BR112019002645B1 - Combinação, uso da combinação, método para o tratamento de desordens cognitivas, composto, método para o tratamento de doença de alzheimer, composição farmacêutica - Google Patents
Combinação, uso da combinação, método para o tratamento de desordens cognitivas, composto, método para o tratamento de doença de alzheimer, composição farmacêutica Download PDFInfo
- Publication number
- BR112019002645B1 BR112019002645B1 BR112019002645-2A BR112019002645A BR112019002645B1 BR 112019002645 B1 BR112019002645 B1 BR 112019002645B1 BR 112019002645 A BR112019002645 A BR 112019002645A BR 112019002645 B1 BR112019002645 B1 BR 112019002645B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- combination
- morpholin
- yloxy
- phenyl
- acetamide
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 81
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 64
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 60
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 claims abstract description 41
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical group O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 118
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 58
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 claims description 31
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 26
- LNXDUSQEXVQFGP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-2-morpholin-4-ylacetamide Chemical compound C=1C=C(OC2CCN(CC2)C2CCC2)C=CC=1NC(=O)CN1CCOCC1 LNXDUSQEXVQFGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 claims description 24
- LCPQCTBHZPMVFX-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-2-morpholin-4-ylacetamide;dihydrochloride Chemical group Cl.Cl.C=1C=C(OC2CCN(CC2)C2CCC2)C=CC=1NC(=O)CN1CCOCC1 LCPQCTBHZPMVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 claims description 15
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 14
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 14
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 13
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 13
- WRSZOMBMEGHKOJ-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-n-[4-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]acetamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)CN1CCOCC1 WRSZOMBMEGHKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 12
- HWVBCAJMEZQYSG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-2-morpholin-4-ylacetamide Chemical compound C=1C=C(OC2CCN(CC2)C2CC2)C=CC=1NC(=O)CN1CCOCC1 HWVBCAJMEZQYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical group [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- QPDVQLMRYAGBDM-UHFFFAOYSA-N N-[4-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]-2-morpholin-4-ylacetamide 2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.O=C(CN1CCOCC1)Nc1ccc(OC2CCN(CC2)C2CC2)cc1 QPDVQLMRYAGBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 abstract description 5
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 7
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 7
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 7
- -1 cyclopropylpiperidin-4-yloxy Chemical group 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 6
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N (R)-alpha-methylhistamine Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- LWAJGASQEKHLCH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid 2-morpholin-4-yl-N-[4-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]acetamide Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.CC(C)N1CCC(CC1)Oc1ccc(NC(=O)CN2CCOCC2)cc1 LWAJGASQEKHLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 4
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 4
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 4
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N GDP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 210000005110 dorsal hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N galantamine hydrobromide Chemical compound Br.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 3
- 229960002024 galantamine hydrobromide Drugs 0.000 description 3
- QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N guanidine diphosphate Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 229960004323 rivastigmine tartrate Drugs 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 231100000491 EC50 Toxicity 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexy-4-(imidazol-4-yl)-1-piperidinecarbothioamide Chemical compound C1CC(C=2NC=NC=2)CCN1C(=S)NC1CCCCC1 QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000003414 procognitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010152 Bonferroni least significant difference Methods 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102100032508 Histamine H3 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710166940 Histamine H3 receptor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 229940051845 razadyne Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 230000009151 sensory gating Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003135 vibrissae Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
Abstract
A presente invenção refere-se a uma combinação do agonista inverso do receptor de histamina-3 e do inibidor de acetilcolinesterase. Também, a presente invenção proporciona agonista inverso do receptor de histamina-3 (H3R), ou o sal farmaceuticamente aceitável(s) do mesmo em combinação com ou como um adjunto para o inibidor de acetilcolinesterase e o uso dos mesmos no tratamento de desordens cognitivas. A presente invenção adicionalmente proporciona uma composição farmacêutica que contém a referida combinação.
Description
[001] A presente invenção refere-se a agonistas inversos do receptor de histamina-3 (H3R) ou o sal farmaceuticamente aceitável(s) do mesmo em combinação com ou como um adjunto para os inibidores de acetilcolinesterase. A presente invenção adicionalmente refere-se ao uso de uma combinação e uma composição farmacêutica que contém a referida combinação no tratamento de desordens cognitivas.
[002] Doença de Alzheimer (AD) é a causa mais comum de demência pelo mundo. O crescimento exponencial no número de casos de AD no passado e as futuras projeções para as próximas décadas é antecipada para resultar em uma grande pressão nos sistemas social e de cuidados com a saúde das economias desenvolvidas e em desenvolvimento e similares. A AD também impõe um tremendo peso emocional e financeiro à família do paciente e a comunidade.
[003] A lista atual de fármacos aprovados que aprimoram a cognição para AD não é longa e historicamente esteve focada nos inibidores de acetilcolinesterase (donepezila, rivastigmina e galantamina). Os referidos fármacos agem por inibir a hidrólise de acetilcolina (ACh) em acetato e colina por ter como alvo a enzima acetilcolinesterase (AChE). Ao se aumentar os níveis de ACh na sinapse se pode estimular os receptores colinérgicos e promover função de memória. Embora os inibidores de acetilcolinesterase (AChEIs) possa temporariamente retardar a progressão do declínio cognitivo em AD, seus efeitos são modestos. ACh estando presente não só no sistema nervoso central, mas também no sistema nervoso periférico, AChEIs produzem diversos efeitos colaterais indesejáveis tais como distúrbios gastrointestinais, bradicardia e excessiva salivação que estão associados com uma ação em receptores colinérgicos muscarínicos periféricos (Expert Opinion on Drug Safety, 3, 2004, 425-440). A limitação da classe de fármacos inibidores de AChE é que os mesmos são pobremente tolerados, a sua eficácia não é sustentada e os mesmos requerem constante titulação de dose na medida em que um doença progride (Cochrane Database Systematic Reviews, 2006, CD005593) o que leva a uma significante não anuência do paciente. A incidência e a gravidade dos referidos efeitos colaterais aumenta com a quantidade da dose e em geral mais pronunciado no início do tratamento ou após o aumento da dose. Assim sendo há uma necessidade ainda não alcançada deuma terapia alternativa para tratar desordens de cognição.
[004] O H3R é um receptor acoplado a proteína G(GPCR), principalmente expresso na parte anterior do córtex, hipocampo e corpus striatum. O H3Rs funciona não só como autoreceptores, mas também como heteroreceptores. O mesmo modula a síntese e a liberação de diversos neurotransmissores que desempenham um importante papel na cognição, humor e controle sensorial. Relatórios da literatura preliminar sugerem que os Antagonistas H3R/agonistas inverso podem ter utilidade promissora para o tratamento de várias desordens do SNC incluindo AD, esquizofrenia, desordem de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), epilepsia, narcolepsia, dor neuropática e desordens metabólicas. O antagonismo do referido receptor por diversos compostos de investigação foi mostrado aprimorar o aprendizado e a memória em modelos de animais.
[005] Os pedidos de patente publicados sob os Nos. WO 2015/032966, WO 2014/136075 e US 2015/0080379 descrevem uma combinação de antagonista de H3R e inibidores de acetilcolinesterase para o tratamento de AD. Entretanto, nenhuma das referias combinações são aprovadas para o tratamento de AD. Na medida em que o tratamento de AD é de natureza crônica, há uma necessidade média desesperada não alcançada por opções de tratamento melhores e mais seguras. O tratamento atual aprovado para AD inclui o uso de antagonista de AChEI ou NMDA isoladamente ou uma combinação de antagonista de AChEI e NMDA. Entretanto, permanece ainda uma necessidade para novos fármacos/combinação para tratar o paciente com AD. Uma estratégia terapêutica ansiosamente procurada para o paciente de AD é se ter como alvo um aprimoramento com um adjunto para as terapias existentes que trariam um alivio adicional para o paciente, reduzir a carga do cuidador e permitir que o paciente desfrute de uma melhor qualidade de vida sem a necessidade de cuidado institucional e/ou hospitalização.
[006] Uma vez que a causa e desenvolvimento da demência depende de diferentes mecanismos, pode ser vantajoso se usar uma combinação de fármacos que funcionam em diferentes mecanismos para o tratamento de AD. Isso pode por sua vez ajudar a reduzir os efeitos colaterais com melhor anuência do paciente e assim pode ser administrado em um longo período.
[007] Os compostos da presente invenção são agonistas inversos de H3R com alta afinidade e muito alta seletividade em relação aos subtipos de receptor proximamente relacionados e aprimoram o aprendizado e a memória em animais. Os compostos agonistas inversos de H3R mencionados aqui são descritos em US 9079888B2 que está aqui incorporado por referência. A preparação dos referidos compostos é dada na referida patente.
[008] A presente invenção proporciona um agonista inverso de H3R ou o sal farmaceuticamente aceitável(s) do mesmo, que pode aumentar a função cognitiva de paciente no tratamento com inibidores de acetilcolinesterase. A presente invenção é com base no achado de que os presentes compostos com afinidade para agonista inverso de H3R aumentam e também prolongam o efeito dos inibidores de acetilcolinesterase. A combinação da presente invenção demonstra um efeito sinergístico em sua atividade farmacológica. A referida administração combinada de agonista inverso de H3R e inibidor de acetilcolinesterase pode resultar em efeito benéfico para aprimorar a eficácia terapêutica em seres humanos.
[009] O objetivo da presente invenção é proporcionar uma terapia de combinação aprimorada para o tratamento de desordens cognitivas, tais como doença de Alzheimer, esquizofrenia, doença de Parkinson, demência do corpo de Lewy, demência vascular, demência frontotemporal, síndrome de Down ou síndrome de Tourette.
[010] Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a uma combinação do agonista inverso do receptor de histamina-3 e do inibidor deacetilcolinesterase; em que o agonista inverso do receptor de histamina-3 é selecionado a partir de:
[011] N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4- iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida;
[012] N-[4-(1-ciclopropilpiperidin-4- iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; e
[013] N-[4-(1-Isopropilpiperidin-4- iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida;
[014] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[015] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma combinação do agonista inverso do receptor de histamina-3 e do inibidor de acetilcolinesterase; em que o agonista inverso do receptor de histamina-3 é N-[4-(1- ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[016] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma combinação do agonista inverso do receptor de histamina-3 e do inibidor de acetilcolinesterase; em que o agonista inverso do receptor de histamina-3 é N-[4-(1- ciclopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[017] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma combinação do agonista inverso do receptor de histamina-3 e do inibidor de acetilcolinesterase; em que o agonista inverso do receptor de histamina-3 é N-[4-(1- Isopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[018] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma combinação do agonista inverso do receptor de histamina-3 e do inibidor de acetilcolinesterase; em que o inibidor de acetilcolinesterase é selecionado a partir de donepezila, galantamina e rivastigmina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[019] Em ainda outro aspecto a presente invenção refere-se a uma combinação de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin- 4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida e donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[020] Em ainda outro aspecto a presente invenção refere-se a uma combinação de N-[4-(1-ciclopropilpiperidin- 4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida e donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[021] Em ainda outro aspecto a presente invenção refere-se a uma combinação de N-[4-(1-Isopropilpiperidin-4- iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida e donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[022] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se à referida combinação para uso no tratamento de desordens cognitivas.
[023] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se à referida combinação para uso no tratamento de desordens cognitivas tais como doença de Alzheimer, esquizofrenia, doença de Parkinson, demência do corpo de Lewy, demência vascular, demência frontotemporal, síndrome de Down ou síndrome de Tourette.
[024] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento de desordens cognitivas tais como doença de Alzheimer, esquizofrenia, doença de Parkinson, demência do corpo de Lewy, demência vascular, demência frontotemporal, síndrome de Down ou síndrome de Tourette que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz da referida combinação.
[025] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se ao agonista inverso do receptor de histamina-3 para uso no tratamento adjunto de desordens cognitivas tais como doença de Alzheimer, esquizofrenia, doença de Parkinson, demência do corpo de Lewy, demência vascular, demência frontotemporal, síndrome de Down ou síndrome de Tourette em paciente em tratamento com inibidor de acetilcolinesterase.
[026] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se ao composto, N-[4-(1-ciclobutilpiperidin- 4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento adjunto de desordens cognitivas tais como doença de Alzheimer, esquizofrenia, doença de Parkinson, demência do corpo de Lewy, demência vascular, demência frontotemporal, síndrome de Down ou síndrome de Tourette em paciente em tratamento com donepezila.
[027] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se ao composto, N-[4-(1-ciclobutilpiperidin- 4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em combinação com ou adjunto a um inibidor de acetilcolinesterase para o tratamento de desordens cognitivas tais como doença de Alzheimer, esquizofrenia, doença de Parkinson, demência do corpo de Lewy, demência vascular, demência frontotemporal, síndrome de Down ou síndrome de Tourette.
[028] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento de desordens cognitivas que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin- 4-il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com ou como um adjunto para donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[029] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de uma combinação do agonista inverso do receptor de histamina-3 e do inibidor de acetilcolinesterase para o tratamento de desordens cognitivas tais como doença de Alzheimer, esquizofrenia, doença de Parkinson, demência do corpo de Lewy, demência vascular, demência frontotemporal, síndrome de Down ou síndrome de Tourette.
[030] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de uma combinação de N-[4-(1- ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida e donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para o tratamento de desordens cognitivas tais como doença de Alzheimer, esquizofrenia, doença de Parkinson, demência do corpo de Lewy, demência vascular, demência frontotemporal, síndrome de Down ou síndrome de Tourette.
[031] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende o agonista inverso do receptor de histamina-3 e o inibidor de acetilcolinesterase e excipientes farmaceuticamenteaceitáveis ou uma combinação dos mesmos.
[032] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende N-[4- (1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida e donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e os excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou uma combinação dos mesmos.
[033] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende o agonista inverso do receptor de histamina-3 e o inibidor de acetilcolinesterase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo junto com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou uma combinação dos mesmos para uso no tratamento de desordens cognitivas tais como doença de Alzheimer, esquizofrenia, doença de Parkinson, demência do corpo de Lewy, demência vascular, demência frontotemporal, síndrome de Down ou síndrome de Tourette.
[034] A Figura 1a ilustra os resultados do efeito de um cotratamento do composto 1 com donepezila em propriedades de aumento da cognição usando um modelo de tarefa de reconhecimento do objeto.
[035] A Figura 1b ilustra os resultados do efeito de um cotratamento do composto 1 com galantamina em propriedades de aumento da cognição usando um modelo de tarefa de reconhecimento do objeto.
[036] A Figura 1c ilustra os resultados do efeito de um cotratamento do composto 1 com rivastigmina em propriedades de aumento da cognição usando um modelo de tarefa de reconhecimento do objeto.
[037] A Figura 2 ilustra os resultados do efeito de um cotratamento do composto 3 com donepezila em propriedades de aumento da cognição usando um modelo de tarefa de reconhecimento do objeto.
[038] A Figura 3 ilustra o efeito do composto 1 em combinação com donepezila nos níveis extracelulares de acetilcolina no córtex pré-frontal medial de ratos machos Wistar.
[039] A Figura 4 ilustra o efeito do composto 1 em combinação com rivastigmina nos níveis extracelulares de acetilcolina no córtex pré-frontal medial de ratos machos Wistar.
[040] A Figura 5 ilustra o efeito do composto 2 em combinação com donepezila nos níveis extracelulares de acetilcolina no córtex pré-frontal medial de ratos machos Wistar.
[041] A Figura 6 ilustra o efeito do composto 3 em combinação com donepezila nos níveis extracelulares de acetilcolina no córtex pré-frontal medial de ratos machos Wistar.
[042] A Figura 7 ilustra os resultados do efeito da combinação do composto 1 e donepezila nos níveis teta evocados por estimulação no hipocampo dorsal de ratos machos Wistar anestesiados.
[043] A não ser que de outro modo determinado, os termos a seguir usados na especificação e nas reivindicações têm os significados dados abaixo:
[044] O termo, “agonista inverso do receptor dehistamina-3” como usado aqui se refere a um ligante ou fármaco que se liga com os receptores H3 constitutivamente ativos, estabiliza os mesmos, e assim reduz a atividade (atividade intrínseca negativa). O mesmo bloqueia ou inibe a função / ligação do agonista no receptor H3 e exerce efeito farmacológico oposto de um agonista de receptor.
[045] Exemplos do agonista inverso do receptor de histamina-3 incluem,
[046] N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4- iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida;
[047] N-[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; e
[048] N-[4-(1-Isopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida;
[049] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[050] Exemplos de sal farmaceuticamenteaceitável dos compostos acima identificados incluem, mas não são limitados a,
[051] dicloridrato de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida;
[052] tartarato de N-[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida; e
[053] tartarato de N-[4-(1-Isopropilpiperidin- 4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida.
[054] O termo, “inibidor de acetilcolinesterase”como usado aqui é um produto químico ou fármaco que impede que a enzima acetilcolinesterase rompa a acetilcolina, desse modo aumentando não só o nível, mas também a duração da ação do neurotransmissor acetilcolina. Exemplos de inibidor de acetilcolinesterase são donepezila, rivastigmina egalantamina. Preferivelmente, o inibidor deacetilcolinesterase é donepezila e rivastigmina. Mais preferivelmente o inibidor de acetilcolinesterase é donepezila.
[055] Donepezila é um fármaco aprovado para o tratamento de demência suave, moderada e severa da doença de Alzheimer. A donepezila é um inibidor reversível da enzima acetilcolinesterase e comercializado sob a marca registrada Aricept® como sal cloridrato.
[056] A rivastigmina é um fármaco aprovado para o tratamento de demência suave, moderada e severa da doença de Alzheimer. A rivastigmina é um inibidor de colinesterase reversível e comercializado sob a marca registrada Exelon® e Exelon Patch® como um sal de tartrato.
[057] A galantamina é um fármaco aprovado para o tratamento de demência suave, moderada e severa da doença de Alzheimer. A galantamina, é um inibidor de acetilcolinesterase reversível e competitivo e comercializado sob a marca registrada Razadyne® como um sal bromidrato.
[058] A frase, "quantidade terapeuticamente eficaz" é definida como uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata uma doença, condição ou desordem particular, (ii) elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou desordem particular e (iii) retarda o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou desordem particular descritos aqui.
[059] O termo, “sal farmaceuticamente aceitável” como usado aqui se refere a sais do composto ativo e são preparados por reação com o ácido orgânico ou inorgânico apropriado ou derivado ácido, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos aqui.
[060] O termo, “paciente” como usado aqui se refere a um animal. Preferivelmente o termo “paciente” se refere a um mamífero. O termo mamífero inclui animais tais como camundongos, ratos, cães, coelhos, porcos, macacos, cavalos e ser humano. mais preferivelmente o paciente é ser humano.
[061] O termo, “Doença de Alzheimer” como usado aqui se refere à demência que causa problemas com memória, pensamento e comportamento. Uma doença de Alzheimer pode ser doença de Alzheimer de suave a moderada a severa.
[062] O composto 1 como usado aqui édicloridrato de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]- 2-(morfolin-4-il)acetamida que tem a estrutura química,
[063] O composto 2 como usado aqui é tartaratode N-[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin- 4-il)acetamida que tem a estrutura química,
[064] O composto 3 como usado aqui é N-[4-(1-Isopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida que tem a estrutura química,
[065] O termo, "tratamento' ou 'tratar" como usado aqui se refere a qualquer tratamento de uma doença em um mamífero, incluindo: (a) reduzir ou parar odesenvolvimento de sintomas clínicos; e/ou (b) ocasionar a regressão dos sintomas clínicos.
[066] O termo, "Composto para uso" como usado aqui engloba qualquer um ou mais dos a seguir: (1) uso de um composto, (2) método de uso de um composto, (3) uso no tratamento de, (4) o uso para a fabricação da composição farmacêutica / medicamento para o tratamento / tratar ou (5) método para o tratamento / tratar / evitar / reduzir / inibircompreendendo administrar uma quantidade eficaz do compostoativo a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[067] O termo, “desordem cognitiva” como usadoaqui se refere a um grupo de desordens de saúde mental que principalmente afetam o aprendizado, a memória, a percepção e solução de problemas e inclui amnesia, demência e delírio. As desordens cognitivas podem resultar em virtude de doença, desordem, dor ou toxicidade. Exemplos de desordens cognitivas inclui mas não são limitados a doença de Alzheimer, esquizofrenia, doença de Parkinson, demência do corpo de Lewy (LBD), demência vascular, demência frontotemporal (FTD), síndrome de Down ou síndrome de Tourette. Preferivelmente, a desordem cognitiva é doença de Alzheimer.
[068] O termo, “adjunto” ou “tratamento adjunto”como usado aqui se refere a um tratamento adicional a um paciente que já recebeu pelo menos uma outra terapia para desordens cognitivas. Um fármaco usado como uma terapia adjunta é administrado a um paciente para fazer com que o referido tratamento principal funcione melhor.
[069] A presente invenção engloba todas as combinações descritas aqui sem limitação, entretanto, os aspectos e elementos preferidos da presente invenção são discutidos aqui na forma das modalidades a seguir.
[070] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a uma combinação do agonista inverso do receptor de histamina-3 e do inibidor de acetilcolinesterase; em que o agonista inverso do receptor de histamina-3 é dicloridrato de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin- 4-il)acetamida.
[071] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma combinação do agonista inverso do receptor de histamina-3 e do inibidor de acetilcolinesterase; em que o agonista inverso do receptor de histamina-3 é tartarato de N- [4- (1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida.
[072] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma combinação do agonista inverso do receptor de histamina-3 e do inibidor de acetilcolinesterase; em que o agonista inverso do receptor de histamina-3 é tartarato de N-[4-(1-Isopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida.
[073] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma combinação de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin- 4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida e de rivastigmina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[074] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma combinação de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin- 4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida e de galantamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[075] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma combinação de N-[4-(1-ciclopropilpiperidin- 4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida e de rivastigmina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[076] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma combinação de N-[4-(1-ciclopropilpiperidin- 4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida e de galantamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[077] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma combinação de N-[4-(1-Isopropilpiperidin-4- iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida e de rivastigmina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[078] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma combinação de N-[4-(1-Isopropilpiperidin-4- iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida e de galantamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[079] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma combinação de dicloridrato de N-[4-(1- ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida e de cloridrato de donepezila.
[080] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma combinação de dicloridrato de N-[4-(1- ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida e de tartrato de rivastigmina.
[081] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma combinação de dicloridrato de N-[4-(1- ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida e de bromidrato de galantamina.
[082] Em outra modalidade, a presente refere-se a uma combinação de tartarato de ciclopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida e de cloridrato de donepezila.
[083] Em outra modalidade, a presente refere-se a uma combinação de tartarato de ciclopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida e de tartrato de rivastigmina.
[084] Em outra modalidade, a presente refere-se a uma combinação de tartarato de ciclopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida e de bromidrato de galantamina.
[085] Em outra modalidade, a presente refere-se a uma combinação de tartarato de Isopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida e de cloridrato de donepezila.
[086] Em outra modalidade, a presente refere-se a uma combinação de tartarato de Isopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida e de tartrato de rivastigmina.
[087] Em outra modalidade, a presente refere-se a uma combinação de tartarato de Isopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida e de bromidrato de galantamina.
[088] Em outra modalidade, a presente invençãoproporciona uma combinação do agonista inverso do receptor de histamina-3 e do inibidor de acetilcolinesterase que é mais eficaz do que o agonista inverso do receptor de histamina-3 e o inibidor de acetilcolinesteraseisoladamente.
[089] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona uma combinação de dicloridrato de N-[4-(1- ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida e de cloridrato de donepezila que é mais eficaz do que dicloridrato de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4- iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida e cloridrato de donepezila isoladamente.
[090] Em outra modalidade o salfarmaceuticamente aceitável do agonista inverso do receptor de histamina-3 inclui mas não é limitado a sal de dicloridrato, sal de oxalato, sal de succinato, sal de tartrato e semelhante. Preferivelmente, o salfarmaceuticamente aceitável é o sal de dicloridrato e os sais de tartrato. Mais preferivelmente, o salfarmaceuticamente aceitável é o sal de dicloridrato.
[091] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratar doença de Alzheimer que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz da referida combinação.
[092] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratar doença de Alzheimer que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-[4-(1- ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e inibidor de acetilcolinesterase.
[093] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratar doença de Alzheimer que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-[4-(1- ciclopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e inibidor de acetilcolinesterase.
[094] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratar doença de Alzheimer que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-[4-(1- Isopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e inibidor de acetilcolinesterase.
[095] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratar doença de Alzheimer que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-[4-(1- ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com o inibidor de acetilcolinesterase.
[096] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratar doença de Alzheimer que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-[4-(1- ciclopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com o inibidor de acetilcolinesterase.
[097] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratar doença de Alzheimer que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-[4-(1- Isopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com o inibidor de acetilcolinesterase.
[098] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratar doença de Alzheimer que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de dicloridrato de N- [4- (1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida em combinação com o inibidor deacetilcolinesterase.
[099] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratar doença de Alzheimer que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de tartarato de N-[4- (1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida em combinação com o inibidor deacetilcolinesterase.
[100] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratar doença de Alzheimer que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de tartarato de N-[4- (1-Isopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida em combinação com o inibidor deacetilcolinesterase.
[101] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratar doença de Alzheimer que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de dicloridrato de N- [4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida em combinação com donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[102] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratar doença de Alzheimer que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de dicloridrato de N- [4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida em combinação com cloridrato de donepezila.
[103] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma combinação de dicloridrato de N-[4-(1- ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida e inibidor de acetilcolinesterase para uso no tratamento de doença de Alzheimer.
[104] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento adjunto de doença de Alzheimer em um paciente em tratamento com inibidor de acetilcolinesterase.
[105] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a N-[4-(1-ciclopropilpiperidin-4- iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento adjunto de doença de Alzheimer em um paciente em tratamento com inibidor de acetilcolinesterase.
[106] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se a N-[4-(1-Isopropilpiperidin-4- iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento adjunto de doença de Alzheimer em um paciente em tratamento com inibidor de acetilcolinesterase.
[107] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a dicloridrato de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4- iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida para uso no tratamento adjunto de doença de Alzheimer em um paciente em tratamento com donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[108] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a tartarato de N-[4-(1-ciclopropilpiperidin-4- iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida para uso no tratamento adjunto de doença de Alzheimer em um paciente em tratamento com donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[109] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a tartarato de N-[4-(1-Isopropilpiperidin-4- iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida para uso no tratamento adjunto de doença de Alzheimer em um paciente em tratamento com donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[110] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso da combinação do agonista inverso do receptor de histamina-3 e do inibidor de acetilcolinesterase na fabricação de um medicamento para o tratamento de desordens cognitivas.
[111] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso da combinação do agonista inverso do receptor de histamina-3 e do inibidor de acetilcolinesterase na fabricação de um medicamento para o tratamento de desordens cognitivas selecionadas a partir de doença de Alzheimer, esquizofrenia, doença de Parkinson, demência do corpo de Lewy, demência vascular, demência frontotemporal, síndrome de Down ou síndrome de Tourette.
[112] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso da combinação do agonista inverso do receptor de histamina-3 e do inibidor de acetilcolinesterase na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de Alzheimer.
[113] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso do agonista inverso do receptor de histamina-3 na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de Alzheimer em combinação com o inibidor de acetilcolinesterase.
[114] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso do agonista inverso do receptor de histamina-3 na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de Alzheimer como adjunto para o inibidor de acetilcolinesterase.
[115] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso de uma N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4- iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de Alzheimer em combinação com donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[116] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso do dicloridrato de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de Alzheimer em combinação com donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[117] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso de dicloridrato de N-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de Alzheimer em combinação com cloridrato de donepezila.
[118] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma combinação para o tratamento de doença de Alzheimer, em que doença de Alzheimer é doença de Alzheimer suave.
[119] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma combinação para o tratamento de doença de Alzheimer, em que uma doença de Alzheimer é doença de Alzheimer moderada.
[120] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma combinação para o tratamento de doença de Alzheimer, em que uma doença de Alzheimer é doença de Alzheimer severa.
[121] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma combinação em que os ingredientes ativos podem ser administrados a um paciente de modo concomitante ou separadamente.
[122] Em ainda outro aspecto, os ingredientes ativos da combinação da presente invenção são normalmente administrados por formular os ingredientes ativos em uma composição farmacêutica de acordo com prática farmacêutica padrão.
[123] Em ainda outro aspecto, os ingredientes ativos da combinação da presente invenção podem ser administrados pelas vias oral, nasal, local, dermal ou parenteral.
[124] Em ainda outro aspecto, os ingredientes ativos da combinação da presente invenção podem ser administrados pela mesma via de administração ou por uma via de administração diferente. Por exemplo, o agonista inverso do receptor de histamina-3 da presente invenção pode ser administrado por via oral e o inibidor de acetilcolinesterase pode ser administrado por via transdérmica.
[125] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas em um modo convencional usando um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são diluentes, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, deslizantes, polímeros, agentes de revestimento, solventes, cossolventes, conservantes, agentes umectantes, agentes espessantes, agentes antiespumantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, antioxidantes, colorantes, solubilizantes, plastificante, agentes dispersantes e semelhante. Os excipientes são selecionados a partir de celulose microcristalina, manitol, lactose, amido pré-gelatinizado, amido glicolato de sódio, amido de milho ou seus derivados, povidona, crospovidona, estearato de cálcio, monoestearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, talco, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, estearato de zinco, ácido esteárico ou óleo vegetal hidrogenado, goma arábica, magnésia, glicose, gorduras, ceras, óleos naturais ou endurecidos, água, solução de cloreto de sódio fisiológico ou álcoois, por exemplo, etanol, propanol ou glicerol, soluções de açúcar, tais como soluções de glicose ou soluções de manitol e semelhante ou uma mistura dos vários excipientes.
[126] Em ainda outro aspecto, os compostos ativos da presente invenção pode ser formulado na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, pó, grânulos, pastilhas, emplastros, implantes, películas, líquidos, semissólidos, géis, aerossóis, emulsões, elixires e semelhantes. As referidas composições farmacêuticas e processos para preparar as mesmas são bem conhecidas na técnica.
[127] Em ainda outro aspecto, a composição farmacêutica da presente invenção contém de 1 a 90 %, 5 a 75 % e 10 a 60 % em peso dos compostos da presente invenção ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. A quantidade dos compostos ativos ou de seu sal farmaceuticamente aceitável em uma composição farmacêutica(s) pode variar a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg ou a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 60 mg ou a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 30 mg ou em qualquer faixa que se insira dentro da faixa ampla de 0,1 mg a 100 mg.
[128] Em ainda outro aspecto, a composição farmacêutica da combinação da presente invenção pode ser formulações convencionais tais como formulações de liberação imediata, formulações de liberação modificada tais como sustentada release formulações, formulações de liberação retardada e formulações de liberação estendida ou novos sistemas de envio tais como formulações de desintegração oral adesivos transdérmicos.
[129] A dose do composto ativo pode variar dependendo de fatores tais como idade e peso do paciente, da natureza, da via de administração e da gravidade da doença a ser tratada e outros fatores. Portanto, qualquer referência relativa a uma quantidade farmacologicamente eficaz dos compostos 1, 2 e 3 se refere aos fatores acima mencionados.
[130] Em ainda outro aspecto, o agonista inverso do receptor de histamina-3 pode ser coadministrado com o inibidor de acetilcolinesterase em uma dose diária de 0,1 mg a 100 mg; tais como 0,1, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 3, 5, 6, 10, 20, 25, 30, 50, 75 e 100 mg, preferivelmente a uma dose diária de 0, 1, 3, 5, 6, 10, 20, 25, 30 ou 50 mg e ainda mais preferivelmente a uma dose diária de 0,5, 3, 5, 10 ou 20 mg.
[131] Em ainda outro aspecto, o inibidor de acetilcolinesterase pode ser coadministrado com o agonista inverso do receptor de histamina-3 a uma dose diária de 1 mg a 30 mg; tais como 1, 1,5, 2, 3, 4, 4,5, 5, 6, 8, 9,5,10, 12, 13, 13,3, 15, 16, 23, 24, 25 ou 30 mg, preferivelmente a uma dose diária de 1, 1,5, 2, 3, 4, 4,5, 5, 6, 8, 9,5, 10, 12, 13, 13,3, 16, 23, 24, ou 25 mg e ainda mais preferivelmente a uma dose diária de 1,5, 3, 4, 4,5, 5, 6, 8, 9,5, 10, 12, 13,3, 16, 23 ou 24 mg.
[132] Em ainda outro aspecto, o inibidor de acetilcolinesterase, donepezila pode ser coadministrado com o agonista inverso do receptor de histamina-3 a uma dose diária de 2 mg a 30 mg; tais como 2, 5, 10, 15, 23, 25 ou 30 mg, preferivelmente a uma dose diária de 2, 5, 10, 23 ou 25 mg e ainda mais preferivelmente a uma dose diária de 5, 10 ou 23 mg.
[133] Em ainda outro aspecto, o inibidor de acetilcolinesterase, rivastigmina pode ser coadministrado com o agonista inverso do receptor de histamina-3 a uma dose diária de 0,5 mg a 15 mg; tais como 0,5, 1, 1,5, 3, 4,5, 5, 6, 9,5, 10, 13,3, 15 mg, preferivelmente a uma dose diária de 1, 1,5, 3, 4,5, 5, 6, 9,5 ou 13,3 mg e ainda mais preferivelmente a uma dose diária de 1,5, 3, 4,5, 6, 9,5 e 13,3 mg.
[134] Em ainda outro aspecto, o inibidor de acetilcolinesterase, galantamina pode ser coadministrado com o agonista inverso do receptor de histamina-3 a uma dose diária de 1 mg a 30 mg; tais como 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24 e 30 mg, preferivelmente a uma dose diária de 2, 4, 6, 8,12, 16 e 24 mg e ainda mais preferivelmente a uma dose diáriade 4, 8, 12, 16 e 24 mg.
[135] Em ainda outro aspecto, o tratamento compreende administrar ao paciente 0,1 mg a 100 mg de N-[4- (1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por dia.
[136] Em ainda outro aspecto, o tratamento compreende administrar ao paciente 0,1 mg a 60 mg de N-[4- (1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por dia.
[137] Em ainda outro aspecto, o tratamento compreende administrar ao paciente 0,1 mg a 30 mg de N-[4- (1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, por dia.
[138] Em ainda outro aspecto, o tratamento compreende administrar ao paciente 1 mg a 25 mg de donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, por dia.
[139] Em ainda outro aspecto, o tratamento compreende administrar ao paciente 5 mg a 25 mg de donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, por dia.
[140] Em ainda outro aspecto, o tratamento compreende administrar ao paciente, 5, 10 ou 23 mg de donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, por dia.
[141] Em ainda outro aspecto, o tratamento compreende administrar os compostos ativos ao paciente de uma a três vezes por dia, de uma a três vezes por semana ou de uma a três vezes por mês. Preferivelmente, o tratamento compreende administrar o composto a um paciente uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia. Mais preferivelmente, o tratamento compreende administrar o composto a um paciente uma vez ao dia.
[142] Os exemplos dados abaixo são proporcionados apenas como ilustração e, portanto, não devem ser construídos de modo a limitar o âmbito da presente invenção.Abreviações:ANOVA : Análise de variaçãoAP : Anterior PosterioraCSF : Fluido CerebrospinalArtificialCaCl2. 2H2O : Dihidrato de cloreto de cálcioDV : Dorsal VentralDTT : DitiotreitolEC50 : Metade da concentração máximaeficazEDTA : Ácido etilenodiamino tetraacéticoEEG : EletroencefalogramaGDP : Guanosina difosfatoGPCR : Receptor acoplado a proteínaGHCl : Ácido clorídricoh : Hora (s)HEPES : Ácido 4-(2-Hidroxietil)piperazina-1-etanosulfônicoi.p. : Intraperitoneali.v. : IntravenosoKCl : Cloreto de potássioKb : Constante de ligaçãoKi : Constante InibitóriaLC-MS/MS : Cromatografia líquida -espectrometria de massa / espectrometria de massamg : MiligramaMgCl2 : Cloreto de Magnésiomin : Minuto (s)ML : Medial LateralmM : Milimolarnmol/L : Nanomoles por litroNaCl : Cloreto de sódioNaH2PO4.2H2O : Dihidrato de dihidrogenofosfato de sódioNa2HPO4.7H2O : Heptahidrato de Monohidrogenofosfato de sódioNPO : Nucleus Pontis OralisnM : Nanomolarp.o. : Por orals.c. : SubcutâneoS.E.M. : Erro padrão da médiaµM : Micromolarθ : Teta
[143] Exemplo 1:
[144] Determinação do valor Ki em receptor dehistamina-3 em ser humano e em rato
[145] Os compostos de teste foram avaliados de acordo com os procedimentos a seguir para determinar o valor Ki em receptor de histamina-3 em ser humano e em rato.[
146] Materiais e Métodos:
[147] Fonte do receptor: Córtex frontal decérebro de rato ou cDNA recombinante humano expresso em células CHO
[148] Radioligante: [3H] R-α-metilhistamina
[149] Concentração de ligante final: [3,0 nM]
[150] Determinante não específica: R-α-metilhistamina (100 μM)
[151] Composto de referência: R-α-metilhistamina
[152] Controle positivo: R-α-metilhistamina
[153] Condições de incubação:
[154] Concentrações crescentes dos compostos de teste ou padrão foram incubadas com receptores de membrana e radioligante em 5 mM de MgCl2 e 50 mM de TRIS-HCl (pH 7,4) por 60 minutos a temperatura ambiente. A reação foi terminada por rápida filtragem a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade captada pelos filtros foi determinada e comparada aos valores de controle de modo a se certificar de quaisquer interações do(s) composto(s) de teste seja com campo de ligação humano clonado ou campo de ligação de receptor de rato.Resultados:ND - Não realizadoReferência:Br J Pharmacol., 2008, 154(6): 1166-1181.
[155] Exemplo 2:
[156] Determinação dos valores de IC50 em receptor de histamina-3
[157] Os compostos de teste foram avaliados de acordo com os procedimentos a seguir para determinar os valores de IC50.
[158] Materiais e Métodos:
[159] Fonte do receptor: (células CHO-K1)recombinantes humanas
[160] Radioligante: [35S]-GTPYS
[161] Concentração de ligante final: [0,3nM]
[162] Composto de referência: Tioperamida
[163] Controle positivo: Tioperamida
[164] Condições de incubação:
[165] Concentrações crescentes dos compostos deteste e / ou veículo são pré-incubadas com as membranas (0,09 mg/mL) e 10 μM GDP em tampão de pH 7,4 com HEPES modificado (20 mM de HEPES, pH 7,4, 100 mM de NaCl, 10 mM de MgCl2, 1mM de DTT, 1 mM de EDTA) por 20 minutos e contas de SPA são então adicionadas por outros 60 minutos a 30°C. A reação é iniciada por 0,3 nM [35S]GTPYS por um período de incubação adicional de 30 minutos. Um aumento induzido pelo composto de teste de ligação [35S]GTPYS por 50 por cento ou mais (>50 %) com relação à resposta de 3 μM R(-)-a-metilhistamina indica uma possível atividade de agonista de receptor de histamina-3. O composto de teste inibiu o aumento induzidopor 0,03 μM de R(-)-a-metilhistamina da resposta de ligação a [35S]GTPYS em 50 por cento ou mais (>50 %) indica atividadeantagonista do receptor. Os referidos estudos foram conduzidos e os dados foram analisados em Eurofins Panlabs Taiwan Ltd, Taiwan usando técnicas padrão de ligação de radioligante como descrito acima.
[166] O composto 1 exibe propriedades similares a agonista inverso em teste de GTPYS em receptor de histamina-3 recombinante humano com um valor de IC50 de 20 nM.
[167] Referência:
[168] J. Neurochem., 1998, 71(2): 808-816.
[169] Exemplo 3:
[170] Modelo de tarefa de reconhecimento doobjeto
[171] As propriedades de aumento da cognição dos compostos da presente invenção foram estimadas por usar o presente modelo.
[172] Ratos machos Wistar (8-10 semanas de idade) foram usados como animais experimentais. Quatro animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos em 20% de privação alimentar a partir de um dia antes da experimentação. Água foi proporcionada à vontade através do experimento. Os animais foram mantidos em um ciclo de 12 horas de luz/escuro em um ambiente com temperatura e humidade controlados. O experimento foi realizado em um campo aberto produzido de acrílico. Os ratos foram habituados a arenas individuais (campo aberto) na ausência de quaisquer objetos dia 1.
[173] Os ratos receberam veículo, donepezila ou o composto de teste e AChEI (donepezila, galantamina ou rivastigmina) no dia de habituação, antes dos testes familiar (T1) e de escolha (T2). Durante a fase de familiarização (T1), os ratos foram dispostos individualmente na arena por3 minutos, em que dois objetos idênticos (a1 e a2) foram posicionados a 10 cm a partir da parede. 24 horas após T1,o teste para memória a longo prazo foi avaliado. Os mesmos ratos foram dispostos na mesma arena na qual foram dispostos no teste T1. Durante a fase de escolha (T2) os ratos foram permitidos explorar a arena por 3 minutos na presença de uma cópia do objeto familiar (a3) e um novo objeto (b). Durante os testes T1 e T2, explorações de cada objeto (definidas como cheirar, lamber, mascar ou ter as vibrissas se movendoao mesmo tempo em que orientou o nariz em direção do objetoa uma distância de menos do que 1 cm) foram registrados usando um cronômetro.
[174] T1 é o tempo total gasto explorando os objetos familiares (a1 + a2).
[175] T2 é o tempo total gasto explorando o objeto familiar e o novo objeto (a3 +b).
[176] O teste de reconhecimento do objeto foi realizado como descrito em Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59.Resultados:
[177] O veículo ou o composto de teste ou os animais tratados com AChEI gastaram quase um tempo igual explorando os objetos novos e os objetos familiares. Os grupos tratados com uma combinação do composto de teste e AChEI (donepezila, galantamina ou rivastigmina) gastaram um tempo significativamente maior explorando o novo objeto e discriminaram entre o objeto novo e o familiar. Esse efeito pró-cognitivo sugere um efeito de potenciação do composto de teste em relação ao efeito pró-cognitivo de AChEI (donepezila, galantamina ou rivastigmina) isoladamente. Os resultados desse estudo são proporcionados nas Figuras 1a, 1b, 1c e 2.
[178] Exemplo 4:
[179] Avaliação da modulação da acetilcolina no córtex pré-frontal medial de ratos machos Wistar
[180] Ratos machos Wistar (240-300 g de peso corporal) foram estereotaxicamente implantados com uma cânula de microdiálise no córtex pré-frontal medial (mpfc; ap: +3,2 mm, ml: -0,5 mm, dv: -3,0 mm) sob anestesia com isoflurano. As coordenadas foram obtidas de acordo com o atlas para o cérebro do rato (paxinos e watson 2004) com pontos de referência obtidos a partir da bregma e vertical a partir do crânio. Os ratos foram permitidos recuperar individualmente por quatro dias em um recipiente de plexiglas de fundo arredondado com acesso livre para alimento e água.
[181] Após a recuperação cirúrgica de 4 dias, os ratos machos Wistar foram conectados a um suporte giratório de líquido com dois canais revestidos com quartzo duplo (Instech, UK) em um braço de alavanca de contrapeso, que permitiu movimentos não restritos do animal. Dezesseis horas antes do início do estudo, uma sonda de microdiálise pré- equilibrada (membrana de diálise de 2 mm) foi inserida em mpfc através da cânula guia. No dia do estudo, a sonda foi perfundida com fluido cerebrospinal artificial (acsf; nacl 147 mm, kcl 2,7 mm, mgcl2 1 mm, cacl2. 2H2O 1,2 mm, ph 7.4) a um coeficiente de fluxo de 1,5 μl/min e um período de estabilização de 2 h foi mantido. Cinco amostras basais foram coletadas em intervalos de 20 min antes do tratamento dos compostos de teste (3 ou 10 mg/kg, p.o.) ou veículo. Donepezila (1 mg/kg, s.c.) ou rivastigmina (0,5 mg/kg, s.c.) foi administrado 30 min após a administração dos compostos de teste. Amostras do dialisado foram coletadas por um período adicional de 4 h pós-tratamento dos compostos de teste. Os dialisados foram armazenados abaixo de -50°c antes da análise.
[182] Quantificação de acetilcolina
[183] As concentrações de acetilcolina nos dialisados foram quantificadas usando o método com base em LC-MS/MS.
[184] Análise estatística:
[185] Todos os dados de microdiálise para acetilcolina foram traçados como uma mudança percentual a partir das concentrações basais média do dialisado com 100% definido como a média de cinco valores pré-dose. A mudança percentual nos níveis de acetilcolina após o tratamento de combinação foi comparada com donepezila ou rivastigmina usando análise de variação de duas vias (tempo e tratamento), seguido pelo pós-teste de Bonferroni. Os valores da área sob a curva (auc) para a mudança percentual nos níveis de acetilcolina foram calculados e a significância estatística entre o valor de auc médio após tratamento de combinação foi comparado em relação aos valores de auc após o tratamento com donepezila ou rivastigmina isoladamente usando teste “t” não pareado. A significância estatística foi considerada a um valor p menor do que 0,05. A colocação incorreta da sonda foi considerada como critério para rejeitar os dados a partir do animal.
[186] Referência:
[187] 1. Paxinos G. e Watson C. (2004) Rat brainin stereotaxic coordinates. Academic Press, New York. Resultados:
[188] Composto 1
[189] Tratamento com donepezila produziu um aumento nos níveis basais de acetilcolina cortical e alcançou o máximo de 933 ± 74% de níveis basais. O composto 1 emcombinação com donepezila produziu um significante aumento nos níveis de acetilcolina e níveis de pico alcançaram até 1676 ± 150% dos níveis de pré dose (Figura 3(a)). Os valores da área média sob a curva (AUC) calculados após tratamento de combinação do composto 1 e donepezila foram significantemente mais altos em comparação a donepezila isoladamente (Figura 3(b)).
[190] O tratamento com rivastigmina produziu um aumento nos níveis basais de acetilcolina cortical e alcançou o máximo de 612 ± 104% de níveis basais. O composto 1 emcombinação com rivastigmina produziu um significante aumento nos níveis de acetilcolina e os níveis de pico alcançaram até 1276 ± 213% dos níveis de pré-dose (Figura 4(a)). Os valores médios da área sob a curva (AUC) calculados após o tratamento de combinação do composto 1 e rivastigmina foram mais altos em comparação a rivastigmina isoladamente (Figura 4(b)).
[191] Composto 2
[192] O tratamento com donepezila produziu um aumento nos níveis basais de acetilcolina cortical e alcançou o máximo de 1459 ± 146 % de níveis basais. O composto 2 em combinação com donepezila produziu um significante aumento nos níveis de acetilcolina e os níveis de pico alcançaram até 3057 ± 468% dos níveis de pré-dose (Figura 5(a)). Os valores médios da área sob a curva (AUC) calculados após o tratamento de combinação do composto 2 e Donepezila foram significantemente mais altos em comparação a Donepezila isoladamente (Figura 5b).
[193] Composto 3
[194] O tratamento com donepezila produziu um aumento nos níveis basais de acetilcolina cortical e alcançou o máximo de 1170 ± 161% de níveis basais. O composto 3 em combinação com donepezila produziu um significante aumento nos níveis de acetilcolina e os níveis de pico alcançaram até 1874 ± 184 % dos níveis de pré-dose (Figura 6(a)). Os valores médios da área sob a curva (AUC) calculados após o tratamento de combinação do composto 3 e donepezila foram significantemente mais altos em comparação a donepezila isoladamente (Figura 6(b)).
[195] Exemplo 5:
[196] Avaliação da modulação teta no hipocampo dorsal de ratos machos Wistar anestesiados
[197] Ratos machos Wistar (240-320 g) foram anestesiados por administração intraperitoneal de uretano (1,2 a 1,5 g/kg) para implantação de um cateter na veia femoral esquerda. O animal foi disposto em uma estrutura estereotáxica para implantar um eletrodo (fio de aço inoxidável, Plastics One) dentro do hipocampo dorsal (AP, — 3,8 mm; ML, +2,2 mm; DV, -2,5 mm; Paxinos e Watson, 2004). O eletrodo de estimulação bipolar (fios de aço inoxidável não torcidos, separados por 0,75-1,0 mm em suas pontas, Plastics One) foi implantado no Nucleus Pontis Oralis (NPO; AP, —7,8 mm; ML, 1,8 mm; DV, -6,0 mm; Paxinos e Watson, 2004). Ademais um eletrodo foi implantado dentro do cerebelo que serviu como uma referência. O ritmo θ do hipocampo foievocado via um trem de estimulação elétrica de 6-s (20-160μA, 0,3-ms de duração de pulso, 250 Hz) enviado para o NPOa uma taxa de 0,01 trens / s com um estimulador Grass S88 e unidade de isolação de estímulo PSIU6 (Grass Medical Instruments, Quincy, MA). O EEG foi registrado a uma taxa de 1000Hz usando o software Ponemah (Versão 5.2) e armazenado para análise off-line usando NeuroScore (Versão 3.0). O nível de amplitude da linha basal foi alcançado por usar a corrente necessária para suscitar ritmo θ a 50% da amplitude máxima sob condições de controle. Após o período de estabilização de uma hora, o registro da linha basal foi realizado por 30 min seguido pelo tratamento de veículo ou composto 1 (1 mg/kg, i.v.). Donepezila (0,3 mg/kg, i.v.) foi administrado 30 min após o tratamento com o composto 1 e o registro foi continuado por mais 1 hora adicional.
[198] Análise estatística:
[199] A energia na frequência de ritmo θ no período de estimulação durante o período de 30 min da linha basal foi calculada e a mudança % nas referidas medidas após o tratamento foi calculada. A mudança percentual em relação a energia teta após o tratamento de combinação foi comparada com donepezila usando análise de variação de duas vias (tempo e tratamento), seguido por pós teste de Bonferroni. A significância estatística foi considerada a um valor p menor do que 0,05.
[200] Referência:
[201] 1. Paxinos G. e Watson C. (2004) Rat brainin stereotaxic coordinates. Academic Press, New York Resultados:
[202] O tratamento com donepezila produziu um aumento na energia teta do hipocampo. O composto 1 em combinação com donepezila produziu um significante aumento nos níveis de energia teta e os níveis de pico alcançaram até 163 ± 15 % dos níveis de pré-dose (Figura 7(a)).
[203] Os valores médios da área sob a curva (AUC) calculados após o tratamento do composto 1 e donepezila foram significantemente mais altos em comparação a donepezila (Figura 7(b)).
Claims (14)
1. Combinação compreendendo um agonista inverso de receptor de histamina-3 e um inibidor deacetilcolinesterase, caracterizada pelo fato queo agonista inverso de receptor de histamina-3 é selecionado a partir do grupo que consiste de:N-[4-(l-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2- (morfolin-4-il)acetamida;N-[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2- (morfolin-4-il)acetamida; eN-[4-(1-isopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2- (morfolin-4-il)acetamida;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o inibidor de acetilcolinesterase é selecionado a partir do grupo que consiste de donepezila, rivastigmina e galantamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que o agonista inverso de receptor de histamina-3 é N-[4-(l-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2- (morfolin-4-il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Combinação de acordo com a reivindicação 1 ou2, caracterizada pelo fato que o sal farmaceuticamente aceitável do agonista inverso de receptor de histamina-3 é,dihidrocloreto de N-[4-(l-ciclobutilpiperidin-4- iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; tartarato de N-[4-(1-ciclopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida; etartarato de N-[4-(1-isopropilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida.
4. Combinação de acordo com a reivindicação 1, 2ou 3, caracterizada pelo fato que o agonista inverso de receptor de histamina-3 é dihidrocloreto de N-[4-(l- ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2-(morfolin-4- il)acetamida.
5. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que o inibidor de acetilcolinesterase é donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou em que o inibidor de acetilcolinesterase é hidrocloreto de donepezila.
6. Combinação caracterizada pelo fato que compreende dihidrocloreto de N-[4-(l-ciclobutilpiperidin-4- iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il)acetamida e hidrocloreto de donepezila.
7. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de desordens cognitivas em um paciente.
8. Combinação de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato que o distúrbio cognitivo é selecionado da doença de Alzheimer, esquizofrenia, doença de Parkinson, demência do corpo de Lewy, demência vascular, demência frontotemporal, síndrome de Down e síndrome de Tourette.
9. Composto N-[4-(l-ciclobutilpiperidin-4- iloxi)fenil]-2-(morfolin-4-il) acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de ser para uso em combinação com inibidor de acetilcolinesterase para o tratamento de doença de Alzheimer em um paciente.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato que de ser um adjunto no tratamento em um paciente em tratamento estável com inibidor de acetilcolinesterase.
11. Composto de acordo com o reivindicado na reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato que o inibidor de acetilcolinesterase é selecionado a partir de donepezila, rivastigmina e galantamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato que compreende a combinação conforme reivindicada em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de desordens cognitivas selecionadas a partir de doença de Alzheimer, esquizofrenia, doença de Parkinson, demência do corpo de Lewy, demência vascular, demência frontotemporal.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizada pelo fato que:a N-[4-(l-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2- (morfolin-4-il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente em uma quantidade de 0,1 mg a 100 mg, oua N-[4-(l-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2- (morfolin-4-il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente em uma quantidade de 0,1 mg a 60 mg, oua N-[4-(l-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-2- (morfolin-4-il)acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente em uma quantidade de 0,1 mg a 30 mg, oua donepezila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente em uma quantidade de 2 mg a 30 mg.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201641028166 | 2016-08-18 | ||
| IN201641028166 | 2016-08-18 | ||
| PCT/IB2017/054938 WO2018033847A1 (en) | 2016-08-18 | 2017-08-14 | Combination of histamine-3 receptor inverse agonists with acetylcholinesterase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112019002645A2 BR112019002645A2 (pt) | 2019-05-28 |
| BR112019002645B1 true BR112019002645B1 (pt) | 2025-01-07 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL262921A (en) | Combination of pure 5-ht6 receptor antagonists with acetylcholinesterase inhibitors | |
| JP6629464B2 (ja) | 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びｎｍｄａ受容体アンタゴニストの３種類の組合せ | |
| KR102039585B1 (ko) | 히스타민-3 수용체 역효능제와 아세틸콜린에스테라제 저해제의 조합물 | |
| KR102040639B1 (ko) | 히스타민-3 수용체 역효능제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 nmda 수용체 길항제의 3중 조합물 | |
| BR112019002645B1 (pt) | Combinação, uso da combinação, método para o tratamento de desordens cognitivas, composto, método para o tratamento de doença de alzheimer, composição farmacêutica | |
| HK1263278A1 (en) | Triple combination product of histamine-3 receptor inverse agonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor antagonist | |
| HK1263278B (en) | Triple combination product of histamine-3 receptor inverse agonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor antagonist | |
| NZ750121B2 (en) | Triple combination of histamine-3 receptor inverse agonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor antagonist | |
| HK1262796A1 (en) | Combination of histamine-3 receptor inverse agonists with acetylcholinesterase inhibitors | |
| HK1262796B (en) | Combination of histamine-3 receptor inverse agonists with acetylcholinesterase inhibitors |