BR112019005722B1 - PATCH FOR APPLICATION TO AN INDIVIDUAL'S SKIN AND USE OF THE PATCH - Google Patents
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Abstract
A invenção refere-se a emplastro de tratamento médico, de preferência para a aplicação por via tópica, que permite que a liberação orientada, sustentada e controlada de KMnO4 de potássio; e um método para tratar um distúrbio da pele compreendendo a aplicação do referido emplastro.The invention relates to a medical treatment plaster, preferably for topical application, which allows the targeted, sustained and controlled release of potassium KMnO4; and a method for treating a skin disorder comprising the application of said plaster.
Description
[001] A invenção refere-se a emplastro de tratamento médico, de preferência para a aplicação por via tópica, que permite que a liberação orientada, sustentada e controlada de KMnO4 de potássio; e um método para tratar um distúrbio da pele compreendendo a aplicação do referido emplastro.[001] The invention relates to a medical treatment plaster, preferably for topical application, which allows the targeted, sustained and controlled release of potassium KMnO4; and a method for treating a skin disorder comprising the application of said plaster.
[002] Há uma enorme pressão sobre os sistemas de saúde para diminuir o uso de antibióticos sistêmicos e também o uso prolongado de tratamentos antimicrobianos tópicos, dada a crescente incidência de resistência antimicrobiana.[002] There is enormous pressure on healthcare systems to decrease the use of systemic antibiotics and also the prolonged use of topical antimicrobial treatments, given the increasing incidence of antimicrobial resistance.
[003] A solução de permanganato de potássio (KMnO4) tem sido por muito tempo reconhecida como um microbicida eficaz e é comumente usada para tratar uma variedade de condições dermatológicas, como infecções fúngicas das pernas e pés e feridas crônicas caracterizadas pela colonização de bactérias resistentes a antimicrobianos (por exemplo, Pseudomonas aeruginosa resistente a Ciprofloxacina, MRSA). As propriedades microbicidas são atribuídas às suas fortes propriedades oxidantes. Ele também pode exibir propriedades adstringentes que é por isso que tem utilidade no tratamento de condições de gota ou formação de bolhas, tais como eczema e úlceras de perna agudas infectadas. O permanganato de potássio é, portanto, um tratamento muito eficaz para aqueles pacientes que apresentam feridas altamente exsudativas, infectadas (em particular, Pseudomonas) e também infecções de pele associadas à infecção, por exemplo, eczema varicoso. Por razões de segurança, não permitir seu uso tem implicações do ponto de vista clínico: não há tratamento alternativo para esses pacientes e sem ele há um aumento no uso de curativos, tratamentos com antibióticos, tempo de enfermeira e miséria para os pacientes.[003] Potassium permanganate (KMnO4) solution has long been recognized as an effective microbicide and is commonly used to treat a variety of dermatological conditions, such as fungal infections of the legs and feet and chronic wounds characterized by colonization of antimicrobial-resistant bacteria (e.g., Ciprofloxacin-resistant Pseudomonas aeruginosa, MRSA). The microbicidal properties are attributed to its strong oxidizing properties. It may also exhibit astringent properties which is why it has utility in the treatment of gout-like or blistering conditions such as eczema and acute infected leg ulcers. Potassium permanganate is therefore a very effective treatment for those patients who present with highly exuding, infected wounds (in particular, Pseudomonas) and also skin infections associated with the infection, for example, varicose eczema. For safety reasons, not allowing its use has implications from a clinical point of view: there is no alternative treatment for these patients and without it there is an increase in the use of dressings, antibiotic treatments, nurses' time and misery for patients.
[004] A terapia com permanganato de potássio é tipicamente realizada pela primeira diluição dos comprimidos de permanganato de potássio em um volume definido de água. A solução é então administrada submergindo a área a ser tratada em um recipiente de KMnO4 por um período de até 30 minutos. Essa prática, embora eficaz, tem muitas desvantagens.[004] Potassium permanganate therapy is typically performed by first diluting potassium permanganate tablets in a defined volume of water. The solution is then administered by submerging the area to be treated in a container of KMnO4 for a period of up to 30 minutes. This practice, although effective, has several disadvantages.
[005] A eficácia atual do sistema de lavagem deve-se à natureza altamente oxidativa do KMnO4 (Roxo, Mn7+), que é reduzido a dióxido de manganês marrom (Mn4+). As bactérias não podem se tornar resistentes a esse tipo de oxidação antimicrobiana. Como um efeito colateral desta reação e da entrega inespecífica da droga, a pele saudável e a epiderme cicatricial são inevitavelmente danificadas. O Mn4+ marrom também precipita da solução e causa a coloração do tecido circundante, pisos, cama e toalhas. Esse processo também leva muito tempo e espaço para ser entregue, com um tempo total de preparação e limpeza que leva até uma hora para ser concluído.[005] The current effectiveness of the scrubbing system is due to the highly oxidative nature of KMnO4 (purple, Mn7+), which is reduced to brown manganese dioxide (Mn4+). Bacteria cannot become resistant to this type of antimicrobial oxidation. As a side effect of this reaction and the non-specific delivery of the drug, healthy skin and scar epidermis are inevitably damaged. The brown Mn4+ also precipitates out of solution and causes staining of surrounding fabric, floors, bedding and towels. This process is also time and space consuming to deliver, with total preparation and cleaning time taking up to an hour to complete.
[006] Além disso, a falta de entrega orientada pode levar a efeitos colaterais perigosos, como irritação nos olhos e membranas mucosas. Além disso, devido à oxidação não específica de proteínas/ carboidratos por KMnO4, é imperativo que a concentração localizada de KMnO4 não exceda um nível que é tóxico para as células ou acima da concentração aceitada de KMnO4 (63 mM), o qual pode caso contrário, levar a queimaduras químicas potencialmente perigosas.[006] Furthermore, lack of targeted delivery can lead to dangerous side effects such as irritation to the eyes and mucous membranes. Furthermore, due to the non-specific oxidation of proteins/carbohydrates by KMnO4, it is imperative that the localized concentration of KMnO4 does not exceed a level that is toxic to cells or above the accepted concentration of KMnO4 (63 mM), which can otherwise lead to potentially dangerous chemical burns.
[007] Esse método de preparo e manipulação relativamente brutos é refletido pela recente publicação da primeira fase de aviso para o uso de comprimidos de permanganato de potássio na comunidade, devido ao fato de que “nos últimos 3,5 anos 43 pacientes que ingeriram estes e um grande número (> 1000) de incidentes quando a dissolução ou uso impróprio levou à hospitalização”. Além disso, tem havido um boletim de segurança que proíbe todos os enfermeiros da comunidade de encher recipientes de permanganato de potássio devido a lesões relatadas nas costas; levando ao impedimento de embebidos de permanganato de potássio.[007] This relatively crude method of preparation and handling is reflected by the recent publication of the first phase of warning for the use of potassium permanganate tablets in the community, due to the fact that “in the last 3.5 years 43 patients have ingested these and a large number (>1000) of incidents where dissolution or improper use has led to hospitalization”. Furthermore, there has been a safety bulletin prohibiting all community nurses from filling potassium permanganate containers due to reported back injuries; leading to the banning of potassium permanganate soaks.
[008] Nós aqui divulgamos um emplastro de tratamento de silicone que permite a liberação orientada, sustentada e controlada de KMnO4 de potássio. Fabricada a partir de uma matriz de silicone líquido específica, o emplastro contém micro partículas dispersas de KMnO4 que sofre dissolução conduzindo à sua liberação de uma maneira controlada e sustentada diretamente no local de tratamento em que ele exerce a sua potente ação microbicida. Determinamos que ao longo de um período de aplicação de 30 minutos a dose liberada é bioequivalente à utilizada no tratamento atual. Ao controlar o tamanho do cristal, foi possível desenvolver um emplastro com liberação controlada padronizada do KMnO4 por área de superfície de silicone que não exceda uma concentração localizada maior que 63 mM após a dissolução.[008] We herein disclose a silicone treatment patch that allows the targeted, sustained and controlled release of potassium KMnO4. Manufactured from a specific liquid silicone matrix, the patch contains micro-dispersed particles of KMnO4 that undergo dissolution leading to their release in a controlled and sustained manner directly at the treatment site where they exert their potent microbicidal action. We determined that over a 30-minute application period the dose released is bioequivalent to that used in the current treatment. By controlling the crystal size, it was possible to develop a patch with standardized controlled release of KMnO4 per silicone surface area that does not exceed a localized concentration greater than 63 mM after dissolution.
[009] Além disso, descobrimos que o nosso emplastro apenas libera permanganato em consequência do contato do emplastro com um meio aquoso (por exemplo, exsudato de ferida). Isso é vantajoso em certos contextos de tratamento, pois garante uma entrega orientada em áreas de tratamento específicas. Por exemplo, em feridas crônicas, o nível de exsudato e a umidade da superfície pode variar muito, devido ao nível de infecção e nível de cura. Isso não só varia entre as feridas, como também afeta uma única ferida. Uma ferida com uma alta carga biológica exsuda a uma taxa muito maior do que uma com um nível mais baixo de infecção. Portanto, quanto mais infectado, maior o nível de umidade da ferida - o corolário disso é que, à medida que a cicatrização progride, a ferida exsuda progressivamente menos exsudato, particularmente na periferia. Assim, a liberação de permanganato é inerentemente adaptada para fornecer uma quantidade necessária de permanganato às áreas com maior necessidade de tratamento, enquanto as áreas da ferida que estão em cicatrização/ normal são mais secas/ secas e, portanto, não expostas ao permanganato ou quantidades aumentadas do mesmo, protegendo assim o processo de cicatrização da toxicidade adversa associada com o regime de tratamento corrente. A inferência aqui é que a liberação da matriz é, até certo ponto, autolimitante.[009] Furthermore, we found that our plaster only releases permanganate as a result of the plaster coming into contact with an aqueous medium (e.g. wound exudate). This is advantageous in certain treatment contexts as it ensures targeted delivery to specific treatment areas. For example, in chronic wounds, the level of exudate and surface moisture can vary greatly due to the level of infection and level of healing. This not only varies between wounds, but also affects a single wound. A wound with a high bioburden exudes at a much higher rate than one with a lower level of infection. Therefore, the more infected the wound, the higher the level of wound moisture - the corollary of this is that as healing progresses, the wound exudes progressively less exudate, particularly at the periphery. Thus, the release of permanganate is inherently tailored to deliver a required amount of permanganate to the areas in greatest need of treatment, while the areas of the wound that are healing/normal are drier/drier and therefore not exposed to permanganate or increased amounts thereof, thus protecting the healing process from the adverse toxicity associated with the current treatment regimen. The inference here is that the release from the matrix is, to some extent, self-limiting.
[010] Além disso, o polidimetilsiloxano específico e o processo de cura do emplastro de silicone são feitos de um modo que cria adesividade inata, pelo qual o emplastro permanecerá no lugar sobre uma ferida, mas não puxará partes da ferida após a remoção. Essas propriedades são consideradas benéficas na retenção do emplastro no ponto de aplicação.[010] In addition, the specific polydimethylsiloxane and silicone patch curing process are designed in a way that creates innate adhesiveness, whereby the patch will remain in place over a wound but will not pull away parts of the wound after removal. These properties are considered beneficial in retaining the patch at the point of application.
[011] De acordo com um primeiro aspecto da invenção, é fornecido um emplastro para aplicação na pele de um indivíduo compreendendo silicone de grau médico e em que o referido silicone tem uma dureza Shore entre 5 - 60 A e nele disperso estão partículas de permanganato de potássio.[011] According to a first aspect of the invention, there is provided a plaster for application to the skin of an individual comprising medical grade silicone and wherein said silicone has a Shore hardness of between 5 - 60 A and dispersed therein are particles of potassium permanganate.
[012] Notavelmente, em consequência da aplicação do emplastro na pele, o permanganato é liberado de forma controlada a partir do emplastro de uma maneira dependente da umidade.[012] Notably, as a result of applying the patch to the skin, permanganate is released in a controlled manner from the patch in a moisture-dependent manner.
[013] O silicone de grau médico é um termo bem conhecido dos técnicos no assunto e são rotineiramente usados para classificar silicone com propriedades biocompatíveis que permitem que ele seja utilizado com segurança em contato com tecido vivo. Um material biocompatível é um material que é seguro de usar, pois não causa toxicidade ou reatividade química com o corpo, como uma resposta imunológica adversa no corpo do paciente. O silicone de grau médico é tipicamente fabricado em ambientes cuidadosamente controlados para evitar a contaminação com outros materiais que possam comprometer a biocompatibilidade do produto final.[013] Medical-grade silicone is a term well known to those skilled in the art and is routinely used to classify silicone with biocompatible properties that allow it to be used safely in contact with living tissue. A biocompatible material is a material that is safe to use because it does not cause toxicity or chemical reactivity with the body, such as an adverse immune response in the patient's body. Medical-grade silicone is typically manufactured in carefully controlled environments to avoid contamination with other materials that could compromise the biocompatibility of the final product.
[014] Como é do conhecimento dos técnicos no assunto, os silicones são um grupo de polímeros sintéticos utilizados em muitos dispositivos médicos devido à sua flexibilidade, resistência ao calor e baixa toxicidade e reatividade química. Os silicones variam em suas propriedades físicas e químicas e em sua adequação para uso médico, de acordo com sua composição e estrutura. A este respeito, verificou-se que determinados silicones de grau médico, especificamente aqueles que possuem uma dureza Shore específica têm características preferíveis de flexibilidade, moldabilidade e textura adequada para uso como um emplastro quando aplicados à superfície da pele. A dureza Shore é a medida da dureza dos materiais, fornecendo especificamente uma medida da resistência do plástico em direção à identação e fornece um valor empírico de dureza que não necessariamente se correlaciona bem com outras propriedades ou características fundamentais. Como é do conhecimento dos técnicos no assunto, a dureza Shore é tipicamente medida usando um Durômetro, e consequentemente é também conhecida como ‘Dureza de Durômetro’. Existem várias escalas de durômetro, usadas para materiais com propriedades diferentes. As duas escalas mais comuns, usando sistemas de medição ligeiramente diferentes, são as escalas ASTM D2240 tipo A e tipo D. A escala A é para plásticos mais macios, enquanto a escala D é para os mais duros.[014] As is well known to those skilled in the art, silicones are a group of synthetic polymers used in many medical devices due to their flexibility, heat resistance, and low toxicity and chemical reactivity. Silicones vary in their physical and chemical properties and in their suitability for medical use, according to their composition and structure. In this regard, it has been found that certain medical grade silicones, specifically those possessing a specific Shore hardness, have preferable characteristics of flexibility, moldability, and texture suitable for use as a patch when applied to the skin surface. Shore hardness is the measure of the hardness of materials, specifically providing a measure of the resistance of the plastic towards indentation and provides an empirical value of hardness that does not necessarily correlate well with other fundamental properties or characteristics. As is well known to those skilled in the art, Shore hardness is typically measured using a Durometer, and consequently is also known as ‘Durometer Hardness’. There are several durometer scales, used for materials with different properties. The two most common scales, using slightly different measurement systems, are the ASTM D2240 Type A and Type D scales. The A scale is for softer plastics, while the D scale is for harder ones.
[015] Como será apreciado pelos técnicos no assunto, o silicone pode estar sob a forma de borracha líquida ou, após cura, borracha sólida de vários graus de dureza. No contexto da presente invenção, o referido silicone é, portanto, borracha de pós-cura em que a dureza Shore é uma medida da dureza do silicone após o processo de cura.[015] As will be appreciated by those skilled in the art, the silicone may be in the form of liquid rubber or, after curing, solid rubber of varying degrees of hardness. In the context of the present invention, said silicone is therefore post-cure rubber wherein the Shore hardness is a measure of the hardness of the silicone after the curing process.
[016] Portanto, especificamente, o emplastro como aqui divulgado tem uma dureza Shore entre 5 - 60 A, incluindo cada 0,1 A entre eles. Mais preferencialmente, o dito silicone tem uma dureza Shore entre 5-40 A. Ainda mais preferencialmente, o dito silicone tem uma dureza Shore entre 10-40 A. Mais preferencialmente ainda, o dito silicone e tem uma dureza Shore entre 1540 A. O ideal seria que o silicone e tivesse uma dureza Shore selecionada a partir do grupo compreendendo: 10 A, 11 A, 12 A, 13 A, 14 A, 15 A, 16 A, 17 A, 18 A, 18 A, 19 A, 20 A, 21 A, 22 A, 23 A, 24 A, 25 A, 26 A, 27 A, 28 A, 29 A, 30 A, 31 A, 32 A, 33 A, 34 A, 35 A, 36 A, 37 A, 38 A, 39 A, 40 A e cada 0,1 A entre eles.[016] Therefore, specifically, the plaster as disclosed herein has a Shore hardness between 5 - 60 A, including every 0.1 A in between. More preferably, said silicone has a Shore hardness of between 5-40 A. Even more preferably, said silicone has a Shore hardness of between 10-40 A. Most preferably, said silicone has a Shore hardness of between 15-40 A. Ideally, said silicone has a Shore hardness of between 10 A, 11 A, 12 A, 13 A, 14 A, 15 A, 16 A, 17 A, 18 A, 19 A, 20 A, 21 A, 22 A, 23 A, 24 A, 25 A, 26 A, 27 A, 28 A, 29 A, 30 A, 31 A, 32 A, 33 A, 34 A, 35 A, 36 A, 37 A, 38 A, 39 A, 40 A and each 0.1 A between them.
[017] Exemplos de silicone de grau médico incluem, mas não estão limitados ao intervalo de grau médico para exposição limitada, exposição prolongada e contato permanente com um relatório descritivo de dureza Shore de 5-90 A. Estes silicones podem ser obtidos a partir de Primasil Silicones Limited, NuSil Technology LLC, Dow Corning, Polymer Systems Technology Limited, SIMTEC Silicone Parts LLC, Advanced Polymers Ltd, AB Specialty Silicones.[017] Examples of medical grade silicone include, but are not limited to, the medical grade range for limited exposure, prolonged exposure and permanent contact with a Shore hardness report of 5-90 A. These silicones can be obtained from Primasil Silicones Limited, NuSil Technology LLC, Dow Corning, Polymer Systems Technology Limited, SIMTEC Silicone Parts LLC, Advanced Polymers Ltd, AB Specialty Silicones.
[018] Referência aqui ao permanganato de potássio refere-se ao composto inorgânico bem conhecido com a fórmula química KMnO4. É tipicamente um sal cristalino que consiste em íons K+ e MnO4-. Além disso, anteriormente conhecido como potassa ou Cristais de Condy, é um forte agente oxidante e seus cristais dissolvem-se prontamente em água para dar soluções intensamente rosa ou púrpura. Assim, as referidas partículas de permanganato de potássio estão em forma cristalina dispersa em todo o emplastro de silicone.[018] Reference here to potassium permanganate refers to the well-known inorganic compound with the chemical formula KMnO4. It is typically a crystalline salt consisting of K+ and MnO4- ions. Also formerly known as potash or Condy's Crystals, it is a strong oxidizing agent and its crystals dissolve readily in water to give intensely pink or purple solutions. Thus, the said potassium permanganate particles are in crystalline form dispersed throughout the silicone plaster.
[019] Em uma forma de realização preferida da invenção, as referidas partículas de permanganato têm um diâmetro médio entre 1 nm a 60 μm e cada 0,1 μm entre eles. Mais preferencialmente, as referidas partículas de permanganato têm um diâmetro médio entre 1 a 50 μm e cada 0,1 μm entre eles. Mais preferivelmente, as referidas partículas de permanganato têm um diâmetro médio entre 5 a 35 μm. Mais preferencialmente ainda as referidas partículas de permanganato têm um diâmetro médio entre 10 a 35 μm. Mais idealmente, as referidas partículas de permanganato têm um diâmetro médio de selecionado a partir do grupo que compreende: 10 μm, 11 μm, 12 μm, 13 μm, 14 μm, 15 μm, 16 μm, 17 μm, 18 μm, 19 μm, 20 μm, 21 μm, 22 μm, 23 μm, 24 μm, 25 μm, 26 μm, 27 μm, 28 μm, 29 μm, 30 μm, 31 μm, 32 μm, 33 μm, 34 μm, 35 μm e cada 0,1 μm entre eles.[019] In a preferred embodiment of the invention, said permanganate particles have an average diameter between 1 nm to 60 μm and each 0.1 μm therebetween. More preferably, said permanganate particles have an average diameter between 1 to 50 μm and each 0.1 μm therebetween. Most preferably, said permanganate particles have an average diameter between 5 to 35 μm. Most preferably still, said permanganate particles have an average diameter between 10 to 35 μm. More ideally, said permanganate particles have an average diameter selected from the group comprising: 10 μm, 11 μm, 12 μm, 13 μm, 14 μm, 15 μm, 16 μm, 17 μm, 18 μm, 19 μm, 20 μm, 21 μm, 22 μm, 23 μm, 24 μm, 25 μm, 26 μm, 27 μm, 28 μm, 29 μm, 30 μm, 31 μm, 32 μm, 33 μm, 34 μm, 35 μm and each 0.1 μm between them.
[020] O tamanho das partículas é importante; um conjunto de partículas grandes irá produzir a mesma concentração de KMnO4 por cm2 em comparação com um conjunto de partículas pequenas. No entanto, com partículas grandes a concentração localizada de uma solução é muito elevada e, portanto, prejudiciais/ tóxicas para as células viáveis.[020] Particle size is important; a set of large particles will produce the same concentration of KMnO4 per cm2 compared to a set of small particles. However, with large particles the localized concentration of a solution is very high and therefore harmful/toxic to viable cells.
[021] Em adição às suas propriedades físicas, também tem sido inesperadamente verificado que a dureza Shore de silicone em combinação com o tamanho de partícula das partículas de permanganato nele disperso correlaciona-se com a taxa de liberação e perfil de dispersão do permanganato a partir do emplastro, com a dureza Shore específica revelada aqui conduzindo a uma liberação controlada e linear de permanganato do mesmo para a superfície da pele à qual é aplicada.[021] In addition to its physical properties, it has also been unexpectedly found that the Shore hardness of silicone in combination with the particle size of the permanganate particles dispersed therein correlates with the release rate and dispersion profile of the permanganate from the patch, with the specific Shore hardness revealed here leading to a controlled and linear release of permanganate from the same to the skin surface to which it is applied.
[022] Como ensinado aqui, e de acordo com algumas diretrizes clínicas recomendadas, a concentração localizada de KMnO4 não excede um nível que é tóxico para as células ou acima da concentração de KMnO4 (63 mM).[022] As taught here, and according to some recommended clinical guidelines, the localized concentration of KMnO4 does not exceed a level that is toxic to cells or above the concentration of KMnO4 (63 mM).
[023] Para alcançar esta dispersão, várias concentrações de cargas (% em peso) de cristais de permanganato de tamanho de partícula definida foram adicionados ao silicone e homogeneamente misturados para fornecer uma borracha de silicone líquido pré-curado de silicone homogêneo, que é curado convencionalmente para produzir uma borracha de silicone curado. Ao termo ‘% em peso’ é dado o seu significado convencional na técnica e é interpretado como a proporção de soluto (isto é, permanganato) na solução global (silicone e permanganato) representada como uma figura percentual, por exemplo, 1 g de permanganato em uma solução de 1 g de silicone representa 50% em peso. Como será apreciado pelos técnicos no assunto, de modo a efetuar uma liberação igual e uniforme do permanganato, é necessária uma dispersão homogênea de partículas no silicone.[023] To achieve this dispersion, various loading concentrations (wt%) of permanganate crystals of defined particle size were added to the silicone and homogeneously mixed to provide a homogeneous silicone pre-cured liquid silicone rubber, which is conventionally cured to produce a cured silicone rubber. The term ‘wt%’ is given its conventional meaning in the art and is interpreted as the proportion of solute (i.e. permanganate) in the overall solution (silicone and permanganate) represented as a percentage figure, e.g. 1 g of permanganate in a solution of 1 g of silicone represents 50 wt%. As will be appreciated by those skilled in the art, in order to effect an equal and uniform release of the permanganate, a homogeneous dispersion of particles in the silicone is necessary.
[024] Portanto, em ainda uma outra forma de realização preferida da invenção, as referidas partículas de permanganato estão presentes em uma quantidade entre 5 e 75% em peso do emplastro de silicone e cada intervalo de 0,1% entre eles. Mais preferencialmente, as referidas partículas de permanganato estão presentes em uma quantidade entre 10 e 60% em peso, e mais preferencialmente ainda entre 10 e 50% em peso. Mais idealmente as referidas partículas estão presentes em uma quantidade selecionada a partir do grupo compreendendo: 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50% e cada 0,1% entre eles.[024] Therefore, in yet another preferred embodiment of the invention, said permanganate particles are present in an amount between 5 and 75% by weight of the silicone plaster and each interval of 0.1% therebetween. More preferably, said permanganate particles are present in an amount between 10 and 60% by weight, and most preferably still between 10 and 50% by weight. More ideally said particles are present in an amount selected from the group comprising: 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50% and each 0.1% therebetween.
[025] No contexto da invenção, um emplastro de liberação lenta tem tipicamente uma % em peso de partícula de 10 a 25%, incluindo todos os intervalos de 1 unidade entre elas e idealmente 10%.[025] In the context of the invention, a slow release patch typically has a particle weight % of 10 to 25%, including all 1 unit intervals in between and ideally 10%.
[026] No contexto da invenção, um emplastro de liberação média tem tipicamente uma % em peso de partículas de 30 a 40%, incluindo todos os intervalos de 1 unidade entre elas e idealmente 35%.[026] In the context of the invention, a medium release patch typically has a particle weight % of 30 to 40%, including all 1 unit intervals in between, and ideally 35%.
[027] No contexto da invenção, um emplastro de liberação rápida tem tipicamente uma % em peso de partículas de 45 a 50%, incluindo todos os intervalos de 1 unidade entre elas e idealmente 48%.[027] In the context of the invention, a quick release patch typically has a particle weight % of 45 to 50%, including all 1 unit intervals in between, and ideally 48%.
[028] Descobriu-se que o nível de exposição da pele ao permanganato e a taxa de liberação a partir de nosso emplastro de silicone pode ser cuidadosamente controlada, variando o tamanho de partícula de permanganato de potássio e a sua concentração de carga. Esta propriedade é vantajosa, uma vez que o emplastro pode ser adaptado em conformidade para entregar a taxa e concentração necessárias de liberação de permanganato de potássio, o que, como será apreciado pelos técnicos no assunto, pode variar de acordo com a natureza da necessidade terapêutica.[028] It has been found that the level of skin exposure to permanganate and the rate of release from our silicone patch can be carefully controlled by varying the potassium permanganate particle size and its loading concentration. This property is advantageous since the patch can be tailored accordingly to deliver the required rate and concentration of potassium permanganate release, which, as will be appreciated by those skilled in the art, may vary according to the nature of the therapeutic need.
[029] Por conseguinte, em uma forma de realização ainda preferida, o referido silicone tem uma dureza Shore de cerca de 20 A, o referido permanganato de potássio nele disperso tem de um tamanho de partícula de cerca de 12 μm e pelo uma concentração de cerca de 20% em peso. Tal como revelado na figura 4, desta forma uma liberação controlada mais lenta e prolongada de permanganato pode ser conseguida, assim, fornecendo um emplastro flexível e emplastro de liberação lenta/ longa duração.[029] Accordingly, in a still preferred embodiment, said silicone has a Shore hardness of about 20 A, said potassium permanganate dispersed therein has a particle size of about 12 μm and at a concentration of about 20% by weight. As disclosed in Figure 4, in this way a slower and prolonged controlled release of permanganate can be achieved, thus providing a flexible patch and slow/long-lasting release patch.
[030] Alternativamente, o referido silicone tem uma dureza Shore em uma quantidade de 30 A, o referido permanganato de potássio nele disperso tem de um tamanho de partícula de cerca de 20 μm e está a uma concentração de cerca de 50% em peso. Como divulgado na figura 6, desta maneira uma liberação controlada mais lenta de permanganato pode ser conseguida, fornecendo assim um emplastro menos flexível e emplastro de liberação lenta/ longa duração.[030] Alternatively, said silicone has a Shore hardness in an amount of 30 A, said potassium permanganate dispersed therein has a particle size of about 20 μm and is at a concentration of about 50% by weight. As disclosed in Figure 6, in this manner a slower controlled release of permanganate can be achieved, thus providing a less flexible patch and slow release/long duration patch.
[031] Alternativamente, ainda, o referido silicone tem uma resistência Shore de cerca de 40 A, o referido permanganato de potássio nele disperso tem de um tamanho de partícula de cerca de 33 μm e está a uma concentração de cerca de 50% em peso. Conforme revelado na figura 7, desta forma uma liberação controlada mais lenta de permanganato pode ser obtida, assim, fornecendo um emplastro substancialmente rígido e emplastro de liberação lenta/ longa duração.[031] Alternatively, further, said silicone has a Shore resistance of about 40 A, said potassium permanganate dispersed therein has a particle size of about 33 μm and is at a concentration of about 50% by weight. As disclosed in Figure 7, in this manner a slower controlled release of permanganate can be obtained, thus providing a substantially rigid patch and slow release/long duration patch.
[032] Dessa forma, se um emplastro flexível (20 A), moderado (30 A) ou menos flexível (40 A) é desejado, a formulação do permanganato de potássio no emplastro pode ser adaptada para fornecer um emplastro de atuação lenta.[032] Thus, if a flexible (20 A), moderate (30 A) or less flexible (40 A) plaster is desired, the formulation of potassium permanganate in the plaster can be adapted to provide a slow acting plaster.
[033] A referência aqui a “cerca de” inclui referência a mais ou menos 10% do valor inteiro citado, ou mais preferencialmente, mais ou menos 5% do valor inteiro citado ou mais preferencialmente ainda, mais ou menos 1% do valor inteiro citado.[033] Reference herein to “about” includes reference to plus or minus 10% of the quoted whole amount, or more preferably, plus or minus 5% of the quoted whole amount or more preferably still, plus or minus 1% of the quoted whole amount.
[034] Ainda em uma outra forma de realização preferida, o referido silicone tem uma dureza Shore em uma quantidade de cerca de 25 A, o referido permanganato de potássio nele disperso tem de um tamanho de partícula de cerca de 33 μm e está a uma concentração de cerca de 50%em peso. Tal como revelado na Figura 3, desta forma uma rápida liberação controlada de permanganato pode ser conseguida fornecendo assim um emplastro flexível e emplastro de tratamento de liberação rápida/ curta duração.[034] In yet another preferred embodiment, said silicone has a Shore hardness in an amount of about 25 A, said potassium permanganate dispersed therein has a particle size of about 33 μm and is at a concentration of about 50% by weight. As disclosed in Figure 3, in this manner a rapid controlled release of permanganate can be achieved thereby providing a flexible patch and rapid release/short duration treatment patch.
[035] Alternativamente, o referido silicone tem uma dureza Shore em uma quantidade de cerca de 38 A, o referido permanganato de potássio nele disperso tem de um tamanho de partícula de cerca de 12 μm e está a uma concentração de cerca de 50% em peso. Como divulgado na figura 8, desta forma, uma liberação controlada rápida de permanganato pode ser obtida, fornecendo assim um emplastro com menor flexibilidade e emplastro de tratamento de liberação rápida/ curta duração.[035] Alternatively, said silicone has a Shore hardness in an amount of about 38 A, said potassium permanganate dispersed therein has a particle size of about 12 μm and is at a concentration of about 50% by weight. As disclosed in Figure 8, in this way, a rapid controlled release of permanganate can be obtained, thus providing a patch with lower flexibility and rapid release/short duration treatment patch.
[036] Assim, se deseja um emplastro mais flexível (25 A) ou menos flexível (38 A), pode-se adaptar a formulação do permanganato de potássio no emplastro para fornecer um emplastro de ação rápida.[036] Thus, if a more flexible (25 A) or less flexible (38 A) plaster is desired, the formulation of potassium permanganate in the plaster can be adapted to provide a fast-acting plaster.
[037] Adicionalmente, verificou-se que o emplastro como aqui divulgado apenas libera permanganato de potássio quando existe um nível suficiente de umidade na superfície à qual o emplastro é aplicado, por exemplo, tal como em contato com uma ferida exsudando. Esta característica de influência do meio ambiente sobre a liberação de permanganato a partir do emplastro é vantajosa uma vez que significa que a entrega de permanganato de potássio a partir do emplastro é autorreguladora, uma vez que apenas administra permanganato de potássio a uma ferida que não está curada, e ainda mais os níveis correlacionam com o grau de umidade. Assim, a liberação de permanganato de potássio é inerentemente adaptada para fornecer uma quantidade necessária de permanganato de potássio àquelas áreas com maior necessidade de tratamento, enquanto as áreas da ferida que estão em cicatrização/ normal são mais secas/ secas e, portanto, não expostas ao permanganato de potássio, ou quantidades aumentadas das mesmas, protegendo assim o processo de cicatrização de toxicidade adversa potencialmente associada ao tratamento. Além disso, esta característica também assegura que a eluição do composto ativo só ocorra tipicamente uma vez aplicada a uma ferida, levando a uma melhor manipulação (tal como para os profissionais de cuidados de saúde ou o pessoal de fabricação) em relação ao risco de liberação diferente do local de tratamento desejado, o qual é minimizado. Além disso, o emplastro fabricado tem maior estabilidade facilitando armazenamento e transporte.[037] Additionally, it has been found that the plaster as disclosed herein only releases potassium permanganate when there is a sufficient level of moisture on the surface to which the plaster is applied, for example, such as in contact with an exuding wound. This feature of environmental influence on the release of permanganate from the plaster is advantageous as it means that the delivery of potassium permanganate from the plaster is self-regulating, as it only delivers potassium permanganate to a wound that is not healing, and furthermore the levels correlate with the degree of moisture. Thus, the release of potassium permanganate is inherently tailored to deliver a required amount of potassium permanganate to those areas in greatest need of treatment, whilst the areas of the wound that are healing/normal are drier/drier and therefore not exposed to potassium permanganate, or increased amounts thereof, thus protecting the healing process from potentially treatment-associated adverse toxicity. Furthermore, this feature also ensures that elution of the active compound typically only occurs once applied to a wound, leading to improved handling (such as for healthcare professionals or manufacturing personnel) with the risk of release other than at the intended treatment site being minimized. Furthermore, the manufactured patch has greater stability facilitating storage and transportation.
[038] De acordo com um segundo aspecto da invenção é descrito um método para tratar um distúrbio da pele caracterizado pelo aumento da umidade da superfície da pele, o referido método compreendendo a etapa de aplicar o emplastro como aqui divulgado na superfície da pele a ser tratada, em que uma vez em contato com a referida umidade da superfície da pele, o permanganato de potássio é liberado do emplastro.[038] According to a second aspect of the invention there is described a method for treating a skin disorder characterized by increased moisture of the skin surface, said method comprising the step of applying the plaster as disclosed herein to the skin surface to be treated, wherein once in contact with said moisture of the skin surface, potassium permanganate is released from the plaster.
[039] Em um método preferido da invenção, o referido emplastro é selecionado levando em conta o tempo de tratamento preferido e assim pode ser escolhido um emplastro de liberação lenta/ longa duração de flexibilidade de silicone selecionada ou pode ser escolhido um emplastro de liberação rápida/ tratamento de curta duração de flexibilidade de silicone selecionada.[039] In a preferred method of the invention, said patch is selected taking into account the preferred treatment time and thus a slow release/long duration patch of selected silicone flexibility may be chosen or a quick release/short duration treatment patch of selected silicone flexibility may be chosen.
[040] Em uma forma de realização preferida da invenção, o referido distúrbio da pele inclui, mas não está limitado a feridas; feridas crônicas; feridas agudas; incisões; lacerações; abrasões; avulsões; punções; queimaduras térmicas ou químicas; mordidas e picadas; úlceras; eczema; infecções virais, fúngicas ou bacterianas da pele; acne; doença de Bowens; carcinoma de células escamosas; dermatite de contato; epidermólise bolhosa distrófica; infecções fúngicas de unhas; herpes simplex; psoríase; pioderma gangrenoso; e herpes zóster.[040] In a preferred embodiment of the invention, said skin disorder includes, but is not limited to, wounds; chronic wounds; acute wounds; incisions; lacerations; abrasions; avulsions; punctures; thermal or chemical burns; bites and stings; ulcers; eczema; viral, fungal or bacterial skin infections; acne; Bowens' disease; squamous cell carcinoma; contact dermatitis; dystrophic epidermolysis bullosa; fungal nail infections; herpes simplex; psoriasis; pyoderma gangrenosum; and herpes zoster.
[041] O tratamento aqui inclui referência a uso humano ou veterinário.[041] Treatment here includes reference to human or veterinary use.
[042] Ao longo da descrição e reivindicações deste relatório descritivo, as palavras “compreendem” e “contém” e variações das palavras, por exemplo “compreendendo” e “compreende”, significam “incluindo, mas não se limitando a” e não excluem outras porções, aditivos, componentes, números inteiros ou etapas. Ao longo da descrição e reivindicações deste relatório descritivo, o singular engloba o plural a menos que explicitado de outra forma. Em particular, quando o artigo indefinido é usado, o relatório descritivo deve ser entendido como contemplando a pluralidade, bem como a singularidade, a menos que o contexto exija o contrário.[042] Throughout the description and claims of this specification, the words “comprise” and “contains” and variations of the words, for example “comprising” and “comprises”, mean “including but not limited to” and do not exclude other portions, additives, components, integers or steps. Throughout the description and claims of this specification, the singular includes the plural unless otherwise specified. In particular, when the indefinite article is used, the specification should be understood to include the plurality as well as the singularity, unless the context otherwise requires.
[043] Todas as referências, incluindo qualquer pedido de patente ou patente, citadas neste relatório descritivo são aqui incorporadas por referência. Nenhuma admissão é feita que qualquer referência constitui estado da técnica. Além disso, não se admite que qualquer estado da técnica constitua parte do conhecimento geral comum na técnica.[043] All references, including any patent or patent application, cited in this specification are incorporated herein by reference. No admission is made that any reference constitutes prior art. Furthermore, no admission is made that any prior art constitutes part of the common general knowledge in the art.
[044] As características preferidas de cada aspecto da invenção podem ser como descritas em ligação com qualquer um dos outros aspectos.[044] The preferred features of each aspect of the invention may be as described in connection with any of the other aspects.
[045] Outras características da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir dos exemplos seguintes. De um modo geral, a invenção estende-se a qualquer nova, ou qualquer combinação nova, das características divulgadas neste relatório descritivo (incluindo as reivindicações e desenhos anexos). Assim, características, números inteiros, atributos, compostos ou porções químicas descritas em conjunto com um aspecto particular, forma de realização ou exemplo da invenção devem ser entendidos como aplicáveis a qualquer outro aspecto, forma de realização ou exemplo aqui descrito, a menos que incompatíveis com ele.[045] Other features of the present invention will become apparent from the following examples. In general, the invention extends to any new, or any new combination, of the features disclosed in this specification (including the accompanying claims and drawings). Thus, features, integers, attributes, compounds or chemical moieties described in conjunction with a particular aspect, embodiment or example of the invention should be understood as applying to any other aspect, embodiment or example described herein, unless inconsistent therewith.
[046] Além disso, a menos que indicado em contrário, qualquer característica divulgada aqui pode ser substituída por uma característica alternativa servindo ao mesmo ou a um propósito similar.[046] Furthermore, unless otherwise indicated, any feature disclosed herein may be replaced by an alternative feature serving the same or a similar purpose.
[047] A invenção será agora descrita a título de exemplo apenas com referência aos Exemplos abaixo e às seguintes Figuras em que:3003-10Figura 1. A liberação acumulada de moagem a jato de partículas de KMnO4 possuindo um diâmetro de 11,9 μm a partir de emplastros de silicone 3003-10 (dureza Shore de 10 A) com 10% e 20% de carga (N = 3, ± DP). (Nota 3003-10 11,9 μm 50% não curada);Figura 2. A liberação acumulada de moagem a jato de partículas de KMnO4 possuindo um diâmetro de 21 μm a partir de emplastros de silicone 3003-10 (dureza Shore de 10 A), com 10%, 20% e 50% de carga (N = 3, ± DP);Figura 3. A liberação acumulada de moagem a jato de partículas de KMnO4 possuindo um diâmetro de 32,9 μm a partir de emplastros de silicone 3003 10 (dureza Shore 10 A), com 10%, 20% e 50% de carga (N = 3, ± DP);3003-20Figura 4. A liberação acumulada de moagem a jato de partículas de KMnO4 possuindo um diâmetro de 11,9 μm a partir de emplastros de silicone 3003- 20 (dureza Shore de 20 A) com 10% e 20% de carga (N = 3, ± DP). (nota 3003 20 50% não curada);Figura 5. A liberação acumulada de moagem a jato de partículas de KMnO4 possuindo um diâmetro de 15,6 μm a partir de emplastros de silicone 3003-20 (dureza Shore de 20 A), com carga de 10% (N = 3, ± DP). (nota 3003 20 μm 20% 50% não curados);Figura 6. A liberação acumulada de moagem a jato de partículas de KMnO4 possuindo um diâmetro de 21 μm a partir de emplastros de silicone 3003-20 (dureza Shore de 20 A) com 10%, 20% e 50% de carga (N = 3, ± DP);Figura 7. A liberação acumulada de moagem a jato de partículas de KMnO4 possuindo um diâmetro de 32,9 μm a partir de emplastros de silicone 3003-20 (dureza Shore de 20 A) com 10%, 20% e 50% de carga (N = 3, ± DP);3003-30Figura 8. A liberação acumulada de moagem a jato de partículas de KMnO4 possuindo um diâmetro de 11,9 μm a partir de emplastros de silicone 3003-30 (dureza Shore 30 A) com 10%, 20% e 50% de carga (N = 3, ± DP);Figura 9. A liberação acumulada de moagem a jato de partículas de KMnO4 possuindo um diâmetro de 15,6 μm a partir dos emplastros de silicone 3003-30 (dureza Shore 30 A) com carga de 10% (N = 3, ± DP). (nota 3003 20 μm 20% 50% não curada);Figura 10. A liberação acumulada de moagem a jato de partículas de KMnO4 possuindo um diâmetro de 21 μm a partir de emplastros de silicone 3003-30 (dureza Shore 30 A) com 10%, 20% e 50% de carga (N = 3, ± DP);Figura 11. A liberação acumulada de moagem a jato de partículas de KMnO4 possuindo um diâmetro de 32,9 μm a partir de emplastros de silicone 3003-30 (dureza Shore 30 A) com 10%, 20% e 50% de carga (N = 3, ± SD);3003-40Figura 12. A liberação acumulada de moagem a jato de partículas de KMnO4 possuindo um diâmetro de 11,9 μm a partir de emplastros de silicone 3003-40 (dureza Shore 40 A) com 10%, 20% e 50% de carga (N = 3, ± SD);Figura 13. A liberação cumulativa de moagem a jato de partículas de KMnO4 possuindo um diâmetro de 15,6 a partir dos emplastros de silicone 3003-40 (dureza Shore 40 A) com 10% de carga (N = 3, ± SD). (nota 3003 40 μm 20% 50% não curada);Figura 14. A liberação acumulada de moagem a jato de partículas de KMnO4 possuindo um diâmetro de 21 μm a partir de emplastros de silicone 3003-40 (dureza Shore 40 A) com 10%, 20% e 50% de carga (N = 3, ± DP);Figura 15. A liberação acumulada de moagem a jato de partículas de KMnO4 possuindo um diâmetro de 32,9 μm a partir de emplastros de silicone 3003-40 (dureza Shore 40 A) com 10%, 20% e 50% de carga (N = 3, ± DP);Aplicação de emplastroFigura 16. -c. Aplicação de emplastro impregnado com permanganato por 30 minutos na pele seca sem liberação. [A] pele antes da aplicação. [B] emplastro aplicado. [C] pele não manchada após 30 min de aplicação; eFiguras 17a-c. Aplicação de emplastro impregnado com permanganato por 30 minutos na pele úmida com liberação. [A] pele antes da aplicação. [B] emplastro aplicado. [C] pele manchada após 30 minutos de aplicação; eTabela 1. Dureza Shore testada dos diferentes emplastros quando carregada com diferentes tamanhos de partículas e concentrações de permanganato.[047] The invention will now be described by way of example only with reference to the Examples below and the following Figures in which:3003-10Figure 1. Cumulative release from jet milling of KMnO4 particles having a diameter of 11.9 μm from silicone patches 3003-10 (Shore hardness of 10 A) at 10% and 20% loading (N = 3, ± SD). (Grade 3003-10 11.9 μm 50% uncured);Figure 2. Cumulative release from jet milling of KMnO4 particles having a diameter of 21 μm from 3003-10 silicone patches (Shore hardness 10 A) at 10%, 20%, and 50% loading (N = 3, ± SD);Figure 3. Cumulative release from jet milling of KMnO4 particles having a diameter of 32.9 μm from 3003-10 silicone patches (Shore hardness 10 A) at 10%, 20%, and 50% loading (N = 3, ± SD);3003-20Figure 4. Cumulative release from jet milling of KMnO4 particles having a diameter of 11.9 μm from 3003-20 silicone patches (20 A Shore hardness) at 10% and 20% loading (N = 3, ± SD). (3003 20 50% uncured grade);Figure 5. Cumulative release from jet milling of KMnO4 particles having a diameter of 15.6 μm from 3003-20 silicone patches (20 A Shore hardness) at 10% loading (N = 3, ± SD). (grade 3003 20 μm 20% 50% uncured);Figure 6. Cumulative release from jet milling of KMnO4 particles having a diameter of 21 μm from 3003-20 silicone patches (Shore hardness of 20 A) at 10%, 20%, and 50% loading (N = 3, ± SD);Figure 7. Cumulative release from jet milling of KMnO4 particles having a diameter of 32.9 μm from 3003-20 silicone patches (Shore hardness of 20 A) at 10%, 20%, and 50% loading (N = 3, ± SD);3003-30Figure 8. Cumulative release from jet milling of KMnO4 particles having a diameter of 11.9 μm from silicone patches 3003-30 (Shore hardness 30 A) at 10%, 20%, and 50% loading (N = 3, ± SD);Figure 9. Cumulative release from jet milling of KMnO4 particles having a diameter of 15.6 μm from silicone patches 3003-30 (Shore hardness 30 A) at 10% loading (N = 3, ± SD). (grade 3003 20 μm 20% 50% uncured);Figure 10. Cumulative release from jet milling of KMnO4 particles having a diameter of 21 μm from 3003-30 silicone patches (Shore hardness 30 A) at 10%, 20%, and 50% loading (N = 3, ± SD);Figure 11. Cumulative release from jet milling of KMnO4 particles having a diameter of 32.9 μm from 3003-30 silicone patches (Shore hardness 30 A) at 10%, 20%, and 50% loading (N = 3, ± SD);3003-40Figure 12. Cumulative release from jet milling of KMnO4 particles having a diameter of 11.9 μm from silicone patches 3003-40 (Shore hardness 40 A) at 10%, 20%, and 50% loading (N = 3, ± SD);Figure 13. Cumulative release from jet milling of KMnO4 particles having a diameter of 15.6 μm from silicone patches 3003-40 (Shore hardness 40 A) at 10% loading (N = 3, ± SD). (grade 3003 40 μm 20% 50% uncured);Figure 14. The cumulative release of jet milling of KMnO4 particles having a diameter of 21 μm from 3003-40 silicone patches (Shore hardness 40 A) at 10%, 20%, and 50% loading (N = 3, ± SD);Figure 15. The cumulative release of jet milling of KMnO4 particles having a diameter of 32.9 μm from 3003-40 silicone patches (Shore hardness 40 A) at 10%, 20%, and 50% loading (N = 3, ± SD);Patch applicationFigure 16. -c. Application of permanganate-impregnated patch for 30 minutes on dry skin without release. [A] Skin before application. [B] Plaster applied. [C] Unstained skin after 30 min of application; andFigures 17a–c. Application of permanganate-impregnated plaster for 30 min on moist skin with release. [A] Skin before application. [B] Plaster applied. [C] Stained skin after 30 min of application; andTable 1. Tested Shore hardness of the different plasters when loaded with different particle sizes and concentrations of permanganate.
[048] O permanganato de potássio foi adquirido da Fischer Scientific. Silicone de grau médico (denotado 3003) parte A e parte B foi comprado da Primasil silicones limited de acordo com a dureza Shore definida. Ao preparar os emplastros de silicone, como será apreciado, a dureza geral do silicone eventualmente curado é influenciada pelo carregamento com o permanganato (e depende da concentração de carga e tamanho da partícula). Consequentemente, a dureza Shore após a carga foi medida e mostrada na Tabela 1.[048] Potassium permanganate was purchased from Fischer Scientific. Medical grade silicone (denoted 3003) part A and part B was purchased from Primasil silicones limited according to the defined Shore hardness. In preparing silicone plasters, as will be appreciated, the overall hardness of the eventually cured silicone is influenced by the loading with the permanganate (and depends on the filler concentration and particle size). Accordingly, the Shore hardness after loading was measured and shown in Table 1.
[049] As partículas de permanganato de potássio foram criadas através de dois métodos separados: i) moagem de bolas e peneiramento manual; e ii) moagem a jato e peneiramento mecânico. A moagem de bolas e o peneiramento manual são um método rápido e de baixo custo para a produção de partículas dentro da ampla aceitação de tamanho. Por outro lado, partículas moídas a jato requerem o uso de equipamentos específicos que levam a um tamanho de partículas extremamente preciso e definido; estas partículas foram também medidas para o tamanho de partícula d50 antes do uso.[049] Potassium permanganate particles were created by two separate methods: i) ball milling and hand sieving; and ii) jet milling and mechanical sieving. Ball milling and hand sieving is a rapid and low-cost method for producing particles within a wide acceptance size. On the other hand, jet milled particles require the use of specific equipment that leads to an extremely precise and defined particle size; these particles were also measured for d50 particle size prior to use.
[050] Os cristais de permanganato de potássio (10 g) foram colocados dentro de um moinho de bolas de aço contendo 100 bolas de aço (1 cm) e o recipiente foi preenchido com dois terços de ciclohexano (~ 200 mL). Este foi selado e rodado a 200 rpm durante 24 horas. Em seguida, as partículas foram derramadas em pilhas de peneira em excesso de ciclohexano e em balanço contínuo por 5 horas, descartando-se o excesso de ciclohexano conforme necessário. As pilhas das peneiras foram deixadas a secar no interior da câmara de exaustão (48 horas), após a qual cada peneira foi esvaziada em um recipiente e, em separado, moeu-se suavemente com pilão e almofariz para quebrar qualquer endurecimento. Cada amostra de partículas foi colocada de volta em suas respectivas peneiras, as peneiras foram empilhadas e, em seguida, manualmente balançadas e agitadas através de batidas repetidas da pilha por um período de duas horas. Cada secção foi então removida e colocada em um copo separado e foi adicionado excesso de ciclohexano a cada amostra para fazer uma pasta. Cada pasta foi deitada de novo na respectiva peneira, começando no menor tamanho de partícula e depois empilhando cada peneira subsequente no topo, cada vez lavando com excesso de ciclohexano. A pilha foi então deixada a secar dentro da câmara de exaustão durante 48 horas. O processo de secagem, peneiração, pilão e almofariz, peneiração de pasta e secagem foi repetido três vezes. Após o qual as partículas foram removidas de cada peneira com o bolo sendo suavemente quebrado pelo pilão e almofariz seguido por peneira seca em pilhas (2 horas). As partículas foram removidas de cada peneira e armazenadas em recipientes fechados, secos oclusos da luz e mantidos a temperatura ambiente (21 °C).[050] Potassium permanganate crystals (10 g) were placed into a steel ball mill containing 100 steel balls (1 cm) and the vessel was filled two-thirds full with cyclohexane (~200 mL). This was sealed and rotated at 200 rpm for 24 h. The particles were then poured onto sieve stacks in excess cyclohexane and rocked continuously for 5 h, discarding excess cyclohexane as required. The sieve stacks were allowed to dry inside the fume hood (48 h), after which each sieve was emptied into a separate container and gently ground with a pestle and mortar to break up any caking. Each particle sample was placed back onto its respective sieve, the sieves were stacked, and then manually rocked and agitated by repeatedly tapping the stack for a period of two hours. Each section was then removed and placed in a separate beaker and excess cyclohexane was added to each sample to make a slurry. Each slurry was poured back into the respective sieve, starting at the smallest particle size and then stacking each subsequent sieve on top, each time washing with excess cyclohexane. The stack was then left to dry within the fume hood for 48 hours. The process of drying, sieving, pestle and mortar, slurry sieving and drying was repeated three times. After which the particles were removed from each sieve by the cake being gently broken up by pestle and mortar followed by sieving dry into stacks (2 hours). The particles were removed from each sieve and stored in closed, dry containers occluded from light and kept at room temperature (21 °C).
[051] Os cristais de permanganato de potássio foram moídos a jato por Hosakawa micron em diferentes tamanhos de partículas: d50 11,9 μm com peso total 294 gm no ensaio No. 51461/ corrida 3, peso total D50 15,6 μm peso total de 75 g, ensaio No. 51461/ corrida 1, D50 21 μm com peso total de 282 gm ensaio No. 51461/ corrida 6 e D50 32,9 μm com peso total de 279 gm ensaio No. 51461/ corrida 9[051] Potassium permanganate crystals were jet milled by Hosakawa micron into different particle sizes: d50 11.9 μm with total weight 294 gm in trial No. 51461/run 3, D50 15.6 μm with total weight 75 gm in trial No. 51461/run 1, D50 21 μm with total weight 282 gm in trial No. 51461/run 6 and D50 32.9 μm with total weight 279 gm in trial No. 51461/run 9
[052] 1,5 gramas de parte a e parte b de borracha de silicone líquido foram pesados em uma placa de petri estéril, estes foram misturados manualmente com uma espátula, após o qual as partículas pesadas foram adicionadas ao silicone (50% = 3 gm, 20% = 0,75 gm, 10% = 0,33 gm de partículas). Estas foram misturadas manualmente usando uma espátula, durante 30 minutos para assegurar a homogeneidade após a qual o silicone foi espalhado com a mão sobre a tampa de uma placa de petri e deixada agitar suavemente durante 3 horas para permitir a sedimentação e achatamento. Cada emplastro tinha 8 cm de diâmetro tendo uma espessura de 0,5 mm. Estes foram então curados durante 24 horas a 75 °C. Os emplastros foram removidos do forno e deixados para resfriar e então removidos manualmente da placa de petri. Cada emplastro foi feito três vezes; se cura não ocorresse, os emplastros eram feitos 10 vezes e deixados a 75 °C durante 1 semana. Em todos os casos, se o emplastro não foi curado após 24 horas, verificou-se que nunca se curou durante 1 semana ou a temperatura aumentada (até 120 °C).[052] 1.5 grams of part a and part b of liquid silicone rubber were weighed into a sterile petri dish, these were mixed manually with a spatula, after which the weighed particles were added to the silicone (50% = 3 gm, 20% = 0.75 gm, 10% = 0.33 gm particles). These were mixed manually using a spatula for 30 minutes to ensure homogeneity after which the silicone was spread by hand onto the lid of a petri dish and allowed to agitate gently for 3 hours to allow settling and flattening. Each patch was 8 cm in diameter having a thickness of 0.5 mm. These were then cured for 24 hours at 75 °C. The patches were removed from the oven and allowed to cool and then manually removed from the petri dish. Each patch was made three times; If curing did not occur, the poultices were made 10 times and left at 75°C for 1 week. In all cases, if the poultice was not cured after 24 hours, it was found that it never cured for 1 week or at increased temperature (up to 120°C).
[053] Os emplastros foram removidos da placa de petri e invertidos para assegurar propriedades físicas semelhantes da superfície do emplastro, isto é, completamente liso, macio e brilhante.[053] The patches were removed from the petri dish and inverted to ensure similar physical properties of the patch surface, i.e. completely smooth, soft and shiny.
[054] A seção de entrega (tampa) de uma célula de difusão Franz (FDC) foi colocada em cada emplastro e os flanges foram pré- lubrificadas com silicone em gel para garantir um mar (sea) completo. O emplastro e a tampa de uma célula de difusão Franz foram grampeados de forma segura em posição. 1 ml de H2O foi pipetado na tampa de entrega do FDC e totalmente recolhida após 10, 20, 30 e 60 minutos. Após coleta, a amostra foi misturada manualmente três vezes com uma pipeta de 1 mL antes da remoção para análise.[054] The delivery section (lid) of a Franz diffusion cell (FDC) was placed on each patch and the flanges were pre-lubricated with silicone gel to ensure a complete sea. The patch and lid of a Franz diffusion cell were securely clamped in position. 1 mL of H2O was pipetted into the delivery lid of the FDC and fully collected after 10, 20, 30, and 60 minutes. After collection, the sample was manually mixed three times with a 1 mL pipette before removal for analysis.
[055] A análise foi realizada por meio de um aparelho UV Vis a 256 nM utilizando 1 mL cubetas de plástico, quando a concentração era demasiado elevada, a amostra foi diluída em H2O.[055] The analysis was performed using a UV Vis device at 256 nM using 1 mL plastic cuvettes, when the concentration was too high, the sample was diluted in H2O.
[056] Os perfis de libertação de silicone 3003-10 nas figuras 1, 2 e 3 mostram, em geral, as tendências: i) quanto menor o tamanho de partícula, maior a liberação; ii) quanto maior a concentração de carga, maior a liberação; e iii) na maioria dos casos, um perfil de liberação linear ao longo de 1 hora.[056] The release profiles of silicone 3003-10 in Figures 1, 2 and 3 show, in general, the trends: i) the smaller the particle size, the greater the release; ii) the higher the filler concentration, the greater the release; and iii) in most cases, a linear release profile over 1 hour.
[057] Ao comparar a liberação total de 10% e 20% de carga em todos os três tamanhos de partículas, em cada caso e em cada ponto de tempo, quanto maior o carregamento, maior a liberação e quanto menor a partícula, maior a liberação. O único momento em que isso não é verdade é quando comparamos a carga de 50% do tamanho de partícula 21 e 32,9 que foi devido à liberação não linear de 3003-10 32,9 μm 50% onde uma grande concentração de KMnO4 foi liberada entre os 20 e 30 minutos de tempo da amostra.[057] When comparing the total release of 10% and 20% loading across all three particle sizes, in each case and at each time point, the higher the loading, the higher the release and the smaller the particle, the higher the release. The only time this is not true is when comparing the 50% loading of particle size 21 and 32.9 which was due to the non-linear release of 3003-10 32.9 μm 50% where a large concentration of KMnO4 was released between the 20 and 30 minute sample time.
[058] Igualmente a liberação não linear de grandes concentrações (em comparação com a liberação linear) foi observada no ponto de tempo de 30 minutos para 3003-10 21μ a 10% e 20% (figura 3). O tamanho de partícula de 15,6 μm impediu a cura de qualquer emplastro. A não cura do tamanho de partícula de 11,9 μm a 50% é provavelmente devido ao pequeno tamanho da partícula e à concentração da carga em comparação com o número de possíveis áreas de reticulação no esqueleto de silicone.[058] Likewise non-linear release of large concentrations (compared to linear release) was observed at the 30 minute time point for 3003-10 21μ at 10% and 20% (Figure 3). The 15.6 μm particle size prevented any patch from curing. The non-curing of the 11.9 μm particle size at 50% is likely due to the small particle size and filler concentration compared to the number of possible crosslinking areas in the silicone backbone.
[059] Os perfis de liberação de silicone 3003-20 são mostrados nas figuras 4, 5, 6 e 7, demonstrando: i) liberação linear ao longo de 1 hora; ii) quanto maior o carregamento, maior a liberação; e iii) quanto menor a partícula, maior a liberação.[059] The release profiles of silicone 3003-20 are shown in Figures 4, 5, 6 and 7, demonstrating: i) linear release over 1 hour; ii) the higher the loading, the greater the release; and iii) the smaller the particle, the greater the release.
[060] Novamente, 50% da carga do tamanho de partícula de 11,9 μm impediu a cura, no entanto, a maior liberação de 20% de carga foi do tamanho de partícula de 11,9 μm. O erro observado como desvio padrão foi variável sem causa conhecida, porém o desvio padrão de 10% e 20%/ na maioria dos perfis de liberação foi extremamente baixo. Duas exceções foram 3003-20 11,9 μl 10% de carga onde maior variabilidade foi observada (figura 4) e 3003-20 15,6 μm 10% de carga onde grande variabilidade foi observada. 3003-20 15,6 μm 20% e 50% não curaram e a grande variabilidade da liberação de 10% de carga pode ser devida a variações muito pequenas no nível de cura.[060] Again, 50% loading of the 11.9 μm particle size prevented cure, however, the highest release at 20% loading was at the 11.9 μm particle size. The error observed as standard deviation was variable with no known cause, however the standard deviation at 10% and 20%/ in most release profiles was extremely low. Two exceptions were 3003-20 11.9 μm 10% loading where higher variability was observed (Figure 4) and 3003-20 15.6 μm 10% loading where large variability was observed. 3003-20 15.6 μm 20% and 50% did not cure and the large variability in the 10% loading release may be due to very small variations in the cure level.
[061] As figuras 8 a 11 mostram os perfis de liberação de 300330. Quanto aos outros tipos de silicone, quanto maior o carregamento, maior a liberação, todos os perfis de liberação são lineares e quanto menor a partícula, maior a liberação.[061] Figures 8 to 11 show the release profiles of 300330. As for the other types of silicone, the higher the loading, the higher the release, all release profiles are linear and the smaller the particle, the higher the release.
[062] De grande interesse é a capacidade de curar 11,9 μm a 50%, porque o perfil de liberação a 30 minutos é maior (75 mM) do que a da concentração planejada (66 mM). 3003-30 15,6 μm 20% e 50% não curaram e o perfil de liberação de 10% tem um desvio padrão grande. A diferença entre 3003-30 30% e 20% a 21 μm e 32,9 μm, respectivamente, não é significativamente diferente.[062] Of great interest is the ability to cure 11.9 μm at 50% because the release profile at 30 minutes is higher (75 mM) than that at the planned concentration (66 mM). 3003-30 15.6 μm 20% and 50% did not cure and the 10% release profile has a large standard deviation. The difference between 3003-30 30% and 20% at 21 μm and 32.9 μm, respectively, is not significantly different.
[063] Os perfis de liberação cumulativo de 3003-40 são mostrados nas figuras 12-15 e têm tendências semelhantes ao do 3003-30: quanto menor a partícula, maior a liberação, aumento da carga dá origem a aumento da liberação e cada perfil é linear. O desvio padrão é baixo em todos os perfis, incluindo 3003-40 15,6 μm 10%, porém 20% e 50% não curaram.[063] The cumulative release profiles of 3003-40 are shown in Figures 12-15 and have similar trends to that of 3003-30: the smaller the particle, the greater the release, increasing loading gives rise to increasing release, and each profile is linear. The standard deviation is low in all profiles, including 3003-40 15.6 μm 10%, but 20% and 50% did not cure.
[064] Vantajosamente, verificou-se que os emplastros aqui revelados compreendendo permanganato de potássio micro particulado dentro de uma matriz silicone curado requerem a presença de uma interface líquida para liberar o permanganato.[064] Advantageously, it has been found that the plasters disclosed herein comprising microparticulate potassium permanganate within a cured silicone matrix require the presence of a liquid interface to release the permanganate.
[065] Isso é demonstrado nas figuras 16 e 17. Quando um emplastro teste foi adicionado à pele normal após 30 minutos, não houve sinais de liberação de permanganato (a liberação de permanganato é evidente quando se mostra uma coloração marrom da pele (figuras 12a-c). Quando a pele estava pré-molhada (1mL), no entanto, e um emplastro foi aplicado nela, observou-se a mancha de permanganato, e, portanto, a liberação ocorreu (figura 13a-c)[065] This is demonstrated in Figures 16 and 17. When a test patch was added to normal skin after 30 minutes, there was no sign of permanganate release (permanganate release is evident when a brown discoloration of the skin is seen (Figures 12a-c). When the skin was pre-wetted (1mL), however, and a patch was applied to it, permanganate staining was observed, and therefore release had occurred (Figure 13a-c).
[066] O design e o uso se prestam idealmente ao tratamento de feridas crônicas altamente exsudativas, em que o praticante coloca o emplastro por um período não superior a 30 minutos na ferida. Embora o emplastro não seja especificado para ser usado cobrindo a pele normal, o emplastro é projetado de forma que a umidade normal da pele não permita a liberação do permanganato, evitando assim a liberação e o risco de queimadura química. Portanto, ele possui um mecanismo de segurança inerente que promove o manuseio e uso.[066] The design and use lend themselves ideally to the treatment of chronic, highly exuding wounds, where the practitioner places the plaster for a period of no more than 30 minutes on the wound. Although the plaster is not specified to be used covering normal skin, the plaster is designed so that normal skin moisture will not allow the permanganate to be released, thus preventing release and the risk of chemical burn. Therefore, it has an inherent safety mechanism that promotes handling and use.
[067] Entre todos os perfis de liberação de emplastros de silicone 3003 de grau médico com aumento de dureza Shore, quanto menor as partículas de KMnO4, maior a concentração libertada. À medida que a dureza Shore aumenta, a capacidade de curar emplastros também aumenta em todas as partículas de tamanhos menores, 15,6 μm impediu a cura em todos, exceto de duas das concentrações mais baixas e dureza Shore mais elevada (3003-30 e -40 a 10%).[067] Among all the release profiles of medical grade 3003 silicone patches with increasing Shore hardness, the smaller the KMnO4 particles, the higher the concentration released. As Shore hardness increases, the ability of patches to cure also increases for all smaller particle sizes, 15.6 μm prevented cure for all but two of the lowest concentrations and highest Shore hardness (3003-30 and -40 at 10%).
[068] Além de dois perfis de liberação (3003-10 21 μm a 20% e 300310 32,9 μm a 50%; figuras 2 e 3), todos os outros perfis foram lineares ao longo de 1 hora.[068] Apart from two release profiles (3003-10 21 μm at 20% and 300310 32.9 μm at 50%; Figures 2 and 3), all other profiles were linear over 1 hour.
[069] Em comparação com a dureza Shore e liberação (descontando o de 15,6 μm), quanto maior a dureza Shore, menor a liberação, também quanto maior a dureza Shore, menor o desvio padrão entre as amostras.[069] Compared to Shore hardness and release (discounting the 15.6 μm), the higher the Shore hardness, the lower the release, also the higher the Shore hardness, the lower the standard deviation between the samples.
[070] Nossas descobertas mostram que o permanganato de potássio, um produto químico com propriedades vantajosas de cura de feridas, mas com métodos de administração inadequados, pode ser entregue a partir de uma matriz de silicone para um líquido de maneira controlada e previsível de acordo com a carga do emplastro, o tamanho da partícula e a dureza Shore do silicone usado. Tabela 1 [070] Our findings show that potassium permanganate, a chemical with advantageous wound healing properties but inadequate delivery methods, can be delivered from a silicone matrix into a liquid in a controlled and predictable manner according to the patch loading, particle size, and Shore hardness of the silicone used. Table 1
Claims (17)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1616223.2A GB201616223D0 (en) | 2016-09-23 | 2016-09-23 | Topical treatment patch |
| GB1616223.2 | 2016-09-23 | ||
| PCT/GB2017/052816 WO2018055376A1 (en) | 2016-09-23 | 2017-09-21 | Patch comprising potassium permanganate for the treatment of skin disorder |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112019005722A2 BR112019005722A2 (en) | 2019-07-09 |
| BR112019005722A8 BR112019005722A8 (en) | 2023-04-11 |
| BR112019005722B1 true BR112019005722B1 (en) | 2025-02-25 |
Family
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