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BR112020013733A2 - composições e métodos para tratar doenças metabólicas - Google Patents

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BR112020013733A2
BR112020013733A2 BR112020013733-2A BR112020013733A BR112020013733A2 BR 112020013733 A2 BR112020013733 A2 BR 112020013733A2 BR 112020013733 A BR112020013733 A BR 112020013733A BR 112020013733 A2 BR112020013733 A2 BR 112020013733A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pyy
fact
inhibitor
dpp
inhibitors
Prior art date
Application number
BR112020013733-2A
Other languages
English (en)
Inventor
Andres Acosta
Thomas VASICEK
Original Assignee
Gila Therapeutics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gila Therapeutics, Inc. filed Critical Gila Therapeutics, Inc.
Publication of BR112020013733A2 publication Critical patent/BR112020013733A2/pt

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Abstract

A presente invenção refere-se a composições que compreendem peptídeos de saciedade (por exemplo, PYY, PYY (3-36), GLP-1, oxintomodulina e colecistoci-nina) e inibidores de DPP-IV, e métodos para tratar doenças metabólicas com tais composições.

Description

“COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA TRATAR DOENÇAS METABÓLICAS”
[001]Todas as referências aqui citadas, incluindo, mas não se limitando a pa- tentes e pedidos de patentes, são incorporadas por referência na sua totalidade.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[002]Este pedido reivindica prioridade a, e benefício do Pedido Provisório U.S. 62/615.262 depositado em 9 de janeiro de 2018, que é incorporado por referên- cia na sua totalidade.
FUNDAMENTOS
[003]A prevalência de obesidade continua a aumentar em todo o mundo [1].
Nos Estados Unidos, 69% dos adultos estão com sobrepeso ou obesos [2]. No en- tanto, ainda existe uma falta de tratamentos eficazes, não invasivos e de longo prazo para a obesidade. A atual abordagem “um tratamento serve para todos” da obesida- de está associada à eficácia e resultados altamente variáveis [3].
[004]PYY (3-36) é um agonista do receptor Y (por exemplo, receptor Y2) li- berado pelas células intestinais em resposta à alimentação. O peptídeo YY (PYY) (3- 36) é um hormônio intestinal de saciedade liberado pós-prandialmente, principal- mente pelo intestino. A secreção de PYY (3-36) está relacionada à ingestão calórica e induz saciedade ao atuar nos receptores Y2 no núcleo arqueado do hipotálamo.
Recentemente, verificou-se que PYY humano e murino (3-36) está presente na sali- va e sua concentração está correlacionada à sua concentração no plasma. Os re- ceptores de PYY (3-36) e Y2 são expressos nas células gustativas na papila circun- valada da língua [4]. Em camundongos, a terapia de aumento agudo com PYY sali- var (3-36) induz maior saciedade demonstrada por estudos comportamentais de ali- mentação e pela ativação de c-Fos no núcleo arqueado do hipotálamo. O aumento agudo de PYY salivar (3-36) resultou em uma diminuição na ingestão de alimentos em uma hora de uma maneira dependente de dose. A superexpressão crônica de
PYY salivar (3-36) usando um gene mediado por vetor viral entregue (controle de rAAV-PYY vs rAAV-GFP) nas glândulas salivares submandibulares produziu um aumento crônico duplo de PYY (3-36) em saliva por 22 semanas [4]. Isso resultou em uma diminuição significativa na ingestão semanal de alimentos e uma perda de peso corporal de 23% em 8 semanas após a entrega do vetor, em comparação com um controle. PYY (3-36) induz saciedade através da saliva e dos receptores das cé- lulas gustativas [5,6].
[005]As incretinas, tal como o peptídeo 1 do tipo glucagon (GLP-1), aumen- tam o controle glicêmico, impedem o esvaziamento gástrico e aumentam a sacieda- de em pacientes saudáveis e em diabéticos [7-9]. Os agonistas de GLP-1 e GLP-1 reduzem os níveis de glicose em jejum e pós-prandial, via aumento da secreção de insulina do pâncreas e gliconeogênese reduzida no fígado.
[006]Exenatida (Exendina-4) é um peptídeo de 39 aminoácidos produzido na glândula salivar do lagarto Monstro de Gila. Sua sequência de aminoácidos compar- tilha 53% de identidade com GLP-1, mas sua meia-vida é prolongada devido à sua resistência ao colapso rápido pela dipeptidil peptidase 4 (DPP-IV), o mecanismo normal para a inativação de GLP-1. Exenatida, em formulações diárias e semanais, foi aprovado pela FDA para tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 2, em que o tratamento com metformina ou sulfonilureias controla inadequadamente a condição do paciente. Agonistas do receptor de GLP-1 também retardam o esvazi- amento gástrico e diminuem a ingestão de alimentos em 19% [10-12]. Os efeitos do exenatida no esvaziamento gástrico estão temporalmente associados à redução da glicemia pós-prandial em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 [13].
[007]Inibidores de DPP-IV foram desenvolvidos para aumentar os níveis cir- culantes de GLP-1 endógeno e para tratar a hiperglicemia. Enquanto os inibidores de DPP-IV e os agonistas do receptor de GLP-1 resistentes a DPP-IV têm efeitos semelhantes sobre a glicemia, os inibidores de DPP-IV, isoladamente, não têm efei-
to no peso corporal ou na perda de peso. Em contraste, os agonistas do receptor GLP-1 têm um efeito variável significativo na perda de peso e na ingestão de alimen- tos. Por exemplo, estudos com agonistas do receptor GLP-1 mostraram um efeito inexplicável e altamente variável na perda de peso. Assim, o tratamento com exena- tida, 5 μg SQ duas vezes ao dia, resultou em perda de peso que variou de 2,0 ± 2,8 a 5,1 ± 0,5 kg em estudos de 12 a 24 semanas [14].
[008]Anteriormente, foi sugerido o uso de inibidores de DPP-IV em combina- ção com tratamentos para perda de peso. No entanto, os inibidores de DPP-IV deve- riam ser administrados após terapia prolongada para perda de peso. WO 2011/138421. Além disso, a administração oral de terapia para perda de peso em combinação com inibidores de DPP-IV não foi ensinada ou sugerida. Id.
SUMÁRIO
[009]Aspectos aqui descritos fornecem composições e métodos para tratar distúrbios metabólicos (por exemplo, obesidade, diabetes, açúcar elevado no san- gue). Foi demonstrado que a entrega oral local de PYY (3-36) reduz a ingestão de alimentos e aumenta a saciedade. Vide, por exemplo, a patente U.S. número
9.492.505. No entanto, é desejável melhorar a atividade de PYY (3-36) em relação ao tratamento de distúrbios metabólicos. Também é desejável reduzir a dose de PYY (3-36) requerida para tratar distúrbios metabólicos combinando PYY (3-36) com outros tratamentos que proporcionam um efeito combinado, aditivo ou sinérgico.
[010]Em um aspecto, composições compreendendo PYY (3-36) e um inibi- dor de DPP-IV são providas, em que a quantidade de PYY (3-36) na composição não é maior que cerca de 250 ng. Aspectos adicionais fornecem composições far- macêuticas compreendendo PYY (3-36), um inibidor de DPP-IV, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Neste aspecto, a composição farmacêutica é adaptada para entrega oral local.
[011]Ainda outro aspecto fornece métodos de tratamento de uma doença metabólica em um objeto por entrega oral local de PYY (3-36) ao objeto e adminis- tração de um inibidor de DPP-IV ao objeto.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[012]Antes de descrever um aspecto exemplar aqui descrito, deve ser en- tendido que a invenção não se limita aos detalhes das etapas de construção ou pro- cesso estabelecidas na descrição a seguir. Os aspectos aqui descritos são capazes de ser praticados ou realizados de várias maneiras.
[013]Doenças metabólicas ou síndrome metabólica refere-se a doenças que aumentam o risco de doenças associadas, relacionadas a ou causadas por metabo- lismo anormal (por exemplo, diabetes, doenças cardíacas e derrame e incluem obe- sidade, açúcar elevado no sangue, doença hepática gordurosa, SOP (síndrome dos ovários policísticos), e esclerose múltipla). A falta de procedimentos eficazes e não invasivos de longo prazo para distúrbios metabólicos estimulou a busca de peque- nas moléculas capazes de tratar essas condições com efeitos colaterais mínimos.
Enquanto várias terapêuticas de moléculas pequenas estão atualmente no mercado, sua eficácia é relativamente baixa e os perfis de segurança são inferiores ao ideal.
Por outro lado, hormônios humanos naturais responsáveis pela regulação do meta- bolismo da fome, saciedade e energia na fisiologia normal, e seus análogos, como aqui descrito, podem ser usados para tratar essas doenças.
[014]Atualmente, não há explicação para a falta de eficácia dos inibidores de DPP-IV na perda de peso e ingestão de alimentos. No entanto, essa falta de eficácia sugere que os inibidores de DPP-IV estão afetando outras vias de ingestão de ali- mentos. Sem estar limitado à teoria, hipotetizamos que os inibidores de DPP-IV fa- lham em induzir perda de peso e diminuir a ingestão de alimentos devido à inibição da ativação de, por exemplo, PYY (1-36) a PYY (3-36). PYY (3-36) é um forte indutor de saciedade, enquanto PYY (1-36) não.
[015]Embora PYY (3-36) seja um forte indutor de saciedade, a administração de PYY (3-36) e inibidor de DPP-IV pode resultar em um aumento sinérgico da saci- edade, perda de peso e diminuição da ingestão de alimentos, como aqui descrito.
[016]Os agonistas do receptor de GLP-1, inibidores de DPP-IV e PYY (3-36) e análogos têm sido utilizados com sucesso limitado no tratamento de distúrbios me- tabólicos. Os resultados terapêuticos com agonistas do receptor de GLP-1 para dia- betes mellitus (DM) e obesidade são altamente variáveis e resultam em efeitos cola- terais significativos. Embora os inibidores de DPP-IV tenham menos efeitos colate- rais, seu uso não parece induzir a perda de peso e atualmente são indicados exclu- sivamente para DM tipo 2. Além disso, PYY e análogos administrados sistemicamen- te tendem a estar associados a efeitos colaterais graves, como náusea e vômito.
[017]Aspectos aqui descritos fornecem composições que compreendem combinações de pequenas moléculas (por exemplo, moléculas menores que 900 Daltons). Em certos aspectos, essas composições podem ser usadas para tratar do- enças metabólicas (por exemplo, obesidade, diabetes, açúcar elevado no sangue, etc.). As composições podem ter atividade aditiva, sinérgica ou aumentada em com- paração com cada uma das partes de componentes isoladamente. Em aspectos adi- cionais, doses mais baixas de cada parte de componente dessas composições po- dem ser usadas para reduzir, melhorar ou tratar condições em pacientes com mais eficácia do que pacientes não tratados.
[018]Em um aspecto, são fornecidas composições compreendendo PYY (3- 36) e um inibidor de DPP-IV, em que a quantidade de PYY (3-36) na composição não é maior que cerca de 250 ng. Em outro aspecto, a quantidade de PYY (3-36) na composição não é maior que cerca de 1 mg ou cerca de 10 mg.
[019]Em um aspecto, o termo "PYY (3-36)" ou "PYY-3-36 nativo" refere-se a aminoácidos 3-36 das moléculas de PYY humano, com a seguinte sequência de aminoácidos: {NH2}-ILE-LYS-PRO-GLU-ALA-PRO-GLY-GLU-ASP-ALA-SER-PRO-GLU-
GLU-LEU-ASN-ARG-TYR-TYR-ALA-SER-LEU-ARG-HIS-TYR-LEU-ASN-LEU-VAL- THR-ARG-GLN-ARG-TYR-{COOH}.
[020]PYY nativo (3-36) é processado pós-traducionalmente a partir de um peptídeo precursor codificado pela seguinte sequência de ácido nucleico de mRNA (posições 632 - 733 (negrito abaixo)) que codifica o peptídeo maduro: 1 gcccctggag gaactgaacc cactatcggt catggggccg agactaaatg tggcgggttg 61 tctttaatct gctgccaaga ggaaactcat tcaggcaagt tcagcccttt atgaggaatt 121 cccctgtggt cacattccaa ttcctggacc tgctgccacc ctcagaactg catgctcctt 181 cttcagactt tctaagaatg actcaggtca ttggtggagt gaagtcaaga tttccaactc 241 agtcacctga agagatggag ataccattca tggagctgga ggtccctgga gatttgggaa 301 ttcagataac aagctaagat aaggagt ttg cctacctctg tcctagagcg aagcctgagc 361 cttgggcgcg cagcacacca caagtatctg ttactgtgtt ttgcagaagc ttcaggcggg 421 gatataagcc ccacaaggaa agcgctgagc agaggaggcc tcagcttgac ctgcggcagt 481 gcagcccttg ggacttccct cgccttccac ctcctgctcg tctgcttcac aagctatcgc 541 tatggtgttc gtgcgcaggc cgtggcccgc cttgaccaca gtgcttctgg ccctgctcgt 601 ctgcctaggg gcgctggtcg acgcctaccc catcaaaccc gaggctcccg gcgaagacgc 661 ctcgccggag gagctgaacc gctactacgc ctccctgcgc cactacctca acctggtcac 721 ccggcagcgg tatgggaaaa gagacggccc ggacacgctt ctttccaaaa cgttcttccc 781 cgacggcgag gaccgccccg tcaggtcgcg gtcggagggc ccagacctgt ggtgaggacc 841 cctgaggcct cctgggagat ctgccaacca cgcccacgtc atttgcatac gcactcccga 901 ccccagaaac ccggattctg cctcccgacg gcggcgtctg ggcagggttc gggtgcggcc 961 ctccgcccgc gtctcggtgc ccccgccccc tgggctggag ggctgtgtgt ggtccttccc 1021 tggtcccaaa ataaagagca aattccacag aaacggaaaa aaaaaaaaa
[021]Em outro aspecto, o termo "PYY (3-36)" adicionalmente compreende análogos ou variantes de PYY nativo (3-36) que retêm pelo menos cerca de 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 100% da atividade biológica de PYY nativo (3-36). Nesse aspecto, o termo "variantes" refere-se a modificações ou substituições de um ou mais aminoácidos de PYY nativo (3-36). Substituição de um aminoácido refere-se à substituição de um aminoácido por outro aminoácido. Em um aspecto, um aminoáci- do pode ser substituído por um amino com um grupo lateral semelhante (por exem- plo, ácido, básico, neutro). O termo "atividade biológica" refere-se à ativação dos receptores Y por uma ou mais moléculas pequenas descritas aqui, produzindo um efeito, local ou sistemicamente, na ingestão de alimentos, função gastrointestinal ou atividade do sistema nervoso central.
[022]Análogos ou variantes de PYY (3-36) incluem, por exemplo, os análo- gos ou variantes de PYY, como descrito, por exemplo, na Patente U.S. Número
8.217.001, Michel et al., Dipeptidyl peptidase IV inhibitors in diabetes; more than inhibition of glucagon-like peptide-1 metabolism? Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol (2008) 377:205-207; e Niida et al., Antiobesity and emetic effects of a short-length peptide YY analog and its PEGylated and alkylated derivatives, Bioor- ganic & Medicinal Chemistry (2017) (S0968-0896) (Epub ahead of print), que são incorporados por referência aqui na sua totalidade. Nos aspectos descritos neste documento, PYY (3-36) pode ser substituído por um ou mais análogos de PYY, ou por um ou mais dos seguintes itens no lugar de ou além de PYY, PYY (3-36) ou ou- tros análogos de PYY: GLP-1, oxitomodulina e inibidor de colecistocinina acetil-CoA carboxilase-(ACC), um inibidor de diacilglicerol O-aciltransferase 1 (DGAT-1), inibi- dores de monoacilglicerol O-aciltransferase, um inibidor de fosfodiesterase (PDE)- 10, um inibidor de fosfodiesterase (PDE)-10, uma sulfonilureia, uma meglitinida, um inibidor de α-amilase, um inibidor de α-glucosídeo hidrolase, um inibidor de α- glucosidase, um agonista de PPARγ, um agonista de PPAR α/γ, uma biguanida, um modulador de peptídeo 1 do tipo glucagon (GLP-1), liraglutida, albiglutida, exenatida, albiglutida, lixisenatida, dulaglutida, semaglutida, um inibidor de proteína tirosina fos- fatase-1B (PTP-1B), ativador deSIRT-1, um inibidor de dipeptidil peptidease IV (DPP-IV), um secreatagogo de insulina, um inibidor de oxidação de ácidos graxos,
um antagonista A2, um inibidor c-jun amino-terminal quinase (JNK), atividade da glucoquinase (GKa), insulina, um mimético de insulina, um inibidor de fosforilase do glicogênio, um agonista do receptor VPAC2, inibidores de SGLT2, um modulador do receptor de glucagon, moduladores GPR119, derivados ou análogos de FGF21, mo- duladores do receptor de TGR5, moduladores do receptor de GPBAR1, agonistas de GPR40, moduladores de GPR120, ativadores do receptor de ácido nicotínico de alta afinidade (HM74A), inibidores de SGLT1, inibidores ou moduladores de enzimas de carnitina palmitoil transferase, inibidores de 1,6-difosfatase de frutose, inibidores de aldose redutase, inibidores de receptor de mineralocorticoide, inibidores de TORC2, inibidores de CCR2 e/ou CCR5, inibidores de isoformas de PKC (por exemplo, PKCα, PKCβ, PKCγ), inibidores de sintetase de ácidos graxos, inibidores de serina palmitoil transferase, moduladores de GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, proteína 4 de ligação ao retinol, receptor de glicocorticóides, receptores de somatostaína, inibidores ou moduladores de PDHK2 ou PDHK4, inibidores de MAP4K4, moduladores de família IL1, incluindo IL1beta, inibidores de HMG-CoA redutase, inibidores de esqualeno sintetase, fibratos, sequestrantes de ácidos bilia- res, inibidores de ACAT, inibidores de MTP, inibidores de lipooxigenase, inibidores de absorção de colesterol, moduladores de PCSK9 , inibidores de proteína de trans- ferência de colesteril éster e moduladores de RXRα, GIP e agonistas de GIP, amilina e agonistas de amilina, moduladores de grelina (por exemplo, inibidores) e leptina e agonistas de leptina, polipeptídeo pancreático (PP), calcitonina, OXM, neuropeptídeo Y (NPY), hormônio de crescimento humano, prolactina, ocitocina, hormônio bovino do crescimento, hormônio porcino do crescimento, grelina, e glucagon e análogos e variantes dos mesmos.
[023]Nos aspectos aqui descritos, o inibidor de DPP-IV é selecionado a partir do grupo que consiste em sitagliptina, linagliptina, sitagliptina/metformina, fosfato de sitagliptina, linagliptina/metformina, sinvastatina, sinvastatina/sitagliptina, ildagliptina,
saxagliptina, inagliptina, emigliptina, logliptina, relagliptina, marigliptina, omarigliptina, vogliptina e utogliptina. Em outro aspecto, o termo inibidor de DPP-IV refere-se a uma pequena molécula capaz de inibir ou reduzir a atividade da dipeptidil peptidase- IV.
[024]A dosagem para o inibidor de DPP-IV pode ser qualquer dosagem ade- quada com base na condição e no paciente, por exemplo, de cerca de 2,5 mg a 100 mg, dependendo do inibidor de DPP-IV. Vide, por exemplo, [23-32]. Por exemplo, a dose para fosfato de sitagliptina pode ser de cerca de 25-100 mg, a dose para saxa- gliptina pode ser de cerca de 2,5-5 mg, a dose para linagliptina pode ser de cerca de 5 mg, a dose para alogliptina pode ser de cerca de 6,25-25 mg.
[025]Outros aspectos fornecem uma composição farmacêutica compreen- dendo PYY (3-36) e um inibidor de DPP-IV e um excipiente farmaceuticamente acei- tável. O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a um ingrediente não ativo que é aceito ou aprovado para uso em preparações farmacêuticas huma- nas ou animais. Em certos aspectos, um excipiente farmaceuticamente aceitável é aprovado pelas autoridades reguladoras para uso em produtos farmacêuticos huma- nos ou animais.
[026]Em outro aspecto, PYY (3-36) está presente na composição em uma concentração de cerca de 150 picogramas pg/ml a cerca de 10 mg/ml, 150 pg/ml a cerca de 5 mg/ml, 150 pg a cerca de 2,5 mg/ml, 150 pg a cerca de 1 mg/ml e/ou 150 pg a cerca de 1 ng/ml. Em outro aspecto, um inibidor de DPP-IV está presente em qualquer dose adequada de cerca de 5 mg a 100 mg por dia. Vide, por exemplo, Deacon et. al., Comparative review of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and sul- phonylureas, Diabetes, Obesity and Metabolism 18: 333–347, 2016.
[027]Em outro aspecto, a composição farmacêutica compreende PYY (3-36), um inibidor de DPP-IV e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em um aspec- to, a composição farmacêutica é adaptada para entrega oral local. Em outro aspecto,
a composição farmacêutica compreende um peptídeo de saciedade (por exemplo, GLP-1, oxintomodulina e colecistoquinina), um inibidor de DPP-IV e um excipiente farmaceuticamente aceitável. O termo "adaptado para entrega local" refere-se a uma formulação farmacêutica que pode preferivelmente entregar PYY (3-36) à cavidade oral ou, mais especificamente, à língua. Em outro aspecto, o PYY (3-36) é entregue na língua e se liga a um receptor Y (por exemplo, o receptor Y2).
[028]O termo "liga" refere-se a uma associação entre PYY (3-36) ou uma porção da molécula PYY (3-36) e um receptor Y através de uma ligação química (por exemplo, iônica, covalente ou hidrofóbica) ou outra associação química ou não química entre PYY (3-36) ou uma porção dele e um receptor Y, em que uma respos- ta biológica é induzida pela associação entre PYY (3-36) e o receptor Y. Vide, por exemplo, Doods, Receptor binding profiles of NPY analogues and fragments in diffe- rent tissues and cell lines, Peptides. 1995;16(8):1389-94.
[029]Em outro aspecto, são fornecidos métodos de tratamento de uma do- ença metabólica em um objeto. Nesse aspecto, o objeto pode ser tratado pela admi- nistração de PYY (3-36) (ou um análogo ou variante) e um inibidor de DPP-IV ao objeto. Em um aspecto, o PYY (3-36) pode ser entregue a um objeto em necessida- de de tratamento via entrega oral local. O inibidor de DPP-IV pode ser administrado, por exemplo, aproximadamente ao mesmo tempo, sequencialmente, antes ou de- pois de PYY (3-36).
[030]Em um outro aspecto, PYY (3-36) é entregue na língua. Nesse aspecto, o PYY (3-36) pode se ligar à língua e transmitir um sinal ao cérebro através de um receptor (por exemplo, receptor Y). Em outro aspecto, o PYY (3-36) pode ser admi- nistrado sistemicamente por qualquer via de administração adequada (por exemplo, oral, parentérica, intravenosa, etc.).
[031]Em outro aspecto, a composição adicionalmente compreende um inibi- dor de DPP-IV (por exemplo, sitagliptina, linagliptina, sitagliptina/metformina, fosfato de sitagliptina, linagliptina/metformina, sinvastatina, sinvastatina/sitagliptina, ildaglip- tina, axagliptina, inagliptina, emigliptina, logliptina, relagliptina, marigliptina, omari- gliptina, vogliptina e utogliptina).
[032]Em ainda outro aspecto, a composição adicionalmente compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, diluentes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, deslizantes, acidificantes, surfactantes, géis, cremes, es- pumas, pastas e solventes), em que a composição farmacêutica é adaptada para entrega oral local (por exemplo, na língua, a um receptor na língua (por exemplo, receptor Y)).
[033]Em um aspecto, a composição pode ser incorporada em qualquer for- ma de dosagem adequada (por exemplo, uma pastilha, um material dissolúvel, uma folha plana dissolúvel, goma de mascar ou uma bala sólida ou semissólida, compri- mido, comprimido de desintegração oral, trocisco, tira de filme oral, partículas liofili- zadas, partículas secas por pulverização, etc.).
[034]Em outro aspecto, a composição pode ser incorporada em uma formu- lação líquida (por exemplo, emulsão, xarope, elixir, suspensão ou solução). Em um aspecto adicional, a composição pode ser incorporada em um spray para adminis- tração oral, ou gotas para administração oral. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, em que o referido farmacêutico (....)
[035]Outros aspectos fornecem métodos de administração de PYY (3-36) (ou análogos ou variantes) a um objeto e administração de inibidor de DPP-IV ao objeto. Em outro aspecto, a composição pode ser administrada via entrega oral local ou sistemicamente ao objeto.
[036]Em ainda outro aspecto, o PYY (3-36) pode ser administrado ao objeto aproximadamente ao mesmo tempo que o inibidor de DPP-IV. Em outro aspecto, o inibidor de PYY (3-36) e DPP-IV podem ser administrados juntos, sequencialmente ou em qualquer ordem adequada (por exemplo, PYY (3-36) antes do inibidor de
DPP-IV, PYY (3-36) após o inibidor de DPP-IV).
[037]Outros aspectos fornecem métodos de tratamento de doenças metabó- licas em um objeto. Em outro aspecto, a doença metabólica pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em obesidade, açúcar elevado no sangue, diabetes, doença hepática gordurosa, pressão alta, SOP e esclerose múltipla. Nesses aspec- tos, "tratamento" ou "tratar" refere-se à administração ou prescrição de PYY (por exemplo, PYY (3-36) ou análogo de PYY, peptídeo de saciedade) e um inibidor de DPP-IV a um paciente com a doença metabólica indicada.
[038]Os aspectos aqui descritos fornecem composições compreendendo PYY (3-36) e um inibidor de DPP-IV, em que PYY (3-36) está presente em uma con- centração de cerca de 150 pg/ml a cerca de 10 mg/ml, 150 pg/ml a cerca de 5 mg/ml, 150 pg/ml a cerca de 2,5 mg/ml, 150 pg/ml a cerca de 1 mg/ml e 150 pg/ml a cerca de 1 ng/ml.
[039]Em outro aspecto, o inibidor de DPP-IV é selecionado a partir do grupo que consiste em sitagliptina, linagliptina, sitagliptina/metformina, fosfato de sitaglipti- na, linagliptina/metformina, sinvastatina, sinvastatina/sitagliptina, ildagliptina, saxa- gliptina, inagliptina, emigliptina, logliptina, relagliptina, marigliptina, omarigliptina, vo- gliptina e utogliptina.
[040]Outros aspectos fornecem composições farmacêuticas compreendendo PYY (3-36), um inibidor de DPP-IV e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica é adaptada para entrega oral local. O termo "adap- tado para entrega oral local" refere-se à entrega na cavidade oral (por exemplo, bo- ca, língua e bochecha), em que a entrega de PYY (3-36) na cavidade oral de um objeto não altera substancialmente a concentração de PYY (3-36) no plasma san- guíneo do objeto. Em outros aspectos, a quantidade de PYY (3-36) nas composi- ções farmacêuticas não é maior que cerca de 250 ng, 1 mg ou 10 mg. Ainda em ou- tro aspecto, a quantidade de inibidor de DPP-IV na composição farmacêutica é de cerca de 2,5 mg a cerca de 100 mg.
[041]Em outro aspecto, o PYY (3-36) na composição farmacêutica é entre- gue a uma língua do objeto. Nesse aspecto, o PYY (3-36) pode se ligar a um recep- tor na língua (por exemplo, o receptor Y2).
[042]Ainda em outro aspecto, a composição farmacêutica compreende uma pastilha. Nesse aspecto, a pastilha pode compreender um material dissolúvel. Em um aspecto adicional, a pastilha compreende uma folha plana dissolúvel, ou bala sólida ou semissólida. Em outro aspecto, a composição farmacêutica está na forma de goma de mascar.
[043]Em outro aspecto, a composição é uma formulação líquida selecionada a partir do grupo que consiste em: uma emulsão, um xarope, um elixir, uma suspen- são ou uma solução.
[044]Em um aspecto adicional, a formulação líquida está na forma de um spray ou gotas para administração oral.
[045]Os aspectos descritos neste documento fornecem métodos de trata- mento de uma doença metabólica em um objeto, administrando PYY (3-36) ao obje- to e administrando um inibidor de DPP-IV ao objeto. Em um aspecto, o PYY (3-36) é administrado sistemicamente ou via entrega oral local ao objeto. Em um aspecto adicional, o inibidor de DPP-IV é administrado sistemicamente ou via entrega oral local ao objeto.
[046]Em outro aspecto, cada um do PYY (3-36) e inibidor de DPP-IV é admi- nistrado ao objeto aproximadamente ao mesmo tempo. Em um aspecto adicional, cada um do PYY (3-36) e inibidor de DPP-IV é administrado ao objeto sequencial- mente. Em ainda outro aspecto, o PYY (3-36) é administrado ao objeto antes do ini- bidor de DPP-IV. Em um aspecto adicional, o PYY (3-36) é administrado ao objeto após o inibidor de DPP-IV.
[047]Em um aspecto, o inibidor de DPP-IV é selecionado a partir do grupo que consiste em sitagliptina, linagliptina, sitagliptina/metformina, fosfato de sitaglipti- na, linagliptina/metformina, sinvastatina, sinvastatina/sitagliptina, ildagliptina, saxa- gliptina, inagliptina, emigliptina, logliptina, relagliptina, marigliptina, omarigliptina, vo- gliptina e utogliptina.
[048]Em um outro aspecto, o PYY (3-36) é entregue na língua do objeto. Em outro aspecto, o PYY (3-36) se liga a um receptor na língua (por exemplo, o receptor Y2).
[049]Em outro aspecto, a doença metabólica é selecionada a partir do grupo que consiste em obesidade, açúcar elevado no sangue, diabetes, doença hepática gordurosa, SOP e esclerose múltipla.
[050]Em um aspecto adicional, a doença metabólica é a obesidade e a in- gestão de alimentos pelo objeto é reduzida em cerca de 20% após a administração de pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV ao objeto comparado a um objeto que não recebeu tratamento.
[051]Em ainda outro aspecto, a doença metabólica é a obesidade e o peso corporal do objeto é reduzido em cerca de 5% após a administração de pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de inibidor de DPP-IV para o obje- to comparado a um objeto que não recebeu tratamento.
[052]Em outro aspecto, a doença metabólica é açúcar elevado no sangue e o açúcar no sangue é reduzido em cerca de 10% após a administração de pelo me- nos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV no objeto comparado a um objeto que não recebeu tratamento.
[053]Em um aspecto, a doença metabólica é diabetes, e a área sob a curva em um teste de tolerância à glicose é reduzida em cerca de 15% após a administra- ção de pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV ao objeto comparado a um objeto que não recebeu tratamento.
[054]Em ainda outro aspecto, a doença metabólica é diabetes e o nível de glicose no sangue em jejum do objeto é reduzido em cerca de 15% após a adminis- tração de pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de inibidor de DPP-IV ao objeto comparado a um objeto que não recebeu tratamento.
[055]Em um aspecto, a doença metabólica é diabetes, e os níveis de HbA1c no objeto são reduzidos em pelo menos cerca de 15% após a administração de pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de inibidor de DPP-IV ao objeto comparado a um objeto que não recebeu tratamento.
[056]Em um aspecto adicional, a doença metabólica é doença hepática gor- durosa e a concentração de gordura hepática é reduzida em cerca de 20% após a administração de pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de inibidor de DPP-IV ao objeto comparado a um objeto que não recebeu tratamento.
[057]Em ainda outro aspecto, a doença metabólica é a SOP, e em que os sintomas de SOP são reduzidos em cerca de 15 a 20% após a administração de pe- lo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP- IV ao objeto comparado a um objeto que não recebeu tratamento.
[058]Em um aspecto adicional, em que a doença metabólica é esclerose múltipla e os sintomas da esclerose múltipla são reduzidos em cerca de 20% após a administração de pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV ao objeto comparado a um objeto que não recebeu tratamen- to.
[059]Em outro aspecto, a doença metabólica é pressão alta e os níveis de pressão arterial sistólica e diastólica do objeto são reduzidos em cerca de 20% após a administração de pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV ao objeto comparado a um objeto que não recebeu tratamen- to.
[060]A administração de "pelo menos uma dose" de um ingrediente ativo re- fere-se à administração de uma dose adequada para reduzir os sintomas da doença metabólica. Uma dose adequada de PYY (3-36) pode incluir cerca de 250 ng, 1 mg ou 10 mg de PYY (3-36) em uma composição farmacêutica com, por exemplo, uma concentração de PYY (3-36) de cerca de 150 pg/ml a cerca de 10 mg/ml, 150 pg/ml a cerca de 5 mg/ml, 150 pg/ml a cerca de 2,5 mg/ml, 150 pg/ml a cerca de 1 mg/ml e 150 pg/ml a cerca de 1 ng/ml. Uma dose adequada de um inibidor de DPP-IV pode incluir cerca de 2,5 mg a cerca de 100 mg.
[061]A redução dos sintomas associados a uma doença metabólica refere-se a uma redução nos sintomas medidos por marcadores associados à doença indica- da (por exemplo, medidos por um teste sanguíneo, físico ou genético), conforme re- latado pelos pacientes ou como medido em uma instalação médica ou como parte de um ensaio clínico ou outro.
[062]Outros aspectos fornecem composições farmacêuticas compreendendo um primeiro ingrediente ativo, um inibidor de DPP-IV e um excipiente farmaceutica- mente aceitável, em que a composição farmacêutica é adaptada para entrega oral local.
[063]Nesse aspecto, o primeiro ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em PYY, PYY (3-36), GLP-1, oxintomodulina e colecistocinina, inibidor de acetil-CoA carboxilase-(ACC), um inibidor de diacilglicerol O- aciltransferase 1 (DGAT-1), inibidores de monoacilglicerol O-aciltransferase, um ini- bidor de fosfodiesterase (PDE)-10, um ativador de AMPK, uma sulfonilureia, um me- glitinida, um inibidor de α-amilase, um inibidor de α-glucosídeo hidrolase, um inibidor de α-glucosidase, um agonista de PPARγ, um agonista de PPAR α/γ, uma biguani- da, um modulador de peptídeo 1 do tipo glucagon 1 (GLP-1), liraglutida, albiglutida, exenatida, albiglutida, lixisenatida, dulaglutida, semaglutida, inibidor de proteína tiro- sina fosfatase-1B (PTP-1B), ativador de SIRT-1, inibidor de dipeptidil peptidease IV (DPP-IV), um secretagogo de insulina, um inibidor de oxidação de ácidos graxos, um antagonista A2, um inibidor de c-jun amino-terminal quinase (JNK), ativadores de glucoquinase (GKa), insulina, um mimético de insulina, um inibidor de fosforilase de glicogênio, um agonista de receptores VPAC2, inibidores de SGLT2, modulador de receptores de glucagon, moduladores de GPR119, derivados ou análogos de FGF21, moduladores de receptor de TGR5, moduladores de receptor de GPBAR1, agonistas de GPR40, moduladores de GPR120, ativadores do receptor de ácido ni- cotínico de alta afinidade (HM74A), inibidores de SGLT1, inibidores ou moduladores de enzimas carnitina palmitoil transferase, inibidores de frutose 1,6-difosfatase, inibi- dores de aldose redutase, inibidores de receptor de mineralocorticóides, inibidores de TORC2, inibidores de CCR2 e/ou CCR5, inibidores de isoformas de PKC (por exemplo, PKCα, PKCβ, PKCγ), inibidores de sintetase de ácidos graxos, inibidores de serina palmitoil transferase, moduladores de GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, proteína 4 de ligação a retinol, receptor de glicocorticóides, recepto- res de somatostaína, inibidores ou moduladores de PDHK2 ou PDHK4, inibidores de MAP4K4, moduladores da família IL1 incluindo IL1 beta, inibidores de HMG-CoA redutase, inibidores de esqualeno sintetase, fibratos, sequestrantes de ácidos bilia- res, inibidores de ACAT, inibidores de MTP, inibidores de lipooxigenase, inibidores de absorção de colesterol, moduladores de PCSK9, inibidores de proteína de trans- ferência de colesteril éster e moduladores de RXRα, agonistas de GIP e GIP, amilina e agonistas de amilina, moduladores de grelina (por exemplo, inibidores) e leptina e agonistas de leptina, polipeptídeo pancreático (PP), calcitonina, OXM, neuropeptídeo Y (NPY), hormônio de crescimento humano, prolactina, ocitocina, hormônio de cres- cimento bovino, hormônio de crescimento porcino, grelina, e glucagon, e análogos e variantes dos mesmos.
[064]Quando a doença metabólica é a obesidade, a ingestão de alimentos pelo objeto é reduzida em pelo menos cerca de 20% após pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV comparado a um obje- to que não recebeu tratamento. Em outro aspecto, o peso corporal do objeto é redu-
zido em pelo menos cerca de 5% após pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV comparado a um objeto que não rece- beu tratamento. Nos aspectos aqui descritos, o termo "objeto" refere-se a um animal (por exemplo, humano, não humano) em necessidade de tratamento para a doença ou condição indicada.
[065]Quando a doença metabólica é açúcar elevado no sangue (por exem- plo, pré-diabetes), o nível de açúcar no sangue (por exemplo, glicose) é reduzido em pelo menos cerca de 10% após pelo menos uma dose de PYY (3-36) e em pelo me- nos uma dose de um inibidor de DPP-IV comparado a um objeto que não recebeu tratamento. Em outro aspecto, o nível de glicose no sangue em jejum é reduzido em pelo menos cerca de 10% após pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV comparado a um objeto que não recebeu trata- mento.
[066]Quando a doença metabólica é diabetes, a área sob a curva (AUC) em um teste de tolerância à glicose é reduzida em pelo menos cerca de 15% após pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV comparado a um objeto que não recebeu tratamento. Em outro aspecto, os níveis de HbA1c são reduzidos em pelo menos cerca de 15% após pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV comparado a um obje- to que não recebeu tratamento.
[067]Quando a doença metabólica é doença hepática gordurosa, a concen- tração de gordura hepática é reduzida em pelo menos cerca de 20% após pelo me- nos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV comparado a um objeto que não recebeu tratamento. Nesse aspecto, a concentra- ção de gordura no fígado pode ser medida por, por exemplo, biópsia hepática, ul- trassom, ressonância magnética (ressonância magnética) e elastografia.
[068]Quando a doença metabólica é SOP, os sintomas são reduzidos em pelo menos cerca de 15 a 20% após pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV comparado a um objeto que não rece- beu tratamento. Nesse aspecto, os sintomas exemplares incluem, mas não estão limitados a, perfil hormonal (por exemplo, testes de função da tireóide, níveis séricos de prolactina e um índice de androgênio livre (definido como testosterona total divi- dida pela globulina de ligação ao hormônio sexual [SHBG] × 100, para obter um ní- vel calculado de testosterona livre), proporção de LH2FsH e nível de testosterona).
[069]Quando a doença metabólica é esclerose múltipla, os sintomas são re- duzidos em pelo menos cerca de 20% após pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV comparado a um objeto que não recebeu tratamento. Nesse aspecto, os sintomas incluem, mas não estão limitados a, Compósitos Funcionais de Esclerose Múltipla. Vide, por exemplo, Cutter et al., Development of a multiple sclerosis functional composite as a clinical trial outcome measure, Brain, Maio de 1999;122 (Pt 5):871-82.
[070]Quando a doença metabólica é pressão alta, os níveis de pressão arte- rial sistólica e diastólica são reduzidos em pelo menos cerca de 20% após pelo me- nos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV comparado a um objeto que não recebeu tratamento. Nesse aspecto, por exemplo, o tratamento pode ser iniciado quando são atingidos níveis de pressão arterial sistólica e diastólica de 140 mm Hg ou mais ou em níveis diastólicos de 90 mm.
[071]O termo "doença metabólica" refere-se a uma doença humana ou ani- mal resultante de função ou controle anormal do sistema metabólico (por exemplo, obesidade, diabetes, doença hepática gordurosa, SOP e níveis elevados de glicose no sangue).
[072]Em outro aspecto, PYY (3-36) (ou um análogo ou variante) é entregue via entrega oral local na língua. A entrega de PYY (3-36) na língua minimiza ou eli- mina qualquer entrega sistêmica substancial de PYY (3-36). Em um aspecto, o ter-
mo "entrega sistêmica substancial" refere-se aos níveis sanguíneos de PYY (3-36) ou seus análogos ou variantes que excedem o limite de detecção, são distinguíveis dos níveis endógenos ou causam uma alteração significativa nos níveis endógenos.
Nesse aspecto, PYY (3-36) e inibidor de DPP-IV podem ser administrados para en- trega oral sistêmica ou local.
[073]As composições aqui descritas podem ser usadas para tratar um paci- ente em necessidade de tratamento, como aqui descrito. Os termos "tratar", "preve- nir" ou termos semelhantes, como usados aqui, não significam necessariamente 100% ou tratamento ou prevenção completa. Em vez disso, esses termos se referem a vários graus de tratamento ou prevenção de uma doença específica (por exemplo, 100 %, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5% ou 1%) como reco- nhecidos na técnica como benéficos. Os termos "tratamento" ou "prevenção" tam- bém se referem ao atraso no início de uma doença por um período de tempo ou iní- cio de atraso indefinidamente. O termo "tratamento" ou "tratar" refere-se à adminis- tração de uma droga ou tratamento a um paciente ou à prescrição de uma droga a um paciente onde o paciente ou um terceiro (por exemplo, cuidador, membro da fa- mília ou profissional de saúde) administra a droga ou o tratamento.
[074]Os componentes das composições aqui descritas também abrangem derivados e análogos. Em uma modalidade, os termos "derivado" ou "análogos" in- cluem, mas não estão limitados a, derivados de éter, derivados de ácido, derivados de amida, derivados de éster e similares. Os métodos de preparação desses deriva- dos são conhecidos por um especialista na técnica. Por exemplo, os derivados de éter são preparados pelo acoplamento dos álcoois correspondentes. Os derivados de amida e éster são preparados a partir do ácido carboxílico correspondente por uma reação com aminas e álcoois, respectivamente.
[075]Os componentes das composições aqui descritas também abrangem hidratos ou solvatos de PYY (3-36), inibidores de DPP-IV aqui descritos e formas amorfas ou cristalinas (por exemplo, hemi-hidrato, monohidrato, di-hidrato, tri-hidrato e similares). Hidratos ou solvatos de PYY (3-36), inibidores de DPP-IV podem ser preparados contatando o composto com água ou um solvente em condições ade- quadas para produzir o hidrato ou solvato de escolha, por exemplo, como aqui des- crito.
[076]As composições aqui descritas também abrangem metabólitos dos componentes aqui descritos (por exemplo, PYY (3-36), inibidores de DPP-IV). “Me- tabolito” ou “metabólitos” se referem a qualquer substância produzida a partir de ou- tra substância pelo metabolismo ou através de um processo metabólico de uma cé- lula ou órgão vivo.
[077]Qualquer um dos componentes das composições aqui descritas (por exemplo, PYY (3-36), inibidores de DPP-IV) pode ser administrado ou usado como material de partida a ser administrado por via oral, parenteral (IV, IM, depósito-IM, SQ e depósito-SQ), sublingual, intranasal (inalação), intratecal, tópica ou retal. As formas de dosagem conhecidas dos especialistas na área são adequadas para a entrega das composições aqui descritas aqui descritas.
[078]Os componentes de composições aqui descritas podem ser formulados em preparações farmacêuticas adequadas tais como comprimidos, cápsulas ou elixi- res para administração oral ou em soluções ou suspensões estéreis para adminis- tração parentérica. Os componentes das composições aqui descritas podem ser formulados em composições farmacêuticas usando técnicas e procedimentos bem conhecidos na área.
[079]Qualquer forma de dosagem adequada pode ser usada para a entrega das composições farmacêuticas aqui descritas. Em um aspecto, a forma de dosa- gem é especialmente adequada para administração oral. Em outro aspecto, a forma de dosagem é uma pastilha (por exemplo, folha plana, bala sólida ou semissólida).
Em outro aspecto, a forma de dosagem é um gel, creme, espuma ou pasta. A pasti-
lha pode compreender material dissolúvel. Em outro aspecto, a forma de dosagem compreende goma de mascar. Em ainda outro aspecto, a forma de dosagem é uma formulação líquida (por exemplo, emulsão, xarope, elixir, suspensão ou uma solu- ção). Em um aspecto adicional, a formulação líquida é um spray ou gotas para ad- ministração oral.
[080]Em um aspecto, cerca de 10 a cerca de 200 mg dos componentes das composições descritas neste documento, ou um sal, pró-droga ou cocristal fisiologi- camente aceitável das mesmas podem ser combinados ou usados como material de partida para a composição com um veículo, transportador, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, aromatizante fisiologicamente aceitáveis etc., em uma forma de dosagem unitária, conforme exigido pela prática farmacêutica aceita. A quantidade de substância ativa em composições ou preparações compreendendo os componentes das composições aqui descritas é tal que é obtida uma dosagem ade- quada na faixa indicada.
[081]Em outro aspecto, os componentes das composições aqui descritas podem ser formulados em uma forma de dosagem unitária, cada dose contendo de cerca de 1 mg a cerca de 1,2 g, ou cerca de 2,5 a cerca de 200 mg de cada ingredi- ente ativo. O termo "dosagem unitária de" refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para objetos humanos e outros mamíferos, ca- da unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um ou mais excipi- entes farmacêuticos adequados.
[082]Em um aspecto, um ou mais dos componentes das composições aqui descritas são misturados ou usados como materiais de partida misturados com um veículo farmaceuticamente aceitável adequado para formar composições. Após mis- tura ou adição do (s) composto (s), a mistura resultante pode ser uma solução, sus- pensão, emulsão ou semelhante. As suspensões lipossômicas também podem ser usadas como veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos dos especialistas na área. A forma da mistura resultante depende de vários fatores, incluindo o modo de administração pretendido e a solubilidade do composto no transportador ou veículo selecionado. Em um as- pecto, a concentração efetiva é suficiente para diminuir ou melhorar pelo menos um sintoma da doença, distúrbio ou condição tratada e pode ser determinado empirica- mente.
[083]Os transportadores ou veículos farmacêuticos adequados para adminis- tração dos componentes das composições aqui descritas incluem quaisquer veículos adequados para o modo de administração particular. Além disso, os materiais ativos também podem ser misturados com outros materiais ativos que não prejudicam a ação desejada, ou com materiais que complementam a ação desejada ou têm outra ação. Os compostos podem ser formulados como o único ingrediente farmaceutica- mente ativo na composição ou podem ser combinados com outros ingredientes ati- vos (por exemplo, PYY (3-36) e um inibidor de DPP-IV).
[084]Em outro aspecto, se os componentes das composições descritas nes- te documento exibirem solubilidade insuficiente, métodos para solubilizar podem ser utilizados. Tais métodos são conhecidos e incluem, entre outros, o uso de cossol- ventes como o dimetilsulfóxido (DMSO), o uso de surfactantes como o TWEEN e a dissolução em bicarbonato de sódio aquoso. Os derivados dos compostos, tais co- mo sais ou pró-drogas, também podem ser utilizados na formulação de composições farmacêuticas eficazes.
[085]A concentração do composto é eficaz para a entrega de uma quantida- de quando da administração que diminui ou melhora pelo menos um sintoma do dis- túrbio para o qual o composto é administrado. Tipicamente, as composições são formuladas para administração de dosagem única.
[086]Em outro aspecto, os componentes das composições aqui descritas podem ser preparados com veículos que os protegem contra a rápida eliminação do corpo, como formulações ou revestimentos de liberação por tempo. Tais veículos incluem formulações de liberação controlada, tais como, mas não limitados a, siste- mas de entrega microencapsulados. O composto ativo pode ser incluído no veículo farmaceuticamente aceitável em uma quantidade suficiente para exercer um efeito terapeuticamente útil na ausência de efeitos colaterais indesejáveis no paciente tra- tado. A concentração terapeuticamente eficaz pode ser determinada empiricamente testando os compostos em sistemas de modelos conhecidos in vitro e in vivo para o distúrbio tratado.
[087]Em outro aspecto, os componentes das composições aqui descritas podem ser encerrados em recipientes de doses múltiplas ou únicas. Os compostos e composições incluídos podem ser fornecidos em kits, por exemplo, incluindo partes de componentes que podem ser montadas para uso. Por exemplo, um ou mais dos compostos (por exemplo, PYY (3-36), inibidor de DPP-IV) podem ser usados como material de partida para uma forma liofilizada e um diluente adequado pode ser for- necido como um componente separado para combinação antes da usar. Um kit pode incluir componentes das composições aqui descritas e um segundo ou terceiro agente terapêutico para coadministração. Os componentes das composições aqui descritas e o segundo ou terceiro agente terapêutico pode ser fornecido como partes de componentes separadas. Um kit pode incluir uma pluralidade de recipientes, cada recipiente contendo uma ou mais doses unitárias dos componentes das composi- ções aqui descritas. Em um aspecto, os recipientes podem ser adaptados para o modo de administração desejado, incluindo, entre outros, comprimidos, cápsulas de gel, cápsulas de liberação sustentada e similares para administração oral; produtos para depósito, seringas pré-cheias, ampolas, frascos e similares para administração parentérica; e pensos, adesivos, cremes e similares para administração tópica.
[088]A concentração dos componentes das composições descritas neste do-
cumento dependerá das taxas de dissolução, absorção, metabolismo e excreção do (s) composto (s) ativo (s), do esquema de dosagem e da quantidade administrada, bem como de outros fatores conhecidos pelos especialistas na área.
[089]Em outro aspecto, os ingredientes ativos podem ser administrados de uma só vez ou podem ser divididos em um número de doses menores a serem ad- ministradas em intervalos de tempo. Entende-se que a dosagem precisa e a duração do tratamento é uma função da doença a ser tratada e pode ser determinada empiri- camente usando protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação de dados de teste in vivo ou in vitro. Deve-se notar que as concentrações e os valores de dosa- gem também podem variar com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve ser entendido ainda que, para qualquer objeto em particular, regimes de dosagem espe- cíficos devem ser ajustados ao longo do tempo, de acordo com a necessidade indi- vidual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a admi- nistração das composições, e que os intervalos de concentração aqui estabelecidos são apenas exemplares e não se destina a limitar o âmbito ou a prática das compo- sições reivindicadas.
[090]Se a administração oral for desejada, o composto pode ser fornecido em uma composição que o proteja do ambiente ácido do estômago. Por exemplo, a composição pode ser formulada em um revestimento entérico que mantém sua inte- gridade no estômago e libera o composto ativo no intestino. A composição também pode ser formulada em combinação com um antiácido ou outro ingrediente desse tipo.
[091]Composições orais geralmente incluem um diluente inerte ou um veícu- lo comestível e podem ser prensadas em comprimidos ou encerradas em cápsulas de gelatina. Para fins de administração terapêutica oral, o composto ativo ou com- postos pode ser incorporado com excipientes e utilizado na forma de comprimidos, cápsulas ou trociscos. Agentes de ligação e materiais adjuvantes farmaceuticamente compatíveis podem ser incluídos como parte da composição.
[092]Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e similares podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de natureza semelhante: um aglutinante tais como, mas não limitado a, goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; um excipiente tais como celulose microcristalina, amido ou lactose; um agente desintegrante, tais como, mas não limitado a, ácido algínico e amido de mi- lho; um lubrificante tal como, mas não limitado a, estearato de magnésio; um desli- zante, tal como, mas não limitado a, dióxido de silício coloidal; um agente adoçante como sacarose ou sacarina; e um agente aromatizante, tal como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou aroma de frutas.
[093]Quando a forma unitária de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, além do material do tipo acima, um veículo líquido como um óleo graxo. Além disso, as formas de unidade de dosagem podem conter vários outros materiais, que modi- ficam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar e outros agentes entéricos. Os compostos também podem ser administrados como um componente de um elixir, suspensão, xarope, bolacha, goma de mascar ou se- melhante. Um xarope pode conter, além dos compostos ativos, sacarose como ado- çante e certos conservantes, corantes e agentes corantes e aromas.
[094]Os materiais ativos também podem ser misturados com outros materi- ais ativos que não prejudicam a ação desejada ou com materiais que complemen- tam a ação desejada. Os componentes das composições aqui descritas podem ser utilizados, por exemplo, em combinação com um medicamento antiobesidade, anti- diabetes ou similar (por exemplo, lorcaserina, orlistat, fentermina/topiramato, sibu- tramina, rimonabant, metformina, exenatida, liraglutida, pamlintida, naltrexona e te- sofensina).
[095]Em um aspecto, soluções ou suspensões usadas para aplicação paren- térica, entrega por bomba, intradérmica, subcutânea ou tópica podem incluir qual-
quer um dos seguintes componentes: um diluente estéril, como água para injeção, solução salina, óleo fixo, um óleo vegetal de ocorrência natural tal como óleo de gergelim, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão e similares, ou um veículo graxo sintético como oleato de etila e semelhantes, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol ou outro solvente sintético; agentes antimicrobianos tais como álcool benzílico e metil parabenos; antioxidantes tais como ácido ascórbico e bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) ou o seu sal dissódico; tampões como acetatos, citratos e fosfatos; e agen- tes para o ajuste da tonicidade, como cloreto de sódio e dextrose. As preparações parentéricas podem ser encerradas em ampolas, seringas descartáveis ou frascos para doses múltiplas de vidro, plástico ou outro material adequado. Tampões, con- servantes, antioxidantes e similares podem ser incorporados conforme necessário.
[096]Onde administrados por via intravenosa, veículos adequados incluem, mas não estão limitados a, solução salina fisiológica, solução salina tamponada com fosfato (PBS) e soluções contendo agentes espessantes e solubilizantes, como gli- cose, polietileno glicol, polipropileno glicol e suas misturas. As suspensões lipossô- micas, incluindo lipossomas direcionados a tecido, também podem ser adequadas como veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acor- do com métodos conhecidos na área.
[097]Em outro aspecto, os componentes das composições aqui descritas podem ser preparados com veículos que protegem o composto contra a rápida eli- minação do corpo, tal como formulações ou revestimentos de liberação por tempo.
Tais veículos incluem formulações de liberação controlada, tais como, entre outros, implantes e sistemas de entrega microencapsulados e polímeros biocompatíveis biodegradáveis, tais como colágeno, acetato de vinil etileno, polianidretos, ácido po- liglicólico, poliortoésteres, ácido polilático, hidroxilpropilmetilcelulose (HPMC), outros derivados de celulose e similares. Os métodos para a preparação de tais formula-
ções são conhecidos dos especialistas na área.
[098]Em ainda outro aspecto, os compostos empregados nos métodos da divulgação podem ser administrados por via entérica ou parentérica. Quando admi- nistrados por via oral, os compostos empregados nos métodos da divulgação podem ser administrados em formas de dosagem usuais para administração oral, como é bem conhecido dos especialistas na área. Estas formas de dosagem incluem as formas de dosagem unitárias sólidas usuais de comprimidos e cápsulas, bem como formas de dosagem líquidas, como soluções, suspensões e elixires. Quando as for- mas de dosagem sólidas são usadas, elas podem ser do tipo de liberação sustenta- da, de modo que os compostos empregados nos métodos descritos neste documen- to precisam ser administrados apenas uma ou duas vezes ao dia.
[099]As formas de dosagem oral podem ser administradas ao paciente 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia. Os componentes das composições aqui descritas podem ser administrados três ou menos vezes, ou mesmo uma ou duas vezes ao dia. Qualquer que seja a forma de dosagem oral utilizada, ela pode ser projetada de modo a prote- ger os compostos empregados nos métodos aqui descritos do ambiente ácido do estômago. Os comprimidos e cápsulas com revestimento entérico preenchidos de pequenas esferas, cada um revestido para proteger do estômago ácido, também são bem conhecidos dos especialistas na área e podem ser usados com os aspectos aqui descritos.
[0100]Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" e "período de tempo terapeuticamente eficaz" são usados para denotar tratamentos em dosagens e por períodos de tempo eficazes para tratar, melhorar ou reduzir condições ou sintomas aqui descritos. Como observado acima, tal administração pode ser parenteral, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal, por meio de uma bomba ou intraretal.
Em um aspecto, quando administrada sistemicamente, a composição terapêutica pode ser administrada em uma dosagem suficiente para atingir um nível sanguíneo dos compostos de cerca de 0,001 µM a cerca de 20 µM. Para administração locali- zada, concentrações muito mais baixas do que isso podem ser eficazes e concen- trações muito mais altas podem ser toleradas. Um especialista na técnica compre- enderá que esse efeito terapêutico que resulta em uma menor concentração efetiva dos componentes das composições aqui descritas pode variar consideravelmente, dependendo do tecido, órgão ou animal ou paciente em particular a ser tratado. En- tende-se também que, embora um paciente possa ser iniciado com uma dose, essa dose pode variar através do tempo à medida que a condição do paciente muda.
[0101]Deve ser aparente para um especialista na técnica que a dosagem exata e a frequência da administração dependerão dos compostos específicos em- pregados nos métodos da divulgação administrada, da condição específica sendo tratada, da gravidade da condição sendo tratada, a idade, peso, condição física geral do paciente em particular e outro medicamento que o objeto possa estar tomando, como é bem conhecido por administrar médicos com experiência nesta área.
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Claims (45)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição compreendendo PYY (3-36) e um inibidor de DPP-IV, CARACTERIZADA pelo fato de que uma concentração de PYY (3-36) na composi- ção é de cerca de 150 pg/ml a cerca de 10 mg/ml.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a concentração de PYY (3-36) na composição é de cerca de 150 pg/ml a cerca de 5 mg/ml.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a concentração de PYY (3-36) na composição é de cerca de 150 pg/ml a cerca de 2,5 mg/ml.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que a concentração de PYY (3-36) na composição é de cerca de 150 pg/ml a cerca de 1 mg/ml.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que a concentração de PYY (3-36) na composição é de cerca de 150 pg/ml a cerca de 1 ng/ml.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é selecionado a partir do grupo que consiste em sitagliptina, linagliptina, sitagliptina/metformina, fosfato de sitagliptina, linaglipti- na/metformina, sinvastatina, sinvastatina/sitagliptina, ildagliptina, saxagliptina, ina- gliptina, emigliptina, logliptina, relagliptina, marigliptina, omarigliptina, vogliptina e utogliptina.
7. Composição farmacêutica compreendendo PYY (3-36), um inibidor de DPP-IV e um excipiente farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica é adaptada para entrega oral local a um objeto.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que uma quantidade de PYY (3-36) na composição farmacêutica não é maior que cerca de 250 ng.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de PYY (3-36) na composição farmacêutica não é maior que cerca de 1 mg.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de PYY (3-36) na composição farmacêutica não é maior que cerca de 10 mg.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que uma quantidade de inibidor de DPP-IV na com- posição farmacêutica é de cerca de 2,5 mg a cerca de 100 mg.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que PYY (3-36) na composição farmacêutica é en- tregue a uma língua do objeto.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA pelo fato de que o PYY (3-36) se liga a um receptor na língua.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que o receptor é o receptor Y2.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica compreende uma pastilha.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que a pastilha compreende um material dissolúvel.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de que a pastilha compreende uma folha plana disso- lúvel ou uma bala sólida ou semissólida.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem de goma de mascar.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica é uma formulação líquida selecionada a partir do grupo que consiste em uma emulsão, um xarope, um elixir, uma suspensão ou uma solução.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação líquida está na forma de dosagem de um spray para administração oral.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação líquida está em uma forma de do- sagem de gotas para administração oral.
22. Método para tratar uma doença metabólica em um objeto, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar PYY (3-36) ao objeto e administrar um inibidor de DPP-IV ao objeto.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que PYY (3-36) é administrado sistemicamente ou por via oral local ao objeto.
24. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é administrado sistemicamente ou via entrega oral local ao objeto.
25. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que cada um do PYY (3-36) e inibidor de DPP-IV é administrado ao objeto apro- ximadamente ao mesmo tempo.
26. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que cada um do PYY (3-36) e inibidor de DPP-IV é administrado ao objeto se- quencialmente.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que o PYY (3-36) é administrado ao objeto antes de o inibidor de DPP-IV ser ad-
ministrado ao objeto.
28. Método, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que o PYY (3-36) é administrado ao objeto após o inibidor de DPP-IV ser admi- nistrado ao objeto.
29. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é selecionado a partir do grupo que consiste em sitaglip- tina, linagliptina, sitagliptina/metformina, fosfato de sitagliptina, linaglipti- na/metformina, sinvastatina, sinvastatina/sitagliptina, ildagliptina, saxagliptina, ina- gliptina, emigliptina, logliptina, relagliptina, marigliptina, omarigliptina, vogliptina e utogliptina.
30. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que PYY (3-36) é entregue a uma língua do objeto.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que PYY (3-36) se liga a um receptor na língua.
32. Método, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato de que o receptor é o receptor Y2.
33. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença metabólica é selecionada a partir do grupo que consiste em obesi- dade, açúcar elevado no sangue, diabetes, doença hepática gordurosa, SOP e es- clerose múltipla.
34. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença metabólica é a obesidade e em que a ingestão de alimentos pelo objeto é reduzida em cerca de 20% após pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pe- lo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV comparado a um objeto que não rece- beu tratamento.
35. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença metabólica é a obesidade e em que o peso corporal do objeto é reduzido em cerca de 5% após pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de inibidor de DPP- V comparado a um objeto que não recebeu tratamen- to.
36. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença metabólica é açúcar elevado no sangue e em que o nível de açúcar no sangue do objeto é reduzido em cerca de 10% após pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV comparado a um obje- to que não recebeu tratamento.
37. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença metabólica é diabetes e em que a área sob a curva em um teste de tolerância à glicose do objeto é reduzida em cerca de 15% após pelo menos pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV comparado a um objeto que não recebeu tratamento.
38. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença metabólica é diabetes e em que um nível de glicose em jejum do objeto é reduzido em cerca de 15% após pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pe- lo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV comparado a um objeto que não rece- beu tratamento.
39. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença metabólica é diabetes e em que os níveis de HbA1c do objeto são reduzidos em pelo menos cerca de 15% após pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de inibidor de DPP-IV comparado a um objeto que não re- cebeu tratamento.
40. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença metabólica é doença hepática gordurosa e em que uma concentra- ção de gordura hepática do objeto é reduzida em cerca de 20% após pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV compa-
rado a um objeto que não recebeu tratamento.
41. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença metabólica é SOP e em que os sintomas da SOP no objeto são reduzidos em cerca de 15 a 20% após pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV comparado a um objeto que não rece- beu tratamento.
42. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença metabólica é esclerose múltipla e em que os sintomas de esclerose múltipla no objeto são reduzidos em cerca de 20% após pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV comparado a um obje- to que não recebeu tratamento.
43. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença metabólica é pressão alta e em que os níveis de pressão arterial sistólica e diastólica no objeto são reduzidos em cerca de 20% após pelo menos uma dose de PYY (3-36) e pelo menos uma dose de um inibidor de DPP-IV compa- rado a um objeto que não recebeu tratamento.
44. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compre- ende um primeiro ingrediente ativo, um inibidor de DPP-IV e um excipiente farma- ceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica é adaptada para entrega oral local.
45. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADA pelo fato de que o primeiro ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em PYY, PYY (3-36), GLP-1, oxintomodulina e colecis- tocinina, inibidor de acetil-CoA carboxilase-(ACC), um inibidor de diacilglicerol O- aciltransferase 1 (DGAT-1), inibidores de monoacilglicerol O-aciltransferase, um ini- bidor de fosfodiesterase (PDE)-10, um ativador de AMPK, uma sulfonilureia, um me- glitinida, um inibidor de α-amilase, um inibidor de α-glucosídeo hidrolase, um inibidor de α-glucosidase, um agonista de PPARγ, um agonista de PPAR α/γ, uma biguani-
da, um modulador de peptídeo 1 do tipo glucagon 1 (GLP-1), liraglutida, albiglutida,
exenatida, albiglutida, lixisenatida, dulaglutida, semaglutida, inibidor de proteína tiro-
sina fosfatase-1B (PTP-1B), ativador de SIRT-1, inibidor de dipeptidil peptidease IV
(DPP-IV), um secretagogo de insulina, um inibidor de oxidação de ácidos graxos, um antagonista A2, um inibidor de c-jun amino-terminal quinase (JNK), ativadores de glucoquinase (GKa), insulina, um mimético de insulina, um inibidor de fosforilase de glicogênio, um agonista de receptores VPAC2, inibidores de SGLT2, modulador de receptores de glucagon, moduladores de GPR119, derivados ou análogos de
FGF21, moduladores de receptor de TGR5, moduladores de receptor de GPBAR1,
agonistas de GPR40, moduladores de GPR120, ativadores do receptor de ácido ni-
cotínico de alta afinidade (HM74A), inibidores de SGLT1, inibidores ou moduladores de enzimas carnitina palmitoil transferase, inibidores de frutose 1,6-difosfatase, inibi-
dores de aldose redutase, inibidores de receptor de mineralocorticóides, inibidores de TORC2, inibidores de CCR2 e/ou CCR5, inibidores de isoformas de PKC (por exemplo, PKCα, PKCβ, PKCγ), inibidores de sintetase de ácidos graxos, inibidores de serina palmitoil transferase, moduladores de GPR81, GPR39, GPR43, GPR41,
GPR105, Kv1.3, proteína 4 de ligação a retinol, receptor de glicocorticóides, recepto-
res de somatostaína, inibidores ou moduladores de PDHK2 ou PDHK4, inibidores de
MAP4K4, moduladores da família IL1 incluindo IL1 beta, inibidores de HMG-CoA redutase, inibidores de esqualeno sintetase, fibratos, sequestrantes de ácidos bilia-
res, inibidores de ACAT, inibidores de MTP, inibidores de lipooxigenase, inibidores de absorção de colesterol, moduladores de PCSK9, inibidores de proteína de trans-
ferência de colesteril éster e moduladores de RXRα, agonistas de GIP e GIP, amilina e agonistas de amilina, moduladores de grelina (por exemplo, inibidores) e leptina e agonistas de leptina, polipeptídeo pancreático (PP), calcitonina, OXM, neuropeptídeo
Y (NPY), hormônio de crescimento humano, prolactina, ocitocina, hormônio de cres-
cimento bovino, hormônio de crescimento porcino, grelina, e glucagon, e análogos e variantes dos mesmos.
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