[go: up one dir, main page]

BR112020008128A2 - comprimidos de liberação retardada de deferiprona e métodos para utilização dos mesmos - Google Patents

comprimidos de liberação retardada de deferiprona e métodos para utilização dos mesmos Download PDF

Info

Publication number
BR112020008128A2
BR112020008128A2 BR112020008128-0A BR112020008128A BR112020008128A2 BR 112020008128 A2 BR112020008128 A2 BR 112020008128A2 BR 112020008128 A BR112020008128 A BR 112020008128A BR 112020008128 A2 BR112020008128 A2 BR 112020008128A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
tablet
approximately
day
fact
deferiprone
Prior art date
Application number
BR112020008128-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Charles Sherman
Michael Spino
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiesi Farmaceutici S.P.A. filed Critical Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Publication of BR112020008128A2 publication Critical patent/BR112020008128A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas, tais como comprimidos que exibem propriedades de liberação retardada quando administrados quer como comprimidos inteiros ou meios comprimidos. A invenção é igualmente dirigida a comprimidos de liberação retardada que compreendem deferiprona de administração oral, para os quais a administração duas vezes ao dia é bioequivalente à mesma dose diária de um comprimido de liberação imediata administrado três vezes ao dia. A invenção é igualmente dirigida a métodos para a produção e utilização deles.

Description

COMPRIMIDOS DE LIBERAÇÃO RETARDADA DE DEFERIPRONA E MÉTODOS PARA UTILIZAÇÃO DOS MESMOS REFERÊNCIA A PEDIDOS DE PATENTE CORRELATOS
[0001] O presente pedido de patente reivindica a prioridade deste ao Pedido de Patente U.S. Provisório Nos 62/577 055, depositado em 25 de outubro de 2017, e 62/596 043, depositado em 07 de dezembro de 2017, cujos conteúdos são aqui incorporados, em sua totalidade, por referência.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0002] Deferiprona é um quelante do ferro, usado no tratamento de sobrecarga generalizada de ferro, especialmente em condições em que transfusões frequentes de sangue levam à sobrecarga de ferro, incluindo, p. ex., talassemia (Renzo Galanello, Ther Clin Risk Manag. 2007 Oct;3(5):795-805), doença falciforme (Ware and Kwiatkowski, Pediatr Clin North Am. 2013 Dec;60(6): 1393-406) e mielodisplasia (Sheth, Curr Opin Hematol. 2014 May;21(3): 179-85) (cada um aqui incorporado, em sua totalidade, por referência). Deferiprona é também utilizada em condições de sobrecarga de ferro de localização tecidual ou celular, mesmo na ausência de sobrecarga generalizada de ferro, tais como doenças neurodegenerativas nas quais o manejo incorreto do ferro celular é uma característica proeminente, incluindo, p. ex., Ataxia de Friedreich, doença de Parkinson, Neurodegeneração Associada à Pantotenato- Quinase (PKAN) e outras formas de neurodegeneração com acúmulo cerebral de ferro (NBIA), esclerose múltipla, degeneração macular relacionada à idade e siderose superficial. Ver Kakhlon et al., Can J Physiol Pharmacol. 2010 Mar;88(3): 187-96; Cabantchik et al., Front Pharmacol. 2013 Dec;4:167; Cossu et al., Parkinsonism. Relat Disord., 2014 Jun;20(6):651-4; Weigel et al., ASN Neuro. 2014 Jan;6(l); Song et al., Free Radic Biol Med. 2012 Jul;53(l):64-71; e Levy and Llinas, Stroke. 2012 Jan;43(l): 120-4 (cada um aqui incorporado, em sua totalidade, por referência).
[0003] Deferiprona é vendida nos Estados Unidos e em outros lugares em comprimido de Liberação Imediata (IR) de 500 mg, por exemplo, sob o nome comercial Ferriprox®, que está igualmente disponível em comprimido IR de 1000 mg e uma formulação líquida de 100 mg/mL em algumas jurisdições.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA PRESENTE INVENÇÃO
[0004] Certos aspectos desta invenção são dirigidos a um comprimido de liberação retardada que compreende deferiprona para administração oral a um indivíduo humano, em que a administração duas vezes ao dia do comprimido de liberação retardada é bioequivalente no estado de equilíbrio à mesma dose diária de um comprimido de liberação imediata, compreendendo deferiprona, administrado três vezes ao dia.
[0005] Em outro aspecto, a invenção é dirigida a um comprimido para administração oral de um ingrediente farmacêutico ativo (em particular, deferiprona) a um indivíduo humano, em que o comprimido compreende: (a) um núcleo incluindo o ingrediente farmacêutico ativo em uma quantidade terapeuticamente eficaz e um polímero entérico, e (b) um revestimento entérico, em que o comprimido é marcado de tal modo que pode ser administrado como comprimido inteiro ou meio comprimido e em que se o comprimido for administrado como um ou mais meios comprimidos, os meios comprimidos são bioequivalentes ao inteiro em, p. ex., um estudo de dose única, em estado de jejum, estado de alimentado ou ambos.
[0006] Em outro aspecto, a invenção é dirigida a um comprimido para administração oral de um ingrediente farmacêutico ativo que compreende: (a) um núcleo incluindo o ingrediente farmacêutico ativo em uma quantidade terapeuticamente eficaz e um polímero entérico, e (b) um revestimento entérico, o comprimido sendo marcado para facilitar a quebra em meios comprimidos, em que tanto o comprimido inteiro como os meios comprimidos exibem um perfil de dissolução de liberação retardada.
[0007] Em outro aspecto, a invenção é dirigida a um comprimido para administração oral que compreende: (a) um núcleo incluindo deferiprona em uma quantidade terapeuticamente eficaz e um polímero entérico; e (b) um revestimento entérico incluindo um polímero entérico, em que o comprimido é adequado para administração duas vezes ao dia.
[0008] Em outro aspecto, a invenção é dirigida a um comprimido que compreende deferiprona para administração oral duas vezes ao dia a um indivíduo humano, em que uma dose única do comprimido fornece uma razão AUC/Cmáx. entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de jejum e no de alimentado.
[0009] Em outro aspecto, a invenção é dirigida a um comprimido para administração oral que compreende: (a) um núcleo incluindo 1000 mg ou 600 mg de deferiprona, um polímero entérico, um agente para ajuste do pH, um deslizante e um lubrificante; e (b) um revestimento entérico incluindo um plastificante, um diluente, um agente antiaderência e um polímero entérico, o comprimido sendo um comprimido inteiro que é marcado para facilitar a quebra do comprimido em meios comprimidos.
[0010] Em outro aspecto, a invenção é dirigida a um método para o tratamento de um indivíduo com sobrecarga de ferro ou uma doença neurodegenerativa (p. ex., doença de Huntington ou esclerose lateral amiotrófica), o qual compreende administrar oralmente um comprimido de deferiprona (p. ex., um comprimido de liberação retardada) aqui revelado ao indivíduo que precisa do mesmo.
[0011] Em certos aspectos, a invenção é dirigida a um método para o tratamento de doença de Huntington em um indivíduo que precisa do mesmo, o qual compreende administrar uma composição incluindo deferiprona ao indivíduo.
[0012] Em certos aspectos, a invenção é dirigida a um método para o tratamento de esclerose lateral amiotrófica (ELA) em um indivíduo que precisa do mesmo, o qual compreende administrar uma composição incluindo deferiprona ao indivíduo. Algumas modalidades são dirigidas a métodos para reduzir ou retardar a progressão de uma deficiência associada com ELA. Em algumas modalidades, o indivíduo recebe ainda riluzol.
[0013] Em certos aspectos, a invenção é dirigida a um método para o tratamento de um indivíduo humano com sobrecarga de ferro, o qual compreende administrar oralmente deferiprona 3000 mg/dia ao indivíduo que precisa do mesmo, em que o indivíduo é recebe a deferiprona duas vezes ao dia.
[0014] Em certos aspectos, a invenção é dirigida a um método para o tratamento de um indivíduo humano com sobrecarga de ferro, o qual compreende administrar oralmente deferiprona 1200 mg/dia ao indivíduo que precisa do mesmo, em que o indivíduo recebe a deferiprona duas vezes ao dia.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0015] A Figura 1 mostra a dissolução de comprimido inteiro e meio comprimido de liberação retardada (DR) em HCl 0,1N, refletindo a dissolução em ácido estomacal.
[0016] A Figura 2 mostra a dissolução de comprimido inteiro e meio comprimido DR em pH 6,8, refletindo a dissolução no jejuno e íleo.
[0017] A Figura 3 mostra a dissolução de comprimido inteiro e meio comprimido DR em pH 4,5, refletindo a dissolução no duodeno.
[0018] A Figura 4 mostra perfis de concentração sérica média de comprimidos de deferiprona DR e de liberação imediata (IR).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO I. Definições
[0019] Neste relatório descritivo, deve-se entender que os artigos indefinidos “um” ou “uma” referem-se a “um ou mais” de qualquer componente recitado ou enumerado. Por exemplo, “um comprimido” refere-se a um ou mais comprimidos.
[0020] Além disso, neste relatório descritivo, “e/ou” refere-se e abrange todas e quaisquer combinações de um ou mais dos itens listados associados, bem como a falta de combinações quando interpretado na alternativa (“ou”).
[0021] Quando usado em conjunto com um valor ou faixa numérica, o termo “aproximadamente” modifica aquele valor ou faixa, ampliando os limites acima e abaixo dos valores numéricos apresentados. O termo “aproximadamente” é usado no presente para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor declarado por uma variação de 10 por cento, acima ou abaixo (maior ou menor), ou seja, ± 10%, a menos que indicada uma variação diferente (p. ex., ± 30%, ± 20%, ± 5%, ± 1%, etc.).
[0022] Sempre que aspectos forem descritos no presente com a redação “compreendendo”, aspectos do contrário análogos descritos em termos de “consistindo em” e/ou “consistindo essencialmente em” são igualmente providos. Na medida em que usado no relatório descritivo ou nas reivindicações, a intenção é que o termo “inclui” ou “incluindo” seja inclusivo de modo semelhante ao termo “compreendendo” como esse termo é interpretado quando empregado como uma palavra de transição em uma reivindicação.
[0023] “Deferiprona”, neste relatório descritivo, refere-se à deferiprona ou um sal farmacêutico aceitável da mesma.
[0024] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” de um dado composto refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades do dado composto, e que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Os “sais farmaceuticamente aceitáveis” incluem, por exemplo, sais com ácidos inorgânicos e sais com um ácido orgânico. Os sais de deferiprona podem incluir sais farmaceuticamente aceitáveis, especialmente sais com bases, tais como os sais apropriados de metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos, p. ex., sais de sódio, potássio ou magnésio, sais farmaceuticamente aceitáveis de metais de transição, tais como sais de zinco, ou sais com aminas orgânicas, tais como aminas acíclicas, como mono, di ou tri-alquilaminas inferiores, como hidroxi-alquilaminas inferiores, p. ex., mono, di ou tri-hidroxi- alquilaminas inferiores, hidroxi-alquil inferior-alquilaminas inferiores ou poli-hidroxi- alquilaminas inferiores. As aminas cíclicas são, p. ex., morfolina, tiomorfolina, piperidina ou pirrolidina. As mono-alquilaminas inferiores adequadas são, p. ex., etil- e terc- butilamina; di-alquilaminas inferiores são, p. ex., dietil- e diisopropilamina; e tri- alquilaminas inferiores são, p. ex., trimetil- e trietilamina. As hidroxi-alquilaminas inferiores apropriadas são, p. ex., mono, di e trietanolamina; hidroxi-alquil inferior- alquilaminas inferiores são, p. ex., N,N-dimetilamino- e N,N-dietilaminoetanol; uma poli- hidroxi-alquilamina inferior adequada é, p. ex., glicosamina.
[0025] “Núcleo” ou “núcleo do comprimido”, neste relatório descritivo, compreende um ingrediente ativo, p. ex., deferiprona, e um ou mais excipientes prensados em um comprimido não revestido. O núcleo pode ser revestido com vários revestimentos, incluindo um revestimento entérico.
[0026] “Liberação retardada” ou “DR”, neste relatório descritivo, refere- se a proteger um ingrediente ativo, p. ex., deferiprona, da liberação rápida em pH ácido, p. ex., no estômago pelo menos no estado de jejum, enquanto permitindo que o ingrediente ativo seja liberado a uma taxa mais alta em um pH maior, p. ex., nos intestinos. Em algumas modalidades, será entendido que DR significa que, quando testada no Aparato 2 USP a 75 rpm, em 1 hora, a extensão da dissolução será abaixo de 20% em HCl 0,1N, e a taxa de dissolução em tampão fosfato com pH 6,8 será substancialmente mais alta (p. ex., acima 30%, p. ex., acima de 40% em 1 hora) do que a taxa de dissolução em HCl 0,1N.
[0027] “Desintegrante”, neste relatório descritivo, refere-se a um excipiente que é insolúvel em água, mas que expande quando umedecido fazendo com que um comprimido se desintegre.
[0028] “Dissolução” neste relatório descritivo, refere-se ao processo pelo qual um soluto forma uma solução em um solvente.
[0029] “Cobertura entérica” ou “revestimento entérico”, neste relatório descritivo, refere-se a um revestimento que compreende um polímero entérico. Um revestimento entérico pode ter como finalidade impedir ou retardar a dissolução ou desintegração de um comprimido em meio gástrico.
[0030] “Comprimido com revestimento entérico” significa um comprimido que tem um núcleo compreendendo um ingrediente ativo, o qual é revestido com um revestimento entérico.
[0031] Neste relatório descritivo, entende-se que “polímero entérico” significa um polímero que é relativamente insolúvel no pH ácido do estômago em jejum (p. ex., entre aproximadamente pH 1 e pH 4), mas solúvel em pH maior (p. ex., entre aproximadamente pH 4,5 e pH 8), que corresponde ao pH no intestino delgado ou depois, especialmente no duodeno ou íleo.
[0032] “Estado de jejum”, neste relatório descritivo, refere-se à abstinência de alimentos por um período definido de tempo depois de uma refeição (tipicamente, pelo menos diversas horas, p. ex., 4 ou 6 horas, depois de uma refeição).
[0033] “Estado de alimentado”, neste relatório descritivo, refere-se à administração com uma refeição ou logo depois de uma refeição (p. ex., em até aproximadamente 1 hora).
[0034] “Indisposição gástrica”, neste relatório descritivo, refere-se ao desconforto do trato gastrointestinal (GI), p. ex., um ou mais dentre dor, câimbras, distensão abdominal, náusea, indigestão, azia e flatulência.
[0035] “Meio comprimido”, neste relatório descritivo, significa qualquer uma das duas partes de um comprimido, obtidas partindo o comprimido em duas partes de peso igual ou aproximadamente igual. Em algumas modalidades, um meio comprimido constitui entre cerca de 40% e 60% em peso do comprimido inteiro do qual o meio foi derivado. Em algumas modalidades, o peso aproximadamente igual de cada meio comprimido é aproximadamente 45-55% do peso total do comprimido inteiro.
[0036] “Percentual” ou “%”, neste relatório descritivo, refere-se à porcentagem em peso (p/p) a menos que especificado de outra forma.
[0037] “Comprimido marcado”, neste relatório descritivo, refere-se a um comprimido que é gravado com uma ou mais linhas, também conhecidas como uma “linha de marcação”, para facilitar a partição do comprimido, p. ex., para permitir a administração de meio comprimido. Em algumas modalidades, o comprimido pode ser marcado com duas, três, quatro ou mais linhas de marcação.
[0038] “Comprimido”, neste relatório descritivo, refere-se a uma forma farmacêutica oral sólida. Em algumas modalidades, o comprimido é um comprimido prensado.
[0039] “Comprimido inteiro” significa um comprimido completo, ou seja,
não quebrado nem partido em partes.
[0040] Termos como “tratando” ou “tratamento” ou “tratar” ou “melhorando” ou “aliviando” ou “aliviar” podem referir-se a ambas 1) medidas terapêuticas que curam, desaceleram, diminuem sintomas, revertem e/ou param a progressão de uma condição patológica ou transtorno diagnosticado e 2) medidas profiláticas ou preventivas que previnem, reduzem a incidência, reduzem o risco e/ou tornam mais lento o desenvolvimento de uma condição patológica ou transtorno visado. Assim, aqueles precisam de tratamento incluem aqueles que já são portadores do transtorno; aqueles propensos a desenvolver o transtorno; e aqueles em quem o transtorno deva ser prevenido. Os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, entre outros, alívio de sintomas, diminuição da extensão da doença, estado de doença estabilizado (ou seja, sem agravamento), atraso ou desaceleração da progressão da doença , melhora ou atenuação do estado de doença e remissão (quer parcial ou total), quer detectáveis ou não. “Tratamento” pode igualmente significar prolongar a sobrevida em comparação à sobrevida prevista se não estivesse recebendo tratamento. Aqueles que precisam de tratamento incluem aqueles que já são portadores da condição ou transtorno bem com aqueles propensos a desenvolver a condição ou transtorno ou aqueles nos quais a condição ou transtorno deva ser prevenida ou a incidência reduzida.
[0041] Por “indivíduo” ou “pessoa” ou “paciente”, entende-se qualquer indivíduo humano, para quem se deseja diagnóstico, prognóstico, tratamento ou terapia.
[0042] Por “dose ou quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz”, entende-se uma quantidade de ingrediente farmacêutico ativo, p. ex., deferiprona, que, quando administrada ocasiona uma resposta terapêutica positiva com respeito ao tratamento ou à redução do risco de uma doença em um indivíduo a ser tratado.
[0043] Será entendido que os comprimidos IR de deferiprona, usados como a “referência” ou “produto de referência” no presente, são Ferriprox® comprimidos IR (500 mg), aprovados pela FDA e vendidos nos Estados Unidos. Por exemplo, a “referência” ou o “produto de referência no presente” pode ser Ferriprox® comprimido IR com (1) um núcleo contendo 500 mg de deferiprona, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio; e (2) um revestimento contendo hidroxipropilmetilcelulose, polietilenoglicol e dióxido de titânio. II. Comprimidos
[0044] Em certos aspectos, o pedido de patente é dirigido a um comprimido de liberação retardada que compreende deferiprona em seu núcleo. A liberação retardada, p. ex., provida pelo revestimento entérico, tem como finalidade retardar a dissolução de um ingrediente ativo, p. ex., deferiprona, desde o núcleo de um comprimido. Em algumas modalidades, a liberação retardada é desejável seja no caso de um ingrediente medicinal que cause irritação gástrica se liberado no estômago em jejum e/ou seja no caso de um ingrediente medicinal que é sensível a ácidos e que, assim, degradaria se liberado no estômago em jejum.
[0045] Alguns comprimidos farmacêuticos para administração oral são revestidos com uma cobertura entérica para permitir liberação retardada. Alguns outros comprimidos farmacêuticos para administração oral são gravados com uma linha de marcação, para tornar mais fácil para o paciente quebrar os comprimidos em duas partes aproximadamente iguais e permitir a administração de meios comprimidos, p. ex., para flexibilidade de administração. No entanto, é difícil combinar os dois atributos em um único comprimido, ou seja, produzir um comprimido que tenha revestimento entérico, mas que possa ser quebrado em duas partes sem destruir o atributo de liberação retardada. Isso porque a superfície na interface de um comprimido quebrado não está mais protegida pelo revestimento entérico. Isso resulta em pelo menos os seguintes problemas: (1) Se o núcleo desprotegido desintegrar e/ou dissolver rapidamente, a dissolução do comprimido quebrado no ácido estomacal será mais rápida do que no comprimido inteiro, de modo que a proteção contra irritação gástrica será perdida; (2) Alternativamente, se o comprimido central desprotegido desintegrar e/ou dissolver de modo suficientemente lento que impeça a irritação gástrica mesmo sem a proteção do revestimento entérico, então a dissolução e absorção nos intestinos pode também ser relativamente lenta causando uma redução na extensão da absorção e/ou nos níveis séricos máximos; e (3) O comprimido quebrado não libera mais o fármaco na mesma taxa e possivelmente na mesma extensão que o comprimido não quebrado. Esses problemas podem contribuir para que meios comprimidos não sejam bioequivalentes aos comprimidos inteiros. Por exemplo, o Pedido de Patente Iraniana 90-07-27-71996 revela uma formulação de deferiprona com revestimento entérico. Ele descreve a proteção contra a indisposição gástrica com o uso de um copolímero de ácido metacrílico para o revestimento entérico do comprimido de deferiprona, em que o revestimento é aproximadamente 7,4% do peso total do comprimido (800 mg de comprimido central contendo 500 mg de deferiprona). A formulação de comprimido com revestimento entérico revelada no Pedido de Patente Iraniana 90-07-27-71996 perde o benefício do revestimento entérico quando os comprimidos são divididos ou repartidos na metade. O comprimido EC do Pedido de Patente Iraniana 90-07-27-71996 (Avicenna Lab) incluiu um comprimido central de 500 mg de deferiprona, 290 mg de celulose microcristalina, 1 mg de dióxido de silício coloidal e 9 mg de estearato de magnésio (peso total do núcleo: 800 mg); e um revestimento de 34,68 mg de copolímero de ácido metacrílico, 15,56 mg de talco, 3,61 mg de PEG 6000, 4,38 mg de dióxido de titânio, 4,93 mg hipromelose, 6 cm de Poaz e 0,82 mg de bicarbonato de sódio (peso total do revestimento: 63,98 mg). O peso do revestimento é aproximadamente 7,4% do peso total do comprimido EC. Em certas modalidades, os comprimidos do presente pedido de patente diferem do comprimido EC da Pedido de Patente Iraniana 90-07-27-71996. Por exemplo, em algumas modalidades, os comprimidos DR aqui revelados não incluem 290 mg de celulose microcristalina, 1 mg de dióxido de silício coloidal e/ou 9 mg de estearato de magnésio (peso total do núcleo: 800 mg); e, algumas modalidades, o revestimento dos comprimidos DR aqui revelados não inclui 34,68 mg de copolímero de ácido metacrílico, 15,56 mg de talco, 3,61 mg de PEG 6000, 4,38 mg de dióxido de titânio, 4,93 mg de hipromelose, 6 cm de Poaz e/ou 0,82 mg de bicarbonato de sódio (peso total do revestimento: 63,98). Além disso, em certas modalidades, o peso do revestimento dos comprimidos DR aqui revelados não é aproximadamente 7,4% do peso total do comprimido EC.
[0046] Em certos aspectos, a presente invenção é dirigida a uma composição, p. ex., um comprimido, compreendendo deferiprona para administração oral a um indivíduo humano. Em uma modalidade, a composição é um comprimido para administração oral que compreende (a) um núcleo incluindo deferiprona e (b) um revestimento entérico. De preferência, o comprimido é projetado para liberar deferiprona nas partes após o estômago do trato gastrointestinal (GI). Em algumas modalidades, o comprimido não se desintegra substancialmente no estômago ou pelo menos no estômago em jejum, ou seja, o comprimido não se dissolve substancialmente até que o comprimido atinja o intestino. Em algumas modalidades, pelo menos 75%,
pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 95%, pelo menos 99% ou 100% do comprimido desintegra no intestino.
[0047] Em algumas modalidades, o comprimido é administrado como comprimido inteiro. Em algumas modalidades, o comprimido é marcado para administração de aproximadamente a metade da dose do comprimido inteiro. Em algumas modalidades, o comprimido é administrado como meio comprimido. Em algumas modalidades, o comprimido é administrado como um ou mais comprimidos inteiros em combinação com um ou mais meios comprimidos.
[0048] Em certos aspectos, um comprimido da presente invenção é formulado para que tenha relativamente pouca (p. ex., menos de 20%), se alguma, dissolução no estômago em jejum, mas que se dissolva mais rapidamente nos intestinos e, assim, pode ser referido como uma composição de liberação retardada. Em algumas modalidades, um comprimido da presente invenção confere uma taxa semelhante de dissolução com meio comprimido e inteiros, independentes do pH do meio de dissolução. Em alguns aspectos, um comprimido da presente invenção abrange os atributos de um comprimido com revestimento entérico, sem as suas deficiências, de modo que os comprimidos podem ser partidos pela metade, permitindo o ajuste fino das doses para administrar comprimidos inteiros, meios comprimidos ou qualquer combinação dos mesmos. Os meios comprimidos da invenção resistem à dissolução em meio ácido (HCl 0,1 N), representando o conteúdo do estômago em jejum, como fazem os comprimidos inteiros; e, em pH mais alto, representando o conteúdo do intestino delgado, exibindo igualmente uma taxa de dissolução semelhante à dos comprimidos inteiros.
[0049] Em algumas modalidades, o revestimento entérico é entre aproximadamente 1-20%, 1-15%, 1-10%, aproximadamente 1-9%, aproximadamente 1- 8%, aproximadamente 1-7%, aproximadamente 1-6%, aproximadamente 1-5%, aproximadamente 1-4%, aproximadamente 1-3%, aproximadamente 1-2%, aproximadamente 0,5-5% ou aproximadamente 0,5-2% do peso total do comprimido. Em algumas modalidades, o revestimento é menos de 7%, menos de 6%, menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2,5%, menos de 2,4%, menos de 2,3%, menos de 2,2.%, menos de 2,1% ou menos de 2% do peso total do comprimido; e/ou o revestimento é mais de 1% do peso total do comprimido. Em algumas modalidades, o revestimento é aproximadamente 1,0%, aproximadamente 1,1%, aproximadamente
1,2%, aproximadamente 1,3%, aproximadamente 1,4%, aproximadamente 1,5%, aproximadamente 1,6%, aproximadamente 1,7%, aproximadamente 1,8%, aproximadamente 1,9%, aproximadamente 2,0%, aproximadamente 2,1%, aproximadamente 2,2%, aproximadamente 2,3%, aproximadamente 2,4%, aproximadamente 2,5%, aproximadamente 2,6%, aproximadamente 2,7%, aproximadamente 2,8%, aproximadamente 2,9% ou aproximadamente 3,0%, ou uma faixa entre quaisquer dois dos valores anteriores, p. ex., 1,0-1,8%, 1,0-2,0%, 1,0-2,4%, 1,2-1,7%, 1,5-2,0%, 2,0-2,5%, 2,2-2,7% ou 2,5-3,0% do peso total do comprimido. Em algumas modalidades, o revestimento é aproximadamente 1,5% do peso total do comprimido. Em outras modalidades, o revestimento é aproximadamente 2,5% do peso total do comprimido. III. Núcleo
[0050] A presente invenção é dirigida a uma composição, p. ex., um comprimido de liberação retardada, que compreende um núcleo incluindo um ingrediente farmacêutico ativo, p. ex., deferiprona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0051] Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido compreende entre aproximadamente 100 mg e aproximadamente 1500 mg, entre aproximadamente 250 mg e aproximadamente 1250 mg ou entre aproximadamente 900 mg e aproximadamente 1100 mg de deferiprona. Em algumas modalidades, o comprimido compreende aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg ou aproximadamente 1500 mg de deferiprona. Em certas modalidades, o comprimido compreende aproximadamente 1000 mg de deferiprona.
[0052] Em algumas modalidades, o ingrediente farmacêutico ativo, p. ex., deferiprona, é aproximadamente 75-95% (p. ex., 80-95% ou 85-95%) do peso total do núcleo. Em algumas modalidades, o agente ativo, p. ex., deferiprona, é aproximadamente 85%, aproximadamente 86%, aproximadamente 87%, aproximadamente 88%, aproximadamente 89%, aproximadamente 90%, aproximadamente 91%, aproximadamente 92%, aproximadamente 93%,
aproximadamente 94% ou aproximadamente 95% do peso total do núcleo.
[0053] Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido DR para administração uma, duas ou três vezes ao dia compreende pelo menos aproximadamente 200 mg, pelo menos aproximadamente 300 mg, pelo menos aproximadamente 400 mg, pelo menos aproximadamente 500 mg ou pelo menos aproximadamente 600 mg de deferiprona. Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido DR para administração uma, duas ou três vezes ao dia compreende pelo menos aproximadamente 600 mg de deferiprona. Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido DR para administração uma, duas ou três vezes ao dia compreende pelo menos aproximadamente 500 mg de deferiprona. Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido compreende entre aproximadamente 200 mg e aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 300 mg e aproximadamente 900 mg, aproximadamente 300 mg e aproximadamente 700 mg, aproximadamente 500 mg e aproximadamente 700 mg, aproximadamente 500 mg e 1500 mg, aproximadamente 500 mg e 750 mg, aproximadamente 900 mg e aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1250 mg ou aproximadamente 1500 mg de deferiprona. Em algumas modalidades, são preferidos os núcleos do comprimido compreendendo 600 mg ou 1000 mg de deferiprona.
[0054] Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido DR para administração uma, duas ou três vezes ao dia compreende pelo menos aproximadamente 200 mg, pelo menos aproximadamente 300 mg ou pelo menos aproximadamente 400 mg de deferiprona. Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido DR para administração uma, duas ou três vezes ao dia compreende aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg ou aproximadamente 500 mg de deferiprona. Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido DR para administração duas vezes ao dia compreende pelo menos aproximadamente 500 mg de deferiprona. Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido compreende entre aproximadamente 200 mg e aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 300 mg e aproximadamente 900 mg, aproximadamente 300 mg e aproximadamente 600 mg, aproximadamente 300 mg e aproximadamente 500 mg, aproximadamente 500 mg e 1500 mg, aproximadamente 500 mg e 750 mg, aproximadamente 900 mg e aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1250 mg ou aproximadamente 1500 mg de deferiprona.
[0055] Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido compreende um polímero entérico como excipiente. Antes do presente pedido de patente, quando um comprimido com revestimento entérico era quebrado, p. ex., pela metade na linha de marcação, a superfície na interface da linha de marcação quebrada, p. ex., das duas metades, não era mais protegida pelo revestimento entérico. Em algumas modalidades, a inclusão de um polímero entérico no núcleo ajuda a manter uma taxa de dissolução relativamente baixa em HCl 0,1 N de um comprimido repartido, p. ex., um meio comprimido, limitando, assim, a dissolução no estômago em jejum, enquanto permitindo uma dissolução mais rápida no pH intestinal.
[0056] Em algumas modalidades, o polímero entérico é entre aproximadamente 1% e 20%, 1% e 15%, 1% e 10% ou 1% e 5% em peso do núcleo. Em algumas modalidades, o polímero entérico é aproximadamente 1%, aproximadamente 1,5%, aproximadamente 2%, aproximadamente 2,5%, aproximadamente 3%, aproximadamente 3,5%, aproximadamente 4%, aproximadamente 4,5%, aproximadamente 5%, aproximadamente 5,5%, aproximadamente 6%, aproximadamente 6,5% ou aproximadamente 7% em peso do núcleo, ou uma faixa entre quaisquer dois dos valores anteriores, p. ex., aproximadamente 2-2,5%, 2,5-3%, 3- 3,5%, 3,5-4%, 4- 4,5%, ou 4,5-5% em peso do núcleo. Em algumas modalidades, o polímero entérico é aproximadamente 2,5% em peso do núcleo. Em algumas modalidades, o polímero entérico é aproximadamente 4,5% em peso do núcleo.
[0057] Em algumas modalidades, o polímero entérico no núcleo é selecionado a partir do grupo que consiste em acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (ou seja, HPMCAS), ftalato de HPMC, acetato ftalato de polivinila, copolímeros de ácido metacrílico, um derivado dos mesmos e uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o polímero entérico no núcleo é HPMCAS.
[0058] Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui entre aproximadamente 900 mg e aproximadamente 1100 mg de deferiprona e entre aproximadamente 10 mg e aproximadamente 80 mg, entre aproximadamente 20 mg e aproximadamente 80 mg, entre aproximadamente 20 mg e aproximadamente 60 mg, entre aproximadamente 20 mg e aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 20 mg e aproximadamente 40 mg, entre aproximadamente 25 mg e aproximadamente 35 mg de um polímero entérico, p. ex., HPMCAS. Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui entre aproximadamente 500 mg e aproximadamente 750 mg de deferiprona e entre aproximadamente 10 mg e aproximadamente 80 mg, entre aproximadamente 20 mg e aproximadamente 80 mg, entre aproximadamente 20 mg e aproximadamente 60 mg, entre aproximadamente 20 mg e aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 20 mg e aproximadamente 40 mg, entre aproximadamente 25 mg e aproximadamente 35 mg de um polímero entérico, p. ex., HPMCAS. Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui entre aproximadamente 400 mg e aproximadamente 800 mg de deferiprona (p. ex., aproximadamente 600 mg) e entre aproximadamente 10 mg e aproximadamente 80 mg, entre aproximadamente 20 mg e aproximadamente 80 mg, entre aproximadamente 20 mg e aproximadamente 60 mg, entre aproximadamente 20 mg e aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 20 mg e aproximadamente 40 mg ou entre aproximadamente 25 mg e aproximadamente 35 mg de um polímero entérico, p. ex., HPMCAS.
[0059] Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui entre aproximadamente 200 mg e aproximadamente 500 mg de deferiprona e entre aproximadamente 10 mg e aproximadamente 80 mg, entre aproximadamente 20 mg e aproximadamente 80 mg, entre aproximadamente 20 mg e aproximadamente 60 mg, entre aproximadamente 20 mg e aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 20 mg e aproximadamente 40 mg, entre aproximadamente 25 mg e aproximadamente 35 mg de um polímero entérico, p. ex., HPMCAS.
[0060] Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui aproximadamente 1000 mg de deferiprona e aproximadamente 30 mg de um polímero entérico, p. ex., HPMCAS. Em particular, o núcleo do comprimido do comprimido inclui 1000 mg de deferiprona e 28,5 mg de HPMCAS.
[0061] Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui aproximadamente 600 mg de deferiprona e aproximadamente 30 mg de um polímero entérico, p. ex., HPMCAS. Em particular, o núcleo do comprimido do comprimido inclui 600 mg de deferiprona e 29,5 mg de HPMCAS.
[0062] Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui entre aproximadamente 400 mg de deferiprona e aproximadamente 20 a aproximadamente 30 mg de um polímero entérico, p. ex., HPMCAS. Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui aproximadamente 600 mg de deferiprona e aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg de um polímero entérico, p. ex., HPMCAS.
[0063] Em algumas modalidades, o núcleo compreende um ou mais excipientes básicos. Em algumas modalidades, o excipiente básico é selecionado a partir do grupo que consiste em meglumina, óxidos de metais, hidróxidos de metais, sais básicos de ácidos fracos e uma combinação dos mesmos. Os óxidos de metais incluem, entre outros, óxido de magnésio, óxido de alumínio, e óxido de zinco. Os hidróxidos de metais incluem, entre outros, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio e hidróxido de cálcio. Os sais básicos de ácidos fracos incluem, entre outros, sais de sódio ou potássio de carbonato, bicarbonato, acetato, e citrato. Em certas modalidades, o excipiente básico é óxido de magnésio, meglumina ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o excipiente básico é óxido de magnésio.
[0064] Em algumas modalidades, o excipiente básico é aproximadamente 1-10%, aproximadamente 1-5%, aproximadamente 1-4%, aproximadamente 2-8%, aproximadamente 2-6%, aproximadamente 2-5%, aproximadamente 2-4%, aproximadamente 3-5%, aproximadamente 3-4%, ou aproximadamente 4-5% do peso total do núcleo. Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui óxido de magnésio em uma quantidade aproximadamente de 3%, aproximadamente 4%, ou aproximadamente 5% do peso total do núcleo. Em algumas modalidades, o excipiente básico é aproximadamente 4,5% do peso total do núcleo. Em algumas modalidades, o excipiente básico é aproximadamente 3,7% do peso total do núcleo.
[0065] Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, compreende aproximadamente 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg ou 100 mg de um excipiente básico, ou uma faixa entre quaisquer dois dos valores anteriores, p. ex., aproximadamente 5-100 mg, 5-80 mg, 10-60 mg, 40-60 mg ou 20-30 mg de um excipiente básico.
[0066] Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui aproximadamente 1000 mg de deferiprona e aproximadamente 50 mg de um excipiente básico, p. ex., óxido de magnésio. Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui aproximadamente 600 mg de deferiprona e aproximadamente 25 mg de um excipiente básico, p. ex., óxido de magnésio. Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui aproximadamente 400 mg de deferiprona e aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg de um excipiente básico, p. ex., óxido de magnésio.
[0067] Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido não compreende um desintegrante.
[0068] Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido é revestido com um revestimento entérico aqui descrito. Em algumas modalidades, o núcleo compreende o mesmo ou um polímero entérico diferente do polímero entérico no revestimento.
[0069] Em algumas modalidades, o núcleo é pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% do peso total do comprimido.
[0070] Em algumas modalidades, outros excipientes incluídos no núcleo do comprimido são selecionados dentre cargas, aglutinantes (p. ex., para aumentar a dureza do comprimido), lubrificantes como estearato de magnésio (p. ex., para prevenir aderência às ferramentas durante a compressão em comprimidos), deslizantes como dióxido de silício coloidal (p. ex., para melhorar a fluidez no processo de formação de comprimidos) e combinações dos mesmos.
[0071] Em algumas modalidades, o núcleo compreende um deslizante como, por exemplo, dióxido de silício coloidal. Em algumas modalidades, o deslizante é aproximadamente 1%, 0,5%, 0,45, 0,4%, 0,35%, 0,3%, 0,25%, 0,2%, 0,1% em peso do núcleo, ou uma faixa entre quaisquer dois dos valores anteriores, p. ex., aproximadamente 0,2-0,5%, 0,2-0,4%, 0,2-0,3%, 0,3-0,5%, 0,3-0,4%, ou 0,4-0,5% em peso do núcleo. Em algumas modalidades, o núcleo compreende aproximadamente 0,45% em peso de um deslizante (p. ex., dióxido de silício coloidal). Em algumas modalidades, o núcleo compreende aproximadamente 0,3% em peso de um deslizante (p. ex., dióxido de silício coloidal).
[0072] Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui aproximadamente 1000 mg de deferiprona e aproximadamente 5 mg de um deslizante, p. ex., dióxido de silício coloidal. Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui aproximadamente 600 mg de deferiprona e aproximadamente 2 mg de um deslizante, p. ex., dióxido de silício coloidal. Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui aproximadamente 400 mg de deferiprona e aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 mg de um deslizante, p. ex., dióxido de silício coloidal.
[0073] Em algumas modalidades, o núcleo compreende um lubrificante como, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio ou talco. Em algunas modalidades, o núcleo compreende estearato de magnésio como lubrificante.
[0074] Em algumas modalidades, o lubrificante é aproximadamente 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9% ou 2% em peso do núcleo, ou uma faixa entre quaisquer dois dos valores anteriores, p. ex., 0,5-1%, 0,5-2%, 0,6-2%, 0,7-2%, 1- 1,5%, 1,2-1,7% ou 1,5-2% em peso do núcleo. Em algumas modalidades, o núcleo compreende aproximadamente 0,6% em peso de um lubrificante (p. ex., estearato de magnésio). Em algumas modalidades, o núcleo compreende aproximadamente 1,5% em peso de um lubrificante
(p. ex., estearato de magnésio).
[0075] Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, compreende aproximadamente 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg ou 25 mg de um lubrificante, ou uma faixa entre quaisquer dois dos valores anteriores, p. ex., aproximadamente 2-25 mg, 2-10 mg, 2-8 mg, 2-6 mg, 7-20 mg, 10-20 mg ou 15-20 mg de um lubrificante.
[0076] Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui aproximadamente 1000 mg de deferiprona e aproximadamente 17 mg de um lubrificante, p. ex., estearato de magnésio. Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui aproximadamente 600 mg de deferiprona e aproximadamente 4 mg de um lubrificante, p. ex., estearato de magnésio. Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui aproximadamente 400 mg de deferiprona e aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg de um lubrificante, p. ex., estearato de magnésio.
[0077] Em algumas modalidades, o núcleo compreende acetato succinato de HPMC, óxido de magnésio, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio e aproximadamente 1000 mg de deferiprona.
[0078] Em algumas modalidades, o núcleo compreende acetato succinato de HPMC, óxido de magnésio, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio e aproximadamente 600 mg de deferiprona.
[0079] Em algumas modalidades, o núcleo compreende acetato succinato de HPMC, óxido de magnésio, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio e aproximadamente 400 mg de deferiprona. IV. Revestimento entérico
[0080] Em certos aspectos da invenção, a composição, p. ex., um comprimido, pode compreender um revestimento entérico. Tal revestimento pode servir para reduzir irritação gástrica. O revestimento entérico pode retardar a dissolução do núcleo dos comprimidos até que o comprimido atinja o intestino. A presente invenção é dirigida a uma composição, p. ex., um comprimido de liberação retardada, que compreende um núcleo incluindo um ingrediente farmacêutico ativo, p. ex., deferiprona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um revestimento entérico.
[0081] Os polímeros entéricos adequados para o revestimento entérico incluem, p. ex., acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (também referido como acetato succinato de hipromelose ou HPMCAS), ftalato de HPMC (também referido como ftalato de hipromelose), acetato ftalato de polivinila, acetato ftalato de celulose, acetato trimeltato de celulose, goma-laca, zeína, copolímeros de ácido metacrílico (p. ex., copolímero de ácido metacrílico Tipo C Dispersão 30%), derivados dos mesmos e combinações dos mesmos.
[0082] Em algumas modalidades, os polímeros entéricos preferidos no revestimento entérico são acetato succinato de HPMC e copolímeros de ácido metacrílico, p. ex., copolímero de ácido metacrílico tipo C em dispersão aquosa.
[0083] Em algumas modalidades, o polímero entérico no revestimento é aproximadamente 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5% ou 4%, em peso do comprimido, ou uma faixa entre quaisquer dois dos valores anteriores, p. ex., 0,5-1%, 0,5-2%, 0,5-3%, 0,5- 4%, 0,6-1%, 0,6-2%, 0,6-3%, 0,6-4%, 0,7-1%, 0,7-2%, 0,7-3%, 0,7-4%, 1-1,5%, 1,1-1,7%, 1-2%, 1,5-2%, 1-3%, 1-3,5% ou 1-4%, em peso do comprimido. Em algumas modalidades, o polímero entérico no revestimento (p. ex., copolímero de ácido metacrílico) é aproximadamente 0,8% em peso do comprimido. Em algumas modalidades, o polímero entérico no revestimento (p. ex., copolímero de ácido metacrílico) é aproximadamente 1,4% em peso do comprimido (p. ex., copolímero de ácido metacrílico).
[0084] Em algumas modalidades, o revestimento entérico compreende aproximadamente 5 mg, 5,5 mg, 6 mg, 6,5 mg, 7 mg, 7,5 mg, 8 mg, 8,5 mg, 9 mg, 9,5 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 25 mg ou 30 mg de um polímero entérico, ou uma faixa entre quaisquer dois dos valores anteriores, p. ex., aproximadamente 5-20 mg, 7-20 mg, 7-30 mg, 8-15 mg ou 8- 10 mg de um polímero entérico.
[0085] Em algumas modalidades, um comprimido, p. ex., um comprimido DR de liberação retardada, aqui revelado, inclui aproximadamente 1000 mg de deferiprona e aproximadamente 9 mg de um polímero entérico no revestimento, p. ex., copolímero de ácido metacrílico (de aproximadamente 31 mg de dispersão). Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui aproximadamente 600 mg de deferiprona e aproximadamente 9 mg de um polímero entérico no revestimento, p. ex., copolímero de ácido metacrílico (de aproximadamente 31 mg de dispersão). Em algumas modalidades, o núcleo do comprimido de um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui aproximadamente 400 mg de deferiprona e aproximadamente 9 mg de um polímero entérico no revestimento, p. ex., copolímero de ácido metacrílico (de aproximadamente 31 mg de dispersão).
[0086] Em algumas modalidades, o revestimento entérico compreende, além do polímero entérico, outros excipientes, incluindo por exemplo, um plastificante, um lubrificante ou agente antiaderente como talco, um opacificante, um corante, um diluente ou qualquer combinação dos mesmos.
[0087] Em algumas modalidades, o revestimento entérico plastificante é ftalato de dietila, ésteres de citrato (p. ex., trietil citrato), polietilenoglicol, glicerol, glicerídeos acetilados, ésteres acetilados de citrato, dibutil sebacato, óleo de rícino ou qualquer combinação dos mesmos.
[0088] Em algumas modalidades, o revestimento entérico compreende aproximadamente 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1 mg, 1,1 mg, 1,2 mg, 1,3 mg, 1,4 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg, 3 mg, 3,5 mg, 4 mg, 4,5 mg ou 5 mg de um plastificante, ou uma faixa entre quaisquer dois dos valores anteriores, p. ex., aproximadamente 0,5-5 mg, 0,7-2 mg ou 0,8-1,2 mg de um plastificante.
[0089] Em algumas modalidades, o revestimento entérico compreende um diluente (p. ex., lactose, sacarose, frutose, manitol e similares, ou combinações dos mesmos). Em algumas modalidades, o revestimento entérico compreende talco como o lubrificante ou agente antiaderente.
[0090] Certos aspectos do pedido de patente são dirigidos a uma composição (p. ex., comprimido de liberação retardada) que compreende um núcleo incluindo 1000 mg de deferiprona, um polímero entérico, um agente para ajuste do pH, um deslizante e um lubrificante; e um revestimento que compreende um plastificante, um diluente, um agente antiaderência e um polímero entérico. Em algumas modalidades, o núcleo compreende 1000 mg de deferiprona, HPMCAS-LF, Óxido de magnésio, Dióxido de Silício Coloidal, Estearato de magnésio; e o revestimento compreende Trietil Citrato, Sacarose, Talco e Copolímero de Ácido Metacrílico
Dispersão. Em uma modalidade adicional, o núcleo da composição (p. ex., comprimido de liberação retardada) compreende 1000 mg de deferiprona, 28 mg de HPMCAS-LF, 50 mg Óxido de magnésio, 4,8 mg (2,6 mg + 2,2 mg) de Dióxido de Silício Coloidal, 17,2 mg de Estearato de magnésio; e o revestimento compreende 1,03 mg de Trietil Citrato, 3,09 mg de Sacarose, 3,09 mg de Talco e 31 mg de Copolímero de Ácido Metacrílico Dispersão.
[0091] Certos aspectos do pedido de patente são dirigidos a uma composição (p. ex., comprimido de liberação retardada) que compreende um núcleo incluindo 600 mg de deferiprona, um polímero entérico, um agente para ajuste do pH, um deslizante e um lubrificante; e um revestimento compreende um plastificante, um diluente, um agente antiaderência e um polímero entérico. Em algumas modalidades, o núcleo compreende 600 mg de deferiprona, HPMCAS-LF, Óxido de magnésio, Dióxido de Silício Coloidal e Estearato de magnésio; e o revestimento compreende Trietil Citrato, Sacarose, Talco e Copolímero de Ácido Metacrílico Dispersão. Em uma modalidade adicional, o núcleo compreende 600 mg de deferiprona, 29,5 mg de HPMCAS-LF, 24,5 mg de Óxido de magnésio, 2 mg (1 mg + 1 mg) de Dióxido de Silício Coloidal e 4 mg de Estearato de magnésio; e o revestimento compreende 1,03 mg de Trietil Citrato, 3,09 mg de Sacarose, 3,09 mg de Talco e 31 mg de Copolímero de Ácido Metacrílico Dispersão.
[0092] Em algumas modalidades, o núcleo compreende 600 mg de deferiprona, Acetato Succinato de Hipromelose AS-LF, Óxido de magnésio leve, Dióxido de Silício Coloidal e Estearato de magnésio; e o revestimento compreende Trietil Citrato, Sacarose, Talco, Copolímero de Ácido Metacrílico Dispersão e Dióxido de Titânio. Em uma modalidade adicional, o núcleo compreende 600 mg de deferiprona, 29,5 mg de Acetato Succinato de Hipromelose AS-LF, 24,5 mg de Óxido de magnésio leve, 2 mg (1 mg + 1 mg) de Dióxido de Silício Coloidal e 4 mg de Estearato de magnésio; e o revestimento compreende 1,032 mg de Trietil Citrato, 3,09 mg de Sacarose, 2,09 mg de Talco, 30,96 mg de Copolímero de Ácido Metacrílico Dispersão e 8,5 mg de Dióxido de Titânio.
[0093] Em algumas modalidades, o revestimento entérico é entre aproximadamente 1-20%, 1-15%, 1-10%, aproximadamente 1-9%, aproximadamente 1- 8%, aproximadamente 1-7%, aproximadamente 1-6%, aproximadamente 1-5%, aproximadamente 1-4%, aproximadamente 1-3%, aproximadamente 1-2%,
aproximadamente 0,5-5%, ou aproximadamente 0,5-2% do peso total do comprimido. Em algumas modalidades, o revestimento é menos de 7%, menos de 6%, menos de 5%, menos de 4%, menos de 3% ou menos de 2% do peso total do comprimido. Em algumas modalidades, o revestimento entérico é entre 0,5% e 5% do peso total do comprimido. Em algumas modalidades, o revestimento entérico é entre 0,5% e 3% do peso total do comprimido. Em algumas modalidades, o revestimento entérico é entre 0,5% e 2% do peso total do comprimido. Em algumas modalidades, o revestimento entérico é entre 0,5% e 1,5% do peso total do comprimido. Em algumas modalidades, o revestimento é aproximadamente 1%, aproximadamente 1,5%, aproximadamente 2%, aproximadamente 2,5%, aproximadamente 3%, aproximadamente 3,5%, aproximadamente 4%, aproximadamente 4,5%, aproximadamente 5%, aproximadamente 5,5% ou aproximadamente 6% do peso total do comprimido.
[0094] Em algumas modalidades, o revestimento é aproximadamente 1,5% do peso total do comprimido. Em algumas modalidades, o revestimento é aproximadamente 2,5% do peso total do comprimido.
[0095] Em algumas modalidades, um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui aproximadamente 1000 mg de deferiprona e aproximadamente 1,5% de um revestimento entérico em peso do comprimido. Em algumas modalidades, um comprimido, p. ex., um comprimido de liberação retardada, aqui revelado, inclui aproximadamente 600 mg de deferiprona e aproximadamente 2,5% de um revestimento entérico em peso do comprimido.
[0096] Outro aspecto da invenção é dirigido a um método para liberação retardada de deferiprona em um indivíduo humano, o qual compreende administrar um comprimido da invenção ao indivíduo, em que o comprimido compreende um núcleo e um revestimento entérico como aqui revelado e é administrado como comprimido inteiro, meio comprimido ou uma combinação dos mesmos.
[0097] Outro aspecto da invenção é dirigida a um método para reduzir a indisposição gástrica em um indivíduo humano que precisa do tratamento com deferiprona, o qual compreende administrar um comprimido da invenção ao indivíduo, em que o comprimido compreende um núcleo e um revestimento entérico como aqui revelado e o comprimido é administrado como comprimido inteiro, meio comprimido ou uma combinação dos mesmos.
V. Administração
[0098] A presente invenção provê esquemas de administração úteis nos métodos de utilização das composições farmacêuticas, p. ex., comprimidos de liberação retardada, aqui descrito. Em algumas modalidades, uma composição de deferiprona da invenção é administrada a um indivíduo que precisa da mesma uma, duas ou três vezes ao dia. Em particular, a composição de deferiprona da invenção é administrada a um indivíduo que precisa da mesma duas vezes ao dia.
[0099] Em algumas modalidades, o indivíduo que precisa do mesmo sofre de sobrecarga de ferro (p. ex., sobrecarga de ferro transfusional, p. ex., em indivíduos que sofrem de talassemia, mielodisplasia ou doença falciforme). Em algumas modalidades, o indivíduo que precisa do mesmo sofre de uma doença neurodegenerativa (p. ex., doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Huntington, Ataxia de Friedreich, Neurodegeneração Associada à Pantotenato-Quinase (PKAN) ou neurodegeneração com acúmulo cerebral de ferro (NBIA)).
[0100] Em algumas modalidades, o indivíduo que precisa do mesmo sofre de sobrecarga de ferro que é sobrecarga de ferro transfusional. Em certos aspectos, o indivíduo sofre de sobrecarga de ferro transfusional e cuja terapia quelante anterior é inadequada. Em certos aspectos, o indivíduo sofre de sobrecarga de ferro transfusional e apresenta T2* cardíaco na IRM de 20 ms ou menos (p. ex., 10 ms).
[0101] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é para entrega oral, p. ex., um comprimido da invenção.
[0102] Em alguns aspectos, uma composição DR de deferiprona (em particular, composições em comprimido) da invenção é administrada duas vezes ao dia. Os comprimidos IR de deferiprona são inconvenientes para pacientes, pois requerem administração três vezes ao dia (administração 3x/dia). Os pacientes em geral preferem um esquema de administração duas vezes ao dia (2x/dia) ou uma vez ao dia. Um motivo para que a administração 3x/dia seja necessária é a meia-vida de eliminação de deferiprona ser de apenas aproximadamente 2 horas. Após a ingestão do comprimido IR de deferiprona, o teor de deferiprona é rapidamente absorvido da parte superior do trato gastrointestinal, surgindo no sangue dentro de 5 a 10 minutos da administração oral. As concentrações séricas máximas ocorrem aproximadamente 1 hora após uma dose única em indivíduos sadios e pacientes em jejum, e até 2 horas depois de uma dose única no estado de alimentado. Pelo fato de ser curta a meia-vida de eliminação, a concentração sérica é reduzida para abaixo dos níveis terapeuticamente eficazes bem antes da dose seguintes, se a administração for menos frequente que três vezes ao dia.
[0103] Outro problema associado com deferiprona IR é a indisposição gástrica aguda, que pode persistir por dias ou por mais tempo. Este é um evento adverso limitante para um número considerável de pacientes, p. ex., pacientes que param de tomar o medicamento nos primeiros poucos dias como resultado da indisposição gástrica e renunciam, assim, aos benefícios de deferiprona.
[0104] Foram desenvolvidas formas farmacêuticas de liberação prolongada (ER) para permitir a administração duas vezes ao dia ou uma vez ao dia de alguns fármacos. Tais formas farmacêuticas são projetadas para liberar o teor do fármaco ativo gradualmente durante um período prolongado de tempo, normalmente entre aproximadamente 5 e 10 horas para uma forma farmacêutica destinada à administração duas vezes ao dia, e ao longo de aproximadamente 8 a 20 horas para uma forma farmacêutica destinada à administração uma vez ao dia. Isso geralmente só pode ser feito para fármacos que são absorvidos por todo o íleo e duodeno, de modo que a extensão da absorção não seja comprometida pela liberação gradual à medida que a forma farmacêutica passa através dos intestinos.
[0105] Uma questão com formas farmacêuticas ER refere-se à concentração sérica máxima (de pico) (Cmáx.). Prolongando-se o período de absorção, p. ex., com o uso de uma formulação de liberação prolongada, a Cmáx. acabará muito menor do que com o comprimido IR. Isso poderia ser um problema para se alcançar os efeitos desejados de certos fármacos, tais como os quelantes de ferro, em que a Cmáx. e o gráfico da área sob a concentração sérica versus tempo (AUC) podem ter impacto sobre a eficácia.
[0106] Certos aspectos da presente invenção são dirigidos a um comprimido de deferiprona para administração duas vezes ao dia (2x/dia) que é bioequivalente no estado de equilíbrio a uma administração 3x/dia de um comprimido IR utilizando a mesma dose diária total. Em certas modalidades, a administração duas vezes ao dia é bioequivalente no estado de equilíbrio, em que depois de pelo menos três dias de administração, a razão AUC média (ao longo de 24 horas) e a razão média de Cmáx. para os comprimidos de administração 2x/dia em relação aos comprimidos IR de administração 3x/dia situa-se entre 80% e 125%. Os comprimidos para administração duas vezes ao dia então proporcionam o mesmo benefício da quelação a um indivíduo que os comprimidos IR, ainda assim com certas vantagens da administração duas vezes ao dia. Além da conveniência da administração 2x/dia, esse esquema reforça a adesão em pacientes, p. ex., aqueles que escolhem não levar a dose do meio do dia para a escola ou trabalho e perdem, assim, o benefício de uma dose diária completa de deferiprona.
[0107] Em certos aspectos, as formulações reveladas são utilizadas para atingir perfis de concentração sérica-tempo em particular e alcançar as propriedades melhoradas aqui reveladas.
[0108] Certos aspectos da invenção são dirigidos a superar problemas associados com a administração 3x/dia, sem sacrificar os benefícios de alcançar a Cmáx., provendo um comprimido para administração duas vezes ao dia que proporciona ambos dos seguintes quando comparada à administração 3x/dia do comprimido IR tendo a mesma dose diária total: i. Extensão de absorção semelhante à de comprimidos IR e, assim, concentração sérica média semelhante; e ii. Pico de concentração sérica semelhante, mas com os picos ocorrendo duas vezes ao dia em vez de três vezes ao dia.
[0109] Certos aspectos da invenção são dirigidos a superar problemas associados com a administração 3x/dia, sem sacrificar os benefícios de alcançar a Cmáx., provendo um comprimido para administração duas vezes ao dia que proporciona ambos dos seguintes quando comparada à administração 3x/dia do comprimido IR tendo a mesma dose diária total: i. Extensão de absorção equivalente à de comprimidos IR e, assim, concentração sérica média semelhante; e ii. Pico de concentração sérica equivalente, mas com os picos ocorrendo duas vezes ao dia em vez de três vezes ao dia.
[0110] Outro aspecto da presente invenção é prover uma formulação em comprimido compreendendo deferiprona para administração duas vezes ao dia que exibe início tardio de liberação bem como alongamento da duração de liberação, mas sem afetar a meia-vida terminal, permitindo, assim, alcançar picos e vales no soro. Essa vantagem é aplicada a comprimidos inteiros e meios comprimidos, pois a taxa de dissolução de meios comprimidos é semelhante àquela de comprimidos inteiros em todos os pHs relevantes, de modo que meios comprimidos são bioequivalentes a comprimidos inteiros em estudos de bioequivalência de dose única tanto no estado de jejum como no estado de alimentado.
[0111] Os resultados aqui mostrados também demonstram que, no estado de equilíbrio, os comprimidos de liberação retardada da presente invenção quando administrados 2x/dia foram capazes de alcançar os mesmos picos de concentrações máximas (Cmáx.) que comprimidos IR de Ferriprox®, quando os comprimidos IR foram fornecidos três vezes ao dia, e a quantidade total absorvida (AUC) foi a mesma para ambos os produtos ao longo de um período de 24 horas. Assim, certos benefícios da administração duas vezes ao dia e, em alguns casos, menos indisposição gastrointestinal, são obtidos sem comprometer a eficácia.
[0112] “Bioequivalência” refere-se à ausência de uma diferença significativa entre a biodisponibilidade, ou seja, a extensão da absorção e pico de concentração, entre dois produtos farmacêuticos (p. ex., um produto em teste e um produto de referência) ao longo de um período de tempo, na mesma dose e sob as mesmas condições.
[0113] A determinação se um produto em teste é ou não bioequivalente a um produto de referência é feita realizando um estudo, referido como estudo de bioequivalência ou comparativo de biodisponibilidade, em um grupo de indivíduos, normalmente próximo a 18-36 indivíduos ou mais, sob condições controladas.
[0114] O estudo pode ser realizado com desenho “cruzado”, significando que o estudo é realizado em 2 fases ou mais, normalmente com pelo menos uma semana de distância, dependendo em parte da meia-vida do fármaco. Na primeira fase, a metade dos indivíduos é designada aleatoriamente a ingerir o produto em teste primeiramente e a outra metade a ingerir o produto de referência em primeiro lugar. Na segunda fase, cada indivíduo ingere o produto alternado.
[0115] Em cada fase, amostras de sangue são retiradas de cada indivíduo, em um esquema predeterminado após a ingestão do produto em teste. As amostras de sangue são então analisadas para determinar as concentrações séricas do fármaco (produto em teste, p. ex., deferiprona) em cada momento. Os resultados de cada indivíduo, para o produto em teste e o de referência são compilados, a seguir, para determinar o seguinte: • AUC - definido como a área sob a curva de concentração sérica versus tempo de um período de tempo escolhido após a ingestão, por exemplo, 24 horas. • AUCT ou AUCT - definido como a área sob a curva de concentração sérica versus tempo desde o momento de ingestão até o último momento de amostragem. • AUCI ou AUCI - definido como a área sob a curva de concentração sérica versus tempo desde o momento de ingestão ao tempo infinito, que é estimado utilizando AUCT e a taxa de eliminação terminal. • Cmáx. - definida como o pico de concentração sérica. • Razão AUC - definida como a razão entre AUC do produto em teste e AUC do produto de referência, calculada para cada indivíduo. • Razão Cmáx. - definida como a razão entre Cmáx. do produto em teste e Cmáx. do produto de referência, também calculada para cada indivíduo. • Razão AUC média - definida como o antilog da média dos logaritmos de razões AUC de todos os indivíduos. • Razão Cmáx. média - definida como o antilog da média dos logaritmos de razões Cmáx. de todos os indivíduos.
[0116] Uma “extensão de absorção equivalente” é definida como razão AUC média entre 80% e 125%, calculada para um produto em teste versus um produto de referência, em um estudo normalmente conduzido em 18 ou mais indivíduos.
[0117] Um “pico de concentração equivalente” é definido como razão Cmáx. média entre 80% e 125%, calculada para um produto em teste versus um produto de referência, em um estudo normalmente conduzido em 18 ou mais indivíduos.
[0118] Ambos, uma extensão de absorção equivalente e um pico de concentração equivalente, precisam ser alcançados para ser considerado bioequivalente.
[0119] Para qualquer parâmetro de biodisponibilidade, a razão média “verdadeira” do parâmetro medido no produto em teste em relação àquela medida no produto de referência é definida como uma razão média que seria encontrada em um estudo em um número infinito de indivíduos. Dado que nenhum estudo pode ser realizado em um número infinito de indivíduos, a razão média conforme determinada em qualquer estudo é apenas uma estimativa da razão média verdadeira. À medida que o número de indivíduos em um estudo é aumentado, os resultados da razão média em geral se tornam uma estimativa melhor da razão média verdadeira. A menos que declarado de outra forma no presente, será entendido que uma referência a um produto tendo uma razão específica de um parâmetro em relação àquela de um produto de referência signifique a média conforme determinada em um estudo em pelo menos 18 indivíduos.
[0120] Os estudos de bioequivalência podem ser conduzidos como estudos de dose única, seja no estado de jejum ou no estado de alimentado. Em um estudo conduzido no estado de jejum, os produtos são ingeridos sem alimento e normalmente pelo menos diversas horas antes ou depois de uma refeição. Se um estudo é conduzido no estado de alimentado, os produtos são ingeridos com uma refeição ou logo depois de uma refeição. Em algumas modalidades, os estudos de bioequivalência podem ser de dose única ou no estado de equilíbrio. Em um estudo de dose única, cada indivíduo recebe somente uma dose do produto ingerido em cada fase, embora essa dose possa incluir mais de um 1 comprimido, dependendo do tamanho da dose em estudo. Em um estudo na fase de equilíbrio, os indivíduos ingerem doses em um esquema de administração em teste (por exemplo, duas ou três vezes ao dia) de pelo menos diversas doses até ser atingido o estado de equilíbrio e, a seguir, amostras de sangue são retiradas ao longo de um período predeterminado, normalmente ao longo de um dia. Para avaliação de formulações de liberação modificada, quer liberação retardada ou prolongada, é frequentemente conduzido um estudo na presença de alimento e após diversas doses para alcançar o estado de equilíbrio (para simular os efeitos durante administração crônica).
[0121] A administração de um comprimido a um paciente que ingeriu recentemente uma refeição pode alterar a taxa e extensão de absorção e, se um medicamento tiver que ser tomado com uma refeição, pode ser importante caracterizar a taxa e extensão de absorção do comprimido de liberação retardada com alimento, em comparação a um comprimido IR com alimento.
[0122] Os estudos de bioequivalência podem igualmente ser conduzidos como estudos de doses múltiplas, ao longo de pelo menos diversos dias de administração para determinar se dois produtos são ou não bioequivalentes no “estado de equilíbrio”, após vários dias de administração. O “estado de equilíbrio”, neste relatório descritivo, é alcançado quando a taxa de entrada do fármaco equivale à taxa de eliminação do fármaco, determinado por nenhum aumento mais em concentrações do fármaco no indivíduo após a administração de doses repetidas. Será entendido que
“bioequivalente no estado de equilíbrio” significa que, após pelo menos três dias de administração de um produto em teste, a razão média de AUC (ao longo de 24 horas) e a razão média de Cmáx. situa-se entre 80% e 125% daquelas para um produto de referência.
[0123] Em algumas modalidades, a presente invenção provê uma composição, p. ex., comprimido de liberação retardada, para administração duas vezes ao dia que é bioequivalente no estado de equilíbrio à mesma dose diária de um comprimido IR tomado três vezes ao dia, p. ex., como ilustrado nos exemplos abaixo.
[0124] Certos aspectos da invenção são dirigidos a um comprimido para administração oral que compreende deferiprona, para o qual a administração duas vezes ao dia provê extensão de absorção equivalente, pelo menos em um estudo no estado de equilíbrio, quando comparado à mesma dose total diária administrada três vezes ao dia em comprimidos IR.
[0125] Certos aspectos da invenção são dirigidos a um comprimido para administração oral que compreende deferiprona, para o qual a administração duas vezes ao dia provê pico de concentração sérica equivalente pelo menos em um estudo no estado de equilíbrio, quando comparado à mesma dose total diária administrada três vezes ao dia em comprimidos IR.
[0126] Certos aspectos da invenção são dirigidos a um comprimido para BID administração oral que compreende deferiprona, para o qual as características de extensão de absorção equivalente e/ou a taxa de absorção, como dito antes, são atendidas não só por comprimidos inteiros, mas também por meios comprimidos, de modo a permitir a administração com meios comprimidos. Em algumas modalidades, os comprimidos são preferivelmente gravados com uma linha de marcação, para facilitar a quebra em meios comprimidos. Por exemplo, se um comprimido inteiro compreende aproximadamente 1000 mg de deferiprona, de tal modo que meio comprimido compreende aproximadamente 500 mg de deferiprona, então uma dose de aproximadamente 1500 mg pode ser tomada em um comprimido inteiro mais meio comprimido, e uma dose total diária de 3000 mg pode ser alcançada com administração duas vezes ao dia.
[0127] Em algumas modalidades, para que as características desejadas de absorção sejam obtidas, os comprimidos da invenção são formulados para exibir taxas desejadas de dissolução, conforme mostradas por testes de dissolução in vitro. As referências a testes de dissolução no presente podem ser entendidas como testes no Aparato 2 USP, a 75 rpm, em 900 mL de meio, ou seja, ácido clorídrico (HCl) 0,1 N, tampão fosfato 0,5 M em pH 4,5 e tampão fosfato 0,5 M em pH 6,8, a menos que indicado de outra forma. Entende-se que um resultado de dissolução declarado signifique o resultado médio de 6 ou mais comprimidos.
[0128] Certos aspectos da invenção são dirigidos a um meio comprimido ou comprimido inteiro para administração oral a um indivíduo humano, o qual compreende um núcleo incluindo deferiprona, para o qual a dissolução em 60 minutos e em pH 4,5 é entre aproximadamente 55% e aproximadamente 90%, entre aproximadamente 60% e aproximadamente 90% ou entre aproximadamente 65% e aproximadamente 85%.
[0129] Certos aspectos da invenção são dirigidos a um meio comprimido ou comprimido inteiro para administração oral a um indivíduo humano, o qual compreende um núcleo incluindo deferiprona, para o qual a dissolução em 60 minutos e em pH 6,8 é entre aproximadamente 55% e aproximadamente 90%, entre aproximadamente 60% e aproximadamente 90% ou entre aproximadamente 65% e aproximadamente 85%.
[0130] Em alguns aspectos, cerca de 100% da deferiprona é liberada em até aproximadamente 90 minutos, quando medido pelo Método da Pá no Aparato USP Tipo II a 75 rpm em 900 mL e em pH 6,8 ou 4,5. Em alguns aspectos, cerca de 50% da deferiprona é liberada em até aproximadamente 30 minutos, quando medido pelo Método da Pá no Aparato USP Tipo II a 75 rpm em 900 mL e em pH 6,8 ou 4,5.
[0131] Além disso, certos aspectos da invenção são dirigidos a um meio comprimido ou comprimido inteiro para administração oral a um indivíduo humano, o qual compreende um núcleo incluindo deferiprona, para o qual a dissolução em 60 minutos em HCl 0,1 N é abaixo de 20% ou abaixo de 10%.
[0132] Em algumas modalidades, uma dose única de um comprimido da invenção provê uma razão AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de jejum, quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0133] Em algumas modalidades, uma dose única de um comprimido da invenção provê uma razão AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de alimentado quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos. Em algumas modalidades, o comprimido compreende 1000 mg de deferiprona. Em algumas modalidades, o comprimido compreende 600 mg de deferiprona. Em algumas modalidades, a Cmáx. média é entre 2,670 e 13,232 µg/mL quando o comprimido é administrado a um indivíduo humano. Em algumas modalidades, o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 4,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos. Em algumas modalidades, o Tmáx. mediano é entre 2,00 e 8,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos. Em algumas modalidades, o T máx. mediano é entre 1,33 e 6,03 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos. Em algumas modalidades, a razão AUCI/Cmáx. é entre 2,858 e 6,596 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos. Em algumas modalidades, a razão AUCI/Cmáx. é entre 3,225 e 8,506 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0134] Em algumas modalidades, a administração é para o tratamento de um indivíduo que sofre de sobrecarga de ferro (p. ex., sobrecarga de ferro transfusional, p. ex., em indivíduos que sofrem de talassemia, mielodisplasia ou doença falciforme). Certos aspectos da invenção são dirigidos a esquemas de administração úteis nos métodos para o tratamento de sobrecarga de ferro como aqui descrito. Em algumas modalidades dos métodos para o tratamento de sobrecarga de ferro, a quantidade total de deferiprona administrada por dia é aproximadamente 1 mg/kg/dia a aproximadamente 200 mg/kg/dia, aproximadamente 1 mg/kg/dia a aproximadamente 150 mg/kg/dia, aproximadamente 20 mg/kg/dia a aproximadamente 150 mg/kg/dia, aproximadamente 50 mg/kg/dia a aproximadamente 125 mg/kg/dia ou aproximadamente 50 mg/kg/dia a aproximadamente 100 mg/kg/dia. Em algumas modalidades, a administração é uma, duas ou três vezes ao dia. Em algumas modalidades, a dose para o tratamento de sobrecarga de ferro é aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, 25 mg/kg a aproximadamente 125 mg/kg ou aproximadamente 50 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg duas vezes ao dia (2x/dia).
[0135] Em algumas modalidades, a administração é para o tratamento de um indivíduo que sofre de uma doença neurodegenerativa, p. ex., doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Huntington, Ataxia de Friedreich, Neurodegeneração Associada à Pantotenato-Quinase (PKAN) ou neurodegeneração com acúmulo cerebral de ferro (NBIA). Em algumas modalidades,
uma composição de deferiprona da invenção (composição IR ou DR) é administrada uma, duas ou três vezes ao dia a um indivíduo que sofre de uma doença neurodegenerativa, p. ex., doença de Parkinson, ALS, doença de Huntington, Ataxia de Friedreich, Neurodegeneração Associada à Pantotenato-Quinase (PKAN) ou neurodegeneração com acúmulo cerebral de ferro (NBIA). Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de ELA. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de doença de Huntington. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de doença de Parkinson.
[0136] Certos aspectos da invenção são dirigidos a esquemas de administração úteis nos métodos para o tratamento de uma doença neurodegenerativa aqui descrita. Em algumas modalidades dos métodos para o tratamento de uma doença neurodegenerativa, a quantidade total de deferiprona administrada por dia é aproximadamente 1 mg/kg/dia a aproximadamente 200 mg/kg/dia, aproximadamente 1 mg/kg/dia a aproximadamente 150 mg/kg/dia, aproximadamente 1 mg/kg/dia a aproximadamente 100 mg/kg/dia, aproximadamente 1 mg/kg/dia a aproximadamente 50 mg/kg/dia, aproximadamente 1 mg/kg/dia a aproximadamente 40 mg/kg/dia, aproximadamente 1 mg/kg/dia a aproximadamente 30 mg/kg/dia, aproximadamente 1 mg/kg/dia a aproximadamente 20 mg/kg/dia, aproximadamente 1 mg/kg/dia a aproximadamente 15 mg/kg/dia, aproximadamente 1 mg/kg/dia a aproximadamente 10 mg/kg/dia ou aproximadamente 1 mg/kg/dia a aproximadamente 5 mg/kg/dia. Em algumas modalidades, a administração é uma, duas ou três vezes ao dia. Em algumas modalidades, a dose para o tratamento de uma doença neurodegenerativa é aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, 1 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg ou aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg duas vezes ao dia (2x/dia).
[0137] Em algumas modalidades dos métodos, a quantidade de deferiprona na composição (p. ex., um comprimido) é de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 1200 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 600 mg ou de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg. Em algumas modalidades dos métodos, a quantidade de deferiprona na composição (p. ex., um comprimido) é aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1500 mg ou qualquer faixa de valores da mesma. Em particular, a quantidade de deferiprona na composição (p. ex., um comprimido) é 600 mg ou 1000 mg de deferiprona. Em algumas modalidades, a quantidade de deferiprona no comprimido é 1000 mg de deferiprona. Em algumas modalidades, a quantidade de deferiprona no comprimido é 600 mg de deferiprona.
[0138] Em algumas modalidades dos métodos, a dose total diária de deferiprona é de aproximadamente 100 mg/dia a aproximadamente 3000 mg/dia, aproximadamente 200 mg/dia a aproximadamente 3000 mg/dia, de aproximadamente 400 mg/dia a aproximadamente 2400 mg/dia, de aproximadamente 600 mg/dia a aproximadamente 2400 mg/dia, de aproximadamente 800 mg/dia a aproximadamente 2400 mg/dia, de aproximadamente 1200 mg/dia a aproximadamente 2400 mg/dia, de aproximadamente 1600 mg/dia a aproximadamente 2400 mg/dia, de aproximadamente 1800 mg/dia a aproximadamente 2400 mg/dia, de aproximadamente 2000 mg/dia a aproximadamente 2400 mg/dia, de aproximadamente 400 mg/dia a aproximadamente 2000 mg/dia, de aproximadamente 600 mg/dia a aproximadamente 2000 mg/dia, de aproximadamente 800 mg/dia a aproximadamente 2000 mg/dia, de aproximadamente 1200 mg/dia a aproximadamente 2000 mg/dia, de aproximadamente 1600 mg/dia a aproximadamente 2000 mg/dia, de aproximadamente 1800 mg/dia a aproximadamente 2000 mg/dia, de aproximadamente 400 mg/dia a aproximadamente 1800 mg/dia, de aproximadamente 600 mg/dia a aproximadamente 1800 mg/dia, de aproximadamente 800 mg/dia a aproximadamente 1800 mg/dia, de aproximadamente 1200 mg/dia a aproximadamente 1800 mg/dia, de aproximadamente 1600 mg/dia a aproximadamente 1800 mg/dia, de aproximadamente 400 mg/dia a aproximadamente 1600 mg/dia, de aproximadamente 600 mg/dia a aproximadamente 1600 mg/dia, de aproximadamente 800 mg/dia a aproximadamente 1600 mg/dia, de aproximadamente 1200 mg/dia a aproximadamente 1600 mg/dia, de aproximadamente 400 mg/dia a aproximadamente 1200 mg/dia, de aproximadamente 600 mg/dia a aproximadamente 1200 mg/dia, de aproximadamente 800 mg/dia a aproximadamente 1200 mg/dia, de aproximadamente 400 mg/dia a aproximadamente 800 mg/dia, de aproximadamente 600 mg/dia a aproximadamente 800 mg/dia ou de aproximadamente 400 mg/dia a aproximadamente 600 mg/dia. Em algumas modalidades dos métodos, a dose total diária de deferiprona é aproximadamente 200 mg/dia, aproximadamente 400 mg/dia, aproximadamente 600 mg/dia, aproximadamente 800 mg/dia, aproximadamente 1000 mg/dia, aproximadamente 1200 mg/dia, aproximadamente 1400 mg/dia, aproximadamente 1600 mg/dia, aproximadamente 1800 mg/dia, aproximadamente 2000 mg/dia, aproximadamente 2200 mg/dia, aproximadamente 2400 mg/dia, aproximadamente 2600 mg/dia, aproximadamente 2800 mg/dia, aproximadamente 3000 mg/dia ou qualquer faixa de valores da mesma.
[0139] Em algumas modalidades dos métodos, a composição (p. ex., um comprimido) é administrada uma, duas ou três vezes ao dia. Em algumas modalidades, a composição (p. ex., um comprimido) contém aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2200 mg ou aproximadamente 2400 mg de deferiprona e é administrada uma, duas ou três vezes ao dia. Em algumas modalidades, a composição (p. ex., um comprimido) contém aproximadamente 600 mg de deferiprona e é administrada uma ou duas vezes ao dia.
[0140] Em algumas modalidades, a composição (p. ex., um comprimido) contém aproximadamente 100, 200, 300 ou 400 mg de deferiprona e é administrada uma, duas ou três vezes ao dia. Em algumas modalidades, a composição (p. ex., um comprimido) contém aproximadamente 400 mg de deferiprona e é administrada uma, duas ou três vezes ao dia. Em algumas modalidades, a composição (p. ex., um comprimido) contém aproximadamente 500 mg de deferiprona e é administrada uma, duas ou três vezes ao dia. Em algumas modalidades, a composição (p. ex., um comprimido) contém aproximadamente 1000 mg de deferiprona e é administrada uma, duas ou três vezes ao dia.
[0141] Tais modalidades ora reveladas podem ser utilizadas para evitar ou reduzir o risco de indisposição gástrica e/ou para tratar sobrecarga de ferro em um indivíduo (p. ex., que sofre de talassemia, mielodisplasia ou doença falciforme) ou uma doença neurodegenerativa (p. ex., esclerose lateral amiotrófica). VI. Métodos de produção
[0142] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é preparada para entrega oral. Em alguns aspectos, a invenção é dirigida à produção de um comprimido de liberação retardada de deferiprona aqui revelado.
[0143] Em algumas modalidades, o método para produzir um comprimido de liberação retardada de deferiprona compreende (a) misturar deferiprona e um ou mais excipientes; (b) prensar a mistura (a) em um núcleo do comprimido; e (c) revestir o núcleo do comprimido com uma suspensão ou solução do revestimento entérico. O método pode compreender ainda (d) marcar o núcleo do comprimido.
[0144] Em algumas modalidades, o método para revestir um núcleo com uma solução ou suspensão do revestimento entérico compreende revestimento por pulverização. No caso de revestimento por pulverização, a operação pode ser realizada de acordo com métodos gerais de revestimento, p. ex., o núcleo de um comprimido é revestido por pulverização de uma solução ou suspensão de revestimento entérico de acordo com, por exemplo, um método de revestimento em leito fluidizado, um método de revestimento em drageadeira (coating pan) ou similares.
[0145] Em algumas modalidades, a solução ou suspensão do revestimento entérico compreende um polímero entérico. Em algumas modalidades, o polímero entérico é aproximadamente 1-50%, aproximadamente 1-40%, aproximadamente 5- 40%, ou aproximadamente 5-30% da solução ou suspensão do revestimento entérico. Em algumas modalidades, o polímero entérico é aproximadamente 20-80%, aproximadamente 25-75%, ou aproximadamente 30-70% do revestimento entérico quando o revestimento tiver secado. Em algumas modalidades, o polímero entérico é aproximadamente 50-60% em peso do revestimento entérico quando o revestimento tiver secado. Em algumas modalidades, o polímero entérico é aproximadamente 55% em peso do revestimento entérico quando o revestimento tiver secado.
[0146] Em algumas modalidades, a suspensão ou solução do revestimento entérico compreende um plastificante como, p. ex., ftalato de dietila, ésteres de citrato (p. ex., trietil citrato), polietilenoglicol, glicerol, glicerídeos acetilados, éster de glicerina de ácido graxo, álcool cetílico, álcool estearílico, ésteres acetilados de citrato, dibutilsebacato, óleo de rícino ou combinações dos mesmos.
[0147] Em algumas modalidades, o plastificante é aproximadamente 0,1-10%, aproximadamente 0,1-5%, aproximadamente 0,5-5% ou aproximadamente 0,5-2% da suspensão ou solução do revestimento entérico. Em algumas modalidades, o plastificante é aproximadamente 1-10% ou aproximadamente 4-8% em peso do revestimento entérico quando o revestimento tiver secado. Em algumas modalidades, o plastificante é aproximadamente 6% em peso do revestimento entérico quando o revestimento tiver secado.
[0148] Em algumas modalidades, a suspensão ou solução do revestimento entérico compreende um lubrificante ou agente antiaderente (p. ex., talco).
[0149] Em algumas modalidades, o lubrificante ou agente antiaderente é aproximadamente 0,5-10%, aproximadamente 0,5-8%, aproximadamente 0,5-5% ou aproximadamente 1-5% da suspensão ou solução do revestimento entérico. Em algumas modalidades, o lubrificante ou agente antiaderente é aproximadamente 10- 30% ou aproximadamente 15-25% em peso do revestimento entérico quando o revestimento tiver secado. Em algumas modalidades, o lubrificante ou agente antiaderente é aproximadamente 20% em peso do revestimento entérico quando o revestimento tiver secado.
[0150] Em algumas modalidades, a suspensão ou solução do revestimento entérico pode compreender ainda um diluente, p. ex., um açúcar (p. ex., lactose, sacarose, frutose, manitol e misturas dos mesmos).
[0151] Em algumas modalidades, o diluente é aproximadamente 0,5- 10%, aproximadamente 0,5-8%, aproximadamente 0,5-5% ou aproximadamente 1-5% da suspensão ou solução do revestimento entérico. Em algumas modalidades, o diluente é aproximadamente 10-30% ou aproximadamente 15-25% em peso do revestimento entérico quando o revestimento tiver secado. Em algumas modalidades, o diluente é aproximadamente 20% em peso do revestimento entérico quando o revestimento tiver secado.
[0152] Em algumas modalidades, o revestimento entérico pode ser aplicado como uma solução ou uma suspensão de látex em solventes orgânicos ou solventes aquosos ou misturas dos mesmos. Solventes como água, álcool inferior, hidrocarbonetos inferiores, cetonas ou misturas dos mesmos podem ser utilizados.
[0153] Em algumas modalidades, o solvente é aproximadamente 20- 80%, aproximadamente 30-80%, aproximadamente 40-80%, ou aproximadamente 50- 75% da solução ou suspensão do revestimento entérico.
[0154] Em algumas modalidades, pelo menos um tensoativo iônico, não iônico ou polimérico pode ser adicionado como agente estabilizantes à suspensão ou solução do revestimento entérico. Exemplos adequados do tensoativo incluem dietanolamina, ácidos graxos, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, monoetanolamina, nonoxinol, octoxinol, ácido oleico, Poloxâmeros, estearato de polioxietileno 50, polioxi ácidos graxos, éteres de polioxil hidrocarbonetos, polissorbatos (p. ex., Polissorbato 80, etc.), povidona, sais de ácidos graxos, lauril sulfato de sódio, ésteres de sorbitano, trolamina e similares, mas não se limitam a esses.
[0155] Em algumas modalidades, a solução ou suspensão do revestimento entérico compreende um plastificante, um diluente, lubrificante ou agente antiaderente e um polímero entérico.
[0156] Após o revestimento, em algumas modalidades, um agente antiestético, como talco, pode ser utilizado também.
[0157] Ao se revestir o núcleo de um comprimido aqui revelado com uma camada de revestimento pelos métodos aqui revelados, a dissolução imediata da substância fisiologicamente ativa desde o grânulo entérico em pH ácido (p. ex., pH 1 a 4), que corresponde à dissolução na vizinhança do estômago durante o estágio inicial após a administração oral, é suprimida, e a dissolução subsequente da substância fisiologicamente ativa em pH fracamente ácido a fracamente alcalino (p. ex., pH 4,5 a 8), que corresponde à dissolução no intestino delgado e depois, especialmente no duodeno ao íleo, é facilitada. Em particular, é possível controlar mais estritamente a dissolução durante o estágio inicial após a administração.
VII. Métodos de utilização
[0158] A presente invenção provê métodos para utilização das composições farmacêuticas aqui reveladas. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é para liberação oral. De preferência, a composição farmacêutica é um comprimido para entrega oral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é um comprimido (p. ex., um comprimido de liberação retardada aqui revelado).
[0159] Por exemplo, o evento adverso mais comum com comprimidos de liberação imediata de deferiprona (Ferriprox®) é a indisposição gástrica significativa causada. Tal desconforto pode fazer com que os pacientes deixem de tomar o medicamento, levando ao agravamento de suas condições. Além disso, a indisposição GI pode prejudicar a qualidade de vida relacionada à saúde e leva ao sofrimento físico, mental e social. Spiegel, Am J Gastroenterol. 2011 Mar;106(3):380-5, aqui incorporado, em sua totalidade, por referência. Em algumas modalidades, as composições, p. ex., comprimidos de liberação retardada, da presente invenção são formuladas para reduzir a indisposição gástrica, um problema que ocorre em aproximadamente 15-30% dos pacientes que iniciam a terapia com deferiprona. Em algumas modalidades, as composições, p. ex., comprimidos de liberação retardada, aqui revelados, exibem dissolução desprezível no estômago, de modo a minimizar a indisposição gástrica e, ainda assim, alcançar dissolução rápida suficiente nos intestinos para permitir a taxa de liberação desejada nos intestinos. Em algumas modalidades, as composições, p. ex., comprimidos de liberação retardada, aqui revelados, exibem dissolução desprezível no estômago, de modo a minimizar a indisposição gástrica e, ainda assim, obter perfis de concentração sérica-tempo semelhantes, mas não idênticos, in vivo, aos de comprimidos de liberação imediata de deferiprona, acrescido de um tempo de latência de aproximadamente uma hora.
[0160] Certas modalidades da invenção são dirigidas a um método para reduzir a indisposição gástrica em um indivíduo humano que precisa do tratamento com deferiprona, o qual compreende administrar um comprimido (p. ex., um comprimido marcado de liberação retardada de deferiprona) aqui revelado (p. ex., um comprimido inteiro, meio comprimido ou uma combinação dos mesmos).
[0161] Certas modalidades da invenção são dirigidas a um método para liberação retardada de deferiprona em um indivíduo humano, o qual compreende administrar um comprimido aqui revelado (p. ex., um comprimido inteiro, meio comprimido, ou uma combinação dos mesmos). Certas modalidades da invenção são dirigidas a um método para o tratamento de uma condição médica em um indivíduo humano, p. ex., onde deferiprona é desejada, o qual compreende administrar um comprimido (p. ex., um comprimido marcado de liberação retardada de deferiprona) aqui revelado (p. ex., um comprimido inteiro, meio comprimido ou uma combinação dos mesmos).
[0162] As composições, p. ex., comprimidos de liberação retardada, da presente invenção podem ser especialmente úteis em pacientes com necessidade de transfusões de sangue para sobreviver, tais como Hemoglobinopatias, incluindo Talassemia e Doença Falciforme, ou pacientes que apresentam uma destruição secundária da capacidade de formar eritrócitos, tal como aqueles com Mielodisplasia.
[0163] Comprimidos de deferiprona de liberação imediata (Ferriprox®) são atualmente utilizados para minimizar a toxicidade de concentrações elevadas de ferro no corpo, tecidos ou células. Talassemia é uma forma de transtorno hematológico autossômico recessivo hereditário, caracterizado por formação anormal de hemoglobina. A hemoglobina anormal resulta no transporte inadequado de oxigênio e taxa acelerada de destruição de eritrócitos. As pessoas com talassemia produzem menos hemoglobina e têm menos eritrócitos circulantes do que o normal, resultando em anemia moderada a grave. Os pacientes requerem transfusão de sangue por toda a vida para tratar da talassemia, tipicamente a cada 2-4 semanas, e cada transfusão de sangue resulta em um aumento do ferro no corpo, equivalente à quantidade que é normalmente absorvida dos alimentos no estômago ao longo de 6 meses. Como não há via excretora para o ferro, esse excesso causará sobrecarga de ferro, especialmente no fígado e em outros tecidos mais sensíveis com transtornos endócrinos resultantes e doença cardiovascular induzida pelo ferro.
[0164] A sobrecarga de ferro ocorre em pacientes com doença falciforme (SCD) que requerem terapia quelante regular. Voskaridou et al., Ann Hematol. 2005 Jul;84(7):434-40, aqui incorporado, em sua totalidade, por referência. Embora a Doença Falciforme seja uma hemoglobinopatia diferente, pacientes com Doença Falciforme que requerem transfusões de sangue para sobreviver também sofrem de toxicidade pelo ferro. Esse é igualmente o caso em pacientes com Mielodisplasia que requerem transfusões de sangue repetidas.
[0165] Em algumas modalidades, a condição médica tratada por uma composição, p. ex., um comprimido de liberação retardada, da presente invenção é sobrecarga de ferro. Em alguns aspectos, a condição médica tratada por uma composição, p. ex., um comprimido de liberação retardada, é sobrecarga de ferro transfusional em um indivíduo cuja terapia quelante anterior é inadequada. Em alguns aspectos, a condição médica tratada por uma composição, p. ex., um comprimido de liberação retardada, é sobrecarga de ferro transfusional em um indivíduo que apresenta T2* cardíaco na IRM de 20 ms ou menos (p. ex., 10 ms). Em algumas modalidades, a condição médica tratada por uma composição, p. ex., um comprimido de liberação retardada, da presente invenção é em pacientes transfundidos com talassemia. Em algumas modalidades, uma composição, p. ex., um comprimido de liberação retardada, da presente invenção é usado para tratar sobrecarga de ferro transfusional em pacientes com Doença Falciforme. Em algumas modalidades, um comprimido (p. ex., um comprimido marcado de liberação retardada de deferiprona) da presente invenção é usado para tratar sobrecarga de ferro transfusional em pacientes com Mielodisplasia.
[0166] As composições, p. ex., comprimidos de liberação retardada, da presente invenção podem também ser especialmente úteis em pacientes com doença neurodegenerativa, como doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA) ou doença de Huntington, porque os comprimidos não são dissolvidos no estômago, assim, em alguns casos, minimizando a indisposição gástrica, acompanhada por náusea e vômitos, que é proeminente em pacientes que iniciam deferiprona. Igualmente importante, os comprimidos DR da presente invenção são absorvidos menos rapidamente do que comprimidos IR e outros comprimidos conhecidos de deferiprona, levando a menos náusea e vômitos, quando esses podem estar contribuindo para a indisposição GI. Não obstante, os comprimidos DR da presente invenção são absorvidos de modo suficientemente rápido depois que atingem o duodeno, possibilitando a pronta penetração no cérebro, permitindo, assim, que deferiprona exiba seus efeitos benéficos na doença de Parkinson, ELA, doença de Huntington e outras doenças neurodegenerativas onde o acúmulo localizado de ferro contribui para a patologia da doença.
[0167] A doença de Parkinson é um transtorno degenerativo do sistema nervoso central. Os sintomas motores da doença de Parkinson resultam da morte de células geradoras de dopamina na substância negra, uma região do mesencéfalo. Numa fase inicial da doença, os sintomas mais óbvios são relacionados ao movimento,
p. ex., tremores, rigidez, lentidão de movimento e dificuldade para andar e na marcha. Mais tarde na evolução da doença, problemas com o pensamento e comportamentais podem surgir, com demência ocorrendo comumente nos estágios avançados da doença, e depressão é o sintoma psiquiátrico mais comum. Outros sintomas incluem problemas sensoriais, no sono e emocionais. A doença de Parkinson é mais comum em pessoas idosas, sendo que a maioria dos casos ocorre após a idade de 50 anos.
[0168] A patologia da doença de Parkinson é caracterizada pelo acúmulo de uma proteína denominada alfa-sinucleína em inclusões chamadas corpos de Lewy em neurônios, juntamente com formação e atividade de insuficiente da dopamina produzida em certos neurônios dentro de partes do mesencéfalo. A distribuição anatômica dos corpos de Lewy muitas vezes está relacionada à expressão e ao grau dos sintomas clínicos de cada indivíduo. O diagnósticos de casos típicos baseia-se principalmente em sintomas, com testes como neuroimagem usados para confirmação.
[0169] Os sintomas motores iniciais da doença são comumente controlados através do tratamento com L-DOPA e agonistas da dopamina. À medida que a doença progride e neurônios dopaminérgicos continuam a ser perdidos, esses fármacos, no final, tornam-se ineficazes para tratar os sintomas e, ao mesmo tempo, produzem uma complicação chamada discinesia, acentuada por movimentos involuntários arrítmicos. Dieta e exercícios e algumas formas de reabilitação demonstraram alguma eficácia em aliviar os sintomas. Cirurgia e estimulação cerebral profunda foram utilizadas para reduzir os sintomas motores como último recurso em casos graves onde fármacos são ineficazes. Não há cura para doença de Parkinson.
[0170] A doença de Huntington é um transtorno cerebral progressivo, causado por um gene defeituoso (HTT) no cromossomo 4 que codifica uma proteína denominada huntingtina. O defeito causa expansão de tripletos CAG (citosina-adenina- guanina) repetidos no gene codificador de huntingtina, que danifica células no cérebro. Há disponível um teste genético diagnóstico para o gene defeituoso de huntingtina.
[0171] Os sintomas da doença de Huntington geralmente desenvolvem- se entre 30 e 50 anos e incluem movimento descontrolado dos braços, pernas, cabeça, face e parte superior do corpo. A doença de Huntington também causa um declínio nas habilidades do pensamento e raciocínio, incluindo memória, concentração, juízo e capacidade de planejamento e organização. As alterações cerebrais da doença de Huntington levam a pensamentos e ações obsessivas-compulsivas e alterações no humanos, tais como depressão, ansiedade, raiva e irritabilidade.
[0172] Não há cura para a doença de Huntington, e os tratamentos centram-se em controlar os sintomas da doença de Huntington. Por exemplo, fármacos antipsicóticos, como olanzapina, são usados para tratar coreia (movimentos involuntários), fármacos antipsicóticos ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina são usados para tratar irritabilidade, e inibidores seletivos da recaptação da serotonina são usados para tratar pensamentos ou ações obsessivas-compulsivas.
[0173] A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença que causa a morte dos neurônios que controla músculos voluntários. ELA é também conhecida como doença de Lou Gehrig ou doença dos neurônios motores (DNM). ELA é caracterizada por rigidez muscular, fasciculações musculares e fraqueza muscular gradual devido à redução de tamanho dos músculos. Isso resulta em dificuldades para falar, deglutir e, no final, respirar. A causa não é conhecida em 90-95% dos casos de ELA, enquanto aproximadamente 5-10% dos casos de ELA são de herança genética. O diagnóstico de ELA baseia-se em sinais e sintomas da pessoa com testes efetuados para descartar outras causas potenciais.
[0174] Não há cura para ELA. A ventilação não invasiva pode melhorar a qualidade e a duração da vida. Riluzol, um fármaco bloqueador do canal de sódio pode retardar o início da dependência na ventilação ou a traqueostomia, e pode aumentar a sobrevida em aproximadamente 2-3 meses. No entanto, a sobrevida média desde o início à morte é tipicamente 2-4 anos.
[0175] Em algumas modalidades, a condição médica tratada por uma composição, p. ex., um comprimido (p. ex., um comprimido marcado de liberação retardada de deferiprona), aqui revelado, é uma doença neurodegenerativa. Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa é doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Huntington, neurodegeneração associada à Pantotenato-Quinase ou Ataxia de Friedreich.
[0176] Dessa forma, certas modalidades da invenção são dirigidas a métodos para tratar uma doença neurodegenerativa compreendendo uma composição aqui descrito. Em algumas modalidades, a doença neurodegenerativa é doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Huntington, Ataxia de Friedreich, Neurodegeneração Associada à Pantotenato-Quinase (PKAN) ou neurodegeneração com acúmulo cerebral de ferro (NBIA). Algumas modalidades são dirigidas a métodos para reduzir ou retardar a progressão de uma deficiência associada com ELA. Em algumas modalidades, o indivíduo recebe ainda riluzol. Em algumas modalidades, a deferiprona é administrada antes, depois ou ao mesmo tempo que o riluzol é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades, a dose total diária de riluzol é aproximadamente 20 mg/dia a aproximadamente 500 mg/dia.
[0177] Em algumas modalidades, a composição é um comprimido, um comprimido de liberação retardada, um comprimido marcado de liberação retardada, um comprimido inteiro, meio comprimido ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a composição é administrada por um esquema de administração aqui descrito. Em algumas modalidades, a composição é administrada em estado de jejum ou estado de alimentado.
[0178] Certos aspectos da invenção são dirigidos a um método para tratar um indivíduo humano com sobrecarga de ferro, o qual compreende administrar oralmente deferiprona 3000 mg/dia ou 1200 mg/dia ao indivíduo que precisa do mesmo, em que o indivíduo recebe a deferiprona duas vezes ao dia. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de talassemia ou mielodisplasia. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de uma doença neurogênica. Em algumas modalidades, a deferiprona 3000 mg/dia é administrada a uma dose de 1500 mg duas vezes ao dia (p. ex., um comprimido DR e meio de 1000 mg; ou três meios comprimidos DR de 1000 mg). Em algumas modalidades, o indivíduo exibe Cmáx. de 48,5-10,5 µg/mL no estado de equilíbrio. Em algumas modalidades, o indivíduo exibe AUC(0-24) de 75-95 µg • h /mL no estado de equilíbrio. Em algumas modalidades, a deferiprona 1200 mg/dia é administrada a uma dose de 600 mg duas vezes ao dia. Em algumas modalidades, a deferiprona 1200 mg/dia é administrada a uma dose de 1200 mg uma vez ao dia. Em algumas modalidades, o indivíduo exibe Cmáx. de 4,00 a 13,558 µg/mL após a administração de 600 mg de deferiprona no estado de alimentado. Em algumas modalidades, o indivíduo exibe Cmáx. de 5,880 a 13,690 µg/mL após 600 mg de deferiprona no estado de jejum. Em algumas modalidades, o indivíduo exibe Tmáx. de 1,333 a 8,000 horas após a administração de 1200 mg de deferiprona. Em algumas modalidades, o indivíduo exibe AUCI/Cmáx. de 3,265 a 6,765 h após a administração de 1200 mg de deferiprona.
[0179] Em algumas modalidades desses métodos, o indivíduo sofre de doença de Parkinson. Em algumas modalidades desses métodos, o indivíduo sofre de doença de Huntington. Em algumas modalidades desses métodos, o indivíduo sofre de esclerose lateral amiotrófica (ELA). VIII. Biodisponibilidade
[0180] Os parâmetros farmacocinéticos (PK) (p. ex., Cmáx., Tmáx., AUCT, AUCI, Kel, T1/2) podem ser avaliados de indivíduos que recebem um comprimido aqui revelado. Em algumas modalidades, os parâmetros PK são determinados por um estudo de uma dose única. Em algumas modalidades, os parâmetros PK são determinados em um estudo de doses múltiplas ou no estado de equilíbrio.
[0181] Em certas modalidades, um comprimido aqui revelado fornece uma razão AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas em estudos de bioequivalência de dose única no estado de jejum e no de alimentado quando o comprimido é administrado como comprimido inteiro e quando administrado como meio comprimido.
[0182] Embora o presente pedido de patente tenha sido ilustrado pela descrição de modalidades do mesmo, e embora as modalidades tenham sido descritas detalhadamente, não é intenção dos requerentes restringir ou limitar de modo algum o âmbito das reivindicações anexadas a tal detalhe. Vantagens adicionais e modificações aparecerão rapidamente para os técnicos no assunto, com o benefício do presente pedido de patente. Portanto, o pedido de patente, em seus aspectos mais amplos, não se limita aos detalhes específicos, exemplos ilustrativos mostrados ou a quaisquer aparatos referidos. Desvios podem ser feitos de tais detalhes, exemplos e aparatos sem que se afastem do espírito ou âmbito do conceito inventivo em geral. Exemplos
[0183] O trabalho da invenção pode ser entendido melhor a partir dos exemplos seguintes, os quais se destinam a ilustrar e não a limitar o âmbito da invenção. Exemplo 1: Preparação de Comprimidos com revestimento entérico de liberação retardada
Tabela 1: Comprimido de liberação retardada de deferiprona (1000 mg e 600 mg) Quantidade (1000 Quantidade (600 Componente Função mg) mg) mg % mg % Deferiprona Substância ativa 1000 89,6 600 88,7 HPMCAS-LF Polímero entérico 28 2,51 29,5 4,36 Agente para ajuste Óxido de magnésio 50 4,48 24,5 3,62 do pH Dióxido de silício coloidal Deslizante 2,6 0,23 1 0,15 (parte 1) Subtotal 1080,6 96,8 655 96,8 Pós-compactação Estearato de magnésio Lubrificante 17,2 1,54 4 0,59 Dióxido de silício coloidal Deslizante 2,2 0,20 1 0,15 (parte 2) Total 1100 98,5 660 97,6 Revestimento Trietil Citrato Plastificante 1,03 0,09 1,03 0,15 Sacarose Diluente 3,09 0,28 3,09 0,46 Agente Talco 3,09 0,28 3,09 0,46 antiaderência *Copolímero de ácido Polímero entérico 31 0,83# 31 1,37# metacrílico dispersão **Água purificada 124 - 126,8 - Comprimido revestido total 1116,5 100 676,5 100 * Contém 30% de sólidos. ** Evapora durante o processo de revestimento. # A percentagem em peso de copolímero de ácido metacrílico no revestimento quando o revestimento tiver secado.
[0184] Para preparar o núcleo do comprimido, deferiprona, HPMCAS, óxido de magnésio e dióxido de silício coloidal (parte 1) foram misturados juntos, e a mistura foi compactada e moída em grânulos. Estearato de magnésio e dióxido de silício coloidal (parte 2) foram adicionados misturados com os grânulos, e a mistura resultante foi prensada em comprimidos centrais com peso de aproximadamente 1100 mg ou aproximadamente 660 mg em ferramentas com forma de cápsula, divididos nos dois lados.
[0185] A suspensão do revestimento entérico foi pulverizada sobre os comprimidos centrais de deferiprona em uma drageadeira com ventilação lateral até que os comprimidos tivessem um ganho no peso direcionado de aproximadamente 1,5% para os comprimidos de 1000 mg e 2,5% para os comprimidos de 600 mg. O comprimido de liberação retardada resultante foi projetado para ter dissolução desprezível no estômago, mas se dissolver rapidamente no duodeno, a fim de prevenir a indisposição gástrica. Essas propriedades aplicam-se ao comprimido inteiro e ao meio comprimido. Exemplo 2: Características de dissolução do comprimido de liberação retardada de deferiprona (inteiro e meio)
[0186] As características de dissolução do comprimido de liberação retardada de 1000 mg de deferiprona preparado no Exemplo 1 foram testadas in vitro usando comprimidos inteiros e meios comprimidos.
[0187] Os testes de dissolução foram realizados em um aparato 2 USP, a 75 rpm, em 900 mL de ácido clorídrico (HCl) 0,1 N, tampão fosfato 0,5 M em pH 4,5 e tampão fosfato 0,5 M em pH 6,8. Os comprimidos de 1000 mg do Exemplo 1 mostram as seguintes características de dissolução tanto para comprimidos inteiros como para meios comprimidos:
[0188] A dissolução foi abaixo de 20% em 180 minutos em HCl 0,1 N [Fig. 1],
[0189] A dissolução foi acima de 60% em 60 minutos em pH 6,8 [Fig. 2],
[0190] A dissolução foi acima de 80% em 60 minutos em pH 4,5 [Fig. 3]. Exemplo 3: Comparação de taxas de dissolução de comprimidos de deferiprona de liberação retardada versus com revestimento entérico
[0191] O perfil de dissolução do comprimido inteiro de 1000 mg de liberação retardada e do meio comprimido, preparado no Exemplo 1, foram comparados ao perfil de dissolução do comprimido com revestimento entérico (EC) inteiro e meio comprimido (Avicenna Lab, Pedido de Patente Iraniana No 90-07-27-71996).
[0192] O comprimido EC (Avicenna Lab) usado para comparação incluía um comprimido central de 500 mg de deferiprona, 290 mg de celulose microcristalina, 1 mg de dióxido de silício coloidal e 9 mg de estearato de magnésio (peso total do núcleo: 800 mg). O comprimido EC (Avicenna Lab) também incluía um revestimento de 34,68 mg de copolímero de ácido metacrílico, 15,56 mg de talco, 3,61 mg de PEG 6000, 4,38 mg de dióxido de titânio, 4,93 mg de hipromelose, 6 cm de Poaz e 0,82 mg de bicarbonato de sódio (mg peso total do revestimento: 63,98 mg). O peso do revestimento é aproximadamente 7,4% do peso total do comprimido EC.
[0193] Os testes de dissolução foram realizados em um Aparato II USP a 75 rpm utilizando 900 mL de HCl 0,1N por 180 minutos. Coletaram-se amostras em intervalos de 5 minutos para caracterizar o perfil de dissolução dos comprimidos.
[0194] Em suma, o comprimido inteiro e meio comprimido de liberação retardada de deferiprona do Exemplo 1 apresentaram dissolução abaixo de 20% em 60, 90, 120, 150 e 180 minutos em HCl 0,1 N (representando o pH do estômago). Não foi observada dissolução em HCl 0,1 N para o comprimido EC inteiro (Avicenna Lab), mas dissolução rápida e completa foram observadas em soluções tamponadas: 95% dissolvidos em 30 minutos em uma solução com pH 4,5; 94% dissolvidos em 30 minutos em uma solução com pH 6,0; e 88% dissolvidos em 30 minutos em uma solução com pH 6,8. No entanto, os meios comprimidos EC (Avicenna Lab) dissolveram rapidamente, perdendo, assim, suas propriedades de revestimento entérico.
[0195] Assim, a formulação de liberação retardada do Exemplo 1 demonstrou uma vantagem em relação a outros comprimidos de deferiprona com revestimento entérico. Em particular, o comprimido de liberação retardada de 1000 mg do Exemplo 1 exibe liberação retardada em um meio representando o pH do ácido estomacal, mas possui atributos além daquele fornecido por um revestimento entérico. Especificamente, o novo comprimido de liberação retardada da invenção confere uma taxa de dissolução semelhante com comprimidos inteiros e meios, independente do pH do meio de dissolução. Ou seja, o comprimido de liberação retardada abrange certos atributos de um comprimido com revestimento entérico, sem suas deficiências, de modo que os comprimidos podem ser divididos pela metade para permitir o ajuste fino da dose para administrar meios comprimidos. Exemplos 4-5: Estudos de bioequivalência de 24 horas
[0196] Os Exemplos 4-5 referem-se a estudos de bioequivalência em indivíduos humanos, usando o comprimido de liberação retardada de 1000 mg de deferiprona do Exemplo 1 e Ferriprox® comprimidos IR.
[0197] O primeiro estudo (Exemplo 4) foi um estudo de uma dose única que mostrou um atraso na absorção dos comprimidos DR, mas não um aumento na meia-vida terminal, e também que meios comprimidos tinham uma taxa e extensão de absorção semelhantes às de comprimidos inteiros, quer tivessem sido administrados ou não com alimento.
[0198] O segundo estudo (Exemplo 5) foi um estudo de doses múltiplas de doses diárias equivalentes de comprimidos DR e IR. Esse estudo mostrou que, no estado de equilíbrio, os comprimidos DR eram bioequivalentes no estado de equilíbrio aos comprimidos IR. Exemplo 4: Estudo farmacocinético de dose única de comprimidos de deferiprona de liberação retardada sob condições de jejum e alimentado versus Ferriprox® Comprimidos de liberação imediata sob condições de alimentado em voluntários sadios
[0199] Este foi um estudo cruzado aberto, randomizado de dose única com 4 períodos e 4 sequências em voluntários sadios do sexo masculino e feminino. Os indivíduos foram randomizados para receber doses únicas dos seguintes tratamentos em sequências diferentes com um período de washout de 7 dias entre as administrações dos fármacos:
[0200] Um comprimido intacto de 1000 mg de deferiprona DR sob condições de jejum (n=23);
[0201] Um comprimido intacto de 1000 mg de deferiprona DR sob condições de alimentado (n=21);
[0202] Dois meios comprimidos (total 1000 mg) de deferiprona DR sob condições de alimentado (n=26); e
[0203] Dois comprimidos de 500 mg de Ferriprox® formulação IR sob condições de alimentado (n=24).
[0204] Os objetivos do estudo eram avaliar o efeito do alimento no perfil PK de uma dose única de deferiprona DR, comparar o perfil PK dos meios comprimidos àquele do comprimido intacto, comparar o perfil PK de deferiprona DR àquele de Ferriprox® IR e avaliar a segurança e tolerabilidade de uma dose única de deferiprona DR.
[0205] Os principais parâmetros PK desse estudo são mostrados na
Tabela 2, e a biodisponibilidade é mostrada na Tabela 3. Sob condições de alimentado, o tempo (Tmáx.) para atingir a concentração sérica máxima (Cmáx.) de deferiprona foi mais longo com a formulação DR (3,00 horas) quando comparada com a formulação IR (1,33 horas). A Cmáx. para a formulação DR foi aproximadamente 65% daquela para a formulação IR. Os níveis séricos do fármaco pós-absorção declinaram em taxas semelhantes, com meia-vida de aproximadamente 1,8 horas para as duas formulações. Além disso, não houve diferença significativa na extensão da exposição (AUC) ao fármaco entre as duas formulações.
[0206] Quando o comprimido DR foi administrado em meios comprimidos, nem a Cmáx. nem a AUC diferiram significativamente dos valores do comprimido inteiro. Em relação ao efeito do alimento, a biodisponibilidade da formulação DR foi a mesma, quer tivesse sido administrado sob condições de jejum ou de alimentado. Como a mesma dose total foi fornecida dos comprimidos DR e IR, esperava-se que a Cmáx. seria maior para os comprimidos IR. No entanto, esses resultados forneceram evidência de que 50% mais deferiprona em um comprimido DR poderiam ser dados para alcançar a mesma Cmáx. que o comprimido IR.
[0207] Para cada indivíduo do estudo farmacocinético, calculou-se a razão AUC0-inf em relação à Cmáx. (Tabela 4). A razão resultante foi transformada determinando o logaritmo natural da razão. A média das razões transformadas em logaritmo nos indivíduos do estudo foi calculada, e o valor da média em log foi subsequentemente transformado em sentido inverso para a escala normal determinando o anti-logaritmo do valor médio. Tabela 2: Resumo dos parâmetros farmacocinéticos Meio comprimido de Parâmetros Deferiprona Deferiprona DR, Deferiprona IR, deferiprona DR, (unidades) DR, jejum alimentado alimentado alimentado 6,133 Cmáx. (µg/mL) 6,089 6,620 9,621 (2,670- Média (variação) (2,908-9,514) (3,236-12,419) (3,731-19,125) 13,232) Desvio padrão 2,246 1,954 2,326 3,860 (DP)
Meio comprimido de Parâmetros Deferiprona Deferiprona DR, Deferiprona IR, deferiprona DR, (unidades) DR, jejum alimentado alimentado alimentado Tmáx. (horas) 2,286 3,673 3,273 1,886 Média Mediana 2,33 (1,33- 3,00 (2,00- 1,33 (0,50- 2,67(1,33-6,03) (variação) 4,00) 8,00) 8,00) AUCT (µg-h/mL) 27,48 (29,2) 27,63 (25,6) 28,52 (25,9) 29,64 (27,4) AUCI (µg-h/mL) 27,86 (29,2) 28,41 (25,6) 29,05 (26,2) 30,26 (27,6) Tmáx. (horas) 1,83 (11,7) 1,80(16,5) 1,77(13,7) 1,79(14,8) Tabela 3: Biodisponibilidade relativa de comprimidos de deferiprona de liberação retardada Razão (90% IC) Parâmetro Deferiprona DR Deferiprona DR Deferiprona DR (unidades) alimentado versus alimentado, inteiro versus IR, alimentado jejum versus meio Cmáx. (µg/mL) 98,7 (86,6- 112,4) 89,0 (78,5-100,9) 65,5 (57,6-74,5) AUCT (µg•h/mL) 99,0 (95,2- 102,9) 96,7 (93,2-100,4) 92,4 (88,9-96,0) AUCI (µg•h/mL) 100,0 (96,3 -103,8) 97,5 (94,1 -101,1) 93,1 (89,7-96,7) Tabela 4: AUCI/Cmáx. Comprimido DR Meio comprimido Comprimido IR Comprimido DR Razão 1000 mg - DR 1000 mg - 500 mg - 1000 mg - jejum alimentado alimentado alimentado AUCI/Cmáx. 4,735 4,763 4,423 3,225 (h) (variação) (2,858 - 6,596) (3,225- 8,506) (3,174- 6,529) (2,073- 4,497) Exemplo 5: Estudo comparativo da biodisponibilidade no estado de equilíbrio de Deferiprona comprimidos de liberação retardada (DR) versus comprimidos de liberação imediata (IR) no estado de equilíbrio em voluntários sadios
[0208] Um estudo cruzado de 2 períodos foi conduzido para avaliar a biodisponibilidade comparativa de comprimidos DR de 1000 mg de deferiprona (como mostrados no Exemplo 1) e comprimidos IR de deferiprona (Ferriprox®) no estado de equilíbrio em 35 voluntários sadios. Os indivíduos foram randomizados para receber os dois tratamentos seguintes, separados por 5 dias de washout:
[0209] Tratamento A: Deferiprona DR, 1500 mg (um comprimido e meio de 1000 mg) a cada 12 horas (2x/dia) (total de 3000 mg/dia) durante 3 dias, administrado sob condições de alimentado; e
[0210] Tratamento B: Ferriprox® IR, 1000 mg (dois comprimidos de 500 mg) a cada 8 horas (3x/dia) (total de 3000 mg/dia) durante 3 dias, administrado sob condições de alimentado.
[0211] após a seleção adequada e os testes basais, os indivíduos receberam deferiprona 2x/dia ou 3x/dia, conforme aplicável, nos Dias 1-3. Após um período de washout, eles voltaram ao centro de tarde no Dia 8 e receberam o outro tratamento ao longo dos Dias 9-11 e saíram na manhã do Dia 12.
[0212] Para cada período, amostras de sangue para avaliação farmacocinética (PK) foram coletadas antes da primeira dose do dia nos dois primeiros dias de administração (Dias 1-2 e Dias 9-10) e, depois, em momentos especificados após a dose ao longo de um período de 24 horas no terceiro dia (Dia 3 e Dia 11).
[0213] As comparações PK entre deferiprona DR e Ferriprox® IR foram realizadas no estado de equilíbrio (ou seja, usando os dados para o intervalo de 0-24 horas no terceiro dia para cada tratamento).
[0214] As análises estatísticas para AUC0-24h-ss, Cmáx.-ss, Cmín.-ss, C24-ss, Tmáx.-ss baseiam-se em um modelo de ANOVA. O intervalo bilateral de confiança de 90% da diferença entre tratamentos foi calculado para cada parâmetro. os dados de AUC0- 24h-ss, Cmáx.-ss, Cmín.-ss e C24-ss foram transformados em logaritmo antes da ANOVA.
[0215] Os critérios para bioequivalência no estado de equilíbrio foram estabelecidos pelo intervalo de confiança de 90% para AUC0-24h-ss e Cmáx.-ss que precisam estar dentro de 80-125%.
[0216] Os resumos dos resultados do estudo para comprimidos DR de deferiprona, 2x/dia, e comprimidos IR, 3x/dia, em indivíduos no estado de equilíbrio são mostrados nas Tabelas 5 e 6 e na e Fig. 4.
Tabela 5: Resultados PK para comprimidos DR de deferiprona, 2x/dia, e comprimidos IR, 3x/dia, em indivíduos no estado de equilíbrio Tratamento A (Deferiprona Tratamento B (Deferiprona DR)a Parâmetro (unidades) IR)b (n=35) (n=35) Média (C.V. %) Média (C.V. %) Cmáx.,ss (µg/mL) 9,587 (21,1) 10,798 (27,9) Tmáx., ss (horas)c 3,67 (1,50-17,00) 9,00 (0,50-18,00) AUC(0-24)ss (µg•h/mL) 83,634 (22,4) 83,364 (23,3) a Um comprimido e meio de 1000 mg, 2 vezes ao dia (a cada 12 horas), totalizando 3000 mg/dia, durante 3 dias consecutivos. b Dois comprimidos de 500 mg, três vezes por semana (a cada 8 horas), totalizando 3000 mg/dia, durante 3 dias consecutivos. c A mediana (variação) é apresentada. Tmáx. foi calculado a partir da 1a dose do dia. Tabela 6: Comparação dos resultados de bioequivalência no estado de equilíbrio de comprimidos DR de deferiprona, 2x/dia, e comprimidos IR 3x/dia Limites de confiança 90% (%) Parâmetro (unidades) Razão Inferior Superior Cmáx.,ss (µg/m L) 88,74 83,00 94,89 AUC(0-24h)SS (µg•h/mL) 99,31 97,03 101,63
[217] Os resultados demonstram que ao longo de um período de 24 horas, os comprimidos DR, quando fornecidos duas vezes ao dia, conseguiram alcançar os mesmos picos de concentração máxima (Cmáx.) que os comprimidos IR, quando fornecidos três vezes ao dia, e que a quantidade total absorvida (AUC) foi essencialmente igual para os dois produtos ao longo de um período de 24 horas quando a dose total diária era a mesma. Exemplo 6: Biodisponibilidade de comprimidos de 600 mg de deferiprona de liberação retardada (DR) versus solução oral em voluntários sadios
[0218] Nesses estudos, indivíduos sadios foram randomizados para receber os quatro tratamentos seguintes, em ordens diferentes, com um período de washout de 7 dias entre os tratamentos:
[0219] Tratamento A: Deferiprona DR, dose única de 1200 mg (dois comprimidos de 600 mg) sob condições de alimentado (n=18);
[0220] Tratamento B: Deferiprona DR, dose única de 1200 mg (dois comprimidos de 600 mg) sob condições de jejum (n=17);
[0221] Tratamento C: Deferiprona DR, dose única de 1200 mg (quatro meios comprimidos) sob condições de alimentado (n=l 8); e
[0222] Tratamento D: Solução oral (Ferriprox®, dose única de 1200 mg (100 mg/mL) sob condições de jejum (n=17).
[0223] Amostras de sangue foram coletadas antes da dose e ao longo de um intervalo de 24 horas após a dose. Os parâmetros PK (Cmáx. e Tmáx.) são mostrados na Tabela 7. A razão AUCI/Cmáx. é mostrada na Tabela 8. Esses resultados mostram que a Cmáx. para os comprimidos DR de 600 mg é aproximadamente a metade da Cmáx. da solução oral, e a AUCI/Cmáx. para o comprimido DR de 600 mg é aproximadamente duas vezes a razão para a solução oral. Tabela 7. Cmáx. (µg/mL) e Tmáx. (h) Tratamento C Tratamento A Tratamento B (meios Tratamento D (comprimidos (comprimidos Parâmetro (unidades) comprimidos (solução oral - DR de 600 mg DR de 600 mg - DR de 600 mg jejum) - alimentado) jejum) - alimentado) 8,047 7,429 16,712 Cmáx. (µg/mL) Média 8,214 (4,300- (4,551- (8,613- (Variação) (5,880-13,690) 13,558) 12,321) 24,059) SD 2,845 2,181 2,004 4,540 3,926 2,051 3,494 0,522 Tmáx. (h) Média (Variação; (1,333-8,000; (1,333-3,500; (1,333-8,000; (0,250-1,000; mediana) 4,000) 2,000) 3,108) 0,500)
Tabela 8. AUCI/Cmáx.
Tratamento C Tratamento A Tratamento B (meios Tratamento D (comprimidos (comprimidos comprimidos Razão (Solução oral - DR de 600 mg DR 600 mg - DR de 600 jejum) - alimentado) jejum) mg - alimentado) 5,004 AUCI/Cmáx. (h) Média 4,758 4,393 2,490 (3,567- (Variação) (3,265- 6,765) (3,511- 5,884) (1,633-3,277) 7,589) Exemplo 7: Preparação de comprimidos com revestimento entérico de liberação retardada Tabela 9: Comprimidos de 600 mg de deferiprona de liberação retardada Componente Função Quantidade (600 mg) mg % Deferiprona Substância ativa 600 87,7 Acetato succinato de Polímero controlador da 29,5 4,31 hipromelose(NF) AS-LF liberação Agente para ajuste do Óxido de magnésio 24,5 3,58 pH Dióxido de silício coloidal Deslizante 1 0,1462 (parte 1) Subtotal 655 95,7 Pós-compactação Estearato de magnésio Lubrificante 4 0,585 Dióxido de silício coloidal Deslizante 1 0,1462 (parte 2) Total 660 96,5 Revestimento Trietil Citrato NF Plastificante 1,032 0,1509 Sacarose NF (extra fina) Agente de revestimento 3,09 0,452 Talco USP 500 mesh Agente antiaderência 2,09 0,306
Componente Função Quantidade (600 mg) mg % *Copolímero de Ácido Polímero controlador da 30,96 4,53 Metacrílico Dispersão NF liberação Dióxido de titânio USP Agente opacificante 8,5 1,243 **Água purificada 154,3 22,6
COMPRIMIDO TOTAL 684 100
REVESTIDO * Contém 30% de sólidos. ** Evapora durante o processo de revestimento.
[0224] Para preparar o núcleo do comprimido, deferiprona, acetato succinato de hipromelose (NF) AS-LF, óxido de magnésio leve USP/EP e dióxido de silício coloidal (parte 1) foram misturados juntos, e a mistura foi compactada e moída em grânulos. Estearato de magnésio e dióxido de silício coloidal (parte 2) foram adicionados e misturados com os grânulos. A mistura resultante foi prensada em comprimidos centrais. Os comprimidos foram então revestidos.
[0225] Além das várias modalidades aqui descritas, a presente invenção inclui as modalidades seguintes numeradas de E1 a E132. Essa lista de modalidades é apresentada como uma lista exemplar e o pedido de patente não se limita a essas modalidades.
[0226] E1. Um comprimido de liberação retardada que compreende deferiprona para administração oral a um indivíduo humano, em que a administração duas vezes ao dia do comprimido de liberação retardada é bioequivalente no estado de equilíbrio à mesma dose diária de um comprimido de liberação imediata que compreende deferiprona administrada três vezes ao dia.
[0227] E2. O comprimido de acordo com E1, em que o comprimido é um comprimido inteiro que é marcado para facilitar a quebra em meios comprimidos.
[0228] E3. O comprimido de acordo com E2, em que os meios comprimidos são bioequivalentes ao comprimido inteiro em qualquer um, o estado de jejum ou o estado de alimentado.
[0229] E4. O comprimido de acordo com E3, em que os meios comprimidos são bioequivalentes ao comprimido inteiro em ambos, o estado de jejum e o estado de alimentado.
[0230] E5. O comprimido de acordo com qualquer um de E1 a E4, em que o comprimido consiste em: (a) um núcleo compreendendo deferiprona em uma quantidade terapeuticamente eficaz e (b) um revestimento entérico.
[0231] E6. O comprimido de acordo com E5, em que o núcleo compreende ainda um polímero entérico.
[0232] E7. O comprimido de acordo com E6, em que o polímero entérico no núcleo é selecionado a partir do grupo que consiste em acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), ftalato de HPMC, acetato ftalato de polivinila, copolímeros de ácido metacrílico, um derivado dos mesmos e uma combinação dos mesmos.
[0233] E8. O comprimido de acordo com E7, em que o polímero entérico está presente em uma quantidade aproximadamente de 1% a aproximadamente 20% em peso do núcleo.
[0234] E9. O comprimido de acordo com qualquer um de E1 a E8, em que uma dose única do comprimido fornece uma razão AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de jejum quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0235] E10. O comprimido de acordo com qualquer um de E1 a E8, em que uma dose única do comprimido fornece uma razão AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de alimentado quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0236] E11. O comprimido de acordo com E9 ou E10, em que o comprimido compreende 1000 mg de deferiprona.
[0237] E12. O comprimido de acordo com E9 ou E10, em que o comprimido compreende 600 mg de deferiprona.
[0238] E13. O comprimido de acordo com E11, em que a Cmáx. média é entre 2,670 e 13,232 µg/mL quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0239] E14. O comprimido de acordo com E11, em que o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 4,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0240] E15. O comprimido de acordo com E11, em que o Tmáx. mediano é entre 2,00 e 8,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0241] E16. O comprimido de acordo com E11, em que o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 6,03 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0242] E17. O comprimido de acordo com E11, em que a razão AUCI/Cmáx. é entre 2,858 e 6,596 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0243] E18. O comprimido de acordo com E11, em que a razão AUCI/Cmáx. é entre 3,225 e 8,506 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0244] E19. Um comprimido para administração oral de um ingrediente farmacêutico ativo a um indivíduo humano, em que o comprimido compreende: (a) um núcleo incluindo o ingrediente farmacêutico ativo em uma quantidade terapeuticamente eficaz e um polímero entérico, e (b) um revestimento entérico, em que o comprimido é marcado de tal modo que pode ser administrado como um comprimido inteiro ou meio comprimido e em que se o comprimido for administrado como um ou mais meios comprimidos, os meios comprimidos são bioequivalentes aos comprimidos inteiros seja no estado de jejum ou no estado de alimentado.
[0245] E20. O comprimido de E19, em que o polímero entérico no núcleo é selecionado a partir do grupo que consiste em acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), ftalato de HPMC, acetato ftalato de polivinila, copolímeros de ácido metacrílico, um derivado dos mesmos e uma combinação dos mesmos.
[0246] E21. O comprimido de E20, em que o polímero entérico está presente em uma quantidade aproximadamente de 1% a aproximadamente 20% em peso do núcleo.
[0247] E22. O comprimido de acordo com qualquer um de E19 a E21, em que o ingrediente farmacêutico ativo é deferiprona.
[0248] E23. O comprimido de acordo com qualquer um de E19 a E22, em que administração duas vezes ao dia do comprimido é bioequivalente no estado de equilíbrio à mesma dose diária do comprimido de liberação imediata (Ferriprox®) compreendendo deferiprona administrada três vezes ao dia.
[0249] E24. O comprimido de acordo com qualquer um de E19 a E23, em que uma dose única do comprimido fornece uma razão AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de jejum quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0250] E25. O comprimido de acordo com qualquer um de E19 a E23, em que uma dose única do comprimido fornece uma razão AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de alimentado quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0251] E26. O comprimido de acordo com E24 ou E25, em que o comprimido compreende 1000 mg de deferiprona.
[0252] E27. O comprimido de acordo com E24 ou E25, em que o comprimido compreende 600 mg de deferiprona.
[0253] E28. O comprimido de acordo com E26, em que a Cmáx. média é entre 2,670 e 13,232 µg/mL quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0254] E29. O comprimido de acordo com E26, em que o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 4,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0255] E30. O comprimido de acordo com E26, em que o Tmáx. mediano é entre 2,00 e 8,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0256] E31. O comprimido de acordo com E26, em que o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 6,03 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0257] E32. O comprimido de acordo com E26, em que a razão AUCI/Cmáx. é entre 2,858 e 6,596 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0258] E33. O comprimido de acordo com E26, em que a razão AUCI/Cmáx. é entre 3,225 e 8,506 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0259] E34. Um comprimido para administração oral de um ingrediente farmacêutico ativo que compreende: (a) um núcleo incluindo o ingrediente farmacêutico ativo em uma quantidade terapeuticamente eficaz e um polímero entérico, e (b) um revestimento entérico, o comprimido sendo um comprimido inteiro que é marcado para facilitar a quebra do comprimido em meios comprimidos, em que ambos, o comprimido inteiro e o meio comprimido exibem um perfil de dissolução de liberação retardada.
[0260] E35. O comprimido de acordo com E34, em que os meios comprimidos são bioequivalentes aos comprimidos inteiros no estado de jejum ou no estado de alimentado.
[0261] E36. O comprimido de acordo com E35, em que o polímero entérico no núcleo é selecionado a partir do grupo que consiste em acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), ftalato de HPMC, acetato ftalato de polivinila, copolímeros de ácido metacrílico, um derivado dos mesmos e uma combinação dos mesmos.
[0262] E37. O comprimido de acordo com E36, em que o polímero entérico está presente em uma quantidade aproximadamente de 1% a aproximadamente 20% em peso do núcleo.
[0263] E38. O comprimido de acordo com qualquer um de E34 a E37, em que o ingrediente farmacêutico ativo é deferiprona.
[0264] E39. O comprimido de acordo com qualquer um de E34 a E38 em que o comprimido inteiro e o meio comprimido exibem dissolução abaixo de 20% em 60 minutos em HCl 0,1 N.
[0265] E40. O comprimido de acordo com qualquer um de E34 a E39, em que uma dose única do comprimido fornece uma razão AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de jejum quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0266] E41. O comprimido de acordo com qualquer um de E34 a E39, em que uma dose única do comprimido fornece uma razão AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de alimentado quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0267] E42. O comprimido de acordo com E40 ou E41, em que o comprimido compreende 1000 mg de deferiprona.
[0268] E43 O comprimido de acordo com E40 ou E41, em que o comprimido compreende 600 mg de deferiprona.
[0269] E44. O comprimido de acordo com E42, em que a Cmáx. média é entre 2,670 e 13,232 µg/mL quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0270] E45. O comprimido de acordo com E42, em que o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 4,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0271] E46. O comprimido de acordo com E42, em que o Tmáx. mediano é entre 2,00 e 8,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0272] E47. O comprimido de acordo com E42, em que o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 6,03 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0273] E48. O comprimido de acordo com E42, em que a razão AUCI/Cmáx. é entre 2,858 e 6,596 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0274] E49. O comprimido de acordo com E42, em que a razão AUCI/Cmáx. é entre 3,225 e 8,506 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0275] E50. Um comprimido para administração oral que compreende: (a) um núcleo incluindo deferiprona em uma quantidade terapeuticamente eficaz e um polímero entérico; e (b) um revestimento entérico incluindo um polímero entérico, em que o comprimido é adequado para administração duas vezes ao dia.
[0276] E51. O comprimido de E50 que é marcado para facilitar a quebra do comprimido em meios comprimidos.
[0277] E52. O comprimido de E51 que pode ser administrado como um ou mais comprimidos inteiros, um ou mais meios comprimidos ou uma combinação dos mesmos.
[0278] E53. O comprimido de acordo com qualquer um de E50 a E52, em que o polímero entérico no núcleo é selecionado a partir do grupo que consiste em acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), ftalato de HPMC, acetato ftalato de polivinila, copolímeros de ácido metacrílico, um derivado dos mesmos e uma combinação dos mesmos.
[0279] E54. O comprimido de acordo com E53, em que o polímero entérico está presente em uma quantidade aproximadamente de 1% a aproximadamente 20% em peso do núcleo.
[0280] E55. O comprimido de acordo com qualquer um de E50 a E54, em que o polímero entérico no revestimento entérico é selecionado a partir do grupo que consiste em acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), ftalato de HPMC, acetato ftalato de polivinila, copolímeros de ácido metacrílico, um derivado dos mesmos e uma combinação dos mesmos.
[0281] E56. O comprimido de acordo com qualquer um de E50 a E55, em que o núcleo compreende ainda um excipiente básico e um deslizante.
[0282] E57. O comprimido de acordo com E56, em que o excipiente básico é selecionado a partir do grupo que consiste em meglumina, óxidos de metais, hidróxidos de metais, sais básicos de ácidos fracos e uma combinação dos mesmos.
[0283] E58. O comprimido de acordo com E56 ou E57, em que o deslizante é dióxido de silício coloidal.
[0284] E59. O comprimido de acordo com qualquer um de E56 a E58 que compreende ainda um lubrificante.
[0285] E60. O comprimido de acordo com E59, em que o lubrificante é selecionado a partir do grupo que consiste em estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, talco e uma combinação dos mesmos.
[0286] E61. O comprimido de acordo com qualquer um de E54 a E60, em que o revestimento entérico compreende ainda um plastificante e um agente de antiaderência.
[0287] E62. O comprimido de acordo com E61, em que o plastificante é selecionado a partir do grupo que consiste em um éster de citrato, ftalato de dietila, polietilenoglicol, glicerol, glicerídeos acetilados, ésteres acetilados de citrato, dibutil sebacato, óleo de rícino e uma combinação dos mesmos.
[0288] E63. O comprimido de acordo com E61 ou E62, em que o comprimido compreende ainda um diluente selecionado a partir do grupo que consiste em sacarose, lactose, frutose, manitol e uma combinação dos mesmos.
[0289] E64. O comprimido de acordo com E61 ou E62, em que o agente antiaderência é talco.
[0290] E65. O comprimido de acordo com qualquer um de E50 a E64, em que uma dose única do comprimido fornece uma AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de jejum quando o comprimido é administrado a um indivíduo humano.
[0291] E66. O comprimido de acordo com qualquer um de E50 a E64, em que uma dose única do comprimido fornece uma AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de alimentado quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0292] E67. O comprimido de acordo com E65 ou E66, em que o comprimido compreende 1000 mg de deferiprona.
[0293] E68. O comprimido de acordo com E65 ou 66, em que o comprimido compreende 600 mg de deferiprona.
[0294] E69. O comprimido de acordo com E67, em que a Cmáx. média é entre 2,670 e 13,232 µg/mL quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0295] E70. O comprimido de acordo com E67, em que o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 4,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0296] E71. O comprimido de acordo com E67, em que o Tmáx. mediano é entre 2,00 e 8,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0297] E72. O comprimido de acordo com E67, em que o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 6,03 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0298] E73. O comprimido de acordo com E67, em que a razão AUCI/Cmáx. é entre 2,858 e 6,596 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0299] E74. O comprimido de acordo com E67, em que a razão AUCI/Cmáx. é entre 3,225 a 8,506 horas, quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0300] E75. Um comprimido que compreende deferiprona para administração oral duas vezes ao dia, em que a administração de uma dose única do comprimido fornece uma razão AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de jejum e no de alimentado quando o comprimido é administrado como um comprimido inteiro e quando administrado a indivíduos humanos como meio comprimido.
[0301] E76. O comprimido de acordo com E75, em que razão AUC/Cmáx. média é aproximadamente 4,0 horas a aproximadamente 5,5 horas.
[0302] E77. O comprimido de acordo com E75 ou E76, em que o ingrediente farmacêutico ativo ou a deferiprona está em uma quantidade aproximadamente de 100 mg a aproximadamente 1500 mg por comprimido.
[0303] E78. O comprimido de acordo com qualquer um de E75 a E77, em que a dose total diária do ingrediente farmacêutico ativo ou da deferiprona é aproximadamente 100 mg/dia, aproximadamente 200 mg/dia, aproximadamente 300 mg/dia, aproximadamente 400 mg/dia, aproximadamente 500 mg/dia, aproximadamente 600 mg/dia, aproximadamente 700 mg/dia, aproximadamente 800 mg/dia, aproximadamente 900 mg/dia, aproximadamente 1000 mg/dia, aproximadamente 1200 mg/dia, aproximadamente 1500 mg/dia, aproximadamente 1800 mg/dia, aproximadamente 2000 mg/dia, aproximadamente 2100 mg/dia, aproximadamente 2400 mg/dia, aproximadamente 2500 mg/dia, aproximadamente 2700 mg/dia, aproximadamente 3000 mg/dia, aproximadamente 3300 mg/dia, aproximadamente 3500 mg/dia, aproximadamente 4000 mg/dia, aproximadamente 4500 mg/dia, aproximadamente 5000 mg/dia, aproximadamente 5500 mg/dia, aproximadamente 6000 mg/dia, aproximadamente 6500 mg/dia, aproximadamente 7000 mg/dia, aproximadamente 7500 mg/dia, aproximadamente 8000 mg/dia, aproximadamente 8500 mg/dia, aproximadamente 9000 mg/dia, aproximadamente 9500 mg/dia ou aproximadamente 10,000 mg/dia.
[0304] E79. O comprimido de acordo com qualquer um de E74 a E78, em que o ingrediente farmacêutico ativo ou a deferiprona está em uma quantidade aproximadamente de 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg ou aproximadamente 1500 mg por comprimido.
[0305] E80. O comprimido de acordo com E79 que compreende um núcleo incluindo aproximadamente 1000 mg ou aproximadamente 600 mg de deferiprona, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg de um polímero entérico e aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg de um excipiente básico.
[0306] E81. O comprimido de acordo com E80, compreendendo ainda um lubrificante em uma quantidade aproximadamente de 7 mg a aproximadamente 20 mg.
[0307] E82. O comprimido de acordo com E80 ou E81 que compreende um revestimento entérico incluindo aproximadamente 7 mg a aproximadamente 20 mg de um polímero entérico e aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg de um plastificante.
[0308] E83. O comprimido de acordo com E79 que compreende um núcleo incluindo aproximadamente 600 mg de deferiprona, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg de um polímero entérico e aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg de um excipiente básico.
[0309] E84. O comprimido de acordo com E83, compreendendo ainda um lubrificante em uma quantidade aproximadamente de 2 mg a aproximadamente 10 mg.
[0310] E85. O comprimido de acordo com E83 ou E84 que compreende um revestimento entérico compreende aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg de um polímero entérico e aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg de um plastificante.
[0311] E86. O comprimido de acordo com qualquer um de E75 a E85, em que o comprimido compreende 1000 mg de deferiprona.
[0312] E87. O comprimido de acordo com qualquer um de E75 a E85, em que o comprimido compreende 600 mg de deferiprona.
[0313] E88. O comprimido de acordo com E86, em que a Cmáx. média é entre 2,670 e 13,232 µg/mL quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0314] E89. O comprimido de acordo com E86, em que o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 4,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0315] E90. O comprimido de acordo com E86, em que o Tmáx. mediano é entre 2,00 e 8,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0316] E91. O comprimido de acordo com E86, em que o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 6,03 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0317] E92. O comprimido de acordo com E86, em que a razão AUCI/Cmáx. é entre 2,858 e 6,596 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0318] E93. O comprimido de acordo com E86, em que a razão AUCI/Cmáx. é entre 3,225 e 8,506 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
[0319] E94. O comprimido de acordo com qualquer um de E1 a E93 que é marcado para facilitar a quebra do comprimido em meios comprimidos e pode ser administrado a um indivíduo humano como um ou mais comprimidos inteiros, um ou mais meios comprimidos, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0320] E95. O comprimido de acordo com qualquer um de E1 a E94, em que o comprimido libera menos de aproximadamente 80% da deferiprona dentro de 60 minutos, quando medido pelo Método da Pá no Aparato Tipo II USP a 75 rpm em 900 mL de água a 37±0,5 ºC.
[0321] E96. O comprimido de acordo com E95, em que aproximadamente 100% da deferiprona é liberado dento de aproximadamente 90 minutos, quando medido pelo Método da Pá no Aparato Tipo II USP a 75 rpm em 900 mL em pH 6,8 ou 4,5.
[0322] E97. O comprimido de acordo com E96, em que aproximadamente 50% da deferiprona é liberado dento de aproximadamente 30 minutos, quando medido pelo Método da Pá no Aparato Tipo II USP a 75 rpm em 900 mL em pH 6,8 ou 4,5.
[0323] E98. Um método para o tratamento de um indivíduo com sobrecarga de ferro, o qual compreende administrar oralmente o comprimido de qualquer de E1 a E97 ao indivíduo que precisa do mesmo.
[0324] E99. O método de acordo com E98, em que o indivíduo sofre de talassemia ou mielodisplasia.
[0325] E100. O método de acordo com E98, em que o indivíduo sofre de sobrecarga de ferro transfusional e cuja terapia quelante anterior é inadequada.
[0326] E101. O método de acordo com E98, em que o indivíduo sofre de sobrecarga de ferro transfusional e apresenta T2* cardíaco na IRM de 20 ms ou menos.
[0327] E102. Um método para o tratamento de um indivíduo com uma doença neurodegenerativa, o qual compreende administrar oralmente o comprimido de qualquer um de E1 a E97 ao indivíduo que precisa do mesmo.
[0328] E103. O método de E102, em que o indivíduo sofre de doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Huntington, Ataxia de Friedreich, Neurodegeneração Associada à Pantotenato-Quinase (PKAN) ou neurodegeneração com acúmulo cerebral de ferro (NBIA).
[0329] E104. O método de acordo com qualquer um de E98 a E103, compreendendo um esquema de administração uma vez ao dia ou duas vezes ao dia (2x/dia).
[0330] E105. O método de acordo com qualquer um de E98 a E104, em que o comprimido é administrado ao indivíduo como um ou mais comprimidos inteiros, um ou mais meios comprimidos ou uma combinação dos mesmos.
[0331] E106. O método de acordo com qualquer um de E98 a E105, em que o comprimido é administrado ao indivíduo em um estado de jejum ou um estado de alimentado.
[0332] E107. O método de acordo com qualquer um de E98 a E106, em que a deferiprona está em uma quantidade aproximadamente de 100 mg a aproximadamente 800 mg por comprimido.
[0333] E108. O método de acordo com qualquer um de E98 a El 07, em que the deferiprona está em uma quantidade aproximadamente de 400 mg por comprimido.
[0334] E109. O método de acordo com qualquer um de E98 a E108, em que a dose total diária de deferiprona é aproximadamente 200 mg/dia a aproximadamente 2400 mg/dia.
[0335] E110. O método de acordo com qualquer um de E98 a E109, em que a dose total diária de deferiprona é aproximadamente 400 mg/dia a aproximadamente 1200 mg/dia.
[0336] E111. O método de acordo com qualquer um de E98 a E110, em que o comprimido é administrado uma ou duas vezes ao dia.
[0337] E112. O método de acordo com qualquer um de E98 a E111, em que um, dois ou três comprimidos são administrados uma ou duas vezes ao dia.
[0338] E113. O método de acordo com qualquer um de E98 a E112, em que um, dois ou três comprimidos são administrados uma, duas ou três vezes ao dia.
[0339] E113. O método de acordo com qualquer um de E103 a E112, em que o indivíduo sofre de esclerose lateral amiotrófica (ELA).
[0340] E114. O método de acordo com qualquer um de E103 a E113, em que o tratamento reduz ou retarda a progressão de uma deficiência associada com ELA no indivíduo.
[0341] E115. O método de acordo com E113 ou E114, o qual compreende ainda administrar riluzol ao indivíduo.
[0342] E116. um método para o tratamento de um indivíduo humano com sobrecarga de ferro, o qual compreende administrar oralmente ao indivíduo deferiprona 300 mg/dia ao indivíduo que precisa do mesmo, em que o indivíduo recebe a deferiprona duas vezes ao dia.
[0343] E117. O método de acordo com E116, em que o indivíduo sofre de talassemia ou mielodisplasia.
[0344] E118. O método de acordo com E116 ou E117, em que a deferiprona 300 mg/dia é administrada a uma dose de 1500 mg duas vezes ao dia.
[0345] E119. O método de acordo com qualquer um de E116 a E118, em que o indivíduo exibe Cmáx. de 48,5-10,5 µg/mL no estado de equilíbrio.
[0346] E120. O método de acordo com qualquer um de E116 a E119, em que o indivíduo exibe AUC(0-24) de 75-95 µg • h /mL no estado de equilíbrio.
[0347] E121. O método de acordo com qualquer um de E98 a E120, em que o indivíduo recebe um comprimido de qualquer um de E1 a E97.
[0348] E122. Um método para o tratamento de um indivíduo humano com sobrecarga de ferro, o qual compreende administrar oralmente deferiprona 1200 mg/dia ao indivíduo que precisa do mesmo, em que o indivíduo recebe a deferiprona duas vezes ao dia.
[0349] E123. O método de acordo com E122, em que o indivíduo sofre de uma doença neurogênica.
[0350] E124. O método de acordo com E122 ou E123, em que a deferiprona 1200 mg/dia é administrada a uma dose de 600 mg duas vezes ao dia.
[0351] E125. O método de acordo com qualquer um de E122 ou E124, em que a deferiprona 1200 mg/dia é administrada a uma dose de 1200 mg uma vez ao dia.
[0352] E126. O método de acordo com qualquer um de E122 a E125, em que o indivíduo exibe Cmáx. de 4,00 a 13,558 µg/mL após a administração de 600 mg de deferiprona no estado de alimentado.
[0353] E127. O método de acordo com qualquer um de E122 a E126, em que o indivíduo exibe C máx. de 5,880 a 13,690 µg/mL após 600 mg de deferiprona no estado de jejum.
[0354] E128. O método de acordo com qualquer um de E122 a E127, em que o indivíduo exibe Tmáx. de 1,333 a 8,000 horas após a administração de 1200 mg de deferiprona.
[0355] E129. O método de acordo com qualquer um de E122 a E128, em que o indivíduo exibe AUCI/Cmáx. de 3,265 a 6,765 h após a administração de 1200 mg de deferiprona.
[0356] E130. O método de acordo com qualquer um de E122 a E129, em que o indivíduo sofre de sobrecarga de ferro transfusional e cuja terapia quelante anterior é inadequada.
[0357] E131. O método de acordo com qualquer um de E122 a E129,
em que o indivíduo sofre de sobrecarga de ferro transfusional e apresenta T2* cardíaco na IRM de 20 ms ou menos.
[0358] E132. O método de acordo com qualquer um de E122 a E131, em que o indivíduo recebe um comprimido de qualquer um de E1 a E97.
[0359] E133. Um comprimido para administração oral que compreende: (a) um núcleo incluindo 1000 mg ou 600 mg de deferiprona, um polímero entérico, um agente para ajuste do pH, um deslizante e um lubrificante; e (b) um revestimento entérico incluindo um plastificante, um diluente, um agente antiaderência e um polímero entérico, em que o comprimido é adequado para administração duas vezes ao dia, o comprimido sendo um comprimido inteiro que é marcado para facilitar a quebra do comprimido em meios comprimidos.

Claims (134)

REIVINDICAÇÕES
1. COMPRIMIDO DE LIBERAÇÃO RETARDADA, caracterizado pelo fato de que compreende deferiprona para administração oral a um indivíduo humano, em que a administração duas vezes ao dia do comprimido de liberação retardada é bioequivalente no estado de equilíbrio à mesma dose diária de um comprimido de liberação imediata compreendendo deferiprona administrada três vezes ao dia.
2. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o comprimido é um comprimido inteiro que é marcado para facilitar a quebra em meios comprimidos.
3. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que os meios comprimidos são bioequivalentes aos comprimido inteiro no estado de jejum ou no estado de alimentado.
4. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que meios comprimidos são bioequivalentes aos comprimido inteiro no estado de jejum e no estado de alimentado.
5. COMPRIMIDO de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o comprimido consiste em: (a) um núcleo incluindo deferiprona em uma quantidade terapeuticamente eficaz e (b) um revestimento entérico.
6. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o núcleo compreende ainda um polímero entérico.
7. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o polímero entérico no núcleo é selecionado a partir do grupo que consiste em acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), ftalato de HPMC, acetato ftalato de polivinila, copolímeros de ácido metacrílico, um derivado dos mesmos e uma combinação dos mesmos.
8. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o polímero entérico está presente em uma quantidade aproximadamente de 1% a aproximadamente 20% em peso do núcleo.
9. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que uma dose única do comprimido fornece uma razão AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de jejum quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
10. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 1 a 8,
caracterizado pelo fato de que uma dose única do comprimido fornece uma razão AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de alimentado quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
11. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende 1000 mg de deferiprona.
12. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende 600 mg de deferiprona.
13. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a Cmáx. média é entre 2,670 e 13,232 µg/mL quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
14. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 4,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
15. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o Tmáx. mediano é entre 2,00 e 8,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
16. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 6,03 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
17. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a razão AUCI/Cmáx. é entre 2,858 e 6,596 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
18. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a razão AUCI/Cmáx. é entre 3,225 e 8,506 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
19. COMPRIMIDO PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL de um ingrediente farmacêutico ativo a um indivíduo humano, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende: (a) um núcleo incluindo o ingrediente farmacêutico ativo em uma quantidade terapeuticamente eficaz e um polímero entérico, e (b) um revestimento entérico, em que o comprimido é marcado de tal modo que pode ser administrado como um comprimido inteiro ou meio comprimido e em que se o comprimido for administrado como um ou mais meios comprimidos, os meios comprimidos são bioequivalentes aos comprimidos inteiros no estado de jejum ou no estado de alimentado.
20. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o polímero entérico no núcleo é selecionado a partir do grupo que consiste em acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), ftalato de HPMC, acetato ftalato de polivinila, copolímeros de ácido metacrílico, um derivado dos mesmos e uma combinação dos mesmos.
21. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o polímero entérico está presente em uma quantidade aproximadamente de 1% a aproximadamente 20% em peso do núcleo.
22. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 19 a 21, caracterizado pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo é deferiprona.
23. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 19 a 22, caracterizado pelo fato de que a administração duas vezes ao dia do comprimido é bioequivalente no estado de equilíbrio à mesma dose diária comprimido de liberação imediata (Ferriprox®) compreendendo deferiprona administrada três vezes ao dia.
24. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 19 a 23, caracterizado pelo fato de que uma dose única do comprimido fornece uma razão AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de jejum quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
25. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 19 a 23, caracterizado pelo fato de que uma dose única do comprimido fornece uma razão AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de alimentado quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
26. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende 1000 mg de deferiprona.
27. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende 600 mg de deferiprona.
28. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a Cmáx. média é entre 2,670 e 13,232 µg/mL quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
29. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 4,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
30. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o Tmáx. mediano é entre 2,00 e 8,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
31. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 6,03 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
32. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a razão AUCI/Cmáx. é entre 2,858 e 6,596 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
33. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a razão AUCI/Cmáx. é entre 3,225 e 8,506 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
34. Comprimido para administração oral de um ingrediente farmacêutico ativo, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) um núcleo incluindo o ingrediente farmacêutico ativo em uma quantidade terapeuticamente eficaz e um polímero entérico, e (b) um revestimento entérico, o comprimido sendo um comprimido inteiro que é marcado para facilitar a quebra do comprimido em meios comprimidos, em que o comprimido inteiro e o meio comprimido exibem um perfil de dissolução de liberação retardada.
35. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que os meios comprimidos são bioequivalentes aos comprimidos inteiros no estado de jejum ou no estado de alimentado.
36. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o polímero entérico no núcleo é selecionado a partir do grupo que consiste em acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), ftalato de HPMC, acetato ftalato de polivinila, copolímeros de ácido metacrílico, um derivado dos mesmos e uma combinação dos mesmos.
37. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o polímero entérico está presente em uma quantidade aproximadamente de 1% a aproximadamente 20% em peso do núcleo.
38. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 34 a 37, caracterizado pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo é deferiprona.
39. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 34 a 38, caracterizado pelo fato de que o comprimido inteiro e o meio comprimido exibem dissolução abaixo de 20% em 60 minutos em HCl 0,1 N.
40. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 34 a 39, caracterizado pelo fato de que uma dose única do comprimido fornece uma razão AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de jejum quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
41. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 34 a 39, caracterizado pelo fato de que uma dose única do comprimido fornece uma razão AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de alimentado quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
42. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 40 ou 41, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende 1000 mg de deferiprona.
43. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 40 ou 41, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende 600 mg de deferiprona.
44. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a Cmáx. média é entre 2,670 e 13,232 µg/mL quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
45. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 4,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
46. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o Tmáx. mediano é entre 2,00 e 8,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
47. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 6,03 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
48. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a razão AUCI/Cmáx. é entre 2,858 e 6,596 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
49. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a razão AUCI/Cmáx. é entre 3,225 e 8,506 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
50. COMPRIMIDO PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) um núcleo incluindo deferiprona em uma quantidade terapeuticamente eficaz e um polímero entérico; e (b) um revestimento entérico incluindo um polímero entérico, em que o comprimido é adequado para administração duas vezes ao dia.
51. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que é marcado para facilitar a quebra do comprimido em meios comprimidos.
52. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que pode ser administrado como um ou mais comprimidos inteiros, um ou mais meios comprimidos ou uma combinação dos mesmos.
53. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 50 a 52, caracterizado pelo fato de que o polímero entérico no núcleo é selecionado a partir do grupo que consiste em acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), ftalato de HPMC, acetato ftalato de polivinila, copolímeros de ácido metacrílico, um derivado dos mesmos e uma combinação dos mesmos.
54. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que o polímero entérico está presente em uma quantidade aproximadamente de 1% a aproximadamente 20% em peso do núcleo.
55. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 50 a 54, caracterizado pelo fato de que o polímero entérico no revestimento entérico é selecionado a partir do grupo que consiste em acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), ftalato de HPMC, acetato ftalato de polivinila, copolímeros de ácido metacrílico, um derivado dos mesmos e uma combinação dos mesmos.
56. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 50 a 55, caracterizado pelo fato de que o núcleo compreende ainda um excipiente básico e um deslizante.
57. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o excipiente básico é selecionado a partir do grupo que consiste em meglumina, óxidos de metais, hidróxidos de metais, sais básicos de ácidos fracos e uma combinação dos mesmos.
58. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 56 ou 57, caracterizado pelo fato de que o deslizante is dióxido de silício coloidal.
59. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 56 a 58, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um lubrificante.
60. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que o lubrificante é selecionado a partir do grupo que consiste em estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, talco e uma combinação dos mesmos.
61. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 54 a 60, caracterizado pelo fato de que o revestimento entérico compreende ainda um plastificante e um agente antiaderência.
62. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que o plastificante é selecionado a partir do grupo que consiste em um éster de citrato, ftalato de dietila, polietilenoglicol, glicerol, glicerídeos acetilados, ésteres acetilados de citrato, dibutil sebacato, óleo de rícino e uma combinação dos mesmos.
63. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 61 ou 62, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende ainda um diluente selecionado a partir do grupo que consiste em sacarose, lactose, frutose, manitol e uma combinação dos mesmos.
64. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 61 a 62, caracterizado pelo fato de que o agente antiaderência é talco.
65. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 50 a 64, caracterizado pelo fato de que uma dose única do comprimido fornece uma razão AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de jejum quando o comprimido é administrado a um indivíduo humano.
66. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 50 a 64, caracterizado pelo fato de que uma dose única do comprimido fornece uma razão AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de alimentado quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
67. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 65 ou 66, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende 1000 mg de deferiprona.
68. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 65 ou 66, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende 600 mg de deferiprona.
69. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que a Cmáx. média é entre 2,670 e 13,232 µg/mL quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
70. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 4,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
71. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que o Tmáx. mediano é entre 2,00 e 8,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
72. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 6,03 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
73. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que a razão AUCI/Cmáx. é entre 2,858 e 6,596 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
74. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que a razão AUCI/Cmáx. é entre 3,225 e 8,506 horas, quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
75. COMPRIMIDO caracterizado pelo fato de que compreende deferiprona para administração oral duas vezes ao dia, em que a administração de uma dose única do comprimido fornece uma razão AUC/Cmáx. média entre 3,5 horas e 6,0 horas no estado de jejum e no de alimentado quando o comprimido é administrado como um comprimido inteiro e quando administrado a indivíduos humanos como meio comprimido.
76. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que a razão AUC/Cmáx. média é aproximadamente 4,0 horas a aproximadamente 5,5 horas.
77. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 75 ou 76, caracterizado pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo ou a deferiprona está em uma quantidade aproximadamente de 100 mg a aproximadamente 1500 mg por comprimido.
78. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 75 a 77, caracterizado pelo fato de que a dose total diária do ingrediente farmacêutico ativo ou da deferiprona é aproximadamente 100 mg/dia, aproximadamente 200 mg/dia, aproximadamente 300 mg/dia, aproximadamente 400 mg/dia, aproximadamente 500 mg/dia, aproximadamente 600 mg/dia, aproximadamente 700 mg/dia, aproximadamente 800 mg/dia, aproximadamente 900 mg/dia, aproximadamente 1000 mg/dia, aproximadamente 1200 mg/dia, aproximadamente 1500 mg/dia, aproximadamente 1800 mg/dia, aproximadamente 2000 mg/dia, aproximadamente
2100 mg/dia, aproximadamente 2400 mg/dia, aproximadamente 2500 mg/dia, aproximadamente 2700 mg/dia, aproximadamente 3000 mg/dia, aproximadamente 3300 mg/dia, aproximadamente 3500 mg/dia, aproximadamente 4000 mg/dia, aproximadamente 4500 mg/dia, aproximadamente 5000 mg/dia, aproximadamente 5500 mg/dia, aproximadamente 6000 mg/dia, aproximadamente 6500 mg/dia, aproximadamente 7000 mg/dia, aproximadamente 7500 mg/dia, aproximadamente 8000 mg/dia, aproximadamente 8500 mg/dia, aproximadamente 9000 mg/dia, aproximadamente 9500 mg/dia ou aproximadamente 10,000 mg/dia.
79. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 74 a 78, caracterizado pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo ou a deferiprona está em uma quantidade aproximadamente de 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg ou aproximadamente 1500 mg por comprimido.
80. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que compreende um núcleo incluindo aproximadamente 1000 mg ou aproximadamente 600 mg de deferiprona, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg de um polímero entérico e aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg de um excipiente básico.
81. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um lubrificante em uma quantidade aproximadamente de 7 mg a aproximadamente 20 mg.
82. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 80 ou 81, caracterizado pelo fato de que compreende um revestimento entérico incluindo aproximadamente 7 mg a aproximadamente 20 mg de um polímero entérico e aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg de um plastificante.
83. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que compreende um núcleo incluindo aproximadamente 600 mg de deferiprona, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg de um polímero entérico e aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg de um excipiente básico.
84. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um lubrificante em uma quantidade aproximadamente de 2 mg a aproximadamente 10 mg.
85. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 83 ou 84, caracterizado pelo fato de que compreende um revestimento entérico incluindo aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg de um polímero entérico e aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg de um plastificante.
86. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 75 a 85, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende 1000 mg de deferiprona.
87. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 75 a 85, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende 600 mg de deferiprona.
88. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que a Cmáx. média é entre 2,670 e 13,232 µg/mL quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
89. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 4,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
90. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que o Tmáx. mediano é entre 2,00 e 8,00 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
91. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que o Tmáx. mediano é entre 1,33 e 6,03 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
92. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que a razão AUCI/Cmáx. é entre 2,858 e 6,596 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
93. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que a razão AUCI/Cmáx. é entre 3,225 e 8,506 horas quando o comprimido é administrado a indivíduos humanos.
94. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 1 a 93, caracterizado pelo fato de que é marcado para facilitar a quebra do comprimido em meios comprimidos e pode ser administrado a um indivíduo humano como um ou mais comprimidos inteiros, um ou mais meios comprimidos ou combinação dos mesmos.
95. COMPRIMIDO de acordo com umas das reivindicações de 1 a 94,
caracterizado pelo fato de que o comprimido libera menos de aproximadamente 80% da deferiprona dentro de 60 minutos, quando medido pelo Método da Pá com o Aparato Tipo II USP a 75 rpm em 900 mL de água a 37±0,5 ºC.
96. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 95, caracterizado pelo fato de que aproximadamente 100% da deferiprona é liberado dentro de aproximadamente 90 minutos, quando medido pelo Método da Pá com o Aparato Tipo II USP a 75 rpm in 900 mL em pH 6,8 ou 4,5.
97. COMPRIMIDO de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que aproximadamente 50% da deferiprona é liberado dentro de aproximadamente 30 minutos, quando medido pelo Método da Pá com o Aparato Tipo II USP a 75 rpm in 900 mL em pH 6,8 ou 4,5.
98. MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM INDIVÍDUO com sobrecarga de ferro, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente o comprimido conforme definido em uma das reivindicações de 1 a 97 ao indivíduo que precisa do mesmo.
99. MÉTODO de acordo com a reivindicação 98, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofre de talassemia ou mielodisplasia.
100. MÉTODO de acordo com a reivindicação 98, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofre de sobrecarga de ferro transfusional e cuja terapia quelante anterior é inadequada.
101. MÉTODO de acordo com a reivindicação 98, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofre de sobrecarga de ferro transfusional e apresenta T2* cardíaco na IRM de 20 ms ou menos.
102. Método para o tratamento de um indivíduo com uma doença neurodegenerativa, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente o comprimido conforme definido por uma das reivindicações de 1 a 97 ao indivíduo que precisa do mesmo.
103. MÉTODO de acordo com a reivindicação 102, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofre de doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Huntington, Ataxia de Friedreich, Neurodegeneração Associada à Pantotenato-Quinase (PKAN) ou neurodegeneração com acúmulo cerebral de ferro (NBIA).
104. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 98 a 103,
caracterizado pelo fato de que compreende um esquema de administração uma vez ao dia ou duas vezes ao dia (2x/dia).
105. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 98 a 104, caracterizado pelo fato de que o comprimido é administrado ao indivíduo como um ou mais comprimidos inteiros, um ou mais meios comprimidos ou uma combinação dos mesmos.
106. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 98 a 105, caracterizado pelo fato de que o comprimido é administrado ao indivíduo em um estado de jejum ou um estado de alimentado.
107. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 98 a 106, caracterizado pelo fato de que a deferiprona está em uma quantidade aproximadamente de 100 mg a aproximadamente 800 mg por comprimido.
108. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 98 a 107, caracterizado pelo fato de que a deferiprona está em uma quantidade aproximadamente de 400 mg por comprimido.
109. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 98 a 108, caracterizado pelo fato de que a dose total diária de deferiprona é aproximadamente 200 mg/dia a aproximadamente 2400 mg/dia.
110. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 98 a 109, caracterizado pelo fato de que a dose total diária de deferiprona é aproximadamente 400 mg/dia a aproximadamente 1200 mg/dia.
111. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 98 a 110, caracterizado pelo fato de que o comprimido é administrado uma ou duas vezes ao dia.
112. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 98 a 111, em que um, dois ou três comprimidos são administrados uma ou duas vezes ao dia.
113. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 98 a 112, caracterizado pelo fato de que um, dois ou três comprimidos são administrados uma, duas ou três vezes ao dia.
114. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 103 a 112, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofre de esclerose lateral amiotrófica (ELA).
115. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 103 a 113, caracterizado pelo fato de que o tratamento reduz ou retarda a progressão de uma deficiência associada com ELA no indivíduo.
116. MÉTODO de acordo com a reivindicação 113 ou 114, caracterizado pelo fato de que compreende ainda administrar riluzol ao indivíduo.
117. Método para o tratamento de um indivíduo humano com sobrecarga de ferro, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente deferiprona 3000 mg/dia ao indivíduo que precisa do mesmo, em que o indivíduo recebe a deferiprona duas vezes ao dia.
118. MÉTODO de acordo com a reivindicação 116, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofre de talassemia ou mielodisplasia.
119. MÉTODO de acordo com a reivindicação 116 ou 117, caracterizado pelo fato de que a deferiprona 300 mg/dia é administrada a uma dose de 1500 mg duas vezes ao dia.
120. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 116 a 118, caracterizado pelo fato de que o indivíduo exibe Cmáx. de 48,5 a 10,5 µg/mL no estado de equilíbrio.
121. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 116 a 119, caracterizado pelo fato de que o indivíduo exibe AUC(0-24) de 75 a 95 µg • h /mL no estado de equilíbrio.
122. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 98 a 120, caracterizado pelo fato de que o indivíduo recebe um comprimido conforme definido por uma das reivindicações de 1 a 97.
123. Método para o tratamento de um indivíduo humano com sobrecarga de ferro, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente deferiprona 1200 mg/dia ao indivíduo que precisa do mesmo, em que o indivíduo recebe a deferiprona duas vezes ao dia.
124. MÉTODO de acordo com a reivindicação 122, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofre de uma doença neurogênica.
125. MÉTODO de acordo com a reivindicação 122 ou 123, caracterizado pelo fato de que a deferiprona 1200 mg/dia é administrada a uma dose de 600 mg duas vezes ao dia.
126. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 122 a 124, caracterizado pelo fato de que a deferiprona 1200 mg/dia é administrada a uma dose de 1200 mg uma vez ao dia.
127. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 122 a 125,
caracterizado pelo fato de que o indivíduo exibe Cmáx. de 4,00 a 13,558 µg/mL após a administração de 600 mg de deferiprona no estado de alimentado.
128. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 122 a 126, caracterizado pelo fato de que o indivíduo exibe Cmáx. de 5,880 a 13,690 µg/mL após 600 mg de deferiprona no estado de jejum.
129. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 122 a 127, caracterizado pelo fato de que o indivíduo exibe Tmáx. de 1,333 a 8,000 horas após a administração de 1200 mg de deferiprona.
130. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 122 a 128, caracterizado pelo fato de que o indivíduo exibe AUCl/Cmáx. de 3,265 a 6,765 horas após a administração de 1200 mg de deferiprona.
131. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 122 a 129, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofre de sobrecarga de ferro transfusional e cuja terapia quelante anterior é inadequada.
132. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 122 a 129, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofre de sobrecarga de ferro transfusional e apresenta T2* cardíaco na IRM de 20 ms ou menos.
133. MÉTODO de acordo com uma das reivindicações de 122 a 131, caracterizado pelo fato de que o indivíduo recebe um comprimido conforme definido por uma das reivindicações de 1 a 97.
134. COMPRIMIDO PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL, caracterizado pelo fato de que compreende (a) um núcleo incluindo 1000 mg ou 600 mg de deferiprona, um polímero entérico, um agente para ajuste do pH, um deslizante e um lubrificante; e (b) um revestimento entérico incluindo um plastificante, um diluente, um agente antiaderência, e um polímero entérico, o comprimido sendo um comprimido inteiro que é marcado para facilitar a quebra do comprimido em meios comprimidos.
BR112020008128-0A 2017-10-25 2018-10-25 comprimidos de liberação retardada de deferiprona e métodos para utilização dos mesmos BR112020008128A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762577055P 2017-10-25 2017-10-25
US62/577,055 2017-10-25
US201762596043P 2017-12-07 2017-12-07
US62/596,043 2017-12-07
PCT/IB2018/058350 WO2019082128A1 (en) 2017-10-25 2018-10-25 DELAYED-RELEASE RELEASE TABLETS AND METHODS OF USE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020008128A2 true BR112020008128A2 (pt) 2020-11-03

Family

ID=66170815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020008128-0A BR112020008128A2 (pt) 2017-10-25 2018-10-25 comprimidos de liberação retardada de deferiprona e métodos para utilização dos mesmos

Country Status (17)

Country Link
US (8) US10780055B2 (pt)
EP (1) EP3684344B1 (pt)
JP (1) JP7246384B2 (pt)
KR (1) KR102624627B1 (pt)
CN (2) CN114533689A (pt)
AU (1) AU2018357350B2 (pt)
BR (1) BR112020008128A2 (pt)
CA (2) CA3077514C (pt)
IL (1) IL273955B1 (pt)
MA (1) MA50201A (pt)
MX (1) MX2020004107A (pt)
NZ (1) NZ763555A (pt)
PH (1) PH12020550815A1 (pt)
SA (1) SA520411808B1 (pt)
SG (1) SG11202003153TA (pt)
UA (1) UA126977C2 (pt)
WO (1) WO2019082128A1 (pt)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018357350B2 (en) 2017-10-25 2023-09-21 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Delayed release deferiprone tablets and methods of using the same
KR20250002399A (ko) 2022-04-11 2025-01-07 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 데페리프론을 포함하는 변형 방출 약제학적 제제
US12016850B2 (en) 2022-04-11 2024-06-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Modified release pharmaceutical formulations comprising deferiprone
US12016851B2 (en) 2022-04-11 2024-06-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Modified release pharmaceutical formulations comprising deferiprone
CN119300808A (zh) 2022-04-11 2025-01-10 奇斯药制品公司 包含去铁酮的调节释放药物制剂
CN120076797A (zh) 2022-10-14 2025-05-30 奇斯药制品公司 包含去铁酮的调释药物制剂
WO2024240775A1 (en) 2023-05-25 2024-11-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical dosage forms for pulsatile release

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI98343C (fi) * 1995-03-21 1997-06-10 Orion Yhtymae Oy Peroraalinen formulaatio
US5747532A (en) 1995-11-21 1998-05-05 Medinox, Inc. Combinational therapeutic methods employing nitric oxide scavengers and compositions useful therefor
GB9625638D0 (en) 1996-12-10 1997-01-29 Cenes Ltd Therapeutic antioxidants for alzheimer's diease
AU2609601A (en) 1999-12-30 2001-07-16 Judith K. Gwathmey Iron chelator delivery system
CA2313270C (en) * 2000-06-30 2011-09-13 Apotex Inc. Use of deferiprone in treating and preventing iron-induced cardiac disease
WO2004006856A2 (en) 2002-07-12 2004-01-22 The Buck Institute For Research On Aging Iron sequestration or elimination to reduce neurodegeneration or parkinsons disease progression
US7985422B2 (en) 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
US8268352B2 (en) 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
CA2505476C (en) 2002-11-07 2015-05-26 Technion Research And Development Foundation Ltd. Neuroprotective iron chelators and pharmaceutical compositions comprising them
JP2008509149A (ja) * 2004-08-06 2008-03-27 シバ バイオメディカル，エルエルシー 造影剤の注入を受けるヒトの処置方法
GB0502475D0 (en) * 2005-02-07 2005-03-16 Sb Pharmco Inc Novel compositions
CA2642778A1 (en) 2006-02-22 2007-08-30 Arnold Munnich The use of deferiprone and methods to treat and/or prevent friedreich ataxia resulting from intracellular mishandling of iron
WO2008025532A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Jagotec Ag Controlled release solid oral dosage formulations comprising nisoldipine
US9744137B2 (en) 2006-08-31 2017-08-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
US20080138440A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-12 Cormedix Inc. Methods of diagnosing and alleviating gadolinium toxicity
CN101352438A (zh) 2007-07-25 2009-01-28 复旦大学 去铁酮及其制剂在制备防治蒽环类药物心脏毒性药物中的用途
KR101490721B1 (ko) 2008-04-25 2015-02-06 아포텍스 테크놀로지스 인크. 감칠맛을 가진 디페리프론용 액상 제제
EP2306821B1 (en) 2008-05-30 2014-10-01 University Of Cincinnati Use of zinc chelators comprising dtpa to inhibit biofilm formation
WO2010005851A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Xenon Pharmaceuticals Inc. Combination therapy for treating iron disorders
US20100255082A1 (en) * 2008-07-31 2010-10-07 Ishwar Chauhan Functionally Coated Breakable Tablets
EP2206506A1 (en) 2008-12-18 2010-07-14 Bracco Imaging S.p.A Probiotic formulations
MA33090B1 (fr) 2009-01-26 2012-03-01 Michael Spino Utilisation de deferiprone pour le traitement et la prevention de troubles oculaires lies au fer
US8603814B2 (en) 2009-07-20 2013-12-10 Rutgers The State University Of New Jersey Method of inhibiting nonsense-mediated mRNA decay
US20120172292A1 (en) 2009-09-10 2012-07-05 New York University Method for protection of antimicrobial and anticancer drugs from inactivation by nitric oxide
US8563035B2 (en) * 2010-05-05 2013-10-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anomin Sirketi Oral tablet compositions of dexlansoprazole
AU2012204213A1 (en) * 2011-01-07 2013-06-13 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of iron for oral administration
DE102011112898A1 (de) * 2011-09-08 2013-03-14 Charité - Universitätsmedizin Berlin Nanopartikuläres Phosphatadsorbens basierend auf Maghämit oder Maghämit/Magnetit, dessen Herstellung und Verwendungen
BR112014012054A2 (pt) 2011-11-18 2017-05-30 Apotex Tech Inc métodos de tratamento com deferiprona
WO2013139931A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) Composition for use in the treatment of neurodegenerative diseases with parkinsonian syndromes
KR20150084771A (ko) * 2012-11-12 2015-07-22 시플라 리미티드 데페라시록스 및 데페리프론를 포함하는 고정 투여량 약학 조성물
CA2911671A1 (en) * 2013-05-10 2014-11-13 Cipla Limited Low dose pharmaceutical composition
CA2913413C (en) * 2013-06-06 2021-11-23 Amip, Llc Iron supplement
ITMI20132066A1 (it) 2013-12-11 2015-06-12 Farmatron Ltd Sistemi terapeutici a rilascio modificato per la somministrazione orale di mentolo nel trattamento delle malattie intestinali
KR102480882B1 (ko) 2016-08-05 2022-12-26 아브페로 파마슈티칼스, 인크. 금속-매개 상태를 치료하기 위한 투여 요법
US20180362228A1 (en) * 2017-02-16 2018-12-20 Jeffrey D. Jacobson Container closure with integrated utensil
AU2018357350B2 (en) 2017-10-25 2023-09-21 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Delayed release deferiprone tablets and methods of using the same

Also Published As

Publication number Publication date
US10780055B2 (en) 2020-09-22
CA3077514C (en) 2022-10-11
US11723874B2 (en) 2023-08-15
CA3077514A1 (en) 2019-05-02
US20200188309A1 (en) 2020-06-18
NZ763555A (en) 2022-07-01
US10940115B2 (en) 2021-03-09
WO2019082128A1 (en) 2019-05-02
US20210386677A1 (en) 2021-12-16
US10940116B2 (en) 2021-03-09
AU2018357350A1 (en) 2020-04-30
US20200237674A1 (en) 2020-07-30
EP3684344A4 (en) 2020-11-18
US11357731B2 (en) 2022-06-14
SG11202003153TA (en) 2020-05-28
US11607389B2 (en) 2023-03-21
US11458103B2 (en) 2022-10-04
IL273955A (en) 2020-05-31
KR102624627B1 (ko) 2024-01-16
AU2018357350B2 (en) 2023-09-21
US20190125682A1 (en) 2019-05-02
JP2021500377A (ja) 2021-01-07
US20190117581A1 (en) 2019-04-25
JP7246384B2 (ja) 2023-03-27
KR20200077542A (ko) 2020-06-30
MA50201A (fr) 2021-04-28
CN111918646A (zh) 2020-11-10
IL273955B1 (en) 2025-07-01
US20200253945A1 (en) 2020-08-13
MX2020004107A (es) 2020-07-24
CN111918646B (zh) 2022-02-22
CN114533689A (zh) 2022-05-27
SA520411808B1 (ar) 2023-02-16
UA126977C2 (uk) 2023-03-01
CA3172668A1 (en) 2019-05-02
PH12020550815A1 (en) 2021-07-05
US20220265559A1 (en) 2022-08-25
EP3684344B1 (en) 2025-07-02
EP3684344A1 (en) 2020-07-29
US20200268672A1 (en) 2020-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11607389B2 (en) Delayed release deferiprone tablets and methods of using the same
JP6043785B2 (ja) 注意欠陥障害の処置のための方法および組成物
US20170079924A1 (en) Compositions and methods for reducing overdose
BRPI0611272A2 (pt) formulações de quinina
ES2865278T3 (es) Amantadina para mejorar la marcha en esclerosis múltiple
JPS6354319A (ja) 放出制御カルビド−パ／レボド−パ配合剤
JP2008163038A (ja) 経口抗菌医薬組成物
EP3169316A1 (en) Compositions and methods for reducing overdose
BR112014013374B1 (pt) Comprimidos de acamprosato e usos de acamprosato referência cruzada aos pedidos relacionados
JP2003512311A (ja) Ｃｎｓ介在性障害を治療するための持続放出製剤
EA042135B1 (ru) Таблетка деферипрона с отсроченным высвобождением и способ ее изготовления
NZ787785A (en) Delayed release deferiprone tablets and methods of using the same
HK40030435B (en) Delayed release deferiprone tablets and methods of using the same
HK40030435A (en) Delayed release deferiprone tablets and methods of using the same
WO2025068765A1 (en) Method of treating post-traumatic stress disorder

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]