)- alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3 e S(O)q1R13; R13 é selecionado a partir de: H, Cl, Br, I, F, OH, grupo C1-C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído, (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)- heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -C(O)-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, ou -S(O)2-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14- alquenila linear ou ramificada, C1-C14-alquinila linear ou ramificada, arila, fenila, heteroarila, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, F, Cl, Br, I, N3 e CN; R14 é selecionado a partir de: Cl, Br, I, F, OH, grupo C1-C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído, (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)-
heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -C(O)-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, ou -S(O)2-C1-C14-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14- alquenila linear ou ramificada, C1-C14-alquinila linear ou ramificada, arila, fenila, heteroarila, NO2, OH, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, F, Cl, Br, I, N3 e CN; R15 é [CH2]p, sendo que p está entre 1 e 10; R16 é [CH]q, [C]q, sendo que q está entre 2 e 10; n é um número inteiro entre 1 e 15; R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de H, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, - COCF3, OCF3, R15-R13, R16-R13, grupo C1-C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído, R15- COOR13, arila substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14- halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-
dialquil-amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno-COOR13, - SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13, e S(O)2R13; m e m’ são, cada um de maneira independente, um número inteiro entre 0 e 5; G é C, S ou N; T é O, S, NH, N-OH, CH2 ou CR13R14; ou G=T é SO2; Z é -NH-C(O)-R15-N(R7)(R8), F, Br, I, N(R13)(R14), OR13, -NH-C(O)-R15-R13, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, R15-arila substituída ou não substituída, R15-heteroarila substituída ou não substituída ou C(O)- NH-R13; R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ e R4’ são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, NO2, OH, COOH, NH2, F, Cl, Br, I, CN, R13, OR13, NH2, NR13R14, S(O)R13, S(O)2R13, -SR13, SO2NR13R14, NR13SO2R14, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)OOR13, C(O)NR13R14, NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -OCONR13R14, CF3, -COCF3, OCF3, R15-R13, R16- R13, grupo C1-C14-alquila linear ou ramificado, substituído ou não substituído, R15-COOR13, arila substituída ou não substituída, sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo- alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14-alquil-amino, C1-C14-dialquil- amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, - OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1-C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13,
-(C1-C8)-alquila, -NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 e S(O)2R13; R5 ’ e R6 ’ são, cada um de maneira independente, selecionados a partir de: H, F, Cl, Br, I, OH, R15-OH, COOH, CN, C1-C10-alquila, OR13, NH2, N(R13)(R14), (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; ou R5 e R6 são unidos para formar uma (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída ou um anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído; ou R5’ e R6’ são unidos para formar uma (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída ou um anel (C3-C8)-heterocíclico substituído ou não substituído; sendo que as substituições são selecionadas a partir de: C1-C14-halo-alquila linear ou ramificada, C1-C14-alcóxi linear ou ramificado, C1-C14-alquenila linear ou ramificada, NO2, OH, OR13, COOH, NH2, C1-C14- alquil-amino, C1-C14-dialquil-amino, NR13R14, F, Cl, Br, I, CN, -OCF3, -COR13, -COOR13, -OCOOR13, -OCONR13R14, -(C1- C8)-alquileno-COOR13, -SH, -SR13, -(C1-C8)-alquila, - NR13R14, -CONR13R14, N3, S(O)R13 e S(O)2R13; ou isômero geométrico, isômero óptico, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró- droga, variante isotópica, PROTAC, polimorfo ou cristal do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que A é uma fenila ou um isoxazol; m e m’ são, cada um de maneira independente, 1 ou 2; R17 e R17’ são, cada um de maneira independente, H, F, Cl, Br, I, CN, CH3, CF3 ou NO2; Q1 é CH e Q2 é CH ou CH2; R5 e R6 são, cada um de maneira independente, H, OH, R15-OH, CH2-OH, COOH, C1-C10 alquila, iPr, OR13, OMe, NH2, N(R13)(R14), N(CH3)2, ou R5 e R6 são unidos para formar uma (C3-C8)-cicloalquila substituída ou não substituída, uma ciclopropila, um anel (C3-C8)- heterocíclico substituído ou não substituído ou uma morfolina; R2 e R2’ são, cada um de maneira independente, H, CF3, CN, Cl, NO2, R4 e R4’ são, cada um de maneira independente, H ou Cl; G é C e T é O, ou G=T é SO2; R13 é H, OH, metila, metóxi-etila, fenila, piridila ou C(O)- CH3, R14 é H ou metila; R7 e R8 são, cada um de maneira independente, C1-C10-alquila linear ou ramificada, substituída ou não substituída, uma metila, uma propil- azida ou uma propinila; R8 é uma metila; ou uma combinação de tais.
8. Composto, de acordo com as reivindicações 6-7, caracterizado pelo fato de que é representado pelas seguintes estruturas: Nome do composto Estrutura B9
B10 B11 Cl Cl
O B12 N
O Cl Cl B13 B14
B15 B16 Cl Cl
O B17 N
O
O Cl Cl B23 B24
B25
N H Cl
O N B26 O Cl Cl Cl B27 Cl Cl
O
H
N B28 N
O Cl Cl B29
Cl Cl
O O B30 N N
H
O Cl Cl Cl Cl
O B32 N
N
O Cl Cl Cl Cl
O
O D1 S
N
O
O Cl Cl B4 B5
B6 B7 B1
O
NC N CN B8
O
O NH
HO
AA
CA
E1
BA B3 B2 C1
F1 G1 H1
O B1-11 NC N CN
O NH2 C1-7
O
NC N CN C1-8
O
HN O Br
O
NC N CN B2-7
O
HN O Br ou isômero geométrico, isômero óptico, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, tautômero, hidrato, N-óxido, pró- droga, variante isotópica, PROTAC, polimorfo ou cristal do mesmo.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto é um inibidor de degradação de proteína, um inibidor de UPS, um modulador de autofagia, um indutor de UPR, em que o composto induz o estresse proteotóxico e UPR por modulação de vias de degradação de proteínas e rompimento da homeostase de proteínas, o composto induz a acumulação de proteínas poli- ubiquitinadas em células tratadas com ele, o composto rompe o fluxo autofagossomal em células tratadas com ele, o composto induz a resposta de proteínas desdobradas (UPR) em células tratadas com ele ou qualquer combinação dos mesmos.
10. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender o composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-9 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por ser para aplicação no tratamento, supressão, redução da severidade, redução do risco de desenvolver ou inibição de câncer, um distúrbio de células do plasma, uma malignidade hematológica não de células do plasma, uma condição hematológica, uma malignidade deficiente de SMARCB1, uma doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD), um mieloma múltiplo, ou qualquer combinação de tais.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir da lista de: mieloma múltiplo, leucemia, rabdomiossarcoma alveolar, melanoma, linfoma, astrocitoma, sarcoma sinovial bifásico, carcinoma de bexiga, câncer ósseo, câncer de mama, adenocarcinoma de ceco, câncer cervical, câncer do SNC, câncer de cólon, câncer colo-retal, adenocarcinoma duodenal, rabdomiossarcoma embrionário, câncer endometrial, sarcoma epitelióide, fibrossarcoma, câncer gástrico, adenocarcinoma gástrico de células em anel de sinete, coriocarcinoma gestacional, glioblastoma, carcinoma medular da glândula tireóide hereditário, carcinoma de células escamosas hipofaringeanas, carcinoma dutal invasivo, lipossarcoma, câncer de pulmão, neuroblastoma, osteossarcoma, câncer ovariano, câncer uterino, câncer pancreático, carcinoma de células renais papilares, câncer de próstata, adenocarcinoma retal, meduloblastoma, câncer renal, carcinoma embrionário testicular e carcinoma de células escamosas da língua; em que o distúrbio de células do plasma é gamopatia monoclonal de significado indeterminado
(MGUS), mieloma múltiplo latente (SMM), mieloma de células do plasma assintomáticas, mieloma múltiplo (MM), macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), amiloidose de cadeia leve de imunoglobulina (AL), síndrome de POEMS, leucemia de células do plasma (PC), ou plasmacitoma, preferivelmente em que o distúrbio de células do plasma é maligno; em que a malignidade hematológica não de células do plasma é Linfoma de não Hodgkin de células B (NHL), tal como linfoma de células do manto (MCL); em que a condição hematológica é amiloidose AL, doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD) ou combinação das mesmas; e/ou em que a PTLD é PTLD polimórfica ou PTLD monomórfica ou PTLD do tipo linfoma de Hodgkin clássico.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer precoce, câncer avançado, câncer invasivo, câncer metastático, câncer resistente a drogas ou qualquer combinação dos mesmos; em que o indivíduo tinha sido previamente tratado com quimioterapia, imunoterapia, radioterapia, terapia biológica, intervenção cirúrgica ou qualquer combinação das mesmas; em que o composto é administrado em combinação com uma terapia anti-câncer, preferivelmente em que a terapia anti-câncer é quimioterapia, imunoterapia, radioterapia, terapia biológica, intervenção cirúrgica ou qualquer combinação das mesmas; ou qualquer combinação das mesmas.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizado pelo fato de ser para aplicação na supressão, redução ou inibição de crescimento de tumor.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o tumor é um tumor sólido e/ou um tumor deficiente de SMARCB1.
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