BR112019003519B1

BR112019003519B1 - Compostos de sulfonimidoilpurinona 7-substituídos para o tratamento e profilaxia de infecção por vírus

Info

Publication number: BR112019003519B1
Application number: BR112019003519-2A
Authority: BR
Inventors: Lu Gao; Chungen Liang; HongYing Yun; Xiufang Zheng; Jianping Wang; Kun Miao; Bo Zhang
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2016-08-29
Filing date: 2017-08-28
Publication date: 2024-12-24

Abstract

A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (I), em que R1, R2 e R3 são tais como se encontram descritos no presente caso, e pró-fármacos ou seus sais, enantiômeros ou diastereômeros farmaceuticamente aceitáveis, e composições que incluem os compostos e métodos de utilização dos compostos.

Description

[001] Refere-se a presente invenção a novosderivados de sulfonimidoilpurinonas que são dotadas deatividade agonista do receptor do tipo Toll in vivo, damesma forma que à sua manufatura, composições farmacêuticasque os contêm e seu uso potencial como medicamentos.

Campo da Invenção

[002] Refere-se a presente invenção aoscompostos da fórmula (I),em que R1 a R3 são descritos mais adiante, ou oseu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamenteaceitável.

[003] Os receptores do tipo Toll (TLRs) detectam uma ampla gama de padrões moleculares associados a agentes patogênicos conservados (PAMPs). Eles desempenham uma função importante na detecção de agentes patogênicosinvasores e iniciação subseqüente de respostas imunes inatas. Existem 10 membros conhecidos da família TLR emseres humanos, que são proteínas transmembranares do tipo I que apresentam um domínio rico em leucina extracelular e uma cauda citoplasmática que contém um domínio Toll / interleucina (IL) -1 receptor (TIR) conservado. Dentro desta família, TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9 estão localizados dentro de endossomas. O TLR7 pode ser ativado pela ligação a um ligante de pequena molécula específica (ou seja, agonista de TLR7) ou seu ligante nativo (i.e., RNA de cadeia simples, ssRNA). Após a ligação do ssRNA ao TLR7, acredita-se que o receptor na sua forma dimerizada sofra uma alteração estrutural que conduza ao recrutamento subsequente de proteínas adaptadoras no seu domínio citoplasmático, incluindo o gene de resposta primária de diferenciação mieloide 88 (MyD88). Após o início da cascatade sinalização do receptor através da via MyD88, os fatores de transcrição citoplasmática, tais como o fator regulador do interferon 7 (IRF-7) e o fator nuclear kappa B (NF-kB)são ativados. Estes fatores de transcrição então translocam-se para o núcleo e iniciam a transcrição de vários genes, por exemplo, IFN-α e outros genes de citocinas antivirais. O TLR7 é predominantemente expresso em células plasmocitoides, e também em células B. A responsividade alterada das células imunológicas pode contribuir para a redução da resposta imune inata durante infecções virais crônicas. Por essa razão, a ativação induzida por agonista de TLR7 pode representar uma nova abordagem de infecções virais crônicas. (D. J Connolly e L. AJ O’Neill, Current Opinion in Pharmacology 2012, 12:510-518, P. A. Roethle et al, J. Med. Chem. 2013, 56 , 73247333).

[004] A terapia atual da infecção crônicapelo VHB é baseada em dois tipos diferentes de fármacos: os tradicionais análogos de núcleos antivirais (t) e os análogos pegilados IFN-α (PEG-IFN-α) mais recentes. Os análogos de nucleo(t)ídeos orais agem pela supressão da replicação do HBV. Este é um ciclo de tratamento ao longo da vida durante o qual ocorre frequentemente a resistência a medicamentos. Como uma opção alternativa, o IFN-α pegilado (PEG-IFN-α) tem sido usado para tratar tem sido usado para tratar alguns pacientes infectados crônicos comHBV dentro da duração da terapia finita. Muito embora tenhaatingido a soro conversão em HBeAg, pelo menos em uma pequena percentagem de pacientes com HBV, o efeito adverso torna-o pouco tolerável. Principalmente, a cura funcional definida como a soro conversão do HBsAg é muito rara nasduas terapias atuais. Uma nova opção terapêutica de geraçãopara tratar pacientes com HBV para uma cura funcional é, portanto, de urgente necessidade. O tratamento com um agonista de TLR7 oral representa uma solução promissora para proporcionar maior eficácia com melhor tolerabilidade. O IFN-α pegilado (PEG-IFN-α) é atualmente usado para tratar o VHB crônico e constitui uma alternativa ao tratamento potencialmente vitalício com análogos de núcleos antivirais (t). Em um subgrupo de pacientes com HBV crônico, a terapiacom PEG-IFN-α pode induzir o controle imunológico sustentado do vírus após uma duração finita da terapia. Nãoobstante, a percentagem de pacientes com HBV que atingem a soro conversão com terapia com interferon é baixa (até 27% para pacientes HBeAg positivos) e o tratamento é tipicamente mal tolerado. Além disso, a cura funcional (definida como perda de HBsAg e soro conversão) também é muito pouco freqüente com o tratamento com PEG-IFN-α e nucleo (t)ídeos. Dadas essas limitações, há uma necessidadeurgente de melhores opções terapêuticas para tratar e induzir uma cura funcional para o HBV crônico. O tratamento com um agonista oral de TLR7 de molécula pequena constitui uma abordagem promissora que tem o potencial de proporcionar maior eficácia e tolerabilidade (T. Asselah et al, Clin Liver Dis 2007, 11, 839-849).

[005] Com efeito, foram vários os agonistas de TLR7 identificados para propósitos de tratamento. Até agora, o Imiquimod (ALDARATM) é um fármaco agonista de TLR7 aprovado pelo FDA dos EUA para uso tópico no tratamento de lesões da pele pelo papiloma vírus humano. O resiquimod de TLR7 / 8 agonista duplo (R-848) e o agonista de TLR7 852A foram avaliados para tratar herpes genital humano e melanoma metastático refratário a quimioterapia, respectivamente. O ANA773 é um agonista oral do pró-fármaco TLR7, desenvolvido para o tratamento de pacientes com infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) e hepatite B crônica. O GS-96 20 é um agonista de TLR7 disponível para via oral. Um estudo de fase Ib demonstrou que o tratamento com GS-96 20 foi seguro, bem tolerado e resultou em indução de mRNA ISG15 dependente da dose em pacientes com hepatite B crônica. (E. J. Gane et al, Annu Meet Am Assoc Study Liver Dis (November 1-5, Washington, D.C.) 2013, Abst 946 ). Por essa razão, existe uma alta necessidade clínica, não satisfeita, em desenvolver agonistas de TLR7 potentes e seguros, como novo tratamento para o VHB, capazes de oferecer mais soluções terapêuticas ou de substituir o tratamento parcialmente eficaz até agora existente.

Sumário da Invenção

[006] A presente invenção proporciona uma série de novos compostos de 6 -amino-2-sulfonimidoil-9- substituído -7-substituído-purin-8-ona que são dotados de atividade de agonismo do receptor do tipo Toll e seus pró- fármacos. A invenção também proporciona a bio-atividade de tais compostos para induzir o aumento do nível de PAES pela ativação de receptores do tipo Toll, tal como o receptor TLR7, a conversão metabólica de pró-fármacos para compostos parentais na presença de hepatócitos humanos e a utilização terapêutica ou profilática de tais compostos e de suas composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e os seus pró-fármacos para tratar ou prevenir enfermidades infecciosas tais como HBV ou HCV. A presente invenção também proporciona compostos com atividade superior. Além disso, os compostos de fórmula (I) também mostram bons perfis de solubilidade e PK.

[007] A presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula (I),R1 é compreendido por C1-6 alquila;R2 é compreendido por benzil, sendo o dito benzil não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de halogênio e C1-6 alquila;R3 é compreendido por -NR4R5, em queR4 é compreendido por C1-6 alquila ou C1-6 alcoxi C1-6 alquila; R5 é compreendido por (C1-6 alquila)2 NCOOC1-6 alquila, C1-6 alcoxi C1-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonil (C1-6 alquila) aminoC1-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonil (fenil) C1-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonil C1-6 alquila, C1-6alcoxicarboniloxi C1-6 alquila, C1-6 alquila, C1-6alquilacarbonil (C1-6 alquila) aminoC1-6 alquila oupirrolidinil carbamoiloxiC1-6 alquila; ouR4 e R5 em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados formam um heterociclil;ou seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitáveis;com a condição de que sejam excluídos6 -amino -9 -benzil -2 - (propilsulfonimidoil) -7- (pirrolidina -1 -carbonil) purin -8 -ona;6 -amino -9 -benzil -7 - (piperidina -1 -carbonil) -2 - (propilsulfonimidoil) purin -8 -ona;6 -amino -9 -benzil -7 - (morfolina -4 -carbonil)-2 - (propilsulfonimidoil) purin -8 -ona;6 -amino -9 -benzil -7 - (3,3 -dimetilpirrolidina-1 -carbonil) -2 - (propilsulfonimidoil) purin -8 -ona;etil 1 -[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] pirrolidina -2 -carboxilato;6 -amino -7 - (2 -azaspiro [3.3] heptano -2 -carbonil) -9 -benzil -2 - (propilsulfonimidoil) purin -8 -ona;6 -amino -9 -benzil -7 - (2 -oxa -6 -azaspiro[3.3] heptano -6 -carbonil) -2 - (propilsulfonimidoil)purin -8 -ona;6 -amino -9 -benzil -7 - (3,3 - difluoropirrolidina -1 -carbonil) -2 - (propilsulfonimidoil) purin -8 -ona;6 -amino -9 -benzil -7 - (3 -fluoro -3 -metil - pirrolidina -1 -carbonil) -2 - (propilsulfonimidoil) purin -8 -ona;e seus enantiômeros ou diastereômeros.

[008] A invenção também se refere à sua manufatura, medicamentos baseados em um composto de acordo com a invenção e a sua produção bem como o uso dos seus compostos de fórmula (I) como agonistas de TLR7. Por essa razão, os compostos de fórmula (I) são de utilidade para o tratamento ou profilaxia de infecção pelo HBV e/ou HCV com receptores do agonismo do tipo Toll.

Descrição Detalhada da Invenção

[009] A não ser que de outro modo especificado, todos os termos técnicos e científicos usados no presente caso têm o mesmo significado tal como é comumente compreendido pela pessoa normalmente versada na técnica com a qual esta invenção se relaciona. Além disso, as definições apresentadas em seguida são expostas com a finalidade de ilustrar e definir o ensinamento e escopo dos vários termos utilizados para descrever a invenção.

Definições

[0010] O termo “C1-6 alquila” significa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada, saturada, que contém de 1 a 6 , com particularidade de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n- butil, isobutil, terc-butil e outros assemelhados. Grupos “C1-6 alquila” específicos são compreendidos por metil, etil e n-propil.

[0011] O termo “C1-6 alcoxi” significa um grupo da fórmula C1-6 alquila-O-. Exemplos de grupo C1-6 alcoxi incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi e terc-butoxi. Grupos “C1-6 alcoxi” específicos são metoxi, etoxi e isopropoxi. Um grupo C1-6 alcoxi com maior particularidade é compreendido por etoxi.

[0012] O termo “halogênio” e “halo” são usados de forma intercambiável no presente caso e significa flúor, cloro, bromo, ou iodo.

[0013] O termo “heterociclil” significa um sistema de anel mono ou bicíclico, monovalente, saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 átomos de anel, que compreende de 1 a 5 heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O e S, sendo os demais átomos de anel compreendidos por carbono. De acordo com concretizações específicas, heterociclil é compreendido por um sistema de anel monocíclico saturado monovalente de 4 a 7 átomos de anel, que compreende 1, 2, ou 3 heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O e S, sendo os demais átomos de anel compreendidos por carbono. Exemplos para heterociclil saturado monocíclico são aziridinil, oxiranil, azetidinil, oxetanil, pirrolidinil, dimetilpirrolidinil, ethoxicarbonil pirrolidinil, tetra hidrofuranil, tetra hidro-tienil, pirazolidinil, imidazolidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, tiazolidinil, piperidinil, tetra hidropiranil, tetra hidrotiopiranil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, dioxotiomorfolinil, azepanil, diazepanil, homopiperazinil, ou oxazepanil. O heterociclil monocíclico saturado pode ser ainda substituído por de um a três substituintes selectedos independentemente a partir de halogênio, C1-6 alquila e C1-6 alcoxicarbonil. Exemplos para heterociclil saturado monocíclico substituído são compreendidos por 4-metilpiperazinil, dimetilpirrolidinil, etoxicarbonil pirrolidinil, difluoro pirrolidinil, fluoro (metil) pirrolidinil. Exemplos para heterociclil saturado bicíclico são compreendidos por azabiciclo [3.2.1] octil, quinuclidinil, oxaazabiciclo [3.2.1] octil, azabiciclo [3.3.1] nonil, oxa azabiciclo [3.3.1] nonil, tia-azabiciclo [3.3.1] nonil, azaspiro [3.3] heptanil e oxaazaspiro [3.3] heptanil. Exemplos oara heterociclil parcialmente insaturado são compreendidos por di-hidrofuril, imidazolinil, di-hidrooxazolil, tetra-hidropiridinil e di- hidropiranil.

[0014] O termo “carbonil” isoladamente ou em combinação refere-se ao grupo -C (O)-.

[0015] O termo “C1-6 alquilacarbonil” refere- se a um grupo C1-6 alquila-C (O), em que o “C1-6 alquila” é tal como definido anteriormente. O grupo “C1-6 alquilacarbonil” particular é compreendido por acetil.

[0016] O termo “enantiômero” significa dois estereoisômeros de um composto que são imagens reflexas não superponíveis um do outro.

[0017] O termo “diastereômero” significa um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens reflexas umas das outras. Os diastereômeros são dotados de propriedades físicas diferentes, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais, e reatividades.

[0018] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” significa os sais que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição ácidos e básicos.

[0019] O termo “sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável” significa aqueles sais farmaceuticamente aceitáveis formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido fosfórico e ácidos orgânicos selecionados a partir de classes alifáticas, ciclo alifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas e sulfônicas de ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido glicônico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido maloneico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutâmico, ácido antranílico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido embônico, ácido fenilacético, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido salicílico.

[0020] O termo “ácido de adição de base farmaceuticamente aceitável” significa aqueles ácidos farmaceuticamente aceitáveis que são formados com uma base orgânica ou inorgânica. Exemplos de bases inorgânicas aceitáveis incluem os sais de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês e alumínio. Os sais derivados das bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis Incluem os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, as aminas substituídas incluindo as aminas substituídas de ocorrência natural, as aminas cíclicas e as resinas ásbicas de troca iônica, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2- dietilaminoetanol, trimetamina, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glicosamina, metilglicamina, teobromina, purinas, piperizina, piperidina, N-etilpiperidina e resinas de poliamina.

[0021] Os compostos da general fórmula (I) e os seus pró-fármacos que contêm um ou vários centros quirais podem estar presentes seja na forma de racematos, misturas diastereoméricas, ou isômeros simples opticamente ativos. Os racematos podem ser separados nos enantiômeros de acordo com métodos conhecidos. Com particularidade, os sais diastereoméricos que podem ser separados por meio de cristalização são formados a partir de misturas racêmicas por meio de reação com um ácido opticamente ativo tais como, por exemplo, ácido D- ou L-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido lático ou ácido canforsulfônico.

[0022] O termo “pró-fármaco” significa uma forma ou derivado de um composto que é metabolizado in vivo, por exemplo, por fluidos biológicos ou enzimas por um paciente depois da administração, em uma forma farmacologicamente ativa do composto a fim de produzir o efeito farmacológico desejado. Pró-fármacos encontram-se descritos, por exemplo, em “The Organic Chemistry of Drug Design e Drug Action”, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 2004, Chapter 8 Pró-fármacos e Drug Delivery Systems, pp. 497-558.

[0023] “Um metabolito farmaceuticamente ativo” tem por finalidade significar um produto farmacologicamente ativo produzido através de metabolismo no corpo de um composto ou sal especificado do mesmo. Após a entrada no corpo, a maioria dos fármacos são substratos para reações químicas que podem alterar as suas propriedades físicas e efeitos biológicos. Estas conversões metabólicas, que usualmente afetam a polaridade do composto da invenção, alteram o modo como os fármacos são distribuídos e excretados do corpo. Não obstante, de acordo com alguns casos, o metabolismo de um fármaco é necessário para efeito terapêutico.

[0024] O termo “quantidade terapeuticamente efetiva” significa uma quantidade de um composto ou molécula da presente invenção que, quando administrado a um paciente, (i) trata ou evita a enfermidade, condição ou distúrbio particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da enfermidade, condição, ou distúrbio particular, ou (iii) impede ou retarda o aparecimento de um ou mais sintomas da enfermidade, condição ou distúrbio em particular no presente caso. A quantidade terapeuticamente efetiva irá variar dependendo do composto, do estado da enfermidade a ser tratada, da gravidade da enfermidade tratada, da idade e da saúde relativa do paciente, da via e da forma de administração, do critério do médico assistente ou veterinário assistente, e de outros fatores.

[0025] O termo “composições farmacêuticas” significa uma mistura ou solução que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ingrediente farmacêutico ativo em conjunto com excipientesfarmaceuticamente aceitáveis a ser administrados a um mamífero, por exemplo, um ser humano, com necessidade do mesmo.

Agonista de TLR7 e pró-fármaco

[0026] A presente invenção refere-se a umcomposto de fórmula (I),R1 é compreendido por C1-6 alquila;R2 é compreendido por benzil, sendo o dito benzil não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de halogênio e C1-6 alquila;R3 é compreendido por -NR4R5, em queR4 é compreendido por C1-6 alquila ou C1-6 alcoxiC1-6alquila;R5 é compreendido por (C1-6 alquila)2 NCOOC1-6 alquila, C1-6 alcoxi C1-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonil (C1-6 alquila) amino C1-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonil (fenil) C1-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonil C1-6 alquila, C1-6alcoxicarboniloxi C1-6 alquila, C1-6 alquila, C1-6alquilacarbonil (C1-6 alquila) aminoC1-6 alquila oupirrolidinil carbamoiloxi C1-6 alquila; ouR4 e R5 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados formam um heterociclil;ou sal, enantiômero ou diastereômerofarmaceuticamente aceitável do mesmo;com a condição de que sema excluídos6 -amino -9 -benzil -2 - (propilsulfonimidoil) -7- (pirrolidina -1 -carbonil) purin -8 -ona;6 -amino -9 -benzil -7 - (piperidina -1 -carbonil) -2 - (propilsulfonimidoil) purin -8 -ona;6 -amino -9 -benzil -7 - (morfolina -4 -carbonil)-2 - (propilsulfonimidoil) purin -8 -ona;6 -amino -9 -benzil -7 - (3,3 -dimetilpirrolidina-1 -carbonil) -2 - (propilsulfonimidoil) purin -8 -ona;etil 1 -[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil]pirrolidina -2 -carboxilato;6 -amino -7 - (2 -azaspiro[3.3]heptano -2 -carbonil) -9 -benzil -2 - (propilsulfonimidoil) purin -8 -ona;6 -amino -9 -benzil -7 - (2 -oxa -6 -azaspiro[3.3]heptano -6 -carbonil) -2 -(propilsulfonimidoil) purin -8 -ona;6 -amino -9 -benzil -7 - (3,3 -difluoropirrolidina -1 -carbonil) -2 -(propilsulfonimidoil) purin -8 -ona;6 -amino -9 -benzil -7 - (3 -fluoro -3 -metil -pirrolidina -1 -carbonil) -2 - (propilsulfonimidoil) purin-8 -ona;e os seus enantiômeros ou diastereômeros.

[0027] Outra concretização da presenteinvenção é compreendido por (ii) a composto de fórmula (I), em queR1 é compreendido por C1-6 alquila;R2 é compreendido por benzil, senso o dito benzil não substituído ou substituído por halogênio ou C1-6 alquila;R3 é compreendido por azetidinil;piperazinil substituído por C1-6 alquila;piperidinil substituído por piperidinil;pirrolidinil; ou -NR4R5, em queR4 é compreendido por C1-6 alquila ou C1-6 alcoxi C1-6 alquila;R5 é compreendido por (C1-6 alquila)2 NCOOC1-6 alquila, C1-6 alcoxi C1-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonil (C1-6 alquila) amino C1-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonil (fenil) C1-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonil C1-6 alquila, C1-6alcoxicarboniloxi C1-6 alquila, C1-6 alquila, C1-6alquilacarbonil (C1-6 alquila) aminoC1-6 alquila oupirrolidinil carbamoiloxi C1-6 alquila;ou o seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável.

[0028] Outra concretização da presenteinvenção é compreendida por (iii) um composto de fórmula (I), em queR1 é compreendido por etil ou propil;R2 é compreendido por benzil, bromobenzil, clorobenzil, fluorobenzil ou metilbenzil;R3 é compreendido por azetidinil;4-metilpiperazinil;piperidinilpiperidinil; pirrolidinil; ou-NR4R5, em queR4 é compreendido por metil, etil, propil oumetoxietil;R5 é compreendido por acetil (metil) aminoetil,butil, butil (metil) carbamoiloxietil,dietilcarbamoiloxietil, etoxicarbonil (metil) aminoetil, etoxicarboniletil, etoxicarbonilisobutil,etoxicarbonilisopentil, etoxicarbonilmetil,etoxicarboniloxi etil, etoxicarbonil (fenil) etil, etil, isobutil, isopropoxicarbonil isopentil, isopropoxicarbonil (fenil) etil, isopropil, metoxicarbonil (metil) aminoetil, metoxietil, metoxipropil, propil, propil (metil)carbamoiloxietil, pirrolidinil carbamoiloxi etil, terc- butoxicarbonil (metil) aminoetil, terc-butoxicarboniletil, terc-butoxicarbonil isopentil ou terc-butoxicarbonil(fenil) etil;ou o seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável.

[0029] Outra concretização da presenteinvenção é compreendida por (iii-1) um composto de fórmula (I), em queR1 é compreendido por etil ou propil;R2 é compreendido por benzil, clorobenzil,fluorobenzil ou metilbenzil;R3 é compreendido por azetidinil;4-metilpiperazinil;piperidinilpiperidinil;pirrolidinil; ou-NR4R5, em que R4 é compreendido por metil, etil, propil oumetoxietil;R5 é compreendido por acetil (metil) aminoetil,butil, butil (metil) carbamoiloxietil,dietilcarbamoiloxietil, etoxicarbonil (metil) aminoetil, etoxicarboniletil, etoxicarbonilisobutil, etoxicarbonil isopentil, etoxicarbonilmetil, etoxicarboniloxi etil, etoxicarbonil (fenil) etil, etil, isobutil, isopropoxi carbonilisopentil, isopropoxicarbonil (fenil) etil,isopropil, metoxicarbonil (metil) aminoetil, metoxietil, metoxipropil, propil, propil (metil) carbamoiloxietil, pirrolidinil carbamoiloxi etil, terc-butoxi carbonil (metil) aminoetil, terc-butoxicarboniletil, terc-butoxicarbonili sopentil ou terc-butoxicarbonil (fenil) etil;ou o sal, enantiômero ou diastereômerofarmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0030] Outra concretização da presenteinvenção é compreendida por (iv) um composto de fórmula (I), em que R3 é compreendido por azetidinil, 4- metilpiperazinil, piperidinil, pirrolidinil, acetil (metil) aminoetil (metil) amino, bis (metoxietil) amino, butil (etil) amino, butil (metil) amino, butil (metil) carbamoil oxietil (metil) amino, dietil carbamoil oxietil (metil) amino, etoxicarbonil (metil) aminoetil (metil) amino, etoxicarboniletil (metil) amino, etoxicarbonil isobutil (metil) amino, etoxicarbonil isopentil (metil) amino, etoxicarbonil metil (metil) amino, etoxicarbonil oxietil (metil) amino, etoxicarbonil (fenil) etil (metil) amino, etil (metil) amino, isobutil (metil) amino, isopropoxicarbonil isopentil (metil) amino,isopropoxicarbonil (fenil) etil (metil) amino, isopropil (metil) amino, metoxicarbonil (metil) aminoetil (metil) amino, metoxietil (etil) amino, metoxietil (metil) amino, metoxietil (propil) amino, metoxipropil (metil) amino, propil (etil) amino, propil (metil) amino, propil (metil) carbamoiloxietil (metil) amino, pirrolidinilcarbamoiloxietil (metil) amino, terc-butoxicarbonil (metil) aminoetil (metil) amino, terc-butoxicarboniletil (metil) amino, terc-butoxicarbonil isopentil (metil) amino ou terc- butoxicarbonil (fenil) etil (metil) amino; ou o sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0031] Outra concretização da presenteinvenção é compreendida por (v) um composto de fórmula (I), em que R1 é compreendido por etil.

[0032] Outra concretização da presenteinvenção é compreendida por (vi) um composto de fórmula (I), em que R2 é compreendido por benzil substituído por halogênio ou C1-6 alquila.

[0033] Outra concretização da presenteinvenção é compreendido por (vii) um composto de fórmula (I), em que R2 é compreendido por bromobenzil, clorobenzil, fluorobenzil ou metilbenzil.

[0034] Outra concretização mais da presenteinvenção é compreendida por (vii-1) um composto de fórmula (I), em que R2 é compreendido por clorobenzil, fluorobenzil ou metilbenzil.

[0035] Outra concretização mais da presenteinvenção é compreendida por (viii) um composto de fórmula (I), em que R2 é compreendido por bromobenzil, clorobenzil ou fluorobenzil.

[0036] Outra concretização mais da presenteinvenção é compreendida por (viii-1) um composto de fórmula (I), em que R2 é compreendido por clorobenzil ou fluorobenzil.

[0037] Outra concretização mais da presenteinvenção é compreendida por (ix) um composto de fórmula (I), em que R3 é compreendido por -NR4R5, em que R4 écompreendido por C1-6 alquila, R5 is C1-6 alquila.

[0038] Outra concretização mais da presenteinvenção é compreendida por (x) um composto de fórmula (I), em que R3 é compreendido por propil (metil) amino ou etil (metil) amino.

[0039] Outra concretização mais da presenteinvenção é compreendida por (xi) um composto de fórmula (I), em queR1 é compreendido por C1-6 alquila;R2 é compreendido por benzil, sendo ,o dito benzil substituído por halogênio ou C1-6 alquila;R3 é compreendido por -NR4R5, em que R4 écompreendido por C1-6 alquila, R5 é compreendido por C1-6 alquila;ou o seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável.

[0040] Outra concretização mais da presenteinvenção é compreendida por (xii) um composto de fórmula (I), em queR1 é compreendido por etil;R2 é compreendido por metilbenzil, bromobenzil, clorobenzil ou fluorobenzil;R3 é compreendido por propil (metil) amino ouetil (metil) amino;ou o seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável.

[0041] Outra concretização mais da presenteinvenção é compreendida por (xii-1) um composto de fórmula (I), em queR1 é compreendido por etil;R2 é compreendido por metilbenzil, clorobenzil oufluorobenzil;R3 é compreendido por propil (metil) amino ouetil (metil) amino;ou o seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável.

[0042] Outra concretização da presenteinvenção é compreendida por (xiii) onde compostos particulares de fórmula (I) são os seguintes:6 -Amino -9 -benzil -N -metil -8 -oxo -N -propil -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida;6 -Amino -9 -benzil -N - (2 -metoxietil) -N -metil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida;6 -Amino -9 -benzil -N -etil -8 -oxo -N -propil -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida;6 -Amino -9 -benzil -7 -[4 - (1 -piperidil)piperidina -1 -carbonil] -2 - (propilsulfonimidoil) purin -8 -ona;6 -Amino -9 -benzil -N -etil -N - (2 -metoxietil)-8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida; 6 -Amino -9 -benzil -N -butil -N -etil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida;6 -Amino -9 -benzil -N - (2 -metoxietil) -8 -oxo -N -propil -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 - carboxamida;6 -Amino -9 -benzil -N,N -bis (2 -metoxietil) -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida;6 -Amino -7 - (azetidina -1 -carbonil) -9 -benzil -2 - (propilsulfonimidoil) purin -8 -ona;6 -Amino -9 -benzil -N -isopropil -N -metil -8 - oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida;6 -Amino -9 -benzil -7 - (4 -metilpiperazina -1 - carbonil) -2 - (propilsulfonimidoil) purin -8 -ona;6 -Amino -9 -benzil -N - (3 -metoxipropil) -N - metil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 - carboxamida;6 -Amino -9 -benzil -N -isobutil -N -metil -8 - oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida;Etil 2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil - amino]acetato;Etil 3 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil - amino]propanoato;terc -Butil 3 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil - amino]propanoato;Etil (2S) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil - amino]propanoato; terc -Butil (2S) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 - oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] -4 -metil -pentanoato;Isopropil (2S) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil - amino] -4 -metil -pentanoato;Etil (2S) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] - 3 -metil -butanoato;Etil (2S) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] - 4 -metil -pentanoato;Etil (2S) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] - 3 -fenil -propanoato;Isopropil (2S) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil - amino] -3 -fenil -propanoato;terc -Butil (2S) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 - oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] -3 -fenil -propanoato;N -[2 -[Acetil (metil) amino] etil] -6 -amino -9 -benzil -N -metil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida;Metil N -[2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] etil] -N -metil -carbamato;terc -Butil N -[2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil - amino]etil] -N -metil -carbamato; Etil N -[2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil - amino]etil] -N -metil -carbamato;2 -[[6 -Amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil - amino]etil N -butil -N -metil -carbamato;2 -[[6 -Amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil - amino]etil pirrolidina -1 -carboxilato;2 -[[6 -Amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil - amino]etil N -metil -N -propil -carbamato;2 -[[6 -Amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil - amino]etil N,N -dietilcarbamato;2 -[[6 -Amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil - amino]etil etil carbonato;6 -Amino -N -butil -9 -[ (4 -clorofenil) metil] - N -metil -8 -oxo -2 -[S (S) -propilsulfonimidoil] purina -7 -carboxamida;6 -amino -N -butil -9 -[ (4 -clorofenil) metil] - N -metil -8 -oxo -2 -[S (S) -propilsulfonimidoil] purina -7 -carboxamida;6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -N -etil -N -metil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 - carboxamida;6 -Amino -N -metil -8 -oxo -N -propil -2[S (S) - propilsulfonimidoil] -9 - (p -tolilmetil) purina -7 - carboxamida; 6 -Amino -N -metil -8 -oxo -N -propil -2[S (R) - propilsulfonimidoil] -9 - (p -tolilmetil) purina -7 - carboxamida;6 -Amino -2 -[S (S) -propilsulfonimidoil] -9 - (p -tolilmetil) -7 - (pirrolidina -1 -carbonil) purin -8 -ona;6 -Amino -2 -[S (R) -propilsulfonimidoil] -9 - (p -tolilmetil) -7 - (pirrolidina -1 -carbonil) purin -8 -ona;6 -Amino -N - (2 -metoxietil) -N -metil -8 -oxo -2 -[S (S) -propilsulfonimidoil] -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida;6 -Amino -N - (2 -metoxietil) -N -metil -8 -oxo - 2 -[S (R) -propilsulfonimidoil] -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida;6 -Amino -N -etil -N -metil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) -9 - (p -tolilmetil) purina -7 - carboxamida;6 -Amino -N -butil -N -metil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) -9 - (p -tolilmetil) purina -7 - carboxamida;6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -[S (R) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7 -carboxamida;6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -[S (S) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7 -carboxamida;6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -N -etil - 2[S (S) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -purina -7 - carboxamida;6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -N -etil -2 -[S (R) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -purina -7 - carboxamida;6 -Amino -2 -[S (S) -etilsulfonimidoil] -N -metil-8 -oxo -N -propil -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida;6 -Amino -2 -[S (R) -etilsulfonimidoil] -N -metil-8 -oxo -N -propil -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida;6 -Amino -N -etil -2[S (S) -etilsulfonimidoil] -N-metil -8 -oxo -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida;6 -Amino -N -etil -2 -[S (R) -etilsulfonimidoil]-N -metil -8 -oxo -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida;6 -Amino -2 -[S (S)etilsulfonimidoil] -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7-carboxamida;6 -Amino -2 -[S (R)etilsulfonimidoil] -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7-carboxamida;6 -Amino -N -etil -2 - (etilsulfonimidoil) -9 -[(4 -fluorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida;6 -Amino -N -etil -2 -[S (S) -(etilsulfonimidoil)] -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida;6 -Amino -N -etil -2 -[S (R) -(etilsulfonimidoil)] -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida;6 -Amino -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -2 -(etilsulfonimidoil) -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7-carboxamida; 6 -Amino -2 -[S (R) -etilsulfonimidoil] -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7 -carboxamida;6 -Amino -2 -[S (S) -etilsulfonimidoil] -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7 -carboxamida;6 -Amino -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -N -etil -2 - (etilsulfonimidoil) -N -metil -8 -oxo -purina -7 - carboxamida;6 -Amino -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -N -etil -2 -[S (S) - (etilsulfonimidoil)] -N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida; and6 -Amino -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -N -etil -2 -[S (R) - (etilsulfonimidoil)] -N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida;ou o seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável.

[0043] Outra concretização da presente invenção é compreendida por (xiv) compostos mais particulares de fórmula (I) são os seguintes:6 -Amino -9 -benzil -N -metil -8 -oxo -N -propil -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida;6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -[S (R) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7 -carboxamida;6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -[S (S) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7 -carboxamida;6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -N -etil - 2[S (S) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -purina -7 - carboxamida;6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -N -etil -2-[S (R) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida;6 -Amino -2 -[S (S) -etilsulfonimidoil] -N -metil-8 -oxo -N -propil -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida;6 -Amino -2 -[S (R) -etilsulfonimidoil] -N -metil-8 -oxo -N -propil -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida;6 -Amino -N -etil -2[S (S) -etilsulfonimidoil] -N-metil -8 -oxo -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida;6 -Amino -N -etil -2 -[S (R) -etilsulfonimidoil]-N -metil -8 -oxo -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida;6 -amino -2 - (etilsulfonimidoil) -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7 -carboxamida;6 -Amino -2 -[S (S)etilsulfonimidoil] -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7-carboxamida;6 -Amino -2 -[S (R)etilsulfonimidoil] -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7-carboxamida;6 -Amino -N -etil -2 - (etilsulfonimidoil) -9 -[(4 -fluorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida;6 -Amino -N -etil -2 -[S (S) -(etilsulfonimidoil)] -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida; 6 -Amino -N -etil -2 -[S (R) -(etilsulfonimidoil)] -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida;6 -Amino -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -2 -(etilsulfonimidoil) -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7-carboxamida;6 -Amino -2 -[S (R) -etilsulfonimidoil] -9 -[ (4-bromofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7-carboxamida;6 -Amino -2 -[S (S) -etilsulfonimidoil] -9 -[ (4-bromofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7-carboxamida;6 -Amino -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -N -etil -2- (etilsulfonimidoil) -N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida;6 -Amino -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -N -etil -2-[S (S) - (etilsulfonimidoil)] -N -metil -8 -oxo -purina -7-carboxamida; and6 -Amino -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -N -etil -2-[S (R) - (etilsulfonimidoil)] -N -metil -8 -oxo -purina -7-carboxamida;ou o seu sal, enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável.

[0044] Em algumas concretizações, os compostosda presente invenção foram testados e comparados com os seguintes compostos de referência. Como as empresas biofarmacêuticas de maior sucesso com foco na descoberta e desenvolvimento de agonistas de TLR7 para o tratamento de enfermidades hepáticas, a Gilead possui o mais avançado conduto de agonistas de TLR7 com compostos líderes tais como GS-96 20, que entrou em estudos de Fase II. O composto de Gilead GS-96 20 exposto no documento US20100143301 como exemplo 49, o composto S-2 e o composto S-3 exposto no documento JP1999193282 foram todos selecionados como o composto de referência no presente pedido:

SÍNTESE

[0045] Os compostos da presente invenção podemser preparados por quaisquer meios convencionais. Processos adequados para sintetizar estes compostos bem como os seus materiais de partida são proporcionados nos esquemas expostos em seguida e nos exemplos. Todos os substituintes, em particular, R1 a R14 são tais como definidos anteriormente a não ser que de outro modo especificado. Além disso, e a não ser que de outro modo explicitamente estabelecido, todas as reações, condições de reação, abreviaturas e símbolos têm os significados amplamente conhecidos de uma pessoa normalmente versada em química orgânica.Esquema 1

[0046] Um composto de fórmula VI é preparadopor meio de ciclização de isocianato VII com p- toluenossulfonato de aminomalononitrila. Então V biciclo é sintetizado por meio de reação do composto de fórmula VI com isotiocianato de benzoila na presença de base inorgânica, tais como NaOH ou KOH. Alquilação do biciclo V com halogeneto de alquila na presença de base, tais como K2CO3, NaH ou Cs2CO3, proporciona o composto de fórmula IV. O composto de fórmula III é preparado por meio de oxidação do composto de fórmula IV com um agente de oxidação, tais como ácido meta-cloroperoxibenzoico, adutor de peróxido de hidrogênio-ureia e HIO4. O composto de fórmula II é obtido por meio de iminação do composto de fórmula III com reagente de iminação, tais como azida de sódio em ácido, o dito ácido é compreendido, por exemplo, por reagente de Eaton ou PPA. O composto de fórmula I é obtido por meio de reação do composto de fórmula II com cloreto de carbamoila na presença de uma base mista tais como piridina e trietilamina, piridina e DIPEA, DMAP e trietilamina, ou DMAP e DIPEA.Esquema 2

[0047] O composto de fórmula II também pode ser preparado como exposto no Esquema 2.

[0048] Um composto de fórmula X é preparadopor meio de reação do composto de fórmula XI com R2NH2.redução do composto X com reagente de redução, tais comoZinco ou pó de ferro em AcOH, proporciona o composto de fórmula IX. A ciclização do composto de fórmula IX com reagentes de ciclização, tais como fosgênio, carbonil diimidazol, carbonato de dietil e trifosgênio, proporciona o composto de fórmula VIII. Um composto de fórmula IVa é preparado por tratamento do composto de fórmula VIII comPMBNH2. Um composto de fórmula III é preparado por meio de desproteção do composto de fórmula IVa com ácido, tal como CF3COOH, seguido por oxidação com um oxidante, tais como ácido meta-cloroperoxi benzoico, adutor de ureia - peróxido de hidrogênio e HIO4. O composto de fórmula II é obtido por meio da iminação do composto de fórmula III com reagente de iminação, tal como azida de sódio em ácido, o dito ácido é compreendido, por exemplo, por reagente de Eaton ou PPA.

[0049] A presente invenção também se refere a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) o qual compreende:a reação de um composto de fórmula (II),com cloreto de carbamoil na presença de uma basemista;em que R1 e R2 são tais como definidos anteriormente.

[0050] Na etapa supra, a base misturada pode ser compreendida, por exemplo, por piridina e trietilamina, piridina e DIPEA, DMAP e trietilamina, ou DMAP e DIPEA.

[0051] Constitui igualmente um objeto da invenção um composto de fórmula (I) quando manufaturado de acordo com o processo supracitado.

Composições Farmacêuticas e Administração

[0052] Outra concretização proporciona composições farmacêuticas ou medicamentos que contêm os compostos da invenção e um carreador, diluente ou excipiente terapeuticamente inerte, bem como métodos de utilização dos compostos da invenção para preparar essas composições e medicamentos. De acordo com um exemplo, os compostos de fórmula (I) podem ser formulados por meio de mistura sob a temperatura ambiente e sob o pH apropriado, e sob o grau de pureza desejado, com carreadores fisiologicamente aceitáveis, ou seja, carreadores que são não tóxicos para os receptores sob as dosagens e concentrações empregadas em uma forma de administração galênica. O pH da formulação depende principalmente do uso particular e da concentração de composto, mas preferivelmente varia entre cerca de 3 e cerca de 8. De acordo com um exemplo, um composto de fórmula (I) é formulado em um tampão de acetato, sob pH 5. De acordo com outra concretização, o composto de fórmula (I) é estéril. O composto pode ser armazenado, por exemplo, como uma composição sólida ou amorfa, na forma de uma formulação liofilizada ou como uma solução aquosa.

[0053] As composições são formuladas, dosadas e administradas de forma consistente com boa prática médica. Os fatores para consideração neste contexto incluem o distúrbio particular a ser tratado, o mamífero particular a ser tratado, o estado clínico do paciente individual, a causa do distúrbio, o local de aplicação do agente, o método de administração, o agendamento da administração e outros fatores que são do conhecimento médico. A "quantidade eficaz" do composto a ser administrado será governada por tais considerações, e é a quantidade mínima necessária para ativar o receptor TLR7 e levar a produzir INF-α e outras citocinas, que podem ser usadas, mas não limitadas, para o tratamento ou prevenção de hepatite B e/ou C viral em pacientes infectados.

[0054] De acordo com um exemplo, a quantidade farmaceuticamente efetiva do composto da invenção administrada de forma parentérica por dose estará na faixa de cerca de 0,1 a 50 mg/kg, de uma forma alternativa cerca de 0,1 a 30 mg/kg de peso corpóreo do paciente por dia, com a faixa típica inicial do composto usada sendo de 0,3 a 15 mg/kg/dia. De acordo com outra concretização, formas de dosagem unitária oral, tais como comprimidos e cápsulas, contêm de preferência desde cerca de 20 a cerca de 1000 mg do composto da invenção.

[0055] Os compostos da invenção podem ser administrados por quaisquer meios adequados, incluindo oral, tópico (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, transdérmico, parenteral, subcutâneo, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmico, intratecal e epidural e intranasal, e, se desejado para tratamento local, administração intralesional. As infusões parentéricas incluem a administração intramuscular, intravenosa, intra arterial, intraperitoneal, ou subcutânea.

[0056] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer forma de administração conveniente, por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, sprays, supositórios, géis, emulsões, adesivos, e assim por diante. Tais composições podem conter componentes convencionais em preparações farmacêuticas, por exemplo, diluentes, carreadores, agentes de modificação de pH, edulcorantes, agentes de volume, e outros agentes ativos.

[0057] Uma formulação típica é preparada pelamistura de um composto da presente invenção e um carreador ou excipiente. Carreadores e excipientes adequados são amplamente conhecidos das pessoas versadas na técnica e encontram-se descritos de forma detalhada, por exemplo, em Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms e Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington:The Science e Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. As formulações também podem incluir um ou mais tampões, agentes de estabilização, agentes tensioativos, agentes de umedecimento, agentes de lubrificão, emulsionantes, agentes de suspensão,conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes,deslizantes, auxiliares de processamento, corantes, edulcorantes, agentes de perfume, agentes aromatizantes, diluentes e outros aditivos conhecidos para proporcionar uma apresentação elegante do fármaco (ou seja, um composto da presente invenção ou composição farmacêutica do mesmo) ou auxiliar na manufatura do produto farmacêutico (ou seja, medicamento).

[0058] Um exemplo de uma forma de dosagemoral adequada é compreendido por um comprimido que contém cerca de 20 a 1000 mg do composto da invenção composto com cerca de 30 a 90 mg de lactose anidra, cerca de 5 a 40 mg de croscarmelose de sódio, cerca de 5 a 30 mg de polivinil pirrolidona (PVP) K30, e cerca de 1 a 10 mg de estearato de magnésio. Os ingredientes pulverizados são primeiro misturados entre si e então misturados com uma solução do PVP. A composição resultante pode ser submetida a secagem, granulada, misturada com o estearato de magnésio e comprimida na forma de comprimido utilizando-se equipamento convencional. Um exemplo de uma formulação do aerossol pode ser preparado dissolvendo-se o composto, por exemplo 20 a 1000 mg, da invenção em uma solução tampão adequada, por exemplo, um tampão de fosfato, adicionando-se um tonificador, por exemplo, um sal tal como cloreto de sódio, se desejado. A solução pode ser filtrada, por exemplo, usando-se um filtro de 0,2 mícron, para remover impurezas e contaminantes.

[0059] Por essa razão, uma concretização inclui uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou seus sais ou enantiômeros ou diastereômeros farmaceuticamente aceitáveis.

[0060] De acordo com outra concretização inclui uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou seus sais ou enantiômeros ou diastereômeros farmaceuticamente aceitáveis, em conjunto com um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0061] Outra concretização inclui uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou seus sais ou enantiômeros ou diastereômeros farmaceuticamente aceitáveis para o uso no tratamento de infecção pelo vírus da hepatite B.

Indicações e Métodos de Tratamento

[0062] A presente invenção proporciona métodos para o tratamento ou prevenção de uma infecção pelo vírus da hepatite B e/ou infecção pelo vírus da hepatite C em um paciente com necessidade do mesmo.

[0063] A presente invenção proporciona ainda métodos para introduzir uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I) ou outros compostos da invenção na corrente sanguínea de um paciente para o tratamento e/ou prevenção de infecção pelo vírus da hepatite B e/ou hepatite C.

[0064] Os métodos da presente invenção são com particularidade bem apropriado para pacientes humanos. Em particular, os métodos e doses da presente invenção podem ser de utilidade para, sendo que não se fica limitado aos mesmos, pacientes infectados por HBV e/ou HCV. Os métodos e doses da presente invenção são igualmente úteis para pacientes submetidos a outros tratamentos antivirais. Os métodos de prevenção da presente invenção são particularmente úteis para pacientes sob risco de infecção viral. Estes pacientes incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos trabalhadores de cuidados de saúde, por exemplo, médicos, enfermeiros, prestadores de cuidados paliativos; pessoal militar; professores; trabalhadores de puericultura; pacientes viajando para, ou vivendo em, locais estrangeiros, em particular localidades do terceiro mundo incluindo assistentes sociais, missionários e diplomatas estrangeiros. Finalmente, os métodos e composições incluem o tratamento de pacientes refratários ou pacientes resistentes ao tratamento, como resistência aos inibidores da transcriptase reversa, inibidores da protease, e outros assemelhados.

[0065] Outra concretização inclui um método de tratamento ou prevenção de infecção pelo vírus da hepatite B e/ou infecção pelo vírus da hepatite C em um mamífero com necessidade desse tratamento, em que o método compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I) ou enantiômeros, diastereômeros, pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Descrição Breve dos Desenhos

[0066] A Figura 1 Difração de raios X de cristal único do Exemplo 41-B.

[0067] A Figura 2 Difração de raios X de cristal único do Exemplo 42-A.

[0068] A Figura 3 Difração de raios X de cristal único do Exemplo 43-B.

[0069] A Figura 4 mostra o nível de anticorpos de DNA HBV, HBsAg e anti-HBs dos camundongos infectados com AAV-HBV tratados com veículo, Exemplo 43-A sob 10 mg/kg QOD e QW durante 42 dias. Os resultados estão apresentados como a média ± SEM. LLOQ: limite inferior de quantificação.

[0070] A Figura 5 mostra o nível de anticorpos de DNA HBV, HBsAg e anti-HBs dos camundongos infectados com AAV-HBV tratados com veículo, Exemplo 41-A sob 1, 3, 10 mg/kg QOD, e 10 mg/kg QW durante 42 dias. Os resultados estão apresentados como a média ± SEM. LLOQ: limite inferior de quantificação.

[0071] A Figura 6 mostra os níveis de anticorpos de DNA HBV, HBsAg e anti-HBs dos camundongos infectados com AAV-HBV tratados com veículo, Exemplo 42-A sob 1, 3, e 10 mg/kg QOD durante 42 dias. Os resultados estão apresentados como a média ± SEM. LLOQ: limiteinferior de quantificação.

[0072] A Figura 7 mostra os níveis deanticorpos de DNA HBV, HBsAg e anti-HBs dos camundongos infectados com AAV-HBV tratados com veículo, Exemplo 41-B sob 1, 3, e 10 mg/kg QOD durante 42 dias. Os resultadosestão apresentados como a média ± SEM. LLOQ: limiteinferior de quantificação.

EXEMPLOS

[0073] A invenção será mais amplamentecompreendida pela referência aos exemplos expostos em seguida. Não obstante, eles não deverão ser considerados como limitativos do escopo da invenção.

[0074] Abreviaturasaq. aquosoBSA: N, O-bis (trimetilsilil) acetamidaCDI: N,N’-carbonil diimidazolDIEPA: N, N-dietilpropilaminaDBU: 1,8-Diazabicicloundec-7-enoDPPA: difenilfosforil azidaEC50: a concentração molar de um agonista, queproduz 50% da resposta máxima possível para esse agonista.EDC: N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetil-propano -1,3-diaminaEtOAc ou EA: acetato de etilHATU: (1-[Bis (dimetilamino) metileno]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] piridínio 3-oxid hexafluorofosfato)hr (s): hora (s) HPLC: cromatografia de líquido de alto desempenhoHOBt: N-hidroxibenzotriazolMS (ESI): espectrometria de massa (ionização por eletro spray)m-CPBA: ácido 3-cloroperbenzóicoMTEB: metil terc-butil éterNMP: N-metil pirrolidonaobservado observadoPE: éter de petróleoPMB: p-metoxibenzilPPA: ácido polifosfóricoQOD a cada dois diasQW uma vez por se4manaRT ou rt: temperatura ambientesat. saturadoTFA: ácido trifluoroacéticoTEA: trietilaminaV/V relação por volume.

Condições Experimentais Gerais

[0075] Os compostos intermediários e finaisforam purificados por meio de Cromatografia flash utilizando-se um dos seguintes instrumentos: i) sistema de Biotage SP1 e o módulo Quad 12/25 Cartridge. ii) instrumento ISCO combi Cromatografia flash. Silica gel Brand e dimensão de poro: i) KP-SIL 6 0 Â, dimensão departícula: 40-6 0 μm; ii) CAS registro N°: Silica Gel: 63231-6 7-4, dimensão de partícula: silica gel 47-6 0micrômetros; iii) ZCX a partir da Qingdao Haiyang ChemicalCo., Ltd, poro: 200-300 ou 300-400.

[0076] Os compostos intermediários e finais foram purificados por meio de HPLC de preparação em coluna de fase inversa utilizando-se coluna X BridgeTM Perp C18 (5 μm, OBDTM 30 x 100 mm) ou coluna SunFireTM Perp C18 (5 μm, OBDTM 3 0 x 100 mm).

[0077] Obtiveram-se espectros LC/MS utilizando-se um Waters UPLC-SQD Mass. As condições de LC/MS padraão foram as seguintes (tempo de operação 3 minutos):- Condição ácida: A: ácido fórmico a 0,1% e acetonitrila a 1% em H2O; B: ácido fórmico a 0,% em acetonitrila;- Condição básica: A: 0,05% NH3^H2O em H2O; B: acetonitrila.

[0078] Espectro de massa (MS): geralmente são relatados apenas os íons que indicam a massa de origem e, a menos que indicado de outra forma, o íon de massa citado é o íon de massa positiva (M + H)+.

[0079] Os espectros de NMR foram obtidos mediante utilização de Bruker Avance 400MHz.

[0080] Todas as reações que envolviam reagentes sensíveis ao ar foram realizadas sob uma atmosfera de argônio. Os reagentes foram usados conforme recebidos a partir dos fornecedores comerciais sem qualquer outra purificação A não ser que de outro modo especificado.

EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO

[0081] Preparação do intermediário Intermediário AA

[0082] Cloreto de N -metil -N -propil - carbamoil

[0083] A uma mistura de N-metilpropan-1-amina(5 g, 6 8,4 mmol) e hidrogênio carbonato de sódio (11.5 g,137 mmol) em DCM (70 mL) sob 0oC foi adicionado bis (triclorometil) carbonato (8,11 g, 27,3 mmol) em DCM (30 mL) gota a gota. A mistura foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 2 h e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo. O cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil obtido (7,2 g, intermediário AA) foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.Intermediário AB

[0084] Cloreto de N - (2 -Metoxietil) -N -metil –carbamoil

[0085] O intermediário AB foi preparado emanalogia ao intermediário AA por meio do uso de 2-metoxi-N- metil-etanamina no lugar de N-metilpropan-1-amina. Cloreto de N- (2-Metoxietil)-N-metil-carbamoil (8 g, intermediárioAB) foi obtido e usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.intermediário AC

[0086] Cloreto de N -Etil -N -propil -carbamoil

[0087] O intermediário AC foi preparado emanalogia ao intermediário AA por meio do uso de N- etilpropan-1-amina no lugar de N-metilpropan-1-amina. Cloreto de N-Etil-N-propil-carbamoil (12,6 g, intermediário AC) foi obtido na forma de um óleo de cor amarela e usadona etapa seguinte sem qualquer outra purificação.intermediário AD

[0088] Cloreto de N -Etil -N - (2 -metoxietil)carbamoil

[0089] O intermediário AD foi preparado emanalogia ao intermediário AA por meio do uso de N-etil-2- metoxietanamina no lugar de N-metilpropan-1-amina. Ocloreto de N-etil-N- (2-metoxietil) carbamoil em bruto (2,5 g, intermediário AD) foi obtido na forma de um óleo de cor amarelo claro e usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.intermediário AE

[0090] Cloreto de N -Butil -N -etil -carbamoil

[0091] O intermediário AE foi preparado emanalogia ao intermediário AA por meio do uso de N- etilbutan-1-amina (5 g) no lugar de N-metilpropan-1-amina. O cloreto de N-butil-N-etil-carbamoil em bruto (6,3 g, intermediário AE) foi obtido na forma de um óleo de cor amarelo claro e usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.intermediário AF

[0092] Cloreto de N- (2 -Metoxietil) -N -propil -carbamoil

[0093] O intermediário AF foi preparado emanalogia ao intermediário AA por meio do uso de N- (2- metoxietil) propan-1-amina (2 g, 17.1 mmol) no lugar de N- metilpropan-1-amina. O cloreto de N- (2-metoxietil)-N-propil-carbamoil em bruto (2.5 g, Intermediário AF) foi obtido na forma de um óleo de cor amarelo claro e usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.intermediário AG

[0094] Cloreto de N,N -Bis (2 -metoxietil)carbamoil

[0095] O intermediário AG foi preparado emanalogia ao intermediário AA por meio do uso de bis (2- metoxietil) amina (2 g, 15 mmol) no lugar de N-metilpropan- 1-amina. O produto em bruto cloreto de N,N-bis (2-metoxietil) carbamoil (2,6 g, intermediário AG) foi obtido na forma de um óleo de cor amarelo claro e usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.intermediário AH

[0096] Cloreto de Azetidina-1-carbonil

[0097] O intermediário AH foi preparado emanalogia ao intermediário AA por meio do uso de cloridrato de azetidina (10,7 g, 107 mmol) e bicarbonato de sódio (3 equiv.) no lugar de N-metilpropan-1-amina e bicarbonato de sódio (2 equiv.). O cloreto de azetidina-1-carbonil em bruto (1,5 g, intermediário AH) foi obtido na forma de um óleo de cor amarelo claro e usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.intermediário AI

[0098] Cloreto de N -Isopropil -N -metil -carbamoil

[0099] O intermediário AI foi preparado emanalogia ao intermediário AA por meio do uso de N-metilpropan-2-amina (5 g, 19,4 mmol) no lugar de N-metilpropan-1-amina. O cloreto de N-isopropil-N-metil-carbamoil em bruto (8,6 g, intermediário AI) foi obtido na forma de um óleo de cor amarela e usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.intermediário AL

[00100] Cloreto de N -Isobutil -N -metil - carbamoil

[00101] O intermediário AL foi preparado em analogia ao intermediário AA por meio do uso de N-2- dimetilpropan-1-amina (4,8 g) no lugar de N-metilpropan-1- amina. O cloreto de N-isobutil-N-metil-carbamoil em bruto (8,1 g, intermediário AL) foi obtido na forma de um óleo de cor amarelo claro e usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.intermediário AP

[00102] Etil 2 -[clorocarbonil (metil) amino] acetato

[00103] A uma solução de trifosgênio (728 mg, 2,45 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada uma solução de cloridrato de etil 2- (metilamino) acetato (1.3 g, 8.46 mmol) e piridina (1 mL) em DCM (5 mL) gota a gota sob 0oC. A mistura de reação tornou-se cor de laranja e apareceu um precipitado de cor amarela, então deixou-se a mesma aquecer para a temperatura ambiente. Depois de submetida a agitação durante 1 h, HCl aquoso (0,1N, 25 mL) foi adicionado à mistura de reação, a camada orgânica foi separada, lavada com 0,1 N HCl (10 mL) duas vezes, solução salina (10 mL), submetida a secagem sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para se proporcionar o etil 2-[clorocarbonil (metil) amino] acetato em bruto (2,0 g, intermediário AP) na forma de um óleo de cor amarelo claro e usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.intermediário AR

[00104] terc-Butil 3-[clorocarbonil (metil)amino] propanoatoEtapa 1: Preparação de terc-butil 3- (metilamino) propanoato (Composto AR-1)

[00105] A uma solução de terc-butil acrilato (3 g) em DMF (40 mL) foi adicionado cloridrato de metilamina (4,74 g, 70 mmol) e DBU (21,4 g, 140 mmol) sob -45oC. Então deixou-se que a temperatura de reação fosse aquecida para - 10oC. A mistura de reação foi submetida a agitação sob a mesma temperatura durante 2,5 h. Et2O (200 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi lavada com solução salina (50 mL) quatro vezes. A camada orgânica separada foi submetida a secagem sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para se proporcionar terc-butil 3- (metilamino) propanoato (3,5 g, Composto AR-1) na forma de um óleo de cor amarelo claro.Etapa 2: Preparação de terc-butil 3-[clorocarbonil (metil) amino] propanoato (intermediário AR)

[00106] O intermediário AR foi preparado em analogia ao intermediário AP por meio do uso de terc-butil 3- (metilamino) propanoato (3,4 g, Composto AR-1) no lugar de cloridrato de etil 2- (metilamino) acetato. O terc-butil 3-[clorocarbonil (metil) amino] propanoato em bruto (3,5 g, intermediário AR) foi obtido e usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.intermediário AS

[00107] Etil (2S)-2-[clorocarbonil (metil)amino] propanoatoEtapa 1: Preparação de cloridrato de etil (2S)-2- (metilamino) propanoato (Composto AS-1)

[00108] A uma solução de ácido (2S)-2- (metilamino) propanóico (1 g, 9.70 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado SOCl2 (1.50 g, 12.6 1 mmol) gota a gota sob0oC em 0.5 h. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 25oC durante 15,5 h, então diluída com EA (20 mL), lavada com H2O (5 mL) e solução salina (5 mL). A camada orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. Foi obtido cloridrato de Etil (2S)-2- (metilamino) propanoato (1,8 g, Composto AS-1) na forma de um óleo de cor amarela e usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.Etapa 2: Preparação de etil (2S)-2- (metilamino) propanoato (Composto AS-2)

[00109] Uma solução de cloridrato de etil (2S)- 2- (metilamino) propanoato (1,8 g, Composto AS-1) in EA (10 mL) foi ajustada para pH = 8 com 10%, em peso, de NaHCO3 aquoso. A mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 0,5 h. A camada orgânica foi lavada com solução salina (5 mL), submetida a secagem sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. Etil (2S)-2- (metilamino) propanoato (620 mg, Composto AS-2) foi obtido na forma de um óleo de cor amarela e usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação.Etapa 3: Preparação de etil (2S)-2-[clorocarbonil (metil) amino] propanoato (Intermediário AS)

[00110] O intermediário AS foi preparado em analogia ao intermediário AP por meio do uso de etil (2S)-2- (metilamino) propanoato (260 mg, Composto AS-2) no lugar de cloridrato de etil 2- (metilamino)acetato. O etil (2S)-2-[clorocarbonil (metil) amino] propanoato em bruto (200mg, intermediário AS) foi obtido na forma de um óleo de coramarela e usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação.Intermediário AT terc-Butil (2S)-2-[clorocarbonil (metil) amino]-4-metil-pentanoatoEtapa 1: Preparação de terc-butil (2S)-4-metil-2-(metilamino) pentanoato (Composto AT-1)

[00111] Borbulhou-se 2-metilpropeno (25 g, 446 mmol) em DCM (50 mL) sob -78°C. Então a solução de 2- metilpropeno foi adicionada a uma solução de cloridrato de ácido (S)-4-metil-2- (metilamino) pentanóico (500 mg, 2,75 mmol) e H2SO4 (3,68 g, 2 mL, 37,5 mmol) em dioxano (20 mL)sob 0°C. A mistura de reação foi submetida a agitação sob atemperatura ambiente durante 18 h em um tubo vedado. A solução de reação foi vazada em uma solução aquosa geladade KOH (8,4 g em água (30 mL)) e a mistura resultante foi extraída com DCM (50 mL) duas vezes. A camada orgânica composta foi lavada com solução salina (30 mL) duas vezes, submetida a secagem sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para se proporcionar o produto em bruto terc-butil (2S)-4- metil-2- (metilamino) pentanoato (Composto AT-1) na forma de um óleo de cor amarelo claro. Etapa 2: Preparação de terc-butil (2S)-2-[clorocarbonil (metil)amino]-4-metil-pentanoato(Intermediário AT)

[00112] O intermediário AT foi preparado em analogia ao intermediário AP por meio do uso de terc-butil (2S)-4-metil-2- (metilamino) pentanoato (300 mg, Composto AT-1) no lugar de cloridrato de etil 2- (metilamino) acetato. O terc-butil (2S)-2-[clorocarbonil (metil) amino]- 4-metil-pentanoato em bruto (350 mg, intermediário AT) foi obtido na forma de um óleo de cor amarelo claro e usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação.intermediário AUIsopropil (2S)-2-[clorocarbonil (metil) amino]-4- metil-pentanoatoEtapa 1: Preparação de Cloridrato de isopropil(2S)-4-metil-2- (metilamino) pentanoato (Composto AU-1)

[00113] A uma solução de cloridrato de ácido (S)-4-metil-2- (metilamino) pentanóico (0.5 g) em i-PrOH (7.8 g, 10 mL) foi adicionado cloreto de tionil (655 mg, 402 μL) gota a gota sob a temperatura ambiente. A mistura resultante foi submetida a agitação e refluxo durante 16 h e então concentrada in vacuo. O resíduo foi basificado com NaHCO3 aquoso saturado (30 mL) e extraído com DCM (50 mL). A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi salificado com HCl/EtOAc (10 mL, 1 mmol / mL) e concentrado para se proporcionar cloridrato de isopropil (2S)-4-metil-2- (metilamino) pentanoato (510 mg, Composto AU-1) na forma de um sólido de cor branca.Etapa 2: Preparação de isopropil (2S)-2-[clorocarbonil (metil) amino]-4-metil-pentanoato(Intermediário AU)

[00114] O intermediário AU foi preparado em analogia ao intermediário AP por meio do uso de cloridrato de isopropil (2S)-4-metil-2- (metilamino) pentanoato (500 mg, Composto AU-1) no lugar de cloridrato de etil 2- (metilamino) acetato. O isopropil (2S)-2-[clorocarbonil (metil) amino]-4-metil-pentanoato em bruto (650 mg, intermediário AU) foi obtido na forma de um óleo de cor amarelo claro e usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação.Intermediário AVEtil (2S)-2-[clorocarbonil (metil)amino]-3-metil- butanoatoEtapa 1: Preparação de Cloridrato de etil (2S)-3-metil-2- (metilamino) butanoato (Composto AV-1)

[00115] A uma solução de ácido (2S)-3-metil-2- (metilamino) butanóico (1,0 g, 7,6 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado cloreto de tionil (2,45 g, 21 mmol) gota a gota sob a temperatura ambiente. A mistura resultante foi submetida a agitação e a refluxo durante 16 h e então concentrada in vacuo. O resíduo foi basificado com NaHCO3 aquoso saturado (30 mL) e extraído com DCM (50 mL) duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em HCl/EtOAc (10 mL, 1 M) e concentrado para se proporcionar cloridrato de etil (2S)-3- metil-2- (metilamino) butanoato (1,9 g, Composto AV-1) na forma de um sólido de cor branca.Etapa 2: Preparação de etil (2S)-2-[clorocarbonil (metil) amino]-3-metil-butanoato (Intermediário AV)

[00116] O intermediário AV foi preparado em analogia ao intermediário AP por meio do uso de cloridrato de etil (2S)-3-metil-2- (metilamino) butanoato (500 mg, Composto AV-1) no lugar de cloridrato de etil 2- (metilamino) acetato. O etil (2S)-2-[clorocarbonil(metil)amino]-3-metil-butanoato em bruto (6 00 mg,Intermediário AV) foi obtido na forma de um óleo de cor amarelo claro e usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação.Intermediário AWEtil (2S)-2-[clorocarbonil (metil) amino]-4- metil-pentanoatoEtapa 1: Preparação de cloridrato de etil (2S)-4- metil-2- (metilamino)pentanoato (Composto AW-1)

[00117] A uma solução de ácido (2S)-4-metil-2- (metilamino) pentanóico (1 g, 6,9 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado cloreto de tionil (1,07 g, 8,3 mmol) gota a gota sob a temperatura ambiente. A mistura resultante foi submetida a agitação sob refluxo durante 16 h e então concentrada in vacuo. O resíduo foi basificado com NaHCO3 aquoso saturado (30 mL) e extraído com DCM (50 mL). A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi salificado com HCl/EtOAc (10 mL, 1mmol/mL) e concentrado para se proporcionar cloridrato de etil (2S)-4-metil-2- (metilamino) pentanoato (1.8 g, Composto AW-1) na forma de um sólido de cor branca.Etapa 2: Preparação de etil (2S)-2-[clorocarbonil (metil) amino]-4-metil-pentanoato (Intermediário AW)

[00118] O intermediário AW foi preparado em analogia ao intermediário AP por meio do uso de cloridrato de etil (2S)-4-metil-2- (metilamino) pentanoato (610 mg, AW-1) no lugar de cloridrato de etil 2- (metilamino)acetato. O etil (2S)-2-[clorocarbonil (metil) amino]-4-metil-pentanoato em bruto (280 mg, Intermediário AW) foi obtido na forma de um óleo de cor amarelo claro e usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação.Intermediário AXEtil (2S)-2-[clorocarbonil (metil) amino]-3- fenil-propanoato

[00119] O intermediário AX foi preparado em analogia ao intermediário AP por meio do uso de (S)-etil-2- (metilamino)-3-fenilpropanoato no lugar de cloridrato de etil 2- (metilamino)acetato. O etil (2S)-2-[clorocarbonil (metil) amino]-3-fenil-propanoato em bruto (200 mg, Intermediário AX) foi obtido na forma de um óleo de cor amarelo claro e usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificaçãoIntermediário AYIsopropil (2S)-2-[clorocarbonil (metil) amino]-3- fenil-propanoato

[00120] O intermediário AY foi preparado em analogia ao intermediário AP por meio do uso de isopropil (2S)-2- (metilamino)-3-fenil-propanoato (190 mg) no lugar de cloridrato de etil 2 - (metilamino) acetato. O isopropil (2S) -2 -[clorocarbonil (metil) amino] -3 -fenil -propanoato em bruto(220 mg, Intermediário AY) foi obtido na forma de um óleo de cor castanho claro e usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação.Intermediário AZ(S)-terc-butil 2 - ( (clorocarbonil) (metil)amino) -3 -fenil propanoatoEtapa 1: Preparação de terc-butil (2S)-2-(metilamino)-3-fenil-propanoato (Composto AZ-1)

[00121] 2-Metilpropeno (25 g, 446 mmol) foi borbulhado em DCM (50 mL) sob -78oC. Então a solução de 2- metilpropeno foi adicionada a uma solução de ácido (S)-2- (metilamino)-3-fenil propanóico (500 mg) e H2SO4 (3,6 8 g,2 mL) em dioxano (20 mL) sob 0oC. A mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 18 h em um tubo vedado. A mistura de reação foi vazada em umasolução aquosa gelada de KOH (8,4 g em água (30 mL)) e a mistura resultante foi extraída com DCM (50 mL) duas vezes.A camada orgânica foi lavada com solução salina (30 mL) 2 vezes, submetida a secagem sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para se proporcionar terc-butil (2S)-2- (metilamino)- 3-fenil-propanoato (710 mg, Composto AZ-1) na forma de um óleo de cor amarelo claro.Etapa 2: Preparação de (S)-terc-butil 2- ((clorocarbonil) (metil) amino)-3-fenilpropanoato(Intermediário AZ)

[00122] O intermediário AZ foi preparado em analogia ao intermediário AP por meio do uso de terc-butil (2S)-2- (metilamino)-3-fenil-propanoato (Composto AZ-1) no lugar de cloridrato de etil 2- (metilamino) acetato. O terc-butil (2S)-2-[clorocarbonil (metil) amino]-3-fenil- propanoato em bruto (360 mg, Intermediário AZ) foi obtido na forma de um óleo de cor amarelo claro e usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificaçãoIntermediário BACloreto de N-[2-[acetil (metil) amino] etil]-N-metil-carbamoilEtapa 1: Preparação de terc-butil N-[2-[acetil(metil) amino] etil]-N-metil-carbamato (Composto BA-1)

[00123] A uma solução de terc-butil metil (2- (metilamino)etil) carbamato (1,13 g, 6 mmol) em piridina(10 mL) foi adicionado anidrido acético (3,06 g, 30 mmol)gota a gota sob 0oC. Então, a solução foi submetida aagitação sob a temperatura ambiente durante 0,5 h. Osolvente foi removido in vacuo e o resíduo foi divididoentre EtOAc (50 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (25 mL). Acamada orgânica foi separada, lavada com solução salina (20 mL), submetida a secagem sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para se proporcionar terc-butil N-[2-[acetil (metil)amino] etil]-N-metil-carbamato (1.28 g, Composto BA-1) na forma de um óleo de cor amarela. Etapa 2: Preparação de cloridrato de N-metil-N-(2- (metilamino) etil) acetamida (Composto BA-2)

[00124] Uma mistura de terc-butil N-[2-[acetil(metil) amino] etil] -N-metil -carbamato (1.1 g, Composto BA-1) em HCl/EtOAc (10 mL, 1N HCl em EtOAc) foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 2 h, então a mistura foi filtrada. O sólido coletado foi lavado com EtOAc (5 mL) três vezes e submetido a secagem in vacuo para se proporcionar o cloridrato de N-metil-N- (2- (metilamino) etil) acetamida em bruto (46 0 mg, Composto BA-2) na formade um sólido de cor branca.Etapa 3: Preparação de cloreto de N-[2-[acetil (metil) amino] etil] -N-metil-carbamoil (Intermediário BA)

[00125] O intermediário BA foi preparado em analogia ao intermediário AP por meio do uso de cloridrato de N-metil-N- (2- (metilamino) etil) acetamida (200 mg, Composto BA-2) no lugar de cloridrato de etil 2- (metilamino)acetato. O cloreto de N-[2-[acetil (metil)amino]etil]-N-metil-carbamoil em bruto (300 mg, Intermediário BA) foi obtido e usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.Intermediário BBMetil N-[2-[clorocarbonil (metil) amino] etil] -N-metil -carbamatoEtapa 1: Preparação de metil N-metil-N-[2-(metilamino) etil] carbamato (Composto BB-1)

[00126] A uma solução de N,N'-dimetiletano-1,2- diamina (10 g) em THF (40 mL) foi adicionado cloroformato de metil (1.92 g) gota a gota sob -70oC em 1 h. A mistura foi submetida a agitação sob 25oC durante 15 h e então filtrada e lavada com água e solução salina. A camada orgânica foi submetida a secagem e concentrada para se proporcionar um resíduo de cor amarela, o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna para se proporcionar metil N-metil-N-[2- (metilamino) etil]carbamato (2 g, Composto BB-1) na forma de um óleo incolor.Etapa 2: Preparação de metil N-[2-[clorocarbonil(metil) amino] etil] -N-metil -carbamato (Intermediário BB)

[00127] O intermediário BB foi preparado em analogia ao intermediário AP por meio do uso de metil N- metil-N-[2- (metilamino) etil] carbamato (2,0 g, Composto BB-1) no lugar de cloridrato de etil 2- (metilamino) acetato. O metil N-[2-[clorocarbonil (metil)amino]etil]-N- metil-carbamato em bruto (2.2 g, Intermediário BB) foi obtido e usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.Intermediário BCterc-Butil N-[2-[clorocarbonil (metil) amino]etil] -N-metil -carbamatoEtapa 1: Preparação de terc-butil N-metil-N-[2-(metilamino) etil] carbamato (Composto BC-1)

[00128] A uma solução de N,N’-dimetiletano-1,2- diamina (40,4 g) em DCM (300 mL) foi adicionada uma solução de Boc2O (10 g, 10,6 mL, 45,8 mmol) em DCM (100 mL) gota a gota sob 0oC sobre 1 h. A mistura de reação foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 18 h. A camada orgânica foi lavada com aquoso saturado NaHCO3 (50 mL),solução salina (50 mL), submetida a secagem sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna para se proporcionar terc-butil N- metil-N-[2- (metilamino) etil] carbamato (6,8 g, Composto BC-1) na forma de um óleo de cor amarela. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 3,34 (br. s., 2H), 2,89 (s, 3H), 2,74 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).Etapa 2: Preparação de terc-butil N-[2- [clorocarbonil (metil) amino] etil]-N-metil-carbamato (Intermediário BC)

[00129] O intermediário BC foi preparado em analogia ao intermediário AP por meio do uso de terc-butil N-metil-N-[2- (metilamino) etil] carbamato (1,15 g,Composto BC-1) no lugar de cloridrato de etil 2- (metilamino)acetato. O terc-butil N-[2-[clorocarbonil(metil) amino] etil] -N-metil -carbamato em bruto (1,3 g,Intermediário BC) foi obtido e usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação.Intermediário BDEtil N-[2-[clorocarbonil (metil) amino] etil] -N- metil -carbamatoEtapa 1: Preparação de etil N-metil-N-[2-(metilamino) etil] carbamato (Composto BD-1)

[00130] A uma solução de N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (10 g) em DCM (40 mL) foi adicionado cloroformato de etil (2.58 g) gota a gota sob -70oC em 1 h. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 25oC durante 15 h e então filtrada e lavada com água e solução salina. A camada orgânica foi submetida a secagem e concentrada in vacuo. O resíduo de cor amarela foi purificado por meio de cromatografia de coluna para se proporcionar etil N-metil- N-[2- (metilamino) etil] carbamato (2 g, Composto BD-1) na forma de um óleo incolor.Etapa 2: Preparação de etil N-[2-[clorocarbonil (metil) amino] etil] -N-metil -carbamato (Intermediário BD)

[00131] O intermediário BD foi preparado em analogia ao intermediário AA por meio do uso de etil N- metil-N-[2- (metilamino) etil] carbamato (Composto BD-1) no lugar de cloridrato de etil 2- (metilamino) acetato. O etil N-[2-[clorocarbonil (metil)amino]etil]-N-metil-carbamato em bruto (2,2 g, Intermediário BD) foi obtido e usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação.Intermediário BE2-[Clorocarbonil (metil) amino] etil N-butil -N- metil -carbamatoEtapa 1: Preparação de terc-butil N- (2-hidroxietil) -N-metil -carbamato (Composto BE-1)

[00132] A uma solução de 2- (metilamino) etanol (10 g, 133,14 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado Boc2O (34,87 g, 159,77 mmol) sob 25oC. A mistura foi submetida a agitação sob 25oC durante 16 h e então concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna para se proporcionar terc-butil N- (2-hidroxietil) -N-metil -carbamato (20 g, Composto BE-1) na forma de um óleo incolor.Etapa 2: Preparação de 2-[terc-butoxicarbonil(metil) amino] etil N-butil-N-metil -carbamato (CompostoBE-2)

[00133] A uma solução de terc-butil N- (2-hidroxietil)-N-metil -carbamato (880 mg, Composto BE-1) e Et3N (1 g, 10,08 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado cloreto de N-butil-N-metil-carbamoil (903 mg, 7,04 mmol)gota a gota sob -10oC em 1 h. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 25oC durante 15 h e então filtradae lavada com água e solução salina. A camada orgânica foi submetida a secagem e concentrada para se proporcionar 2-[terc-butoxicarbonil (metil)amino]etil N-butil-N-metil-carbamato (2 g, Composto BE-2) na forma de um óleo incolor.Etapa 3: Preparação de cloridrato de 2-(metilamino)etil N-butil-N-metil-carbamato (Composto BE-3)

[00134] A uma solução de 2-[terc-butoxicarbonil (metil) amino] etil N-butil-N-metil-carbamato (1 g,Composto BE-2) foi adicionado HCl/EA (40 mL, 1M). A mistura de reação foi submetida a agitação sob 0oC durante 0,5 h e aquecida para a 25oC e submetida a agitação durante outras 15,5 h. A mistura de reação foi concentrada para se proporcionar cloridrato de 2- (metilamino) etil-N-butil-N- metil-carbamato (400 mg, Composto BE-3) na forma de um óleo incolor.Etapa 4: Preparação de 2-[clorocarbonil (metil) amino] etil N-butil-N-metil -carbamato (Intermediário BE)

[00135] O intermediário BE foi preparado em analogia ao intermediário AP por meio do uso de cloridrato de 2- (metilamino) etil N-butil -N-metil -carbamato (374mg, Composto BE-3) no lugar de cloridrato de etil 2- (metilamino) acetato . O 2-[clorocarbonil (metil) amino] etil N-butil -N-metil -carbamato em bruto (330 mg,Intermediário BE) foi obtido e usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.Intermediário BF2-[Clorocarbonil (metil) amino] etil pirrolidina- 1 -carboxilatoEtapa 1: Preparação de terc-butil N- (2-hidroxietil)-N-metil-carbamato (Composto BF-1)

[00136] A uma solução de 2- (metilamino) etanol(10 g, 133,14 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado Boc2O (34,87 g, 159,77 mmol) sob 25oC. A mistura foi submetida a agitação sob 25oC durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada para se proporcionar o resíduo, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna para se proporcionar terc-butil N- (2-hidroxietil) -N-metil -carbamato (20 g, Composto BF-1) na forma de um óleo incolor.Preparação de 2-[terc-butoxicarbonil(metil) amino] etil pirrolidina-1-carboxilato (Composto BF- 2)

[00137] A uma solução de terc-butil N- (2- hidroxietil)-N-metil-carbamato (300 mg, 1,71 mmol, Composto BF-1) e Et3N (578 mg, 5,71 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de pirrolidina-1-carbonil (458 mg, 3,4 mmol) gota a gota sob 0oC durante 0,5 h e então submetida a agitação sob 25oC durante 15,5 h. Depois de filtração, o filtrado foi lavado com água e solução salina. A camada orgânica foi submetida a secagem e concentrada para se proporcionar o 2-[terc-butoxicarbonil (metil) amino] etil pirrolidina -1 -carboxilato (335 mg, Composto BF-2) na forma de um óleo incolor.Etapa 3: Preparação de cloridrato de 2-(metilamino) etil pirrolidina -1-carboxilato (Composto BF- 3)

[00138] 2-[terc-butoxicarbonil (metil) amino] etil pirrolidina -1-carboxilato (335 mg, Composto BF-2) foi adicionado a HCl em EA (12,3 mL, 1M) e a mistura foi submetida a agitação sob 0oC durante 0,5 h e então sob 25oC durante outras 15,5 h. A mistura de reação foi concentrada para se proporcionar cloridrato de 2- (metilamino) etilpirrolidina-1-carboxilato (300 mg, Composto BF-3) na forma de um óleo incolor.Etapa 4: Preparação de 2-[clorocarbonil (metil) amino] etil pirrolidina-1-carboxilato (Intermediário BF)

[00139] O intermediário BF foi preparado emanalogia ao intermediário AP por meio do uso de cloridrato de 2- (metilamino) etil pirrolidina-1-carboxilato (299 mg, Composto BF-3) no lugar de cloridrato de etil 2- (metilamino) acetato. O 2-[clorocarbonil (metil) amino] etil pirrolidina-1-carboxilato em bruto (230 mg, Intermediário BF) foi obtido e usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.Intermediário BG2-[Clorocarbonil (metil) amino] etil N-metil-N-propil-carbamatoEtapa 1: Preparação de terc-butil N- (2-hidroxietil) -N-metil-carbamato (Composto BG-1)

[00140] A uma solução de 2- (metilamino) etanol(10 g, 133,14 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado Boc2O (34,87 g, 159,77 mmol) sob 25oC. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 25oC durante 16 h, então concentrada para se proporcionar o resíduo, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna para se proporcionar terc-butil N- (2-hidroxietil) -N-metil -carbamato (20 g, Composto BG-1) na forma de um óleo incolor.Etapa 2: Preparação de terc-butil-N-metil-N-[2-[metil (propil) carbamoil] oxietil] carbamato (Composto BG- 2)

[00141] A uma solução de terc-butil N- (2-hidroxietil) -N-metil-carbamato (265 mg, Composto BG-1) eEt3N (1 mL, 5,71 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (410 mg, 1,83 mmol) gota agota sob 0oC durante 0,5 h. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 25oC durante 15,5 h e então filtrada e o filtrado foi lavado com água e solução salina. A camada orgânica foi submetida a secagem e concentrada para se proporcionar terc-butil N-metil-N-[2-[metil(propil) carbamoil] oxietil] carbamato (380 mg, Composto BG-2) na forma de um óleo incolor.Etapa 3: Preparação de cloridrato de 2-(metilamino) etil N-metil-N-propil-carbamato (Composto BG-3)

[00142] terc-butil N-metil-N-[2-[metil (propil) carbamoil] oxietil] carbamato (380 mg, Composto BG-2) foi adicionado a HCl em EA (13.7 mL, 1M) . A mistura foi submetida a agitação sob 0oC durante 0,5 h. Então a mistura foi submetida a agitação sob 25oC durante outras 15,5 h e concentrada para se proporcionar cloridrato de 2- (metilamino) etil N-metil-N-propil-carbamato (300 mg, Composto BG-3) na forma de um óleo incolor.Etapa 4: Preparação de 2-[clorocarbonil (metil) amino]etil N-metil-N-propil-carbamato (Intermediário BG)

[00143] O intermediário BG foi preparado em analogia ao intermediário AP por meio do uso de cloridrato de 2- (metilamino) etil N-metil-N-propil-carbamato (330 mg, Composto BG-3) no lugar de cloridrato de etil 2-(metilamino) acetato. O 2-[clorocarbonil (metil) amino] etil-N-metil-N-propil -carbamato (300 mg, Intermediário BG) foi obtido e usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.O intermediário BH 2-[Clorocarbonil (metil) amino] etil N,NdietilcarbamatoEtapa 1: Preparação de terc-butil N- (2-hidroxietil) -N-metil -carbamato (Composto BH-1)

[00144] A uma solução de 2- (metilamino) etanol (10 g, 133.14 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado Boc2O (34.87 g, 159.77 mmol) sob 25oC. A mistura foi submetida a agitação sob 25oC durante 16 h e então concentrada, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna para se proporcionar terc-butil N- (2-hidroxietil) -N-metil-carbamato (20 g, Composto BH-1) na forma de um óleo incolor.Etapa 2: Preparação de 2-[terc-butoxicarbonil(metil) amino]etil-N,N-dietilcarbamato (Composto BH-2)

[00145] A uma solução de terc-butil N- (2- hidroxietil) -N-metil-carbamato (200 mg, 1,14 mmol, Composto BH-1) e Et3N (578 mg, 5,71 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de N,N-dietilcarbamoil (248 mg, 1,83 mmol) gota a gota sob 0oC durante 0,5 h e submetida a agitação sob 25oC durante 15,5 h. Depois de filtração, o filtrado foi lavada com água e solução salina. A camada orgânica foi submetida a secagem e concentrada para se proporcionar o 2-[terc-butoxicarbonil (metil) amino] etil N,N-dietilcarbamato (313 mg, Composto BH-2) na forma de um óleo incolor.Etapa 3: Preparação de cloridrato de 2-(metilamino) etil N,N-dietilcarbamato (Composto BH-3)

[00146] 2-[terc-butoxicarbonil (metil) amino] etil N,N-dietilcarbamato (436 mg, 1.77 mmol, Composto BH-2) foi adicionado a HCl em EA (17 mL, 1M) . A mistura foi submetida a agitação sob 0oC durante 0,5 h. Então a mistura foi submetida a agitação sob 25oC durante outras 15,5 h e concentrada para se proporcionar cloridrato de 2- (metilamino) etil N,N-dietilcarbamato (230 mg, Composto BH- 3) na forma de um óleo incolor.Etapa 4: Preparação de 2-[clorocarbonil (metil) amino] etil N,N-dietil carbamato (Intermediário BH)

[00147] O intermediário BH foi preparado em analogia ao intermediário AP por meio do uso de cloridrato de 2- (metilamino) etil N,N-dietilcarbamato (274 mg,Composto BH-3) no lugar de cloridrato de etil 2- (metilamino) acetato. O 2-[clorocarbonil (metil) amino] etil N,N-dietilcarbamato em bruto (250 mg, IntermediárioBH) foi obtido e usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.O intermediário BI2-[Clorocarbonil (metil) amino] etil etilCarbonatoEtapa 1: Preparação de terc-butil N-hidroxietil) -N-metil-carbamato (Composto BI-1)

[00148] A uma solução de 2- (metilamino) etanol(1 g, 13,31 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado Boc2O (3,49 g, 15,98 mmol) sob 25oC. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 25oC durante 16 h, então concentrada para se proporcionar o produto em bruto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna para se proporcionar terc- butil N- (2-hidroxietil) -N-metil-carbamato (1.6 g, Composto BI-1) na forma de um óleo incolor.Etapa 2: Preparação de 2-[terc-butoxicarbonil(metil) amino] etil metil carbonato (Composto BI-2)

[00149] A uma solução de terc-butil N- (2-hidroxietil) -N-metil -carbamato (1 g, Composto BI-1) ,DMAP (0,1 g) e piridina (1,15 g, 11,41 mmol) em EA (20 mL) foi adicionado cloroformato de metil (1,21 g, 11,15 mmol) gota a gota sob -10oC. A mistura foi submetida a agitação sob -10oC durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi lavada com ácido cítrico a 5% e solução salina. A camada orgânica foi submetida a secagem e concentrada para se proporcionar 2-[terc-butoxicarbonil (metil) amino]etil metil carbonato (1,22 g, Composto BI-2) na forma de um óleo incolor.Etapa 3: Preparação de cloridrato de etil 2-(metilamino) etil carbonato (Composto BI-3)

[00150] 2-[terc-butoxicarbonil amino]etil metil carbonato (1,22 g, 4,94 mmol, Composto BI-2) foi adicionado a HCl em EA (10 mL, 40 mmol) e a mistura foi submetida a agitação sob 0oC durante 0,5 h e sob 25oC durante outras 15,5 h. A mistura de reação foi concentrada para se proporcionar cloridrato de etil 2- (metilamino) etil carbonato (1,06 g, Composto BI-3).Etapa 4: Preparação de 2-[clorocarbonil (metil) amino] etil etil carbonato (Intermediário BI)

[00151] O intermediário BI foi preparado em analogia ao intermediário AP por meio do uso de cloridrato de etil 2- (metilamino) etil carbonato (150 mg, Intermediário BI-3) no lugar de cloridrato de etil 2- (metilamino) acetato. O 2-[clorocarbonil (metil) amino]etil etil carbonato em bruto (145 mg, Intermediário BI) foi obtido e usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.EXEMPLOS DE PREPARAÇÃOExemplo 16-Amino-9-benzil-N-metil-8-oxo-N-propil-2-(propil sulfonimidoil) purina-7-carboxamidaMétodo A:Etapa 1: Preparação de 4-amino-3-benzil-2-oxo-1H-imidazol-5-carbonitrila (Composto 1a)

[00152] A uma solução de aminomalononitrila p- toluenossulfonato (25 g, 98,5 mmol, TCI, número de catálogo: A1119-25G) em THF anidro (100 mL) foi adicionado isocianato de benzil (13,2 g, 98,5 mmol) e TEA (10,2 g, 79,0 mmol) sob a temperatura ambiente. Depois de submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 24 h, a reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc (500 mL) e água (250 mL) . A camada orgânicaseparada foi lavada com solução salina (50 mL) duas vezes, e extraída com solução de hidróxido de sódio (50 mL, 1N)duas vezes. A camada de solução de hidróxido de sódio combinada foi neutralizada com solução de sulfato de sódio e hidrogênio a 10%, em peso, e extraída com EtOAc. A camada orgânica separada foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado em 2-isopropoxipropano e então a suspensão foi filtrada para se proporcionar 4-amino-3- benzil-2-oxo-1H-imidazol-5-carbonitrila (15 g, Composto 1a) na forma de um sólido de cor amarela. O produto foi usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 215,Etapa 2: Preparação de 6 -amino-9-benzil-2- sulfanil-7H-purin-8-ona (Composto 1b)

[00153] A uma solução de 4-amino-3-benzil-2- oxo-1H-imidazol-5-carbonitrila (15,0 g, 70,0 mmol, Composto 1a) em THF (700 mL) foi adicionado benzoilisotiocianato (28,6 g, 175,1 mmol, TCI, Número de catálogo: A11596 -100G)gota a gota. Depois de submetida a agitação sob a RT durante 12 h, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado em dietil éter (100 mL) e o precipitado resultante foi coletado por meio de filtração.

[00154] A uma solução do precipitado obtido em THF (700 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (70 mL, 2 N) . A mistura foi submetida a refluxo durante 50 h, e então acidulada para pH=3 com solução de sulfato de sódio e hidrogênio a 10%, em peso,. O precipitado resultante foi coletado por meio de filtração para se proporcionar um 6 -amino-9-benzil-2-sulfanil-7H-purin-8-ona em bruto (8,1 g, Composto 1b) na forma de um sólido de cor amarela. O produto foi usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 274.Etapa 3: Preparação de 6 -amino-9-benzil-2- (2- propilsulfanil) -7H-purin-8-ona (Composto 1c)

[00155] A uma solução de 6 -amino-9-benzil-2- sulfanil-7H-purin-8-ona (5,46 g, 20,0 mmol, Composto 1b) em DMF foi adicionado carbonato de potássio (2,76 g, 20,0 mmol). e então 1-bromopropano (2,44 g, 20,0 mmol, TCI, Número de catálogo: B06 38-500G) em DMF (5,0 mL) foiadicionado lentamente à solução anterior. Depois de submetida a agitação sob a RT durante 12 h, a mistura dereação foi vazada em água (200 mL) , então acidulada com solução de sulfato de sódio e hidrogênio a 10%, em peso, eextraída com EtOAc (100 mL) duas vezes. A camada orgânica foi lavada com solução salina, submetida a secagem sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para se proporcionar o produto em bruto, o qual foi purificado por meio de Cromatografia flash em sílica para se proporcionar 6 -amino-9-benzil-2- (2-propilsulfanil) -7H-purin-8-ona (4,8g, Composto 1c) na forma de um sólido de cor branca. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 316.Etapa 4: Preparação de 6 -amino-9-benzil-2- propilsulfinil-7H-purin-8-ona (Composto 1d)

[00156] A uma suspensão do composto 6 -amino-9- benzil-2- (2-propilsulfanil) -7H-purin-8-ona (2,7 g, 8,7mmol, Composto 1c) em DCM / MeOH (500 mL, V/V = 1:1) foiadicionado ácido 3-cloroperbenzóico (2,15 g, 8,7 mmol, pureza de 70%, Aldrich, Número de catálogo: 273031-100G) .Depois de a mistura de reação ser submetida a agitação durante 2 h, o volume da mistura de reação foi reduzido in vacuo para cerca de 50 mL. O precipitado resultante foi coletado por meio de filtração, lavado com metanol e submetido a secagem para se proporcionar 6 -amino-9-benzil- 2-propilsulfinil-7H-purin-8-ona (1,0 g, Composto 1d) naforma de um sólido de cor branca. O produto foi usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 332.Etapa 5: Preparação de 6 -amino-9-benzil-2-(propilsulfonimidoil) -7H-purin-8-ona (Composto 1e)

[00157] A uma solução de 6 -amino-9-benzil-2- propilsulfinil-7H-purin-8-ona (1,52 g, 4,6 mmol, Composto1d) em reagente de Eaton (40 mL, pentóxido de fósforo, 7,5%, em peso, em ácido metanossulfônico, Aldrich, Número de catálogo: 380814-100ML) foi adicionado azida de sódio (36 0 mg, 5,5 mmol) sob 50oC. Depois de ser submetida aagitação sob esta temperatura durante 30 minutos, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e vazada em solução sat. aquosa de bicarbonato de sódio. A mistura de reação foi extraída com n-BuOH (100 mL) duas vezes, e a fase orgânica foi concentrada in vacuo. O resíduo foi submetido a purificação por meio de HPLC de preparação para se proporcionar 6 -amino-9-benzil-2- (propilsulfonimidoil) -7H-purin-8-ona (1,2 g, Composto 1e)na forma de um sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm: 10,6 5 (br. s., 1H) , 7,26 -7,37 (m, 5H) , 6.98 (br. s., 2H) , 4,97 (s, 2H) , 4,02 (s, 1H) , 3,33 (t, J= 7,53 Hz, 2H) , 1,55-1,74 (m, 2H) , 0,92 (t, J =7,53 Hz,3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 347.

[00158] Separação do composto 1e por meio de HPLC quiral proporcionou o Composto 1e-A (eluição mais lenta, 500 mg) e Composto 1e-B (eluição mais rápida, 490 mg) na forma de um sólido de cor branca. (Condição de separação: metanol 5%-40% (0,05%DEA) /CO2 em colunaChiralPak AS-3).Composto 1e-A: 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ ppm:10,56 (s, 1H) , 7,21 - 7,46 (m, 5H) , 7,03 (s, 2H) , 4,96(s, 2H) , 4,04 (s, 1H) , 3,25 - 3,33 (m, 2H) , 1,59 - 1,6 7(m, 2H) , 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H) .Composto 1e-B: 1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ ppm: 10,57 (s, 1H) , 7,23 - 7,39 (m, 5H) , 6 .97 (s, 2H) , 4,96 (s, 2H) , 4,05 (s, 1H) , 3,31 - 3,30 (m, 2H) , 1,49 - 1,74 (m, 2H) , 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H) .Etapa 6 : Preparação de 6 -amino-9-benzil-N- metil-8-oxo-N-propil-2- (propilsulfonimidoil) purina-7- carboxamida (Exemplo 1)

[00159] A uma solução de 6 -amino-9-benzil-2- (propilsulfonimidoil) -7H-purin-8-ona (300 mg, Composto 1e), piridina (329 mg, 4,2 mmol) e DIPEA (538 mg, 4,2 mmol) emNMP (5 mL) foi adicionado cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (56 4 mg, 4,2 mmol, Intermediário AA) sob a RT. Amistura foi submetida a agitação sob a RT durante 10 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado HPLC de preparação para se proporcionar 6 -amino-9-benzil-N-metil-8-oxo-N-propil-2- (propilsulfonimidoil) purina-7-carboxamida (108 mg, Exemplo 1) na forma de um sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,45 - 7,24 (m, 5H) , 6 .89 (s, 2H) , 5,01 (s, 2H) ,4,17 (s, 1H) , 3,44 - 3,34 (m, 2H) , 3,36 - 3,34 (m, 2H) ,3,10 - 3,00 (m, 3H) , 1,74 - 1,52 (m, 4H) , 1,01 - 0,72 (m,6 H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 446.

[00160] Separação do composto do Exemplo 1 por meio de HPLC quiral proporcionou o Exemplo 1-A (eluição mais lenta, 50 mg) e Exemplo 1-B (eluição mais rápida, 40mg) na forma de um sólido de cor branca com isopropanol 5%- 40% (0,05%DEA) /CO2 em coluna ChiralPak AD-3.

[00161] Exemplo 1-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm: 7,44-7,24 (m, 5H) , 6 .89 (s, 2H) , 5,01 (s, 2H) ,4,17 (s, 1H) , 3,44-3,37 (m, 2H) , 3,37-3,35 (m, 2H) ,3,10-3,00 (m, 3H) , 1,74-1,52 (m, 4H) , 1,00-0,72 (m, 6 H). MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 446.

[00162] Exemplo 1-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm: 7,45-7,26 (m, 5H) , 6 .88 (s, 2H) , 5,01 (s, 2H) ,4,15 (s, 1H) , 3,44-3,36 (m, 2H) , 3,34 (s, 2H) , 3,10-3,01(m, 3H) , 1,77-1,52 (m, 4H) , 1,02-0,6 7 (m, 6 H) . MSobservado (ESI+) [ (M+H) +]: 446.

[00163] Método B: Método Alternativo para se preparar 6 -amino-9-benzil-2- (propilsulfonimidoil) -7H-purin-8-ona (Composto 1e)Etapa 1: Preparação de N-benzil-6 -cloro-5-nitro-2-propilsulfanil-pirimidin-4-amina (Composto 1f)

[00164] A uma solução de 4,6 -dicloro-5-nitro-2-propilsulfanil pirimidina (150,0 g, 559,5 mmol) e DIPEA(108,5 g, 839,2 mmol) em THF (1,5 L) foi adicionadofenilmetanamina (6 0,0 g, 559,5 mmol) em THF (200 mL)lentamente sob -78°C. Depois da adição, a mistura foiaquecida para 25°C, e submetida a agitação sob estatemperatura durante 16 h. A mistura resultante foi diluída com EA (1 L) , lavada com água (400 mL) três vezes e solução salina (500 mL). A fase orgânica separada foisubmetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para se proporcionar N-benzil-6 -cloro-5-nitro-2-propilsulfanil-pirimidin-4-amina (180,0 g, Composto 1f) na forma de um sólido de cor amarela e usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS observado (ESI+) [ (M+H)+]: 339,1.Etapa 2: Preparação de N4-benzil-6 -cloro-2-propilsulfanil-pirimidina-4,5-diamina (Composto 1g)

[00165] A uma solução de N-benzil-6 -cloro-5-nitro-2-propilsulfanil-pirimidin-4-amina (180 g, Composto 1f) e HOAc (319 g, 5,31 mol) em THF (3,0 L) foi adicionado Zn (174 g, 2,6 6 mol) lentamente sob 25°C. Depois da adição, a mistura foi submetida a agitação sob 25°C durante 16 h. A reação foi filtrada e o filtrado foi basificado com NaHCO3 aq. saturado (800 mL), extraído com EA (400 mL) três vezes, submetido a secagem sobre Na2SO4 e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em silica gel para se proporcionar N4-benzil-6 -cloro-2- propilsulfanil-pirimidina-4,5-diamina (125 g, Composto 1g) na forma de um sóldio de cor castanha. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 309,1.Etapa 3: Preparação de 9-benzil-6 -cloro-2-propilsulfanil-7H-purin-8-ona (Composto 1h)

[00166] Uma solução de N-benzil-6 -cloro-2- (propilsulfanil) pirimidina-4,5-diamina (72,0 g, 233,1 mmol, Composto 1g) e CDI (75,2 g, 233,1 mmol) em THF (800mL) foi submetida a agitação sob 80°C durante 16 h. A mistura resultante foi diluída com EA (400 mL), lavada com água (200 mL) duas vezes e solução salina (200 mL). A camada orgânica separada foi submetida a secagem sobre Na2SO4, concentrada in vacuo. O resíduo foi lavado com MTBE (200 mL) para se proporcionar 9-benzil-6 -cloro-2- propilsulfanil-7H-purin-8-ona (58,0 g, Composto 1h) naforma de um sólido de cor branca e foi usado na etapaseguinte sem qualquer outra purificação. MS observado(ESI+) [ (M+H) +]: 335,1.Etapa 4: Preparação de 9-benzil-6metilamino]-2-propilsulfanil-7H-purin-8-ona (Composto 1i)

[00167] Uma solução de 9-benzil-6 -cloro-2- propilsulfanil-7H-purin-8-ona (58,0 g, Composto 1h) ePMBNH2 (54,7 g, 398,42 mmol) em n-BuOH (6 00 mL) foisubmetida a agitação sob 120°C durante 20 h. A reação foi concentrada e o resíduo foi lavado com MTBE (400 mL) para se proporcionar 9-benzil-6 -[ (4-metoxifenil) metilamino]- 2-propilsulfanil-7H-purin-8-ona (75 g, Composto 1i) naforma de um sólido de cor branca e foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 436,2.Etapa 5: Preparação de 6 -amino-9-benzil-2-propilsulfanil-7H-purin-8-ona (Composto 1c)

[00168] 9-Benzil-6 -[ (4-metoxifenil) metilamino]-2-propilsulfanil-7H-purin-8-ona (87,0 g, Composto 1i) em TFA (200 mL) foi submetido a agitação sob 80°C durante 16 h. A mistura de reação resultante foi concentrada, basificada com NaHCO3 aq. saturado (600 mL) . O precipitado resultante foi coletado por meio de filtração e lavado com (PE/DCM = 2:1, 400 mL) para se proporcionar 6 -amino-9-benzil-2-propilsulfanil-7H-purin-8-ona (38,0 g, Composto 1c) na forma de um sólido de cor branca. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 316,1.Etapa 6 : Preparação de 6 -amino-9-benzil-2- propilsulfinil-7H-purin-8-ona (Composto 1d)

[00169] A uma solução de m-CPBA (22,98 g, 113,2 mmol) em THF (50 mL) foi adicionada gota a gota uma suspensão do 6 -amino-9-benzil-2-propilsulfanil-7H-purin-8- ona (35,0 g, composto 1c) em THF (200 mL) sob 0°C. Depois da adição, a mistura de reação foi submetida a agitação sob 25°C durante 0,5 h. A mistura foi filtrada e lavada com MeCN (400 mL) , MTBE (500 mL) para se proporcionar 6 -amino-9-benzil-2-propilsulfinil-7H-purin-8-ona (35,1 g,Composto 1d) na forma de um sólido de cor branca, o qual foi usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 332,1.Etapa 7: Preparação de 6 -amino-9-benzil-2-(propilsulfonimidoil) -7H-purin-8-ona (Composto 1e)

[00170] A uma solução de 6 -amino-9-benzil-2- propilsulfinil-7H-purin-8-ona (34,0 g, Composto 1d) emreagente de Eaton (170,0 mL, 7,5%, em peso, em ácido metano sulfônico) foi adicionado NaN3 (15,34 g, 253,97 mmol) sob 60°C lentamente. Então, a mistura foi submetida a agitação sob 60°C durante 30 min. A mistura de reação resultante foi resfriada para 25°C, vazada em NH3,H2O gelado (500 mL, 1 mol/L), extraída com n-BuOH (100 mL) quatro vezes e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC de preparação para se proporcionar 6 -amino-9-benzil-2- (propilsulfonimidoil) -7H-purin-8-ona (10 g, Composto 1e) .1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 10,6 5 (br. s., 1H) , 7,26-7,37 (m, 5H) , 6 .98 (br. s., 2H) , 4,97 (s, 2H) , 4,02(s, 1H) , 3,33 (t, J = 7,53 Hz, 2H) , 1,55-1,74 (m, 2H) ,0,92 (t, J =7,53 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]:347.Exemplo 26 -Amino-9-benzil-N- (2-metoxietil) -N-metil-8-oxo-2- (propilsulfonimidoil) purina-7-carboxamida

[00171] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso decloreto de N- (2-metoxietil) -N-metil-carbamoil(Intermediário AB) no lugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA) . 6 -Amino-9-benzil-N- (2-metoxietil) -N-metil-8-oxo-2- (propilsulfonimidoil) purina- 7-carboxamida (120 mg, Exemplo 2) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm:7,27-7,39 (m, 5H) , 6 .89 (br. s., 1H) , 6 .78 (br. s., 1H), 5,00 (s, 2H) , 4,16 (br. d, J = 4 Hz, 1H) , 3,6 2 (br.dd, J = 4, 12 Hz, 2H) , 3,28-3,42 (m, 6 H) , 3,12 (d, J =12 Hz, 3H) , 3,05 (s, 1H) , 1,58-1,72 (m, 2H) , 0,93 (t, J= 8 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 46 2.

[00172] Separação do composto do Exemplo 2 por meio de HPLC quiral proporcionou o Exemplo 2-A (eluição mais rápida, 33 mg) e Exemplo 2-B (eluição mais lenta, 46 mg) na forma de um sólido de cor branca com metanol 5%-40% (0,05%DEA) /CO2 em coluna ChiralPak OJ-3.

[00173] Exemplo 2-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm: 7,27-7,39 (m, 5H) , 6 .89 (br. s., 1H) , 6 .78 (br.s., 1H) , 5,00 (s, 2H) , 4,16 (br. d, J = 4 Hz, 1H) , 3,6 2(br. dd, J = 4, 12 Hz, 2H) , 3,28-3,42 (m, 6 H) , 3,12 (d, J = 12 Hz, 3H) , 3,05 (s, 1H) , 1,58-1,72 (m, 2H) , 0,93(t, J = 8Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 46 2.

[00174] Exemplo 2-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm: 7,27-7,39 (m, 5H) , 6 .89 (br. s., 1H) , 6 .78 (br.s., 1H) , 5,00 (s, 2H) , 4,16 (br. d, J = 4 Hz, 1H) , 3,6 2(br. dd, J = 4, 12 Hz, 2H) , 3,28-3,42 (m, 6 H) , 3,12 (d,J = 12 Hz, 3H) , 3,05 (s, 1H) , 1,58-1,72 (m, 2H) , 0,93(t, J = 8Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 46 2.Exemplo 36 -Amino-9-benzil-N-etil-8-oxo-N-propil-2-(propilsulfonimidoil) purina-7-carboxamida

[00175] O composto do título foi preparado emanalogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de cloreto de N-etil-N-propil-carbamoil (Intermediário AC) no lugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA) . 6 -Amino-9-benzil-N-etil-8-oxo-N-propil-2- (propilsulfonimidoil) purina-7-carboxamida (51 mg, Exemplo 3) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,27-7,39 (m, 5H), 6 .85 (br. s., 2H) , 4,99 (s, 2H) , 4,20 (br. d, J = 8,0Hz, 1H) , 3,13-3,54 (m, 4H) , 1,46 -1,72 (m, 4H) , 1,301,39 (m, 1H) , 1,00-1,26 (m, 6 H) , 0,81-0,95 (m, 5H) ,0,73 (t, J = 8 Hz, 1H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 474.Exemplo 46 -Amino-9-benzil-7-[4- (1-piperidil) piperidina- 1-carbonil]-2- (propilsulfonimidoil) purin-8-ona

[00176] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A , Etapa 6 por meio do uso de cloreto de (1,4'-bipiperidina) -1'-carbonil no lugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA).6-Amino-9-benzil-7-[4- (1-piperidil) piperidina-1-carbonil]-2- (propilsulfonimidoil) purin-8-ona (55 mg, Exemplo 4) foi obtido na forma de um pó de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,39 - 7,27 (m, 5H) , 6 .97(br. s., 2H) , 4,99 (s, 2H) , 4,20 (br. s., 2H) , 3,85 (d,J = 12,5 Hz, 1H) , 3,43 - 3,15 (m, 3H) , 2,96 (t, J = 12,3Hz, 2H) , 2,56 (m, 4H) , 1,83 (m, 1H) , 1,79 - 1,54 (m, 4H), 1,50 (br. s., 4H) , 1,45 - 1,33 (m, 3H) , 0,93 (t, J =7,4 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 541,2.Exemplo 56 -Amino-9-benzil-N-etil-N- (2-metoxietil) -8-oxo-2- (propilsulfonimidoil) purina-7-carboxamida

[00177] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de cloreto de N-etil-N- (2-metoxietil) carbamoil(Intermediário AD) no lugar de cloreto de N-metil-N-propil- carbamoil (Intermediário AA). 6-Amino-9-benzil-N-etil-N- (2-metoxietil) -8-oxo-2- (propilsulfonimidoil) purina-7- carboxamida (34 mg, Exemplo 5) foi obtido na forma de um pó de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,39 - 7,28(m, 5H) , 6 .89 (br. s., 1H) , 6 .74 (br. s., 1H) , 4,99(s, 2H) , 4,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,6 7 (br. s., 2H) ,3,6 3 - 3,51 (m, 2H) , 3,50 - 3,34 (m, 4H) , 3,29 (s, 1H) ,3,11 (s, 2H) , 1,73 - 1,59 (m, 2H) , 1,23 - 1,07 (m, 3H) ,0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]:476 .3.Exemplo 66 -Amino-9-benzil-N-butil-N-etil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil) purina-7-carboxamida

[00178] composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de cloreto de N-butil-N-etil-carbamoil (Intermediário AE) nolugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil(Intermediário AA). 6 -Amino-9-benzil-N-butil-N-etil-8-oxo-2- (propilsulfonimidoil) purina-7-carboxamida (51 mg, Exemplo 6 ) foi obtido na forma de um sólido de cor branca.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,27-7,39 (m, 5H) , 6 .85(br. s., 2H) , 4,99 (s, 2H) , 4,20 (br. d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,13-3,54 (m, 4H) , 1,46 -1,72 (m, 4H) , 1,30-1,39 (m,1H) , 1,00-1,26 (m, 6 H) , 0,81-0,95 (m, 5H) , 0,73 (t, J =8 Hz, 1H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 474.Exemplo 76 -Amino -9 -benzil -N - (2 -metoxietil) -8 -oxo-N -propil -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida

[00179] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso decloreto de N-etil-N- (2-metoxietil) carbamoil(Intermediário AF) no lugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA). 6 -amino-9-benzil-N- (2-metoxietil) -8-oxo-N-propil-2- (propilsulfonimidoil)purina-7-carboxamida (35 mg, Exemplo 7) foi obtido na forma de um pó de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,40 - 7,28 (m, 5H) , 6 .89 (br. s., 1H) , 6 .75 (br. s.,1H) , 5,00 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 4,24 - 4,16 (m, 1H) , 3,77(br. s., 1H) , 3,6 7 (br. s., 1H) , 3,6 2 - 3,53 (m, 1H) ,3,42 - 3,27 (m, 5H) , 3,23 - 3,02 (m, 3H) , 1,6 6 -1,38 (m,4H) , 0,96 - 0,70 (m, 6 H) . MS observado (ESI+) [ (M+H)+]: 490,5.Exemplo 86 -Amino -9 -benzil -N,N -bis (2 -metoxietil) -8-oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida

[00180] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de cloreto de bis (2-metoxietil) carbâmico (Intermediário AG) no lugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil(Intermediário AA). 6 -Amino -9 -benzil -N,N -bis (2 -metoxietil) -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida (35 mg, Exemplo 8) foi obtido na forma de um pó de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,40 - 7,28(m, 5H) , 6 .83 (br. s., 2H) , 4,99 (s, 2H) , 3,71 (br. s.,3H) , 3,52 - 3,27 (m, 11H) , 3,09 (s, 3H) , 1,73 - 1,59 (m,2H) , 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [(M+H) +]: 506.Exemplo 96 -Amino -7 - (azetidina -1 -carbonil) -9 -benzil-2 - (propilsulfonimidoil) purin -8 -ona

[00181] composto do título foi preparado emMétodo A, Etapa 6 por meio do uso de cloreto de azetidina-1-carbonil (Intermediário AH) no lugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (IntermediárioAA). 6 -Amino -7 - (azetidina -1 -carbonil) -9 -benzil -2 -(propilsulfonimidoil) purin -8 -ona (120 mg, Exemplo 9) foi obtido na forma de um pó de cor branca. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,02 - 7,43 (m, 7H) , 4,99 (s, 2H) , 4,31(t, J = 7,6 5 Hz, 2H) , 4,08 - 4,23 (m, 3H) , 3,34 - 3,41(m, 2H) , 2,28 (m, 2H) , 1,56 - 1,73 (m, 2H) , 0,93 (t, J =7,40 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 430.Exemplo 106 -Amino -9 -benzil -N -isopropil -N -metil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida

[00182] O composto do título foi preparado emanalogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de cloreto de N-isopropil-N-metil-carbamoil (Intermediário AI)no lugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil(Intermediário AA). 6 -Amino -9 -benzil -N -isopropil -N -metil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida (97 mg, Exemplo 10) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm:7,27-7,39 (m, 5H) , 6 .87 (br. s., 2H) , 4,99 (s, 2H) ,4,38-4,45 (m, 1H) , 4,09-4,21 (m, 1H) , 3,29-3,43 (m, 2H) ,2,89-2,95 (m, 3H) , 1,58-1,73 (m, 2H) , 1,21 (br d, J = 8 Hz, 6 H) , 0,93 (t, J = 8 Hz, 3H)(M+H) +]: 446.Exemplo 116 -Amino -9 -benzil -7- (4 -metilpiperazina -1 -carbonil) -2 - (propil sulfonimidoil) purin-8-ona

[00183] O composto do título foi preparado emMétodo A, Etapa 6 por meio do uso decloreto de 4-metilpiperazine-1-carbonil no lugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA). 6 -Amino-9 -benzil -7 - (4 -metilpiperazine -1 -carbonil) -2 -(propilsulfonimidoil) purin -8 -ona (59,5 mg, Exemplo 11) foi obtido na forma de um sólido de cor amarela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,39 - 7,31 (m, 5H) , 6 .99 (s,2H) , 4,98 (s, 2H) , 4,18 (s, 1H) , 3,58 - 3,49 (m, 6 H) ,2,42 (m, 4H) , 2,22 (s, 3H) , 1,6 6 - 1,6 1 (m, 2H) , 0,95- 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H)+]: 473.Exemplo 126 -Amino -9 -benzil -N - (3 -metoxipropil) -N -metil -8 -oxo -2 - (propil sulfonimidoil) purina -7 -carboxamida

[00184] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de cloreto de N- (3-metoxipropil) -N-metil-carbamoil no lugarde cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (IntermediárioAA). 6 -Amino -9 -benzil -N - (3 -metoxipropil) -N -metil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida(92,2 mg, Exemplo 12) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,23 - 7,45(m, 5H) , 6 .94 (s., 2H) , 4,93-5,08 (m, 2H) , 4,19 (s, 1H), 3,30 - 3,6 2 (m, 6 H) , 3,25 (s, 3H) , 3,02 - 3,10 (m,3H) , 1,74 - 1,90 (m, 2H) , 1,55 - 1,77 (m, 2H) , 0,98 -0,82 (m, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 476,3.Exemplo 136 -Amino -9 -benzil -N -isobutil -N -metil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida

[00185] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de cloreto de N-isobutil-N-metil-carbamoil (Intermediário AL)no lugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil(Intermediário AA). 6 -Amino -9 -benzil -N -isobutil -N -metil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida (6 4 mg, Exemplo 13) foi obtido na forma de umsólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm:7,27-7,40 (m, 5H) , 6 .89 (br. s., 2H) , 5,00 (s, 2H) ,4,16 (br. s., 1H) , 3,25-3,44 (m, 4H) , 3,07 (s, 2H) , 3,03(s, 1H) , 1,87-2,09 (m, 1H) , 1,57-1,74 (m, 2H) , 0,75-0,99(m, 9H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 460.Exemplo 14Etil 2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] acetato

[00186] O composto do título foi preparado emanalogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de etil 2- ( (clorocarbonil) (metil) amino) acetato (Intermediário AP) no lugar de cloreto de N-metil-N-propil- carbamoil (Intermediário AA) . Etil 2-[[6 -amino-9-benzil- 8-oxo-2- (propilsulfonimidoil) purina-7-carbonil]-metil- amino] acetato (38 mg, Exemplo 14) foi obtido na forma de um pó de cor amarelo claro. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,41 - 7,27 (m, 5H) , 6 .82 (br. s., 1H) , 5,04 - 4,95 (m,2H) , 4,35 (br. s., 1H) , 4,28 (br. s., 1H) , 4,23 - 4,16(m, 2H) , 4,08 (q, J = 7,2 Hz, 1H) , 3,43 - 3,28 (m, 3H) ,3,15 (s, 2H) , 3,08 (s, 1H) , 1,71 - 1,58 (m, 2H) , 1,24(t, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 0,93 (t, J= 7,4 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 490.Exemplo 15Etil 3 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] propanoato

[00187] O composto do título foi preparado emanalogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de etil 3- ( (clorocarbonil) (metil) amino) propanoato no lugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA) . Etil 3-[[6 -amino-9-benzil-8-oxo-2- (propilsulfonimidoil) purina-7-carbonil]-metil-amino] propanoato (35 mg, Exemplo 15) foi obtido na forma de um pó de cor branca. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,43 - 7,26 (m, 5H) , 6 .93 (br. s., 2H) , 4,99 (s, 2H) , 4,16 (s, 1H) , 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 1H) , 3,99 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 3,6 7 (br. s., 2H) , 3,40 - 3,29 (m, 2H) , 3,08 (s, 2H) , 2,99(s, 1H) , 2,71 (t, J = 6 .4 Hz, 2H) , 1,74 - 1,56 (m, 2H) ,1,27 - 1,05 (m, 3H) , 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . MSobservado (ESI+) [ (M+H) +]: 504.Exemplo 16terc -Butil 3 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] propanoato

[00188] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso deterc-butil 3-[clorocarbonil (metil) amino] propanoato (Intermediário AR) no lugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA). terc -Butil 3 -[[6 -amino -9-benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] propanoato (6 0 mg, Exemplo 16 )foi obtido na forma de um pó de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,41 - 7,27 (m, 5H) , 6 .93 (br. s.,2H) , 4,99 (s, 2H) , 4,15 (s, 1H) , 3,6 4 (br. s., 2H) ,3,51 - 3,33 (m, 2H) , 3,08 (s, 2H) , 2,98 (s, 1H) , 2,6 2(t, J = 6 .9 Hz, 2H) , 1,71 - 1,57 (m, 2H) , 1,41 (s, 6 H), 1,34 (s, 3H) , 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 532.Exemplo 17Etil (2S) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] propanoato

[00189] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso deetil (2S) -2-[clorocarbonil (metil) amino] propanoato (Intermediário AS) no lugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA). Etil (2S) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino]propanoato (34,1 mg, Exemplo 17) foi obtido na forma de um sólido de cor amarela. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,22 - 7,49 (m, 5 H) , 6 .78(br. s., 2H) , 4,93 - 5,08 (m, 2H) , 4,75 (br. s., 1H) ,3,96 - 4,29 (m, 3H) , 3,30 - 3,46 (m, 2H) , 3,09 (s, 2H) ,2,93 (br. s., 1H) , 1,55 - 1,77 (m, 2H) , 1,48 (d, J = 7,16Hz, 3H) , 1,09 - 1,29 (m, 3H) , 0,94 (t, J = 7,44 Hz, 3H) .MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 504,2.Exemplo 18terc -Butil (2S) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] -4 -metil -pentanoato

[00190] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de terc-butil (2S) -2-[clorocarbonil (metil) amino]-4-metil- pentanoato (Intermediário AT) no lugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA). terc -Butil(25) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] - 4 -metil -pentanoato (22 mg, Exemplo 18) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,42 - 7,27 (m, 5H) , 6 .78 (br. s., 2H) , 5,05 -4,96 (m, 2H) , 4,78 (br. s., 1H) , 4,33 (br. s., 1H) , 3,51- 3,37 (m, 2H) , 3,01 (s, 3H) , 1,75 - 1,54 (m, 4H) , 1,44(s, 8H) , 1,33 - 1,11 (m, 2H) , 0,99 - 0,82 (m, 9H) . MSobservado (ESI+) [ (M+H) +]: 574,3.Exemplo 19Isopropil (2S) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo- 2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] -4 -metil -pentanoato

[00191] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de isopropil (2S) -2-[clorocarbonil (metil) amino]-4-metil- pentanoato (Intermediário AU) no lugar de cloreto de N- metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA). Isopropil (2S)- 2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] - 4 -metil -pentanoato (43 mg, Exemplo 19) foi obtido na forma de um pó de cor branca. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,43 - 7,27 (m, 5H) , 6 .75 (br. s., 2H) , 5,05 - 4,94(m, 3H) , 4,88 (br. s., 1H) , 4,19 (br. s., 1H) , 3,43 -3,34 (m, 2H) , 3,01 (s, 3H) , 1,91 (br. s., 1H) , 1,77 -1,56 (m, 4H) , 1,25 - 1,16 (m, 6 H) , 0,99 - 0,83 (m, 9H) .MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 56 0,3.Exemplo 20Etil (2S) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] - 3 -metil -butanoato

[00192] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de etil (2S) -2-[clorocarbonil (metil) amino]-3-metil-butanoato (Intermediário AV) no lugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA). Etil (2S) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil)purina -7 -carbonil] -metil -amino] -3 -metil -butanoato (51,5 mg, Exemplo 20) foi obtido na forma de um pó de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,23 - 7,51 (m,5H) , 6 .76 (br. s., 2H) , 5,01 (br. s., 2H) , 4,42 (br.s., 1H) , 3,97 - 4,26 (m, 3H) , 3,34 - 3,45 (m, 2H) , 3,12(br. s., 3H) , 2,24 (br. s., 1H) , 1,6 5 (br. s., 2H) ,1,13 - 1,29 (m, 3H) , 0,88 - 1,10 (m, 9H) . MS observado(ESI+) [M+H+]: 532,2.Exemplo 21Etil (2S) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] - 4 -metil -pentanoato

[00193] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de etil (2S) -2-[clorocarbonil (metil) amino]-4-metil-pentanoato (Intermediário AW) no lugar de cloreto de N- metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA). Etil (2S) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil)purina -7 -carbonil] -metil -amino] -4 -metil -pentanoato (17,3 mg, Exemplo 21) foi obtido na forma de um pó de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,26 - 7,45 (m,5H) , 6 .73 (br. s., 2H) , 4,91 - 5,09 (m, 3H) , 4,06 -4,25 (m, 3H) , 3,34 - 3,45 (m, 2H) , 3,04 (br. s., 3H) ,1,93 (br. s., 1H) , 1,54 - 1,78 (m, 4H) , 1,22 (t, J = 7,09Hz, 3H) , 0,77 - 1,01 (m, 9H) . MS observado (ESI+) [ (M+H)+]: 546,3.Exemplo 22Etil (2S) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] - 3 -fenil -propanoato

[00194] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de etil (2S) -2-[clorocarbonil (metil) amino]-3-fenil-propanoato (Intermediário AX) no lugar de cloreto de N- metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA). Etil (2S) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil)purina -7 -carbonil] -metil -amino] -3 -fenil -propanoato (30 mg, Exemplo 22) foi obtido na forma de um pó de cor branca. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,42 - 7,16 (m,10H) , 4,97 (s, 3H) , 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,35 -3,15 (m, 6 H) , 3,10 - 2,90 (m, 3H) , 1,71 - 1,46 (m, 2H) ,1,28 - 1,18 (m, 4H) , 0,97 - 0,85 (m, 3H) . MS observado(ESI+) [ (M+H) +]: 580.Exemplo 23Isopropil (2S) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo- 2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] -3 -fenil -propanoato

[00195] composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de isopropil (2S) -2-[clorocarbonil (metil) amino]-3-fenil- propanoato (Intermediário AY) no lugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA). Isopropil (2S)- 2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] - 3 -fenil -propanoato (22 mg, Exemplo 23) foi obtido na forma de um pó de cor branca. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,35 - 7,01 (m, 10H) , 5,02-4,89 (m, 3H) , 3,37-3,17(m, 3H) , 3,02 - 3,09 (m, 3H) , 3,10 - 2,90 (m, 3H) , 1,6 6- 1,6 2 (m, 2H) , 1,22 - 1,11 (m, 8H) , 0,92 (t, J = 7,4Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 594.Exemplo 24terc -Butil (2S) -2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil- amino] -3 -fenil -propanoato

[00196] composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de terc-butil (2S) -2-[clorocarbonil (metil) amino]-3-fenil- propanoato (Intermediário AZ) no lugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA) . terc-Butil(2S) -2-[[6 -amino-9-benzil-8-oxo-2- (propilsulfonimidoil)purina-7-carbonil]-metil-amino]-3-fenil-propanoato (34 mg, Exemplo 24) foi obtido na forma de um pó de cor branca. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,42 - 7,16 (m, 10H) , 5,03 -4,90 (m, 3H) , 3,6 8 - 3,24 (m, 5H) , 3,24 - 3,09 (m, 2H) ,3,01 (s, 3H) , 1,6 8 - 1,57 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H) , 0,99 -0,85 (m, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 608,3.Exemplo 25N -[2 -[Acetil (metil) amino] etil] -6 -amino -9 -benzil -N -metil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina-7 -carboxamida

[00197] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de cloreto de N-[2-[acetil (metil) amino]etil]-N-metil-carbamoil (Intermediário BA) no lugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA). N -[2 -[Acetil(metil) amino]etil] -6 -amino -9 -benzil -N -metil -8 -oxo-2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida (26 .1mg, Exemplo 25) foi obtido na forma de um pó de cor branca.1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,43 - 7,27 (m, 5H), 7,02 (br, 2H) , 5,04 - 4,97 (m, 2H) , 4,19 - 4,13 (m, 1H), 3,57 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,49 - 3,34 (m, 2H) , 3,14 (s,1H) , 3,12 - 3,02 (m, 4H) , 2,86 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,69 - 2,6 4 (m, 1H) , 2,05 (s, 1H) , 1,99 (s, 1H) , 1,91 -1,83 (m, 1H) , 1,70 - 1,59 (m, 2H) , 0,97 - 0,90 (m, 3H) .MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 503,2.Exemplo 26Metil N -[2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil - amino]etil] -N -metil -carbamato

[00198] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de metil N-[2-[clorocarbonil (metil) amino]etil]-N-metil-carbamato (Intermediário BB) no lugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA). Metil N -[2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil)purina -7 -carbonil] -metil -amino]etil] -N -metil - carbamato (6 5 mg, Exemplo 26 ) foi obtido na forma de umsólido de cor amarela. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,29 - 7,49 (m, 5H) , 5,6 3 - 5,92 (m, 2H) , 5,03 - 5,17 (m, 2H), 3,43 - 3,6 9 (m, 8H) , 3,13 - 3,27 (m, 3H) , 2,96 - 3,05(m, 2H) , 2,72 (br. s., 1H) , 1,05 (t, J = 7,40 Hz, 3H) ,1,87 (dd, J = 14,12, 6 .96 Hz, 2H) . MS observado (ESI+) [(M+H) +]: 519,2.Exemplo 27terc -Butil N -[2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] etil] -N -metil -carbamato

[00199] O composto do título foi preparado emMétodo A, Etapa 6 por meio do uso deterc-butil N-[2-[clorocarbonil (metil) amino]etil]-N-metil-carbamato (Intermediário BC) no lugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA). terc -Butil N-[2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil - amino]etil] -N -metil -carbamato (32 mg, Exemplo 27) foi obtido na forma de um pó de cor branca. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,43 - 7,26 (m, 5H) , 6 .89 (br. s., 2H) ,4,99 (d, J = 5,0 Hz, 2H) , 4,16 (s, 1H) , 3,55 (br. s., 2H), 3,48 - 3,34 (m, 2H) , 3,10 (s, 2H) , 3,07 (s, 1H) , 2,86(d, J = 12,8 Hz, 2H) , 2,74 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 2,70 -2,6 0 (m, 1H) , 1,72 - 1,54 (m, 2H) , 1,39 (s, 6 H) , 1,23(s, 2H) , 1,13 (s, 2H) , 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . MSobservado (ESI+) [ (M+H) +]: 562.Exemplo 28Etil N -[2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil - amino]etil] -N -metil -carbamato

[00200] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de etil N-[2-[clorocarbonil (metil) amino]etil]-N-metil-carbamato (Intermediário BD) no lugar de cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA). Etil N -[2 -[[6 -amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil)purina -7 -carbonil] -metil -amino]etil] -N -metil - carbamato (87 mg, Exemplo 28) foi obtido na forma de um sólido de cor amarela.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,29 -7,53 (m, 5H) , 5,6 5 - 5,90 (m, 2H) , 5,02 - 5,14 (m, 2H) ,3,38 - 4,21 (m, 9H) , 3,14 - 3,26 (m, 3H) , 3,00 (br. s.,2H) , 2,73 (s, 1H) , 1,76 - 1,99 (m, 2H) , 1,22 - 1,31 (m,3H) , 1,05 (s, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 533,2.Exemplo 292 -[[6 -Amino -9 -benzil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil amino]etil N -butil -N -metil -carbamato

[00201] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de 2 -[clorocarbonil (metil) amino]etil N -butil -N -metil - carbamato (Intermediário BE) no lugar de cloreto de N - metil -N -propil -carbamoil (Intermediário AA). 2 -[[6 -Amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina-7 -carbonil] -metil -amino]etil N -butil -N -metil - carbamato (19 mg, Composto 29) foi obtido na forma de um sólido de cor amarela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,25 - 7,48 (m, 5H) , 6 .96 (br. s., 2H) , 4,99 (s, 2H) ,4,06 - 4,36 (m, 3H) , 3,59 - 3,83 (m, 1H) , 3,33 - 3,49 (m,3H) , 3,07 - 3,21 (m, 4H) , 2,79 (s, 2H) , 1,6 5 (br. s.,2H) , 1,05 - 1,47 (m, 6 H) , 0,93 (t, J = 7,40 Hz, 3H) ,0,70 - 0,87 (m, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]:561,2.Exemplo 302 -[[6 -Amino -9 -benzil -8 -oxo -2(propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] etil pirrolidina -1 -carboxilato

[00202] O composto do título foi preparado emanalogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de 2 -[clorocarbonil (metil) amino]etil pirrolidina -1 - carboxilato (Intermediário BF) no lugar de cloreto de N - metil -N -propil -carbamoil (Intermediário AA). 2 -[[6 - Amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino]etil pirrolidina -1 - carboxilato (10,0 mg, Exemplo 30) foi obtido na forma de um sólido de cor amarela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm:7,26 - 7,41 (m, 5H) , 6 .96 (br.s., 2H) , 4,99 (s, 2H) ,4,01 - 4,35 (m, 4H) , 3,29 - 3,47 (m, 3H) , 3,23 (br. s.,3H) , 3,03 - 3,17 (m, 4H) , 1,52 - 1, 84 (m, 6 H) , 0,90 -0,96 (m, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 545,2.Exemplo 312 -[[6 -Amino -9 -benzil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil - amino]etil N -metil -N -propil -carbamato

[00203] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de 2 -[clorocarbonil (metil) amino]etil N -metil -N -propil - carbamato (Intermediário BG) no lugar de cloreto de N - metil -N -propil -carbamoil (Intermediário AA). 2 -[[6 -Amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina- 7 -carbonil] -metil -amino]etil N -metil -N -propil - carbamato (3,7 mg, Exemplo 31) foi obtido na forma de um sólido de cor amarela. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,22 - 7,48 (m, 5H) , 5,09 - 5,22 (m, 4H) , 4,55 (s, 2H) , 3,38- 3,57 (m, 4H) , 3,13 (s, 3H) , 1,6 1 - 1,85 (m, 4H) , 1,22- 1,41 (m, 3H) , 0,88 - 1,13 (m, 6 H) . MS observado (ESI+)[ (M+H) +]: 547,2.Exemplo 322 -[[6 -Amino -9 -benzil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] etil N,N -dietilcarbamato

[00204] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de 2 -[clorocarbonil (metil) amino]etil N,N -dietilcarbamato (Intermediário BH) no lugar de cloreto de N -metil -N - propil -carbamoil (Intermediário AA). 2 -[[6 -Amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino]etil N,N -dietilcarbamato (21,7 mg,Exemplo 32) foi obtido na forma de sólido de cor amarela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,25 - 7,41 (m, 5H) , 6.96 (br. s., 2H) , 4,99 (s, 2H) , 4,08 - 4,36 (m, 3H) ,3,70 (br, 1H) , 3,33 - 3,46 (m, 3H) , 3,01 - 3,24 (m, 7H) ,1,55 - 1,74 (m, 2H) , 0,86 - 1,05 (m, 9H) . MS observado(ESI+) [ (M+H) +]: 547,2.Exemplo 332 -[[6 -Amino -9 -benzil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino] etil etil carbonato

[00205] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de 2 -[clorocarbonil (metil) amino]etil etil carbonato (Intermediário BI) no lugar de cloreto de N -metil -N - propil -carbamoil (Intermediário AA). 2 -[[6 -Amino -9 -benzil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carbonil] -metil -amino]etil etil carbonato (46 mg, Exemplo 33) foi obtido na forma de sólido de cor amarela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 0,82 - 0,99 (m, 3H) , 1,02 -1,28 (m, 3H) , 1,56 - 1,76 (m, 2H) , 3,05 - 3,18 (m, 3H) ,3,35 - 3,48 (m, 3H) , 3,73 (t, J = 5,08 Hz, 2H) , 4,08 -4,27 (m, 3H) , 4,37 (br. s., 1H) , 5,00 (s, 2H) , 6 .76 -7,11 (m, 2H) , 7,22 - 7,45 (m, 5H) . MS observado (ESI+) [(M+H) +]: 520.Exemplo 34-A e Exemplo 34-B6 -Amino -N -butil -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -2 -[S (S) -propilsulfonimidoil] purina -7-carboxamida e 6 -amino -N -butil -9 -[ (4 -clorofenil)metil] -N -metil -8 -oxo -2 -[S (S) -propilsulfonimidoil]purina -7 -carboxamidaEtapa 1: Preparação de 4 -amino -3 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -oxo -1H -imidazol -5 -carbonitrila(Composto 34a)

[00206] O Composto 34a foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 1 por meio do uso de 4-clorobenzil isocianato no lugar de benzil isocianato. 4- Amino-3-[ (4-clorofenil) metil]-2-oxo-1H-imidazol-5- carbonitrila (8,0 g, Composto 34a) foi obtido na forma de um sólido de cor amarela. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 249.Etapa 2: Preparação de 6 -amino -9 -[ (4 - clorofenil) metil] -2 -sulfanil -7H -purin -8 -ona (Composto 34b)

[00207] O Composto 34b foi preparado emMétodo A, Etapa 2 por meio do uso de4-Amino -3 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -oxo -1H -imidazol -5 -carbonitrila (Composto 34a) no lugar de 4 -amino -3 - fenilmetil -2 -oxo -1H -imidazol -5 -carbonitrila (Composto 1a). 6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -sulfanil -7H -purin -8 -ona (6 .4 g, Composto 34b) foi obtido na forma de um sólido de cor amarre La e foi usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 308.Etapa 3: Preparação de 6 -amino-9-[ (4- clorofenil)metil]-2-propilsulfanil-7H-purin-8-ona (Composto 34c)

[00208] O Compostoanalogia ao Exemplo 1, Método A, 6 -amino -9 -[ (4 -clorofenil) purin -8 -ona (Composto 34b) no lugar de 6 -amino -9 -fenilmetil -2 -sulfanil -7H -purin -8 -ona (Composto 1b) .6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -propilsulfanil -7H -purin -8 -ona (800 mg, Composto 34c) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. MS observado (ESI+) [(M+H) +]: 350.Etapa 4: Preparação de 6 -amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -propilsulfinil -7H -purin -8 -ona (Composto 34d)

[00209] O Composto 34d foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 4 por meio do uso de 6 -amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -propilsulfanil - 7H -purin -8 -ona (Composto 34c) no lugar de 6 -amino -9 - benzil -2 -propilsulfanil -7H -purin -8 -ona (Composto 1c) . 6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -propilsulfinil -7H -purin -8 -ona (150 mg, Composto 34d) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 366.Etapa 5: Preparação de 6 -amino -9 -[ (4 - clorofenil) metil] -2 - (propilsulfonimidoil) -7H -purin - 8 -ona (composto 34e), 6 -amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -[S (S) -propilsulfonimidoil) -7H -purin -8 - ona e 6 -amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -[S (S) - -7H -purin -8 -ona (Composto 34e -A eComposto 34e-B)

[00210] O Composto 34e foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 5 por meio do uso de 6 -amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -propilsulfinil -7H -purin -8 -ona (Composto 34d) no lugar de 6 -amino -9 - benzil -2 - (2 -propilsulfinil) -7H -purin -8 -ona(Composto 1d) . 6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -(propilsulfonimidoil) -7H -purin -8 -ona (250 mg, composto 34e) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 10,6 0 (br. s, 1H) , 7,32-7,42(m, 4H) , 6 .98 (br. s, 2H) , 4,96 (s, 2H) , 4,03 (s, 1H) ,3,25-3,41 (m, 2H) , 1,56 -1,6 8 (m, 2H) , 0,91 (t, J = 8Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 381.

[00211] A separação do composto of Composto 34e por meio de HPLC quiral proporcionou o Composto 34e-A (eluição mais rápida, 110 mg) e o Composto 34e-B (eluição mais lenta, 100 mg) na forma de um sólido de cor branca com metanol 5%-40% (0,05%DEA) /CO2 em coluna ChiralPak OJ-3.

[00212] Composto 34e-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,6 3 (br. s, 1H) , 7,33-7,42 (m, 4H) , 6 .99(br. s, 2H) , 4,96 (s, 2H) , 4,05 (br. s, 1H) , 3,26 -3,39(m, 2H) , 1,53-1,6 9 (m, 2H) , 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H) .MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 381.

[00213] Composto 34e-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,6 3 (br. s, 1H) , 7,33-7,42 (m, 4H) , 6 .99(br. s, 2H) , 4,96 (s, 2H) , 4,05 (br. s, 1H) , 3,26 -3,40(m, 2H) , 1,54-1,6 9 (m, 2H) , 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 381.Etapa 6 : 6 -Amino -N -butil -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -2 -[S (S) -propilsulfonimidoil] purina -7 -carboxamida e 6 -amino -N -butil -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -2 -[S (S) -propilsulfonimidoil] purina -7 -carboxamida(Exemplo 34 -A e Exemplo 34-B)

[00214] O Exemplo 34-A foi preparado emMétodo A, Etapa 6 por meio do uso de Composto 34e-A e cloreto de N-butil-N-metil-carbamoil nolugar de 6 -amino-9-benzil-2- (propilsulfonimidoil) -7H-purin-8-ona (Composto 1e) e cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA) .

[00215] Exemplo 34-A (16 0 mg) : 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,37-7,45 (m, 4H) , 6 .91 (br. s.,2H) , 4,99 (s, 2H) , 4,17 (s, 1H) , 3,28-3,40 (m, 4H) ,3,05 (s, 2H) , 3,02 (s, 1H) , 1,49-1,70 (m, 4H) , 1,15-1,37(m, 2H) , 0,89-0,94 (m, 5H) , 0,76 (t, J = 8 Hz, 1H) . MSobservado (ESI+) [ (M+H) +]: 494.

[00216] Exemplo 34-B (16 7 mg) foi preparado emanalogia ao Exemplo 34-A por meio do uso de Composto 34e-B no lugar de Composto 34e-A.

[00217] Exemplo 34-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm: 7,36 -7,45 (m, 4H) , 6 .91 (br. s., 2H) , 4,99 (s,2H) , 4,17 (s, 1H) , 3,28-3,41 (m, 4H) , 3,05 (s, 2H) ,3,02 (s, 1H) , 1,50-1,71 (m, 4H) , 1,15-1,37 (m, 2H) ,0,89-0,94 (m, 5H) , 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 1H) . MS observado(ESI+) [ (M+H) +]: 494.Exemplo 356 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -N -etil -N-metil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida

[00218] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de 6 -amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -(propilsulfonimidoil) -7H -purin -8 -ona (Composto 34e) ecloreto de N -etil -N -metil -carbamoil no lugar de 6 -amino -9 -benzil -2 - (propilsulfonimidoil) -7H -purin -8-ona (Composto 1e) e cloreto de N -metil -N -propil - carbamoil (Intermediário AA). 6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -N -etil -N -metil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) purina -7 -carboxamida (6 0 mg,Exemplo 35) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,40 (s, 4H) , 6 .91 (brs, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 4,16 (s, 1H) , 3,34-3,44 (m, 4H) ,3,05 (s, 2H) , 3,01 (s, 1H) , 1,58-1,6 7 (m, 2H) , 1,18 (t,J = 8,0 Hz, 3H) , 0,92 (t, J = 8,0 Hz, 3H) . MS observado(ESI+) [ (M+H) +]: 466.Exemplo 36 -A e Exemplo 36 -B6 -Amino -N -metil -8 -oxo -N -propil -2[S (S) -propilsulfonimidoil] -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida e 6 -amino -N -metil -8 -oxo -N -propil -2[S(R) -propilsulfonimidoil] -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamidaEtapa 1: Preparação de 6 -cloro-5-nitro-2-propilsulfanil-N- (p-tolilmetil) pirimidin-4-amina(Composto 36 a)

[00219] O Composto 36a foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método B, Etapa 1 por meio do uso dep-tolilmetilamina no lugar de fenilmetanamina. 6 -Cloro-5-nitro-2-propilsulfanil-N- (p-tolilmetil) pirimidin-4-amina(3,9 g, Composto 36 a) foi obtido na forma de um sólido decor branca. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 353.Etapa 2: Preparação de 6 -cloro-2-propilsulfanil- N4- (p-tolilmetil) pirimidina-4,5-diamina (Composto 36 b)

[00220] O Composto 36b foi preparado emanalogia ao Exemplo 1, Método B, Etapa 2 por meio do uso de 6 -cloro -5 -nitro -2 -propilsulfanil -N - (p -tolilmetil) pirimidin -4 -amina (Composto 36 a) no lugar de N -benzil - 6 -cloro -5 -nitro -2 -propilsulfanil -pirimidin -4 -amina (Composto 1f) . 6 -Cloro -2 -propilsulfanil -N4 - (p -tolilmetil) pirimidina -4,5 -diamina (2,2 g, Composto 36 b) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 323,Etapa 3: Preparação de 6 -cloro -2 -propilsulfanil -9 - (p -tolilmetil) -7H -purin -8 -ona(Composto 36c)

[00221] O Composto 36c foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método B, Etapa 3 por meio do uso de 6 -cloro -2 -propilsulfanil -N4 - (p -tolilmetil) pirimidina -4,5 -diamina (Composto 36 b) no lugar de N - benzil -6 -cloro -2 - (propilsulfanil) pirimidina -4,5 - diamina (Composto 1g) . 6 -Cloro -2 -propilsulfanil -9 - (p -tolilmetil) -7H -purin -8 -ona (2,2 g, Composto 36 c) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 349.Etapa 4: Preparação de 6 -[ (4 -metoxifenil) metilamino] -2 -propilsulfanil -9 - (p -tolilmetil) -7H - purin -8 -ona (Composto 36 d)

[00222] O Composto 36d foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método B, Etapa 4, por meio do uso de 6 -cloro -2 -propilsulfanil -9 - (p -tolilmetil) -7H - purin -8 -ona (Composto 36 c) no lugar de 9 -benzil -6 - cloro -2 -propilsulfanil -7H -purin -8 -ona (Composto 1h) . 6 -[ (4 -metoxifenil) metilamino] -2 -propilsulfanil -9 - (p -tolilmetil) -7H -purin -8 -ona (2,0 g, Composto 36 d) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 450.Etapa 5: Preparação de 6 -amino-2-propilsulfanil-9- (p-tolilmetil) -7H-purin-8-ona (Composto 36e)

[00223] O Composto 36e foi preparado emanalogia ao Exemplo 1, Método B, Etapa 5 por meio do uso de 6 -[ (4 -metoxifenil) metilamino] -2 -propilsulfanil -9 - (p -tolilmetil) -7H -purin -8 -ona (Composto 36 d) no lugar de 6 -amino -9 -benzil -2 -propilsulfanil -7H -purin -8 -ona (Composto 1i) . 6 -amino -2 -propilsulfanil -9 - (p -tolilmetil) -7H -purin -8 -ona (1,0 g, Composto 36 e) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 330.Etapa 6 : Preparação de 6 -amino-2-propilsulfinil-9- (p-tolilmetil) -7H-purin-8-ona (Composto36f)

[00224] O Composto 36f foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método B, Etapa 6 por meio do uso de 6 -amino -2 -propilsulfanil -9 - (p -tolilmetil) -7H -purin -8 -ona (Composto 36 e) no lugar de 6 -amino -9 -benzil -2 - (2 -propilsulfanil) -7H -purin -8 -ona(Composto 1c) . 6 -amino -2 -propilsulfinil -9 - (p -tolilmetil) -7H -purin -8 -ona (220 mg, Composto 36 f) foi obtido na forma de um sólido de cor branca MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 345.Etapa 7: Preparação de 6 -amino -2 -(propilsulfonimidoil) -9 - (p -tolilmetil) -7H -purin -8-ona (Composto 36 g)

[00225] O Composto 36g foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método B, Etapa 7 por meio do uso de 6 -amino -2 -propilsulfinil -9 - (p -tolilmetil) -7H -purin -8 -ona (Composto 36 f) no lugar de 6 -amino -9 -benzil -2 -propilsulfinil -7H -purin -8 -ona (Composto 1d) . 6 -Amino -2 - (propilsulfonimidoil) -9 - (p -tolilmetil) -7H -purin -8 -ona (127 mg, Composto 36 g) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 10,6 7 (br. s., 1H) , 7,23 (d, J =8,0 Hz, 2H) , 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 6 .98 (br. s., 2H), 4,91 (s, 2H) , 4,05 (s, 1H) , 3,34-3,27 (m, 2H) , 2,26(s, 3H) , 1,6 7-1,6 2 (m, 2H) , 0,92 (t, J = 8,0 Hz, 3H) .MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 36 1.

[00226] A separação do composto 36g por meio de HPLC quiral proporcionou o composto 36g-A (eluição mais rápida, 50 mg) e o composto 36g-B (eluição mais lenta, 49 mg) na forma de um sólido de cor branca com 30% isopropanol (0,05%DEA) /CO2 em coluna ChiralPak AD-3.

[00227] Composto 36g-A: 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 10,51 (s, 1 H) , 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ,7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,00 (s, 2 H) , 4,91 (s, 2H) ,4,03 (s, 1H) , 3,35 - 3,31 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 1,70 -1,58 (m, 2H) , 0,93 (t, J = 7,40 Hz, 3H) . MS observado(ESI+) [ (M+H) +]: 361.

[00228] Composto 36g-B: 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 10,54 (s, 1H) , 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,13(d, J = 8,0 Hz, 2H) , 6 .97 (s, 2H) , 4,91 (s, 2H) , 4,04(s, 1H) , 3,34 - 3,30 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 1,72 - 1,57(m, 2H) , 0,93 (t, J = 7,40 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [(M+H) +]: 361. Etapa 8: Preparação de 6 -Amino -N -metil -8 -oxo -N -propil -2[S (S) -propilsulfonimidoil] -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida e 6 -amino -N -metil -8 -oxo -N -propil -2[S (R) -propilsulfonimidoil] -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida (Exemplo 36 -A eExemplo 36 -B)

[00229] O Exemplo 36-A foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de Composto 36g-A no lugar de 6 -amino-9-benzil-2- (propilsulfonimidoil) -7H-purin-8-ona (Composto 1e). OExemplo 36-A (108 mg) foi obtido na forma de um sólido decor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,27 (d, J = 8Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6 .87 (br. s., 2H) ,4,95 (s, 2H) , 4,15 (s, 1H) , 3,33-3,57 (m, 4H) , 3,05 (s,2H) , 3,02 (s, 1H) , 2,26 (s, 3H) , 1,52-1,73 (m, 4H) ,0,75-0,97 (m, 6 H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 46 0,

[00230] O Exemplo 36-B foi preparado emanalogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de Composto 36g-B no lugar de 6 -amino-9-benzil-2- (propilsulfonimidoil) -7H-purin-8-ona (composto 1e).Exemplo 36-B (125 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm:7,27 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6 .87(br. s., 2H) , 4,95 (s, 2H) , 4,15 (s, 1H) , 3,33-3,57 (m, 4H) , 3,05 (s, 2H) , 3,02 (s, 1H) , 2,26 (s, 3H) , 1,521,73 (m, 4H) , 0,75-0,97 (m, 5H) . MS observado (ESI+) [(M+H) +]: 46 0.Exemplo 37-A e Exemplo 37-B6 -Amino -2 -[S (S) -propilsulfonimidoil] -9 -(p -tolilmetil) -7 - (pirrolidina -1 -carbonil) purin -8 - ona e 6 -amino -2 -[S (R) -propilsulfonimidoil] -9 - (p -tolilmetil) -7 - (pirrolidina -1 -carbonil) purin-8-ona

[00231] O Exemplo 37-A foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de Composto 36g-A e cloreto de pirrolidina-1-carbonil no lugar de 6 -amino-9-benzil-2- (propilsulfonimidoil) -7H-purin-8- ona (Composto 1e) e cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA) .

[00232] O Exemplo 37-A (390 mg) foi obtido naforma de um sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm: 7,31 - 7,11 (m, 4H) , 7,04 (s, 2H) , 4,95 (s, 2H) ,4,15 (s, 1H) , 3,6 5 - 3,47 (m, 4H) , 3,37 (m, 2H) , 2,27(s, 3H) , 1,97 - 1,81 (m, 4H) , 1,71 - 1,59 (m, 2H) , 0,94(t, J = 7,4 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]:458,2.

[00233] O Exemplo 37-B (125 mg) foi preparadoem analogia ao Exemplo 37-A por meio do uso de Composto 36g-B no lugar de Composto 36g-A. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,28 - 7,14 (m, 4H) , 7,04 (s, 2H) , 4,95 (s, 2H) ,4,15 (s, 1H) , 3,6 5 - 3,47 (m, 4H) , 3,37 (m, 2H) , 2,27(s, 3H) , 1,93 - 1,84 (m, 4H) , 1,6 5 - 1,6 0 (m, 2H) ,0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]:458,3.Exemplo 38-A e Exemplo 38-B6 -Amino -N - (2 -metoxietil) -N -metil -8 -oxo-2 -[S (S) -propilsulfonimidoil] -9 - (p -tolilmetil)purina -7 -carboxamida e 6 -amino -N - (2 -metoxietil) -N-metil -8 -oxo -2 -[S (R) -propilsulfonimidoil] -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida

[00234] O Exemplo 38-A foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de Composto 36g-A e cloreto de N- (2-metoxietil) -N-metil- carbamoil (Intermediário AB) no lugar de 6 -amino-9-benzil- 2- (propilsulfonimidoil) -7H-purin-8-ona (Composto 1e) e cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA).

[00235] O Exemplo 38-A (57,8 mg) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 6 .89 - 6 .78 (m, 2H) , 4,95 (s, 2H) , 4,18 (s, 1H) , 3,6 2 -3,58 (m, 2H) , 3,43 - 3,37 (m, 2H) , 3,30 - 3,10 (m, 3H) , 3,09 - 3,08 (m, 3H) , 3,08 - 3,05 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H), 1,77 - 1,54 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . MSobservado (ESI+) [ (M+H) +]: 476,3.

[00236] O Exemplo 38-B (46,6 mg) foi preparadoem analogia ao Exemplo 38-A por meio do uso de Composto 36g-B no lugar de Composto 36g-A. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm: 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6 .89 - 6 .78 (m, 2H) , 4,95 (s, 2H) , 4,18 (s, 1H) , 3,62 -3,58 (m, 2H) , 3,43 - 3,37 (m, 2H) , 3,30 - 3,10 (m, 3H), 3,09 - 3,08 (m, 3H) , 3,08 - 3,05 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H), 1,77 - 1,54 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . MSobservado (ESI+) [ (M+H) +]: 476,3.Exemplo 396 -Amino -N -etil -N -metil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida

[00237] O composto do título foi preparado emanalogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de cloreto de N -etil -N -metil -carbamoil e 6 -amino -2 -(propilsulfonimidoil) -9 - (p -tolilmetil) -7H -purin -8-ona (Composto 36g) no lugar de cloreto de N -metil -N - propil -carbamoil (Intermediário AA) e 6 -amino -9 -benzil -2 - (propilsulfonimidoil) -7H -purin -8 -ona (Composto1e) . 6 -Amino -N -etil -N -metil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida (141,8 mg, O Exemplo 39) foi obtido na forma de um sólido de cor amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 2H) ,6 .89 (s, 2H) , 4,95 (s, 2H) , 4,24 - 4,07 (m, 1H) , 3,52 -3,35 (m, 4H) , 3,10 - 2,95 (m, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 1,77 -1,55 (m, 2H) , 1,24 - 1,10 (m, 3H) , 0,95 (t, J = 7,4 Hz,3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 446,1.Exemplo 406 -Amino -N -butil -N -metil -8 -oxo -2 -(propilsulfonimidoil) -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida

[00238] O composto do título foi preparado emanalogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de 6 -amino-2- (propilsulfonimidoil) -9- (p-tolilmetil) -7H- purin-8-ona (Composto 36 g) e cloreto de N-butil-N-metil- carbamoil no lugar de 6 -amino-9-benzil-2- (propilsulfonimidoil) -7H-purin-8-ona (Composto 1e) e cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA). 6 -Amino -N -butil -N -metil -8 -oxo -2 - (propilsulfonimidoil) -9 - (p -tolilmetil) purina -7 - carboxamida (32 mg, Exemplo 40) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,28 - 7,14 (m, 4H) , 6 .88 (s, 2H) , 4,95 (s, 2H) , 4,16 (s,1H) , 3,41 - 3,36 (m, 2H) , 3,10 - 2,99 (m, 3H) , 2,53 -2,51 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 1,71 - 1,6 3 (m, 2H) , 1,6 2- 1,51 (m, 2H) , 1,42 - 1,26 (m, 2H) , 0,97 - 0,74 (m, 6 H). MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 474,3.Exemplo 41-A e Exemplo 41-B6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -[S (R)-etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7-carboxamida (Exemplo 41 -A) e 6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -[S (S) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7 -carboxamida (Exemplo41-B)Etapa 1: Preparação de 6 -amino-9-[ (4- clorofenil) metil]-2-etilsulfanil-7H-purin-8-ona (Composto 41a)

[00239] O Composto 41a foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 3 por meio do uso de iodoetano e 6 -amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -sulfanil -7H -purin -8 -ona (Composto 34b) no lugar de bromopropano e 6 -amino -9 -fenilmetil -2 -sulfanil -7H - purin -8 -ona (Composto 1b). 6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil)metil] -2 -etilsulfanil-7H-purin-8-ona (2,5 g, Composto41a) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 336.Etapa 2: Preparação de 6 -amino-9- (4-clorobenzil) -2-etilsulfinil-7H-purin-8-ona (Composto 41b)

[00240] O Composto 41b foi preparado emanalogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 4 por meio do uso de 6 -amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -etilsulfanil -7H-purin -8 -ona (Composto 41a) no lugar de 6 -amino -9 -benzil -2 -propilsulfanil -7H -purin -8 -ona (Composto 1c) . 6 -Amino -9 - (4 -clorobenzil) -2 -etilsulfinil -7H -purin -8 -ona (1,94 g, Composto 41b) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 352,Etapa 3: Preparação de 6 -amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 - (etilsulfonimidoil) -7H -purin -8-ona (Composto 41c)

[00241] O Composto 41c foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 5 por meio do uso de 6 -amino-9- (4-clorobenzil) -2-etilsulfinil-7H-purin-8-ona (Composto 41b) no lugar de 6 -amino-9-benzil-2- (2- metilsulfinil) -7H-purin-8-ona (Composto 1d). 6 -Amino-9-[(4-clorofenil) metil]-2- (etilsulfonimidoil) -7H-purin-8- ona (217 mg, Exemplo 41c) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 10,6 1 (s,1H) , 7,42 - 7,35 (m, 4H) , 6 .98 (s, 2H) , 4,96 (s, 2H) ,4,05 (s, 1H) , 3,42 - 3,37 (m, 2H) , 1,16 (t, J = 7,4 Hz,3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 36 7,0.

[00242] A separação do Composto 41c por meio de HPLC quiral proporcionou o Composto 41c-A (eluição mais rápida, 31,8 mg) e Composto 41c-B (eluição mais lenta, 10 mg) na forma de um sólido de cor branca com metanol 5%-40% (0,05%DEA) /CO2 em coluna ChiralPak IC-3.Composto 41c-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm:10,76 (s, 1H) , 7,45 - 7,33 (m, 4H) , 7,01 (s, 2H) , 4,96(s, 2H) , 4,03 (s, 1H) , 3,40 - 3,34 (m, 2H) , 1,17 (t, J =7,4 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 36 7,0,

[00243] Composto 41c-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,70 (s, 1H) , 7,46 -7,28 (m, 4H) , 7,01 (s, 2H), 4,96 (s, 2H) , 4,03 (s, 1H) , 3,44 - 3,36 (m, 2H) , 1,17(t, J = 7,4 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 367,0.Etapa 4: 6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2-[S (R) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -N -propil - purina -7 -carboxamida (Exemplo 41 -A) e 6 -amino -9 -[ (4-clorofenil) metil] -2 -[S (S) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7 -carboxamida (Exemplo41-B)

[00244] O Exemplo 41-A foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso do Composto 41c-B no lugar de 6 -amino -9 -benzil -2 -(propilsulfonimidoil) -7H -purin -8 -ona (Composto 1e) . 6-Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -[S (R) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7-carboxamida (Exemplo 41-A, 78 mg) foi obtido na forma deum sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,43 - 7,41 (m, 4H) , 6 .90 (s, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 4,19(s, 1H) , 3,46 -3,39 (m, 2H) , 3,39 - 3,38 (m, 2H) , 3,092,99 (m, 3H) , 1,6 9 - 1,52 (m, 2H) , 1,19 (t, J = 7,28 Hz,3H) , 0,95 - 0,6 6 (m, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H)+]: 46 6,1.

[00245] O Exemplo 41-B (125 mg) foi preparadoem analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de Composto 41c-A no lugar de 6 -amino -9 -benzil -2 -(propilsulfonimidoil) -7H -purin -8 -ona (Composto 1e) . 6-Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -2 -[S (S) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7-carboxamida (Exemplo 41 -B, 38 mg) foi obtido na forma deum sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,43 - 7,41 (m, 4H) , 6 .90 (s, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 4,20 (s, 1H) , 3,46 - 3,41 (m, 2H) , 3,40 - 3,39 (m, 2H) , 3,10- 3,00 (m, 3H) , 1,6 9 - 1,50 (m, 2H) , 1,24 - 1,12 (m, 3H), 0,93 - 0,73 (m, 3H) . (MS observado (ESI+) [ (M+H) +]:466,2.

[00246] A estereoquímica do Exemplo 41-B foi determinada por meio de difração de raios X de cristal único ilustrada na Figura 1.Exemplo 42-A e Exemplo 42-B6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -N -etil -2[S (S) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida (Exemplo 42 -A) e 6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -N -etil -2 -[S (R) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida (Exemplo 42-B)

[00247] O Exemplo 42-A foi preparado emanalogia ao Exemplo 1, Método A, etapa 6 por meio do uso de Composto 41c-A e cloreto de N-etil-N-metil-carbamoil nolugar de 6 -amino-9-benzil-2- (propilsulfonimidoil) -7H-purin-8-ona (Composto 1e) e cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA) . 6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -N -etil -2[S (S) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida (Exemplo 42 -A, 40mg) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,43 - 7,41 (m, 4H) , 6 .90 (s, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 4,18 (s, 1H) , 3,48 - 3,40 (m, 2H) ,3,39 (s, 2H) , 3,05 — 3,01 (m, 3H) , 1,20 - 1,14 (m, 6 H) .MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 452,2.

[00248] O Exemplo 42-B foi preparado emanalogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso do Composto 41c-B e cloreto de N-etil-N-metil-carbamoil nolugar de 6 -amino -9 -benzil -2 - (propilsulfonimidoil) -7H -purin -8 -ona (Composto 1e) e cloreto de N -metil -N - propil -carbamoil (Intermediário AA) . 6 -Amino -9 -[ (4 -clorofenil) metil] -N -etil -2 -[S (R) -etilsulfonimidoil]-N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida (Exemplo 42-B, 38mg) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,43 - 7,41 (m, 4H) , 6 .91 (s,2H) , 4,98 (s, 2H) , 4,19 (s, 1H) , 3,48 - 3,40 (m, 2H) ,3,39 (s, 2H) , 3,09 - 2,97 (m, 3H) , 1,23 - 1,11 (m, 6 H) .MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 452,2.

[00249] A estereoquímica do Exemplo 42-A foi determinada por meio de difração de raios X de cristal único ilustrada na Figura 2.Exemplo 43-A e Exemplo 43-B6 -Amino -2 -[S (R) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -9 - (p -tolilmetil) purina- 7 -carboxamida (Exemplo 43 -A) e 6 -Amino -2 -[S (S)- etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -9- (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida (Exemplo 43-B)Etapa 1: Preparação de 4-amino-2-oxo-3- (p-tolilmetil) -1H-imidazol-5-carbonitrila (Composto 43a)

[00250] O Composto 43a foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 1 por meio do uso de4-metilbenzil isocianato no lugar de benzil isocianato. 4-Amino-2-oxo-3- (p-tolilmetil) -1H-imidazol-5-carbonitrila(26,6 g, Composto 43a) foi obtido na forma de um sólido de cor cinza e usado diretamente para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]:229,2.Etapa 2: Preparação de 6 -amino-9- (p-tolilmetil)- 2-sulfanil-7H-purin-8-ona (Composto 43b)

[00251] O Composto 43b foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 2 por meio do uso de 4 -amino -2 -oxo -3 - (p -tolilmetil) -1H -imidazol -5 -carbonitrila (composto 43a) no lugar de 4 -amino -3 -benzil -2 -oxo -1H -imidazol -5 -carbonitrila (Composto 1a) . 6 -Amino -9 - (p -tolilmetil) -2 -sulfanil -7H -purin -8 -ona(20,0 g, Composto 43b) foi obtido na forma de um sólido de cor amarela. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 288.Etapa 3: Preparação de 6 -amino-2-etilsulfanil-9-(p-tolilmetil) -7H-purin-8-ona (Composto 43c)

[00252] O Composto 43c foi preparado emanalogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 3 por meio do uso de 6 -amino -9 - (p -tolilmetil) -2 -sulfanil -7H -purin -8 - ona (Composto 43b) e iodoetano no lugar de 6 -amino -9 - benzil -2 -sulfanil -7H -purin -8 -ona (Composto 1b) e bromopropano. 6 -Amino -2 -etilsulfanil -9 - (p - tolilmetil) -7H -purin -8 -ona (13 g, Composto 43c) foi obtido na forma de um sólido de cor amarela. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 316.Etapa 4: Preparação de 6 -amino-2-etilsulfinil-9-(p-tolilmetil) -7H-purin-8-ona (Composto 43d)

[00253] O Composto 43d foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 4 por meio do uso de 6 -amino-2-etilsulfanil-9- (p-tolilmetil) -7H-purin-8-ona(Composto 43c) no lugar de 6 -amino-9-benzil-2- metilsulfanil-7H-purin-8-ona (Composto 1c) . 6 -Amino-2-etilsulfinil-9- (p-tolilmetil) -7H-purin-8-ona6 (3,5 g,Composto 43d) foi obtido na forma de um sólido de cor amarela. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 332.Etapa 5: Preparação de 6 -amino-2-(etilsulfonimidoil) -9- (p-tolilmetil) -7H-purin-8-ona(Composto 43e)

[00254] O Composto 43e foi preparado emanalogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 5 por meio do uso de 6 -amino -2 -etilsulfinil -9 - (p -tolilmetil) -7H -purin-8 -ona (Composto 43d) no lugar de 6 -amino -9 -benzil -2 -metilsulfinil -7H -purin -8 -ona (Composto 1d) . 6 -Amino-2 - (etilsulfonimidoil) -9 - (p -tolilmetil) -7H -purin-8 -ona (530 mg, Composto 43e) foi obtido na forma de um sólido de cor amarela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm:10,53 (s, 1H) , 7,24 (d, J = 8,03 Hz, 2H) , 7,13 (d, J =8,03 Hz, 2H) , 6 .94 (br. s., 2H) , 4,91 (s, 2H) , 4,03 (s,1H) , 3,36 - 3,41 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 1,18 (t, J =7,28 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 347.

[00255] A separação do Composto 43e por meio de HPLC quiral proporcionou o Composto 43e-A (eluição mais rápida, 56 .8 mg) e Composto 43e-B (eluição mais lenta, 56.7 mg) na forma de um sólido de cor branca com metanol 5%- 40% (0,05%DEA) /CO2 em coluna ChiralPak AD-3.

[00256] Composto 43e-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,52 (br. s., 1H) , 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ,7,13 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 6 .94 (br. s., 2H) , 4,90 (s,2H) , 4,03 (s, 1H) , 3,42 - 3,33 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H) ,1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]:347.

[00257] Composto 43e-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,56 (br. s., 1H) , 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ,7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 6 .95 (br. s., 2H) , 4,90 (s,2H) 4,03 (s, 1H) , 3,44 - 3,29 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H) ,1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]:347.Etapa 6 : Preparação de 6 -Amino -2 -[S (R) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida (Exemplo 43 -A) e 6 -Amino -2 -[S (S) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -N-propil -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida(Exemplo 43 -B)

[00258] O Exemplo 43-A foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de Composto 43e-A no lugar de 6 -amino-9-benzil-2- (propilsulfonimidoil) -7H-purin-8-ona (Composto 1e) . 6 -Amino-2-[S (R) -etilsulfonimidoil]-N-metil-8-oxo-N-propil-9- (p-tolilmetil) purina-7-carboxamida (Exemplo 43-A, 58,1mg, eluição mais rápida, isopropanol a partir de 5% a 40%(0,05%DEA) /CO2 em coluna ChiralPak AD-3) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm: 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 6 .88 (br. s., 2H) , 5,03 - 4,87 (m, 2H) , 4,19 (s, 1H) ,3,6 1 - 3,36 (m, 4H) , 3,11 - 2,96 (m, 3H) , 2,26 (s, 3H) ,1,72 - 1,45 (m, 2H) , 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,97 - 0,65 (m, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 446.

[00259] O Exemplo 43-B foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de Composto 43e-B no lugar de 6 -amino-9-benzil-2- (propilsulfonimidoil) -7H-purin-8-ona (Composto 1e) . 6 -Amino-2-[S (S) -etilsulfonimidoil]-N-metil-8-oxo-N-propil-9- (p-tolilmetil) purina-7-carboxamida (Exemplo 43-B, 40,1mg, eluição mais lenta, isopropanol a partir de 5% a 40% (0,05%DEA) /CO2 em coluna ChiralPak AD-3) foi obtido na forma de um sólido de cor branca: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6 .89 (br. s., 2H) , 5,03 - 4,86 (m, 2H) , 4,19 (s, 1H) ,3,49 - 3,37 (m, 4H) , 3,08 - 3,00 (m, 3H) , 2,27 (s, 3H) ,1,70 - 1,48 (m, 2H) , 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,95 -0,71 (m, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 446,3.

[00260] A estereoquímica do Exemplo 43-B foi determinada por meio de difração de raios X de cristal único ilustrada na Figura 3.Exemplo 44-A e Exemplo 44-B6 -Amino -N -etil -2[S (S) -etilsulfonimidoil] - N -metil -8 -oxo -9 - (p -tolilmetil) purina -7 -carboxamida (Exemplo 44 -A) e 6 -Amino -N -etil -2 -[S (R)-etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -9 - (p -tolilmetil)purina -7 -carboxamida (Exemplo 44 -B)

[00261] O Exemplo 44-A foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de Composto 43e-B e cloreto de N-etil-N-metil-carbamoil nolugar de 6 -amino-9-benzil-2- (propilsulfonimidoil) -7H- purin-8-ona (Composto 1e) e cloreto de N-metil-N-propil-carbamoil (Intermediário AA) . 6 -Amino -N -etil -2[S (S)-etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -9 - (p -tolilmetil)purina -7 -carboxamida (Exemplo 44-A, 73,1 mg) foi obtidona forma de um sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ ppm: 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 7,8 Hz,2H) , 6 .90 (br. s., 2H) , 4,95 (s, 2H) , 4,19 (br. s., 1H), 3,48 - 3,39 (m, 4H) , 3,06 - 3,00 (m, 3H) , 2,27 (s, 3H), 1,29 - 1,04 (m, 6 H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]:432.

[00262] O Exemplo 44-B foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso do Composto 43e-A e cloreto de N-etil-N-metil-carbamoil nolugar de 6 -amino-9-benzil-2- (propilsulfonimidoil) -7H- purin-8-ona (Composto 1e) e cloreto de N-metil-N-propil- carbamoil (Intermediário AA) . 6 -Amino-N-etil-2-[S (R) -etilsulfonimidoil]-N-metil-8-oxo-9- (p-tolilmetil) purina-7-carboxamida (Exemplo 44-B, 46 .7 mg) foi obtido na formade um sólido de cor branca: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 6 .90 (br. s., 2H) , 4,95 (s, 2H) , 4,19 (br. s., 1H) , 3,50 - 3,39 (m, 4H) , 3,10 - 2,96 (m, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 1,27 - 1,10 (m, 6 H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 432.Exemplo 45-A e Exemplo 45-B6 -Amino -2 -[S (R) etilsulfonimidoil] -9 -[ (4 - fluorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7 -carboxamida e 6 -Amino -2 -[S (S) etilsulfonimidoil] -9 - [ (4 -fluorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -N -propil - purina -7 -carboxamidaEtapa 1: Preparação de 4-amino-3-[ (4- fluorofenil) metil]-2-oxo-1H-imidazol-5-carbonitrila (Composto 45a)

[00263] O Composto 45a foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 1 por meio do uso de 4 -fluorobenzil isocianato no lugar de benzil isocianato. 4 -Amino -3 -[ (4 -fluorofenil) metil] -2 -oxo -1H -imidazol -5 -carbonitrila (48 g, Composto 45a) foi obtido na forma de a light sólido de cor amarela e foi usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 233.Etapa 2: Preparação de 6 -amino-9-[ (4- fluorofenil) metil]-2-sulfanil-7H-purin-8-ona (Composto 45b)

[00264] O Composto 45b foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 2 por meio do uso de 4-amino -3 -[ (4 -fluorofenil) metil] -2 -oxo -1H -imidazol -5 -carbonitrila (Composto 45a) no lugar de 4 -amino -3 - fenilmetil -2 -oxo -1H -imidazol -5 -carbonitrila (Composto 1a) . 6 -Amino -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -2 -sulfanil -7H -purin -8 -ona (32,0 g, Composto 45b) foi obtido na forma de um sólido de cor amarela. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 292.Etapa 3: Preparação de 6 -amino -2 -etilsulfanil -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -7H -purin -8 -ona (Composto 45c)

[00265] O Composto 45c foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 3 por meio do uso de 6 -amino -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -2 -sulfanil -7H - purin -8 -ona (Composto 45b) e iodoetano no lugar de 6 - amino -9 -benzil -2 -sulfanil -7H -purin -8 -ona (Composto 1b) e bromopropano. 6 -Amino -2 -etilsulfanil -9 -[ (4 - fluorofenil) metil] -7H -purin -8 -ona (5,6 g, Composto 45c) foi obtido na forma de um sólido de cor amarela. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 320.Etapa 5: Preparação de 6 -amino-2-etilsulfinil-9- [ (4-fluorofenil) metil]-7H-purin-8-ona (Composto 45d)

[00266] O Composto 45d foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 4 por meio do uso de 6 -amino -2 -etilsulfanil -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -7H-purin -8 -ona (Composto 45c) no lugar de 6 -amino -9 -benzil -2 -propilsulfanil -7H -purin -8 -ona (Composto 1c) . 6 -Amino -2 -etilsulfinil -9 -[ (4 -fluorofenil) metil]-7H -purin -8 -ona (4,8 g, Composto 45d) foi obtido na forma de um sólido de cor amarela. MS observado (ESI+) [(M+H) +]: 332,Etapa 6 : Preparação de 6 -amino -2 -(etilsulfonimidoil) -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -7H -purin -8 -ona (Composto 45e)

[00267] O Composto 45e foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 5 por meio do uso de 6 -amino -2 -etilsulfinil -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -7H-purin -8 -ona (Composto 45d) no lugar de 6 -amino -9 -benzil -2 -propilsulfinil -7H -purin -8 -ona (Composto 1d) . 6 -Amino -2 - (etilsulfonimidoil) -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -7H -purin -8 -ona (2,9 g, Composto 45e) foi obtido na forma de um sólido de cor amarela. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6 ) δ ppm: 10,57 (br. s., 1H) , 7,40(dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 2H) , 7,16 (t, J = 8,9 Hz, 2H) , 6.97 (br. s., 2H) , 4,94 (s, 2H) , 4,07 (s, 1H) , 3,43 -3,36 (m, 2H) , 1,17 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . MS observado(ESI+) [ (M+H) +]: 351.

[00268] A separação do Composto 45e por meio de HPLC quiral proporcionou o Composto 45e-A (eluição mais rápida, 85,4 mg) e Composto 45e -B (eluição mais lenta, 36 .4 mg) na forma de um sólido de cor branca com metanol 5% -40% (0,05%DEA) /CO2 em coluna ChiralPak AD -3.

[00269] Composto 45e -A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 10,53 (br. s., 1H) , 7,41 (dd, J = 8,5, 5,5Hz, 2H) , 7,17 (t, J = 8,9 Hz, 2H) , 6 .98 (br. s., 2H) ,4,95 (s, 2H) , 4,07 (s, 1H) , 3,45 - 3,36 (m, 2H) , 1,17(t, J = 7,3 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 351.

[00270] Composto 45e -B: 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6 ) δ ppm: 10,53 (br. s., 1H) , 7,41 (dd, J = 8,5, 5,5Hz, 2H) , 7,17 (t, J = 8,9 Hz, 2H) , 6 .98 (br. s., 2H) ,4,95 (s, 2H) , 4,07 (s, 1H) , 3,44 - 3,37 (m, 2H) 1,17 (t,J = 7,3 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 351.Etapa 7: Preparação de 6 -amino -2 -(etilsulfonimidoil) -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7 -carboxamida (Exemplo 45) , 6 -Amino -2 -[S (R) etilsulfonimidoil] -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7-carboxamida e 6 -Amino -2 -[S (S) etilsulfonimidoil] -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7 -carboxamida (Exemplo 45-A e Exemplo 45-B) .

[00271] O Exemplo 45 foi preparado em analogiaao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de 6 -amino-2- (etilsulfonimidoil) -9-[ (4-fluorofenil) metil]- 7H-purin-8-ona (Composto 45e) no lugar de 6 -amino-9-benzil-2- (propilsulfonimidoil) -7H-purin-8-ona (Composto1e) . 6 -Amino-2- (etilsulfonimidoil) -9-[ (4-fluorofenil)metil]-N-metil-8-oxo-N-propil-purina-7-carboxamida (16 2,4mg, Exemplo 45) foi obtido na forma de um sólido de cor branca.

[00272] A separação do composto do Exemplo 45 por meio de HPLC quiral proporcionou o Exemplo 45-A (eluição mais rápida, 85,3 mg) e o Exemplo 45-B (eluição mais lenta, 52 mg) na forma de um sólido de cor branca com metanol 5%-40% (0,05% DEA) / CO2 em coluna ChiralPak AD-3.

[00273] Exemplo 45-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,53 - 7,38 (m, 2H) , 7,18 (t, J = 8,9 Hz, 2H) , 6.90 (br. s., 2H) , 4,99 (s, 2H) , 4,21 (s, 1H) , 3,48 -3,37 (m, 4H) , 3,10 - 3,01 (m, 3H) , 1,6 9 - 1,49 (m, 2H) ,1,25 - 1,14 (m, 3H) , 0,94 - 0,72 (m, 3H) . MS observado(ESI+) [ (M+H) +]: 450.

[00274] Exemplo 45-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm: 7,54 - 7,38 (m, 2H) , 7,18 (t, J = 8,9 Hz, 2H) ,7,01 - 6 .72 (m, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 4,21 (s, 1H) , 3,46 -3,38 (m, 4H) , 3,10 - 3,01 (m, 3H) , 1,76 - 1,50 (m, 2H) ,1,25 - 1,16 (m, 3H) , 0,99 - 0,6 9 (m, 3H) . MS observado(ESI+) [ (M+H) +]: 450.Exemplo 46 -A e Exemplo 46 -B6 -Amino -N -etil -2 - (etilsulfonimidoil) -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida (Exemplo 46 ) , 6 -amino -N -etil -2 -[S (S)- (etilsulfonimidoil) ] -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida e 6 -amino -N -etil-2 -[S (R) - (etilsulfonimidoil) ] -9 -[ (4 -fluorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida (Exemplo46-A e Exemplo 46-B) .

[00275] O Exemplo 46 foi preparado em analogiaao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de 6 -amino-2- (etilsulfonimidoil) -9-[ (4-fluorofenil) metil]- 7H-purin-8-ona (Composto 45e) e cloreto de N-etil-N-metilcarbamoil e no lugar de 6 -amino -9 -benzil -2 -(propilsulfonimidoil) -7H -purin -8 -ona (Composto 1e) ecloreto de N -metil -N -propil -carbamoil (Intermediário AA) . 6 -Amino -N -etil -2 - (etilsulfonimidoil) -9 -[ (4-fluorofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida (51 mg, Exemplo 46 ) foi obtido na forma de umsólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,46 - 7,43 (m, 2H) , 7,20-7,15 (m, 2H) , 6 .90 (br. s., 2H) ,4,98 (s, 2H) , 4,18 (s, 1H) , 3,47 - 3,32 (m, 4H) , 3,05 -3,01 (m, 3H) , 1,21 - 1,14 (m, 6 H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 436.

[00276] A separação do composto do Exemplo 46 por meio de HPLC quiral proporcionou o Exemplo 46-A (eluição mais rápida, 72 mg) e Exemplo 46-B (eluição mais lenta, 45 mg) na forma de um sólido de cor branca com metanol 5%-40% (0,05% DEA) / CO2 em coluna ChiralPak AD-3.

[00277] Exemplo 46 -A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,46 - 7,43 (m, 2H) , 7,20-7,16 (m, 2H) , 6 .90(br. s., 2H) , 4,98 (s, 2H) , 4,18 (s, 1H) , 3,47 - 3,32(m, 4H) , 3,05 - 3,01 (m, 3H) , 1,21-1,14 (m, 6 H) . MSobservado (ESI+) [ (M+H) +]: 436 .

[00278] Exemplo 46 -B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,46 - 7,43 (m, 2H) , 7,20-7,14 (m, 2H) , 6 .92(br. s., 2H) , 4,98 (s, 2H) , 4,20 (br. s., 1H) , 3,47 -3,32 (m, 4H) , 3,05 - 3,01 (m, 3H) , 1,23 - 1,19 (m, 6 H) .MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 436 .Exemplo 47-A e Exemplo 47-B6 -Amino -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -2 -(etilsulfonimidoil) -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7 -carboxamida (Exemplo 47) , 6 -amino -2 -[S (R) -etilsulfonimidoil] -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7 -carboxamida e 6 -amino -2 -[S (S) -etilsulfonimidoil] -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -N-metil -8 -oxo -N -propil -purina -7 -carboxamidaEtapa 1: Preparação de 4 -amino -3 -[ (4 -bromofenil) metil] -2 -oxo -1H -imidazol -5 -carbonitrila(Composto 47a)

[00279] O Composto 47a foi preparado emanalogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 1 por meio do uso de 4-bromobenzil isocianato no lugar de benzil isocianato. 4- Amino-3-[ (4-bromofenil) metil]-2-oxo-1H-imidazol-5- carbonitrila (500 mg, Composto 47a) foi obtido na forma de um sólido de cor amarelo claro e foi usado diretamente para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 9,94 (S, 1H) , 7,55-7,53 (d, J =8,0 Hz, 2H) , 7,20-7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 6 .52 (br.s., 2H) , 4,74 (s, 2H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]:293.Etapa 2: Preparação de 6 -amino-9-[ (4-bromofenil) metil]-2-sulfanil-7H-purin-8-ona (Composto 47b)

[00280] O Composto 47b foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 2 por meio do uso de 4 -amino -3 -[ (4 -bromofenil) metil] -2 -oxo -1H -imidazol -5 -carbonitrila (Composto 47a) no lugar de 4 -amino -3 - fenilmetil -2 -oxo -1H -imidazol -5 -carbonitrila (Composto 1a) . 6 -Amino -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -2 -sulfanil - 7H -purin -8 -ona (300 mg, Composto 47b) foi obtido na forma de um sólido de cor amarela. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 352.Etapa 3: Preparação de 6 -amino -2 -etilsulfanil -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -7H -purin -8 -ona (Composto 47c)

[00281] O Composto 47c foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 3 por meio do uso de 6 -amino -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -2 -sulfanil -7H -purin -8 -ona (Composto 45b) e iodoetano no lugar de 6 -amino -9 -benzil -2 -sulfanil -7H -purin -8 -ona (Composto 1b) e bromopropano. 6 -Amino -2 -etilsulfanil -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -7H -purin -8 -ona (5,6 g, Composto 47c)foi obtido na forma de um sólido de cor amarela. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 380.Etapa 4: Preparação de 6 -amino -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -2 -etilsulfinil -7H -purin -8 -ona (Composto 47d)

[00282] O composto 47d foi preparado emanalogia ao Exemplo 1, Método B, Etapa 6 por meio do uso de 6 -amino -9 -[ (4 -hbromofenil) metil] -2 -etilsulfanil -7H -purin -8 -ona ( Composto 47c) no lugar de 6 -amino -9 - benzil -2 - (2 -propilsulfanil) -7H -purin -8 -ona (Composto 1c) . 6 -Amino -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -2 - etilsulfinil -7H -purin -8 -ona (3,2 g, Composto 47d) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 396.Etapa 5: Preparação de 6 -amino-9-[ (4- bromofenil) metil]-2- (etilsulfonimidoil) -7 H-purin -8 -ona (Composto 47e)

[00283] O composto 47e foi preparado emanalogia ao Exemplo 1, Método B, Etapa 7 por meio do uso de 6 -amino-9-[ (4-bromofenil) metil]-2-etilsulfinil-7H-purin- 8-ona (Composto 47d) no lugar de 6 -amino-9-benzil-2- propilsulfinil-7H-purin-8-ona (Composto 1d) . 6 -Amino-9-[ (4-bromofenil) metil]-2- (etilsulfonimidoil) -7H-purin-8- ona (4,0 g, Composto 47e) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 411.

[00284] A separação do Composto 47e por meio deHPLC quiral proporcionou o Composto 47e-A (eluição mais rápida, 112 mg) e Composto 47e-B (eluição mais lenta, 99 mg) na forma de um sólido de cor branca com metanol 5%-40% (0,05%DEA) /CO2 em coluna ChiralPak AD-3.

[00285] Composto 47e-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,58 (br. s., 1H) , 7,52-7,54 (d, J = 8,0, 2H) ,7,31-7,29 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 6 .54 (br. s., 2H) , 4,93(s, 2H) , 4,05 (s, 1H) , 3,42 - 3,31 (m, 2H) , 1,15 (t, J =7,3 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 411,

[00286] Composto 47e-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,58 (br. s., 1H) , 7,54-7,52 (d, J = 8,0, 2H) ,7,31-7,29 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 6 .98 (br. s., 2H) , 4,93(s, 2H) , 4,06 (s, 1H) , 3,40 - 3,37 (m, 2H) , 1,15 (t, J =7,3 Hz, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 411,Etapa 6 : Preparação de 6 -amino -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -2 - (etilsulfonimidoil) -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7 -carboxamida (Exemplo 47) , 6 -amino -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -2 -[S (R) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7-carboxamida e 6 -amino -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -2 -[S (S) -etilsulfonimidoil] -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7 -carboxamida (Exemplo 47 -A e Exemplo 47 -B) .

[00287] O Exemplo 47 foi preparado em analogia ao Exemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de 6 -amino -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -2 - (etilsulfonimidoil) -7H-purin -8 -ona (Composto 47e) no lugar de 6 -amino -9 -benzil -2 - (propilsulfonimidoil) -7H -purin -8 -ona(Composto 1e) . 6 -Amino -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -2 -(etilsulfonimidoil) -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7 -carboxamida (570 mg, Exemplo 47) foi obtido na forma de um sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,56 - 7,53 (m, 2H) , 7,36 -7,34 (m, 2H) , 6 .92 (br. s.,2H) , 4,97 (s, 2H) , 4,18 (s, 1H) , 3,45 - 3,38 (m, 4H) ,3,05 - 3,02 (m, 3H) , 1,6 5-1,56 (m, 2H) , 1,19 (t, J = 8,0Hz, 3H) , 0,93-0,75 (m, 3H) . MS observado (ESI+) [ (M+H)+]: 510.

[00288] A separação do composto do Exemplo 47 por meio de HPLC quiral proporcionou o Exemplo 47-A (eluição mais rápida, 26 0 mg) e Exemplo 47-B (eluição maislenta, 26 6 mg) na forma de um sólido de cor branca commetanol 5%-40% (0,05%DEA) /CO2 em coluna ChiralPak AD-3.

[00289] Exemplo 47-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,56 - 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,36 -7,33 (d, J =8,0 Hz, 2H) , 6 .90 (br. s., 2H) , 4,97 (s, 2H) , 4,21 (s, 1H) , 3,46 - 3,41 (m, 4H) , 3,05 - 3,02 (m, 3H) ,1,6 5-1,54(m, 2H) , 1,24-1,16 (m, 3H) , 0,93-0,75 (m, 3H) . MSobservado (ESI+) [ (M+H) +]: 510.

[00290] Exemplo 47-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm: 7,54 - 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,36 -7,33 (d, J =8,0 Hz, 2H) , 6 .90 (br. s., 2H) , 4,97 (s, 2H) , 4,21 (s,1H) , 3,46 - 3,41 (m, 4H) , 3,06 - 3,02 (m, 3H) , 1,6 51,54 (m, 2H) , 1,20-1,16 (m, 3H) , 0,93-0,75 (m, 3H) . MSobservado (ESI+) [ (M+H) +]: 510.Exemplo 48-A e Exemplo 48-B6 -Amino -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -N -etil -2- (etilsulfonimidoil) -N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida (Exemplo 48) , 6 -amino -9 -[ (4 -bromofenil)metil] -N -etil -2 -[S (S) - (etilsulfonimidoil) ] -N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida e 6 -amino -9 -[ (4-bromofenil) metil] -N -etil -2 -[S (R) -(etilsulfonimidoil) ] -N -metil -8 -oxo -purina -7 -carboxamida (Exemplo 48-A e Exemplo 48-B) .

[00291] Exemplo 48 foi preparado em analogia aoExemplo 1, Método A, Etapa 6 por meio do uso de 6 -amino -9-[ (4 -bromofenil) metil] -2 - (etilsulfonimidoil) -7H -purin -8 -ona (Composto 47e) e cloreto de N -etil -N -metil-carbamoil no lugar de 6 -amino -9 -benzil -2 -(propilsulfonimidoil) -7H -purin -8 -ona (Composto 1e) ecloreto de N -metil -N -propil -carbamoil (Intermediário AA). 6 -Amino -9 -[ (4 -bromofenil) metil] -2 -(etilsulfonimidoil) -N -metil -8 -oxo -N -propil -purina -7 -carboxamida (46 9 mg, Exemplo 48) foi obtido na forma deum sólido de cor branca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm:7,56 - 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,36 -7,34 (d, J = 8,0Hz, 2H) , 6 .98 (br. s., 2H) , 4,97 (s, 2H) , 3,53 - 3,46(m, 4H) , 3,05 - 3,01 (m, 3H) , 1,22-1,16 (m, 6 H) . MSobservado (ESI+) [ (M+H) +]: 496.

[00292] A separação do composto do Exemplo 48 por meio de HPLC quiral proporcionou o Exemplo 48-A (eluição mais rápida, 198 mg) e Exemplo 48-B (eluição mais lenta, 202 mg) na forma de um sólido de cor branca com metanol 5%-40% (0,05% DEA) / CO2 em coluna ChiralPak AD-3.

[00293] Exemplo 48-A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: 7,56 - 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,36 -7,34 (d, J =8,0 Hz, 2H) , 6 .92 (br. s., 2H) , 4,97 (s, 2H) , 4,19 -4,18 (m, 1H) , 3,46 - 3,41 (m, 4H) , 3,05 - 3,01 (m, 3H) ,1,20-1,14 (m, 6 H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 496.

[00294] Exemplo 48-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm: 7,56 - 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,36 -7,34 (d, J =8,0 Hz, 2H) , 6 .92 (br. s., 2H) , 4,97 (s, 2H) , 4,24 (br.s., 1H) , 3,58 - 3,41 (m, 4H) , 3,05 - 3,01 (m, 3H) , 1,26-1,01 (m, 6 H) . MS observado (ESI+) [ (M+H) +]: 496.

Exemplo 49 Atividade dos Compostos e Exemplos no ensaio de HEK293-hTLR-7 Ensaio de células HEK293-Blue-hTLR-7:

[00295] Uma linha de células HEK293-Blue-hTLR-7 estáveis foi adquirida a partir da InvivoGen (Cat.#: hkb- htlr7, San Diego, California, USA). Essas células foram projetadas para se estudar a estimulação do TLR7 humano, monitorando-se a ativação do NF-KB. Um gene repórter de SEAP (fosfatase alcalina embrionária secretada) foi colocado sob o controle do promotor de IFN-β minimo fundido a cinco locais de ligação de NF-kB e AP-1-. A SEAP foi induzida pela ativação de NF-kB e AP-1 por meio de estímulo de células HEK-Blue hTLR7 com ligantes de TLR7. Por essa razão a expressão repórter foi regulada por meio do promotor de NF-kB por estimulação de TLR7 humano durante 20 h. A atividade repórter da SEAP do sobrenadante da cultura celular foi determinada utilizando-se QUANTI-Blue™ kit (Cat.#: rep-qb1, Invivogen, San Diego, Ca, USA) sob um comprimento de onda de 6 40 nm, um meio de detecção um meio de detecção que fica roxo ou azul na presemça de fosfatase alcalina.

[00296] As células HEK293-Blue-hTLR7 foram incubadas sob uma densidade de 250,000~450,000 células/mL em um volume de 180 μL em uma placa de 96 poços em meio Dulbecco's Modified Eagle's (DMEM) que continha 4,5 g/L de glicose, 50 U/mL de penicillina, 50 mg/mL de estreptomicina, 100 mg/mL de Normocin, 2 mM de L-glutamina, soro bovino fetal inativado por calor a 10% (V/V) durante 24 h. Então, as células HEK293-Blue-hTLR-7 foram incubadas com adição de 20 μL de composto de teste em uma diluição em série na presença de DMSO final sob 1% e realziada a incubação sob 37°C em uma incubadeira de CO2 durante 20 h. Então 20 μL do sobrenadante proveniente de cada poço foi incubado com 180 μL de solução de substrato Quanti-blue sob 37oC durante 2 h e a absorvência foi lida cob 620~655 nm utilizando-se um espectrofotômetro. A via de sinalização que a ativação de TLR7 leva à ativação de NF-KB a jusante tem sido amplamente aceita, e, portanto, o ensaio de repórter similar também foi amplamente usado para avaliar o agonista de TLR7 (Tsuneyasu Kaisho e Takashi Tanaka, Trends in Immunology, Volume 29, Issue 7, July 2008, Pages 329,sci; Hiroaki Hemmi et al, Nature Immunology 3, 196 - 200 (2002)).

[00297] Os Compostos e Exemplos da presente invenção foram testados no ensaio de HEK293- hTLR-7 quanto à sua atividade de agonismo de TLR7 tal como descrito no presente caso e os resultados estão listados na Tabela 1. Os exemplos de pró-fármacos mostraram ser dotados de EC50 de cerca de 2,1 μM a cerca de 1000 μM, os compostos de formas ativas mostraram ser dotados de EC50 menor do que 0,2 μM. A relação calculada de EC50 (pró-fátmaco) / EC50 (forma ativa) estava situada dentro da faixa de 32 a cerca de 7600.Tabela 1. Atividade dos Exemplos e Compostos da presente invenção no ensaio de HEK293-hTLR-7.

Exemplo 50 Metabolismo de pró-fármacos de composto da fórmula (I)

[00298] Um estudo foi realizado para se avaliar a conversão metabólica de pró-fármacos, composto de fórmula(I), quanto à sua correspondente forma ativa. Os compostosde fórmula (I), se servidos como pró-fármacos, podem ser metabolizados para o composto ativo ou outros compostos da invenção no corpo. Os microssomas de fígado humano são usados muitas vezes para se avaliar o grau de conversão metabólica dos pró-fármacos no corpo do animal ou do ser humano.

Materiais

[00299] O sistema de cofator NADPH incluindo fosfato de β-Nicotinamida adenina dinucleotídedeo (NADP), ácido isocítrico e dehidrogenase isocítrica foram adquiridos a partir da Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO, USA). Microssomas de fígado humano (Cat N°. 452117, Lot N°.38290) foram obtidos a partir da Corning (Woburn, MA, USA) . Microssomas de fígado de camundongo (Cat N°. M1000, LotN°.1310028) foram obtidos a partir da Xenotech.

Solução de trabalho dos compostos e outra solução

[00300] Os compostos foram dissolvidos em DMSO para se produzir 10 mM de solução de estoque. Os 10 μL da solução de estoque foram diluídos com acetonitrila (990 μL) para proporcionarem 100 μM de solução de trabalho.

Incubação

[00301] Os microssomas foram pré-incubados com composto de teste durante 10 min. sob 37°C em 100 mM de tampão de fosfato de potássio com pH 7,4. As reações foram iniciadas pela adição do sistema de regeneração de NADPH para se proporcionar um voluma de incubação final de 200 μL e submetidas a agitação em um banho de água sob 37°C. Asmisturas de incubação consistiram de microssomas hepáticos(0,5 mg de proteína microssomal / mL), substratos (1,0 μM), e NADP (1 mM), deidrogenase isocítrica (1 unit/mL), ácido isocítrico (6 mM).

Preparação de Amostras para Análise

[00302] Aos 30 min., a reação foi finalizada pela adição de 600 μL de acetonitrila fria (incluindo 100 ng/mL de tolbutamida e 100 ng/mL “labetalol” como padrão interno). As amostras foram centrifugadas sob 4000 rpm durante 20 minutos e os sobrenadantes resultantes foram submetidos a análise de LC-MS/MS.

[00303] As amostras para curva de calibração foram preparadas da seguinte forma. Dispensar microssomas hepáticos de 100 μL / poço e 98 μL / poço de solução de regeneração do sistema NADPH em placas de 96 poços. Adição de 600 μL de solução de supressão primeiro e, depois, seguida por 2 μL de solução de trabalho QC e curva padrão.

Bioanálise

[00304] Os compostos foram quantificados em um instrumento API4000 LC-MC/MC na modalidade MRM ESI - Positivo.

[00305] Realizou-se um estudo com a finalidade de se avaliar a conversão metabólica de pró-fármacos (1μM), Exemplo 1, Exemplo 1-A, Exemplo 1-B, Exemplo 2, Exemplo 2- A, Exemplo 2-B, Exemplo 3, Exemplo 4, Exemplo 5, Exemplo 6 , Exemplo 7, Exemplo 8, Exemplo 9, Exemplo 10, Exemplo 11, Exemplo 12, Exemplo 13, Exemplo 14, Exemplo 15, Exemplo 16 , Exemplo 17, Exemplo 21, Exemplo 22, Exemplo 23, Exemplo 25, Exemplo 26 , Exemplo 27, Exemplo 28Exemplo 29, Exemplo 30, Exemplo 31, Exemplo 32, Exemplo 33, Exemplo 34-A, Exemplo 34-B, Exemplo 36 -A, Exemplo 36 -B, Exemplo 37-A, Exemplo 37-B, Exemplo 38-A, Exemplo 38-B, Exemplo 39, Exemplo 40, Exemplo 41, Exemplo 41-A, Exemplo 41-B, Exemplo 42, Exemplo 42-A, Exemplo 42-B, Exemplo 43, Exemplo 43-A, Exemplo 43-B, Exemplo 44, Exemplo 44-A, Exemplo 44-B e Exemplo 45-A, Exemplo 46 -A, Exemplo 46 -B, Exemplo 47-A, Exemplo 47-B, Exemplo 48-A, Exemplo 48-B para as formas ativas correspondentes, Composto 1e, Composto 1e-A, Composto 1e-B, Composto 34e-A, Composto 34e-B, Composto 36 g-A, Composto 36 g-B, Composto 36 g, Composto 41c, Composto 41c-B, Composto 41c-A, Composto 43e, Composto 43e-A, Composto 43e-B, Composto 45e-A, Composto 45e-B, Composto 47e-A, e Composto 47e-B na presença de microssomas de fígado humano. Os resultados encontram-se resumidos e ilustrados na Tabela 2,Tabela 2. Conversão metabólica de pró-fármacos em microssomas de fígado humano

Exemplo 51 Eficácia antiviral In vivo do Exemplo 43-A em modelo de camundongo AAV-HBV Modelo de animal

[00306] Camundongos C57BL/6 machos com 4-6 semanas de idade, isentos de agentes patogênicos específicos, foram adquiridos a partir de Shanghai Laboratory Animal Center of Chinese Academy of Sciences (SLAC) e alojados em uma instalação de cuidados com animais em gaiolas ventiladas individualmente sob temperatura controlada e condições de luz seguindo as diretrizes da Institutional Animal Care. O vírus AAV-HBV foi adquirido a partir do Instituto de Medicina Molecular Beijing FivePlus (Pequim, China). O vírus recombinante transporta 1,3 cópias do genoma do HBV acondicionado nas cápsides do sorotipo 8 do AAV (AAV8). Os camundongos C57BL/6 foram injetados com 200μL do vírus recombinante diluído em tampão salino através da veia da cauda. No dia 14, os camundongos foram sangrados para medir o DNA genômico do antígeno de superfície do HBV (HBsAg) e HBV no soro, e os animais foram então randomizados em grupos de acordo com estes biomarcadores do HBV.

Medição dos biomarcadores de HBV

[00307] Os valores de HBsAg e HBeAg de soro foram medidos usando-se kits CLIA (Autobio Diagnostics Co., Ltd., Zhengzhou, China) de acordo com as instruções do fabricante. O limite inferior de detecção para HBsAg foi de0,05 IU/mL. Diluição do Soro de 500-vezes foi usada para seobterem valores dentro da faixa linear da curva padrão.

[00308] O DNA do VHB de soro foi extraído usando-se um MagNA Pure 96 DNA e Viral NA Small Volume Kit (Roche) seguindo-se as instruções do fabricante. As amostras de DNA foram analisadas por meio de PCR quantitativo de tempo real-(qPCR) utilizando-se um preparador específico para HBV e conjunto de sondas para amplificação específica e detecção de uma 128bp HBV região do genoma a partir dos nucleotídeos 2969 a 3096. Assequências dos preparadores e sonda são:Preparador dianteiro: AAGAAAAACCCCGCCTGTAA;Preparador reverso: CCTGTTCTGACTACTGCCTCTCC;Sonda de HBV: 5'TAMRA-CTGATGTGATGTTCTCCATGTTCAGC- BHQ2-3'.

[00309] O anti-HBs no soro foi testado utilizando-se kits Anti-HBs CLIA (Autobio Diagnostics Co., Ltd., Zhengzhou, China) e anti-IgG de camundongo conjugado com Biotin (0,5 mg/mL) a partir de um kit Mabtech B Elispot. A biotina anti-IgG foi diluída em PBS com uma concentração final de 1μg / mL. Misturaram-se 25 μL de anti-IgG de camundongo com amostras de soro nos poços da placa no kit Anti-HBs CLIA durante 1-hora de incubação. Então a placa foi lavada e adicionou-se Streptavidin-HRP durante 1-hora de incubação sob a temperatura ambiente. Depois da repetição da etapa de lavagem, misturou-se o substrato A e B a partir do kit CLIA e adição de 50 μL da mistura em cada poço. Depois de 5 min. de incubação sob a temperatura ambiente, a placa foi lida em uma Envision Plate Reader (PerkinElmer) para se medir a luminescência.

Concepção do estudo e resultados

[00310] O modelo de camundongo com expressão dealto nível do DNA de HBV e do HBsAg foi gerado por meio dainjeção de camundongos C57BL/6 com um vírus adeno-associadorecombinante (AAV) portador de um genoma do HBV replicável (AAV-HBV). Com viremia do HBV de longa duração e sistema imunológico totalmente competente, o modelo de camundongo AAV-HBV foi utilizado para se avaliar a eficácia antiviral dos agonistas de TLR7 seguindo-se a concepção de estudo tal como ilustrada na Tabela 3.Tabela 3. Teste de eficácia in vivo do Exemplo 43-A em modelo de mouse AAV-HBV

[00311] Especificamente, os grupos 2 e 3 foram administrados oralmente com Exemplo 43-A sob 10 mg/kg dia sim, dia não (QOD) e uma vez por semana (QW), respectivamente, e o grupo 1 de controle recebeu somente veículo. Sob o volume de dosagem de 10 mL/kg, o Exemplo 43- A (1 mg/mL) foi formulado como um complexo de inclusão com 2% Klucel LF, 0,5% TPGS, 0,09% Metilparabenos, 0,01% Propilparabenos em água. Os animais foram tratados durante um total de 42 dias, e foram sangrados submandibularmenteduas vezes por semana para a coleta de soro durante todo o estudo. As amostras de soro foram submetidas a análise dos biomarcadores de HBV.

[00312] Tal como se encontra ilustrado na Figura 4, o tratamento do Exemplo 43-A sob 10 mg/kg QOD resultou em uma redução drástica no DNA de HBV (> 3 log) eHBsAg (> 2,8 log). No final do 42°-dia de tratamento, osníveis destes marcadores virais tornaram-se indetectáveis e inferiores ao limite mais baixo de quantificação (LLOQ). Mesmo com a dosagem QW menos frequente, o Exemplo 43-A reduziu de forma significativa tanto o DNA de HBV (> 2 log)quanto HBsAg (>2,8 log). Além disso, o tratamento do Exemplo 43-A sob 10 mg/kg, independentemente da dosagem QODe QW, induziu um nível considerável de anticorpo anti- HBsAg. Em conclusão, o Exemplo 43-A demonstrou boa atividade anti-HBV in vivo pela redução dos marcadores virais de HBV e produção de anticorpos específicos contra o HBV.

Exemplo 52 Eficácia antiviral In vivo do Exemplo 41-A em modelo de camundongo AAV-HBV

[00313] A eficácia antiviral do Exemplo 41-A foi avaliada no mesmo modelo AAV-HBV seguindo-se a concepção do estudo na Tabela 4 com os mesmos métodos para medir biomarcadores de HBV tal como descrito no Exemplo 51.Tabela 4 . Teste de eficácia In vivo do Exemplo 41-A em modelo de camundongo AAV-HBV

[00314] Especificamente, os grupos 2, 3 e 4 foram administrados oralmente com o Exemplo 41-A sob 1, 3 e 10 mg/kg QOD respectivamente. O grupo 5 foi tratado com 10 mg/kg QW, enquanto o grupo 1 somente com veículo. Sob o volume de dosagem de 10 mL/kg, o Exemplo 41-A (0,1, 0,3, e1 mg/mL) foi formulado como um complexo de inclusão com 2% Klucel LF, 0,5% TPGS, 0,09% Metilparabenos, 0,01% Propilparabenos em água. Os animais foram tratados durante um total de 42 dias, e foram sangrados submandibularmenteduas vezes por semana para a coleta de soro durante todo o estudo. As amostras de soro foram submetidas a análise de biomarcadores de HBV.

[00315] Conforme ilustrado na Figura 5, o tratamento do Exemplo 41-A sob dose QOD 1, 3, 10 mg/kgreduziu de forma dependente o DNA de HBV e HBsAg. Todas as três doses conseguiram reduzir esses marcadores virais abaixo ou perto do LLOQ no final do tratamento de 42 dias. Mesmo com a dosagem de QW menos frequente, o Exemplo 41-Asob 10 mg/kg também reduziu o DNA de HBV e HBsAg a níveisindetectáveis no final do tratamento. Além disso, o Exemplo 41-A induziu níveis de anticorpos significativamente mais elevados contra o-HbsAg do que pós-tratamento do veículo. Em conclusão, o Exemplo 41-A demonstrou boa atividade anti- HBV in vivo pela redução dos marcadores virais de HBV e promoção da produção de Anticorpo específico para o HBV.

Exemplo 53 Eficácia antiviral In vivo do Exemplo 42-A em modelo de camundongo AAV-HBV

[00316] A eficácia antiviral do Exemplo 42-A foi avaliada no mesmo modelo de AAV-HBV seguindo-se a concepção do estudo na Tabela 5 com os mesmos métodos para medir os biomarcadores de HBV tais como descritos no Exemplo 51.Tabela 5. Teste de eficácia In vivo do Exemplo 42-A em modelo de camundongo AAV-HBV

[00317] Especificamente, os grupos 2, 3, e 4 foram administrados de forma oral com o Exemplo 42-A sob 1, 3, e 10 mg/kg QOD respectivamente, enquanto o grupo 1 somente com veículo. Sob o volume de dosagem de 10mL/kg, o Exemplo 42-A (0,1, 0,3, e 1 mg/mL) foi formulado como um complexo de inclusão com 2% Klucel LF, 0,5% TPGS, 0,09% Metilparabenos, 0,01% Propilparabenos em água. Os animais foram tratados durante um total de 42 dias, e foram sangrados submandibularmente duas vezes por semana para a coleta de soro durante todo o estudo. As amostras de soro foram submetidas a análise de biomarcadores de HBV.

[00318] Tal como ilustrado na Figura 6, o tratamento do Exemplo 42-A sob 1, 3, 10 mg/kg QOD foram todos efetivos para reduzir o DNA de HBV e HBsAg. Enquanto as doses mais altas levaram a uma eliminação mais rápida do DNA de HBV e do HBsAg, todas as três doses conseguiram reduzir esses marcadores virais abaixo ou próximo ao LLOQ no final do tratamento de 42 dias. Todos os grupos tratados com o Exemplo 42-A desenvolveram níveis significativamente mais elevados de anticorpo anti-HBsAg. Em conclusão, o Exemplo 42-A demonstrou boa atividade anti-VHB in vivo, reduzindo os marcadores virais do VHB e promovendo a produção de anticorpos específicos para o VHB.

Exemplo 54 Eficácia antiviral In vivo do Exemplo 41-B em modelo de camundongo AAV-HBV

[00319] A eficácia antiviral do Exemplo 41-B foi avaliada no mesmo modelo AAV-HBV seguindo-se a concepção do estudo na Tabela 6 com os mesmos métodos para medir biomarcadores do VHB conforme descrito no Exemplo 51,Tabela 6. Teste de eficácia In vivo do Exemplo 41-B em modelo de camundongo AAV-HBV

[00320] Especificamente, os grupos 2, 3, e 4foram administrados de forma oral com o Exemplo 41-B sob 1, 3, e 10 mg/kg QOD, respectivamente, enquanto o grupo 1 somente com veículo. Sob o volume de dosagem de 10 mL/kg, o Exemplo 41-B (0,1, 0,3, e 1 mg/mL) foi formulado na forma de um complexo de inclusão com 2% Klucel LF, 0,5% TPGS, 0,09% Metilparabenos, 0,01% Propilparabenos em água. Os animais foram tratados durante um total de 42 dias, e foram sangrados submandibularmente duas vezes por semana para a coleta de soro durante todo o estudo. As amostras de soro foram submetidas a análise de biomarcadores de HBV.

[00321] Tal como se encontra ilustrado na Figura 7, os tratamentos do Exemplo 41-B sob 1, 3, 10 mg/kg QOD foram todos eles efetivos no sentido de reduzir o DNA de HBV e HBsAg. Todas as três doses conseguiram reduzir esses marcadores virais abaixo do LLOQ no final do tratamento de 42 dias. Todos os grupos tratados com o Exemplo 41-B também desenvolveram níveis mais altos de anticorpos anti-HBsAg que o grupo Veículo. Em conclusão, o Exemplo 41-B demonstrou atividade anti-VHB in vivo, reduzindo os marcadores virais do VHB e promovendo a produção de anticorpos específicos contra o VHB.

Exemplo 55 Estudo PK de dose única em ratos machos Wister- Han

[00322] A dose única de PK em ratos machos Wister-Han foi realizada para se avaliarem as propriedades farmacocinéticas do composto testado. Dois grupos de animais foram dosados via Gavage (POE) do respectivo composto. Amostras de sangue (aproximadamente 20 μL) foram coletadas via veia jugular em um local alternativo aos 15 min., 30 min., 1 h, 2 h, 4 h, 7 e 24 h após a dose. As amostras de sangue foram colocadas em tubos que continham anticoagulante EDTA-K2 e centrifugadas sob 5000 rpm durante 6 min. sob 4°C para separar o plasma das amostras. Após a centrifugação, o plasma resultante foi transferido para tubos limpos para bioanálise de pró-fármaco e forma ativa em LC / MS / MS. Nos grupos que receberam pró-fármaco, a concentração de pró-fármacos nas amostras de plasma estava abaixo do limite de detecção. O “composto testado” na Tabela 8 foi usado como o padrão interno para se testar o metabolito (forma ativa) de “dose composto” in vivo. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados utilizando-se módulo não compartimental do WinNonlin® Professional 6,2. A concentração de pico (Cmax) foi registrada diretamente a partir de observações experimentais. A área sob a curva de tempo de concentração de plasma (AUC0-t) foi calculada mediante utilização usando-se a regra trapezoidal linear até a última concentração detectável.

[00323] Cmax e AUCo-last são dois parâmetros de PK da maior importância relacionados com a eficácia in vivo do composto testado. Os compostos com Cmax e AUCo-last mais altos conduzirão à melhor eficácia in vivo. Os resultados dos parâmetros farmacocinéticos após a administração oral de formativa e competidor composto são apresentados na Tabela 7. Os parâmetros farmacocinéticos de pró-fármacos estão apresentados na Tabela 8.

[00324] Após a administração oral de pró- fármacos, as formas ativas foram observadas no plasma e, deste modo, testadas. Os pró-fármacos da presente invenção exemplificados ( Exemplos 41-B, 42-A, 42-B, 43-A, 45-A e 45-B) surpreendentemente mostraram Cmax muito aperfeiçoada (aumento de 5-175 vezes) e AUCo (aumento de 2,5-56 vezes) comparando com o composto de referência (GS96 2o, S-2 e S3) e o composto mencionado na presente invenção (Composto 41c- A, 41c-B e 43e-A) os quais são todos forma ativas. Os resultados demonstraram claramente a superioridade inesperada dos pró-fármacos sobre as formas ativas nos parâmetros PK que conduziram a melhor eficácia in vivo.Tabela 7. Concentração plasmática média e osparâmetros farmacocinéticos de forma ativa depois de 5 mg /kg de dose oral* 7 h para o Composto 41c-A, Composto 41c-B eComposto 43e-ATabela 8. Parâmetros PK de pró-fármacos depois de5 mg/kg de dosagem oral

Exemplo 56 Estudo de solubilidade LYSA

[00325] O estudo LYSA é usado para determinar asolubilidade aquosa do composto testado. As amostras foram preparadas em duplicado a partir de solução estoque 10 mM DMSO. Após evaporação de DMSO com evaporador a vácuo centrífugo, os compostos foram dissolvidos em tampão de fosfato 0,05 M (pH 6,5), submetidos a agitação durante 1 h e submetidos a agitação durante duas horas. Após uma noite, as soluções foram filtradas usando-se uma placa de micro titulação. Então o filtrado e sua diluição 1/10 foram analisados por HPLC-UV. Além disso, uma curva de calibração de quatro pontos foi preparada a partir das soluções de estoque 10 mM usadas para a determinação da solubilidade do composto. Os resultados foram em μg / mL. No caso em que a percentagem de amostra medida em solução após evaporação dividida pelo valor máximo calculado da amostra era maior do que 80%, a solubilidade foi relatada como maior que esse valor.

[00326] Os resultados de LYSA estão ilustrados na Tabela 9. Ficou evidente que a solubilidade das formas ativas foram surpreendentemente aperfeiçoadas por 10 a mais de 200 vezes quando convertidas para vários pró-fármacos.Tabela 9. Dados de solubilidade dos compostos particulares

Exemplo 57 Estudo de veia portal

[00327] O objetivo deste estudo foicompreender se o pró-fármaco permaneceu inalterado à medida que foi absorvido pelo intestino para a circulação portal e demonstrar o local primário de conversão.

Procedimento cirúrgico para canulação da veia portal (PVC) e canulação da artéria carótida (CAC)

[00328] A cirurgia foi realizada sob anestesia com pentobarbital / isoflurano. Resumidamente, após desinfetar a área abdominal com betadine e álcool isopropil a 70%, foi efetuada uma pequena incisão na linha média abdominal. O ceco foi retirado e a veia mesentérica foi identificada e isolada por cerca de 5 mm do vaso. Uma ligadura frouxa foi colocada na proximidade e a extremidade distal da veia foi ligada. Fez-se uma pequena incisão (apenas o suficiente para permitir a inserção do cateter) na veia isolada e inseriu-se o cateter de PU em direção ao fígado pelo comprimento adequado. O cateter foi fixado na posição amarrando à ligadura frouxa em torno do vaso canulado. O ceco foi substituído na cavidade abdominal. Uma abertura foi praticada na parede abdominal direita para fazer a ponta final do cateter passar livremente. O cateter foi fixado por sutura na parede abdominal. A incisão do músculo abdominal foi fechada com sutura. Uma pequena incisão foi praticada na área escapular para servir como local de saída do cateter. O cateter foi tunelizado por via subcutânea e exteriorizado através da incisão escapular. Uma sutura fixa foi colocada na região escapular. A patência do cateter foi verificada e exteriorizada pelo espaço subcutâneo para a região dorsal do pescoço. Depois de limpar suavemente a área, a cavidade abdominal foi suturada. A artéria carótida esquerda foi então canulada, inserindo-se um cateter PE50. Ambos os cateteres exteriorizados foram amarrados firmemente na região do pescoço dorsal e fixados. Os animais foram então deixados em recuperação na sua gaiola e utilizados para estudo pelo menos 3 dias após a cirurgia. Todos os cateteres foram lavados uma vez ao dia com solução salina heparinizada para manter a patência .

Estudo de PK oral em rato duplo canulado de PVC / CAC

[00329] Os animais foram submetidos a jejum durante a noite (n = 3) e administrados por gavagem oral(10 mg / kg, 10 mL / kg). Amostras de sangue (6 0 μL) foramcoletadas simultaneamente dos cateteres da artéria carótida e portal em 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 7, 24h. Todas asamostras de sangue serão transferidas para tubos de micro centrífuga contendo 2 μL de K2EDTA (0,5 M) como anticoagulante e colocadas em gelo úmido. As amostras de sangue serão processadas quanto a plasma por centrifugaçãosob aproximadamente 4°C, 3000 g dentro de meia hora após acoleta. As amostras de plasma serão armazenadas em tubos depolipropileno, congeladas rapidamente sobre gelo seco e mantidas a -70 ± 10°C até a análise por LC / MS / MS.

[00330] Parâmetros farmacocinéticos (média ± DP, n = 3) dos pró-fármacos e forma ativas nas amostrasportal e carótida após administração oral de pró-fármacos (10 mg / kg) em ratos com veia portal foram detectados e analisados. Os resultados do ensaio dos Exemplos 1-B, 41-A,41-B, 42-A e 43-A foram resumidos em seguida.Tabela 10. Parâmetros farmacocinéticos do Exemplo 41-A e sua forma ativa correspondente Composto 41c-B em amostras de carótida portal e após administração oral de Exemplo 41-A (10 mg / kg) em veia portal de rato canuladoTabela 11. Parâmetros farmacocinéticos do Exemplo43-A e sua forma ativa correspondente Composto 43e-A em amostras de carótida e portal após administração oral do Exemplo 43-A (10 mg / kg) em veia portal de rato canulado Tabela 12. Parâmetros farmacocinéticos do Exemplo1-B e sua forma ativa correspondente Composto 1e-A em amostras portal e sistêmica após a administração oral do Exemplo 1-B (10 mg/kg) em veia portal de rato canulado Tabela 13. Parâmetros farmacocinéticos do Exemplo42-A e sua forma ativa correspondente Composto 41c-A em amostras de carótida e portal após administração oral do Exemplo 42-A (10 mg / kg) em veia portal de rato canulado Tabela 14. Parâmetros farmacocinéticos do Exemplo 41-B e sua forma ativa correspondente Composto 41c-A em amostras de carótida e portal após administração oral do Exemplo 41-B (10 mg / kg) em veia portal de rato canulado

[00331] Com base nos resultados expostos anteriormente no presente caso, concluiu-se que o local principal de conversão de pró-fármaco era o fígado em vez de o intestino, porque AUCativo / AUCtotal foi maior na amostragem da artéria carótida em comparação com AUCativo / AUCtotal na amostragem da veia portal.

Claims

1. Composto de fórmula (I), caracterizado pelo fato de que:caracterizado pelo fato de que:R1 é C1-6 alquila;R2 é benzil, o dito benzil sendo não substituído ou substituído por um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de halogênio e C1-6 alquila;R3 é -NR4R5, em queR4 é C1-6 alquila ou C1-6 alcoxiC1-6 alquila;R5 é (C1-6 alquila)2NCOOC1-6 alquila, C1-6 alcoxiC1-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonil(C1-6 alquila)aminoC1-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonil(fenil)C1-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonilC1-6 alquila, C1-6 alcoxicarboniloxiC1-6 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alquilacarbonil(C1-6 alquila)aminoC1-6 alquila oupirrolidinilcarbamoiloxiC1-6 alquila; ouR4 e R5 em conjunto com o nitrogênio ao qual elesestão ligados formam um heterociclil;ou seu sal farmaceuticamente aceitável;com a condição de que sejam excluídos:6-amino-9-benzil-2-(propilsulfonimidoil)-7- (pirrolidina-1-carbonil)purin-8-ona;6-amino-9-benzil-7-(piperidina-1-carbonil)-2- (propilsulfonimidoil)purin-8-ona; 6-amino-9-benzil-7-(morfolina-4-carbonil)-2- (propilsulfonimidoil)purin-8-ona;6-amino-9-benzil-7-(3,3-dimetilpirrolidina-1- carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;1-[6-amino-9-benzil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil) purina-7-carbonil]pirrolidina-2-carboxilato de etila;6-amino-7-(2-azaspiro[3.3]heptano-2-carbonil)-9- benzil-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;6-amino-9-benzil-7-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano- 6-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;6-amino-9-benzil-7-(3,3-difluoropirrolidina-1- carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;6-amino-9-benzil-7-(3-fluoro-3-metil-pirrolidina -1-carbonil)-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:R1 é C1-6 alquila;R2 é benzil, o dito benzil sendo não substituído ou substituído por halogênio ou C1-6 alquila;R3 é azetidinil;piperazinil substituído por C1-6 alquila;piperidinil substituído por piperidinil;pirrolidinil; ou-NR4R5, em queR4 é C1-6 alquila ou C1-6 alcoxiC1-6 alquila;R5 é (C1-6 alquila)2NCOOC1-6 alquila, C1-6 alcoxiC1-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonil(C1-6 alquila)aminoC1-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonil(fenil)C1-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonilC1-6 alquila, C1-6 alcoxicarboniloxiC1-6 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alquilcarbonil(C1-6 alquila)aminoC1-6 alquila ou pirrolidinil carbamoiloxiC1-6 alquila.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de queR1 é etil ou propil;R2 é benzil, bromobenzil, clorobenzil,fluorobenzil ou metilbenzil;R3 é azetidinil;4-metilpiperazinil; piperidinilpiperidinil; pirrolidinil; ou -NR4R5, em queR4 é metil, etil, propil ou metoxietil;R5 é acetil(metil)aminoetil, butil,butil(metil)carbamoiloxietil, dietilcarbamoiloxietil,etoxicarbonil(metil)aminoetil, etoxicarboniletil,etoxicarbonilisobutil, etoxicarbonilisopentil,etoxicarbonilmetil, etoxicarboniloxietil,etoxicarbonil(fenil)etil, etil, isobutil,isopropoxicarbonilisopentil, isopropoxicarbonil(fenil)etil,isopropil, metoxicarbonil(metil)aminoetil, metoxietil,metoxipropil, propil, propil(metil)carbamoiloxietil,pirrolidinilcarbamoiloxietil, terc-butoxicarbonil(metil)aminoetil, terc-butoxicarboniletil,terc-butoxicarbonilisopentil ou terc-butoxicarbonil(fenil)etil.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R3 é azetidinil, 4- metilpiperazinil, piperidinilpiperidinil, pirrolidinil, acetil(metil)aminoetil(metil)amino, bis(metoxietil)amino, butil(etil)amino, butil(metil)amino, butil(metil) carbamoiloxietil(metil)amino, dietilcarbamoil oxietil(metil)amino, etoxi carbonil(metil)aminoetil(metil) amino, etoxi carbonil etil(metil)amino, etoxicarbonil isobutil (metil)amino, etoxi carbonil isopentil(metil)amino, etoxi carbonil metil(metil)amino, etoxi carbonil oxietil (metil) amino, etoxicarbonil (fenil)etil(metil)amino,etil(metil)amino, isobutil(metil)amino, isopropoxicarbonilisopentil(metil)amino, isopropoxi carbonil(fenil)etil(metil)amino, isopropil(metil)amino, metoxicarbonil(metil)aminoetil(metil)amino, metoxietil(etil)amino,metoxietil(metil)amino, metoxietil(propil)amino,metoxipropil(metil)amino, propil(etil)amino, propil (metil) amino, propil (metil)carbamoiloxietil(metil) amino,pirrolidinil carbamoiloxietil(metil)amino, terc-butoxicarbonil(metil)aminoetil(metil)amino, terc-butoxicarbonil etil(metil)amino, terc-butoxicarbonilisopentil(metil)amino ou terc-butoxicarbonil(fenil)etil(metil)amino.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é etil.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é benzil substituído por halogênio ou C1-6 alquila.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é bromobenzil, clorobenzil, fluorobenzil ou metilbenzil.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R2 é bromobenzil,clorobenzil ou fluorobenzil.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R3 é -NR4R5, em que R4 é C1-6 alquila e R5 é C1-6 alquila.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R3 é propil(metil)amino ou etil(metil)amino.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de:6-Amino-9-benzil-N-metil-8-oxo-N-propil-2- (propilsulfonimidoil)purina-7-carboxamida;6-Amino-9-benzil-N-(2-metoxietil)-N-metil-8-oxo- 2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carboxamida;6-Amino-9-benzil-N-etil-8-oxo-N-propil-2- (propilsulfonimidoil)purina-7-carboxamida;6-Amino-9-benzil-7-[4-(1-piperidil)piperidina-1- carbonil]-2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona;6-Amino-9-benzil-N-etil-N-(2-metoxietil)-8-oxo-2- (propilsulfonimidoil)purina-7-carboxamida;6-Amino-9-benzil-N-butil-N-etil-8-oxo-2- (propilsulfonimidoil)purina-7-carboxamida;6-Amino-9-benzil-N-(2-metoxietil)-8-oxo-N-propil- 2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carboxamida;6-Amino-9-benzil-N,N-bis(2-metoxietil)-8-oxo-2- (propilsulfonimidoil)purina-7-carboxamida;6-Amino-7-(azetidina-1-carbonil)-9-benzil-2- (propilsulfonimidoil)purin-8-ona;6-Amino-9-benzil-N-isopropil-N-metil-8-oxo-2- (propilsulfonimidoil)purina-7-carboxamida;6-Amino-9-benzil-7-(4-metilpiperazina-1-carbonil) -2-(propilsulfonimidoil)purin-8-ona; 6-Amino-9-benzil-N-(3-metoxipropil)-N-metil-8-oxo -2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carboxamida;6-Amino-9-benzil-N-isobutil-N-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carboxamida;2-[[6-amino-9-benzil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carbonil]-metil-amino]acetato de etila;3-[[6-amino-9-benzil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carbonil]-metil-amino] propanoato de etila;3-[[6-amino-9-benzil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carbonil]-metil-amino] propanoato de terc-butila;(2S)-2-[[6-amino-9-benzil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carbonil]-metil- amino]propanoato de etila;(2S)-2-[[6-amino-9-benzil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carbonil]-metil-amino]-4- metil-pentanoato de terc-butila;(2S)-2-[[6-amino-9-benzil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carbonil]-metil-amino]-4- metil-pentanoato de isopropila;(2S)-2-[[6-amino-9-benzil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carbonil]-metil-amino]-3- metil-butanoato de etila;(2S)-2-[[6-amino-9-benzil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carbonil]-metil-amino]-4- metil-pentanoato de etila;(2S)-2-[[6-amino-9-benzil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purin-7-carbonil-metil-amino]-3-fenil- propanoato de etila;(2S)-2-[[6-amino-9-benzil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carbonil]-metil-amino]-3- fenil-propanoato de isopropila;(2S)-2-[[6-amino-9-benzil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carbonil]-metil-amino]-3- fenil-propanoato de terc-butila;N-[2-[acetil(metil)amino]etil]-6-amino-9-benzil-N-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carboxamida;N-[2-[[6-amino-9-benzil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carbonil]-metil-amino]etil]-N -metil-carbamato de metila;N-[2-[[6-amino-9-benzil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carbonil]-metil-amino]etil]-N-metil-carbamato de terc-butil;N-[2-[[6-amino-9-benzil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carbonil]-metil-amino]etil]-N -metil-carbamato de etila;2-[[6-amino-9-benzil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carbonil]-metil-amino]etil N -butil-N-metil-carbamato;2-[[6-amino-9-benzil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carbonil]-metil-amino]etilpirrolidina-1-carboxilato;2-[[6-amino-9-benzil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carbonil]-metil-amino]etil N -metil-N-propil-carbamato;2-[[6-Amino-9-benzil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carbonil]-metil-amino]etil N,N-dietilcarbamato; 2-[[6-Amino-9-benzil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carbonil]-metil-amino]etil etil carbonato;6-Amino-N-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-N-metil-8-oxo-2-[S(S)-propilsulfonimidoil]purina-7-carboxamida;6-amino-N-butil-9-[(4-clorofenil)metil]-N-metil-8-oxo-2-[S(S)-propilsulfonimidoil]purina-7-carboxamida;6-Amino-9-[(4-clorofenil)metil]-N-etil-N-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)purina-7-carboxamida;6-Amino-N-metil-8-oxo-N-propil-2[S(S)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)purina-7-carboxamida;6-Amino-N-metil-8-oxo-N-propil-2[S(R)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)purina-7-carboxamida;6-Amino-2-[S(S)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)-7-(pirrolidina -1 -carbonil)purin-8-ona;6-Amino-2-[S(R)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)-7-(pirrolidina-1-carbonil)purin-8-ona;6-Amino-N-(2-metoxietil)-N-metil-8-oxo-2-[S(S)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)purina-7-carboxamida;6-Amino-N-(2-metoxietil)-N-metil-8-oxo-2-[S(R)-propilsulfonimidoil]-9-(p-tolilmetil)purina-7-carboxamida;6-Amino-N-etil-N-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)-9-(p-tolilmetil)purina-7-carboxamida;6-Amino-N-butil-N-metil-8-oxo-2-(propilsulfonimidoil)-9-(p-tolilmetil)purina-7-carboxamida;6-Amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-N-metil-8-oxo-N-propil-purina-7- carboxamida;6-Amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-N-metil-8-oxo-N-propil-purina-7- carboxamida;6-Amino-9-[(4-clorofenil)metil]-N-etil-2[S(S)- etilsulfonimidoil]-N-metil-8-oxo-purina-7-carboxamida;6-Amino-9-[(4-clorofenil)metil]-N-etil-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-N-metil-8-oxo-purina-7-carboxamida;6-Amino-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-N-metil-8-oxo- N-propil-9-(p-tolilmetil)purina-7-carboxamida;6-Amino-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-N-metil-8-oxo-N-propil-9-(p-tolilmetil)purina-7-carboxamida;6-Amino-N-etil-2[S(S)-etilsulfonimidoil]-N-metil -8-oxo-9-(p-tolilmetil)purina-7-carboxamida;6-Amino-N-etil-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-N-metil-8-oxo-9-(p-tolilmetil)purina-7-carboxamida;6-Amino-2-[S(S)etilsulfonimidoil]-9-[(4-fluorofenil)metil]-N-metil-8-oxo-N-propil-purina-7- carboxamida;6-Amino-2-[S(R)etilsulfonimidoil]-9-[(4-fluorofenil)metil]-N-metil-8-oxo-N-propil-purina-7- carboxamida;6-Amino-N-etil-2-(etilsulfonimidoil)-9-[(4-fluorofenil)metil]-N-metil-8-oxo-purina-7-carboxamida;6-Amino-N-etil-2-[S(S)-(etilsulfonimidoil)]-9-[(4-fluorofenil)metil]-N-metil-8-oxo-purina-7-carboxamida;6-Amino-N-etil-2-[S(R)-(etilsulfonimidoil)]-9-[(4-fluorofenil)metil]-N-metil-8-oxo-purina-7-carboxamida;6-Amino-9-[(4-bromofenil)metil]-2-(etilsulfonimidoil)-N-metil-8-oxo-N-propil-purina-7- carboxamida;6-Amino-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-9-[(4-bromofenil)metil]-N-metil-8-oxo-N-propil-purina-7- carboxamida;6-Amino-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-9-[(4-bromofenil)metil]-N-metil-8-oxo-N-propil-purina-7- carboxamida;6-Amino-9-[(4-bromofenil)metil]-N-etil-2-(etilsulfonimidoil)-N-metil-8-oxo-purina-7-carboxamida;6-Amino-9-[(4-bromofenil)metil]-N-etil-2-[S(S)-(etilsulfonimidoil)]-N-metil-8-oxo-purina-7-carboxamida; e6-Amino-9-[(4-bromofenil)metil]-N-etil-2-[S(R)-(etilsulfonimidoil)]-N-metil-8-oxo-purina-7-carboxamida;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de:6-Amino-9-benzil-N-metil-8-oxo-N-propil-2- (propilsulfonimidoil)purina-7-carboxamida;6-Amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-N-metil-8-oxo-N-propil-purina-7- carboxamida;6-Amino-9-[(4-clorofenil)metil]-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-N-metil-8-oxo-N-propil-purina-7- carboxamida;6-Amino-9-[(4-clorofenil)metil]-N-etil-2[S(S)-etilsulfonimidoil]-N-metil-8-oxo-purina-7-carboxamida;6-Amino-9-[(4-clorofenil)metil]-N-etil-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-N-metil-8-oxo-purina-7-carboxamida;6-Amino-2-[S(S)-etilsulfonimidoil]-N-metil-8-oxo- N-propil-9-(p-tolilmetil)purina-7-carboxamida;6-Amino-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-N-metil-8-oxo- N-propil-9-(p-tolilmetil)purina-7-carboxamida;6-Amino-N-etil-2[S(S)-etilsulfonimidoil]-N-metil- 8-oxo-9-(p-tolilmetil)purina-7-carboxamida;6-Amino-N-etil-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-N- metil-8-oxo-9-(p-tolilmetil)purina-7-carboxamida;6-amino-2-(etilsulfonimidoil)-9-[(4- fluorofenil)metil]-N-metil-8-oxo-N-propil-purina-7- carboxamida;6-Amino-2-[S(S)etilsulfonimidoil]-9-[(4- fluorofenil)metil]-N-metil-8-oxo-N-propil-purina-7- carboxamida; e6-Amino-2-[S(R)etilsulfonimidoil]-9-[(4- fluorofenil)metil]-N-metil-8-oxo-N-propil-purina-7- carboxamida;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o composto é: 6-amino-9- [(4-clorofenil)metil]-N-etil-2-[S(R)-etilsulfonimidoil]-N- metil-8-oxo-purina-7-carboxamida;ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

14. Processo para a preparação de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que compreende a seguinte etapa:a reação de um composto de fórmula (II),com cloreto de carbamoil na presença de uma base mista; em que a base mista é piridina e trietilamina, piridina e DIPEA, DMAP e trietilamina, ou DMAP e DIPEA; e R1 e R2, são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.

15. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser para uso como uma substância terapeuticamente ativa.

16. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e um veículo terapeuticamente inerte.

17. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de infecção pelo vírus da hepatite B.