BR112019026102A2 - processos para preparação de um composto e de uma mistura de compostos - Google Patents
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Abstract
Um processo de síntese é provido para (S?,S?)-diglicosídeo secoisolariciresinol e (R,R)-diglicosídeo secoisolariciresinol.
Description
[001] O campo refere-se à preparação de (S,S)-diglicosídeo secoisolariciresinol e (R,R)-diglicosídeo secoisolariciresinol.
[002] A diglicosídeo secoisolariciresinol (SDG) é a principal lignina da linhaça integral. A SDG é uma potente antioxidante e limpadora de radicais livres. Demonstrou-se que SDG quimicamente sintetizada (enantiômeros SS e RR) compartilha as propriedades radioprotetoras do produto natural. Ver Mishra et al., Radiation Research 182:102-110 (2014) e US Pat. Pub. 2016/0137682.
[003] Os (SS)- e (RR)-SDG sintéticos foram submetidos a um processo de várias etapas, que inclui uma reação de condensação entre um glicol e um tricloro-acetimidato protegido com perbenzoíla como doador de glicosilação, sob influência de trifluorometanossulfonato de trimetilsilil (TMSOTFS), para produzir uma mistura de diastereômeros bloqueados inseparáveis:
OBn OMe NH TMSOTEF (0-4 eq) " 4A peneiras e CLC o CHCb, - 40-25 degC OMe o + A Bno. d Bzo! y 'OBz i De:
OH OBn 2/7 OBn 2/7 OMe à ;O0Bz OMe à ;OBz o o O LE. O o SS. OMe OMe | OBz OBz BnO. e + Bno. O SJ ss q GS) e) BzO' vY OBz BzO' > OBz Ser de:
[004] Ver US Pat. Pub. 2016/0137682. No entanto, tricloro- acetimidato protegido com perbenzoíla é instável e degrada por hidrólise rapidamente após a preparação. Deve ser utilizado na reação de condensação imediatamente após a preparação. Como resultado da degradação contínua do tricloro-acetimidato durante a reação com o glicol, o rendimento da etapa de condensação e, concomitantemente, o rendimento geral dos produtos finais desejados (S,S)- e/ou (R,R)-SDG, sofre significativamente.
[005] O que é necessário é um processo para a produção de (S,S)- e (R,R)-SDG que evite a perda de rendimento atribuível ao uso do supracitado tricloro-acetimidato protegido com perbenzoíla na reação de condensação com glicol.
[006] É provido um processo para preparação de um composto de fórmula ((S,S)-SDG-1), ((RR,)-SDG-2) ou mistura de compostos de fórmula ((S,S)-SDG-1) e ((RR,)-SDG-2):
OH Pal OH as OMe à oH .OMe  ;oH
O Í O Í SS “mm SS 27 OMe o CX fi OMe o e. | OH oH Ho. ao Ho. O > | O : (S) O o. e. o, o. A “So AAA “NX (S,S)-SDG-1 Ho y OH (R,R)-SDG-2 Ho! v oH õn Sh
[007] O processo compreende: (a) reagir um composto de fórmula (1a), (1b) ou mistura de compostos de fórmula (1a) e (1b): OBn OBn O OMe | OMe OMe Í OMe OH Bro. E BnO. Ss OH a OH Ss Um (1a) (1b) com um composto de fórmula (2): x O. y Sor! R2O OR? OR? 2) em que X é um halogênio, e R' e cada Rº são, independentemente, um grupo protetor, para preparar uma mistura de compostos de fórmula ((S,S)-3) e ((R,R)-4):
OBn E e o.
S o" “Mor " “moge OMe o" OR Bo. | OR? OMe E o BnO,. O (Ss) O GS) O DN RJ O “So tm 2 A, NX og (55)3 laica Y OR? (RR RO Nor? OR? Se (b) clivar o éter benzílico dos compostos de fórmula ((S,S)-3) e ((R,R)-4) para prover uma mistura de compostos de fórmula ((S,S)-5) e ((R,R)-6): OH O on o Ú oMe CX. -OMe o ê ;OR? “ OMe 1 Ta or oe Ra LE O GS) o” ” & (S)) (555 > LX so H 6ná (R,R)-6 R2O "oR? or de (c) opcionalmente, separar a mistura de compostos de fórmula ((S,S)-5) e ((R,R)-6) para prover um composto de fórmula ((S,S)-5) ou um composto de fórmula ((R,R)-6); e (d) remover o protetor do composto de fórmula ((S,S)-5), o composto de fórmula ((R,R)-6) ou uma mistura de compostos de fórmula ((S,S5)-5) e ((R,R)-6), para prover um composto de fórmula ((S,S)-SDG-1), ((RR,)-SDG-2) ou mistura de compostos de fórmula ((S,S)-SDG-1) e ((RR,)- SDG-2).
[008] Também é provido um processo para preparação de uma mistura de compostos de fórmula ((S,S)-3) e ((R,R)-4):
OR! oBn O e o” e Nº o ouve À OR?
O Í Ove o" “ore Ke | OR OMe 2 Bno. So Bno. or e O GS) On, o. R Po “og a 0a NE SS
OR (SS3 > Ro Por (RR ROS oR? or See em que R' e cada R? são, independentemente, um grupo protetor.
[009] O processo compreende: (a) reagir um composto de fórmula (1a), (1b), ou mistura de compostos de fórmula (1a) e (1b): OBn OBn So OMe OMe
OH OMe | OMe 9H Brno. RS BnO O OH (O , OH “nm, AO (1a) (1b) com um composto de fórmula (2): x O. sy ” Dor R2O OR? OR? o em que X é um halogênio, e R' e cada Rº são, independentemente, um grupo protetor, para preparar uma mistura de compostos de fórmula ((S,S)-3) e
((RR)-4).
[0010] Também é provido um processo para preparação de um composto de fórmula ((S,S)-5), ((R,R)-6) ou uma mistura de compostos de fórmula ((S,S)-5) e ((R,R)-6): OH O oH o ou o “Mon o “moRa so r Ho. Y o O & O RR) (S) O, “ (R) O Sox my In No (S,S5)-5 LX EO Y oRº (RRY6 R20 OR? o de em que R' e cada R? são, independentemente, um grupo protetor.
[0011] O processo compreende: (a) reagir um composto de fórmula (1a), (1b), ou mistura de compostos de fórmula (1a) e (1b): OBn OBn O OMe OMe OMe Í E | OH Bno o BnO (À OH . OH (À A (1a) (1b) com um composto de fórmula (2):
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LL õee 2) em que X é um halogênio, e R' e cada Rº são, independentemente, um grupo protetor, para preparar uma mistura de compostos de fórmula ((S,S)-3) e ((R,R)-4): oBn Po om o O oe Cx Õ ove CX
O SY O GS) Qu o XX og & mi a No or E (b) clivar o éter benzílico da mistura de compostos de fórmula ((S,S)-3) e ((R,R)-4) para prover uma mistura de compostos de fórmula ((S,S)- 5) e ((R,R)-6).
[0012] Em certas modalidades de quaisquer processos supracitados, o composto de fórmula (1a) é reagido na etapa (a).
[0013] Em certas modalidades de quaisquer processos supracitados, o composto de fórmula (1b) é reagido na etapa (a).
[0014] Em certas modalidades de quaisquer processos supracitados, uma mistura do composto de fórmula (1a) e o composto de fórmula (1b) são reagidos na etapa (a).
[0015] Em certas modalidades de quaisquer processos supracitados, R' e cada R? são, independentemente, selecionados a partir de acetila e benzoíla. Em certas modalidades, R' e cada R? são benzoílas.
[0016] Em certas modalidades de quaisquer processos supracitados, X, no composto de fórmula (2), é bromo. Em certas modalidades de quaisquer processos supracitados, X, no composto de fórmula (2), é bromo, e R' e cada Rº? são benzoílas.
[0017] Em certas modalidades de quaisquer processos supracitados, etapa (a) é carreada na presença de um aceptor de fon haleto. O aceptor de fon haleto pode, por exemplo, compreender, em quaisquer modalidades dos processos supracitados, um sal de metal pesado. Em certas modalidades, o aceptor de fon haleto é um sal de prata ou mercúrio. Em certas modalidades, o sal de prata ou mercúrio é selecionado a partir do grupo que consiste em CAgF3O03, AgO, AgCO3, AgOxCCH;3, AgClIOs, Hg(CN)», HgBr, e combinações dos mesmos.
[0018] Em certas modalidades de quaisquer processos supracitados, etapa (a) é realizada na presença de peneiras moleculares ativadas.
[0019] Em certas modalidades, a mistura de compostos de fórmula ((S,S)-5) e ((R,R)-6) obtida na etapa (b) é separada para prover um composto de fórmula ((S,S)-5) ou um composto de fórmula ((R,R)-6), e pelo menos um deles do grupo protetor é removido na etapa (d).
[0020] Como previsto na presente invenção com relação às composições divulgadas de métodos de matéria e, em um aspecto, as modalidades da invenção compreendem os componentes e/ou etapas divulgadas no presente documento. Em outro aspecto, as modalidades da invenção consistem essencialmente nos componentes e/ou etapas divulgadas no presente documento. Em ainda outro aspecto, as modalidades da invenção consistem nos componentes e/ou etapas divulgadas no presente documento.
[0021] Qualquer valência aberta em que apareça um átomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio nas estruturas indicadas no presente documento, indica a presença de um átomo de hidrogênio.
[0022] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados no presente documento têm o mesmo significado que é comumente entendido por um versado na técnica a que a invenção se refere. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes descritos no presente documento possam ser utilizados na prática para testar a presente invenção, os materiais e métodos preferidos são descritos no presente documento. Ao descrever e reivindicar a presente invenção, a seguinte terminologia será usada.
[0023] Também deve ser entendido que a terminologia usada no presente documento tem o objetivo de descrever apenas modalidades particulares, e não se destina a ser limitativo.
[0024] Os artigos “um” e “uma” são usados no presente documento para se referir a um ou mais de um (isto é, pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, “um elemento” significa um elemento ou mais de um elemento.
[0025] “Cerca de”, conforme usado no presente documento, quando se refere a um valor mensurável, como uma quantidade, uma duração temporal e similares, deve abranger variações de +/- 20% ou +/- 10%, com maior preferência +/- 5%, com ainda maior preferência +/- 1%, e com maior preferência ainda +/- 0.1% do valor especificado, pois essas variações são apropriadas para executar os métodos divulgados.
[0026] Intervalos: ao longo desta divulgação, vários aspectos da invenção podem ser apresentados em um formato de intervalo. Deve ser entendido que a descrição no formato de intervalo é meramente por conveniência e celeridade e não deve ser interpretada como uma limitação inflexível no escopo da invenção. Consequentemente, a descrição de um intervalo deve ser considerada por ter divulgado especificamente todos os subintervalos possíveis, bem como valores numéricos individuais dentro desse intervalo. Por exemplo, a descrição de um intervalo tal como 1 a 6, deve ser considerada como tendo subintervalos especificamente divulgados, como 1a3,1a4,1a5,1a5,2a4,22a6,3a6etc., além dos números individuais dentro desse intervalo, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, e 6. Isso se aplica independentemente da amplitude do intervalo.
[0027] “Bn” significa o grupo benzil, C;Hs;CH;-.
[0028] “Bz” significa o grupo benzoíla, C;HsC(O)-.
[0029] “Me” significa o grupo metil, -CH;.
[0030] “Ac” significa o grupo acila.
[0031] Por “substancialmente puro” entende-se composições que contêm, em peso, pelo menos cerca de 80 do diastereômero desejado.
[0032] A Figura | representa um esquema de síntese de acordo com a presente invenção.
[0033] A Figura 2 é um espectro *C NMR de uma mistura de (S,S)- SDG-1 e (R,R)-SDG-2 obtida pelo método da presente invenção.
[0034] A Figura 3A é um espectro 'H NMR de uma mistura de (S,S)- SDG-1 e (R,R)-SDG-2 obtida pelo método da presente invenção.
[0035] A Figura 3B mostra as condições da operação do instrumento produzindo o espectro de 'H NMR da Figura 3A.
[0036] Figura 4 representa um esquema de síntese alternativo de acordo com a presente invenção.
[0037] Um processo é provido para preparação de um composto de fórmula ((S,S)-SDG-1), ((RR,)-SDG-2) ou mistura de compostos de fórmula ((S,S)-SDG-1) e ((RR,)-SDG-2):
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O Í O Í RS “Om, RS “rm, O o CX oH oNe o CX. | OH OH HO. RS Ho. O Ss E) (S) 0 o. e o, o. ZA “So tm to, “Xo (S,S)-SDG-1 Ho! v OH (R,R)-SDG-2 Ho! - oH õ dr
[0038] O processo compreende: (a) reagir um composto de fórmula (1a), (1b), ou mistura de (1a) e (1b): OBn OBn e OMe OMe
OH O OH OMe OMe BnO. RSS BnO. (À OH (À a OH “tm OO (a) db) com um composto de fórmula (2): x o. v og R2O OR? OR? 2 em que X é um halogênio, e R! e cada Rº são, independentemente, um grupo protetor, para preparar uma mistura de compostos de fórmula ((S,S)-3) e
((R,R)-4): OBn E o8n o OMe ;oR? x SIL TI. o “or NS “Nor OMe Í Tee Ove o : OR Bro. a BnO. oR
OITO GS Or, o. RJ à SN oH ty 2 a So (SS)-3 Ro r or? (RR)A R20! ! oR? or? See (b) clivar o éter benzílico da mistura de compostos de fórmula ((S,S)-3) e ((R,R)-4) para prover uma mistura de compostos de fórmula ((S,S)- 5) e ((R,R)-6): oH O or Pis O OMe CX. .OMe CX. o “or SS “oe ove o vo DR . OMe LL O (Ss) O > (S) 2, “ (R) ZA o. SS ox 7 ts, o. SN (SS)5 LI Ro É or (RR)-6 Ro! Y oR? or? See (c) opcionalmente, separar a mistura de compostos de fórmula ((S,S5)-5) e fórmula ((R,R)-6), para prover um composto de fórmula ((S,S)-5) ou um composto de fórmula ((R,R)-6); e (d) remover o protetor do composto de fórmula ((S,S)-5), o composto de fórmula ((R,R)-6) ou mistura de compostos de fórmula ((S,S)-5) e ((R,R)-6) para prover um composto de fórmula ((S,S)-SDG-1), um composto de fórmula ((RR,)-SDG-2) ou mistura de compostos de fórmula ((S,S)-SDG- 1) e ((RR)-SDG-2).
[0039] A Figura | ilustra um esquema de reação de acordo com a presente invenção em que o composto de fórmula 2 é tetra-benzoato de brometo de a-D-glicopiranosil (fórmula 2, X = Br; R' = Bz; RP = Bz).
[0040] A Figura 4 ilustra um esquema alternativo da reação de acordo com a presente invenção, que utiliza um composto diferente de fórmula 2 (X = Br, R' = Ac; RR = Ac). O “LGM2605” resultante, é uma mistura de compostos de fórmula ((S,S)-SDG-1) e ((R,R)-SDG-2). Na etapa (d), a purificação é realizada com a utilização de uma coluna de resina Dowex 50w8.
[0041] Em algumas modalidades, a reação entre o composto de fórmula (1a) ou (1b), ou mistura de compostos de fórmula (1a) e (1b), com um composto de fórmula (2) (doravante “reação de acoplamento”, “etapa de acoplamento” ou “reação de glicosilação”) é realizada na presença de um aceptor de fon haleto que promove a reação. Em algumas modalidades, o aceptor de fon haleto é um sal de metal pesado. Em algumas modalidades, o sal de metal pesado é um sal de prata, tal como trifluorometanossulfonato de prata (CAgF3O; ou “AgOTf”), Ag2O, Ag2COs;, acetato de prata (AZOXCCH;), AgClO,, ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o sal de metal pesado é um sal de mercúrio, tal como Hg(CN);, HgBr,, ou uma combinação dos mesmos. Ag3CO; é, preferencialmente, um aceptor de fon haleto do ponto de vista de eficácia e custo. Para a preparação de O- glicosídeos via reações de acoplamento catalisadas por aceptor de fons haleto de metais pesados, ver Brito-Árias, Synthesis e Characterization of Glycosides, Capítulo 2, “O—Glycoside Formation”, páginas 68-136, Springer EUA, 2007.
[0042] A reação de acoplamento pode ser realizada em um solvente. Solventes “adequados incluem tolueno, diclorometano, éter etílico, tetraidrofurano, tetracloreto de carbono, e semelhantes.
[0043] As peneiras moleculares ativadas podem ser opcionalmente adicionadas à reação de mistura antes da adição do aceptor de fon haleto, a fim de absorver água adventícia e haletos de hidrogênio liberados da reação de acoplamento. As peneiras moleculares podem ser ativadas para uso por métodos conhecidos de secagem. A secagem pode prosseguir, por exemplo, pelo aquecimento de peneiras moleculares em um recipiente seco a 120ºC, durante a noite, sob vácuo. As peneiras moleculares ativadas podem assumir uma forma apropriada, por exemplo, contas ou pós. Um tamanho de peneira particularmente útil é de cerca de 3 angstroms, ou cerca de 4 angstroms.
[0044] O glicol é enantiomérico, e pode existir tanto como (25,3S5)- 2,3-bis(4-(benziloxi)-3-metoxibenzil)butan-1,4-glicol (fórmula (1a)) quanto como (2R,3R)-2,3-bis(4-(benziloxi)-3-metoxibenzil)butan-1 4-glicol (fórmula (1b)). O composto diastereomericamente puro de fórmula (1b) pode ser preparado de acordo com métodos conhecidos. Ver, por exemplo, a síntese da baunilha apresentada na US Pat. Pub. 2016/0137682, Exemplos 1-5, e Mishra e outros, Bioorg Med Chem Lett 2013, 23(19):5325-8. As divulgações completas dos documentos acima mencionados são incorporadas no presente documento a título de referência.
[0045] O composto de fórmula 2 compreende grupos protetores R' e R?. R' e cada ocorrência de R? pode ser independentemente selecionada. Os grupos protetores compreendem quaisquer grupos adequados para proteger o grupo funcional -OH. Grupos protetores apropriados para grupos hidroxila e fenol, e métodos para sua remoção, são amplamente conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, aqueles descritos nos Capítulos 2 e 3 em Greene's Protective Groups In Organic Synthesis, 4º Edição, John Wiley & Sons, Inc., 2007, por Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene.
[0046] Os grupos de proteção incluem, por exemplo, grupos acila alifáticos e grupos acila aromáticos, que podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos de grupos acila incluem grupos acila (C;-C7) (por exemplo, alcanolil ou benzoíla) que podem ser opcionalmente substituídos. Os substituintes podem incluir, por exemplo, alcóxi (C;-C3), halogênio, alcanoiloxi (C1-C3), nitro ou hidroxila. São possíveis várias substituições nos grupos acila.
[0047] Exemplos específicos de grupos acila incluem formila, acetila, etoxiacetila, fluoroacetila, difluoroacetila, trifluoroacetila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, bromoacetila, dibromoacetila, tribromoacetila, propionila, 2-cloropropionila, 3-cloropropionila, butirila, 2-clorobutirila, 3 - clorobutirila, 4-clorobutirila, 2-metilbutirila, 2-etilbutirila, valerila, 2- metilvalerila, 4-metilvalerila, hexanoila, isobutirila, isovalerila, pivaloila, benzoíla, o-clorobenzoila, m-clorobenzoila, m-clorobenzoila, m- hidroxibenzoíla, p-hidroxibenzoíla, o-acetoxibenzoíla, o-metoxibenzoíla, m- metoxibenzoíla, p-metoxibenzoíla, p-nitrobenzoíla e semelhantes.
[0048] Os grupos protetores podem incluir grupos silila tri- substituídos. Grupos silila tri-substituídos incluem grupos silila substituídos com 3 grupos substituintes selecionados de, por exemplo, fenila e alquila (Cr- Ca). Exemplos específicos de tais grupos silila incluem trimetilsilila, trifenilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, r-butildimetilsilila, r-butildifenilsilila e semelhantes, e semelhantes.
[0049] Os grupos protetores incluem ainda grupos alcoxialquila, como tetra-hidropiranila, metoximetila, metoxietoximetila e 1-etoxietila. Os comprimentos da cadeia de carbono dos resíduos alcoxi e alquil são preferíveis de C, a Ce.
[0050] Os grupos protetores incluem ainda grupos hidrocarbiloxicarbonila saturados ou insaturados que podem ser opcionalmente substituídos. Os exemplos incluem alcoxicarbonil (C;1-C4), que pode ser substituído por um átomo ou átomos de halogênio, e aliloxicarbonil. Exemplos de grupos alcoxicarbonila (Cr-C,4) opcionalmente substituídos incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila e 2,2,2-tricloroetoxicarbonila.
[0051] Os grupos protetores incluem ainda benzila opcionalmente substituído, particularmente por benzil (C-Cs) alcoxi-substituído. Exemplos incluem benzila e p-metoxibenzila.
[0052] Os grupos protetores incluem ainda grupos com carbono terciário substituído por um grupo arila ou alquila. Os exemplos incluem um grupo com um carbono terciário substituído com três grupos substituintes selecionados a partir de um grupo arila (por exemplo, fenila) e um alquila (C;- C3). Exemplos específicos incluem tritila e r-butila.
[0053] As listas de grupos protetores supracitadas devem ser exemplares, e não limitativas. Preferidos são grupos acilay mais particularmente, acetila e benzoíla.
[0054] Compostos de fórmula 2 em que R' e R? são benzoílas são comercialmente disponíveis, ou pode ser preparadas de acordo com métodos conhecidos. Ver, for exemplo, Ravindranathan e outros, J. Carbohydr. Chem. 1990, 9, 777-781; Dowlut e outros, J. Org. Chem. 2005, 70, 9809, que descreve a preparação de tetra-benzoato de brometo de a-D-glicopiranosil (fórmula 2, X = Br. O último composto também está disponível comercialmente (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) e é identificado pelo número CAS 14218-11-2. Os compostos preferidos de fórmula 2 são os compostos em que X é bromo, cloro ou iodo, em que o preferido é o bromo. Ainda preferidos são os compostos em que X é bromo, cloro ou iodo, e R1 e R2 são selecionados a partir de acetila e benzoíla.
[0055] Ao contrário do tricloro-acetimidato “protegido “com perbenzoíla of US Pat. Pub. 2016/0137682, o compostos de fórmula 2 são estáveis por períodos prolongados. Em particular, observou-se que o tetra- benzoato de brometo de a-D-glicopiranosil é estável após armazenamento à temperatura ambiente durante pelo menos cerca de 1 ano. Uma outra vantagem do composto de fórmula 2 reside na capacidade de interromper e reiniciar sua reação de acoplamento com glicol (1a/1b), reação essa que pode ser toda conduzida a cerca da temperatura ambiente. A reação é de natureza heterogênea, o que permite que a reação seja prontamente interrompida pela remoção dos sais de metal heterogêneos da solução da reação. A reação de acoplamento correspondente com o tricloro-acetimidato protegido com perbenzoíla como doador de glicosilação é iniciada a -40ºC e deixada aquecer durante a noite a 25ºC. Uma vez iniciada, a reação de acoplamento do tricloro-acetimidato protegido com perbenzoíla não pode ser facilmente interrompida, pois é uma reação homogênea. A reação só pode ser parada por extinção.
[0056] A reação de acoplamento com o composto de fórmula 2 como doador de glicosilação é facilmente escalável. A reação de acoplamento com o tricloro-acetimidato protegido com perbenzoíla é de natureza criogênica. À temperatura reduzida requer equipamento especializado, que é caro para operar o que, assim, limita a escalabilidade. Mais significativamente, a estabilidade aprimorada do composto de fórmula 2 resulta em um rendimento na etapa de acoplamento e, concomitantemente, em um rendimento total (S,5)- / (RR)-SDG que é pelo menos o dobro do rendimento obtido com o tricloro-acetimidato protegido com perbenzoíla.
[0057] O tricloro-acetimidato protegido com perbenzoíla utilizado no processo de US Pat. Pub. 2016/0137682 é tipicamente preparado por hidrólise seletiva do brometo de fórmula 2 no álcool correspondente (OH para Br), seguido pela conversão do composto hidroxila para o tricloro-acetimidato. À utilização direta do brometo de fórmula 2 como doador de glicosilação na reação de acoplamento do processo da presente invenção, um expediente não contemplado no processo descrito na Patente US Pat. Pub. 2016/0137682, resulta em maior rendimento do produto, economia de custos e tempo de reagente, ao eliminar duas etapas necessárias para a conversão do brometo para o tricloro-acetimidato.
[0058] O produto da reação de acoplamento de acordo com a presente invenção é uma mistura diastereomérica que compreende compostos de fórmulas ((S,S)-3) e ((R,R)-4). A clivagem de grupos éter benzílico (-OBn) da reação de acoplamento resulta em uma mistura diastereomérica de composto de fórmula ((S,S)-5) e ((RR)-6). Em algumas modalidades, a clivagem dos grupos éter benzílico é realizada na presença de H; e um catalisador que compreende paládio sobre carvão ativado (Pd/C). O percentual em peso de carga de Pd pode compreender, por exemplo, 10% em peso. Outros níveis de carga são possíveis. A reação de hidrogenação pode ser conduzida sob pressão elevada, por exemplo, 517 Pa (75 psi) ou à pressão atmosférica. À reação de hidrogenação prossegue à temperatura ambiente. O produto da reação da pasta é filtrado e o sólido lavado com um solvente apropriado (por exemplo, acetato de etila) e concentrado.
[0059] De acordo com a etapa (c), a mistura diastereomérica ((S,S)- 5)/((R,R)-6) pode ser opcionalmente separada para prover ((S,S)-5) e/ou ((R,R)-6) substancialmente purificados. O diastereômero substancialmente purificado pode compreender, em modalidades preferidas, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, pelo menos cerca de 99,5% ou pelo menos cerca de 99,9% do diastereômero desejado, em peso. A separação dos diastereômeros pode ser alcançada, por exemplo, por cromatografia em camada fina. As condições representativas de cromatografia em camada fina podem compreender, por exemplo: sílica, 2 mm, placas múltiplas, 7:20 EtOAc: hexanos, > 10 execuções de eluição. Ver, US Pat. Pub. 2016/0137682, Exemplo 7.
[0060] A etapa (d) do processo compreende remover opcionalmente o protetor do substancialmente purificado composto de fórmula ((S,S)-5) e/ou ((R,R)-6), ou uma mistura de compostos de fórmula ((S,5)-5) e ((R,R)-6), para prover o substancialmente purificado composto de fórmula ((S,S)-SDG-1) e/ou ((RR,)-SDG-2), ou mistura de compostos de fórmula ((S,S)-SDG-1) e ((RR,)-SDG-2. A remoção do protetor ocorre por hidrólise de O-R' e O-R? das porções de ((S,S)-5)/((R,R)-6) ao álcool correspondente por tratamento com reagente(s) de hidrólise apropriado(s). A seleção do reagente de hidrólise apropriado com base na natureza do grupo protetor é descrita, por exemplo, em , in Greene's Protective Groups In Organic Synthesis, 4º Edição, John Wiley & Sons, Inc., 2007, por Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, cuja divulgação completa é incorporada no presente documento por referência. Em certas modalidades, como quando o grupo protetor é um grupo acila, o reagente de hidrólise é uma solução de NaAOMe em MeOH. Essa reação após a conclusão pode ser extinta com, por exemplo, HCl em solução de álcool isopropílico, e a solução do produto concentrada até a secura. O produto sólido bruto resultante pode ser purificado por, por exemplo, cromatografia em coluna.
[0061] O produto final substancialmente SDG pode ser obtido pela separação dos intermediários diastereoméricos de diglicosídeo ((S,S)-5) e ((R,R)-6), seguido pela remoção do protetor dos intermediários separados para fornecer os correspondentes compostos ((S,S)-SDG-1) e ((RR)-SDG-2 separados.
[0062] O produto resultante do método da invenção pode ser amorfo ou cristalino.
[0063] O processo da invenção é, assim, capaz de render o substancialmente puro ((S,S)-SDG-1) ou ((RR,)-SDG-2), como desejado. Por “substancialmente puro” entende-se composições que contêm, em peso, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97 %, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, pelo menos cerca de 99,5% ou pelo menos cerca de 99,9% do diastereômero desejado. Em algumas modalidades, o diastereômero substancialmente purificado pode compreender pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, pelo menos cerca de 99,5 % ou pelo menos cerca de 99,9% do diastereômero desejado, em peso.
[0064] A prática da invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos. O versado na técnica apreciará que pode ser necessário variar os procedimentos para qualquer modalidade da invenção. Por exemplo, o monitoramento da reação, como o uso de cromatografia em camada fina, ou HPLC, pode ser usado para determinar o tempo de reação ideal. Os produtos podem ser purificados por técnicas convencionais que variam, por exemplo, de acordo com a quantidade de produtos secundários produzidos e as propriedades físicas dos compostos. Em uma escala de laboratório, recristalização de um solvente adequado, cromatografia em coluna, HPLC de fase normal ou reversa ou destilação são todas técnicas que podem ser úteis. O versado na técnica apreciará como variar as condições de reação para sintetizar qualquer composto dentro do escopo da invenção sem experimentação indevida. Ver, por exemplo, Vogel's Livro texto de Practical Organic Chemistry, por A. IL. Vogel, e outros, Experimental Organic Chemistry: Standard e Microscale, por L. M. Harwood e outros (2º Edição, Blackwell Scientific Publications, 1998), e Advanced Practical Organic Chemistry, por J. Leonard, e outros (2º Edição, CRC Press 1994).
EXEMPLOS EXEMPLO | SÍNTESE DE ((S,5)-3) E ((R,R)-4) OBn Es om om O OMe CX. ove à .0Bz Que f K "os o O Ka BnO. o Bno. OBz
OI OS Gs) O R) gi, SN em 820 Y OBz (RR)A oa õez der
[0065] Uma mistura dos glicóis (1a) e (1b) (217 g, 0.4 mol) foi seca azeotropicamente com tolueno (700 ml) antes de ser combinada com o tetra-
benzoato de brometo de a-D-glicopiranosil (791,4 g, 1,2 mol) no fundo redondo com outros 6.000 ml de tolueno. Peneiras moleculares (200 g) foram adicionadas à pasta antes do carbonato de prata (220,6 g, 0,8 mol), à medida que o promotor foi adicionado à mistura, no escuro, à temperatura ambiente. A reação foi mantida sob nitrogênio até a análise por HPLC indicar que a reação estava completa. A lama foi então filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas Celite& para remover todos os sólidos. Os sólidos foram lavados cuidadosamente com acetato de etila. A solução combinada do produto da reação foi concentrada, dissolvida em diclromometano e purificada por cromatografia em coluna. A pureza de cada fracção foi verificada por TLC e HPLC. As frações com pureza > 95% foram combinadas e concentradas para dar -500 g de uma mistura 1:1 de (S,S)-3 e (R,R)-4 como um produto espumoso branco. EXEMPLO 2 SÍNTESE DE ((S,5)-5) E ((R,R)-6) oH aa ou om Õ ove S Õ ove OS Ove OBz fe CS Mom Se OK Ss O SO OR (RR6 BOY Nos:
[0066] Uma solução agitada de uma mistura 1:1 de (S,S)-3 e (R,R)-4 (530,0 g, 0,31 mol) em EtOAc (2.000 ml) foi saturada com atmosfera de nitrogênio por uma breve exposição a vácuo e aterro com nitrogênio várias vezes. Foi adicionado paládio sobre carbono (10% Pd em peso, 30,0 g) e a solução foi saturada com H,7 por vácuo/aterro com H>. A mistura reacional total foi agitada durante 18 a 36 horas sob atmosfera de H, à pressão ambiente num balão de fundo redondo. A mistura de reação foi monitorada por TLC.
Após a conclusão da reação, a solução foi colocada em atmosfera de nitrogênio, filtrada através de uma camada de terra de diatomáceas Celite& e lavada com EtOAc (500 ml) e CHxCl, (500 ml), e o filtrado concentrado para produzir 400 g de 1:1 mistura de (S,S)-5 e (R,R)-6 como um sólido branco. O sólido foi utilizado no próximo exemplo sem purificação adicional. EXEMPLO 3 SÍNTESE DE ((S,5)-SDG-1 E ((R,R)-SDG-2) oH o oH e Õ ove CX Õ DAN Ho. E Ho. (S)) (R)| O 2 a, o “No O D my 2 Un “o õn o
[0067] A uma solução agitada da mistura 1:1 de (S,S)-5 e (R,R)-6 do Exemplo 2 (400,0 g, 0.26 mol) em MeOH (2.500 ml foi adicionada uma solução de NaOMe a 30% em MeOH (140 ml) a 5ºC sob atmosfera de N2 através de um funil de queda por 30 minutos. Após a conclusão da adição, a solução foi agitada durante 40 horas, à temperatura ambiente. A reação foi resfriada e extinta com HCI em álcool isopropílico (IPA) para atingir pH -5 (4 Molar HCI em IPA). Após 10 minutos, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (1.000 ml) e arrefecido no frigorífico durante a noite. O sólido foi removido por filtração. A solução foi, então, absorvida em sílica gel, e seca sob vácuo. A mistura de sílica obtida foi carregada em uma coluna compactada. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, malha 60-120) com uso de 10 a 20% de MeOH/diclorometano. O produto foi verificado por TLC e HPLC. As fracções com pureza > 97% foram combinadas e concentradas para dar -100 g de uma mistura 1:1 de (S,S)-SDG-1 e (R,R)-SDG-2 como um sólido branco.
[0068] Analítico: Dois lotes do produto SDG supracitado foram combinados e homogeneizados em solução de metanol em um evaporador rotativo e, em seguida, o solvente foi removido para dar novamente um sólido branco. Este produto final foi seco em estufa a vácuo a 40ºC para atingir peso constante. O produto foi analisado por 'H e C RMN e LC-MS para confirmar a identidade do produto como uma mistura de (S,S)-SDG-1 e (R,R)- SDG-2. O espectro de MC NMR do produto final (100 MHz; MeOD) é mostrado na Figura 2. O espectro de 'H NMR do produto final (400 MHz; MEeOD) é mostrado na Figura 3A. A Figura 3B mostra as condições da operação do instrumento produzindo o espectro de 'H NMR da Figura 3A.
[0069] Rendimento geral para os exemplos 1 a 3: Rendimento total de 43% de uma mistura de produtos (S,S)-SDG-1 e (R,R)-SDG-2 com base na quantidade de mistura inicial de glicol (1a)/(1b), foi obtido.
[0070] Todas as referências divulgadas no presente documento são incorporadas por referência. Uma pessoa versada na técnica apreciará prontamente que a presente invenção está bem adaptada para realizar os objetivos e obter os fins e vantagens mencionados, bem como os inerentes a eles. A presente invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem se afastar do espírito ou dos atributos essenciais da mesma e, portanto, deve-se fazer referência às reivindicações anexas, e não à especificação anterior, como indicação do escopo da invenção.
Claims (15)
1. Processo para preparação de um composto de fórmula ((S,S)-SDG-1), ((RR,)-SDG-2) ou mistura de compostos de fórmula ((S,S)- SDG-1) e ((RR,)-SDG-2): OH a OH o .OMe à OH OMe à OH
UT O OMe LL. OMe LX. | OH OH Ho. E Ho.
O SJ O GS GS) O AN x EL, O, o. o, So AAA “So (S,S)-SDG-1 Ho Y oH (R,R)-SDG-2 Ho y oH õ õ Oo processo caracterizado pelo fato de que compreende: (a) reagir um composto de fórmula (1a), (1b) ou mistura de compostos de fórmula (1a) e (1b) OBn OBn S OMe Ú OMe OMe É OMe QN BnO. o BnO. OH ,, - (À "om A (Ia) (1b) com um composto de fórmula (2): x O.
LS R2O w OR? or 2? em que X é um halogênio, e R! e cada Rº são,
independentemente, um grupo protetor, para preparar uma mistura de compostos de fórmula ((S,S)-3) e ((R,R)-4): OBn E o o OMe OR? z o OMe OR?
SIL OTIS o” “Sor OS “monge OMe o OR Bno. | OR? OMe dee oo BnO. O (Ss) O E (S) Ou, o. Ny RJ | Po mo 20 SS og (S,S5)-3 LX Ro Y oR? (RR ROTA NOR OR? Êo (b) clivar o éter benzílico dos compostos de fórmula ((S,S)-3) e ((RR)-4) para prover uma mistura de compostos de fórmula ((S,S)-5) e ((R,R)-6): oH O OH "
IE SM Ho. Ro or no. OBz Ss” Pr 6) 0, o. v a). " o. o o og “mi 2 Pt, So (S,S)-5 o o (RR)-6 R2O y OR? (c) opcionalmente, separar a mistura de compostos de fórmula ((S,S)-5) e fórmula ((R,R)-6) para prover um composto de fórmula ((S,S)-5) ou um composto de fórmula ((R,R)-6); e (d) remover o protetor do composto de fórmula ((S,S)-5), o composto de fórmula ((R,R)-6) ou mistura de compostos de fórmula ((S,S)-5) e ((R,R)-6) para prover um composto de fórmula ((S,S)-SDG-1), um composto de fórmula ((R,R)-SDG-2) ou mistura de compostos de fórmula ((S,S)-SDG- 1) e ((R,R)-SDG-2).
2. Processo para preparação de uma mistura de compostos de fórmula ((S,S)-3) e fórmula ((R,R)-4): 1 oBn Pas oBn or OMe s OR? x O o OMe OR?
O SS "ope X m OMe i or o" U. OR? OMe 2 Bro: o Bno. oR > Or, fo) RJ A, “So , DA O. e
OR (S5)3 Ro ; or? (RRA ROOTS OR? OR? õe em que R' e cada R? são, independentemente, um grupo protetor, o processo é caracterizado pelo fato de que compreende: reagir um composto de fórmula (1a), (1b), ou mistura de compostos de fórmula (1a) e (1b): OBn OBn O OMe | OMe OMe É OMe OW BnO. RS BnO. es oH (O BR OH mi (1a) (1b) com um composto de fórmula (2): x O. y Sor R2O OR? OR? 2) em que X é um halogênio, e R' e cada Rº são,
independentemente, um grupo protetor, para preparar uma mistura de compostos de fórmula ((S,S)-3) e fórmula ((R,R)-4).
3. Processo para preparação de uma mistura de compostos de fórmula ((S,S)-5) e ((R,R)-6): OH O oH o O ' CX. O Nº, e x f OR? - OMe F 2 ss. no. o Ho. o O Ss) O õ (S) 07, o. (69) A So "om, o, o. XX (5,55 > Ro : né (R,R)-6 RO OR? em que R' e cada R? são, independentemente, um grupo protetor, o processo é caracterizado pelo fato de que compreende: (a) reagir um composto de fórmula (1a), (1b), ou mistura de compostos de fórmula (1a) e (1b): OBn OBn e OMe | OMe OMe Í OMe OH Bro. o BnO. O OH b OH O Um (1a) (1b) com um composto de fórmula (2):
x O. v ES og RO v OR? OR? 2) em que X é um halogênio, e R' e cada Rº são, independentemente, um grupo protetor, para preparar uma mistura de compostos de fórmula ((S,S)-3) e fórmula ((R,R)-4): OoBn ss OBn o OMe e OR? z
O OMe f OR? e OMe LL. Bno. FS Bno. oRº
O SE 2, o. NS & Po So ml SS o (5,5)-3 Ro oR? (RR R2O - oR? OR? Ene (b) clivar o éter benzílico da mistura de compostos de fórmula ((S,5)-3) e fórmula ((R,R)-4) para prover uma mistura de compostos de fórmula ((S,S)-5) e ((R,R)-6).
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (1a) é reagido em (a).
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 3, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (1b) é reagido em (a).
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 caracterizado pelo fato de que uma mistura do composto de fórmula (1a) e o composto de fórmula (1b) são reagidos na etapa (a).
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que uma mistura de compostos de fórmula ((S,S)-5) e fórmula ((R,R)-6) é separada e pelo menos um dos compostos de fórmula ((S,S)-5) e o composto de fórmula ((R,R)-6) é desprotegido na etapa (d).
8. Processo de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado pelo fato de que R' e cada R? são, independentemente, selecionados a partir de acetila e benzoíla.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R! e cada R? são benzoílas.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que X, no composto de fórmula (2), é bromo.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) é conduzida na presença de um aceptor de fon haleto.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o aceptor de fon haleto é um sal de metal pesado.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o sal de metal pesado é um sal de prata ou um sal de mercúrio.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o sal de metal pesado é selecionado a partir do grupo que consiste em CAgF3O, Ag2O, Ag2COs, AgOxCCH;3, AgCIO,s, Hg(CN):, HgBr, e combinações dos mesmos.
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) é conduzida na presença de peneiras moleculares ativadas.
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