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BR112019011825A2 - composto, enantiômero isolado, composição farmacêutica, método para inibir a atividade do transportador de monocarboxilato mct4, ou um mutante do mesmo, em uma amostra biológica, método para inibir a atividade do transportador de monocarboxilato mct4, ou um mutante do mesmo, em relação ao transportador de monocarboxilato mct1, ou um mutante do mesmo, em um paciente, método para tratar um distúrbio mediado por transportador de monocarboxilato mct4 em um sujeito que necessite do mesmo, uso de um composto e método para obter um efeito em um paciente - Google Patents

composto, enantiômero isolado, composição farmacêutica, método para inibir a atividade do transportador de monocarboxilato mct4, ou um mutante do mesmo, em uma amostra biológica, método para inibir a atividade do transportador de monocarboxilato mct4, ou um mutante do mesmo, em relação ao transportador de monocarboxilato mct1, ou um mutante do mesmo, em um paciente, método para tratar um distúrbio mediado por transportador de monocarboxilato mct4 em um sujeito que necessite do mesmo, uso de um composto e método para obter um efeito em um paciente Download PDF

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BR112019011825A2
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BR
Brazil
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alkyl
cancer
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Application number
BR112019011825A
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Romero Donna
M Mccall John
Kenneth Parnell Mark
Original Assignee
Vettore Llc
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Publication date
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Abstract

são revelados no presente documento compostos e composições úteis no tratamento de doenças mediadas por mct4, como doenças inflamatórias e proliferativas, que têm a estrutura da fórmula i: (i) também são fornecidos métodos para inibição da atividade de mct4 em um sujeito humano ou animal.

Description

COMPOSTO, ENANTIÔMERO ISOLADO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA INIBIR A ATIVIDADE DO TRANSPORTADOR DE MONOCARBOXILATO MCT4, OU UM MUTANTE DO MESMO, EM UMA AMOSTRA BIOLÓGICA, MÉTODO PARA INIBIR A ATIVIDADE DO TRANSPORTADOR DE MONOCARBOXILATO MCT4, OU UM MUTANTE DO MESMO, EM RELAÇÃO AO TRANSPORTADOR DE MONOCARBOXILATO MCT1, OU UM MUTANTE DO MESMO, EM UM PACIENTE, MÉTODO PARA TRATAR UM DISTÚRBIO MEDIADO POR TRANSPORTADOR DE MONOCARBOXILATO MCT4 EM UM SUJEITO QUE NECESSITE DO MESMO, USO DE UM COMPOSTO E MÉTODO PARA OBTER UM EFEITO EM UM PACIENTE [001] Este pedido reivindica o beneficio de prioridade do Pedido Provisório dos Estados Unidos n° 62/433.113, depositado em 12 de dezembro 2016, cujo conteúdo está incorporado a titulo de referência tal como se fosse escrito aqui em sua totalidade.
[002] São reveladas no presente documento novas composições e compostos heterociclicos e sua aplicação como produtos farmacêuticos para o tratamento de doenças. Também são fornecidos métodos para inibição da atividade de MCT4 em um sujeito humano ou animal para o tratamento de doenças como câncer.
[003] A exportação de ácido láctico de células glicoliticas é tipicamente mediada pelo transportador de monocarboxilato MCT4. MCT4 exibe afinidade fraca para lactato (Km = 28 mM) acoplado a uma taxa de turnover alta, permitindo a rápida exportação de grandes quantidades de ácido láctico. A expressão de MCT4 é normalmente limitada a tecidos altamente glicoliticos como fibras de músculo brancas, linfócitos, astrócitos e células de Sertoli. Apesar de MCT4 estar ausente na maioria dos tecidos normais, a expressão de MCT4 é altamente
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2/413 regulada de modo ascendente e se correlaciona com sobrevivência insatisfatória, em muitas indicações de câncer, incluindo câncer colorretal, glioma, câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama triplo-negativo, câncer de próstata, câncer de pulmão com mutante KRAS, câncer de figado e câncer de rim.
[004] A correlação de expressão de MCT4 e resultado de câncer insatisfatório parece ser de consequência funcional significativa em múltiplos modelos de câncer. A expressão estável de MCT4 é altamente tumorigênica em um modelo de xenoenxerto de fibroblasto transformado com Ras e com respiração deficiente. Por outro lado, o silenciamento de MCT4 desacelera ou extirpa o crescimento de tumor em modelos de xenoenxerto de câncer de mama, câncer colorretal e glioma. A expressão de MCT4 é necessária para angiogênese mediada por IL-8 citoquina inflamatória em modelos de xenoenxerto de câncer de mama e cólon. MCT4 também tem sido mostrado como desempenhando funções importantes em migração, invasão de célula de câncer e diversos aspectos do efeito de Warburg (por exemplo, proliferação em glicose, acidificação extracelular e secreção de lactato).
[005] A inibição de exportação de ácido láctico mediada por MCT4 pode ser uma estratégia eficaz para prejudicar o efeito de Warburg em câncer. Infelizmente, não foram descritos inibidores de MCT4 seletivos e potentes. Os inibidores de MCT4 moderados a fracos são conhecidos (por exemplo, floretina e CC-CN-4-OH-cinamato) ; entretanto, esses compostos inibem de forma promiscua vários outros transportadores, incluindo MCT1.
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3/413 [006] Dessa forma, há uma necessidade por inibidores de MCT4 seletivos e potentes para uso no tratamento ou prevenção de câncer.
DESCRIÇÃO DETALHADA [007] Foram revelados compostos e composições farmacêuticas inovadores, dentre os quais alguns mostraram inibir MCT4, juntamente com métodos para sintetizar e usar os compostos, incluindo métodos para o tratamento de doenças mediadas por MCT4 em um paciente mediante a administração dos compostos.
[008]
E fornecido um composto da Fórmula estrutural I [009] [010]
Ά3 ou um sal do mesmo, em que:
A1
A2 e
A3 são independentemente escolhidos dentre
N e C, em que pelo menos um dentre A1, A2 e
A3 é N;
[011] L é escolhido dentre uma ligação, metileno e etileno;
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4/413
Ο »0>An^S02CH3 e R5 R4 H ;
[013] X é H ou nulo, ou é escolhido dentre alquenilamino, alquila, aminoalquenila e aminoalquila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R1;
[014] Y é escolhido dentre alquenila, alquenilamino, alquila, aminoalquenila, aminoalquila, arila, arilmetila, arilamino, ariloxi, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R2, ou [015] X e Y juntamente com o átomo ao qual estão ligados podem formar um anel arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R7; e [016] Z é escolhido dentre alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos R3;
[017] cada R1 é independentemente escolhido dentre alquila, alquenila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, amino, carboxamide, sulfonamide, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, arila, heteroarila;
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5/413 [018] cada R2 é independentemente escolhido dentre alquila, alquenila, alcóxi, alcóxialquila, alquiltio, haloalquila, haloalcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilmetoxi, heterocicloalquilmetoxi, amino, aminoalquila, carboxamido, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, ou [019] dois R2, juntamente com os átomos intervenientes, formam um anel cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros;
[020] cada R3 é independentemente escolhido dentre alquila, alquenila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, cicloalcóxi, amino, aminoalquila, carboxamido, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e é opcionalmente substituído por um a três grupos R8, ou [021] dois R3, juntamente com os átomos intervenientes, formam um anel cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros;
[022] R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre H e Cl-C6alquila, em que R4 e R5 compreendem, em conjunto, não mais que 6 carbonos, ou [023] R4 e R5, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros;
[024] R6 é escolhido dentre H e Cl-C4alquila;
[025] cada R7 é independentemente escolhido dentre alquila, alquenila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, amino, carboxamido, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, arila e heteroarila; e
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6/413 [026] cada R8 é independentemente escolhido dentre ciano, halo, hidroxi e oxo.
[027] Determinados compostos revelados no presente documento possuem atividade de inibição de MCT4 útil e podem ser usados no tratamento ou profilaxia de uma doença ou afecção em que MCT4 exerce um papel ativo. Assim, em um aspecto amplo, certas modalidades também fornecem composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos revelados no presente documento juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável, assim como métodos para produzir ou usar os compostos e as composições. Certas modalidades fornecem métodos para inibir MCT4. Outras modalidades fornecem métodos para tratar um distúrbio mediado por MCT4 em um paciente que precisa de tal tratamento que compreendem administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente invenção. É também fornecido o uso de determinados compostos revelados no presente documento para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou afecção aliviada pela inibição de MCT4.
[028] Em certas modalidades, X é escolhido dentre alquenilamino, alquila, aminoalquenila, aminoalquila e H; e Y é escolhido dentre alquenila, alquenilamino, alquila, aminoalquenila, aminoalquila, arila, cicloalquila e heteroarila.
[029] Em certas modalidades, X e Y juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila.
[030] Em certas modalidades, exatamente dois dentre A1, A2 e A3 são N.
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7/413 [031]
Em certas modalidades exatamente um dentre
A1, A2 e
A3
N.
é N.
[032]
Em certas modalidades, A1 e A2 são C; e A3 [033]
Em certas modalidades, X é hidrogênio.
Em certas modalidades
W é escolhido [034]
OH
OH
Ο
Ο
nh2 r5 r4
Ο
or6 r5 r4 dentre
r5 r4 [035] certas modalidades
W é escolhido dentre
OH
Em
OH
O
O
OR6 r5 r4 [036]
Em certas modalidades, W [037]
Em certas modalidades escolhido dentre arila heteroarila qualquer um dos quais e opcionalmente substituído por um a três grupos R2.
[038]
Em certas modalidades escolhido dentre fenila tienila tiazolila quinolinila isoquinolinila, cinolinila, indazolila e indolila.
[039]
Em certas modalidades é escolhido dentre quinolinila isoquinolinila, cinolinila indazolila e indolila.
[040]
Em certas modalidades é escolhido dentre fenila, tienila e thiazolila.
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8/413 [041] Em certas modalidades, Z é escolhido dentre fenila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, indazolila e indolila.
[042] Em certas modalidades, Z é escolhido dentre fenila e piridinila.
[043] Em certas modalidades, cada R2 é independentemente escolhido dentre alquenila, alcóxi, alcóxialquila, cicloalcóxi, cicloalquilmetoxi, haloalcóxi, alquila, arila, halo, heteroarila e haloalquila.
[044] Em certas modalidades, cada R2 é independentemente escolhido dentre alcóxi, alcóxialquila, cicloalcóxi, cicloalquilmetoxi, haloalcóxi, alquila, halo e haloalquila.
[045] Em certas modalidades, dois R2, juntamente com os átomos intervenientes, formam um anel heterocicloalquila ou cicloalquila com 5 a 7 membros.
[046] Em certas modalidades, cada R3 é independentemente escolhido dentre alquenila, alcóxi, alquila, arila, halo, heteroarila e haloalquila.
[047] Em certas modalidades, cada R3 é independentemente escolhido dentre alcóxi, alquila, arila e heteroarila.
[048] Em certas modalidades, , dois R3, juntamente
com os átomos intervenientes, formam um anel
heterocicloalquila ou cicloalquila com 5 a 7 membros
[049] Em certas modalidades , cada R3 é alcóxi.
[050] Em certas modalidades , cada R3 é metoxi.
[051] Em certas modalidades , cada R3 é halo.
[052] Em certas modalidades, cada R3 é
independentemente selecionado dentre F, Br e I.
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9/413 [053] Em certas modalidades, cada R3 é F.
[054] Em certas modalidades, R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre H e Cl-C2alquila.
[055] Em certas modalidades, R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre H e metila.
[056] Em certas modalidades, R4 e R5, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila ou cicloalquila com 3 a 7 membros.
[057] Em certas modalidades, R6 é escolhido
dentre H e Cl-C2alquila •
[058] Em certas modalidades, R6 é escolhido
dentre H e metila.
[059] Em certas modalidades, cada R7 é
independentemente escolhido dentre alquila, alcóxi,
haloalquila, haloalcóxi, amino, carboxamide, halo, ciano,
hidroxi, cicloalquila, arila e heteroarila.
[060] Em certas modalidades, cada R7 é
independentemente escolhido dentre alquila e alcóxi.
[061] [062] Em certas modalidades, os compostos têm a fórmula estrutural Ia:
W
z (Ia) [063] ou um sal ou tautômero dos mesmos, em que:
[064] A5 é escolhido dentre C-X e N;
[065] A6 é escolhido dentre C-Y e N;
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10/413
[066] e A7 e A8 são escolhidos dentre as
seguintes combinações:
[067] A7 é C e A8 é NH, ou
[068] A7 é N e A8 é N;
[069] em que pelo menos um dentre A5, A6 e A7 é
N;
[070] L é escolhido dentre uma ligação e metileno;
•Ã Μλ /7 0H [071] W é escolhido dentre OH , “— ,
O O
)^Xn,so2ch3
R5 R4 H [072] X é H, ou é escolhido dentre alquenilamino, alquila, aminoalquenila e aminoalquila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R1;
[073] Y é escolhido dentre alquenila, alquenilamino, alquila, aminoalquenila, aminoalquila, arila, cicloalquila e heteroarila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R2, ou [074] X e Y juntamente com o átomo ao qual estão ligados podem formar um anel arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R7; e [075] Z é escolhido dentre alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila,
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11/413 qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R3;
[076] cada R1 é independentemente escolhido dentre alquila, alquenila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, amino, carboxamido, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, arila, heteroarila;
[077] cada R2 é independentemente escolhido dentre alquila, alquenila, alcóxi, alcóxialquila, haloalquila, haloalcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilmetoxi, amino, carboxamido, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, arila e heteroarila;
[078] cada R3 é independentemente escolhido dentre alquila, alquenila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, amino, carboxamido, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, arila e heteroarila;
[079] R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre H e Ci-Cealquila, em que R4 e R5 compreendem, em conjunto, não mais que 6 carbonos;
[080] R6 é escolhido dentre H e Ci-C4alquila; e [081] cada R7 é independentemente escolhido dentre alquila, alquenila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, amino, carboxamido, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, arila e heteroarila.
[082] Em certas modalidades, os compostos têm a
Fórmula estrutural II:
L'z (II) [083] ou um sal do mesmo, em que:
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12/413 [084] L é escolhido dentre uma ligação e metileno;
O 7r^°'j^x'NH2 [085] W é escolhido dentre R5R4 r
[086] Y é escolhido dentre arila, arilmetila, arilamino, ariloxi, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R2;
[087] Z é escolhido dentre arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R3;
[088] cada R2 é independentemente escolhido dentre alquila, alcóxi, alcóxialquila, alquiltio, haloalquila, haloalcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilmetoxi, heterocicloalquilmetoxi, amino, aminoalquila, carboxamide, sulfonamide, halo, crane, hidroxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, ou [089] dois R2, juntamente com os átomos intervenientes, formam um anel cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros;
[090] cada R3 é independentemente escolhido dentre alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, cicloalcóxi, amino, aminoalquila, carboxamide, sulfonamide, halo, crane, hidroxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e é opcionalmente substituído por um a três grupos R8, ou
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13/413 [091] dois R3, juntamente com os átomos intervenientes, formam um anel cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros;
[092] R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre H e Cl-C6alquila, em que R4 e R5 compreendem, em conjunto, não mais que 6 carbonos e em que pelo menos um dentre R4 e R5 é Cl-C6alquila, ou [093] R4 e R5, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila ou cicloalquila com 3 a 7 membros;
[094] R6 é escolhido dentre H e Cl-C4alquila; e [095] cada R8 é independentemente escolhido dentre ciano, halo, hidroxi e oxo.
[096] Em certas modalidades da Fórmula estrutural II, [097] L é uma ligação; e [098] cada R2 é escolhido dentre alquenila, C2C6alcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilmetoxi, haloalcóxi, alquila, arila, halo, heteroarila e haloalquila.
[099] Em certas modalidades da Fórmula estrutural II, [0100] Z é escolhido dentre arila e heteroarila, cada uma das quais é substituída por um a três grupos R3;
[0101] cada R2 é escolhido dentre alquenila, C2C6alcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilmetoxi, haloalcóxi, alquila, arila, heteroarila e haloalquila; e [0102] cada R3 é independentemente escolhido dentre alquila, alquenila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, amino, carboxamide, sulfonamide, cicloalquila, arila e heteroarila.
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14/413 [0103] Em certas modalidades da Fórmula estrutural II, [0104] Y é heteroarila e é substituído por um a três grupos R2; e [0105] cada R2 é escolhido dentre alquenila, C2Cealcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilmetoxi, haloalcóxi, alquila, arila, halo, heteroarila e haloalquila.
[0106] Em certas modalidades da Fórmula estrutural II, [0107] Y é selecionado do grupo que consiste em furila, tienila, pirrolila, imidazolila e oxazolila, qualquer uma das quais é substituída por um a três grupos R2; e [0108] cada R2 é escolhido dentre alquenila, C2C6alcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilmetoxi, haloalcóxi, alquila, arila, halo, heteroarila e haloalquila.
[0109] Em certas modalidades da Fórmula estrutural II, pelo menos um dentre R4 e R5 é H.
[0110] Em certas modalidades da Fórmula estrutural II, exatamente um dentre R4 e R5 é H.
[0111] Em certas modalidades, os compostos têm a
Fórmula estrutural III:
R2b (ui) [0112] ou um sal do mesmo, em que:
[0113] L é escolhido dentre uma ligação e metileno;
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15/413 [0114] Z é escolhido dentre arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um ou dois grupos R3;
[0115] R2a e R2b são, independentemente, escolhidos dentre H, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilmetoxi, halo, cicloalquila e heterocicloalquila;
[0116] cada R3 é independentemente escolhido dentre alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, amino, aminoalquila, carboxamido, halo, ciano, hidroxi e cicloalquila e é opcionalmente substituído por um ou dois grupos R8;
[0117] R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre H e Cl-C6alquila, em que R4 e R5 compreendem, em conjunto, não mais que 6 carbonos e em que pelo menos um dentre R4 e R5 é Cl-C6alquila, ou [0118] R4 e R5, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila ou cicloalquila com 3 a 7 membros;
[0119] R6 é escolhido dentre H e metila; e [0120] cada R8 é independentemente escolhido dentre ciano, halo, hidroxi e oxo.
[0121] Em certas modalidades da Fórmula estrutural III, [0122] Z é escolhido dentre quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, indazolila e indolila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos R3; e [0123] cada R3 é independentemente escolhido dentre alquila, alquenila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi,
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 18/418
16/413 amino, carboxamido, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, arila e heteroarila.
[0124] Em certas modalidades da Fórmula estrutural III, Z é escolhido dentre alquila, cicloalquila e heterocicloalquila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos R3;
[0125] Em certas modalidades da Fórmula estrutural III, R2 é escolhido dentre alquenila, C2-C6alcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilmetoxi, haloalcóxi, alquila, arila, halo, heteroarila e haloalquila.
[0126] Em certas modalidades da Fórmula estrutural III, R2 é selecionado dentre alcóxi, alquila, halo, haloalquila e haloalcóxi.
[0127] Em certas modalidades da Fórmula estrutural III, cada R3 é independentemente escolhido dentre alquenila, alcóxi, alquila, amino, arila, halo, heteroarila e haloalquila; e [0128] Em certas modalidades da Fórmula estrutural III, Z é escolhido dentre alquila, cicloalquila e heterocicloalquila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos R3;
[0129] Em certas modalidades da Fórmula estrutural III, [0130] L é uma ligação;
[0131] Z é escolhido dentre arila e heteroarila, cada uma das quais é substituída por um a três grupos R3; e [0132] cada R3 é independentemente escolhido dentre alquenila, alcóxi, alquila, amino, flúor, bromo e iodo.
[0133] Em certas modalidades da Fórmula estrutural III,
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17/413 [0134] L é metileno;
[0135] Z é escolhido dentre arila e heteroarila, cada uma das quais é substituída por um a três grupos R3; e [0136] cada R3 é independentemente escolhido dentre alquenila, C2-C6alcóxi, C4-C8alquila, arila e iodo.
[0137] Em certas modalidades da Fórmula estrutural III, [0138] [0139]
L é uma ligação; e
Z é escolhido dentre piridin-3-ila e piridin-4-ila e é opcionalmente substituído por um a três grupos R3.
[0140] Em certas modalidades da Fórmula estrutural III, [0141] L é metileno; e [0142] Z é piridila e é opcionalmente substituído por um a três grupos R3.
[0143] Em certas modalidades da Fórmula estrutural III, [0144] L é metileno; e [0145] Z é piridila e é opcionalmente substituído por dois ou três grupos R3.
[0146] Em certas modalidades, os compostos têm a
Fórmula estrutural IV:
Z (IV) [0147] ou um sal do mesmo, em que:
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 20/418
18/413 [0148] L é escolhido dentre uma ligação e metileno;
à A /Γ 0H [0149] W é escolhido dentre OH , “— ,
O O
)^An,so2ch3
R5 R4 H [0150] Z é escolhido dentre alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R3;
[0151] cada R3 é independentemente escolhido dentre alquila, alquenila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, amino, carboxamide, sulfonamide, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, arila e heteroarila;
[0152] R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre H e Cl-C6alquila, em que R4 e R5 compreendem, em conjunto, não mais que 6 carbenes;
[0153] R6 é escolhido dentre H e Cl-C4alquila; e [0154] n é selecionado dentre 1, 2 e 3.
[0155] Em certas modalidades, os compostos têm a Fórmula estrutural V:
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19/413
[0156] ou um sal do mesmo, em que:
[0157] L é escolhido dentre uma ligação e metileno;
[0158] Y é escolhido dentre fenila, tienila, furila, tiazolila e oxazolila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um ou dois grupos R2, ou [0159] cada R2 é independentemente escolhido dentre alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilmetoxi, heterocicloalquilmetoxi e halo;
[0160] R3a é escolhido dentre H, alcóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, amino e halo;
[0161] R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre Cl-C3alquila, ou [0162] R4 e R5, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila ou cicloalquila com 3 a 7 membros; e [0163] R6 é escolhido dentre H e Cl-C4alquila.
[0164] Em certas modalidades, os compostos têm a
Fórmula estrutural VI:
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20/413
[0165] ou um sal do mesmo, em que:
[0166] L é escolhido dentre uma ligação e metileno;
[0167] R2a é escolhido dentre alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilmetoxi, heterocicloalquilmetoxi e halo;
[0168] R3a é escolhido dentre H, alcóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, amino e halo;
[0169] R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre Cl-C3alquila, ou [0170] R4 e R5, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila ou cicloalquila com 3 a 7 membros; e [0171] R6 é escolhido dentre H e Ci-C4alquila.
[0172] Em certas modalidades, os compostos têm a
Fórmula estrutural VII:
(VII) [0173] ou um sal do mesmo, em que:
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 23/418
21/413 [0174] Y é escolhido dentre arila, arilmetila, arilamino, ariloxi, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R2, ou [0175] Z é escolhido dentre arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R3;
[0176] cada R2 é independentemente escolhido dentre alquila, alquenila, alcóxi, alcóxialquila, alquiltio, haloalquila, haloalcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilmetoxi, heterocicloalquilmetoxi, amino, aminoalquila, carboxamide, sulfonamide, halo, crane, hidroxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, ou [0177] dois R2, juntamente com os átomos intervenientes, formam um anel cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros;
[0178] cada R3 é independentemente escolhido dentre alquila, alquenila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, cicloalcóxi, amino, aminoalquila, carboxamide, sulfonamide, halo, crane, hidroxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e é opcionalmente substituído por um a três
grupos R8, ou
[0179] dois R3, juntamente com os átomos
intervenientes, formam um anel cicloalquila ou
heterocicloalquila com 5 a 7 membros;
[0180] R4 e R5 são, independentemente, escolhidos
dentre Ci-Cealquila , em que exatamente um dentre R4 e R5 é
metila;
[0181] R6 é escolhido dentre H e Ci-C4alquila; e
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 24/418
22/413 [0182] cada R8 é independentemente escolhido dentre ciano, halo, hidroxi e oxo.
[0183] Em certas modalidades, os compostos têm a
Fórmula estrutural VII:
(VII) [0184] ou um sal do mesmo, em que:
[0185] L é escolhido dentre uma ligação e metileno;
O »o>An,so2ch3 R5 R4 H [0187] Y é escolhido dentre alquenila, alquenilamino, alquila, aminoalquenila, aminoalquila, arila, arilmetila, arilamino, ariloxi, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituido por um a três grupos R2;
[0188] cada R2 é independentemente escolhido dentre alquila, alquenila, alcóxi, alcóxialquila, alquiltio, haloalquila, haloalcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilmetoxi, heterocicloalquilmetoxi, amino, aminoalquila, carboxamide,
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 25/418
23/413 sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila;
[0189] n é 1 ou 2 (formando uma azetidin-l-ila ou pirrolidin-l-ila);
[0190] R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre Ci-Csalquila; e [0191] R6 é escolhido dentre H e Ci-C4alquila.
[0192] Em certas modalidades da Fórmula estrutural VII, Y é escolhido dentre arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos R2.
[0193] Em certas modalidades da Fórmula
estrutural VII, cada R2 é independentemente escolhido dentre
alcóxi, cicloalcóxi, haloalcóxi, alquila, halo e haloalquila.
[0194] Em certas modalidades da Fórmula
O
estrutural VII W é r5 r4
[0195] Em certas modalidades da Fórmula
estrutural VII, n é 1, formando azetidin-l-ila.
[0196] Em certas modalidades da Fórmula
estrutural VII, L é uma ligação.
[0197] Em certas modalidades, os compostos têm a
Fórmula estrutural VIII:
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24/413
[0198] ou um sal do mesmo, em que:
[0199] L é escolhido dentre uma ligação e metileno;
[0200] Y é escolhido dentre fenila, indazolila, tienila, indazolila e indolila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um ou dois grupos R2;
[0201] n é 1 ou 2 (formando uma azetidin-l-ila ou pirrolidin-l-ila);
[0202] cada R2 é independentemente escolhido dentre alquila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilmetoxi, heterocicloalquilmetoxi e halo;
[0203] R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre Ci-Csalquila; e [0204] R6 é escolhido dentre H e Ci-C4alquila.
[0205] Em certas modalidades da Fórmula estrutural VIII, Y é escolhido dentre fenila e indazolila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um ou dois grupos R2.
[0206] Em certas modalidades da Fórmula estrutural VIII, cada R2 é independentemente escolhido dentre alcóxi, cicloalcóxi, haloalcóxi, alquila, halo e haloalquila.
[0207] Em certas modalidades da Fórmula estrutural VIII, n é 1, formando azetidin-l-ila.
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 27/418
25/413 [0208] Em certas modalidades da Fórmula estrutural VIII, L é uma ligação.
[0209] Em certas modalidades da Fórmula estrutural VIII, Y é fenila substituída por um ou dois grupos R2 independentemente escolhidos dentre alcóxi, cicloalcóxi, haloalcóxi, alquila, halo e haloalquila.
[0210] Em certas modalidades da Fórmula estrutural VIII, cada R2 é independentemente escolhido dentre Ci-C4alcóxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi e Ci-Csalquila.
[0211] Em certas modalidades da Fórmula estrutural VIII, Y é indazolila substituída por um grupo R2 escolhido dentre metila, etila e propila.
[0212] Em certas modalidades da Fórmula estrutural VIII, Y é escolhido dentre:
[0213]
R2c é
escolhido dentre Ci-C4alcóxi e CiC4 cicloalcóxi;
[0214]
R2d escolhido dentre nulo e Ci-C4alcóxi;
[0215]
R2e
Ci-C4alquila.
[0216]
Em certas modalidades os compostos têm a
Fórmula estrutural
IX:
W
ou um (IX) [0217] sal do mesmo, em
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 28/418
26/413 [0218] L é escolhido dentre uma ligação e metileno;
O [0219] W é escolhido dentre R5R4 f
[0220] Y é escolhido dentre arila, arilmetila, arilamino, ariloxi, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R2;
[0221] Z é escolhido dentre arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R3;
[0222] cada R2 é independentemente escolhido dentre alquila, alcóxi, alcóxialquila, alquiltio, haloalquila, haloalcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilmetoxi, heterocicloalquilmetoxi, amino, aminoalquila, carboxamido, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila;
[0223] R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre Ci-Csalquila; e [0224] R6 é escolhido dentre H e Ci-C4alquila.
[0225] Em certas modalidades da Fórmula estrutural IX, Y é escolhido dentre arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos R2.
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 29/418
27/413 [0226] Em certas modalidades da Fórmula estrutural IX, cada R2 é independentemente escolhido dentre
alcóxi, cicloalcóxi , haloalcóxi , alquila, halo e haloalquila.
[0227] Em certas modalidades da Fórmula
0
>^oX^or6
estrutural IX, W é r5 r4
[0228] Em certas modalidades da Fórmula
estrutural IX, L é uma ligação.
[0229] Em certas modalidades da Fórmula
estrutural IX, Y é fenila substituída por um ou dois grupos R2
independentemente escolhidos dentre alcóxi, cicloalcóxi,
haloalcóxi, alquila , halo e haloalquila.
[0230] Em certas modalidades da Fórmula
estrutural IX, cada R2 é independentemente escolhido dentre Ci-
C4alcóxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi e Ci-Csalquila.
[0231] Em certas modalidades, os compostos têm a
Fórmula estrutural X:
[0232] ou um sal do mesmo, em que:
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 30/418
28/413
y>CLÃNxSO2CH3 e R5 R4 H ; [0234] R2e é Ci-C4alquila;
[0235] L é escolhido dentre uma ligação e metileno;
[0236] Z é escolhido dentre arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R3;
[0237] cada R3 é independentemente escolhido dentre alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, cicloalcóxi, amino, aminoalquila, carboxamido, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e é opcionalmente substituído por um a três grupos R8, ou [0238] dois R3, juntamente com os átomos intervenientes, formam um anel cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros;
[0239] R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre Ci-Csalquila;
[0240] R6 é escolhido dentre H e Ci-C4alquila; e [0241] cada R8 é independentemente escolhido dentre ciano, halo, hidroxi e oxo.
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 31/418
29/413
[0242] Em certas modalidades da Fórmula
0 II
estrutural X, W é XX r5 r4
[0243] Em certas modalidades da Fórmula
estrutural X, L é uma ligação.
[0244] Em certas modalidades da Fórmula
estrutural X, Z é escolhido dentre fenila e indazolila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos R3.
[0245] Em certas modalidades da Fórmula estrutural X, Z é escolhido dentre:
[0246] n é 1 ou 2 (formando uma azetidin-l-ila ou pirrolidin-l-ila);
[0247] R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre Ci-Csalquila;
[0248] R6 é escolhido dentre H e Ci-C4alquila; e [0249] R9 é escolhido dentre halo, amino e CiC4alcóxi.
[0250] Em certas modalidades da Fórmula
estrutural X, R9 é escolhido dentre cloro, dimeti lamino e
etóxi.
[0251] Em certas modalidades da Fórmula
estrutural X, R9 é escolhido dentre cloro e et óxi.
[0252] Em certas modalidades da Fórmula
estrutural X, n é 1, formando azetidin-l-ila.
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 32/418
30/413 [0253] Em certas modalidades, os compostos têm a
Fórmula estrutural XI:
[0254] ou um sal do mesmo, em que:
O »o>An^o2ch3 R5 R4 H [0256] n é 1, 2 ou 3 (formando uma ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila);
[0257] L é escolhido dentre uma ligação e metileno;
[0258] Z é escolhido dentre arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R3;
[0259] cada R3 é independentemente escolhido dentre alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, cicloalcóxi, amino, aminoalquila, carboxamide, sulfonamide, halo, crane, hidroxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e é opcionalmente substituído por um a três grupos R8, ou [0260] dois R3, juntamente com os átomos intervenientes, formam um anel cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros;
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 33/418
31/413 [0261] R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre Ci-Csalquila;
[0262] R6 é escolhido dentre H e Ci-C4alquila; e [0263] cada R8 é independentemente escolhido dentre ciano, halo, hidroxi e oxo.
[0264]
Em certas modalidades da Fórmula
O
W é R5 R4 estrutural XI,
[0265] Em certas modalidades da Fórmula
estrutural XI, L é uma ligação.
[0266] Em certas modalidades da Fórmula
estrutural XI, Z é escolhido dentre fenila e indazolila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos
R3.
[0267]
Em certas modalidades da
Fórmula estrutural XI, Z [0268] escolhido dentre:
R9 n é 1 ou 2 (formando [0269] uma azetidin-l-ila ou [0270]
R4
R5 são, independentemente, escolhidos dentre Ci-Csalquila;
[0271]
R6 escolhido dentre H e Ci-C4alquila; e [0272]
R9 escolhido dentre halo, amino e CiC4alcóxi.
[0273]
Em certas modalidades da
Fórmula estrutural XI, R9 é escolhido dentre cloro, dimetilamino e etóxi.
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 34/418
32/413 [0274]
Em certas modalidades da
Fórmula estrutural XI, R9 escolhido dentre cloro e etóxi.
[0275]
Em certas modalidades da
Fórmula estrutural XI, n
1, formando azetidin-l-ila.
[0276]
Em certas modalidades, os compostos têm a
Fórmula estrutural
(II) [0277] ou um sal do mesmo, em que:
[0278] L é escolhido dentre uma ligação e metileno;
W é escolhido dentre
[0279]
O »o>An,so2ch3
R5 R4 H ;
[0280] Y é escolhido dentre:
[0281] R2e é Ci-C4alquila;
[0282] Z é escolhido dentre:
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 35/418
33/413 [0283] n é 1 ou 2 (formando uma azetidin-l-ila ou pirrolidin-l-ila);
[0284] R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre Ci-Csalquila;
[0285] R6 é escolhido dentre H e Ci-C4alquila; e
[0286] R9 é escolhido dentre halo e Ci-C4alcóxi.
[0287] Em certas modalidades da Fórmula
0 II
estrutural II, W é X^OR6 r5 r4
[0288] Em certas modalidades da Fórmula
estrutural II, R9 é escolhido dent re cloro e etóxi.
[0289] Em certas modalidades da Fórmula
estrutural II, L é uma ligação.
[0290] Em certas modalidades da Fórmula
estrutural II:
li T
[0291] |l, , p2d Y e ;
[0292] R2c é escolhido dentre Ci-C4alcóxi e Ci-
C4cicloalcóxi; e
[0293] R2d é escolhido dentre nulo e Ci-C4alcóxi.
[0294] Em certas modalidades da Fórmula
estrutural II:
[0295] R2c é escolhido dentre metoxi,
metilpropoxi, ciclopropoxi e ciclobutoxi; e
[0296] R2d é escolhido dentre nulo e metóxi.
[0297] Em certas modalidades da Fórmula
estrutural II:
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 36/418
34/413
R2®
N NÍ
[0298] Y é ; e
[0299] R2e é Ci-C4alquila.
[0300] Em certas modalidades da Fórmula
é escolhido dentre etila e propila.
estrutural II, R2e [0301] certas modalidades da
Fórmula estrutural II, Z
Em
Em [0302] certas modalidades da
Fórmula estrutural II, n
1, formando azetidin-l-ila.
[0303] certas modalidades da
Fórmula estrutural II, Z
Em
Em [0304] certas modalidades da
Fórmula estrutural II, Z
R9
[0305]
Em certas modalidades da
Fórmula estrutural II, R9 escolhido dentre cloro e etóxi.
[0306]
São também fornecidas modalidades em que qualquer modalidade acima pode ser combinada com qualquer uma ou mais dessas modalidades desde que a combinação não seja mutualmente exclusiva.
[0307]
Conforme usado no presente documento, duas modalidades são mutualmente exclusivas quando uma é definida como tendo algo que é diferente da outra. Por exemplo, uma modalidade em que dois grupos se combinam para formar uma
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 37/418
35/413 cicloalquila é mutualmente exclusiva em relação a uma modalidade em que um grupo é etila e o outro grupo é hidrogênio. De modo similar, uma modalidade em que um grupo é CH2 é mutualmente exclusivo em relação a uma modalidade em que o mesmo grupo é NH.
[0308] É também fornecido um composto escolhido dentre os Exemplos revelados no presente documento.
[0309] A presente invenção também se refere a um método para inibir pelo menos uma função de MCT4 que compreende a etapa de colocar MCT4 em contato com um composto, conforme descrito no presente documento. O fenótipo celular, a proliferação celular, a atividade de MCT4, a alteração em resultado bioquímico produzido por MCT4 ativa, a expressão de MCT4 ou a ligação de MCT4 com um parceiro de ligação natural podem ser monitorados. Tais métodos podem ser modos de tratamento de doença, ensaios biológicos, ensaios celulares, ensaios bioquímicos ou similares.
[0310] É também fornecido no presente documento um método de tratamento de uma doença mediada por MCT4 que compreendem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme revelado no presente documento, ou sal do mesmo, a um paciente que precisa do mesmo.
[0311] Em certas modalidades, a doença é escolhida dentre doenças inflamatórias proliferativas.
[0312] Em certas modalidades, a doença é uma doença metabólica.
[0313] Em certas modalidades, a dita doença metabólica é escolhida dentre síndrome metabólica, diabetes, dislipidemia, doença de fígado gorduroso, esteato-hepatite não alcoólica, obesidade e resistência à insulina.
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36/413 [0314] Em certas modalidades, a dita diabetes é diabetes tipo II.
[0315] Em certas modalidades, a dita dislipidemia é hiperlipidemia.
[0316] É adicionalmente fornecido um método para obter um efeito em um paciente que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme revelado acima, a um paciente, em que o efeito é selecionado dentre o grupo que consiste em redução de triglicerídeos, redução de colesterol e redução de hemoglobina Alo.
[0317] É adicionalmente fornecido é o método, conforme revelado acima, em que o dito colesterol é escolhido dentre colesterol LDL e VLDL.
[0318] É adicionalmente fornecido o método, conforme revelado acima, em que os ditos triglicerídeos são escolhidos dentre triglicerídeos de plasma e triglicerídeos de fígado.
[0319] É também fornecido um composto conforme revelado no presente documento para uso como um medicamento.
[0320] É também fornecido no presente documento um composto conforme revelado no presente documento para uso como um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por MCT4.
[0321] É também fornecido o uso de um composto conforme revelado no presente documento como um medicamento.
[0322] É também fornecido o uso de um composto conforme revelado no presente documento como um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por MCT4.
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37/413 [0323] É também fornecido um composto conforme revelado no presente documento para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por MCT4.
[0324] É também fornecido o uso de um composto conforme revelado no presente documento para o tratamento de uma doença mediada por MCT4.
[0325] É também fornecido no presente documento um método de inibição de MCT4 que compreende colocar MCT4 em contato com um composto conforme revelado no presente documento ou um sal do mesmo.
[0326] É também fornecido no presente documento um método para atingir um efeito em um paciente que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme revelado no presente documento, ou um sal do mesmo, a um paciente, em que o efeito é escolhido dentre melhora de cognição.
[0327] Em certas modalidades, a doença mediada por MCT4 é escolhida dentre doenças inflamatórias proliferativas.
[0328] É também fornecido um método para modulação de uma função mediada por MCT4 em um individuo que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme revelado no presente documento.
[0329] É também fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto conforme revelado no presente documento, juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0330] Em certas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração oral.
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38/413 [0331] Em certas modalidades, a composição farmacêutica oral é escolhida dentre um tablete e uma cápsula.
Abreviações e Definições [0332] Para facilitar o entendimento da revelação, vários termos e abreviações, como usado aqui, são definidos abaixo conforme exposto a seguir:
[0333] Mediante a introdução de elementos da presente revelação ou da modalidade preferencial (ou modalidades preferenciais) da mesma, os artigos um/uma, um/uma, o/a e referido/referida são destinados a significar que existe um ou mais dentre os elementos. Os termos compreender, incluir e ter são destinados a serem inclusivos e significam que pode haver elementos adicionais além dos elementos mencionados.
[0334] O termo e/ou, quando usado em uma lista de dois ou mais itens, significa que qualquer um dentre os itens listados pode ser empregado sozinho ou em combinação com qualquer um ou mais dentre os itens listados. Por exemplo, a expressão A e/ou B destina-se a significar qualquer um ou ambos dentre A e B, isto é, A sozinho, B sozinho ou A e B em combinação. A expressão A, B e/ou C destina-se a significar A sozinho, B sozinho, C sozinho, A e B em combinação, A e C em combinação, B e C em combinação ou A, B e C em combinação.
[0335] Quando faixas de valores são reveladas, e a notação de nl ... a n2 ou entre nl ... e n2 é usada, em que nl e n2 são os números, então, a não ser que especificado de outro modo, essa notação destina-se a incluir os próprios números e a faixa entre os mesmos. Essa faixa pode ser integral ou continua entre e incluindo os valores terminais. A titulo
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39/413 de exemplo, a faixa de 2 a 6 carbonos destina-se a incluir dois, três, quatro, cinco e seis carbonos, já que os carbonos se apresentam em unidades inteiras. Compara-se, a titulo de exemplo, a faixa de 1 a 3 μΜ (micromolar), que se destina a incluir 1 μΜ, 3 μΜ e tudo que entre os mesmos, a qualquer número de figuras significativas (por exemplo, 1,255 μΜ, 2,1 μΜ, 2,9999 μΜ, etc.).
[0336] O termo cerca de, conforme usado no presente documento, destina-se a qualificar os valores numéricos que o mesmo modifica, denotando tal valor como uma variável dentro de uma margem de erro. Quando nenhuma margem de erro particular, tal como um desvio-padrão a um valor médio dado em um gráfico ou tabela de dados, é citada, o termo cerca de deve ser entendido como significando que a faixa que abrangeria o valor citado e a faixa que seria incluida por arredondamento para cima ou para baixo a essa figura também, levando em consideração s figuras significativas.
[0337] O termo acila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a uma carbonila ligada a uma alquenila, alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo ou qualquer outra porção quimica em que o átomo ligado à carbonila é carbono. Um grupo acetila refere-se a um grupo -C(O)CH3. Um grupo alquilcarbonila ou alcanoila refere-se a um grupo alquila ligado à porção quimica molecular original através de um grupo carbonila. Os exemplos de tais grupos incluem metilcarbonila e etilcarbonila. Os exemplos de grupos acila incluem formila, alcanoila e aroíla.
[0338] O termo alquenila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um
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40/413 radical hidrocarboneto de cadeia reta ou cadeia ramificada que tem uma ou mais ligações duplas e que contém de 2 a 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, a dita alquenila compreenderá de 2 a 6 átomos de carbono. O termo alquenileno refere-se a um sistema de ligação dupla de carbono-carbono ligado em duas ou mais posições, tal como etenileno [(-CH=CH), (-C::C-)] . Os exemplos de radicais alquenila adequados incluem etenila, propenila, 2-metilpropenila, 1,4-butadienila e semelhantes. A não ser que especificado de outro modo, o termo alquenila pode incluir grupos alquenileno.
[0339] O termo alcóxi, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical éter alquilico, em que o termo alquila é conforme definido abaixo. Os exemplos de radicais éter alquilico adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, nbutóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e semelhantes.
[0340] O termo alquila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada que contém de 1 a 20 átomos de carbono. Em certas modalidades, a dita alquila compreenderá de 1 a 10 átomos de carbono. Em outras modalidades, a dita alquila compreenderá de 1 a 8 átomos de carbono. Os grupos alquila podem estar opcionalmente substituídos conforme definido no presente documento. Os exemplos de radicais alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, iso-amila, hexila, octila, nonila e similares. O termo alquileno, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alifático saturado derivado de um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada ligado em
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41/413 duas ou mais posições, tal como metileno (-CH2-) e etileno (CH2CH2-) . A não ser que especificado de outro modo, o termo alquila pode incluir grupos alquileno.
[0341] O termo alquilamino, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila ligado à porção quimica molecular original através de um grupo amino. Os grupos alquilamino adequados podem ser mono ou dialquilados, formando grupos, tais como, por exemplo, N-metilamino, N-etilamino, N, N-dimetilamino, N,Netilmetilamino e semelhantes.
[0342] O termo alquilideno, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquenila em que um átomo de carbono da ligação dupla de carbono-carbono pertence à porção quimica a qual o grupo alquenila é ligado.
[0343] O termo alquiltio, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical tioéter alquilico (R-S-) em que o termo alquila é conforme definido acima e em que o enxofre pode ser único ou duplamente oxidado. Os exemplos de radicais tioéter alquilico adequados incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, tercbutiltio, metanossulfonila, etanossulfinila e semelhantes.
[0344] O termo alquinila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou cadeia ramificada que tem uma ou mais ligações triplas e que contém de 2 a 20 átomos de carbono. Em certas modalidades, a dita alquinila compreende de 2 a 6 átomos de carbono. Em modalidades adicionais, a dita alquinila compreende de 2 a 4 átomos de carbono. O termo
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42/413 alquinileno refere-se a uma ligação tripla de carbonocarbono ligada em duas posições, tal como etinileno (-C:::C-, —C=C—). Os exemplos de radicais alquinila incluem etinila, propinila, hidroxipropinila, butin-l-ila, butin-2-ila, pentin1-ila, 3-metilbutin-l-ila, hexin-2-ila e semelhantes. A não ser que especificado de outro modo, o termo alquinila pode incluir grupos alquinileno.
[0345] Os termos amido, carboxamide e carbamoila, conforme usados no presente documento, sozinhos ou em combinação, referem-se a um grupo amino conforme descrito abaixo ligado à porção quimica molecular original através de um grupo carbonila ou vice-versa. O termo C-amido, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, referese a um grupo -C(O)N(RR') com Re R' conforme definido no presente documento ou conforme definido pelos grupos R especificamente numerados designados. O termo N-amido, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo RC(O)N(R')- com R e R' conforme definido no presente documento ou conforme definido pelos grupos R especificamente numerados designados. O termo acilamino, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, abrange um grupo acila ligado à porção quimica original através de um grupo amino. Um exemplo de um grupo acilamino é acetilamino (CH3C(Ο)NH-).
[0346] O termo amino, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a NRR', em que R e R' são independentemente escolhidos dentre hidrogênio, alquila, acila, heteroalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído. Adicionalmente,
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43/413
R e R' podem se combinar para formar heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode estar opcionalmente substituído.
[0347] O termo arila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, significa um sistema aromático carbociclico que contêm um, dois ou três anéis, em que tais sistemas de anéis policiclicos são fundidos em conjunto. O termo arila abrange grupos aromáticos, tais como fenila, naftila, antracenila e fenantrila.
[0348] O termo arilalquenila ou aralquenila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção quimica molecular original através de um grupo alquenila.
[0349] O termo arilalcóxi ou aralcóxi, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção quimica molecular original através de um grupo alcóxi.
[0350] O termo arilalquila ou aralquila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção quimica molecular original através de um grupo alquila.
[0351] O termo arilalquinila ou aralquinila conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção quimica molecular original através de um grupo alquinila.
[0352] O termo arilalcanoila ou aralcanoila ou aroila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical acila derivado de um ácido alcanocarboxilico substituído com arila, tal como benzoila, naftoila, fenilacetila, 3-fenilpropionila
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44/413 (hidrocinamoíla), 4-fenilbutirila, (2-naftil)acetila, 4cloro-hidrocinamoíla e semelhantes.
[0353] O termo arilóxi, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção quimica molecular original através de um óxi.
[0354] Os termos benzo e benz, conforme usado no presente documento, sozinhos ou em combinação, se referem ao radical bivalente C6H4= derivado de benzene. Os exemplos incluem benzotiofeno e benzimidazol.
[0355] O termo carbamato, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um éster de ácido carbâmico (-NHCOO-) que pode estar ligado à porção quimica molecular original da extremidade de nitrogênio ou ácido e que pode estar opcionalmente substituído conforme definido no presente documento.
[0356] O termo O-carbamila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo -OC(O)NRR', com Re R' conforme definido no presente documento.
[0357] O termo N-carbamila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo ROC(O)NR'-, com R e R' conforme definido no presente documento.
[0358] O termo carbonila, conforme usado no presente documento, quando sozinho, inclui formil [-C(O)H] e, em combinação, é um grupo -C(O)-.
[0359] O termo carboxila ou carbóxi, conforme usado no presente documento, refere-se a -C(O)OH ou ao ânion de carboxilato correspondente, tal como é em um sal de ácido
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45/413 carboxilico. Um grupo O-carbóxi refere-se a um grupo RC(O)O, em que R é conforme definido no presente documento. Um grupo C-carbóxi refere-se a um grupo -C(O)OR, em que R é conforme definido no presente documento.
[0360] O termo ciano, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a -CN.
[0361] O termo cicloalquila ou, alternativamente, carbociclo, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila saturado ou parcialmente saturado monociclico, biciclico ou triciclico em que cada porção quimica ciclica contém de 3 a 12 membros de anel de átomo de carbono e que pode ser, opcionalmente, um sistema de anéis fundidos benzo que é opcionalmente substituído conforme definido no presente documento. Em algumas modalidades, a dita cicloalquila compreenderá de 5 a 7 átomos de carbono. Os exemplos de tais grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, tetrahidronaftila, indanila, octa-hidronaftila, 2,3-di-hidro-lHindenila, adamantila e semelhantes. É pretendido que biciclico e triciclico, conforme usados no presente documento, incluam tanto sistemas de anéis fundidos, como decahidronaftaleno, octa-hidronaftaleno, bem como o tipo saturado ou parcialmente insaturado multiciclico (com múltiplos centros) . O último tipo de isômero é exemplificado em geral por biciclo[1,1,1]pentano, cânfora, adamantane, e biciclo[3,2,1]octano.
[0362] O termo éster, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um
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46/413 grupo carbóxi que liga em ponte duas porções químicas ligadas em átomos de carbono.
[0363] O termo éter, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo óxi que liga em ponte duas porções químicas ligadas em átomos de carbono.
[0364] O termo halo ou halogênio, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, referese um flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0365] O termo haloalcóxi, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo haloalquila ligado à porção química molecular original através de um átomo de oxigênio.
[0366] O termo haloalquila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquila que tem o significado conforme definido acima em que um ou mais hidrogênios são substituídos por um halogênio. Os radicais mono-haloalquila, di-haloalquila e poli-haloalquila são especificamente abrangidos. Um radical mono-haloalquila, por exemplo, pode ter um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do radical. Os radicais di-halo e poli-haloalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ou uma combinação de diferentes radicais halo. Os exemplos de radicais haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloropropila. Haloalquileno refere-se a um grupo haloalquila ligado em duas ou mais posições. Os exemplos
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47/413 incluem fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF2 -) , clorometileno (-CHC1-) e similares.
[0367] O termo heteroalquila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a uma cadeia reta ou ramificada ou combinações dos mesmos, totalmente saturado ou contendo de 1 a 3 graus de insaturação, consistindo no número determinado de átomos de carbono e de um a três heteroátomos escolhidos dentre N, O e S, e em que os átomos de N e S podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de N pode ser opcionalmente quaternizado. O heteroátomo (ou heteroátomos) pode ser colocado em qualquer posição interior do grupo heteroalquila. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tais como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3.
[0368] O termo heteroarila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um anel heteromonocíclico insaturado com 3 a 15 membros ou um sistema de anéis monocíclico, bicíclico ou tricíclico fundido, em que pelo menos um dos anéis fundidos é aromático, o qual contém pelo menos um átomo escolhido dentre O, S e N. Em determinadas modalidades, a dita heteroarila compreenderá de 1 a 4 heteroátomos como membros de anel. Em modalidades adicionais, a dita heteroarila compreenderá de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel. Em certas modalidades, a dita heteroarila compreenderá de 5 a 7 átomos. O termo também abrange grupos policíclicos fundidos, em que os anéis heterocíclicos são fundidos a anéis arila, em que os anéis heteroarila são fundidos a outros anéis heteroarila, em que os anéis heteroarila são fundidos a anéis heterocicloalquila, ou em que os anéis heteroarila são fundidos a anéis cicloalquila. Os exemplos de grupos heteroarila incluem pirrolila,
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48/413 pirrolinila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, piranila, furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, quinazolinila, indazolila, benzotriazolila, benzodioxolila, benzopiranila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzofurila, benzotienila, cromonila, cumarinila, benzopiranila, tetra-hidroquinolinila, tetrazolopiridazinila, tetra-hidroisoquinolinila, tienopiridinila, furopiridinila, pirrolopiridinila e semelhantes. Os exemplos de grupos heterociclicos triciclicos incluem carbazolila, benzidolila, fenantrolinila, dibenzofuranila, acridinila, fenantridinila, xantenila e semelhantes.
[0369] Os termos heterocicloalquila e, de forma intercambiável, heterociclo, conforme usado no presente documento, sozinhos ou em combinação, referem-se, cada um, a um grupo heterociclico monociclico, biciclico ou triciclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado (mas não aromático) que contém pelo menos um heteroátomo como um membro de anel, em que cada dito heteroátomo pode ser independentemente escolhido dentre o grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em certas modalidades, a dita heterocicloarila compreenderá de 1 a 4 heteroátomos como membros de anel. Em modalidades adicionais, a dita heterocicloarila compreenderá de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel. Em certas modalidades, a dita heterocicloalquila compreenderá de 3 a 8 membros do anel em cada anel. Em modalidades adicionais, a dita
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49/413 heterocicloalquila compreenderá de 3 a 7 membros do anel em cada anel. Ainda em outras modalidades, a dita heterocicloalquila compreenderá de 5 a 6 membros do anel em cada anel. Heterocicloalquila e heterociclo destinam-se a incluir sulfonas, sulfoxides, N-óxidos de membros de anel nitrogênio terciário e sistemas de anéis fundidos carbociclicos e fundidos benzo; adicionalmente, ambos os termos também incluem sistemas em que um anel heterociclo é fundido a um grupo arila, conforme definido no presente documento, ou um grupo heterociclo adicional. Os exemplos de grupos heterociclo incluem aziridinila, azetidinila, 1,3benzodioxolila, di-hidroisoindolila, di-hidroisoquinolinila, di-hidrocinolinila, di-hidrobenzodioxinila, dihidro[1,3]oxazolo[4,5b]piridinila, benzotiazolila, dihidroindolila, di-hidropiridinila, 1,3-dioxanila, 1,4dioxanila, 1,3-dioxolanila, isoindolinila, morfolinila, piperazinila, pirrolidinila, tetra-hidropiridinila, piperidinila, tiomorfolinila e semelhantes. Os grupos heterociclo podem estar opcionalmente substituídos a menos que especificamente proibido.
[0370] O termo hidrazinila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a dois grupos amino unidos por uma ligação simples, isto é, -N-N-.
[0371] O termo hidróxi, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a -OH.
[0372] O termo hidroxialquila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo hidróxi ligado à porção quimica molecular original através de um grupo alquila.
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50/413 [0373] O termo imino, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a =N[0374] O termo imino-hidróxi, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a =N(OH) e =N—O—.
[0375] O sintagma na cadeia principal referese à cadeia contígua ou adjacente mais longa de átomos de carbono começando no ponto de ligação de um grupo para os compostos de qualquer uma das fórmulas reveladas no presente documento.
[0376] O termo isocianato refere-se a um grupo -NCO.
[0377] O termo isotiocianato refere-se a um grupo -NCS.
[0378] O sintagma cadeia linear de átomos refere-se à cadeia reta mais longa de átomos independentemente selecionados dentre carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0379] O termo inferior, conforme usado no presente documento, sozinho ou em uma combinação, quando não especificamente definido de outro modo, significa que contém de 1 a e incluindo 6 átomos de carbono (isto é, C1-C6 alquila) .
[0380] O termo arila inferior, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, significa fenila ou naftila, qualquer uma das quais pode estar opcionalmente substituída conforme fornecido.
[0381] O termo heteroarila inferior, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, significa ou 1) heteroarila monocíclica que compreende cinco ou seis membros de anel, dos quais, entre um e quatro ditos
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51/413 membros podem ser heteroátomos escolhidos dentre N, 0 e S ou 2) heteroarila bicíclica, em que cada um dos anéis fundidos compreende cinco ou seis membros de anel que compreendem entre os mesmos um a quatro heteroátomos escolhidos dentre N, 0 e S.
[0382] O cicloalquila inferior, como usado aqui, sozinho ou em combinação, significa uma cicloalquila monociclica que tem entre três e seis membros de anel (isto é, C3-C6 cicloalquila). As cicloalquilas inferiores podem ser insaturadas. Os exemplos de cicloalquilas inferiores incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[0383] O termo heterocicloalquila inferior, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, significa uma heterocicloalquila monociclica que tem entre três e seis membros de anel, dos quais, entre um e quatro podem ser heteroátomos escolhidos de N, O e S (isto é, C3-C6 heterocicloalquila). Os exemplos de heterocicloalquilas incluem pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila. As heterocicloalquilas inferiores podem ser insaturadas.
[0384] O termo amino inferior, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a —NRR', em que R e R' são, independentemente, escolhidos dentre hidrogênio e alquila inferior, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[0385] O termo mercaptila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo RS-, em que R é conforme definido no presente documento.
[0386] O termo nitro, como usado aqui, sozinho ou em combinação se refere a -NO2.
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52/413 [0387] Os termos óxi ou oxa, conforme usado no presente documento, sozinhos ou em combinação, referem-se a -O-.
[0388] 0 termo oxo, conforme usado no presente
documento, sozinho ou em combinação, refere- -se a =0.
[0389] 0 termo per-haloalcóxi refere-se a um
grupo alcóxi em que todos os átomos de hidrogênio sejam
substituídos por átomos de halogênio.
[0390] O termo per-haloalquila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.
[0391] Os termos sulfonate, ácido sulfônico e sulfônico, conforme usado no presente documento, sozinhos ou em combinação, se referem ao grupo -SO3H, e seu ânion quando o ácido sulfônico é usado na formação de sal.
[0392] O termo sulfanila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a -S-
[0393] 0 termo
presente documento, sozinho
S(O)-. [0394] 0 termo
presente documento, sozinho
S(0)2-. [0395] 0 termo
grupo RS(O)2NR'- com R e R'
[0396] 0 termo
grupo -S(O)2NRR', com R e R'
sulfinila, conforme usado no ou em combinação, refere-se a sulfonila, conforme usado no ou em combinação, se refere a N-sulfonamido se refere a um conforme definido aqui.
S-sulfonamido se refere a um conforme definido aqui.
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53/413 [0397]
O termo sulfonamide abrange tanto grupos
N-sulfonamido como S-sulfonamido.
[0398] Os termos tia e tio, conforme usado no presente documento, sozinhos ou em combinação, referem-se a um grupo -S- ou um éter em que o oxigênio é substituído por enxofre. Os derivados oxidados do grupo tio, a saber sulfinila e sulfonila, estão incluídos na definição de tia e tio.
[0399]
O termo tiol, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo -SH.
[0400]
O termo tiocarbonila, conforme usado no presente documento, quando sozinho, inclui tioformil -C(S)H e, em combinação, é um grupo -C(S)-.
[0401]
O termo N-tiocarbamila se refere a um grupo ROC(S)NR'-, com R e R' conforme definido no presente documento.
[0402]
O termo
O-tiocarbamila refere-se a um grupo -OC(S)NRR', com R e R' conforme definidos no presente documento.
[0403]
O termo tiocianato refere-se a um grupo
-CNS.
[0404]
O termo tri-halometanossulfonamido se refere a um grupo X3CS(O)2NR- com X sendo um halogênio e R conforme definido aqui.
[0405] O termo tri-halometanossulfonila se refere a um grupo X3CS(O)2- em que X é um halogênio.
[0406]
O termo tri-halometoxi se refere a um grupo X3CO- em que X é um halogênio.
[0407] O termo silila trissubstituída, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, referese a um grupo silicone substituído em suas três valências
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54/413 livres com grupos conforme listado no presente documento sob a definição do amino substituído. Os exemplos incluem trimetilsilila, terc-butildimetilsilila, trifenilsilila e semelhantes.
[0408] Qualquer definição no presente documento pode ser usada em combinação com qualquer outra definição para descrever um grupo estrutural composto. Por convenção, o último elemento de qualquer tal definição é este que se liga à porção quimica original. Por exemplo, o grupo composto alquilamido representaria um grupo alquila ligado à molécula original através de um grupo amido, e o termo alcoxialquila representaria um grupo alcóxi ligado à molécula original através de um grupo alquila.
[0409] Quando um grupo é definido como sendo nulo, o que se entende é que o dito grupo está ausente.
[0410] O termo opcionalmente substituído significa que o grupo antecedente pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, os substituintes de um grupo opcionalmente substituído podem incluir, sem limitação, um ou mais substituintes independentemente selecionados de os grupos a seguir ou um conjunto de grupos designado particular, sozinhos ou em combinação: alquila de cadeia curta, alquenila de cadeia curta, alquinila de cadeia curta, alcanoila de cadeia curta, heteroalquila de cadeia curta, heterocicloalquila de cadeia curta, haloalquila de cadeia curta, haloalquenila de cadeia curta, haloalquinila de cadeia curta, per-haloalquila de cadeia curta, per-haloalcóxi de cadeia curta, cicloalquila de cadeia curta, fenila, arila, arilóxi, alcóxi de cadeia curta, haloalcóxi de cadeia curta, óxo, acilóxi de cadeia curta, carbonila, carboxila, alquilcarbonila de cadeia curta,
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55/413 carboxiéster de cadeia curta, carboxamide de cadeia curta, ciano, hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, alquilamino de cadeia curta, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio de cadeia curta, haloalquiltio de cadeia curta, per-haloalquiltio de cadeia curta, ariltio, sulfonato, ácido sulfônico, silila trissubstituída, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, piridinila, tiofeno, furanila, carbamato de cadeia curta e ureia de cadeia curta. Quando estruturalmente viável, dois substituintes podem estar ligados em conjunto para formar um anel carbociclico ou heterociclico fundido com cinco, seis ou sete membros que consiste em zero a três heteroátomos, por exemplo, formando metilenodióxi ou etilenodióxi. Um grupo opcionalmente substituído pode ser não substituído (por exemplo, -CH2CH3), totalmente substituído (por exemplo, CF2CF3), monossubstituído (por exemplo, -CH2CH2F) ou substituído a qualquer nível entre totalmente substituído e monossubstituído (por exemplo, -CH2CF3) . Quando os substituintes são citados sem qualificação quanto à substituição, são abrangidas ambas as formas substituídas e não substituídas. Quando um substituinte é qualificado como substituído, a forma substituída é especificamente pretendida. Adicionalmente, diferentes conjuntos de substituições opcionais a uma porção química particular podem ser definidos conforme necessário; nesses casos, a substituição opcional será conforme definido, com frequência imediatamente após o sintagma opcionalmente substituído por.
[0411] O termo R ou o termo R', aparecendo sozinho e sem uma designação numérica, a não ser que definido de outro modo, refere-se a uma porção química escolhida de hidrogênio, alquila, cicloalquila, heteroalquila, arila, heteroarila e
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56/413 heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode estar opcionalmente substituído. Tais grupos R e R' devem ser entendidos como sendo opcionalmente substituídos conforme definido no presente documento. Quer um grupo R tenha ou não uma designação numérica, cada grupo R, incluindo R, R' e Rn em que n = (1, 2, 3, ... n) , cada substituinte e cada termo devem ser entendidos como sendo independentes uns dos outros em termos da seleção de um grupo. Se qualquer variável, substituinte ou termo (por exemplo, arila, heterociclo, R, etc.) ocorrer mais do que uma vez em uma fórmula ou estrutura genérica, sua definição em cada ocorrência é independente da definição em cada outra ocorrência. Aqueles versados na técnica reconhecerão adicionalmente que determinados grupos podem estar ligados a uma molécula original ou podem ocupar uma posição de uma cadeia de elementos de qualquer uma das extremidades conforme escrito. Por exemplo, um grupo assimétrico, tal como -C(O)N(R)-, pode ser ligado à porção química original tanto no carbono como no nitrogênio.
[0412] Existem centros assimétricos nos compostos revelados no presente documento. Esses centros são designados pelos símbolos R ou S, dependendo da configuração de substituintes em torno do átomo de carbono quiral. Deve ser entendido que a invenção engloba todas as formas isoméricas estereoquímicas, incluindo as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas, assim como d-isômeros e 1isômeros e misturas dos mesmos. Os estereoisômeros individuais dos compostos podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis que contenham centros quirais ou por preparação de misturas de produtos enantioméricos seguida por separação, tal como a conversão de
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57/413 uma mistura de diastereômeros seguida por separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, separação direta de enantiômeros em colunas cromatográficas quirais ou qualquer outro método adequado conhecido na técnica. Os compostos de partida de estereoquimica particular ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser feitos e resolvidos por técnicas conhecidas na técnica. Adicionalmente, os compostos revelados no presente documento podem existir como isômeros geométricos. A presente invenção inclui todos os isômeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) e zusamen (Z) assim como as misturas apropriadas dos mesmos. Adicionalmente, os compostos podem existir como tautômeros; todos os isômeros tautoméricos são fornecidos por esta invenção. Adicionalmente, os compostos revelados no presente documento podem existir em formas não solvatadas assim como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e semelhantes. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas.
[0413] O termo ligação refere-se a uma ligação covalente entre dois átomos ou duas porções quimicas quando os átomos unidos pela ligação são considerados como sendo parte da subestrutura maior. Uma ligação pode ser simples, dupla ou tripla, a não ser que especificado de outro modo. Uma linha tracejada entre dois átomos em um desenho de uma molécula indica que uma ligação adicional pode estar presente ou ausente nessa posição.
[0414] O termo doença conforme usado no presente documento destina-se a ser geralmente sinônimo e é usado de forma intercambiável com os termos distúrbio, sindrome e afecção (como em condição médica), em que todos
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58/413 refletem uma condição anormal do corpo humano ou animal ou de uma de suas partes que prejudica o funcionamento normal, é tipicamente manifestada distinguindo-se sinais e sintomas e faz com que o ser humano ou animal tenha uma duração ou qualidade de vida reduzida.
[0415] O termo terapia de combinação significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos para tratar uma afecção ou distúrbio terapêutico descrito na presente revelação. Tal administração abrange a coadministração desses agentes terapêuticos de uma forma substancialmente simultânea, tal como em uma cápsula única tendo uma proporção fixa de ingredientes ativos ou em múltiplas cápsulas separadas para cada ingrediente ativo. Além disso, essa administração também abrange o uso de cada tipo de agente terapêutico de uma forma sequencial. Em ambos os casos, o regime de tratamento fornecerá os efeitos benéficos da combinação de fármaco no tratamento das afecções ou distúrbios descritos no presente documento.
[0416] O termo inibidor de MCT4 é usado no presente documento para se referir a um composto que exibe uma IC50 em relação à atividade de MCT4 de não mais que cerca de 100 μΜ e, mais tipicamente, não mais que cerca de 50 μΜ, conforme medido no ensaio de enzima de MCT4 descrito, em geral, doravante. IC50 é aquele concentração de inibidor que reduz a atividade de uma enzima (por exemplo, MCT4) para metade do nível máximo. Determinados compostos revelados no presente documento foram constatados como exibindo a inibição contra MCT4. Em certas modalidades, os compostos exibirão uma IC50 em relação a MCT4 de não mais que cerca de 10 μΜ; em modalidades adicionais, os compostos exibirão uma IC50 em relação a MCT4
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59/413 de não mais que cerca de 5 μΜ; em ainda outras modalidades, os compostos exibirão uma IC50 em relação a MCT4 de não mais que cerca de 1 μΜ; em mais outras modalidades, os compostos exibirão uma IC50 em relação a MCT4 de não mais que cerca de 200 nM, conforme medido no ensaio de ligação de MCT4 descrito no presente documento.
[0417] A frase terapeuticamente eficaz destinase a qualificar a quantidade de ingredientes ativos usados no tratamento de uma doença ou distúrbio ou no efeito de um ponto final clínico.
[0418] O termo terapeuticamente aceitável refere-se àqueles compostos (ou sais, pró-fármacos, tautômeros, formas zwiteriônicos, etc.) que são adequados para uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade indevida, irritação e resposta alérgica, são proporcionais a uma razão de risco/benefício razoável e são eficazes para seu uso pretendido.
[0419] Conforme usado no presente documento, a referência ao tratamento de um paciente destina-se a incluir profilaxia. O tratamento também pode ser preemptive na natureza, isto é, o mesmo pode incluir a prevenção da doença. A prevenção de uma doença pode envolver a proteção completa contra a doença, por exemplo, como no caso da prevenção da infecção com um agente patogênico, ou pode envolver a prevenção da progressão da doença. Por exemplo, a prevenção de uma doença pode não significar a exclusão total de qualquer efeito relacionado com as doenças, em qualquer nível, mas em vez disso pode significar a prevenção dos sintomas de uma doença a um nível clinicamente significativo ou detectável. Prevenção de
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60/413 doenças também pode significar prevenção da progressão de uma doença para uma fase mais tardia da doença.
[0420] O termo paciente é geralmente sinônimo do termo sujeito e inclui todos os mamíferos, incluindo seres humanos. Os exemplos de pacientes incluem seres humanos, gado, tais como vacas, cabras, ovelhas, porcos e coelhos, e animais de estimação, tais como cães, gatos, coelhos e cavalos. De preferência, o paciente é um ser humano.
[0421] O termo pró-fármaco refere-se a um composto que é tornado mais ativo in vivo. Determinados compostos revelados no presente documento também podem existir como pró-fármacos, conforme descrito em Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism : Chemistry, Biochemistry and Enzymology (Testa, Bernard e Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurique, Suíça 2003) . Os pró-fármacos dos compostos revelados no presente documento são formas estruturalmente modificadas do composto que se submetem facilmente a alterações químicas sob condições fisiológicas de modo a proporcionar o composto. Além disso, os pró-fármacos podem ser convertidos no composto por métodos químicos ou bioquímicos, em um ambiente ex vivo. Por exemplo, os pró-fármacos podem ser lentamente convertidos em um composto quando colocados em um reservatório adesivo transdérmico com uma enzima adequada ou um reagente químico. Os pró-fármacos são muitas vezes úteis uma vez que, em algumas situações, os mesmos podem ser mais fáceis de administrar do que o composto ou o fármaco original. Os mesmos podem, por exemplo, estar biodisponíveis para administração oral enquanto que o fármaco original não está. O pró-fármaco também pode ter solubilidade melhorada em composições farmacêuticas em relação ao fármaco original. Uma ampla variedade de derivados de pró-fármacos é
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61/413 conhecida na técnica, tais como aqueles que dependem da divagem hidrolitica ou da ativação oxidativa do pró-fármaco. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um composto que é administrado como um éster (o pró-fármaco), mas, então, é metabolicamente hidrolisado no ácido carboxilico, a entidade ativa. Os exemplos adicionais incluem os derivados de peptidila de um composto.
[0422] Os compostos revelados no presente documento podem existir como sais terapeuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui os compostos acima listados na forma de sais, incluindo sais de adição de ácido. Os sais adequados incluem aqueles formados tanto com ácidos orgânicos como inorgânicos. Tais sais de adição de ácido normalmente serão farmaceuticamente aceitáveis. No entanto, os sais de sais não farmaceuticamente aceitáveis podem ser de utilidade na preparação e purificação do composto em questão. Os sais de adição de base também podem ser formados e serem farmaceuticamente aceitáveis. Para uma discussão mais completa da preparação e seleção de sais, consultar Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Suiça, 2002) .
[0423] O termo sal terapeuticamente aceitável, conforme usado no presente documento, representa sais ou formas zwiteriônicos dos compostos revelados no presente documento que são solúveis em água ou óleo ou dispersiveis e terapeuticamente aceitáveis conforme definido no presente documento. Os sais podem ser preparados durante o isolamento e purificação finais dos compostos ou separadamente fazendo reagir o composto apropriado na forma da base livre com um ácido adequado. Os sais de adição de ácido representativos
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62/413 incluem acetato, adipate, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, formato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, naftilenossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinate, persulfate, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrate, pivalate, propionate, piroglutamato, succinate, sulfonate, tartarato, L-tartarato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamate, bicarbonate, para-toluenossulfonato (ptosilato) e undecanoato. Além disso, os grupos básicos nos compostos revelados no presente documento podem ser quaternizados com cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfates de dimetila, dietila, dibutila e diamila; cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e esterila; e brometos de benzila e fenetila. Os exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição terapeuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos, tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, e fosfórico e ácidos orgânicos, tais como oxálico, maleico, succínico e cítrico. Os sais também podem ser formados através da coordenação dos compostos com um íon de metal alcalino ou alcalinoterroso. Portanto, a presente invenção
contempla sais de sódio, potássio, magnésio e cálcio dos
compostos revelados no presente documento e semelhantes.
[0424] Os sais de adição de base podem ser
preparados durante o isolamento e purificação finais dos
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63/413 compostos por reação de um grupo carbóxi com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonate de um cátion metálico, ou com amônia ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Os cátions de sais terapeuticamente aceitáveis incluem litio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, assim como cátions não tóxicos de amina quaternária, tais como amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N, Ndimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibenzilamina, N,Ndibenzilfenetilamina, 1-efenamina e N,N'dibenziletilenodiamina. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina e piperazina.
[0425] Embora possa ser possível que os compostos da presente invenção sejam administrados como o produto químico bruto, também é possível apresentá-los como uma formulação farmacêutica. Consequentemente, são fornecidas no presente documento formulações farmacêuticas que compreendem um ou mais de determinados compostos revelados no presente documento, ou um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, prófármacos, amidas, ou solvates dos mesmos, em conjunto com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e, opcionalmente, um ou mais de outros ingredientes terapêuticos. O veículo (ou veículos) deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o receptor da mesma. A formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida. Qualquer um
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64/413 dentre técnicas, carreadores e excipientes bem conhecidos pode ser usado conforme adequado e conforme entendido na técnica. As composições farmacêuticas reveladas no presente documento podem ser fabricadas de qualquer forma conhecida na técnica, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, produção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, captura ou compressão.
[0426] As formulações incluem aquelas adequadas para a administração por via oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular e intramedular), intraperitoneal, transmucosal, transdérmica, retal e tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) embora a via mais adequada possa depender, por exemplo, da afecção e distúrbio do receptor. As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. Tipicamente, esses métodos incluem a etapa de colocar em associação um composto da presente invenção ou um sal, éster, amida, prófármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo (ingrediente ativo) com o carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas colocando-se uniforme e intimamente em associação o ingrediente ativo com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos e, então, se necessário, moldando o produto na formulação desejada.
[0427] As formulações dos compostos revelados no presente documento adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas, tais como cápsulas, hóstias ou tabletes, em que cada uma contém uma quantidade
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65/413 predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um liquido aquoso ou um liquido não aquoso; ou como uma emulsão liquida de óleo em água ou uma emulsão liquida de água em óleo. 0 ingrediente ativo pode também ser apresentado como um bolus, electuário ou pasta.
[0428] As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem tabletes, cápsulas duras produzidas a partir de gelatina, assim como cápsulas moles vedadas produzidas a partir de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. Os comprimidos podem ser feitos por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados através da compressão, em uma máquina adequada, o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com agentes aglutinantes, diluentes inertes, ou lubrificantes, agentes ativos de superfície ou dispersantes. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente liquido inerte. Os tabletes podem ser opcionalmente revestidos e sulcados e podem ser formulados de modo a fornecer liberação baixa ou controlada do ingrediente ativo nos mesmos. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para tal administração. As cápsulas duras podem conter os ingredientes ativos em mistura por adição com a carga tal como lactose, ligantes tais como amidos e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em liquides adequados, tais como óleos graxos,
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66/413 parafina liquida ou polietileno glicóis liquidos. Adicionalmente, estabilizantes podem ser adicionados. Os núcleos da drágea são fornecidos com revestimentos adequados. Para esse propósito, soluções de açúcar concentradas podem ser usadas que podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos tabletes ou revestimentos de drágea para identificação ou para distinguir diferentes combinações de doses de composto ativo.
[0429] Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção de bolus ou infusão continua. As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de doses múltiplas, com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veiculo oleosos ou aquosos e podem conter agentes formulatórios tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos vedados e podem ser armazenados em forma de pó ou em uma afecção seca por congelamento (liofilizado) que exige apenas a adição do carreador liquido estéril, por exemplo, solução salina ou água sem pirogênio estéril, imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos ou tabletes do tipo anteriormente descrito.
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67/413 [0430] As formulações para administração parenteral incluem soluções para injeção estéril aquosa e não aquosa (oleosa) dos compostos ativos que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutes que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor destinado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento. Os veiculos ou solventes lipofilicos adequados incluem óleos graxos tais como óleo de gergelim ou ésteres de ácidos graxos sintéticos tais como oleato de etila ou triglicerideos ou lipossomas. As suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetil celulose sódica, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão pode também conter estabilizantes adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
[0431] Adicionalmente às formulações descritas anteriormente, os compostos podem também ser formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, subeutânea ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca de ions ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
[0432] Para administração bucal ou sublingual, as composições podem tomar a forma de comprimidos, tabletes, pastilhas ou géis formulados de maneira convencional. Tais
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68/413 composições podem compreender o ingrediente ativo em uma base aromatizada, tal como sacarose e acácia ou tragacanto.
[0433] Os compostos podem também ser formulados em composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou outros glicerideos.
[0434] Determinados compostos revelados no presente documento podem ser administrados por via tópica, ou seja, por administrada não sistêmica. Isso inclui a aplicação de um composto revelado no presente documento externamente à epiderme ou à cavidade bucal e a instilação de tal composto no ouvido, olho e nariz, de modo que o composto não entre significativamente na corrente sanguinea. Em contraste, a administração sistêmica refere-se à administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
[0435] As formulações adequadas para administração tópica incluem preparações liquidas e semiliquidas adequadas para a penetração através da pele ao sitio de inflamação, tais como géis, linimentos, loções, cremes, pomadas ou pastas, e colirios adequados para administração ao olho, ouvido ou nariz. O ingrediente ativo para administração tópica pode compreender, por exemplo, de 0,001% a 10% em p/p (em peso) da formulação. Em certas modalidades, o ingrediente ativo compreende tanto quanto 10% em p/p. Em outras modalidades, pode compreender menos de 5% em p/p. Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode compreender de 2% em p/p a 5% em p/p. Em outras modalidades, pode compreender de 0,1% a 1% em p/p da formulação.
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69/413 [0436] Para administração por inalação, os compostos podem ser convenientemente administrados a partir de um insuflador, embalagens pressurizadas de nebulizador ou outros meios convenientes de fornecimento de uma aspersão de aerossol. As embalagens pressurizadas podem compreender um propelente adequado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para entregar uma quantidade medida. Alternativamente, para administração por inalação ou insuflação, os compostos de acordo com a invenção podem assumir a forma de uma composição em pó seco, por exemplo, uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada, tal como lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dosagem unitária, por exemplo, cápsulas, cartuchos, gelatina ou embalagens blister a partir das quais o pó pode ser administrado com a ajuda de um inalador ou insuflador.
[0437] As formulações de dosagem unitária preferenciais são aquelas que contêm uma dose eficaz, conforme mencionado abaixo no presente documento, ou uma fração apropriada da mesma, do ingrediente ativo.
[0438] Deve-se entender que, adicionalmente aos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações descritas acima podem incluir outros agentes convencionais na técnica considerando-se o tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles para administração oral podem incluir agentes flavorizantes.
[0439] Os compostos podem ser administrados por via oral ou por meio de injeção a uma dose de 0,1 a 500 mg/kg
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70/413 por dia. A faixa de dose para seres humanos adultos é, de modo geral, de 5 mg a 2 g/dia. Os tabletes ou outras formas de apresentação fornecidas em unidades distintas podem conter convenientemente uma quantidade de um ou mais compostos que é efetiva em tal dosagem ou como uma pluralidade da mesma, por exemplo, unidades contendo 5 mg a 500 mg, usualmente em torno de 10 mg a 200 mg.
[0440] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular.
[0441] Os compostos podem ser administrados em vários modos, por exemplo, por via oral, por via tópica ou por injeção. A quantidade precisa de composto administrado a um paciente será da responsabilidade do médico assistente. O nível de dose específico para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregue, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, momento de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, o distúrbio preciso a ser tratado, e a severidade da indicação ou condição a ser tratada. A via de administração pode variar dependendo da afecção e da sua gravidade.
[0442] Em determinados casos, pode ser adequado administrar pelo menos um dos compostos descritos no presente documento (ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco do mesmo) em combinação com outro agente terapêutico. A título de exemplo apenas, se um dos efeitos colaterais experimentados por um paciente mediante recebimento de um dos compostos no presente documento for hipertensão,
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71/413 então, pode ser adequado administrar um agente antihipertensivo em combinação com o agente terapêutico inicial. Ou, a título de exemplo apenas, a efetividade terapêutica de um dos compostos descritos no presente documento pode ser aumentada por administração de um adjuvante (isto é, por si o adjuvante pode ter apenas o benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral ao paciente é aumentado). Ou, a título de exemplo apenas, o benefício experimentado por um paciente pode ser aumentado administrando-se um dos compostos descritos no presente documento com outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico. A título de exemplo apenas, em um tratamento para diabetes que envolve administração de um dos compostos descritos no presente documento, o benefício terapêutico aumentado pode resultar fornecendo-se também ao paciente outro agente terapêutico para diabetes. Em qualquer caso, a despeito da doença, do distúrbio ou afecção que é tratada, o benefício geral experimentado pelo paciente pode simplesmente ser aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente pode experimentar um benefício sinérgico.
[0443] Dessa forma, em outro aspecto, certas modalidades fornecem métodos para tratar distúrbios mediados por MCT4 em um indivíduo humano ou animal que precisa de tal tratamento que compreendem administrar ao referido indivíduo uma quantidade de um composto divulgado no presente documento efetiva para reduzir ou prevenir o referido distúrbio no indivíduo, em combinação com pelo menos um agente adicional para o tratamento do referido distúrbio que é conhecido na técnica. Em um aspecto relacionado, certas modalidades
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72/413 fornecem composições terapêuticas que compreendem pelo menos um composto divulgado no presente documento em combinação com um ou mais agentes adicionais para o tratamento de distúrbios mediados por MCT4.
[0444] Também é fornecido no presente documento um método para tratar um distúrbio mediado por transportador de monocarboxilato MCT4 em um sujeito que necessite do mesmo que compreende a coadministração ou administração sequencial de um composto, conforme revelado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um outro agente terapêutico.
[0445] Em certas modalidades, o agente terapêutico é um inibidor de proteina quinase.
[0446] Em certas modalidades, o inibidor de proteina quinase é escolhido dentre inibidores Aurora B, EGFR, PLK-1, CDKs.
[0447] Em certas modalidades, o agente terapêutico é escolhido dentre um antimetabólito, inibidor de bcr-abl, agente de dano ao DNA, inibidor de EGFR, inibidor estabilizante de microtúbulo, inibidor de captura mitótica, inibidor de fase S e um taxano.
[0448] Em certas modalidades, o agente terapêutico é um agente de dano ao DNA escolhido dentre um agente alquilante, antraciclina, agente antimetabólito, agente de reticulação, inibidor de replicação de DNA, intercalador, disruptor de microtúbulo, inibidor de PARP, agente radiomimético, radiossensibilizante, agente de quebra de fita e inibidor de topoisomerase II.
[0449] Em certas modalidades, o agente terapêutico é escolhido dentre aminoglutetimida, ansacrina,
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73/413 anastrozol, asparaginase, barasertibe, beg, bicalutamida, bleomicina, buserelina, busulfano, campotecina, capecitabina, carboplatina, carmustina, clorambucil, cloroquina, cisplatina, cladribina, clodronato, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, demetoxiviridina, dicloroacetato, dienestrol, dietilstilbestrol, docetaxel, doxorubicina, epirubicina, estradiol, estramustina, etoposida, everolimus, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracil, fluoximesterona, flutamida, gencitabina, genisteina, goserelina, hidroxiureia, idarubicina, ifosfamida, imatinibe, interferon, irinotecano, ironotecano, letrozol, leucovorina, leuprolida, levamisol, lomustina, lonidamina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalano, mercaptopurina, mesna, metformina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, nocodazol, olaparibe, octreotida, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, pentostatina, perifosina, plicamicina, porfimer, procarbazina, raltitrexed, rituximabe, sorafenibe, estreptozocina, sunitinibe, suramina, tamoxifeno, temozolomida, temsirolimus, teniposida, testosterona, tioguanina, tiotepa, dicloreto de titanoceno, topotecano, trastuzumabe, tretinoina, vinblastina, vincristina, vindesina e vinorelbina.
[0450] Para uso em câncer e doenças neoplásicas, um inibidor de MCT4 pode ser usado de forma ideal juntamente com um ou mais dos seguintes exemplos não limitadores de agentes anticâncer: (1) agentes alquilantes, incluindo, porém sem limitação, cisplatina (PLATIN), carboplatina (PARAPLATIN), oxaliplatina (ELOXATIN), estreptozocina (ZANOSAR), busulfano (MYLERAN) e ciclofosfamida (ENDOXAN); (2) antimetabólitos,
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74/413 incluindo, porém sem limitação, mercaptopurina (PURINETHOL), tioguanina, pentostatina (NIPENT), citosina arabinosídeo (ARAC) , gemcitabina (GEMZAR), fluorouracil (CARAC), leucovorina (FUSILEV) e metotrexato (RHEUMATREX); (3) alcalóides e terpenoides de planta, incluindo, porém sem limitação, vincristina (ONCOVIN), vinblastina e paclitaxel (TAXOL); (4) inibidores de topoisomerase, incluindo, porém sem limitação, irinotecano (CAMPTOSAR), topotecano (HYCAMTIN) e etoposideo (EPOSIN); (5) antibióticos citotóxicos, incluindo, porém sem limitação, actinomicina D (COSMEGEN), doxorrubicina (ADRIAMYCIN), bleomicina (BLENOXANE) e mitomicina (MITOSOL); (6) inibidores de angiogênese, incluindo, porém sem limitação, sunitinibe (SUTENT) e bevacizumabe (AVASTIN); e (7) inibidores de tirosina quinase, incluindo, porém sem limitação, imatinibe (GLEEVEC), erlotinibe (TARCEVA), lapatininbe (TYKERB) e axitinibe (INLYTA).
[0451] Em que um sujeito está sofrendo de ou em risco de sofre de uma afecção inflamatória, um composto inibidor de MCT4 descrito no presente documento é opcionalmente usado juntamente com um ou mais agentes ou métodos para tratar uma afecção inflamatória em qualquer combinação. Os agentes terapêuticos/tratamentos para tratar uma afecção autoimune e/ou nflamatória incluem, porém sem limitação, qualquer um dos seguintes exemplos: (1) corticosteroides, incluindo, porém sem limitação, cortisona, dexametasona e metilprednisolona; (2) fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs), incluindo, porém sem limitação, ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, aspirina, fenoprofeno (NALFON), flurbiprofeno (ANSAID), cetoprofeno, oxaprozina (DAYPRO), diclofenaco de sódio (VOLTAREN), diclofenaco de potássio (CATAFLAM), etodolac
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75/413 (LODINE), indometacina (INDOCIN), cetorolac (TORADOL), sulindac (CLINORIL), tolmetina (TOLECTIN), meclofenamato (MECLOMEN), ácido mefenâmico (PONSTEL), nabumetona (RELAFEN) e piroxicam (FELDENE); (3) imunossupressores, incluindo, porém sem limitação, metotrexato (RHEUMATREX), leflunomida (ARAVA), azatioprina (IMURAN), ciclosporina (NEORAL, SANDIMMUNE), tacrolimus e ciclofosfamida (CYTOXAN); (4) bloqueadores de CD20, incluindo, porém sem limitação, rituximabe (RITUXAN); (5) bloqueadores de Fator de Necrose Tumoral (TNF), incluindo, porém sem limitação, etanercept (ENBREL), infliximabe (REMICADE) e adalimumabe (HUMIRA); (6) antagonistas do receptor de interleucina-1, incluindo, porém sem limitação, anakinra (KINERET); (7) inibidores de interleucina-6, incluindo, porém sem limitação, tocilizumabe (ACTEMRA); (8) inibidores de interleucina-17, incluindo, porém sem limitação, ΆΙΝ457; (9) inibidores de Janus quinase, incluindo, porém sem limitação, tasocitinibe; e (10) inibidores de syk, incluindo, porém sem limitação, fostamatinibe.
[0452] Em certas modalidades, o método compreende adicionalmente administrar métodos não quimicos de tratamento de câncer.
[0453] Em certas modalidades, o método compreende adicionalmente administrar radioterapia.
[0454] Em certas modalidades, o método compreende adicionalmente administrar cirurgia, termoablação, terapia de ultrassom focalizado, crioterapia ou qualquer combinação das mesmas.
[0455] Em qualquer caso, os múltiplos agentes terapêuticos (pelo menos um dos quais é um composto revelado no presente documento) podem ser administrados em qualquer
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76/413 ordem ou mesmo simultaneamente. Se forem administrados simultaneamente, os múltiplos agentes terapêuticos podem ser fornecidos em uma forma única, unificada ou em várias formas (apenas a titulo de exemplo, ou como uma única pilula ou como duas pilulas separadas). Um dos agentes terapêuticos pode ser fornecido em múltiplas doses, ou ambos podem ser fornecidos como múltiplas doses. Se não simultâneo, a temporização entre as múltiplas doses pode ser qualquer duração de tempo na faixa de alguns minutos a quatro semanas.
[0456] Dessa forma, em outro aspecto, certas modalidades fornecem métodos para tratar distúrbios mediados por MCT4 em um individuo humano ou animal que precisa de tal tratamento que compreendem administrar ao referido individuo uma quantidade de um composto divulgado no presente documento efetiva para reduzir ou prevenir o referido distúrbio no individuo, em combinação com pelo menos um agente adicional para o tratamento do referido distúrbio que é conhecido na técnica. Em um aspecto relacionado, certas modalidades fornecem composições terapêuticas que compreendem pelo menos um composto divulgado no presente documento em combinação com um ou mais agentes adicionais para o tratamento de distúrbios mediados por MCT4.
[0457] A presente revelação fornece compostos e composições farmacêuticas que inibem atividade de glutaminase, particularmente atividade de MCT4 e são, dessa forma, úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios associados a MCT4. Os compostos e composições farmacêuticas da presente revelação modulam seletivamente MCT4 e são, dessa forma, úteis no tratamento ou prevenção de uma faixa de distúrbios associados
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77/413 a MCT4 e incluem, porém sem limitação, doenças inflamatórias e proliferativas.
[0458] Consequentemente, é fornecido no presente documento um método para inibir a atividade do transportador de monocarboxilato MCT4, ou um mutante do mesmo, em uma amostra biológica caracterizado por compreender a etapa de colocar a dita amostra biológica em contato com um composto, conforme revelado no presente documento, ou um sal do mesmo.
[0459] Também é fornecido no presente documento um método para inibir a atividade do transportador de monocarboxilato MCT4, ou um mutante do mesmo, em um paciente, que compreende a etapa de administrar ao paciente um composto conforme revelado no presente documento, ou um sal do mesmo.
[0460] Também é fornecido no presente documento um método para inibir seletivamente a atividade do transportador de monocarboxilato MCT4, ou um mutante do mesmo, em relação ao transportador de monocarboxilato MCT1, ou um mutante do mesmo, em um paciente, que compreende a etapa de administrar ao paciente um composto, conforme revelado no presente documento, ou um sal do mesmo.
[0461] Em certas modalidades, a inibição é pelo menos 100 vezes seletiva para MCT4 em relação a MCT1.
[0462] Em certas modalidades, os compostos e composições farmacêuticas da presente revelação podem ser úteis no tratamento ou prevenção de câncer.
[0463] Em certas modalidades, os compostos da presente revelação podem ser usados para prevenir ou tratar câncer, em que o câncer é um ou uma variante de Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL), Leucemia Mieloide Aguda (AML), Carcinoma Adrenocortical, Cânceres relacionados a AIDS
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78/413 (Linfoma e Sarcoma de Kaposi), Câncer Anal, Câncer de Apêndice, Tumor Teratoide/Rabdoide Atípico, Carcinoma de Célula Basal, Câncer de Duto biliar (incluindo Extra-hepático), Câncer de Bexiga, Câncer Ósseo (incluindo Osteossarcoma e Histiocitoma Fibroso Maligno), Tumor de Cérebro (tal como Astrocitomas, Tumores de Cérebro e Medula Espinhal, Glioma de Tronco Cerebral, Tumor Teratoide/Rabdoide Atípico de Sistema Nervoso Central, Tumores Embrionários de Sistema Nervoso Central, Craniofaringioma, Ependimoblastoma, Ependimoma, Meduloblastoma, Meduloepitelioma, Tumores de Parênquima Pineal de Diferenciação Intermediária, Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Supratentoriais e Pineoblastoma), Câncer de Mama, Tumores Bronquais, Linfoma de Burkitt, Tumor Carcinoide, Carcinoma de Sistema Nervoso Central Primário Desconhecido (tal como Tumor Teratoide/Rabdoide Atípico, Tumores Embrionários e Linfoma), Câncer Cervical, Cânceres da Infância, Cordoma, Leucemia Linfocítica Crônica (CLL), Leucemia Mieloide Crônica (CML), Distúrbios Mieloproliferativos Crônicos, Câncer de Cólon, Câncer Colorretal, Craniofaringioma, Linfoma de Células T Cutâneas (Micose Fungoide e Síndrome de Sézary) , de Duto biliar (Extrahepático) , Carcinoma Ductal In Situ (DCIS), Tumores Embrionários (Sistema Nervoso Central), Câncer do Endométrio, Ependimoblastoma, Ependimoma, Câncer Esofágico, Estesioneuroblastoma, Família de Sarcoma de Ewing de tumores, Tumor de Célula Germinativa Extracraniana, Tumor de Célula Germinativa Extragonadal, Câncer de Duto biliar Extrahepático, Câncer de Olho (como Melanoma Intraocula, Retinoblastoma), Histiocitoma Fibroso de Osso (incluindo Maligno e Osteossarcoma), Câncer de Vesícula Biliar, Câncer
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Gástrico (Estômago), Tumor Carcinoide Gastrointestinal, Tumores Estremais Gastrointestinais (GIST), Tumor de Célula Germinativa (Extracraniana, Extragonadal, de Ovário), Tumor Trofoblástico Gestacional, Glioma, Leucemia de Célula Capilar, Câncer de Cabeça e Pescoço, Câncer de Coração, Câncer Hepatocelular (Figado) , Histiocitose, Célula de Langerhans, Linfoma de Hodgkin, Câncer Hipofaringeo, Melanoma Intraocular, Tumores de Células da Ilhota (Endócrinos, Pâncreas), Sarcoma de Kaposi, Rim (incluindo Célula Renal), Histiocitose de Célula de Langerhans, Câncer Laringeo, Leucemia (incluindo Linfoblástica Aguda (ALL), Mieloide Aguda (AML), Linfocitica Crônica (CLL), Mieloide Crônica (CML), Célula Capilar), Câncer de Cavidade Oral e Lábios, Câncer de Figado (Primário), Carcinoma Lobular In Situ (LCIS), Câncer de Pulmão (Células Não Pequenas e Células Pequenas), Linfoma (Relacionado a AIDS, Burkitt, Células I Cutâneas (Micose Fungoide e Sindrome de Sézary), Hodgkin, Não Hodgkin, Sistema Nervoso Central Primário (SNC), Macroglobulinemia, Waldenstrom, Câncer de Mama Masculino, Histiocitoma Fibroso Maligno de Osso e Osteossarcoma, Meduloblastoma, Meduloepitelioma, Melanoma (incluindo Intraocular (Olhos)), Carcinoma de Células de Merkel, Mesotelioma (Maligno), Câncer de Pescoço Escamoso Metastático com Primário Oculto, Carcinoma de Trato de Linha Média que envolve Gene NUT, Câncer de Boca, Sindromes de Neoplasia Endócrina Múltipla, Mieloma Múltiplo/Neoplasma de Célula Plasmática, Micose Fungoide, Sindromes Mielodisplásicas, Neoplasmas Mielodisplásicos/Mieloproliferativos, Leucemia Mieloide, Leucemia Mieloide Crônica (CML), Aguda (AML), Mieloma e Mieloma Múltiplo, Distúrbios Mieloproliferativos (Crônicos), Câncer de
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Seio Paranasal e Cavidade Nasal, Câncer Nasofaríngeo, Neuroblastoma, Linfoma Não Hodgkin, Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas, Câncer Oral, Câncer de Cavidade Oral, Câncer Orofaríngeo e de lábios, Osteossarcoma e Histiocitoma Fibroso Maligno de Osso, Câncer de Ovário (tal como Epitelial, Tumor de Célula Germinativa e Tumor de Baixo Potencial Maligno), Câncer Pancreático (incluindo Tumores de Célula da Ilhota), Papilomatose, Paraganglioma, Câncer de Cavidade Nasal e Seio Paranasal, Câncer de Paratiroide, Câncer Peniano, Câncer Faríngeo, Feocromocitoma, Tumores de Parênquima Pineal de Diferenciação intermediária, Pineoblastoma elumores Neuroectodérmicos Primitivos Supratentoriais, Tumor Pituitário, Neoplasma de Célula Plasmática/Mieloma Múltiplo, Blastoma Pleuropulmonar, Câncer de Mama e Gravidez, Linfoma de Sistema Nervoso Central (CNS), Câncer de Próstata, Câncer Retal, Câncer de Célula Renal (Rim), Câncer de Célula Transicional de Ureter e Pélvis Renal, Retinoblastoma, Rabdomiossarcoma, Câncer de Glândula Salivar, Sarcoma (como Família Sarcoma de Ewing de Tumores, Kaposi, Tecido Mole, Uterine), Síndrome de Sézary, Câncer de Pele (tal como Melanoma, Carcinoma de Célula de Merkel, Não melanoma), Câncer de Pulmão de Células Pequenas, Câncer de Intestino Delgado, Sarcoma de Tecido Mole, Carcinoma de Células Escamosas, Câncer de Pescoço Escamoso com Primário Oculto, Câncer de Estômago Metastático (Gástrico), Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Supratentoriais, Linfoma de Células T (Cutâneo, Micose Fungoide e Síndrome de Sézary), Câncer Testicular, Câncer deGarganta, Timoma e Carcinoma Tímico, Câncer de Tiroide, Câncer de Célula transicional da Pélvis Renal e Ureter, Tumor Trofoblástico (Gestacional), Primário Desconhecido, Cânceres
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81/413 incomuns da Infância, Câncer de Célula transicional da Pélvis Renal e Ureter, Câncer Uretral, Câncer Uterine, Endométrico, Sarcoma Uterine, Macroglobulinemia de Waldenstrom ou Tumor de Wilms .
[0464] Em certas modalidades, o câncer a ser tratado é um específico para células T, tais como linfoma de células T e leucemia de células T linfoblástico.
[0465] Em certas modalidades, os métodos descritos no presente documento são usados para tratar uma condição de doença que compreende administra a um sujeito que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a condição é câncer que tem desenvolvido resistência a fármacos quimioterápicos e/ou radiação ionizante.
[0466] Em certas modalidades, os compostos e composições farmacêuticas da presente revelação podem ser úteis no tratamento ou prevenção de uma doença inflamatória.
[0467] Em certas modalidades, os compostos da presente revelação podem ser usados para prevenir ou tratar doença inflamatória, em que a doença inflamatória é uma ou uma variante de lesão pulmonar induzida por ácido, acne (PAPA), sindrome de desconforto respiratório agudo, doença de Addison, hiperplasia adrenal, insuficiência adrenocortical, envelhecimento, AIDS, hepatite alcoólica, doença de figado alcoólica, asma induzida por alergênico, aspergilose broncopulmonar alérgica, conjuntivite alérgica, alopecia, doença de Alzheimer, amiloidose, esclerose lateral amiotrófica, angina pectoris, angioedema, displasia ectodérmica anidrótica (por exemplo com deficiência imune),
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82/413 espondilite anquilosante, inflamação de segmento anterior, sindrome de antifosfolipideo, estomatite aftosa, apendicite, asma, aterosclerose, dermatite atópica, doenças autoimunes, hepatite autoimune, inflamação induzida por picada de abelha, doença de Behcet, paralisia de Bell, beriliose, sindrome de Blau, dor óssea, bronquiolite, queimaduras, bursite, hipertrofia cardiaca, sindrome de túnel do carpo, distúrbios catabólicos, cataratas, aneurisma cerebral, inflamação induzida por irritante quimico, corioretinite, insuficiência cardiaca crônica, doença de pulmão crônica de prematuridade, doença pulmonar obstrutiva crônica, oolite, sindrome de dor regional complexa, doença de tecido conjuntivo, úlcera de córnea, doença de Crohn, sindromes periódicas associadas a criopirina, criptococose, fibrose cistica, deficiência do antagonista do receptor de interleucina-1, dermatite, endotoxemia de dermatite, dermatomiosite, endometriose, endotoxemia, epicondilite, eritroblastopenia, polineuropatia amiloidótica familiar, urticaria a frio familiar, febre familiar do mediterrâneo, retardo de crescimento fetal, glaucoma, doença glomerular, nefrite glomerular, gota, artrite gotosa, doença de enxerto versus hospedeiro, doenças intestinais, lesão de cabeça, dor de cabeça, perda auditiva, doença cardiaca, anemia hemolitica, purpura de HenochScholein, hepatite, sindrome de febre periódica hereditária, herpes zoster e simplex, HIV-1, doença de Huntington, doença de membrana hialina, hiperamonemia, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperimunoglobulinemia D com febre recorrente, anemia hipoplásica e outras anemias, fibrose pulmonar idiopática, purpura trombocitopênica idiopática, incontinência pigmentar, mononucleose infecciosa, doença
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83/413 intestinal inflamatória, doença pulmonar inflamatória, neuropatia inflamatória, dor inflamatória, inflamação induzida por picada de inseto, irite, isquemia/reperfusão, artrite reumatoide juvenil, ceratite, doença de rim, lesão de rim causada por infecções parasiticas, profilaxia de rejeição de transplante de rim, leptospirose, sindrome de Loeffler, lesão pulmonar, lúpus, nefrite lúpica, meningite, mesotelioma, doença de tecido conjuntivo misto, sindrome de Muckle-Wells (urticaria, surdez, amiloidose), esclerose múltipla, desgaste dos músculos, distrofia muscular, miastenia grave, miocardite, micose fungoide, sindrome mielodisplásica, miosite, sinusite nasal, enterocolite necrosante, doença inflamatória multissitêmica de início neonatal (NOMID), sindrome nefrótica, neurite, doenças neuropatológicas, asma induzida por não alergênico, obesidade, alergia ocular, neurite ótica, transplante de órgão, osteoartrite, otite média, doença de Paget, dor, pancreatite, doença de Parkinson, pênfigo, pericardite, febre periódica, periodontite, tosse convulsa, endometriose perineal ou peritoneal, faringite e adenite (sindrome de PFAPA), inflamação induzida por irritante vegetal, infecção pneumocistose, pneumonia, pneumonite, inflamação induzida por hera venenosa/óleo de urushiol, poliarterite nodosa, policondrite, doença renal policística, polimiosite, psoríase, doença de estresse psicossocial, doença pulmonar, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, pioderma gangrenoso, artrite estéril piogênica, doença renal, doença de retina, doença reumática, artrite reumatoide, cardite reumática, sarcoidose, seborreia, sepse, dor severa, anemia falciforme, doenças induzidas por silica, sindrome de Sjogren, doenças de pele, apneia do sono, lesão da medula espinhal,
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84/413 sindrome de Stevens-Johnson, acidente vascular cerebral, hemorragia subaracnoide, queimadura solar, esclerose sistêmica (escleroderma), arterite temporal, tenosinovite, trombocitopenia, tiroidite, transplante de tecido, sindrome periódica associada a receptor de TNF (TRAPS), Toxoplasmose, transplante, lesão cerebral traumática, tuberculose, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, oolite ulcerativa, urticaria, uveite, granulomatose de Wegener e perda de peso.
[0468] Dessa forma, em um outro aspecto, certas modalidades fornecem métodos para tratar um distúrbio mediado por transportador de monocarboxilato MCT4 em um sujeito que necessite do mesmo caracterizado por compreender a etapa de administrar ao dito paciente um composto, conforme revelado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0469] Em certas modalidades, o sujeito é um ser humano.
[0470] Em certas modalidades, o distúrbio mediado por tranportador de monocarboxilato MCT4 é escolhido dentre um distúrbio inflamatório e um distúrbio proliferative.
[0471] Em certas modalidades, o distúrbio mediado
por tranportador de monocarboxilato MCT4 é um distúrbio
proliferativo.
[0472] Em certas modalidades, o distúrbio
proliferative é câncer •
[0473] Em certas modalidades, o câncer é
escolhido dentre adenocarcinoma, leucemia/linfoma de células T adultas, câncer de bexiga, blastoma, câncer de osso, câncer de mama, câncer de cérebro, carcinoma, sarcoma mieloide, câncer cervical, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer
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85/413 gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, câncer intestinal, câncer de rim, câncer laringeo, leucemia, câncer de pulmão, linfoma, câncer de fígado, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, mesotelioma, mieloma múltiplo, câncer ocular, tumor de nervo óptico, câncer oral, câncer de ovário, tumor pituitário, linfoma de sistema nervoso central primário, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer faríngeo, carcinoma de célula renal, câncer retal, sarcoma, câncer de pele, tumor espinhal, câncer de intestino delgado, câncer de estômago, linfoma de células T, câncer testicular, câncer da tiroide, câncer de garganta, câncer urogenital, carcinoma urotelial, câncer uterine, câncer vaginal e tumor de Wilms.
[0474] Em certas modalidades, o distúrbio mediado por tranportador de monocarboxilato MCT4 é um distúrbio inflamatório.
[0475] Em certas modalidades, o distúrbio inflamatório é escolhido dentre doença de Crohn, oolite ulcerativa, fibrose pulmonar idiopática, distrofia muscular, artrite reumatoide e esclerose sistêmica (escleroderma).
[0476] Também é fornecido no presente documento um composto, conforme revelado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia humana.
[0477] Também é fornecido um composto, conforme revelado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um distúrbio mediado por transportador de monocarboxilato MCT4, por
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86/413 exemplo, conforme revelado em qualquer uma das modalidades e parágrafos acima que pertencem a métodos de tratamento.
[0478] Também é fornecido no presente documento o uso de um composto, conforme revelado no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por transportador de monocarboxilato MCT4, por exemplo, conforme revelado em qualquer uma das modalidades e parágrafos acima que pertencem a métodos de tratamento.
[0479] A sindrome metabólica (também conhecida como sindrome metabólica X) é caracterizada por ter pelo menos três dos seguintes sintomas: resistência à insulina; gordura abdominal - em homens isso é definido como uma cintura de 101,6 centímetros (40 polegadas) ou maior, em mulheres 88,9 centímetros (35 polegadas) ou maior; altos níveis de açúcar sanguíneo - pelo menos 110 miligramas por decilitro (mg/dl) após jejum; triglicerídeos altos - pelo menos 150 mg/dl na corrente sanguínea; baixo HDL- menos que 40 mg/dl; estado prótrombótico (por exemplo, alto teor de inibidor de ativador de plasminogênio ou fibrinogênio no sangue); ou pressão sanguínea de 130/85 mmHg ou mais alta. Foi encontrada uma conexão entre a sindrome metabólica e outras condições como obesidade, pressão sanguínea alta e altos níveis de LDL colesterol, todos os quais são fatores de risco para doenças cardiovasculares. Por exemplo, foi mostrada uma ligação aumentada entre sindrome metabólica e aterosclerose. As pessoas com sindrome metabólica também são mais propensas a desenvolverem diabetes tipo 2, bem como PCOS (sindrome de ovário policístico) em mulheres e câncer de próstata em homens.
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87/413 [0480] Conforme descrito acima, a resistência à insulina pode ser manifestada de várias maneiras, incluindo diabetes tipo 2. A diabetes tipo 2 é a condição mais obviamente ligada à resistência à insulina. A hiperinsulinemia compensatória ajuda a manter os níveis normais de glicose muitas vezes por décadas, antes da diabetes explicita de desenvolver. Eventualmente, as células beta do pâncreas são incapazes de superar a resistência à insulina através da hipersecreção. Os niveis de glicose se elevam e um diagnóstico de diabetes pode ser feito. Os pacientes com diabetes tipo 2 permanecem hiperinsulinêmicos até que estejam em um estágio avançado da doença. Conforme descrito acima, a resistência à insulina também pode se correlacionar com hipertensão. Metade dos pacientes com hipertensão essencial são resistentes à insulina e hiperinsulinêmicos e há evidência que a pressão sanguinea esteja ligada ao grau de resistência à insulina. A hiperlipidemia também está associada à resistência à insulina. O perfil lipidico de pacientes com diabetes tipo 2 inclui niveis séricos aumentados de triglicerideo e colesterol de lipoproteina de densidade muito baixa e, às vezes, um nivel de colesterol de lipoproteina de baixa densidade diminuido. A resistência à insulina foi encontrada em pessoas com baixos niveis de lipoproteina de alta densidade. Os niveis de insulina também foram ligados à sintese de lipoproteina de densidade muito baixa e niveis plasmáticos de triglicerideos.
[0481] Consequentemente, também são revelados métodos para tratar resistência à insulina em um sujeito que compreende selecionar um sujeito que necessita de tratamento para resistência à insulina; e administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto que inibe MCT4.
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88/413 [0482] As doenças específicas a serem tratadas pelos compostos, composições e métodos revelados no presente documento são aquelas mediadas, pelo menos em parte, por MCT4 . Consequentemente, são revelados no presente documento métodos: para reduzir o acúmulo de glicogênio em um sujeito; para elevar HDL ou HDLc, abaixar LDL ou LDLc, deslocar tamanho de particula de LDL de LDL denso pequeno a normal, abaixar VLDL, abaixar triglicerideos ou inibir absorção de colesterol em um sujeito; para reduzir resistência à insulina, intensificar uso de glicose ou abaixar pressão sanguinea em um sujeito; para reduzir gordura visceral em um sujeito; para reduzir transaminases séricas em um sujeito; ou para tratar doença; em que todos compreendem a administração de uma quantidade terapêutica de um composto conforme descrito aqui, a um paciente que necessite do mesmo. Em modalidades adicionais, a doença a ser tratada pode ser uma doença metabólica. Em modalidade adicional, a doença metabólica pode ser selecionada do grupo que consiste em: obesidade, diabetes melitus, especialmente diabetes tipo 2, hiperinsulinemia, intolerância à glicose, sindrome metabólica X, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia e esteatose hepática. Em outras modalidades, a doença a ser tratada pode ser selecionada do grupo que consiste em: doenças cardiovasculares que incluem doença vascular, aterosclerose, doença cardiaca coronariana, doença cerebrovascular, insuficiência cardiaca e doença de vasos periféricos. Em modalidades preferenciais, os métodos acima não resultam na indução ou manutenção de um estado hipoglicêmico.
[0483] Além de serem úteis para tratamento humano, determinados compostos e formulações revelados no
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89/413 presente documento podem ser também úteis para tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos e amimais de fazenda, incluindo mamiferos, roedores e similares. Os animais mais preferenciais incluem cavalos, cães e gatos.
[0484] Lista de Abreviações [0485] Ac2O = anidido acético; AcCl = cloreto de acetila; AcOH = ácido acético; ΆΙΒΝ = azobisisobutironitrila; aq. = aquoso; BAST = trifluoreto de bis (2metoxietil) aminoenxofre; BCECF = 2', 7'-bis- (carboxietil) -5 (6) carboxifluoresceina; Bu = butila; Bu3SnH = hidreto de tributilestanho; CD3OD = MeOH deuterado; CDC13 = clorofórmio deuterado; CDI = 1,1'-carbonildi-imidazol; DAST = trifluoreto de (dietilamino)enxofre; dba = dibenzilidenoacetona; DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCM = diclorometano; DEAD = azodicarboxilato de dietila; DIAD = azodicarboxilato de diisopropila; DIBAL-H = hidreto de di-iso-butilaluminio; DIEA = DIPEA = N,N-di-isopropiletilamina; DMAP = 4dimetilaminopiridina; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO-d6 = dimetilsulfóxido deuterado; DMSO = dimetilsulfóxido; DPPA = difenilfosforilazida; dppf = 1,1'bis(difenilfosfinc)ferrocene; EDC’HCl = EDCI’HCl = cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida; Et = etila; Et2O = éter dietilico; EtOAc = acetato de etila; EtOH = etanol; h = hora; HATU=hexafluorofosfato de 2-(lH-7-azabenzotriazol1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio metanaminio; HMDS = hexametildissilazano; HOBT = 1-hidroxibenzotriazol; i-Pr = isopropila = 2-propila; i-PrOH = isopropanol; LAH = hidreto de litio e aluminio; LDA =di-isopropilamida de litio; LiHMDS = Bis(trimetilsilil)amida de litio; MeCN = acetonitrila; Mel = iodeto de metila; MeOH = MeOH; resina de MP-carbonato = resina
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90/413 de carbonato de metilpoliestireno de trietilamônio macroporosa; MsCl = cloreto de mesila; MTBE = éter de metil(butila terciário); n-BuLi = n-butil-litio; NaHMDS = Bis (trimetilsilil)amida de sódio; NaOEt = etóxido de sódio; NaOMe = metóxido de sódio; NaOtBu = t-butóxido de sódio; NBS = N-bromossuccinimida; NCS = N-clorossuccinimida; NIS = Niodossuccinimida; NMP = N-Metil-2-pirrolidona; Pd(PPh3)4 = tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0); Pd2(dba)3 = tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) ; PdC12(PPh3)2 = dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II); PG = grupo protetor; Ph = fenila; prep-HPLC = cromatografia liquida de alto desempenho preparativa; PMBC1 = para-metoxibenzila; PMBC1 = cloreto de para-metoxibenzila; PMBOH = álcool parametoxibenzilico; PyBop = hexafluorofosfao de (benzotriazol-1iloxi)tripirrolidinofosfônio ; Pyr = piridina; TA = temperatura ambiente; RuPhos = 2-diciclo-hexilfosfino-2', 6'di-isopropoxibifenila; sat. = saturado; ss = solução saturada; tBu = t-Bu = terc-butila = 1,1-dimetiletila; TBAF = fluoreto de tetrabutilamônio; TBDPS = t-butildifenilsilila; t-BuOH = terc-butanol; T3P = Anidrido propilfosfônico; TEA = Et3N = trietilamina; TFA = ácido trifluoroacético; TFAA = anidrido trifluoroacético; THF = tetra-hidrofurano; TIPS = triisopropilsilila; Tol = toluene; TsCl = cloreto de tosila; Trt = tritila = (trifenil)metila; Xantphos = 4,5Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno; XPhos = 2-diciclohexilf osf ino-2 ',4 ',6'-tri-isopropilbifenila.
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91/413 [0487] Métodos sintéticos gerais para preparar compostos [0488] Os esquemas a seguir podem ser usados para praticar a presente invenção.
Esquema I
destinado a limitar, para os exemplos nesta revelação é representado no Esquema I. Um éster 2,4-dicetobutanoico adequadamente substituído é reagido com uma hidrazina substituída para formar o núcleo de pirazol. A redução do éster gera um composto de hidróxi metila. A cadeia lateral pode ser completa por meio de alquilação direta com um 2-haloéster, conforme mostrado na via (a). Alternativamente, a funcionalidade de hidróxi metila é convertida em um grupo halometila, que pode se submeter ao deslocamento com um 2hidróxi éster, conforme mostrado na via (b) , ou ser transformada através de química de Wittig, conforme mostrado na via (c) para gerar um alceno.
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92/413
R-ioqX
201
Esquema II (a) i) BuLi
-------► ii) MeCON(Me)(OMe)
R100' (b) MeOOC-COOMe base
202
usado para preparar determinados exemplos revelados no presente documento. Na etapa (a), o organo-haleto 201 é convertido em um organolítio, seguido da condensação com a acetamida substituída para gerar composto funcionalizado com acetila 202. Esse composto é reagido na etapa (b) sob condições de Claisen com um éster de oxalato para gerar 2,4-dicetoéster 203, que é, então, reagido com uma hidrazina substituída na etapa (c) para construir o núcleo de pirazol de 204. A funcionalidade éster é reduzida na etapa (d) e na etapa (e) o álcool resultante 205 é alquilado com um éster de haloacetato adequado, produzindo éter 206. Finalmente, o éster é hidrolisado na etapa (f) sob condições básicas para gerar ácido carboxílico 207. No esquema conforme representado, Rioo a Rios serão compreendidos por um profissional versado na técnica como sendo qualquer grupo adequado. Por exemplo, em certas modalidades, Rioo e Rioi podem ser independentemente escolhidos dentre arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila,
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93/413 qualquer um dos quais é opcionalmente substituído. De modo semelhante, em certas modalidades, R102 e R103 podem ser independentemente escolhidos dentre hidrogênio, alquila e halogênio. R100 a R103 também podem corresponder aos grupos definidos na Fórmula I, II ou qualquer outra fórmula revelada no presente documento. Finalmente, esse esquema pode ser unido em qualquer ponto empregando-se um intermediário adequado mostrado no presente documento que está disponível junto a fontes comerciais ou métodos sintéticos alternativos.
Esquema III
Esquema i (a) - (d) ri Ν'
..-OH
301
(f) base;
frias
HO’ ^COOCHa fri«
R-tçsp b~~.
[0491] 0 Esquema III, representado acima, pode
ser usado para sintetizar determinados compostos
exemplificativos revelados no presente documento. As etapas (a) a (d) do Esquema I são usados para obter pirazolmetanol 301, que é, então, convertido em composto de bromometila 302 na etapa (e), com o uso de uma das diversas técnicas disponíveis para essa transformação. O haleto de alquila 302 é, então, reagido sob condições de éter de Williamson com um hidroxi éster na etapa (f), para gerar 303. A sintese é então concluida na etapa (g) por hidrólise de éster para 304.
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Esquema IV
Es quema i (a) - (d)
O Esquema IV [0492] representado acima, pode ser usado para determinados compostos exemplificativos revelados no presente documento. As etapas (d) do Esquema I são usados para obter pirazolmetanol
401 que é alquilado para gerar éster de tBu 402. A divagem do éster é realizada sob condições ácidas, para gerar ácido 403.
Esquema V
Esquema !il (a) - (e (e) base;
Rs:-O-tBu
Rí 3? x ,Λ®
HO ' 'CQOtBiJ
Ν’ [0493] ) !’
N
Ν' lL:
O Esquema V
OH representado acima pode ser usado para determinados compostos exemplificativos revelados
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95/413 no presente documento. As etapas (a) a (e) do Esquema III são usadas para obter (bromometil)pirazol 501. A reação com um hidróxi éster sob condições básicas gera éster de tBu 502. A divagem do éster é realizada sob condições ácidas, para gerar ácido 503.
Esquema VI dd o MeOOQ-COOte oθ
L A 1 ———I X A Áo. —— base-y601 Õ
602
.sqtiema ií (d] - (g)
[0494] 0 Esquema VI, representado acima, pode ser usado para preparar determinados compostos exemplificativos revelados no presente documento. Fenilacetona é condensada com éster de oxalato para gerar o éster de 5-fenilpentanoato 601. A condensação com hidrazina substituída forma o núcleo de pirazol de 602. A redução de éster, alquilação de álcool e hidrólise de éster procedem como antes. A sintese de ácido 603 é completada por uso das etapas (d) a (f) do Esquema II, ou etapas (d) a (g) do Esquema III.
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Esquema VII
Esquema II (d) - (f) ou
Esquema ill (d) - (g]
[0495] O Esquema VII, representado acima, pode ser usado para sintetizar determinados compostos exemplificativos revelados no presente documento. O composto de hidroxiarila acetilada 701 reage sob condições de éter de Williamson com um haleto de alquila ou composto similar, gerando composto de alcoxiarila 702. A condensação com éster de oxalato gera um 2,4-dicetoéster 703, como no Esquema II. A sintese é concluida com o uso das etapas (d) a (f) do Esquema II, ou etapas (d) a (g) do Esquema III.
Esquema VIII
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97/413 [0496] O Esquema VIII, representado acima, pode ser usado para sintetizar determinados compostos exemplificativos revelados no presente documento. O composto de bromoarila 801 é convertido em composto de metoxiarila 802 na presença de um catalisador metálico adequado na presença de base. O éter metílico é clivado com um ácido de Lewis. O composto de hidroxila resultante é reagido sob condições de éter de Williamson para gerar composto de alcoxiarila 803. Alternativamente, o composto de bromoarila é reagido diretamente com um álcool de interesse para produzir o éter desejado 803 diretamente. No esquema conforme representado, Rioo a Rios serão compreendidos por um profissional versado na técnica como sendo qualquer grupo adequado. Ά síntese de 804 é concluída com o uso das etapas (c) a (f) do Esquema II, ou etapas (c) a (g) do Esquema III.
Esquema IX
1) base;
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98/413 [0497] O Esquema IX, representado acima, pode ser usado para sintetizar determinados compostos exemplificativos revelados no presente documento. O composto de bromoarila 901 é convertido no (bromometil) pirazol 904. O composto é reagido sob condições de éter de Williamson com um éster glicólico adequado para gerar éter 905. Ά transesterificação para o éster metilico 905 é seguido do deslocamento do brometo de arila com o uso de um catalisador de Pd° adequado. Ά sintese é concluida por hidrólise básica do éster metilico, produzindo o ácido
906.
Esquema X
1001
O
1002
1) OH
------------------------
2) 2 MeU
O
1003
Esquens S (c) - 0} ou
Esquema IS (c; - (g)
[0498] O Esquema X, representado acima, pode ser usado para sintetizar determinados compostos exemplificativos revelados no presente documento. O éster cloroaril carboxilico 1001 é acoplado com um reagente de organozinco na presença de iodeto de cobre(I) para gerar 1002. A funcionalidade éster é convertida em metil cetona 1003. A condensação com oxalato de dietila gera o composto de □-dicetona. A sintese de 1004 é concluida com o uso das etapas (c) a (f) do Esquema II, ou etapas (c) a (g) do Esquema III.
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Esquema XI
Esquema II (a) - (c)
R^CH^OH
1tÔ1
1102
Esquema S (φ - φ
O:.·
Esquema IS (φ - (g ]
OH ,^;n
1103 [0499] O Esquema XI, representado acima, pode ser usado para sintetizar determinados compostos exemplificativos revelados no presente documento. O éster de pirazol 1101 é obtido através das etapas (a) a (c) do Esquema II. O composto é acoplado sob condições Mitsunobu com um álcool adequado para gerar o produto alquilado 1102. A síntese de ácido 1103 é concluída com o uso das etapas (d) a (f) do Esquema II, ou etapas (d) a (g) do Esquema III.
Esquema XII
Esquema II (a) - (φ
rW9ch2x
------------»* base eooMs
IsT
1202
Esquema II (d) - (f)
Esquema llí (φ - fg)
[0500] O Esquema XII, representado acima, pode ser usado para sintetizar determinados compostos exemplificativos revelados no presente documento. O éster de pirazol 1201 é obtido através das etapas (a) a (c) do Esquema
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II. O composto é acoplado de base para gerar 1202.
com um haleto de alquila na presença síntese de ácido 1203 é concluída com o uso das etapas (d) (f) do
Esquema II, ou etapas (d) a (g) do Esquema III.
Esquema XIII
NHNH·
O, ,N 'Ν'
1301
NO1302
Rm.O
Esquema II (d) - (f)
OH isqttema II (d) - (g)
1303
N(CHSR
[0501] 0 Esquema XIII, representado acima, pode
ser usado para preparar determinados compostos
exemplificaiivos revelados no presente documento. Um 2,4dicetoéster é condensado com um composto nitroaromático, como
4-nitroanilina, para gerar porção química de pirazol 1301. A redução do grupo nitro é seguida de aminação redutora para gerar um composto de (dialquil)amino 1302. A síntese de ácido 1303 é concluída com o uso das etapas (d) a (f) do Esquema II, ou etapas (d) a (g) do Esquema III.
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Esquema XIV
ΝΗ>ΝΗ·
O-N.
Q /
N
N
H
1401
1402 ·, NO.
COQH
O
R1WCHO,
NaCNBI í3 'N
Oü p· .N
Esquema lü (dj - (g) 155 N
1403
N(CH2R1?G);
1404 f
N(CH2R1? [0502] O Esquema XIV, representado acima, pode ser usado para sintetizar determinados compostos exemplificativos revelados no presente documento. Um 2,4dicetoéster é condensado com hidrazina para formar pirazol 1401, que é, então, alquilado com um brometo de benzila substituído para proporcionar 1402. A redução para a amina é seguida por alquilação redutora para gerar amina substituída 1403. A sintese de ácido 1404 é completada por uso das etapas (d) a (f) do Esquema II, ou etapas (d) a (g) do Esquema III.
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Esquema XV
Br
Esquema S (a) - (e|
Br' ThJ·/
PRIv, } / _____&
JJ .A ,'N
1502
1501
[0503] O Esquema XV, representado acima, pode ser usado para sintetizar determinados compostos exemplificativos revelados no presente documento. (Bromometil) pirazol 1501, obtido por meio das etapas (a) a (e) do Esquema II, é convertido em sal de fosfônio 1502. O tratamento com base forma ilidio de fosforano 1503; reação de Wittig com um aldeido gera alqueno 1504. O alqueno pode ser opcionalmente hidrogenado para gerar alcano 1506. A sintese é completada por hidrólise de éster que gera alqueno 1505 ou alcano 1507, respectivamente.
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Esquema XVI
MeOOC-COOMe t-BuOK
OK λ,Ο ch3cn
1601 H) rioiNHNH2
1602
R-112X
--------R112HN
Pd(O); base
R101
Boc2O
1603
DMAP
R 103,0
Rl02“
O
2) X-C(R102)(Rio3)-COOCH3
3) OH
H2N
OH
R112N n BoC R-101 1605
representado ser [0504]
O Esquema XVI acima, pode usado para preparar determinados compostos exemplificativos revelados no presente documento. A acetonitrila é condensada com um éster de oxalato para gerar um produto de cetoéster, o qual pode ser isolado como seu sal
1601. A neutralização do sal é seguida por condensação com uma hidrazina substituída para gerar um composto de 5-aminopirazol
1602. A funcionalidade amino é, então, substituída por reação com um organo-haleto em uma reação mediada por paládio (0) proporcionando 1603, e então protegida como seu Boo carbamate
1604. A redução de éster, alquilação de álcool, e hidrólise de éster procedem como antes para gerar ácido 1605. O grupo de proteção Boc é removido sob condições ácidas, proporcionando 1606.
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Esquema XVII
[0505] O Esquema XVII, representado acima, pode ser usado para preparar determinados compostos exemplificativos revelados no presente documento. O éster de 2-cetosuccinato é condensado com uma hidrazina substituída para gerar o composto de 5-hidroxipirazol 1701, mostrado aqui como seu tautômero ceto. O grupo hidróxi é alquilado com um areno eletrofílico, como 2-fluoronitrobenzeno, gerando éter 1702. A funcionalidade nitro é removida por redução em etapas com zinco (0) a amina 1703, seguido por desaminação com alquil nitrite, rendendo 1704. A síntese de ácido 1705 é concluída com o uso das etapas (d) a (f) do Esquema II, ou etapas (d) a (g) do Esquema III.
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Esquema XVIII
[0506] 0 Esquema XVIII, representado acima, pode
ser usado para preparar determinados compostos
exemplificativos revelados no presente documento. Nitro acetofenona 1801 é reagida sob condições de Claisen com um éster de oxalato para gerar 2, 4-dicetoéster 1802, que é, então, reagido com uma hidrazina substituída na etapa (c) para construir o núcleo de pirazol de 1803, que é alquilado para fornecer 1804. A funcionalidade de éster é reduzida para o álcool (não mostrado) e alquilado para gerar éster 1805. Nesse ponto, o grupo nitro é reduzido com zinco para gerar amina
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1806, e acilado com o uso de reagentes de acoplamento padrão para gerar amida 1807. A síntese é completada com hidrólise básica do éster, proporcionando ácido carboxilico 1808.
Esquema XIX
[0507]
O Esquema XIX, representado acima, pode ser usado para preparar determinados compostos
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107/413 exemplifreativos revelados no presente documento. Na via (a), a amina 1806, preparada com o use do método do Esquema XVIII, é tratada com um organonitrito na presença de um dissulfeto para proporcionar um tioéter, o qual é oxidado para sulfona 1901. Na via (b) , a amina 1806 é reagida com um cloreto de sulfonila para gerar sulfonamida 1903. Na via (c) , a amina 1806 é tratada com um aldeído sob condições de aminação redutivas para gerar amina 1905. Nas vias (a), (b), e (c), a síntese é completada com hidrólise básica do éster, proporcionando ácido carboxílico 1902, 1904, e 1906, respectivamente.
Esquema XX
[0508] 0 Esquema XX, representado acima, pode ser usado para preparar determinados compostos exemplificativos revelados no presente documento. 0 éter benzílico 206 é preparado usando-se as etapas (a) a (e) do Esquema II. O tratamento com ácido oliva tanto o grupo éter quanto o éster
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108/413 metílico para gerar ácido 2001. Se desejável, a síntese pode ser continuada por esterificação de Fischer para 2002, alquilação do fenol sob condições básicas, e hidrólise do éster metílico para gerar ácido 2003.
Esquema XXI
[0509] O Esquema XXI, representado acima, pode ser usado para preparar determinados compostos exemplificativos revelados no presente documento. Ácido carboxílico 207 é preparado usando-se as etapas (a) a (f) do Esquema II. O tratamento do ácido com uma alquilsulfonamida gerou éster 2101.
Esquema XXII
O
[0510] O Esquema XXII, representado acima, pode ser usado para preparar determinados compostos exemplificativos revelados no presente documento. Aril-lítio 2201, preparado por litiação, troca de halogênio-metal, ou outros métodos que estão disponíveis na técnica, é reagido com N-metil-N-metoxiacetamida, que proporciona o composto de acetila 2202, que pode ser transformado no produto desejável através de qualquer um dos esquemas anteriores.
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Esquema XXIII n H2NCH3(OCH3) H i) CH3Li H
Ar^OH ________χ Ar^Nx° 3 _______M Ar^OH3 och3 ü)H+/H2O
2301 2302 2303 [0511] O Esquema XXIII, representado acima, pode ser usado para preparar determinados compostos exemplificativos revelados no presente documento. O ácido carboxilico 2301 é convertido à alcóxiamida correspondente 2302 com o uso de procedimentos de formação de amida padrão. A alcóxiamida é, então, reagida com um reagente de organolitio apropriado, o qual proporciona o composto de cetona 2303, o qual pode ser transformado no produto desejável através de qualquer um dos esquemas anteriores.
Esquema XXIV fhi21RíagNH R«3,p
R1S2 R1 az/ bCHj .·bCH / - tisj: profana; /-» ,JvÁA,.
25012502 [0512] O Esquema XXIV, representado acima, pode ser usado para preparar determinados compostos exemplificativos revelados no presente documento. Haleto de arila 2401, preparado com o uso de qualquer um dos métodos revelados no presente documento, é convertido na arilamina correspondente 2402. Esta transformação pode ser alcançada com um catalisador à base de cobre, ou outras técnicas conhecidas na arte. A sintese pode, então, ser completada com o uso de métodos revelados no presente documento.
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Τί53τ R1s1CDNHRm:, ^102-^-ΖΟ ÒCH, ** Λ-0 ÒCHS r.—/ Ctíl. pfctoar—/ ?/ Xq /i tt.
Rioo-f
Jx Jx jk ju I r ϊ Γ i ϊ
2501 251)2 %···'
Esquema XXV [0513] O Esquema XXV, representado acima, pode ser usado para preparar determinados compostos exemplificativos revelados no presente documento. Haleto de arila 2501, preparado com o uso de qualquer um dos métodos revelados no presente documento, é convertido na arilamida correspondente 2502. Esta transformação pode ser alcançada com um catalisador à base de cobre, ou outras técnicas conhecidas na arte. A síntese pode, então, ser completada com o uso de métodos revelados no presente documento.
exemplificativos revelados no presente documento. Haleto de arila 2601, preparado com o uso de qualquer um dos métodos revelados no presente documento, é convertido na arilnitrila correspondente 2602. Esta transformação pode ser alcançada com
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111/413 um catalisador à base de Pd, ou outras técnicas conhecidas na arte. A sintese pode, então, ser completada com o uso de métodos revelados no presente documento.
R
Esquema
M+ OH’
R
ser
XXVII [0515]
O Esquema XXVII representado acima, pode usado para preparar determinados compostos exemplificativos revelados no presente documento.
Ácido carboxilico 2701 preparado com o uso de qualquer um dos métodos revelados no presente documento, é convertido no sal de carboxilato correspondente 2702. Esta transformação pode ser alcançada com metal pode ser um hidróxido de metal ou óxido de metal. O escolhido dos metais de álcali, metais alcalinoterroses ou outros metais.
1) f-BuCONHNH2
BrettPhos Pd G3
Rioi-Br
2) H+/H2O
R101-NHNH2
2801
2802
R 'N Ηιοο N
B101
Esquema XXVIII [0516]
R100
O Esquema XXVIII, representado acima, pode ser usado para preparar determinados compostos exemplificativos revelados no presente documento. Um arila ou heteroarila 2801 é convertido na haleto de hidrazina
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112/413 correspondente 2802. A síntese do núcleo de pirazol é alcançada por meio de condensação com um composto de carbonila apropriado, conforme revelado no presente documento. A funcionalidade de amina na porção química arila ou heteroarila de 2801 pode ser protegida por ligação de um grupo de proteção adequado, como o grupo de proteção SEM. 0 grupo de proteção pode ser removido em um ponto conveniente em síntese usandose métodos conhecidos na técnica.
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Intermediários [0517] Os intermediários a seguir foram sintetizados para uso na preparação dos compostos desta revelação.
Intermediário A—l: l—(l—metil—lH—indol—6—il)etan—l— ona
[0518] 6-bromo-l-metil-lH-indol Uma mistura de
6-bromo-lH-indol (5 g, 25,50 mmol, 1,00 equiv) , K2CO3 (7 g, 50, 65 mmol, 2,00 equiv), e CH3I (7,3 g, 51,43 mmol, 2,00 equiv) em acetona (100 mL) foi agitada por 16 h a 55 °C, então, resfriada à rt, diluida com 100 mL de H2O, e extraida com 2x200 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com
100 mL de salmoura, secadas com Na2SC>4, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatográfia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:10) para proporcionar 3,4 g (63%) do composto de titulo como um óleo amarelo. LC-MS: (ES, m/z): 208. 2Η RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (dt, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,4, 0,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H) , 6,43 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H).
[0519] 1-(l-metil-lH-indol-6-il)etan-l-ona A uma solução de 6-bromo-l-metil-lH-indol (3,4 g, 16,19 mmol, 1,00 equiv) em THF (100 mL) foi adicionado BuLi (12 mL, 2,00 equiv, 2,5 M) por gotejamento com agitação a -78 °C. A solução foi agitada por 1 h, então, N-metoxi-N-metilacetamida (4,1 g, 39,76 mmol, 2,50 equiv) foi adicionada por gotejamento com agitação a -78 °C. A solução foi agitada por 30 min, então,
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114/413 aquecida à rt e agitada por 2 h adicionais. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, então, bruscamente arrefecida pela adição de HCI 1 M e extraída com 2x200 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 100 mL de salmoura, secadas com Na2SO4, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:5) para proporcionar 1,9 g (68%) do composto de título como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z) : 173. 1H RMN: (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (dt, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H) , 7,70 7,59 (m, 2H) , 7,57 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 6,51 (dd, J= 3,0, 0,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,63 (s, 3H).
Intermediário A—2: l—(l—metil—lH—indazol—6—il)etan—
1-ona
N
[0520] 1-(l-metil-lH-indazol-6-il)etan-l-ona A uma solução de 6-bromo-l-metil-lH-indazol (2,5 g, 11,85 mmol, 1,00 equiv) em THF (50 mL) sob N2 a -78 °C foi adicionado nBuLi (10 mL, 2,00 equiv) por gotejamento com agitação. A solução foi agitada por 60 min nesta temperatura, então, Nmetoxi-N-metilacetamida (3 g, 29,09 mmol, 2,50 equiv) foi adicionada, e a solução foi agitada por 60 min adicionais nesta temperatura. A solução resultante foi agitada por 1 h à rt, resfriada a 0 °C, bruscamente arrefecida pela adição de HCI (1M), e extraída com 2x100 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 50 mL de salmoura, secadas com Na2SO4, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:10) para proporcionar 1,5 g (73%) do composto de título como um
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óleo amarelo. LC-MS: (ES, m/z): 174. 4Η RMN: (400 MHz, DMSO-
de) δ 8,36 (q, J = 1,1 Hz, 1H) , 8,16 (d, J = 1 , 0 Hz, 1H) , 7,86
(dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H) , 7, 69 (dd, J = 8, 5, 1,4 Hz, 1H),
4,16 (s, 3H), 2,70 (s, 3H) •
[0521] Os acetil arenos a seguir foram obtidos a
partir de rotas similares.
Tabela 1: Síntese de acetil arenos a partir de brometos de arila.
Brometo de arila Produto Espectral
l-bromo-3- (propan-2- il)benzeno 1- [3-(propan-2- il)fenil]etan-1- ona A-3
6-bromo-l-etil- IH-indazol 1-(1-etil-lH- indazol-6- il)etan-l-ona A—4 LC-MS m/z) : 189. (ES,
l-bromo-3-cloro- 5-metoxibenzeno 1- (3-cloro-5metoxifenil)etanl-ona A—5 LC-MS m/z) : 182 . (ES,
5-bromo-l-metil- IH-indazol 1- (1-metil-lH- indazol-5- il)etan-l-ona A-6 LC-MS m/z) : 174 . (ES,
4-bromo-l-metil- IH-indazol 1-(1-metil-lH- indazol-4- il)etan-l-ona A—7 LC-MS m/z) : 174 . (ES,
6-bromo-l-etil- 1H-1,2,3- benzotriazol 1-(1-etil-lH- 1,2,3- benzotriazol-6- il)etan-l-ona A-8 LC-MS m/z) 189. (ES,
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116/413 [0522]
Os intermediários de acetil areno a seguir foram preparados por meio do Esquema XXII.
Intermediário A—9: 1 —(3—ciclobutoxifenil)etan—l—ona
O [0523]
A uma mistura de 1-(3-hidroxifenil)etan1-ona (4,5 g, 33,05 mmol, 1,00 equiv) e CS2CO3 (10,78 g, 33,09 mmol, 1,00 equiv) em DMA (50 mL) foi adicionado por gotejamento bromociclobutano (9,0 g, 66,67 mmol, 2,00 equiv) com agitação à rt. A mistura resultante foi agitada por 16 h a 130 °C, então, resfriada e diluída com 200 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x200 mL de H2O e 2x200 mL de salmoura, então, secadas com Na2SC>4, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:10) para proporcionar 5,0 g (80%) do composto de título como óleo incolor. 1H RMN: (300
MHz, DMSO-dd) δ 7,53 (ddd, J= 7,6, 1,7, 1,1 Hz, 1H) , 7,41 (t,
J = 7,9 Hz, 1H) , 7,32 (dd, J = 2,6, 1,6 Hz, 1H) , 7,10 (ddd, J = 8,1, 2,7, 1,0 Hz, 1H) , 4,83 - 4,67 (m, 1H) , 2,55 (s, 3H) ,
2,47 - 2,31 (m, 2H) , 2,14 - 1,94 (m, 2H) , 1,88 - 1,72 (m, 1H) ,
1,72 - 1,56 (m, 1H).
A—10:
l-[3-(oxetan-3ilmetoxi)fenil]etan—l—ona [0524]
A um frasco sob N2 foram combinados uma solução de oxetan-3-ilmetanol (3,24 g, 36,77 mmol, 1,00 equiv) em THF (100 mL) , 1-(3-hidroxifenil) etan-l-ona (5 g, 36, 72 mmol,
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1,00 equiv), e PPhs (14,5 g, 1,50 equiv), seguida pela adição de DEAD (8,3 g, 47,66 mmol, 1,30 equiv) por gotejamento com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 12 h à rt, então, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SC>4, concentradas sob vácuo, e purificadas por cromatografia de gel de silica com EtOAc /éter de petróleo (0 a 20%) para proporcionar 4,4 g (58%) do composto de título como óleo amarelo claro. LC-MS: (ES, m/z): 206,90. H-RMN: δ h (300 MHz, DMSO-d6) 7,56 (1 H, ddd, J=7,6, 1,6, 1,0 Hz), 7,45 (2 H, m), 7,23 (1 H, ddd, J=8,2, 2,7, 1,1 Hz), 4,71 (2 H, dd, J= 1,9, 6,0 Hz), 4,44 (2 H, t, J= 6,0, 6,0 Hz), 4,26 (2 H, d, J= 6,7 Hz),3,39 (1 H, m) , 2,57 (3 H, s).
[0525] Os compostos alquilados a seguir foram obtidos a partir de síntese de Williamson de 3hidroxiacetofenona.
RBr
Síntese
de alcóxi acetofenonas.
Haleto de alquila Base / solven te Tempe ratur a Produto Espectr al
3-bromo-oxetano CS2CO3 / DMA 130 °C 1- [3- (oxetan- 3- iloxi)fenil]e tan-l-ona A— 11 LC-MS: (ES, m/z) : 193.
Bromociclopropan o CS2CO3 / DMA 150 °C 1- (3ciclopropoxif A— 12
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enil)etan-1- ona
l-bromo-2,2dimetilpropano K2CO3 / DMF 110 °C 1- [3-(2,2dimetilpropox i)fenil]etan1-ona A— 13 LC-MS: (ES, m/z) : 206,9.
(Bromometil)cicl obutano K2CO3 / DMF 110 °C 1- [3- (ciclobutilme toxi)fenil]et an-l-ona A— 14 LC-MS: (ES, m/z) : 291,25.
(Bromometil)cicl opropano K2CO3 / DMF 80 °C 1- [3(ciclopropilm etoxi)fenil]e tan-l-ona A— 15 LC-MS: (ES, m/z) : 191.
lodoetano K2CO3 / DMF 90 °C 1- (3- etoxifenil)et an-l-ona A— 16 LC-MS: (ES, m/z) : 165 .
Brometo de benzila K2CO3 / DMF 80 °C 1- [3- (benziloxi)fe nil]etan-1- ona A— 17 LC-MS: (ES, m/z) : 226,95.
l-bromo-2- metilpropano K3PO4 / DMSO 60 °C 1- [3- (2metilpropoxi) fenil]etan-1ona A— 18
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Intermediário A—19: 1—(3,5—dimetoxifenil)etan—1—ona
Ο
°\ [0526] Em um frasco, foram combinados l-(3,5-dihidroxifenil)etan-l-ona (2 g, 13,15 mmol, 1,00 equiv) iodometano (6,5 g, 45,79 mmol, 4,00 equiv), K2CO3 (3,6 g, 25,86 mmol, 2,00 equiv) e acetona (40 mL). A mistura resultante foi agitada por 16 h a 56 °C, então, resfriada à rt, diluida com 100 mL de água, e extraida com 2x50 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 20 mL de salmoura, secadas com Na2SC>4, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:10) para proporcionar 2 g (84%) do produto de titulo como óleo incolor. LC-MS: (ES, m/z) : 181. 1H RMN: (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,07 (d, J= 2,3 Hz, 2H) , 6,77 (t, J= 2,3 Hz, 1H), 3,89 - 3,71 (m, 6H), 2,56 (s, 3H).
Intermediário A—20: l—(3,5—dietoxifenil)etan—l—ona
[0527] Em um frasco, foram combinados l-(3,5-dihidroxifenil)etan-l-ona (5 g, 32,86 mmol, 1,00 equiv) iodoetano (20 g, 128,23 mmol, 4,00 equiv), K2CO3 (18 g, 130,43 mmol, 4,00 equiv) e acetona (100 mL). A mistura resultante foi aquecida até refluxo de um dia para o outro, então resfriada à rt e extraída com 3x100 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas sob vácuo
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120/413 para proporcionar 6 g (88%) do composto de titulo como um sólido marrom. LC-MS: (ES, m/z): 208,95.
Intermediário A—21: 1—(3—etoxi—5—metoxifenil)etan- l-ona
[0528] 1-(3-hidroxi-5-metoxifenil)etan-l-ona A uma mistura de 1-(3,5-di-hidroxifenil)etan-l-ona (5,0 g, 32,86 mmol, 1,00 equiv), K2CO3 (6,85 g, 49,56 mmol, 1,50 equiv), e acetona (100 mL) foi adicionado Mel (4,67 g, 32,89 mmol, 1,00 equiv) por gotejamento com agitação à rt. A solução resultante foi aquecida até refluxo por 2 h, concentrada sob vácuo, e purificada com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc /éter de petróleo (1:3) para proporcionar 2 g (37%) do composto de titulo como um sólido branco. LC-MS: (ES, m/z) : 167 .
[0529] 1-(3-etoxi-5-metoxifenil)etan-l-ona A uma mistura de 1-(3-hidroxi-5-metoxifenil)etan-l-ona (2 g, 12,04 mmol, 1,00 equiv), K2CO3 (2,5 g, 18,09 mmol, 1,50 equiv), e DMF (50 mL) foi adicionado EtI (2,8 g, 17,95 mmol, 1,00 equiv) por gotejamento com agitação à rt. A solução resultante foi agitada por 16 h a 90 °C, diluida com 100 mL de EtOAc, lavada com 1x100 mL de água e 1x100 mL de salmoura, secada com Na2SO4, concentrada sob vácuo, e purificada com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc /éter de petróleo (1:5) para proporcionar 950 mg (41%) do composto de titulo como um óleo incolor. LC-MS: (ES, m/z) : 195. 1H-RMN: (DMSO, ppm): õ:
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7,06 (dq, J = 2,9, 1,4 Hz, 2H) , 6,75 (t, J = 2,3 Hz, 1H) , 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,56 (s, 3H) , 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
Intermediário A—22: l — [2—(propan—2—iloxi)—l,3— oxazol—5—il]etan—l—ona
O
[0530] Ácido 2-hidroxi-l,3-oxazol-5-carboxilico
Uma solução de 2-cloro-l,3-oxazol-5-carboxilato de etila (3 g, 17,09 mmol, 1,00 equiv) e LiOH (1,7 g, 70,98 mmol, 4,00 equiv) em THF/H2O (60/15 mL) foi agitada por 16 h a 30 °C. 0 pH foi, então, ajustado para 4 com HC1 1 M, e a solução resultante foi extraida com 4x50 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SC>4 anidro e concentradas sob vácuo para proporcionar 2 g (91%) do composto de título como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z) : 129.
[0531] 2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-l,3-oxazol-5carboxamida Uma solução de cloridrato de N-metoxi-Nmetilamina (1,8 g, 18,45 mmol, 1,20 equiv), HATU (7,6 g, 20,54 mmol, 1,30 equiv), DIEA (6 g, 46,43 mmol, 3,00 equiv), e ácido
2-hidroxi-l,3-oxazol-5-carboxílico (2 g, 15,50 mmol, 1,00 equiv) em DMF (60 mL) foi agitada por 5 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e purificada com cromatografia de gel de silica com o uso de CH2CI2 / MeOH (50:1) para proporcionar 1,3 g (49%) do composto de título como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z): 173.
[0532] N—metoxi—N—metil—2—(propan-2-iloxi)-1,3oxazol-5-carboxamida Uma mistura de 2-hidroxi-N-metoxi-N metil-1,3-oxazol-5-carboxamida (1,8 g, 10,46 mmol, 1,00 equiv), 2-iodopropano (3,6 g, 2,00 equiv), K2CO3 (2,9 g, 2,00
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122/413 equiv) e DMF (15 mL) em um tubo vedado de 20 mL foi agitada por 16 h a 90 °C. A mistura de reação foi resfriada à rt, diluida com 20 mL de H2O, e extraída com 4x20 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de CH2C12 / MeOH (100:1) para proporcionar 1,5 g (67%) do composto de título como um sólido amarelo. LCMS: (ES, m/z): 214.
[ 0533] 1-[2-(propan-2-iloxi)-1,3-oxazol-5il]etan-l-ona A uma solução de N—metoxi—N—metil—2— (propan-2-iloxi)-1,3-oxazol-5-carboxamida (1,5 g, 7,00 mmol, 1,00 equiv) em THF (40 mL) sob N2 a -78 °C foi adicionado em porções MeMgBr (21 mL, 3,00 equiv) . A solução resultante foi agitada por 2 h à rt, resfriada a 0 °C, bruscamente arrefecida pela adição de HC1 (1M) , e extraída com 2x50 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 30 mL de salmoura, secadas com Na2SO4, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:10) para proporcionar 670 mg (57%) do composto de titulo como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z) : 169.
Intermediário A—23:1 — [1,3-dimetil-lH-tieno[2, 3—
c]pirazol-5-il]etan-l-ona
O
[0534] N-metoxi-N,1,3-trimetil-lH-tieno[2,3c]pirazol-5-carboxamida Uma solução de ácido 1,3-dimetil-lHtieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (2 g, 10,19 mmol, 1,00 equiv), cloridrato de metoxi(metil)amina (1,06 g, 10,87 mmol,
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1,10 equiv), DIEA (4 g, 30,95 mmol, 3,00 equiv), e HATU (5,8 g, 15,26 mmol, 1,50 equiv) em DMF (30 mL) foi agitada por 2 h à rt, diluída com 100 mL de água, e extraída com 2x100 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 100 mL salmoura, secadas com Na2SC>4, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:3) para proporcionar 2,2 g (90%) do composto de título como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z) : 240 .
[0535] il]etan-l-ona
1-[1,3-dimetil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5A uma solução do produto da etapa anterior (2,2 g, 9,19 mmol, 1,00 equiv) em THF (50 mL) a -78 °C sob N2 foi adicionado brometo de metilmagnésio (1,0 M em THF, 29 mL, 3,00 equiv) por gotejamento com agitação. Ά solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente, então, resfriada a 0 °C e, então, bruscamente arrefecida pela adição de HCI aq. A solução resultante foi diluída com 100 mL de H2O e extraída com 2x200 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 50 mL de salmoura, secadas com Na2SO4, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatografia de coluna de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:3) para proporcionar 1,4 g (78%) do composto de titulo como um sólido branco.
[0536]
LC-MS: (ES, m/z) : 195. 2Η RMN (300 MHz
DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 2,52 (s, 4H) , 2,39 (s,
3H) .
Intermediário A—24: 1 —(5—metoxitien—2—il)etan-l-ona
O
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124/413 [0537] Uma mistura de 1-(5-clorotien-2-il)-1etanona (11 g, 96, 35 mmol, 1,00 equiv) , CS2CO3 (22 g, 1,20 equiv) , e Brettphos Pd G3 (550 mg) em MeOH (60 mL) foi aquecida em um tubo vedado por lha 100 °C com radiação de micro-ondas. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, então, extraída com 3x100 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com MgSCg, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1/50) para proporcionar 5 g (33%) do produto de título como um sólido amarelo.
Intermediário A—25: 1—[2—(2—metilpropoxi)-1,3— tiazol—5—il]etan—l—ona
[0538] A uma solução de 1-(2-bromo-l,3-tiazol-5il)etan-l-ona (2 g, 9,71 mmol, 1,00 equiv) em 2-metilpropanl-ol (15 mL) em um tubo vedado de 40 mL sob N2 foi adicionado sequencialmente CS2CO3 (6,4 g, 19,64 mmol, 2,00 equiv) e Brettphos Pd G3 (440 mg, 0,49 mmol, 0,05 equiv) . A solução resultante foi agitada por 1 h a 90 °C. A solução foi resfriada, diluída com 50 mL de H2O, e extraída com 2x100 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 50 mL de aq NaCl, secadas com Na2SO4 anidro, concentradas sob vácuo, e purificadas com coluna de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:10) para proporcionar 550 mg (28%) do composto de título como um óleo amarelo.
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Intermediário il]etan—1— ona
A-26: l—[5—(2—metilpropoxi)tien—2—
[0539] 1-(5-hidroxitien-2-il)etan-l-ona A uma solução de 1-(5-metoxi-tien-2-il)etan-l-ona foi adicionado BBrs (180 mL) per gotejamento com agitação à rt. A solução resultante foi agitada por 2 dias a 35 °C. A mistura de reação foi resfriada com um banho de água/gelo. A reação foi, então, bruscamente arrefecida pela adição de 500 mL de água/gelo. A solução resultante foi diluida com 500 mL de CH2CI2. O valor de pH da solução foi ajustado para 7 a 8 com (sat) NaHCOs (aq) (500 mol/L) . A mistura foi secada com Na2SC>4 anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de gel de silica com EtOAc / éter de petróleo (1:10) . Isso resultou no composto de título como um óleo vermelho (5,0 g, 61%) .
[ 054 0] 1-[5-(2-metilpropoxi)tien-2-il]etan-l-ona
A uma solução do produto da etapa anterior (800 mg, 5,63 mmol, 1,00 equiv) em DMF (20 mL) foi adicionado Cs2CO3 (3,67 g, 11,26 mmol, 2,00 equiv), seguido pela adição de 1iodo-2-metilpropano (2,07 g, 11,25 mmol, 2,00 equiv) por gotejamento com agitação à rt. A solução resultante foi agitada por 16 h a 90 °C. A solução resultante foi diluída com 100 mL de EtOAc, então, lavada com 2x100 mL de água e 2x100 mL de salmoura. A mistura foi secada com Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. 0 residue foi aplicado a uma coluna de gel de silica com EtOAc / éter de petróleo (1:10). Isso resultou no composto de titulo como um óleo amarelo (600 mg, 54%).
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Intermediário A—27: 1—(4—metoxitien—2—il)etan—1—ona
MeO
Ο
[0541] A uma solução de 1-(4-bromotien-2-il)etan1-ona (3,0 g, 14,63 mmol, 1,00 equiv) em MeOH (25 mL) foi adicionado NaOMe (5,4 mL, 2,00 equiv, 5,4M) à temperatura ambiente, seguido por CuBr (627 mg, 4,38 mmol, 0,30 equiv) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 16 h a 100 °C, então, diluída com 100 mL de EtOAc, lavada com 2x100 mL de salmoura, secada com Na2SC>4 anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:20) para proporcionar 700 mg (31%) do produto de título como um óleo amarelo.
Intermediário A—28: 1 — [2— (2—metilpropil)—1, 3— oxazol—5—il]etan—l—ona
O
[0542] 2-(2-metilpropil)-1,3-oxazol-5carboxilato de etila A uma solução de 2-cloro-l,3-oxazol-5carboxilato de etila (3 g, 17,09 mmol, 1,00 equiv) em THF (45 mL), sob N2, foi adicionado iodeto de cobre (I) (1,5 g, 7,88 mmol, 0,50 equiv) . Isso foi seguido pela adição de bromo (2metilpropil) zinco (15 mL, 2,00 equiv) a -5 °C. A solução resultante foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, bruscamente arrefecida pela adição de HC1 1 M aq.
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A solução resultante foi extraida com 2x100 mL de EtOAc, e as camadas orgânicas foram combinadas e secadas com Na2SC>4 anidro e concentradas sob vácuo. O residue foi aplicado a uma coluna de gel de silica com EtOAc / éter de petróleo (1:5) . Isso resultou no composto de titulo como um óleo vermelho (l,3g, 39%) .
[0543] Ácido 2-(2-metilpropil)-1,3-oxazol-5carboxílico A uma solução do produto da etapa anterior (1,3 g, 6,59 mmol, 1,00 equiv) em THF / H2O (20/5 mL) foi adicionado LiOH (600 mg, 25,05 mmol, 4,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada com um banho de água/gelo. O valor de pH da solução foi ajustado para 1 com HCI 1 M aq. A solução resultante foi extraida com 2x50 mL de EtOAc, e as camadas orgânicas foram combinadas e secadas com Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. Isto resultou no composto de titulo como um sólido vermelho (1 g, 90%).
[0544] 1-[2-(2-metilpropil)-1,3-oxazol-5il]etan-l-ona A uma solução do produto da etapa anterior (1 g, 5,91 mmol, 1,00 equiv) em Et2O (30 mL) , sob N2, foi adicionado MeLi (7,4 mL, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 h a 0 °C em um banho de água/gelo. A reação foi, então, bruscamente arrefecida pela adição de HCI aq (1M) . A solução resultante foi extraida com 2x50 mL de EtOAc, e as camadas orgânicas foram combinadas e secadas com Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O residue foi aplicado a uma coluna de gel de silica com EtOAc / éter de petróleo (1:5) . Isso resultou no composto de titulo como um óleo vermelho (800 mg, 81%) .
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Intermediário A—29: 1— (1—metil—lH—l,3—benzodiazol—
6—il)etan—1—ona
[0545] N-metoxi-N,1-dimetil-lH-l,3-benzodiazol6-carboxamida A uma solução de ácido 1-metil-lH-l, 3benzodiazol-6-carboxílico (5,0 g, 28,38 mmol, 1,00 equiv) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionado cloridrato de metoxi(metil)amina (2,78 g, 28,50 mmol, 1,00 equiv), EDC (6,54 g, 42,13 mmol, 1,20 equiv), seguido pela adição de DMAP (3,46 g, 28,32 mmol, 1,00 equiv), em porções à rt. A solução resultante foi agitada por 16 h, concentrada sob vácuo, e purificada com cromatografia de gel de silica com o uso de CH2C12 / MeOH (100:1) para proporcionar 4,0 g (64%) do composto de titulo como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z): [M+l] = 220.
[0546] 1-(1-metil-lH-l,3-benzodiazol-6-il)etan1-ona A uma solução do produto da etapa anterior (2,0 g, 9,12 mmol, 1,00 equiv) em THF (60 mL) sob N2 foi adicionado MeMgBr (9,1 mL, 3,00 equiv) por gotejamento com agitação a 60 °C. A mistura resultante foi agitada nesta temperatura por 30 min, permitiu-se aquecer à rt, então, agitada por 2 h à rt. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de água/gelo. A solução resultante foi extraída com 100 mL de EtOAc, secadas com Na2SC>4, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de com CH2CI2 / MeOH (50:1) para proporcionar 1,3 g (82%) do composto de título como um sólido amarelo.
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Intermediário A—30: 3—acetil—N—(propan—2— il)benzamida
[0547] Ά uma suspensão de ácido 3-acetilbenzoico (10 g, 60,92 mmol), HATU (20 g, 52,60 mmol,) e propan-2-amina (4 g, 67,67 mmol) em DMF (180 mL) a -5 °C foi adicionado DIEA per gotejamento. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h sob N2, então, vertida em 100 mL de H2O, e extraída com EtOAc (3 x 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 300 mL de salmoura, secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Isso resultou em 11 g (88%) do produto de título como um sólido amarelo.
[0548] Os ésteres de 2,4-dioxobutanoato a seguir foram sintetizados para uso no preparo dos compostos desta revelação, incluindo, mas sem limitação, o uso no Esquema I.
Intermediário B—l: 4—(2—metoxifenil)—2, 4— dioxobutanoato de metila
[0549] A uma solução de 1-(2-metoxifenil)etan-1ona (1 g, 6,66 mmol, 1,00 equiv) em MeOH (20 mL) foi adicionada sequencialmente oxalato de dimetila (2,36 g, 19,99 mmol, 3,00 equiv), então, MeONa (3,7 mL, 3,00 equiv, 5,4 M). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 30 °C, então, bruscamente arrefecida pela adição de água/gelo. 0 valor de pH da solução foi ajustado a 5 com HC1 1 M aq. Ά solução resultante
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130/413 foi extraída com 3x50 mL de EtOAc, e as camadas orgânicas foram combinadas e secadas com Na2SC>4 anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de gel de silica com EtOAc / hexano (1/4) . Isso resultou no composto de título como um sólido amarelo (1,2 g, 76%).
Intermediário B—2: 4—(3—metoxifenil)—2, 4— dioxobutanoato de metila
O O
[0550] A uma solução de 1-(3-metoxifenil)etan-1ona (10 g, 66, 59 mmol, 1,00 equiv) em MeOH (200 mL) foi adicionado sequencialmente NaOMe (30 mL) , e oxalato de dimetila (10,2 g, 86,38 mmol, 1,3 equiv). A solução resultante foi agitada por 8 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C com um banho de água/gelo. A solução resultante foi diluída com 200 mL de EtOAc. O valor de pH da solução foi ajustado a 3 com HC1 aq (3 mol/L) . A solução resultante foi extraída com 2x300 mL de EtOAc, e as camadas orgânicas foram combinadas e secadas com Na2SÜ4 anidro e concentradas sob vácuo. Isso resultou no composto de título como um sólido amarelo (11 g, 70%) .
Intermediário B—3: 4—[3—(oxetan—3—ilmetoxi)fenil]—
2,4—dioxobutanoato de metila
0
[0551] Em um frasco de 100 mL, foram combinados uma solução de 1-[3-(oxetan-3-ilmetoxi)fenil]etan-l-ona (Int. A-10, 3 g, 14,55 mmol, 1,00 equiv) em MeOH (40 mL), oxalato de
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131/413 dimetila (3,42 g, 28,96 mmol, 2,00 equiv), e uma solução de MeONa (2,36 g, 43,70 mmol, 3,00 equiv) em MeOH (8 mL) . A solução resultante foi agitada por 12 h à rt, então, vertida em gelo/água. O pH foi ajustado para 3 com HCI. Os sólidos que foram formados foram coletados por filtração, proporcionando 3,2 g (75%) do composto de titulo como um sólido amarelo claro. LC-MS: (ES, m/z): 293,0. XH-RMN: δ H (300 MHz, DMSO-d6) 7,68 (1 H, d, J= 7,7 Hz), 7,53 (2 H, m), 7,30 (1 H, m), 7,14 (1 H, s), 4,72 (2 H, dd, J =Ί,°>, 6,0 Hz) , 4,45 (2 H, t, J 6,0, 6,0 Hz), 4,30 (2 H, d, J =6,7 Hz), 3,86 (3 H, s), 3,40 (1H, tt, J= 8,0, 8,0, 6,3, 6, 3 Hz) .
[0552] Os ésteres de 4-aril-2,4-dioxobutanoato substituídos a seguir foram obtidos a partir de condensação de
Claisen de uma 1-ariletanona com um éster oxálico.
O 0 0 O
RbO^Y QRb RBONa, RbOH Ar'
+ II 0 rt O
Tabela 3: Síntese de Claisen de ésteres de 4-aril2, 4-dioxobutanoato.
RbOH / tempo / temperatu ra Etanona de arila Produto Éster de 4-aril-2,4- dioxobutanoato Espectral
MeOH / 12 h / rt 1- (3nitrofenil)eta n-l-ona 4- (3-nitrofenil)- 2,4-dioxobutanoato de metila B-4
MeOH / 12 h / rt 1-(piridin-2- il)etan-l-ona 2,4-dioxo-4- (piridin-2- B—5 LC-MS: (ES,
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il)butanoato de metila m/z) : 291,25.
MeOH / 12 h / 30 °C 1- (2,3-dihidro-1,4benzodioxin-6- il)etan-l-ona 4- (2,3-di-hidro-l,4benzodioxin-6-il)- 2,4-dioxobutanoato de metila B-6 LC-MS: (ES, m/z) : 265.
MeOH / 16 h / rt 1-(2Ή-1,3benzodioxol-5il)etan-l-ona 4-(2H-1,3benzodioxol-5-il)- 2,4-dioxobutanoato de metila B—7 LC-MS: (ES, m/z) : 251.
MeOH / 16 h / 40 °C 1- (1-metil-lHpirazol-4- il)etan-l-ona 4-(1-metil-lH- pirazol-4-il)-2,4dioxobutanoato de metila B—8 LC-MS: (ES, m/z): 211
EtOH / 5 h / rt 1- (1benzotiofen-2- il)etan-l-ona 4- (1-benzotiofen-2- il)-2,4- dioxobutanoato de etila B—9 LC-MS: (ES, m/z): 277
MeOH / 2 h / 60 °C 1- (4- bromotien-2- il)etanona 4- (4-bromotien-2- il)-2,4- dioxobutanoato de metila B—10
EtOH / 16 h / rt A—1 4-(1-metil-lH-indol- 6-il)-2,4- dioxobutanoato de etila B—11 LC-MS: (ES, m/z) : 273 .
EtOH / 16 h / rt A—2 4-(1-metil-lHindazol-6-il)-2,4- B—12 LC-MS: (ES,
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dioxobutanoato de etila m/z) : 274 .
MeOH / 16 h / rt A-3 4- [3- (propan-2- il)fenil]2,4- dioxobutanoato de metila B—13
MeOH / 16 h / rt A—4 4-(1-etil-lHindazol-6-il)-2,4dioxobutanoato de metila B—14 LC-MS: (ES, m/z) : 275 .
EtOH / 16 h / rt A—4 4-(1-etil-lHindazol-6-il)-2,4dioxobutanoato de etila B—15 LC-MS: (ES, m/z) : 288 .
MeOH / 16 h / rt A—5 4- (3-cloro-5metoxifenil)-2,4dioxobutanoato de metila B—16 LC-MS: (ES, m/z): 271
EtOH / 16 h / rt A-6 4-(1-metil-lHindazol-5-il)-2,4dioxobutanoato de etila B—17 LC-MS: (ES, m/z) : 274 .
EtOH / 16 h / rt A—7 4-(1-metil-lHindazol-4-il)-2,4dioxobutanoato de etila B—18 LC-MS: (ES, m/z) : 274 .
MeOH / 16 h / rt A-8 4- (1-etil-lH-1,2,3benzotriazol-6-il)- B—19 LC-MS: (ES, m/z): 275
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2,4-dioxobutanoato de metila
EtOH / 16 h / rt A-9 4- (3- ciclobutoxifenil)- 2,4-dioxobutanoato de etila B—20 LC-MS: (ES, m/z) : 291.
EtOH / 12 h / rt A—11 4- [3- (oxetan-3iloxi)fenil]-2,4dioxobutanoato de etila B—21 LC-MS: (ES, m/z) : 293.
MeOH / 12 h / rt A—12 4- (3- ciclopropoxifenil)- 2,4-dioxobutanoato de metila B—22 LC-MS: (ES, m/z) : 262,85.
MeOH / 12 h / rt A—13 4- [3-(2,2dimetilpropoxi) fenil ]-2,4-dioxobutanoato de metila B—23 LC-MS: (ES, m/z) : 292,95.
MeOH / 12 h / rt A—14 4- [3- (ciclobutilmetoxi)fe nil]-2,4dioxobutanoato de metila B—24 LC-MS: (ES, m/z) : 290,95.
MeOH / 16 h / rt A—15 4- [3- (ciclopropilmetoxi)f enil]-2,4dioxobutanoato de metila B—25 LC-MS: (ES, m/z) : 276.
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EtOH / 16 h / rt A—16 4- (3-etoxifenil)- 2,4-dioxobutanoato de etila B—26 LC-MS: (ES, m/z) : 264 .
MeOH / 12 h / rt A—17 4- [3- (benziloxi)fenil]- 2,4-dioxobutanoato de metila B—27 LC-MS: (ES, m/z) : 313,1.
MeOH / 16 h / rt A—18 4- [3- (2metilpropoxi)fenil]- 2,4-dioxobutanoato de metila B—28 LC-MS: (ES, m/z) : 279.
MeOH/ 16 h / rt A—19 4- (3,5dimetoxifenil)-2,4dioxobutanoato de metila B—29 LC-MS: (ES, m/z) : 267 .
MeOH / 12 h / rt A—20 4-(3,5- dietoxifenil)-2,4dioxobutanoato de metila B—30 LC-MS: (ES, m/z) : 295,2.
MeOH / 16 h / rt A—21 4- (3-etoxi-5metoxifenil)-2,4dioxobutanoato de metila B—31 LC-MS: (ES, m/z): 281
EtOH / 5 h / rt A—22 2,4-dioxo-4-[2(propan-2-iloxi)- 1,3-oxazol-5il]butanoato de etila B—32 LC-MS: (ES, m/z): 270
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MeOH / 16 h / rt A—23 4- [1,3-dimetil-lHtieno [2,3-c]pirazol- 5- il]-2,4- dioxobutanoato de metila B—33 LC-MS: (ES, m/z): 281
MeOH / 16 h / rt A—24 4-(5-2-metoxitien-2- il)-2,4- dioxobutanoato de metila B—34
MeOH / 16 h / rt A—26 4-(5-(2metilpropoxi)tien-2- il)-2,4dioxobutanoato de metila B—35
EtOH / 5 h / rt A—28 4- [2- (2metilpropil)-1, 3oxazol-5-il]-2,4dioxobutanoato B—36
MeOH / 16 h / rt A—29 4-(1-metil-lH-l, 3benzodiazol-6-il)- 2,4-dioxobutanoato de metila B—37 LC-MS: (ES, m/z) : [M+l] 261
MeOH / 16 h / rt A—30 4- [3- [ (propan-2- il)carbamoil]fenil]- 2,4-butanodioato de metila B—38
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Intermediário B—39: 4—[2—(2—metilpropoxi)-1, 3— tiazol—5—il]—2, 4—dioxobutanoato de etila
[0553] A uma solução de Int. A-25 (500 mg, 2,51 mmol, 1,00 equiv) em THF (10 mL) foi adicionado sequencialmente oxalato de dietila (1.100 mg, 7,53 mmol, 2,00 equiv), e t-BuOK (850 mg, 7,58 mmol, 3,00 equiv) . A solução resultante foi agitada por 4 h à temperatura ambiente seguida por diluição com 20 mL de H2O, extração com 2x30 mL de EtOAc e as camadas orgânicas foram combinadas e secadas com Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O residue foi aplicado a uma coluna de gel de silica com EtOAc / éter de petróleo (1:4) . Isso resultou no composto de titulo como um sólido amarelo (400 mg, 53%).
Intermediário B—40: 2, 4—dioxo—5—fenilpentanoato de etila
[0554] A uma solução de 1-fenil-2-propanona (1 g,
8,32 mmol, 1,00 equiv) em THF (25 mL) foi adicionado NaH (269 mg, 11,21 mmol, 1,50 equiv), em porções a 0 °C em 30 min, seguido pela adição de oxalato de dietila (1,64 g, 11,22 mmol,
1,50 equiv) . A solução resultante foi agitada por 1 h à temperatura ambiente, então resfriada a 0 °C. A reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de 20 mL de água. A solução resultante foi extraida com 3x50 mL de EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 anidro, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:40) para
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138/413 proporcionar 700 mg (36%) do produto de titulo como um líquido amarelo.
[0555]
Os cetoésteres substituídos a seguir também foram usados na síntese de pirazóis.
Intermediário B-41: 2,4-dioxo-4-(l-propil-lH-indazol-6-il)butanoato de metila
Intermediário B-42: 4-(3-ciclobutoxifenil)-2,4-dioxobutanoato de metila [0556]
Os intermediários de aril-hidrazina a seguir foram sintetizados para uso na preparação dos compostos dessa revelação, incluindo, mas sem limitação, o uso no Esquema I.
Intermediário C—l: Trifluoroacetato de 2— (difluorometoxi)fenil]hidrazina
F
CF3COOH [0557]
2-(difluorometoxi)fenil]hidrazina protegida por Boc uma solução de l-bromo-2(difluorometoxi)benzene (8,0 g, 35,87 mmol, 1,00 equiv), (terc-butoxi)carbo-hidrazida (5,68 g, 42,98 mmol, 1,20 equiv), e BrettPhos Pd G3 (1,74 g, 1,92 mmol, 0,05 equiv) em dioxano (60 mL) sob N2 foi adicionado CS2CO3 (11,70 g, 35,91 mmol, 1,00 equiv), em porções à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 16 h a 100 °C, então resfriada, diluída com 200 mL de EtOAc, lavada com 200 mL de salmoura, secadas com Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc /éter de petróleo (1:5) para proporcionar 8,0 g (81%) do composto de
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139/413 titulo como um sólido laranja. LC-MS: (ES, m/z): 275. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (s, 1H) , 7,29 - 7,22 (m, 1H) , 7,07 (q, J= Ί ,Ί Hz, 2H) , 6, 80 - 6, 68 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) .
[0558] Trifluoroacetato de 2(difluorometoxi)fenil]hidrazina Uma solução do produto da etapa anterior (2,0 g, 7,29 mmol, 1,00 equiv) e TFA (10 mL) in CH2CI2 (20 mL) foi agitada por 2 h à temperatura ambiente, então, concentrada sob vácuo, para proporcionar 1,0 g (48%) do composto de título como um óleo marrom. LC-MS: (ES, m/z) : 175.
[0559] As aril-hidrazinas a seguir foram sintetizadas a partir dos haletos de arila correspondentes com o uso de procedimentos similares.
Tabela 4: Síntese de aril hidrazinas de brometos de arila.
[0560] Os compostos foram isolados como sais de trifluoroacetato.
Brometo de arila Produto Espectral
l-bromo-2etoxibenzeno (2- etoxifenil)hidrazina C—2 LC-MS: (ES, m/z) : 152 .
7-bromo-l-metil-lH- indazol 7-hidrazinil-l-metil- IH-indazol C—3 LC-MS: (ES, m/z) : 163.
4-bromo-l-metil-lH- indazol 4-hidrazinil-l-metil- IH-indazol C—4 LC-MS: (ES, m/z) : 162 .
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7-bromo-l-etil-lH- indazol l-etil-7-hidrazinil- IH-indazol C—5 LC-MS: (ES, m/z) : 277 .
l-bromo-2-(propan-2iloxi)benzeno [2- (propan-2- iloxi)fenil]hidrazina C—6 LC-MS: (ES, m/z) : 274 .
[0561] Os grupos amino livres dos reatantes a seguir foram protegidos, primeiro, com grupos SEM (NaH; SEMCl) . O tratamento do produto de acoplamento com TFA para remoção dos grupos Boc também alcançou a remoção dos grupos de proteção SEM.
Tabela 5: Síntese de aril hidrazinas de brometos de arila.
Brometo de arila Produto Espectral
4-bromo-lH- indazol 4-hidrazinil-lH-indazol C—7 LC-MS: (ES, m/z) : 148,9.
7-bromo-1H- indazol 7-hidrazinil-lH-indazol C—8 LC-MS: (ES, m/z) : 379.
4-bromo-3metil-l-Hindazol 4-hidrazinil-3-metil-lH- indazol C—9 LC-MS: (ES, m/z) : 163,2.
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7-bromo-lmetil-líf-1, 3benzodiazol trifluoroacetato de 7hidrazinil-l-metil-lH- 1,3-benzodiazol C-10
7-bromo-l,3dimetil-lHindazol 7-hidrazinil-l,3-dimetil- IH-indazol C-ll LC-MS: (ES, m/z) : 177,1.
Intermediário C—12: Trifluoroacetato de Ί— hidrazinil—l—metil—lH—1,2,3—benzotriazol
N z N * CF3COOH
N [0562] 2-bromo-N-metil-6-nitroanilina Uma mistura de l-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzeno (7 g, 31,82 mmol, 1,00 equiv), K2CO3 (8,8 g, 63,21 mmol, 2,00 equiv), e CH3NH2 (10 mL, 33%) em CH2CI2 (50 mL) foi agitada 16 h à rt, então, diluida com 100 mL de água. A solução resultante foi extraida com 2x200 mL de CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 50 mL de salmoura, secadas com Na2SC>4, e concentradas sob vácuo para proporcionar 7 g (95%) do composto de titulo como um óleo vermelho. LC-MS: (ES, m/z): 230. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 7,77 (ddd, J= 9,8, 8,0, 1,6 Hz, 2H) , 6,70 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,43 - 6,19 (m, 1H) , 2,71 (d, J= 5,3 Hz, 3H) .
[0563] 6-bromo-l-N-metilbenzeno-1,2-diamina
Uma mistura do produto da etapa anterior (8 g, 34,62 mmol, 1,00 equiv) e Zn (4 g, 62,50 mmol, 2,00 equiv) em AcOH (120 mL) foi agitada por 16 h à rt. Os sólidos foram removidos
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142/413 por filtração, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 300 mL de CH2C12, lavado com 100 mL de NaHCO3, secado com Na2SO4, e concentrado sob vácuo, para proporcionar 4 g (57%) do composto de título como um óleo preto. LC-MS: (ES, m/z): 201.
[0564] 7-bromo-l-metil-lH-l,2,3-benzotriazol A uma solução do produto da etapa anterior (4 g, 19,89 mmol, 1,00 equiv) em HBr / H2O (60 mL) a 5 °C foi adicionada uma solução de NaNO2 (2,07 g, 1,50 equiv) em H2O (10 mL) por gotejamento com agitação. A solução foi agitada por 4 h a 15 a 20 °C. O pH foi ajustado a 8 com NaHCO3 (3 mol/L). A solução resultante foi extraída com 2x200 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 100 mL de salmoura, secadas com Na2SO4 anidro, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:5) para proporcionar 4 g (95%) do composto de título como um sólido preto. LC-MS: (ES, m/z) : 212. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,73 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 4,51 (s, 3H).
[0565] Trifluoroacetato de 7-hidrazinil-l-metil1H-1,2,3-benzotriazol foi preparado a partir do composto anterior usando-se o procedimento de C-l. LC-MS: (ES, m/z) : 163.
Intermediário C—13: Di—cloridrato de [(2— cloro fenil)metil]hidrazina
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143/413 [0566] Ά uma solução de hidrato de hidrazina (85%) (31 g, 8,50 equiv) em EtOH (100 mL) foi adicionada por gotejamento uma solução de l-cloro-2-(clorometil)benzene (10 g, 62,10 mmol, 1,00 equiv) em EtOH (50 mL) por 1 h a 70 °C. A solução resultante foi agitada por 1 h a 70 °C, concentrada sob vácuo diluída com água, e extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram resfriadas a 0 °C, então, uma solução de HCI 4N em dioxano foi adicionada. Os sólidos que foram formados foram coletados por filtração, proporcionando 6,1 g (63%) do produto de título como um sólido branco.
Intermediário
5-[ [ (tercbutoxi)carbonil](fenil)amino]—1—[(2—clorofenil)metil]—lH— pirazol-3-carboxilato de etila
[0567] 3-ciano-2-(potassiooxi)prop-2-enoato de etila A uma solução de oxalato de dietila (5,06 g, 34,62 mmol, 1,00 equiv) em CH3CN (20 mL) foi adicionado t-BuOK (3,90 g, 34,76 mmol, 1,12 equiv), em porções à rt. A solução resultante foi agitada por 1,5 h à rt. Os sólidos que foram formados foram coletados por filtração. Isso resultou em 5,09 g (82%) do produto de título como um sólido amarelo.
[ 05 68] 5-amino-l-[(2-clorofenil)metil]-1Hpirazol-3-carboxilato de etila Ά uma solução do produto da etapa anterior (2,0 g, 11,16 mmol, 1,00 equiv) em 1,4-dioxano
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144/413 (20 mL) foi adicionado TFA (2 mL) por gotejamento com agitação à rt. A mistura resultante foi agitada à rt por 30 min. À mesma, foi adicionado Int. C-13 (2,0 g, 12,77 mmol, 1,15 equiv), em porções à rt. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à rt, então, diluida com 200 mL de EtOAc, lavada com 2x200 mL de salmoura, secada com Na2SO4 anidro, concentrada sob vácuo, e purificada com cromatográfia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:3) para proporcionar 1,8 g (58%) do composto de título como um óleo amarelo.
[0569] 1-[(2-clorofenil)metil]-5-(fenilamino)lH-pirazol-3-carboxilato de etila Uma solução do produto da etapa anterior (1,0 g, 3,57 mmol, 1,00 equiv), iodobenzeno (768 mg, 3,76 mmol, 1,05 equiv), pré-catalisador de Brettphos Pd G3 (326 mg, 0,36 mmol, 0,10 equiv), e CS2CO3 (1,4 g, 4,30 mmol, 1,20 equiv) em 1,4-dioxano (20 mL). A solução resultante foi agitada em um tubo vedado sob N2 a 90 °C por 3 h. Ά solução resultante foi diluida com 200 mL de EtOAc, lavada com 2x200 mL de salmoura, secada com Na2SO4, concentrada sob vácuo, e purificada com cromatográfia de gel de silica com o uso de éter de petróleo : EtOAc:DCM (3:1:0,1) para proporcionar 1,3 g (102%) do produto de título como um sólido amarelo.
[0570] 5-[[(terc-butoxi)carbonil](fenil)amino]1-[(2-clorofenil)metil]-lH-pirazol-3-carboxilato de etila A uma solução do produto da etapa anterior (800 mg, 2,25 mmol, 1,00 equiv) e DMAP (548 mg, 4,49 mmol, 2,00 equiv) em toluene (20 mL) foi adicionado bicarbonate de di-terc-butila (980 mg, 4,49 mmol, 2,00 equiv), em porções à rt. A solução resultante foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. A solução resultante foi diluida com 200 mL de EtOAc, lavada com 2x100
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145/413 mL de salmoura, secada com Na2SC>4 anidro, concentrada sob vácuo, e purificada com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:3) para proporcionar 1,0 g (101%) do produto de título como um óleo incolor.
Intermediário D—2: 5—(3—ciclopropoxifenil)—lH— pirazol—3—carboxilato de metila
[0571] Uma solução de Int. B-22 (2 g, 7,63 mmol, 1,00 equiv) e hidrato de hidrazina (540 mg, 10,00 mmol, 1,30 equiv) em AcOH (20 mL) foi agitada por 2 h a 100 °C, então, resfriada. O pH foi ajustado para 7 com NaHCO3 saturado, e a solução resultante foi extraída com 3x100 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / hexano (1/1) para proporcionar 1,5 g (76%) do composto de título como um sólido amarelo claro. LC-MS: (ES, m/z) : 259. XH RMN (300 MHz, MeOD) δ 7,35 (m, 3H) , 7,13 (d, J = 21,3 Hz, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 3,84 (dp, J = 6,4, 3,0, 3,0, 2,9, 2,9 Hz, 1H) , 0,82 (m, 2H) , 0,72 (m, 2H) .
[0572] Os ésteres 3-pirazolcarboxílicos substituídos a seguir foram obtidos a partir da condensação de 4-(aril)-2,4-dioxobutanoato de metila com hidrazina:
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Tabela 6: Síntese de pirazol com hidrazina.
Dicetona Produto Espectral
B—2 5-(3-metoxifenil)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—3
B—4 5-(3-nitrofenil)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—4
B—6 5-(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6- il)-lH-pirazol-3-carboxilato de metila D—5 LC-MS: (ES, m/z) : 261.
B—7 5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—6 LC-MS: (ES, m/z) : 247 .
B—8 5-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—7 LC-MS: (ES, m/z) : 207 .
B—9 5-(1-benzotiofen-2-il)-IH-pirazol- 3-carboxilato de etila D—8 LC-MS: (ES, m/z) : 272 .
B—11 5-(l-metil-lH-indol-6-il) -1Hpirazol-3-carboxilato de etila D—9 LC-MS: (ES, m/z) : 269.
B—12 5-(l-metil-lH-indazol-6-il)-1Hpirazol-3-carboxilato de etila D—10 LC-MS: (ES,
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m/z) : 271.
B—14 5-(l-etil-lH-indazol-6-il)-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—11 LC-MS: (ES, m/z) : 271.
B—16 5-(3-cloro-5-metoxifenil)-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—12 LC-MS: (ES, m/z) : 252 .
B—17 5-(l-metil-lH-indazol-5-il) -1Hpirazol-3-carboxilato de etila D—13 LC-MS: (ES, m/z) : 270 .
B—18 5-(l-metil-lH-indazol-4-il)-1Hpirazol-3-carboxilato de etila D—14 LC-MS: (ES, m/z) : 270 .
B—19 5-(1-etil-lH-l,2,3-benzotriazol-6- il)-lH-pirazol-3-carboxilato de metila D—15 LC-MS: (ES, m/z) : 271.
B—20 5- (3-ciclobutoxifenil)-IH-pirazol- 3-carboxilato de etila D—16 LC-MS: (ES, m/z) : 286.
B—23 5-[3-(2,2-dimetilpropoxi)fenil]-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—17 LC-MS: (ES,
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m/z) : 289,1.
B—26 5- (3-etoxifenil)-lH-pirazol-3- carboxilato de etila D—18 LC-MS: (ES, m/z) : 260 .
B—27 5-[3-(benziloxi)fenil]-IH-pirazol- 3-carboxilato de metila D—19 LC-MS: (ES, m/z) : 309,1.
B—28 5-[3-(2-metilpropoxi)fenil]-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—20
B—29 5-(3,5-dimetoxifenil)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—21 LC-MS: (ES, m/z) : 263.
B—30 5-(3,5-dietoxifenil)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—22 LC-MS: (ES, m/z) : 290,95.
B—31 5-(3-etoxi-5-metoxifenil)-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—23 LC-MS: (ES, m/z) : 277 .
B—32 5-[2-(propan-2-iloxi)-1,3-oxazol-5- il]-lH-pirazol-3-carboxilato de etila D—24 LC-MS: (ES, m/z) : 266.
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B—33 5-[1,3-dimetil-lH-tieno [2,3 — c]pirazol-5-il]-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—25 LC-MS: (ES, m/z) : 277 .
B—38 5-[3-[(propan-2- il)carbamoil]fenil]-lH-pirazol-3- carboxilato de metila D—26
Intermediário D—27: l—[(2—clorofenil)metil]—5—(3— (propan—2—il)fenil)—lH—pirazol—3—carboxilato de metila
[0573] Uma solução de Int. B-13 (1,0 g, 4,03 mmol,
1,00 equiv) e Int. C-13 (1,38 g, 6,01 mmol, 1,50 equiv) em AcOH (20 mL) foi agitada por 2 h a 100 °C, então, concentrada sob vácuo, diluida com 200 mL de EtOAc, lavada com 2x100 mL de NaHCCb saturado, secadas com Na2SC>4 anidro e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:5) para proporcionar 1,05 g (71%) do produto de titulo como um sólido amarelo.
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Intermediário D-28: l—[(2—clorofenil)metil]—5—(3— metoxifenil)—lH—pirazol—3—carboxilato de metila
O
[0574] Ά uma solução de Int. B-2 (3,8 g, 16,09 mmol, 1,00 equiv) em MeOH (80 mL) foi adicionado Int. C-13 (4,8 g, 20,91 mmol, 1,30 equiv). A solução resultante foi agitada por 3 h a 65 °C, então, concentrada sob vácuo, e purificada com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:2), para proporcionar o composto de título como um sólido branco (5,5 g, 96%) .
[0575] Os ésteres 3-pirazolcarboxílicos substituídos a seguir foram obtidos a partir da condensação de
4-(aril)-2,4-dioxobutanoato de metila com várias hidrazinas substituídas:
O O
O
ΑηΝΗΝΗ2
Tabela 7: Síntese de pirazol com hidrazinas substituídas.
ΑΤχΝΗΝΗζ Diceto na Produto Espectr al
Fenil-hidrazina B-2 8 5- [3- (2- metilpropoxi)fenil]-1- D LC-MS: (ES,
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fenil-lH-pirazol-3carboxilato de metila 2 9 m/z) : 357 .
(2- B—14 1-(2-bromofenil)-5-(1- D LC-MS:
bromofenil)hidrazi etil-lH-indazol-6-il)- — (ES,
na lH-pirazol-3- 3 m/z) :
carboxilato de metila 0 425,1.
(2- B—18 1-(2-bromofenil)-5-(1- D LC-MS:
bromofenil)hidrazi metil-lH-indazol-6- — (ES,
na il)-lH-pirazol-3- 3 m/z) :
carboxilato de etila 1 425 .
(2- B—23 1-(2-bromofenil)-5-[3- D LC-MS:
bromofenil)hidrazi (2,2- — (ES,
na dimetilpropoxi)fenil]- 3 m/z) :
lH-pirazol-3- 2 443,1.
carboxilato de metila
(2- B—29 1-(2-bromofenil)-5- D LC-MS:
bromofenil)hidrazi (3,5-dimtoxifenil)-1H- — (ES,
na pirazol-3-carboxilato 3 m/z) :
de metila 3 417 .
(2- B—41 1-(2-bromofenil)-5-(1- D LC-MS:
bromofenil)hidrazi propil-lH-indazol-6- — (ES,
na il)-lH-pirazol-3- 3 m/z) :
carboxilato de metila 4 439,1.
(2- B—42 1-(2-bromofenil)-5-(3- D LC-MS:
bromofenil)hidrazi ciclobutoxifenil)-1H- — (ES,
na pirazol-3-carboxilato 3 m/z) :
de metila 5 441,2.
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(2- B—3 1-(2-fluorofenil)-5- D LC-MS:
fluorofenil)hidraz [3- (oxetan-3- — (ES,
ina ilmetoxi)fenil]-1Hpirazol-3-carboxilato de metila 3 6 m/z) : 383,1.
(2- B—20 5- (3- D LC-MS:
fluorofenil)hidraz ciclobutoxifenil) -1- — (ES,
ina (2-fluorofenil)-1Hpirazol-3-carboxilato de etila 3 7 m/z) : 381.
(2- B—21 1- (2-fluorofenil)-5- D LC-MS:
fluorofenil)hidraz [3- (oxetan-3- — (ES,
ina iloxi)fenil]-1Hpirazol-3-carboxilato de etila 3 8 m/z) : 383.
(2- B—28 1- (2-fluorofenil)-5- D LC-MS:
fluorofenil)hidraz [3-(2- — (ES,
ina metilpropoxi)fenil]lH-pirazol-3carboxilato de metila 3 9 m/z) : 369.
(2- B—20 5- (3- D LC-MS:
metilfenil)hidrazi ciclobutoxifenil) -1- — (ES,
na (2-metilfenil)-1Hpirazol-3-carboxilato de etila 4 0 m/z) : 376.
(2- B—30 5-(3,5-dietoxifenil)- D LC-MS:
metilfenil)hidrazi 1-(2-metilfenil)-1H- — (ES,
na pirazol-3-carboxilato de metila 4 1 m/z) : 381,05.
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(2- nitrofenil)hidrazi na B—14 5- (1-etil-lH-indazol- 6- il)-1-(2nitrofenil)-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D 4 2 LC-MS: (ES, m/z) : 392,30.
Quinolin-8-ilhidrazina B—23 5- [3- (2,2dimetilpropoxi)fenil]- 1-(quinolin-8-il)-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D 4 3 LC-MS: (ES, m/z) : [M+l] = 416.
C-2 B—29 5-(3,5-dimetoxifenil)- 1-(2-etoxifenil)-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D 4 4 LC-MS: (ES, m/z) : 383.
C-3 B—15 5- (1-etil-líf-indazol- 6- il) -1- (1-metil-lífindazol-7-il)-1Hpirazol-3-carboxilato de etila D 4 5 LC-MS: (ES, m/z) : 414 .
C-3 B—20 5- (3ciclobutoxifenil) -1- (l-metil-líf-indazol-7- il)-lH-pirazol-3carboxilato de etila D 4 6 LC-MS: (ES, m/z) : 416.
C-3 B—23 5- [3- (2,2dimetilpropoxi)fenil]- 1-(1-metil-lH-indazol- 7-il)-lH-pirazol-3- carboxilato de metila D 4 7 LC-MS: (ES, m/z) : 419,10.
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C-3 B—24 5- [3- (ciclobutilmetoxi)feni 1]-1-(1-metil-lHindazol-7-il)-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D 4 8 LC-MS: (ES, m/z) : 417 .
C-3 B—25 5- [3(ciclopropilmetoxi)fen il]-1-(1-metil-lHindazol-7-il)-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D 4 9 LC-MS: (ES, m/z) : 402 .
C-3 B—28 1-(1-metil-lH-indazol7-il)-5- [3- (2metilpropoxi)fenil]lH-pirazol-3carboxilato de metila D 5 0 LC-MS: (ES, m/z) : 405 .
C-3 B—29 5-(3,5-dimetoxifenil)- 1-(1-metil-lH-indazol- 7-il)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D 5 1 LC-MS: (ES, m/z) : 393.
C-3 B—30 5-(3,5-dietoxifenil)- 1-(1-metil-lH-indazol- 7-il)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D 5 2 LC-MS: (ES, m/z) : 421,05.
C—5 B—23 5- [3- (2,2dimetilpropoxi)fenil]- 1-(1-etil-lH-indazol- 7-il)-lH-pirazol-3- carboxilato de metila D 5 3 LC-MS: (ES, m/z) : 432 .
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C—6 B—2 5-(3-metoxifenil)-1- [2- (propan-2iloxi)fenil]-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D 5 4 LC-MS: (ES, m/z) : 367 .
C-ll B—23 1-(1,3-dimetil-lHindazol-7-il)-5-[3(2,2- dimetilpropoxi)fenil]lH-pirazol-3carboxilato de metila D 5 5 LC-MS: (ES, m/z) : 433,3.
C—12 B—23 5- [3- (2,2dimetilpropoxi)fenil]- 1-(1-metil-lH-l,2,3benzotriazol-7-il)-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D 5 6 LC-MS: (ES, m/z) : 420 .
C—13 B—37 l-[ (2- clorofenil)metil]-5(1-metil-lH-l,3benzodiazol-6-il)-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D 5 7 LC-MS: (ES, m/z) : [M+l] = 381.
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AriNHNH2 Diceto na Produto
(4- nitrofenil) hi drazina B—28 metil-5- [3-(2-metilpropoxi) fenil] - 1- [ (4-nitrofenil)metil]-IH-pirazol- 3-carboxilato D—58
(piridin-3- il)hidrazina B—2 5-(3-metoxifenil)-1-(piridin-3-il) lH-pirazol-3-carboxilato de metila D—59
C—13 B—1 1-[(2-clorofenil)metil]-5-(2metoxifenil)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—60
C—13 B—10 5-(4-bromotien-2-il)-1-[(2clorofenil)metil]-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—61
C—13 B—35 1-[(2-clorofenil)metil]-5-[5-(2metilpropoxi)tien-2-il]IH-pirazol3-carboxilato de metila D—62
C—13 B—36 1-[(2-clorofenil)-5- [2- (2metilpropil)-1,3-oxazol-5-il]-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—63
C—13 B—39 1-[(2-clorofenil)metil]-5-[2-(2metilpropoxi)-1,3-tiazol-5-il]-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—64
[0576] Os ésteres 3-pirazolcarboxílicos substituídos foram obtidos a partir da condensação de vários 4-aril-2, 4-dioxobutanoatos de metila com (2-clorofenil) hidrazina:
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Cl
Tabela 8: Síntese de pirazol com 2-clorofenil hidrazina.
Dicetona Produto Espectral
B—2 5-(3-metoxifenil)-1-(2- metilfenil)-lH-pirazol-3carboxilato de metila (Esse produto da reação com 2-metil hidrazina) D—65 LC-MS: (ES, m/z) : 322 .
B—3 1- (2-clorofenil)-5-[3-(oxetan-3ilmetoxi)fenil]-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—66 LC-MS: (ES, m/z) : 399, 0
B—5 1-(2-clorofenil)-5-(piridin-2-il)lH-pirazol-3-carboxilato de metila D—67 LC-MS: (ES, m/z) : 314,20.
B—12 1-(2-clorofenil)-5-(1-metil-lHindazol-6-il)-lH-pirazol-3carboxilato de etila D—68 LC-MS: (ES, m/z) : 381.
B—14 1-(2-clorofenil)-5-(1-etil-lHindazol-6-il)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—69 LC-MS: (ES,
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m/z) : 381.
B—20 1- (2-clorofenil)-5-(3ciclobutoxifenil)-lH-pirazol-3carboxilato de etila D—70 LC-MS: (ES, m/z) : 396.
B—21 1- (2-clorofenil)-5-[3-(oxetan-3iloxi)fenil]-lH-pirazol-3carboxilato de etila D—71 LC-MS: (ES, m/z) : 398,95.
B—22 1- (2-clorofenil)-5-(3ciclopropoxifenil)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—72 LC-MS: (ES, m/z) : 369,25.
B—23 1- (2-clorofenil)-5-[3-(2,2dimetilpropoxi)fenil]-IH-pirazol3-carboxilato de metila D—73 LC-MS: (ES, m/z) : 398,95.
B—24 1- (2-clorofenil)-5-[3- (ciclobutilmetoxi)fenil]-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—74 LC-MS: (ES, m/z) : 396,95.
B—28 1-(2-clorofenil)-5-[3-(2metilpropoxi)fenil]-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—75
B—29 1-(2-clorofenil)-5-(3,5dimetoxifenil)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—76 LC-MS: (ES, m/z) : 373.
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B—30 1-(2-clorofenil)-5-(3,5dietoxifenil)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—77 LC-MS: (ES, m/z) : 401,3.
B—40 [5-benzil-l-[(2-clorofenil)metil]lH-pirazol-3-carboxilato de etila D—78
[0577] Os ésteres 3-pirazolcarboxílicos substituídos a seguir obtidos a partir da condensação de Int.
B-22 com várias hidrazinas substituídas:
Tabela 9: Síntese de pirazol com 4-(3-ciclopropoxifenil)-2,4dioxobutanoato de metila (Int B-22).
ArNHNH2, solvente Produto Espectral
Cloridrato de (2fluorofenil)hidrazina , EtOH 5- (3-ciclopropoxifenil)-1-(2- fluorofenil)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—79 LC-MS: (ES, m/z) : 353,0.
(2- bromofenil) hi drazina, MeOH 1-(2-bromofenil)-5-(3ciclopropoxifenil)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—80 LC-MS: (ES, m/z) : 413.
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(2-bromo-4- fluorofenil)h idrazina, MeOH 1-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-(3ciclopropoxifenil)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—81 LC-MS: (ES, m/z) : 430,90.
(2,4- diclorofenil) hidrazina, MeOH 5- (3-ciclopropoxifenil)-1-(2,4diclorofenil)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—82 LC-MS: (ES, m/z) : 402,95.
(2,5diclorofenil) hidrazina, MeOH 5- (3-ciclopropoxifenil)-1-(2,5diclorofenil)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—83 LC-MS: (ES, m/z) : 402,90.
[2- (difluorometo xi)fenil]hidr azina, CF3COOH / MeOH 5- (3-ciclopropoxifenil)-1-[2- (difluorometoxi)fenil]-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—84 LC-MS (ES, m/z): 401
(2- etoxifenil) hi drazina, MeOH 5- (3-ciclopropoxifenil)-1-(2etoxifenil)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—85 LC-MS: (ES, m/z) : 378.
(2- metoxifenil)h idrazina 5- (3-ciclopropoxifenil)-1-(2metoxifenil)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—86 LC-MS: (ES, m/z) : 364,9.
Di-cloridrato de (2metilfenil) hi drazina, MeOH 5- (3-ciclopropoxifenil)-1-(2- metilfenil)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—87 LC-MS (ES, m/z) : 349.
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(2- nitrofenil) hi drazina, EtOH 5- (3-ciclopropoxifenil)-1-(2nitrofenil)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—88 LC-MS: (ES, m/z) : 380.
(2- (propan-2il)fenil)hidr azina HC1, MeOH 5- (3-ciclopropoxifenil)-1-[2- (propan-2-il)fenil]-lH-pirazol-3- carboxilato de metila D—89
[2- (trifluoromet il)fenil]hidr azina (HC1)2, MeOH 5- (3-ciclopropoxifenil)-1-[2- (trifluorometil)fenil]-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—90 LC-MS: (ES, m/z) : 403.
C—3, MeOH 5- (3-ciclopropoxifenil)-1-(1metil-líf-indazol-7-il) -1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—91 LC-MS (ES, m/z): 389
C—4, MeOH 5- (3-ciclopropoxifenil)-1-(1metil-lH-indazol-4-il)-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—92 LC-MS: (ES, m/z) : 388.
C—5, MeOH 5- (3-ciclopropoxifenil)-1-(1etil-lH-indazol-7-il)-IH-pirazol3-carboxilato de metila D—93 LC-MS: (ES, m/z) : 402 .
C—7, MeOH 5- (3-ciclopropoxifenil)-1-(1Hindazol-4-il)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—94 LC-MS: (ES, m/z) : 375,1.
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C—8, MeOH 5- (3-ciclopropoxifenil)-1-(1Hindazol-7-il)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—95 LC-MS: (ES, m/z) : 375.
C—9, MeOH 5- (3-ciclopropoxifenil)-1-(3metil-lH-indazol-4-il) -1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—96 LC-MS: (ES, m/z) : 388,95.
C-10, MeOH 5- (3-ciclopropoxifenil)-1-(1metil-lH-1,3-benzodiazol-7-il)lH-pirazol-3-carboxilato de metila D—97 LC-MS: (ES, m/z) : 389,0.
Intermediário E—l: 1—(bromometil)-2-etoxibenzeno
[0578] A uma solução de (2-etoxifenil)metanol (15,2 g, 99,87 mmol, 1,00 equiv) e CBr4 (50,1 g, 150,00 mmol, 1,50 equiv) em CH2CI2 (200 mL) , foi adicionado PPhs (39, 45 g, 150,41 mmol, 1,50 equiv), em porções a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 16 h à rt, concentrada sob vácuo, e purificada com cromatografia de gel de silica com o uso de com EtOAc /éter de petróleo (1:10) para proporcionar 14 g (65%) do composto de título como um óleo incolor. 1H-RMN: (CDCI3, ppm) : õ: 7,51 - 7,25 (m, 1H) , 7,06 - 6, 86 (m, 1H) , 4,65 (s, 1H) , 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 1H) , 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 1H) .
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Intermediário
E—2: 1 —(bromometil)—2—
[0579] 2-ciclopropoxibenzoato de metila A uma mistura de 2-hidroxibenzoato de metila (5,0 g, 32,86 mmol, 1,00 equiv) CS2CO3 (32 g, 98,21 mmol, 3,00 equiv) em DMA (100 mL) foi adicionado bromociclopropano por gotejamento (39,8 g, 328, 99 mmol, 10,00 equiv) com agitação à rt. A solução resultante foi agitada por 16 h a 130 °C, resfriada, diluída com 200 mL de EtOAc, lavada com 2x200 mL de água e 2x200 mL de salmoura, secada com Na2SO4, e concentrada sob vácuo. O residue foi purificado por cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc /éter de petróleo (1:6) para proporcionar 1,6 g (25%) do composto de título como um óleo amarelo. LC-MS: (ES, m/z) : 193. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,80 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 8,9, 7,3, 1,8 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H) , 7,01 (td, J = 7,5, 7,5, 1,2 Hz, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 3,83 (tt, J = 5,9, 5,9, 3,2, 3,2 Hz, 1H) , 0,86 (m, 4H) .
[0580] (2-ciclopropoxifenil)metanol A uma solução de 2-ciclopropoxibenzoato de metila (1,5 g, 7,80 mmol, 1,00 equiv) em THF (100 mL) foi adicionado LÍA1H4 (594 mg, 15,65 mmol, 2,00 equiv), em porções a 0 °C. A mistura resultante foi agitada por 2 h a 0 °C em um banho de gelo/sal, então, bruscamente arrefecido pela adição de Na2SO4 / 10 H2O. Os sólidos foram removidos por filtração. A solução resultante foi concentrada sob vácuo e purificada com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc /éter de petróleo (1:5) para proporcionar 750 mg (59%) do composto de título como um óleo amarelo. LC-MS: (ES, m/z): 187. 1H RMN: (400 MHz, CDC13) δ
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7,30 (m, 3H) , 6,98 (tdd, J = 7,5, 7,5, 3,7, 1,5 Hz, 1H) , 4,65 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 0,82 (m, 4H).
[0581] 1-(bromometil)-2-ciclopropoxibenzeno A uma solução de (2-ciclopropoxifenil)metanol (750 mg, 4,57 mmol, 1,00 equiv) e CBr4 (3,06 g, 9,16 mmol, 2,00 equiv) em CH2C12 (30 mL) foi adicionado PPh3 (2,40 g, 9,15 mmol, 2,00 equiv) em porções a 0 °C. A solução resultante foi agitada por h à temperatura ambiente, concentrada sob vácuo, e purificada com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc /éter de petróleo (1:5) para proporcionar 1,0 g (96%) do composto de titulo como óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,30 (m, 3H) , 6,96 (dt, J = 7,6, 1,8, 1,8 Hz, 1H) , 4,52 (s, 2H) , 3,84 (m, 1H) , 0,83 (m, 4H) .
Intermediário E-3 2—(bromometil)—1—etoxi—3— fluorobenzeno
F
[0582] 2-etoxi-6-fluorobenzoato de metila Uma mistura de 2-fluoro-6-hidroxibenzoato de metila (500 mg, 2,94 mmol, 1,00 equiv), K2CO3 (811 mg, 5,87 mmol, 2,00 equiv), EtI (911 mg, 5,84 mmol, 2,00 equiv) em DMF (15 mL) foi agitada de um dia para o outro a 80 °C, resfriada à rt, e extraída com 3x20 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas sob vácuo para proporcionar 500 mg (86%) do composto [0583]
CDC13) δ 7,29 (m,
7,0 Hz, 2H) , 3,92 de título como óleo
LC-MS: (ES, m/z):
1H) , 6,70 (m, 2H) , (s, 3H), 1,40 (t, J amarelo claro.
199,3. 1H RMN (300 MHz, 4,08 (q, J = 7,0, 7,0, =7,0, 7,0 Hz, 3H).
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165/413 [0584] Ácido 2-etoxi-6-fluorobenzoico
MCT4(2,6 g, 13,12 mmol, 1,00 equiv) e NaOH (2 g, 50,00 mmol, 4,00 equiv) em MeOH / H2O (20/10 mL) foi agitada de um dia para o outro a 40 °C. O valor de pH da solução foi ajustado para 5 com HC1 1 Μ. A solução resultante foi extraída com 3x50 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas sob vácuo para proporcionar 1,9 g (79%) do composto de título como óleo incolor.
[0585] LC-MS: (ES, m/z): 185,3.
[0586] (2-etoxi-6-fluorofenil)metanol A uma
solução do produto da etapa anterior (1,9 g, 10,32 mmol, 1,00
equiv) e cloroformato de isobutila (2,1 g, 15,38 mmol, 1,50
equiv) em THF (50 mL) a 0 °C foi adicionado TEA (4,5 mL, 3,00 equiv). A reação foi agitada por 2 h a 0 °C, então, filtrada.
Ao filtrado, foi adicionado NaBH4 (780 mg, 20,62 mmol, 2,00
equiv) a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 3 h à
temperatura ambiente. A reação foi, então, bruscamente
arrefecida pela adição de 10 mL de água/gelo. A solução
resultante foi extraída com 3x50 mL de EtOAc. As camadas
orgânicas combinadas foram secadas com Na2SC>4, concentradas sob vacuo, e purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (2/1) para proporcionar 0,7 g (40%) do composto de título como um óleo amarelo claro.
[0587] 1H RMN (300
8,3, 7,0 Hz, 1H), 6,77 (m, 2H), 4,48 (dd, J = 5,5, 1,9 Hz, 2H), 2H) , 1,35 (t, J = 6,9, 6,9 Hz,
MHz, DMSO) δ 7,27 (td, J = 8,3,
4,75 (t, J = 5,5, 5,5 Hz, 1H),
4,06 (q, J = 7,0, 7,0, 7,0 Hz, 3H) .
[0588] 2-(bromometil)-l-etoxi-3-fluorobenzeno
Uma solução do produto da etapa anterior (700 mg,
4,11 mmol, 1,00 equiv), PPhs (2,16 g, 8,24 mmol, 2,00 equiv),
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166/413 e CBr4 (2,7 g, 2,00 equiv) em CH2CI2 (30 mL) foi agitada por 2 h à rt. A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (5/1) para proporcionar 0,4 g (42%) do composto de titulo como um óleo amarelo claro.
[0589] 2Η RMN (300 MHz,
CDCI3) δ 7,24 (m, 1H) ,
6,69 (m, 2H) , 4,67 (dd, J = 32,8, 1,5 Hz, 2H) , 4,13 (qd, J = 7,0, 7,0, 7,0, 2,5 Hz, 2H) , 1,48 (td, J = 7,0, 6,9, 3,2 Hz, 3H) .
Intermediário E—4 1— (bromometil)—2—(propan—2— iloxi)benzeno
Br [0590] [2-(propan-2-iloxi)fenil]metanol A uma solução de 2-(hidroximetil)fenol (2 g, 16,11 mmol, 1,00 equiv) em DMF (10 mL) foi adicionado sequencialmente 2-iodopropano (5,48 g, 32,24 mmol, 2,00 equiv) então CS2CO3 (10,5 g, 32,23 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 85 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraida com 3x50 mL de EtOAc, as camadas orgânicas foram combinadas e secadas com Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O residue foi aplicado a uma coluna de gel de silica com EtOAc / hexano (1/4). Isso resultou no composto de titulo como um óleo amarelo claro (2,1 g, 78%).
[0591]
1-(bromometil)-2-(propan-2-iloxi)benzeno
A uma solução do produto da etapa anterior (3 g,
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18,05 mmol, 1,00 equiv) em CH2CI2 (50 mL) foram adicionados sequencialmente CBr4 (12,84 g, 36,17 mmol, 2,00 equiv) e PPhs (9,48 g, 36,14 mmol, 2,00 equiv) em um banho de gelo. A solução resultante foi agitada por 5 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de CH2CI2, e as camadas orgânicas foram combinadas, secadas com Na2SC>4 anidro, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de gel de silica com EtOAc / hexano (1/4) . Isso resultou no composto de título como um óleo amarelo claro (1,6 g, 39%).
[0592] Os agentes alquilantes a seguir foram reagidos com pirazóis conforme revelado abaixo:
Intermediário E—5 1-(clorometil)-2-nitrobenzeno
Intermediário E—6 l-bromo-2-(bromometil)-benzeno
Intermediário E—7 1-(bromometil)-2-clorobenzeno
Intermediário E—8 2-(bromometil)-l-fluoro-3-
nitrobenzene
Intermediário E—9 (2-bromoetil)benzeno
Intermediário E—10 1-(clorometil)-2-clorobenzeno
Intermediário E—11 2-(bromometil)piridina
Intermediário E—12 7-(bromometil)-1-metil-lH-
indazol
Intermediário E—13 l-bromo-2-metilpropano
Intermediário E-14 4-(bromometil)tetra-hidropirano
Intermediário D- 98: 1-[(3-clorofenil)metil]-5-
fenil—lH—pirazol—3—carboxilato de metila
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168/413 [0593] A uma suspensão de 5-fenil-lH-pirazol-3carboxilato de metila (1) (1,0 g, 4,94 mmol) em tolueno foi adicionado NaH (60%) (0,394 g, 9,88 mmol) em porções sob N2 à temperatura ambiente, e a agitação foi continuada por 30 min. À mistura acima, uma solução de brometo de 3-clorobenzila (0,96 ml, 7,42 mmol) em tolueno (3 mL) foi adicionada por gotejamento a 60 °C. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 16 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com solução de NH4CI aquosa. A mistura foi particionada com EtOAc (100 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura (2x25 mL) e secada com Na2SC>4, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi submetido à cromatografia por SÍO2 (ISCO CombiFlash® Rf 200) com o uso de 0 a 50% de gradiente de EtOAc em hexano para proporcionar o composto de título (1,2 g, 75%) . 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 3,95 (s, 3H) , 5,36 (s, 2H) , 6, 85-6, 92 (m, 2H) , 6,956,99 (m, 1H), 7,17-7,29 (m, 4H). 7,35-7,48 (m, 3H).
Intermediário D—99: l—[(2—ciclopropoxifenil)metil]— 5—(3—metoxifenil)—lH—pirazol—3—carboxilato de metila
[0594] A uma solução de Int. D-3 (793 mg, 3,41 mmol, 1,00 equiv) em tolueno (10 mL) foi adicionado NaH (164 mg, 6,83 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada à rt por 30 min, então, aquecida a 60 °C. A isso, foi adicionada uma solução de Int. E-2 (1 g, 4,40 mmol, 1,30 equiv) em tolueno (10 mL) . A solução resultante foi agitada a 60 °C por 1 h,
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169/413 então, a solução foi aquecida a 110 °C e agitada por 6 h nesta temperatura. A mistura de reação foi então resfriada à rt, bruscamente arrefecida pela adição de 10 mL de água/gelo, e extraida com 3x100 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SC>4, e concentradas sob vácuo, e purificadas com coluna de gel de silica com o uso de EtOAc / hexano (1/3) para proporcionar 1 g (77%) do composto de titulo como um óleo amarelo. LC-MS: (ES, m/z) : 379.
Intermediário D—100: l—[(2—clorofenil)metil]—5— (3,5—dimetoxifenil)—1H—pirazol—3—carboxilato de metila
3,81 mmol, 1,00 equiv) em tolueno (50 mL) foi adicionado NaH (304 mg, 7,60 mmol, 2,00 equiv) em porções à rt. A mistura foi agitada à rt por 30 min, então, Int. E-7 (1,56 g, 7,59 mmol, 2,00 equiv) foi adicionado por gotejamento com agitação a 60 °C. A solução resultante foi agitada por 1 h a 60 °C, então, aquecida a 110 °C e agitada por 3 h adicionais. A reação foi, então, bruscamente arrefecida pela adição de água/gelo. Ά solução resultante foi extraida com 200 mL de EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x100 mL de salmoura, secadas com Na2SO4, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:3) para proporcionar 800 mg (54%) do composto de titulo como um óleo incolor. LC-MS: (ES, m/z) :
387. 1H-RMN: (CDC13, ppm) : õ: 7,42 - 7,29 (m, 1H) , 7,29 - 7,13
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6,97 (s, 1H)
6, 77 - 6, 67 (m, 1H) , 6,42 (dd, J = 30,5
2,3 Hz
3H) , 5,55 (s
2H) , 3, 97 (d, J = 1,0
Hz, 3H) , 3,69
3, 60 (m
6H) .
[0596]
Os pirazóis substituidos a seguir foram obtidos a partir da alquilação com um haleto de alquila:
Tabela
10: Alquilação de pirazol.
Pirazol Haleto de alquila Produto Espectral
D-2 E-l 5- (3-ciclopropoxifenil) -1- [ (2-etoxifenil)metil]-1H- pirazol-3-carboxilato de metila D—101 LC-MS: (ES, m/z) : 393.
D-2 E-2 5- (3-ciclopropoxifenil) -1- [ (2-nitrofenil)metil]-1H- pirazol-3-carboxilato de metila D—102 LC-MS: (ES, m/z) : 394 .
D-2 E-6 1- [ (2-bromofenil)metil]-5-(3ciclopropoxifenil)-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—103 LC-MS: (ES, m/z) : 429,2.
D—5 E-7 1- [ (2-clorofenil)metil]-5- (2,3-di-hidro-l, 4- benzodioxin-6-il)-IH-pirazol- 3-carboxilato de metila D—104 LC-MS: (ES, m/z) : 385.
D—6 E-7 5- (2H-1,3-benzodioxol-5-il) - 1-[(2-clorofenil)metil]-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—105 LC-MS: (ES, m/z) : 371.
D—7 E-7 1- [ (2-clorofenil)metil]-5-(1- metil-lH-pirazol-4-il)-1H- D—106 LC-MS: (ES,
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pirazol-3-carboxilato de metila m/z) : 331.
D—8 E-7 5- (1-benzotiofen-2-il)-1-[(2clorofenil)metil]-IH-pirazol3-carboxilato de etila D—107 LC-MS: (ES, m/z) : 397 .
D—9 E-7 1- [ (2-clorofenil)metil]-5-(1metil-líf-indol-6-il) -1Hpirazol-3-carboxilato de etila D—108 LC-MS: (ES, m/z) : 393.
D—10 E-l 1-[(2-etoxifenil)metil]-5-(1- metil-líf-indazol-6-il) -1Hpirazol-3-carboxilato de etila D—109 LC-MS: (ES, m/z) : 404 .
D—10 E-7 1-[(2-clorofenil)metil]-5-(1- metil-líf-indazol-6-il) -1Hpirazol-3-carboxilato de etila D—110 LC-MS: (ES, m/z) : 394 .
D—11 E-7 1-[(2-clorofenil)metil]-5-(1etil-líf-indazol-6-il) -1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—111 LC-MS: (ES, m/z) : 395.
D—11 E—11 5- (l-etil-lH-indazol-6-il) -1- ( [piridin-2-il]metil)-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—112 LC-MS: (ES, m/z) : 362,3.
D—12 E-l 5- (3-cloro-5-metoxifenil) -1- [(2-etoxifenil)metil]-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—113 LC-MS: (ES, m/z) : 401.
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D—13 E-7 1- [ (2-clorofenil)metil]-5-(1- metil-lH-indazol-5-il) -1Hpirazol-3-carboxilato de etila D—114 LC-MS: (ES, m/z) : 394 .
D—11 E-l 1-[(2-etoxifenil)metil]-5-(1etil-lH-indazol-6-il)-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—115 LC-MS: (ES, m/z) : 404 .
D—14 E-7 1-[(2-clorofenil)metil]-5-(1- metil-lH-indazol-4-il) -1Hpirazol-3-carboxilato de etila D—116 LC-MS: (ES, m/z) : 381.
D—15 E-7 1-[(2-clorofenil)metil]-5-(1etil-lH-1,2,3-benzotriazol-6il)-lH-pirazol-3-carboxilato de metila D—117 LC-MS: (ES, m/z) : 396.
D—16 E-l 5-(3-ciclobutoxifenil)-1- [ (2etoxifenil)metil]-IH-pirazol3-carboxilato de etila D—118 LC-MS: (ES, m/z) : 421.
D—16 E-6 1-[(2-bromofenil)metil]-5-(3ciclobutoxifenil)-IH-pirazol3-carboxilato de etila D—119 LC-MS: (ES, m/z) : 454 .
D—17 E—12 5- [3-(2,2- dimetilpropoxi)fenil] -1-[(1metil-lH-indazol-7-il)metil]lH-pirazol-3-carboxilato de metila D—120 LC-MS: (ES, m/z) : 433,3.
D—18 E-l 5- (3-etoxifenil)-1-[(2etoxifenil)metil]-IH-pirazol3-carboxilato de metila D—121 LC-MS: (ES,
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m/z) : 394 .
D—19 E-7 5-[3-(benziloxi)fenil]-1- [ (2clorofenil)metil]-IH-pirazol3-carboxilato de metila D—122 LC-MS: (ES, m/z) : 433,05.
D—20 E—11 5- [3-(2-metilpropoxi)fenil]- 1- ( [piridin-2-il]metil)-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—123 LC-MS: (ES, m/z) : 366.
D—21 E-l 5-(3,5-dimetoxifenil) -1-[(2etoxifenil)metil]-IH-pirazol3-carboxilato de metila D—124 LC-MS: (ES, m/z): 397
D—21 E—9 5-(3,5-dimetoxifenil) -1-(2- feniletil)-lH-pirazol-3- carboxilato D—125 LC-MS: (ES, m/z) : 366.
D—21 E—3 5-(3,5-dimetoxifenil)-1-[(2etoxi-6-fluorofenil)metil]lH-pirazol-3-carboxilato de metila D—126 LC-MS: (ES, m/z) : 415,10.
D—21 E—11 5-(3,5-dimetoxifenil) -1- ( [piridin-2-il]metil) -1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—127 LC-MS: (ES, m/z) : 354 .
D—22 E-l 5-(3,5-dietoxifenil)-1-[(2etoxifenil)metil]-IH-pirazol3-carboxilato de metila D—128 LC-MS: (ES, m/z) : 425,1.
D—22 E-7 1- [ (2-clorofenil)metil] -5- (3,5-dietoxifenil)-1H- D—129 LC-MS: (ES,
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pirazol-3-carboxilato de metila m/z) : 415,15.
D—23 E—1 5- (3-etoxi-5-metoxifenil) -1- [(2-etoxifenil)metil]-1Hpirazol-3-carboxilato de metila D—130 LC-MS: (ES, m/z) : 411.
D—24 E—10 1- [ (2-clorofenil)metil]-5-[2(propan-2-iloxi)-1, 3-oxazol5-il]-lH-pirazol-3carboxilato de etila D—131 LC-MS: (ES, m/z) : 389.
D—25 E-7 1- [ (2-clorofenil)metil]-5- [1,3-dimetil-lH-tieno[2,3- c]pirazol-5-il]-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—132 LC-MS: (ES, m/z): 401
Pirazol Haleto de Alquila Produto
D-3 E-8 1- [ (2-fluoro-6-nitrofenil)metil]-5- (3-metoxifenil)-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—133
D-3 E—4 5-(3-metoxifenil)-1-[[2-(propan-2iloxi)fenil]metil]-lH-pirazol-3carboxilato de metila D—134
D-3 E—13 5-(3-metoxifenil)-1-(2-metilpropil)- lH-pirazol-3-carboxilato de metila D—135
D-3 E—14 5-(3-metoxifenil)-1-([oxan-4- il]metil)-lH-pirazol-3-carboxilato de metila D—136
D—4 E-7 1- [ (2-clorofenil)metil]-5-(3- nitrofenil)-lH-pirazol-3-carboxilato de metila D—137
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D—26 E—7 1- [ (2-clorofenil)metil]-5-[3- [ (propan-2-il)carbamoil]fenil]-lH- pirazol-3-carboxilato de metila D—138
Intermediário D-139: 1-[(2,6-dimetoxifenil)metil]-
5—[3—(2—metilpropoxi)fenil]—lH—pirazol—3—carboxilato de metila
[0597] A uma solução de Int. D-20 (1,37 g, 4,99 mmol, 1,00 equiv) em THF (50 mL) sob N2 a 0 °C foi adicionado (2,6-dimetoxifenil)metanol (1,26 g, 7,49 mmol, 1,50 equiv) seguido por PPhs (1,81 g, 6,90 mmol, 1,30 equiv) . Subsequentemente, DIAD (1,75 g, 8,65 mmol, 1,50 equiv) foi adicionado por gotejamento e a solução resultante foi agitada por 16 h a 25 °C. O residue foi aplicado a uma coluna de gel de silica com EtOAc / éter de petróleo (1:19). Isso resultou no composto de título como um sólido amarelo (890 mg, 42%).
Intermediário D—140: 1 —[ (3—cloropiridin—2— il)metil]—5—(3—metoxifenil)—lH—pirazol—3—carboxilato de metila
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176/413 [0598] (3-cloropiridin-2-il)metanol A uma solução de ácido 3-cloropiridina-2-carboxílico (2,1 g, 13,33 mmol, 1,00 equiv) em THF (40 mL) foi adicionado EtsN (2,7 g, 26,68 mmol, 2,00 equiv), seguido pela adição de cloro(propan2-iloxi)metanona (2,45 g, 19,99 mmol, 1,50 equiv) por gotejamento com agitação a 0 °C. Ά solução foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. O sólido foi removido por filtração. Ao filtrado foi adicionado NaBH4 (1,53 g, 40,44 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h à rt, então, diluída com 50 mL de H2O e extraída com 2x100 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 50 mL de NaCl saturado, secadas com Na2SO4, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de com EtOAc / éter de petróleo (1:6) para proporcionar 0,9 g (47%) do composto de título como um óleo incolor.
[0599] 1-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3-carboxilato de metila A uma solução do produto da etapa anterior (850 mg, 5,92 mmol, 1,00 equiv) em THF (8,5 mL), sob N2, foi adicionado Int. D-3 (1,4 g, 6,03 mmol, 1,00 equiv) e Ph3P (3,1 g, 11,82 mmol, 2,00 equiv), seguido pela adição de DIAD (1,8 g, 8,91 mmol, 1,50 equiv) por gotejamento com agitação a 0 °C. Ά solução resultante foi agitada por 5 h à rt, diluída com 30 mL de H2O, e extraída com 2x50 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 20 mL de NaCl saturado, secadas com Na2SO4, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:10)para proporcionar 1,7 g (80%) do composto de título como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ 8,90 (s, 1H) , 8,35 (dd, J= 4,7, 1,5 Hz, 1H) , 7,99 (dd, J= 8,1,
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1,5 Hz, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,45 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J= 2,6, 1,5 Hz, 1H) , 7,36 - 7,30 (m, 1H) , 6,91 (ddd, J = 8,2, 2,7, 1,0 Hz, 1H) , 5,99 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H).
Intermediário D—141: l-[[4(dimetilamino) fenilJmetil]—5—[3— (2—metilpropoxi) fenil]—lH— pirazol—3—carboxilato de metila
O.
[0600]
1-[(4-aminofenil)metil]-5-[3-(2 metilpropoxi)fenil]-lH-pirazol- 3-carboxilato de metila uma solução de Int. D-58 (2 g, 4,88 mmol, 1,00 equiv) em AcOH / H2O (100/40 mL) foi adicionado Zn (1 g, 15,29 mmol, 3,00 equiv), e a solução resultante foi agitada por 5 h a 25 °C. Os sólidos foram coletados por filtração. O valor de pH da solução foi ajustado para 7 com (sat) NaHCO3 (aq) e a solução resultante foi extraída com 200 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo para proporcionar 1,5 g (81%) do composto de título como um óleo amarelo.
[0601]
1-[[4-(dimetilamino)fenil]metil]—5—[3—(2— metilpropoxi)fenil]-lH-pirazol-3-carboxilato de metila uma solução do produto da etapa anterior (1,35 g, 3,56 mmol,
1,00 equiv) em MeOH (50 mL) foi adicionado formaldeído (5 mL,
1,50 equiv) em 30 min. A isso, foi adicionado NaCNBH3 (800 mg,
12,73 mmol, 3,00 equiv), e a solução resultante foi agitada
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178/413 por 5 min a 25 °C. A solução resultante foi extraída com 200 mL de EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:7) para proporcionar 810 mg (56%) do composto de título como um líquido amarelo.
Intermediário D—142: 1—[[2—(dimetilamino)—6— fluorofenilJmetil]—5—(3—metoxifenil)—lH—pirazol—3—carboxilato
[0602] O Intermediário D-142 foi obtido a partir de Int. D-133 por uma redução de zinco / sequência de aminação de redução similar àquela usada para preparar Int. D-141.
Intermediário D-143: 1-[(2—clorofenil)metilJ-5-[3 (oxetan—3—ilmetoxi)fenil]—lH—pirazol—3—carboxilato de metila
1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3 hidroxifenil)-lH-pirazol-3-carboxílico Uma solução de Int. D
122 (3,2 g, 7,39 mmol, 1,00 equiv) em AcOH/HCl (15/5 mL) foi agitada por 2 h a 90 °C, então, resfriada, concentrada sob vácuo, e purificada com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc /éter de petróleo (2/1) para proporcionar 2 g
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179/413 (82%) do composto de título como um óleo amarelo claro. LC-MS: (ES, m/z): 329,0. XH RMN: (300 MHz, DMSO) δ 12,83 (s, 1H), 9,72 (s, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,29 (m, 3H) , 6,81 (m, 5H) , 5,48 (s, 2H) .
[0604] 1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3hidroxifenil)-lH-pirazol-3-carboxilato de metila Uma solução do produto da etapa anterior (2 g, 6,08 mmol, 1,00 equiv) e H2SO4 (1 mL) em MeOH (20 mL) foi agitada por 2 h a 65 °C. O pH foi ajustado para 7 com NaHCOs saturado. A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc /éter de petróleo (2/1) para proporcionar 1,7 g (82%) do composto de título como um sólido branco. LC-MS: (ES, m/z) : 343,1. 1H RMN: (400 MHz, DMSO) δ 9,74 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,31 (m, 3H) , 6,93 (s, 1H) , 6,83 (m, 4H) , 5,50 (s, 2H) , 3,82(s, 3H) .
[0605] 1-[(2-clorofenil)metil]-5-[3-(oxetan-3ilmetoxi)fenil]-lH-pirazol-3-carboxilato de metila A uma solução do produto da etapa anterior (1,7 g, 4,96 mmol, 1,00 equiv), PPh3 (2,62 g, 9,99 mmol, 2,00 equiv), e (oxetan-3il)metanol (870 mg, 9,87 mmol, 2,00 equiv) em THF (30 mL) a 10 °C sob uma atmosfera de N2 foi adicionado DTAD (1,82 g, 9,01 mmol, 1,80 equiv). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à rt e extraída com 3x30 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc /éter de petróleo (1/3) para proporcionar 1,1 g (54%) do composto de título como um sólido branco. LC-MS: (ES, m/z): 413,1.
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Intermediário D—144: 5- (3-ciclopropoxifenil) -1- (1[[2—(trimetilsilil)etoxiJmetil]—lH—indazol—7—il)—lH—pirazol—
3—carboxilato de metila
[0606] Ά uma solução de Int. D-95 (600 mg, 1,60 mmol, 1,00 equiv) em CH2CI2 (15 mL) foi adicionado NaH (128 mg, 5,33 mmol, 2,00 equiv) . A solução foi agitada por 10 min, então, SEMC1 (664 mg, 2,50 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada por 16 h à rt, então, bruscamente arrefecida pela adição de água, e extraída com 2x100 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 100 mL de salmoura, secadas com Na2SC>4, concentradas sob vácuo, e purificadas com coluna de gel de silica com o uso de EtOAc /éter de petróleo (1:2) para proporcionar 300 mg (37%) do composto de título como um óleo amarelo. LC-MS: (ES, m/z) : 504 .
Intermediário D—145: 5- (3-ciclopropoxifenil) -1- (1[[2—(trimetilsilil)etoxiJmetil]—lH—indazol—4—il)—lH—pirazol—
3—carboxilato de metila
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181/413 [0607] A uma solução de Int. D-94 (460 mg, 1,23 mmol, 1,00 equiv) em CH2C12 (10 mL) foi adicionado NaH (57,5 mg, 2,40 mmol, 2,00 equiv) a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 30 min, então, SEMC1 (253 mg, 0,69 mmol, 1,30 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada por 5 h à rt, então, bruscamente arrefecida com H2O e extraida com 3x20 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, concentradas sob vácuo, e purificadas com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1/3) para proporcionar 300 mg (48%) do composto de titulo como um óleo incolor. LC-MS: (ES, m/z) : 505,1.
Intermediário D—146: 5—(3—ciclopropoxifenil)—l—(3— metil-1-[[2—(trimetilsilil)etoxiJmetil]—lH—indazol—4—il)—1H— pirazol—3—carboxilato de metila mmol, 1,00
2,58 mmol min a 0
equiv) em CH2CI2 (10 mL)
2,00 equiv). A solução de Int. D-96 (500 mg, 1,29 foi adicionado NaH (62 resultante foi agitada °C, então, [2-(clorometoxi)etil]trimetilsilano mg, por (278 mg, 1,67 mmol, 1,30 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada por 5 h à rt, então, bruscamente arrefecida com H2O e extraida com 3x20 mL de CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, concentradas sob vácuo, e purificadas com prep-TLC com o uso de EtOAc /éter de petróleo
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182/413 (1/3) para proporcionar 250 mg (36%) do composto de título como um óleo incolor. LC-MS: (ES, m/z) : 519,40.
Intermediário D—147: l—[(2—clorofenil)metil]—5— fenoxi—lH—pirazol—3—carboxilato de etila
[0609] 1-[(2-clorofenil)metil]-5-oxo-4,5-dihidro-lH-pirazol-3-carboxilato de etila Uma solução de Int. C13 (4 g, 17,54 mmol, 1,00 equiv) e 2-oxobutanodioato de 1,4dietila (0 mg, 1,30 equiv) em EtOH (120 mL) foi aquecida até refluxo de um dia para o outro, então, concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado com o uso de cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (l:20~l:5), para proporcionar 2,8 g (57%) do produto de título como um xarope amarelo.
[ 0 610] 1-[(2-clorofenil)metil]-5-(2nitrofenoxi)-lH-pirazol-3-carboxilato de etila Uma solução do produto da etapa anterior (2,8 g, 9,97 mmol, 1,00 equiv), l-fluoro-2-nitrobenzeno (2,8 g, 19,84 mmol, 2,00 equiv), e K2CO3 (2,7 g, 19,57 mmol, 2,00 equiv) em DMF (20 mL) foi agitado de um dia para o outro a 90 °C. Ά solução resultante foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada com Na2SO4 anidro, e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado com cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:50 a 1:10) para proporcionar 0,8 g (20%) do produto de título como um óleo amarelo.
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183/413 [0611] 5-(2-aminofenoxi)-1-[(2clorofenil)metil]-lH-pirazol-3-carboxilato de etila Uma solução do produto da etapa anterior (800 mg, 1,99 mmol, 1,00 equiv) em AcOH / H2O(3:1) (8 mL) foi agitado com Zn (600 mg, 9,38 mmol, 5,00 equiv) per 3 h a 60 °C. Os sólidos foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de gel de silica com o uso de EtOAc / éter de petróleo (l:30~l:5) para proporcionar 540 mg (73%) do produto de titulo como um sólido amarelo.
[0612] 1-[(2-clorofenil)metil]-5-fenoxi-lHpirazol-3-carboxilato de etila A uma solução do produto da etapa anterior (540 mg, 1,45 mmol, 1,00 equiv) em THF (15 mL) foi adicionado terc-butil nitrite (450 mg, 4,36 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 30 min a 60 °C, então, concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado com Prep-TLC (EtOAc:PE=1:3) para proporcionar 220 mg (42%) do produto de título como um sólido.
Intermediário F—l: [l—[(3—clorofenil)metil]—5— fenil—lH—pirazol—3—il]metanol
[0613] Uma solução de Int. D-98 (0,80 g, 2,45 mmol) em THF anidro foi resfriada a 0 °C. À mistura acima, LÍAIH4 (0,14g, 3,67 mmol) foi adicionado em porções, e a agitação foi continuada a 0 °C por 1,30 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com água (0,15 mL) e 30% de solução de
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NaOH aq. (0,3 mL) a 0°C, e a agitação foi continuada por 30 min. A mistura de reação foi filtrada, o bolo de filtro foi lavado com THF (2x 10 mL), e os filtrados foram combinados e evaporados até a secura. O resíduo foi submetido à cromatografia com SiO2 (ISCO CombiFlash® Rf 200) com o uso de 0 a 40% de gradiente de EtOAc in DCM para proporcionar o produto de título (0,58 g 79%) . 1H RMN (CDC13, 400 MHz) δ 4,64-4,81 (d, 2H) , 5,31 (s, 2H) , 6,35 (s, 1H) , 6, 86-6, 94 (m, 1H), 6,98-7,05 (m, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,26-7,35 (m, 2H), 7,39-7,46 (m 3H).
[0614] Os 3-(hidroximetil)pirazóis substituídos a seguir foram obtidos a partir da redução de LÍA1H4 dos ésteres metílicos correspondentes:
Tabela 11: Redução de LÍAIH4 de ésteres carboxílicos de pirazol.
Éste r Produto Espectral
D—57 [1-[(2-clorofenil)metil]-5-(1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-6-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—2 LC-MS: (ES, m/z): [M+l] = 353.
D—59 [5- (3-metoxifenil)-1-(piridin-3-il) lH-pirazol-3-il]metanol F—3
D—65 [5-(3-metoxifenil)-1-(2-metilfenil)lH-pirazol-3-il]metanol F—4
D— 117 [1-[(2-clorofenil)metil]-5-(1-etil-lH- 1,2,3-benzotriazol-6-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—5 LC-MS: (ES, m/z): 368.
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D— 132 [1-[(2-clorofenil)metil]-5-[1,3dimetil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5-il]lH-pirazol-3-il]metanol F—6 LC-MS: (ES, m/z): 373.
D— 137 [1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3nitrofenil)-lH-pirazol-3-il]metanol F—7
Intermediário F—8: [1—[(2—clorofenil)metil]—5—(3— metoxifenil)—1H—pirazol—3—il]metanol
de Int. D-28 (5,5 g
1,00 equiv) em THF (100
15,41 mmol mL) foi adicionado LÍBH4 (20 mL) por gotejamento com agitação °C em 5 min. A solução resultante foi agitada por 16 h à temperatura ambiente.
reação foi então bruscamente arrefecida pela adição de 5 mL de água, diluida com 200 mL de H2O, extraida com 2x200 mL de
EtOAc e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com 1x100 mL de salmoura, então, secada com Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O residue foi aplicado a uma coluna de gel de silica com EtOAc / éter de petróleo (1:8). Isso resultou no composto de titulo como um sólido branco (4,3 g, 85%).
[0616]
Os 3-(hidroximetil)pirazóis substituídos a seguir foram obtidos a partir da redução de LÍBH4 dos ésteres metilicos correspondentes:
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Tabela 12: Redução de LÍBH4 de ésteres carboxílicos de pirazol.
Éste r Produto Espectral
D—29 [5- [3-(2-metilpropoxi)fenil]-1fenil-lH-pirazol-3-il]metanol F—9 LC-MS: (ES, m/z) : 323.
D—30 [1- (2-bromofenil) -5- (1-etil-lífindazol-6-il)-lH-pirazol-3il]metanol F—10 LC-MS: (ES, m/z) : 398,9.
D—31 [1- (2-bromofenil) -5- (1-metil-líf- indazol-6-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—11 LC-MS: (ES, m/z) : 383.
D—32 [1-(2-bromofenil)—5—[3—(2,2— dimetilpropoxi)fenil]-lH-pirazol-3il]metanol F—12 LC-MS: (ES, m/z) : 417,00.
D—33 [1-(2-bromofenil)-5-(3,5dimetoxifenil)-lH-pirazol-3il]metanol F—13 LC-MS: (ES, m/z) : 389.
D—34 [1-(2-bromofenil)-5-(1-propil-lH- indazol-6-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—14 LC-MS: (ES, m/z) : 413,0.
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D—35 [1- (2-bromofenil)-5-(3ciclobutoxifenil)-lH-pirazol-3il]metanol F—15 LC-MS: (ES, m/z) : 399,2.
D—36 [1-(2—fluorofenil)-5-[3-(oxetan-3ilmetoxi)fenil]-lH-pirazol-3- il]metanol F—16 LC-MS: (ES, m/z) : 355,2.
D—37 [5-(3-ciclobutoxifenil)-1- (2- fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]metanol F—17 LC-MS: (ES, m/z) : 339.
D—38 [1-(2—fluorofenil)-5-[3-(oxetan-3iloxi)fenil]-lH-pirazol-3-il]metanol F—18 LC-MS: (ES, m/z) : 341.
D—39 [1-(2-fluorofenil)-5- [3- (2metilpropoxi)fenil]-lH-pirazol-3il]metanol F—19 LC-MS: (ES, m/z) : 341.
D—40 [5-(3-ciclobutoxifenil)-1- (2- metilfenil)-lH-pirazol-3-il]metanol F—20 LC-MS: (ES, m/z) : 334 .
D—41 [5- (3,5-dietoxifenil)-1-(2- metilfenil)-lH-pirazol-3-il]metanol F—21 LC-MS: (ES, m/z) : 353,00.
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D—42 [5- (l-etil-lH-indazol-6-il)-1-(2nitrofenil)-lH-pirazol-3-il]metanol F—22 LC-MS: (ES, m/z) : 364,3.
D—43 [5-[3-(2,2-dimetilpropoxi)fenil]-1- (quinolin-8-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—23 LC-MS: (ES, m/z) : [M+l] 388 .
D—44 [5-(3,5-dimetoxifenil)-1- (2- etoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metanol F—24 LC-MS: (ES, m/z) : 355 .
D—45 [5-(l-etil-lH-indazol-6-il) -1-(1metil-lH-indazol-7-il)-lH-pirazol-3il]metanol F—25 LC-MS: (ES, m/z) : 372 .
D—46 [5-(3-ciclobutoxifenil)-1-(1-metil- lH-indazol-7-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—26 LC-MS: (ES, m/z) : 375 .
D—47 [5-[3-(2,2-dimetilpropoxi)fenil]-1(l-metil-lH-indazol-7-il) -1Hpirazol-3-il]metanol F—27 LC-MS: (ES, m/z) : 391,10.
D—48 [5- [3- (ciclobutilmetoxi)fenil]-1-(1metil-lH-indazol-7-il)-lH-pirazol-3il]metanol F—28 LC-MS: (ES, m/z) : 389.
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D—49 [5- [3- (ciclopropilmetoxi)fenil] -1(l-metil-lH-indazol-7-il)-1Hpirazol-3-il]metanol F—29 LC-MS: (ES, m/z) : 375 .
D—50 [1- (l-metil-lH-indazol-7-il)-5-[3- (2-metilpropoxi)fenil]-lH-pirazol-3- il]metanol F—30 LC-MS: (ES, m/z) : 377 .
D—51 [5-(3,5-dimetoxifenil)-1-(1-metillH-indazol-7-il)-lH-pirazol-3il]metanol F—31 LC-MS: (ES, m/z) : 365.
D—52 [5-(3,5-dietoxifenil)-1-(1-metil-lHindazol-7-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—32 LC-MS: (ES, m/z) : 393,05.
D—53 [5-[3-(2,2-dimetilpropoxi)fenil]-1- (l-etil-lH-indazol-7-il)-IH-pirazol- 3-il]metanol F—33 LC-MS: (ES, m/z) : 404 .
D—54 [5-(3-metoxifenil)-1-[2-(propan-2iloxi) fenil]-lH-pirazol-3-il]metanol F—34 LC-MS: (ES, m/z) : 339.
D—55 [1-(1,3-dimetil-lH-indazol-7-il)-5- [3-(2,2-dimetilpropoxi)fenil]-1Hpirazol-3-il]metanol F—35 LC-MS: (ES, m/z) : 405,35.
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D—56 [5-[3-(2,2-dimetilpropoxi)fenil]-1- (1-metil-lH-l,2,3-benzotriazol-7- il)-lH-pirazol-3-il]metanol F—36
D—66 [1- (2-clorofenil)-5-[3-(oxetan-3ilmetoxi)fenil]-lH-pirazol-3il]metanol F—37 LC-MS: (ES, m/z) : 371,0.
D—67 [1-(2-clorofenil)-5-(piridin-2-il)- lH-pirazol-3-il]metanol F—38 LC-MS: (ES, m/z) : 285,85.
D—68 [1-(2-clorofenil) -5-(1-metil-lH- indazol-6-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—39 LC-MS: (ES, m/z) : 339.
D—69 [1-(2-clorofenil)-5-(1-etil-lHindazol-6-il)-lH-pirazol-3il]metanol F—40 LC-MS: (ES, m/z) : 353.
D—70 [1-(2-clorofenil)-5- (3ciclobutoxifenil)-lH-pirazol-3il]metanol F—41 LC-MS: (ES, m/z) : 355 .
D—71 [1-(2-clorofenil)-5-[3-(oxetan-3iloxi) fenil]-lH-pirazol-3-il]metanol F—42 LC-MS: (ES, m/z) : 357 .
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D—72 [1- (2-clorofenil)-5-(3- ciclopropoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metanol F—43 LC-MS: (ES, m/z) : 369,25.
D—73 [1-(2-clorofenil)-5- [3- (2,2dimetilpropoxi)fenil]-lH-pirazol-3il]metanol F—44 LC-MS: (ES, m/z) : 371,00.
D—74 [1-(2-clorofenil)-5- [3- (ciclobutilmetoxi)fenil]-IH-pirazol- 3-il]metanol F—45 LC-MS: (ES, m/z) : 368,95.
D—76 [1- (2-clorofenil)-5-(3, 5dimetoxifenil)-lH-pirazol-3il]metanol F—46 LC-MS: (ES, m/z) : 345 .
D—77 [1-(2-clorofenil)-5-(3,5dietoxifenil)-lH-pirazol-3il]metanol F—47 LC-MS: (ES, m/z) : 373,1.
D—79 [5-(3-ciclopropoxifenil)-1- (2- fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]metanol F—48 LC-MS: (ES, m/z) : 325,25.
D—80 [1-(2-bromofenil)-5- (3ciclopropoxifenil)-lH-pirazol-3il]metanol F—49 LC-MS: (ES, m/z) : 387 .
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D—81 [1- (2-bromo-4-fluorofenil) -5-(3ciclopropoxifenil)-lH-pirazol-3il]metanol F—50 LC-MS: (ES, m/z) : 405,0.
D—82 [5-(3-ciclopropoxifenil)-1- (2,4- diclorofenil)-lH-pirazol-3- il]metanol F—51 LC-MS: (ES, m/z) : 375,00.
D—83 [5-(3-ciclopropoxifenil)-1- (2,5- diclorofenil)-lH-pirazol-3- il]metanol F—52 LC-MS: (ES, m/z) : 375,05.
D—84 [5-(3-ciclopropoxifenil)-1- [2- (difluorometoxi)fenil]-lH-pirazol-3- il]metanol F—53 LC-MS: (ES, m/z) : 373.
D—85 [5-(3-ciclopropoxifenil)-1- (2etoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metanol F—54 LC-MS: (ES, m/z) : 350 .
D—86 [5-(3-ciclopropoxifenil)-1- (2metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metanol F—55 LC-MS: (ES, m/z) : 337 .
D—87 [5- (3-ciclopropoxifenil)-1-(2- metilfenil)-lH-pirazol-3-il]metanol F—56 LC-MS: (ES, m/z) : 321.
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D—88 [5- (3-ciclopropoxifenil)-1-(2nitrofenil)-lH-pirazol-3-il]metanol F—57 LC-MS: (ES, m/z) : 352 .
D—89 [5- (3-ciclopropoxifenil)-1-[2(propan-2-il)fenil]-lH-pirazol-3il]metanol F—58 LC-MS: (ES, m/z) : 349.
D—90 [5-(3-ciclopropoxifenil)-1- [2- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3- il]metanol F—59 LC-MS: (ES, m/z) : 375 .
D—91 [5-(3-ciclopropoxifenil)-1-(1-metil- lH-indazol-7-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—60 LC-MS: (ES, m/z) : 361.
D—92 [5-(3-ciclopropoxifenil)-1-(1-metil- lH-indazol-4-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—61 LC-MS: (ES, m/z) : 361.
D—93 [5- (3-ciclopropoxifenil)-1-(1-etil- lH-indazol-7-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—62 LC-MS: (ES, m/z) : 375 .
D—97 [5-(3-ciclopropoxifenil)-1-(1-metil- 1H-1, 3-benzodiazol-7-il)-IH-pirazol- 3-il]metanol F—63 LC-MS: (ES, m/z) : 361,2.
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D—99 [1- [ (2-ciclopropoxifenil)metil]-5- (3-metoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metanol F—64 LC-MS: (ES, m/z) : 351.
D— 100 [1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3,5dimetoxifenil)-lH-pirazol-3il]metanol F—65 LC-MS: (ES, m/z) : 359.
D— 107 [5-(1-benzotiofen-2-il)-1- [ (2- clorofenil)metil]-lH-pirazol-3- il]metanol F—66 LC-MS: (ES, m/z) : 354 .
D— 110 [1-[(2-clorofenil)metil]-5-(1-metil- lH-indazol-6-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—67 LC-MS: (ES, m/z) : 353.
D— 113 [5-(3-cloro-5-metoxifenil)-1- [ (2etoxifenil)metil]-lH-pirazol-3il]metanol F—68 LC-MS: (ES, m/z) : 373.
D— 116 [1-[(2-clorofenil)metil]-5-(1-metil- lH-indazol-4-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—69 LC-MS: (ES, m/z) : 353.
D— 115 [1-[(2-etoxifenil)metil]-5- (1-etillH-indazol-6-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—70 LC-MS: (ES, m/z) : 377 .
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D— 121 [5- (3-etoxifenil)-1-[(2etoxifenil)metil]-lH-pirazol-3il]metanol F—71 LC-MS: (ES, m/z) : 352 .
D— 130 [5-(3-etoxi-5-metoxifenil)-1- [ (2etoxifenil)metil]-lH-pirazol-3il]metanol F—72 LC-MS: (ES, m/z) : 383.
D— 101 [5-(3-ciclopropoxifenil)-1- [ (2etoxifenil)metil]-lH-pirazol-3il]metanol F—73 LC-MS: (ES, m/z) : 364 .
D— 102 [5-(3-ciclopropoxifenil)-1- [ (2nitrofenil)metil]-lH-pirazol-3il]metanol F—74 LC-MS: (ES, m/z) : 366.
D— 103 [1-[(2-bromofenil)metil]-5- (3ciclopropoxifenil)-lH-pirazol-3il]metanol F—75 LC-MS: (ES, m/z) : 399.
D— 104 [1-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1Hpirazol-3-il]metanol F—76 LC-MS: (ES, m/z) : 357 .
D— 105 [5- (2H-1,3-benzodioxol-5-il) -1-[(2- clorofenil)metil]-lH-pirazol-3- il]metanol F—77 LC-MS: (ES, m/z) : 343.
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D— 106 [1-[(2-clorofenil)metil]-5-(1-metil- lH-pirazol-4-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—78 LC-MS: (ES, m/z) : 303.
D— 108 [1-[(2-clorofenil)metil]-5-(1-metillH-indol-6-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—79 LC-MS: (ES, m/z) : 351.
D— 109 [1- [ (2-etoxifenil)metil]-5-(1-metillH-indazol-6-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—80 LC-MS: (ES, m/z) : 363.
D— 128 [5-(3,5-dietoxifenil)-1- [ (2etoxifenil)metil]-lH-pirazol-3il]metanol F—81 LC-MS: (ES, m/z) : 397,05.
D— 111 [1-[(2-clorofenil)metil]-5- (1-etil- lH-indazol-6-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—82 LC-MS: (ES, m/z) : 367 .
D— 112 [5-(l-etil-lH-indazol-6-il)-1- ([piridin-2-il]metil)-lH-pirazol-3- il]metanol F—83 LC-MS: (ES, m/z) : 334 .
D— 114 [1-[(2-clorofenil)metil]-5-(1-metil- lH-indazol-5-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—84 LC-MS: (ES, m/z) : 352 .
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D— 118 [5- (3-ciclobutoxifenil)-1-[(2etoxifenil)metil]-lH-pirazol-3il]metanol F—85 LC-MS: (ES, m/z) : 379.
D— 119 [1-[(2-bromofenil)metil]-5- (3ciclobutoxifenil)-lH-pirazol-3il]metanol F—86 LC-MS: (ES, m/z) : 412 .
D— 120 [5-[3-(2,2-dimetilpropoxi)fenil]-1- [ (l-metil-lH-indazol-7-il)metil]-1H- pirazol-3-il]metanol F—87 LC-MS: (ES, m/z) : 405,3.
D— 123 [5-[3-(2-metilpropoxi)fenil]-1- ( [piridin-2-il]metil)-lH-pirazol-3- il]metanol F—88 LC-MS: (ES, m/z) : 338 .
D— 124 [5-(3,5-dimetoxifenil)-1- [ (2etoxifenil)metil]-lH-pirazol-3il]metanol F—89 LC-MS: (ES, m/z) : 369.
D— 125 [5-(3,5-dimetoxifenil)-1- (2- feniletil)-lH-pirazol-3-il]metanol F—90 LC-MS: (ES, m/z) : 339.
D— 126 [5- (3,5-dimetoxifenil)-1-[(2-etoxi- 6-fluorofenil)metil]-lH-pirazol-3- il]metanol F—91 LC-MS: (ES, m/z) : 387,1.
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D— 127 [5-(3,5-dimetoxifenil)-1-([piridin- 2-il]metil)-lH-pirazol-3-il]metanol F—92 LC-MS: (ES, m/z) : 326.
D— 129 [1- [ (2-clorofenil)metil]-5-(3,5- dietoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metanol F—93 LC-MS: (ES, m/z) : 387,00.
D— 131 [1-[(2-clorofenil)metil]-5- [2(propan-2-iloxi)-1,3-oxazol-5-il]lH-pirazol-3-il]metanol F—94 LC-MS: (ES, m/z) : 348 .
D— 143 [1-[(2-clorofenil)metil]-5- [3- (oxetan-3-ilmetoxi)fenil]-1H- pirazol-3-il]metanol F—95 LC-MS: (ES, m/z) : 385,1.
D— 144 [5-(3-ciclopropoxifenil)-1- (1- [ [2(trimetilsilil)etoxi]metil]-1Hindazol-7-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—96 LC-MS: (ES, m/z) : 477 .
D— 145 [5- (3-ciclopropoxifenil)-1-(1-[[2(trimetilsilil)etoxi]metil]-1Hindazol-4-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—97 LC-MS: (ES, m/z) : 477,2.
D— 146 [5-(3-ciclopropoxifenil)-1-(3-metil- 1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]lH-indazol-4-il)-lH-pirazol-3- il]metanol F—98 LC-MS: (ES, m/z) : 491,4.
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Ester Produto
D—60 [1—[(2-clorofenil)metil]-5-(2metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metanol F—99
D—61 [5-(4-bromotien-2-il)-1-[(2clorofenil)metil]-lH-pirazol-3il]metanol F-100
D—62 [1—[(2-clorofenil)metil]-5-[5-(2metilpropoxi)tien-2-il]-lH-pirazol-3il]metanol F—101
D—63 1-[(2-clorofenil)-5- [2- (2metilpropil)-1,3-oxazol-5-il]-1Hpirazol-3-il]metanol F—102
D—64 [1—[(2-clorofenil)metil]-5-[2- (2metilpropoxi)-1,3-tiazol-5-il]-1Hpirazol-3-il]metanol F—103
D—75 [1-(2-clorofenil)-5- [3- (2metilpropoxi)fenil]-lH-pirazol-3il]metanol F—104
D—78 (5-benzil-l-[(2-clorofenil)metil]-1Hpirazol-3-il)-metanol F—105
D—134 (5-(3-metoxifenil)-1-[[2-(propan-2iloxi)fenil]metil]-lH-pirazol-3-il)metanol F—106
D—135 (5-(3-metoxifenil)-1-(2-metilpropil)lH-pirazol-3-il)metanol F—107
D—136 (5-(3-metoxifenil)-1-([oxan-4- il]metil)-lH-pirazol-3-il)metanol F—108
D—138 (1-[(2-clorofenil)metil]—5—[3— [(propan-2-il)carbamoil]fenil]-1H- pirazol-3-il)-metanol F—109
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D—139 (1-[(2,6-dimetoxifenil)metil]-5-[3- (2-metilpropoxi)fenil]-lH-pirazol-3- il)metanol F—110
D—141 (1-[[4-(dimetilamino)fenil]metil]-5- [3-(2-metilpropoxi)fenil]-lH-pirazol- 3-il)metanol F—111
D—142 (1-[[2-(dimetilamino)-6- fluorofenil]metil]-5-(3-metoxifenil)- lH-pirazol-3-il)metanol F—112
D—147 (1—[(2-clorofenil)metil]-5-fenoxi-lH- pirazol-3-il)metanol F—113
D—1 (5-[ [ (terc- butoxi)carbonil] (fenil) amino]-1-[(2- clorofenil)metil]-lH-pirazol-3- il)metanol F—114
D—140 (1-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3-il)metanol F—115
Intermediário F-116: [5- (3-ciclopropoxifenil)-1[ [2— (dimetilamino) fenil]metil] —lH—pirazol—3—il]metanol
HO
[0617] [1-[(2-aminofenil)metil]-5-(3 ciclopropoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metanol Em um frasco de mL, foram combinados Int. F-74 [5-(3-ciclopropoxifenil)-l[(2-nitrofenil)metil]-lH-pirazol-3-il]metanol (350 mg, 0,96 mmol, 1,00 equiv), AcOH (7,5 mL), H2O (2,5 mL), e Zn (350 mg,
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5,38 mmol, 5,60 equiv). A mistura resultante foi agitada por 3 h à rt. Os sólidos foram removidos. A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas sob vácuo para proporcionar 300 mg (93%) do composto de título como um óleo amarelo. LC-MS (ES, m/z): 336.
[ 0 618] [5-(3-ciclopropoxifenil)-1-[[2— (dimetilamino)fenil]metil]-lH-pirazol-3-il]metanol Em um frasco de 15 mL, foram combinados o produto da etapa anterior (300 mg, 0,89 mmol, 1,00 equiv) MeOH (5 mL), AcOH (0,25 mL), HCHO (358 mg, 11,92 mmol, 4,00 equiv), e NaCNBH3 (225 mg, 3,57 mmol, 4,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h a 40 °C, bruscamente arrefecida pela adição de 5 mL de água / gelo, e extraida com 3x30 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, concentradas sob vácuo, e purificadas por prep-TLC com EtOAc / hexano (1/1) para proporcionar 300 mg (92%) do composto de titulo como um óleo amarelo. LC-MS: (ES, m/z): 365. 1H RMN: (300 MHz, DMSO) δ 7,30
(dd, J = 8,8, 7,6 Hz , 1H), 7,22 (td, J = 7,6, 7,2, 1,6 Hz,
1H) , 7,14 (dd, J = : 8, 1, 1,4 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H) , 6,88 (dd,
J = 6,9, 1,5 Hz, 2H) , 6,73 (dd, J =7,7, 1, 5 Hz, 1H), 6, 42 (s,
1H) , 5,35 (s, 2H) , 4, 46 (s, 2H), 3,67 (dt, J = 5,9, 3,1, 3,1
Hz, 1H), 2,55 (s, 6H) , 0,62 (ddd , J = 5, 9, 3,5, 1,3 Hz, 2H) ,
0,57 (m, 2H).
[0619] Os compostos a seguir foram obtidos por
meio de uma sequência de redução de zinco / alquilação similar.
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202/413
Tabela 13: Redução de Zn / alquilação de (nitroaril) pirazóis
Cpd de Nitr o Produto Espectral
F—22 [1-[2-(dimetilamino)fenil]- 5- (l-etil-lH-indazol-6-il)lH-pirazol-3-il]metanol F— 117 LC-MS: (ES, m/z): 362,40.
F—57 [5- (3-ciclopropoxifenil)-1- [2-(dimetilamino)fenil]-1Hpirazol-3-il]metanol F— 118 LC-MS: (ES, m/z): 350 .
Intermediário G—l:
3- (bromometil) -l-[ (2clorofenil)metil]—5—(3-metoxifenil)—1H—pirazol
em CH2CI2 (100 mL)
Int. F—8 (4,3 g, 13,08 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado CBr4 (6,5 g, 1,50 equiv). Isso foi seguido pela adição de uma solução de PPhs (7 g, 26, 69 mmol, 2,00 equiv) em CH2CI2 (10 mL) por gotejamento com agitação a 0 °C em 5 min. A solução resultante foi agitada por 4 h à rt. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi aplicado a uma coluna de gel de silica com EtOAc / éter de petróleo (1:5) . Isso resultou no composto de título como um óleo amarelo (3,5 g, 68%) .
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203/413 [0621] Os 3-(bromometil)pirazóis substituídos a seguir foram obtidos a partir da reação do (hidroximetil)pirazol correspondente com PPhs / CBr4:
PPh3
CBr4
Tabela 14: Bromação de CBr4 de (hidroximetil) pirazóis.
Álcool Cpd de bromo Espectral
F—6 3-(bromometil)-1-[(2clorofenil)metil]-5- [ 1,3dimetil-lH-tieno[2,3c]pirazol-5-il]-lH-pirazol G—2 LC-MS: (ES, m/z) 435 .
F—9 3-(bromometil)-5-[3-(2metilpropoxi)fenil]-lfenil-lH-pirazol G—3 LC-MS: (ES, m/z) : 385.
F—10 6- [3-(bromometil)-1-(2bromofenil)-lH-pirazol-5il]-1-etil-lH-indazol G—4 LC-MS: (ES, m/z) : 459.
F—14 6- [3-(bromometil)-1-(2bromofenil)-lH-pirazol-5il]-1-propil-lH-indazol G—5 LC-MS: 475,2. (ES, m/z) :
F—19 3-(bromometil)-1-(2fluorofenil)-5-[3-(2metilpropoxi)fenil]-1Hpirazol G—6 LC-MS: (ES, m/z) : 403.
F—27 7- [3-(bromometil)-5-[3- (2,2- dimetilpropoxi)fenil]-1H- G—7 LC-MS: (ES, m/z) : 453.
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pirazol-l-il] -1-metil-lífindazol
F—30 7-[3-(bromometil)-5-[3-(2metilpropoxi)fenil]-lHpirazol-l-il]-1-metil-lHindazol G—8 LC-MS: (ES, m/z): 441,3.
F—34 3-(bromometil)-5-(3metoxifenil)-1-[2-(propan2-iloxi)fenil]-IH-pirazol G—9 LC-MS: (ES, m/z): 401.
F—43 3-(bromometil)-1-(2clorofenil)-5-(3ciclopropoxifenil)-1Hpirazol G—10 LC-MS: (ES, m/z) : 405,15.
F—46 3-(bromometil)-1-(2- clorofenil)-5-(3,5dimetoxifenil)-IH-pirazol G—11 LC-MS: (ES, m/z): 406. 1H-RMN: (300 MHz, DMSOd6) δ 7, 63 (dt, J = 7,5, 2,0 Hz, 2H), 7,59 - 7,41 (m, 2H), 6,87 (s, 1H) , 6,44 (t, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,34 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 4,70 (s, 2H) , 3, 61 (s, 6H) .
F—49 3-(bromometil)-1-(2bromofenil)-5-(3ciclopropoxifenil)-1Hpirazol G—12 LC-MS: (ES, m/z): 447. 2Η RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 7,76 (dd, J = 7, 8, 1, 5 Hz, 1H), 7,50 (dddd, J = 29,7, 15,0, 7,5, 1,9 Hz, 3H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6, 97 - 6, 85 (m, 2H) ,
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6,85 - 6,75 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,55 (tt, J = 6, 0, 3,0 Hz, 1H), 0,69 - 0,58 (m, 2H), 0,49 (q, J = 2,7, 2,2 Hz, 2H) .
F—55 3- (bromometil)-5-(3ciclopropoxifenil)-1-(2metoxifenil)-IH-pirazol G—13 LC-MS: (ES, m/z): 399
F—60 7- [3-(bromometil)-5-(3ciclopropoxifenil) -1Hpirazol-l-il]-1-metil-lHindazol G—14 LC-MS: (ES, m/z): 425.
F—64 3-(bromometil)-1-[(2ciclopropoxifenil)metil]- 5-(3-metoxifenil)-1Hpirazol G—15 LC-MS: (ES, m/z): 414.
F—65 3-(bromometil)-1-[(2clorofenil)metil]-5-(3,5dimetoxifenil)-IH-pirazol G—16 LC-MS: (ES, m/z): 423. 1H-RMN: (CDC13, ppm) : δ: 7,42 - 7,30 (m, 2H), 7,29 - 7,16 (m, 4H) , 6,83 - 6,71 (m, 2H), 6, 52 - 6, 36 (m, 8H) , 5,45 (d, J = 1,0 Hz, 4H), 5,31 (s, 1H), 4,57 (s, 4H), 3,66 (s, 12H).
F—67 6- [3-(bromometil)-1-[(2clorofenil)metil]-1Hpirazol-5-il]-1-metil-lHindazol G—17 LC-MS: (ES, m/z): 417. 2Η RMN: (300 MHz, CDC13) δ 8,01 (d, J = 1, 0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,3,
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0,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 3,8, 1,5 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H) , 6, 95 - 6, 84 (m, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 5,48 (d, J = 0,8 Hz, 2H) , 4, 61 (s, 2H) , 3, 99 (s, 3H) .
F—82 6- [3-(bromometil)-1-[(2clorofenil)metil]-1Hpirazol-5-il ] -1-etil-lífindazol G—18 LC-MS: (ES, m/z): 431.
F—89 3-(bromometil)-5-(3, 5dimetoxifenil)-1-[(2etoxifenil)metil]-1Hpirazol G—19 LC-MS: (ES, m/z): 431,0.
F—94 5- [3-(bromometil)-1-[(2clorofenil)metil]-1Hpirazol-5-il]-2-(propan-2iloxi)-1,3-oxazol G—20 LC-MS: (ES, m/z): 411.
F—118 2- [3-(bromometil)-5-(3ciclopropoxifenil)-1Hpirazol-l-il]-N,Ndimetilanilina G—21 LC-MS: (ES, m/z): 413.
Álcool Cpd de bromo
F—99 3-(bromometil)-1-[(2-clorofenil)metil]-5- (2-metoxifenil)-IH-pirazol G—22
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F-100 3-(bromometil)-5-(4-bromotien-2-il)-[Ι- Ε (2-clorofenil)metil]-IH-pirazol G—23
F—106 3-(bromometil)-(5-(3-metoxifenil)-1-[[2- (propan-2-iloxi)fenil]metil]-IH-pirazol G—24
F—107 3-(bromometil)-(5-(3-metoxifenil)-1-(2metilpropil)-IH-pirazol G—25
F—108 3-(bromometil)-(5-(3-metoxifenil)-1- ( [oxan-4-il]metil)-IH-pirazol G—26
F—116 2-([3-(bromometil)-5-(3ciclopropoxifenil)-IH-pirazol-l- il]metil)-N, N-dimetilanilina G—27
Intermediário H—l: 2—([1—[(3—clorofenil)metil]—5— fenil—lH—pirazol—3—il]metoxi)—2—metilpropanoato de metila
NaH, THF
COOMe
Br
A uma solução de Int. F-l (0,288 g, 0,964 mmol) DMF foi adicionado NaH (60%) (0,077 g, 1,93 mmol) em porções sob N2 à temperatura ambiente, e a agitação foi continuada por 30 min. A mistura foi resfriada a 0 °C e 2 bromo-2-metil-propanoato de metila (0,16 mL, 1,25 mmol) foi adicionado por gotejamento seguido por NaI (0,143 g, 0,964 mmol) . A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente gradualmente e agitada de um dia para o outro. No fim desse periodo, a solução de NH4CI aq. foi adicionada, e a mistura
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208/413 foi particionada com EtOAc (40 mL) . A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x 20 mL). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura e secadas com Na2SO4, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi submetido à cromatografia com SÍO2 (ISCO CombiFlash® Rf 200) com o uso de 0 a 50% de gradiente de título como um
EtOAc em hexanos para proporcionar o produto de
óleo (0,068 g, 38%) . 2Η RMN (CDC13, 400 MHz): δ 1,56 (s , 6H) .
3,68 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6, 87-
6, 93 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,16-7,22 (m, 2H), 7,26-7, 34 (m,
2H) , 7,34-7,42 (m, 3H) .
[0623] Os ésteres carboxílicos de pirazol foram
obtidos a partir da síntese de éter de Williams on do
(hidroximetil)pirazol correspondente com BrC (CH3) 2COOMe :
Br COOMe
NaH, THF
15: Síntese de
pirazóis.
Álcool Produto Espectral
F—10 2-([1-(2-bromofenil)-5- H—2 LC-MS (ES,
(l-etil-lH-indazol-6-il)- m/z) : 499, 1.
lH-pirazol-3-il]metoxi)- 7Η RMN: (300
2-metilpropanoato de MHz, DMSO ) δ
metila 8, 01 (d, J =
1, 0 Hz, 1H) ,
7, 74 (dd, J =
8, 0, 1, 5 Hz,
1H) , 7,66 (dd,
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J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (td, J = Ί,Ί, 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H) , 6,96 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,32 (q, J = 7,2, 7,2, 7,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H) , 1,47 (s, 6H) , 1,24 (t, J = 7,2, 7,2 Hz, 3H) .
F—11 2-([1-(2-bromofenil)-5- (l-metil-lH-indazol-6- il)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—3 LC-MS: (ES, m/z): 483. % RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,99 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,67
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7,47 (m, 4H) , 7,42 (td, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,46 (s, 6H) .
F—12 2-([1-(2-bromofenil)-5- [3-(2,2- dimetilpropoxi)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—4 LC-MS: (ES, m/z) : 517,05. % RMN (300 MHz, DMSO) δ 7,76 (dd, J = Ί,Ί, 1,3 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,44 (ddd, J = 7,8, 6,6, 2,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 1,45 (s,
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6H), 0,93 (s, 9H) .
F—20 2-( [5-(3- ciclobutoxifenil)-1- (2metilfenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—5 LC-MS: (ES, m/z): 434. RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ 12,68 (s, 1H), 7,38 - 7,20 (m, 2H), 7,05 - 6,94 (m, 2H), 6,92 6,82 (m, 2H), 6,75 - 6,62 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,50 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,30 2,15 (m, 2H) , 2,03 - 1,86 (m, 2H), 1,79 1,65 (m, 1H), 1,63 1,47 (m, 1H) , 1,40 (s, 6H) , 1,24 (t, J = 6, 9 Hz, 3H) .
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F—25 2- ( [5- (1-etil-líf-indazol- H—6 LC-MS: (ES,
6-il) -1- (1-metil-líf- m/z) : 472 .
indazol-7-il)-IH-pirazol- % RMN: (400
3-il]metoxi)-2- MHz, DMSO- d6) δ
metilpropanoato de metila 8, 18 (s, 1H) ,
7, 97 (d, 7 =
0, 9 Hz, 1H) ,
7, 90 (dd, 7 =
8, 1, 1, 0 Hz,
1H) , 7,59 (dd,
J = 8, 4, 0, 8
Hz, 1H) , 7,54
(q, 7=1,: L Hz,
1H) , 7,46 (dd,
J = 7,3, 1, 0
Hz, 1H) , 7,18
(dd, 7 = 8,1,
7,3 Hz, 1H) ,
6, 95 (dd, 7 =
8, 4, 1, 4 Hz,
1H) , 6, 91 (s,
1H) , 4,55 (s,
2H) , 4,26 (t,
J = 7,2 Hz,
2H) , 3, 72 (s,
3H) , 3, 48 (s,
3H) , 1, 48 (s,
6H) , 1, 17 (t,
J = 3H) . 7, 1 Hz,
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213/413
F—26
2-( [5-(3- H—7 LC: (ES, m/z) :
ciclobutoxifenil)-1- (1- 475.
metil-líf-indazol-7-il) - % RMN: (3 0 0
lH-pirazol-3-il]metoxi) - MHz, DMSO-dg) δ
2-metilpropanoato de 8,21 (s, 1H),
metila 7, 93 (dd, J =
8, 1, 1,0 Hz,
1H) , 7,38 (dd,
J = 7,3, 1,0
Hz, 1H), 7,28
- 7,09 (m,
2H) , 6, 94
6, 86 (m, 1H),
6, 79 (s, 1H) ,
6, 75 - 6,66
(m, 1H), 6,45
(dd, J = 2,5,
1, 6 Hz, 1H),
4,50 (s, 2H),
4, 19 4,05
(m, 1H), 3,70
(s, 3H), 3,43
(s, 3H), 2,10
- 1,95 (m,
2H) , 1,89
1, 74 (m, 2H),
1, 67 (dd, J =
11, 6 , 8,3 Hz,
1H) , 1,52 (d,
J = 8,3 Hz,
2H) , 6H) . 1,45 (s,
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214/413
F—27 2- ( [5- [3-(2,2dimetilpropoxi)fenil]-1- (l-metil-lH-indazol-7- il)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—8 LC-MS: (ES, m/z) : 491,3. 2Η RMN: (300 MHz, DMSO) δ 8,19 (s, 1H) , 7,92 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H) , 7,16 (m, 2H), 6,81 (m, 3H), 6, 62 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,17 (d, J = 6, 6 Hz, 2H), 1,46 (s, 6H), 0,87 (s, 9H) .
F—28 2-( [5-[3- (ciclobutilmetoxi)fenil]- 1-(l-metil-lH-indazol-7- il)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—9 LC-MS: (ES, m/z): 489. % RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,19 (s, 1H) , 7,92 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H) , 7,28 7,02 (m,
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2H), 6,94 6,71 (m, 3H) , 6,65 (dd, J = 2,6, 1,6 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,56 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,16 (s, 1H), 2,04 1,91 (m, 2H) , 1,89 - 1,77 (m, 2H) , 1,66 (dt, J = 11,0, 7,6 Hz, 2H), 1, 45 (s, 6H) .
F—30 2-metil-2-([1-(1-metillH-indazol-7-il)-5-[3-(2metilpropoxi)fenil]-lHpirazol-3- il]metoxi]propanoato de metila H—10 LC-MS: (ES, m/z) : 477 . 4Η RMN (400 MHz, DMSO-dg) : δ 8,20 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = Ί,^, 1,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,08 (m, 2H) , 6,91 6,74 (m, 3H), 6,64 (dd,
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J = 2,5, 1,5 Hz, 1H) , 4,52 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,35 (d, J = 6, 6 Hz, 2H), 1,81 (dh, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H), 1,47 (s, 6H), 0,85 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) .
F—33 2- ( [5- [3-(2,2dimetilpropoxi)fenil]-1- (l-etil-lH-indazol-7-il) lH-pirazol-3-il]metoxi)2-metilpropanoato de metila H—11 LC-MS: (ES, m/z): 504. % RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 8,25 (s, 1H) , 7,93 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H) , 7,27 7,07 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,84 6,72 (m, 2H), 6,61 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,18 (s,
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3H), 3,16 (s, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H) .
F—47 2- ( [1- (2-clorofenil)-5(3,5-dietoxifenil)-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—12 LC-MS: (ES, m/z) : 473,05. % RMN: (300 MHz, DMSO) δ 7,57 (m, 4H) , 6.70 (s, 1H) , 6,38 (t, J = 2,3, 2,3 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,85 (q, J = 7,0, 7,0, 7,0 Hz, 4H), 3.71 (s, 3H) , 1,45 (s, 6H) , 1,22 (t, J = 7,0, 7,0 Hz, 6H) .
F—48 2- ( [5- (3ciclopropoxifenil)-1-(2fluorofenil)-IH-pirazol- 3- il]metoxi] -2- metilpropanoato de metila H—13 LC-MS: (ES, m/z): 425,2. 1H-RMN: δ H (300 MHz, DMSO-dg) 7,54 (2 H, m), 7,31
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F—61
2-( [5-(3ciclopropoxifenil)-1-(1metil-líf-indazol-4-il) lH-pirazol-3-il]metoxi) 2-metilpropanoato de metila
H—14
(3 H, m) , 6, 90
(3 H, m) , 6, 67
(1 H, s) , 4, 45
(2 H, s) , 3, 69
(3 H, s) , 3, 61
(1 H , dp , J
= 6, 1, 3, 1,
3, 1 3, 0, 3, 0
Hz), 1,44 (6
H, s), 0,54 (4
H, m) .
LC-MS: (ES,
m/z) : 461
RMN (300
MHz, DMSO- de) δ
7, 77 - 7, 62
(m, 2H) , 7,42
(dd, J = 8,6,
7,3 Hz, 1H) ,
7,23 (t, J =
7, 9 Hz, 1H) ,
7, 01 - 6, 84
(m, 4H) , 6, 72
(s, 1H) , 4,52
(s, 2H) , 4,08
(s, 3H) , 3,71
(s, 3H) , 3,57
(tt, J = 6,2,
3, 0 Hz, 1H) ,
1, 48 (s, 6H) ,
0, 60 - 0,46
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(m, 2H), 0,40 (dq, J = 6,8, 3,4 Hz, 2H) .
F—62 2-( [5-(3ciclopropoxifenil)-1-(1etil-lH-indazol-7-il) -1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—15 LC-MS: (ES, m/z) : 475. % RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,24 (s, 1H) , 7,91 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H) , 7,27 7,05 (m, 2H), 6,93 (dt, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,89 6,80 (m, 2H), 6,76 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H) , 4,51 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,35 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,33 3,29 (m, 1H) , 1,45 (s, 6H) , 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,52 - 0,28 (m, 4H) .
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F—66 2- ( [5- (1-benzotiofen-2- H—16 LC-MS: (ES,
il)-l-[ (2- m/z) : 454 .
clorofenil)metil]-1H- RMN: (300
pirazol-3-il]metoxi)-2- MHz, DMSO- d6) δ
metilpropanoato de metila 8, 04 - 7, 96
(m, 1H) , 7,90
- 7, 82 (m,
1H) , 7,59 (d,
J = 0, 8 Hz,
1H) , 7,53
7, 47 (m, 1H) ,
7, 46 - 7,39
(m, 2H) , 7,32
(tt, J = 7,4,
5, 5 Hz, 2H) ,
6, 78 - 6, 70
(m, 1H) , 6,69
(s, 1H) , 5, 63
(s, 2H) , 4,43
(s, 2H) , 3,71
(s, 3H) , 1,44
(s, 6H) .
F—69 2-( [1- [ (2- H—17 LC-MS: (ES,
clorofenil)metil]-5-(1- m/z) : 453.
metil-líf-indazol-4-il) - 2Η RMN (300
lH-pirazol-3-il]metoxi)- MHz, DMSO- d6) δ
2-metilpropanoato de 7, 94 (d, J =
metila 1, 0 Hz, 1H) ,
7, 79 - 7, 65
(m, 1H) , 7,45
(dd, J = 8,5,
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7, 1 Hz, 1H) ,
7, 41 - 7,32
(m, 1H) , 7,29
- 7,21 (m,
2H) , 7,10 (dd,
J = 7, 1, 0, 8
Hz, 1H) , 6, 85
- 6, 73 (m,
1H) , 6, 58 (s,
1H) , 5, 40 (s,
2H) , 4, 45 (s,
2H) , 4, 09 (s,
3H) , 3, 69 (s,
3H) , 1, 44 (s,
6H) .
F—70 2-([1- [ (2- H—18 LC-MS: (ES,
etoxifenil)metil]-5- (1- m/z) : 477 .
etil-lH-indazol-6-il)-1H- % RMN: (400
pirazol-3-il]metoxi)-2- MHz, DMSO- d6) δ
metilpropanoato de metila 8, 09 (d, J =
1, 0 Hz, 1H) ,
7, 80 (dd, J =
8,3, 0, 8 Hz,
1H) , 7, 68 (q,
J = 1, 0 Hz,
1H) , 7,27
7, 19 (m, 1H) ,
7, 16 (dd, J =
8, 4, 1, 4 Hz,
1H) , 6, 95 (dd,
J = 8,2, 1, 1
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Hz, 1H), 6,86
(td, J = 7,5,
1, 1 Hz, 1H),
6, 72 (dd, J =
7,5, 1,7 Hz,
1H) , 6,51 (s,
1H) , 5,33 (s,
2H) , 4,41 (s,
2H) , 4,40
4,35 (m, 2H),
3, 93 (d, J =
7, 0 Hz, 2H),
3, 70 (s, 3H),
1, 44 (s, 6H),
1, 33 (t, J =
7,2 Hz, 3H),
1, 12 (t, J =
6, 9 Hz, 3H).
F—71 2- ( [5- (3-etoxifenil)-1- H—19 LC-MS: (ES,
[(2-etoxifenil)metil]-1H- m/z) : 452 .
pirazol-3-il]metoxi)-2- 2Η RMN (4 0 0
metilpropanoato de metila MHz, DMSO-dg) δ
7,33 (t, J =
7, 9 Hz, 1H),
7,24 (ddd, J =
8,2, 7,3, 1,7
Hz, 1H) , 7,04
- 6, 91 (m,
3H) , 6, 90
6, 79 (m, 2H),
6, 69 (dd, J =
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7, 6, 1, 7 Hz,
1H) , 6, 43 (s,
1H) , 5, 77 (s,
1H) , 5,26 (s,
2H) , 4,38 (s,
2H) , 3, 96 (dq,
J = 26,5, 6, 9
Hz, 4H) , 3, 69
(s, 3H) , 1,42
(s, 6H) , 1,25
(dt, J = 1 8, 7,
7, 0 Hz, 6H).
F—75 2-([1- [ (2- H—20 LC-MS: (ES,
bromofenil)metil]-5- (3- m/z) : 499, 3.
ciclopropoxifenil)-1H- XH RMN: (300
pirazol-3-il]metoxi)-2- MHz, DMSO) δ
metilpropanoato de metila 7, 62 (dd, J =
7, 9, 1, 3 Hz,
1H) , 7,35
(tdd , J = 7,5,
7,5, 2, 6, 1, 0
Hz, 2H) , 7,23
(td, J = 7,6,
7, 6, 1, 8 Hz,
1H) , 7, 01 (m,
3H) , 6,69 (dd,
J = 7, 7, 1, 7
Hz, 1H) , 6,47
(s, 1H) , 5,34
(s, 2H) , 4,40
(s, 2H) , 3, 68
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F—79
2-([1- [ (2clorofenil)metil]-5- (1metil-lH-indol-6-il)-1Hpirazol-3-il]metoxi) -2metilpropanoato de metila
F—80
2-([1-[ (2etoxifenil)metil]-5- (1metil-lH-indazol-6-il) lH-pirazol-3-il]metoxi) -
(s, 4H) , 1,42
(s, 6H) , 0,59
(tt, J = 5,8,
5, 8, 2, 4, 2, 4
Hz, 4H) .
LC-MS: (ES,
m/z) : 451
% RMN (400
MHz, DMSO- -d6) δ
7,59 (d, J =
8, 1 Hz, 1H) ,
7, 48 - 7,42
(m, 2H) , 7,41
(d, J = 3, 1 Hz,
1H) , 7,34
7,29 (m, 2H) ,
7, 03 (dd, J =
8,2, 1, 5 Hz,
1H) , 6,84
6, 76 (m, 1H) ,
6, 49 - 6, 42
(m, 2H) , 5,44
(s, 2H) , 4,42
(s, 2H) , 3,74
(s, 3H) , 3,70
(s, 3H) , 1,44
(s, 6H) .
LC-MS: (ES,
m/z) : 463
% RMN: (400
MHz, DMSO- -d6) δ
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2-metilpropanoato de metila 8,09 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8.3, 0,8 Hz, 1H), 7,69 (q, J = 1,0 Hz, 1H), 7,28 7,20 (m, 1H) , 7,16 (dd, J = 8.4, 1,4 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 6,86 (td, J = Ί,5, 1,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7.5, 1,7 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,43 (s, 6H), 1,12 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
F—90 2- ( [5- (3,5dimetoxifenil)-1-(2feniletil)-lH-pirazol-3- H—23 LC-MS: (ES, m/z): 439.
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Álcoo 1 Produto Espectral
F—13 2-([1-(2-bromofenil)-5-(3,5dimetoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—24 LC-MS: (ES, m/z) : 489.
F—14 2-([1-(2-bromofenil)-5-(1-propil-lHindazol-6-il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—25 LC-MS: (ES, m/z) : 535,1.
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227/413
F—15 2- ( [1-(2-bromofenil) -5-(3ciclobutoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—26 LC-MS: (ES, m/z) : 499,3.
F—16 2-([1-(2—fluorofenil)-5-[3-(oxetan-3ilmetoxi)fenil]-lH-pirazol-3-il]metoxi)2-metilpropanoato de metila H—27 LC-MS: (ES, m/z) : 455,3.
F—17 2-([5-(3-ciclobutoxifenil)-1- (2fluorofenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—28 LC-MS: (ES, m/z) : 439.
F—18 2-([1-(2—fluorofenil)-5-[3-(oxetan-3iloxi)fenil]-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—29 LC-MS: (ES, m/z) : 440 .
F—21 2-([5-(3,5-dietoxifenil)-1-(2- metilfenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—30 LC-MS: (ES, m/z) : 453,25.
F—24 2-([5-(3,5-dimetoxifenil)-1- (2- etoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2- metilpropanoato de metila H—31 LC-MS: (ES, m/z) : 455 .
F—29 2-([5-[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1- (1metil-líf-indazol-7-il) -lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—32 LC-MS: (ES, m/z) : 475 .
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F—31 2-([5-(3,5-dimetoxifenil)-1-(1-metil-lHindazol-7-il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—33 LC-MS: (ES, m/z) : 465 .
F—32 2-([5-(3,5-dietoxifenil) -1-(1-metil-lHindazol-7-il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—34 LC-MS: (ES, m/z) : 493,15.
F—35 2-([1-(1,3-dimetil-lH-indazol-7-il)-5-[3- (2,2-dimetilpropoxi)fenil]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—35 LC-MS: (ES, m/z) : 505,3.
F—36 2-([5-[3-(2,2-dimetilpropoxi)fenil]-1- (1metil-lH-1,2,3-benzotriazol-7-il)-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—36 LC-MS: (ES, m/z): 492
F—37 2- ( [1- (2-clorofenil)-5-[3-(oxetan-3ilmetoxi)fenil]-lH-pirazol-3-il]metoxi)2-metilpropanoato de metila H—37 LC-MS: (ES, m/z) : 471,3.
F—38 2-([1-(2-clorofenil)-5-(piridin-2-il)-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—38 LC-MS: (ES, m/z) : 386,00.
F—39 2- ( [1- (2-clorofenil)-5-(1-metil-lHindazol-6-il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—39 LC-MS: (ES, m/z) : 455 .
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F—40 2- ( [1- (2-clorofenil) -5- (1-etil-lífindazol-6-il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—40 LC-MS: (ES, m/z) : 453 .
F—41 2-([1-(2-clorofenil)-5- (3ciclobutoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—41 LC-MS: (ES, m/z) : 455 .
F—42 2- ( [1-(2-clorofenil)-5-[3-(oxetan-3iloxi)fenil]-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—42 LC-MS: (ES, m/z) : 457 .
F—44 2- ( [1- (2-clorofenil)-5-[3-(2,2dimetilpropoxi)fenil]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—43 LC-MS: (ES, m/z) : 471,10.
F—45 2- ( [1-(2-clorofenil)-5-[3- (ciclobutilmetoxi)fenil]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—44 LC-MS: (ES, m/z) : 469,15.
F—46 2- ( [1-(2-clorofenil)-5-(3, 5dimetoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—45 LC-MS: (ES, m/z) : 445 .
F—49 2-([1-(2-bromofenil)-5-(3ciclopropoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—46 LC-MS: (ES, m/z) : 486,95
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F—50 2-([1-(2-bromo-4-fluorofenil)-5- (3ciclopropoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—47 LC-MS: (ES, m/z) : 503,1.
F—51 2-([5-(3-ciclopropoxifenil)-1- (2,4diclorofenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—48 LC-MS: (ES, m/z) : 475,05.
F—52 2-([5-(3-ciclopropoxifenil)-1- (2,5diclorofenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—49 LC-MS: (ES, m/z) : 475,1.
F—53 2-([5-(3-ciclopropoxifenil)-1- [2- (difluorometoxi)fenil]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—50 LC-MS: (ES, m/z) : 473 .
F—54 2- ( [5-(3-ciclopropoxifenil) -1-(2etoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—51 LC-MS: (ES, m/z) : 450 .
F—56 2- ( [5- (3-ciclopropoxifenil)-1-(2metilfenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—52 LC-MS: (ES, m/z) : 421.
F—58 2- ( [5- (3-ciclopropoxifenil)-1-[2-(propan- 2-il)fenil]-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—53 LC-MS: (ES, m/z) : 449.
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F—59 2-([5-(3-ciclopropoxifenil)-1- [2- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—54 LC-MS: (ES, m/z) : 475 .
F—60 2-([5-(3-ciclopropoxifenil)-1-(1-metillH-indazol-7-il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)2-metilpropanoato de metila H—55 LC-MS: (ES, m/z) : 461.
F—63 2-([5-(3-ciclopropoxifenil)-1-(1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-7-il) -lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—56 LC-MS: (ES, m/z) : 461,1.
F—68 2-([5-(3-cloro-5-metoxifenil)-1- [ (2etoxifenil)metil]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—57 LC-MS: (ES, m/z): 473
F—72 2-([5-(3-etoxi-5-metoxifenil)-1- [ (2etoxifenil)metil]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—58 LC-MS: (ES, m/z) : 483.
F—73 2-([5-(3-ciclopropoxifenil)-1- [ (2etoxifenil)metil]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—59 LC-MS: (ES, m/z) : 465 .
F—76 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—60 LC-MS: (ES, m/z) : 457 .
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F—77 2-([5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[(2- clorofenil)metil]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—61 LC-MS: (ES, m/z) : 443 .
F—78 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(1-metillH-pirazol-4-il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)2-metilpropanoato de metila H—62 LC-MS: (ES, m/z) : 403.
F—81 2-([5-(3,5-dietoxifenil)-1-[ (2- etoxifenil)metil]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—63 LC-MS: (ES, m/z) : 497,25.
F—82 2 - ( [1-[(2-clorofenil)metil]-5-(1-etil-lHindazol-6-il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—64 LC-MS: (ES, m/z) : 467 .
F—83 2-([5-(l-etil-lH-indazol-6-il)-1- ([piridin-2-il]metil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—65 LC-MS: (ES, m/z) : 434 .
F—84 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(1-metillH-indazol-5-il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)2-metilpropanoato de metila H—66 LC-MS: (ES, m/z) : 452 .
F—85 2- ( [5-(3-ciclobutoxifenil)-1-[(2etoxifenil)metil]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—67 LC-MS: (ES, m/z) : 479.
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F—86 2-([1-[(2-bromofenil)metil]-5-(3ciclobutoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—68 LC-MS: (ES, m/z) : 512 .
F—87 2-([5-[3-(2,2-dimetilpropoxi)fenil]-1- [(l-metil-lH-indazol-7-il)metil]-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—69 LC-MS: (ES, m/z) : 505 .
F—88 2-metil-2-([5-[3-(2-metilpropoxi)fenil]- 1-([piridin-2-il]metil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)propanoato de metila H—70 LC-MS: (ES, m/z) : 438 .
F—89 2-([5-(3,5-dimetoxifenil)-1- [ (2etoxifenil)metil]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—71 LC-MS: (ES, m/z) : 469.
F—91 2-([5-(3,5-dimetoxifenil)-1-[(2-etoxi-6- fluorofenil)metil]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—72 LC-MS: (ES, m/z) : 487,2.
F—92 2- ( [5-(3,5-dimetoxifenil)-1-([piridin-2- il]metil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—73 LC-MS: (ES, m/z) : 426.
F—93 2 - ([1—[(2-clorofenil)metil]-5-(3,5— dietoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—74 LC-MS: (ES, m/z) : 487,2.
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F—95 2- ([1-[(2-clorofenil)metil]-5-[3-(oxetan- 3- ilmetoxi)fenil]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—75 LC-MS: (ES, m/z) : 485,2.
F—96 2-([5-(3-ciclopropoxifenil)-1- (1- [ [2(trimetilsilil)etoxi]metil]-lH-indazol-7il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—76 LC-MS: (ES, m/z) : 577 .
F—97 2-([5-(3-ciclopropoxifenil)-1- (1- [ [2(trimetilsilil)etoxi]metil]-lH-indazol-4il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—77 LC-MS: (ES, m/z) : 577,3.
F—98 2-([5-(3-ciclopropoxifenil)-1-(3-metil-l[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1Hindazol-4-il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—78 LC-MS: (ES, m/z) : 591,3.
F—4 2-([5-(3-metoxifenil)-1-(2-metilfenil)lH-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—79 LC-MS: (ES, m/z) : 394 .
F—2 2 - ( [1- [ (2-clorofenil)metil]-5-(1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-6-il)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—80 LC-MS: (ES, m/z) : 453 .
F—5 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(1-etil-lH- 1,2,3-benzotriazol-6-il)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—81 LC-MS: (ES, m/z) : 468 .
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F—117 2-([1-[2-(dimetilamino)fenil]-5- (1-etillH-indazol-6-il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)2-metilpropanoato de metila H—82 LC-MS: (ES, m/z) : 478,3.
Álcool Produto
F—23 2-([5-[3-(2,2-dimetilpropoxi)fenil]-1- (quinolin-8-il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)- 2-metilpropanoato de metila H—83
F—101 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-[5-(2metilpropoxi)tien-2-il]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—84
F—102 2- (1-[ (2-clorofenil)-5-[2-(2metilpropil)-1,3-oxazol-5-il]-IH-pirazol- 3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—85
F—103 2 — (1—[(2-clorofenil)metil]-5-[2-(2metilpropoxi)-1,3-tiazol-5-il]-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—86
F—104 2- ( [1- (2-clorofenil)-5-[3- (2metilpropoxi)fenil]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—87
F—105 Ácido 2-( [5-benzil-l-[ (2- clorofenil)metil]-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico H—88
F—110 2-[1-[(2,6-dimetoxifenil)metil]-5-[3-(2metilpropoxi)fenil]-lH-pirazol-3- il)metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—89
F—111 2-[(1-[[4-(dimetilamino)fenil]metil]-5[3-(2-metilpropoxi)fenil]-lH-pirazol-3- il)metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—90
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F—112 2-(1-[[2-(dimetilamino)-6- fluorofenil]metil]-5-(3-metoxifenil)-1Hpirazol-3-il)metoxi)-2-metil propanoato de metila H—91
F—113 (1—[(2-clorofenil)metil]-5-fenoxi-lHpirazol-3-il)metoxi)-2-metil-propanoato de metila H—92
F—114 2- [ (5- [ [ (terc- butoxi)carbonil] (fenil) amino]-1-[(2- clorofenil)metil]-lH-pirazol-3- il)metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—93
F—115 2 - [ (1- [ (3-cloropiridin-2-il)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3-il)metoxi)-2metilpropanoato de metila H—94
F—7 2 - ( [1- [ (2-clorofenil)metil]-5-(3nitrofenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—95
[0624] Os ésteres a seguir de ácido 2-hidroxi-2metilbutanoico foram preparados.
[0625] 2-hidroxi-2-metilbutanoato de metila A uma solução de ácido 2-hidroxi-2-metilbutanoico (3,0 g, 25,40 mmol, 1,00 equiv) em MeOH (100 mL) foi adicionado H2SO4 (3 mL) por gotejamento com agitação a 0 °C. A solução resultante foi aquecida até refluxo por 16 h, resfriada, concentrada sob vácuo, diluída com 200 mL de EtOAc, lavada com 1x100 mL de (sat)NaHCO3(aq), secada com Na2SO4, e concentrada sob vácuo para proporcionar 780 mg (23%) do composto de título como um óleo incolor.
[0626] (2R)-2-hidroxi-2-metilbutanoato de metila
A uma solução de ácido (2R)-2-hidroxi-2
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237/413 metilbutanoico (1,0 g, 8,47 mmol, 1,00 equiv) em MeOH (50 mL)foi adicionado SOC12 (2,0 g, 2,00 equiv) per gotejamento com agitação a 0 °C. A solução resultante foi aquecida até refluxo por 16 h, então, concentrada sob vácuo, diluída com 100 mL de CH2C12 . A mistura foi secada com Na2SO4 e concentrada sob vácuo, proporcionando 700 mg (63%) do composto de título como um óleo incolor. 1H-RMN: (300 MHz, CDCI3) δ : 3,79 (s, 3H) , 3,04 (s, 1H) , 1,89 - 1,61 (m, 2H) , 1,41 (s, 3H) , 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[0627] (2S)-2-hidroxi-2-metilbutanoato de metila
A uma solução de ácido (2S)-2-hidroxi-2metilbutanoico (500 mg, 4,23 mmol, 1,00 equiv) em MeOH (30 mL)foi adicionado SOC12 (1,03 mg, 0,01 mmol, 2,00 equiv) por gotejamento com agitação a 0 °C. Ά solução resultante foi agitada por 16 h a 60 °C, então, concentrada sob vácuo, diluída com 200 mL de CH2CI2, lavada com 1x100 mL de (sat) NaHCO3 (aq) , e evaporada sob pressão reduzida. O sólido que foi formado foi secado em um forno sob pressão reduzida, proporcionando 400 mg (72%) do composto de título como óleo incolor. LC-MS: (ES m/z) :
132. 2Η RMN (DMSO) δ: 5,10 (s, 1H)
3,62 (s, 3H) , 1,73
1,44 (m, 2H), 1,24 (s
3H), 0,78 (t, J
7,4 Hz, 3H).
[0628]
Os ésteres carboxílicos de pirazol substituídos a seguir foram obtidos a partir de síntese de éter de Williamson do (bromometil)pirazol correspondente com
HO-C (CH3) 2COOMe :
RO
,N N
Ar
Br
HO COOMe
NaH, THF
COOMe
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Tabela 16: Síntese de éter de (bromometil) pirazóis.
Cpd de bromo Produto Espectral
G—3 2-metil-2-([5-[3-(2- metilpropoxi)fenil]-1-fenil-lHpirazol-3-il]metoxi)propanoato de metila H—96 LC-MS: (ES, m/z) : 423 .
G—5 (2 /?)-2 - (11 -(2-bromofenil)-5-( 1 -propil-1 H-indazol-6il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilbutanoato de etila (Essa reação foi realizada com (2Ã)-2-hidroxi-2metilbutanoato de metila) H—97 LC-MS: (ES, m/z) : 541,1.
G—6 2- ( [1-(2-fluorofenil)-5-[3-(2metilpropoxi)fenil]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—98 LC-MS: (ES, m/z) : 441.
G—9 2- ( [5- (3-metoxifenil)-1-[2-(propan- 2-iloxi)fenil]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—99 LC-MS: (ES, m/z) : 439.
G—22 2- [3-(bromometil)-1-[(2- clorofenil)metil]-5-(2-metoxifenil) lH-pirazol-3-il]metoxi) -2metilpropanoato de metila H-100
G—10 2- ( [1-(2-clorofenil)-5-(3ciclopropoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—101
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G—12 (2J?) -2- ( [1- (2-bromofenil) -5-(3ciclopropoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilbutanoato de metila H—102 LC-MS: (ES, m/z) : 499,3.
G—13 2- ( [5- (3-ciclopropoxifenil)-1-(2metoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—103 LC-MS: (ES, m/z) : 437 .
G—25 2-([5-(3-metoxifenil)-1-(2- metilpropil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—104
G—26 2-( [5-(3-metoxifenil)-1-([oxan-4il]metil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—105
G—15 2- ( [ 1— [ (2-ciclopropoxifenil)metil]- 5-(3-metoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—106 LC-MS: (ES, m/z) : 451.
G—16 2 - ( [1-[ (2-clorofenil)metil]-5-(3,5dimetoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—107 LC-MS: (ES, m/z) : 459.
G—17 2- ( [ 1— [ (2-clorofenil)metil]-5-(1metil-líf-indazol-6-il) -lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—108 LC-MS: (ES, m/z) : 453 .
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G—20 2- ( [ 1—[ (2-clorofenil)metil]-5-[2(propan-2-iloxi)-1,3-oxazol-5-il]lH-pirazol-3-il]metoxi) -2metilpropanoato de metila H—109 LC-MS: (ES, m/z) : 448 .
G-2 2- ( [ 1—[(2-clorofenil)metil]-5-[1, 3dimetil-lH-tieno[2,3-c]pirazol-5il]-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—110 LC-MS: (ES, m/z) : 473 .
G—27 2- ( [5-(3-ciclopropoxifenil) -1-[[2- (dimetilamino)fenil]metil]-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H—111 LC-MS: (ES, m/z) : 464 .
G—21 2- ( [5-(3-ciclopropoxifenil) -1-[2- (dimetilamino)fenil]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—112 LC-MS: (ES, m/z) : 450
G-2 4 2-([5-(3-metoxifenil)-1-[[2-(propan- 2-iloxi)fenil]metil]-lH-pirazol-3- il]-metoxi)-2-metilpropanoato de metila H—113
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Intermediário H-114: 2-([1-[(2-clorofenil)metilJ-5(4—ciclopropoxitien—2—il)—lH—pirazol—3—il]metoxi)—2— metilpropanoato de metila
[0629] 2-([l-[(2-clorofenil)metil]-5-(4bromotien-2-il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoato de terc-butila A uma solução de 2-hidroxi-2metilpropanoato de terc-butila (2,14 g, 13,36 mmol, 3,00 equiv) em THF (50 mL) foi adicionado NaH (535 mg, 13,38 mmol, 3,00 equiv), em porções a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 20 min. A isso, foi adicionado Int G-23 (2 g, 4,48 mmol, 1,00 equiv) a 0 °C e BU4NI (1,0 g, 2,72 mmol, 0,50 equiv) . A solução resultante foi agitada por 16 h à rt, então, bruscamente arrefecida pela adição de água/gelo. Ά solução resultante foi extraída com 500 mL de EtOAc, e as camadas orgânicas foram combinadas e secadas com Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de gel de silica com EtOAc / éter de petróleo (1:2) . Isso resultou no composto de título como um óleo amarelo (400 mg, 17%).
[0630] 2—([5—(4—bromotien—2—il)—1—[(2 clorofenil)metil]-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila. Ά uma solução do produto da etapa anterior (400 mg, 0,76 mmol, 1,00 equiv) em MeOH (20 mL) foi adicionado HC1 aq (1 mL) por gotejamento com agitação à rt. A solução resultante
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242/413 foi agitada por 3 h a 65 °C, concentrada sob vácuo, e diluída com 100 mL de EtOAc. O valor de pH da solução foi ajustado para 7 a 8 com (sat) NaHCCb (aq) . Ά mistura foi secada com Na2SC>4 anidro e concentrada sob vácuo. Isso resultou no composto de título como um óleo amarelo (350 mg, 95%).
[0631] 2-([l-[(2-clorofenil)metil]-5-(4ciclopropoxitien-2-il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoato de metila Ά uma solução do produto da etapa anterior (350 mg, 0,72 mmol, 1,00 equiv) em dioxano (10 mL) foi adicionado por etapas CS2CO3 (473 mg, 1,45 mmol, 2,00 equiv), pré-catalisador XantPhos de 2a Geração (322 mg, 0,36 mmol, 0,50 equiv), e ciclopropanol (168 mg, 2,89 mmol, 4,00 equiv). A mistura de reação final foi irradiada com radiação de micro-ondas por 1 h a 85 °C. A solução resultante foi diluida com 100 mL de EtOAc. A mistura resultante foi lavada com 2x100 mL de salmoura. A mistura foi secada com Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de gel de silica com EtOAc / éter de petróleo (1:2) .
Isso resultou no composto de título como um óleo amarelo (150 mg, 45%).
Intermediário H-115: 2— ( [5—(3-aminofenil)—1 — [(2— clorofenil)metil]—lH—pirazol—3—il]metoxi)—2—metilpropanoato de metila
COOMe
HoN
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243/413 [0632] Ά uma solução de Int. H-95 (400 mg, 0,90 mmol, 1,00 equiv) em AcOH / H2O (10/1 mL) foi adicionado Zn (400 mg, 6,15 mmol), em porções à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração. O valor de pH da solução foi ajustado para 7 a 8 com sat NaHCOs. A solução resultante foi extraída com 100 mL de EtOAc, e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 2 x 200 mL de salmoura, secadas com Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por Prep-TLC com DCM/MeOH (30:1), proporcionando 230 mg (62%) do produto de título como um óleo amarelo.
Intermediário H-116: 2—([1-[(2-clorofenil)metil]-5[3—(2—metilpropanamido)fenil]—1H—pirazol—3—ilJmetoxi)—2— metilpropanoato de metila
[0633] Uma solução de Int. H-115 (200 mg, 0,48 mmol, 1,00 equiv), HATU (276 mg, 0,73 mmol, 1,50 equiv), ácido 2-metilpropanoico (130 mg, 1,48 mmol, 3,00 equiv) e DIEA (187 mg, 1,45 mmol, 3,00 equiv) em DMF (20 mL) foi agitada de um dia para o outro à rt, então diluída com 200 mL de EtOAc, lavada com 2x100 mL de salmoura, secada com Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por Prep-TLC com DCM/MeOH (30:1), para proporcionar 155 mg (66%) do produto de título como um sólido amarelo.
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 246/418
244/413
Intermediário H-117: 2—([1-[(2—clorofenil)metil]-5[3—(met ilsulfanil)fenil]—lH—pirazol—3—ilJmetoxi)—2— metilpropanoato de metila
[0634] A uma solução de Int. H-115 (700 mg, 1,69 mmol, 1,00 equiv) em MeCN (10 mL). foi adicionado dissulfeto de dimetila (319 mg, 3,39 mmol, 2,00 equiv) . A mistura resultante foi aquecida 60 °C por 1 h, então, resfriada à rt. Terc-butil nitrite (350 mg, 3,40 mmol, 2,00 equiv) foi, então, adicionado por gotejamento com agitação, e a solução resultante foi agitada por 3 h a 60 °C, então, diluída com 200 mL de EtOAc, lavada com 2x100 mL de salmoura, secada com Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em Prep-TLC com EtOAc / éter de petróleo (1:2) . Isso resultou em 300 mg (40%) do produto de título como um óleo amarelo.
Intermediário H-118: 2-([1-[(2-clorofenil)metilJ-5(3—metanossulfonilfenil)—lH—pirazol—3—ilJmetoxi)—2— metilpropanoato de metila
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245/413 [0635] A uma solução de Int. H-117 (300 mg, 0,67 mmol, 1,00 equiv) em MeOH / H2O (10/5 mL) foi adicionado K2S2O8 (233 mg, 1,53 mmol, 1,00 equiv), em porções à rt. A solução resultante foi agitada por 2 h, então diluída com 200 mL de EtOAc, lavada com 2x100 mL de salmoura, secada com Na2SC>4 anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em Prep-TLC com EtOAc / éter de petróleo (1:3) . Isso resultou em 180 mg (58%) do produto de título como um sólido amarelo.
Intermediário H-119: 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5(3-metanossulfonamidofenil)—1H—pirazol—3—ilJmetoxi)—2— metilpropanoato de metila
[0636] A uma solução de Int. H-115 (200 mg, 0,48 mmol, 1,00 equiv), piridina (75 mg, 0,95 mmol, 2,00 equiv), e DMAP (6 mg, 0,05 mmol, 0,10 equiv) em DCM (10 mL) . Foi adicionado cloreto de metanossulfonila (83 mg, 0,72 mmol, 1,50 equiv) por gotejamento com agitação a 0 °C. Ά solução resultante foi agitada de um dia para o outro à rt, então, diluída com 100 mL de DCM, lavada com 2x100 mL de salmoura, secada com Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em Prep-TLC com EtOAc / éter de petróleo (1:4). Isso resultou em 100 mg (42%) do produto de título como um óleo amarelo.
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Intermediário H-120: 2—([1-[(2-clorofenil)metil]-5[3— (metilamino)fenil]—lH—pirazol—3—il]metoxi)—2— metilpropanoato de metila
A uma solução de Int. H-115 (200 mg, 0,48 em MeOH (10 mL) foi adicionado paraformaldeido (107 mg, 2,43 mmol, 5,00 equiv), seguido pela adição de MeONa (0,45 mL, 5,00 equiv, 5,4M) por gotejamento com agitação à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 2 h a 60 °C, então, resfriada a 0 °C. NaBH4 (92 mg, 2,43 mmol, 5,00 equiv) foi adicionado, e a solução foi agitada por 1 h a 60 °C, então, resfriada, diluida com 100 mL de EtOAc, lavada com 2x50 mL de salmoura, secada com Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O residue foi aplicado em PrepTLC com EtOAc /éter de petróleo (1:4). Isso resultou em 100 mg (48%) do produto de título como um óleo amarelo.
Intermediário H-121: 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5(3—metoxifenil)—lH—pirazol—3—il]metoxi)—2—etilbutanoato de metila
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247/413 [0638] 2-etil-2-hidroxibutanoato de metila A uma solução de ácido 2-etil-2-hidroxibutanoico (2,0 g, 15,13 mmol, 1,00 equiv) em MeOH (100 mL) foi adicionado H2SO4 (3 mL) per gotejamento com agitação à rt. A solução resultante foi aquecida até refluxo for 16 h, então, concentrada sob vácuo, diluida com 200 mL de EtOAc, lavada com 2x100 mL de sat NaHCO3, secada com Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo, proporcionando 800 mg (36%) do produto de título como um óleo incolor.
[0639] 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2-etilbutanoato de metila A uma solução de 2-etil-2-hidroxibutanoato de metila (371 mg, 2,54 mmol, 2,00 equiv) em DMF/THF (7/7 mL) foi adicionado NaH (100 mg, 4,17 mmol, 2,00 equiv) a 0 °C em 30 min. A isso, foi adicionado NaI (140 mg) e Int. G-l (500 mg, 1,28 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 16 h à rt. O resíduo foi aplicado a uma Prep-TLC com EtOAc /éter de petróleo (1:10) . As frações coletadas foram combinadas e concentradas sob vácuo. Isso resultou em 210 mg (38%) do produto de titulo como um liquido branco.
Intermediário H—122: (2R)-2-([5- (3ciclopropoxifenil)—1 —(l—metil—lH—indazol—7—il)—1H—pirazol—3— il]metoxi)—2—metilbutanoato de metila
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248/413 [0640] (2K)-2-([5-(3-ciclopropoxifenil)-1-(1metil-lH-indazol-7-il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilbutanoato de metila A uma solução de (2R)-2-hidroxi-2metilbutanoato de metila (250 mg, 1,89 mmol, 2,00 equiv) em THF (20 mL) foi adicionado NaH (76 mg, 1,90 mmol, 2,00 equiv), em porções a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 20 min, então, Int. F-10 (400 mg, 0,94 mmol, 1,00 equiv) a 0 °C, Bu4NI (200 mg, 0,54 mmol, 0,50 equiv) foi adicionado. A solução resultante foi agitada por 16 h à rt, então, bruscamente arrefecida pela adição de água/gelo. Ά solução resultante foi extraída com 100 mL de acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, concentradas sob vácuo, e purificadas com Prep-TLC com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:1) para proporcionar 160 mg (36%) do composto de título como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z): 475.
[0641] Os ésteres carboxílicos de pirazol substituídos a seguir foram obtidos a partir de síntese de éter de Williamson do (bromometil)pirazol correspondente com HO-C(CH3) (Et)COOMe:
H3C Et
HO^OOOMe
NaH, THF
17: Síntese de éter de (bromometil) pirazóis.
Cpd de Produto Espectral
bromo
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G-l (2S) -2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilbutanoato de metila H—123 LC-MS: (ES, m/z) : 443.
G-l (2R) -2- ( [1- [ (2-clorofenil) metil] -5- (3metoxifenil)-lH-pirazol-3-il ]metoxi)-2metilbutanoato de metila H—124 LC-MS: (ES, m/z) : 443.
G—4 (2R)-2-([1-(2-bromofenil)-5-(1-etil-lHindazol-6-il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilbutanoato de etila H—125 LC-MS: (ES, m/z) : 52 5 .
G—7 (2R)-2-([5-[3-(2,2- dimetilpropoxi)fenil]-1-(1-metil-lHindazol-7-il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilbutanoato de metila H—126 LC-MS: (ES, m/z) : 505.
G—8 (2R)-2-metil-2-([1-(1-metil-lH-indazol- 7-il)-5-[3-(2-metilpropoxi)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi]butanoato de etila H—127 LC-MS: (ES, m/z) : 505,15.
G—10 (2R)-2-([1-(2-clorofenil)-5-(3ciclopropoxifenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilbutanoato de etila H—128 LC-MS: (ES, m/z) : 469,1.
G—11 (2R)-2-([1-(2-clorofenil) -5-(3, 5dimetoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)2-metilbutanoato de metila H—129 LC-MS: (ES, m/z): 459.
G—18 (2R) -2- ( [1- [ (2-clorofenil)metil]-5-(1etil-lH-indazol-6-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilbutanoato de metila H—130 LC-MS: (ES, m/z): 481.
G—18 (2S) -2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(1etil-lH-indazol-6-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilbutanoato de metila H—131
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G—19 (21?) -2- ( [5- (3,5-dimetoxifenil) -1- [ (2etoxifenil)metil]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilbutanoato de etila H—132 LC-MS: (ES, m/z) : 497,5.
Intermediário H-133: 2—([1-[2—(azetidin—1 — il)fenil]-5-(l-etil-lH-indazol-6-il)—lH—pirazol—3—il]metoxi)-
2—metilpropanoato de metila
[0642] Em um tubo vedado de 20 mL foram combinados 2-([1-(2-bromofenil)-5-(l-etil-lH-indazol-6-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila (200 mg, 0,40 mmol, 1,00 equiv), L-prolina (46 mg, 0,40 mmol, 1,00 equiv), Cul (38 mg, 0,20 mmol, 0,50 equiv), K2CO3 (166 mg, 1,20 mmol, 3,00 equiv), azetidina (69 mg, 1,21 mmol, 3,00 equiv), e DMSO (10 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 70 °C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraida com 3x20 mL de EtOAc e as camadas orgânicas combinadas e secadas com Na2SO4 e concentradas sob vácuo. O residue foi purificado por prep-TLC com EtOAc /éter de petróleo (1/3) . Isso resultou em 50 mg (26%) do composto de titulo como óleo amarelo claro. LC-MS: (ES, m/z): 474. 4Η RMN: (300 MHz, CDCI3) δ 7,90 (s, 1H) , 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,24 (m, 2H) , 7,07 (dd, J= 7,8, 1,5 Hz, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 6,69 (td, J = 7,6, 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,45 (dd, J= 8,2, 1,3 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,25 (q, J
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251/413 = 7,3, 7,3, 7,3 Hz, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,58 (dq, J = 24,9,
7,4, 7,3, 7,3 Hz, 4H) , 2,10 (p, J = 7,3, 7,3, 7,3, 7,3 Hz, 2H), 1,56 (s, 6H), 1,34 (q, J= 8,2, 8,2, 7,2 Hz, 3H).
H—134:
(azetidin—1 — il)fenil]—5—[3—(2, 2—dimetilpropoxi)fenil]—lH—pirazol—3— il]metoxi)—2—metilpropanoato de metila [0643]
Em um tubo vedado de 30 mL, foram combinados Int. H-4 (200 mg, 0,39 mmol, 1,00 equiv), L-prolina (44 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv), Cui (40 mg, 0,21 mmol, 0,50 equiv), K2CO3 (160 mg, 1,16 mmol, 3,00 equiv), azetidina (66 mg, 1,16 mmol, 3,00 equiv), e DMSO (10 mL) . A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 70 °C, resfriada, e extraída com 3x15 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, concentradas sob vácuo, e purificadas com por prep-TLC com o uso de EtOAc /éter de petróleo (1/3) para proporcionar 70 mg (37%) do composto de título como um óleo amarelo claro. LC-MS: (ES, m/z): 492,30. 2Η RMN: (300 MHz, DMSO) δ 7,28 (ddd, J= 8,5, 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,20 (t, J= Ί,9, 7,9 Hz, 1H) , 6,98 (ddd, J= 9,9, 7,2, 1,5
Hz, 2H) , 6,84 (m, 2H) , 6,69 (m, 2H) , 6,51 (dd, J = 8,3, 1,3
Hz, 1H) , 4,44 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 3,50 (m, 2H) , 3,42 (m,
2H), 2,07 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 0,94 (s, 9H).
[0644]
Os compostos de arila substituídos por amino foram obtidos através do uso de procedimentos de acoplamento mediados por cobre (I) similares.
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Tabela 18: Síntese de arilamina de (bromoaril) pirazóis.
Halet o de arila Amina Produto Espectra 1
H-2 Pirrolidina 2- ( [5-(1-etil-lHindazol-6-il) -1-[2(pirrolidin-1- il)fenil]-IH-pirazol- 3- il]metoxi)-2- metilpropanoato de metila H— 13 5 LC-MS: (ES, m/z) : 488,15.
H—3 Pirrolidina 2-metil-2-([5-(1metil-lH-indazol-6il)-1-[2-(pirrolidin1-il)fenil]-1Hpirazol-3- il]metoxi]propanoato de metila H— 13 6 LC-MS: (ES, m/z) : 474 .
H-2 4 Pirrolidina 2- ( [5-(3,5- dimetoxifenil)-1-[2(pirrolidin-1- il)fenil]-IH-pirazol- 3- il]metoxi)-2- metilpropanoato de metila H— 13 7 LC-MS: (ES, m/z) : 480.
H-2 4 Azetidina 2-([1-[2-(azetidin-1il)fenil]-5- (3,5dimetoxifenil)-1Hpirazol-3-il]metoxi)- H— 13 8 LC-MS: (ES, m/z) : 4 66.
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2-metilpropanoato de metila
Η—25 Azetidina 2-([1-[2-(azetidin-1- il)fenil]-5- (1propil-lH-indazol-6- il)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H— 13 9 LC-MS: (ES, m/z) : 488,1.
Η—25 Pirrolidina 2-metil-2-([5-(1propil-lH-indazol-6il)-1- [2-(pirrolidin1-il)fenil]-1Hpirazol-3- il]methmoxi]propanoat o de metila H— 14 0 LC-MS: (ES, m/z) : 502,2.
Η—26 Azetidina 2-([1-[2-(azetidin-1il)fenil]-5- (3ciclobutoxifenil)-1Hpirazol-3-il]metoxi)2-metilpropanoato de metila H— 14 1 LC-MS: (ES, m/z) : 476,5.
Η—46 Pirrolidina 2- ( [5- (3ciclopropoxifenil)-1[2-(pirrolidin-1- il)fenil]-IH-pirazol- 3- il]metoxi)-2- metilpropanoato de metila H— 14 2 LC-MS: (ES, m/z) : 476,4.
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Η—46 Azetidina 2-([1-[2-(azetidin-1il)fenil]-5- (3ciclopropoxifenil)lH-pirazol-3- il]metoxi) -2metilpropanoato de metila H— 14 3 LC-MS: (ES, m/z) : 462,15.
Η—46 (35) -3- hidroxipirrolidin a 2- ( [5- (3ciclopropoxifenil)-1- [2-[ (35)-3- hidroxipirrolidin-1il]fenil]-IH-pirazol- 3- il]metoxi)-2- metilpropanoato de metila H— 14 4 LC-MS: (ES, m/z) : 492 .
Η—46 Morfolina 2- ( [5- (3ciclopropoxifenil)-1[2-(morfolin-4- il)fenil]-IH-pirazol- 3- il]metoxi)-2- metilpropanoato de metila H— 14 5 LC-MS: (ES, m/z) : 492,5.
Η—46 2-oxopirrolidina 2- ( [5- (3ciclopropoxifenil)-1[2-(2-oxopirrolidin- 1- il)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2- metilpropanoato de metila H— 14 6 LC-MS: (ES, m/z) : 490,1.
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Η—46 Pirazol 2- ( [5- (3ciclopropoxifenil)-1[2- (IH-pirazol-l- il)fenil]-IH-pirazol- 3- il]metoxi)-2- metilpropanoato de metila H— 14 7 LC-MS: (ES, m/z) : 473,25.
Η—46 (3R)-3-hidroxi- pirrolidina 2- ( [5- (3ciclopropoxifenil)-1[2-[ (3R)-3hidroxipirrolidin-1il]fenil]-IH-pirazol- 3- il]metoxi)-2- metilpropanoato de metila H— 14 8 LC-MS: (ES, m/z) : 492 .
Η—47 Azetidina 2-([1-[2-(azetidin-1- il)-4-fluorofenil]-5(3ciclopropoxifenil)lH-pirazol-3- il]metoxi)-2metilpropanoato de metila H— 14 9 LC-MS: (ES, m/z) : 480,40.
Η—20 Pirrolidina 2- ( [5- (3ciclopropoxifenil)-1[[2-(pirrolidin-1il)fenil]metil]-1Hpirazol-3-il]metoxi)2-metilpropanoato de metila H— 15 0 LC-MS: (ES, m/z) : 490,15.
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Η—68 Pirrolidina 2- ( [5- (3ciclobutoxifenil)-1[[2-(pirrolidin-1il)fenil]metil]-1Hpirazol-3-il]metoxi)2-metilpropanoato de metila H— 15 1 LC-MS: (ES, m/z) : 504 .
Η-97 Azetidina (2R)-2-([1-[2(azetidin-1il)fenil]-5- (1propil-lH-indazol-6il)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2metilbutanoato de etila H— 15 2 LC-MS: (ES, m/z) : 516,5.
Η—102 Azetidina (2R)-2-([1-[2(azetidin-1- il)fenil]-5-(3ciclopropoxifenil) lH-pirazol-3- il]metoxi)-2metilbutanoato de metila H— 15 3 LC-MS: (ES, m/z) : 476,2.
Η—125 Pirrolidina (2R)-2-([5-(1-etillH-indazol-6-il)-1[2-(pirrolidin-1il)fenil]-IH-pirazol- 3-il]metoxi)-2metilbutanoato de etila H— 15 4 LC-MS: (ES, m/z) : 516.
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H—125 Azetidina (2R)-2-([1-[2- H— LC-MS:
(azetidin-1- 15 (ES,
il)fenil]-5-(1-etil- 5 m/z) :
lH-indazol-6-il) -1Hpirazol-3-il]metoxi) 2-metilbutanoato de etila 502.
Intermediário H-156: 2—([1-(2-ciano fenil)-5-(3— ciclopropoxifenil)—lH—pirazol—3—il]metoxi)—2—metilpropanoato de metila
[0645] Ά uma solução de Int. H-46 (150 g, 309,04 mmol, 1,00 equiv) e Zn(CN)2 (72 mg, 0,62 mmol, 2,00 equiv) em DMF (15 mL) foi adicionado Pd(PPhs)4 (36 mg, 0,03 mmol, 0,10 equiv), em porções à rt. A solução resultante foi agitada por 16 h a 100 °C, diluída com 100 mL de EtOAc, lavada com 2x50 mL de (sat) FeSO4 (aq) , secada com Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em um Prep-TLC com EtOAc /éter de petróleo (1:2) . Isso resultou em 100 mg do composto de título como óleo incolor. LC-MS: (ES, m/z): 432.
Procedimentos Cromatográficos [0646] Toda a cromatografia foi realizada em um instrumento 2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10), com detecção a
254/220 nm. As colunas usadas para purificação incluem:
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258/413 [0647] Xselect: Coluna XSelect CSH Prep C18
OBD,, 19*250mm,5um.
[0648] XBridge: Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19*150mm 5um.
Exemplos [0649] A invenção é adicionalmente ilustrada pelos exemplos a seguir.
Exemplo 1: Ácido 2—([l—[(3—clorofenil)metil]—5— fenil—lH—pirazol—3—il]metoxi)—2—metilpropanoico.
[0650] A uma solução de Int. H-l (0,068 g, 0,170 mmol) em THF : MeOH : H2O (2:1:1) (8 mL) foi adicionado LiOH * H2O (0,035 g, 0,85 mmol) à RT e a agitação foi continuada por 3 h adicionais. O solvente foi, então, evaporado e, ao resíduo, água (2mL) foi adicionada e acidificada com ácido cítrico 1M. A mistura foi extraída com EtOAc (25 mL) e lavada com água (10 mL) seguido por salmoura (10 mL) . A camada de EtOAc foi secada com Na2SO4, e o solvente foi removido por evaporação. O produto bruto foi submetido à cromatografia com SiO2 (ISCO CombiFlash® Rf 200) com o uso de 0 a 30% de gradiente de MeOH em DCM para proporcionar o produto de título como sólido branco (0,032 g). 1HRMN(CDC13): δ 1,56(s, 6H), 4,61 (s, 2H) , 5,34 (s, 2H) , 6,38(s, 1H) , 6, 87-6, 97(m, 1H) , 7,04(s, 1H) , 7,18-7,24(m, 2H), 7,26-7,35(m, 2H), 7,35-7,45(m, 3H).
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259/413 [0651] Os Exemplos 2 a 50 foram preparados de modo análogo, conforme descrito no Exemplo 1.
Tabela 19: Exemplos 2 a 50.
Ex, Estrutura Nome IUPAC Dados analíticos
2 /^° 0 JL Ji ϊ Ί Ácido 2- ( [5-(4-clorofenil) -1-[(4clorofenil)metil]lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico 4Η RMN (CD3OD, 400 MHz) δ l,52(s, 6H), 4,54(s, 2H0, 5, 329s, 2H) , 6,48(s, 1H) , 6,91-7,00(m, 1H) , 7,21-7,30-(m, 2H) , 7,31-7,38(m, 2H), 7, 40-7,48 (m 3H) .
3 /^° 0 JLJi Ύ J Ácido 2- ( [5- (4-clorofenil)-1-[(2clorofenil)metil]lH-pirazol-3il] metoxi)-2-metilpropanoico 4Η RMN (CD3OD, 400 MHz) δ l,50(s, 6H), 4,58(s, 2H), 5,41(s, 2H), 6,56(s, 1H), 6,72-6,80 (m, 1H), 7,20-7,34(m, 2H), 7,34-50 (m, 5H) .
4 OH /~°o JLJTi Ύ J Ácido 2-([1—[(2-clorofenil)metil]- 5-(4-fluorofenil)lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico 4Η RMN (CD3OD, 400 MHz) õl,51(s, 6H), 4,58(s, 2H), 5,40(s, 2H), 6,55(s, 1H) , 6, 70-6, 78 (m, 1H) , 7,14-7,18(m, 2H), 7-20-7,29(m, 2H), 7,32-7,40(m, 3H).
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5 OH /~°o JLJi ϊ Ί Ácido 2- ( [5- (4-clorofenil)-1- [ (2,4-diclorofenil)metil]1Hpirazol-3-il]metoxi ) - 2metilpropanoico 7Η RMN (CD3OD, 400 MHz) δ l,48(s, 6H) , 4,58(s, 2H), 5,40 (s, 2H) , 6,54(s, 1H), 6,73(d, 1H), 7,20-7,38 (m, 3H), 7,40-48 (m, 3H).
6 OH Z~~° 0 JL Κι T Ί Ácido 2-([5-(4-clorofenil)-1- [(2,4-diclorofenil)metil]1Hpirazol-3-il]metoxi]acético 7Η RMN (DMSO-dg, 400 MHz) δ 3,80 (s, 2H) , 4,50 9s, 2H), 5,30 (s, 2H) , 6,50 (s, 1H), 6,60-80 (m, 1H), 7,20-70 (m, 6H).
7 %“ /^° 0 JL Ji M Ácido 2-([l-benzil-5-(4- clorofenil)lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico 7Η RMN (CD3OD, 400 MHz) δ l,53(s, 6H) , 4,58(s, 2H), 5,38 (s, 2H) , 6,51(s, 1H) , 6, 90 (d, 2H) , 7,18-7,50 (m, 7H).
8 OH /~°o CjY jO Ácido 2- ( [ 1—[(2-clorofenil)metil]5-fenil-lH-pirazol-3-il]metoxi) -2metilpropanoico 7Η RMN (DMSO-dg, 400 MHz) δ1,56 (s, 6H), 4,58(s, 2H), 5,41(s, 2H), 6,56(s, 1H) , 6, 75-6, 78(m, 1H) , 7,20-7,30 (m, 4H), 7,32-7,43(m, 4H) .
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1H RMN (CD30D, 400 MHz) δ l,54(s, 6H), 4,589s, 2H), 5,40(s, 2H), 6,55(s, 1H) , 6, 68-6, 74(m, 1H) , 7,20-7,42(m, 8H).
9 OH Cl ° υτγ jO Ácido 2- ( [5- (2-clorofenil)-1- [ (2clorofenil)metil]lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XH RMN (CD3OD, 400 MHz) δ l,53(s, 6H), 4,58(s, 2H), 5,28(s, 2H), 6,43(s, 1H) , 6,78-7,81(m, 1H) , 7,16-34(m, 5H), 7,38-7,42 (m, 1H) , 7,50-7,56(m, 1H).
10 /^° 0 jQ Ácido 2- ( [5-(3-clorofenil)-1-[(2clorofenil)metil]lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico XH RMN (CD3OD, 400 MHz) δ1,32 (S, 6h)4,58(s, 2H) , 5,42(s, 2H) , 6,57(s, 1H), 6,67-6,80 (m, 1H), 7,22-7,30 (m, 3H) , 7,32-42(m, 4H) .
11 pK Ácido 2-([1—[(2-clorofenil)metil]- 5-(m-tolil)lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico XH RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,58 (s, 6H) , 2,35 (s, 3H) , 4,61 (s, 2H),5,42 (s, 2H), 6,39 (s, 1H) , 6,75-6,84 (m,lH), 7,00-7,12 (m, 2H), 7,18-7,29 (4H), 7,29-7,38 (m, 1H) .
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12 /^° 0 jQ Ácido 2- ( [ 1—[(2-clorofenil)metil]- 5- (3-fluorofenil)lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico 2Η RMN (CDCls, 400 MHz) δ l,58(s, 6H) , 4,64 (s, 2H), 5,48 (s, 2H) , 6,42 (s, 1H), 6, 72-6, 85 (m, 1H) , 6,88-7,14 (m, 3H), 7,14-7,40 (m, 4H) .
13 OH /R- ° cf3 jí j cr Ácido 2- ( [ 1—[(2-clorofenil)metil]- 5-[3-(trifluorometil)fenil]1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico 2Η RMN (CDCls, 400 MHz) δ 1,58 (s, 6H) , 4,62 (s, 2H), 5,41 (s, 2H) , 6,46 (s, 1H), 6,80-6,88 (m,1H), 7,17-7,24(m, 2H) , 7,29-7,38 (m, 1H), 7,39-7,47 (m,1H), 7,49-7,54 (m, 2H) , 7,59-7,68 (m,1H) .
14 OH 1 r^~^° °xrí?í:Xr^r?N jQ Ácido 2-([1—[(2-clorofenil)metil]- 5-(3-metoxifenil)lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico 2Η RMN (CDCls, 400 MHz) δ 1,58 (s, 6H) , 3,68 (s, 3H), 4,62 (s, 2H) , 5,46 (s, 2H) , 6, 42 (s, 1H) , 6,746,81 (m,2H), 6, 82 -6, 88 (m, 1H) , 6, 89-6, 94 (m, 1H) , 7,15-7023 (m, 2H), 7,26-7,37 (m, 2H).
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15 OH /~°O ί Γ Ν Cl Ácido 2-( [ 1—[(2-clorofenil)metil]5-ciclo-hexil-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico % RMN (CDCls, 400 MHz) 51,16-1,42 (m, 4H), 1,54 (s, 6H) , 1,57-1,81 (m, 5H), 2,36-2051 (m, 1H), 2,762,91 (m, 1H), 4,56 (s,2H), 5,39 (s, 2H) , 6,15 (s, 1H), 6, 54-6, 68 (m, 1H) , 7,08-7,25 (m, 2H), 7,31-7,44 (m, 1H) .
16 A /^° 0 Ν \ 7 Ν jQ Cl Ácido 2- ( [ 1—[(2-clorofenil)metil]5-ciclopentil-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico % RMN (CDCls, 400 MHz) δ 1,221,64(m, 10H), l,64-l,80(m, 2H), l,82-2,00(m, 2H) , 2,80-2, 92(m, 1H) , 4,74(s, 2H), 5,40(s, 2H) , 6,10(s, 1H) , 6, 58-6, 62(m, 1H) , 7,10-7,22(m, 2H), 7,38(d, 1H).
17 /^° 0 JLJi Cl Ύ J Ácido 1- [ [5- (4-clorofenil)-1-[(2clorofenil)metil]lH-pirazol-3il]metoxi]ciclopropanocarboxílico % RMN (CDsOD, 400 MHz) 51,18l,32(m, 3H) , l,64-l,80(m, 1H) , 4,61(s, 2H), 5,42(s, 2H) , 6,52(s, 1H) , 6, 60-6, 80(m, 1H) , 7,20-52(m, 7H) .
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18 A Z^° 0 jQ Ácido 2- ( [ 1—[(2-clorofenil)metil]5-tiazol-2-il-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico 4Η RMN (CDCls, 400 MHz) δ 1,38 (m, 6H) , 4,48 (s, 2H), 5,61 (s, 2H) , 6,55-6, 65 (m, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 7,09-7,16 (m, 1H) , 7,17-7,23 (m, 1H), 7,27-7,33 (d, 1H), 7,34-7,42 (m, 1H), 7,88-7,96 (d, 1H).
19 Z^° 0 JL Γι' ΎΊ F^Xíí^ Ácido 2- ( [5- (4-clorofenil)-1-[(2fluorofenil)metil]lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico 4Η RMN (CDsOD, 400 MHz) δ 1,48 (s, 6H) , 4,53(s, 2H) 5,38(s, 2H), 6,50(s, 1H), 6,81-6,92(m 1H) , 7,007,13(m, 2H), 7,21-7,31 (m 1H), 7,34-7,48(m 4H)
20 / nh2 0 X Jl ιΡΊ Cl Ácido 2- ( [5-(4-clorofenil) -1-[(2clorofenil)metil]lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metil-propanamida 4Η RMN (CD3OD 400 MHz) δ l,46(s, 6H), 4,58(s, 2H), 5,40(s, 2H), 6,52(s, 1H) , 6,71-6,76(m, 1H) , 7,20-7,58(m, 6H)
21 % Z^° o JLJTi Cl^^ V Ácido 2-([5-(4-clorofenil)-1([piridin-4-il]metil)lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico 4Η RMN (CD3OD 400 MHz) δ 1,52 (s, 6H), 4,58(s, 2H), 5,56(s, 2H), 6,59(s, 1H), 7,21-7,52(m, 6H), 8,50 (s 1, 2H)
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22 /^° 0 £ Ácido 2-([5-(4-clorofenil)-1- ( [piridin-2-il]metil)lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico % RMN (DMSO-dg, 400 MHz) δ 1,38 (s, 6H), 4,40(s, 2H), 5,38(s, 2H), 6,41(s, 1H) , 6,90-7,10(m, 1H) , 7,20-7,85(m, 6H), 8,51(s 1, 1H)
23 OH Z~~° 0 ο,Χν/θ N Ácido 2-([5-(4-clorofenil)-1- ([piridin-3-il]metil)lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico % RMN (CDsOD 400 MHz) δ 1,52 (s, 6H) , 4,58(s, 2H) , 5,10(s, 2H) , 6,55(s, 1H), 7,30-7,41(m, 3H), 7,42-7,51(m, 3H), 8,19(s, 1H), 8,41(d, 1H).
24 / OH Z~~° 0 S\_2/ N jO Ácido 2- ( [ 1— [ (2-clorofenil)metil] - 5- (tien-3-il)lH-pirazol-3- il] metoxi)-2-metilpropanoico. 1HRMN (CDCls) : õl,37(s, 6H) , 4,38 (s, 2H), 5,43(s, 2H), 6,48(s, 1H), 6,62-6,64(m, 1H), 7,17-7,31(m,3H), 7,44-7, 46 (m, 1H) , 7,57-7,64(m, 2H) .
25 OH /~°o Q /Γ* jQ Ácido 2- ( [ 1— [ (2-clorofenil)metil]- 5- (tien-2-il)lH-pirazol-3- il] metoxi)-2-metilpropanoico . 1HRMN (CDCI3) : δ 1,37 (s, 6H) , 4,39(s, 2H), 5,47(s, 2H), 6,53(s, 1H) , 6,59-6,61(m, 1H) , 7,09-7,14(m, 2H), 7,24-7,31(m, 2H), 7,45-7,47(m, 1H) , 7, 62-7,64 (m, 1H) .
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26 Λ jO Ácido 2—([1—[(2 — fluorofenil)metil]-5-(3-(2metilpropoxi)fenil)lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico -HRMN (CDC1;) : δ 0,97 (s, 3H) , 0,99( s, 3H), 1,55 (s, 6H), 2,00-2,06 (m, 1H) , 3,70(d, 2H), 4,62 (s, 2H) , 5,39 (s, 2H), 6,37 (s, 1H) , 6,796,80 (m, 1H), 6, 87-7,09 (Μ, 5H) , 7,22-7,30(m, 2H)
27 OH /~°O O^í^X/N XjX Cl Ácido 2- ( [ 1— [ (2-clorofenil)metil]5-(3-(2-metilpropoxi)fenil)1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico. -HRMN (CDCls) : δ 0,95(s, 3H)(, 0,96(s, 3H), l,56(s, 6H), 1,97- 2,03(m, 1H), 3,49(d, 2H) , 4,63 (s, 2H), 5,43(s, 2H), 6,41(s, 1H) , 6, 73-6, 80 (m, 2H) , 6, 84-6, 92(m, 2H), 7,19-7,28(m,3H), 7,33-7,35(m, 1H) .
28 OH < /-°° °xrí?í:Xr^r?N Xj\ jQ Ácido 2- ( [ 1—[(2-clorofenil)metil]- 5- (3-etoxifenil)lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico. 1HRMN (CDCls) : δ 1,34 (t, 3H) , , l,56(s, 6H), 3,86(q, 2H) , 4,62 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,40(s, 1H), 6, 76-6, 78 (m, 2H) , 6, 83-6, 85(m, 1H) , 6,89-6,91(m, 1H) , 7,19-7,28 (m, 3H), 7,33-7,35(m, 1H).
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29 / OH /~~o 0 °\^ί^χ^~?Ν Xjj> jO Ácido 2-( [1-[(2-bromofenil)metil]- 5-(3-isopropoxifenil)lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico. 1HRMN (CDCls) : δ l,21(s, 3H) , l,23(s, 3H), 4,28-4,32(m, 1H), 4,62(s, 2H), 5,39(s, 2H).6,42(s, 1H), 6, 71-6,74(m, 2H), 6,82-6,89(m, 2H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,22-7,27 (m., 2H) , 7,51-7,54(m, 1H) .
30 / OH Z~° 0 Xjj> jO Ácido 2-([1-[(2-bromofenil)metil]- 5-(3-metoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico 1HRMN (CDCls) : δ l,56(s, 6H) , 3,65(s, 3H), 4,62(s, 2H) , 5,39(s, 2H), 6,41(s, 1H), 6,73-6,76(m 2H), 6, 84-6, 92(m, 2H) , 7,15(t, 1H) , 7,13-7,29(m, 2H), 7,52-7,54(m, 1H).
31 OH /-°o /0γΟγΧ^Ν Oo Ácido 2—([1—[(2 — Isopropilfenil)metil]-5- (3metoxifenil)lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico. 1HRMN (CDCls) : δΐ, 13 (s, 3H) , l,15(s, 3H) , 1,55 (s 6H) , 2,94- 2,97(m, 1H), 3,62(s, 3H),4,63(s, 2H) , 5,42(s, 2H), 6,39(s, 1H),6,656,67(m,lH), 6, 75-6, 76(m, 1H) , 6,856,91(m, 2H), 7,07-7,ll(m, 1H),7,217,28(m, 3H)
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32 OH /~°o jO Ácido 2- ( [5- (3-metoxifenil) -1- (otolilmetil)lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico. 1HRMN (CDCls) : δ 1,55 (s, 6H) , 2,18 (s, 3H), 3,64( s, 3H), 4,62 9s, 2H) , 5,31(s, 2H), 6,38(s, 1H), 6,69- 6,31(m, 1H), 6, 77-6, 78 (m, 1H), 6,866,92 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 3H) , 7,25-7,29 (m, 1H).
33 OH /~°4 XjC? jO Ácido 2 - ([1—[(2-clorofenil)metil]5-[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico. 1HRMN (CDCls): δ 0,25-0,29 (m, 2H) , 0,58-0, 63(m, 2H) , 14,16-1,20(m, 1H), l,55(s, 6H), 5,58(d, 2H), 4,63(s, 2H), 5,42(s, 2H) , 6,40(s, 1H), 6, 374-6, 78(m, 2H), 6,84- 6, 93 (m, 2H) , 7,18-7,28(m, 3H) , 7,33-7,35(m, 1H).
34 OH jrC 0 9X OCF3 II J Ácido 2 - ( [ 1—[ (2-clorofenil)metil]5-[3-(trifluorometoxi)fenil]1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico. 1HRMN (CDCls) : δ1,56(6Η), 4,63 (s, 2H), 5,41(s, 2H), 6,46(s, 1H), 6, 77-6, 79 (m, 1H) , 7,12-7,25(m, 5H) , 7,32-7,35(m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H) .
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35 OH rC° 0 Ácido 2- ( [ 1—[(2-clorofenil)metil]5-(3-isopropoxifenil)lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico. -HRMN (CDCls) : δ 1,22 (s, 3H)(, l,23(s, 3H), l,55(s, 6H), 4,30- 4,33(m, 1H), 4,62(s, 2H) , 5,43(s, 2H), 6,41(s, 1H), 6, 75-6, 90(4H), 7,19-7,35(m, 4H).
36 ^0H jO ^0^^ Ácido 2-([5-(3-metoxifenil)-1- [ (2metoxifenil)metil]lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico. 1HRMN (CDCls) : δ 1,55 (s. 6H) , 3,70(s, 3H), 3,73(s, 3H) , 4,62 (s, 2H), 5,34(s, 2H), 6,35(s, 1H), 6, 77-6, 392 (m, 6H), 7,22-7,29 (m., 2H) .
37 OH O Z~~° 0 jO Ácido 2- ( [ 1—[(2-clorofenil)metil]5- [3- (ciclobutoxi)fenil]1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico. 1HRMN (CDCls) : δ 1,49-1,61 (m, 7H) , ml,75-l,82(m 1H), 2,01-2,ll(m 2H), 2,17-2,24(m 2H) , 4,37-4,45(m 1H) , 4,62(s, 2H), 5,42(s, 2H) , 6,39(s, 1H), 6,64(s, 1H), 6,75-6,86( m, 3H) , 7, 19-7,35(m 4H) .
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38 OH 1 Η ' XjY jO 1 Ácido 2—([1—[[2 — (dimetilamino)fenil]metil]-5-(3- metoxifenil)lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico. 1HRMN (CDCls) : δ l,56(s, 6H) , 2,60(s, 6H), 6,64(s, 3H) , 4, 63 (s, 2H) , 5,44(s, 2H) . 6,30(s, 1H), 6,71-7,ll(m 6H), 7,20-7,25(m, 2H).
39 Υ Ml Cl Ácido 2-( [ 1—[(2-clorofenil)metil]5-[3- (ciclopropoxi)fenil]1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico. 1HRMN (CDCls): δ 0,55-0, 68 (m 4H) , l,55(s, 6H), 3,50-3,54(m 1H), 4,63(s, 2H), 5,44 (s, 2H), 6,42 (s, 1H) , 6, 76-7, 02( m, 4H), 7,17-7,35 (m, 4H).
40 Ô ys Xjj\ Cl Ácido 2-( [ 1—[(2-clorofenil)metil]5-[3-(morfolinometil)fenil]1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico. 1HRMN (CD3OD): δ 1,50 (s, 6H), 3,153,23 (s 1, 4H), 3,60-3,81 (s 1, 2H), 3,85-4,16(s 1, 2H), 4,35(s, 2H) , 4,57(s, 2H), 5,45(s, 2H), 6,60 (s, 1H) , 6,75 (d, 1H), 7,20-7,55 (m, 7H) .
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41 O 0H 1 jO Cl Ácido 1- [ [ 1—[(2-clorofenil)metil]5-(3-metoxifenil)lH-pirazol-3il]metoxi]ciclobutanocarboxilico. 1HRMN (CDCls) : δ 1,78-1, 85 (m 1H) , 1, 95-2, 04 (m, 2H) , 2,18-2,25 (m, 1H), 3,09-3,14(m, 1H), 3,66(s, 3H), 4,27-4,32 (m, 1H), 4,55-4,65 (dd, 2H) , 5,43 (s, 2H), 6,44 (s, 1H) , 6, 73-6,91(m, 4H) , 7,17-7,34 (m 4).
42 r, jO Ácido 2 - ( [ 1—[(2-clorofenil)metil]5-[3-(ciclobutilmetoxi)fenil]1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico. 1HRMN (CDCls) : δ l,55(s, 6H) , 1, 75l,82(m, 2H), 1,85-1, 98 (m, 2H), 2,062,14(m, 2H) , 2, 64-2,70(m, 1H) , 3,71(d, 2H), 4,63(s, 2H) , 5,43(s, 2H), 6,42(s, 1H), 6, 75-6, 92(m, 4H), 7,20-7,36(m, 4).
43 „ Ri r F3 /^° o °xrí?í:Xr^r?N jQ Ácido 2 - ([1—[(2-clorofenil) metil]5- [3- (2,2,2- trifluoroetoxi)fenil]lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico. 1HRMN (CDCls) : δ l,55(s, 6H) , 4,16(q, 2H), 4,63(s, 2H) , 5,42(s, 2H) , 6,43(s, 1H), 6,77-6,81(m, 2H) , 6, 96-6, 98(m, 2H) , 7,19-7,36(m, 4H) .
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44 \/ /0H o jO Ácido 2 - ( [ 1—[(2-clorofenil)metil]5-[3-(ciclopentilmetoxi)fenil]1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico. 1HRMN (CDCls) : δ 1,25-1, 29 (m, 2H) , l,55-l,61(m, 10H), l,76-l,79(m, 2H), 2,24-2,31(m, 1H), 3,59(d, 2H), 4,62(s, 2H), 5,43(s, 2H) , 6,41(s, 1H) , 6, 73-6,91(m, 4H) , 7,19-7,35(m, 4H) .
45 13° Al °xrí?í:Xr^r?N jQ Ácido 2 - ( [ 1—[(2-clorofenil)metil]- 5- [3- (tetra-hidropiran-4ilmetoxi)fenil]lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico. 1HRMN (CDCls) : δ 1,34-1,41(m, 2H),l,55(s, 6H), 1,66-1,69(m, 2H), 1,97-1,99(m, 1H), 3,38-3,46m, 2H), 3,56(d, 2H) , 3,98-4,01(m, 2H) , 4,62(s, 2H), 5,42(s, 2H) , 6,42(s, 1H), 6,71(s, 1H), 6, 77-6, 95(m, 3H), 7,19-7,35(m, 4H).
46 OH [pc 0 οΛ\ rN> JO u ° Ácido 2 - ([1—[(2-clorofenil) metil]- 5-(3-morfolinofenil)lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico. 1HRMN (CDCI3) : δ l,55(s, 6H) , 2,96(t, 4H), 3,76(t, 4H) , 4,62 (s, 2H), 5,41(s, 2H), 6,41(s, 1H), 6,68(s, 1H) , 6, 78-6, 80 (m, 2H) , 6,88-6,91(m, 1H) , 7,19-7,35(m, 4H) .
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47 RT /^° 0 s n i=N L/X. Ácido 2- ( [ 1—[(2-clorofenil)metil]- 5-(1,3-tiazol-4-il)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropiônico 1HRMN (CDCls) : δ l,56(s, 6H) , 4,63(s, 2H), 5,84(s, 2H) , 6,62- 6, 67 (m, 2H), 7,10-7,19(m 2H), 7,33- 7,35(m, 1H), 7,39(d, 1H) , 8,83(d, 1H) .
48 OH jrC 0 cn I J cr Ácido 2- ( [ 1—[(2-clorofenil)metil]- 5- (3-cianofenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropiônico 1HRMN (CDCls) : δ l,56(s, 6H) , 4,62(s, 2H), 5,39(s, 2H) , 6,46(s, 1H), 6,82-6,84(m, 1H), 7,18-7,24(m, 2H) , 7,33-7,35(m 1H), 7,46-7,55(m, 3H) , 7, 65-7,68 (m, 1H) .
49 %°H Z^° 0 Ácido 2- ( [ 1—[(2-clorofenil)metil]- 5-(1,3-tiazol-5-il)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropiônico 1HRMN (CDCls) : δ l,56(s, 6H) , 4,62(s, 2H), 5,50(s, 2H) , 6,60- 6, 6 (m, 2H), 7,14-7,24(m, 2H), 7,36- 7,38(m, 1H), 7,76(s, 1H) , 8,84(s, 1H) .
50 OH nC ° Qx/, /n\ jl j cr Ácido 2- ( [ 1—[(2-clorofenil)metil]- 5-[3-(dimetilamino)fenil]-1Ήpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropiônico MS: Calculado: 427,92; Encontrado: 428,9 [M+H].
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274/413 [0652] Os Exemplos 51 a 74 foram preparados com ο uso dos métodos revelados nos Esquemas indicados.
Tabela 20: Exemplos 51 a 74.
Ex. Esque ma Estrutura Nome IUPAC Dados analíticos
51 II OH A° 0 Ml X jO Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-[3(propan-2-il)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico. 1H-RMN (300 MHz, MeOD): δ 1,12 (6 H, d), 1,53 (6 H, s) , 2,83 (1 H, p), 4,60 (2 H, s), 5,40 (2 H, s), 6,54 (1 H, s), 6,72 - 6,81 (1 H, m), 7,05- 7,45 (7 H, m).
52 II 0 0 jO Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-[3(metoximetil)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico 1H-RMN (300 MHz, MeOD): δ 1,52 (6 H, s), 4,42 (2 H, s) , 4,59 (2 H, s), 5,42 (2 H, s), 6,56 (1 H, s), 6,70 - 6,80 (1 H, m), 7,17 - 7,33 (4 H, m), 7,32 - 7,45 (3 H, m).
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53 II OH 1 Ί0 Ácido 2-([l-benzil-5-(3- metoxifenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2metilpropanoico 1H-RMN (300 MHz, MeOD) δ 1,51 (6 H, s), 3,68 (3 H, s) , 4,57 (2 H, s), 5,35 (2 H, s), 6,48 (1 H, s), 6,84 (1 H, dd) , 6, 89 - 7, 06 (4 H, m) , 7,17 7,38 (4 H, m).
54 II OH 1 VA '° jQ Cl Ácido 2—({1—[(2 — clorofenil)metil]-5-(3metoxifenil)-4-metil-lHpirazol-3-il[metoxi)-2metilpropiônico 1H-RMN: (300 MHz, MeOD) δ 1,53 (6 H, s), 2,09 (3 H, s), 3,67 (3 H, s), 4,60 (2 H, s), 5,31 (2 H, s) , 6, 67 - 6, 86 (3 H, m) , 6, 97 (1 H, ddd) , 7,177,40 (4 H, m).
55 II 7—0 OH A Ácido 2- ( [5- (3- metoxifenil)-1-fenil-lHpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico 1H-RMN (300 MHz, MeOD) δ 1,53 (6 H, s) , 3,64 (3 H, s) , 4,61 (2 H, s) , 6, 63 - 6, 77 (2 H, m) , 6, 77 - 6, 93 (2 H, m) , 7,16 - 7,36 (3 H, m) , 7,40 (3 H, dddd).
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56 II τ—Ο OH YY7 r^N L i| Ácido 2-([5- (3- metoxifenil)-1-(piridin-2il)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2metilpropanoico LC-MS (ES, m/z): 367 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 1,54 (6 H, s) , 3,69 (3 H, s) , 4,65 (2 H, s), 6,70 (1 H, s), 6,76 - 6,78 (2 H, m) , 6,89(1 H, ddd) , 7,20 - 7,25 (1H, d), 7,41-7,45 (2H, m) , 7,91 (1 H, dt), 8,41 (1 H, t).
57 II __^0 7—0 OH W n Yr Ácido 2-([1-(2-clorofenil)- 5-(3-metoxifenil)-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico LC-MS (ES, m/z): 401 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 1,55 (6 H, s) , 3,64 (3 H, s) , 4,63 (2 H, s), 6,73 (2 H, d), 6,86 (2 H, dd) , 7,20 (1 H, dd) , 7,42 - 7, 60 (4 H, m) .
58 II __^0 7—0 OH Ácido 2-([1-(3-clorofenil)- 5-(3-metoxifenil)-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 1,54 (6 H, s), 3,71 (3 H, s) , 4,62 (2 H, s), 6,68 (1 H, s), 6,77 - 6,87 (2 H, m) , 6, 94 (1 H,
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ddd) , 7,19 (1 H, dt), 7,27 (1 H, t), 7,32 - 7,44 (3 H, m) .
59 II _0 OH X Cl Ácido 2-( [ 1-(4-clorofenil)5-(3-metoxifenil)-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico LC-MS (ES, m/z): 401 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 1,54 (6 H, s), 3,71 (3 H, s) , 4,62 (2 H, s) , 6, 67 (1 H, s) , 6,75 - 6,85 (2 H, m) , 6, 92 (1 H, ddd) , 7,21-7,32 (3 H, m), 7,37 - 7,46 (2 H, m).
60 VII Λ W /^° 0 iq Ácido 2-( [l-benzil-5-[3-(2metilpropoxi)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 0,97 (6 H, d), 1,53 (6 H, s) , 1,97 (1 H, dp) , 3,48 (2 H, d), 3,78 (3 H, s), 4,58 (2 H, s), 5,31 (2 H, s), 6,52 (1 H, s), 6, 67 - 6, 74 (1 H, m), 6,76 6,82 (1 H, m) , 6,85 - 7,00 (4 H, m), 7,22 - 7,33 (2 H, m)
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61 VII A jO Ácido 2—([1—[(2 — metoxifenil)metil]-5-[3-(2metilpropoxi)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico LC-MS (ES, m/z) : 453 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 0,97 (6 H, d), 1,53 (6 H, s) , 1,97 (1 H, dp) , 3,48 (2 H, d), 3,78 (3 H, s), 4,58 (2 H, s), 5,31 (2 H, s), 6,52 (1 H, s), 6, 67 - 6, 74 (1 H, m), 6,76 6,82 (1 H, m) , 6,85 - 7,00 (4 H, m), 7,22 - 7,33 (2 H, m) .
62 VII OH o Xj? *0 °\ Ácido 2—([1—[(3 — metoxifenil)metil]-5-[3-(2metilpropoxi)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico LC-MS (ES, m/z) : 453 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 0,99 (6 H, d), 1,53 (6 H, s) , 1,99 (1 H, dq) , 3,55 (2 H, d), 3,73 (3 H, s), 4,59 (2 H, s), 5,33 (2 H, s), 6,50 (1 H, s), 6, 56 - 6, 65 (2 H, m), 6,78 6,86 (2 H, m) , 6,92 - 7,00 (2 H, m), 7,22 (1 H, t), 7,33 (1 H, t) .
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63 VII Λ ίΓι Ácido 2—([1—[(4 — metoxifenil)metil]-5-[3-(2metilpropoxi)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico LC-MS (ES, m/z) : 453 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 1,00 (6 H, d), 1,53 (6 H, s), 2,01 (1 H, dp) , 3,57 (2 H, d), 3,77 (3 H, s), 4,58 (2 H, s), 5,29 (2 H, s), 6,47 (1 H, s), 6, 78 - 6, 90 (3 H, m) , 6, 92 7,01 (4 H, m) , 7,29 - 7,39 (1 H, m) .
64 VIII /^° 0 >4 ΐ °\ X/ cr Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-(5metoxitien-2-il)-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico 1H-RMN (300 MHz, MeOD): δ 1,51 (6 H, s), 3,86 (3 H, s) , 4,54 (2 H, s), 5,50 (2 H, s), 6,19 (1 H, d), 6,51 (1 H, s) , 6, 55 - 6, 66 (2 H, m) , 7,25 (2 H, dtd), 7,43 (1 H, dd).
65 VIII OH Ζ~° 0 <5 // Çj n l θ' /0 cr Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-(4metoxitien-2-il)-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico
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1H-RMN (300 MHz, MeOD): δ 1.51 (6 H, s), 3,76 (3 H, s) , 4,56 (2 H, s), 5,54 (2 H, s), 6.51 (1 H, d), 6,56 - 6,69 (3 H, m) , 7,26 (2 H, dtd) , 7,44 (1 H, dd).
66 VIII /^° 0 S\-_J N °\ bO cr Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-(5metoxitien-3-il)-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 1,53 (6 H, s), 3,85 (3 H, s) , 4,57 (2 H, s), 5,52 (2 H, s), 6,26 (1 H, d) , 6,52 - 6, 59 (2 H, m) , 6,64 - 6,71 (1 H, m) , 7,28 (2 H, dtd), 7,45 (1 H, dd) .
67 VII oh i Xjí jO Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3il)metoxi)-2-etilbutírico 1H-RMN (400 MHz, MeOD): δ (0,91 (6 H, t), 1,87 (4 H, q) , 3,68 (3 H, s) , 4,52 (2 H, s), 5,43 (2 H, s), 6,67 (1 H, s) , 6, 72 - 6, 86 (2 H, m) , 6, 88 - 7,00 (2 H, m) , 7,21 - 7,36 (3 H, m) , 7,377,48 (1 H, m).
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68 VII X X Cl Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilbutanoico 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 0,97 (3 H, t), 1,51 (3 H, s), 1,89 (2 H, qd) , 3,68 (3 H, s), 4,59 (2 H, s), 5,44 (2 H, s), 6,56 (1 H, s), 6,71 - 6,79 (1 H, m) , 6,83 (1 H, dd) , 6,89 - 7,01 (2 H, m) , 7,227,36 (3 H, m) , 7,37 - 7,45 (1 H, m) .
69 XVIII ·: í. °χΝ T H cr Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-[3-(2metilpropanamido)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico 1H-RMN (300 MHz, DMSO) : δ 1,09 (6 H, d), 1,39 (6 H, s), 2,57 (1 H, p), 5,39 (2 H, s), 6,40 (1 H, s), 6,69 - 6,79 (1 H, m) , 7,00 (1 H, dt) , 7,21 -7,48 (4 H, m), 7,53 7,63 (1 H, m), 7,78 (1 H, t), 9, 93 (1 H, s) .
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70 XIX / OH c7 Cl Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-(3metanossulfonilfenil)-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico 1H-RMN (400 MHz, MeOD) :δ 1,54 (6 H, s), 3,10 (3 H, s), 4, 61 (2 H, s) , 5, 48 (2 H, s) , 6,67 (1 H, s), 6,82 (1 H, dd) , 7,21 - 7,33 (2 H, m) , 7,35 -7,42 (1 H, m), 7,64 7,74 (2 H, m), 7,90 (1 H, q), 7, 96 - 8, 03 (1 H, m) .
71 XIX Ή jT 0 cr? ° 'n' JL J o^s η ch3 Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5- (3metanossulfonamidofenil) lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico 1H-RMN (300 MHz, MeOD): δ 1,52 (6 H, s), 2,04 (1 H, s) , 2,87 (3 H, s), 4,58 (2 H, s), 5,44 (2 H, s), 6,56 (1 H, s), 6, 66 - 6, 76 (1 H, m) , 7,12 (1 H, dt) , 7,25 (4 H, dtd) , 7,32 - 7,44 (2 H, m).
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72 XIX / OH J~^~° 0 ça. -nh cij0 Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-[3(metilamino)fenil]-lHpirazol-3-il] “metoxi) -2metilpropanoico 1H-RMN (300 MHz, MeOD) : δ 1,52 (6 H, s), 2,04 (1 H, s), 2,87 (3 H, s), 4,58 (2 H, s), 5,44 (2 H, s), 6,56 (1 H, s), 6, 66 - 6, 76 (1 H, m) , 7,12 (1 H, dt) , 7,25 (4 H, dtd) , 7,32 - 7,44 (2 H, m).
73 XIX / OH çr? ^νή jO Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-[3-[(2metilpropil) amino]fenil]lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico 1H-RMN (300 MHz, MeOD) : δ 0,88 (6 H, d), 1,52 (6 H, s), 1,74 (1 H, dp), 2,66 (2 H, d), 4,57 (2 H, s), 5,42 (2 H, s) , 6, 40 - 6, 77 (5 H, m) , 7,11 (1 H, dd) , 7,19- 7,35 (2 H, m), 7,35 - 7,47 (1 H, m) .
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Exemplo 75: Ácido 2—([1—[(2—clorofenil)metil]—5— (fenilamino)—1H—pirazol—3-il]metoxi)—2—metilpropanoico.
2—[(5—[[(tercbutoxi)carbonil] (fenil)amino]-1-[(2-clorofenil)metil]-1Hpirazol-3-il)metoxi)-2-metilpropanoico foi preparado partir do Int. H-93 com o use do procedimento do Exemplo 1.
Isso resultou em 200 mg como óleo amarelo.
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285/413 [0654] Ácido 2-([l-[(2-clorofenil)metil]-5(fenilamino)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico A uma solução do produto da etapa anterior (200 g, 400,01 mmol, 1,00 equiv) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (5 mL) por gotejamento com agitação à rt. A solução resultante foi agitada por 1 h, então, concentrada sob vácuo. O produto bruto (150 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as condições a seguir (2#AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coluna, Coluna SunFire C18 OBD Prep, 0,1 nM, 5 uM, 19 mm x 150 mm, fase móvel, Waters (0,1% de TFA) e ACN (61,0% de ACN até 74,0% in 6 min); Detector, UV 254 nm), para proporcionar 19,2 mg do produto de titulo como um sólido branco.
[0655] i-H-RMN (300 MHz, MeOD) δ 1,50 (6 H, s)
4,48 (2 H, s), 5 , 34 (2 H, d), 6,18 (1 H, s) , 6, 68 - 6, 95 (4 H
m) , 7,11 - 7,30 (4 H, m) , 7,33 - 7,43 (1 H, m) .
[0656] Os Exemplos a seguir foram preparados com o uso dos Esquemas indicados.
Tabela 21: Exemplos 76 a 77.
Ex. Esque ma Estrutura Nome IUPAC Dados analíticos
76 XVII /^° 0 ° N Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-fenoxilH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico 1H-RMN (CD3OD, ppm) : δ (300 MHz, MeOD) 1,4 6 (6 H, s), 4,44 (2 H, s), 5,35 (2 H, s), 5,78 (1 H, s), 6,90 - 7,00 (1 H, m), 7,06 - 7,46 (8 H, m) .
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77 VI /^° 0 L X jn N Ácido 2-([5-benzil-l-[ (2- clorofenil)metil]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico 1H-RMN (300 MHz, MeOD): δ 1,48 (6 H, s), 3,92 (2 H, s) , 4,50 (2 H, s), 5,32 (2 H, s), 6,23 (1 H, s), 6,42 - 6,52 (1 H, m), 7,07 - 7,30 (7 H, m), 7,39 (1 H, dd).
[0657] O Exemplo 78 é intencionalmente deixado em branco.
Exemplo 79: Ácido 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3— hidroxifenil)1H—pirazol—3—il]metoxi)—2—metilpropanoico.
[0658] (i) Ácido 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5(3-hidroxifenil)lH-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico:
Uma solução de 2-([5-(3-benziloxifenil)-1-[(2clorofenil)metil]lH-pirazol-3-il]metoxi)-2-metil-propanoato de metila em mistura de ácido acético e HC1 conc (8 mL) (3:1, v/v) foi aquecida a 90 °C por 6 h. No fim deste periodo, a mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo foi submetido à cromatográfia com SÍO2 com o uso de 0 a 20% de
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287/413 gradiente de MeOH em DCM para proporcionar o produto de título.
XHRMN (CDCI3) : δ 1,55 (s, 6H) , 4,61 (s, 2H) , 5,40(s, 2H) , 6,38 (s, 1H) , 6, 74-6, 83(m
4H), 7,18-7,35(m, 4H).
Exemplo 80:
Acido 2-([l-[(2-clorofenil)metil]-5-[3 (oxetan—3—ilmetoxi)fenil]—lH—pirazol—3—il]metoxi)—2— metilpropanoico.
[0659] (i) 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3hidroxifenil)lH-pirazol-3-il]metoxi)-2-metil-propanoato de metila: A uma solução de Ácido 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5(3-hidroxifenil) lH-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico (Exemplo 79) em MeOH foram adicionadas 4 gotas de H2SO4 conc, e a solução foi submetida ao refluxo por 16 h. O produto foi evaporado até a secura e o resíduo foi submetido à cromatografia com SiO2 com o uso de 0 a 25% de gradiente de MeOH em DCM para proporcionar o produto de título.
[0660] (ii) 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-[3(oxetan-3-ilmetoxi)fenil]lH-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoato de metila. A uma solução de 2—( [1—[(2 — clorofenil)metil]-5-(3-hidroxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)2-metil-propanoato de metila (0,170 g, 0,410 mmol) em DMF foi adicionado 4-metilbenzenossulfonato de [oxetan-3-il]metila (0,149 g, 0,615 mmol) e K2CO3 (0,113 g, 0,820 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 60 °C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, água
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288/413 foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mLx2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (20 mL) , secadas com Na2SO4, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia com SÍO2 com o uso de 0 a 100% de gradiente de EtOAc em hexano para proporcionar o produto de título. 1HRMN (CDCI3) : δ 1,54 (s, 6H) , 3,33-3,36(m, 1H) , 3,77(s, 3H) , 3,97(d, 2H) , 4,30 (t, 2H) , 4,56(s, 2H) , 4,84(t, 2H) , 5,40(s, 2H) , 6,53(s, 1H) , 6,776, 90 (m, 4H), 7,19-7,37(m, 4H).
[0661] (iü) Ácido 2-( [1-[ (2-clorofenil) metil]5-[3-(oxetan-3-ilmetoxi)fenil]lH-pirazol-3-il]metoxi) -2metilpropanoico foi preparado de modo análogo conforme descrito na Etapa iv do Exemplo 1, rendendo o produto de título (20 mg). 1HRMN (CDCI3) : δ l,55(s, 6H) , 3,34-3,74 (m, 1H) , 3,98 (d, 2H) , 4,49 (t, 2H) , 4,63(s, 2H) , 4,83(t, 2H) , 5,43(s, 2H) , 6,44(s, 1H) , 6, 76-6, 93(m, 4H) , 7,20-7,37(m, 4H) .
Exemplo 81: 2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3— metoxifenil)lH—pirazol—3—il]metoxi)—2—metil—N—metilsulfonil— propanamida.
[0662] A uma solução do Exemplo 14 (ácido 2—([1— [(2-clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico) (0,08 g, 0,192 mmol) em CH3CN foi adicionado CDI (0,047 g, 0,288 mmol) e metanossulfonamida
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289/413 (0,022g, 0,23 mmol) à rt. A mistura foi agitada à rt por 16 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido à cromatografia com SÍO2 com o uso de 0 a 20% de gradiente de MeOH em DCM para proporcionar o produto de título. 1HRMN (CDCI3) : δ l,55(s, 6H) , 3,21(s, 3H) , 3,67(s, 3H) , 4,58(s, 2H) , 5,48(s, 2H) , 6,36(s, 1H) , 6, 75-6, 92(m, 4H) , 7,18-7,35(m, 4H) .
Exemplo 82: 2—([1-[(2—clorofenil)metil]-5-(3— metoxifenil)lH—pirazol—3—il]metoxi)—2—metil—propanoato de metila
[0663] O Exemplo 82 foi preparado de modo análogo, conforme descrito no Exemplo 1, omitindo a Etapa iv. 1HRMN (CDC13) : õl,54(s, 6H) , 3,65(s, 3H) , 3,77(s, 3H) , 4,56(s, 2H) , 5,37(s, 2H) , 6,53(s, 1H) , 6,71-6,78(m, 2H) , 6, 85-6, 90(m 2H), 7,10-7,13(m, 1H), 7,21-7,27(m,2H), 7,51-7,53(m 1H).
[0664] Os Exemplos 83 a 100 são intencionalmente deixados em branco.
[0665] Os Exemplos a seguir foram preparados com o uso dos Esquemas indicados.
Tabela 22. Exemplos 101 a 119.
Ex. Esque ma Estrutura Nome IUPAC Dados Analíticos
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101 II 1 /—O OH í ir* ,N /| Ç N Zr Ácido 2-( [1-(2-clorofenil)5- [3- (2- metilpropoxi)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico LC-MS (ES, m/z): 443. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 0,90 (6 H, d), 1,25 (1 H, d), 1,43 (6 H, s), 1,88 (1 H, hept), 3,54 (2 H, d), 4,48 (2 H, s), 6, 65 - 6, 73 (2 H, m) , 6, 75 6,88 (2 H, m), 7,20 (1 H, t), 7,45 - 7, 65 (4 H, m) .
102 II ^0 1 ^0 OH 0C^dN ΐ ΛΑ Ácido 2—([1—(2 — metoxifenil)-5- [3- (2metilpropoxi)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico. LC-MS (ES, m/z): 439 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 0,90 (6 H, d), 1,43 (6 H, s) , 1,87 (1 H, hept), 3,45- 3,55 (5 H, m) , 4,45 (2 H, s), 6,60 (1 H, s), 6,67 (1 H, dd) , 6,76 - 6,86 (2 H, m), 7,017,23 (3 H, m) , 7,35 (1 H, dd) , 7,44 (1 H, ddd), 12,73 (1 H, s) . LC-MS (ES, m/z) : 439.
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103 II 1 7—0 OH Π T i uò~ Ácido 2—([1—[2 — (dimetilamino)fenil]-5-[3(2-metilpropoxi)fenil]-lHpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico. LC-MS (ES, m/z) : 452 1H-RMN (300 MHz, MeOD) δ 1,02 (6 H, d), 1,53 (6 H, s), 2,04 (1 H, dt), 3,02 (6 H, s), 3, 65 (2 H, d) , 4, 60 (2 H, s) , 5,48 (2 H, s), 6,49 (1 H, s), 6,81 (1 H, d), 6,92 - 7,05 (3 H, m), 7,26 (1 H, t), 7,42 (2 H, dt), 7,54 (1H, d) .
104 II ^0 1 ^0 OH 1 íF^ (X Λ zN Ácido 2-metil-2-( [5-[3-(2metilpropoxi)fenil]-1- fenil-IH-pirazo1-3- il]metoxi)propanoico LC-MS (ES, m/z): 409 1H-RMN (300 MHz, MeOD) 7,48 - 7,32 (m, 3H), 7,35- 7,14 (m, 3H), 6,91 - 6,78 (m, 2H), 6,73 - 6,63 (m, 2H), 4,61 (s, 2H) , 3,54 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,92 (hept, J = 6, 7 Hz, 1H) , 1,53 (s, 6H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
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105 II 1 /—0 OH Ácido 2-metil-2-( [ 1-(2- metilfenil)-5- [3- (2metilpropoxi)fenil]-1Hpirazol-3- il]metoxi]propanoico. LC-MS (ES, m/z): 423 1H-RMN (300 MHz, MeOD) δ 0,95 (d, 6H) , 1,54 (s, 6H), 1,81 - 2,01 (m, 4H), 3,34 (s, 1H), 3,46 (d, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,63 (dd, 1H) , 6,71 - 6,92 (m, 3H) , 7,18 (t, 1H), 7,26 -7,47 (m, 4H).
106 II ^0 1 /—0 OH I /ΓΛ zN ul Ácido 2—([1—(2 — fluorofenil)-5- [3- (2metilpropoxi)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico. LC-MS (ES, m/z): 427 1H-RMN (300 MHz, MeOD) δ 7,57 - 7,46 (m, 2H), 7,387,29 (m, 1H), 7,28-7,16 (m, 2H) , 6,91 - 6,81 (m, 2H) , 6,72 (q, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,56 (d, 2H), 1,98- 1,93 (m, 1H),1,55 (s, 6H), 0,98 (d, 6H) .
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Ácido 2-[(1-[[4(dimetilamino)fenil]metil]5- [3- (2metilpropoxi)fenil]-1Hpirazol-3-il) metoxi ) -2metilpropanoico 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 0,95 (7 H, d) , 1,21 - 1, 27 (1 H,
m) , 1,40 (6 H, s), 1,96 (1
H, dq) , 2,84 (6 H, s) , 3,64 (2 H, d), 4,40 (2 H, s), 5,18 (2 H, s), 6,37 (1 H, s), 6, 60
- 6, 67 (2 H, m), 6,83 - 6,92 (3 H, m) , 6,98 (2 H, ddd) , 7,36 (1 H, t), 12,68 (1 H, s) . LC-MS (ES, m/z) : 466.
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Ácido 2-[(1-[[3(dimetilamino)fenil]metil]5- [3- (2metilpropoxi)fenil]-1Hpirazol-3-il)metoxi)-2metilpropanoico.
LC-MS (ES, m/z): 466 1H-RMN (300 MHz, MeOD) δ 1,01 (6 H, d), 1,54 (6 H, s) , 1,95
- 2,06 (1 H, m) , 3,07 (6 H,
s) , 3,56 (2 H, d) , 4, 59 (2
H, s) , 5, 32 (2 H, s) , 6, 51
(1 H, s) , 6, 80 - 6,87 (3 H,
m) , 7,10 (2 H, d) , 7, 24 (1
H, ddd) , 7,32 - - 7, 37 (2 H,
dd)
Ácido 2—[(1—[[2 — (dimetilamino)fenil]metil]5- [3- (2metilpropoxi)fenil]-1Hpirazol-3-il)metoxi)-2metilpropanoico.
LC-MS (ES, m/z): 466 1H-RMN (300 MHz, MeOD) δ 1,02 (6 H, d), 1,53 (6 H, s), 2,04 (1 H, dt), 3,02 (6 H, s),
3, 65 (2 H, d) , 4,60 (2 H, s) ,
5,48 (2 H, s) , 6,49 (1 H, s) ,
6, 81 (1 H, d) , 6,92 - 7, 05
(3 H, m) , 7,26 (1 H, t) , 7,42
(2 H, dt), 7,54 (1H, d) .
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110 VII \ i / 0 OH Υί Ϊ Ácido 2-( [1-(2-clorofenil)5- (3-ciclopropoxifenil)-1Hpirazol-3-il] metoxi ) -2metilpropanoico % RMN (MeOD, ppm): δ: 0,50 - 0,59 (m, 2H), 0,63 - 0,72 (m, 2H) , 1,55 (s, 6H), 3,53 (tt, 1H), 4,63 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,86 - 6,98 (m, 3H), 7,22 (t, 1H), 7,41- 7,61 (m, 4H). LC-MS (ES, m/z): 427.
111 VII / OH Y XjTX jO Ácido 2- ( [5- (3- ciclopropoxifenil)-1-[(2metoxifenil)metil]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico. LC-MS (ES, m/z) : 437 1H-RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,54 - 0,61 (2 H, m) , 0,65 (2 H, dt), 1,53(6 H, s), 3,45 - 3,58 (1 H, m) , 3, 74 (3 H, s), 4,63 (2 H, s), 5,38 (2 H, s) , 6, 41 (1 H, s) , 6, 76 6,84 (2 H, m) , 6,85 - 6,92 (1 H, m) , 7,01 (2 H, dd) , 7,17 - 7,35 (3 H, m).
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112 VII V7 Λ0 0H Γί ϊ M Ácido 2-([5- (3- ciclopropoxifenil)-1- (2metoxifenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2metilpropanoico LC-MS (ES, m/z): 423 ΤΗ RMN (300 MHz, MeOD) δ 7,45 (ddd, J = 8,3, 7,5, 1,7 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J= 7,6, 6,9, 2,0 Hz, 1H) , 7,07 (m, 2H) , 6,90 (m, 3H) , 6,65 (s, 1H) , 4,60 (s, 2H), 3,51 (m, 4H) , 1,53 (s, 6H), 0,63 (m, 2H), 0,54 (m, 2H).
113 VII 0 7—0 OH 11 Ϊ 1Χ°^ Ácido 2—([1—(2 — metoxifenil)-5-[3-(propan- 2- iloxi)fenil]-IH-pirazol- 3- il]metoxi)-2metilpropanoico. LC-MS (ES, m/z) : 425 1H-RMN (300 MHz, MeOD) δ 1,16 (6 H, d), 1,53 (6 H, s), 3,53 (3 H, s), 4,30 (1 H, p), 4,59 (2 H, s) , 6, 64 (1 H, s) , 6, 67 - 6,72 (1 H, m) , 6, 79 (1 H, ddd), 6,86 (1 H, dt), 7,01 7,10 (2 H, m), 7,17 (1 H, t), 7,34 - 7,39 (1 H, m) , 7,43 (1 H, td) .
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114
115
Ácido 2-([5- (3ciclopropoxifenil)-1- [2(dimetilamino)fenil]-lHpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico.
LC-MS (ES, m/z): 436
1H-RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,47 - 7,29 (m, 2H), 7,267,06 (m, 3H) , 6,96- 6,81 (m, 3H) , 6,71 (s, 1H), 4,63 (s, 2H) , 3,50 (tt, J = 6,2, 3,0 Hz, 1H), 2,44 (s, 6H), 1,54 (s, 6H), 0,70-0,47 (m, 4H). Ácido 2-([5- (3metoxifenil)-1-(piridin-3il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2metilpropanoico 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 1,55 (s, 6H) , 3,72 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,79
- 6,88 (m, 2H), 6,96 (ddd, J =8,4, 2,5, 0,9 Hz, 1H), 7,25
- 7,34 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 4,8 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J = 8,3, 2,5, 1,4 Hz, 1H) , 8,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 8,53 (dd, J = 4,9, 1,4 Hz, 1H). LC-MS (ES, m/z): 368 .
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 300/418
298/413
116 II 0 /~O OH A Ácido 2-([5- (3- metoxifenil)-1-(piridin-3il)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2metilpropanoico. LC-MS (ES, m/z): 368. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 2,23 (s, 5H), 4,53 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 7,49 (s, 1H), , 7,63 (d, 1H) , 7,22 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,81- 7,83 (m, 1H), 8,07 - 8,09 (m,2H), 8,12 8,16 (m, 1H), 9,38 (d, 2H).
117 II __^0 7—0 OH Υχ n Xr' Ácido 2—([1—(2 — fluorofenil)-5- (3metoxifenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2metilpropanoico. LC-MS (ES, m/z): 384 1H-RMN (300 MHz, MeOD) δ 1,55 (6 H, d), 3,66 (3H, s), 4,63 (2 H, s), 6,72 (1 H, s), 6,75 (1 H, dd) , 6, 81 - 6, 92 (2 H, m), 7,17-7,28 (2 H, m), 7,28-7,37 (1 H, m) , 7,46- 7,56 (2H, m).
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 301/418
299/413
118 II τ~Ο OH OÇy Ácido 2-([5- (3- metoxifenil)-1- (2- metilfenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2metilpropanoico. LC-MS (ES, m/z): 381 1H-RMN (300 MHz, MeOD) δ 7,49 - 7,28 (m, 4H), 7,18 (t, 1H) , 6, 94 - 6, 79 (m, 2H) , 6,74 (s, 1H), 6,67 (dd, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,59
119 II __^0 7—0 OH /| Ç N Ácido 22-([1-(2- metoxifenil)-5- (3metoxifenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2metilpropanoico. LC-MS (ES, m/z): 397 1H-RMN (300 MHz, CDC13) δ 1.57 (6 H, s), 3,48 (3 H, s) , 3, 62 (3 H, s) , 4, 68 (2 H, s) , 6.57 (1 H, s), 6,72 (1 H, dd) , 6, 76 - 6, 85 (2 H, m) , 6,88 (1 H, dd) , 7,01 (1 H, td) , 7,15 (1 H, t), 7,31 7,36 (1 H, m) , 7,37 - 7,44 (1 H, m) .
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 302/418
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Exemplos 120/121: Ácido (2S)—2—( [1 —[ (2— clorofenil)metil]—5—(3—metoxifenil)—1H—pirazol—3—ilJmetoxi)—
2—metilbutanoico e ácido (2R)—2—([1 —[(2—clorofenil)metil]—5— (3—metoxifenil)—1H—pirazol—3—ilJmetoxi)—2—metilbutanoico.
[0666] 2- ([l-[(2-clorofenil)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3-ilJmetoxi)-2-metilbutanoato de etila. A uma solução de Int. G-l (700 mg, 1,79 mmol, 1,00 equiv) em THF (10 mL) , sob N2, foi adicionado NaH (200 mg, 8,33 mmol, 3,00 equiv). A solução foi agitada por 10 min a 0 °C. A isso, foi adicionado 2-hidroxi-2-metilbutanoato de metila (700 mg, 5,30 mmol, 3,00 equiv), BU4NI (330 mg, 0,50 equiv). A solução resultante foi agitada por 4 h à temperatura ambiente. A reação foi bruscamente arrefecida pela adição de 1 mL de água. A solução resultante foi diluída com 20 mL de H20, extraída com 2x30 mL de EtOAc, e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com 20 mL de NaCl saturado, então, secada com anidro Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de gel de silica com EtOAc / éter de petróleo (1:5) . Isso resultou no composto de título como um óleo amarelo (300 mg, 38%).
[0667] (vi) A separação quiral de 2-([l-[ (2clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)-lH-pirazol-3-ilJmetoxi)2-metilbutanoato de etila. O produto bruto da etapa v foi purificado por Prep-HPLC quiral com as condições a seguir
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 303/418
301/413 (Prep-HPLC-004): Coluna, Chiralpak IC, 2*25cm, 5um; fase móvel, Hex- e etanol- (manter 2,0% etanol- em 23 min); Detector, UV 254/220 nm. 100 mg de produto foram obtidos, Alpha(25 °C, 0,05 mol/L, MeOH). Isso resultou em (25)-2-([ΙΕ (2-clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilbutanoato de etila como óleo incolor (100 mg, 36%) e (2K)-2-([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilbutanoato de etila como óleo incolor (100 mg, 36%).
[0668] (vii) Ácido (2S) -2- ([ 1-[ (2clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi) 2-metilbutanoico foi obtido a partir de (2S)-2-([1-[(2clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)2-metilbutanoato de etila de modo análogo, conforme descrito na Etapa iv do Exemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,45 - 7,38 (m, 1H) , 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,31 - 7,29 (m, 1H) , 7,29 - 7,24 (m, 1H) , 6,83 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H) , 6,80 - 6,72 (m, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 5,44 (s, 2H) , 4,59 (s, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 1,89 (qd, J = 7,2, 5,0 Hz, 2H) , 1,51 (s, 3H) , 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H).LC-MS (ES, m/z): 429.
[0669] (viii) Ácido (2R) -2- ( [1-[ (2clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)2-metilbutanoico foi obtido a partir de (2R)—2—([1—[(2— clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)2-metilbutanoato de etila de modo análogo, conforme descrito na Etapa iv do Exemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,45 - 7,38 (m, 1H) , 7,37 - 7,31 (m, 1H) , 7,31 - 7,29 (m, 1H) , 7,29 - 7,24 (m, 1H) , 6,97 (ddd, J = 8,4, 2,6, 0,9 Hz, 1H) , 6,93 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H) , 6,83 (dd, J = 2,6, 1,6 Hz, 1H) , 6,81 - 6,72 (m, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 5,44 (s, 2H) , 4,59 (s, 2H) , 3,69 (s,
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3H) , 1,89 (qd, J = 7,2, 4,9 Hz, 2H) , 1,51 (s, 3H) , 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-MS (ES, m/z): 429.
Síntese alternativa dos Exemplos 120/121: Ácido (2S)—2—([1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)-1Hpirazol—3—il]metoxi)—2—metilbutanoico e ácido (2R)—2—( [1 —[ (2— clorofenil)metil]—5—(3—metoxifenil)—lH—pirazol—3—il]metoxi)—
2—metilbutanoico.
[0670] 2-([l-[(2-clorofenil)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilbutanoato de metila A uma solução de 2-hidroxi-2-metilbutanoato de metila (780 mg, 5,90 mmol, 1,00 equiv) em THF (50 mL) sob N2 foi adicionado NaH (236 mg, 5,90 mmol, 1,00 equiv) em porções a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 min, então, Int. G-l (1,16 g, 2,96 mmol, 0,50 equiv) e BU4NI (600 mg, 1,63 mmol, 0,50 equiv) foram adicionados a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 16 h à rt, então, bruscamente arrefecida pela adição de água/gelo. Ά solução resultante foi diluida com 200 mL de EtOAc, lavada com 2x100 mL de salmoura, secadas com Na2SO4, concentrada sob vácuo, e purificada por Prep-HPLC com as condições a seguir (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coluna, XBridge Prep OBD C18 Coluna, 30??150mm 5um; fase móvel, Água (0,1% de FA) e ACN (55,0% de ACN até 79,0% em 7 min); Detector, UV 254/220nm, para proporcionar 200 mg (8%) do
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303/413 composto de titulo como um óleo incolor. LC-MS: (ES, m/z) :
443 .
[0671] Separação quiral de 2-([l-[(2clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)2-metilbutanoato de (2K)- e (2S)- metila O éster metilico racêmico (200 mg, 0,45 mmol, 1,00 equiv) foi separado em enantiômeros por Prep-HPLC quiral com as condições a seguir Coluna: Chiralpak IC, 2*25cm, 5um;Fase móvel A:Hex—HPLC, Fase Móvel B: EtOH—HPLC; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Gradiente: 2 B a 2 B em 24 min; 220/254 nm ; RT1:18,171 ; RT2:20,742, proporcionando 80 mg (40%) de (2S)-2-([1-[(2clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)2-metilbutanoato de metila, e 70 mg (35%) de (2R)-2-([1-[(2clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)2-metilbutanoato de metila, ambos como óleos incolores.
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Síntese alternativa de (2S)-2-([l-[(2clorofenil)metil]—5—(3—metoxifenil)—1H—pirazol—3—ilJmetoxi)—
2—metilbutanoato de metila
[0672] (2S)—2—([1—[(2-clorofenil)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilbutanoato de metila A uma solução de (2S)-2-hidroxi-2-metilbutanoato de metila (400 mg, 3,03 mmol, 1,00 equiv) em THF (20 mL) foi adicionado NaH (122 mg, 3,05 mmol, 1,00 equiv) em porções a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 10 min, então, Int. G-l (400 mg, 1,02 mmol, 0,34 equiv) e BU4NI (200 mg, 0,54 mmol, 0,50 equiv) foram adicionados a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 16 h à rt, bruscamente arrefecida pela adição de água/gelo, e extraída com 100 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x100 mL de salmoura, secadas com Na2SO4, concentradas sob vácuo, e purificadas com Prep-TLC com o uso de EtOAc / éter de petróleo (1:3) para proporcionar 150 mg (11%) do composto de título como um óleo incolor. LC-MS: (ES, m/z) : 443 .
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Exemplo 120. Ácido (2S)—2—( [1 —[ (2— clorofenil)metil]—5—(3—metoxifenil)—lH—pirazol—3—il]metoxi)—
2—metilbutanoico
[0673] Ά uma solução de (2S)-2-([1-[(2clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)2-metilbutanoato de metila (70 mg, 0,16 mmol, 1,00 equiv) em THF / H2O / MeOH (4/2/2 mL) foi adicionado LiOH (23 mg, 0,96 mmol, 6,00 equiv), em porções à rt. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. O pH v foi ajustado para 3 a 4 com HC1 cone. A solução resultante foi extraida com 100 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, concentradas sob vácuo, e purificadas por PrepHPLC com as condições a seguir (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC10)): Coluna, XBridge Prep OBD C18 Coluna, 30??150mm 5um; fase móvel, Água (0,1% de FA) e ACN (40,0% de ACN até 75,0% em 7 min); Detector, UV 254/220nm, para proporcionar 40 mg (59%) do composto de titulo como um óleo incolor. LC-MS: (ES, m/z) : 429. 2Η RMN: (400 MHz, DMSO-d6) 512,60 (s, 1H), 7,50 - 7,22 (m, 4H) , 7,02 - 6, 84 (m, 3H) , 6, 78 - 6, 69 (m, 1H) , 6,45 (s, 1H) ,
5,38 (s, 2H) , 4,41 (d, J = 2,2 Hz, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 1,87 1,61 (m, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,36 (s, 3H) , 0,85 (t, J = 7,4 Hz,
3H) .
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 308/418
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Exemplo
121.
Ácido (2R) —2—([l — [(2— clorofenil)metil]—5—(3—metoxifenil)—lH—pirazol—3—il]metoxi)—
2—metilbutanoico .OH
Cl [0674]
Ά uma solução de clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metoxi)2-metilbutanoato de metila (80 mg, 0,18 mmol, 1,00 equiv) em THF / H2O / MeOH (4/2/2 mL) foi adicionado LiOH (26 mg, 1,09 mmol, 6,00 equiv), em porções à rt. A solução resultante foi agitada por 2 h à rt. O valor de pH foi ajustado para 3 a 4 com HC1 conc. A solução resultante foi extraída com 100 mL de EtOAc, e as camadas orgânicas foram combinadas, secadas com Na2SC>4, concentradas sob vácuo, e purificadas por Prep-HPLC com as condições a seguir (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coluna, XBridge Prep OBD C18 Coluna, 30??150mm 5um; fase móvel, Água (0,1% de FA) e ACN (40,0% de ACN até 75,0% em 7 min); Detector, UV 254/220nm, para proporcionar 46,3 mg (60%) do composto de título como um óleo incolor. LC-MS: (ES, m/z) : 429. 4H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) 512,61 (s, 1H), 7,49 - 7,22 (m,
4H) , 7,02 - 6, 84 (m, 3H) , 6, 78 - 6, 69 (m, 1H) , 6,46 (s, 1H) ,
5,38 (s, 2H) , 4,41 (d, J = 2,2 Hz, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 1,84 1,61 (m, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,36 (s, 3H) , 0,85 (t, J = 7,4 Hz,
3H) .
[0675]
Os Exemplos a seguir foram preparados com o uso do Esquema III.
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Tabela 23. Exemplos 122 a 127.
Ex, Estrutura Nome IUPAC Dados analíticos
122 /-οΧΓχ (/ J N cr^ Ácido (2S)-2-( [1-[ (2- clorofenil)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi) butanoico . LC-MS (ES, m/z): 415. 1H-RMN (40 0 MHz, MeOD) δ 7,46 - 7,37 (m, 1H), 7,36 - 7,21 (m, 3H), 7,00 - 6,88 (m, 2H), 6,82 (dd, J= 2,6, 1,5 Hz, 1H) , 6,79 - 6,71 (m, 1H) , 6,58 (s, 1H), 5,44 (s, 2H) , 4,76 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 4,47 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 7,3, 4,7 Hz, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 1,89 1,66 (m, 2H), 1,00 (t, J= 7,4 Hz, 3H) .
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123 OH ,N \ 7 N Ácido (2R)-2-([1-[(2- clorofenil)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi) butanoico . LC-MS (ES, m/z) : 415 1H-RMN (30 0 MHz, MeOD) δ 7,46 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,22 (m, 3H) , 7,00 - 6,88 (m, 2H), 6,82 (dd, J= 2,6, 1,5 Hz, 1H) , 6,78 - 6,71 (m, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 5,44 (s, 2H) , 4,75 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 4,46 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 1,90 1,66 (m, 2H), 1,00 (t, J= 7,4 Hz, 3H) .
124 WH z-oAAo < 7 N Ácido (2S)-2-( [1-[ (2- clorofenil)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)propanoico LC-MS (ES, m/z) : 401 1H-RMN (30 0 MHz, MeOD) δ 7,49 - 7,36 (m, 1H), 7,34 - 7,22 (m, 3H), 7,01 - 6,89 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 2,6, I, 6 Hz, 1H) , 6,79 - 6,71 (m, 1H) , 6,55 (s, 1H), 5,45 (s, 2H) , 4,73 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,56 (d, J = II, 9 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
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125 OH -0 O {/ j N Ácido (2R)-2-([1-[(2- clorofenil)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)propanoico . LC-MS (ES, m/z): 401 1H-RMN (300 MHz, MeOD) δ 7,45 - 7,37 (m, 1H), 7,37 - 7,22 (m, 3H), 7,01 - 6,89 (m, 2H), 6,83 (dd, J= 2,6, I, 6 Hz, 1H) , 6,79 - 6,71 (m, 1H) , 6,56 (s, 1H), 5,45 (s, 2H) , 4,73 (d, J= 11,9 Hz, 1H), 4,56 (d, J= II, 9 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,44 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
126 / OH o jO Ácido 2-([1—[(2-clorofenil)metil]5-(2-metoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico 1H-RMN (300 MHz, MeOD) δ 1,52 (6 H, s), 3,64 (3 H, s), 4,57 (2 H, s) , 5,24 (2 H, s), 6,40 (1 H, s) , 6,73 - 6,83 (1 H, m), 6,89 - 7,10 (2 H, m), 7,12 - 7,24 (3 H, m) , 7,25 7,46 (2 H, m). LC-MS (ES, m/z) : 415.
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Ácido 2-( [ 1—[(2-clorofenil)metil]5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico.
1H-RMN (40 0 MHz, MeOD) δ 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,35 - 7,07 (m, 4H), 7,03 - 6,89 (m, 2H), 6,73 (dd, J= 7,1, 2,1 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,41 (s, 2H) , 4,58 (s, 2H), 3,82 (s, 3H) , 1,53 (s, 6H). LC-MS (ES, m/z): 415.
[0676] Os Exemplos a seguir foram preparados com o uso dos Esquemas indicados.
Tabela 24. Exemplos 128 a 142.
Ex. Esque ma Estrutura Nome IUPAC Dados Analíticos
128 VIII ^0 OH Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-[5-(2metilpropoxi)tien-2-il]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 1,01 (dd, 6H) , 1,52 (s, 6H), 2,07 (ddd, 1H), 3,83 (dd, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,17 - 6,23 (m, 1H), 6,53 (s, 1H) , 6, 58 - 6, 66 (m, 2H) , 7,20 - 7,35 (m, 2H) , 7,45 (dt, 1H) . LC-MS (ES, m/z) : 463.
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129 VIII zz OH / Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-[5(propan-2-iloxi)tien-2-il]lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 1,34 (d, 6H) , 1,52 (s, 6H), 4,42 (p, 1H) , 4,56 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,22 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,59 - 6,67 (m, 2H), 7,19 - 7,35 (m, 2H) , 7,45 (dd, 1H) . LC-MS (ES, m/z) : 449.
130 IX zz ^0 OH s V Vx o jOí γ, cr Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-(4ciclopropoxitien-2-il)-1Hpirazol-3-il] metoxi ) -2metilpropanoico 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 1,52 (s, 6H), 1,74- 1,90 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 4,45 (t, 1H), 4,58 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,61 - 6,69 (m, 2H), 6,90 (d, 1H) , 7,13 (d, 1H) , 7,20 7,38 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H). LC-MS (ES, m/z): 447.
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131 IX // OH <] Cl Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-(5ciclopropoxitien-2-il)-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 1,53 (s, 6H), 1,89 (qd, 2H), 2,89 (t, 2H) , 4,51 (t, 1H), 4,58 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,62 (d, 2H), 6, 76 - 6, 88 (m, 2H), 7,27 (dt, 2H), 7,45 (dd, 1H). LC-MS (ES, m/z): 447.
132 VIII // ^0 OH X sX/N b-Λ J ϊ Ν X) Cl^^^ Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-[2-(2metilpropoxi)-1,3-tiazol-5il]-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2metilpropanoico 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,46 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H) , 7.32 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,25 (td, J = 7, 6, 1,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,68 - 6,60 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 4,57 (s, 2H) , 4,18 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2,12 (hept, J= 6.7 Hz, 1H) , 1,52 (s, 6H) , 1.33 (dd, J = 17,9, 3,5 Hz, 1H) , 1,02 (d, J = 6, 7 Hz, 6H). LC-MS (ES, m/z): 464.
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Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-[2(propan-2-iloxi)-1,3tiazol-5-il]-lH-pirazol-3il]metoxi)-2133
metilpropanoico 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,46 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H) , 7,31 (td, J = Ί ,7, 1,7 Hz, 1H) , 7,25 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,64 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H) , 6,61 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,13 (dq, J = 12,3, 6,2 Hz, 1H) , 4,57 (s, 2H) , 1,52 (s, 6H) , 1,40 (d, J = 6,2 Hz, 6H). LC-MS (ES, m/z): 450.
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135 XI Λ T Γ Ν 0 Ácido 2-([1-[(2,6- dimetoxifenil)metil]-5-[3(2-metilpropoxi)fenil] 1H- pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 0,98 (6 H, d), 1,44 (6 H, s) , 2,01 (1 H, dt), 3,16 (1 H, s), 3,32 (1 H, s), 3,76 (8 H, d), 4, 66 (2 H, s), 5,28 (2 H, s), 6,59 (1 H, s), 6,69 (2 H, d), 6,79 (1 H, dt) , 7,16- 7,35 (4 H, m) . LC-MS (ES, m/z) : 483.
136 XIV OH 1 °χγ^ν-Χ?Ν J |Γ Ν F ''hl·— 1 Ácido 2-[(1-[[2- (dimetilamino)-6fluorofenil]metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3il)metoxi)-2metilpropanoico 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 1,44 (s, 6H) , 2,48 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 5,44 (s, 2H) , 6,43 (s, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,87 - 7,06 (m, 4H), 7,23 (td, 1H), 7,35 (t, 1H). LC-MS (ES, m/z) : 441.
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137 XII OH 1 Ácido 2-([5- (3- metoxifenil)-1- (2metilpropil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2metilpropanoico 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 0,76 (d, 6H), 1,28- 1,38 (m, 3H), 1,52 (s, 6H), 2,07 (dt, 1H) , 3,85 (s, 3H), 3,96 (d, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,94 - 7,07 (m, 3H), 7,41 (t, 1H). LC-MS (ES, m/z): 347.
138 XII ΡΓ 1 0 Xjt\ l^o Ácido 2- ( [5-(3- metoxifenil)-1-([oxan-4il]metil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2metilpropanoico 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 1,13 (qd, 2H), 1,28 - 1,41 (m, 5H), 1,52 (s, 6H), 2,06 (dq, 1H) , 3, 23 - 3,34 (m, 2H) , 3,86 (s, 5H), 4,05 (d, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,95 - 7,08 (m, 3H), 7,43 (t, 1H). LC-MS (ES, m/z): 389.
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139 XI 1 0 L Ti Jf J Ácido 2—([1—[(3 — cloropiridin-2-il)metil]-5(3-metoxifenil)-IH-pirazol3-il]metoxi)-2metilpropanoico 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,37 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H) , 7,38 - 7,24 (m, 4H) , 6,91 - 6,83 (m, 1H), 6,71 (s, 1H) , 5,87 (s, 2H), 4,64 (s, 2H) , 3,83 (s, 3H), 1,42 (s, 6H). LC-MS (ES, m/z): 416.
140 XI qL 1 0 ΛΟ Ácido 2- ( [5-(3- metoxifenil)-1-[[2-(propan2-iloxi)fenil]metil]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico 1H-RMN (300 MHz, MeOD) δ 1,25 (6 H, d), 1,52 (6 H, s), 3,64 (3 H, s), 4,57 (2 H, s) , 4,59 - 4, 68 (1 H, m) , 5,30 (2 H, s), 6,51 (1 H, s), 6,67 (1 H, dd), 6,78- 6,88 (2 H, m), 6,90 - 7,00 (3 H, m), 7,197,26 (1 H, m) , 7,29 (1 H, dd). LC-MS (ES, m/z): 439.
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141 XI AT XJij' Ácido 2—([1—[(2 — etoxifenil)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2metilpropanoico LC-MS (ES, m/z) : 425 1H-RMN (400 MHz, CDCls) δ 1,33 (3 H, t), 1,56 (6 H, s) , 3, 68 (3 H, s) , 4, 00 (2 H, q) , 4,65 (2 H, s), 5,40 (2 H, s), 6,43 (1 H, s), 6,77 - 6,82 (1 H, m) , 6, 83 - 6, 89 (3 H, m) , 6, 89 - 6, 98 (2 H, m) , 7,16 - 7. 24 (1 H, m) , 7,26 -7,32 (1 H, m).
142 XI / OH 1 r^~^° XjC? Ácido 2—([1—[(2 — ciclopropoxifenil)metil]-5(3-metoxifenil)-IH-pirazol3-il]metoxi)-2metilpropanoico LC-MS (ES, m/z) : 437 1H-RMN (300 MHz, MeOD) δ 7,27 (m, 3H) , 6,94 (m, 2H) , 6,88 (m, 1H) , 6, 82 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,77 (tt, J = 6,0, 6,0, 3,0, 3,0 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,51 (s, 6H) , 0,75 (m, 2H), 0,58 (m, 2H).
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Exemplo 143: Ácido (3E)—4—[l — [(2—clorofenil)metilJ —
5—(3—metoxifenil)—1H—pirazol—3—il]—2, 2—dimetilbut—3—enoico.
[0677] (ii) Brometo de ([l-[(2-clorofenil)metil]5-(3-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metil)trifenilfosfônio. A uma solução de Int. G-l (2,4 g, 6,13 mmol, 1,00 equiv) em tolueno (20 mL) foi adicionado PPh2 (2,4 g, 9,15 mmol, 1,50 equiv) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 3 h a 110 °C. Os sólidos foram coletados por filtração. O sólido foi secado em um forno sob pressão reduzida. Isso resultou no composto de título como um sólido branco (2,2 g, 55%) .
[0678] (iii) (3E)-4-[1-[(2-clorofenil) metil] -5(3-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]-2,2-dimetilbut-3-enoato de metila. A uma solução de brometo de ([1-[(2-clorofenil)metil]5-(3-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]metil)trifenilfosfônio (500 mg, 0,76 mmol, 1,00 equiv) em THF (20 mL) foi adicionado 2,2dimetil-3-oxopropanoato de metila (200 mg, 1,54 mmol, 2,00 equiv). Isso foi seguido pela adição de NaH (50 mg, 1,25 mmol, 2,00 equiv), em porções a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 16 h à temperatura ambiente, então, bruscamente arrefecida pela adição de água/gelo. Ά solução resultante foi diluída com 100 mL de EtOAc, então, lavada com 2x50 mL de salmoura. A mistura foi secada com Na2SÜ4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma Prep-TLC com EtOAc / éter
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320/413 de petróleo (1:2). Isso resultou no composto de título como um óleo incolor (125 mg, 38%).
[0679] (iv) O Ácido (3E) -4-[1-[ (2clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]-2,2dimetilbut-3-enoico foi obtido de modo análogo conforme descrito na Etapa iv do Exemplo 101 com o uso de (3E)-4-[l[(2-clorofenil)metil]-5-(3-metoxifenil)-lH-pírazol-3-íl]-2,2dímetílbut-3-enoato de metila como material inicial. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 1,42 (s, 6H) , 3,69 (s, 3H) , 5,43 (s, 2H) , 6,49 (d, 1H) , 6, 56 - 6, 68 (m, 2H) , 6,71 - 6,79 (m, 1H) , 6,84 (dd, 1H), 6,90 - 7,06 (m, 2H), 7,23 - 7,47 (m, 5H). LC-MS (ES, m/z) : 411.
Exemplo 144: Ácido 4-[1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3metoxifenil)—lH—pirazol—3—il]—2,2—dimetilbutanoico.
[0680] (i) (3E)-4-[l-[(2-clorofenil)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]-2,2-dimetilbut-3-enoato de metila foi obtido como nas Etapas i a iii do Exemplo 143.
[0681] (ü) 4-[l-[(2-clorofenil)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]-2,2-dimetilbutanoato de metila. A uma solução de (3E)-4-[1-[(2-clorofenil)metil]-5- (3metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]-2,2-dimetilbut-3-enoato de metila (60 mg, 0,14 mmol, 1,00 equiv) em EtOAc / MeOH (10/10 mL) foi adicionado Pd/C (20 mg) . A solução resultante foi agitada por 3 h sob H2 à temperatura ambiente. Os sólidos foram
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321/413 removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. 0 residue foi purificado por Prep-TLC com 20:1 CH2CI2 : MeOH. Isso resultou no composto de título como um óleo incolor (40 mg, 66%).
[0682] (iü) Ácido 4-[1-[ (2-clorofenil) metil]-5(3-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]-2,2-dimetilbutanoico foi obtido de modo análogo, conforme descrito na Etapa iv do Exemplo 101 com o uso de 4-[1-[(2-clorofenil)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3-il]-2,2-dimetilbutanoato de metila, como material inicial. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ 1,26 - 1,38 (m, 6H) , 1,98 (s, 2H) , 2,69 (s, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 5,41 (s, 2H) , 6,35 (s, 1H) , 6,69 (dd, 1H) , 6,81 (dd, 1H) , 6,87 - 7,00 (m, 2H), 7,23 - 7,36 (m, 3H), 7,38 - 7,45 (m, 1H). LC-MS (ES, m/z) : 413.
[0683] Os Exemplos 145 a 149 são intencionalmente deixados em branco.
Exemplo 150: Ácido 2—([l — [(2—clorofenil)metil]—5—(l — etil—lH—indazol—6—il)—lH—pirazol—3—il]metoxi)—2—metilpropanoico
[0684] A uma solução de Int. H-64 (120 mg, 0,26 mmol, 1,00 equiv) em THF / H2O / MeOH (8/4/4 mL) foi adicionado LiOH (37 mg, 1,54 mmol, 6,00 equiv), em porções à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. O pH foi, então, ajustado para 3 a 4 com HC1 aq. A solução resultante foi extraída com 100 mL de
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EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas sob vácuo. 0 produto bruto (100 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as condições a seguir (2#AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coluna, XBridge Prep OBD C18 Coluna, 30??150mm 5um; fase móvel, Água (0,1% de FA) e ACN (38,0% de ACN até 65,0% em 7 min); Detector, UV 254/220nm, para proporcionar 42 mg (36%) do composto de titulo como um sólido branco. LC-MS: (ES, m/z): 453. XH-RMN: (DMSO)õ: 12,70 (s, 1H) , 8,09 (d, J = 0,9 Hz, 1H) , 7,80 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz,
1H) , 7,70 (t, J = 1,1 Hz, 1H) , 7,48 - 7,37 (m, 1H) , 7,36 7,23 (m, 2H) , 7,14 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H) , 6, 86 - 6, 75 (m,
1H) , 6,55 (s, 1H) , 5,47 (s, 2H) , 4,46 (s, 2H) , 4,41 (q, J =
0,9 Hz, 2H) , 1,42 (s, 6H) , 1,36 (t, J = 0,6 Hz, 3H) .
Exemplo 151: 2—([1 —[(2—clorofenil)metil]—5—(1—etil— lH—indazol—6—il)—1H—pirazol—3—il]metoxi)—2—metilpropanoato de sódio
ONa cr [0685] Uma solução de ácido 2—([1—[ (2 — clorofenil)metil]-5-(l-etil-lH-indazol-6-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico (Exemplo 150, 50 mg, 0,11 mmol, 1,00 equiv) e NaOH (18 mg, 0,45 mmol, 4,00 equiv)em MeOH / H2O (5/2 mL) foi agitada por 3 h à rt, então, purificada por PrepHPLC com as condições a seguir (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC10) ) : Coluna, XBridge Shield RP18 OBD Coluna,, 5um,19*150mm; fase móvel, Água (10MMOL/L NH4HCO3) e MeOH- (15,0% MeOH- até
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95,0% em 7 min); Detector, UV 254/220nm, para proporcionar 20,9 mg (40%) do composto de título como um sólido branco. LCMS: (ES, m/z): 453,00. 4H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,07 (s, 1H), 7,77 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28 (m, 2H) , 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,79 (m, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 5,46 (s, 2H) , 4,49 (s, 2H) , 4,37 (q, J = 7,2, 7,2, 7,2 Hz, 2H), 1,34 (d, J= 17,1 Hz, 9H).
Exemplo 152: Ácido 2—([5—(3—ciclopropoxifenil)—l— (lH—indazol—7—il)—lH—pirazol—3—il]metoxi)—2—metilpropanoico / .OH [0686] (i) Ácido 2- ([5- (3-ciclopropoxifenil)-1 (1-[[2-(trimetilsilil) etoxi]metil]-lH-indazol-7-il)-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico Uma solução de Int. H76 (100 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv) e LiOH (20 mg, 0,84 mmol, 4,00 equiv) em THF/H2O (4/1 mL) foi agitada por 2 h à temperatura ambiente, então, resfriada a 0 °C. O pH foi ajustado para 1 com HC1 1 Μ. A solução resultante foi extraída com 2 x 100 mL EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 100 mL de salmoura, secadas com Na2SO4 e concentradas sob vácuo, para proporcionar 50 mg (51%) do composto de título como um sólido branco. LC-MS: (ES, m/z) : 563.
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(lH-indazol-7-il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico
Uma solução do produto da etapa anterior (50 mg, 0,09 mmol, 1,00 equiv) e TFA (3 mL) em CH2CI2 (10 mL) foi agitada por 5 h à temperatura ambiente, então, concentrada sob vácuo. O produto bruto (50 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as condições a seguir (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coluna, Xselect CSH OBD Coluna 30*150mm 5um, n; fase móvel, Água (0,1% de FA) e ACN (43,0% de ACN até 55,0% em 7 min); Detector, UV 254/220nm, para proporcionar 15 mg (39%) do composto de titulo como um sólido branco. LC-MS: (ES, m/z) :
433. 2Η RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 13,09 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H),
7,81 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14
- 7, 02 (m, 2H), 6,95 - 6,85 (m, 2H) , 6,85 - 6, 80 (m, 1H), 6,71
(s, 1H) , 4,55 (s, 2H) , 3,45 (tt, J = 6,3, 3,0 Hz, 1H), 1,44
(s, 6H), 0,58 - 0,43 (m, 2H), 0,43 - 0,26 (m, 2H).
Exemplo 153: Ácido 2—([5—(3—ciclopropoxifenil)—l — (lH—indazol—4—il)—lH—pirazol—3—il]metoxi)—2—metilpropanoico
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325/413 [0688] (i) Ácido 2- ([5- (3-ciclopropoxif enil) -1(1-[[2-(trimetilsilil)etoxiJmetil]-lH-indazol-4-il)-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico Uma solução de Int. H77 (160 mg, 0,28 mmol, 1,00 equiv) e LiOH (70 mg, 2,92 mmol, 10,54 equiv) em THF / MeOH / H2O (5/1/1 mL) foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. O valor de pH foi ajustado para 5 com HC1 1 Μ. A solução resultante foi extraída com 3 x 20 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e secadas, para proporcionar 140 mg (90%) do composto de título como óleo amarelo claro. LC-MS: (ES, m/z) : 563, 2.
[0689] (H) Ácido 2-([5-(3-ciclopropoxifenil)-l(lH-indazol-4-il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico
Uma solução do produto da etapa anterior (140 mg, 0,25 mmol, 1,00 equiv) e HC1 / dioxano (5 mL) foi agitada por 3 h à temperatura ambiente, então, concentrada sob vácuo. O produto bruto (100 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as condições a seguir (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coluna, Xselect CSH F-Phenil OBD Coluna 19*150mm 5um, n; fase móvel, Água (0,1% de FA) e ACN (35,0% de ACN até 45,0% em 7 min); Detector, uv 254/220nm, para proporcionar 18,9 mg (18%) do composto de titulo como um sólido branco. LC-MS: (ES, m/z) :433,05. 2Η RMN (300 MHz, DMSO) δ 13,29 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H) , 7,21 (t, J = 1,9, 1,9 Hz, 1H) , 6,91 (dtd, J = 8,3, 5,8, 4,8, 3,0 Hz, 3H) , 6,81 (m, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 4,53 (s, 2H) , 3,52 (tt, J= 6,2, 6,2, 3,0, 3,0 Hz, 1H) , 1,44 (s, 6H), 0,46 (m, 2H), 0,36 (m, 2H).
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Exemplo 154: Ácido 2—([5—(3—ciclopropoxifenil)—l— (3—metil—lH—indazol—4—il)—lH—pirazol—3—ilJmetoxi)—2— metilpropanoico
[0690] (i) Ácido 2-([5-(3-ciclopropoxifenil)-l(3-metil-l- [[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-lH-indazol-4-il)lH-pirazol-3-il]metoxi)-2-metilpropanoico Uma solução de
Int. H-78 (100 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv) e LiOH (40 mg, 1,67 mmol, 10,00 equiv) em THF / MeOH / H2O (5/1/1 mL) foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 5 com HCI 1 Μ. A solução resultante foi extraída com 3 x 15 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas sob vácuo, para proporcionar 80 mg (82%) do composto de título como óleo amarelo claro. LCMS: (ES, m/z) :577,3.
[0691] (H) Ácido 2-([5-(3-ciclopropoxifenil)-l(3-metil-lH-indazol-4-il)-lH-pirazol-3-ilJmetoxi)-2metilpropanoico Uma solução do produto da etapa anterior (80 mg, 0,14 mmol, 1,00 equiv) em HCI / dioxano (5 mL) foi agitada 3 h à temperatura ambiente, então, concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC com as condições a seguir (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coluna, Xselect CSH OBD Coluna 30*150mm 5um, n; fase móvel, Água (0,1% de FA) e ACN (40,0% de ACN até 50,0% em 7 min); Detector, UV 254/220nm, para proporcionar 8,2 mg (13%) do composto de título
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como um sólido branco. LC-MS: (ES, m/z) : 447,15. 1H RMN (300
MHz, MeOD) δ 7,62 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H) , 7,42 (dd, J =
8,5, 7,2 Hz, 1H) , 7,17 (t, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H) , 6,99 (m, 2H) ,
6, 80 (m, 3H) , 4,65 (s, 2H) , 3,25 (dt, J= 5,7, 2,6, 2,6 Hz,
1H) , 2,07 (s, 3H), 1,54 (s, 6H), 0,41 (m, 4H). [0692] Os ácidos carboxílicos de pirazol
substituídos foram obtidos a partir de hidrólise de LiOH dos ésteres metílicos correspondentes:
Tabela 25: Exemplos 155 a 276.
Ex.
Éster
Estrutura
Nome IUPAC
Purificação
Dados analíticos
Ácido 2-( [1-[2-(azetidin-1il)fenil]-5-[3-(2,2dimetilpropoxi)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico
XSelect: 63% de ACN até 83% em min
LC-MS: (ES, m/z): 478,25.
7Η RMN (300 MHz, MeOD) δ 7,30 (ddd, J = 8,6, 7,4, 1,6 Hz,
1H) , 7,20 (t, J = 7,9, Ί, 9 Hz,
1H) , 7, 03 (m, 2H) , 6,87 (t, J
= 2, 0, 2,0 Hz, ih; l, 6,82 (ddd,
J = 8,2, 2,5, 1,0 Hz, 1H), 6, 75
(td, J = 7,6, 7,5, 1,3 Hz, 1H) ,
6, 70 (s, 1H), 6,55 (dd, J =
8,2, 1, 3 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H) ,
3,57 (d, J = 21,2 Hz, 4H), 2,13
(P, J = 7,3, 7,3, 7,3, 7, 3 Hz,
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2H) , 1,53 (s, 6H), 0,98 (s,
9H) .
157 H—40
Ácido 2-( [1-(2-clorofenil)-5(piridin-2-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico Xselect: 10% de ACN até 67% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 371,95.
H-RMN: 2Η RMN (300 MHz, DMSO) δ
12, 68 (s, 1H) , 8,31 (ddd, J =
4, 9, 1, 8, 0,9 Hz, 1H) , 7,77
(td, J = 7 ,8, 7 ,7, 1, 8 Hz, 1H) ,
7,51 (m, 5H) , 7,24 (ddd, J =
Ί, 6, 4, 8, 1,1 H z, 1H) , 6,96 > (s,
1H) , 4, 49 (s, 2H) , 1,43 (s,
6H) .
Ácido 2-( [1-(2-clorofenil)-5(l-etil-lH-indazol-6-il) -1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XBridge: 30% de ACN até 57% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 381.
1H-RMN: (DMSO, ppm)δ: 8,02 (d,
J = 1,3 . Hz, 1H) , . 7,89 - 7, 75
(m, 1H) , 7,73 - 7,47 (m, 5H) ,
7,34 (d , J = 1, 4 Hz, 1H), 6, 95
(dt, J = = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 4,44
- 4,22 (m, 2H) , 3,88 (d, J =
1,4 Hz, 3H), 1,24 (td, J = 7,1,
1,4 Hz, 3H) .
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158 Η—27 \ /~°ο /ΓΥ-Λ ,Ν (1 j ν Ácido 2-( [ 1-(2-fluorofenil)-5[3-(oxetan-3-ilmetoxi)fenil]lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico XBridge: 25% de ACN até 60% em 7 min LC-MSO: (ES, m/z):441. ΤΗ RMN: (DMSO) δ: 12,71 (s, 1H), 7,63 - 7,47 (m, 2H), 7,40 - 7,29 (m, 2H) , 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,91 (ddd, J = 8,4, 2,6, 1,0 Hz, 1H), 6,85 6,68 (m, 3H), 4,67 (dd, J = 7,9, 6,0 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,35 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,34 3,23 (m, 1H), 1,43 (s, 6H).
159 Η—28 OH (\___ ο ,Ν [1 J Ν Μ Ácido 2- ( [5- (3- ciclobutoxifenil)-1-(2fluorofenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico XBridge: 47% de ACN até 67% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 425. ΤΗ RMN: (40 0 MHz, DMSO-d6) δ 7, 65 - 7, 48 (m, 2H) , 7,41 7,29 (m, 2H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6, 93 - 6, 74 (m, 2H) , 6,67 (s, 1H), 6,57 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,43 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,23
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(dddd, J = 9,2, 7,8, 6,5, 2, 6
Hz, 2H) r 1,91 (qdd, J = 9, 8,
7,7, 2, 7 Hz, 2H), 1, 78 - 1,66
(m, 1H) r 1,64 - 1,50 (m, 1H) ,
1,43 (s r 6H) .
161
Η-5
Ácido 2-( [ 1-(2-fluorofenil)-5[3-(oxetan-3-iloxi)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico
XBridge: 28% de ACN até 54% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 427.
4Η RMN: (300 MHz, DMSO) δ 7,58
(td, J = 8 ,0, 7, 8, 1, 9 Hz, 1H) ,
7,51 (m, 1H) , 7,36 (m, 2H) ,
7,27 (m, 1H) , 6, 88 (dt, J =
7,7, 1,2, 1,2 Hz, 1H) , 6,77
(ddd J = 8,3, 2,6 , 0,9 Hz,
1H) , 6, 68 (s, 1H), 6 ,49 (dd, J
= 2, 6, 1, 5 Hz, 1H) , 5,09 (m,
1H) , 4, 73 (m, 2H) , 4,48 (s,
2H) , 4,37 (m, 2H) , 1,42 (s,
6H) .
Ácido 2-([5- (3ciclobutoxifenil)-1-(2metilfenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XBridge: 48% de ACN até 69% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 421.
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2Η RMN: (400 MHz, DMSO-dg) δ 12,70 (s, 1H), 7,45 - 7,25 (m, 4H) , 7,20 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,90 - 6,81 (m, 1H), 6,75 (dd, J= 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,55 - 6,45 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,34 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 2,22 (dddt, J= 11,6, 8,7, 5,9, 2,4 Hz, 2H), 1,92 (ddd, J = 9,8, 7,6, 2,7 Hz, 2H), 1,88 (s, 3H) , 1, 71 (dd, J = 11, 7, 8,5 Hz, 1H), 1,57 (tt, J = 10,1, 8,1 Hz, 1H), 1,43 (s, 6H) .
162 Η—30 1 / u o xn (/ j n Ácido 2-([5-(3,5- dietoxifenil)-1- (2metilfenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 48% de ACN até 75% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 439,15. 4Η RMN (300 MHz, DMSO) δ 12,70 (s, 1H), 7,32 (m, 4H), 6,68 (s, 1H) , 6,35 (t, J = 2,2, 2,2 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,81 (q, J = 6,9, 6,9, 6,9 Hz, 4H), 1,87 (s, 3H) , 1,42 (s, 6H), 1,19 (t, J = 6,9, 6, 9 Hz, 6H) .
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163 Η—82
164 Η—31
Ácido 2—([1—[2 — (dimetilamino)fenil]-5-(1etil-líf-indazol-6-il) -1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico
XSelect: 35% de ACN até 65% em min
LC-MS (ES, m/z): 448,20.
RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,16
(s, 0,12H), 7 ,97 (d, J = 0,9
Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8, 4, 0, 8
Hz, 1H), 7,32 (m, 3H), 6, 98 (m,
2H) , 6,85 (dd, J = 8,2 , 1,3 Hz,
1H) , 6,73 (s, - 1H) , 4,52 (s,
2H) , 4,25 (q, J = 7,1, 7, 1, 7, 1
Hz, 2H), 2,13 (s, 6H), 1,43 (s,
6H) , 1,20 (t, J = 1,2. , 7,2 Hz,
3H) .
Ácido 2-([5-(3,5dimetoxifenil)-1- (2etoxifenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico
XBridge: 35% de ACN até 65% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 441.
XH RMN: (30 0 MHz, MeOH-d4) δ 7,44 (td, J= 7,6, 1,5 Hz, 2H), 7,15 - 6,99 (m, 2H) , 6,68 (s, 1H), 6,44 - 6,35 (m, 3H), 4,61 (s, 2H), 3,82 (d, J= 18,7 Hz,
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2H), 3,62 (s, 6H), 1,55 (s, 6H), 1,06 (t, 7=7,0 Hz, 3H).
165 Η-6 / OH ( ΖΝ____ yrt Ν ΎΧΧ ,Ν Ύ Ν / UGn Ácido 2-([5-(1-etil-lH- indazol-6-il)-1-(1-metil-lHindazol-7-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 30% de ACN até 53% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 459. 2Η RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ 12,75 (s, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 7, 96 (d, 7 = 0, 9 Hz, 1H), 7,89 (dd, 7 = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 2H), 7,45 (dd, 7 = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, 7 = 8,1, 7,3 Hz, 1H) , 6, 94 (dd, 7= 8,4, 1,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H) , 4,56 (s, 2H) , 4,25 (q, 7 = 7,1 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H) , 1,45 (s, 6H), 1,16 (t, 7=7,1 Hz, 3H).
166 Η-7 / OH ΊΓ z~° ο νγΐ Ql I QCn Ácido 2-([5-(3- ciclobutoxifenil)-1-(1-metillH-indazol-7-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 53% de ACN até 78% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 461. % RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ 12,71 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,94 (dd, 7 =8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,39 (dd,
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167
Η-8
J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 7,27 -
7,13 (m, 2H), 6,90 (dt, J =
7,8, 1, 2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H) ,
6, 72 (ddd, J = 8,3, 2,6, 1,0
Hz, 1H) , 6,50 - 6,42 (m, 1H) ,
4,54 (s, 2H), 4,14 (p , J = : 7,0
Hz, 1H) , 3,45 (s, 3H), 2,0] - (d,
J = 9,2 Hz, 2H), 1,89 - 1, 74
(m, 2H) , 1,74 - 1,59 (m, 1H) ,
1,57 - 1 ,47 (m, 1H), 1,44 (s,
6H) .
Ácido 2-( [5-[3-(2,2dimetilpropoxi)fenil]-1-(1metil-lH-indazol-7-il)-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XSelect: 50% de ACN até 80% em min
LC-MS: (ES, m/z): 477,20.
2Η RMN: (300 MHz, DMSO) δ 8,18 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 8, 1, 1,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J= 7,3, 1,0 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,80 (m,
3H) , 6, 63 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz
1H) , 4,54 (s, 2H), 3,43 (s
3H) , 3, 17 (s, 2H), 1,44 (s
6H) , 0, 87 (s, 9H) .
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168
Η-9
Ácido 2-([5- [3(ciclobutilmetoxi)fenil]-1-(1metil-lH-indazol-7-il)-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XSelect: 45% de ACN até 80% em min
LC-MS: (ES, m/z): 475.
ΤΗ RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ
12,73 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H),
7, 93 (dd, J = 8,1, 1, 0 Hz, 1H),
7,40 (dd, J = 1,3, 1, 0 Hz, 1H),
7,30 - 7,10 (m, 2H) , 6,94 -
6, 76 (m, 3H), 6,67 (dd, J =
2,5, 1,6 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H),
3,57 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,44
(s, 3H), 2,46 (d, J = 7,4 Hz,
1H) , 2,05 - 1,76 (m, 4H), 1,74
- 1, 55 (m, 2H), 1,44 (s, 6H) .
169
Ácido 2-([5- [3(ciclopropilmetoxi)fenil]-1(l-metil-lH-indazol-7-il) -1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XSelect: 40% de ACN até 70% em min
LC-MS: (ES, m/z): 461.
ΤΗ RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ
12, 71 (s, 1H), 8,19 (s, 1H)
7, 91 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H)
7,40 (dd, J = 1,3, 1,0 Hz, 1H)
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7,28 - 7,04 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 6,72 - 6,58 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,48 (d, J= 7,0 Hz, 2H) , 3,44 (s, 3H) , 1,44 (s, 6H), 1,00 (dddd, J= 15,0, 10,1, 5,1, 2,3 Hz, 1H), 0,55 - 0, 43 (m, 2H) , 0,25 0,11 (m, 2H).
170 Η—10 1 \/ /0H Γ /Ό C) 1 / QCn Ácido 2-metil-2-([1-(1-metillH-indazol-7-il)-5-[3-(2metilpropoxi)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi]propanoico XSelect: 50% de ACN até 80% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 463. 2Η RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ 12.73 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,91 (dd, J= 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J= 7,3, 1,0 Hz, 1H), 7,26 - 7, 05 (m, 2H) , 6,94 - 6.73 (m, 3H), 6,63 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,43 (s, 3H) , 3,34 (d, J = 6,7 Hz, 2H) , 1,79 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,43 (s, 6H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 6H) .
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337/413
171
Η—34
Ácido 2-([5-(3,5dietoxifenil)-1-(1-metil-lHindazol-7-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 45% de ACN até 81% em 7 min
172
LC-MS: (ES, m/z): 479,15.
2Η RMN: (300 MHz, DMSO ) δ 12,70
(m, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,91 (d,
J = 8,1 Hz, 1H) , 7, (d, J =
7,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,7,
7,7 Hz, 1H), 6, 81 (s, 1H), 6,31
(s, 3H), 4,53 (s, 2H) , 3,73 (q,
J = 7,0, 6,9, 6, 9 Hz, 4H), 3,41
(s, 3H), 1,44 (s, 6H) , 1,13 (t,
J = 6,9, 6,9 Hz, 6H) .
Ácido 2 -( [5 -[3- (2,2-
dimetilpropoxi)fenil]-1-(1etil-lH-indazol-7-il) -1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XSelect: 50% de ACN até 85% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 491.
2Η RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ
12, 67 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H) ,
7, 92 (dd, J = 8, 1, 1,1 Hz, 1H) ,
7,32 (dd, J = 7, 3, 1,1 Hz, 1H) ,
7,24 - 6, 98 (m, 2H), 6,85 (s,
1H) , 6,79 (dddd, , J = 7,2, 6,4,
2,5, 1, 0 Hz, 2H ), 6,65 - 6, 55
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(m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,71 (d,
J= 36,9 Hz, 2H), 3,15 (s, 2H) , 1,43 (s, 6H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,86 (s, 9H).
Ácido 2-([1-(2-clorofenil)-5[3-(oxetan-3-ilmetoxi)fenil]lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XBridge: 25% de ACN até 60% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 457,0.
1H-RMN: δ H (300 MHz, DMSO-d6)
12,70 (s, 1H) , . 7,64 - 7, 45 (m,
4H) , 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ,
6, 88 (ddd, J = 8,4, 2,5, 1,0
Hz, 1H) , 6, 82 - 6, 69 (m, 3H) ,
4, 67 (dd, J = 7,9, 6,0 Hz, 2H) ,
4,49 (s, 2H) , 4,35 (t, J = 6,0
Hz, 2H) , 4, 06 (d, J = 6,8 Hz,
2H), 3,34 - 3,22 (m, 1H), 1,43 (s, 6H) .
174
H—39
Ácido 2-( [1-(2-clorofenil)-5(l-metil-lH-indazol-6-il)-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XBridge: 25% de ACN até 58% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 425.
2Η RMN: (400 MHz, DMSO-dg) δ
12, 75 (s, 1H) , 8,01 (d, J = 1, 0
Hz, 1H) , 7, 66 - 7,60 (m, 2H) r
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175 H—41 . OH Ϋ /-c* 0 (/ J N A1
7,58 (ddd, J = 4,0, 3,0, 1,9
Hz, 2H), 7,54 - 7, 46 (m, 2H) ,
6,85 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H) ,
6,79 (s, 1H) , 4,52 (s, 2H) ,
3,95 (s, 3H) , 1,45 (s, 6H) •
Ácido 2-( [1-(2-clorofenil)-5(3-ciclobutoxifenil)-1H pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XBridge: 47% de ACN até 67% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 441.
1H-RMN: 4Η RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 12,71 (s, 1H) , 7,60 (ddd,
J = 12, 7 , 7,5, 2,0 Hz, 2H) ,
7,56 - 7, 46 (m, 2H), 7,21 (t,
J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (dt, J =
7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,77 (ddd, J
= 8, 3, 2, 5, 1,0 Hz, 1H), 6, 68
(s, 1H) , 6,53 (t, J = 2,0 Hz,
1H) , 4, 48 (s, 2H), 4,38 (p, J
= 7, 2 Hz, 1H), 2,31- 2,18 (m,
2H) , 1, 91 (qdd, J = 9, 6, 7,5,
2,8 Hz, 2H) , 1,73 (qt, J =
10, 1 , 2, 7 Hz, 1H) , 1, 65 - 1,50
(m, 1H) , 1, 43 (s, 6H) .
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Ácido 2-( [1-(2-clorofenil)-5[3- (oxetan-3-iloxi)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico
XBridge: 25% de ACN até 60% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 443.
2Η RMN: (300 MHz, DMSO) δ 12,72 (s, 1H), 7,60 (ddd, J = 6,2, 4,2, 2,7 Hz, 2H), 7,51 (ddd, J = 6,3, 3,5, 2,2 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,87 (dt, J = 7,8, 1,1, 1,1 Hz, 1H), 6,74 (ddd, J = 8,2, 2,6, 0,9 Hz, 1H) , 6,68 (s, 1H), 6,45 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 5,06 (ddd, J = 6,0, 4,9, 1,1 Hz,
1H), 4,77 (m, 2H), 4,48 (s,
2H), 4,39 (m, 2H), 1,42 (s,
6H) .
Ácido 2-( [1-(2-clorofenil)-5[3-(2,2-dimetilpropoxi)fenil]lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XSelect: 0,1% de DEA / 57,0% de ACN até 85% de ACN em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 457,05.
1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 12,70 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,17 (t, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H) , 6, 83 (ddd, J = 8,4, 2,5,
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1, 0 Hz, 1H), 6, 75 (dt, J = 7,7,
1,2 , 1,2 Hz, 1H) , 6, 70 (d, J =
3,1 Hz, 2H), 4, 48 (s, 2H), 3,40
(s, 2H), 1,42 (s, 6H), 0,92 (s,
9H) .
Ácido 2-( [1-(2-clorofenil)-5[3-(ciclobutilmetoxi)fenil]lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XSelect: 55% até 85% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 455,09.
7Η RMN: (300 MHz, DMSO ) δ
12, 72(s, 1H) , 7 ,58 (ddd, J =
6,5, 4,9, 2,5 Hz , 2H) , 7,4° 1 (m,
2H), 7,17 (t, J = 8, 0, 8,0 Hz,
1H), 6,82 (ddd, J = 8,3, 2,5,
0,9 Hz, 1H), 6,7 7 (m, 1H) , 6,70
(d, J = 2 :,9 Hz, 2H) , 4, 49 (s,
2H), 3,74 (d, J = 6, 8 Hz, 2H) ,
2,55 (m, 1H) , 1, 99 (m, 2H) ,
1,85 (m, 2H) , 1, 73 (m, 2H) ,
1,43 (s, 6H) .
Ácido 2-( [1-(2-clorofenil)-5(3,5-dimetoxifenil)-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico
XBridge: 38% de ACN até 57% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 431.
7Η RMN: (30 0 MHz, MeOH-d4) δ
7,61 - 7,42 (m, 4H), 6,73 (s,
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1Η), 6,38 (dd, J= 9,8, 2,2 Hz, 3Η) , 4,61 (s, 2Η), 3,63 (s, 6H) , 1,53 (s, 6H) .
180 Η—12 Λ- Λ/ )=\ 0Η ρν οχ__ Ácido 2-( [1-(2-clorofenil)-5(3,5-dietoxifenil)-lH-pirazol3-il]metoxi)-2-metilpropanoico XBridge: 42% de ACN até 68% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 459,05. ΤΗ RMN: (300 MHz, DMSO) δ 12,74 (s, 1H) , δ 7,51 (m, 4H) , 6,70 (s, 1H) , 6,38 (t, J = 2,3, 2,3 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,2 Hz, 2H) , 4,48 (s, 2H) , 3,84 (q, J = 7,0, 7,0, 7,0 Hz, 4H), 1,42 (s, 6H) , 1,22 (t, J = 7, 0, 7,0 Hz, 6H).
181 Η—13 X / ΡΗ Υ /~°~ί (/ J Ν ,JX^F Μ 2- ( [5- (3-ciclopropoxifenil)-1(2-fluorofenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoato SunFire: 69% de ACN até 71% em 8 min LC-MS: (ES, m/z): 411,3. 1H-RMN: δ H (400 MHz, DMSO-dg) 12, 73 (1 H, s), 7,54 (2 H, m) , 7,35 (2 H, m), 7,26 (1 H, t, J = 7,9, 7,9 Hz), 6,95 (1 H, ddd, J =8,3, 2,5, 1,0 Hz), 6,88 (2 H, m) , 6,68 (1 H, s), 4,48 (2 H, s) , 3, 62 (1 H, tt, J= 6, 0, 6,0, 3,0, 3,0 Hz), 1,43 (6 H,
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s), 0,62 (2 H, m) , 0,50 (2 Η,
m) .
Ácido 2-([1-(2-bromofenil)-5(3-ciclopropoxifenil)-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XBridge: 38% de ACN até 70% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 471.
2Η RMN: (DMSO) δ: 12,71 (s,
1H), 7,81 - 7,71 (m, 1H), 7,59
- 7,37 (m, 3H) , 7,23 (t, J =
8,0 Hz, 1H) , 6,96 - 6,78 (m,
3H) , 6,67 (s, ih; i , 4,47 (s,
2H), 3,55 (tt, J = 6,0, 2,9 Hz,
1H), 1,42 (s, 6H), 0,71 - 0 , 43
(m, 4H).
183
H—149
Ácido 2-( [1-[2-(azetidin-1il)-4-fluorofenil]-5-(3ciclopropoxifenil)-IH-pirazol3-il]metoxi)-2-metilpropanoico XBridge: 10% de ACN até 52% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 466,20.
2Η RMN (300 MHz, DMSO) δ 7,26 (t, J= 8,2, 8,2 Hz, 1H) , 7,00
(m, 3H) , 6, 92 (ddd, J = 8,2,
2,4, 1,1 Hz, IH) , 6,63 (s, IH) ,
6, 45 (td, J = 8, 4, 8,4, 2,8 Hz,
IH) , 6,29 (dd, J = 11,3, 2,8
Hz, IH) , 4, 46 (s, 2H), 3,62
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(tt, J= 6,1, 6,1, 3,0, 3,0 Hz, 1H) , 3,49 (m, 4H), 2,07 (p, J = Ί ,2., 7,2, 7,2, 7,2 Hz, 2H) , 1,39 (s, 6H), 0,69 (m, 2H) ,
0,56 (m, 2H).
Ácido 2- ( [5- (3ciclopropoxifenil)-1-(2,4diclorofenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 45% de ACN até 77% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 461,00.
2Η RMN (300 MHz, DMSO) δ 12,72 (s, 1H), 7,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,60 (m, 2H) , 7,25 (t, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H) , 6,89 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 4,48 (s,
2H) , 3,63 (tt, J = 6,1, 6,1, 3,0, 3,0 Hz, 1H), 1,42 (s, 6H), 0,66 (m, 2H), 0,51 (m, 2H).
Ácido 2—([5—(3— ciciopropoxifenil)-1-(2,5diclorofenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 48% de ACN até 74% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 461,05.
2Η RMN (300 MHz, DMSO) δ 12,72 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,60 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 6,91 (m, 3H) ,
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6,69 (s, 1H), 4,50 (s, 2H) ,
3,61 (dt, J= 6,0, 3,1, 3,1 Hz, 1H), 1,43 (s, 6H), 0,65 (dd, J = 6,2, 2,0 Hz, 2H), 0,50 (tt, J= 6,2, 6,2, 3,4, 3,4 Hz, 2H).
Ácido 2-([5- (3ciclopropoxifenil)-1-[2(difluorometoxi)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XBridge: 40% de ACN até 65% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 459.
2Η RMN: (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,72 (s, 1H), 7,59 - 7,47 (m, 2H), 7,42 - 7,13 (m, 3H), 6,95 - 6, 79 (m, 3H) , 6, 66 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H) ,
3,57 (tt, J= 6,1, 2,9 Hz, 1H), 1,42 (s, 6H), 0,67 - 0,42 (m, 4H) .
Ácido 2-([5- (3ciclopropoxifenil)-1-(2etoxifenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XBridge: 40% de ACN até 67% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 437.
2Η RMN: (30 0 MHz, MeOH-d4) δ 7,50 - 7,37 (m, 2H) , 7,26 7,15 (m, 1H), 7,13 - 6,99 (m,
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2Η) , 6, 97 - 6, 87 (m, 3Η) , 6,67 (s, 1Η), 4,62 (s, 2Η), 3,75 (s, 2Η), 3,51 (tt, J= 6,1, 3,0 Hz, 1Η) , 1,55 (s, 6H) , 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,64 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 0,57 - 0,47 (m, 2H).
188 Η—52 / OH Υ Λ J Ν Ácido 2- ( [5- (3- ciclopropoxifenil)-1-(2metilfenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico XBridge: 40% de ACN até 67% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 407. % RMN: (30 0 MHz, MeOH-d4) δ 7,44 - 7,27 (m, 4H), 7,20 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 6,92 (tt, J = 8,5, 1,1 Hz, 2H), 6,84 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,46 (tt, J = 6,1, 3,0 Hz, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,54 (s, 6H), 0,63 (pd, J= 6,0, 3,8 Hz, 2H), 0,57 - 0,48 (m, 2H).
189 Η—53 ΟΗ γ /-'d0 ,Ν Ácido 2- ( [5- (3- ciclopropoxifenil)-1-[2(propan-2-il)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico XSelect: 50% de ACN até 76% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 435.
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190 Η—54
-H-RMN: (DMSO, ppm): δ: 12,65 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 3, 7, 1,3 Hz, 2H) , 7,36 - 7,16 (m, 3H), 6, 94 - 6, 76 (m, 3H) , 6,68 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,53 (tt, J = 6,1, 2,9 Hz, 1H) , 1,43 (s, 6H) , 1,00 (s, 3H), 0,84 (s,
3H), 0,67 - 0,51 (m, 2H), 0,47 (tq, J = 5,5, 3,2 Hz, 2H) .
Ácido 2-([5- (3ciclopropoxifenil)-1-[2(trifluorometil)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XBridge: 40% de ACN até 63% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 461.
4H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,94 - 7,83 (m, 1H) , 7,79 - 7, 64 (m,
2H) , 7,48 - 7, 37 (m, 1H), 7,20
(t, J = 8, 0 Hz, 1H), 6, 91
(dddd, J = 6,' 4, 4,0, 2,7, 1, 2
Hz, 2H), 6, 83 (t, J = 2, 0 Hz,
1H), 6,73 (s, 1H), 4,61 (s,
2H), 3,49 (tt, J = 6,1, 3,0 Hz,
1H), 1,53 (s, 6H), 0,71 - 0,58
(m, 2H), 0,53 (ddd, J = 6, 2,
4,3, 2,8 Hz, 2H).
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 350/418
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191 Η—55 γ ρΤ 0Cn Ácido 2-([5- (3- ciclopropoxifenil)-1-(1-metillH-indazol-7-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XBridge: 38% de ACN até 62% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 447. 1H-RMN: (DMSO, ppm): δ: 12,74 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 2H) , 6, 99 - 6, 76 (m, 4H) , 4,54 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,43 - 3,34 (m, 1H), 1,44 (s, 6H), 0,52 - 0,36 (m, 4H).
192 Η—14 / OH Υ Ζ~°ο ÔCn \ Ácido 2- ( [5- (3- ciclopropoxifenil)-1-(1-metillH-indazol-4-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 35% de ACN até 68% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 446. 4Η RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,80 - 7,59 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,07 - 6, 80 (m, 4H), 6,71 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,56 (tt, J = 6,1, 2,9 Hz, 1H) , 1,45 (s, 6H), 0,54 - 0,45 (m, 2H), 0,43 - 0,33 (m, 2H).
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 351/418
349/413
Ácido 2-([5- (3ciclopropoxifenil)-1-(1-etillH-indazol-7-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 61% de ACN até 66% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 461.
2Η RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ 12,71 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 7,92 (dd, J= 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J= 7,3, 1,1 Hz, 1H), 7,25 - 7,09 (m, 2H), 6,94 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H) , 6, 91 6,81 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,77 (d, J= 28,7 Hz, 2H), 3,41 - 3,25 (m, J = 3,3 Hz, 1H) , 1,44 (s, 6H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,57 - 0,29 (m, 4H).
Ácido 2- ( [5- (3ciclopropoxifenil)-1-(1-metil1H-1,3-benzodiazol-7-il)-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico
XSelect: 36% de ACN até 55% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 447,10.
% RMN (300 MHz, DMSO) δ 12,72 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,78 (dd, J= 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 3H), 6,89 (m, 2H), 6,79 (t,
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J = 2,1, 2,1 Hz, 1H) , 6, 77 (s, 1H) , 4,52 (s, 2H), 3,41 (dq, J = 6,1, 3,1, 3,0, 3,0 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 1,43 (s, 6H) ,
0,47 (d, J= 6,1 Hz, 2H) , 0,39 (m, 2H) .
Ácido 2-( [5-(1-benzotiofen-2il)-l-[(2-clorofenil)metil]lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XSelect: 50% de ACN até 80% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 441.
2Η RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 12,68 (s, 1H) , 8,02 - 7, 95 (m, 1H), 7,90 - 7,81 (m, 1H), 7,57 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 7,527,45 (m, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 7,31 (pd, J= 7,4, 1,8 Hz, 2H), 6,77 - 6,70 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,45 (s, 2H) , 1, 42 (s, 6H) .
Ácido 2-( [5-(3-cloro-5metoxifenil)-1-[(2etoxifenil)metil]-IH-pirazol3-il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 50% de ACN até 76% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 459. 1H-RMNPH-VET-168-0: (DMSO): δ: 12,62 (s, 1H), 7,24 (ddd, J = 8,5,
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7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,11 - 6,81 (m, 5H), 6,76 (dd, J = 7, 6, 1,7 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,27 (s, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 3,99 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,32 (s, 1H) ,
1,40 (s, 6H) , 1,22 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-(1-metillH-indazol-4-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 45% de ACN até 71% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 438.
XH RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ 12,66 (s, 1H) , 7,93 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 7,70 (dt, J= 8,5, 0,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 8,5, 7,1 Hz, 1H) , 7,39 - 7,30 (m, 1H) , 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 7,1, 0,8 Hz, 1H) , 6,88 6,69 (m, 1H), 6,57 (s, 1H) ,
5,38 (s, 2H), 4,47 (s, 2H) ,
4,07 (s, 3H), 1,41 (s, 6H).
Ácido 2—([1—[(2 — etoxifenil)metil]-5-(1-etillH-indazol-6-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 45% de ACN até 65% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 463.
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4Η RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ
12,70 (s, 1H), 8, C 9 (d, J = 0, 9
Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,3, 0, 8
Hz, 1H), 7,68 (q, J = 1, 1 Hz,
1H), 7,30 - 7 11 (m, 2H), 6, 95
(dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,86
(td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6, 72
(dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 6,51
(s, 1H), 5,33 (s, 2H), 4, 53 -
4,32 (m, 4H), 3, 93 (q, J = 6, 9
Hz, 2H), 1, 42 (s, 6H), 1,33 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 1,13 (t, J =
6,9 Hz, 3H).
Ácido 2-([5-(3-etoxifenil)-1[(2-etoxifenil)metil]-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XSelect: 45% de ACN até 80% em min
LC-MS: (ES, m/z): 439.
4Η RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ
12,68 (s, 1H), 7,33 (t, J = 7,9
Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 8,5,
7,5, 1,7 Hz, 1H), 7, 03 - 6, 91
(m, 3H) , 6,91 - 6,82 (m, 2H) ,
6,69 (dd, J = 1,6, 1, 7 Hz, 1H) ,
6, 42 (s, 1H), 5,26 (s, 2H) ,
4,42 (s, 2H), 3,96 (dq, J =
20, 8 , 6,9 Hz, 4H), 1,40 (s,
6H) , 1,25 (dt, J = 12,7, 6, 9
Hz, 6H) .
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200
201
Ácido 2- ( [5- (3-etoxi-5metoxifenil)-1-[(2etoxifenil)metil]-IH-pirazol3-il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 52% de ACN até 71% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 469.
1H-RMN: (DMSO, ppm) :δ: 12,63
(s, 1H) , 7,24 (ddd, J = 8, 6,
7,4, 1, 7 Hz, 1H), 6, 98 (dd, J
= 8, 3, 1 , 0 Hz, 1H) , 6, 87 (td,
J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6, 67 (dd,
J = 7,5, 1,6 Hz, 1H , 8, 54 -
6, 40 (m, 4H), 5,27 (s, 2H) ,
4,41 (s, 2H), 3,96 (dq, J =
28, 8 , 7, 0 Hz, 4H), 3, 67 (s,
3H) , 1,40 (s, 6H), 1, 25 (td, J
=6,9, 4,8 Hz, 6H).
Ácido 2- ( [5- (3ciclopropoxifenil)-1-[(2etoxifenil)metil]-IH-pirazol3-il]metoxi)-2-metilpropanoico XBridge: 42% de ACN até 75% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 451.
2Η RMN (300 MHz, DMSO-ds) δ
12, 68 (s, 1H), 7,35 (ddd, 7 =
8,2, 7,0, 1,1 Hz, 1H ) , 7,29-
7,17 (m, 1H), 7,01 (tdd, 7 =
13, 0, 8,6, 1,4 Hz, 4H) , 6,87
(td, 7=7,5, 1,1 Hz, 1H) , 6,68
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(dd, J= 7,6, 1,7 Hz, 1Η), 6,43 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,00 (q, J= 6,9 Hz, 2H), 3,69 (tt, J= 6,3, 3,1 Hz, 1H), 1,40 (s, 6H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,71 - 0,51 (m, 4H).
202 Η—150 Y -Λ/ 0 /\ \__ ΟΗ \=/VN XX \ Ν Ácido 2- ( [5- (3- ciclopropoxifenil)-1-[[2(pirrolidin-l-il)fenil]metil]lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico XBridge: 28% de ACN até 58% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 476,15. ΤΗ RMN: (400 MHz, DMSO) δ 7,31 (t, J = 1,9, 1,9 Hz, 1H) , 7,15 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,94 (m, 2H) , 6,85 (t, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J= 7,6, 1,8 Hz, 1H) , 6,46 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,03 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 1,39 (s, 6H), 0,60 (dq, J = 5,3, 3,2, 2,4, 2,4 Hz, 2H) , 0,55 (dq, J = 7,8, 3,6, 3,6, 3,4 Hz, 2H).
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Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XBridge: 45% de ACN até 58% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 443.
ΤΗ RMN: (300 MHz, MeOD) δ 7,39 (m, 1H) , 7,25 (tt, J = 7,4, 7,4, 5,6, 5,6 Hz, 2H) , 6,85 (m, 1H) , 6,77 (d, J= 7,8 Hz, 2H) , 6,68 (m, 1H), 6,46 (s, 1H) ,
5,40 (s, 2H), 4,56 (s, 2H),
4,24 (q, J = 1, 1, 1,0, 1,0 Hz, 4H) , 1, 51 (s, 6H) .
Ácido [ [5-(2H-1,3-benzodioxol5-il)-l-[(2-clorofenil)metil]lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XBridge: 45% de ACN até 60% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z):429.
~H RMN: (DMSO) δ: 12,67 (s,
1H), 7,49 - 7,38 (m, 1H), 7,36 - 7,21 (m, 2H) , 7,00 - 6,91 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H) , 6, 76 - 6, 66 (m, 1H) , 6,37 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 1,38 (s, 6H)
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Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-(1-metillH-pirazol-4-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XBridge: 25% de ACN até 52% em 7 min 2Η RMN (DMSO) δ: 7,93 (s, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 2H), 7,29 (dtd, J = 21,6, 7,5, 1,6 Hz, 2H) , 6,59 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H),
6,43 (s, 1H), 5,43 (s, 2H) ,
4.38 (s, 2H), 3,83 (s, 3H) ,
1.39 (s, 6H)
Ácido 2—([1—[(2— clorofenil)metil]-5-(1-metillH-indol-6-il) -lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 45% de ACN até 80% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 437.
% RMN: (300 MHz, DMSO-ds) δ 12, 68 (s, 1H) , 7,57 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 3H) , 7,34 - 7,26 (m, 2H) , 7,01 (dd, J= 8,2, 1,5 Hz, 1H), 6, 83 - 6, 75 (m, 1H) , 6,51 -
6.42 (m, 2H), 5,42 (s, 2H) ,
4.43 (s, 2H), 3,72 (s, 3H) ,
1,41 (s, 6H).
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Ácido 2—([1—[(2 — etoxifenil)metil]-5-(1-metillH-indazol-6-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 37% de ACN até 65% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 449.
2Η RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ 12, 68 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1, 0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,67 (d, J= 1,3 Hz, 1H) , 7,29 - 7,10 (m, 2H) , 7,01 6,81 (m, 2H), 6,74 (dd, J =
7,6, 1,7 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,43 (s, 2H) ,
4,00 (s, 3H) , 3,91 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,11 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ácido 2-([5-(3,5dietoxifenil)-1-[(2etoxifenil)metil]-IH-pirazol3-il]metoxi)-2-metilpropanoico XBridge: 45% de ACN até 80% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 483,15.
2Η RMN (300 MHz, DMSO) δ 7,22 (m, 1H) , 6,97 (m, 1H) ,6,86 (td, J= 1,4, 7,4, 1,1 Hz,1H),
6,66 (dd, J= 7,6, 1,7 Hz,1H),
6,45 (m, 3H), 6,42 (s,1H),
5,26 (s, 2H), 4,40 (s,2H),
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4,00 (q, J = 7,0, 6,9, 6,9 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,0, 7,0, 7,0 Hz, 4H) , 1,39 (s, 6H), 1,24 (td, J= 7,0, 7,0, 2,6 Hz, 9H).
209 Η—66 OH /~~CΠ) __, yrt ' J // N Ν-Λκ JJ I / vrt Cl Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-(1-metillH-indazol-5-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 35% de ACN até 65% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 439. 2Η RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ 12,71 (s, 1H), 8,07 (d, J = 0, 9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,70 (dt, J= 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 2H) , 6,76 (dd, J = 5,7, 3,7 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,42 (s, 2H) , 4,05 (s, 3H), 1,39 (s, 6H).
210 Η-67 /\ rt /°H ΊΓ /~~° o rt (/ J N Ácido 2- ( [5- (3- ciclobutoxifenil)-1-[(2etoxifenil)metil]-IH-pirazol3-il]metoxi)-2-metilpropanoico XBridge: 50% de ACN até 80% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 465. 2Η RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ 12,68 (s, 1H), 7,38 - 7,20 (m, 2H) , 7,05 - 6, 94 (m, 2H) , 6,92 - 6,82 (m, 2H) , 6, 75 - 6, 62 (m,
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2Η) , 6,42 (s, 1Η), 5,26 (s, 2Η), 4,50 (q, J= 7,1 Hz, 1Η), 4,42 (s, 2H) , 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,30 - 2,15 (m, 2H), 2,03 - 1, 86 (m, 2H) , 1,79 1,65 (m, 1H), 1, 63 - 1, 47 (m, 1H) , 1,40 (s, 6H) , 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
211 Η—71 A /0Η 1 /~~° ο \ 7 Ν °\ Ácido 2-([5-(3,5- dimetoxifenil)-1-[(2etoxifenil)metil]-IH-pirazol3-il]metoxi)-2-metilpropanoico XBridge: 40% de ACN até 68% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 455. 7Η RMN: (30 0 MHz, MeOH-d4) δ 7,24 (td, J= 7,8, 7,4, 1,7 Hz, 1H) , 6,99 - 6,81 (m, 2H) , 6,69 (dd, J= 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,54 - 6,41 (m, 4H), 5,33 (s, 2H) , 4,57 (s, 2H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,64 (s, 6H), 1,52 (s, 6H) , 1,34 (t, J= 7,0 Hz, 3H) .
212 Η—23 1 Ζ~° 0 ΥΑ-Α ,ν A Ácido 2-([5-(3,5- dimetoxifenil)-1-(2feniletil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 40% de ACN até 66% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 425.
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2Η RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ 12,67 (s, 1H), 7,32 - 7,11 (m, 3H) , 7,06 - 6, 92 (m, 2H) , 6,53 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 6,37 (d, J= 2,3 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H),
4,43 (s, 2H), 4,34 - 4,20 (m, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,13 - 2,99 (m, 2H), 1,41 (s, 6H) .
Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-(3,5dietoxifenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 53% de ACN até 76% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 473,10.
2Η RMN: (300 MHz, DMSO) δ 12,63 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,45 (m,
4H), 5,38 (s, 2H), 4,41 (s,
2H) , 3,91 (q, J= 7,0, 7,0, 7,0 Hz, 4H), 1,39 (s, 6H), 1,24 (t, J = 6, 9, 6, 9 Hz, 6H) .
Ácido 2-([5- (3ciclopropoxifenil)-1-[[2(dimetilamino)fenil]metil]-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XSelect: 67% de ACN até 68% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 450.
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361/413
1H-RMN: (CDC13, ppm) % RMN
(300 MHz, MeOD) δ 7,25 (m, 2H) ,
7,17 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H) ,
7,00 (m, 2H), 6,90 (m, 2H) ,
6, 74 (dd, J = 1,6, 1,5 Hz, 1H) ,
6, 51 (s, 1H), 5,43 (s, 2H) ,
4,59 (s, 2H), 3,55 (m, 1H) ,
2, 60 (s, 6H), 1,53 (s, 6H) ,
0,59 (m, 4H) .
Ácido 2-([5-(3-metoxifenil)-1[2- (propan-2-iloxi)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico
XBridge: 38% de ACN até 61% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z) : 425.
% RMN (300 MHz, DMSC )) δ 7 , 46
(m, 1H), 7, 38 (t, J = 7, 9, 7, 9
Hz, 1H), 7, 18 (t, J = 7, 9, 7, 9
Hz, 1H), 7, 03 (m, 2H), 6,81 (m,
2H) , 6, 68 (m, 1H), 6,58 (s,
1H) , 4, 45 (s, 2H), 4,34 (m,
1H) , 3,57 (s, 3H), 1,41 (s,
6H) , 0, 96 (s, 3H), 0,59 (s,
3H) .
Ácido 2-metil-2-( [5-[3-(2metilpropoxi)fenil]-1-fenillH-pirazol-3il]metoxi)propanoico
SunFire: 69% de ACN até 71% de
ACN em 8 min
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LC-MS: (ES, m/z): 409. H-RMN: (MeOD, ppm): δ: 7,48 7,32 (m, 3Η), 7,35 - 7,14 (m, 3H) , 6,91 - 6,78 (m, 2H) , 6,73 - 6,63 (m, 2H), 4,61 (s, 2H) , 3,54 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,92 (hept, J = 6,7 Hz, 1H) , 1,53 (s, 6H) , 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 6H) .
217 Η—122 X /~°o ΥΛν-Λ ,Ν Οι / Ácido (2R)-2-([5-(3- ciclopropoxifenil)-1-(1-metillH-indazol-7-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilbutanoico XSelect 43% de ACN até 65% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 461. 2Η RMN: (300 MHz, DMSO-dg) 1 δ: 12,67 (s, 2H) , 8,18 (s, 1H) , 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,37 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 7,28 7,12 (m, 4H), 7,03 - 6, 75 (m, 8H) , 4,53 (s, 4H), 3,45 (s, 7H), 2,49 (s, 1H), 1,76 (dh, J = 14,3, 7,2 Hz, 4H), 1,40 (s, 5H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 0,50 - 0,35 (m, 8H).
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Ácido (2S)-2-( [1-[ (2clorofenil)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilbutanoico XSelect: 67% de ACN até 68% em 7 min)
LC-MS: (ES, m/z): 429.
7Η RMN (DMSO) δ: 12,64 (s, 1H), 7,50 - 7,22 (m, 4H) , 7,02 6,84 (m, 3H), 6, 78 - 6, 69 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,38 (s,
2H), 4,41 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 1,84 - 1,60 (m, J = 7,1 Hz, 2H), 1,36 (s, 3H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ácido (2R)-2-([1-[(2clorofenil)metil]-5-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilbutanoico XBridge: 40% de ACN até 75% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 429.
4Η RMN: (40 0 MHz, DMSO-d6) δ12,61 (s, 1H), 7,49 - 7,22 (m, 4H), 7,02 - 6,84 (m, 3H), 6,78 - 6,69 (m, 1H), 6,46 (s, 1H) ,
5,38 (s, 2H ) , 4,41 (d, J = 2,2
Hz, 2H) , 3, 69 (s, 3H), 1,84 -
1, 61 (m, J ; = 7 ,6 Hz, 2H), 1,36
(s, 3H) , o, 85 (t, J = 7,4 Hz,
3H)
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Ácido (2R)-2-([1-[(2clorofenil)metil]-5-(1-etillH-indazol-6-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilbutanoico XSelect: 48% de ACN até 67% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 467.
XH RMN: (300 MHz, DMSO-dg) 1 δ:
12,63 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) ,
7,79 (d, J = 8, 4 Hz, 1H) , 7,68
(s, 1H), 7,46- 7,37 (m, 1H) ,
7,29 (q, J = 4, 8 Hz, 2H) , 7,13
(d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6, 84 -
6, 74 (m, 1H), 6,53 (s, 1H) ,
5,46 (s, 2H), 4,52 - 4,32 (m,
4H) , 1,75 (hept, J = = 7, 0 Hz,
2H) , 1,41 - 1,26 (m, 6H) , 0,86
(t, J = 7,4 Hz, 3H).
221
Ácido 2-([5- (3ciclopropoxifenil)-1-[2(pirrolidin-l-il)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico
XBridge: 45% de ACN até 77% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 462,1.
RMN: (300 MHz, DMSO) δ 7,22 (m, 2H), 7,03 (dd, J= 7,7, 1,7 Hz, 1H) , 6,93 (m, 2H) , 6,86 (ddd, J = 8,3, 2,5, 1,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J= 8,5, 1,3 Hz,
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365/413
1H) , 6,67 (td, J = 7,5, 7,5,
1,2 Hz, 1H), 6, 63 (s, 1H) , 4,47
(s, 2H) , 3,51 (tt, J = 6, 1,
6,1, 3,0, 3,0 Hz, 1H) , 2,75
(qq< J = 8,5, 8,5, 8,5, 5, 0,
5,0, 4,6 Hz, 4H ), 1,64 (m, 4H) ,
1,41 (s, 6H), 0, 62 (m, 2H) ,
0,50 (m, 2H) .
Ácido (2R)-2-([1-(2clorofenil)-5- (3,5dimetoxifenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilbutanoico XSelect: 45% de ACN até 64% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 445.
% RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ
12, 67 (s, 1H) , 7,74 - 7,38 (m,
4H) , 6, 71 (s, 1H) , 6,41 (t, J
= 2 ,2 Hz, 1H) , 6, 32 (d, J = 2,2
Hz, 2H) , 4, 47 (d, J = 2,0 Hz,
2H) , 3,60 (s, 6H) , 1,77 (hept,
J= 7,0 Hz, 2H), 1,39 (s, 3H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ácido (2A)-2-([5-[3-(2,2dimetilpropoxi)fenil]-1-(1metil-lH-indazol-7-il)-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilbutanoico
XSelect: 55% de ACN até 81% em min
LC-MS: (ES, m/z): 491.
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2Η RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ 12,70 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 7,92 (dd, J= 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J= 7,3, 1,0 Hz, 1H), 7,29 - 7, 04 (m, 2H) , 6,92 6,75 (m, 3H), 6,63 (dd, J =
2,5, 1,6 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,19 (s, 2H) ,
1,91 - 1,69 (m, 2H) , 1,41 (s, 3H), 0,8 9 (d, J = 4, 1 Hz, 12H) .
Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-(3,5dimetoxifenil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XBridge: 45% de ACN até 65% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 445.
1H-RMN: (MeOD):δ: 7,46 - 7,36 (m, 1H) , 7,35 - 7,21 (m, 2H) , 6,80 - 6,71 (m, 1H) , 6,58 6,39 (m, 4H), 5,43 (s, 2H) ,
4,58 (s, 2H), 3,66 (s, 6H) ,
1,52 (s, 6H) .
Ácido 2- ( [5- (3ciclopropoxifenil)-1-[2(dimetilamino)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi )-2metilpropanoico
XSelect: 64% de ACN até 78% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 436.
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-H-RMN: (MeOD, ppm): δ: 7,47 7,29 (m, 2H), 7,26 - 7,06 (m, 3H), 6,96- 6,81 (m, 3H), 6,71 (s, 1H) , 4,63 (s, 2H), 3,50 (tt, J = 6,2, 3,0 Hz, 1H), 2,44 (s, 6H) , 1,54 (s, 6H), 0,70 0,47 (m, 4H).
Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-(1-metillH-indazol-6-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XBridge: 38% de ACN até 61% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 439.
4Η RMN: (300 MHz, MeOH-d4) δ
8,02 (d, J = 1, 0 Hz, 1H), 7,77
(dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,46
(q< J = 1,1 Hz, 1H) , 7,43 -
7,32 (m, 1H) , 7 , 32 - 7,20 (m,
2H) , 7,13 (dd, , J = 8,4 :, 1,4 Hz,
1H) , 6, 95 > - 6 , 77 (m, 1H) , 6,64
(s, 1H) , 5, 49 (s, 2H) , 4,61 (s,
2H) , 3,97 (s, 3H), 1,53 (s,
6H) .
Acido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-[2(propan-2-iloxi)-1,3-oxazol-5il] -lH-pirazol-3-il]metoxi) -2metilpropanoico
XBridge: 35% de ACN até 50% em 7 min
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LC-MS: (ES, m/z): 434. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,59 (s, 1H) , 7, 49 (dd, J = 1,1, 1,6 Hz, 1H) , 7,31 (dtd, J = 16,7, 7,5, 1,7 Hz, 2H), 6,78 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 5,50 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,11 (p, J= 6,7 Hz, 1H), 1,38 (s, 6H), 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
228 Η—133 /—Ό OH LCCyO Ácido 2-( [1-[2-(azetidin-1- il)fenil]-5-(1-etil-lHindazol-6-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 38% de ACN até 64% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 460,15. ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO) δ 7,99 (d, J = 0, 9 Hz, 1H) , 7, 65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,27 (ddd, J = 8,5, 7,4, 1,6 Hz, 1H) , 7,09 (ddd, J = 20,0, 8,1, 1,5 Hz, 2H), 6,71 (m, 2H) , 6,49 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H) , 4,49 (s, 2H), 4,28 (q, J= 7,2, 7,2, 7,2 Hz, 2H) , 3, 47 (dt, J = 11, 8, 7,3, 7,3 Hz, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,43 (s, 6H) , 1,23 (t, J = 7,1, 7,1 Hz, 3H).
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 371/418
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Ácido 2-( [5-(1-etil-lífindazol-6-il) -1-[2(pirrolidin-l-il)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico
XSelect: 52% de ACN até 78% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 474.
% RMN (300 MHz, DMSO) δ 12,66 (s, 1H) , 7, 98 (d, 7=1,0 Hz, 1H) , 7,63 (d, 7= 8,4 Hz, 1H) , 7,43 (d, 7= 1,4 Hz, 1H) , 7,25 (ddd, 7 = 8,6, 7,2, 1,7 Hz, 1H) , 7,07 (ddd, 7 = 8,4, 5,7, 1,5 Hz, 2H), 6,72 (m, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,25 (q, 7=7,2, 7,2, 7,2 Hz, 2H), 2,77 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,22 (t, 7= 7,2, 7,2 Hz, 3H) .
Ácido 2-metil-2-([5-(1-metillH-indazol-6-il) -1-[2(pirrolidin-l-il)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi]propanoico XBridge: 18% de ACN até 39% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 460.
% RMN: (300 MHz, DMSO-ds) δ 7,97 (d, 7= 0,9 Hz, 1H) , 7,60 (d, 7=8,5 Hz, 1H) , 7, 47 (s, 1H) , 7,25 (ddd, 7 = 8,6, 7,2,
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1,7 Ηζ, 1Η) , 7,14 - 6,94 (m, 2Η), 6,82 - 6,57 (m, 3Η), 4,50 (S, 2Η), 3,88 (s, 3Η), 2,77 (q, J = 6,0, 4,4 Hz, 4Η) , 1,84 1,48 (m, 4Η), 1,40 (s, 6Η).
231 Η—137 ο— Ácido 2-([5-(3,5- dimetoxifenil)-1-[2(pirrolidin-l-il)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico XSelect: 42% de ACN até 75% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 466. H RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ 12,59 (s, 1H), 7,25 (ddd, J= 8,7, 7,2, 1,7 Hz, 1H) , 7,00 (dd, J= 7,7, 1,7 Hz, 1H), 6,80 - 6,72 (m, 1H) , 6,71 - 6,62 (m, 2H), 6,42 (d, J= 2,3 Hz, 2H), 6,37 (t, J= 2,2 Hz, 1H) , 4,46 (s, 2H), 2,79 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 1,79 - 1,55 (m, 4H), 1,41 (s, 6H) .
232 Η—143 / ΟΗ Υ VyX Μ Ácido 2-( [1-[2-(azetidin-1- il)fenil]-5-(3ciclopropoxifenil)-IH-pirazol3-il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 57% de ACN até 67% em 7 min \LC-MS: (ES, m/z): 448,3.
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ΤΗ RMN: (300 MHz, MeOD) δ 7,29 (ddd, J = 8,2, 7,3, 1,6 Hz, 1Η), 7,20 (m, 1Η), 7,05 (dd, J = 7,3, 1,6 Hz, 3H) , 6,89 (m, 1H) , 6,74 (td, J = 7,6, 7, 6, 1,3 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,54 (dd, J= 8,2, 1,3 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,49 (m, 5H), 2,13 (m, 2H) , 1,53 (s, 6H), 0,66 (q, J = 5,7, 5,0, 5,0 Hz, 2H), 0,56 (tt, J= 6,0, 6,0, 3,1, 3,1 Hz, 2H) .
233 Η—144 Y Λ-/Γ Ci Ο 'Ν _ // / Ν Γ^\ Μ Ácido 2-([5- (3- ciclopropoxifenil)-1-[2-[(3S)3-hidroxipirrolidin-l- il]fenil]-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 36% de ACN até 64% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 478. RMN (300 MHz, DMSO) δ 7,22 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,63 (dd, J = 16,0, 5,1 Hz, 2H), 4,47 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,52 (dp, J = 8,9, 3,1, 3,1, 3,0, 3,0 Hz, 1H), 3,08 (q, J = 8,8, 8, 8, 8, 6 Hz, 1H) , 2,95 (dt, J = 9,1, 4,4, 4,4 Hz, 1H), 2,86 (dt, J = 10,0, 4,7, 4,7 Hz, 1H) , 2,74 (dt, J = 9,2, 5,4, 5,4 Hz, 1H),
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2,63 (ddd, J = 11,3, 5,4, 2,6 Hz, 1Η) , 1,78 (ddd, J = 12,9, 8,4, 4,8 Hz, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,41 (d, J = 2,2 Hz, 6H), 0,62 (q, J = 7,7, 6, 1, 6, 1 Hz, 2H) , 0,48 (dq, J = 8,5, 3,2, 3,2, 3,2 Hz, 2H).
234 Η—145 \ /° Υ ^/-OOH Π (/ ] Ν 4 0 Ácido 2- ( [5- (3- ciclopropoxifenil)-1- [2(morfolin-4-il)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico XBridge: 40% de ACN até 65% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 478,1. 2Η RMN: (300 MHz, DMSO) δ 7,50 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,39 (td, J = 7,7, 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,83 (m, 2H) , 6,69 (s, 1H), 4,48 (s, 2H) , 3,49 (tt, J = 5,9, 5,9, 3,3, 3,3 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 9,8, 5,7 Hz, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,39 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 0,52 (m, 4H) .
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Ácido 2-([5- (3ciclopropoxifenil)-1-[2-(2oxopirrolidin-l-il)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico
XSelect: 33% de ACN até 58% em min
LC-MS: (ES, m/z): 476,10.
2Η RMN (300 MHz, DMSO) δ 12,65 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,22 (t, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,06 (m,
1H) , 7,01 (dt, J = 7,6, 1,2,
1,2 Hz, 1H) , 6, 88 (ddd, J =
8,3, 2,5, 1,0 Hz, 1H) , 6,57 (s,
1H) , 4,45 (s, 2h; ) , 3 ,56 (tt, J
= 6, 1, 6, 1, 3,0, 3, 0 Hz, 1H) ,
3,38 (t, J = : 6 Hz, 2H) , 2, 11
(t, J = 7 , 9, 7, 9 Hz, 2H), 1,92
(p, J = 7,4, 7,4, 7,2, 7,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 6H), 0,54 (m,
2H), 0,44 (m, 2H).
Ácido 2- ( [5- (3ciclopropoxifenil)-1- [2-(1Hpirazol-l-il) fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico
XSelect: 38% de ACN até 65% em min
LC-MS: (ES, m/z): 459,15.
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2Η RMN (300 MHz, DMSO) δ 7,63 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,09 (t, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,63 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 1H), 6,56 (m, 2H), 6,28 (dd, J = 2,5, 1,8 Hz, 1H) , 4,48 (s, 2H) , 3,52 (dt, J = 6,0, 3,1, 3,1 Hz, 1H), 1,41 (s, 6H), 0,61 (m, 2H), 0,47 (m, 2H) .
237 Η—148 \ /0H Y /J <0 %-τι iy-°h kJ Ácido 2-([5- (3- ciclopropoxifenil)-1-[2-[(3R)3-hidroxipirrolidin-l- il]fenil]-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 37% de ACN até 64% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 478,15. 2Η RMN (300 MHz, DMSO) δ 7,22 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,63 (m, 2H) , 4,46 (m, 2H), 4,10 (p, J = 5,2, 5,2, 4,5, 4,5 Hz, 1H), 3,52(m, 1H), 3,06 (p, J= 8,4, 8,4, 8,2, 8,2 Hz, 1H) , 2,95 (td, J= 9,0, 8,5, 4,0 Hz, 1H), 2,86 (dt, J= 9,9, 4,7, 4,7 Hz, 1H) , 2,74 (dt, J = 9,3, 5, 4, 5,4 Hz, 1H) , 2,63 (ddd, J = 10,6, 5,9, 2,5 Hz, 1H) , 1,78 (ddd, J = 12,8, 8,3, 4,8 Hz, 1H) , 1,64 (dd, J= Ί ,7, 4,1 Hz,
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1H) , 1,41 (d, J = 2,2 Hz, 6H) ,
0, 61 (dd, J = 9,2, 4,6 Hz, 2H) ,
0,48 (dq, J = 10,3, 3,1, 2,7,
2,7 Hz, 2H).
Ácido 2- ( [5- (3ciclobutoxifenil)-1-[[2(pirrolidin-l-il)fenil]metil]lH-pirazol-3-il]metoxi) -2metilpropanoico
XSelect: 60% de ACN até 95% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 490.
4Η RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ
12, 67 (s, 1H) , 7,29 (t, J = 8 , o
Hz, 1H) , 7, 19 (ddd, J = 8, 7,
7,2 , 1, 6 Hz, 1H) , 7 ,06 (dd, J
= 8,2, 1,2 Hz, 1H), 6,97 - 6,80
(m, 3H) , 6,64 - 6, 54 (m, 2H)
6, 45 (s, 1H) , 5,30 (s, 2H)
4,44 (s, 2H), 4,41 (d, J = = 7,
Hz, 1H) , 3,19 - 2, 87 (m, 4H)
2,26 - 2, 07 (m, 2H), 1, : 99
1,88 (m, 2H), 1,88 - 1,80 (m
4H) , 1,71 (q, J = 10,1 Hz, 1H)
1, 62 - 1,46 ( m, 1H), 1,41 (s
6H) , 1,20 (s, 1H) .
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Ácido 2-( [1-(2-Cyanofenil)-5(3-ciclopropoxifenil)-1Hpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico
XBridge: 35% de ACN até 64% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z):418.
1H-RMN: (DMSO, ppm) : ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-ds) δ 12,73 (s, 1H) , 7,99 (dd, J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,83 (td, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,73 - 7,52 (m, 2H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J = 8,3, 2,5, 1,0 Hz, 1H), 6,91 - 6,79 (m, 2H), 6,75 (s, 1H) , 4,52 (s, 2H), 3,64 (tt, J =
6,1, 3,0 Hz, 1H), 1,44 (s, 6H), 0,70 - 0, 44 (m, 4H) .
Ácido 2-([5-(3,5dimetoxifenil)-1-fenil-lHpirazol-3-il]metoxi) - 2metilpropanoico
LC-MS (ES, m/z): 395.
ΤΗ RMN (CDCls) : δ 1,61 (s, 6H) , 3,66(s, 6H), 4,69 (s, 2H), 6,37 (d, J=2,30, 2H), 6,41-6,44 (m, 1H), 6,55(s, 1H), 7,30-7,40 (m, 5H) .
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241 i OH <--οθ Yj 1 T fl /0 Ácido 2-([5-(3,5- dimetoxifenil)-1-(3clorofenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico LC-MS (ES, m/z): 431. 2Η RMN (CDCls) : δ 1,59 (s, 6H) , 3,68 (s, 6H), 4,65 (s, 2H) , 6,35 (d, J=2,15 hZ, 2H), 6,40- 6,46 (m, 1H), 6,53 (s,lH), 7,08-7,14 (m, 1H) , 7,19-7,31 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 1H).
242 o— 'b— οΎ 0^0 Ácido 2-([5-(3,5- dimetoxifenil)-1-(3metoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico LC-MS (ES, m/z): 427. 2Η RMN (CDCls) : δ 1,59 (s, 6H) , 3.66 (s, 6H), 3,73 (s, 3H) , 4.66 (s, 2H), 6,36 (d, J= 2,25 Hz, 2H) , 6,41 (t, J= 2,21 Hz, 1H) , 6, 79-6, 95 (m, 3H) , 7,21 (t, J= 8,10 Hz, 1H).
243 o— οΎ Ácido 2-([5-(3,5- dimetoxifenil)-1-(3etoxifenil)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilpropanoico LC-MS (ES, m/z): 441. 2Η RMN (CDCls) : δ 1,33 (t, J= 7,00 Hz, 3H), 1,54 (s, 6H) , 3, 63 (s, 6H) , 3, 92 (q, J= 7,00 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H) , 6,34-
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6,38 (m, 3H), 6,48 (s, 1H) , 6,81-6,88 (m, 3H), 7,16 (t, J= 8,00 Hz, 1H).
244 Ο— -ζΓ 0^0 Ácido 2-([5-(3,5- dimetoxifenil)-1-[3- (dimetilamino)fenil]-lHpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico LC-MS (ES, m/z) : 441. 7Η RMN (CDCls) : δ 1,51 (s, 6H) , 2,85 (s, 6H), 3,62 (s, 6H) , 4,58 (s, 2H), 6,38-6,41 (m, 3H), 6,54-6,6.57(m, 1H), 6,61(s, 1H) , 7, 74-6, 76 (m, 1H) , 7,20 (t, J=8,11 Hz, 1H).
245 i OH <--oO o Jan N \ J t O /0 Az Ácido 2-([5-(3,5- dimetoxifenil)-1-[2- (dimetilamino)fenil]-lHpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico LC-MS (ES, m/z): 440. 4Η RMN (CDCls) : δ 1,52 (s, 6H), 2,23(s, 6H), 3,57(s, 6H), 4,60(s, 2H) , 6,31-6,36(m, 3H) , 6,67(s, 1H) , 6,91 (d, J=8,00 Hz, 1H), 7,03-7,04(m, 1H), 7,33- 7,38(m, 2H).
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246 Η—139 ΖΟΗ ,Ν^-χ jO. __(/ Γ Ν rά Ácido 2-( [1-[2-(azetidin-1- il)fenil]-5-(1-propil-lHindazol-6-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 40% de ACN até 70% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 474,10 2Η RMN (300 MHz, MeOD) δ 7,96 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H) , 7,31 (m, 2H) , 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,17 (t, J = 7,0, 7,0 Hz, 2H), 3,57 (m, 4H), 2,14 (q, J = 7,2, 7,2, 7,2 Hz, 2H), 1,69 (q, J = 7,2, 7,2, 7,2 Hz, 2H), 1,54 (s, 6H), 0,79 (t, J = 7,4, 7, 4 Hz, 3H) .
247 Η—70 A L Τι Μ Ácido 2-metil-2-( [5-[3-(2- metilpropoxi)fenil]-1- ( [piridin-2-il]metil)-1Hpirazol-3-il]metoxi)propanoico XSelect: 40% de ACN até 70% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 424. 2Η RMN (300 MHz, Metanol-d4) δ 8,70 (ddd, J = 5,5, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,27 (td, J = 7, 9, 1,7 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J = 7,7, 5,5, 1,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,31
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(m, 2H) , 7,15 - 6,88 (m, 3H) ,
6.57 (s, 1H), 5,65 (s, 2H) ,
4.58 (s, 2H), 3,71 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,04 (dq, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,52 (s, 6H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 6H) .
Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-(1-metil1H-1,3-benzodiazol-6-il)-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XBridge: 20% de ACN até 34% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 438.
~H RMN (DMSO-ds) δ: 8,23 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 1H) , 7,34 - 7,20 (m, 2H) , 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,83 6,73 (m, 1H), 6,47 (s, 1H) ,
5,42 (s, 2H), 4,46 (s, 2H),
3,78 (s, 3H), 1,36 (s, 6H).
Ácido 2-([5-(3,5dimetoxifenil)-1-(1-metil-lHindazol-7-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 30% de ACN até 65% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 451.
7Η RMN (300 MHz, DMSO-ds) δ 8,19 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,44
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(dd, J = 7,3, 1,0 Hz, IH), 7,21 (S,1H), 6,84 (s, IH), 6,35 (dt, J = 10,9, 2,2 Hz, 3H), 4,53 (s, 2H), 3,52 (s, 6H), 3,41 (s,
3H) , 1, 44 (s, 6H) .
Ácido 2-metil-2-([5-(1-propillH-indazol-6-il)-1-[2(pirrolidin-l-il)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi]propanoico XBridge: 10% de ACN até 50% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 488,2.
% RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (s, IH) , 7, 64 (d, J = 8, 4 Hz, IH), 7,37 (s, IH), 7,25 (m,
IH), 7,08 (t, J = 7,5, 7,5 Hz, 2H), 6,72 (m, 3H), 4,50 (s,
2H), 4,14 (t, J = 7,1, 7,1 Hz, 2H) , 2,77 (q, J= 6,4, 6,4, 5,2 Hz, 4H) , 1,63 (tt, J = 15,4, 15,4, 7,1, 7,1 Hz, 6H) , 1,40 (s, 6H) , 0, 72 (t, J = 7, 4, 7,4 Hz, 3H).
Ácido 2-((1-(2-(azetidin-1il)fenil)-5-(3,5dimetoxifenil)-lH-pirazol-3il)metoxi)-2-metilpropanoico XBridge: 25% de ACN até 37% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 452.
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252 H—72 / /0H 1 /~Q 0 °x O ,N j n °x XX F^X/
2Η RMN (300 MHz, DMSO-ds) δ 7,26 (t, J = 7, 4 Hz, 1H) , 6, 95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,67 (q, J = 7,0, 6,0 Hz, 2H), 6,58 - 6,43 (m, 3H) , 6,38 (t, J = 2,2 Hz, 1H) , 4,47 (s, 2H), 3,59 (s, 6H) , 3,45 (dq, J = 31,0, 7,3 Hz, 4H) , 2,17 - 1,89 (m, 2H) , 1,36 (s, 6H).
Ácido 2-([5-(3,5dimetoxifenil)-1-[(2-etoxi-6fluorofenil)metil]-IH-pirazol3-il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 42% de ACN até 72% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 473.
2Η RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,27 (td, J = 8,4, 8,3, 6,9 Hz, 1H), 6,76 (dt, J = 8,8, 4,6, 4,6 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 6,57 (t, J = 2,2, 2,2 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,26 (s, 2H) ,
4,27 (s, 2H), 3,88 (q, J = 7,0, 7,0, 7,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 6H), 1,34 (s, 6H), 1,06 (t, J = 6,9, 6, 9 Hz, 3H) .
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Ácido 2-( [5-[3-(2,2dimetilpropoxi)fenil]-1(quinolin-8-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 50% de ACN até 80% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): [M+l] = 474.
1H-RMN: (DMSO , ppm): δ: 8,77
(dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,46
(dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,14
(dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,83
(dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,70
(dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1H), 7,55
(dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,02
(t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,79 -
6, 60 (m, 3H) , 6, , 53 (dd, J =
2, 6, 1, 5 Hz, : LH) , 4,49 (s, 2H),
3, 02 (s, 2H) , 1 , 43 (s, 6H),
0,81 (s, 9H) .
Ácido 2-([5-(3,5dimetoxifenil)-1-([piridin-2il]metil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 25% de ACN até 56% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 412,05.
% RMN (300 MHz, DMSO) δ 12,62 (s, 1H), 8,52 (ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,78 (td, J = 7,7, 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J = 7,6, 4,8, 1,2 Hz,
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1H) , 7,08 (dt, J = 7,8, 1,1, 1,1 Hz, 1H) , 6,70 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 6,52 (t, J = 2,3, 2,3 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,37 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H), 3,70 (s,
6H) , 1,38 (s, 6H) .
Ácido 2-([1-(1,3-dimetil-lHindazol-7-il)-5-[3-(2,2dimetilpropoxi)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XSelect: 50% de ACN até 80% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 405,35.
% RMN (300 MHz, DMSO) δ 12,60 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8, 1, 1,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J =7,3, 0,9 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,78 (m, 3H), 6,60 (m, 1H), 4,52 (s,
2H), 3,33 (s, 3H), 3,14 (s,
2H), 2,46 (s, 3H), 1,42 (s,
6H) , 0, 85 (s, 9H) .
Ácido 2-( [5-[3-(2,2dimetilpropoxi)fenil]-1-[(1metil-lH-indazol-7-il)metil]lH-pirazol-3-il]metoxi) -2metilpropanoico
XSelect: 60% de ACN até 70% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 491,25.
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2Η RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,03
(S, 1H) , 7, 66 (d, J = 8,0 Hz,
1H) , 7,33 (t, J = 7,9 , 7,9 Hz,
1H) , 7,02 (m, 2H), 6, 94 (dd, J
= 8, 3, 2, 4 Hz , 1H) , 6,88 (s,
1H) , 6,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
6, 51 (s, 1H) , 5, 95 (s, 2H),
4,43 (s, 2H) , 4,20 (s, 3H),
3,32 (s, 2H) , 1,39 (s, 6H),
0,88 (s, 9H) .
Ácido (5)-2-((1-(2clorobenzil)-5-(1-etil-lHindazol-6-il)-lH-pirazol-3il)metoxi)-2-metilbutanoico LC-MS: (ES, m/z): 467,10.
2Η RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12, 64 (s, 1H), 8,07 (d, J = 0, 9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J =8,3, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,49 - 7,34 (m, 1H), 7,36 - 7, 18 (m, 2H) , 7, 11 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 6,84 - 6,72 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,43 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,74 (hept, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,37 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
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Ácido 2-( [5-[3-(2,2dimetilpropoxi)fenil]-1-(1metil-lH-1,2,3-benzotriazol-7il)-lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XSelect: 50% de ACN até 70% em min
LC-MS: (ES, m/z): 478.
RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ
12, 80 (s, 1H) , δ 8,17 (dd, J =
8,2, 1,1 Hz, 1H), 7, 59 - 7,31
(m, 2H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz,
1H) , 6, 89 - 6, 77 (m, 2H) , 6,76
- 6, 62 (m, 2H), 4,54 (s, 2H) ,
3,81 (s, 3H), 3,29 (s, 2H) ,
1, 42 (s, 6H), 0,87 (s , 9H)
259 H—65
Ácido 2-([5-(1-etil-lHindazol-6-il)-1-([piridin-2il]metil)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico SunFire: 36% de ACN até 50% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z) : 420,2 .
XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,50
(dd, J = 4,9 , 1,7 Hz, 1H) , 8,07
(d, J = 0, 9 Hz, 1H) , 7, 87 (t,
J = 1,2Hz, 1H) , 7,78 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,7,
1, 8 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H) , 7,07
(d, J = 7, 8 Hz, 1H) , 6, 49 (s,
1H) , 5, 42 (s, 2H), 4,39 (m,
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4H) , 1,38 (s, 6H) , 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ácido 2-( [ 1-[2-(azetidin-1il)fenil]-5-(3ciclobutoxifenil)-IH-pirazol3-il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 55% de ACN até 70% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 462,1.
4Η RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ
7,27 (td, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H) ,
7,19 (t, J = 7,9 Hz, : 1H) , 6, 97
(td, J = 1 5,2, 3,2 Hz, 2H) , 6, 75
- 6, 64 (m, 3H), 6,61 (s, 1H) ,
6,50 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H) ,
4,43 (s, 2H) , 4,29 (p , J = = 7,1
Hz, 1H) , 3,44 (dt, J = 14,4,
7,3 Hz, 4H) , 2,31 - 2,13 (m,
2H) , 2,03 (P< J = 7,3 Hz, 2H) ,
1, 95 - 1 , 82 (m, 2H) , ' 78 -
1, 64 (m, 1H) , 1, 62 - 1,46 (m,
1H) , 1, 39 (s, 6H) .
Ácido 2- -([i- [ (2-
clorofenil)metil]-5-(1-etil1H-1,2,3-benzotriazol-6-il) lH-pirazol-3-il]metoxi)-2metilpropanoico
XSelect: 40% de ACN até 62% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 454.
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388/413
2Η RMN (4 00 MHz, DMS0-d6) δ 12,70 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8, 6 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,37 (m, 2H), 7,31 - 7,23 (m, 2H) , 6, 86 - 6, 79 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,73 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1, 41 (s, 6H) .
262 Η—128 ζ P Y OH 0. _ rt YVA 'N II j n u* Ácido (2R)-2-([1-(2- clorofenil)-5- (3ciclopropoxifenil)-IH-pirazol3-il]metoxi)-2-metilbutanoic XSelect: 57% de ACN até 61% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 440,9. 2Η RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,65 (s, 1H), 7,69- 7,38 (m, 4H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (ddt, J = 11,0, 7,6, 1,1 Hz, 2H), 6,80 (dd, J=2,4, 1,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,45 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 3,55 (tt, J = 6,1, 2,9 Hz, 1H), 1,75 (hept, J = 7,0 Hz, 2H), 1,38 (s, 3H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,71 - 0,57 (m, 2H), 0,52 - 0,41 (m, 2H) .
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263
Η—127
Ácido (2R)-2-metil-2-([1-(1metil-lH-indazol-7-il)-5-[3(2-metilpropoxi)fenil]-lHpirazol-3-il]metoxi]butanoico XSelect: 55% de ACN até 71% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 477,1.
2Η RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ
8,17 (s, 1H), 7, 89 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz,
1H) , 7,24-7,10 (m, 2H , 6, 82-
6,75 (m, 3H), 6, 61 (t, J = 2,0
Hz, 1H) , 4,51 (s, 2H), 3,41 (s,
264
3H), 3,32 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,87 - 1,65 (m, 3H), 1,38 (s, 3H), 0,89-0,81 (m, 9H).
Ácido (2R)-2-([5-(3,5dimetoxifenil)-1-[(2etoxifenil)metil]-IH-pirazol3-il]metoxi)-2-metilbutanoico XSelect: 60% de ACN até 64% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 469,0.
2Η RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ
7,21 (ddd, J = 8,7, 7,5, 1,7
Hz, 1H), 6,95 (dd, J - = 8,4, 1, 0
Hz, 1H), 6,84 (td, J - = 7,5, 1, 0
Hz, 1H), 6,74 (s, 1H) , 6,66
(dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H) , 6,54
- 6,38 (m, 4H), 5,24 (s, 2H) ,
4,38 (d, J = 2,4 Hz, 2H) , 3, 97
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(q, J = 6, 9 Hz, 2H) , 3, 65 (s, 7H) , 1,85 - 1, 59 (m, J = 7,4 Hz, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,21 (t, J = 6, 9 Hz, 4H) , 0, 83 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
Ácido 2—([1—[(2 — clorofenil)metil]-5-[1,3dimetil-lH-tieno[2,3—
c]pirazol-5-il]-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilpropanoico XSelect: 48% de ACN até 52% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 459.
ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 - 7,44 (m, 1H), 7,35-7,20 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 6,9, 2,5 Hz, 1H) , 6,48 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,38 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H), 2,29 (s,
3H) , 1,37 (s, 6H) .
Ácido (2R)-2-([1-[2-Azetidin1-il)fenil]-5-(3ciclopropoxifenil)-IH-pirazol3-il]metoxi)-2-metilbutanoico SunFire: 72% de ACN até 82% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 462,3.
ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,29-7,21 (m, 2H) , 7,10 - 6,95 (m, 3H) , 6, 94 - 6, 84 (m, 1H) , 6, 75 - 6, 63 (m, 1H) , 6,61 (s,
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1H) , 6,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ,
4,43 (s, 2H), 3,56- 3, 50 (m,
5H) , 2,02 (q, J = 7,3 Hz, 2H) ,
1,74 (p, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,37
(s, 3H) , 0 ,85 (t, J = = 7,4 Hz,
3H) , 0,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H) ,
0,51 (q, J = 4,4, 3,3 Hz, 2H) .
267
Ácido (2R)-2-([1-[2-(azetidin1-il)fenil]-5-(1-propil-lHindazol-6-il)-lH-pirazol-3il]metoxi)-2-metilbutanoico XSelect: 57% de ACN até 61% em 7 min
LC-MS: (ES, m/z): 488,3.
RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ
7, 98 (s, 1H) , 7, 66 (d, J = 8,4
Hz , 1H) , 7, 46 (s, 1H), 7,26 (t,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J =
8, 5 Hz, 1H) , 7,09 - 7,00 (m,
1H), 6,70 (d, J = 11,2 Hz, 2H),
6, 48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,46
(s, 2H) , 4,15 (t, J = 7,1 Hz,
2H) , 3,53 - 3,44 (m, 4H), 2,04
(q, J = 7 ,4, 6,7 Hz, 2H), 1,74
(dq, J = 14,6, 7,3 Hz, 2H),
1, 61 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 1,38
(s, 3H) , 0,86 (t, J = 7,4 Hz,
3H) , 0, 72 (t, J = 7, 4 Hz, 3H).
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268 Η—154 ( /° ζ' /—<3 (R> OH Ν ΥΜμ'Ν Π 1 Ν ά Ácido (2R)-2-([5-(1-etil-lH- indazol-6-il)-1-[2(pirrolidin-l-il)fenil]-1Hpirazol-3-il]metoxi)-2metilbutanoico XSelect: 50% de ACN até 72% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 488. 2Η RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12, 71 (s, 1H) , δ 7, 96 (d, J = 0, 9 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7, 46 - 7, 40 (m, 1H) , 7,24 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,6 Hz, 1H) , 7,07 (td, J = 6,7, 6,3, 3,3 Hz, 2H), 6,87 - 6,59 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,76 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 1,74 (dh, J = 14,0, 7,2 Hz, 4H), 1,62 - 1,50 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
269 Η—155 / /° ζ' (R> OH ν \\___[1 Γ Ν ά Ácido (2R)-2-([1-[2-(azetidin- 1-il)fenil]-5-(1-etil-lHindazol-6-il)-lH-pirazol-3- il]metoxi)-2-metilbutanoico XBridge: 44% de ACN até 54% em 7 min LC-MS: (ES, m/z): 474. % RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7, 96 (s, 1H) , 7, 63 (d, J = 8,4
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393/413
[0693] A atividade dos compostos nos Exemplos 1 a 269 como inibidores de MCT4 é ilustrada nos ensaios a seguir. Os outros compostos listados acima, os quais ainda não foram produzidos e/ou testados, são previstos por também ter atividade nesses ensaios.
Ensaios de Atividade Biológica [0694] A seguir são os ensaios podem ser usados para avaliar a eficácia biológica de compostos de Fórmula (I) de maneira similar àquela anteriormente relatada por MCT1 e MCT4 e conhecida por aqueles versados na técnica. Consultar, por exemplo, Murray, C. M. et al. , Monocarboxylate transporter MCT1 is a target for immunosuppression, Nature chemical biology 1, 371 a 376 (2005); e Ovens, M. J., et al., ARC155858 is a potent inhibitor of monocarboxylate transporters MCT1 e MCT2 that binds to an intracellular site involving
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394/413 transmembrane helices 7-10, The Biochemical Journal 425, 523 a 530, (2010).
Preparação de células carregadas com BCECF:
[0695] As células (~7χ106) são tripsinizadas (0,05% de Tripsina-EDTA), peletizadas (300g, 5 min), e ressuspensas em 1 mL de Solução de Tyrode, pH 7,4 (NaCl 119 mM, KC1 5 mM, HEPES 25 mM, pH 7,4, CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM, glicose 6 g/L) . 10 DL de um estoque de DMSO 30 mM de éster BCECF-AM (Life Technologies) são adicionados e as células são incubadas a 37 °C por 5 min. As células são peletizadas (300g, 5 min), lavadas uma vez com 1 mL Solução de Tyrode, pH 7,4, peletizadas novamente (300g, 5 min), e ressuspensas em 1 mL de Solução de Tyrode, pH 7,4.
Ensaio 1: Transporte de lactato em células de câncer de mama MDA—MB—453 que expressam MCT4.
[0696] MCT4 pode ser expressado de modo estável em células de câncer de mama MDA-MB-453 que não expressam MCT1 ou MCT4 nativo. A atividade de MCT4 pode ser avaliada monitorando-se a mudança de pH intracelular que acompanha o lactato/symport de próton, com o uso do corante fluorescente sensivel a pH 2', 7'-bis- (carboxietil) -5 (6) -carboxifluoresceina (BCECF), de maneira similar àquela anteriormente relatada para MCT1 e MCT4. O seguinte é um procedimento exemplificative para ensaiar a atividade de MCT4 dos compostos de Fórmula (I).
Ensaio 2: Transporte de lactato mediado por MCT4 em células de adenocarcinoma de pulmão NCI—H358.
[0697] As células de adenocarcinoma de pulmão NCI-H358 podem ser usadas para medir atividade MCT4 em células com altos niveis nativos de MCT4 e baixos niveis de MCT1 e são conhecidos por aqueles versados na técnica. A preparação de
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395/413 células carregadas com BCECF e atividade de transporte de lactato podem ser determinadas conforme descrito para o Ensaio 1.
Ensaio 3: Transporte de lactato mediado por MCT4 em células de câncer de mama MDA—MB—231.
[0698] As células de câncer de mama MDA-MB-231 podem ser usadas para medir atividade MCT4 em células com altos níveis nativos de MCT4 e baixos níveis de MCT1 e são conhecidos por aqueles versados na técnica. A atividade de MCT4 pode ser avaliada monitorando-se a mudança de pH intracelular que acompanha o lactato/symport de próton, com o uso do corante fluorescente sensível a pH 2', 7'-bis- (carboxietil) -5 (6) carboxifluoresceina (BCECF), de maneira similar àquela anteriormente relatada para MCT1 e MCT4. O seguinte é um procedimento exemplificative para ensaiar a atividade de MCT4 dos compostos de Fórmula (I).
Ensaio 4: Transporte de lactato mediado por MCT1 em células de câncer de mama BT20.
[0699] A atividade de MCT1 pode ser medida com o uso de células de câncer de mama BT-20 que expressam altos níveis nativos de MCT1, mas não expressam MCT4 e são conhecidas por aqueles versados na técnica. A preparação de células carregadas com BCECF é conforme descrito para o Ensaio 1. O ensaio de transporte de lactato é conforme descrito para o Ensaio 1, exceto por L-lactato 10 mM (em vez de 50 mM) ser adicionado.
[0700] Os resultados dos ensaios acima são dados abaixo nas Tabelas 26 e 27, em que ND significa nenhum dado. Conforme pode ser visto, a maioria dos compostos revelados no presente documento é seletiva para MCT4 por MCT1.
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Tabela 26: Atividade de MCT.
Exemplo IC5o de MCT4 (nM) MDA-MB-453 + MCT4 IC5o de MCT4 (nM) NCI-H358 IC50 de MCT1 (nM) BT20
1 340 140 50,000
2 450 240 29,000
3 72 60 25,000
4 68 54 33,000
5 160 63 1,800
6 2,400 4,600 6, 600
7 720 460 70,000
8 69 81 46,000
9 320 340 39,000
10 21 33 8,800
11 45 25 29,000
12 38 49 58,000
13 20 22 17,000
14 26 44 >100,000
15 900 440 >33,000
16 1,000 640 73,000
17 440 860 1,200
18 5,300 4,200 45,000
19 110 160 57,000
20 17,000 22,000 7,900
21 35,000 48,000 300,000
22 14,000 39,000 150,000
23 1,500 2,100 >300,000
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Tabela 27: Atividade de MCT.
N.D. = não determinado
Ex. IC50 d© MCT4 (nM) MDA—MB— 231 IC50 d© MCT1 (nM) BT20
14 30 >100.000
24 30 >100.000
25 33 77.000
26 9, 4 27.000
27 1 5.600
28 12 15.000
29 3,7 16.000
30 8,8 27.000
31 53 42.000
32 79 83.000
33 3,2 9.100
34 9, 3 >11.000
35 5,2 59.000
36 82 50.000
37 7,6 8.400
38 48 60.000
39 5,4 10.000
40 520 >100.000
41 55 1.200
42 2,6 9.800
43 13 >33.000
44 1,1 8.400
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45 19 12.000
46 142 47.000
47 410 >100.000
48 89 55.000
49 240 130.000
50 70 34.000
51 15 6.000
52 190 84.000
53 160 >100.000
54 37 27.000
55 260 >100.000
56 8,000 >133.000
57 110 >133.000
58 150 78.000
59 340 81.000
60 13 44.000
61 3,1 11.000
62 33 27.000
63 37 17.000
64 8,3 45.000
65 8 13.000
66 7,8 45.000
67 11 17.000
68 9, 1 26.000
69 5,800 >100.000
70 9, 300 >100.000
71 34,000 64.000
72 220 45.000
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73 21 >11.000
74 6, 400 >100.000
75 1,700 >100.000
76 400 38.000
77 340 9.000
79 59 15.000
80 81 61.0000
81 6, 300 6.600
82 460 16.000
101 3,4 12.000
102 15 42.000
103 2,6 28.000
104 20 12.000
105 7,6 15.000
106 12 21.000
107 170 9.900
108 36 5.200
109 2,1 >11.000
110 20 30.000
111 7,9 32.000
112 29 94.000
113 6, 7 33.000
114 4,3 73.000
115 34,000 >100.000
116 11,000 61.000
117 430 >100.000
118 170 50.000
119 67 65.000
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400/413
120 4 22.000
121 8 21.000
122 50 2.500
123 1,500 11.000
124 420 31.000
125 5, 900 61.000
126 130 35.000
127 41 15.000
128 1,2 >11.000
129 2,8 16.000
130 98 55
131 225 650
132 8, 6 8.200
133 13 >33.000
134 38 72.000
135 53 220
136 920 >33.000
137 1,400 >100.000
138 535 >100.000
139 9, 700 >100.000
140 8,3 16.000
141 6, 7 33.000
142 6, 3 26.000
143 195 3.300
144 127 2.400
150 2,8 25.000
151 3, 6 70.000
152 80 >100.000
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 403/418
401/413
153 830 44.000
154 240 >100.000
155 0,32 >33.000
156 1400 >100.000
157 26 86.000
158 580 >100.000
159 11 >100.000
160 270 >100.000
161 3,3 22.000
162 6, 4 34.000
163 4,4 73.000
164 43 >100.000
165 85 99.000
166 5, 9 53.000
167 0,59 36.000
168 1,7 61.000
169 12,2 68.000
170 2,0 32.000
171 12 32.000
172 0,59 33.000
173 230 66.000
174 101 >100.000
175 5,1 28.000
176 180 >100.000
177 1,4 35.000
178 2,5 27.000
179 13 >100.000
180 2,9 28.000
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402/413
181 20 25.000
182 5, 9 12.000
183 1,3 86.000
184 22 >33.000
185 9, 3 17.000
186 21,5 90.000
187 43 63.000
188 7,5 15.000
189 18 22.000
190 7,8 31.000
191 17 16.000
192 190 47.000
193 18 38.000
194 3500 >100.000
195 5,3 13.000
196 1, 9 38.000
197 2000 76.000
198 3,5 26.000
199 9, 6 34.000
200 1, 9 17.000
201 7,2 15.000
202 6, 2 23.000
203 185 93.000
204 40 >100.000
205 890 >100.000
206 16 45.000
207 15 3.200
208 7,5 17.000
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 405/418
403/413
209 31 95.000
210 2,4 7.300
211 2,4 20.000
212 195 >100.000
213 12 12.000
214 6, 0 94.000
215 360 >100.000
216 N.D . N.D
217 8,7 18.000
218 7,5 22.000
219 4,0 14.000
220 0,54 33.000
221 3,2 38.000
222 3, 9 94.000
223 0,3 21.000
224 4,1 30.000
225 N.D . N.D .
226 15 54.000
227 690 37.000
228 5, 9 31.000
229 1, 9 42.000
230 8,1 92.000
231 4,5 63.000
232 2,1 29.000
233 700 >100.000
234 960 70.000
235 >30,000 >100.000
236 170 >100.000
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 406/418
404/413
237 160 >100.000
238 3,7 21.000
239 150 >100.000
240 28 62.000
241 25 8.500
242 59 57.000
243 23 78.000
244 68 16.000
245 7,6 77.000
246 3,10 32.000
247 23,00 >100.000
248 560,00 >100.000
249 39, 00 >100.000
250 1,30 41.000
251 5, 60 98.000
252 25,00 43.000
253 19, 00 55.000
254 285,00 >100.000
255 2,40 7.300
256 2,60 17.000
257 0,35 19.000
258 12,00 27.000
259 850,00 >100.000
260 0,83 26.000
261 17,00 43.000
262 9, 10 7.900
263 2,20 16.000
264 0,35 10.000
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405/413
265 5, 60 84.000
266 0,36 64.000
267 0,57 11.000
268 0,30 36.000
269 1,00 58.000
Ensaios de Estabilidade Metabólica [0701] Ά seguir há ensaios que podem ser usados para avaliar a estabilidade metabólica de compostos de Fórmula (I) em microssomos humanos, de rato ou camundongo. Os ensaios seguem um procedimento comum declarado abaixo.
[0702] 1. Solução-mestra: 200 pL de tampão fosfato 200 mM, 106 pL de água ultrapura, 40 pL de MgC12 50 mM, e 10 pL de microssomos de fígado 20 mg/mL (humano, rato, ou camundongo).
[0703] 2. Dois experimentos separados foram realizados conforme a seguir. a) Com NADPH: 10 pL de microssomos de fígado 20 mg/mL e 40 pL de NADPH 10 mM foram adicionados às incubações. As concentrações finais de microssomos e NADPH foram 0,5 mg/mL e 1 mM, respectivamente, b) Sem NADPH: 10 pL de microssomos de fígado 20 mg/mL e 40 pL de H2O ultrapura foram adicionados às incubações. A concentração final de microssomos foi 0,5 mg/mL.
[0704] 3. A reação foi iniciada com a adição de 4 pL de soluções de composto de controle 200 pM ou composto de teste. Verapamil foi usado como controle positivo neste estudo. A concentração final de composto de teste ou composto de controle foi 2 pM.
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406/413 [0705] 4. Alíquotas de 50 pL foram tomadas da solução de reação 0, 15, 30, 45 e 60 min. A reação foi interrompida pela adição de 4 volumes de acetonitrila fria com IS (alprazolam 100 nM, labetalol 200 nM e cetoprofeno 2 μΜ). As amostras foram centrifugadas a 3,220 g por 40 minutos. Uma alíquota de 90 pL do sobrenadante foi misturada com 90 pL de H2O ultrapura e, então, usada para análise de LC-MS/MS.
[0706] 5. Análise de dados. Todos os cálculos foram executados com o uso de Microsoft Excel. As áreas de pico foram determinadas a partir dos cromatogramas de íon extraído. O valor de coeficiente linear, k, foi determinado por regressão linear do logaritmo natural da curva de porcentagem restante do fármaco parental vs. tempo de incubação. A meia-vidaín vitro (ti/2 in vitro) foi determinada a partir do valor de coeficiente linear: in vitro tl/2 = (0,693)/k.
[0707] Os resultados são dados abaixo na Tabela
28, em que ND significa nenhum dado.
Tabela 28: Estabilidade Metabólica.
Ex. ti/2 de microsso mo humano, min % de microsso mo humano em 60 min ti/2 de microsso mo de camundon go f min % de microsso mo de camundon go em 60 min ti/2 de microsso mo de rato, min % de microsso mo de rato em 60 min
14 245 82 1300 95 ND ND
27 50 43 61 50 ND ND
35 115 67 35 31 ND ND
36 290 85 1200 99 ND ND
38 76 56 79 61 ND ND
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 409/418
407/413
39 380 89 370 88 ND ND
54 78 59 760 95 ND ND
57 190 80 >2000 100 ND ND
64 200 82 270 84 ND ND
65 140 78 560 92 ND ND
66 120 73 260 83 ND ND
68 790 95 380 91 ND ND
110 2377 99 223 86 549 94
120 198 81 410 101 51 44
121 198 82 186 81 86 61
132 116 70 98 64 112 70
133 1006 97 344 90 404 91
134 186 80 109 72 264 85
140 109 67 64 62 59 48
150 341 90 oo 103 1715 98
155 52 62 38 37 73 70
157 149 78 9639 102 748 97
161 194 82 oo 99 259 80
166 1265 94 194 82 oo 102
167 250 84 430 97 74 72
168 187 78 229 81 173 81
170 471 87 oo 99 oo 95
175 212 83 711 94 315 87
177 184 75 334 87 634 90
178 115 66 125 70 145 72
179 644 93 oo 98 318 85
180 276 88 oo 103 2293 98
183 99 66 122 73 101 71
188 oo 101 1400 92 490 87
191 1405 98 1005 97 556 94
196 88 62 37 33 38 32
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408/413
198 207 80 243 84 205 82
201 83 58 83 58 45 39
202 37 32 38 32 11 2
211 180 78 49 43 73 57
220 oo 105 1038 102 292 86
221 68 56 38 34 37 33
222 oo 110 1004 94 335 90
224 736 91 829 98 132 73
226 468 95 682 95 455 88
228 130 71 767 96 395 91
229 103 64 196 81 109 69
232 97 65 73 59 70 50
243 433 88 1301 97 302 88
246 95 65 168 81 109 69
251 181 77 93 63 181 83
257 1297 96 oo 102 oo 103
Ensaios Farmacocinéticos em Camundongo e Rato
[0708] A seguir são os ensaios que podem ser
usados para avaliar as propriedades farmacocinéticas da
Fórmula (I) em camundongo ou rato. Os ensaios seguem um
procedimento comum declarado abaixo.
[0709] 1. Formulações: Para IV,
DMSO/PEG400/30%HP—β—CD (10:20:70). Para PO (gavagem oral),
DMSC/PEG400 (10:90). Formulações recém-preparadas no dia de dosagem ou antes da dosagem. Armazenamento à temperatura ambiente.
[0710] 2. Espécie de Teste: Para Camundongo: Cepa CD1 macho, aproximadamente 6 a 8 semanas de idade, aproximadamente 20 a 30 g. Para Rato: Cepa Sprague-Dawley
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 411/418
409/413 macho, aproximadamente 6 a 8 semanas de idade, aproximadamente
200 a 300 g.
[0711] 3. Nivel de Dose: Para IV, 3 mg/kg. Para
PO, 10 mg/kg.
[0712] 4 . Número de Animais: 3 por ensaio.
[0713] 5 . Pontos no tempo PK: Para IV (plasma): 5
min , 15 min, 1, 2, 4, 6, 8, : 24 h pós-dose. Para PO (plasma):
15 min, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8 , 24 h pós-dose.
[0714] 6. Coleta de Amostra de Sangue e
Processamento. O sangue foi coletado (~0,2 mL por ponto no tempo) da veia jugular. O sangue de cada amostra foi transferido para microtubos de centrífuga plásticos que contêm anticoagulante de EDTA-K2. As amostras de sangue foram centrifugadas a 2.000 g por 5 minutos a 4 °C para obter plasma.
[0715] 7. Análise de Amostras: As amostras de plasma foram analisadas com o uso do método LC/MS/MS, e parâmetros farmacocinéticos (meia-vida: tl/2; biodisponibilidade oral: F; volume de distribuição: Vss).
[0716] Os resultados são dados abaixo na Tabela 29, em que ND significa nenhum dado.
Tabela 29: Propriedades Farmacocinéticas em Roedores.
Ex. ti/2 de camundong o (h) F de camundong o (%) Vss de camundong o (L/kg) ti/2 de rato (h) F de Rato (%) Vss de Rato (L/kg)
14 5, 4 100 0,79 3,8 64 1,3
110 26, 7 100 0,81 4,7 84 0,34
150 4, 9 89 9, 9 3, 6 43 1,2
161 ND ND ND 5,7 61 0,32
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 412/418
410/413
167 1, 7 24 2,6 2,2 72 1,2
170 2, 6 100 2,0 2,4 18 1,1
175 ND ND ND 4,2 48 0,40
179 ND ND ND 2,2 76 0,30
180 ND ND ND 4,4 49 0,39
191 ND ND ND 6,3 97 1,0
211 1, 9 57 1,5 3, 6 55 3, 6
220 6, 9 100 1,7 2,8 29 0,68
224 ND ND ND 2,6 53 1,3
228 4,4 100 2,0 3,1 94 1,3
229 4,2 100 1, 9 2,7 100 1,0
232 3, 1 56 0,21 2,6 52 0,15
246 ND ND ND 4,7 52 1,7
251 ND ND ND 3,0 98 0,38
257 3, 6 76 2,8 2,7 76 1, 6
260 5,2 86 0,22 3,7 85 0,20
264 2,7 94 1,1 4,6 100 2,5
266 3, 8 100 0,36 2,7 100 0,23
267 3,3 64 3, 9 2,6 54 7,7
268 2,7 77 0,77 2,2 57 0,76
269 3,3 100 1,3 ND ND ND
Modelo de Artrite Induzida por Adjuvante em Rato [0717] Os ensaios a seguir são usados para avaliar propriedades anti-inflamatórias de Fórmula (I) em rato. Os ensaios seguem um procedimento comum declarado abaixo.
[0718] 1. Formulação: 0,5% de metilcelulose em solução salina. Formulação recém-preparada no dia de dosagem.
[0719] 2. Espécie de Teste: Rato SD, aproximadamente 6 a 8 semanas de idade, aproximadamente 200 g.
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 413/418
411/413 [0720] 3: Procedimento de Indução de Artrite: Adjuvante de Freund Completo (CFA; 50 pL/rato, M. Tuberculosis em 4 mg/mL) foi administrado por meio de injeção subplantar de pata esquerda.
[0721] 4: Dosagem: PO (gavagem oral), 3 dias após a injeção de CFA.
[0722] 5: Peso Corporal. Os pesos corporais de todos os animais foram registrados durante o curso do estudo, no Dia 1 e no Dia 3.
[0723] 6: Diferença de Teste de Carga de Peso (DWB) . A distribuição de peso corporal de ratos entre patas injetadas com CFA e contralaterais foram medidas por instrumento de mudança de equilíbrio de peso. Os animais foram testados para registrar a carga de peso exercida pelas patas traseiras por meio de uma placa de força inserida no piso. A carga de peso médio (em g) entre pata injetada com CFA e pata contralateral foi determinada por 10 segundos. As medições foram feitas três vezes, incluindo linha de base antes da dose, 1 hora e 4 horas após a dosagem no Dia 3.
[0724] 7: Teste de Alodinia Mecânica (MA) . A alodinia mecânica na pata traseira esquerda será medida durante o curso de estudo determinando-se os limiares de retirada para filamento de Von Frey. O filamento foi aplicado de modo perpendicular na superfície plantar da pata com força crescente. O limiar para retirada de pata foi calculado tomando-se a média de 2 a 3 estímulos repetidos (em g) que induziram uma retirada de pata de reflexo. As medições foram feitas três vezes, incluindo linha de base antes da dose, 1 hora e 4 horas após a dosagem no Dia 3.
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 414/418
412/413 [0725] 8: A Dose Eficaz Minima foi determinada por comparação dos compostos de Fórmula (I) com Dexametasona positiva.
Tabela 31: Eficácia em Modelo de Artrite Induzida por Adjuvante
Ex, Diferença em Carga de Peso, Dose Eficaz Minima (mg/kg) Alodinia Mecânica (Von Frey), Dose Eficaz Minima (mg/kg)
14 30 30
110 10 10
150 10 10
161 < 10 < 10
170 3 3
175 > 10 > 10
179 < 10 < 10
180 > 10 > 10
191 > 10 > 10
220 3 3
224 < 10 < 10
229 3 3
232 1 1
260 1 1
264 1 1
Petição 870190066742, de 15/07/2019, pág. 415/418
413/413
266 3 3
267 3 3
268 1 1
[0726] Todas as referências, patentes ou pedidos, dos EUA ou estrangeiros, citados no pedido estão incorporados ao presente documento a titulo de referência como se escritos no presente documento em sua totalidade. Caso quaisquer inconsistências surjam, o material literalmente revelado no presente documento prevalece.
[0727] A partir da discussão anterior, um versado na técnica pode facilmente verificar as caracteristicas essenciais desta invenção, e sem que se afaste do espírito e escopo da mesma, pode fazer diversas alterações e modificações da invenção para adaptar a mesma a diversos usos e condições.

Claims (50)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. COMPOSTO, caracterizado por ser da Fórmula estrutural II:
    (II) ou um sal do mesmo, em que:
    L é escolhido dentre uma ligação e metileno;
    R2e é Ci-C4alquila;
    Z é escolhido dentre:
    n é 1 ou 2 (formando uma azetidin-l-ila ou pirrolidin-l-ila);
    Petição 870190053482, de 11/06/2019, pág. 8/69
  2. 2/5Q
    R4
    R5 são, independentemente, escolhidos dentre
    Csalguila;
    R6 escolhido dentre H e Ci-C4alguila; e r9 escolhido dentre halo e Ci-C4alcoxi.
    COMPOSTO, de acordo com reivindicação caracterizado por W ser
    O
    OR6
    R5 R4
  3. 3. COMPOSTO, de acordo com reivindicação caracterizado por R9 ser escolhido dentre cloro e etoxi.
  4. 4. COMPOSTO, de acordo com reivindicação caracterizado por L ser uma ligação.
  5. 5. COMPOSTO, de acordo com reivindicação caracterizado por:
    ,, R2d
    Y ser K
    R2c
    R2c ser escolhido dentre
    R2d ser escolhido dentre nulo e Ci-C4alcóxi.
  6. 6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação caracterizado por:
    R2c ser escolhido dentre metoxi, metilpropoxi ciclopropoxi e ciclobutoxi; e
    R2d ser escolhido dentre nulo e metoxi.
  7. 7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por:
    R2e,
    N
    Y ser
    Petição 870190053482, de 11/06/2019, pág. 9/69
    3/50
    R2e ser Ci-C4alquila.
  8. 8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por R2e ser escolhido dentre etila e propila.
  9. 9. COMPOSTO, caracterizado por ser da Fórmula estrutural I
    I
    L.
    Z (I) ou um sal do mesmo, em que:
    A1, A2 e A3 são, independentemente, escolhidos dentre
    N e C, em que pelo menos um dentre A1, A2 e A3 é N;
    L é escolhido dentre uma ligação, metileno e etileno;
    O »Ο^Αν^02ΟΗ3
    R5R4 H f
    X é H ou nulo, ou é escolhido dentre alquenilamino, alquila, aminoalquenila e aminoalquila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R1;
    Y é escolhido dentre alquenila, alquenilamino, alquila, aminoalquenila, aminoalquila, arila, arilmetila, arilamino, ariloxi, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R2, ou
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    X e Y juntamente com o átomo ao qual estão ligados podem formar um anel arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R7; e
    Z é escolhido dentre alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos R3;
    cada R1 é independentemente escolhido dentre alquila, alquenila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, amino, carboxamide, sulfonamide, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, arila, heteroarila;
    cada R2 é independentemente escolhido dentre alquila, alquenila, alcóxi, alcoxialquila, alquiltio, haloalquila, haloalcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilmetoxi, heterocicloalquilmetoxi, amino, aminoalquila, carboxamido, sulfonamide, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, ou dois R2, juntamente com os átomos intervenientes, formam um anel cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros;
    cada R3 é independentemente escolhido dentre alquila, alquenila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, cicloalcóxi, amino, aminoalquila, carboxamido, sulfonamide, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e é opcionalmente substituído por um a três grupos R8, ou dois R3, juntamente com os átomos intervenientes, formam um anel cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros;
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    R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre Η e Ci-Cgalquila, em que R4 e R5 compreendem, em conjunto, não mais que 6 carbonos, ou
    R4 e R5, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros;
    R6 é escolhido dentre H e Ci-C4alquila;
    cada R7 é independentemente escolhido dentre alquila, alquenila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, amino, carboxamido, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, arila e heteroarila; e cada R8 é independentemente escolhido dentre ciano, halo, hidroxi e oxo.
  10. 10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, ou um sal do mesmo, caracterizado por exatamente um dentre A1, A2 e A3 ser N.
  11. 11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal do mesmo, caracterizado por A1 e A2 serem C; e A3 ser N.
  12. 12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 11, ou um sal do mesmo, caracterizado por X ser hidrogênio.
  13. 13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal do mesmo, caracterizado por
    Α^-*γΟΗ
    W ser escolhido dentre θ , θ ,
    .so2ch3
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    R4 e R5 serem, independentemente, escolhidos dentre
    H e Ci-Cgalquila, sendo que R4 e R5 terem, em conjunto, não mais que 6 carbonos, ou
    R4 e R5, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formarem um anel cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros.
  14. 14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12, ou um sal do mesmo, caracterizado por:
    Y ser escolhido dentre arila e heteroarila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos R2; e cada R2 ser independentemente escolhido dentre alquila, alcoxi, alcoxialquila, alquiltio, haloalquila, haloalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilmetoxi, heterocicloalquilmetoxi, carboxamido, sulfonamido, halo, arila e heteroarila.
  15. 15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por ter a Fórmula estrutural II:
    W L'z (II) ou um sal do mesmo, em que:
    L é escolhido dentre uma ligação metileno e etileno;
    escolhido dentre
    O
    Rs R4
    O
    R5 R4
    i^An,SO2CH3
    R5R4 H
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    Y é escolhido dentre arila, arilmetila, arilamino, ariloxi, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R2;
    Z é escolhido dentre arila e heteroarila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos R3;
    cada R2 é independentemente escolhido dentre alquila, alcoxi, alcoxialquila, alquiltio, haloalquila, haloalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilmetoxi, heterocicloalquilmetoxi, amino, aminoalquila, carboxamido, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, ou dois R2, juntamente com os átomos intervenientes, formam um anel cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros;
    cada R3 é independentemente escolhido dentre alquila, alcoxi, haloalquila, haloalcoxi, cicloalcoxi, amino, aminoalquila, carboxamido, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e é opcionalmente substituído por um a três grupos R8, ou dois R3, juntamente com os átomos intervenientes, formam um anel cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros;
    R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre H e Ci-Csalquila, em que R4 e R5 compreendem, em conjunto, não mais que 6 carbonos e em que pelo menos um dentre R4 e R5 é CiCsalquila, ou
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    R4 e R5, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros;
    R6 é escolhido dentre H e Ci-C4alquila; e cada R8 é independentemente escolhido dentre ciano, halo, hidroxi e oxo.
  16. 16. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, ou um sal do mesmo, caracterizado por:
    cada R2 ser independentemente escolhido dentre alquila, alcóxi, alcoxialquila, haloalquila, haloalcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilmetoxi e halo, ou dois R2, juntamente com os átomos intervenientes, formarem um anel cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros.
  17. 17. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 16, ou um sal do mesmo, caracterizado por Z ser escolhido dentre fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um ou dois grupos R3.
  18. 18. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 17, ou um sal do mesmo, caracterizado por cada R3 ser independentemente escolhido dentre alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, amino, aminoalquila e halo e ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos R8.
  19. 19. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 18, ou um sal do mesmo, caracterizado por Y ser heteroarila e ser substituído por um ou dois grupos R2.
  20. 20. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 19, ou um sal do mesmo, caracterizado por Y ser escolhido dentre piridinila, tienila, furila, pirrolila, oxazolila, tiazolila,
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    9/50 pirazolila, imidazolila, triazolila, benzotiofenila, benzofuranila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, indazolila e indolila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um ou dois grupos R2.
  21. 21. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por Y ser escolhido dentre tienila, furila, benzotiofenila, benzofuranila, indazolila e indolila e ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos R2.
  22. 22. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por cada R3 ser independentemente escolhido dentre alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi.
  23. 23. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por que cada R2 ser independentemente escolhido dentre alquila, alcóxi, cicloalcóxi, cicloalquilmetoxi e halo.
  24. 24. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por
    R3a ser escolhido dentre H, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, amino, aminoalquila, halo, ciano e hidroxi.
  25. 25. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por
    R4 e R5 serem, independentemente, escolhidos dentre
    H, metila e etila e em que no máximo um dentre R4 e R5 é H.
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  26. 26. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por R4 e R5 serem, independentemente, escolhidos dentre Ci-Cgalquila, em que R4 e R5 compreendem, em conjunto, não mais que 6 carbonos.
  27. 27. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por exatamente um dentre R4 e R5 ser metila.
  28. 28. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por
    Y ser escolhido dentre arila e heteroarila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos R2; e cada R2 ser independentemente escolhido dentre alquila, alcoxi, alcoxialquila, alquiltio, haloalquila, haloalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilmetoxi, cicloalquila e heterocicloalquila.
  29. 29. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por cada R3 ser independentemente escolhido dentre alquila, alcoxi, cicloalcoxi, amino, cicloalquila e heterocicloalquila.
  30. 30. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por Y ser fenila e ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos R2.
  31. 31. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por cada R2 ser independentemente escolhido dentre alcoxi, cicloalcoxi e cicloalquilmetoxi.
  32. 32. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por Z ser fenila e ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos R3.
  33. 33. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por ter a Fórmula estrutural III:
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    R2b (in) ou um sal do mesmo, em que :
    L é escolhido dentre uma ligação, metileno e etileno;
    Z é escolhido dentre arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um ou dois grupos R3;
    R2a e R2b são, independentemente, escolhidos dentre H, alquila, alcoxi, haloalquila, haloalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilmetoxi, halo, cicloalquila e heterocicloalquila;
    cada R3 é independentemente escolhido dentre alquila, alcoxi, haloalquila, haloalcoxi, amino, aminoalquila, carboxamido, halo, ciano, hidroxi e cicloalquila e é opcionalmente substituído por um ou dois grupos R8;
    R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre H e Ci-Csalquila, em que R4 e R5 compreendem, em conjunto, não mais que 6 carbonos e em que pelo menos um dentre R4 e R5 é CiCsalquila, ou
    R4 e R5, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros;
    R6 é escolhido dentre H e metila; e cada R8 é independentemente escolhido dentre ciano, halo, hidroxi e oxo.
  34. 34. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por Z ser escolhido dentre fenila, piridila,
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    12/50 piridazinila, pirimidinila, pirazinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, indazolila e indolila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um ou dois grupos R3.
  35. 35. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por R2a ser selecionado dentre alquila, alcoxi, haloalquila, haloalcoxi e halo.
  36. 36. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por cada R3 ser independentemente escolhido dentre alquila, alcoxi, haloalquila, haloalcoxi, amino, aminoalquila, halo, ciano e hidroxi.
  37. 37. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado por ser escolhido dentre
    R4
    H, metila e
    O
    nh2 R5R4 e R5 serem, independentemente etila e em
  38. 38 . COMPOSTO caracterizado por Z ser
    OR6 R5R4 escolhidos dentre que no máximo um dentre R4 e R5 é H.
    de acordo fenila e ser com a reivindicação 37 opcionalmente substituído por um ou dois grupos R3.
  39. 39. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 38 caracterizado por
    Z ser R3a
    R3a ser escolhido dentre H alquila haloalquila, haloalcoxi, amino, aminoalquila, halo, ciano e hidroxi.
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  40. 40. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por Z ser escolhido dentre piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, indazolila e indolila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um ou dois grupos R3.
  41. 41. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por Z ser escolhido dentre quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, indazolila e indolila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um ou dois grupos R3.
    42 . COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado por Z ser escolhido dentre indazolila e indoli la, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um . ou dois grupos R3. 43. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por R2b ser escolhido dentre H e alcoxi. 44 . COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado por R2a ser al coxi. 45. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por cada R3 ser i ndependentemente escolhido
    dentre alquila, alcoxi, amino, aminoalquila, haloalquila, haloalcóxi, halo, ciano e hidroxi.
    46. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado por R4 e R5 serem, independentemente, escolhidos dentre H, metila e etila e em que no máximo um dentre R4 e R5 é H.
    47. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por Z ser fenila e ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos R3.
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    48. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 47 caracterizado por
    Z ser R3a
    R3a aminoalquila
    49.
    caracterizado
    ser escolhido haloalquila
    COMPOSTO por Z ser qualquer uma das quais de dentre H, alquila, alcóxi, amino haloalcóxi, halo, ciano e hidroxi.
    acordo com escolhido dentre é opcionalmente a reivindicação 48 indazolila e indolila substituída por um ou dois grupos R3.
    50 . COMPOSTO de acordo com reivindicação 9 caracterizado por o composto ter a Fórmula estrutural VII:
    W
    (VII) ou um sal do mesmo, em que:
    L é escolhido dentre uma ligação e metileno;
    O y/O>AN^SO2CH3
    R5 R4 H
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    Y é escolhido dentre alquenila, alquenilamino, alquila, aminoalquenila, aminoalquila, arila, arilmetila, arilamino, ariloxi, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R2;
    cada R2 é independentemente escolhido dentre alquila, alquenila, alcóxi, alcoxialquila, alquiltio, haloalquila, haloalcóxi, cicloalcoxi, cicloalquilmetoxi, heterocicloalquilmetoxi, amino, aminoalquila, carboxamido, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila;
    n é 1 ou 2 (formando uma azetidin-l-ila ou pirrolidin-l-ila);
    R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre CiCsalquila; e
    R6 é escolhido dentre H e Ci-C4alquila.
    51. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por Y ser escolhido dentre arila e heteroarila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos R2.
    52. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado por cada R2 ser independentemente escolhido dentre alcóxi, cicloalcoxi, haloalcóxi, alquila, halo e haloalquila.
    53. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 52 O caracterizado por W ser °>^OR6 R5 R4 . 54 . COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 53 caracterizado por n ser 1, formando azetidin-l-ila.
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    16/50
    55.
    COMPOSTO de acordo com a reivindicação 54 caracterizado por L ser uma ligação.
    56.
    COMPOSTO de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por o composto ter a Fórmula estrutural VIII:
    (VIII) ou um sal do mesmo, em que:
    L é escolhido dentre uma ligação e metileno;
    Y é escolhido dentre fenila, indazolila, tienila, indazolila e indolila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um ou dois grupos R2;
    n é 1 ou 2 (formando uma azetidin-l-ila ou pirrolidin-l-ila);
    cada R2 é independentemente escolhido dentre alquila, alcóxi, alquiltio, haloalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquilmetoxi, heterocicloalquilmetoxi e halo;
    R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre CiCsalquila; e
    R6 é escolhido dentre H e Ci-C4alquila.
    57. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado por Y ser escolhido dentre fenila e indazolila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um ou dois grupos R2.
    58. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado por cada R2 ser independentemente escolhido
    Petição 870190053482, de 11/06/2019, pág. 23/69
    17/50 dentre alcóxi, cicloalcóxi, haloalcóxi, alquila, halo e haloalquila.
    59. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado por n ser 1, formando azetidin-l-ila.
    60. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado por L ser uma ligação.
    61. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado por Y ser fenila substituída por um ou dois grupos R2 independentemente escolhidos dentre alcóxi, cicloalcóxi, haloalcóxi, alquila, halo e haloalquila.
    62 . COMPOSTO de acordo com a reivindicação 61 caracterizado por cada R2 ser independentemente escolhido dentre Ci-C4alcóxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi e Ci-Csalquila.
    63. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 60 caracterizado por Y ser indazolila substituída por um grupo R2 escolhido dentre metila, etila e propila.
    64. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado por Y ser escolhido dentre:
    >2c
    R2c ser escolhido dentre
    R2d ser escolhido dentre nulo e Ci-C4alcóxi; e
    R2e ser Ci-C4alquila.
    65. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação caracterizado por o composto ter a Fórmula estrutural IX:
    Petição 870190053482, de 11/06/2019, pág. 24/69
    18/50
    ou um sal do mesmo, em que:
    L é escolhido dentre uma ligação e metileno;
    O
    nh2 R5R4 o
    R5R4
    escolhido dentre
    O
    R5 R4
    Y é escolhido dentre arila, arilmetila, arilamino, ariloxi, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos R2;
    Z é escolhido dentre arila e heteroarila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos
    R3;
    cada R2 é independentemente escolhido dentre alquila, alcóxi, alcoxialquila, alquiltio, haloalquila, haloalcóxi, cicloalcoxi, cícloalquiImetoxí, heterocicloalquilmetoxi, amino, aminoalquila, carboxamido, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila;
    R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre CiCsalquila; e
    R6 é escolhido dentre H e Ci-C4alquila.
    Petição 870190053482, de 11/06/2019, pág. 25/69
    19/50
    66. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 65 caracterizado por Y ser escolhido dentre arila e heteroarila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos R2.
    67 . COMPOSTO de acordo com a reivindicação 66 caracterizado por cada R2 ser independentemente escolhido dentre alcoxi, cicloalcoxi, haloalcoxi, alquila, halo e haloalquila.
    68 . COMPOSTO de acordo com reivindicação
    X or6 caracterizado por W ser R5R4
    69. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado por L ser uma ligação.
    70. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado por Y ser fenila substituída por um ou dois grupos R2 independentemente escolhidos dentre alcoxi, cicloalcoxi, haloalcoxi, alquila, halo e haloalquila.
    71. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 70 caracterizado por cada R2 ser independentemente escolhido dentre Ci-C4alcóxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi e Ci-Csalquila.
    72. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o composto ter a Fórmula estrutural X:
    R2e i A
    z (X) ou um sal do mesmo, em que:
    Petição 870190053482, de 11/06/2019, pág. 26/69
    20/50 escolhido dentre
    ΌΗ
    OH
    OH
    Ο
    OH
    O
    X or6
    R5 R4
    II N θΧ^Ν
    R5 R4 H
    R5 R4 H
    R2e Ci-C4alquila;
    escolhido dentre uma ligação e metileno;
    escolhido dentre arila e heteroarila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos
    R3;
    cada R3 é independentemente escolhido dentre alquila, alcoxi, haloalquila, haloalcoxi amino aminoalquila carboxamido, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi cicloalquila heterocicloalquila arila e heteroarila e é opcionalmente substituído por um a três grupos R8, ou dois R3, juntamente com os átomos intervenientes formam um anel cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros;
    R4 e
    R5 são, independentemente, escolhidos dentre CiCsalquila;
    R6 é escolhido dentre H e Ci-C4alquila; e cada
    R8 é independentemente escolhido dentre ciano halo, hidroxi
    73.
    COMPOSTO de acordo com a reivindicação 72
    O
    OR6
    R5R4 caracterizado por W ser
    Petição 870190053482, de 11/06/2019, pág. 27/69
    21/50
    74. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado por L ser uma ligação.
    75. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 74, caracterizado por Z ser escolhido dentre fenila e indazolila, cada uma das guais é opcionalmente substituída por um a três grupos R3.
    76. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado por Z ser escolhido dentre:
    n ser 1 ou 2 (formando uma azetidin-l-ila ou pirrolidin-l-ila);
    R4 e R5 serem, independentemente, escolhidos dentre Ci-Csalguila;
    R6 ser escolhido dentre H e Ci-C4alguila; e
    R9 ser escolhido dentre halo, amino e Ci-C4alcóxi.
    77 . COMPOSTO de acordo com a reivindicação 76 caracterizado por R9 ser escolhido dentre cloro, dimetilamino e etoxi.
    78. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado por R9 ser escolhido dentre cloro e etoxi.
    79. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado por n ser 1, formando azetidin-l-ila.
    80. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o composto ter a Fórmula estrutural XI:
    W
    z (XI)
    Petição 870190053482, de 11/06/2019, pág. 28/69
    22/5Q ou um sal do mesmo, em que:
    Ο
    Y4 Η
    R5 R4 Η .SO2CH3 η é 1, 2 ou 3 (formando uma ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila);
    L é escolhido dentre uma ligação e metileno;
    Z é escolhido dentre arila e heteroarila, qualquer uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos R3;
    cada R3 é independentemente escolhido dentre alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, cicloalcóxi, amino, aminoalquila, carboxamide, sulfonamide, halo, ciano, hidroxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila e é opcionalmente substituído por um a três grupos R8, ou dois R3, juntamente com os átomos intervenientes, formam um anel cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros;
    R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre CiCsalquila;
    R6 é escolhido dentre H e Ci-C4alquila; e cada R8 é independentemente escolhido dentre ciano, halo, hidroxi e oxo.
    Petição 870190053482, de 11/06/2019, pág. 29/69
    23/50
    81 . COMPOSTO de acordo com reivindicação
    X OR6 caracterizado por W ser R5R4
    82. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado por L ser uma ligação.
    83. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 82, caracterizado por Z ser escolhido dentre fenila e indazolila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um a três grupos R3.
    84. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 83, caracterizado por Z ser escolhido dentre:
    n ser 1 ou 2 (formando uma azetidin-l-ila ou pirrolidin-l-ila);
    R4 e R5 serem, independentemente, escolhidos dentre Ci-Csalquila;
    R6 ser escolhido dentre H e Ci-C4alquila; e
    R9 ser escolhido dentre halo, amino e Ci-C4alcóxi.
    85. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 84 caracterizado por R9 ser escolhido dentre cloro, dimetilamino e etoxi.
    86. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 85, caracterizado por R9 ser escolhido dentre cloro e etoxi.
    87. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado por n ser 1, formando azetidin-l-ila.
    88. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o composto ter a Fórmula estrutural II:
    Petição 870190053482, de 11/06/2019, pág. 30/69
    24/50
    (II) ou um sal do mesmo, em que :
    L é escolhido dentre uma ligação e metileno;
    R2e é Ci-C4alquila;
    Z é escolhido dentre:
    n é 1 ou 2 (formando uma azetidin-l-ila ou pirrolidin-l-ila);
    R4 e R5 são, independentemente, escolhidos dentre CiCsalquila;
    R6 é escolhido dentre H e Ci-C4alquila; e
    R9 é escolhido dentre halo e Ci-C4alcoxi.
    Petição 870190053482, de 11/06/2019, pág. 31/69
    25/50
    COMPOSTO de acordo com reivindicação caracterizado por W ser
    COMPOSTO caracterizado
    R2c v o2d
    Y ser K
    O
    OR6
    R5 R4 de acordo com reivindicação
    R2c ser escolhido dentre Ci-C4alcóxi e CiR2d ser escolhido dentre nulo
    COMPOSTO, de acordo com a reivindicação caracterizado
    R2c ser escolhido dentre metilpropoxi ciclopropoxi e ciclobutoxi;
    ser escolhido dentre nulo acordo com reivindicação
    R2d
    92 .
    COMPOSTO, de
    R2e
    Ci-C4alquila.
    93.
    COMPOSTO, de acordo com reivindicação caracterizado por R2e ser escolhido dentre etila e propila.
    94 .
    COMPOSTO de acordo com a reivindicação 89 caracterizado por L ser uma ligação.
    Petição 870190053482, de 11/06/2019, pág. 32/69
    26/50
    95.
    caracterizado por Z ser
    COMPOSTO
    de acordo com a reivindicação
    96.
    COMPOSTO com a reivindicação caracterizado por n ser formando azetidin-l-ila.
    97 .
    COMPOSTO acordo com reivindicação caracterizado por Z ser de
    de acordo
    98 .
    COMPOSTO com reivindicação caracterizado por Z ser
    R9
    99.
    COMPOSTO de acordo com reivindicação caracterizado por R9 ser escolhido dentre
    100 . COMPOSTO caracterizado por ser escolhido dentre:
    Petição 870190053482, de 11/06/2019, pág. 33/69
    27/50
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    33/50
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    35/50
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    38/50
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    41/50
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  42. 42/50
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  43. 43/50
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  44. 44/50
    ou um sal dos mesmos.
    101. ENANTIÔMERO ISOLADO, caracterizado por ser de um composto, conforme definido na reivindicação 100.
    102 .
    COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações
    1 a 101, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo, adjuvante ou carreador farmaceuticamente
    103. MÉTODO PARA INIBIR A ATIVIDADE DO TRANSPORTADOR
    DE MONOCARBOXILATO MCT4, OU UM MUTANTE DO MESMO, EM UMA AMOSTRA
    BIOLÓGICA, caracterizado por compreender a etapa de colocar a dita amostra biológica em contato com um composto, conforme
    Petição 870190053482, de 11/06/2019, pág. 51/69
  45. 45/50 definido em com qualquer uma das reivindicações 1 a 101, ou um sal do mesmo.
    104. MÉTODO PARA INIBIR A ATIVIDADE DO TRANSPORTADOR DE MONOCARBOXILATO MCT4, OU UM MUTANTE DO MESMO, EM UM PACIENTE, caracterizado por compreender a etapa de administrar ao paciente um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 101, ou um sal do mesmo.
    105. MÉTODO PARA INIBIR SELETIVAMENTE A ATIVIDADE DO TRANSPORTADOR DE MONOCARBOXILATO MCT4, OU UM MUTANTE DO MESMO, EM RELAÇÃO AO TRANSPORTADOR DE MONOCARBOXILATO MCT1, OU UM MUTANTE DO MESMO, EM UM PACIENTE, caracterizado por compreender a etapa de administrar ao paciente um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 101, ou um sal do mesmo.
    106. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 105, caracterizado pela inibição ser pelo menos 100 vezes seletiva para MCT4 em relação a MCT1.
    107. MÉTODO PARA TRATAR UM DISTÚRBIO MEDIADO POR TRANSPORTADOR DE MONOCARBOXILATO MCT4 EM UM SUJEITO QUE NECESSITE DO MESMO, caracterizado por compreender a etapa de administrar ao dito paciente um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 101, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    108. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 107, caracterizado pelo sujeito ser um ser humano.
    109. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 107, caracterizado peloo distúrbio mediado por transportador de monocarboxilato MCT4 ser escolhido dentre um distúrbio inflamatório e um distúrbio proliferative.
    Petição 870190053482, de 11/06/2019, pág. 52/69
  46. 46/50
    110. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 107, caracterizado pelo distúrbio mediado por transportador de monocarboxilato MCT4 ser um distúrbio proliferativo.
    111. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 110, caracterizado pelo distúrbio proliferativo ser câncer.
    112. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo câncer ser escolhido dentre adenocarcinoma, leucemia/linforna de células T adultas, câncer de bexiga, blastoma, câncer de osso, câncer de mama, câncer de cérebro, carcinoma, sarcoma mieloide, câncer cervical, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, câncer intestinal, câncer de rim, câncer laringeo, leucemia, câncer de pulmão, linfoma, câncer de fígado, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, mesotelioma, mieloma múltiplo, câncer ocular, tumor de nervo óptico, câncer oral, câncer de ovário, tumor pituitário, linfoma de sistema nervoso central primário, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer faríngeo, carcinoma de célula renal, câncer retal, sarcoma, câncer de pele, tumor espinhal, câncer de intestino delgado, câncer de estômago, linfoma de células T, câncer testicular, câncer da tiroide, câncer de garganta, câncer urogenital, carcinoma urotelial, câncer uterino, câncer vaginal e tumor de Wilms.
    113. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 107, caracterizado pelo distúrbio mediado por transportador de monocarboxilato MCT4 ser um distúrbio inflamatório.
    Petição 870190053482, de 11/06/2019, pág. 53/69
  47. 47/50
    114. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 113, caracterizado pelo distúrbio inflamatório ser escolhido dentre doença de Crohn, colite ulcerativa, fibrose pulmonar idiopática, distrofia muscular, artrite reumatoide e esclerose sistêmica (escleroderma).
    115. MÉTODO, caracterizado por compreender a coadministração ou administração sequencial de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 101, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um outro agente terapêutico.
    116. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 115, caracterizado peloo agente terapêutico ser um inibidor de proteína quinase.
    117. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 116, caracterizado pelo inibidor de proteína quinase ser escolhido dentre inibidores Aurora B, EGFR, PLK-1, CDKs.
    118. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 115, caracterizado pelo agente terapêutico ser escolhido dentre um antimetabólito, inibidor de bcr-abl, agente de dano ao DNA, inibidor de EGFR, inibidor estabilizante de microtúbulo, inibidor de captura mitótica, inibidor de fase S e um taxano.
    119. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo agente terapêutico ser um agente de dano ao DNA escolhido dentre um agente alquilante, antraciclina, agente antimetabólito, agente de reticulação, inibidor de replicação de DNA, intercalador, disruptor de microtúbulo, inibidor de PARP, agente radiomimético, radiossensibilizante, agente de guebra de fita e inibidor de topoisomerase II.
    120. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 115, caracterizado pelo agente terapêutico ser escolhido dentre
    Petição 870190053482, de 11/06/2019, pág. 54/69
  48. 48/50 aminoglutetimida, ansacrina, anastrozol, asparaginase, barasertibe, beg, bicalutamida, bleomicina, buserelina, bussulfano, campotecina, capecitabina, carboplatina, carmustina, clorambucil, cloroquina, cisplatina, cladribina, clodronato, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, demetoxiviridina, dicloroacetato, dienestrol, dietilstilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, estradiol, estramustina, etoposida, everolimus, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracil, fluoximesterona, flutamida, gencitabina, genisteina, goserelina, hidroxiureia, idarrubicina, ifosfamida, imatinibe, interferon, irinotecano, ironotecano, letrozol, leucovorina, leuprolida, levamisol, lomustina, lonidamina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalano, mercaptopurina, mesna, metformina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, nocodazol, olaparibe, octreotida, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, pentostatina, perifosina, plicamicina, porfimer, procarbazina, raltitrexed, rituximabe, sorafenibe, estreptozocina, sunitinibe, suramina, tamoxifeno, temozolomida, temsirolimus, teniposida, testosterona, tioguanina, tiotepa, dicloreto de titanoceno, topotecano, trastuzumabe, tretinoina, vinblastina, vincristina, vindesina e vinorelbina.
    121. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 107, caracterizado pelo método compreender adicionalmente administrar métodos não químicos de tratamento de câncer.
    122. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 121, caracterizado pelo método compreender adicionalmente administrar radioterapia.
    Petição 870190053482, de 11/06/2019, pág. 55/69
  49. 49/50
    123. MÉTODO de acordo com a reivindicação 121 caracterizado pelo método compreender adicionalmente administrar cirurgia, termoablação, terapia de ultrassom focalizado, crioterapia ou qualquer combinação das mesmas.
    124 . COMPOSTO conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 101, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para uso em terapia humana.
    125. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 101, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para uso no tratamento de um distúrbio mediado por transportador de monocarboxilato MCT4.
    12 6. USO DE UM COMPOSTO conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 101, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por transportador de monocarboxilato MCT4.
    127. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 107 caracterizado pelo distúrbio mediado por transportador de monocarboxilato MCT4 ser uma doença metabólica.
    128. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 127, caracterizado pela dita doença ser uma doença metabólica.
    129. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 128, caracterizado pela dita doença metabólica ser escolhida dentre sindrome metabólica, diabetes, dislipidemia, doença de fígado gorduroso, esteato-hepatite não alcoólica, obesidade e resistência à insulina.
    130. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 129, caracterizado pela dita diabetes ser diabetes tipo II.
    131. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 130, caracterizado pela dita dislipidemia ser hiperlipidemia.
    Petição 870190053482, de 11/06/2019, pág. 56/69
  50. 50/50
    132. MÉTODO PARA OBTER UM EFEITO EM UM PACIENTE, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 101, a um paciente, em que o efeito é selecionado dentre o grupo que consiste em redução de triglicerideos, redução de colesterol e redução de hemoglobina Alc.
    133. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 132, caracterizado pelo dito colesterol ser escolhido dentre colesterol LDL e VLDL.
    134. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 133, caracterizado pelos ditos triglicerideos serem escolhidos dentre triglicerideos de plasma e triglicerideos de figado.
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