BR112019017018A2

BR112019017018A2 - formulações de canabinoides para o tratamento de dermatite e doenças de pele inflamatórias

Info

Publication number: BR112019017018A2
Application number: BR112019017018A
Authority: BR
Inventors: Cooper Eugene; callahan Matthew
Original assignee: Botanix Pharmaceuticals Ltd; Botanix Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2017-02-15
Filing date: 2018-01-24
Publication date: 2020-04-14
Also published as: AU2018221880B2; IL268720A; AU2018221880A1; IL268720B2; JP2022050641A; CN110545807A; EP3582768A1; CA3053500A1; JP7012089B2; US20210401768A1; EP3582768A4; JP2020508994A; IL268720B1; CN110545807B

Abstract

trata-se de uma composição farmacêutica que compreende um canabinoide e um siloxano, em que o canabinoide é dissolvido na composição.

Description

“FORMULAÇÕES DE CANABINOIDES PARA O TRATAMENTO DE DERMATITE E DOENÇAS DE PELE INFLAMATÓRIAS”

CAMPO DA TÉCNICA [001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para a entrega de um canabinoide. A composição farmacêutica da presente invenção é particularmente adequada para o tratamento de afecções de pele inflamatórias.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA [002] A discussão a seguir da técnica anterior se destina somente a facilitar uma compreensão da presente invenção. A discussão não é um reconhecimento ou uma admissão de que qualquer material referenciado fez ou faz parte do conhecimento comum no momento da data de prioridade do pedido.

[003] A maior parte das peles de mamífero, incluindo pele humana, compreende três camadas: (i) uma camada de epiderme, que é predominantemente composta de queratinócitos e um número pequeno de melanócitos e células de Langerhans (células apresentadoras de antígenos); (ii) uma camada de derme, que contém terminações nervosas, glândulas sudoríparas e glândulas oleosas (sebáceas), folículos capilares e vasos sanguíneos e que é principalmente composta de fibroblastos; e (iii) uma camada de hipoderme de gordura subcutânea mais profunda e tecido conjuntivo. A própria epiderme é composta de duas camadas, o estrato córneo externo e a camada basal da epiderme interna.

[004] Uma maior parte das afecções de pele envolvem a inflamação acionada por alguma agressão à pele. Os queratinócitos respondem rapidamente aos estímulos ambientais (por exemplo, radiação UV (UVR), alérgenos, irritantes ou danos físicos) produzindo-se uma variedade de mediadores inflamatórios, incluindo citocinas (por exemplo, IL-I, TNF-alfa, e IL-6) e quimiocinas (por exemplo, IL-8). Um dos mediadores inflamatórios mais ativos é PGE-2 (Prostaglandina E2) e, obviamente, muitos fármacos de dermatologia tópica foram projetados para níveis mais baixos de PGE-2. Os fibroblastos na derme também produzem PGE-2 juntamente com uma variedade de quimiocinas,

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2/79 citocinas e enzimas de destruição de matriz, como colagenase (MMP-I).

[005] Eczema, também conhecido como dermatite, é um termo geral para muitos tipos de afecções de pele que envolvem a inflamação. A dermatite atópica é a mais comum dos muitos tipos de eczema. Diversas outras formas têm sintomas muito similares. Alguns dos tipos diversos de eczema são listados e brevemente descritos abaixo.

[006] A dermatite atópica é uma doença de pele crônica em que a pele se torna extremamente comichosa e inflamada, causando vermelhidão, inchaço, craqueamento, exsudação, incrustação e escamação. A dermatite atópica afeta mais frequentemente os bebês e crianças pequenas, mas pode continuar na idade adulta ou se mostrar primeiro posteriormente em vida. O início após 30 anos de idade é menos e ocorre frequentemente após a exposição da pele a condições severas. Na maioria dos casos, há períodos de tempo quando a doença está pior, chamados de exarcebações ou fases agudas, as quais são seguidas por períodos quando a pele melhora ou se limpa inteiramente, chamadas remissões. A causa de dermatite atópica é desconhecida, mas a doença parece resultar de uma combianção de fatores genéticos e ambientais. A dermatite atópica é muito comum e afeta homens e mulheres igualmente por 10 a 20 % de todas as referências a dermatologistas; mais do que 15 milhões de pessoas nos Estados Unidos têm sintomas da doença. Pessoas que vivem em áreas urbanas e climas com baixa umidade parecem ter um risco aumentado de desenvolver dermatite atópica.

[007] O eczema de contato é uma reação localizada que inclui a vermelhidão, coceira, e queimadura em que a pele faz contato com um alérgeno (uma substância causadora de alergia) ou com um irritante, como um ácido, um detergente (sabão, gel de banho), ou outro produto químico.

[008] O eczema de contato alérgico é uma reação exsudativa, comichosa e vermelha em que a pele fez contato com uma substância que o sistema imune reconhece como estranha, como uma hera venenosa ou certos conservantes em cremes e loções.

[009] A eczema seborreico é uma forma de inflamação de pele de causa desconhecida, mas que é associada a um certo tipo de levedura

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3/79 que vive na pele. O eczema seborreico se apresenta como emplastros amarelos, oleosos e escamados de pele no couro cabeludo, face e ocasionalmente outras partes do corpo (chamado crosta láctea em bebês).

[010] O eczema numular é feito de emplastros em formato de moeda de pele irritada - mais comumente nos braços, costas, nádegas e pernas inferiores - que pode ser incrustado, escamoso e extremamente comichoso.

[011] A neurodermatite é de emplastros escamosos de pele na cabeça, pernas inferiores, pulsos ou antebraços causados por um comichão localizado (como uma mordida de inseto) que se torna intensamente irritado quando arranhado.

[012] A dermatite de estase é uma irritação de pele nas pernas inferiores, geralmente relacionadas a problemas circulatórios.

[013] O eczema disidrótico é a irritação da pele nas palmas das mãos e solas dos pés caracterizado por bolhas profundas transparentes que coçam e queimam.

[014] A terapia de radiação pode ter alguns efeitos colaterais desagradáveis que incluem a inflamação da pele e dermatite de radiação. Os efeitos colaterais específicos de radioterapia, tanto agudos quanto crônicos, dependem da parte do corpo tratada, assim como da dose dada. Em geral, a primeira mudança é uma vermelhidão da pele que lembra queimadura de sol. Em muitos pacientes, isto é tudo que é experimentado. Entretanto, na maioria dos pacientes, a queimadura pode ser severa e, em muitos casos, equivalentes a queimaduras de segundo grau. Assim como queimadura de sol, a área envolvida é frequentemente sensível e até mesmo dolorosa ao toque. Além disto, a pele subjacente pode se romper e a área pode permanecer aberta até diversos dias a semanas após o curso de radiação ser completado. Uma vez que o curso de radioterapia é completado, a vermelhidão desaparecerá gradualmente e quaisquer áreas abertas se curarão normalmente. Entretanto, a pele nesta área desenvolverá mais provavelmente os recursos de pele envelhecida incluindo enrugamento pronunciado, desbaste de pele, rigidez e/ou secura, assim como possíveis mudanças de pigmentação.

[015] A maior parte das opções de tratamento atuais para

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4/79 dermatite de radiação envolvem o uso de emolientes ou géis de aloe numa tentativa de manter a pele umidificada. Entretanto, embora a umidificação auxilie a pele na secura, a mesma não reduz a dor ou vermelhidão, as quais são causadas por inflamação.

[016] A rosácea é um distúrbio de pele inflamatório vascular que afeta aproximadamente 5% da população e é caracterizado por períodos frequentes de vermelhidão facial ou rubor causado por capilaridades superativas. Ao longo do tempo, este estado crônico de inflamação de pele dá origem a uma variedade de sintomas de rosácea. A rosácea é algumas vezes caracterizada de modo errôneo como acne adulta devido ao facto de que os pacientes se apresentam com uma face avermelhada e sintomas semelhante a acne. Entretanto, os indivíduos afetados com esta doença de pele também podem ter vermelhidão persistente com dor e coceira acompanhantes em áreas, como a testa, queixo, nariz, orelhas, tórax e costas. À medida que a doença progride, pequenos vasos sanguíneos e espinhas pequenas (chamadas pápulas ou pústulas) começam a aparecer em e em torno da área avermelhada. Em casos severos, rosácea pode afetar os olhos (rosácea ocular) e causar a desfiguração do nariz (rinofima). Além dos sintomas físicos associados a rosácea, os pacientes também sofrem de problemas psicológicos e sociais significativos se não tratados.

[017] A presente invenção busca fornecer uma composição e um método para reduzir os efeitos das afecções mencionadas acima e outras afecções de pele inflamatórias, ou para dotar o consumidor de uma escolha útil ou comercial.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [018] De acordo com a presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um canabinoide e um siloxano em que o canabinoide é dissolvido na composição. De acordo com uma modalidade, o canabinoide é canabidiol. De acordo com um outro aspecto da invenção, a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica tópica. O siloxano forma um solvente volátil para o canabinoide.

[019] Os canabinoides distribuídos pela presente invenção penetram, de preferência, na epiderme da pele, e a maior parte dos canabinoides

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5/79 permanece naquela camada. De preferência, alguns penetram ainda na derme e algum canabinoide penetra ainda mais na camada hipodérmica, para ser absorvido de forma sistêmica. A pele para qual a composição é distribuída é, de preferência, pele de mamíferos, mais preferencialmente, pele de mamíferos humanos.

[020] As composições da invenção podem conter adicionalmente (i) solventes voláteis adicionais tais como álcoois de baixo peso molecular, e/ou (ii) solventes menos voláteis tais como álcoois graxos e/ou alquil polipropilenoglicol / éteres de polietilenoglicol (alquil PEG/éteres de PPG). O solvente menos volátil é chamado de solvente residual visto que pode permanecer na pele após a evaporação do siloxano (e o solvente volátil adicional se estiver presente) Estes excipientes residuais de solvente e voláteis adicionais podem intensificar adicionalmente a capacidade das composições da invenção para produzir soluções canabinoides concentradas in situ, e/ou facilitar a entrega do canabinoide para a epiderme e a derme para o tratamento de afecções de pele inflamatórias.

[021] De acordo com a presente invenção, é fornecido um método para tratar ou prevenir uma afecção de pele inflamatória num paciente que necessita de tal tratamento, em que o método compreende administrar de modo tópico uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz de composição farmacêutica de acordo com a invenção.

[022] De acordo com a presente invenção, é fornecido um método para uso de um canabinoide e um siloxano para a fabricação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma afecção de pele inflamatória para um paciente que necessita do mesmo.

[023] De acordo com a presente invenção, é fornecido um método para uso de uma composição tópica de acordo com a invenção para a prevenção ou tratamento de uma afecção de pele inflamatória.

[024] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma composição tópica.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [025] Figura 1: Representação gráfica dos dados mostrados

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6/79 na Tabela 10 para CBD entregue. Os dados são mostrados em pg/cm². Um teste Q de Dixon com 95% de confiança foi primeiramente executado nos dados para identificar e remover resultados fora dos limites.

[026] Figura 2: Representação gráfica dos dados mostrados na Tabela 10 para CBD entregue. Os dados são mostrados em pg/cm². Um teste Q de Dixon com 95% de confiança foi primeiramente executado nos dados para identificar e remover resultados fora dos limites.

[027] Figura 3: Representação gráfica dos dados mostrados na Tabela 11 para CBD distribuído. Os dados são mostrados em porcentagem de entrega. Um teste Q de Dixon com 95% de confiança foi primeiro executado nos conjuntos de dados para identificar e remover casos atípicos.

[028] Figura 4: Representação gráfica dos dados mostrados na Tabela 11 para CBD distribuído. Os dados são mostrados em porcentagem de entrega. Um teste Q de Dixon com 95% de confiança foi primeiro executado nos conjuntos de dados para identificar e remover casos atípicos.

[029] Figura 5: Representação gráfica dos dados mostrados na Tabela 12 para CBD distribuído. Dados são mostrados em porcentagem de distribuição. Um teste Q de Dixon com 95% de confiança foi primeiramente executado nos conjuntos de dados para identificar e remover resultados fora dos limites.

[030] Figura 6: Representação gráfica de dados mostrada na Tabela 13 para CBD entregue à pele. Os dados são mostrados em pg/g de tecido. Um teste Q de Dixon com 95% de confiança foi primeiramente executado nos dados para identificar e remover resultados fora dos limites.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

O SISTEMA ENDOCANABINOIDE (ECS), CANABINOIDES, CANABIDIOL E AFECÇÕES DE PELE INFLAMATÓRIAS [031] A identificação dos receptores de canabinoide principais (CB1 e CB2), seus ligandos de lipídio endógenos (endocanabinoides), vias biossintéticas e enzimas metabolizantes (coletivamente chamados de ECS), acoplada com a descoberta e/ou projeto racional de inúmeros ligandos exógenos para receptores de CB, tem disparado um crescimento exponencial em estudos

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7/79 que exploram as funções reguladores continuamente crescentes desse sistema fisiológico recém-descoberto tanto na saúde como na doença.

[032] A modulação da atividade do ECS retém potencial terapêutico para uma multidão de doenças e condições patológicas que afetam os seres humanos, que variam de distúrbios inflamatórios, neurodegenerativos, gastrointestinais, de fígado, cardiovasculares e obesidade, a lesão por isquemia/reperfusão, câncer e dor.

[033] Os endocanabinoides estudados de forma mais extensiva são anandamida (N araquidonoiletanolamina, AEA) e 2araquidonoilglicerol (2-AG). As múltiplas vias estão envolvidas em síntese e absorção celular desses mediadores lipídicos. As vias de degradação mais comuns para AEA e 2-AG são a enzima amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH) e monoacilglicerol lipase (MAGL). Endocanabinoides, similares a A⁹-tetrahidrocanabinol (THC; o ingrediente ativo principal da planta Cannabis sativa), exercem predominantemente seus efeitos fisiológicos por meio de dois receptores de canabinoide acoplados à proteína G principais; entretanto, vários mecanismos de sinalização adicionais e sistemas receptores (por exemplo, canal catiônico potencial receptor transiente, subfamília V, membro 1; TRPV1) também podem estar envolvidos. Inicialmente, os efeitos mediados por CB1 foram descritos de modo central e os receptores de CB1 foram considerados como restritos ao sistema nervoso central, enquanto CB2 foi primeiro identificado na adjacência em células imunes.

[034] As etapas clássicas de patogênese AD são as seguintes:

[035]· Um defeito de barreira de pele ou entrada de um irritante de pele aciona a liberação de IL-25, IL-33, e linfopoietina estromal tímica (TSLP) de queratinócitos, o que ativa as células dendríticas (células que apresentam antígeno na pele) e células de Langerhans.

[036]· Durante a “fase aguda” de início, as células dendríticas causam Th2 excessivo, ativação de célula T auxiliar 22 (Th22), e T auxiliar 17 (Th17) (observar que estas mudanças continuam na “fase crônica” da doença).

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8/79 [037] - As células Th2 produzem IL-4, IL-13, e IL-31, os quais induzem mudanças em expressão de gene de queratinócito, rompem a função de barreira de pele, e acionam sintomas de comichão. IL-4 e IL-14 podem aumentar a liberação de TSLP adicional de queratinócitos, o que causa adicionalmente a ativação de célula Th2.

[038]- As células Th22 ativadas liberam IL-22 que promove a hiperplasia de queratinócitos, regula de modo decrescente a diferenciação de queratinócito, e sinergiza com IL-17 para induzir os genes S100 pró-inflamatórios.

[039]- As células Th17 liberam IL-17 que pode regular a proteína S100 e a expressão de gene.

[040]· Durante o estágio crônico (dia 3 em diante), as células dendríticas recrutam populações de célula T auxiliar 1 (Th1) por meio de IL-12 e continuam a recrutar células Th22 e Th17. As células Th1 liberam interferon-γ (IFN-γ), que pode diminuir a função de células Th2 na doença. As células Th1, Th22, e Th17 induzem respostas que continuam a atrair células imunes adicionais à epiderme, alterar a diferenciação de queratinócito, e induzir o espessamento epidérmico.

[041] Estima-se que a resposta de célula Th2 é dominante em -80% de casos de AD (AD extrínseca), mas, em outros casos (AD intrínseca), há um deslocamento para uma resposta Th22 e Th17 mais pronunciada. [D’Erme 2017] U m estudo recente sugere que IL-17 pode ter uma função mais dominante em AD do que o proposto em modelos clássicos [Tan 2017]:

[042] · Em comparação com crianças saudáveis, os níveis de proteína IL-17 foram elevados em lesões de pele AD, mas não no soro de crianças com AD, indicando que IL-17 atua de modo local.

[043]· Os efeitos de 2,4-dinitroclorobenzeno (DNCB; usado para induzir um modelo de AD em camundongos) foram avaliados em camundongos C57BI/6 do tipo selvagem e knockout IL-17. DNCB pôde induzir lesões semelhantes a AD em ambos os tipos de camundongos; entretanto, a espessura epidérmica e dérmica das lesões nos camundongos knockout IL-17 foi significativamente diminuída em comparação com o que foi observado em camundongos do tipo selvagem.

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9/79 [044]· Os níveis de pele de mRNA das citocinas Th2 IL-4 e IL-13 foram diminuídos em camundongos knockout IL-17 em comparação com camundongos do tipo selvagem; entretanto, não houve diferença em níveis de expressão de mRNA de pele de IFN-γ. Os esplenócitos isolados de camundongos knockout IL-17 não expostos liberaram menos IL-4 seguindo estímulo de concanavalina A (ConA) (um modelo de ativação de célula T) em comparação com os esplenócitos de camundongos do tipo selvagem tratados.

[045] IL-17 demonstrou acionar uma resposta próinflamatória numa linhagem celular de queratinócito humano imortalizado (células HaCaT). A adição de IL-17 aumentou a liberação de IL-6 e IL-8 pró-inflamatórios, mas não de IL-Ιβ. Isto sugere que IL-17 pode ter uma função principal na resposta imune associada a AD.

[046] CBD pode desempenhar uma função benéfica na diminuição de crescimento de célula de pele indesejável, e inflamação de pele associadas a muitas doenças de pele inflamatórias humanas.

[047] Considera-se que CBD pode:

[048]· inibir a hiperproliferação de queratinócitos;

[049] · exercer ações anti-inflamatórias universais, como:

[050]- diminuir a atividade de célula T iniciada e também inibe a resposta de célula B subsequente;

[051]- suprimir as múltiplas populações de célula T e inibir a ativação de célula T geral;

[052]- diminuir as concentrações de mediadores proinflamatórios e também aumentar a liberação de citocinas anti-inflamatórias;

[053]- inibir os efeitos de IFN-γ e/ou diminuir os níveis de ifn-y;

[054]- inibir a migração, proliferação e processos de maturação de célula envolvidos em respostas imunes de Th17, Th1, e Th2; e [055] · ter efeitos antioxidantes diretos.

[056] Sem se ter a qualquer teoria, acredita-se que o modo de ação de CBD para doenças de pele inflamatórias envolve a supressão de mediadores de respostas inflamatórias. Há uma função reguladora fisiológica do

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10/79 sistema endocanabinoide (ECS) em proliferação, diferenciação, apoptose e citocina, mediador e produção de hormônios de vários tipos de célula da pele e apêndices (por exemplo, folículo capilar, glândula sebácea).

[057] Os estudos in vitro têm mostrado CBD para estimular o receptor vaniloide humano tipo 1 (VR1) com o uso de células transfectadas com HEK-hVR1 com um efeito máximo similar em eficácia àquele de capsaicina, e para inibir anandamida (um neurotransmissor de CBD endógeno) com o uso de células de leucemia basofílicas de rato [Bisogno 2001, Mechoulam 2002], Essas constatações têm sugerido um modo de ação para as propriedades antiinflamatórias de CBD. Os estudos in vivo com administração intravenosa (i.v.) de CBD (1 mg/kg) atenuaram a obstrução das vias aéreas induzida por ovalbumina em porquinhos-da-índia sensibilizados, indicando uma função potencial de CBD na redução de reações inflamatórias induzidas por sistema imunológico [Dudásová 2013]. De modo similar, CBD (5 mg/kg, i.v.) dado a ratos uma vez ao dia durante 4 semanas atenuou a inflamação cardíaca produzida por doxorrubicina [Fouada 2013].

[058] Infelizmente, devido à sua natureza altamente lipofílica, os canabinoides tais como canabidiol são absorvidos de modo insatisfatório através de membranas tais como a pele. Portanto, o sucesso da administração de quantidades terapeuticamente eficazes de um canabinoide tal como canabidiol a um mamífero que necessita do mesmo dentro de um quadro de tempo razoável e sobre uma área de superfície adequada foi substancialmente limitado.

COMPOSIÇÃO [059] A presente invenção tem por base a descoberta surpreendente que um canabinoide pode ser dissolvido em um siloxano para formar uma composição farmacêutica. Opcionalmente, o canabinoide é canabidiol. A composição farmacêutica pode ser aplicada de modo tópico, depois disso, pelo menos parte do siloxano evapora para concentrar o canabinoide in situ, facilitando a permeação para as regiões terapeuticamente relevantes da pele (de preferência, a epiderme e camada dérmica) para o tratamento de afecções de pele inflamatórias.

[060] Portanto, é fornecida uma composição farmacêutica

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11/79 que compreende um canabinoide e um siloxano em que o canabinoide é dissolvido na composição. De acordo com uma modalidade, o canabinoide é canabidiol. De acordo com um outro aspecto da invenção, a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica tópica. O siloxano forma um solvente volátil para o canabinoide.

[061] As afecções de pele inflamatórias são o problema mais comum em dermatologia. As mesmas se apresentam em muitas formas, de erupções ocasionais acompanhadas por prurido e vermelhidão a afecções crônicas, como dermatite (eczema), rosácea, dermatite seborreica, e psoríase. Entretanto, todos são ligados por um fator comum, a inflamação. Foi constatado que os marcadores inflamatórios (citocinas) produzidos por pele e células imunes que são necessárias para o desenvolvimento de uma resposta inflamatória, como dermatite atópica e dermatite de radiação. A presente invenção compreende agentes ativos, na forma de canabinoides, que suprimem a produção de uma variedade de respostas inflamatórias em células de pele cultivadas (queratinócitos e fibroblastos), e células imunes (monócitos e linfócitos T) e em pele viva intacta. Como resultado de bloqueio destes processos inflamatórios na pele, os presentes compostos na forma de canabinoides podem reduzir ou eliminar de modo eficaz uma variedade de sintomas inflamatórios que ocorrem com problema de pele comum (consultar Kupczyk et al (2009) Cannabinoid system in the skin - a possible target for future therapies in dermatology Exp Dermatol. 18(8):669-79 [062] Espera-se que as altas concentrações de canabinoides dissolvidos, incluindo canabidiol (em oposição a canabinoides sólidos) sejam vantajosas em termos de intensificação da extensão relevante de distribuição na pele, particularmente a epiderme (incluindo a camada basal epidérmica), com alguma penetração na derme . Acredita-se que a alta concentração de canabinoides dissolvidos sobre a superfície externa da pele cause um gradiente de concentração que intensifica a penetração do canabinoide na pele, particularmente na epiderme e na derme.

[063] Com a finalidade de alcançar a distribuição local para o tratamento de uma afecção de pele inflamatória, é vantajoso para a maior parte do canabinoide, tal como canabidiol, penetrar na epiderme e, de preferência,

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12/79 permanecer na mesma, e para algum canabinoide penetrar adicionalmente na derme e na camada hipodérmica, para ser absorvido de modo sistêmico. Em tal caso, o canabidiol se concentraria principalmente na epiderme, maximizando, assim, seu efeito local. Não apenas o efeito localizado aumenta o benefício terapêutico potencial, mas diminui potencialmente a frequência e gravidade de quaisquer efeitos colaterais potenciais associados à administração sistêmica de canabinoide, devido ao fato de que a quantidade de composto ativo que circula no paciente é reduzida.

[064] Em uma modalidade preferencial, a composição é não aquosa. Em uma outra modalidade preferencial, a composição não compreende um conservante.

[065] A presente invenção é baseada, pelo menos em parte, na descoberta surpreendente que canabinoides podem ser administrados de modo tópico como (i) soluções concentradas de canabinoide em siloxano, ou (ii) suspensões de canabinoides cristalinos em soluções concentradas de canabinoide em siloxano. Em qualquer caso, o canabinoide preferencial é canabinol. As composições da presente invenção podem formar uma camada fina, não cristalina e altamente concentrada de um canabinoide sobre a superfície da pele, após a evaporação parcial ou completa do siloxano volátil, e sem cristalização do canabinoide.

[066] Com o uso do siloxano solvente volátil, um indivíduo pode alcançar concentrações muito mais altas não cristalinas (isto é, em solução) de canabinoides. Os canabinoides podem ser dissolvidos em concentrações muito mais altas do siloxano solvente volátil do que muitos outros solventes menos voláteis e, então, uma vez que aplicados na pele e o siloxano volátil tem evaporado, os canabinoides permanecem sobre a pele em concentrações altas.

[067] Os canabinoides são, de preferência, mantidos em uma forma cristalina sobre a pele após a evaporação do siloxano mediante a adição de um solvente menos volátil que siloxano. Esse solvente menos volátil é chamado de solvente residual, à medida que permanece preferencialmente sobre a pele após a evaporação do solvente volátil (siloxano e opcionalmente um outro solvente volátil tal como um álcoois de baixo peso molecular) para manter o

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13/79 canabinoide em um estado não cristalino após a evaporação do siloxano. De preferência, o solvente residual é um alquil polipropilenoglicol/éter de polietilenoglicol e/ou um álcool de ácido graxo. De preferência, o solvente residual tem uma baixa volatilidade de modo que menos que 5% evaporaria em temperatura da pele em 24 horas. De preferência, o solvente residual tem uma estrutura de cadeia que tem uma extremidade hidrofóbica e uma extremidade hidrofílico. Preferencialmente, o solvente residual é um líquido a ou abaixo de 32 ^SC. Preferencialmente, o solvente residual dissolve siloxano. De preferência, o solvente residual mantém o canabinoide na forma não cristalina em concentrações de 20% até 70% de canabinoide.

[068] A quantidade total do solvente volátil (siloxano e opcionalmente um outro solvente volátil tal como um álcoois de baixo peso molecular), e do solvente residual, se estiver presente, necessária é suficiente para manter o canabinoide não cristalino à temperatura ambiente durante entre cerca de 2 a 8 horas, uma vez que a composição é aplicada à pele.

TABELA 1: CONCENTRAÇÃO EXEMPLIFICATIVA DE CBD NA PELE APÓS EVAPORAÇÃO DE SOLVENTES VOLÁTEIS

Formulação	Concentração de CBD inicial % em p/p	Componente volátil (ou componentes voláteis) % em p/p	Solvente residual (ou solventes residuais) % em p/p	Concentração de CBD final em solvente residual (ou solventes residuais) após evaporação de componente volátil (ou componentes voláteis) % em p/p
1	0,1	99,7	0,2	33,3
2	0,5	99,3	0,2	71,4
3	1,0	98,8	0,2	83,3
4	1,0	98,0	1,0	50,0
5	5,0	94,0	1,0	83,3
6	10,0	89,0	1,0	90,9
7	1,0	97,0	2,0	33,3

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8	5,0	93,0	2,0	71,4
9	10,0	88,0	2,0	83,3
10	1,0	96,0	3,0	25,0
11	5,0	92,0	3,0	60,0
12	10,0	87,0	3,0	76,9

[069] Espera-se que tal administração resulte em distribuição intensificada de um canabinoide, tal como canabidiol, para a epiderme e derme da pele, o qual espera-se que seja eficaz em significativamente reduzir, e portanto, tratar uma afecção de pele inflamatória em pacientes que necessitam de tal tratamento.

[070] Além da distribuição intensificada, a presente invenção pode permitir que doses maiores de canabinoides, tal como canabidiol, sejam aplicadas sem precisar ter uma camada espessa de resíduo que seria removida por esfregação ou seria inaceitável para o usuário. As composições farmacêuticas tópicas da presente invenção permitem a distribuição mais rápida do canabinoide devido à alta força de acionamento metaestável ou superssaturação da composição. Em resumo, acredita-se que a alta concentração de canabinoides dissolvidos sobre a superfície externa da pele cause um gradiente de concentração que intensifica a penetração do canabinoide na epiderme e na derme.

[071] Portanto, em um aspecto, a presente invenção compreende uma composição tópica que compreende uma solução de um canabinoide em um siloxano. Em uma modalidade, o canabinoide é canabidiol.

[072] Definições: CBD: canabidiol (CPD), IPA: álcool isopropílico, MO: óleo mineral oclusivo (um petrolato líquido viscoso), HDS: hexilmetildisiloxano, PMS: polimetil siloxano 10⁶ cSt, HDA: álcool 2-hexildecílico, PG: propileno glicol, OA: álcool oleílico, EtOH: etanol, ODDA: álcool octildodecílico, AE: arlamol E, e Klucel MF: hidroxipropilcelulose (nome da marca Klucel® MF junto à Ashland, Inc.).

[073] A razão preferencial entre canabinoide e siloxano e

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15/79 solvente residual é selecionada dentre a faixa que consiste em (% em p/p): 0,5 a 20% de canabinoide, entre 1 e 99% de siloxano e entre 0,1 e 99% de solvente residual; entre 5 e 20% de canabinoide, entre 4 e 70% de siloxano e entre 1% e 70% de solvente residual; entre 1 e 15% de canabinoide, entre 20 e 95% de siloxano e entre 1 e 15% de solvente residual.

[074] Em uma modalidade preferencial, a composição é selecionada do grupo que consiste em (% em p/p):

[075]· CBD a 5%/OA a 10%/PG a 10%/HDS a 10%/IPA a 65% [076] · CBD a 14%/OA a 9%/PG a 9%/ HDS a 9%/IPA a 59% [077]· CBD a 14%/OA a 4,5%/PG a 13,5%/ HDS a 4,5%/IPA a 63,5% [078] · CBD a 15%/PMS a 5%/OA a 10%/HDS a 70% [079]· CBD a 15%/óleo de argan a 10%/HDS a 10%//IPA a 65% [080]· CBD a 10%/óleo de argan a 7%/ISA a 7%/PMS a 9%/HDS a 67% [081] · CBD a 15%/IPA a 13%/PMS a 7%/HDS a 66% [082] · CBD a 15%/HDA a 12,5%/PMS a 6%/HDS a 66,5% [083] · CBD a 15%/ODDA a 12,5%/PMS a 6%/HDS a 66,5% [084] · CBD a 15%/HDA a 10%//lPA a 40%/HDS a 35% [085] · CBD a 15%/ODDA a 10%//lPA a 40%/HDS a 35% [086]· CBD a 7,2%/PMS a 6,3%/MO a 1,4%/IPA a

1,8%/HDS a 83,3% [087] · CBD a 20%/ODDA a 10%/IPA a 70% [088]· CBD a 9,5/ODDA a 4,8%/EtOH a 57,1%/HDS a 28,6% [089] · CBD a 10%/PMS a 12,5%/IPA a 4,5%/HDS a 72% [090]· CBD a 5%/HDA a 2,5%/IPA a 50%/HDS a 41%/KlucelMF a 1% [091]· CBD a 5%/HDA a 3,33%/IPA a 50%/HDS a 40,67%/KlucelMF a 1%

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	[092]· CBD	a	5%/HDA	a 3,33%/IPA	a	75%/HDS	a
15,67%/KlucelMF a 1	%
7,33%/KlucelMF a 18	[093]· CBD	a	10%/HDA	a 6,67%/IPA	a	75%/HDS	a
4%/KlucelMF a 1%	[094]· CBD	a	15%/HDA	a 10%/IPA	a	70%/HDS	a
6%/KlucelMF a 1,5%	[095]· CBD	a	15%/HDA	a 7,5%/IPA	a	70%/HDS	a

	[096] · CBD a 5%/HDA a 2,5%/PMS a 1%/HDS a 91,5% [097] · CBD a 10%//HDA a 5%/PMS a 1 %/HDS a 84% [098]· CBD a 15%/HDA a 7,5%/PMS a 1%/IPA a 1 %/D5 a
1%/HDS a 74,5%	[099] · CBD a 5%/AE a 2%/PMS a 1%/HDS a 92% [0100] · CBD a 10%/AE a 4%/PMS a 1%/IPA a
1%/HDS a 84%	[0101] · CBD a 5%/HDA a 2,5%/PMS a 1%/HDS a
91,5%	[0102] · CBD a 5%/HDA a 1,7%/PMS a 1,2%/HDS a
92,1%	[0103] · CBD a 5,25%/PMS a 1,15%/IPA a 1,22%/HDS
a 92,38%	[0104] · CBD a 5%/AE a 2,5%/PMS a 1 %/HDS a 91,5% [0105] · CBD a 5%/AE a 1%/PMS a 1%/HDS a 93% [0106] · CBD a 5%/IPM a 2,5%/PMS a 1%/IPA a
1%/HDS a 90,5%	[0107] · CBD a 10%/AE a 4%/PMS a 1%/IPA a
1%/HDS a 84%	[0108] · CBD a 5%/AE a 2%/PMS a 1 %/HDS a 92% [0109] · CBD a 5%/HDA a 2,5%/PMS a 5%/HDS a
87,5%	[0110] · CBD a 10%/HDA a 6,67%/PMS a 5%/HDS a

78,33%

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17/79 [0111] CBD a 15%/HDA a 7,5%/PMS a 5%/IPA a

1%/HDS a 71,5% [0112] · CBD a 15%/HDA a 7,5%/PMS a 10%/IPA a

1%/HDS a 66,5% [0113] Em uma modalidade preferencial adicional, a composição é selecionada do grupo que consiste em:

[0114] · CBD a 5%/HDA a 3,33%/IPA a 50%/HDS a

40,67%/KlucelMF a 1% [0115] · CBD a 5%/HDA a 3,33%/IPA a 75%/HDS a

15,67%/KlucelMF a 1% [0116] · CBD a 10%/HDA a 6,67%/IPA a 75%/HDS a

7,33%/KlucelMF a 1% [0117] · CBD a 15%/HDA a 10%/IPA a 70%/HDS a

4%/KlucelMF a 1% [0118] · CBD a 15%/HDA a 7,5%/IPA a 70%/HDS a

6%/KlucelMF a 1,5% [0119] · CBD a 5%/AE a 2%/PMS a 1 %/HDS a 92% [0120] · CBD a 10%/AE a 4%/PMS a 1%/IPA a

1%/HDS a 84% [0121] · CBD a 5%/HDA a 2,5%/PMS a 1%/HDS a

91,5% [0122] · CBD a 10%//HDA a 5%/PMS a 1 %/HDS a 84% [0123] · CBD a 15%/HDA a 7,5%/PMS a 1%/IPA a %/D5 a 1%/HDS a 74,5% [0124] · CBD a 5%/HDA a 1,7%/PMS a 1,2%/HDS a

92,1% [0125] · CBD a 5,25%/PMS a 1,15%/IPA a 1,22%/HDS a 92,38% [0126] Em uma modalidade preferencial, as seguintes formulações são soluções: CBD a 5%/OA a 10%/PG a 10%/HDS a 10%/IPA a 65%, CBD a 14%/OA a 9%/PG a 9%/HDS a 9%/IPA a 59%, CBD a 14%/OA a 4,5%/PG a 13,5%/HDS a 4,5%/IPA a 63,5%, e CBD a 5%/AE a 2%/PMS a

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1%/HDS a 92%. Em uma outra modalidade preferencial, essas formulação são gelificadas com 1% de Klucel.

[0127] Em uma forma preferencial, a composição é um gel. Em uma outra forma preferencial, a composição é uma aspersão. A composição pode ou não conter água. De preferência, a composição não contém água, isto é, é não aquosa.

SILOXANO [0128] Os siloxanos não queimam, incomodam ou têm um odor, e dessa forma são altamente vantajosos para aplicação tópica para o tratamento de uma afecção de pele inflamatória. De forma importante para as composições da presente invenção, os siloxanos, devido ao seu baixo peso molecular, são altamente voláteis.

[0129] Em uma modalidade, o siloxano contém dois ou mais átomos de silício. Os siloxanos podem ter entre um e oito grupos metila. Em uma modalidade, o siloxano é selecionado do grupo que consiste em: hexametildisiloxano, octametiltrisiloxano e combinações dos mesmos. Esses são os siloxanos mais voláteis e são, dessa forma, os mais vantajosos. De preferência, o nível de volatilidade do siloxano é quase igual àquela do álcool isopropílico.

[0130] Em uma outra modalidade, o siloxano contém 4 ou 5 átomos de silício, e é, por exemplo, decametiltetrassiloxano ou dodecametilpentassiloxano. Em uma outra modalidade, o siloxano é um composto de 4 ou 5 átomos de silício cíclicos como octametilciclotetrassiloxano (número CAS 556-67-2) ou decametilciclopentassiloxano (número CAS 541 -02-6).

[0131] Em certas modalidades, os melhoramentos adicionais nas características de solubilidade e cristalinidade do canabinoide no siloxano podem ser alcançados mediante a adição de um solvente volátil adicional na forma de um álcool, incluindo um álcool de baixo peso molecular. Um melhoramento nas características de solubilidade e cristalinidade do canabinoide no siloxano também podem ser alcançadas mediante a adição de um alquil PEG/éter de PPG e/ou um álcool graxo.

ALQUIL POLIPROPILENOGLICOL / ÉTERES DE

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POLIETILENOGLICOL [0132] Em certas modalidades, os melhoramentos adicionais nas características de solubilidade do canabinoide, tal como canabidiol, no siloxano podem ser alcançados mediante a adição de alquil polipropilenoglicol / éteres de polietilenoglicol (alquil PEG/éteres de PPG). As propriedades de alquil PEG/éteres de PPG, bem como alquil PEG/éteres de PPG adequados que podem ser usados de acordo com esta invenção, são discutidas no relatório da Cosmetic Ingredient Review (CIR) Expert Panel 2013 “Safety Assessment of Alkyl PEG/PPG Ethers as Used in Cosmetics” ((www.cirsafety.org/sites/default/files/PEGPPG062013tent.pdf; acessado em 21 de desembro de 2016) e o conteúdo desse documento estão incorporado ao presente documento.

[0133] O alquil PEG/éteres de PPG age também como um solvente residual para auxiliar na manutenção do canabinoide em um estado não cristalino após a evaporação de parte ou todo o siloxano e o álcool de baixo peso molecular opcional.

[0134] Vantajosamente, em algumas modalidades, a composição compreende também um ou mais alquil PEG/éteres de PPG. O alquil PEG/éteres de PPG é os produtos de reação de um alquil álcool e um ou mais equivalentes de cada um dentre óxido de etileno e óxido de propileno (formando repetições de polietilenoglicol (PEG) e polipropilenoglicol (PPG), respectivamente).

[0135] Os inventores constataram que a adição de alquil PEG/éteres de PPG, incluindo éteres de polipropilenoglicol de álcool estearílico e álcool butílico, podem aperfeiçoar a solubilidade de canabinoides, tais como canabidiol, em solventes de siloxano. Essa capacidade de aumentar a concentração do canabinoide na composição inicial e na composição final sobre a pele após a aplicação e evaporação possibilita alcançar altas concentrações residuais de canabinoides sobre a pele. O alquil PEG/éteres de PPG fornece um solvente residual que pode reter o canabinoide em solução em uma concentração excepcionalmente alta após a evaporação do solvente volátil ou mistura de solventes.

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20/79 [0136] Vantajosamente, em algumas modalidades, o alquil PEG/éteres de PPG é líquido em temperaturas do meio ambiente. De preferência, o alquil PEG/éteres de PPG são líquidos a cerca de 30 °C, ou menos, ou a cerca de 25 °C.

[0137] Vantajosamente, em algumas modalidades, o alquil PEG/éteres de PPG tem uma baixa volatilidade de modo que menos que 5% evaporariam na temperatura da pele em 24 horas.

[0138] Vantajosamente, em algumas modalidades, o alquil PEG/éteres de PPG tem um comprimento de cadeia de PEG/PPG entre 10 a 50 unidades de PG e um componente de éter entre 2 a 20 carbonos, em que a soma das unidades de PG e dos carbonos do componente de éter é, de preferência entre 20 e 60. Uma faixa de alquil PEG/éteres de PPG é discutida no relatório da Cosmetic Ingredient Review (CIR) Expert Panel 2013 “Safety Assessment of Alkyl PEG/PPG Ethers as Used in Cosmetics” (www.cirsafety.org/sites/default/files/PEGPPG062013tent.pdf; acessado em 21 de dezembro de 2016) e o conteúdo desse documento, incluindo as listas de alquil PEG/éteres de PPG, estão incorporado ao presente documento.

[0139] Vantajosamente, em algumas modalidades, o alquil PEG/éteres de PPG é selecionado do grupo que consiste em: éteres de polipropilenoglicol de álcool estearílico ou álcool butílico e combinações dos mesmos.

[0140] Em modalidades específicas, o éter butílico ou éter estearílico de alquil PEG/PPG é selecionado do grupo que consiste em: éteres estearílicos de polipropilenoglicol (PPG) e éteres butílicos de polipropilenoglicol tais como éter estearílico de PPG-15 e éter butílico de PPG-40 e combinações dos mesmos.

[0141] Em modalidades específicas, a quantidade relativa de alquil PEG/éter de PPG é selecionada dentre o seguinte grupo; pelo menos 1% em p/p, pelo menos 2% em p/p, pelo menos 3% em p/p, pelo menos 4% em p/p, pelo menos 5% em p/p. Em modalidades específicas, a concentração máxima do alquil PEG/éter de PPG é de 50% em p/p. Em modalidades específicas, a concentração máxima do alquil PEG/éter de PPG é de 80% em p/p.

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21/79 [0142] De preferência, a quantidade de alquil PEG/éter de PPG é suficiente para manter o canabinoide em uma forma não cristalina sobre a pele após a evaporação parcial ou completa do solvente ou solventes mais voláteis.

ÁLCOOL DE BAIXO PESO MOLECULAR [0143] Vantajosamente, em algumas modalidades, a composição tópica compreende também um álcool de baixo peso molecular. Os inventores constataram que pequenas quantidades de um álcool de baixo peso molecular podem melhorar a solubilidade de canabinoides, tais como canabidiol, em solventes de siloxano. Essa capacidade de aumentar a concentração do canabinoide na composição inicial possibilita alcançar altas concentrações residuais de canabinoides sobre a pele após a aplicação. De preferência, o álcool de baixo peso molecular forma um solvente volátil adicional além do siloxano. De preferência, o nível de volatilidade do álcool de baixo peso molecular é quase igual àquele de álcool isopropílico. A adição de um solvente volátil adicional, tal como um álcool de baixo peso molecular, pode ser de vantagem particular se a concentração de canabinoide na composição inicial for muito alta.

[0144] Vantajosamente, em algumas modalidades, o álcool de baixo peso molecular é um líquido em temperaturas do meio ambiente. De preferência, o álcool de baixo peso molecular é líquido a cerca de 30 °C, ou menos, ou a cerca de 25 °C. De preferência, o nível de volatilidade do álcool de baixo peso molecular é quase igual àquele do álcool isopropílico.

[0145] Vantajosamente, em algumas modalidades, o álcool de baixo peso molecular é selecionado do grupo que consiste em: C2-6 álcoois, e combinações dos mesmos. Vantajosamente, em algumas modalidades, 0 álcool de baixo peso molecular é selecionado do grupo que consiste em: C2-4 álcoois, e combinações dos mesmos.

[0146] Em modalidades específicas, 0 álcool de baixo peso molecular é selecionado do grupo que consiste em: álcool etílico (ou etanol), n-propanol, álcool isopropílico, butanol e combinações dos mesmos.

[0147] Em modalidades específicas, a quantidade relativa de álcool de baixo peso molecular é selecionada dentre 0 seguinte grupo:

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22/79 pelo menos 2% em p/p, 3% em p/p, 4% em p/p, 5% em p/p, 6% em p/p, 7% em p/p, 8% em p/p, 9% em p/p, 10% em p/p, 11 % em p/p, 12% em p/p, 13% em p/p, 14% em p/p, 15% em p/p, 20% em p/p, 25% em p/p, 30% em p/p, 35% em p/p, 40% em p/p, 45% em p/p. Em modalidades específicas, a concentração máxima do álcool de baixo peso molecular é de 50% em p/p. Em modalidades específicas, a concentração máxima do álcool de baixo peso molecular é de 60% em p/p, 70% em p/p, 80% em p/p. A quantidade de álcool de baixo peso molecular pode ser entre 1% em p/p e 50% em p/p, 1% em p/p e 40%, 1% em p/p e 30% em p/p, 1% em p/p e 20% em p/p, 1 % em p/p e 10% em p/p.

ÁLCOOL GRAXO [0148] Vantajosamente, em certas modalidades, a composição tópica é adicionalmente caracterizada pelo fato de que a composição compreende um álcool graxo. O propósito do álcool graxo é agir como um solvente para o canabinoide uma vez que os componentes voláteis, tais como o siloxano e, opcionalmente, o álcool de baixo peso molecular, têm evaporado. Em modalidades específicas, o álcool graxo é um C12-22 álcool graxo. Em modalidades específicas, 0 álcool graxo é um C16-22 álcool graxo. Em modalidades específicas, 0 álcool graxo é selecionado do grupo que consiste em: álcool oleílico, álcool isoestearílico, álcool octildodecílico, álcool 2-hexildecílico.

[0149] Em modalidades específicas, a quantidade relativa de álcool graxo é selecionada dentre 0 seguinte grupo: pelo menos 2% em p/p, pelo menos 3% em p/p, pelo menos 4% em p/p, pelo menos 5% em p/p. Em modalidades específicas, a concentração máxima do álcool graxo é de 50% em p/p. Em modalidades específicas, a concentração máxima do álcool graxo é de 80% em p/p.

[0150] De preferência, a quantidade de álcool graxo é suficiente para manter 0 canabinoide é uma forma não cristalina sobre a pele após a evaporação parcial ou completa do solvente ou solventes mais voláteis.

CANABINOIDE [0151] De preferência, 0 canabinoide é canabinol. Alternativamente, 0 canabinoide é qualquer composto que interage com 0 receptor canabinoide. Isso pode incluir diversos miméticos de canabinoide, tais

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23/79 como certos análogos de tetra-hidropirano (por exemplo, A9-tetra-hidrocanabinol, Δ8- tetra-hidrocanabinol, 6,6,9-trimetil-3-pentil-6H-dibenzo [b,d]piran-1 -ol, 3-(1, 1 dimetil-heptil)-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-hexa-hidro-1 -hidroxi-6,6-dimetil-9Hdibenzo[b,d]piran-9- ona, (-) -(3S,4S)- 7-hidroxi-A6-tetra-hidrocanabinol-1,1 dimetil-heptil,(+)-(3S,4S)-7-hidroxi-A6-tetra-hidrocanabinol-1,1 -dimetil-heptil, 11 hidroxi- A9-tetra-hidrocanabinol e ácido Δ8- tetra-hidrocanabinol-11-oico)); certos análogos de piperidina (por exemplo, (-)-(6S,6aR,9R, 10aR)- -5,6,6a,7,8,9,10,10aocta-hidro-6-metil-3-[(R)-1 -metil-4-fenilbutoxi]-1,9-fenantridinadiol-1 -acetato)); certos análogos de aminoalquilindol (por exemplo, (R)-(+)-[2,3-di-hidro-5-metil-3-(4- morfolinilmetil)-pirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-il]-1 -naftalenil-metanona); certos análogos de anel pirano aberto (por exemplo, 2-[3-metil-6-(1 -metiletenil)-2ciclo-hexen-1 -il]-5-pentil-1,3- benzenodiol e 4-(1,1 -dimetil-heptil)-2,3’-di-hidroxi6’alfa-(3-hidroxipropil)-1’,2’,3’,4’,5’,6’- hexa-hidrobifenil); canabinol; canbigerol; tetra-hidrocanabivarina; camabidvarina; canabicromeno; e inclui canabinoides sintéticos (tais como nabilona, rimonabant, JWH-018, JWH-073, CP-55940, dimetil-heptilpirano, HU-210, HU-331, SR144528, WIN 55,212-2, JWH-133, Levonantradole AM-2201) bem como sais e análogos dos mesmos.

[0152] Em certas modalidades, a concentração de canabinoide na composição tópica da invenção pode ser selecionada do grupo que consiste em: pelo menos 2% em p/p, pelo menos 3% em p/p, pelo menos 4% em p/p, pelo menos 5% em p/p, pelo menos 6% em p/p, pelo menos 7% em p/p, pelo menos 8% em p/p, pelo menos 9% em p/p, pelo menos 10% em p/p, pelo menos 11% em p/p, pelo menos 12% em p/p, pelo menos 13% em p/p, pelo menos 14% em p/p e pelo menos 15% em p/p.

[0153] Em certas modalidades, a concentração de canabinoide na composição tópica pode ser selecionada do grupo que consiste em: pelo menos 20% em p/p, pelo menos 30% em p/p pelo menos 40% em p/p, pelo menos 50% em p/p, pelo menos 60% em p/p, pelo menos 65% em p/p, pelo menos 70% em p/p, pelo menos 80% em p/p, pelo menos 90% em p/p, pelo menos 95% em p/p e pelo menos 99% em p/p. Tais concentrações podem ser alcançadas após a evaporação pelo menos parcial do siloxano volátil e, opcionalmente, componentes de álcool de baixo peso molecular.

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24/79 [0154] Em certas modalidades, a concentração de canabinoide na composição tópica pode se situar em uma faixa com um limite inferior selecionado do grupo que consiste em: 1% em p/p, 2% em p/p, 3% em p/p, 4% em p/p, 5% em p/p, 6% em p/p, 7% em p/p, 8% em p/p, 9% em p/p, 10% em p/p, 11 % em p/p, 12% em p/p, 13% em p/p, 14% em p/p e 15% em p/p;

[0155] e um limite superior selecionado do grupo que consiste em:

[0156] 20% em p/p, 30% em p/p, 40% em p/p, 50% em p/p, 60% em p/p, 65% em p/p, 70% em p/p, 80% em p/p, 90% em p/p, 95% em p/p e 99% em p/p.

[0157] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar em uma faixa selecionada do grupo que consiste em:

[0158] 1% em p/p, 2% em p/p a 99% em p/p, 3% em p/p a 70% em p/p, 4% em p/p a 70% em p/p, 5% em p/p a 70% em p/p, 6% em p/p a 70% em p/p, 7% em p/p a 70% em p/p, 8% em p/p a 99% em p/p, 9% em p/p a 99% em p/p, 10% em p/p a 99% em p/p, 11 % em p/p a 99% em p/p, 12% em p/p a 99% em p/p, 13% em p/p a 99% em p/p, 14% em p/p a 99% em p/p e 15% em p/p a 99% em p/p.

[0159] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar em uma faixa selecionada do grupo que consiste em:

[0160] 1% em p/p, 2% em p/p a 95% em p/p, 3% em p/p a 95% em p/p, 4% em p/p a 95% em p/p, 5% em p/p a 95% em p/p, 6% em p/p a 95% em p/p, 7% em p/p a 95% em p/p, 8% em p/p a 95% em p/p, 9% em p/p a 95% em p/p, 10% em p/p a 95% em p/p, 11 % em p/p a 95% em p/p, 12% em p/p a 95% em p/p, 13% em p/p a 95% em p/p, 14% em p/p a 95% em p/p e 15% em p/p a 95% em p/p.

[0161] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar em uma faixa selecionada do grupo que consiste em:

[0162] 1% em p/p, 2% em p/p a 90% em p/p, 3% em

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25/79 p/p a 90% em p/p, 4% em p/p a 90% em p/p, 5% em p/p a 90% em p/p, 6% em p/p a 90% em p/p, 7% em p/p a 90% em p/p, 8% em p/p a 90% em p/p, 9% em p/p a 90% em p/p, 10% em p/p a 90% em p/p, 11 % em p/p a 90% em p/p, 12% em p/p a 90% em p/p, 13% em p/p a 90% em p/p, 14% em p/p a 90% em p/p e 15% em p/p a 90% em p/p.

[0163] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar em uma faixa selecionada do grupo que consiste em:

[0164] 1% em p/p, 2% em p/p a 80% em p/p, 3% em p/p a 80% em p/p, 4% em p/p a 80% em p/p, 5% em p/p a 80% em p/p, 6% em p/p a 80% em p/p, 7% em p/p a 80% em p/p, 8% em p/p a 80% em p/p, 9% em p/p a 80% em p/p, 10% em p/p a 80% em p/p, 11 % em p/p a 80% em p/p, 12% em p/p a 80% em p/p, 13% em p/p a 80% em p/p, 14% em p/p a 80% em p/p e 15% em p/p a 80% em p/p.

[0165] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar em uma faixa selecionada do grupo que consiste em:

[0166] 1% em p/p, 2% em p/p a 70% em p/p, 3% em p/p a 70% em p/p, 4% em p/p a 70% em p/p, 5% em p/p a 70% em p/p, 6% em p/p a 70% em p/p, 7% em p/p a 70% em p/p, 8% em p/p a 70% em p/p, 9% em p/p a 70% em p/p, 10% em p/p a 70% em p/p, 11 % em p/p a 70% em p/p, 12% em p/p a 70% em p/p, 13% em p/p a 70% em p/p, 14% em p/p a 70% em p/p e 15% em p/p a 70% em p/p.

[0167] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar em uma faixa selecionada do grupo que consiste em:

[0168] 1% em p/p, 2% em p/p a 65% em p/p, 3% em p/p a 65% em p/p, 4% em p/p a 65% em p/p, 5% em p/p a 65% em p/p, 6% em p/p a 65% em p/p, 7% em p/p a 65% em p/p, 8% em p/p a 65% em p/p, 9% em p/p a 65% em p/p, 10% em p/p a 65% em p/p, 11 % em p/p a 65% em p/p, 12% em p/p a 65% em p/p, 13% em p/p a 65% em p/p, 14% em p/p a 65% em p/p e 15% em p/p a 65% em p/p.

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26/79 [0169] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar em uma faixa selecionada do grupo que consiste em:

[0170] 1% em p/p, 2% em p/p a 60% em p/p, 3% em p/p a 60% em p/p, 4% em p/p a 60% em p/p, 5% em p/p a 60% em p/p, 6% em p/p a 60% em p/p, 7% em p/p a 60% em p/p, 8% em p/p a 60% em p/p, 9% em p/p a 60% em p/p, 10% em p/p a 60% em p/p, 11 % em p/p a 60% em p/p, 12% em p/p a 60% em p/p, 13% em p/p a 60% em p/p, 14% em p/p a 60% em p/p e 15% em p/p a 60% em p/p.

[0171] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar em uma faixa selecionada do grupo que consiste em:

[0172] 1% em p/p, 2% em p/p a 50% em p/p, 3% em p/p a 50% em p/p, 4% em p/p a 50% em p/p, 5% em p/p a 50% em p/p, 6% em p/p a 50% em p/p, 7% em p/p a 50% em p/p, 8% em p/p a 50% em p/p, 9% em p/p a 50% em p/p, 10% em p/p a 50% em p/p, 11 % em p/p a 50% em p/p, 12% em p/p a 50% em p/p, 13% em p/p a 50% em p/p, 14% em p/p a 50% em p/p e 15% em p/p a 50% em p/p.

[0173] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar em uma faixa selecionada do grupo que consiste em:

[0174] 1% em p/p, 2% em p/p a 40% em p/p, 3% em p/p a 40% em p/p, 4% em p/p a 40% em p/p, 5% em p/p a 40% em p/p, 6% em p/p a 40% em p/p, 7% em p/p a 40% em p/p, 8% em p/p a 40% em p/p, 9% em p/p a 40% em p/p, 10% em p/p a 40% em p/p, 11 % em p/p a 40% em p/p, 12% em p/p a 40% em p/p, 13% em p/p a 40% em p/p, 14% em p/p a 40% em p/p e 15% em p/p a 40% em p/p.

[0175] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar em uma faixa selecionada do grupo que consiste em:

[0176] 1% em p/p, 2% em p/p a 30% em p/p, 3% em p/p a 30% em p/p, 4% em p/p a 30% em p/p, 5% em p/p a 30% em p/p, 6% em

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27/79 p/p a 30% em p/p, 7% em p/p a 30% em p/p, 8% em p/p a 30% em p/p, 9% em p/p a 30% em p/p, 10% em p/p a 30% em p/p, 11 % em p/p a 30% em p/p, 12% em p/p a 30% em p/p, 13% em p/p a 30% em p/p, 14% em p/p a 30% em p/p e 15% em p/p a 30% em p/p.

[0177] Em certas modalidades, a concentração do canabinoide na composição tópica pode se situar em uma faixa selecionada do grupo que consiste em:

[0178] 1% em p/p, 2% em p/p a 20% em p/p, 3% em p/p a 20% em p/p, 4% em p/p a 20% em p/p, 5% em p/p a 20% em p/p, 6% em p/p a 20% em p/p, 7% em p/p a 20% em p/p, 8% em p/p a 20% em p/p, 9% em p/p a 20% em p/p, 10% em p/p a 20% em p/p, 11 % em p/p a 20% em p/p, 12% em p/p a 20% em p/p, 13% em p/p a 20% em p/p, 14% em p/p a 20% em p/p e 15% em p/p a 20% em p/p.

OUTROS AGENTES [0179] O canabinoide podería ser incorporado em uma composição com uma porção química ativa adicional que tem capacidade para melhorar a aparência e/ou hidratação da pele.

[0180] Além disso, a composição da presente invenção pode ser usada em conjunto com outros agentes analgésicos aplicados de modo tópico e/ou disponíveis de forma sistêmica para o tratamento de afecções de pele inflamatórias.

[0181] Os exemplos de tais agentes analgésicos incluem, porém sem limitação: morfina, ciclazocina, piperidina, piperazina, pirrolidina, morficeptina, meperidina, trifluadom, benzenoacetamina, diacilacetamida, benzomorfano, alcalóides, peptídeos, fenantreno e sais, prófármacos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os exemplos específicos de compostos contemplados como adequados na presente invenção incluem, porém sem limitação, morfina, heroina, hidromorfona, oximorfona, levofanol, metadona, meperidina, fentanil, codeina, hidrocodona, oxicodona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, pentazocina e nalbufina. Como usado no contexto de agentes opioides no presente documento, “sais, pró-fármacos e derivados farmaceuticamente aceitáveis” se refere a derivados dos compostos

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28/79 analgésicos opioides que são modificados por meio, por exemplo, da fabricação de sais de base ou ácido dos mesmos, ou mediante a modificação de grupos funcionais presentes nos compostos de modo que as modificações sejam clivadas, em manipulação de rotina ou in vivo, para produzir o composto parental ativo de modo analgésico. Os exemplos incluem, porém sem limitação, sais minerais ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como aminas, sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como derivados de ácidos carboxílicos, acetato, formato, sulfato, tartrato e benzoato, etc. Os agentes analgésicos opioides adequados, inclusive aqueles especificamente mencionados acima, também são descritos em Goodman e Gilman, ibid, capítulo 28, páginas 521-555.

[0182] Os exemplos de agentes disponíveis de forma sistêmica que podem ser usados em conjunto com as presentes composições para o tratamento de afecções de pele inflamatórias incluem, porém sem limitação: retinoides tais como tretinoina, isotretinoina, motretinida, adapaleno, tazaroteno, ácido azelaico e retinol; ácido salicílico; resorcinol; sulfacetamida; ureia; imidazóis tais como cetoconazol e elubiol; óleos essenciais; alfa-bisabolol; glicirizinato de dipotássio; cânfora; beta.-glucano; alantoina; matricária; flavonoides tais como isoflavonas de soja; saw palmetto; agentes quelantes tais como EDTA; inibidores de lipase tais como íons de prata e cobre; proteínas vegetais hidrolisadas; íons inorgânicos de cloreto, iodeto, fluoreto e seus derivados não iônicos cloro, iodo, flúor; fosfolipídios sintéticos e fosfolipídios naturais; agentes anti-inflamatórios esteroidais tais como hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona alfa-metil dexametasone, dexametasone-fosfato, dipropionato de beclometasona, valerato de clobetasol, desonida, desoximetasona, acetato de desoxicorticosterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, fluclarolona acetonida, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, fluosinolona acetonida, fluocinonida, éster butílico de flucortina, fluocortolona, fluprednideno (fluprednilideno)acetato, flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, triamcinolona acetonida, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, fluradrenalona acetonida, medrisona, amciafel, amcinafida, betametasona,

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29/79 clorprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, difluprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilproprionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, dipropionato de betametasona, triamcinolona, fluticasona monopropionato, fluticasono furoato, mometasona furoato, budesonida, ciclesonida e sais e pró-fármacos dos mesmos; fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) tais como inibidores de COX, inibidores de LOX, inibidores de p38 quinase incluindo ibuprofeno, naproxeno, ácido salicílico, cetoprofeno, hetprofeno e diclofenaco; agentes ativos analgésicos para tratar dor e prurido tais como salicilato de metila, mentol, salicilato de trolamina, capsaicina, lidocaina, benzocaina, cloridrato de pramoxina e hidrocortisona; agentes antibióticos tais como mupirocina, sulfato de neomicina, bacitracina, polimixina B, 1 -ofloxacina, fosfato de clindamicina, sulfato de gentamicina, metronidazol, hexilresorcinol, cloreto de metilbenzetônio, fenol, compostos de amônio quaternário, óleo de árvore de chá, tetraciclina, clindamicina, eritromicina; agentes imunossupressores tais como inibidores de síntese de ciclosporina e citocina, tetraciclina, minociclina e doxuciclina, ou qualquer combinação dos mesmos.

[0183] Além disso, outros agentes ativos podem estar incluídos na composição da presente invenção, por exemplo, anestésicos de modo tópico eficazes tais como xilocaína, cocaína, lidocaina, benzocaina, etc., que podem fornecer um nível de alívio de dor mais imediato, se menos eficaz a longo prazo, até o agente analgésico se tornar totalmente eficaz.

[0184] Mais outros agentes também podem ser administrados, de preferência, de modo tópico, para potencializar os efeitos do canabidiol administrado de modo tópico. Por exemplo, dextrometorfano, um composto opioide não viciante, pode ser coadministrado, de preferência, de modo tópico, embora a administração parenteral também seja eficaz, para intensificar a eficácia do agente administrado de modo tópico. Sem o desejo de se vincular à teoria, acredita-se que o dextrometorfano tem propriedades analgésicas não observadas anteriormente em nervos periféricos. As concentrações adequadas de

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30/79 dextrometorfano são verificáveis por rotina pelo trabalhador versado e incluem as quantidades terapêuticas normais administradas parenteralmente para propósitos convencionais, por exemplo, como um supressor de tosse, ou menos e quantidades determináveis por rotina para administração tópica; por exemplo, 1 g de dextrometorfano pode ser adicionado a uma composição revelada no presente documento para fornecer tratamento adicional para afecções de pele inflamatórias.

[0185] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende adicionalmente um ou mais dos seguintes agentes para o tratamento de uma afecção de pele inflamatória: retinoides tais como tretinoina, isotretinoina, motretinida, adapaleno, tazaroteno, ácido azelaico e retinol; ácido salicílico; resorcinol; sulfacetamida; ureia; imidazóis tais como cetoconazol e elubiol; óleos essenciais; alfa-bisabolol; glicirizinato de dipotássio; cânfora; beta.-glucano; alantoina; matricária; flavonoides tais como isoflavonas de soja; saw palmetto; agentes quelantes tais como EDTA; inibidores de lipase tais como íons de prata e cobre; proteínas vegetais hidrolisadas; íons inorgânicos de cloreto, iodeto, fluoreto e seus derivados não iônicos cloro, iodo, flúor; fosfolipídios sintéticos e fosfolipídios naturais; agentes anti-inflamatórios esteroidais tais como hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona alfa-metil dexametasone, dexametasone-fosfato, dipropionato de beclometasona, valerato de clobetasol, desonida, desoximetasona, acetato de desoxicorticosterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, fluclarolona acetonida, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, fluosinolona acetonida, fluocinonida, éster butílico de flucortina, fluocortolona, fluprednideno (fluprednilideno)acetato, flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, triamcinolona acetonida, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, fluradrenalona acetonida, medrisona, amciafel, amcinafida, betametasona, clorprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, difluprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilproprionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona,

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31/79 prednisona, dipropionato de beclometasona, dipropionato de betametasona, triamcinolona, fluticasona monopropionato, fluticasone furoato, mometasona furoato, budesonida, ciclesonida e sais e pró-fármacos dos mesmos; fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) tais como inibidores de COX, inibidores de LOX, inibidores de p38 quinase incluindo ibuprofeno, naproxeno, ácido salicílico, cetoprofeno, hetprofeno e diclofenaco; agentes ativos analgésicos para tratar dor e prurido tais como salicilato de metila, mentol, salicilato de trolamina, capsaicina, lidocaina, benzocaina, cloridrato de pramoxina e hidrocortisona; agentes antibióticos tais como mupirocina, sulfato de neomicina, bacitracina, polimixina B, 1 -ofloxacina, fosfato de clindamicina, sulfato de gentamicina, metronidazol, hexilresorcinol, cloreto de metilbenzetônio, fenol, compostos de amônio quaternário, óleo de árvore de chá, tetraciclina, clindamicina, eritromicina; agentes imunossupressores tais como inibidores de síntese de ciclosporina e citocina, tetraciclina, minociclina e doxuciclina, ou qualquer combinação dos mesmos.

TRATAMENTO DE TERAPIA DE AFECÇÃO DE PELE INFLAMATÓRIA [0186] Em certas modalidades, a aplicação tópica de canabinoide, tal como canabidiol, por meio das composições da presente invenção espera-se reduzir a incidência e/ou gravidade da afecção de pele inflamatória. Os efeitos terapêuticos da presente invenção incluem, porém sem limitação, redução em vermelhidão, prurido, dor ou irritação, uma redução em espinhas, pápulas, bolhas ou pústulas, uma redução em infecção, uma redução em secura, craqueamento e enrugamento, , uma redução de inchaço, rachadura, secreção, incrustação e escamação e/ou uma diminuição geral em inflamação.

[0187] Em certas modalidades, a aplicação tópica de canabinoide, tal como canabidiol, por meio das composições da presente invenção espera-se melhorar os sintomas da afecção de pele inflamatória.

[0188] O termo “melhorar” é usado para transmitir que a presente invenção altera a aparência, forma, característica e/ou os atributos físicos do tecido para qual a mesma é fornecida, aplicada ou administrada. A alteração em forma pode ser demonstrada por qualquer um dentre os seguinte,

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32/79 sozinho ou em combinação: aparência otimizada da pele; inflamação diminuída da pele, prevenção de inflamação ou bolhas, espalhamento diminuído de bolhas, ulceração diminuída da pele, vermelhidão diminuída, redução de cicatriz, redução em lesões, cicatrização de bolhas, espessamento de pele reduzida, fechamento de ferimentos e lesões, uma redução em sintomas incluindo, porém sem limitação, dor, inflamação, prurido, mília ou outros sintomas associados a condições inflamatórias ou similares.

[0189] Espera-se que uma vantagem primária da presente invenção seja o melhoramento na condição da pele sem os efeitos colaterais típicos de terapias convencionais. O potencial para a presente invenção é amplamente distribuído e a aplicação tópica de canabinoides se mostra promissora como um novo método interessante do tratamento de afecção de pele inflamatória.

[0190] Espera-se que o tratamento de afecção de pele inflamatória, de acordo com as modalidades da presente invenção, resulte em cicatrização melhorada da pele. Por exemplo, quando usado no tratamento de dermatite, espera-se que a pele inchada, rachada ou escamada que é tratada cicatrize de modo mais rápido e/ou completo, em comparação com quando deixada sem tratamento.

[0191] Quando administrado de acordo com a presente invenção, espera-se que o tratamento resulte em um ou mais efeitos terapêuticos. Os efeitos terapêuticos na área afetada incluem, porém sem limitação, redução em vermelhidão, prurido, dor ou irritação, uma redução em espinhas, pápulas, bolhas ou pústulas, uma redução em infecção, uma redução em secura, craqueamento e enrugamento, menos rompimento e perda de colágeno e elastina na pele, uma redução de inchaço, rachadura, secreção, incrustação e escamação e/ou uma diminuição geral em inflamação. Espera-se que um ou mais desses efeitos terapêuticos sejam observados quando o tratamento de acordo com a presente invenção é feito a qualquer uma das condições adequadas.

[0192] A menos que o contexto necessite de outro modo, a expressão “afecção de pele inflamatória” inclui doenças de pele e distúrbios de pele, e significa que as afecções que são acompanhadas por uma

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33/79 série de sinais e sintomas clínicos, como prurido, edema, eritema e abrasão e são induzidos por vários fatores estimulantes que causam uma série de reações inflamatórias na pele. Em alguns aspectos, a afecção de pele inflamatória pode ser caracterizada por úlcera, inflamação, ou formação de bolha da pele. Em algumas modalidades, a afecção de pele inflamatória pode ser caracterizada por um componente genético, um componente autoimune, um componente circulatório ou combinações dos mesmos. No presente pedido, o termo “afecção de pele inflamatória” é usado de modo intercambiável com “doença de pele inflamatória”.

[0193] Em uma modalidade, a “afecção de pele inflamatória” é selecionada a partir da lista: rosácea, dermatite (incluindo dermatite de radiação, dermatite atópica, dermatite de contato irritante e alérgica, dermatite seborreica, dermatite de estase), eritemas (queimaduras de sol), queratite actínica (incluindo queilite actínica), cicatrizes, hiperpigmentação, lúpus eritematoso, penfigoide, urticária, eczema, líquen plano, acrodermatite, dermatomiosite, afecções de pele inflamatórias resultantes de infecções de pele (incluindo pé de atleta e micose de praia, cobreiro, aftas (incluindo estomatite, lesão bucal), assaduras, erisipela, impetigo, candidíase cutânea), ou inflamação resultante de mordidas e picadas (incluindo picadas de abelha, mordidas de formiga, picadas de vespa, mordidas de carrapato, mordidas de pulga, infecções de sarna).

[0194] Em uma modalidade, a “afecção de pele inflamatória” é selecionada da lista: porfíria cutânea, esclerodema, epidermólise bulosa, úlceras de decúbito, úlceras de pressão, úlceras diabéticas, úlceras de estase venosa, úlceras falciformes, úlceras causadas por queimaduras, urticária, dermatite herpetiforme, artrite, gota, alopecia, carcinomas, miliária, infecções de pele, cuidados pós-operatórios de incisões, cuidados pós-operatórios de pele seguido por qualquer variedade de operações de cirurgia plástica, cuidado com a pele seguido de tratamento por radiação, cuidados com a pele seca, craqueada ou envelhecida e linhas na pele, assim como outras afecções que afetam a pele e têm um componente inflamatório, sintomas das mesmas, ou uma combinação dos mesmos. Sintomas tratados podem incluir dor, inflamação, vermelhidão, prurido,

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34/79 cicatriz, espessamento de pele, mília, ou uma combinação dos mesmos.

[0195] Em uma modalidade, a “afecção de pele inflamatória” é selecionada da lista: dor dermatológica, inflamação dermatológica, infecções de pele bacterianas, infecções de pele fúngicas, infecções de pele virais, infecções de pele parasíticas, neoplasia de pele, neoplasmas de pele, prurido, celulite, linfangite aguda, linfadenite, erisipelas, abscessos cutâneos, infecções subcutâneas necrosante, síndrome de pele escaldada, foliculite, furúnculo, hidrosadenite, carbúnculo, infecções paroníquias, erupções, eritrasma, impetigo, ectima, infecções de pele de levedura, verrugas, molusco contagioso, trauma ou lesão na pele, afecções de pele pós-operatórias ou pós-cirúrgicas, pediculose, erupção progressiva, pitiríase rósea, pitiríase rubra pilar, edematosa, eritema multiforme, eritema nodoso, granuloma anular, necrólise epidérmica, queimadura solar, fotossensibilidade, pênfigo, penfigoide bolhoso, dermatite herpetiforme, queratose pilar, calos, calo, ictiose, úlceras de pele, necrose isquêmica, miliária, hiperidrose, pintas, sarcoma de Kaposi, melanoma, melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, hera venenosa, carvalho venenoso, púrpura, monilíase, candidíase, calvície, alopécia androgenética, síndrome de Behcet, colesteatoma, doença de Dercum, displasia ectodérmica, transpiração gustativa, síndrome da unha-patela, eflúvio telógeno, doença de Hailey-Hailey, queimadura de pele químicas ou térmicas, escleroderma, pele envelhecida, rugas, manchas de sol, fasciite necrosante, miosite necrosante, gangrena, cicatriz e vitiligo.

[0196] Em uma modalidade específica, a frase “afecção de pele inflamatória” significa rosácea, dermatite de radiação, eritemas (queimaduras de sol), dermatite atópica, dermatite de contato alérgica e irritante, queratite actínica, acne, cicatriz, hiperpigmentação e dermatite seborreica ou eczema, ou outras eczemas, ou/e alopecia areata.

[0197] A presente invenção fornece adicionalmente um método para tratamento ou prevenção de uma afecção de pele inflamatória em um paciente que necessita de tal tratamento, sendo que o método compreende administrar de modo tópico uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz de uma composição tópica conforme descrito no presente documento.

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35/79 [0198] A presente invenção fornece adicionalmente o uso de um canabinoide e um siloxano para a fabricação de uma composição tópica, conforme descrito no presente documento, para a prevenção ou tratamento de uma afecção de pele inflamatória em um paciente que necessita do mesmo.

[0199] A presente invenção fornece adicionalmente o uso de uma composição tópica, conforme descrito no presente documento, para a prevenção ou tratamento de uma afecção de pele inflamatória.

[0200] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a métodos para tratar uma afecção de pele inflamatória com o uso de canabinoides tópicos, incluindo canabidiol. De acordo com certas modalidades, uma composição tópica da invenção que contém canabinoides tais como canabidiol, é, de preferência, aplicada de modo tópico a uma área que é afetada pela afecção de pele inflamatória. De preferência, a aplicação de canabinoide de acordo com certas modalidades resulta na redução em vermelhidão, prurido, dor ou irritação, uma redução em espinhas, pápulas, bolhas ou pústulas, uma redução em infecção, uma redução em secura, craqueamento e enrugamento, menos ruptura e perda de colágeno e elastina na pele, uma redução de inchaço, rachadura, secreção, incrustação e escamação e/ou uma diminuição geral em inflamação.

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA [0201] Certas modalidades da presente invenção compreendem qualquer veículo transportador aceitável de modo tópico e eficaz de modo não transdérmico. Os veículos preferenciais topicamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, géis, pomadas e líquidos. A administração da modalidade preferencial é realizada de acordo com aquele modo que é mais sensível à forma topicamente aceitável escolhida. Por exemplo, géis, loções, cremes e pomadas são, de preferência, administrados por espalhamento.

[0202] A composição pode ou não conter água. De preferência, a composição não contém água, isto é, é não aquosa.

[0203] A diluição do canabinoide na composição tópica pode ser uma consideração importante. A concentração de canabinoide na

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36/79 composição deve ser alta o suficiente para que o paciente não precise esperar um tempo excessivamente longo para a composição secar. Por outro lado, a concentração de canabinoide deve ser diluída o suficiente para que um paciente possa obter cobertura eficaz da área afetada. Adicionalmente, a composição podería incluir um componente que polimeriza em resposta à exposição ao ar ou radiação ultravioleta.

[0204] A quantidade de composição a ser aplicada irá variar dependendo da escolha de siloxano, álcool de baixo peso molecular, álcool graxo e/ou alquil PEG/éter de PPG também. Por exemplo, quando o canabinoide, tal como canabidiol, é administrado mediante a aspersão de uma solução do fármaco, o volume total em uma dose única pode ser tão baixo quanto 0,1 ml. Quando o canabinoide, tal como canabidiol, é administrado em um gel ou creme, o volume total pode ser tão alto quanto 3 ml. Por outro lado, se a afecção de pele inflamatória compreender lesões disseminadas, o volume aplicado a cada lesão pode ser menor. O veículo selecionado e sua maneira de aplicação são, de preferência, escolhidos em consideração das necessidades do paciente e das preferências do médico de administração.

[0205] Em uma modalidade preferencial, a composição compreende um gel que é, de preferência, administrado mediante o espalhamento do gel sobre a área afetada. Em outras modalidades preferenciais, a composição compreende um líquido que pode ser administrado por meio de aspersão ou de outro modo da aplicação do líquido sobre a área afetada.

[0206] As quantidades do canabinoide aplicado, tal como canabidiol, descritas no presente documento nos Exemplos, são ilustrativas apenas e deve-se considerar que quantidades menores e maiores podem ser usadas, o qual pode ser otimizado por rotina pelo trabalhador versado. Em geral, as quantidades terapeuticamente equivalentes a 0,1 a 200 mg de canabinoide, tal como canabidiol, aplicadas a uma área de 5 a 100 cm², são preferenciais. Entretanto, a quantidade de canabinoide usado na aplicação tópica da presente invenção é tipicamente uma fração pequena da dosagem típica usada em outros métodos de tratamento com o uso desses agentes, por exemplo, epilepsia.

[0207] De acordo com certas modalidades, a

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37/79 composição é aplicada à área afetada regularmente até o alívio ser obtido. Em uma modalidade preferencial, a composição é administrada à pele do paciente que necessita de tal tratamento com o uso de um regime de dosagem selecionado do grupo que consiste em: a cada hora, a cada 2 horas, a cada 3 horas, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, cinco vezes ao dia, uma vez por semana, duas vezes por semana, uma vez a cada quinze dias e uma vez ao mês. Entretanto, outros cronogramas de aplicação podem ser usados de acordo com a presente invenção.

[0208] Em certas modalidades, a composição da invenção pode ser fornecida em uma forma selecionada do grupo que compreende, porém sem limitação, um líquido ou gel, uma preparação de repouso e uma preparação sem enxágue.

[0209] Em uma modalidade, a composição compreende impurezas, em que a quantidade de impurezas como uma porcentagem do peso total da composição é selecionada do grupo que consiste em: menos que 20% de impurezas (em peso total da composição); menos que 15% de impurezas; menos que 10% de impurezas; menos que 8% de impurezas; menos que 5% de impurezas; menos que 4% de impurezas; menos que 3% de impurezas; menos que 2% de impurezas; menos que 1% de impurezas: menos que 0,5% de impurezas; menos que 0,1% de impurezas. Em uma modalidade, a composição compreende impurezas microbianas ou metabólitos secundários, em que a quantidade de impurezas microbianas como uma porcentagem do peso total da composição é selecionada do grupo que consiste em: menos que 5%; menos que 4%; menos que 3%; menos que 2%; menos que 1%; menos que 0,5%; menos que 0,1%; menos que 0,01%; menos que 0,001%. Em uma modalidade, a composição é estéril e armazenada em um recipiente vedado e estéril. Em uma modalidade, a composição não contém nenhum nível detectável de contaminação microbiana.

[0210] As modalidades supracitadas são ilustrativas de aplicações nas quais métodos para tratar uma afecção de pele inflamatória com o uso de um canabinoide, tal como canabidiol, em conformidade com a presente invenção podem ser empregados. Aqueles de habilidade comum na técnica

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38/79 entenderá prontamente que outras maneiras de administração de canabinoides para tratar afecções de pele inflamatórias são adequadas e também estão em conformidade com a presente invenção.

DEFINIÇÕES [0211] As seguintes definições neste relatório descritivo devem ser interpretadas num sentido ilustrativo, em vez de um sentido limitante. Portanto, devem ser interpretadas de maneira inclusive, e não devem ser limitadas à definição específica citada.

[0212] Antagonista: um composto que não aprimora ou estimula as propriedades funcionais de um receptor, porém, bloqueia aquelas ações por um agonista.

[0213] Bandagem: um curativo usado para cobrir uma área afetada.

[0214] Canabinoide: conforme usado no presente documento, inclui compostos que interagem com o receptor de canabinoide e vários miméticos de canabinoide, tal como determinados análogos de tetrahidropirano (por exemplo, A⁹-tetra-hidro-canabinol, A⁸-tetra-hidro-canabinol, 6,6,9trimetil-3-pentil-6H-dibenzo [b,d]piran-1-ol, 3-(1,1-dimetil-heptil)-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-hexahidro-1 -hidroxi-6,6-dimetil-9H-dibenzo[b,d]piran-9-ona, (-)-(3S,4S)-7hidroxi-A6-tetra-hidro-canabinol-1,1 -dimetil-heptila, (+)-(3S,4S)-7-hidroxi-A6-tetrahidro-canabinol-1,1 -dimetil-heptila, 11-hidroxi-A⁹-tetra-hidro-canabinol e ácido Δ8tetra-hidro-canabinol-11-oico)); determinados análogos de piperidina (por exemplo, (-)-(6S,6aR,9R,10aR)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octa-hidro-6-metil-3-[(R)-1 metil-4-fenilbutoxi]-1,9-fenantridinodiol-1 -acetato)); determinados análogos de aminoalquilindol (por exemplo, (R)-(+)-[2,3-di-hidro-5-metil-3-(-4-morfolinilmetil)pirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-il]-1 -naftalenil-metanona); e determinados análogos de anel de pirano abertos (por exemplo, 2-[3-metil-6-(1 -metiletenil)-2ciclohexen-1 -il]-5-pentil-1,3-benzenodiol e 4-(1,1 -dimetil-heptil)-2,3’-di-hidroxi6’alfa-(3-hidroxipropil)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexa-hidrobifenila). Exemplos adicionais de “canabinoides” incluem aqueles compostos descritos nas referências citadas abaixo.

[0215] Canabidiol: conforme usado no presente

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39/79 documento, se refere a 2-[3-metil-6-(1-metiletenil)-2-ciclo-hexen-1-il]-5-pentil-1,3benzenodiol.

[0216] A síntese de 2-[3-metil-6-(1 -metiletenil)-2-ciclohexen-1-il]-5-pentil-1,3-benzenodiol é descrita, por exemplo, em Petilka et al., Helv. Chim.Acta, 52: 1102 (1969) e em Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc., 87:3273 (1965), que estão incorporados aqui a título de referência.

[0217] Sistema nervoso central: o cérebro e a medula espinhal.

[0218] Dérmico: com relação à derme.

[0219] Cobertura combinada: projetada para fornecer calor e proteção para absorver grandes quantidades de fluido que podem drenar de uma incisão ou ferimento; consiste em uma cobertura de material não tecido que encerra fibra com ou sem tecido absorvente.

[0220] Inflamação: um processo mediado por sistema imunológico caracterizado por vermelhidão, calor, inchaço e dor no sítio local.

[0221] Mamífero: vertebrados com cabelo, três ossos de ouvido médio e glândulas mamárias. Mamíferos incluem seres humanos.

[0222] Pele: a cobertura externa de um corpo animal. Pele de mamífero compreende três camadas: (i) uma camada de epiderme, que é predominantemente composta de queratinócitos e um número pequeno de melanócitos e células de Langerhans (células apresentadoras de antígenos); (ii) uma camada de derme, que contém terminações nervosas, glândulas sudoríparas e glândulas oleosas (sebáceas), folículos capilares e vasos sanguíneos e que é principalmente composta de fibroblastos; e (iii) uma camada de hipoderme de gordura subcutânea mais profunda e tecido conjuntivo. A própria epiderme é composta de duas camadas, o estrato córneo externo e a camada basal da epiderme interna, às vezes mencionada como a membrana basal. O propósito do estrato córneo é formar uma barreira para proteger tecido subjacente contra infecção, desidratação, produtos químicos e esforço mecânico.

[0223] Quantidade terapeuticamente eficaz: a quantidade necessária para promover um efeito terapêutico.

[0224] Transdérmico: que passa através da derme.

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GERAL [0225] Ao longo deste relatório descritivo, exceto onde o contexto exige em contrário, a palavra “compreender” ou variações tais como “compreende” ou “compreendendo”, será entendida como implicando a inclusão de um número inteiro ou grupo de números inteiros mencionado, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou grupo de números inteiros.

[0226] Outras definições para termos selecionados usados no presente documento podem ser encontradas dentro da descrição detalhada da invenção e se aplicam a todo documento. Exceto onde definido em contrário, todos os outros termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que comumente entendido por um versado na técnica a qual a invenção pertence.

[0227] Aqueles versados na técnica irão observar que a invenção descrita no presente documento é suscetível a variações e modificações além daquelas especificamente descritas. A invenção inclui todas tais variações e modificações. A invenção inclui também todas as etapas, recursos, formulações e compostos mencionados ou indicados no relatório descritivo, individual ou coletivamente e toda e qualquer combinação ou quaisquer duas ou mais etapas ou recursos.

[0228] Cada documento, referência, pedido de patente ou patente citada neste texto é expressamente incorporado ao presente documento a título de referência, em sua totalidade, o que significa que deve ser lido e considerado pelo leitor como parte deste texto. O fato de que o documento, referência, pedido de patente ou patente citada neste texto não é repetido neste texto é meramente por razões de concisão.

[0229] Quaisquer instruções do fabricante, descrições, especificações de produto e fichas de produto para qualquer produto mencionado no presente documento ou qualquer documento incorporado ao presente documento a título de referência, estão aqui incorporadas, a título de referência e podem ser empregadas na prática da invenção.

[0230] A invenção descrita no presente documento pode incluir uma ou mais faixas de valores (por exemplo, concentração). Uma

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41/79 faixa de valores será entendida como incluindo todos os valores dentro da faixa, incluindo os valores que definem a faixa e valores adjacentes à faixa que levam ao mesmo ou substancialmente ao mesmo resultado que os valores imediatamente adjacentes àquele valor que define o limite para a faixa.

[0231] Os Exemplos a seguir devem ser interpretados como meramente ilustrativos e não limitadores do restante da revelação de forma alguma. Esses Exemplos estão incluídos apenas para os propósitos de exemplificar a presente invenção Não devem ser entendidos como uma restrição no sumário amplo, revelação ou descrição da invenção conforme apresentado acima. Sem elaboração adicional, acredita-se que um versado na técnica pode, com o uso da descrição anterior, usar a presente invenção plenamente. No mencionado anteriormente e nos Exemplos a seguir, todas as temperaturas são apresentadas sem correção em graus Celsius; e, exceto onde indicado em contrário, todas as partes e porcentagens são em peso.

EXEMPLOS [0232] Recursos adicionais da presente invenção são mais completamente descritos na descrição a seguir de diversas modalidades não limitantes da mesma. Essa descrição é incluída somente para fins de exemplificar a presente invenção. A mesma não deve ser compreendida como uma restrição no sumário, na revelação ou na descrição da invenção com um todo conforme estabelecido acima.

EXEMPLO 1 [0233] Técnicas de exemplo para verificar a permeabilidade de composições que contêm canabidiol.

[0234] A permeabilidade da pele humana tem sido estudada por várias décadas. A pele consiste em duas camadas principais, a epiderme externa e a derme interna. O estrato córneo (“SC”), os 10 a 20 pm mais externos da epiderme, é responsável pela resistência de difusão excelente da pele à distribuição transdérmica da maioria dos fármacos. A maior parte da atividade enzimática da pele se situa na camada de célula basal da epiderme viável. O colágeno fibroso é o componente estrutural principal da derme. A vasculatura da pele é sustentada por esse colágeno e se situa poucos microns

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42/79 abaixo da epiderme. Basicamente, é aqui que a permeação termina e a absorção sistêmica começa. Muitos pesquisadores têm desenvolvido relações de permeabilidade de pele com base nos parâmetros fisicoquímicos (peso molecular, volume molecular, lipofilicidade, potenciais de ligação ao hidrogênio, polaridade, etc.) de penetrantes de pele. Entretanto, quando se trata de administração transdérmica de canabinoides, essas relações de permeabilidade de pele precisam ser modificadas para levar em conta as complicações potenciais de lipofilicidade extrema e metabolismo concomitante desses fármacos.

[0235] A seleção e otimização de canabinoides para distribuição na epiderme e derme exige um entendimento de seu metabolismo cutâneo. Adicionalmente, uma vez que o metabolismo da pele de estudos in vivo tópicos não pode ser facilmente distinguido de metabolismo de sangue, fígado ou outro tecido, o metabolismo cutâneo é melhor estudado in vitro. Entretanto, o sucesso de qualquer tal estudo in vitro depende profundamente da descoberta de condições ideais para simular condições in vivo, especialmente na manutenção de viabilidade de tecido. Dessa forma, a seleção de uma solução de receptor ideal é de importância crítica para o sucesso de qualquer tal estudo in vitro.

[0236] Um ensaio de cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) pode ser usado para a análise de canabidiol em amostras. Um sistema de HPLC adequado pode consistir em um autoamostrador Waters 717 plus, bomba HPLC binária Waters 1525 e detector de absorvância Waters 2487 Dual A com software Waters Breeze. Uma coluna de fase reversa Brownlee C-18 Spheri-5 pm (220 x 4,6 mm) com uma coluna de proteção C-18 de 7 pm de fase reversa (15 x 3,2 mm) pode ser usada com o detector de UV definido em urn comprimento de onda de 215 nm. A fase móvel pode compreender acetonitrila: tampão de fosfato 25 mM com trietilamina a 0,1% pH 3,0 (80:20). Uma taxa de vazão adequada da fase móvel seria 1,5 ml e 100 pl da amostra seriam injetados na coluna.

[0237] Um sistema de célula de difusão de fluxo atravessante PermeGear (In-Line, Riegelsville, Pa.) é adequado para os estudos de permeação de pele. A perda de água trans-epidérmica pode ser medida (Evaporimeter EPI™, ServoMed, Suécia) após prender a pele nas células.

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Pedaços de pele com leituras abaixo de 10 g/m2/h seriam usados para os estudos de difusão. A superfície da pele nas células de difusão seria mantida a 32 °C com um banho de água de circulação. Uma solução de receptor adequada seria sais equilibrados de Hanks tamponado com HEPES com gentamicina (para inibir o crescimento microbiano) que contêm 40% de polietilenoglicol 400 (pH 7,4) e a taxa de vazão foi ajustada para 1,1 ml/h. Uma quantidade em excesso de CBD seria adicionada à solução de veículo doador (propilenoglicol: tampão de Hanks (80:20)) com e sem intensificadores de permeação em 6% em v/v, sonicada durante 10 min e, então, aplicada sobre a pele. A quantidade em excesso do fármaco seria usada no compartimento de doador ao longo do experimento de difusão a fim de manter o potencial químico constante e máximo do fármaco no veículo de doador. Cada célula seria adequadamente carregada com 0,25 ml da respectiva solução de fármaco. As amostras seriam adequadamente coletadas em incrementos de 6 h durante 48 h. Todas as amostras seriam adequadamente armazenadas a 4 °C até a análise por HPLC.

[0238] A deposição de fármaco nas amostras da pele seria medida na conclusão do experimento de 48 h. O tecido cutâneo seria enxaguado com água nanopura e seco com um papel toalha. Para remover a formulação de fármaco que adere à superfície, a pele seria retirada por fita duas vezes com o uso de fita adesiva book tape (Scotch®, 3M, St. Paul, Minn.). A pele em contato com o fármaco seria excisada, picada com um bisturi e colocada em um frasco pré-pesado. O fármaco seria extraído da pele equilibrando-se com 10 ml de ACN em um banho-maria sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. As amostras seriam analisadas por HPLC para determinar o teor de CBD em micromoles (pm) de fármaco por grama de peso de tecido úmido. A análise estatística dos dados de permeação de pele humana in vitro podería ser realizada com o uso de SigmaStat 2.03. Um ANOVA unidirecional com análise post-hoc Tukey podería ser usado para testar as diferenças estatísticas entre os tratamentos diferentes.

[0239] Espera-se que os resultados de tal estudo indiquem que o canabidiol pode ser distribuído através da via tópica com o uso de composições de acordo com a presente invenção e que siloxanos, álcoois de

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44/79 baixo peso molecular, álcoois graxos e/ou alquil PEG/éter de PPG aumentam as quantidades de canabidiol distribuído na pele humana.

EXEMPLO 2

OBJETIVO:

[0240] Para preparar formulações de canabidiol com um siloxano, juntamente com outros excipientes.

MÉTODOS E RESULTADOS:

[0241] Primeiramente, a solubilidade de canabidiol (CBD) foi avaliada. O pó pareceu granulado sob o microscópio. A solubilidade (peso a peso) de CBD foi sob cerca de 3 a 4% em hexametildisiloxano (HDS) e óleo mineral. A solubilidade em propilenoglicol (PG) e etanol foi de cerca de 6 a 7%, embora a solubilidade relatada em etanol seja de 3,5%. A solubilidade em álcool oleílico (OA) foi maior que 8% (não foi maior nos estudos) e a solubilidade em álcool isopropílico (IPA) foi maior que 14%. As conclusões dos estudos de solubilidade foram que OA e IPA foram solventes muito bons e foi surpreendente que IPA foi muito melhor que etanol. A solubilidade em HDS e óleo mineral foi baixa, assim, um solvente completamente não polar não funciona bem para dissolver níveis altos de CBD, mas a adição de um grupo OH presente em um álcool graxo realmente aumentou a solubilidade de CBD.

[0242] Em segundo lugar, o CBD foi dissolvido em uma concentração moderada em um solvente altamente volátil com alguns solventes não voláteis que manteriam CBD em solução (não cristalino), isto é, impedem a cristalização em altas concentrações (da ordem de 40 a 50%).

FORMULAÇÕES:

[0243] As formulações a seguir foram preparadas:

[0244] a) Form I: CBD a 5%/OA a 10%/PG a 10%/HDS a 10%/IPA a 65% (algum HDS foi adicionado devido ao fato de que tem pouco odor, é muito volátil e irritação reduzida). A concentração residual de CBD no PG/OA seria de 20%, a qual pareceu um bom alvo adequado. Uma gota da formulação foi colocada em uma lâmina para microscópio e não houve cristalização de CBD após evaporação de solventes altamente voláteis. O resíduo permaneceu livre de cristal após uma hora, assim, mais CBD foi adicionado para

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45/79 fabricar uma solução de CBD a 14%/OA a 9%/PG a 9%/HDS a 9%/IPA a 59%. A concentração residual de CBD foi, então, CBD a 44%, ainda nenhum cristal de CBD após evaporação. Até de um dia para o outro, nenhum cristal foi observado.

[0245] b) Form II: CBD a 14%/OA a 4,5%/PG a 13,5%/HDS a 4,5%/IPA a 63,5%. Essa solução também não formou cristais em uma hora ou de um dia para o outro.

[0246] c) Form III: CBD a 8% apenas em IPA. Nenhum cristal após uma hora, mas de um dia para o outro existiram cristais semelhantes a agulha que pareceram transparentes, não amarelados, sob o microscópio. O filme de CBD apenas líquido na lâmina para microscópio e sobre a pele foi de alto atrito e provavelmente não seria aceitável para pacientes. Uma solução a 10% em IPA aplicada a 1cm² seria administrada a cerca de 10 microns de camada espessa (10 mg), sobre a espessura do estrato córneo. Compôs-se CBD a 15% em IPA e CBD a 15% em 50/50 IPA/HDS sem cristais imediatamente.

[0247] d) Tanto a Form I como a Form II foram espessadas com Klucel MF a 1%. Ambas levaram vários minutos para se tornarem menos pegajosas e nenhuma delas formou cristais mesmo após dois dias (amostras em lâminas para microscópio). A Form III também foi gelificada e foi pegajosa.

[0248] e) Form IV: CBD a 3%/PMS a 9%/HDS a 88% Essa solução foi colocara em uma lâmina para microscópio e à medida que o HDS evaporou o PMS foi deixado com esferas minúsculas de CBD disperso no PMS. Não foi pegajoso sobre a pele. Nenhum cristal apareceu naquele dia, mas de um dia para o outro apareceram cristais semelhantes à agulha. O residual é CBD a 25%.

[0249] f) Form V: CBD a 7,6%/OA a 8%/PMS a 8%/HDS a 76,4% com um CBD residual de 32%. Não houve cristais de um dia para o outro. Foram adicionados CBD e PMS para produzir CBD a 10%/OA 7,7%/PMS a 8,7%/HDS a 73,6 com um residual de CBD a 38% e com sensação tátil similar e nenhum cristal.

[0250] g) Form VI: CBD a 14%/OA a 6%/PG a 6%/HDS a 10%/IPA a 64% com um residual de CBD a 54%. Esta formulação teve cristais

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46/79 após 48 horas. Klucel adicionado e apenas alguns cristais após 48 horas. A mesma foi menos pegajosa do que outros dois géis com teor mais alto de OA e PG.

[0251] h) Form VII: CBD a 15%/argan a 10%/HDS a 10%/IPA a 65% com residual de CBD a 60%. Alguns cristais foram observados após 2 a 3 horas. Após a adição de Klucel, o gel teve uma sensação tátil melhor do que aqueles com PG e OA.

[0252] i) Form VIII: CBD a 15%/PMS a 5%/OA 10%/HDS a 70%. Boa sensação tátil e nenhum cristal.

[0253] j) Form IX: CBD a 10%/argan a 7%/ISA a 7%/PMS a 9%/HDS a 67%. Nenhum cristal.

[0254] k) Form X: CBD a 15%/ISA a 13%/PMS a 7%/HDS a 66% com um residual de CBD a 43%. Nenhum cristal.

[0255] I) Form XI: CBD a 15%/HDA a 12,5%/PMS a 6%/HDS a 66,5% com um CBD residual de 45%. Nenhum cristal, apenas gotículas em PMS.

[0256] m) Form XII: CBD a 15%/ODDA a 12,5%/PMS a 6%/HDS a 66,5% com um CBD residual de 45%. Nenhum cristal, apenas gotículas em PMS.

[0257] n) Form XIII: CBD a 15%/HDA a 10%/IPA a 40%/HDS a 35% com um CBD residual de 60%. Nenhum cristal. A razão para a redução de IPA foi reduzir o potencial para ardência, odor e resfriamento.

[0258] o) Form XIX: CBD a 15%/ODDA a 10%/IPA a 40%/HDS a 35% com um CBD residual de 60%. Nenhum cristal.

[0259] p) Klucel adicionado à Form XIII e XIX. As mesmas não foram tão viscosas, já que o nível de HDS foi alto, mas tiveram sensação tátil muito boa na pele e não foram tão pegajosas.

[0260] q) Form XX: CBD a 7,2%/PMS 6,3%/MO 1,4%/IPA 1,8%/HDS 83,3%. Nenhum cristal de CBD e ótima sensação tátil com um CBD residual de 48%.

[0261] r) Form XXI: CBD a 20%/ODDA a 10%/IPA a 70% com um CBD residual de 67% e nenhum cristal.

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47/79 [0262] s) Form XXII: CBD a 9,5%/ODDA 4,8%/EtOH a 57,1 %/HDS 28,6% sem nenhum cristal e urn CBD residual de 66%.

[0263] t) Form XXIII: CBD a 10%/PMS a 12,5%/IPA a 4,5%/HDS a 72% com boa sensação tátil e nenhum cristal com um CDB residual de 42%. Adicionado cerca de 4% de petrolato e tinha uma solução nebulosa (de petrolato) sem nenhum cristal.

EXEMPLO 3

OBJETIVO:

[0264] Preparar formulações adicionais de canabidiol com um siloxano, em conjunto com outros excipientes.

MÉTODOS:

[0265] CBD2 é um pó branco-sujo de cristais que produziu soluções transparentes em contraste marcado a soluções de CBD1 que eram coloridas no final do dia. Nenhuma das soluções de CBD2 foi colorida no final do dia 1 e pareciam transparentes. O material de CBD2 dissolveu como o CBD1, portanto, o CBD2 é CBD sem as propriedades de descoloração do CBD1.

[0266] FORMULAÇÕES [0267] Formulação A (Form A)

CBD a 5%/HDA a 2,5%/PMS a 1%/HDS a 91,5% [0268] Uma repetição da “aspersão” para acne na formulação A-7 foi conduzida e se comportou igual exceto que não teve nenhuma descoloração e era transparente. A mesma não mostrou nenhum sinal de descoloração ao final do dia.

[0269] Testes realizados:

[0270] a) Uma gota numa lâmina para microscópio cobriu cerca de 1cm² e nenhum cristal apareceu até mais tarde no dia (cerca de 4 horas depois) quando foi esfregada vigorosamente com um dedo, o que resultou em crescimento de cristal.

[0271] b) Gotas de Form A foram colocadas na pele e espalhadas com um dedo. As mesmas secaram rapidamente e estavam suaves e transparentes na pele. Esses resultados foram consistentes com o comportamento de A-7 com CBD1.

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48/79 [0272] c) Gotas de Form A foram espalhadas e esfregadas levemente na parte de trás da mão e, após 5 minutos, uma lâmina de microscópio foi pressionada com força contra a pele e parte do material foi transferida para a lâmina. Sob a lâmina de microscópio havia alguns cristais de CBD. É um filme transparente. Parece que se o filme não for mecanicamente perturbado, os cristais não se formam, mas com esfregação, alguns cristais são formados.

[0273] d) Adicionou-se cerca de 100 mg de PMS à Form A pata torná-la cerca de 3% PMS vs. 1%. Isso pareceu reduzir a cristalização com o uso da técnica de manchamento em pele, mas isto foi apenas uma observação qualitativa.

[0274] Formulação B

CBD a 5%/HDA a 1,7%/PMS a 1,2%/HDS a 92,1% [0275] Esta formulação foi produzida para determinar se HDA podería ser ligeiramente reduzido. A mesma pareceu, em todos os testes, similar à Form A.

[0276] Formulação C

CBD a 5,25%/PMS a 1,15%/IPA a 1,22%/HDS a 92,38% [0277] O objetivo desta formulação foi determinar se

HDA podería ser substituído por IPA.

[0278] Testes realizados: Uma gota de Form C foi colocada numa lâmina de microscópio e a mesma se espalhou para produzir filme transparente, o qual rapidamente se tornou um filme branco. Sob o microscópio, havia pequenos cristais unidos pelo PMS. Quando colocados sobre a pele, os mesmos se tornaram branco fosco também. Os inventores tentaram adicionar PMS adicional até cerca de 5%, mas isso não acabou com o fosquiamento, embora tenha desacelerado a velocidade.

EXEMPLO 4

OBJETIVO:

[0279] Determinar se arlamol E (AE) ou miristato de isopropila (IPM) podería substituir álcool hexildecílico (HDA), visto que ambos são usados em produtos tópicos farmacêuticos para a formulação para acne CBD a

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5%/HDA a 2,5%/PMS a 1%/HDS a 91,5%.

SUMÁRIO:

[0280] AE, que foi inicialmente evitado devido a uma coloração púrpura intensa com o uso de CBD 1, foi considerado o melhor substituto e até superior ao HAD. O mesmo teve uma leve coloração púrpura quando CBD foi dissolvido em AE puro no nível de 10%, mas não nas formulações que usaram AE.

RESULTADOS:

[0281] Estudos de solubilidade: CBD se dissolveu no nível de 10% em AE e apenas 9,5% em IPM. Explorações adicionais não foram conduzidas devido à pequena quantidade de fármaco API disponível para trabalho não GMP. CBD é mais de 10% solúvel, mas provavelmente não mais do que 20%, visto que o tempo para dissolver o CBD adicional foi consideravelmente mais demorado.

[0282] Cinco gramas de cada uma dentre as formulações de CBD a 5%/AE a 2,5%/PMS a 1%/HDS a 91,5% e CBD a 5%/AE a 1%/PMS a 1%/HDS a 93% foram produzidos e investigados quanto à formação de cristais após a evaporação de HDS. O propósito da redução de AE foi avaliar se poderiamos reduzir ainda mais AE a partir do nível de 2,5%, o que não produziu cristais numa lâmina de microscópio, esfregando mais ou menos, ou sem esfregação, a pele, como visto a partir de um impressão numa lâmina pressionada com força contra a pele após a esfregação na formulação. Após a esfregação da formulação de AE a 1% depositada numa lâmina, o cristal começou a se formar rapidamente. Após a esfregação da formulação de AE a 2,5%, pode-se observar muitas gotículas muito pequenas (menores que um período de 100X) (sem cristais). Visto que a formulação menos CBD não produziu essas gotículas, levantou-se a hipótese de que as gotículas são “CBD supersaturado em AE”. Sem esfregação, as gotículas não são criadas e a formulação parece um filme transparente.

[0283] Cinco gramas de uma formulação de CBD a 5%/IPM a 2,5%/PMS a 1%/IPA a 1%/HDS a 90,5% foram produzidos. IPA foi adicionado para dissolver completamente o CBD. Esta formulação produziu

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50/79 desenvolvimento de cristal rapidamente à medida que a formulação era esfregada enquanto secava numa lâmina, em contraste com a formulação de AE.

[0284] Cinco gramas de uma formulação de CBD a 10%/AE a 4%/PMS a 1%/IPA a 1%/HDS a 84% foram produzidos (IPA adicionado para dissolver completamente o CBD). Esta formulação não produziu cristais de CBD após a evaporação e esfregação numa lâmina, embora tivesse uma razão reduzida de CBD:AE. A solução residual de CBD em AE seria de 71%.

[0285] As recomendações de formulação são:

CBD a 5%/AE a 2%/PMS a 1%/HDS a 92%

CBD a 10%/AE a 4%/PMS a 1 %/IPA a 1 %/HDS a 84%

EXEMPLO 5

OBJETIVO:

[0286] Testar diversas outras formulações nas concentrações de CBD a 5%, 10% e 15%.

MÉTODOS:

[0287] As formulações para acne eram à base de álcool (álcool isopropílico [IPA]) para permitir o espessamento com Klucel e à base de siloxano (hexilmetildissiloxano [HDS]) para aspersão sobre as formulações. As formulações para psoríase eram à base de siloxano e espessadas com polimetilsiloxano 10⁶ cSt (PMS). Todas as formulações seriam adequadas para estudos em seres humanos e, sob avaliação microscópica após a evaporação, todas as formulações não catalisaram CBD. O solubilizante residual era álcool 2hexildecílico (HDA) e as concentrações residuais foram de 60% a 67%.

FORMULAÇÕES “GÉIS” PARA ACNE [0288] A-1: CBD a 5%/HDA a 2,5%/IPA a 50%/HDS a

41%/KlucelMF a 1% [0289] Em Klucel a 1%, este gel e todos os géis a 1% foram basicamente espessados de modo que pudessem ser aplicados a partir de um recipiente conta-gotas para espalhamento sobre a pele. Klucel adicional foi adicionado a esta formulação, que se tornou muito mais rígida.

[0290] A-2: CBD a 5%/HDA a 3,33%/IPA a 50%/HDS a

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40,67%/KlucelMF a 1% [0291] A-3: CBD a 5%/HDA a 3,33%/IPA a 75%/HDS a

15,67%/KlucelMF a 1% [0292] A-4: CBD a 10%/HDA a 6,67%/IPA a 75%/HDS a 7,33%/KlucelMF a 1% [0293] A-5: CBD a 15%/HDA a 10%/IPA a 70%/HDS a

4%/KlucelMF a 1% [0294] A-6: CBD a 15%/HDA a 7,5%/IPA a 70%/HDS a

6%/KlucelMF a 1,5% [0295] Esta formulação tinha 0,5% mais Klucel e era mais viscosa.

“ASPERSOR” PARA ACNE [0296] A-7: CBD a 5%/HDA a 2,5%/PMS a 1%/HDS a

91,5% [0297] A-8: CBD a 10%/HDA a 5%/PMS a 1%/HDS a

84% [0298] A-9: CBD a 15%/HDA a 7,5%/PMS a 1%/IPA a %/D5 a 1%/HDS a 74,5% [0299] IPA a 1% foi adicionado devido ao CBD não ter sido bastante solúvel a 15% sem IPA.

[0300] Observações das formulações indicaram que as formulações (que não eram protegidas contra luz) com álcool tendiam a ficar mais escuras com o tempo que aquelas sem álcool.

[0301] Formulações para psoríase (similares à aspersão para acne, mas com mais PMS) [0302] P-1: CBD a 5%/HDA a 2,5%/PMS a 5%/HDS a

87,5% [0303] P-2: CBD a 10%/HDA a 6,67%/PMS a 5%/HDS a 78,33% [0304] P-3: CBD a 15%/HDA a 7,5%/PMS a 5%/IPA a

1%/HDS a 71,5% [0305] P-4: CBD a 15%/HDA a 7,5%/PMS a 10%/IPA a

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1%/HDS a 66,5% [0306] Assim como para a aspersão para acne nas formulações, I PA a 1% foi empregue para as formulações de CBD a 15%.

EXEMPLO 6 [0307] Um Estudo de Veículo Controlado Duplo-Cego Aleatorizado da Segurança e Tolerabilidade de BTX 1204 em Pacientes com Dermatite Atópica Leve a Moderada. Este estudo será realizado para determinar a segurança e tolerabilidade de BTX 1204 em participantes com dermatite atópica leve a moderada (AD). Este será um estudo de grupo paralelo de veículo controlado duplo-cego de múltiplos centros.

METODOLOGIA:

[0308] Produto de teste, dose e modo de administração, Número de lote:

[0309] Produto de teste: BTX 1204 - 4% (p/p) de Solução. Contém o ingrediente farmacêutico ativo, canabidiol (CBD; 2-[(1 R,6R)-6isopropenil-3-metilciclo-hex-2-en-1-il]-5-pentilbenzeno-1,3-diol).

[0310] Administração: Um ou 3 ml do fármaco do estudo foram aplicados topicamente ao rosto uma (QD) ou duas vezes (BID) diariamente (aproximadamente no mesmo horário todos os dias) com o uso de uma zaragatoa aplicadora.

[0311] Número de Lote: PPP.17.566 [0312] Dose única no Dia 1, então, múltiplas dosagens iniciando no Dia 8 por 14 dias até o Dia 21

TABELA 2: COMPOSIÇÃO DE 4% DE BTX 1204

Ingredientes	4% de Solução (% em p/p)
Hexametildissiloxano (HDS)	94,05
Éter estearílico de Polipropilenoglicol-15 (PPG-15)	1,95
Canabidiol (CBD)	4,0

[0313] Esse nível de dose está bem abaixo daquele testado e que se mostrou bem tolerado em um estudo de 28 dias anteriormente

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53/79 realizado pelo presente laboratório em miniporcos. Especificamente, o NOAEL para tolerabilidade dérmica de BTX 1503 a 5% (p/p) na pele de miniporcos foi de 3,0 mg/cm²/dia (150 mg/kg/dia), que é ~9 vezes a dose diária proposta no presente estudo. Adicionalmente, com base na razão do Cmax médio observado no estudo de 28 dias de miniporco com o Cmax médio observado em um estudo de Fase 1a para tratamento de acne com o uso de BTX 1503 a 5% (p/p), nível > 300 vezes maior de CBD nos miniporcos do que no estudo de acne de Fase 1a, sem nenhum efeito observado em nenhum dos estudos.

[0314] Cada mililitro da Solução de BTX 1204 a 4% (p/p) contém 30,0 mg de CBD. Participantes aplicarão 3 ml da solução de BTX 1204 a 4% (p/p) duas vezes ao dia, o que resulta em um máximo de 180 mg de CBD aplicado diariamente.

[0315] Número de Participantes: 24 participantes para a solução de BTX 1204 a 4% (p/p) e 12 participantes para solution de veículo. Este estudo incluiu participantes do sexo masculino e do sexo feminino que tinham entre 18 e 65 anos de idade (inclusive). Os participantes estavam em boa saúde geral sem doenças clinicamente significativas.

[0316] Segurança será a principal medição de resultado. As medições de resultado de segurança a serem avaliadas são:

[0317] · Eventos adversos (AEs) serão monitorados desde o momento do consentimento até o final do estudo.

[0318] · Hemograma completo (CBC), composição química e urinálise conduzidos na linha de base e no Dia 29.

[0319] · Testes de fármaco na urina para níveis de tetra-hidro-canabinol (THC) conduzidos nas visitas de linha de base (Dia 1), Dia 8, Dia 15 e Dia 29 para avaliar os níveis de THC.

[0320] · Sinais de AD na lesão-alvo (eritema, exsudação, escoriação, endurecimento/papulação e liquenificação) obtidos nas visitas de linha de base (Dia 1), Dia 8, Dia 15, e Dia 29.

[0321] · Tolerabilidade cutânea (eritema, escamação, ressecamento, queimadura/ardência e dermatite de contato irritante/alérgica) será coletada na linha de base, Dia 8, Dia 15 e Dia 29 e classificada com o uso da

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54/79 seguinte escala: 0, Nenhum; 1, Leve; 2, Moderado; 3, Grave.

[0322] · Relatos de participante de queimadura/ardência obtidos diariamente em um Diário do Paciente.

[0323] · Relatos do participante de prurido obtidos diariamente em um Diário do Paciente.

[0324] · Amostras sanguíneas coletadas pré-dose (15 minutos antes da dosagem) no Dia 1 (linha de base) e na manhã do Dia 29 para avaliar os níveis plasmáticos de fármaco de estudo.

[0325] Avaliações do efeito farmacológico de BTX 1204 serão examinadas com o uso da Avaliação Global Estática do Investigador (ISGA) na lesão-alvo obtida através do dermatologista (ou dermatologistas) do tratamento nas visitas do Dia 1 e Dia 29 e uma alteração de linha de base no tamanho de lesão-alvo no Dia 29.

MÉTODO [0326] Aproximadamente 36 participantes aleatórios 2:1 (24 participantes para solução de BTX 1204 a 4% (p/p) e 12 participantes para solução de veículo) com AD serão inscritos. O tamanho de amostra selecionado é com base em ter sensibilidade apropriada para observar um sinal de segurança. Trinta e seis (36) participantes, em que 24 recebem solução de BTX 1204 a 4% (p/p) e 12 recebem solução de veículo, serão adequados para detectar ser existe qualquer preocupação com segurança ou tolerabilidade sistêmica.

[0327] Participantes iniciarão o exame para determinar elegibilidade para participar do estudo. Consentimento informado, histórico médico/revisão de sistemas, demográficos, altura e peso serão obtidos. Uma lesão-alvo será identificada com base nos critérios de inclusão. A medição da lesão-alvo e área de superfície total do corpo (BSA) do involvimento de AD serão obtidas. Um exame de fármaco na urina (UDS) ocorrerá. Sinais de AD e ISGA para a lesão-alvo serão avaliados em Exame para elegibilidade.

[0328] Uma lesão-alvo será selecionada, com base nos critérios de elegibilidade, e medida. O comprimento do ponto mais elevado para o mais baixo e a largura através da parte mais ampla será medida em centímetros.

[0329] A área de superfície total do corpo (BSA) do

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55/79 envolvimento de dermatite atópica será obtida. A BSA pode ser aproximada com o uso da Regra dos 9 ou do método de palma (1%).

[0330] Sinais de AD na lesão-alvo serão obtidos (consultar a Tabela 3).

[0331] Uma ISGA na lesão-alvo será conduzida. O participante deve ter uma pontuação em ISGA de leve (2) ou moderada (3) (consultar a Tabela 4). A ISGA avalia a situação geral da lesão-alvo no momento da avaliação. A ISGA deve ser conduzida pelo mesmo investigador/subinvestigador em ambas as visitas. Nenhuma comparação é realizada com avaliações anteriores.

TABELA 2. SINAIS DE DERMATITE ATÓPICA (PALLER)

Classificação	Grau	Definição
Eritema (vermelhidão)
0	Nenhuma	Nenhuma vermelhidão
1	Leve	Eritema levemente detectável; rosa
2	Moderada	Vermelho opaco; claramente distinguível
3	Grave	Vermelho muito escuro; marcado e extensivo
Exsudação (escorrimento e incrustação)
0	Nenhuma	Sem escorrimento ou incrustação
1	Leve	Sinais de escorrimento pequenos ou fracos
2	Moderada	Escorrimento ou incrustação clara
3	Grave	Escorrimento ou incrustação marcada e extensiva
Escoriação (evidência de raspagem)
0	Nenhuma	Nenhuma evidência de escoriação
1	Leve	Escoriação leve
2	Moderada	Escoriação clara
3	Grave	Escoriação marcada, profunda ou extensiva

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Endurecimento/papulação

0	Nenhuma	Nenhuma
1	Leve	Elevação levemente perceptível
2	Moderada	Elevação claramente perceptível, porém, não extensiva
3	Grave	Elevação marcada e extensiva
Liquenificação (espessamento epidérmico)
0	Nenhuma	Sem espessamento epidérmico
1	Leve	Espessamento epidérmico pequeno
2	Moderada	Espessamento epidérmico moderado; linhas de pele acentuadas
3	Grave	Espessamento epidérmico grave; linhas de pele profundamente acentuadas

TABELA 4. AVALIAÇÃO GLOBAL ESTÁTICA DO INVESTIGADOR (ISGA) NA LESÃO-ALVO

Classif icação	Gravidade	Definição
0	Transparente	Descoloração residual pequena; nenhum eritema ou endurecimento/papulação, nenhum escorrimento/incrustação
1	Quase transparente	Eritema rosa fraco vestigial, com endurecimento/papulação quase imperceptível, nenhum escorrimento/incrustação
2	Leve	Eritema rosa fraco, com endurecimento/papulação leve, nenhum escorrimento/incrustação
3	Moderada	Eritema rosa-vermelho com endurecimento/papulação

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		moderado com ou sem escorrimento/incrustação
4	Grave	Eritema vermelho escuro/claro com endurecimento/papulação grave, com escorrimento/incrustação

[0332] Dentro de 14 dias após a Visita de Exame, avaliações de linha de base para segurança (CBC, composição química e urinálise) serão obtidas no Dia 1. Uma amostra sanguínea será obtida para estudar os níveis sanguíneos de fármaco dentro de 15 minutos antes de estudar a aplicação de fármaco. Se o participante for elegível a participar, exame e linha de base podem ocorrer na mesma visita. Se a visita de exame e a visita de linha de base não forem simultâneas, UDS, Sinais de AD, e ISGA serão repetidos na visita de linha de base.

[0333] Para todos os participantes, um CBC, composição química, e urinálise serão conduzidos nas visitas de linha de base e do Dia 29. Se uma avaliação de laboratório anormal for retornada das avaliações de linha de base, deverá ser considerado pelo investigador a continuidade da participação do participante no estudo.

[0334] Amostras sanguíneas serão coletadas por técnicas de venopunção padrão e enviadas ao laboratório local para análise. Amostras para CBC, composição química e urinálise serão coletadas aproximadamente ao mesmo tempo na manhã durante as visitas necessárias. O seguinte será avaliado:

[0335] CBC: Contagem de leucócitos (WBC) (com diferencial automatizado para neutrófilos, linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos absolutos), contagem de eritrócitos (RBC), hemoglobina, hematócrito, volume corpuscular médio (MCV), hemoglobina corpuscular média (MCH), concentração média de hemoglobina corpuscular (MCHC) e contagem de plaquetas [0336] Composição química: Glicose, albumina, proteína total, cálcio, sódio, potássio, cloreto, CO2 (bicarbonato), sangue ureia nitrogênio (BUN), creatinina, fosfatase alcalina, alanina amino transferase (ALT),

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58/79 aspartato amino transferase (AST) e bilirrubina total [0337] Urinálise: Cor, clareza, gravidade específica, pH, proteína, glicose, leucócito e esterase. Se os resultados são anormais, a amostra será avaliada adicionalmente com o uso de análise microscópica para hemoglobinas, glóbulos brancos, células epiteliais escamosas e cultura.

[0338] Todos os participantes terão colhidas uma amostra sanguínea dentro de 15 minutos antes da dosagem na visita do Dia 1 e outra na visita do Dia 29 para medir níveis de plasma de CBD. As amostras de plasma serão analisadas com o uso de um método espectrometria de massa em paralelo com cromatografia líquida (LC-MS/MS) validado. O limite de detecção é 0,2 ng/ml.

[0339] Participantes serão aleatórios 2:1 com o uso do Sistema de Resposta por Voz Interativo (IVRS)/Sistema de Resposta com Base em Sítio na Web Interativo (IWRS) para receber solução de BTX 1204 a 4% (p/p) ativa ou solução de veículo. Participantes receberão sua primeira dose de fármaco de estudo aplicada pelos colaboradores e serão observados na clínica durante uma hora após aplicação. Avaliações de tolerabilidade cutânea serão conduzidas em uma hora após a primeira aplicação. Participantes receberão fármaco de estudo durante uma semana e serão instruídos na aplicação apropriada para cobrir sua lesão-alvo de AD e pele adjacente. Participantes receberão um diário para gravar sua aplicação de fármaco de estudo diariamente e gravar diariamente queimadura/ardência e prurido.

[0340] Participantes retornarão à clínica na manhã do Dia 8 para avaliações de tolerabilidade cutânea e um UDS para presença de THC antes da aplicação de fármaco de estudo. Participantes também serão consultados para AEs e alterações em medicamentos concomitantes. Os diários e o fármaco de estudo serão retornados e revistos para adequação e a avaliação diária de queimadura/ardência e prurido. O local terá Sinais de AD. O participante, então, aplicará sua dose matinal de fármaco de estudo durante a visita no local clínico para confirmar as técnicas de aplicação corretas. Outra semana de fármaco de estudo será disponibilizada.

[0341] Participantes retornarão à clínica na manhã do

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Dia 15 para avaliações de tolerabilidade cutânea e um UDS para presença de THC. Participantes também serão consultados para AEs e alterações em medicamentos concomitantes. Os diários e o fármaco de estudo serão retornados e revistos para adequação e a avaliação diária de queimadura/ardência e prurido. O local terá Sinais de AD. O participante, então, aplicará sua dose matinal de fármaco de estudo durante a visita no local clínico para confirmar as técnicas de aplicação corretas. Duas semanas de fármaco de estudo serão disponibilizadas juntamente com o diário para os próximos 14 dias do estudo. A aplicação de fármaco de estudo final será a aplicação p.m. no Dia 28.

[0342] Participantes retornarão à clínica na manhça do Dia 29 para avaliações de segurança; amostras sanguíneas para CBC e composição química, amostras de urina para urinálise, avaliações de tolerabilidade cutânea e UDS para a presença de THC. Participantes serão consultados para AEs e alterações em medicamentos concomitantes. Os diários e o fármaco de estudo serão retornados e revistos para adequação e a avaliação diária de queimadura/ardência e prurido. O local terá Sinais de AD. O investigador do estudo conduzirá um ISGA. Uma amostra sanguínea será obtida para estudar níveis sanguíneos de fármaco.

[0343] Os seguintes medicamentos, tratamentos e procedimentos são proibidos para todos os participantes durante o estudo.

[0344] · Uso de qualquer agente tópico diferente do fármaco de estudo, que inclui umidificantes, cremes, antibióticos tópicos ou protetores solares na lesão-alvo. Uma vez que o indivíduo é inscrito, lesões não alvejadas podem ser tratadas com corticosteroides tópicos, porém, não com antibióticos tópicos. NOTA: Se um indivíduo contrai uma infecção durante o estudo nas lesões-alvo ou não alvejadas que necessitam de antibióticos tópicos, o indivíduo pode ser tratado e deixado permanecer no estudo. O uso de antibiótico será notado como um desvio.

[0345] · Uso de qualquer medicação oral para o tratamento de AD, que inclui antibióticos orais. Se um indivíduo contrai uma infecção durante o estudo que necessita de antibióticos orais, o indivíduo pode ser tratado e deixado permanecer no estudo. O uso de antibiótico oral será notado

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60/79 como um desvio.

[0346] · Uso de corticosteroides sistêmicos (dose diária de corticosteroide inalado < 1000 pg é aceitável) ou fármacos anti-inflamatórios (NSAIDs são permitidos).

[0347] · Terapia fotodinâmica.

[0348] Participantes devem limitar a exposição da área de tratamento à luz do sol durante o estudo. Participantes não devem tomar banho ou lavar a área de aplicação de estudo durante 4 horas após aplicação de fármaco de estudo. Participantes devem evitar nadar e exercício pesado durante 4 horas após a aplicação do fármaco de estudo.

MÉTODOS ESTATÍSTICOS [0349] Todo o processamento estatístico será realizado com o uso de SAS® a menos que seja afirmado de outra forma.

ANÁLISE DE SEGURANÇA [0350] Todos os participantes que receberam pelo menos uma dose confirmada de fármaco de estudo, e têm pelo menos uma avaliação após linha de base serão incluídos nas análises de segurança.

[0351] A média, desvio padrão, mediana e faixa serão calculados para a alteração a partir da linha de base em cada Sinal de AD (eritema, exsudação, escoriação, endurecimento/papulação e liquenificação) em cada ponto no tempo (Dia 8, Dia 15 e Dia 29). Adicionalmente, uma pontuação total será calculada com base na soma de cada um dos Sinais de AD vezes a pontuação (0, 1,2, ou 3; pontuação máxima de 15) e a alteração a partir da linha de base será resumida para cada ponto no tempo.

[0352] Pontuações de tolerabilidade cutânea para cada parâmetro (eritema, escamação, ressecamento, queimadura/ardência, e dermatite de contato irritante/alérgica) serão resumidas para cada visita. Adicionalmente, a alteração a partir da linha de base nas pontuações médias será resumida para cada visita.

[0353] Resumos da quantidade de queimadura/ardência e prurido relatada pelos participantes no Diário do Paciente diariamente serão resumidos com o uso de médias diárias por tratamento.

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Apresentações gráficas serão preparadas para exibir as alterações em queimadura/ardência e prurido ao longo do tempo.

[0354] Alterações em parâmetros de laboratório a partir da linha de base até o Dia 29 serão resumidas com o uso de tabelas de deslocamento para avaliar as tendências. Constatações de laboratório anormais serão resumidas e listadas por participante.

[0355] Medicamentos concomitantes serão mapeados para Nível 2 de ATC com o uso do dicionário WHODrug. O número e a porcentagem de participantes que relatam cada medicamento serão resumidos. Medicamentos ingeridos por cada participante serão listados.

[0356] Níveis de Fármaco: Níveis sanguíneos de fármaco de estudo serão resumidos para linha de base e Dia 29. A média, desvio padrão (SD), mediana e faixa serão apresentados.

[0357] Demográficos: Características de demográficos/linha de base serão resumidas por idade, gênero, raça, etnia, altura, peso, tamanho de lesão-alvo e BSA de AD.

[0358] ISGA: A alteração a partir da linha de base para ISGA na lesão-alvo será avaliada no Dia 29. A média, SD, mediana e faixa serão apresentados. A proporção de participantes com uma pontuação de lesão-alvo em ISGA limpa (0) ou quase limpa (1) e uma diminuição de 2 graus ou mais será apresentada.

[0359] Tamanho de Lesão-Alvo: A alteração a partir da linha de base no tamanho da lesão-alvo será determinada.

EXEMPLO 7 [0360] Estudo de medições de entrega e permeação na pele a partir de formulações de canabidiol. O principal objetivo do estudo foi determinar a taxa e extensão de permeação na pele in vitro de canabidiol (ο “Ativo”) na e através da pele de cadáver com o uso de um sistema de célula de difusão Franz. Fluxo foi medido durante um período de 48 horas após a aplicação das formulações.

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TABELA 5: FORMULAÇÕES

Formulação

A: 2,5% em peso de canabidiol

B: 5,0% em peso de canabidiol

C: 2,5% em peso de canabidiol

D: 5,0% em peso de canabidiol [0361] Pele de cadáver humano intacta foi adquirida do banco de pele do corpo de bombeiros de Nova Iorque (“NYFFSB”, NY, NY). O tecido de pele foi transformado em derme pelo banco de tecido em uma espessura de aproximadamente 250 pm e enviado liofilizado em gelo seco. Mediante recebimento da pele do doador, os pedaços de pele foram armazenados a -20 °C até serem usados. Antes do uso, os pedaços de pele foram removidos do congelador e deixados para descongelar completamente em temperatura ambiente.

[0362] O seguinte equipamento foi usado durante o curso do estudo:

[0363] «Células de Difusão. 24 células de difusão com 3,3 ml de volume de receptor e uma área de superfície de exposição ao fluido receptor de 0,55cm².

[0364] «Aquecedores de Bloco Seco de Agitação. Aquecedores de bloco seco de agitação Reacti-Therm n^s 18823 foram usados para manter o fluido receptor a 32 ± 0,5 °C com agitação constante ao longo do estudo.

[0365] ·Α análise foi realizada com uma unidade de HPLC Agilent 1260 com um detector de MS G16120, n^s de ID: TM-EQ-069.

[0366] «Sinais de água tritiada foram analisados com um contador de cintilação de líquido PerkinElmer MicroBeta TriLux 1450 (“LSC”). n^s de ID: TM-EQ-047.

[0367] Os seguintes materiais e reagentes foram usados para o estudo.

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TABELA 6: MATERIAIS E REAGENTES USADOS NO ESTUDO

Material	Fornecedor:	N^s de Catálogo:	N^s de Lote:
Canabidiol	Botanix		9100042
Metanol	FisherSci Optima	A456-4	173438
Água	Millipore	WX0008-1	56160
Hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPBCD)	TCI	H0979	PJT4B
Brij 020	Croda	436240	MKBP0994 V
Ácido Fórmico	Sigma Aldrich	56302	BCBQ3264 V
Formato de amônia	Sigma Aldrich	17843	BCBP1919 V
Água ³H	Perkin Elmer	Net001B001	1738956
PBS (10X diluída a 1X)	Quality Biologicals	119-069-131	721676
Perfuração estreita de Zorbax Eclipse PAH C18 RR (2,1x100 mm, 3,5 um, 600 bar)	Agilent

[0368] Um método analítico de espectrometria de mass e cromatografia líquida (“LC/MS”) foi usado para detectar canabidiol (“CBD”).

PREPARAÇÃO DE FASES MÓVEIS [0369] Fase móvel A: Fase móvel A foi preparada primeiro transferindo-se 1,0 ml de ácido fórmico (Sigma Aldrich: 56302) para uma garrafa de meio de 2 I. 1 I de água de grau HPLC (Millipore: WX0008-1) foi, então, medido em um cilindro volumétrico e o conteúdo transferido para a garrafa de

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64/79 meio de 2 I. Finalmente, 630,6 mg de formato amônia foram, então, ponderados e também transferidos à garrafa de meio. A mistura na garrafa de meio foi, então, agitada até que o conteúdo fosse completamente dissolvido. Fase Móvel A foi armazenada por menos de uma semana durante o curso da análise.

[0370] Fase Móvel B: Fase Móvel B foi preparada transferindo-se 1,0 ml de ácido fórmico (Sigma Aldrich: 56302) para uma garrafa de meio de 2 I. 1 I de metanol de grau HPLC (Millipore: AX-0145P) foi, então, medido em um cilindro volumétrico e o conteúdo transferido para a garrafa de meio de 2 I. Finalmente, 630,6 mg de formato amônia foram, então, ponderados e também transferidos à garrafa de meio. A mistura na garrafa de meio foi agitada até que o conteúdo fosse completamente misturado. Fase Móvel B foi armazenada por menos de uma semana durante o curso da análise.

PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO RESERVA E PADRÕES DE CALIBRAGEM [0371] Padrões de calibragem individuais foram preparados para CBD. Uma “Solução Reserva” de CBD foi preparada primeiro ponderando-se 4 mg de CBD com uma balança analítica em um frasco de vidro. O frasco foi, então, tarado na balança e 4 ml de dimetilsulfóxido (“DMSO”) foram introduzidos no frasco de vidro com um pipetador. O frasco foi ponderado novamente. O frasco foi, então, removido da balança analítica e tampado. O frasco tampado passou em vórtex e foi sonicado com o uso de um banho de ultrassonicação até que o CBD fosse completamente dissolvido.

[0372] O procedimento acima foi usado para produzir uma solução reserva de 1 mg/ml para CBD. Padrões de calibragem adicionais foram preparados através de diluição em série. Em cada diluição em série, 300 μΙ do padrão de calibragem anterior foram diluídos com 1200 μΙ de DMSO. Oito padrões de calibragem foram preparados. A concentração de CBD em cada um dos padrões de calibragem é mostrada na Tabela 7 abaixo.

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TABELA 7: PADRÕES DE CALIBRAGEM E A CONCENTRAÇÃO CORRESPONDENTE DO CBD.

Ativo	CBD
Padrão de calibragem	Cone (pg/ml)
Solução Reserva	1000 pg/ml de Solução Reserva
Cal 2	200 pg/ml
Cal 3	40 pg/ml
Cal 4	8 pg/ml
Cal 5	1,6 pg/ml
Cal 6	0,32 pg/ml
Cal 7	0,064 pg/ml
Cal 8	0,0128 pg/ml

[0373] O CBD foi preparado primeiro em uma Solução Reserva. Padrões de calibragem separados foram, então, preparados para diluições em série de cinco vezes com DMSO. Padrões Cal3 a Cal8 foram usados para as curvas de calibragem.

PREPARAÇÃO DA SOLUÇÃO DE AMOSTRA [0374] As amostras de estudo foram coletadas durante os estudos de permeação. Nenhuma preparação adicional foi realizada nas amostras antes da análise.

PARÂMETROS CROMATOGRÁFICOS [0375] Um resumo dos detalhes do método é fornecido na Tabela 8 abaixo.

TABELA 8: PARÂMETROS CROMATOGRÁFICOS PARA DETECÇÃO DE CBD.

Instrumento:	1200-HPLC/UV/MSMS Xevo TQD
Coluna:	Perfuração estreita de Zorbax Eclipse PAH C18 RR

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	(2,1x100 mm, 3,5 um, 600 bar) Coluna de proteção: PAH 12,5x3,5 μιτι
Fase móvel:	A: Água com FA a 0,1%, 10 mM de NH4HCO2 B: Metanol com FA a 0,1%, 10 mM de NH4HCO2

Gradiente:	Tempo (minutos)	% de B
0	70%
1,0	70%
5,0	95%
7,0	95%
Pós-tempo	3min
Taxa de fluxo:	1,0 ml/min
Temperatura de coluna:	50°C
Detecção de MS:	ESI(+)-MRM: m/z 315,2 > 193,1 Energia de colisão: 20 V
Volume de injeção:	5μΙ
Diluente para padrões:	DMSO
Tempo de retenção:	CBD	~ 4,2 minutos

CÁLCULOS [0376] Após o teste de LC/MS ser concluído, as amostras foram analisadas com o uso do software Chemstation. As AUCs dos picos de CBD foram gravadas e convertidas em valores Dg/ml com o uso de uma curva de calibragem desenvolvida a partir dos valores de AUC dos padrões de calibragem e valores de concentração conhecidos. Esses valores pg/ml foram importados para a pasta de trabalho em Excel com resultados de estudo. Essas concentrações foram, então, multiplicadas pelo volume de receptor (3,3 ml) e divididas pela área de superfície da pele exposta ao fluido receptor (0,55 cm²)

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67/79 para uma quantidade acumulativa final em pg/cm². Para pontos no tempo de fluido receptor maiores que 4 h, esse valor pg/cm² foi corrigido para os volumes de alíquota de amostra que foram removidos para compensar a diluição provocada substituindo-se o volume de amostra por solução de tampão fresca. Como exemplo, para o segundo ponto no tempo em 10 h, o fator de diluição (300 pl de alíquota/3,3 ml de volume de receptor ou 1/11) é multiplicado pelo valor pg/cm² calculado para o ponto no tempo de 4 h, o resultado disso é, então, adicionado à concentração em pg/cm² que é calculada com o uso do valor de AUC de 10 h. Equação 1 resume o valor de correlação para o efeito de diluição.

[0377] Equação n^s 1A (Correção de diluição):

Quantidade acumulativa (em μg cm~²) = , . _r,„ , . _r,„ , . x. - x volume de amostra. ,, (AUC+y(AUCs de pontos de tempo anteriores)x—;----3-------—)xvol.de receptor _________________________________________' colume de receptor'___________^r([ilegível]xárea de superfície)

FLUIDO RECEPTOR [0378] O fluido receptor (o “Fluido Receptor”) consistiu em solução salina tamponada com fosfato (“PBS”), obtida junto à Quality Biologicals com 0,01% em peso de NaN₃ (adicionado como um conservante), 4% em peso de hidroxipropil-3-ciclodextrina (adicionada para aumentar a solubilidade dos Princípios Ativos) e 1% em peso de Brij 020. A PBS foi fornecida como concentração 10X e foi diluída a concentração 1X antes do estudo adicionando-se volumetricamente água destilada a uma razão entre água e PBS concentrada de 9:1. A solubilidade de CBD no Fluido Receptor foi anteriormente medida como sendo ~ > 50 pg/ml e foi determinada como sendo suficiente para manter as condições sink por todo 0 estudo.

[0379] Após a mistura do Fluido Receptor, a desgaseificação do Fluido Receptor foi realizada de acordo com 0 Procedimento Operacional Padrão de Tioga (“SOP”) SOP Lab.007.1 ‘Degassing of receptor fluid for diffusion studies’. O Fluido Receptor foi filtrado através de uma membrana de 0,2 pm ZapCap CR sob vácuo; 0 Fluido Receptor, assim filtrado, foi agitado por mais 20 minutos sob vácuo.

PREPARAÇÃO DE PELE [0380] Pele de cadáver humana do NYFFSB foi preparada conforme segue antes da montagem das células de difusão.

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68/79 [0381] · O pedaço de pele de cadáver foi removido do congelador e deixado descongelar numa Capela de biossegurança por 30 minutos. Antes da abertura da embalagem, uma inspeção visual foi usada para confirmar que o pedaço de pele foi completamente descongelado.

[0382] · O pedaço da pele de cadáver foi removido da embalagem e colocado num banho de água destilada por 30 segundos para remover por lavagem quaisquer crioprotetores da pele. A pele foi, então, removida do banho de água e colocada numa Capela de biossegurança. A superfície exterior da pele foi secada mediante pequenas batidas com um KimWipe, aspergida com PBS fresca e, então, secada mediante pequenas batidas novamente.

MONTAGEM DAS CÉLULAS DE DIFUSÃO DO TIPO FRANZ [0383] FDCs de vidro com um volume de receptor de 3,3 ml e área de difusão de 0,55 cm², fabricadas de modo personalizado às especificações de Tioga, foram usadas. Uma vez que a pele foi descongelada e lavada, as FDCs foram preparadas da seguinte forma:

[0384] · Os poços receptores foram preenchidos com

Fluido Receptor desgaseificado com o uso de uma pipeta.

[0385] · Uma barra de agitação magnética revestida com Teflon com diâmetro de 6 mm por 3 mm foi introduzida em cada poço receptor.

[0386] · Os pedaços de pele de cadáver descongelados e lavados foram examinados e apenas áreas de espessura igual e sem nenhum dano à superfície visível foram usadas.

[0387] · O pedaço de pele foi cortado em quadrados de aproximadamente 2 cm x 2 cm com o uso de tesoura de pele. Os tamanhos de quadrado foram ajustados conforme necessário de acordo com o formato e as dimensões do pedaço de pele, mas foram selecionados para serem aproximadamente uniformes em tamanho dentre todas as FDCs.

[0388] · Um pedaço de pele foi centralizado em cada compartimento doador invertido, com o lado do estrato córneo (“SC”) que faz

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69/79 contato com o compartimento doador.

[0389] · Os compartimentos de poço doador e receptor foram, então, alinhados e presos em conjunto com um grampo de compressão, garantindo que os pedaços de pele foram centralizados entre os poços doador e receptor.

[0390] · Fluido Receptor adicional foi adicionado conforme necessário. Bolhas de ar no poço receptor, se houver, foram removidas inclinando-se o conjunto de FDC de modo que o ar escape ao longo da porta de amostra. Os poços receptores foram preenchidos com aproximadamente 3,3 ml de Fluido Receptor.

[0391] · As FDCs montadas foram colocadas em aquecedores de bloco seco de agitação que foram preaquecidos até 32 °C. O Fluido Receptor foi continuamente agitado por meio da barra de agitação magnética.

[0392] · Após 20 minutos, a superfície da pele em cada

FDC foi examinada. Se a pele parecesse úmida ou mostrasse sinais de suor, a célula era descartada.

[0393] · Aproximadamente 24 FDCs foram montadas a partir do pedaço de pele.

VERIFICAÇÃO DE INTEGRIDADE DE MEMBRANA [0394] Uma vez que as FDCs foram montadas, a integridade de barreira dos pedaços de pele foi testada antes da aplicação dos artigos de teste por uma medição do fluxo transdérmico de água tritiada de acordo com Tioga SOP Lab.011.1, conforme descrito a seguir:

[0395] *Em 10 ml de água desionizada (“Dl”) foram introduzidos 25 μΙ de água 1mCi/ml (a amostra resultante foi chamada “Água Tritiada”).

[0396] *Uma alíquota de 150 μΙ de Água Tritiada foi introduzida em cada poço doador de FDC.

[0397] «Após 10 minutos, a Água Tritiada foi removida de cada poço doador de FDC com o uso de uma pipeta e a superfície da pele secada mediante pequenas batidas com o uso de um KimWipe.

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70/79 [0398] ·Ο poço receptor de cada FDC foi agitado por mais 1 hora após a Água Tritiada ter sido removida de cada poço doador.

[0399] «Após a 1 hora de agitação, uma alíquota de 300 pl foi extraída de cada poço receptor de FDC e colocada num poço numa placa de microtitulação.

[0400] *600 pl de coquetel de cintilação (Ultima Gold junto à Perkin Elmer) foram, então, adicionados a cada alíquota da amostra na placa de microtitulação.

[0401 ] ·Ο teor de trítio (³H) de cada alíquota da amostra foi medida com o uso de um contador de cintilação líquido (“LSC” - PerkinElmer MicroBeta TriLux 1450).

[0402] «Após a análise por LSC ter sido concluída, os resultados foram analisados. Quaisquer FDCs mostrando fluxo de água anormalmente alto foram descartadas.

[0403] *As FDCs restantes foram classificadas de acordo com as magnitudes dos valores de fluxo de água tritiada medidos. Os artigos de teste foram, então, atribuídos à batelada de FDCs de modo que as réplicas para cada artigo de teste sejam, cada uma, aplicadas a um pedaço de pele com valores de fluxo de água tritiada médios quase equivalentes. A classificação dos pedaços de pele foi executada separadamente para cada substrato.

[0404] ·Ο volume inteiro do Fluido Receptor foi removido de cada FDC e substituído por Fluido Receptor fresco.

[0405] *As FDCs foram finalmente colocadas em aquecedores de bloco seco preaquecido.

PROCEDIMENTO DE APLICAÇÃO DE ARTIGO DE TESTE [0406] Após os testes de integridade de membrana terem sido concluídos e as células apropriadamente classificadas, as amostras dos artigos de teste foram, então, aplicadas ao estrato córneo da pele. Um regime de dosagem única foi usado para este estudo. As células doadoras foram deixadas destampadas durante o experimento. A dose do Princípio Ativo aplicada por célula e formulação correspondente é mostrada na Tabela 9 abaixo.

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TABELA 9: DOSE DE CBD POR CÉLULA PARA OS ARTIGOS DE TESTE APLICADOS.

Braço de Estudo	Formulação	Dose de formulação aplicada por célula	Dose de CBD
1	A: 2,5% em peso de canabidiol	5pl	173,9 pg/cm²
2	B: 5,0% em peso de canabidiol	5pl	340,9 pg/cm²
3	C: 2,5% em peso de canabidiol	5μΙ	173,9 pg/cm²
4	D: 5,0% em peso de canabidiol	5μΙ	340,9 pg/cm²

[0407] A dose assume uma gravidade específica de 0,75 para as formulações e também assume que 100% dos 5 pl aplicados da formulação permanecem na pele após o espalhamento da formulação através da superfície da pele com o uso de uma haste de vidro.

[0408] As células FDC não dosadas de “branco” foram também estabelecidas para teste de ruído de sinal de fundo. O ruído de fundo medido a partir destas células de “branco” tinha AUC desprezível para CBD.

AMOSTRAGEM DE FLUIDO RECEPTOR [0409] Com o uso de uma seringa injetora do tipo Hamilton graduada, uma alíquota de 300 μΙ foi extraída da porta de amostragem de cada FDC em cada uma dentre 4, 10, 24 e 48 horas. O Fluido Receptor fresco foi adicionado a cada poço receptor para substituir o volume do fluido extraído. Cada alíquota extraída foi introduzida num poço numa placa de microtitulação de 96 poços.

[0410] As amostras foram armazenadas num refrigerador a 4 a 8 °C antes da análise por LC/MS. As amostras foram analisadas dentro de 5 dias de coleta.

EXTRAÇÃO DE PELE

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72/79 [0411] Em 48 horas, uma alíquota de 200 ul de 50% em volume/50% em volume de água/etanol foi dispensada no compartimento doador de cada FDC. Esta “solução de lavagem” foi deixada assentar por 5 minutos, após os quais, a mesma foi removida. A pele foi, então, secada mediante pequenas batidas três vezes com fita de celofane, cada remoção por fita consistindo em aplicar um pedaço de fita de celofane à pele com leve pressão e descolamento da fita, removendo, assim, sistematicamente as camadas mais superiores do estrato córneo. As tiras de fita foram descartadas.

[0412] Após a remoção por fita ter sido concluída, a pele restante foi dividida em compartimentos epidérmicos e dérmicos com o uso de um par de espátulas. Se necessário, a pele foi colocada numa placa quente definida a 60 °C por um minuto para ajudar a facilitar a separação da pele. Os compartimentos epidérmicos e dérmicos foram, então, colocados separadamente em frascos de vidro, nos quais, 3 ml de DMSO foram adicionados para extrair o CBD do tecido. Os pedaços de pele foram, então, incubados a 40 °C por 24 horas com agitação suave. Após o período de incubação de 24 horas, as amostras foram coletadas do solvente de extração e analisadas por meio de detecção por LC/MS.

ANÁLISES DE AMOSTRAS [0413] As amostras extraídas dos poços receptores foram, então, analisadas com o uso do método MS descrito acima. As concentrações de CBD foram avaliadas e relatadas em cada caso.

RESULTADOS [0414] A dose acumulada de CBD em cada um dos pontos de tempo é mostrada nas Figuras 1 e 2.

TABELA 10: DOSE ACUMULADA TOTAL (EM pg/cm²) DE CBD ENTREGUE AO LONGO DO TEMPO.

Dose entregue (pg/cm²)
Tempo (h)	A: 2,5% em peso de canabidiol	B: 5,0% em peso de canabidiol	C: 2,5% em peso de canabidiol	D: 5,0% em peso de canabidiol

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4	0,005	0,015	0,022	0,016
10	0,015	0,049	0,013	0,048
24	0,049	0,133	0,055	0,115
48	0,122	0,278	0,157	0,263
Epiderme	24,921	44,884	22,641	37,156
Derme	6,283	8,408	7,739	5,474
Tempo (h)	Erro Padrão	Erro Padrão	Erro Padrão	Erro Padrão
4	0,002	0,006	0,000	0,004
10	0,004	0,013	0,002	0,007
24	0,007	0,028	0,007	0,018
48	0,018	0,044	0,028	0,043
Epiderme	4,777	4,648	4,886	3,111
Derme	2,187	2,023	1,055	1,395

[0415] A entrega percentual de CBD (levando em consideração a dose aplicada de 5 pl e a concentração formulada de CBD na formulação) em cada um dos pontos de tempo é mostrada nas Figuras 3 e 4.

TABELA 11: ENTREGA PERCENTUAL DE CBD ENTREGUE AO LONGO DO

TEMPO.

Porcentagem de Entrega
Tempo (h)	A: 2,5% em peso de canabidiol	B: 5,0% em peso de canabidiol	C: 2,5% em peso de canabidiol	D: 5,0% em peso de canabidiol
4	0,003	0,004	0,001	0,005
10	0,009	0,014	0,007	0,014
24	0,029	0,039	0,032	0,034

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48	0,72	0,081	0,092	0,077
Epiderme	14,620	13,166	13,283	10,899
Derme	3,686	4,540	7,739	1,606
Tempo (h)	Erro Padrão	Erro Padrão	Erro Padrão	Erro Padrão
4	0,001	0,002	0,000	0,001
10	0,002	0,004	0,001	0,002
24	0,004	0,008	0,004	0,005
48	0,010	0,013	0,017	0,013
Epiderme	2,802	1,363	2,866	0,913
Derme	1,283	0,593	0,619	0,409

[0416] A entrega percentual assume uma gravidade específica de 0,75 e que 100% da dose aplicada de 5 pl permanece na pele após o espalhamento da formulação com a haste de vidro. A entrega percentual leva em consideração as concentrações variadas de CBD presentes em cada formulação.

[0417] O fluxo de CBD entre cada um dos pontos de tempo é mostrado na Figura 5.

TABELA 12: FLUXO DE CBD AO LONGO DO TEMPO (EM pg/cm2/h).

Fluxo (pg/cm²/h)
Tempo (h)	A: 2,5% em peso de canabidiol	B: 5,0% em peso de canabidiol	C: 2,5% em peso de canabidiol	D: 5,0% em peso de canabidiol
0-4	0,00134	0,00381	0,00058	0,00390
4-10	0,00161	0,00563	0,00172	0,00534
10-24	0,0244	0,00597	0,00300	0,00482
24-48	0,00305	0,00604	0,00427	0,00616

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Tempo (h)	Erro Padrão	Erro Padrão	Erro Padrão	Erro Padrão
0-4	0,00041	0,00155	0,00010	0,00105
4-10	0,00035	0,00123	0,00022	0,00091
10-24	0,00028	0,00110	0,00045	0,00091
24-48	0,0056	0,00069	0,00092	0,00116

[0418] A dose acumulada de CBD na epiderme e derme foi também calculada como pg de CBD entregue por grama de tecido. Este cálculo presume urn peso de 10 mg para o tecido epidérmico e 40 mg para tecidos dérmicos (estes valores são baseados nos valores médios observados em experimentos anteriores). Estes valores são mostrados na Figura 6.

TABELA 13: DOSE ACUMULADA TOTAL NA PELE (EM pg/grama DE TECIDO) DE CBD ENTREGUE EM 48 HORAS.

Entrega à Pele (pg/g)
Tempo (h)	A: 2,5% em peso de canabidiol	B: 5,0% em peso de canabidiol	C: 2,5% em peso de canabidiol	D: 5,0% em peso de canabidiol
Epiderme	1370,66	2468,64	1245,24	2043,60
Derme	86,39	115,60	106,41	75,26
Tempo (h)	Erro Padrão	Erro Padrão	Erro Padrão	Erro Padrão
Epiderme	262,71	255,62	268,71	171,11
Derme	30,08	27,81	14,51	19,18

[0419] Um teste T bicaudal com variância desigual foi usado para avaliar os conjuntos de dados de CBD ao longo do tempo. O teste T comparou os conjuntos de dados transdérmicos em 24 horas e 48 horas e os valores epidérmicos e dérmicos.

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TABELA 14: UM TESTE T BICAUDAL COM VARIÂNCIA DESIGUAL FOI FEITO COMPARANDO-SE OS CONJUNTOS DE DADOS DE CBD EM 24 E 48 HORAS, MAIS A CONCENTRAÇÃO EPIDÉRMICA E DÉRMICA (OS RESULTADOS MOSTRADOS SÃO VALORES P).

Teste T por 24 h (valores de probabilidade)
Formulação	A: 2,5% em peso de canabidiol	B: 5,0% em peso de canabidiol	C: 2,5% em peso de canabidiol	D: 5,0% em peso de canabidiol
A: 2,5% em peso de canabidiol	1
B: 5,0% em peso de canabidiol	0,040	1
C: 2,5% em peso de canabidiol	0,613	0,049	1
D: 5,0% em peso de canabidiol	0,016	0,617	0,022	1
Teste T por 48 h (valores de probabilidade)
Formulação	A: 2,5% em peso de canabidiol	B: 5,0% em peso de canabidiol	C: 2,5% em peso de canabidiol	D: 5,0% em peso de canabidiol
A: 2,5% em peso de canabidiol	1
B: 5,0% em peso de	0,021	1

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canabidiol
C: 2,5% em peso de canabidiol	0,333	0,056	1
D: 5,0% em peso de canabidiol	0,027	0,820	0,080	1
Teste T para Epiderme (valores de probabilidade)
Formulação	A: 2,5% em peso de canabidiol	B: 5,0% em peso de canabidiol	C: 2,5% em peso de canabidiol	D: 5,0% em peso de canabidiol
A: 2,5% em peso de canabidiol	1
B: 5,0% em peso de canabidiol	0,013	1
C: 2,5% em peso de canabidiol	0,745	0,008	1
D: 5,0% em peso de canabidiol	0,062	0,201	0,035	1
Teste T para Derme (valores de probabilidade)
Formulação	A: 2,5% em peso de canabidiol	B: 5,0% em peso de canabidiol	C: 2,5% em peso de canabidiol	D: 5,0% em peso de canabidiol
A: 2,5% em	1

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peso de canabidiol
B: 5,0% em peso de canabidiol	0,492	1
C: 2,5% em peso de canabidiol	0,567	0,777	1
D: 5,0% em peso de canabidiol	0,763	0,263	0,227	1

[0420] Com base nos resultados da análise por teste T, foi observado que A: 2,5% em peso de canabidiol e B: 5,0% em peso de canabidiol foram estatisticamente diferentes em 24 e 48 horas e na epiderme com mais do que 95% de confiança (os valores p são 0,040, 0,021 e 0,013, respectivamente). Os valores dérmicos para A: 2,5% em peso de canabidiol e B: 5,0% em peso de canabidiol não foram estatisticamente diferentes com um valor p de 0,492.

[0421] Com base nos resultados da análise por teste T, foi também observado que C: 2,5% em peso de canabidiol e D: 5,0% em peso de canabidiol foram estatisticamente diferentes em 24 e 48 horas e na epiderme com mais do que 90% de confiança (os valores p são 0,022, 0,080 e 0,035, respectivamente). Os valores dérmicos para C: 2,5% em peso de canabidiol e D: 5,0% em peso de canabidiol não foram estatisticamente diferentes com um valor pde 0,227.

[0422] Finalmente, com base nos resultados da análise por teste T, não houve diferenças estatisticamente significativas entre A: 2,5% em peso de canabidiol e C: 2,5% em peso de canabidiol ou entre B: 5,0% em peso de canabidiol e D: 5,0% em peso de canabidiol. Estes dados sugerem que não há nenhuma diferença significativa nos parâmetros de fluxo entre as duas

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79/79 formulações de CBD diferentes.

[0423] A partir dos Exemplos anteriores, espera-se que o uso de canabinoides, tais como canabidiol em conformidade com a presente invenção, possa entregar quantidades aumentadas de canabidiol na epiderme e derme e ser usado para tratar e/ou melhorar a cura de afecções de pele inflamatórias. Geralmente, o tratamento em conformidade com a presente invenção resultará num tempo de cura.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica que compreende um canabinoide e um siloxano caracterizada pelo fato de que o canabinoide é dissolvido na composição.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o canabinoide é canabidiol.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição é para aplicação tópica.
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o siloxano:

a) contém 2 ou 3 átomos de silício;

b) tem um nível de volatilidade cerca de igual ao do álcool isopropílico; e/ou

c) é selecionado do grupo que consiste em: hexametildissiloxano, octametiltrissiloxano e combinações dos mesmos.
5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um solvente residual.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o solvente residual é selecionado do grupo que consiste em: alquil polipropileno glicol / éter de polietileno glicol (alquil PEG/éter de PPG) e/ou álcool graxo.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o alquil PEG/éter de PPG:

a) tem um comprimento de cadeia de PEG/PPG entre 10 a 50 unidades de PG e um componente éter de entre 2 a 20 carbonos, em que a soma das unidades de PG e os carbonos do componente éter está entre 20 e 60;

b) tem uma baixa volatilidade, visto que menor do que

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5% evaporaria em temperatura de pele por 24 horas;

c) é um líquido a cerca de 30°C, ou menos; e/ou

d) é selecionado do grupo que consiste em: éteres de polipropileno glicol de álcool estearílico e álcool butílico.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a quantidade relativa de alquil PEG/éter de PPG é:

a) selecionada do grupo a seguir: pelo menos 1% em p/p, pelo menos 2% em p/p, pelo menos 3% em p/p, pelo menos 4% em p/p, e pelo menos 5% em p/p; e/ou

b) uma concentração máxima de 50% em p/p; ou

c) uma concentração máxima de 80% em p/p.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o álcool graxo:

a) tem uma baixa volatilidade, visto que menor do que 5% evaporaria em temperatura de pele por 24 horas;

b) é um álcool graxo C12-22 e/ou

c) é um líquido a cerca de 30°C, ou menos.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que 0 álcool graxo é selecionado do grupo que consiste em: álcool oleílico, álcool isoestearílico, álcool octildodecílico e álcool 2-hexil decílico.
11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um álcool de baixo peso molecular.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que 0 álcool de baixo peso molecular:

a) é um líquido em temperaturas ambientes;

b) tem um nível de volatilidade cerca de igual ao do

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3/4 álcool isopropílico; e/ou

c) é selecionado do grupo que consiste em: C2-6 álcoois, e combinações dos mesmos; ou

d) é selecionado do grupo que consiste em: C2-4 álcoois, e combinações dos mesmos.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que 0 álcool é selecionado do grupo que consiste em: álcool etílico, n-propanol, álcool isopropílico e combinações dos mesmos.
14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a concentração de canabinoide na composição tópica é selecionada do grupo que consiste em: pelo menos 2% em p/p, pelo menos 3% em p/p, pelo menos 4% em p/p, pelo menos 5% em p/p, pelo menos 6% em p/p, pelo menos 7% em p/p, pelo menos 8% em p/p, pelo menos 9% em p/p, pelo menos 10% em p/p, pelo menos 11 % em p/p, pelo menos 12% em p/p, pelo menos 13% em p/p, pelo menos 14% em p/p e pelo menos 15% em p/p.
15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a concentração de canabinoide na composição tópica é selecionada do grupo que consiste em: pelo menos 20% em p/p, pelo menos 30% em p/p, pelo menos 40% em p/p, pelo menos 50% em p/p, pelo menos 60% em p/p, pelo menos 70% em p/p, pelo menos 80% em p/p, pelo menos 90% em p/p, pelo menos 95% em p/p, e pelo menos 99% em p/p.
16. Método para tratar ou prevenir uma afecção de pele inflamatória num paciente que necessita de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que 0 método compreende administrar de modo tópico uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores.
17. Uso de um canabinoide e um siloxano para a

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4/4 fabricação de uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que é para a prevenção ou tratamento de afecção de pele inflamatória num paciente que necessita do mesmo.
18. Uso de uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que é para a prevenção ou tratamento de afecção de pele inflamatória.