BR112018001849B1 - Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto - Google Patents
Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto Download PDFInfo
- Publication number
- BR112018001849B1 BR112018001849B1 BR112018001849-0A BR112018001849A BR112018001849B1 BR 112018001849 B1 BR112018001849 B1 BR 112018001849B1 BR 112018001849 A BR112018001849 A BR 112018001849A BR 112018001849 B1 BR112018001849 B1 BR 112018001849B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- group
- amino
- formula
- deoxy
- title compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 744
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 12
- -1 hydrogen atom hydrogen Chemical group 0.000 claims description 129
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 119
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 117
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 94
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 87
- XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N apramycin Chemical compound O([C@H]1O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]1N)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O1)O)NC)[C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N 0.000 claims description 69
- 229950006334 apramycin Drugs 0.000 claims description 69
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 31
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 11
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 10
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims description 10
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 8
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 208000031650 Surgical Wound Infection Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000000988 D-alanyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)C 0.000 claims description 5
- 125000000722 D-seryl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CO 0.000 claims description 5
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 5
- 125000005124 aminocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 199
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 46
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 33
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 208
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 208
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 183
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 181
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 160
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 95
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 87
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 56
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 26
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 25
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 24
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 24
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N arbekacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)CC[C@H]1N MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 18
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 18
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 18
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 18
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 18
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 17
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 16
- GOQZIPJCBUYLIR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-n'-(trifluoromethylsulfonyl)carbamimidoyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=NS(=O)(=O)C(F)(F)F)NC(=O)OC(C)(C)C GOQZIPJCBUYLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 12
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 12
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 12
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 12
- 229960005397 arbekacin Drugs 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000013675 iodine Nutrition 0.000 description 10
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 9
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 7
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ACNRTYKOPZDRCO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC=O ACNRTYKOPZDRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 6
- 108010068385 carbapenemase Proteins 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 102000020235 metallo-beta-lactamase Human genes 0.000 description 6
- 108060004734 metallo-beta-lactamase Proteins 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- 125000002072 seryl group Chemical group 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- PQMOZOQTXKMYSK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3-oxopropyl)carbamate Chemical compound O=CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PQMOZOQTXKMYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDNXGLWNBVOVTI-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-oxo-3-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NCC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KDNXGLWNBVOVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxycyclohexane Chemical compound COC1(OC)CCCCC1 XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAMFERZVSCXNPO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O OAMFERZVSCXNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- ZOAIGCHJWKDIPJ-UHFFFAOYSA-M caesium acetate Chemical compound [Cs+].CC([O-])=O ZOAIGCHJWKDIPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UDNBGGKXMSEXMP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.CC(C)(C)OC(=O)NCCC(O)=O UDNBGGKXMSEXMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- IYDYFVUFSPQPPV-PEXOCOHZSA-N (2s)-4-amino-n-[(1r,2s,3s,4r,5s)-5-amino-4-[[(2s,3r)-3-amino-6-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]oxy]-2-[(2r,3r,4r,5r)-3,5-dihydroxy-5-methyl-4-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-3-hydroxycyclohexyl]-2-hydroxybutanamide Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CNCCO)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1NC(=O)[C@@H](O)CCN IYDYFVUFSPQPPV-PEXOCOHZSA-N 0.000 description 2
- YQGDEPYYFWUPGO-VKHMYHEASA-N (3s)-4-azaniumyl-3-hydroxybutanoate Chemical compound [NH3+]C[C@@H](O)CC([O-])=O YQGDEPYYFWUPGO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 5,5-dimethyl-N-[(3S)-5-methyl-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-1,4,7,8-tetrahydrooxepino[4,5-c]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1(CC2=C(NN=C2C(=O)N[C@@H]2C(N(C3=C(OC2)C=CC=C3)C)=O)CCO1)C FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002298 aminohydroxybutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N boron;2-methylpyridine Chemical compound [B].CC1=CC=CC=N1 QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940000033 dermatological agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003241 dermatological agent Substances 0.000 description 2
- 229960003807 dibekacin Drugs 0.000 description 2
- JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N dibekacin Chemical compound O1[C@H](CN)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 2
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229950010251 plazomicin Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 2
- 229940016590 sarkosyl Drugs 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- FZVJGLXSIWZCPO-NUBCRITNSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;(2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C FZVJGLXSIWZCPO-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- PIVQQUNOTICCSA-UHFFFAOYSA-N ANTU Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=S)N)=CC=CC2=C1 PIVQQUNOTICCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037942 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229930192786 Sisomicin Natural products 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-M argininate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007360 debenzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- AIMCUTZXDCCWFQ-UHFFFAOYSA-N ethanol hydrate Chemical compound O.C(C)O.C(C)O.C(C)O.C(C)O AIMCUTZXDCCWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N rifabutin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960005456 sisomicin Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ZLXBQWJXRMIYNP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-4-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C1CC(C(CC1)=O)N ZLXBQWJXRMIYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(=O)C1 VMKIXWAFFVLJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSOJECDGWHHWRS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylcarbamothioyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=S)NC(=O)OC(C)(C)C CSOJECDGWHHWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Abstract
Composto representado pela seguinte fórmula geral (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, e uma composição farmacêutica do mesmo, e o uso do mesmo para prevenir ou tratar doenças infecciosas e um método para prevenir ou tratar doenças infecciosas usando estes regimes são divulgados. O composto representado pela fórmula (I) tem uma atividade antibacteriana contra bactérias tanto gram-positivas quanto gram-negativas, e é útil na prevenção ou tratamento de doenças infecciosas causadas por estas bactérias.
Description
[0001] O presente pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Japonesa No. 2015-151250 (data de depósito: 30 de julho de 2015) que é um pedido anterior aplicado no Japão. A totalidade do conteúdo do pedido anterior é aqui incorporada por referência.
[0002] A presente invenção diz respeito aos novos antibióticos aminoglicosídeos e a uma composição farmacêutica que os compreenda.
[0003] Os antibióticos aminoglicosídeos possuem, similar às beta-lactamas e quinolonas, atividades antibacterianas contra bactérias tanto gram-positivas quanto gram-negativas. Contudo, não há medicamento disponível, no presente, incluindo estes agentes antibacterianos mencionados acima tendo uma atividade de amplo- espectro que lida com as bactérias resistentes aos antibióticos. Como descrito abaixo, o desenvolvimento de tal medicamento também enfrenta dificuldades.
[0004] Recentemente, há casos rapidamente crescentes de doenças infecciosas causadas pela Staphylococcus aureus resistente à meticilina (a seguir, indicada como “MRSA”) tanto no Japão quanto no exterior. A MRSA apresenta problemas clínicos como uma bactéria causativa para resultar em graves doenças infecciosas, e estudos para explorar agentes terapêuticos para estas doenças infecciosas foram realizados.
[0005] Foi relatado que (S)-1-N-(4-amino-2-hidroxibutiril)dibecacina (arbecacina), que é obtida através da acilação de um grupo amina na posição 1 da dibecacina (um tipo de aminoglicosídeos) com ácido aminohidroxibutírico (HABA), é eficaz contra a Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) (Documento Não Patente 1). No presente, a arbecacina foi usada como uma bala mágica para a infecção por MRSA no Japão desde o final dos anos de 1990.
[0006] Contudo, a arbecacina foi usada como um agente terapêutico para o tratamento da MRSA por mais do que 20 anos, e a MRSA resistente à arbecacina emergente apresenta problemas nas práticas clínicas.
[0007] Além disso, recentemente, as bactérias resistentes a múltiplos fármacos aumentaram, incluindo não somente as bactérias gram-positivas, tais como MRSA, mas também bactérias gram-negativas, tais como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia, Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa. Entre estas bactérias, muitas têm resistência contra antibióticos aminoglicosídeos convencionais, antibióticos de beta-lactama e novos antibióticos de quinolona e frequentemente causam doenças infecciosas intratáveis.
[0008] Para as bactérias gram-negativas resistentes a múltiplos fármacos tais como Escherichia coli resistente a múltiplos fármacos e Acinetobacter resistente a múltiplos fármacos, foi relatado que (S)-1-N-(4-amino-2-hidroxibutiril)-6’-N- hidroxietilsisomicina (Plazomicina) é eficaz, o qual é produzido a partir da sisomicina (um tipo de antibiótico aminoglicosídico) através da acilação do grupo amina na posição 1 da sisomicina com ácido amino hidroxibutírico (HABA) e alquilação do grupo amina na posição 6’ da sisomicina (Documento de Patente 1).
[0009] Contudo, a Plazomicina é ineficaz contra bactérias gram-negativas que produzem resistência à metilase, embora esta apresente eficácia contra algumas bactérias gram-negativas resistentes a múltiplos fármacos. Além disso, a atividade antimicrobiana fundamental e segurança desta, não são suficientes.
[0010] Além disso, é descrito que a apramicina é moderadamente eficaz contra bactérias gram-negativas resistentes ao carbapenem, para as quais a maioria dos antibióticos aminoglicosídeos são descobertos ineficazes (Documento Não Patente 2). Um composto produzido através da modificação química do grupo hidroxila na posição 5-, 6- ou 6” desta apramicina é divulgado (Documentos de Patente 2, 3 e 4). Um composto produzido pela modificação química do grupo amina na posição 1- ou 4”- da apramicina também é divulgado (Documentos de Patente 5 e 6). Contudo, nenhum dos compostos foi claramente divulgado com relação a suas eficácias contra bactérias resistentes.
[0011] Documento de Patente 1: WO 2009/067692
[0012] Documento de Patente 2: Publicação do Pedido de Patente Japonesa Não- Examinado No. 57-72998
[0013] Documento de Patente 3: Publicação do Pedido de Patente Japonesa Não- Examinado No. 57-72999
[0014] Documento de Patente 4: Patente US No. 4379917
[0015] Documento de Patente 5: Patente US No. 4424345
[0016] Documento de Patente 6: Patente US No. 4360665
[0017] Documento Não Patente 1: Kondo, S. et al., The Journal of Antibiotics, Vol. 26, pp. 412-415, 1973
[0018] Documento Não Patente 2: J Antimicrob Chemother, Vol. 66, pp. 48-53, 2011
[0019] A presente invenção é intencionada fornecer um novo antibiótico aminoglicosídico, que seja eficaz tanto contra bactérias gram-positivas quanto gram- negativas, especialmente contra bactérias gram-negativas e gram-positivas resistentes a múltiplos fármacos.
[0020] Os inventores da presente invenção descobriram compostos tendo atividades antibacterianas contra bactérias gram-positivas e gram-negativas como um resultado sua intensa investigação dos derivados de apramicina, um tipo de antibiótico aminoglicosídico. Estes compostos também provaram ser eficazes contra bactérias resistentes tais como MRSA e bactérias gram-negativas resistentes a múltiplos fármacos. A presente invenção tem base nestas descobertas.
[0021] Portanto, a presente invenção inclui a seguinte invenção.
[0022] (1) Um composto representado por uma fórmula geral (I) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis:
[0023] [Produto Químico 1]
[0024] em que,
[0025] R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila,
[0026] R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo amino,
[0027] em que, R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo amino, R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila (I) ou um grupo amino,
[0028] R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino,
[0029] em que R1 e R4 podem formar uma ligação dupla juntos,
[0030] R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino,
[0031] R6 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino,
[0032] R7 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino,
[0033] R8 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino,
[0034] R9 e R10 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6, um grupo alquila C1-6 amino, um grupo alquila C1-6 guanidino, um grupo cicloalquila C3-7 amino, um grupo alquila C1-6 cicloalquila C3-7 amino, um grupo amidino, um grupo azetidino opcionalmente substituído com um grupo alquila C1-6, um grupo glicila, um grupo sarcosila, um grupo L-alanila, um grupo D-alanila, um grupo L- serila, um grupo D-serila, um grupo β-alanila, um grupo L-isoserila ou um grupo D- isoserila; e
[0035] R11 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um átomo de flúor,
[0036] exceto quando
[0037] (i) R1, R4, R5, R8, e R11 são grupos hidroxila, R2, R3, R6, R7, R9, e R10 são átomos de hidrogênio (apramicina),
[0038] (ii) R5, R8, e R11 são grupos hidroxila, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R9, e R10 são átomos de hidrogênio (5,6-dideoxiapramicina),
[0039] (iii) R1, R5, R8, e R11 são grupos hidroxila, R2, R3, R4, R6, R7, R9, e R10 são átomos de hidrogênio (5-deoxiapramicina),
[0040] (iv) R1, R4, R5, e R8 são grupos hidroxila, R2, R3, R6, R7, R9, R10, e R11 são átomos de hidrogênio (6”-deoxiapramicina),
[0041] (v) R1, R4, R5, R8, e R11 são grupos hidroxila, R2, R3, R6, e R7 são átomos de hidrogênio, um de R9 ou R10 é um átomo de hidrogênio, o outro é um grupo etila ou um grupo 2-aminoetila.
[0042] (2) O composto de acordo com (1) representado por uma fórmula geral (I 1) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis:
[0043] [Produto Químico 2]
[0044] em que,
[0045] R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila,
[0046] R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo amino,
[0047] R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino,
[0048] R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo amino,
[0049] em que R1 e R4 podem formar juntos, uma ligação dupla,
[0050] R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino,
[0051] R6 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino,
[0052] R7 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino,
[0053] R8 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino; e
[0054] R11 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um átomo de flúor,
[0055] exceto quando
[0056] (i) R5, R8, e R11 são grupos hidroxila, R1, R2, R3, R4, R6, e R7 são átomos de hidrogênio (5,6-dideoxiapramicina),
[0057] (ii) R1, R5, R8, e R11 são grupos hidroxila, R2, R3, R4, R6, e R7 são átomos de hidrogênio (5-deoxiapramicina),
[0058] (iii) R1, R4, R5, e R8 são grupos hidroxila, R2, R3, R6, R7, e R11 são átomos de hidrogênio (6”-deoxiapramicina).
[0059] (3) O composto de acordo com (1) representado por uma fórmula geral (I 2) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis:
[0060] [Produto Químico 3]
[0061] em que,
[0062] R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila,
[0063] R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo amino,
[0064] R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino,
[0065] R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo amino,
[0066] em que R1 e R4 podem formar juntos uma ligação dupla,
[0067] R7 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino,
[0068] R8 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino,
[0069] R9 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 ou um grupo alquila C1 6 amino,
[0070] R10 é um grupo alquila C1-6, um grupo alquila C1-6 amino, um grupo alquila C1-6 guanidino, um grupo cicloalquila C3-7 amino, um grupo alquila C1-6 cicloalquila C37 amino, um grupo amidino, um grupo azetidino opcionalmente substituído com um grupo alquila C1-6, um grupo glicila, um grupo sarcosila, um grupo L-alanila, um grupo D-alanila, um grupo L-serila, um grupo D-serila, um grupo β-alanila, um grupo L- isoserila ou um grupo D-isoserila; e
[0071] R11 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila.
[0072] (4) O composto de acordo com (1) representado por uma fórmula geral (I 3) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis:
[0073] [Produto Químico 4]
[0074] em que,
[0075] R9 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 ou um grupo alquila C16 amino,
[0076] R10 é um grupo metila, um grupo alquila C3-6, um grupo alquila C3-6 amino, um grupo alquila C1-6 guanidino, um grupo cicloalquila C3-7 amino, um grupo alquila C1-6 cicloalquila C3-7 amino, um grupo amidino, um grupo azetidino opcionalmente substituído com um grupo alquila C1-6, um grupo glicila, um grupo sarcosila, um grupo L-alanila, um grupo D-alanila, um grupo L-serila, um grupo D-serila, um grupo β-alanila, um grupo L-isoserila ou um grupo D-isoserila.
[0077] (5) O composto de acordo com (1) representado por uma fórmula geral (I 4) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis:
[0078] [Produto Químico 5]
[0079] em que,
[0080] R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila,
[0081] R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo amino,
[0082] R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino,
[0083] o R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo amino; e
[0084] em que R1 e R4 podem formar juntos uma ligação dupla,
[0085] exceto quando
[0086] (i) R1, R2, R3, e R4 são átomos de hidrogênio (5,6-dideoxiapramicina),
[0087] em que R1 e R4 podem formar juntos uma ligação dupla, exceto quando (i) R1, R2, R3, e R4 são átomos de hidrogênio (5,6-dideoxiapramicina), (ii) R1 é um grupo hidroxila, e R2, R3, e R4 são átomos de hidrogênio (5- deoxiapramicina).
[0088] (6) O composto de acordo com (1) representado por uma fórmula geral (I- 5) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis:
[0089] [Produto Químico 6]
[0090] em que,
[0091] R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino,
[0092] R6 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino,
[0093] R7 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino,
[0094] R8 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino; e
[0095] R11 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um átomo de flúor,
[0096] exceto quando
[0097] em que, R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino, R6 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino, R7 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino, R8 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino; e R11 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um átomo de flúor, exceto quando (i) R5, R8, e R11 são grupos hidroxila, R6, e R7 são átomos de hidrogênio (apramicina),
[0098] (ii) R5 e R8 são grupos hidroxila, e R6, R7, e R11 são átomos de hidrogênio (6”-deoxiapramicina).
[0099] (7) Um composto de acordo com (1) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, em que o composto é:
[0100] 4”-N-metilapramicina,
[0101] 4”-N-metilapramicina, 4”-N-(3-aminopropil)apramicina,
[0102] 4”-N-((1-aminociclopentil)metil)apramicina,
[0103] 4”-N-(1,3-diaminopropan-2-il)apramicina,
[0104] 4”-N,N-bis(2-aminoetil)apramicina,
[0105] 4”-N-(cis-1,4-4-aminociclohexil)apramicina,
[0106] 4”-N-(trans-1,4-4-aminociclohexil)apramicina,
[0107] 4”-N-(azetidin-3-il)apramicina,
[0108] 4”-N-(1-metilazetidin-3-il)apramicina,
[0109] 4”-desamino-4”-guanidinoapramicina,
[0110] 4”-N-guanidinoetilapramicina,
[0111] 5-epiapramicina,
[0112] 5-desóxi-5-epi-5-fluoroapramicina,
[0113] 6-desóxi-5-epiapramicina,
[0114] 5,6-didesóxi-5-fluoroapramicina,
[0115] 5-amino-5-desóxi-5-epiapramicina,
[0116] 5-amino-5-deoxiapramicina,
[0117] 6-amino-5,6-didesóxi-5,6-diepi-5-fluoroapramicina,
[0118] 5-amino-5,6-dideoxiapramicina,
[0119] 2”-amino-2”-desóxi-2”,3”-diepiapramicina,
[0120] 3”-amino-3”-deoxiapramicina,
[0121] 3”-epiapramicina,
[0122] 2”,3”-diepiapramicina,
[0123] 6”-desóxi-6”-fluoroapramicina,
[0124] 3”,6”-dideoxiapramicina,
[0125] 5,6”-dideoxiapramicina,
[0126] 5,3”-dideoxiapramicina,
[0127] 3”-desóxi-5-epiapramicina,
[0128] 5,3”-didesóxi-5-epi-5-fluoroapramicina,
[0129] 6,3”-didesóxi-5-epiapramicina,
[0130] 5,6,3”-trideoxiapramicina,
[0131] 5-amino-5,3”-didesóxi-5-epiapramicina,
[0132] 5,2”-didesóxi-5,3”-diepi-5-fluoroapramicina,
[0133] 5,3”-diepiapramicina,
[0134] 6,6”-didesóxi-5-epiapramicina,
[0135] 5-eno-5,6,6”-trideoxiapramicina,
[0136] 5,6,6”-trideoxiapramicina,
[0137] 5-desóxi-4”-N-metilapramicina,
[0138] 4”-N-(2-aminoetil)-5-deoxiapramicina,
[0139] 4”-N-(3-aminopropil)-5-deoxiapramicina,
[0140] 5-desóxi-4”-N-(1,3-diaminopropan-2-il)apramicina,
[0141] 4”-desamino-5-desóxi-4”-guanidinoapramicina,
[0142] 5-epi-4”-N-metilapramicina,
[0143] 4”-N-(2-aminoetil)-5-epiapramicina,
[0144] 4”-N-(3-aminopropil)-5-epiapramicina,
[0145] 4”-N-(1,3-diaminopropan-2-il)-5-epiapramicina,
[0146] 4”-desamino-5-epi-4”-guanidinoapramicina,
[0147] 4”-desamino-5-desóxi-5-epi-5-fluoro-4”-guanidinoapramicina,
[0148] 5,6-didesóxi-4”-N-metilapramicina,
[0149] 4”-N-(2-aminoetil)-5,6-dideoxiapramicina,
[0150] 4”-N-(3-aminopropil)-5,6-dideoxiapramicina,
[0151] 4”-N-(1,3-diaminopropan-2-il)-5,6-dideoxiapramicina,
[0152] 4”-desamino-5,6-didesóxi-4”-guanidinoapramicina,
[0153] 6-desóxi-5-epi-4”-N-metilapramicina,
[0154] 4”-N-(2-aminoetil)-6-desóxi-5-epiapramicina,
[0155] 4”-N-(3-aminopropil)-6-desóxi-5-epiapramicina,
[0156] 4”-desamino-6-desóxi-5-epi-4”-guanidinoapramicina,
[0157] 4”-N-(1,3-diaminopropan-2-il)-5,6”-dideoxiapramicina,
[0158] 4”-desamino-5,6”-didesóxi-4”-guanidinoapramicina,
[0159] 4”-desamino-5,3”-didesóxi-4”-guanidinoapramicina,
[0160] 4”-N-glicilapramicina,
[0161] 4”-N-sarcosilapramicina,
[0162] 4”-N-(L-alanil)apramicina,
[0163] 4”-N-(D-alanil)apramicina,
[0164] 4”-N-(L-seril)apramicina,
[0165] 4”-N-(D-seril)apramicina,
[0166] 4”-N-(β-alanil)apramicina,
[0167] 4”-N-(L-isoseril)apramicina,
[0168] 5-epi-4”-N-glicilapramicina,
[0169] 5-epi-4”-N-sarcosilapramicina,
[0170] 4”-N-(L-alanil)-5-epiapramicina,
[0171] 5-epi-4”-N-(L-seril)apramicina,
[0172] 4”-N-(β-alanil)-5-epiapramicina,
[0173] 5-epi-4”-N-(L-isoseril)apramicina,
[0174] 5-epi-4”-N-(D-isoseril)apramicina,
[0175] 6-desóxi-5-epi-4”-N-glicilapramicina,
[0176] 6-desóxi-5-epi-4”-N-sarcosilapramicina,
[0177] 4”-N-(β-alanil)-6-des0xi-5-epiapramicina,
[0178] 6-desóxi-5-epi-4”-N-(L-isoseril)apramicina,
[0179] 5-amino-4”-desamino-5-desóxi-5-epi-4”-guanidinoapramicina,
[0180] 5-amino-5-desóxi-5-epi-4”-N-glicilapramicina,
[0181] 5-amino-5-desóxi-5-epi-4”-N-(L-isoseril)apramicina,
[0182] 4”-desamino-3”-desóxi-5-epi-4”-guanidinoapramicina,
[0183] 4”-desamino-5,3”-didesóxi-5-epi-5-fluoro-4”-guanidinoapramicina ou
[0184] 2”-desóxi-5,3”-diepiapramicina.
[0185] (8) Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com qualquer um de (1) a (7) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
[0186] (9) A composição farmacêutica de acordo com (8) para o uso na prevenção ou tratamento de uma doença infecciosa.
[0187] (10) A composição farmacêutica de acordo com (8) ou (9), em que a doença infecciosa é septicemia, endocardite infecciosa, infecções dermatológicas, infecções no local cirúrgico, infecções ortopédicas no local cirúrgico, infecções respiratórias, infecções do trato urinário, infecções enterais, peritonite, meningite, infecções oftalmológicas ou infecções otorrinolaringológicas.
[0188] (11) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de (8) a (10), em que a doença infecciosa é causada pela Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae ou Pseudomonas aeruginosa.
[0189] (12) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (7) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis para o uso em terapia.
[0190] (13) O composto de acordo com qualquer um de (1) a (7) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis para o uso na prevenção ou tratamento de uma doença infecciosa.
[0191] (14) Uso do composto de acordo com qualquer um de (1) a (7) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença infecciosa.
[0192] (15) Uso do composto de acordo com qualquer um de (1) a (7) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis para a prevenção ou tratamento de uma doença infecciosa.
[0193] (16) Uso de acordo com (15), em que outros agentes medicinais (por exemplo, antibióticos) são usados em combinação com estes.
[0194] (17) Um método para a prevenção ou tratamento de uma doença infecciosa compreendendo administrar uma dose terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer um de (1) a (7) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis a um animal incluindo o ser humano.
[0195] (18) Um agente antimicrobiano compreendendo o composto de qualquer um de (1) a (7) ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
[0196] O composto da presente invenção ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis são vantajosos em termos de um amplo espectro antibacteriano contra uma variedade de bactérias gram-positivas e bactérias gram- negativas. Além disso, isto é vantajoso do ponto de vista de uma atividade antibacteriana contra bactérias gram-positivas e gram-negativas resistentes a múltiplos fármacos, as quais não são tratáveis com os antibióticos atualmente disponíveis. Particularmente, é vantajoso prevenir ou tratar doenças infecciosas graves causadas por MRSA ou bactérias gram-negativas resistentes a múltiplos fármacos.
[0197] A presente invenção será especificamente explicada como segue. Definição
[0198] Em um composto da presente invenção, o átomo de halogênio significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
[0199] Em um composto da presente invenção, o grupo alquila C1-6 significa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, os grupos alquila incluem grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, grupo isobutila, grupo terc-butila, grupo sec-butila, grupo n- pentila, grupo isopentila, grupo 2-metilbutila, grupo neopentila, grupo 1-etilpropila, grupo n-hexila, grupo 4-metilpentila, grupo 3-metilpentila, grupo 2-metilpentila, grupo 1-metilpentila, grupo 3,3-dimetilbutila, grupo 2,2-dimetilbutila, grupo 1,1-dimetilbutila, grupo 1,2-dimetilbutila, grupo 1,3-dimetilbutila, grupo 2,3-dimetilbutila, grupo 2- etilbutila e outros.
[0200] Em um composto da presente invenção, o grupo alquila C1-6 amino significa o grupo alquila C1-6 acima mencionado dos quais 1 a 3 átomos de hidrogênio são substituídos com (um) grupo(s) amino(s), e a posição da substituição não é particularmente limitada. Por exemplo, os grupos alquila C1-6 amino incluem grupo aminometila, grupo aminoetila, grupo aminopropila, grupo aminobutila, grupo aminopentila, grupo aminohexila, grupo 1,3-diaminopropanila e outros.
[0201] Em um composto da presente invenção, o grupo alquila C1-6 guanidino significa o grupo alquila C1-6 acima mencionado em que 1 a 2 átomos de hidrogênio são substituídos com (um) grupo(s) guanidino, e a posição da substituição não é particularmente limitada. Por exemplo, os grupos alquila C1-6 guanidino incluem grupo guanidinometila, grupo guanidinoetila, grupo guanidinopropila, e outros.
[0202] Em um composto da presente invenção, o grupo cicloalquila C3-7 amino significa um grupo alquila cíclico tendo de 3 a 7 átomos de carbono em que 1 a 2 átomos de hidrogênio são substituídos com (um) grupo(s) amino, e a posição da substituição não é particularmente limitada. Os grupos cicloalquila C3-7 amino incluem o grupo aminociclopropila, grupo aminociclobutila, grupo aminociclopentila, grupo aminociclohexila, grupo aminocicloheptila e outros.
[0203] Em um composto da presente invenção, o grupo alquila C1-6 cicloalquila C3-7 amino significa o grupo alquila C1-6 acima mencionado substituído com os grupos cicloalquila C3-7 amino acima mencionados. Os grupos alquila C1-6 cicloalquila C3-7 amino incluem o grupo aminociclopropilmetila, grupo aminociclobutilmetila, grupo aminociclopentilmetila, grupo aminociclo hexilmetila, e outros.
[0204] Em um composto da presente invenção, o grupo azetidino opcionalmente substituído com alquila C1-6 significa um grupo azetidino não substituído ou substituído com o grupo alquila C1-6 mencionados acima. Os grupos azetidinos substituídos com alquila C1-6 incluem grupo N-metil azetidino, grupo N-etil azetidino, grupo N-propil azetidino, grupo N-isopropil azetidino e outros.
[0205] Em um composto da presente invenção, “opcionalmente substituído” significa que este pode ser substituído com 1 ou mais substituintes ou pode ser não substituído. Antibiótico aminoglicosídico
[0206] O composto da presente invenção é um composto representado pelas fórmulas gerais mencionadas acima (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4) ou (I-5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.
[0207] Em uma forma de realização, R9 e R10 na fórmula geral (I) mencionada acima cada um independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6, um grupo alquila C1-6 amino, um grupo alquila C1-6 guanidino, um grupo cicloalquila C3-7 amino, um grupo alquila C1-6cicloalquila C3-7amino, um grupo amidino, um grupo azetidino opcionalmente substituído com um grupo alquila C1-6.
[0208] Em uma forma de realização, R10 na fórmula geral (I-2) mencionada acima representa um grupo alquila C1-6, um grupo alquila C1-6 amino, um grupo alquila C1-6 guanidino, um grupo cicloalquila C3-7 amino, um grupo alquila C1-6 cicloalquila C3-7 amino, um grupo amidino ou um grupo azetidino opcionalmente substituído com um grupo alquila C1-6.
[0209] Em uma forma de realização, R10 na fórmula geral (I-3) mencionada acima representa um grupo metila, um grupo alquila C3-6, um grupo alquila C3-6 amino, um grupo alquila C1-6 guanidino, um grupo cicloalquila C3-7 amino, um grupo alquila C1-6 cicloalquila C3-7 amino, um grupo amidino ou um grupo azetidino opcionalmente substituído com um grupo alquila C1-6.
[0210] Um composto da presente invenção pode estar presente como um sal. O sal inclui, por exemplo, um sal não tóxico farmaceuticamente aceitável. exemplo específicos do sal incluem sal de haleto de hidrogênio tal como sal de fluoreto de hidrogênio, sal de cloreto de hidrogênio, sal de brometo de hidrogênio e sal de iodeto de hidrogênio; sal de ácido inorgânico tal como sulfato, nitrato, fosfato, perclorato e carbonato; carboxilatos tais como acetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, hidroxiacetato, lactato, citrato, tartarato, oxalato, benzoato, mandelato, butirato, maleato, propionato, formiato e malato; sais de aminoácido tais como argininato, aspartato e glutamato; sulfonatos tais como metanossulfonato, para- toluenossulfonato, e os exemplos preferíveis incluem sais de ácidos inorgânicos tais como sulfato e outros.
[0211] Um composto da presente invenção pode estar presente como um solvato. Os solvatos preferidos incluem hidrato e solvato de etanol. Um método para produzir antibiótico aminoglicosídico
[0212] Os compostos da presente invenção podem ser produzidos de acordo com os seguintes métodos de A a U, mas os métodos não são limitados a estes. Método A
[0213] O método A é um modo de produzir um composto representado por uma fórmula geral (A4) compreendendo introduzir um substituinte na posição 4” da apramicina e subsequente desproteção. As etapas são mostradas como segue. Além disso, as etapas de A1 a A3 foram realizadas de acordo com um método descrito na US2013/0165395 A1.
[0214] [Produto Químico 7] Etapa A4
[0215] A etapa A4 é um modo de produzir um composto representado por uma fórmula geral (A4) através da alquilação ou amidinação do grupo amina na posição 4” de um composto representado pela fórmula (A3) seguido pela desproteção do mesmo. Esta etapa é obtida pela reação de várias cetonas com um composto da fórmula (A3) e um agente de redução na presença de um ácido como para a monoalquilação, através da reação de vários aldeídos com o composto da fórmula (A3) e um agente de redução na presença de um ácido como para a dialquilação, e pela reação com um reagente que reage amidino na presença de um base como para a amidinação.
[0216] Os agentes de redução usados na presente etapa incluem boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio e complexo de borano-2-metilpiridina, e preferivelmente cianoboroidreto de sódio. Os solventes usados incluem metanol, etanol, álcool isopropílico, dioxano, água ou um solvente misturado do mesmos, e preferivelmente um solvente misturado de metanol e dioxano. Os reagentes usados na amidinação incluem 1,3-bis (terc-butoxicarbonil)-2-(trifluorometano- sulfonil)guanidino (reagente de Goodman), N,N’-di-(t-butoxicarbonil)tiouréia, t-butil- (Z)-(((t-butoxicarbonil)imino)(1H-pirazol-1-il)metil) carbamato e outros, e preferivelmente reagente de Goodman, e a base é preferivelmente trietilamina. Todas as reações são conduzidas sob a temperatura de reação de 10° C a 90° C para o tempo de reação de 1 a 24 horas.
[0217] O grupo benziloxicarbonila pode ser eliminado reagindo-se com hidrogênio e um catalisador de redução catalítica. Os catalisadores de redução catalítica usados incluem paládio-carbono, negro de paládio, hidróxido de paládio, óxido de platina e outros, e preferivelmente paládio-carbono. Os solventes usados não são particularmente limitados se não envolvidos nesta reação, e preferivelmente são metanol, etanol, tetraidrofurano, dioxano ou um solvente misturado do mesmos solventes orgânicos e água. A temperatura de reação é de 10° C a 30° C, e o tempo de reação é geralmente de 1 a 24 horas. O carbamato cíclico pode ser eliminado pela hidrólise básica. As bases incluem hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. A temperatura de reação é de 20° C a 110° C e o tempo de reação é de 0,5 a 48 horas. Etapa A5
[0218] A etapa A5 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (A5) introduzindo-se um grupo benzila para a monoalquilação do grupo amina na posição 4” de um composto da fórmula (A3). Esta etapa é obtida pela reação do composto representado pela fórmula (A3) com benzaldeído e boroidreto de sódio na presença de um base. Os solventes usados na etapa A5 incluem metanol, tetraidrofurano, dioxano e um solvente misturado do mesmos, e preferivelmente metanol. A temperatura de reação é de 10° C a 20° C e o tempo de reação é de 1 a 2 horas. Etapa A6
[0219] A etapa A6 é um modo de produzir um composto representado por uma fórmula geral (A4) através da alquilação do grupo amina benzilado na posição 4” de um composto da fórmula (A5) seguido pela desproteção do mesmo. Esta etapa é obtida por vários tipos de aldeídos que reagem com o composto da fórmula (A5) e um agente de redução na presença de um ácido.
[0220] Os solventes usados na presente etapa incluem tetraidrofurano, dioxano, metanol e um solvente misturado do mesmos. Os agentes de redução incluem cianoboroidreto de sódio e complexo de borano-2-metilpiridina. A desproteção do grupo benzila, grupo benziloxicarbonila e carbamato cíclico pode ser realizada sob condições similares àquelas na etapa A4 mencionada acima. Método B
[0221] O método B é um modo de produzir um composto representado pelas fórmulas (B5) e (B7) modificando-se quimicamente a posição 5 de um composto obtido liberando-se um grupo hidroxila somente na posição 5 da apramicina e subsequente desproteção. As etapas são mostradas como segue.
[0222] [Produto Químico 8] Etapa B1
[0223] A etapa B1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (B1) introduzindo-se um grupo t-butoxicarbonila no grupo amina na posição 4” de um composto representado pela fórmula (A3). Esta etapa é obtida reagindo-se o composto da fórmula (A3) com dicarbonato de di-t-butila na presença de uma base.
[0224] Os solventes usados na presente etapa incluem água, N,N- dimetilformamida, tetraidrofurano, dioxano e um solvente misturado do mesmos, e preferivelmente um solvente misturado de água e N,N-dimetilformamida. As bases usadas podem incluir hidróxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, trietilamina e outros, e preferivelmente, trietilamina. A temperatura de reação é de 0° C a 40° C e o tempo de reação é de 1 a 3 horas. Etapa B2
[0225] A etapa B2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (B2) introduzindo-se seletivamente um grupo de proteção de benzoíla em um grupo hidroxila nas posições 6-, 2”-, 3”-, e 6” de um composto representado pela fórmula (B1). Esta etapa é obtida reagindo-se o composto da fórmula (B1) com cloreto de benzoíla na presença de uma base.
[0226] Os solventes usados na presente etapa incluem piridina, N,N- dimetilformamida, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e outros, e preferivelmente piridina. As bases usadas incluem trietilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina e outros, e preferivelmente piridina. A temperatura de reação é de 0° C a 30° C e o tempo de reação é de 1 a 5 horas. Etapa B3
[0227] A etapa B3 é um modo de produzir compostos representados pelas fórmulas (B3) e (B3’) pela epimerização ou epi-fluoração de um grupo hidroxila na posição 5 de um composto representado pela (B2). Esta etapa é obtida reagindo-se o composto representado pela fórmula (B2) com trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST).
[0228] Os solventes usados na presente etapa incluem tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e outros, e preferivelmente cloreto de metileno. A temperatura de reação é de -5° C a 5° C e o tempo de reação é de 1 a 5 horas. Etapa B4
[0229] A etapa B4 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (B4) removendo-se um grupo benzoíla e um grupo t-butoxicarbonila de um composto representado pela fórmula (B3). Esta etapa é obtida reagindo-se o composto da fórmula (B3) com uma base para eliminar o grupo de proteção do grupo hidroxila, e reagindo o composto resultante com um ácido para remover o grupo de proteção do grupo amina na posição 4”.
[0230] Os solventes usados na etapa de remover o grupo de proteção do grupo hidroxila incluem metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool terc-butílico, cloreto de metileno, clorofórmio e um solvente misturado do mesmos, e preferivelmente um solvente misturado de metanol e clorofórmio. As bases usadas incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e outros, e preferivelmente metóxido de sódio. A temperatura de reação é de 0° C a 30° C e o tempo de reação é de 1 a 5 horas.
[0231] Os solventes usados na etapa de remover o grupo de proteção do grupo amina na posição 4” incluem acetato de etila, cloreto de metileno, acetonitrila, acetona, metanol e outros, e preferivelmente metanol. Os ácidos usados incluem ácido p- toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido trifluoroacético e outros, e preferivelmente ácido trifluoroacético. A temperatura de reação é normalmente de 0° C a 50° C e o tempo de reação é de 1 a 5 horas. Etapa B5
[0232] A etapa B5 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (B5) removendo-se o grupo benziloxicarbonila e o carbamato cíclico do composto representado pela fórmula (B4). O grupo benziloxicarbonila pode ser eliminado reagindo-se com hidrogênio e um catalisador de redução de hidrogênio catalítico. Os catalisadores de redução de hidrogênio catalíticos usados incluem paládio-carbono, negro de paládio, hidróxido de paládio, óxido de platina e outros, e preferivelmente paládio-carbono. Os solventes usados não são particularmente limitados se não envolvidos nesta reação, e preferivelmente metanol, etanol, tetraidrofurano, dioxano ou um solvente misturado do mesmos solventes orgânicos e água. A temperatura de reação é de 10° C a 30° C, e o tempo de reação é geralmente de 1 a 24 horas. O carbamato cíclico pode ser eliminado pela hidrólise com base. As bases incluem hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. A temperatura de reação é de 90° C a 110° C e o tempo de reação é de 0,5 a 1 hora. Etapa B6
[0233] A etapa B6 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (B6) removendo-se um grupo benzoíla e um grupo t-butoxicarbonila de um composto representado pela fórmula (B3’). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas na etapa B4 mencionada acima. Etapa B7
[0234] A etapa B7 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (B7) removendo-se o grupo benziloxicarbonila e carbamato cíclico do composto representado pela fórmula (B6). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas mencionadas acima na etapa B5. Método C
[0235] O método C é um modo de produzir os compostos representados pelas fórmulas (C6), (C8) e (C11) introduzindo-se primeiro um grupo de partida na posição 5 da apramicina e depois obtendo 6-desóxi-5-epi,6-desóxi-5-fluoro e derivados de 5- azido-6-desóxi, seguido pela desproteção. As etapas são mostradas como segue.
[0236] [Produto Químico 9] Etapa C1
[0237] A etapa C1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (C1) introduzindo-se um grupo metanossulfonila em um grupo hidroxila na posição 5 de um composto representado pela fórmula (B2). Esta etapa é obtida reagindo-se o composto da fórmula (B2) com cloreto de metanossulfonila na presença de uma base.
[0238] Os solventes usados na presente etapa incluem piridina, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e outros, e preferivelmente cloreto de metileno. As bases usadas incluem trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina e outros, e preferivelmente 4-dimetilaminopiridina. A temperatura de reação é de 0° C a 30° C e o tempo de reação é de 1 a 2 horas. Etapa C2
[0239] A etapa C2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (C2) removendo-se primeiro o grupo benzoíla do composto representado pela fórmula (C1) e simultaneamente realizando a anidrização (epoxidação) das posições 5 e 6 seguido pela introdução de um grupo de proteção de benzoíla nos grupos hidroxila nas posições 2”-, 3”- e 6”. Esta etapa é obtida reagindo-se o composto representado pela fórmula (C1) com uma base e novamente reagindo com cloreto de benzoíla na presença de uma base.
[0240] Os solventes usados na etapa de desbenzoilação e anidrização incluem metanol, etanol, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e outros, e preferivelmente clorofórmio. As bases usadas incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e outros, e preferivelmente metóxido de sódio. A temperatura de reação é de 0° C a 30° C e o tempo de reação é de 1 a 5 horas.
[0241] A benzoilação pode ser realizada sob condições similares àquelas na etapa B2 mencionada acima. Etapa C3
[0242] A etapa C3 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (C3) abrindo-se um epóxido do composto representado pela fórmula (C2). Esta etapa é obtida reagindo-se o composto representado pela fórmula (C2) com iodeto de sódio na presença de um solução ácida de tampão. Os solventes usados na presente etapa incluem acetona, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, dioxano e outros, e preferivelmente acetona. As soluções ácidas de tampão usadas incluem uma solução a 5 % de acetato de sódio-ácido acético e outros. A temperatura de reação é de 60° C a 100° C e o tempo de reação é de 1 a 6 horas. Etapa C4
[0243] A etapa C4 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (C4) reduzindo-se um iodo do composto representado pela fórmula (C3). Esta etapa é obtida reagindo-se um composto representado pela fórmula (C3) com hidreto de tributilestanho na presença de 2,2’-azobis(isobutironitrila).
[0244] Os solventes usados na presente etapa incluem tolueno, tetraidrofurano, dioxano e outros, e preferivelmente dioxano. A temperatura de reação é de 60° C a 100° C e o tempo de reação é de 3 a 8 horas. Etapa C5
[0245] A etapa C5 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (C5) removendo-se o grupo benzoíla e o grupo t-butoxicarbonila do composto representado pela fórmula (C4). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas mencionada acima etapa B4. Etapa C6
[0246] A etapa C6 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (C6) removendo-se o grupo benziloxicarbonila e carbamato cíclico do composto representado pela fórmula (C5). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima B5. Etapa C7
[0247] A etapa C7 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (C7) através da epi-fluoração na posição 5 do composto representado pela fórmula (C4). A epi-fluoração pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima B3. Etapa C8
[0248] A etapa C8 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (C8) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (C7). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas nas etapas mencionadas acima B4 e B5. Etapa C9
[0249] A etapa C9 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (C9) metassulfonilando-se o grupo hidroxila na posição 5 do composto representado pela fórmula (C4). A metassulfonilação pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa C1 mencionada acima. Etapa C10
[0250] A etapa C10 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (C10) através da azidação na posição 5 do composto representado pela fórmula (C9). Esta etapa é obtida reagindo-se o composto representado pela fórmula (C9) com azida de sódio. Os solventes usados na presente etapa incluem acetona, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, dioxano e outros, e preferivelmente N,N- dimetilformamida. A temperatura de reação é de 60° C a 100° C e o tempo de reação é de 1 a 6 horas. Etapa C11
[0251] A etapa C11 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (C11) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (C10). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas nas etapas mencionadas acima B4 e B5. Método D
[0252] O método D é um modo de produzir um composto representado pela (D2) através da azidação do composto representado pela fórmula (C1) na posição 5 seguido pela redução e desproteção. As etapas são mostradas como segue.
[0253] [Produto Químico 10] Etapa D1
[0254] A etapa D1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (D1) azidando-se a posição 5 do composto representado pela fórmula (C1). a azidação pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima C10. Etapa D2
[0255] A etapa D2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (D2) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (D1). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas nas etapas mencionadas acima B4 e B5. Método E
[0256] O método E é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (E3) através da cloração da posição 5 do composto representado pela fórmula (B2) no método B seguido pela azidação e desproteção. As etapas são mostradas como segue.
[0257] [Produto Químico 11] Etapa E1
[0258] A etapa E1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (E1) clorando-se a posição 5 do composto representado pela fórmula (B2). Esta etapa é obtida reagindo-se o composto da fórmula (B2) com cloreto de sulfurila na presença de uma base.
[0259] Os solventes usados na presente etapa incluem piridina, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e outros, e preferivelmente cloreto de metileno. As bases usadas incluem trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina e outros, e preferivelmente 4-dimetilaminopiridina. A temperatura de reação é 0° C a 30° C e o tempo de reação é de 1 a 2 horas. Etapa E2
[0260] A etapa E2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (E2) azidando-se a posição 5 do composto representado pela fórmula (E1). A azidação pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima C10. Etapa E3
[0261] A etapa E3 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (E3) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (E2). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas nas etapas mencionadas acima B4 e B5. Método F
[0262] O método F é um modo de produzir um composto representado pela (F3) através da azidação na posição 6 do composto representado pela fórmula (C2), que é um intermediário comum no método C, seguido pela fluoração na posição 5 e desproteção. As etapas são mostradas como segue.
[0263] [Produto Químico 12] Etapa F1
[0264] A etapa F1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (F1) abrindo-se o epóxido do composto representado pela fórmula (C2) parta converter o epóxido em azida e um grupo hidroxila. Esta etapa é obtida reagindo-se o composto representado pela fórmula (C2) com azida de sódio na presença de cloreto de amônio.
[0265] Os solventes usados na presente etapa incluem acetona, N,N- dimetilformamida, tetraidrofurano, dioxano e outros, e preferivelmente N,N- dimetilformamida. A temperatura de reação é 60° C a 100° C e o tempo de reação é de 1 a 6 horas. Etapa F2
[0266] A etapa F2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (F2) através da fluoração da posição 5 do composto representado pela fórmula (F1). A fluoração pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima B3. Etapa F3
[0267] A etapa F3 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (F3) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (F2). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas nas etapas mencionadas acima B4 e B5. Método G
[0268] O método G é um modo de produzir os compostos representados pelas fórmulas (G7) e (G8) introduzindo-se primeiro um grupo de partida na posição 3” do composto representado pela fórmula (G3) (em que somente o grupo hidroxila na posição 3” está presente em um estado livre) obtido a partir da apramicina em 4 etapas, depois obtendo-se 3”-azida-3”-desóxi, e derivados de 2”-azida-2”, 3”-diepi-2”-desóxi, ou intermédio do intermediário 2”,3”-anidro, seguido pela realização da desproteção. As etapas são mostradas como segue.
[0269] [Produto Químico 13] Etapa G1
[0270] A etapa G1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (G1) introduzindo-se grupos de proteção nos grupos hidroxila nas posições 5- e 6- do composto representado pela fórmula (A1). Esta etapa é obtida reagindo-se o composto representado pela fórmula (A1) com 1,1-dimetoxicicloexano na presença de um ácido. Os solventes usados na presente etapa incluem N,N-dimetilformamida, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, acetato de etila e outros, e preferivelmente N,N-dimetilformamida. Os ácidos usados incluem o ácido p- toluenossulfônico, p-toluenossulfonato de piridínio, ácido canforsulfônico, ácido clorídrico e outros, e preferivelmente ácido p-toluenossulfônico. A temperatura de reação é de 20° C a 60° C e o tempo de reação é 1 a 8 horas. Etapa G2
[0271] A etapa G2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (G2) conectando-se as posições 6’- e 7’, e as posições 4”- e 6” do composto representado pela fórmula (G1) em carbamatos cíclicos. A conversão em carbamato cíclico pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima A2. Etapa G3
[0272] A etapa G3 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (G3) introduzindo-se seletivamente um grupo de proteção de benzoíla no grupo hidroxila na posição 2” do composto representado pela fórmula (G2). A introdução do grupo de proteção de benzoíla pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima B2. Etapa G4
[0273] A etapa G4 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (G4) introduzindo-se um grupo benzilsulfonila no grupo hidroxila na posição 3” do composto representado pela fórmula (G3). Esta etapa é obtida reagindo-se o composto da fórmula (G3) com cloreto de benzilsulfonila na presença de uma base. Os solventes usados na presente etapa incluem piridina, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e outros, e preferivelmente piridina. As bases usadas incluem trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina e outros, e preferivelmente piridina. A temperatura de reação é -20° C na temperatura ambiente e o tempo de reação é de 0,5 a 1 hora. Etapa G5
[0274] A etapa G5 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (G5) removendo-se o grupo benzoíla do composto representado pela fórmula (G4) e simultaneamente realizando-se a anidrização (epoxidação) nas posições 2” e 3”. Esta etapa é obtida reagindo-se o composto representado pela fórmula (G4) com uma base.
[0275] Os solventes usados na realização da anidrização incluem metanol, etanol, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e outros, e preferivelmente clorofórmio. As bases usadas incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc- butóxido de potássio e outros, e preferivelmente metóxido de sódio. A temperatura de reação é de 0° C a 30° C e o tempo de reação é de 1 a 5 horas. Etapa G6
[0276] A etapa G6 é um modo de produzir os compostos representados pelas fórmulas (G6) e (G6’) abrindo-se o epóxido do composto representado pela fórmula (G5) parta converter o epóxido em uma azida e um grupo hidroxila. a azidação pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima F1. Etapa G7
[0277] A etapa G7 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (G7) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (G6). Esta etapa é obtida removendo-se o grupo de proteção do grupo hidroxila através da hidrólise ácida do composto representado pela fórmula (G6), e em seguida removendo-se o grupo de proteção do grupo amina através de uma redução catalítica e hidrólise alcalina do composto obtido. Os ácidos usados na hidrólise ácida incluem 1 N de ácido clorídrico, 1 N de ácido sulfúrico, solução aquosa de ácido acético a 80 %, solução aquosa de ácido fórmico a 80 % e outros, e preferivelmente solução aquosa de ácido acético a 80 %. A temperatura de reação é de 30° C a 80° C e o tempo de reação é de 1 a 3 horas. A remoção do grupo de proteção do grupo amina pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima B5. Etapa G8
[0278] A etapa G8 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (G8) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (G6’). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima G7. Método H
[0279] O método H é um modo de produzir o composto representado pela fórmula (H3) introduzindo-se primeiro um grupo de partida na posição 3” do composto representado pela fórmula (G3) (em que, tendo somente o grupo hidroxila na posição 3” está presente em um estado livre) obtido a partir da apramicina em 4 etapas, então invertendo-se o grupo hidroxila na posição 3”, seguido pela realização da desproteção. As etapas são mostradas como segue.
[0280] [Produto Químico 14] Etapa H1
[0281] A etapa H1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (H1) introduzindo-se um grupo trifluorometanossulfonila no grupo hidroxila na posição 3” do composto representado pela fórmula (G3). Esta etapa é obtida reagindo-se o composto da fórmula (G3) com anidrido trifluorometanossulfônico na presença de uma base.
[0282] Os solventes usados na presente etapa incluem piridina, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e outros, e preferivelmente cloreto de metileno. As bases usadas incluem trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina e outros, e preferivelmente piridina. A temperatura de reação é de -10° C a 5° C e o tempo de reação é de 0,5 a 1 hora. Etapa H2
[0283] A etapa H2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (H2) epimerizando-se o grupo hidroxila na posição 3” e convertendo-se a posição 4” junto com a posição 3” em um carbamato cíclico no composto representado pela fórmula (H1). A epimerização nesta etapa é obtida reagindo-se o composto representado pela fórmula (H1) com acetato de césio seguido pelo tratamento base. Os solventes usados na presente etapa incluem dioxano, N,N-dimetilformamida, 1,2- dimetoxietano e outros, e preferivelmente N,N-dimetilformamida. A temperatura de reação é de 50° C a 80° C. O tempo de reação é de 1 a 3 horas.
[0284] As bases usadas para a conversão ao carbamato cíclico incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e outros, e preferivelmente metóxido de sódio. A temperatura de reação é de 0° C a 30° C e o tempo de reação é de 1 a 3 horas. Etapa H3
[0285] A etapa H3 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (H3) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (H2). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima G7. Método I
[0286] O método I é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (I3) através da clivagem diaxial de um epóxido do composto representado pela fórmula (G5) para obter um derivado 2”,3”-diepi, e a desproteção subsequente, em que o composto (G5) é obtido a partir da apramicina em 6 etapas. As etapas são mostradas como segue.
[0287] [Produto Químico 15] Etapa I1
[0288] A etapa I1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (I1) convertendo-se as posições 4”- e 6”- do composto representado pela fórmula (G5) em carbamato cíclico. A conversão em carbamato cíclico pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima A2. Etapa I2
[0289] A etapa I2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (I2) através da diepimerização nas posições 2” e 3” através da hidrólise ácida do composto representado pela fórmula (I1). Os ácidos usados para a hidrólise ácida incluem ácido clorídrico1 N, ácido sulfúrico 1 N, solução aquosa de ácido acético a 80 %, solução aquosa de ácido fórmico a 80 % e outros, e preferivelmente solução aquosa de ácido acético a 80 %. A temperatura de reação é de 30° C a 80° C e o tempo de reação é de 1 a 3 horas. Etapa I3
[0290] A etapa I3 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (I3) removendo-se o grupo benziloxicarbonila e carbamato cíclico do composto representado pela fórmula (I2). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima B5. Método J
[0291] O método J é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (J4) fluorando-se a posição 6” do composto representado pela fórmula (A1) obtido a partir da apramicina em 3 etapas seguido pela desproteção. As etapas são mostradas como segue.
[0292] [Produto Químico 16] Etapa J1
[0293] A etapa J1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (J1) introduzindo-se grupos de proteção aos grupos hidroxila nas posições 5- e 6- e nas posições 2” e 3” do composto representado pela fórmula (A1). Esta etapa é obtida reagindo-se o composto representado pela fórmula (A1) com 1,1-dimetoxicicloexano na presença de um ácido.
[0294] Os solventes usados na presente etapa incluem N,N-dimetilformamida, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, acetato de etila e outros, e preferivelmente N,N-dimetilformamida. Os ácidos usados incluem ácido p- toluenossulfônico, p-toluenossulfonato de piridínio, ácido canforsulfônico, ácido clorídrico e outros, e preferivelmente ácido p-toluenossulfônico. A reação é realizada na temperatura de 40° C a 60° C, sob a pressão reduzida de 20 a 40 Torr, e o tempo de reação é de 1 a 8 horas. Etapa J2
[0295] A etapa J2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (J2) convertendo-se as posições 6’- e 7’ do composto representado pela fórmula (J1) em um carbamato cíclico. A conversão em carbamato cíclico pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima A2. Etapa J3
[0296] A etapa J3 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (J3) fluorando-se a posição 6” do composto representado pela fórmula (J2). A fluoração pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima B3. Etapa J4
[0297] A etapa J4 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (J4) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (J3). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima G7. Método K
[0298] O método K é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (K4) introduzindo-se um grupo benzilsulfonila em um grupo hidroxila na posição 6” e iodando-se as posições 3”- e 6” do composto representado pela fórmula (G5) obtido a partir da apramicina em 6 etapas, seguido pela redução e desproteção. As etapas são mostradas como segue.
[0299] [Produto Químico 17] Etapa K1
[0300] A etapa K1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (K1) introduzindo-se um grupo benzilsulfonila no grupo hidroxila na posição 6” do composto representado pela fórmula (G5). A introdução do grupo benzoilsulfonila pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima G4. Etapa K2
[0301] A etapa K2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (K2) abrindo-se o epóxido do composto representado pela fórmula (K1) parta converter o epóxido a um iodo e um grupo hidroxila e novamente converter o grupo benzilsulfonilóxi na posição 6” em iodo. A iodação pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima C3. Etapa K3
[0302] A etapa K3 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (K3) reduzindo-se os iodos do composto representado pela fórmula (K2). A redução pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima C4. Etapa K4
[0303] A etapa K4 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (K4) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (K3). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima G7. Método L
[0304] O método L é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (L5) substituindo-se seletivamente o grupo hidroxila na posição 6 com um cloro do composto representado pela fórmula (E1) obtido a partir da apramicina em 6 etapas, seguido pela desproteção subsequente depois da redução. As etapas são mostradas como segue.
[0305] [Produto Químico 18] Etapa L1
[0306] A etapa L1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (L1) removendo-se o grupo benzoíla do composto representado pela fórmula (E1). A remoção do grupo benzoíla pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima G5. Etapa L2
[0307] A etapa L2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (L2) substituindo-se seletivamente o grupo hidróxi na posição 6” com um cloro do composto representado pela fórmula (L1). Esta etapa é obtida pela reação do composto representado pela fórmula (L1) com trifenilfosfina e tetracloreto de carbono. Os solventes usados na presente etapa incluem dioxano, N,N-dimetilformamida, piridina, tetraidrofurano e outros, e preferivelmente N,N-dimetilformamida. A temperatura de reação é de 40° C a 90° C e o tempo de reação é de 1 a 6 horas. Etapa L3
[0308] A etapa L3 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (L3) reduzindo-se o grupo cloro nas posições 5 e 6” do composto representado pela fórmula (L2). A redução pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima C4. Etapa L4
[0309] A etapa L4 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (L4) removendo-se o grupo t-butoxicarbonila na posição 4” do composto representado pela fórmula (L3). Os solventes usados na presente etapa incluem acetato de etila, cloreto de metileno, acetonitrila, acetona, metanol e outros, e preferivelmente metanol. Os ácidos usados incluem ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido trifluoroacético e outros, e preferivelmente ácido trifluoroacético. A temperatura de reação é de 0° C a 50° C e o tempo de reação é de 1 a 2 horas. Etapa L5
[0310] A etapa L5 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (L5) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (L4). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima G7. Método M
[0311] O método M é um modo de produzir compostos representados pelas fórmulas (M7), (M9) e (M10) obtendo-se primeiro um derivado de 3”-desóxi por intermédio do composto representado pela fórmula (G5) que é obtido em 6 etapas a partir da apramicina e o convertendo em um derivado5-OH, e depois convertendo-se o derivado de 5-OH em derivados de 5-desóxi, 5-epi e 5-epifluoreto, seguido pela realização da desproteção. As etapas são mostradas como segue.
[0312] [Produto Químico 19] Etapa M1
[0313] A etapa M1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (M1) abrindo-se um epóxido de um composto representado pela fórmula (G5) e o convertendo em um iodo e um grupo hidroxila. A iodação pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima C3. Etapa M2
[0314] A etapa M2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (M2) reduzindo-se o iodo do composto representado pela fórmula (M1). A redução pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima C4. Etapa M3
[0315] A etapa M3 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (M3) benzoilando-se os grupos hidróxi nas posições 2” e 6” do composto representado pela fórmula (M2). A benzoilação pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima B2. Etapa M4
[0316] A etapa M4 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (M4) seletivamente realizando-se a benzoilação na posição 6 do composto representado pela fórmula (M3) depois removendo-se o grupo cicloexilideno na posição 5-,6. Os ácidos usados para a remoção do grupo cicloexilideno incluem ácido clorídrico 1 N, ácido sulfúrico 1 N, solução aquosa de ácido acético a 80 %, solução aquosa de ácido fórmico a 80 % e outros, e preferivelmente solução aquosa de ácido acético a 80 %. A temperatura de reação é de 30° C a 80° C e o tempo de reação é de 1 a 3 horas. A benzoilação pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima B2. Etapa M5
[0317] A etapa M5 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (M5) clorando-se a posição 5 de um composto representado pela fórmula (M4). A cloração pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima E1. Etapa M6
[0318] A etapa M6 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (M6) reduzindo-se o grupo cloro na posição 5 do composto representado pela fórmula (M5). A redução pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima C4. Etapa M7
[0319] A etapa M7 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (M7) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (M6). Esta etapa é obtida removendo-se o grupo de proteção do grupo hidroxila do composto representado pela fórmula (M6) através de um tratamento base seguido pela remoção do grupo de proteção do grupo amina através da redução catalítica e hidrólise alcalina do composto obtido. A remoção do grupo de proteção do grupo hidroxila pode ser conduzida sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima B4, e a remoção do grupo de proteção do grupo amina pode ser conduzida sob condições similares àquelas na etapa B5. Etapa M8
[0320] A etapa M8 é um modo de produzir compostos representados pelas fórmulas (M8) e (M8’) epimerizando-se ou epi-fluorando-se o grupo hidroxila na posição 5 do composto representado pela fórmula (M4). Esta etapa pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima B3. Etapa M9
[0321] A etapa M9 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (M9) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (M8). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima M7. Etapa M10
[0322] A etapa M10 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (M10) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (M8’). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima M7. Método N
[0323] O método N é um modo de produzir compostos representados pelas fórmulas (N5), (N7) e (N9) derivando-se um 5-epi-6-desóxi, um 5,6-didesóxi e um derivado de 5-epiamino do composto representado pela fórmula (M4) que é obtido a partir da apramicina em 10 etapas, seguido pela realização da desproteção. As etapas são mostradas como segue.
[0324] [Produto Químico 20] Etapa N1
[0325] A etapa N1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (N1) introduzindo-se um grupo metanossulfonila no grupo hidroxila na posição 5 do composto representado pela fórmula (M4). A introdução do grupo metanossulfonila pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima C1. Etapa N2
[0326] A etapa N2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (N2) primeiro removendo-se o grupo benzoíla do composto representado pela fórmula (N1) e simultaneamente realizando a anidrização (epoxidação) nas posições 5 e 6, e depois introduzindo um grupo de proteção de benzoíla no grupo hidroxila nas posições 2” e 6”. A epoxidação e benzoilação podem ser realizadas sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima C2. Etapa N3
[0327] A etapa N3 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (N3) abrindo-se o epóxido do composto representado pela fórmula (N2) parta converter o epóxido em um iodo e um grupo hidroxila. Esta etapa pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima C3. Etapa N4
[0328] A etapa N4 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (N4) reduzindo-se o iodo na posição 6 do composto representado pela fórmula (N3). A redução pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima C4. Etapa N5
[0329] A etapa N5 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (N5) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (N4). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima M7. Etapa N6
[0330] A etapa N6 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (N6) introduzindo-se um grupo benzilsulfonila no grupo hidroxila na posição 5 do composto representado pela fórmula (N3), e depois adicionando-se água, seguido por uma reação de eliminação. A introdução do grupo benzilsulfonila pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima G4. A temperatura de reação depois de adicionar água é de 40° C a 90° C e o tempo de reação é de 1 a 5 horas. Etapa N7
[0331] A etapa N7 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (N7) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (N6) e reduzindo-se uma ligação dupla. Esta etapa pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima M7. Etapa N8
[0332] A etapa N8 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (N8) azidando-se a posição 5 do composto representado pela fórmula (N1). a azidação pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima C10. Etapa N9
[0333] A etapa N9 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (N9) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (N8). A remoção do grupo de proteção e conversão do grupo azida ao grupo amina podem ser realizadas sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima M7. Método O
[0334] O método O é um modo de produzir um composto representado pela (O5) a partir do composto representado pela fórmula (I1). As etapas são mostradas como segue.
[0335] [Produto Químico 21] Etapa O1
[0336] A etapa O1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (O1) abrindo-se um epóxido do composto representado pela fórmula (I1) parta converter o epóxido em um iodo e um grupo hidroxila. Esta etapa pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima C3. Etapa O2
[0337] A etapa O2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (O2) reduzindo-se o iodo na posição 2” do composto representado pela fórmula (O1). A redução pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima C4. Etapa O3
[0338] A etapa O3 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (O3) seletivamente realizando-se a O-benzoilação nas posições 6 e 3” do composto representado pela fórmula (O2) depois da remoção do grupo cicloexilideno nas posições 5 e 6. A remoção e benzoilação do grupo cicloexilideno podem ser realizadas sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima M4. Etapa O4
[0339] A etapa O4 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (O4) epi-fluorando-se o grupo hidroxila na posição 5 do composto representado pela (O3). Esta etapa pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima B3. Etapa O5
[0340] A etapa O5 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (O5) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (O4). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima M7. Método P
[0341] O método P é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (P4) invertendo-se a posição 5 do composto representado pela fórmula (H2) obtido a partir da apramicina em 5 etapas. As etapas são mostradas como segue.
[0342] [Produto Químico 22] Etapa P1
[0343] A etapa P1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (P1) eliminando-se o grupo cicloexilideno nas posições 5 e 6 do composto representado pela fórmula (H2) e em seguida, seletivamente os grupos de proteção hidroxila nas posições 6, 2” e 6” com grupos benzoíla. A remoção do grupo cicloexilideno e a benzoilação podem ser realizadas sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima M4. Etapa P2
[0344] A etapa P2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (P2) introduzindo-se um grupo metanossulfonila no grupo hidroxila livre na posição 5 do composto representado pela fórmula (P1). A metassulfonilação pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima C1. Etapa P3
[0345] A etapa P3 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (P3) invertendo-se a posição 5 do composto representado pela fórmula (P2). A reação é obtida pela reação do composto representado pela fórmula (P2) com acetato de césio. Os solventes usados na presente etapa incluem dioxano, N,N-dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano e outros, e preferivelmente N, N-dimetilformamida. A temperatura de reação é de 80° C a 100° C. O tempo de reação é de 3 a 6 horas. Etapa P4
[0346] A etapa P4 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (P4) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (P3). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima M7. Método Q O método Q é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (Q4) através da cloração seletiva do grupo hidroxila na posição 6” do composto representado pela fórmula (C4) obtido a partir da apramicina em 9 etapas, seguido pela redução e desproteção. As etapas são mostradas como segue.
[0347] [Produto Químico 23] Etapa Q1
[0348] A etapa Q1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (Q1) removendo-se o grupo benzoíla do composto representado pela fórmula (C4). A remoção do grupo benzoíla pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima L1. Etapa Q2
[0349] A etapa Q2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (Q2) clorando-se seletivamente o grupo hidróxi na posição 6” do composto representado pela fórmula (Q1). A cloração pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima L2. Etapa Q3
[0350] A etapa Q3 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (Q3) reduzindo-se o grupo cloro na posição 6” do composto representado pela fórmula (Q2). A redução pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima L3. Etapa Q4
[0351] A etapa Q4 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (Q4) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (Q3). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas nas etapas mencionadas acima L4 e B5. Método R
[0352] O método R é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (R5) através da cloração seletiva do grupo hidroxila na posição 6” do composto representado pela fórmula (C3) obtido a partir da apramicina em 8 etapas por intermédio de um derivado de 5,6-didesóxi-5-eno, seguido pela redução e desproteção, e para produzir um composto representado pela fórmula (R6) através da hidrogenação nas posições 5 e 6 do mesmo composto. As etapas são mostradas como segue.
[0353] [Produto Químico 24] Etapa R1
[0354] A etapa R1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (R1) através da benzilsulfonilação do grupo hidroxila na posição 5 do composto representado pela fórmula (C3), e depois adicionando água seguido por uma reação de eliminação. Esta etapa pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima N6. Etapa R2
[0355] A etapa R2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (R2) removendo-se o grupo benzoíla do composto representado pela fórmula (R1). Esta etapa é obtida reagindo-se o composto representado pela fórmula (R1) com uma base. A remoção do grupo benzoíla pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima G5. Etapa R3
[0356] A etapa R3 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (R3) clorando-se seletivamente o grupo hidroxila na posição 6” do composto representado pela fórmula (R2). A cloração pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima L2. Etapa R4
[0357] A etapa R4 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (R4) reduzindo-se o grupo cloro na posição 6” do composto representado pela fórmula (R3). A redução pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima L3. Etapa R5
[0358] A etapa R5 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (R5) removendo-se o grupo t-butoxicarbonila, o grupo benziloxicarbonila e carbamato cíclico do composto representado pela fórmula (R4). A remoção do grupo t- butoxicarbonila pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima L4. A remoção do grupo benziloxicarbonila é obtida através da reação com sódio metálico em amônia líquida. A temperatura de reação é de -70° C a -30° C, e o tempo de reação é geralmente de 1 a 2 horas. O carbamato cíclico pode ser eliminado pela hidrólise básica. As bases usadas incluem hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. A reação é realizada em uma temperatura de 90° C a 110° C e geralmente completada dentro do tempo de reação de 0,5 a 1 hora. Etapa R6
[0359] A etapa R6 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (R6) hidrogenando-se as posições 5 e 6 do composto representado pela fórmula (R5). A hidrogenação é obtida através da reação com hidrogênio e um catalisador de redução de hidrogênio catalítico. Os catalisadores de redução catalítica usados para a hidrogenação incluem paládio-carbono, negro de paládio, hidróxido de paládio, óxido de platina e outros, e preferivelmente óxido de platina. O solvente usado é preferivelmente água. A temperatura de reação é de 10° C a 30° C, e o tempo de reação é geralmente de 1 a 2 horas. Método S
[0360] O método S é um modo de produzir um composto representado por uma fórmula geral (S1) introduzindo-se um substituinte no grupo amina na posição 4” do composto representado por uma fórmula geral (S) e subsequente desproteção. As etapas são mostradas como segue.
[0361] [Produto Químico 25] Etapa S1
[0362] A etapa S1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula geral (S1) através da alquilação ou amidinação do grupo amina na posição 4” de um composto representado pela fórmula geral (S) seguido pela desproteção. A etapa pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima A4. Etapa S2
[0363] A etapa S2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula geral (S2) preliminarmente introduzindo-se um grupo benzila em um grupo amina do composto representado pela fórmula geral (S) para a monoalquilação do grupo amina na posição 4”. A introdução de um grupo benzila pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima A5. Etapa S3
[0364] A etapa S3 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula geral (S1) através da alquilação do grupo amina na posição 4” do composto representado por uma fórmula geral (S2) seguido pela desproteção. A etapa pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima A6. Método T
[0365] O método T é um modo de produzir um composto representado pela fórmula geral (T2) introduzindo-se um substituinte no grupo amina na posição 4” do composto representado pela fórmula (R1) obtido a partir da apramicina em 9 etapas e subsequente desproteção. As etapas são mostradas como segue.
[0366] [Produto Químico 26] Etapa T1
[0367] A etapa T1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (T1) removendo-se o grupo benzoíla e grupo t-butoxicarbonila do composto representado pela fórmula (R1). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima B4. Etapa T2
[0368] A etapa T2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula geral (T2) pela alquilação ou amidinação do grupo amina livre na posição 4” do composto representado pela fórmula (T1) seguido pela desproteção. A etapa pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima A4. Etapa T3
[0369] A etapa T3 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (T3) preliminarmente introduzindo-se um grupo benzila em um grupo amina do composto representado pela fórmula (T1) para a monoalquilação do grupo amina na posição 4”. A introdução do grupo benzila pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima A5. Etapa T4
[0370] A etapa T4 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula geral (T2) através da alquilação do grupo amina benzilado na posição 4” do composto representado pela fórmula (T3) seguido pela desproteção do grupo benzila. Esta etapa pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima A6. Método U
[0371] O método U é um modo de produzir um composto representado pela fórmula geral (U4) obtendo-se primeiro um derivado de amina livre na posição 4” em 3 etapas usando-se o composto representado pela fórmula (M6) obtido a partir da apramicina em 12 etapas, e introduzindo-se um substituinte no grupo amino, seguido pela desproteção. As etapas são mostradas como segue.
[0372] [Produto Químico 27] Etapa U1
[0373] A etapa U1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (U1) removendo-se o grupo benzoíla do composto representado pela fórmula (M6). A remoção do grupo benzoíla pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima L1. Etapa U2
[0374] A etapa U2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (U2) convertendo-se as posições 4” e 6” do composto representado pela fórmula (U1) em um carbamato cíclico. A conversão para carbamato cíclico pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima A2. Etapa U3
[0375] A etapa U3 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (U3) hidrolisando-se o carbamato cíclico nas posições 4”- e 6” do composto representado pela fórmula (U2) e liberando o grupo amina na posição 4” e o grupo hidroxila na posição 6”. A remoção do carbamato pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima A3. Etapa U4
[0376] A etapa U4 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula geral (U4) através da alquilação ou amidinação do grupo amina na posição 4” do composto representado pela fórmula (U3) seguido pela desproteção. A etapa pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima A4. Método V
[0377] O método V é um modo de produzir um composto representado pela fórmula geral (V1) através da amidação do grupo amina na posição 4” do composto representado pela fórmula geral (V) e subsequente desproteção. As etapas são mostradas como segue.
[0378] [Produto Químico 28] Etapa V1
[0379] A etapa V1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula geral (V1) através da acilação do grupo amina na posição 4” do composto representado pela fórmula geral (V) seguido pela desproteção. Esta etapa é obtida reagindo-se o composto da fórmula geral (V) com vários ésteres ativos dos aminoácidos protegidos na presença de uma base seguido pela desproteção.Os ésteres ativos usados na presente etapa incluem N-hidroxiaminas, S-alquilas, S- fenilas e outros, e preferivelmente éster de N-hidroxissuccinimida entre as N- hidroxiaminas. A base é preferivelmente trietilamina. Todas as temperaturas de reação estão na faixa de 10° C a 30° C, e o tempo de reação é de 1 a 24 horas.
[0380] A remoção dos grupos t-butoxicarbonila e p-metoxibenziloxicarbonila pode ser conduzidas sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima L4. A remoção do grupo benziloxicarbonila e carbamato cíclico pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima A4. Método W
[0381] O método W é um modo de produzir um composto representado pela fórmula geral (W2) introduzindo-se um substituinte ao grupo amina na posição 4” do composto representado pela fórmula (D1) depois da remoção do grupos de proteção, exceto o grupo benziloxicarbonila do composto, seguido pela desproteção subsequente. As etapas são mostradas como segue.
[0382] [Produto Químico 29] Etapa W1
[0383] A etapa W1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (W1) removendo-se o grupo benzoíla, grupo t-butoxicarbonila e carbamato cíclico do composto representado pela fórmula (D1). O grupo benzoíla e carbamato cíclico podem ser removidos pela hidrólise básica. As bases usadas incluem hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. A reação é realizada na temperatura de 10° C a 100° C e geralmente é completada dentro do tempo de reação de 0,5 a 16 horas. A remoção de um grupo t-butoxicarbonila pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima L4. Etapa W2
[0384] A etapa W2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula geral (W2) através da acilação ou amidinação do grupo amina na posição 4” do composto representado pela fórmula geral (W1) seguido pela desproteção. A amidinação e desproteção desta etapa podem ser conduzidas sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima A4, e acilação pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima V1. Método X
[0385] O método X é um modo de produzir um composto representado pela fórmula geral (X4) usando-se o composto representado pela fórmula geral (X) sob condições similares àquelas no método U. As etapas são mostradas como segue.
[0386] [Produto Químico 30] Etapa X1
[0387] A etapa X1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (X1) removendo-se o grupo benzoíla do composto representado pela fórmula geral (X). A remoção de um grupo benzoíla pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima L1. Etapa X2
[0388] A etapa X2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (X2) convertendo-se as posições 4” e 6” do composto representado pela fórmula (X1) em carbamato cíclico. A conversão para carbamato cíclico pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima A2. Etapa X3
[0389] A etapa X3 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (X3) hidrolisando-se o carbamato cíclico nas posições 4” e 6” do composto representado pela fórmula (X2) e liberando-se o grupo amina na posição 4” e o grupo hidroxila na posição 6”. A remoção do carbamato pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima A3. Etapa X4
[0390] A etapa X4 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula geral (X4) através da alquilação ou amidinação do grupo amina na posição 4” do composto representado pela fórmula (X3) seguido pela desproteção. A etapa pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima A4. Método Y
[0391] O método Y é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (Y3) usando-se o composto representado pela fórmula (O3) sob condições similares àquelas no método P. As etapas são mostradas como segue.
[0392] [Produto Químico 31] Etapa Y1
[0393] A etapa Y1 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (Y1) introduzindo-se um grupo metanossulfonila no grupo hidroxila livre na posição 5 do composto representado pela fórmula (O3). A metassulfonilação pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima C1. Etapa Y2
[0394] A etapa Y2 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (Y2) invertendo-se a posição 5 do composto representado pela fórmula (Y1). Esta reação pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima P3. Etapa Y3
[0395] A etapa Y3 é um modo de produzir um composto representado pela fórmula (Y3) removendo-se o grupo de proteção do composto representado pela fórmula (Y2). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada sob condições similares àquelas da etapa mencionada acima M7.
[0396] Os compostos da presente invenção e os compostos mencionados acima obtidos nas suas etapas de produção podem ser purificados e isolados em um método convencional de purificação. Como para um método de purificação e isolação, por exemplo, um método de separação de líquidos, um método de destilação, uma técnica de sublimação, um método de precipitação, um método de cristalização, cromatografia de coluna de fase normal ou fase reversa usando gel de sílica como um material de acondicionamento, cromatografia de coluna usando resina de troca de íons tal como Amberlite CG-50, Dowex 50W X 2 ou CM-sephadex C-25 e outros, cromatografia de coluna usando celulose e outros, um método de cromatografia de camada fina preparativo ou método de cromatografia líquida de alto desempenho e outros podem ser usados. Além disso, os compostos obtidos nas etapas de produção mencionada acima também podem ser usadas para as subsequentes etapas apropriadamente sem novo isolamento ou purificação. Uso do antibiótico aminoglicosídico
[0397] O composto da presente invenção ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis têm um amplo espectro antibacteriano contra uma variedade de bactérias gram-positivas e bactérias gram-negativas entre as bactérias de patogenicidade. Além disso, o composto da presente invenção ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis têm excelente atividade antibacteriana contra bactérias que causam doenças infecciosas (MRSA, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Pseudomonas aeruginosa e outros), portanto, podem ser usados como um agente antimicrobiano .
[0398] Do mesmo modo, de acordo com outras formas de realização da presente invenção, um agente antimicrobiano compreendendo o composto desta presente invenção é fornecido. Além disso, de acordo com outra forma de realização da presente invenção, o uso de um composto da presente invenção ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis para produzir agente antimicrobiano são fornecidos.
[0399] Como mencionado acima, o composto da presente invenção ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis podem ser beneficamente usados como um agente antimicrobiano ou medicamento para prevenir ou tratar doenças infecciosas. Portanto, de acordo com outra forma de realização da presente invenção, é fornecido um método prevenir ou tratar doenças infecciosas compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis aos animais incluindo os seres humanos. As doenças infecciosas alvejadas são preferivelmente doenças bacterianas infecciosas incluindo, por exemplo, septicemia, endocardite infecciosa, infecções dermatológicas, infecções no local cirúrgico, infecções ortopédicas no local cirúrgico, infecções respiratórias, infecções do trato urinário, infecções enterais, peritonite, meningite, infecções oftalmológicas ou infecções otorrinolaringológica, e preferivelmente doenças purulentas da pele, infecções secundárias causadas por queimaduras/incisões cirúrgicas, pneumonia, infecções endobrônquicas, tuberculose, pielonefrite, enterite (incluindo intoxicações alimentares), conjuntivite, otite média ou outros. Os animais alvejados para a prevenção ou tratamento são preferivelmente mamíferos, e mais preferivelmente, seres humanos. Além disso, a dose do composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é apropriadamente determinada por aqueles habilitados na técnica dependendo da administração, tipos de patógenos, idade, sexo e peso corporal de um paciente e da gravidade das doenças. No caso da administração oral a um ser humano, por exemplo, o composto da presente invenção pode ser administrado a um adulto em uma dosagem de 0,1 a 1000 mg/kg/dia, e no caso da administração intravenosa, este pode ser administrado em uma dosagem de 0,01 a 100 mg/kg/dia por adulto.
[0400] De acordo com outra forma de realização da presente invenção, as seguintes invenções são fornecidas:
[0401] Um composto da presente invenção ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis para o uso em terapia.
[0402] Um composto da presente invenção ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis para o uso na prevenção ou tratamento de uma doença infecciosa.
[0403] Uso do composto da presente invenção ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença infecciosa.
[0404] Uso do composto da presente invenção ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis para a prevenção ou tratamento de uma doença infecciosa.
[0405] O composto da presente invenção ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis têm atividade antibacteriana contra bactérias gram- positivas e gram-negativas resistentes a múltiplos fármacos que são intratáveis com os antibióticos disponíveis no presente. O composto da presente invenção ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis são particularmente úteis para prevenir ou tratar doenças infecciosas graves causadas por MRSA ou bactérias gram- negativas resistentes a múltiplos fármacos, e outros.
[0406] O composto da presente invenção ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados a um animal como uma composição farmacêutica compreendendo aditivos farmaceuticamente aceitáveis, se desejado. Portanto, de acordo com outra forma de realização da presente invenção, é fornecida uma composição, particularmente uma composição farmacêutica compreendendo o composto da presente invenção ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
[0407] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada por intermédio da via de administração oral ou parenteral (por exemplo, injeção intravenosa, injeção intramuscular, administração subcutânea, administração retal, administração percutânea, administração local ao olho, administração pulmonar) a todos os mamíferos, incluindo os seres humanos, dependendo dos tipos de patógenos e doenças e da natureza do paciente. Portanto, o componente farmacêutico da presente invenção pode ser ajustado a uma formulação adequada dependendo das vias de administração. Tais formulações, por exemplo, podem ser ajustadas como injeções parenterais principalmente usadas para injeções intravenosas, as injeções intramusculares e outros; agente oral, tal como cápsulas orais, tabletes, grânulos, pós, pílulas, grânulos finos, xaropes, pastilhas e outros; preparação externa para a administração parenteral tais como unguentos, colírios, gotas para os ouvidos, gotas nasais, unguentos para os olhos, absorventes mucocutâneos, agentes dermatológicos, inalantes, supositórios e outros; outros pós secos ou formulações de aerossol para nebulização, e outros.
[0408] A formulação mencionada acima pode ser preparada usando-se aditivos tais como excipientes, agentes de volume, aglutinantes, agentes de umectação, agentes desintegrantes, tensoativos, lubrificantes, agentes de dispersão, tampão, conservadores, solubilizantes, agentes antissépticos, agentes de sabor, agentes analgésicos, estabilizadores e outros, em um procedimento de rotina. Os exemplos específicos dos aditivos não-tóxicos disponíveis incluem solubilizantes ou agentes de solubilização (água destilada para injeções, soluções salinas, etanol, glicerina, propileno glicol, óleo de milho, óleo de sésamo e outros) que podem constituir soluções ou formulações aquosas a serem dissolvidas antes do uso por injeção parenteral, colírios, gotas para os ouvidos e gotas nasais; reguladores de pH (sais de adição de ácido minerais: ortofosfato de trissódio, bicarbonato de sódio e outros; sais de ácido orgânico: citrato de sódio e outros, sais de base orgânica: L-lisina, L-arginina e outros); agentes isotonizantes (cloreto de sódio, glicose, glicerina e outros); tampões (cloreto de sódio, cloreto de benzalcônio, citrato de sódio e outros); tensoativos (monooleato de sorbitano, polissorbato 80 e outros); agentes de dispersão (D-manitol e outros); estabilizadores (antioxidantes: ácido ascórbico, sulfeto de sódio, pirossulfeto de sódio e outros, agentes quelantes: ácido cítrico, ácido tartárico e outros). Além disso, os componentes de formulação apropriados como unguentos, cremes, e emplastros para unguentos para o olho, absorventes mucocutâneos e agentes dermatológicos incluem petrolato branco, macrogol, glicerina, parafina líquida, pano de algodão e outros. Além disso, os inalantes líquidos incluem reguladores de pH (citrato de sódio, hidróxido de sódio e outros), agentes isotonificantes (cloreto de sódio, cloreto de benzalcônio, citrato de sódio e outros) e tampões (cloreto de sódio, cloreto de benzalcônio, citrato de sódio e outros), e inalantes em pós incluem lactose e outros como um carregador. Além disso, os agentes administrados oralmente e os supositórios incluem excipientes (lactose, D-manitol, amido de milho, celulose cristalina e outros), agentes desintegrantes (carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica e outros), aglutinantes (hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona e outros), lubrificantes (estearato de magnésio, talco e outros), agentes de revestimento (goma-laca purificada, hidroxipropilmetilcelulose, sacarose, óxido de titânio e outros), plastificadores (glicerina, polietileno glicol e outros), substratos (manteiga de cacau, polietileno glicol, gordura dura e outros), e outros.
[0409] Além disso, quando considerando a melhora da eficácia do composto da presente invenção para prevenir ou tratar doenças infecciosas, outro que não um composto da presente invenção, um ou mais antibióticos clinicamente úteis existentes (por exemplo, antibióticos de β-lactama (carbapenenos, cefalosporinas, cefamicinas, penicilinas), antibióticos glicopepídeos, antibióticos de ansamicinas, antibióticos aminoglicosídeos, antibióticos de quinolona, antibióticos de monobactam, antibióticos macrólideos, antibióticos de tetraciclina, antibióticos de cloranfenicol, antibióticos de lincomicina, antibióticos de estreptogramina, antibióticos de oxazolidinona, fosfomicinas, novobiocinas, ciclosserinas, moenomicinas e outros) podem ser adicionados à composição farmacêutica da presente invenção. Alternativamente, o composto da presente invenção pode ser coadministrado com os antibióticos acima mencionados a corpos vivos. Além disso, quando considerando expandir ou melhorar a eficácia da composição farmacêutica da presente invenção contra bactérias gram- negativas e bactérias resistentes a fármacos contra os antibióticos disponíveis no presente, a composição farmacêutica da presente invenção também pode compreender um inibidor da bomba de descarga de fármaco (bomba Efflux) ou um inibidor da de enzima de degradação antibacteriana existente (β-lactamase e outros), e pode ser administrada a corpos vivos junto com estes inibidores. Além disso, quando considerando melhorar os efeitos terapêuticos ou preventivos para doenças infecciosas, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada em combinação com os compostos que não possuem nenhuma atividade antibacteriana (por exemplo, fármacos para tratar complicações), e a presente invenção também inclui tal forma de realização.
[0410] A presente invenção é explicada em detalhes usando os Exemplos, mas não é limitada a estes Exemplos.
[0411] Exemplo 1: Síntese de 4”-N-benzil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’- O- carbonilapramicina (A5) e 4”-N-metilapramicina (A4-a)
[0412] [Produto Químico 32]
[0413] Exemplo 1-(i): Síntese de 4”-N-benzil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’- N,6’- O-carbonilapramicina (A5)
[0414] A solução preparada adicionando-se 15 ml de trietilamina e 6 ml de benzaldeído a uma solução de 20,4 g (21 mmol) do composto representado pela fórmula (A3) descrito na Patente US 2013/0165395A1 dissolvida em 200 ml de metanol foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida, depois de adicionar 1,6 g de NaBH4, a mistura resultante foi submetida à reação na temperatura ambiente por 10 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e lavada com água. Depois de secar, o resíduo resultante foi lavado com éter isopropílico para fornecer 21,2 g (95 %) do composto do título (A5) como um sólido branco.
[0415] MS (ESI) m/z: 1081 (M+Na)+.
[0416] Exemplo 1-(ii): Síntese de 4”-N-metilapramicina (A4-a)
[0417] A mistura preparada adicionando-se 0,1 ml de solução de formalina a 37 % e 10 mg de NaBH3CN a uma solução de 550 mg (0,51 mmol) do composto (A5) do Exemplo 1-(i) dissolvida em 10 ml de ácido acético-metanol a 10 % foi submetida à reação na temperatura ambiente por 13 horas. Após o término da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e lavada com água. Depois de secar, o resíduo foi dissolvido em 5,2 ml de 1,4-dioxano aquoso a 50 % e 0,5 ml de ácido acético e negro de paládio foram adicionados à solução, e uma redução catalítica foi realizada em uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 10 horas. Após o término da reação, a mistura de reação foi neutralizada com NH4OH e concentrada sob pressão reduzida depois da filtração. Depois de secar, o resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de água e a mistura resultante foi aquecida até 110° C, à qual 2,5 ml de hidróxido de potássio aquoso 1 N foi adicionado. A mistura foi submetida à reação por 2 horas. Após o término da reação, a mistura de reação foi neutralizada adicionando- se HCl aquoso 1 N sob resfriamentro com gelo e purificada por cromatografia de troca de íons (CG50) para fornecer 152 mg (54 %) do composto do título (A4-a).
[0418] MS (ESI) m/z: 554 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 2,77 (6H, s, 4”-NMe e 7’-NMe), 5,36 (1H, d, H-1’) e 5,68 (1H, d, H-1”).
[0419] Exemplo 2: Síntese de 4”-N-(3-aminopropil)apramicina (A4-b)
[0420] [Produto Químico 33]
[0421] O composto do título (A4-b) [87,1 mg (46 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(ii) usando 333 mg (0,32 mmol) do composto (A5) do Exemplo 1-(i) e 80 mg de 3-[(benziloxicarbonil)amino]propionaldeído.
[0422] MS (ESI) m/z: 597 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500MHz): δ 1,91- 2,05 (3H, m, 4”-NH2Pr(β) e H-3’ ax), 2,94-3,09 [6H, m, H-1 e 7’ e 4”-NH2Pr(α, Y)], 5,28 (1H, d, H-1”) e 5,67 (1H, d, H-1’).
[0423] Exemplo 3: Síntese de 4”-N-((1-aminociclopentil)metil)apramicina (A4-c)
[0424] [Produto Químico 34]
[0425] A mistura preparada adicionando-se 80 mg de N-Boc-2-aminoacetaldeído e 10 mg de NaBH3CN a uma solução de 300 mg (0,30 mmol) do composto (A5) do Exemplo 1-(i) dissolvida em 6 ml de ácido acético-metanol a 10 % foi submetida à reação na temperatura ambiente por 16 horas. Após o término da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 10 ml de solução de TFA-MeOH a 90 %. A mistura resultante foi submetida à reação na temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e lavada com água. O resíduo foi dissolvido em 10 ml de 1,4-dioxano aquoso a 50 %, e 0,5 ml de ácido acético e negro de paládio foram adicionados à solução, e redução catalítica foi realizada em uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 10 horas. Após o término da reação, a mistura foi neutralizada com NH4OH e concentrada sob pressão reduzida depois da filtração. Depois de secar, o resíduo foi dissolvido em 2,5 ml de água e a mistura resultante foi aquecida até 110° C, à qual 2,5 ml de hidróxido de potássio aquoso 1 N foi adicionado. A mistura foi submetida à reação por 2 horas. Após o término da reação, a mistura de reação foi neutralizada adicionando-se HCl aquoso 1 N sob resfriamentro com gelo e purificada por cromatografia de troca de íons (CG50) para fornecer 87,5 mg (46 %) do composto do título (A4-c).
[0426] MS (ESI) m/z: 637 (M+1)+; 1H RMN (Sal de TFA, 500 MHz, D2O): δ 1,98 (1H, q, J = 12Hz, H-3’ ax), 2,33 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12Hz, H-3’ eq), 2,45 (1H, dt, J = 4, 4 e 12,5Hz, H-2eq), 2,74 (3H, s, NCH3), 2,90 (1H, levemente br t, J = 10Hz, H-4”), 3,16 (1H, d, J = 14Hz), 3,22 (1H, d, J = 14Hz), 3,32 (1H, dd, J = 3 e 8,5Hz, H-7’), 3,71 (1H, dd, J = 2,5 e 10Hz, H-5’), 4,51 (1H, t, J = 2,5Hz, H-6’), 5,16 (1H, d, J = 8,5Hz, H- 8’), 5,39 (1H, d, J = 4Hz, H-1”) e 5,68 (1H, d, J = 3,8Hz, H-1’). Exemplo 4: Síntese de 4”-N-(1,3-diaminopropan-2-il)apramicina (A4-d)
[0427] [Produto Químico 35]
[0428] O composto do título (A4-d) [80,6 mg (53 %)] foi obtido através de um processo similar ao Exemplo 1-(ii) usando 250 mg (0,26 mmol) do composto representado pela fórmula (A3) descrito na Patente US No. 2013/0165395A1 e 115 mg de 1,3-di-benziloxicarbonilaminoacetona.
[0429] MS (ESI) m/z: 612 (M+1)+ ; 1H RMN (sal de TFA, 500 MHz, D2O): δ 1,81 (1H, q, J = 12,5Hz, H-2ax), 1,98 (1H, q, J = 12Hz, H-3’ ax), 2,33 (1H, dt, J = 4, 4 e 12Hz, H-3’ eq), 2,45 (1H, dt, J = 4, 4 e 12,5Hz, H-2eq), 2,66 (1H, t, J = 10,5Hz, H-4 “), 2,73 (3H, s, NCH3), 3,31 (1H, dd, J = 3 e 8,5Hz, H-7’), 4,51 (1H, t, J =~3 Hz, H-6’), 5,15 (1H, d, J = 8,5Hz, H-8’), 5,37 (1H, d, J = 4Hz, H-1”) e 5,67 (1H, d, J = 3,8Hz, H- 1’).
[0430] Exemplo 5: Síntese de 4”-N,N-bis(2-aminoetil)apramicina (A4-e)
[0431] [Produto Químico 36]
[0432] O composto do título (A4-e) [74,3 mg (44 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 3 usando 260 mg (0,27 mmol) do composto representado pela fórmula (A3) descrita na Patente US No. 2013/0165395A1 e 127 mg de N-Boc-2- aminoacetaldeído.
[0433] MS (ESI) m/z: 626 (M+1)+; 1H RMN (sal de TFA, 500 MHz, D2O): δ 1,81 (1H, q, J = 12,5Hz, H-2ax), 1,98 (1H, q, J = 12Hz, H-3’ ax), 2,33 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12Hz, H-3’eq), 2,45 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12,5Hz, H-2eq), 2,73 (3H, s, NCH3), 2,75 (1H, t, J = 10,5Hz, H-4”), 3,27 (1H, ddd, J = 4,5, 10 e 12,5Hz, H-1), 3,30 (1H, dd, J = 3 e 8,5Hz, H-7’), 4,51 (1H, t, J = 2,5Hz, H-6’), 5,15 (1H, d, J = 8,5Hz, H-8’), 5,36 (1H, d, J = 4Hz, H-1”) e 5,67 (1H, d, J = 3,8Hz, H-1’).
[0434] Exemplo 6: Síntese de 4”-N-[(1S,4S)-4-(t-butoxicarbonil)aminocicloexil]-4”- N- benzil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonilapramicina (A3-a), 4”-N- [(1R,4R)-4-(t-butoxicarbonil)aminocicloexil]-4”-N-benzil-1,3,2’-tris-N-
[0435] (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonilapramicina (A3-b) e 4”-N-(cis-1,4-4- aminocicloexil)apramicina (A4-f)
[0436] [Produto Químico 37]
[0437] Exemplos 6-(i): Síntese de 4”-N-[(1S,4S)-4-(t- butoxicarbonil)aminocicloexil]- 4”-N-benzil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonilapramicina (A3-a) e 4”-N-[(1R,4R)-4-(t-butoxicarbonil)aminocicloexil]-4”-N- benzil-1,3,2’- tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonilapramicina (A3-b)
[0438] A solução preparada adicionando-se 85,2 mg de 4-(terc-butoxicarbonil) aminocicloexanona e 10 mg de NaBH3CN a uma solução de 260 mg (0,27 mmol) do composto representado pela fórmula (A3) dissolvida em 5 ml de ácido acético-metanol a 10 % foi submetida à reação na temperatura ambiente por 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e um precipitado formado adicionando- se solução saturada de bicarbonato de sódio foi filtrado. O sólido resultante foi purificado em cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio:metanol = 10:1) para fornecer 122 mg (36 %) do composto do título (A3-a) e 97,1 mg (31 %) do composto do título (A3-b).
[0439] MS (ESI) m/z: (A3-a), 1187 (M+Na)+; (A3-b), 1187 (M+Na)+.
[0440] Exemplos 6-(ii): Síntese de 4”-N-(cis-1,4-4-aminocicloexil)apramicina (A4- f)
[0441] A solução preparada dissolvendo-se 110 mg (0,095 mmol) do composto do título (A3-a) do Exemplo 6-(i) dissolvida em 1 ml de TFA-MeOH a 90 % foi submetida à reação na temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em 1 ml de 1,4-dioxano-água a 50 %, e 0,1 ml de ácido acético e negro de paládio foram adicionados a esta mistura. A seguir, a mistura resultante foi submetida à redução catalítica em uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 10 horas. Após o término da reação, a mistura foi neutralizada com NH4OH e concentrada sob pressão reduzida depois da filtração. Depois de secar, o resíduo foi dissolvido em água (1 ml) e aquecido até 110° C e hidróxido de potássio aquoso 1 N (0,5 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi submetida à reação por 2 horas na mesma temperatura descrita acima. Após o término da reação, a mistura de reação foi neutralizada adicionando-se HCl aquoso 1 N sob resfriamentro com gelo e purificada por cromatografia de troca de íons (CG50) para fornecer 34,5 mg (52 %) do composto do título (A4-f).
[0442] MS (ESI) m/z: 737 (M+1)+; 1H RMN (sal de TFA, 500 MHz, D2O): δ 2,34 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 11,5Hz, H-3’ eq), 2,46 (1H, dt, J = 4, 4 e 12,5Hz, H-2eq), 2,76 (3H, s, NCH3), 3,34 (1H, dd, J = 3 e 8,5Hz, H-7’), 3,40 (1H, t, J = 10Hz, H-4”), 3,95 (1H, t, J = 10Hz, H-3”), 4,53 (1H, levemente br t, J = ~3Hz, H-6’), 5,18 (1H, d, J = 8,5Hz, H-8’), 5,46 (1H, d, J = 4Hz, H-1”) e 5,68 (1H, d, J = 3,8Hz, H-1’).
[0443] Exemplo 7: Síntese de 4”-N-(trans-1,4-4-aminocicloexil)apramicina (A4-g)
[0444] [Produto Químico 38]
[0445] O composto do título (A4-g) [26,8 mg (50 %)] foi obtido através de um processo similar ao Exemplo 6-(ii) usando 90,1 mg (0,077 mmol) do composto do título (A3-b) do Exemplo 6-(i).
[0446] MS (ESI) m/z: 737 (M+1)+;
[0447] 1H RMN (sal de TFA, 500MHz, D2O): δ 1,83 (1H, q, J = 12,5Hz, H-2ax), 1,99 (1H, q, J= 12Hz, H-3’ax), 2,46 (1H, dt, J = 4, 4 e 12,5Hz, H-2eq), 2,75 (3H, s, NCH3), 3,33 (1H, dd, J = 3 e 8,5Hz, H-7’), 3,38 (1H, t, J = 10Hz, H-4”), 4,52 (1H, levemente br t, J = ~2,5Hz, H-6’), 5,18 (1H, d, J = 8,5Hz, H-8’), 5,45 (1H, d, J = 4Hz, H-1”) e 5,69 (1H, d, J = 3,8Hz, H-1’).
[0448] Exemplo 8: Síntese de 4”-N-(azetidin-3-il)-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)- 7’- N,6’-O-carbonilapramicina (A3-c) e 4”-N-(azetidin-3-il)apramicina (A4-h)
[0449] [Produto Químico 39]
[0450] Exemplos 8-(i): Síntese de 4”-N-(azetidin-3-il)-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)- 7’-N,6’-O-carbonilapramicina (A3-c)
[0451] A solução preparada adicionando-se 74,5 mg de 1-Boc-3-azetidinona e 10 mg de NaBH3CN a uma solução de 300 mg (0,29 mmol) do composto representado pela fórmula (A3) dissolvida em 6 ml de ácido acético-metanol a 10 % foi submetida à reação na temperatura ambiente por 16 horas. Após o término da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 5 ml de solução de TFA-MeOH a 90 %, e a mistura resultante foi submetida à reação na temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e um precipitado formado adicionando-se uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio ao resíduo foi filtrado, e o precipitado foi secado sob pressão reduzida depois da filtração para fornecer 284 mg (90 %) do composto do título (A3-c) como um sólido branco.
[0452] MS (ESI) m/z: 1045 (M+Na)+.
[0453] Exemplos 8-(ii): Síntese de 4”-N-(azetidin-3-il)apramicina (A4-h)
[0454] A mistura preparada adicionando-se 0,2 ml de ácido acético e negro de paládio a uma solução de 105 mg (0,1 mmol) do composto do título (A3-c) do Exemplo 8-(i) dissolvida em 2 ml de 50 % de 1, 4-dioxano-água foi submetida à redução catalítica em uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 10 horas. Após o término da reação, a mistura foi neutralizada com NH4OH e concentrada sob pressão reduzida depois da filtração. O resíduo foi dissolvido em água (1 ml) e aquecido até 110° C e uma solução aquosa 1 N de hidróxido de potássio (1 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi submetida à reação por 2 horas na temperatura. Após o término da reação, a mistura de reação foi neutralizada adicionando-se HCl aquoso 1 N sob resfriamentro com gelo e purificada por cromatografia de troca de íons (CG50) para fornecer 36,2 mg (61 %) do composto do título (A4-h).
[0455] MS (ESI) m/z: 595 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500MHz): δ 2,75 (3H, s, NMe), 3,5-3,75 (5H, m, azetidina), 5,51 (1H, d, J = 3,5Hz, H-1”) e 5,73 (1H, d, J = 3Hz, H-1’).
[0456] Exemplo 9: Síntese de 4”-N-(1-metilazetidin-3-il)apramicina (A4-i)
[0457] [Produto Químico 40]
[0458] O composto do título (A4-i) [33,2 mg (42 %)] foi obtido através da operação de desproteção similar ao Exemplo 1-(ii) usando 130 mg (0,13 mmol) do composto do título (A3-c) do Exemplo 8-(i).
[0459] MS (ESI) m/z: 609 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz) : δ 2,25 (3H, s, NMe), 2,75 (3H, s, NMe), 5,53 (1H, d, J = 3,5Hz, H-1”) e 5,77 (1H, d, J = 3Hz, H-1’).
[0460] Exemplo 10: Síntese de 4”-desamino-4”-guanidinoapramicina (A4-j)
[0461] [Produto Químico 41]
[0462] A solução preparada adicionando-se 0,16 ml de trietilamina e 420 mg de 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-(trifluorometanossulfonil) guanidina (reagente de Goodman) a uma solução de 303 mg (0,31 mmol) do composto representado pela fórmula (A3) dissolvida em 6,7 ml de uma solução misturada de cloreto de metileno:metanol (10:1) foi submetida à reação a 40° C por 48 horas. Após o término da reação, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e lavada com água. Depois de secar, a mistura foi dissolvida em 6 ml de TFA-MeOH a 90 % e a mistura resultante foi submetida à reação na temperatura ambiente por 1 hora. Após o término da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 5,4 ml de 1,4-dioxano aquoso a 50 % e 0,5 ml de ácido acético e negro de paládio foram adicionados, e a mistura resultante foi submetida à redução catalítica em uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 10 horas. Após o término da reação, a mistura foi neutralizada com NH4OH e concentrada sob pressão reduzida depois da filtração. O resíduo dissolvido em 1 ml de água e 1 ml de KOH aquoso 1 M, aquecido até 105° C foi adicionado e a mistura foi submetida à reação por 15 minutos. Após o término da reação, a mistura foi neutralizada com HCl 1 N sob resfriamentro com gelo e concentrada sob pressão reduzida depois da filtração. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de troca de íons (CG50) para fornecer 85 mg (47 %) do composto do título (A4-j).
[0463] MS (ESI) m/z: 582 (M+1)+; 1H RMN (sal de TFA, 500 MHz, D2O): δ 1,81 (1H, q, J = 13Hz, H-2ax), 1,99 (1H, q, J = 12Hz, H-3’ ax), 2,33 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12Hz, H-3’eq), 2,45 (1H, dt, J = 4, 4 e 13Hz, H-2eq), 2,74 (3H, s, NCH3), 3,32 (1H, dd, J = 3 e 8,5Hz, H-7’), 3,51 (1H, t, J = 10Hz, H-4”), 4,52 (1H, t, J = 3Hz, H-6’), 5,17 (1H, d, J = 8,5Hz, H-8’), 5,44 (1H, d, J = 4Hz, H-1”) e 5,68 (1H, d, J = 3,8Hz, H-1’), 13C RMN (DCl-D2O, 125 MHz) : δ 157,52 (C=NH).
[0464] Exemplo 11: Síntese de 4”-N-(2-aminoetil)-4”-N-benzil-1,3,2’-tris-N- (benzilóxi- carbonil)-7’-N,6’-O-carbonilapramicina (A5-a) e 4”-N- guanidinoetilapramicina (A4-k)
[0465] [Produto Químico 42]
[0466] Exemplo 11-(i): Síntese de 4”-N-(2-aminoetil)-4”-N-benzil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonilapramicina (A5-a)
[0467] O composto do título (A5-a) [644 mg (89 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 8-(i) usando 684 mg (0,66 mmol) do composto do título (A5) do Exemplo 1-(i) e 100 mg de N-Boc-2-aminoacetaldeído.
[0468] MS (ESI) m/z: 1123 (M+Na)+.
[0469] Exemplo 11-(ii): Síntese de 4”-N-guanidinoetilapramicina (A4-k)
[0470] O composto do título (A4-k) [96,8 mg (55 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 10 usando 300 mg (0,27 mmol) do composto do título (A5- a) do Exemplo 11-(i) e 120 mg de N,N’-di-Boc-N”-triflilguanidina (reagente de Goodman).
[0471] MS (ESI) m/z: 625 (M+1)+; 1H RMN (sal de TFA, 500 MHz, D2O): δ 1,81 (1H, q, J = 12,5Hz, H-2ax), 1,98 (1H, q, J = 12Hz, H-3’ ax), 2,32 (1H, dt, J = 4, 4 e 12Hz, H-3’eq), 2,45 (1H, dt, J = 4, 4 e 12,5Hz, H-2eq), 2,74 (3H, s, NCH3), 3,27 (1H, ddd, J = 4, 10,5 e 12,5Hz, H-1), 3,32 (1H, dd, J = 3 e 8,5Hz, H-7’), 3,37 (1H, t, J = 10Hz, H-4”), 4,52 (1H, t, J = 3Hz, H-6’), 5,16 (1H, d, J = 8,5Hz, H-8’), 5,43 (1H, d, J = 4Hz, H-1”) e 5,67 (1H, d, J = 3,8Hz, H-1’), 13C RMN (sal de TFA, 125 MHz) : δ 157,52 (C=NH).
[0472] Exemplo 12: Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butóxi- carbonil)-7’-N,6’-O-carbonilapramicina (B1), 6,2”,3”,6”-tetra-O-benzoil-1,3,2’- tris-N- (benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonilapramicina (B2), 6,2”,3”,6”-tetra-O-benzoil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonila)-7’- N,6’-O-carbonil-5-epiapramicina (B3), 6,2”,3”,6”-tetra-O- benzoil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5-desóxi-5-epi-5- fluoroapramicina (B3’), 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)- 7’-N,6’-O-carbonil-5- epiapramicina (B4) e 5-epiapramicina (B5)
[0473] [Produto Químico 43]
[0474] Exemplo 12-(i): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butóxi- carbonil)-7’-N,6’-O-carbonilapramicina (B1)
[0475] A solução preparada adicionando-se 13 ml de trietilamina e 8,5 g de Boc2O a uma solução de 29,0 g (30 mmol) do composto representado pela fórmula (A3) dissolvida em 200 ml de THF solução foi submetida à reação a 60° C por 5 horas. Após o término da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida adicionando-se amônia aquosa concentrada e o resíduo resultante foi lavado com água. Depois de secar, 31,3 g (98 %) do composto do título (B1) foram obtidos como um sólido marrom claro.
[0476] MS (ESI) m/z: 1090 (M+Na)+.
[0477] Exemplo 12-(ii): Síntese de 6,2”,3”,6”-tetra-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benzilóxi- carbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonilapramicina (B2)
[0478] A solução preparada adicionando-se 24,9 ml (5,5 eq.) de cloreto de benzoíla sob resfriamentro com gelo a uma solução de 41,9 g (39 mmol) do composto do título (B1) do Exemplo 12-(i) dissolvida em 220 ml de piridina foi submetida à reação sob resfriamentro com gelo for 35 minutos. Após o término da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida adicionando-se água e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com KHSO4 aquoso a 5 %, NaHCO3 aquoso a 5 % e salmoura sucessivamente, e secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 55,4 g (96 %) do composto do título (B2) como um sólido amarelo claro.
[0479] MS (ESI) m/z: 1507 (M+Na)+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,15 (9H, m, t-Bu), 3,66 (1H, t, H-5), 4,53 (2H, m, H-6”), 5,21 (1H, dd, H-2”), 5,63 (1H, d, H-1”) e 5,84 (1H, t, H-3”).
[0480] Exemplo 12-(iii): Síntese de 6,2”,3”,6”-tetra-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benzilóxi- carbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5-epiapramicina (B3) e 6,2”,3”,6”-tetra-O-benzoil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’- N,6’-O-carbonil-5-desóxi-5-epi-5-fluoroapramicina (B3’)
[0481] A solução preparada adicionando-se 2,4 ml de DAST sob resfriamentro com gelo a uma solução de 16,5 g (11 mmol) do composto do título (B2) do Exemplo 12-(ii) dissolvida em 90 ml de cloreto de metileno foi submetida à reação na temperatura ambiente por 1 hora. Após o término da reação, a solução de reação foi lavada sucessivamente com solução saturada de bicarbonato de sódio e água e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio:metanol = 25:1) para fornecer 9,59 g (58 %) do composto do título (B3) e 5,29 g (31,9 %) do composto do título (B3’).
[0482] MS (ESI) m/z: (B3), 1507 (M+Na)+; (B3’), 1509 (M+Na)+; 1H RMN (DMSO- d6, 400 MHz) : (B3),δ 5,40 (1H, br s, H-5) e 5,63 (1H, d, H-1”); (B3’), δ 5,61 (1H, d, H- 1”) e 5,99 (1H, br d, H-5).
[0483] Exemplo 12-(iv): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-5-epiapramicina (B4)
[0484] A solução preparada adicionando-se 0,35 ml de uma solução 5 N de NaOMe-metanol a uma solução de 2,47 g (1,7 mmol) do composto do título (B3) do Exemplo 12-(iii) dissolvida em 24 ml de MeOH foi submetida à reação na temperatura ambiente por 2 horas. Após o término da reação, a solução de reação foi neutralizada adicionando-se HCl 1 N sob resfriamentro com gelo e concentrada sob pressão reduzida e lavada com água. O sólido obtido foi lavado com éter isopropílico e o resíduo foi dissolvido em 18 ml de solução de TFA-MeOH a 90 % e a mistura foi submetida à reação na temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com éter isopropílico para fornecer 1,72 g (93 % como sal de TFA) do composto do título (B4) como um sólido incolor.
[0485] MS (ESI) m/z: 990 (M+Na)+.
[0486] Exemplo 12-(v): Síntese de 5-epiapramicina (B5)
[0487] O composto do título (B5) [203 mg (74 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 8-(ii) usando 550 mg (0,51 mmol como sal de TFA) do composto do título (B4) do Exemplo 12-(iv).
[0488] MS (ESI) m/z: 540 (M+Na)+ ; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz) : δ 4,53 (1H, t, H-5), 5,33 (1H, d, H-1’) e 5,67 (1H, d, H-1”).
[0489] Exemplo 13: Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil- 5-desóxi-5-epi-5-fluoroapramicina (B6) e 5-desóxi-5-epi-5-fluoro- apramicina (B7)
[0490][Produto Químico 44]
[0491] Exemplo 13-(i): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-5-desóxi-5-epi-5-fluoroapramicina (B6)
[0492] O composto do título (B6) [1,49 g (94 % como sal de TFA)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 12-(iv) usando 12 ml de solução de metanol do composto do título (B3’) [2,18 g (1,5 mmol)] do Exemplo 12-(iii).
[0493] MS (ESI) m/z: 992 (M+Na)+.
[0494] Exemplo 13-(ii): Síntese de 5-desóxi-5-epi-5-fluoroapramicina (B7)
[0495] O composto do título (B7) [188 mg (49 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 12-(v) usando 766 mg (0,71 mmol como sal de TFA) do composto do título (B6) do Exemplos 13-(i).
[0496] MS (ESI) m/z: 542 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 5,33 (1H, d, H-1’), 5,39 (1H, dt, H-5) e 5,67 (1H, d, H-1”).
[0497] Exemplo 14: Síntese de 6,2”,3”,6”-tetra-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5-O-mesilapramicina (C1), 5,6-anidro-2”,3”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t- butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5-epiapramicina (C2), 2”,3”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’- tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-6-desóxi-5,6-diepi- 6-iodoapramicina (C3), 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-2”,3”,6”-tri-O-benzoil-4”-N-(t- butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-6-desóxi-5-epiapramicina (C4), 1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-6-desóxi-5-epiapramicina (C5) e 6-desóxi-5- epiapramicina (C6)
[0498] [Produto Químico 45]
[0499] Exemplo 14-(i): Síntese de 6,2”,3”,6”-tetra-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5-O-mesilapramicina (C1)
[0500] A solução preparada adicionando-se 1,25 g de 4-dimetilaminopiridina e 0,33 ml de cloreto de mesila sob resfriamentro com gelo a uma solução de 4,16 g (2,8 mmol) do composto do título (B2) do Exemplo 12-(ii) dissolvida em 21 ml de cloreto de metileno foi submetida à reação na temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi sucessivamente lavada com água, solução aquosa de bissulfato de potássio a 10 %, solução saturada de bicarbonato de sódio e água. A seguir a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4,31 g (98 %) do composto do título (C1) como um sólido amarelo claro.
[0501] MS (ESI) m/z: 1584 (M+Na)+ .
[0502] Exemplo 14-(ii): Síntese de 5,6-anidro-2”,3”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5-epiapramicina (C2)
[0503] A solução preparada adicionando-se 2,7 ml de 5 N NaOMe-metanol solução a uma solução de 4,28 g (2,7 mmol) do composto do título (C1) do Exemplo 14-(i) dissolvida em 20 ml de metanol foi submetida à reação na temperatura ambiente por 1 hora. Após o término da reação, a solução de reação foi neutralizada adicionando-se HCl 1N sob resfriamentro com gelo e concentrada sob pressão reduzida e lavada com água. O sólido obtido foi lavado com éter isopropílico e foi dissolvido em 20 ml de piridina. À mistura, 1,58 ml de cloreto de benzoíla foi adicionado sob resfriamento com gelo e a mistura resultante foi submetida à reação sob resfriamento com gelo por 35 minutos. Água foi adicionada à solução de reação e o resíduo resultante obtido depois da concentração sob pressão reduzida foi diluído com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água, solução aquosa de bissulfato de potássio a 10 %, solução saturada de bicarbonato de sódio e água. A seguir, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3,60 g (98 %) do composto do título (C2) como um sólido amarelo claro.
[0504] MS (ESI) m/z: 1384 (M+Na)+.
[0505] Exemplo 14-(iii): Síntese de 2”,3”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-6-desóxi-5,6-diepi-6- iodoapramicina (C3)
[0506] A solução preparada adicionando-se 1,2 g de iodeto de sódio e 87 mg de acetato de sódio dissolvida em 1,7 ml de ácido acético a uma solução de 3,68 g (2,7 mmol) do composto do título (C2) do Exemplo 14-(ii) dissolvida em 14 ml de acetona foi ressubmetida ao refluxo por 6 horas. Ao resíduo obtido concentrando-se a solução de reação foi adicionado acetato de etila, e a camada orgânica foi concentrada depois de lavar com água para fornecer 3,70 g (92 %) do composto do título (C3) como um sólido incolor.
[0507] MS (ESI) m/z: 1512 (M+Na)+.
[0508] Exemplo 14-(iv): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-2”,3”,6”-tri-O- benzoil-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-6-desóxi-5-epiapramicina (C4)
[0509] A solução preparada adicionando-se 64 mg de AIBN e 1,5 ml de hidreto de tributilestanho a uma solução de 3,50 g (2,4 mmol) do composto do título (C3) do Exemplo 14-(iii) dissolvida em 15 ml de dioxano foi submetida à reação em atmosfera de N2 a 80° C por 1,5 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi secado sob pressão reduzida depois de lavá-la com éter isopropílico para fornecer 2,19 g (67 %) do composto do título (C4) como um sólido incolor.
[0510] MS (ESI) m/z: 1386 (M+Na)+; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,28-1,51 (11H, m, H-6ax, H-2ax, t-Bu), 1,83-1,98 (3H, m, H-6eq, H-2eq, H-3’eq), 4,82 (1H, d, H- 1’) e 5,14 (1H, d, H-1”).
[0511] Exemplo 14-(v): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-6-desóxi-5-epiapramicina (C5)
[0512] A solução preparada adicionando-se 0,3 ml de solução 5 N de NaOMe- metanol a uma solução de 2,01 g (1,5 mmol) do composto do título (C4) do Exemplo 14-(iv) dissolvida em 20 ml de metanol foi submetida à reação na temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi neutralizada adicionando-se HCl 1 N sob resfriamentro com gelo e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com água e novamente lavado com éter isopropílico. O sólido obtido foi dissolvido em 10 ml de solução de TFA-MeOH a 90 % e a mistura foi submetida à reação na temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com éter isopropílico para fornecer 1,43 g (90 % como sal de TFA) do composto do título (C5) como um sólido incolor.
[0513] MS (ESI) m/z: 974 (M+Na)+.
[0514] Exemplo 14-(vi): Síntese de 6-desóxi-5-epiapramicina (C6)
[0515] O composto do título (C6) [115 mg (47 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 8-(ii) usando 500 mg (0,47 mmol como sal de TFA) do composto do título (C5) do Exemplo 14-(vi).
[0516] MS (ESI) m/z: 546 (M+Na)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,70 (1H, ddd, H-6ax), 2,31-2,41 (2H, m, H-2eq e H-6eq), 4,64 (2H, m, H-6’ e H-5), 5,32 (1H, d, H-1’) e 5,68 (1H, d, H-1”).
[0517] Exemplo 15: Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil- 5,6-didesóxi-5-fluoroapramicina (C7) e 5,6-didesóxi-5-fluoroapramicina (C8)
[0518] [Produto Químico 46]
[0519] Exemplo 15-(i): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-5,6-didesóxi-5-fluoroapramicina (C7)
[0520] O composto do título (C7) [995 mg (92 %)] foi obtido através de um processo similar aos Exemplos 12-(iii) e (iv) usando 1,07 g (0,08 mmol) do composto do título (C4) do Exemplo 14-(iv).
[0521] MS (ESI) m/z: 1388 (M+Na)+.
[0522] Exemplo 15-(ii): Síntese de 5,6-didesóxi-5-fluoroapramicina (C8)
[0523] A solução preparada adicionando-se 0,13 ml de NaOMe-metanol 5 N a uma solução de 844 mg (0,62 mmol) do composto do título (C7) do Exemplo 15-(i) dissolvida em 8,4 ml de metanol foi submetida à reação na temperatura ambiente por 2 horas. Após o término da reação, a solução de reação foi neutralizada adicionando- se HCl 1 N sob resfriamentro com gelo e concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com água e novamente lavado com éter isopropílico. O resíduo foi dissolvido em 5 ml de solução de TFA-MeOH a 90 % e a mistura foi submetida à reação na temperatura ambiente por 2 horas. Depois de concentrar a solução de reação sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi lavado com éter isopropílico e dissolvido em 10 ml de dioxano-água a 50 % e uma mistura preparada adicionando- se 0,5 ml de ácido acético e negro de paládio à solução foi submetida à redução catalítica em uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 10 horas. Após o término da reação, a mistura foi neutralizada com NH4OH e o filtrado foi concentrado depois da filtração. O resíduo foi dissolvido em água (3 ml) e aquecido até 110° C e uma solução 1 N de hidróxido de potássio aquoso (1 ml) foi adicionada. A mistura foi submetida à reação por 2 horas na temperatura. Após o término da reação, a mistura de reação foi neutralizada adicionando-se HCl aquoso 1 N sob resfriamentro com gelo e purificada por cromatografia de troca de íons (CG50) para fornecer 244 mg (63 %) do composto do título (C8).
[0524] MS (ESI) m/z: 526 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,85 (1H, dddd, H-6ax), 2,64 (1H, m, H-6eq), 5,04 (1H, dddd, H-5), 5,48 (1H, d, H-1’) e 5,70 (1H, d, H-1”).
[0525] Exemplo 16: Síntese de 5-azida-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-6,2”,3”,6”- tetra-O-benzoil-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5-desóxi-5-epiapramicina (D1) e 5-amino-5-desóxi-5-epiapramicina (D2)
[0526] [Produto Químico 47]
[0527] Exemplo 16-(i): Síntese de 5-azida-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)- 6,2”,3”,6”-tetra-O-benzoil-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5-desóxi-5- epiapramicina (D1)
[0528] A solução preparada adicionando-se 30,1 mg de NaN3 a uma solução de 330 mg (0,21 mmol) do composto do título (C1) do Exemplo 14-(i) dissolvida em 4 ml de DMF foi submetida à reação a 100° C por 6 horas. Depois, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e um resíduo foi lavado com água, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente de desenvolvimento, CHCl3: MeOH = 30:1) para fornecer 264 mg (83 %) do composto do título (D1) como um sólido amarelo claro.
[0529] MS (ESI) m/z: 1531 (M+Na)+.
[0530] Exemplo 16-(ii): Síntese de 5-amino-5-desóxi-5-epiapramicina (D2)
[0531] O composto do título (D2) [47,6 mg (52 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 15-(ii) usando 260 mg (0,17 mmol) do composto do título (D1) do Exemplo 16-(i).
[0532] MS (ESI) m/z: 539 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 3,93-4,05 (5H, m, H-2”, -5’, -3”, -5 e -5”), 5,36 (1H, d, H-1’) e 5,74 (1H, d, H-1”).
[0533] Exemplo 17: Síntese de 6,2”,3”,6”-tetra-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5-cloro-5-desóxi-5- epiapramicina (E1), 5-azida-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-6,2”,3”,6”-tetra-O-benzoil- 4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5-deoxiapramicina (E2) e 5-amino-5- deoxiapramicina (E3)
[0534] [Produto Químico 48]
[0535] Exemplo 17-(i): Síntese de 6,2”,3”,6”-tetra-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5-cloro-5-desóxi-5- epiapramicina (E1)
[0536] A solução foi preparada adicionando-se 400 ml de piridina e outro 0,17 ml (2,1 eq.) de cloreto de sulfurila sob resfriamentro com gelo a uma solução de 1,49 g (1,0 mmol) do composto do título (B2) do Exemplo 12-(ii) em 15 ml de cloreto de metileno. Depois de 5 minutos, a solução resultante foi levada novamente à temperatura ambiente e a mistura foi submetida à reação por 1,5 hora. Após MeOH ser adicionado à solução de reação sob resfriamentro com gelo, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi diluído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com Na2SO3 aq., NaCO3 aq. e salmoura sucessivamente, e foi secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1,1 g (98 %) do composto do título (E1) como um sólido amarelo claro.
[0537] MS (ESI) m/z: 1523 (M+Na)+.
[0538] Exemplo 17-(ii): Síntese de 5-azida-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)- 6,2”,3”,6”-tetra-O-benzoil-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5-deoxiapramicina (E2)
[0539] O composto do título (E2) [264 mg (83 %)] foi obtido através de um processo similar ao Exemplo 16-(i) usando 330 mg (0,21 mmol) do composto do título (E1) do Exemplo 17-(i).
[0540] MS (ESI) m/z: 1531 (M+Na)+.
[0541] Exemplo 17-(iii): Síntese de 5-amino-5-deoxiapramicina (E3)
[0542] O composto do título (E3) [47,6 mg (52 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 15-(ii) usando 260 mg (0,17 mmol) do composto do título (E2) do Exemplo 17-(ii).
[0543] MS (ESI) m/z: 539 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 3,93-4,05 (5H, m, H-2”, -5’, -3”, -5 e -5”), 5,36 (1H, d, H-1’) e 5,74 (1H, d, H-1”).
[0544] Exemplo 18: Síntese de 6-azida-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-6,2”,3”,6”- tetra-O-benzoil-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5-desóxi-5,6-diepi-5- epiapramicina (F1), 6-azida-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-6,2”,3”,6”-tetra-O-benzoil- 4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,6-didesóxi-5,6-diepi-5-fluoroapramicina (F2) e 6-amino-5,6-didesóxi-5,6-diepi-5-fluoroapramicina (F3)
[0545] [Produto Químico 49]
[0546] Exemplo 18-(i): Síntese de 6-azida-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)- 6,2”,3”,6”-tetra-O-benzoil-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5-desóxi-5,6- diepi-5-epiapramicina (F1)
[0547] A solução preparada adicionando-se 43 mg de NH4Cl e 72 mg de NaN3 a uma solução de 980 mg (0,72 mmol) do composto do título (C2) do Exemplo 14-(ii) dissolvida em 4 ml de DMF foi submetida à reação a 100° C por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com água. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente de desenvolvimento, CHCl3:MeOH = 30:1) para fornecer 778 mg (77 %) do composto do título (F1) como um sólido amarelo claro.
[0548] MS (ESI) m/z: 1427 (M+Na)+.
[0549] Exemplo 18-(ii): Síntese de 6-azida-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)- 6,2”,3”,6”-tetra-O-benzoil-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,6-didesóxi-5,6- diepi-5-fluoroapramicina (F2)
[0550] O composto do título (F2) [442 mg (60 %)] foi obtido através de um método similar aos Exemplos 12-(iii) e (iv) usando 730 mg (0,52 mmol) do composto do título (F1) do Exemplo 18-(i).
[0551] MS (ESI) m/z: 1429 (M+Na)+.
[0552] Exemplo 18-(iii): Síntese de 6-amino-5,6-didesóxi-5,6-diepi-5- fluoroapramicina (F3)
[0553] O composto do título (F3) [96,5 mg (63 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 15-(ii) usando 400 mg (0,28 mmol) do composto do título (F2) do Exemplo 18-(ii).
[0554] MS (ESI) m/z: 541 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 3,90-4,01 (5H, m, H-2”, -5’, -3”, -6 e -5 “), 5,37 (1H, d, H-1’), 5,51 (1H, m, H-5) e 5,71 (1H, d, H- 1”).
[0555] Exemplo 19: Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-6,2”,3”,6”-tetra-O- benzoil-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-6-desóxi-5-epi-5-O-mesilapramicina (C9), 5-azida-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-6,2”,3”,6”-tetra-O-benzoil-4”-N-(t- butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,6-dideoxiapramicina (C10) e 5-amino-5,6- deoxiapramicina (C11)
[0556] [Produto Químico 50]
[0557] Exemplos 19-(i): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-6,2”,3”,6”-tetra- O-benzoil-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-6-desóxi-5-epi-5-O- mesilapramicina (C9)
[0558] O composto do título (C9) [403 mg (85 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(i) usando 450 mg (0,33 mmol) do composto do título (C4) do Exemplo 14-(iv).
[0559] MS (ESI) m/z: 1464 (M+Na)+.
[0560] Exemplo 19-(ii): Síntese de 5-azida-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)- 6,2”,3”,6”-tetra-O-benzoil-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,6- dideoxiapramicina (C10)
[0561] O composto do título (C10) [342 mg (88 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 16-(i) usando 401 mg (0,28 mmol) do composto do título (C9) do Exemplo 19-(i).
[0562] MS (ESI) m/z: 1411 (M+Na)+.
[0563] Exemplo 19-(iii): Síntese de 5-amino-5,6-dideoxiapramicina (C11)
[0564] O composto do título (C11) [54,2 mg (88 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 15-(ii) usando 342 mg (0,25 mmol) do composto do título (C10) do Exemplo 19-(ii).
[0565] MS (ESI) m/z: 523 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,47-1,64 (2H, m, H-2ax e H-6ax), 2,32-2,46 (2H, m, H-2eq e H-6eq), 3,22-3,33 (2H, m, H-1 e H- 5), 3,43 (1H, dt, H-2’), 3,52 (1H, t, H-4), 5,42 (1H, d, H-1’) e 5,76 (1H, d, H-1”).
[0566] Exemplo 20: Síntese de 1,3,2’,7’,4”-pentacis-N-(benziloxicarbonil)-5,6-O- cicloexilidenoapramicina (G1), 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-4”- N,6”-O-carbonil-5,6-O-cicloexilidenoapramicina (G2), 2”-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-5,6-O- cicloexilidenoapramicina (G3), 2”-O-benzoil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-3”-O- benzilsulfonil-7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-5,6-O-cicloexilidenoapramicina (G4), 2”,3”-anidro-1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,6-O- cicloexilideno-3”-epiapramicina (G5), 2”-azida-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’- O-carbonil-4”,N-6”-O-carbonil-5,6-O-cicloexilideno-2”-desóxi-2”,3”-diepiapramicina (G6),
[0567] 3”-azida-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O- carbonil-5,6-O-cicloexilideno-3”-deoxiapramicina (G6’) e 2”-amino-2”-desóxi-2”,3”- diepiapramicina (G7)
[0568] [Produto Químico 51]
[0569] Exemplo 20-(i): Síntese de 1,3,2’,7’,4”-pentacis-N-(benziloxicarbonil)-5,6- O-cicloexilidenoapramicina (G1)
[0570] A solução preparada adicionando-se 1,0 g de ácido p-toluenossulfônico monoidratado e 20 ml de 1,1-dimetoxicicloexano a uma solução de 20,0 g (16,5 mmol) do composto representado pela fórmula (A1) dissolvida em 100 ml de DMF foi submetida à reação a 60° C por 4 horas. A solução de reação foi neutralizada adicionando-se trietilamina e o resíduo obtido por concentração sob pressão reduzida foi diluído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e concentrada, e o resíduo foi dissolvido em 200 ml de dioxano. A solução resultante preparada adicionando-se 100 ml de ácido acético aquoso a 20 % à solução foi submetida à reação na temperatura ambiente por 18 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado com metanol para fornecer 17,7 g (83 %) do composto do título (G1).
[0571] MS (ESI) m/z: 1312 (M+Na)+.
[0572] Exemplo 20-(ii): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-5,6-O-cicloexilidenoapramicina (G2)
[0573] O composto do título (G2) [12,2 g (92 %)] como um sólido incolor foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(ii) usando 16,0 g (12,4 mmol) do composto do título (G1) do Exemplo 20-(i).
[0574] MS(ESI)m/z: 1096 (M+Na)+.
[0575] Exemplo 20-(iii): Síntese de 2”-O-benzoil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)- 7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-5,6-O-cicloexilidenoapramicina (G3)
[0576] A solução preparada adicionando-se 2 ml (1,5 eq.) de cloreto de benzoíla a uma solução de 12,0 g (11,3 mmol) do composto do título (G2) do Exemplo 20-(ii) dissolvida em 60 ml de piridina foi tratada em um método similar ao Exemplo 12-(ii) para fornecer 12,7 g (96 %) do composto do título (G3) como um sólido incolor.
[0577] MS (ESI) m/z: 1200 (M+Na)+.
[0578] Exemplos 20-(iv): Síntese de 2”-O-benzoil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)- 3”-O-benzilsulfonil-7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-5,6-O- cicloexilidenoapramicina (G4)
[0579] A solução preparada adicionando-se 2,85 g de cloreto de benzilsulfonila de -10 a 0° C a uma solução de 12,0 g (10,2 mmol) do composto do título (G3) do Exemplo 20-(iii) dissolvida em 60 ml de piridina foi submetida à reação na mesma temperatura como mencionado acima por 1 hora. Depois de adicionar água à solução de reação, o resíduo obtido pela concentração sob pressão reduzida foi diluído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com KHSO4 aq. a 5 %, NaHCO3 aq. a 5 % e salmoura sucessivamente, e secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 12,9 g (93 %) do composto do título (G4) como um sólido amarelo claro.
[0580] MS (ESI) m/z: 1377 (M+Na)+.
[0581] Exemplo 20-(v): Síntese de 2”,3”-anidro-1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,6-O-cicloexilideno-3”-epiapramicina (G5)
[0582] A solução preparada adicionando-se 27 ml (3eq) de solução alcoólica NaOBn-benzila 1 N a uma solução de 12,5 g (9,2 mmol) do composto do título (G4) do Exemplo 20-(iv) dissolvida em 100 ml de clorofórmio foi submetida à reação na temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi neutralizada com ácido clorídrico 1 N depois de adicionar água a este, e uma camada orgânica foi lavada com água e concentrada sob pressão reduzida. A precipitação resultante após éter isopropílico ser adicionado ao resíduo foi filtrada e secada para fornecer 10,1 g (94 %) do composto do título (G5).
[0583] MS (ESI) m/z: 1186 (M+Na)+.
[0584] Exemplos 20-(vi): Síntese de 2”-azida-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’- N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-5,6-O-cicloexilideno-2”-desóxi-2”,3”- diepiapramicina (G6) e 3”-azida-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-4”- N,6”-O-carbonil-5,6-O-cicloexilideno-3”-deoxiapramicina (G6’)
[0585] Os compostos do título (G6) [452 mg (21 %)] e (G6’) [1,16 g (53 %)] como sólidos incolores foram obtidos através de um método similar ao Exemplo 18-(i) usando 2,05 g (1,8 mmol) do composto do título (G5) do Exemplo 20-(v).
[0586] MS (ESI) m/z: (G6), 1229 (M+Na)+, (G6’), 1229 (M+Na)+.
[0587] Exemplos 20-(vii): Síntese de 2”-amino-2”-desóxi-2”,3”-diepiapramicina (G7)
[0588] A solução preparada dissolvendo-se 402 mg (0,33 mmol) do composto do título (G6) do Exemplo 20-(vi) em um ácido acético aquoso a 80 % foi submetido à reação a 80° C por 0,5 hora. Após o término da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 10 ml de dioxano-água a 50 %. A mistura preparada adicionando-se 0,5 ml de ácido acético e negro de paládio à solução foi submetida à redução catalítica em uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 10 horas. Após o término da reação, a mistura foi neutralizada com NH4OH e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida depois da filtração. O resíduo foi dissolvido em água (3 ml) e aquecido até 110° C e uma solução aquosa de hidróxido de potássio 1 N (3 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi submetida à reação por 2 horas na temperatura. Após o término da reação, a mistura de reação foi neutralizada adicionando-se HCl aquoso 1 N sob resfriamentro com gelo e purificada por cromatografia de troca de íons (CG50) para fornecer 66,5 mg (37 %) do composto do título (G7).
[0589] MS (ESI) m/z: 539 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz) : δ 3,28 (1H, dd, J = 3,5 e 9,5Hz, H-4”), 4,18 (1H, dd, J = 3,5 e 4Hz, H-3”), 3,34 (1H, dd, J = 2 e 4Hz, H-2”), 5,31 (1H, d, J = 2Hz, H-1”) e 5,38 (1H, d, J = 3,5Hz, H-1’).
[0590] Exemplo 21: Síntese de 3”-amino-3”-deoxiapramicina (G8)
[0591] [Produto Químico 52]
[0592] O composto do título (G8) [125 mg (51 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 20-(viii) usando 551 mg (0,46 mmol) do composto do título (G6’) do Exemplo 20-(vi).
[0593] MS (ESI) m/z: 539 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz) : δ 3,18 (1H, t, 10Hz, H-3”), 3,76 (1H, dd, J = 4 e 10Hz, H-2”), 5,42 (1H, d, J = 3,5Hz, H-1’) e 5,60 (1H, d, J = 4Hz, H-1”).
[0594] Exemplo 22: Síntese de 2”-O-benzoil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’- N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-5,6-O-cicloexilideno-3”- trifluorometanossulfonilapramicina (H1), 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-4”-N,3”-O-carbonil-5,6-O-cicloexilideno-3”-epiapramicina (H2) e 3”- epiapramicina (H3)
[0595] [Produto Químico 53]
[0596] Exemplos 22-(i): Síntese de 2”-O-benzoil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)- 7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-5,6-O-cicloexilideno-3”- trifluorometanossulfonilapramicina (H1)
[0597] A solução preparada adicionando-se 2 ml de piridina e 0,95 ml de anidrido trifluorometanossulfônico sob resfriamentro com gelo a uma solução de 4,55 g (3,87 mmol) do composto do título (G3) do Exemplo 20-(iii) em 50 ml de cloreto de metileno foi submetida à reação sob resfriamentro com gelo por 1 hora. A solução de reação foi sucessivamente lavada com KHSO4aq. a 10 %, NaHCO3 aq. a 5 % e água seguida por uma concentração sob pressão reduzida para fornecer 4,99 g (98 %) do composto do título (H1) como um sólido amarelo claro.
[0598] MS (ESI) m/z: 1332 (M+Na)+.
[0599] Exemplo 22-(ii): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-4”-N,3”-O-carbonil-5,6-O-cicloexilideno-3”-epiapramicina (H2)
[0600] A solução preparada adicionando-se 2,33 g de acetato de césio a uma solução de 4,67 g (3,57 mmol) do composto do título (H1) do Exemplo 22-(i) dissolvida em 25 ml de DMF foi submetida à reação a 80° C por 3 horas. Acetato de etila foi adicionado à mistura de reação e a mistura resultante foi lavada com água e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 30 ml de clorofórmio e 1 ml de solução 5 N de NaOMe-metanol foi adicionado, e a mistura resultante foi submetida à reação na temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida após a neutralização com ácido clorídrico 1 N, e purificada por cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente de desenvolvimento, CHCl3:MeOH = 30:1) para fornecer 2,75 g (72 %) do composto do título (H2).
[0601] MS (ESI) m/z: 1096 (M+Na)+.
[0602] Exemplo 22-(iii): Síntese de 3”-epiapramicina (H3)
[0603] O composto do título (H3) [115 mg (52 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 20-(viii) usando 440 mg (0,41 mmol) do composto do título (H2) do Exemplo 22-(ii).
[0604] MS (ESI) m/z: 540 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz) : δ 4,18 (1H, t, J = 3Hz, H-3”), 5,32 (1H, d, J = 3,5Hz, H-1’) e 5,46 (1H, d, J = 4,5Hz, H-1”).
[0605] Exemplo 23: Síntese de 2”,3”-anidro-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’- N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-5,6-O-cicloexilidenoapramicina (I1), 1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-2”,3”-diepiapramicina (I2) e 2”,3”-diepiapramicina (I3)
[0606] [Produto Químico 54]
[0607] Exemplos 23-(i): Síntese de 2”,3”-anidro-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’- N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-5,6-O-cicloexilidenoapramicina (I1)
[0608] O composto do título (I1) [1,38 g (93 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(ii) usando 1,63 g (1,40 mmol) do composto do título (G5) do Exemplo 20-(v).
[0609] MS (ESI) m/z: 1078 (M+Na)+.
[0610] ]Exemplo 23-(ii): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-2”,3”-diepiapramicina (I2)
[0611] A solução preparada dissolvendo-se 622 mg (0,58 mmol) do composto do título (I1) do Exemplo 23-(i) em ácido acético aquoso a 80 % foi submetida à reação a 80° C por 0,5 hora. Depois da solução de reação ser concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi lavado com éter isopropílico e secado para fornecer 548 mg (95 %) do composto do título (I2).
[0612] MS (ESI) m/z: 1016 (M+Na)+.
[0613] Exemplo 23-(iii): Síntese de 2”,3”-diepiapramicina (I3)
[0614] O composto do título (I3) [226 mg (68 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 8-(ii) usando 600 mg (0,60 mmol) do composto do título (I2) do Exemplo 23-(ii).
[0615] MS (ESI) m/z: 540 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz) : δ 3,27 (1H, dd, J = 3 e 10Hz, H-4”), 4,05~4,18 (3H, m, H-4’, -2”, -3”), 5,38 (1H, d, J = 3,5Hz, H-1’) e 5,40 (1H, d, J = 4,5Hz, H-1”).
[0616] Exemplo 24: Síntese de 1,3,2’,7’,4”-pentacis-N-(benziloxicarbonil)- 5,6:2”,3”-di-O-cicloexilidenoapramicina (J1), 1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’- N,6’-O-carbonil-5,6:2”,3”-di-O-cicloexilidenoapramicina (J2), 1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,6:2”,3”-di-O-cicloexilideno-6”-desóxi-6”- fluoroapramicina (J3) e 6”-desóxi-6”-fluoroapramicina (J4)
[0617] [Produto Químico 55]
[0618] Exemplo 24-(i): Síntese de 1,3,2’,7’,4”-pentacis-N-(benziloxicarbonil)- 5,6:2”,3”-di-O-cicloexilidenoapramicina (J1)
[0619] A solução preparada adicionando-se 250 mg de ácido p-toluenossulfônico monoidratado e 5 ml de 1,1-dimetoxicicloexano a uma solução de 5,0 g (4,13 mmol) do composto representado pela fórmula (A1) dissolvida em 25 ml de DMF foi submetida à reação sob pressão reduzida a 60° C por 4 horas. A solução de reação foi neutralizada adicionando-se trietilamina e o resíduo obtido pela concentração sob pressão reduzida foi diluído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e o resíduo obtido por concentração foi dissolvido em 50 ml de dioxano. A mistura preparada adicionando-se 25 ml de ácido acético aquoso a 20 % a esta solução foi submetida à reação na temperatura ambiente por 18 horas. A solução de reação foi concentrada e o resíduo foi lavado com éter isopropílico, e secado para fornecer 5,55 g (98 %) do composto do título (J1).
[0620] MS (ESI) m/z: 1392 (M+Na)+.
[0621] Exemplo 24-(ii): Síntese de 1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’- O-carbonil-5,6:2”,3”-di-O-cicloexilidenoapramicina (J2)
[0622] O composto do título (J2) [4,61 g (93 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(ii) usando 5,40 g (3,94 mmol) do composto do título (J1) do Exemplo 24-(i).
[0623] MS (ESI) m/z: 1284 (M+Na)+.
[0624] Exemplo 24-(iii): Síntese de 1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’- O-carbonil-5,6:2”,3”-di-O-cicloexilideno-6”-desóxi-6”-fluoroapramicina (J3)
[0625] O composto do título (J3) [896 mg (92 %)] foi obtido através de um método similar aos Exemplos 12-(iii) e (iv) usando 977 mg (0,77 mmol) do composto do título (J2) do Exemplo 24-(ii).
[0626] MS (ESI) m/z: 1286 (M+Na)+.
[0627] Exemplo 24-(iv): Síntese de 6”-desóxi-6”-fluoroapramicina (J4)
[0628] O composto do título (J4) [133 mg (55 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 20-(viii) usando 565 mg (0,45 mmol) do composto do título (J3) do Exemplo 24-(iii).
[0629] MS (ESI) m/z: 542 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz) : δ 3,85-4,05 (2H, m, H-6”), 5,32 (1H, d, J = 4,5Hz, H-1’) e 5,46 (1H, d, J = 4Hz, H-1”).
[0630] Exemplo 25: Síntese de 2”,3”-anidro-1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-6”-O-benzilsulfonil-7’-N,6’-O-carbonil-5,6-O-cicloexilideno-3”- epiapramicina (K1), 1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,6-O- cicloexilideno-3”,6”-didesóxi-3”,6”-diiodoapramicina (K2), 1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,6-O-cicloexilideno-3”,6”-dideoxiapramicina (K3) e 3”,6”-dideoxiapramicina (K4)
[0631] [Produto Químico 56]
[0632] Exemplo 25-(i): Síntese de 2”,3”-anidro-1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-6”-O-benzilsulfonil-7’-N,6’-O-carbonil-5,6-O-cicloexilideno-3”- epiapramicina (K1)
[0633] O composto do título (K1) [926 mg (96 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 20-(iv) usando 850 mg (0,73 mmol) do composto do título (G5) do Exemplo 20-(v).
[0634] MS (ESI) m/z: 1340 (M+Na)+.
[0635] Exemplo 25-(ii): Síntese de 1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’- O-carbonil-5,6-O-cicloexilideno-3”,6”-didesóxi-3”,6”-diiodoapramicina (K2)
[0636] O composto do título (K2) [889 mg (93 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(iii) usando 900 mg (0,68 mmol) do composto do título (K1) do Exemplo 25-(i).
[0637] MS (ESI) m/z: 1424 (M+Na)+.
[0638] Exemplo 25-(iii): Síntese de 1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’- O-carbonil-5,6-O-cicloexilideno-3”,6”-dideoxiapramicina (K3)
[0639] O composto do título (K3) [645 mg (92 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(iv) usando 850 mg (0,61 mmol) do composto do título (K2) do Exemplo 25-(ii).
[0640] MS (ESI) m/z: 1172 (M+Na)+.
[0641] Exemplo 25-(iv): Síntese de 3”,6”-dideoxiapramicina (K4)
[0642] O composto do título (K4) [155 mg (59 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 20-(viii) usando 600 mg (0,52 mmol) do composto do título (K3) do Exemplo 25-(iii).
[0643] MS (ESI) m/z: 508 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,47 (3H, d, CH3-6”), 1,99 (1H, q, H-3”ax), 2,27 (1H, dt, H-3”eq), 5,31 (1H, d, H-1’) e 5,72 (1H, d, H-1”).
[0644] Exemplo 26: Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t- butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5-cloro-5-desóxi-5-epiapramicina (L1), 1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,6”-dicloro-5,6”- didesóxi-5-epiapramicina (L2), 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonil)- 7’-N,6’-O-carbonil-5,6”-dideoxiapramicina (L3), 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’- N,6’-O-carbonil-5,6”-dideoxiapramicina (L4) e 5,6”-dideoxiapramicina (L5)
[0645] [Produto Químico 57]
[0646] Exemplo 26-(i): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t- butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5-cloro-5-desóxi-5-epiapramicina (L1)
[0647] A solução preparada adicionando-se 3 ml de NaOMe-metanol a 5 N a uma solução de 100 mg (0,067 mmol) do composto do título (E1) do Exemplo 17-(i) dissolvida em 2 ml de metanol foi submetida à reação na temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi neutralizada adicionando-se HCl 1 N e concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com água. O resíduo foi novamente lavado com éter isopropílico e secado para fornecer 65,9 mg (91 %) do composto do título (L1) como um sólido incolor.
[0648] MS (ESI) m/z: 1108 (M+Na)+.
[0649] Exemplo 26-(ii): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t- butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,6”-dicloro-5,6”-didesóxi-5-epiapramicina (L2)
[0650] A solução preparada adicionando-se 1,1 ml de piridina, 6,7 ml de tetracloreto de carbono e 1,81 g de trifenilfosfina a uma solução de 1,50 g (1,38 mmol) do composto do título (L1) do Exemplo 26-(i) dissolvida em 30 ml de THF foi submetida à reação a 50° C por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com KHSO4 aq. a 5 %, NaHCO3 aq. a 5 % e salmoura e secada com Na2SO4 seguido pela concentração. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente de desenvolvimento, CHCl3:acetona = 1:1) para fornecer 1,10 g (72 %) do composto do título (L2) como um sólido incolor.
[0651] MS (ESI) m/z: 1126 (M+Na)+.
[0652] Exemplo 26-(iii): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t- butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,6”-dideoxiapramicina (L3)
[0653] O composto do título (L3) [184 mg (98 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(iv) usando 200 mg (0,18 mmol) do composto do título (L2) do Exemplo 26-(ii).
[0654] MS (ESI) m/z: 1058 (M+Na)+.
[0655] Exemplos 26-(iv): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-5,6”-dideoxiapramicina (L4)
[0656] O composto do título (L4) [147 mg (79 % como sal de TFA)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(vi) usando 184 mg (0,17 mmol) do composto do título (L3) do Exemplo 26-(iii).
[0657] MS (ESI) m/z: 936 (M+1)+.
[0658] Exemplo 26-(v): Síntese de 5,6”-dideoxiapramicina (L5)
[0659] O composto do título (L5) [19,0 mg (67 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 8-(ii) usando 91,1 mg (0,087 mmol como sal de TFA) do composto do título (L4) do Exemplo 26-(iv).
[0660] MS (ESI) m/z: 508 (M+1)+; 1H RMN (DCl-D2O, 500 MHz): δ 1,27 (3H, d, CH3-6”), 1,42 (1H, q, H-5ax), 2,61 (1H, ddd, H-5eq), 5,29 (1H, d, H-1’) e 5,37 (1H, d, H-1”).
[0661] Exemplo 27: Síntese de 1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-5,6-O-cicloexilideno-3”-desóxi-3”-iodoapramicina (M1), 1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonila -5,6-O-cicloexilideno-3”-deoxiapramicina (M2), 2”,6”-di-O-benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,6-O- cicloexilideno-3”-deoxiapramicina (M3), 5,2”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-3”-deoxiapramicina (M4), 5,2”,6”-tri-O-benzoil- 1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5-cloro-5,3”-didesóxi-5- epiapramicina (M5), 5,2”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’- N,6’-O-carbonil-5,3”-dideoxiapramicina (M6) e 5,3”-dideoxiapramicina (M7)
[0662] [Produto Químico 58]
[0663] Exemplo 27-(i): Síntese de 1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’- O-carbonil-5,6-O-cicloexilideno-3”-desóxi-3”-iodoapramicina (M1)
[0664] O composto do título (M1) [10,2 g (93 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(iii) usando 9,92 g (8,53 mmol) do composto do título (G5) do Exemplo 20-(v).
[0665] MS (ESI) m/z: 1314 (M+Na)+.
[0666] Exemplo 27-(ii): Síntese de 1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’- O-carbonila -5,6-O-cicloexilideno-3”-deoxiapramicina (M2)
[0667] O composto do título (M2) [8,08 g (90 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(iv) usando 10,0 g (7,74 mmol) do composto do título (M1) do Exemplo 27-(i).
[0668] MS (ESI) m/z: 1188 (M+Na)+.
[0669] Exemplo 27-(iii): Síntese de 2”,6”-di-O-benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,6-O-cicloexilideno-3”-deoxiapramicina (M3)
[0670] O composto do título (M3) [11,2 g (97 %)] como um sólido incolor foi obtido através de um método similar ao Exemplo 12-(ii) usando 50 ml de solução de piridina do composto do título (M2) [9,80 g (8,4 mmol)] do Exemplo 27-(ii) e 4 ml (3eq.) de cloreto de benzoíla.
[0671] MS (ESI) m/z: 1396 (M+Na)+.
[0672] Exemplo 27-(iv): Síntese de 5,2”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-3”-deoxiapramicina (M4)
[0673] A solução preparada dissolvendo-se 11,0 g (8 mmol) do composto do título (M3) do Exemplo 27-(iii) em 50 ml de ácido acético aquoso a 80 % foi submetida a uma reação a 80° C por 30 minutos. A solução de reação foi concentrada e a camada orgânica foi neutralizada com NaHCO3 depois do resíduo ser diluído com acetato de etila, e novamente lavado com água e concentrado. A seguir, uma solução preparada dissolvendo-se o resíduo em 50 ml de piridina e adicionando 3,7 ml (4 eq.) de cloreto de benzoíla à mistura sob resfriamentro com gelo foi submetida à reação sob resfriamentro com gelo por 35 minutos. A solução de reação foi concentrada após adicionar água e o resíduo foi diluído com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com KHSO4 aq. a 5 %, NaHCO3 aq. a 5 % e água, e concentrada para fornecer 11,1 g (99 %) do composto do título (M4) como um sólido amarelo claro.
[0674] MS (ESI) m/z: 1420 (M+Na)+.
[0675] Exemplo 27-(v): Síntese de 5,2”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5-cloro-5,3”-didesóxi-5-epiapramicina (M5)
[0676] O composto do título (M5) [904 mg (90 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 17-(i) usando 1,00 g (0,71 mmol) do composto do título (M4) do Exemplo 27-(iv).
[0677] MS (ESI) m/z: 1438 (M+Na)+.
[0678] Exemplo 27-(vi): Síntese de 5,2”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,3”-dideoxiapramicina (M6)
[0679] O composto do título (M6) [762 mg (89 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(iv) usando 880 mg (0,62 mmol) do composto do título (M5) do Exemplo 27-(v).
[0680] MS (ESI) m/z: 1404 (M+Na)+.
[0681] Exemplo 27-(vii): Síntese de 5,3”-dideoxiapramicina (M7)
[0682] A solução preparada adicionando-se 0,2 ml de NaOMe-metanol 5 N a uma solução de 750 mg (0,54 mmol) do composto do título (M6) do Exemplo 27-(vi) dissolvida em 10 ml de metanol foi submetida à reação na temperatura ambiente por 2 horas. Após o término da reação, a solução de reação foi neutralizada com ácido clorídrico 1 N e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 10 ml de 1,4-dioxano aquoso a 50 %. A mistura preparada adicionando-se 0,5 ml de ácido acético e negro de paládio foi submetida à redução catalítica em uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 10 horas. A solução de reação foi neutralizada com NH4OH e filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em 5 ml de água e aquecido até 110° C e 5 ml de solução aquosa 1 N de hidróxido de potássio foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida por 0,5 hora. A mistura de reação foi neutralizada adicionando-se HCl aquoso 1 N sob resfriamentro com gelo e purificada por cromatografia de troca de íons (CG50) para fornecer 121 mg (44 %) do composto do título (M7).
[0683] MS (ESI) m/z: 508 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz) : δ 1,66 (1H, q, H-5ax), 1,98 (1H, q, H-3”ax), 2,30 (1H, dt, H-3” eq), 2,68-2,75 (4H, m, H-5eq e 7’- NMe), 5,30 (1H, d, H-1’) e 5,69 (1H d, H-1”).
[0684] Exemplo 28: Síntese de 5,2”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-3”-desóxi-5-epiapramicina (M8), 5,2”,6”-tri-O- benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,3”-didesóxi-5-epi- 5-fluoroapramicina (M8’) e 3”-desóxi-5-epiapramicina (M9)
[0685] [Produto Químico 59]
[0686] Exemplo 28-(i): Síntese de 5,2”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-3”-desóxi-5-epiapramicina (M8) e 5,2”,6”-tri-O- benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,3”-didesóxi-5-epi- 5-fluoroapramicina (M8’)
[0687] Os compostos do título (M8) [1,12 g (56 %)] e (M8’) [445 mg (22 %)] foram obtidos através de um método similar aos Exemplos 12-(iii) usando 2,01 g (1,43 mmol) do composto do título (M4) do Exemplo 27-(iv).
[0688] MS (ESI) m/z: (M8), 1420 (M+Na)+; (M8’), 1422 (M+Na)+.
[0689] Exemplo 28-(ii): Síntese de 3”-desóxi-5-epiapramicina (M9)
[0690] O composto do título (M9) [78,6 mg (52 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 27-(vii) usando 410 mg (0,29 mmol) do composto do título (M8) do Exemplo 28-(i).
[0691] MS (ESI) m/z: 524 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz) : δ 1,95 (1H, q, J = 12,5Hz, H-3”ax), 2,27 (1H, dt, J = 4 e 12,5Hz, H-3”eq), 4,51 (1H, t, J = 2,5Hz, H- 5), 5,21 (1H, d, J = 3,5Hz, H-1’) e 5,51 (1H, J = 4Hz, d, H-1”).
[0692] Exemplo 29: Síntese de 5,3”-didesóxi-5-epi-5-fluoroapramicina (M10)
[0693] [Produto Químico 60]
[0694] O composto do título (M10) [70,5 mg (50 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 27-(vii) usando 380 mg (0,27 mmol) do composto do título (M8’) do Exemplo 28-(i).
[0695] MS (ESI) m/z: 526 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz) : δ 1,95 (1H, q, J = 12,5Hz, H-3”ax), 2,30 (1H, dt, J = 4 e 12,5Hz, H-3”eq), 5,28 (1H, d, J = 3,5Hz, H-1’), 5,35 (1H, br d, J = 55Hz, H-5) e 5,51 (1H, d, J = 4Hz, H-1”).
[0696] Exemplo 30: Síntese de 5,2”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-3”-desóxi-5-O-mesilapramicina (N1), 5,6-anidro- 2”,6”-di-O-benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-3”-desóxi- 5-epiapramicina (N2), 2”,6”-di-O-benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’- N,6’-O-carbonil-6,3”-didesóxi-5,6-diepi-6-iodoapramicina (N3), 2”,6”-di-O-benzoil- 1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-6,3”-didesóxi-5- epiapramicina (N4), e 6,3”-didesóxi-5-epiapramicina (N5)
[0697] [Produto Químico 61]
[0698] Exemplo 30-(i): Síntese de 5,2”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-3”-desóxi-5-O-mesilapramicina (N1)
[0699] O composto do título (N1) [2,31 g (97 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(i) usando 2,25 g (1,61 mmol) do composto do título (M4) do Exemplo 27-(v).
[0700] MS (ESI) m/z: 1498 (M+Na)+.
[0701] Exemplo 30-(ii): Síntese de 5,6-anidro-2”,6”-di-O-benzoil-1,3,2’,4”-tetracis- N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-3”-desóxi-5-epiapramicina (N2)
[0702] O composto do título (N2) [1,46 g (82 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(ii) usando 2,02 g (1,40 mmol) do composto do título (N1) do Exemplo 30-(i).
[0703] MS (ESI) m/z: 1298 (M+Na)+.
[0704] Exemplo 30-(iii): Síntese de 2”,6”-di-O-benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-6,3”-didesóxi-5,6-diepi-6-iodoapramicina (N3)
[0705] O composto do título (N3) [1,37 g (92 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(iii) usando 1,35 g (1,06 mmol) do composto do título (N2) do Exemplo 30-(ii).
[0706] MS (ESI) m/z: 1426 (M+Na)+.
[0707] Exemplo 30-(iv): Síntese de 2”,6”-di-O-benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-6,3”-didesóxi-5-epiapramicina (N4)
[0708] O composto do título (N4) [331 mg (88 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(iv) usando 417 mg (0,29 mmol) do composto do título (N3) do Exemplo 30-(iii).
[0709] MS (ESI) m/z: 1300 (M+Na)+.
[0710] Exemplo 30-(v): Síntese de 6,3”-didesóxi-5-epiapramicina (N5)
[0711] O composto do título (N5) [66,8 mg (55 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 27-(vii) usando 310 mg (0,24 mmol) do composto do título (N4) do Exemplo 30-(iv).
[0712] MS (ESI) m/z: 508 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz) : δ 1,37 (1H, q, J = 12,5Hz, H-6ax), 1,62 (1H, t, J = 12,5Hz, H-6eq), 1,93 (1H, q, J = 12,5Hz, H- 3”ax), 2,33 (1H, dt, J = 4 e 12,5Hz, H-3”eq), 4,57 (2H, br s, H-5 e H-6’), 5,24 (1H, d, J = 3Hz, H-1’) e 5,50 (1H, d, J = 3,5Hz, H-1”).
[0713] Exemplo 31: Síntese de 2”,6”-di-O-benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,6,3”-tridesóxi-5-enoapramicina (N6) e 5,6,3”- trideoxiapramicina (N7)
[0714] [Produto Químico 62]
[0715] Exemplo 31-(i): Síntese de 2”,6”-di-O-benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,6,3”-tridesóxi-5-enoapramicina (N6)
[0716] A solução preparada adicionando-se 200 mg de cloreto de benzilsulfonila de -10 a 0° C a uma solução de 952 mg (0,67 mmol) do composto do título (N3) do Exemplo 30-(iii) dissolvida em 5 ml de piridina foi submetida à reação na mesma temperatura como mencionado acima por 1 hora. A seguir, 0,5 ml de água foi adicionado à solução de reação e a mistura foi aquecida até 80° C por 2 horas. A solução de reação foi concentrada, e a precipitação resultante da adição de água foi filtrada. Subsequentemente, a precipitação foi purificada por cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente de desenvolvimento, CHCl3:MeOH = 30:1) para fornecer 578 mg (67 %) do composto do título (N6).
[0717] MS (ESI) m/z: 1282 (M+Na)+.
[0718] Exemplo 31-(ii): Síntese de 5,6,3”-trideoxiapramicina (N7)
[0719] O composto do título (N7) [81,3 mg (61 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 27-(vii) usando 480 mg (0,27 mmol) do composto do título (N6) do Exemplo 31-(i).
[0720] MS (ESI) m/z: 492 (M+1)+. 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,60 (1H, q, J = 12,5Hz, H-6ax), 1,65 (1H, q, J = 12Hz, H-5ax), 1,95 (1H, q, J = 12,5Hz, H-3”ax), 2,20-2,32 (2H, m, H-6eq e H-3” eq), 2,29 (1H, m, H-6eq), 5,37 (1H, d, J=3,6 Hz, H-1’) e 5,69 (1H, d, J=3,9 Hz, H-1”).
[0721] Exemplo 32: Síntese de 5-azida-2”,6”-di-O-benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,3”-didesóxi-5-epiapramicina (N8) e 5-amino- 5,3”-didesóxi-5-epiapramicina (N9)
[0722] [Produto Químico 63]
[0723] Exemplos 32-(i): Síntese de 5-azida-2”,6”-di-O-benzoil-1,3,2’,4”-tetracis-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,3”-didesóxi-5-epiapramicina (N8)
[0724] O composto do título (N8) [375 mg (70 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 16-(i) usando 552 mg (0,37 mmol) do composto do título (N1) do Exemplo 30-(i).
[0725] MS (ESI) m/z: 1445 (M+Na)+.
[0726] Exemplo 32-(ii): Síntese de 5-amino-5,3”-didesóxi-5-epiapramicina (N9)
[0727] O composto do título (N9) [66,8 mg (55 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 27-(vii) usando 322 mg (0,23 mmol) do composto do título (N8) do Exemplo 32-(i).
[0728] MS (ESI) m/z: 523 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz) : δ 1,95 (1H, q, J = 12,5Hz, H-3”ax), 2,30 (1H, dt, J = 4 e 12,5Hz, H-3”eq), 3,93-4,05 (5H, m, H-2”, -5’, -3”, -5 e -5”), 5,36 (1H, d, J=3,6 Hz, H-1’) e 5,73 (1H, d, J=3,9 Hz, H-1”).
[0729] Exemplo 33: Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil- 4”-N,6”-O-carbonil-2”-desóxi-2”,3”-diepi-5,6-O-cicloexilideno-3”-iodoapramicina (O1), 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-2”-desóxi-5,6-O- cicloexilideno-3”-epiapramicina (O2), 6,3”-di-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-2”-desóxi-3”-epiapramicina (O3), 6,3”-di-O-benzoil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O- carbonil-5,2”-didesóxi-5,3”-diepi-5-fluoroapramicina (O4) e 5,2”-didesóxi-5,3”-diepi-5- fluoroapramicina (O5)
[0730] [Produto Químico 64]
[0731] Exemplos 33-(i): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-2”-desóxi-2”,3”-diepi-5,6-O-cicloexilideno-3”- iodoapramicina (O1)
[0732] O composto do título (O1) [5,70 g (91 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(iii) usando 5,60 g (5,30 mmol) do composto do título (I1) do Exemplo 23-(i).
[0733] MS (ESI) m/z: 1206 (M+Na)+.
[0734] Exemplo 33-(ii): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-2”-desóxi-5,6-O-cicloexilideno-3”-epiapramicina (O2)
[0735] O composto do título (O2) [4,94 g (99 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(iv) usando 5,55 g (4,70 mmol) do composto do título (O1) do Exemplo 33-(i).
[0736] MS (ESI) m/z: 1080 (M+Na)+.
[0737] Exemplo 33-(iii): Síntese de 6,3”-di-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-2”-desóxi-3”-epiapramicina (O3)
[0738] O composto do título (O3) [5,09 g (94 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 27-(iv) usando 4,85 g (4,59 mmol) do composto do título (O2) do Exemplo 33-(ii).
[0739] MS (ESI) m/z: 1208 (M+Na)+.
[0740] Exemplo 33-(iv): Síntese de 6,3”-di-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-5,2”-didesóxi-5,3”-diepi-5- fluoroapramicina (O4)
[0741] O composto do título (O4) [332 mg (33 %)] foi obtido através de um método similar aos Exemplos 12-(iii) e (iv) usando 1,00 g (0,84 mmol) do composto do título (O3) do Exemplo 33-(iii).
[0742] MS (ESI) m/z: 1210 (M+Na)+.
[0743] Exemplo 33-(v): Síntese de 5,2”-didesóxi-5,3”-diepi-5-fluoroapramicina (O5)
[0744] O composto do título (O5) [48,5 mg (37 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 27-(vii) usando 300 mg (0,25 mmol) do composto do título (O4) do Exemplo 33-(iv).
[0745] MS (ESI) m/z: 526 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 2,30-2,40 (1H, m, H-2”ax), 2,37 (1H, dt, H-2”eq), 4,30 (1H, dd, H-3”), 5,31 (1H, d, H-1’), 5,35 (1H, d, H-5) e 5,60 (1H, d, H-1”).
[0746] Exemplo 34: Síntese de 6,2”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,3”-O-carbonil-3”-epiapramicina (P1), 6,2”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,3”-O- carbonil-3”-epi-5-O-mesilapramicina (P2), 5-O-acetil-6,2”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,3”-O-carbonil-5,3”-diepiapramicina (P3) e 5,3”-diepiapramicina (P4)
[0747] [Produto Químico 65]
[0748] Exemplo 34-(i): Síntese de 6,2”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,3”-O-carbonil-3”-epiapramicina (P1)
[0749] O composto do título (P1) [3,02 g (54 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 27-(iv) usando 2,60 g (2,41 mmol) do composto do título (H2) do Exemplo 22-(ii).
[0750] MS (ESI) m/z: 1328 (M+Na)+.
[0751] Exemplo 34-(ii): Síntese de 6,2”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,3”-O-carbonil-3”-epi-5-O-mesilapramicina (P2)
[0752] O composto do título (P2) [3,05 g (95 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(i) usando 2,92 g (2,24 mmol) do composto do título (P1) do Exemplo 34-(i).
[0753] MS (ESI) m/z: 1406 (M+Na)+.
[0754] Exemplo 34-(iii): Síntese de 5-O-acetil-6,2”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,3”-O-carbonil-5,3”-diepiapramicina (P3)
[0755] A solução preparada adicionando-se 745 mg de acetato de césio a uma solução de 1,47 g (1,06 mmol) do composto do título (P2) do Exemplo 34-(ii) dissolvida em 15 ml de DMF foi submetida à reação a 90° C por 5 horas. Acetato de etila foi adicionado à solução de reação e a mistura foi lavada com água duas vezes e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente de desenvolvimento, CHCl3:MeOH = 40:1) para fornecer 1,07 g (75 %) do composto do título (P3).
[0756] MS (ESI) m/z: 1370 (M+Na)+.
[0757] Exemplos 34-(iv): Síntese de 5,3”-diepiapramicina (P4)
[0758] O composto do título (P4) [168 mg (48 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 27-(vii) usando 886 mg (0,66 mmol) do composto do título (P3) do Exemplo 34-(iii).
[0759] MS (ESI) m/z: 540 (M+1)+;
[0760] 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,92 (1H, q, H-2”ax), 4,18 (1H, t, H- 3”), 4,48 (1H, t, H-5), 5,32 (1H, d, H-1’) e 5,46 (1H, d, H-1”).
[0761] Exemplo 35: Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t- butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-6-desóxi-5-epiapramicina (Q1), 1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-6”-cloro-6,6”-didesóxi-5- epiapramicina (Q2), 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-6,6”-didesóxi-5-epiapramicina (Q3) e 6,6”-didesóxi-5-epiapramicina (Q4)
[0762] [Produto Químico 66]
[0763] Exemplo 35-(i): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t- butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-6-desóxi-5-epiapramicina (Q1)
[0764] A solução preparada adicionando-se 0,3 ml de 5 N NaOMe-metanol a uma solução de 2,01 g (1,5 mmol) do composto do título (C4) do Exemplo 14-(iv) dissolvida em 20 ml de MeOH foi submetida à reação na temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida depois da neutralização com HCl 1 N sob resfriamentro com gelo, e o resíduo foi lavado com água. O resíduo foi novamente lavado com éter isopropílico e secado sob pressão reduzida para fornecer 1,45 g (92 %) do composto do título (Q1) como um sólido incolor.
[0765] MS(ESI)m/z: 1074 (M+Na)+.
[0766] Exemplo 35-(ii): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t- butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-6”-cloro-6,6”-didesóxi-5-epiapramicina (Q2)
[0767] O composto do título (Q2) [804 mg (87 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 26-(ii) usando 965 mg (0,86 mmol) do composto do título (Q1) do Exemplo 35-(i).
[0768] MS (ESI) m/z: 1092 (M+Na)+.
[0769] Exemplo 35-(iii): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t- butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-6,6”-didesóxi-5-epiapramicina (Q3)
[0770] O composto do título (Q3) (706 mg (93 %)) foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(iv) usando 785 mg (0,73 mmol) do composto do título (Q2) do Exemplo 35-(ii).
[0771] MS (ESI) m/z: 1058 (M+Na)+.
[0772] Exemplo 35-(iv): Síntese de 6,6”-didesóxi-5-epiapramicina (Q4)
[0773] O composto do título (Q4) (143 mg (41 %)) foi obtido através de um método similar ao Exemplo 6-(iii) usando 702 mg (0,68 mmol) do composto do título (Q3) do Exemplo 35-(iii).
[0774] MS (ESI) m/z: 508 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,32 (1H, q, J = 12,5Hz, H-6ax), 1,43 (3H, d, H-6”), 1,52 (1H, t, J = 12,5Hz, H-6eq), 4,49 (2H, br s, H-5 e H-6’), 5,16 (1H, d, J = 3,5Hz, H-1’) e 5,47 (1H, d, J = 3,5Hz, H-1”).
[0775] Exemplo 36: Síntese de 2”,3”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,6-didesóxi-5- enoapramicina (R1), 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-5,6-didesóxi-5-enoapramicina (R2), 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t- butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-6”-cloro-5-eno-5,6,6”-trideoxiapramicina (R3), 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5-eno- 5,6,6”-trideoxiapramicina (R4) e 5-eno-5,6,6”-trideoxiapramicina (R5)
[0776] [Produto Químico 67]
[0777] Exemplo 36-(i): Síntese de 2”,3”,6”-tri-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-4”-N-(t-butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,6-didesóxi-5- enoapramicina (R1)
[0778] O composto do título (R1) (2,24 g (82 %)) foi obtido através de um método similar ao Exemplo 31-(i) usando 3,01 g (2,02 mmol) do composto do título (C3) do Exemplo 14-(iii).
[0779] MS (ESI) m/z: 1368 (M+Na)+.
[0780] Exemplo 36-(ii): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t- butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,6-didesóxi-5-enoapramicina (R2)
[0781] O composto do título (R2) (1,51 g (98 %)) foi obtido através de um método similar ao Exemplo 26-(i) usando 2,02 g (1,50 mmol) do composto do título (R1) do Exemplo 36-(i).
[0782] MS (ESI) m/z: 1056 (M+Na)+.
[0783] Exemplo 36-(iii): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t- butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-6”-cloro-5-eno-5,6,6”-trideoxiapramicina (R3)
[0784] O composto do título (R3) (1,22 g (85 %)) foi obtido através de um método similar ao Exemplo 26-(ii) usando 1,40 g (1,36 mmol) do composto do título (R2) do Exemplo 36-(ii).
[0785] MS (ESI) m/z: 1074 (M+Na)+.
[0786] Exemplo 36-(iv): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-4”-N-(t- butoxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5-eno-5,6,6”-trideoxiapramicina (R4)
[0787] O composto do título (R4) [976 mg (91 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(iv) usando 1,10 g (1,05 mmol) do composto do título (R3) do Exemplo 36-(iii).
[0788] MS (ESI) m/z: 1040 (M+Na)+.
[0789] Exemplo 36-(v): Síntese de 5-eno-5,6,6”-trideoxiapramicina (R5)
[0790] A mistura preparada adicionando-se 500 mg de sódio metálico e uma solução de 1,00 g (0,98 mmol) do composto do título (R4) do Exemplo 36-(iv) dissolvida em 5 ml de THF a 50 ml de amônia líquida a -50° C foi submetida à reação na mesma temperatura como mencionado acima por 0,5 hora. MeOH foi adicionado à solução de reação até a cor da solução desaparecer e esta foi concentrada. A mistura preparada adicionando-se 10 ml de água ao resíduo foi aquecida até 110° C por 0,5 hora. Após o término da reação, a mistura de reação foi neutralizada adicionando-se HCl aquoso 1 N sob resfriamentro com gelo e purificada por cromatografia de troca de íons (CG50) para fornecer 186 mg (39 %) do composto do título (R5).
[0791] MS (ESI) m/z: 490 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,44 (3H, d, H-6”), 5,25 (1H, d, H-1’), 5,51 (1H, d, H-1”) e 6,03 (2H, s, H-5 e H-6).
[0792] Exemplo 37: Síntese de 5,6,6”-trideoxiapramicina (R6)
[0793] [Produto Químico 68]
[0794] A mistura preparada adicionando-se óxido de platina a 10 ml de solução aquosa de 100 mg (0,20 mmol) do composto do título (R5) do Exemplo 36-(v) foi submetida à redução catalítica em uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 3 horas. Depois da filtração, a solução de reação foi purificada por cromatografia de troca de íons (CG50) para fornecer 92,1 mg (92 %) do composto do título (R6).
[0795] MS (ESI) m/z: 492 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,46 (3H, d, H-6”), 1,42-1,67 (3H, m, H-2ax, -6ax e -5ax), 2,25 (1H, m, H-6eq), 2,41-2,52 (2H, m, H-3’ eq e -5eq), 5,34 (1H, d, H-1’) e 5,70 (1H, d, H-1”).
[0796] Exemplo 38: Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil- 5-deoxiapramicina (S-a), 4”-N-benzil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-5-deoxiapramicina (S2-a) e 5-desóxi-4”-N-metilapramicina (S1-a)
[0797] [Produto Químico 69]
[0798] Exemplo 38-(i): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-5-deoxiapramicina (S-a)
[0799] O composto do título (S-a) [939 mg (93 % como sal de TFA)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(iv) e Exemplo 12-(v) usando 1,46 g (0,97 mmol) do composto do título (E1) do Exemplo 17-(i).
[0800] MS (ESI) m/z: 974 (M+Na)+.
[0801] Exemplo 38-(ii): Síntese de 4”-N-benzil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’- N,6’-O-carbonil-5-deoxiapramicina (S2-a)
[0802] O composto do título (S2-a) [209 mg (95 %)] como um sólido incolor foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(iv) usando 221 mg (0,21 mmol como sal de TFA) do composto do título (S-a) do Exemplo 38-(i).
[0803] MS (ESI) m/z: 1064 (M+Na)+.
[0804] Exemplo 38-(iii): Síntese de 5-desóxi-4”-N-metilapramicina (S1-a)
[0805] O composto do título (S1-a) [38 mg (47 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(v) usando 150 mg (0,15 mmol) do composto do título (S2-a) do Exemplo 38-(ii).
[0806] MS (ESI) m/z: 538 (M+H)+;
[0807] 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,65 (1H, q, H-5ax), 2,64-2,79 (7H, m, H-5eq, 7’ -NMe e 4”-NMe), 5,29 (1H, d, H-1’) e 5,67 (1H, d, H-1”).
[0808] Exemplo 39: Síntese de 4”-N-(2-aminoetil)-5-deoxiapramicina (S1-b)
[0809] [Produto Químico 70]
[0810] O composto do título (S1-b) [34 mg (72 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 3 usando 96 mg (0,09 mmol) do composto do título (S2-a) do Exemplo 38-(ii) e 18 mg de N-Boc-2-aminoacetaldeído.
[0811] MS (ESI) m/z: 567 (M+1)+;
[0812] 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz) : δ 1,66 (1H, q, H-5ax), 2,68-2,78 (4H, m, H-5eq e 7’-NMe), 2,92 (1H, t, H-4”), 3,01-3,13[5H, m, H-1 e 4” -NH2Et(β, α)], 5,30 (1H, d, H-1’) e 5,69 (1H, d, H-1”).
[0813] Exemplo 40: Síntese de 4”-N-(3-aminopropil)-5-deoxiapramicina (S1-c)
[0814] [Produto Químico 71]
[0815] O composto do título (S1-c) [62,5 mg (53 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(v) usando 200 mg (0,2 mmol como sal de TFA) do composto do título (S2-a) do Exemplo 38-(i) e 48 mg de 3- [(benziloxicarbonil)amino]propionaldeído.
[0816] MS (ESI) m/z: 581 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,91-2,05[2H, m, 4”-NH2Pr(β) e H-3’ax], 2,65-2,78 (4H, m, H-5eq e 7’-NMe), 2,88 (1H, t, H- 4”), 2,94-3,09[6H, m, H-1, -7’ e 4”-NH2Pr(α, Y)], 3,63 (1H, dd, H-6), 5,28 (1H, d, H-1’) e 5,67 (1H, d, H-1”).
[0817] Exemplo 41: Síntese de 4”-N-(1,3-diaminopropan-2-il)-5-deoxiapramicina (S1-d)
[0818] [Produto Químico 72]
[0819] O composto do título (S1-d) [70,5 mg (59 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(v) usando 190 mg (0,2 mmol como sal de TFA) do composto do título (S-a) do Exemplo 38-(i) e 90 mg de 1,3- bis[(benziloxicarbonil)amino]propan-2-ona.
[0820] MS (ESI) m/z: 596 (M+1)+; 1H RMN (DCl-D2O, 500 MHz) : δ 1,45 (1H, q, J = 12Hz, H-5ax), 1,75 (1H, q, J = 12,5Hz, H-2ax), 2,01 (1H, q, J = 12Hz, H-3’ax), 2,35 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12Hz, H-3’eq), 2,45 (1H, dt, J = 4, 4 e 12,5Hz, H-2eq), 2,67 (1H, t, J = 10Hz, H-4”), 2,75 (3H, s, NCH3), 3,34 (1H, dd, J = 3 e 8,5Hz, H-7’), 4,55 (1H, t, J = 3Hz, H-6’), 5,13 (1H, d, J = 8,5Hz, H-8’), 5,35 (1H, d, J = 3,8Hz, H-1’) e 5,38 (1H, d, J = 4Hz, H-1”).
[0821] Exemplo 42: Síntese de 4”-desamino-5-desóxi-4”-guanidinoapramicina (S1-e)
[0822] [Produto Químico 73]
[0823] O composto do título (S1-e) [76,2 mg (45 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 10 usando 290 mg (0,3 mmol como sal de TFA) do composto do título (S-a) do Exemplos 38-(i) e 310 mg de reagente de Goodman.
[0824] MS (ESI) m/z: 566 (M+1)+; 1H RMN (DCl-D2O, 500 MHz): δ 1,76 (1H, q, H- 5ax), 2,46 (1H, ddd, H-5eq), 5,36 (1H, d, H-1’) e 5,45 (1H, d, H-1”),
[0825] 13C RMN (DCl-D2O, 125 MHz): δ 157,52 (C=NH).
[0826] Exemplo 43: Síntese de 4”-N-benzil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’- O-carbonil-5-epiapramicina (S2-b) e 5-epi-4”-N-metilapramicina (S1-f)
[0827] [Produto Químico 74]
[0828] Exemplo 43-(i): Síntese de 4”-N-benzil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’- N,6’-O-carbonil-5-epiapramicina (S2-b)
[0829] O composto do título (S2-b) [2,34 g (96 %)] como um sólido incolor foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(iv) usando 2,52 g (2,3 mmol como sal de TFA) do composto do título (B4) do Exemplo 12-(v).
[0830] MS (ESI) m/z: 1080 (M+Na)+.
[0831] Exemplo 43-(ii): Síntese de 5-epi-4”-N-metilapramicina (S1-f)
[0832] O composto do título (S1-f) [113 mg (72 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(v) usando 320 mg (0,30 mmol) do composto do título (S2-b) do Exemplo 43-(i) e 0,1 ml de formalina a 37 %.
[0833] MS (ESI) m/z: 554 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz) : δ 2,77 (6H, s, 4”-NMe e 7’-NMe), 4,55 (1H, t, H-5), 5,35 (1H, d, H-1’) e 5,68 (1H, d, H-1”).
[0834] Exemplo 44: Síntese de 4”-N-(2-aminoetil)-5-epiapramicina (S1-g)
[0835] [Produto Químico 75]
[0836] O composto do título (S1-g) [94,5 mg (51 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 3 usando 342 mg (0,32 mmol) do composto do título (S2- b) do Exemplo 43-(i) e 52 mg de N-Boc-2-aminoacetaldeído.
[0837] MS (ESI) m/z: 583 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz) : δ 3,02-3,14 (4H, m, 4”-NH2Et(β, α)), 4,57 (1H, m, H-5), 5,34 (1H, d, H-1’) e 5,70 (1H, d, H-1”).
[0838] Exemplo 45: Síntese de 4”-N-(3-aminopropil)-5-epiapramicina (S1-h)
[0839] [Produto Químico 76]
[0840] O composto do título (S1-h) [87,1 mg (48 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(v) usando 333 mg (0,31 mmol) do composto do título (S2-b) do Exemplo 43-(i) e 80 mg de 3-[(benziloxicarbonil)amino]propionaldeído.
[0841] MS (ESI) m/z: 597 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,98[2H, m, 4”-NH2Pr(β)], 2,92-3,08 (5H, m, H-7’ e 4”-NH2Pr(α, y)), 4,65 (1H, m, H-5), 5,33 (1H, d, H-1’) e 5,66 (1H, d, H-1”).
[0842] Exemplo 46: Síntese de 4”-N-(1,3-diaminopropan-2-il)-5-epiapramicina (S1-i)
[0843] [Produto Químico 77]
[0844] O composto do título (S1-i) [73,4 mg (54 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(v) usando 250 mg (0,23 mmol como sal de TFA) do composto do título (B4) do Exemplo 12-(v) e 90 mg of1,3- bis[(benziloxicarbonil)amino]propan-2-ona.
[0845] MS (ESI) m/z: 596 (M+1)+; 1H RMN (sal de TFA, 500 MHz, D2O): δ 1,70 (1H, q, J = 12,5Hz, H-2ax), 2,03 (1H, q, J = 12Hz, H-3”ax), 2,36 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12Hz, H-3’eq), 2,43 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12,5Hz, H-2eq), 2,65 (1H, t, J = 10Hz, H-4”), 2,73 (3H, s, NCH3), 3,29 (1H, dd, J = 3 e 8,5Hz, H-7”), 3,95 (1H, dd, J = 2,5 e 11Hz, H-4), 4,46 (1H, t, J = 2,5Hz, H-5eq), 4,50 (1H, t, J = 3Hz, H-6’), 5,16 (1H, d, J = 8,5Hz, H-8’) e 5,37 (2H, d, J = 4Hz, H-1’ e H-1”).
[0846] Exemplo 47: Síntese de 4”-desamino-5-epi-4”-guanidinoapramicina (S1-j)
[0847] [Produto Químico 78]
[0848] O composto do título (S1-j) [65,8 mg (43 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 10 usando 285 mg (0,26 mmol como sal de TFA) do composto do título (B4) do Exemplo 12-(v) e 273 mg de reagente de Goodman.
[0849] MS (ESI) m/z: 550 (M+1)+; 1H RMN (sal de TFA, 500 MHz, D2O): δ 1,71 (1H, q, J = 12,5Hz, H-2ax), 2,05 (1H, q, J = 12Hz, H-3’ ax), 2,38 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12Hz, H-3’eq), 2,46 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12,5Hz, H-2eq), 2,75 (3H, s, NCH3), 3,31 (1H, dd, J = 3 e 8,5Hz, H-7’), 3,52 (1H, t, J = 10Hz, H-4”), 4,47 (1H, levemente br t, J = ~2,5Hz, H-5), 4,51 (1H, levemente br t, J = ~3Hz, H-6’), 5,19 (1H, d, J = 8,5Hz, H- 8’), 5,39 (1H, d, J = 3,8Hz, H-1’) e 5,45 (1H, d, J = 4Hz, H-1”).
[0850] Exemplo 48: Síntese de 4”-desamino-5-desóxi-5-epi-5-fluoro-4”- guanidinoapramicina (S1-k)
[0851] [Produto Químico 79]
[0852] O composto do título (S1-k) [77,1 mg (45 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 10 usando 305 mg (0,32 mmol como sal de TFA) do composto do título (B6) do Exemplo 13-(i) e 280 mg de reagente de Goodman.
[0853] MS (ESI) m/z: 552 (M+1)+; 1H RMN (sal de TFA, 500 MHz, D2O): δ 1,80 (1H, q, J = 12,5Hz, H-2ax), 2,05 (1H, q, J = 12Hz, H-3’ax), 2,38 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12Hz, H-3’eq), 2,51 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12,5Hz, H-2eq), 2,74 (3H, s, NCH3), 3,32 (1H, dd, J = 2,5 e 8,5Hz, H-7’), 3,52 (1H, t, J = 10Hz, H-4”), 4,14 (1H, ddd, J = ~1,5, 11 e 26Hz, H-4), 4,52 (1H, levemente br t, J = ~3Hz, H-6’), 5,35 (1H, levemente br dt, J = ~2,~2 e 52Hz, H-5), 5,19 (1H, d, J = 8,5Hz, H-8’) e 5,43-5,57 (2H, H-1’ e H-1”).
[0854] Exemplo 49: Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil- 5,6-didesóxi-5-enoapramicina (T1), 4”-N-benzil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’- N,6’-O-carbonil-5,6-didesóxi-5-enoapramicina (T3) e 5,6-didesóxi-4”-N- metilapramicina (T2-a)
[0855] [Produto Químico 80]
[0856] Exemplos 49-(i): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-5,6-didesóxi-5-enoapramicina (T1)
[0857] O composto do título (T1) [2,58 g (94 % como sal de TFA)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(vi) usando 3,50 g (2,6 mmol) do composto do título (R2) do Exemplo 36-(ii).
[0858] MS (ESI) m/z: 956 (M+Na)+.
[0859] Exemplo 49-(ii): Síntese de 4”-N-benzil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’- N,6’-O-carbonil-5,6-didesóxi-5-enoapramicina (T3)
[0860] O composto do título (T3) [1,38 g (92 %)] como um sólido incolor foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(iv) usando 1,46 g (1,3 mmol como sal de TFA) do composto do título do Exemplo 49-(i).
[0861] MS (ESI) m/z: 1046 (M+Na)+.
[0862] Exemplo 49-(iii): Síntese de 5,6-didesóxi-4”-N-metilapramicina (T2-a)
[0863] O composto do título (T2-a) [97,3 mg (62 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(v) usando 310 mg (0,30 mmol) do composto do título (T3) do Exemplo 49-(ii) e 0,1 ml de 37 % formalina.
[0864] MS (ESI) m/z: 522 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,42-1,67 (3H, m, H-2ax, -6ax e -5ax), 2,25 (1H, m, H-6eq), 2,41-2,52 (2H, m, H-3’eq e -5eq), 2,75 (6H, s, 4”-NMe e 7’-NMe), 5,32 (1H, d, H-1’) e 5,71 (1H, d, H-1”).
[0865] Exemplo 50: Síntese de 4”-N-(2-aminoetil)-5,6-dideoxiapramicina (T2-b)
[0866] [Produto Químico 81]
[0867] O composto do título (T2-b) [96,5 mg (61 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 3 usando 300 mg (0,29 mmol) do composto do título (T3) do Exemplo 49-(ii) e 50 mg de N-Boc-2-aminoacetaldeído.
[0868] MS (ESI) m/z: 551 (M+1)+;
[0869] 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,43-1,67 (3H, m, H-2ax, -6ax e - 5ax), 2,25 (1H, m, H-6eq), 2,39-2,51 (2H, m, H-3’eq e -5eq), 3,02-3,14[4H, m, 4”- NH2Et(α, β)], 5,32 (1H, d, H-1’) e 5,70 (1H, d, H-1”).
[0870] Exemplo 51: Síntese de 4”-N-(3-aminopropil)-5,6-dideoxiapramicina (T2-c)
[0871] [Produto Químico 82]
[0872] O composto do título (T2-c) [88,2 mg (54 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(v) usando 303 mg (0,29 mmol) do composto do título (T3) do Exemplo 49-(ii) e 80 mg de 3-[(benziloxicarbonil)-amino]propionaldeído.
[0873] MS (ESI) m/z: 565 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,43-1,67 (3H, m, H-2ax, -6ax e -5ax), 2,25 (1H, m, H-6eq), 2,39-2,50 (2H, m, H-3’eq e H-5eq), 2,92-3,08[5H, m, H-7’ e 4”-NH2Pr(α, y)], 5,31 (1H, d, H-1’) e 5,70 (1H, d, H-1”).
[0874] Exemplo 52: Síntese de 4”-N-(1,3-diaminopropan-2-il)-5,6- dideoxiapramicina (T2-d)
[0875] [Produto Químico 83]
[0876] O composto do título (T2-d) [76,4 mg (47 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(v) usando 301 mg (0,29 mmol como sal de TFA) do composto do título (T3) do Exemplo 49-(i) e 100 mg de 1,3- bis[(benziloxicarbonil)amino]propan-2-ona.
[0877] MS (ESI) m/z: 580 (M+1)+; 1H RMN (sal de TFA, 500 MHz, D2O): δ 1,33 (1H, levemente br dq, J = ~3,5,~12,~12 e ~12Hz, H-5ax), 1,52 (1H, dq, J = 3, 13, 13 e 13Hz, H-6ax), 1,72 (1H, q, J = 12Hz, H-2ax), 2,00 (1H, q, J = 12Hz, H-3’ax), 2,15 (1H, m, H-6eq), 2,34 (1H, dt, J = 4, 4 e 12Hz, H-3’eq), 2,42 (2H, m, H-2eq e H-5eq), 2,67 (1H, t, J = 10Hz, H-4”), 2,75 (3H, s, NCH3), 3,34 (1H, dd, J = 3 e 8,5Hz, H-7’), 4,54 (1H, t, J = 3Hz, H-6’), 5,16 (1H, d, J = 8,5Hz, H-8’), 5,34 (1H, d, J = 4Hz, H-1’) e 5,38 (1H, d, J = 4Hz, H-1”).
[0878] Exemplo 53: Síntese de 4”-desamino-5,6-didesóxi-4”-guanidinoapramicina (T2-e)
[0879] [Produto Químico 84]
[0880] O composto do título (T2-e) [61,3 mg (43 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 10 usando 275 mg (0,26 mmol como sal de TFA) do composto do título (T3) do Exemplo 49-(i) e 270 mg de reagente de Goodman.
[0881] MS (ESI) m/z: 550 (M+1)+.
[0882] Exemplo 54: Síntese de 4”-N-benzil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’- O-carbonil-6-desóxi-5-epiapramicina (S2-c) e 6-desóxi-5-epi-4”-N-metilapramicina (S1-l)
[0883] [Produto Químico 85]
[0884] Exemplo 54-(i): Síntese de 4”-N-benzil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’- N,6’-O-carbonil-6-desóxi-5-epiapramicina (S2-c)
[0885] O composto do título (S2-c) [1,63 g (92 %)] como um sólido incolor foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(iv) usando 1,78 g (1,7 mmol como sal de TFA) do composto do título (C5) do Exemplo 14-(iv).
[0886] MS (ESI) m/z: 1064 (M+Na)+.
[0887] Exemplo 54-(ii): Síntese de 6-desóxi-5-epi-4”-N-metilapramicina (S1-l)
[0888] O composto do título (S1-l) [105 mg (67 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(v) usando 300 mg (0,29 mmol) do composto do título (S2-c) do Exemplo 54-(i) e 0,1 ml de 37 % formalina.
[0889] MS (ESI) m/z: 538 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,72 (1H, ddd, H-6ax), 2,35-2,43 (2H, m, H-2eq e H-6eq), 2,75 (6H, s, 4”-NMe e 7’-NMe), 4,67 (1H, m, H-5), 5,34 (1H, d, H-1’) e 5,70 (1H, d, H-1”).
[0890] Exemplo 55: Síntese de 6-desóxi-4”-N-(2-aminoetil)-5-epiapramicina (S1- m)
[0891] [Produto Químico 86]
[0892] O composto do título (S1-m) [87,0 mg (53 %)] foi obtido através de um método similar aos Exemplos 3 usando 302 mg (0,29 mmol) do composto do título (S2-c) do Exemplo 54-(i) e 52 mg de N-Boc-2-aminoacetaldeído.
[0893] MS (ESI) m/z: 566 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,70 (1H, ddd, H-6ax), 2,32-2,41 (2H, m, H-2eq e 6eq), 3,02-3,14[4H, m, 4”-NH2Et(α,β)], 4,62-4,68 (2H, m, H-6’ e H-5), 5,24 (1H, d, H-8’), 5,32 (1H, d, H-1’), 5,68 (1H, d, H-1”).
[0894] Exemplo 56: Síntese de 6-desóxi-4”-N-(3-aminopropil)-5-epiapramicina (S1-n)
[0895] [Produto Químico 87]
[0896] O composto do título (S1-n) [79,1 mg (47 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(v) usando 303 mg (0,29 mmol) do composto do título (S2-c) do Exemplo 54-(i) e 83 mg de 3-[(benziloxicarbonil)amino]propionaldeído.
[0897] MS (ESI) m/z: 581 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,68 (1H, ddd, H-6ax), 1,92-1,98 (2H, m, 4”-NH2Pr(β)), 2,31-2,40 (2H, m, H-2eq e -6eq), 2,92-3,08 (5H, m, H-7’ e 4”-NH2Pr(α, y)), 4,65 (1H, m, H-5), 5,30 (1H, d, H-1’) e 5,66 (1H, d, H-1”).
[0898] Exemplo 57: Síntese de 4”-desamino-6-desóxi-5-epi-4”- guanidinoapramicina (S1-o)
[0899] [Produto Químico 88]
[0900] O composto do título (S1-o) [67,5 mg (46 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 10 usando 285 mg (0,26 mmol como sal de TFA) do composto do título (C5) do Exemplo 14-(vi) e 273 mg de reagente de Goodman.
[0901] MS (ESI) m/z: 566 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,74 (1H, ddd, H-6ax), 2,36-2,42 (2H, m, H-2eq e -6eq), 4,68 (1H, m, H-5), 5,35 (1H, d, H-1’) e 5,75 (1H, d, H-1”), 13C RMN (25 % ND3-D2O, 125 MHz): δ 158,3 (C=NH).
[0902] Exemplo 58: Síntese de 4”-N-(1,3-diaminopropan-2-il)-5,6”- dideoxiapramicina (S1-p)
[0903] [Produto Químico 89]
[0904] O composto do título (S1-p) [18,1 mg (39 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(v) usando 83,9 mg (0,081 mmol como sal de TFA) do composto do título (L4) do Exemplo 26-(iv) e 57 mg de 1,3- bis[(benziloxicarbonil)amino]propan-2-ona.
[0905] MS (ESI) m/z: 580 (M+1)+; 1H RMN (DCl-D2O, 500 MHz): δ 1,22 (3H, d, J = 6Hz, CH3-6”), 1,45 (1H, q, J = 12Hz, H-5ax), 1,75 (1H, q, J = 12,5Hz, H-2ax), 2,00 (1H, q, J = 12Hz, H-3’ ax), 2,38 (1H, t, J = 10Hz, H-4”), 2,45 (1H, dt, J = 4, 4 e 12,5Hz, H- 2eq), 2,67 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12Hz, H-5eq), 2,75 (3H, s, NCH3), 3,34 (1H, dd, J = 2,5 e 8,5Hz, H-7’), 4,55 (1H, t, J = 2,5Hz, H-6’), 5,13 (1H, d, J = 8,5Hz, H-8’), 5,32 (1H, d, J = 4Hz, H-1”) e 5,35 (1H, d, J = 3,8Hz, H-1’).
[0906] Exemplo 59: Síntese de 4”-desamino-5,6”-didesóxi-4”-guanidinoapramicina (S1-q)
[0907] [Produto Químico 90]
[0908] O composto do título (S1-q) [12,2 mg (23 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 10 usando 100 mg (0,095 mmol como sal de TFA) do composto do título (L4) do Exemplo 26-(iv) e 81,8 mg de reagente de Goodman.
[0909] MS (ESI) m/z: 550 (M+1)+; 1H RMN (DCl-D2O, 500 MHz): δ 1,21 (3H, d, H- 6”), 1,78 (1H, q, H-5ax), 2,45 (1H, ddd, H-5eq), 5,35 (1H, d, H-1’) e 5,38 (1H, d, H-1”), 13C RMN (DCl-D2O, 125 MHz) : δ 157,41 (C=NH).
[0910] Exemplo 60: Síntese de 1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-5,3”-dideoxiapramicina (U1), 1,3,2’-tri-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-5,3”-dideoxiapramicina (U2), 1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,3”-dideoxiapramicina (U3) e 4”-desamino-5,3”- didesóxi-4”-guanidinoapramicina (U4-a)
[0911] [Produto Químico 91]
[0912] Exemplo 60-(i): Síntese de 1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’- O-carbonil-5,3”-dideoxiapramicina (U1)
[0913] O composto do título (U1) [1,09 g (97 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(v) usando 1,45 g (1,05 mmol) do composto do título (M6) do Exemplo 27-(vii).
[0914] MS (ESI) m/z: 1092 (M+Na)+.
[0915] Exemplo 60-(ii): Síntese de 1,3,2’-tri-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-5,3”-dideoxiapramicina (U2)
[0916] O composto do título (U2) [866 mg (96 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(ii) usando 1,00 g (0,94 mmol) do composto do título (U1) do Exemplo 60-(i) e 45 mg de NaH.
[0917] MS (ESI) m/z: 984 (M+Na)+.
[0918] Exemplo 60-(iii): Síntese de 1,3,2’-tri-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-5,3”-dideoxiapramicina (U3)
[0919] O composto do título (U3) [713 mg (92 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(iii) usando 801 mg (0,83 mmol) do composto do título (U2) do Exemplos 60-(ii).
[0920] MS (ESI) m/z: 958 (M+Na)+.
[0921] Exemplos 60-(iv): Síntese de 4”-desamino-5,3”-didesóxi-4”- guanidinoapramicina (U4-a)
[0922] O composto do título (U4-a) [174 mg (45 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 10 usando 735 mg (0,70 mmol como sal de TFA) do composto do título (U3) do Exemplo 60-(iii) e 550 mg de reagente de Goodman.
[0923] MS (ESI) m/z: 550 (M+Na)+; 1H RMN (sal de TFA, 500 MHz, D2O): δ 1,46 (1H, q, J = 12Hz, H-5ax), 1,73 (1H, q, J = 12,5Hz, H-2ax), 1,84 (1H, q, J = 12Hz, H- 3”ax), 2,00 (1H, q, J = 12Hz, H-3’ax), 2,15 (1H, dt, J = 4, 4 e 12Hz, H-3”eq), 2,36 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12Hz, H-3’eq), 2,46 (1H, dt, J = 4, 4 e 12,5Hz, H-2eq), 2,67 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12Hz, H-5eq), 2,77 (3H, s, NCH3), 3,32 (1H, dd, J = 3 e 8,5Hz, H-7’), 4,52 (1H, levemente br t, J = ~2,5Hz, H-6’), 5,22 (1H, d, J = 8,5Hz, H-8’), 5,33 (1H, d, J = 4Hz, H-1”) e 5,35 (1H, d, J = 3,8Hz, H-1’).
[0924] Exemplo 61: Síntese de 4”-N-glicilapramicina (V1-a)
[0925] [Produto Químico 92]
[0926] A solução preparada adicionando-se 0,16 ml de trietilamina e 122 mg de éster de N-hidroxissuccinimida de N-(terc-butoxicarbonil)glicina a uma solução de 300 mg (0,31 mmol) do composto representado pela fórmula (A3) dissolvida em 2 ml de DMF foi submetida à reação na temperatura ambiente por 8 horas. Após o término da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em 1- butanol seguido pela lavagem com água. Após a camada orgânica ser concentrada sob pressão reduzida, a camada orgânica concentrada foi tratada em um método similar ao Exemplo 10 para fornecer 131 mg (71 %) do composto do título (V1-a).
[0927] MS (ESI) m/z: 597 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,58 (1H, q, H-2ax), 2,03 (1H, q, J = 12Hz, H-3’ ax), 2,34 (1H, dt, H-3’ eq), 2,50 (1H, dt, H-2eq), 2,75 (3H, s, NCH3), 3,62 (2H, s, CH2 (glicila)), 5,28 (1H, d, H-8’), 5,50 (1H, d, H-1’) e 5,75 (1H,d, H-1”).
[0928] Exemplo 62: Síntese de 4”-N-sarcosilapramicina (V1-b)
[0929] [Produto Químico 93]
[0930] O composto do título (V1-b) [125 mg (66 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 61 usando 300 mg (0,31 mmol) do composto representado pela fórmula (A3) e 122 mg de éster de N-hidroxissuccinimida de N-(terc- butoxicarbonil)sarcosina.
[0931] MS (ESI) m/z: 611 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,58 (1H, q, H-2ax), 2,05 (1H, q, H-3’ax), 2,33 (1H, dt, H-3’eq), 2,51 (1H, dt, J = 4, 4 e 12,5Hz, H-2eq), 2,75 (3H, s, 7’-NCH3), 2,65 (3H, s, NCH3(sarcosila)), 3,60 e 3,64 (cada 1H, cada d, CH2(sarcosila)), 5,29 (1H, d, H-8’), 5,52 (1H, d, H-1’) e 5,76 (1H,d, H-1”).
[0932] Exemplo 63: Síntese de 4”-N-(L-alanil)apramicina (V1-c)
[0933] [Produto Químico 94]
[0934] O composto do título (V1-c) [121 mg (64 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 61 usando 300 mg (0,31 mmol) do composto representado pela fórmula (A3) e 125 mg de éster de N-hidroxissuccinimida de N-(terc- butoxicarbonil)-L-alanina.
[0935] MS (ESI) m/z: 611 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,58 (1H, q, H-2ax), 1,65 (3H, d, C-CH3(alanil)), 2,04 (1H, q, H-3’ax), 2,35 (1H, dt, H-3’ eq), 2,50 (1H, dt, H-2eq), 2,76 (3H, s, 7’-NCH3), 3,83-3,89 (1H, m, CH(alanil)), 5,27 (1H, d, H- 8’), 5,50 (1H, d, H-1’) e 5,75 (1H,d, H-1”).
[0936] Exemplo 64: Síntese de 4”-N-(D-alanil)apramicina (V1-d)
[0937] [Produto Químico 95]
[0938] O composto do título (V1-d) [115 mg (61 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 61 usando 300 mg (0,31 mmol) do composto representado pela fórmula (A3) e 125 mg de éster de N-hidroxissuccinimida de N-(tercbutoxicarbonil)-D-alanina.
[0939] MS (ESI) m/z: 611 (M+1)+;1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz):δ 1,58 (1H, q, H-2ax), 1,65 (3H, d, Me(alanil)), 2,04 (1H, q, H-3’ax), 2,35 (1H, dt, H-3’eq), 2,50 (1H, dt, H-2eq), 2,76 (3H, s, 7’-NCH3), 3,83-3,89 (1H, m, CH(alanil)), 5,27 (1H, d, H-8’), 5,50 1H, d, H-1’) e 5,75 (1H,d, H-1”).
[0940] Exemplo 65: Síntese de 4”-N-(L-seril)apramicina (V1-e)
[0941] [Produto Químico 96]
[0942] O composto do título (V1-e) [128 mg (66 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 61 usando 300 mg (0,31 mmol) do composto representado pela fórmula (A3) e 138 mg de éster de N-hidroxissuccinimida de N-(terc- butoxicarbonil)-L-serina.
[0943] MS (ESI) m/z: 627 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,58 (1H, q, H-2ax), 2,03 (1H, q, H-3’ax), 2,35 (1H, dt, H-3’eq), 2,50 (1H, dt, H-2eq), 2,75 (3H, s, 7’-NCH3), 4,13-4,20 (2H, m, CH2(seril)), 4,30 (1H, t, CH(seril)), 5,28 (1H, d, H-8’), 5,50 (1H, d, H-1’) e 5,76 (1H,d, H-1”).
[0944] Exemplo 66: Síntese de 4”-N-(D-seril)apramicina (V1-f)
[0945] [Produto Químico 97]
[0946] O composto do título (V1-f) [122 mg (63 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 61 usando 300 mg (0,31 mmol) do composto representado pela fórmula (A3) e 138 mg de éster de N-hidroxissuccinimida de N-(terc-butoxicarbonil)- D-serina.
[0947] MS (ESI) m/z: 627 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,57 (1H, q, H-2ax), 2,03 (1H, q, H-3’ax), 2,34 (1H, dt, H-3’eq), 2,50 (1H, dt, H-2eq), 2,76 (3H, s, 7’-NCH3), 4,13-4,20 (2H, m, CH2(seril)), 4,30 (1H, t, CH(seril)), 5,28 (1H, d, H-8’), 5,50 (1H, d, H-1’) e 5,76 (1H,d, H-1”).
[0948] Exemplo 67: Síntese de 4”-N-(β-alanil)apramicina (V1-g)
[0949] [Produto Químico 98]
[0950] O composto do título (V1-g) [120 mg (63 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 61 usando 300 mg (0,31 mmol) do composto representado pela fórmula (A3) e 125 mg de éster de N-hidroxissuccinimida de N-(terc- butoxicarbonil)-β-alanina.
[0951] MS (ESI) m/z: 611 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,58 (1H, q, H-2ax), 2,03 (1H, q, H-3’ax), 2,35 (1H, dt, H-3’eq), 2,50 (1H, dt, H-2eq), 2,65 (2H, t, CH2(β-alanil)), 2,75 (3H, s, 7’-NCH3), 3,17 (2H, t, CH2(β-alanil)), 5,28 (1H, d, H-8’), 5,50 (1H, d, H-1’) e 5,75 (1H,d, H-1”).
[0952] Exemplo 68: Síntese de 4”-N-(L-isoseril)apramicina (V1-h)
[0953] [Produto Químico 99]
[0954] O composto do título (V1-h) [105 mg (54 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 61 usando 300 mg (0,31 mmol) do composto representado pela fórmula (A3) e 158 mg de éster de N-hidroxissuccinimida de N-(p- metoxibenziloxicarbonil)-L-isoserina.
[0955] MS (ESI) m/z: 627 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,57 (1H, q, H-2ax), 2,03 (1H, q, H-3’ax), 2,35 (1H, dt, H-3’eq), 2,50 (1H, dt, H-2eq), 2,75 (3H, s, 7’-NCH3), 3,20 (1H, dd, CH2(isoseril)), 3,33 (1H, dd, CH2(isoseril)), 4,55 (1H, t, CH(isoseril)), 5,27 (1H, d, H-8’), 5,52 (1H, d, H-1’) e 5,76 (1H,d, H-1”).
[0956] Exemplo 69: Síntese de 5-epi-4”-N-glicilapramicina (V1-i)
[0957] [Produto Químico 100]
[0958] O composto do título (V1-i) [76,1 mg (64 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 61 usando 200 mg (0,20 mmol) do composto representado pela fórmula (B4) e 88,2 mg de éster de N-hidroxissuccinimida de N-(terc- butoxicarbonil)glicina.
[0959] MS (ESI) m/z: 597 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,35 (1H, q, H-2ax), 1,99 (1H, q, H-3’ax), 2,25 (1H, dt, H-3’eq), 2,34 (1H, dt, H-2eq), 2,64 (3H, s, 7’-NCH3), 3,63 (2H, s, CH2(glicila)), 4,53 (1H, t, H-5), 5,18 (1H, H-8’), 5,25 (1H, d, H- 1’) e 5,67 (1H,d, H-1”).
[0960] Exemplo 70: Síntese de 5-epi-4”-N-sarcosilapramicina (V1-j)
[0961] [Produto Químico 101]
[0962] O composto do título (V1-j) [81,5 mg (65 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 61 usando 200 mg (0,20 mmol) do composto representado pela fórmula (B4) e 95,2 mg de éster de N-hidroxissuccinimida de N-(terc- butoxicarbonil)sarcosina.
[0963] MS (ESI) m/z: 611 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,40 (1H, q, H-2ax), 2,04 (1H, q, H-3’ax), 2,30 (1H, dt, H-3’eq), 2,43 (1H, dt, H-2eq), 2,64 (3H, s, 7’-NCH3), 2,70 (3H, s, NCH3(sarcosila)), 3,57 e 3,62 (cada 1H, cada d, CH2(sarcosila)), 4,56 (1H, t, H-5), 5,22 (1H, d, J = 8,5Hz, H-8’), 5,32 (1H, d, H-1’) e 5,69 (1H,d, H-1”).
[0964] Exemplo 71: Síntese de 4”-N-(L-alanil)-5-epiapramicina (V1-k)
[0965] [Produto Químico 102]
[0966] O composto do título (V1-k) [121 mg (64 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 61 usando 200 mg (0,20 mmol) do composto representado pela fórmula (B4) e 96,3 mg de éster de N-hidroxissuccinimida de N-(terc- butoxicarbonil)-L-alanina.
[0967] MS (ESI) m/z: 611 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,39 (1H, q, H-2ax), 1,65 (3H, d, CH3(alanil)), 2,03 (1H, q, H-3’ax), 2,31 (1H, dt, H-3’eq), 2,43 (1H, dt, H-2eq), 2,65 (3H, s, 7’-NCH3), 3,85-3,90 (1H, m, CH(alanil)), 4,53 (1H, t, H-5), 5,21 (1H, d, H-8’), 5,31 (1H, d, H-1’) e 5,67 (1H,d, H-1”).
[0968] Exemplo 72: Síntese de 5-epi-4”-N-(L-seril)apramicina (V1-l)
[0969] [Produto Químico 103]
[0970] O composto do título (V1-l) [83,4 mg (65 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 61 usando 200 mg (0,31 mmol) do composto representado pela fórmula (B4) e 92,0 mg de éster de N-hidroxissuccinimida de N-(terc- butoxicarbonil)-L-serina.
[0971] MS (ESI) m/z: 627 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,39 (1H, q, H-2ax), 2,03 (1H, q, H-3’ax), 2,31 (1H, dt, H-3’eq), 2,43 (1H, dt, H-2eq), 2,65 (3H, s, 7’-NCH3), 4,13-4,20 (2H, m, CH2(serila)), 4,30 (1H, t, CH(serila)), 4,55 (1H, t, H-5), 5,21 (1H, d, H-8’), 5,30 (1H, d, H-1’) e 5,68 (1H,d, H-1”).
[0972] Exemplo 73: Síntese de 4”-N-(β-alanil)-5-epiapramicina (V1-m)
[0973] [Produto Químico 104]
[0974] O composto do título (V1-m) [79,6 mg (65 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 61 usando 200 mg (0,20 mmol) do composto representado pela fórmula (B4) e 95,5 mg de éster de N-hidroxissuccinimida de N-(terc- butoxicarbonil)-β-alanina.
[0975] MS (ESI) m/z: 611 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,35 (1H, q, H-2ax), 1,99 (1H, q, H-3’ax), 2,25 (1H, dt, H-3’eq), 2,38 (1H, dt, H-2eq), 2,64 (3H, s, 7’-NCH3), 2,67 (2H, t, CH2(β-alanil)), 3,15 (2H, t, CH2(β-alanil)), 5,16 (1H, d, H-8’), 4,50 (1H, t, H-5), 5,25 (1H, d, H-1’) e 5,63 (1H,d, H-1”).
[0976] Exemplo 74: Síntese de 5-epi-4”-N-(L-isoseril)apramicina (V1-n)
[0977] [Produto Químico 105]
[0978] O composto do título (V1-n) [77,5 mg (62 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 61 usando 200 mg (0,20 mmol) do composto representado pela fórmula (B4) e 105 mg de éster de N-hidroxissuccinimida de N-(p- metoxibenziloxicarbonil)-L-isoserina.
[0979] MS (ESI) m/z: 627 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,34 (1H, q, H-2ax), 1,98 (1H, q, H-3’ax), 2,24 (1H, dt, H-3’eq), 2,37 (1H, dt, H-2eq), 2,61 (3H, s, 7’-NCH3), 3,08 (1H, dd, CH2(isoseril)), 3,33 (1H, dd, CH2(isoseril)), 4,43 (1H, t, CH(isoseril)), 4,51 (1H, t, H-5), 5,15 (1H, d, H-8’), 5,24 (1H, d, H-1’) e 5,65 (1H,d, H- 1”).
[0980] Exemplo 75: Síntese de 6-desóxi-5-epi-4”-N-glicilapramicina (V1-o)
[0981] [Produto Químico 106]
[0982] O composto do título (V1-o) [77,5 mg (74 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 61 usando 170 mg (0,18 mmol) do composto representado pela fórmula (C5) e 79,4 mg de éster de N-hidroxissuccinimida de N-(terc- butoxicarbonil)glicina.
[0983] MS (ESI) m/z: 581 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,48 (1H, q, H-2ax), 1,72 (1H, q, H-6ax), 2,07 (1H, q, H-3’ax), 2,37 (1H, dt, H-3’eq), 2,40 (1H, dt, H-6eq), 2,48 (1H, dt, H-2eq), 2,63 (3H, s, 7’-NCH3), 3,72 (2H, s, CH2(glicila)), 4,69 (1H, dd, H-5), 5,26 (1H, d, H-8’), 5,35 (1H, d, H-1’) e 5,74 (1H,d, H-1”).
[0984] Exemplo 76: Síntese de 6-desóxi-5-epi-4”-N-sarcosilapramicina (V1-p)
[0985] [Produto Químico 107]
[0986] O composto do título (V1-p) [70,6 mg (66 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 61 usando 170 mg (0,18 mmol) do composto representado pela fórmula (C5) e 85,5 mg de éster de N-hidroxissuccinimida de N-(terc- butoxicarbonil)sarcosina.
[0987] MS (ESI) m/z: 611 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,48 (1H, q, H-2ax), 1,72 (1H, q, H-6ax), 2,08 (1H, q, H-3’ax), 2,37 (1H, dt, H-3’eq), 2,40 (1H, dt, H-6eq), 2,48 (1H, dt, H-2eq), 2,68 (3H, s, 7’-NCH3), 2,73 (3H, s, NMe(sarcosila)), 3,63 e 3,67 (cada 1H, cada d, CH2(sarcosila)), 4,65 (1H, dd, H-5), 5,26 (1H, d, H-8’), 5,35 (1H, d, H-1’) e 5,75 (1H,d, H-1”).
[0988] Exemplo 77: Síntese de 4”-N-(β-alanil)-6-des0xi-5-epiapramicina (V1-q)
[0989] [Produto Químico 108]
[0990] O composto do título (V1-q) [72,1 mg (67 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 61 usando 170 mg (0,18 mmol) do composto representado pela fórmula (C5) e 86,0 mg de éster de N-hidroxissuccinimida de N-(terc- butoxicarbonil)-β-alanina.
[0991] MS (ESI) m/z: 595 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,48 (1H, q, H-2ax), 1,73 (1H, q, H-6ax), 2,08 (1H, q, H-3’ax), 2,37 (1H, dt, H-3’eq), 2,42 (1H, dt, H-6eq), 2,48 (1H, dt, H-2eq), 2,70 (3H, s, 7’-NCH3), 2,73 (2H, t, CH2(β-alanil)), 3,18 (2H, t, CH2(β-alanil)), 4,69 (1H, dd, H-5), 5,26 (1H, d, H-8’), 5,37 (1H, d, H-1’) e 5,77 (1H,d, H-1”).
[0992] Exemplo 78: Síntese de 6-desóxi-5-epi-4”-N-(L-isoseril)apramicina (V1-r)
[0993] [Produto Químico 109]
[0994] O composto do título (V1-r) [70,5 mg (64 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 61 usando 170 mg (0,18 mmol) do composto representado pela fórmula (C5) e 94,5 mg de éster de N-hidroxissuccinimida de N-(p- metoxibenziloxicarbonil)-L-isoserina.
[0995] MS (ESI) m/z: 611 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,48 (1H, q, H-2ax), 1,73 (1H, q, H-6ax), 2,08 (1H, q, H-3’ax), 2,37 (1H, dt, H-3’eq), 2,42 (1H, dt, H-6eq), 2,48 (1H, dt, H-2eq), 2,74 (3H, s, 7’-NCH3), 3,20 (1H, dd, CH2(isoseril)), 3,45 (1H, dt, CH2(isoseril)), 4,54 (1H, q, CH(isoseril)), 4,69 (1H, dd, H-5), 5,26 (1H, d, H-8’), 5,37 (1H, d, H-1’) e 5,77 (1H,d, H-1”).
[0996] Exemplo 79: Síntese de 5-azida-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-5-desóxi- 5-epiapramicina (W1) e 5-amino-4”-desamino-5-desóxi-5-epi-4”-guanidinoapramicina (W2-a)
[0997] [Produto Químico 110]
[0998] Exemplos 79-(i): Síntese de 5-azida-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-5- desóxi-5-epiapramicina (W1)
[0999] A solução preparada adicionando-se 3,4 ml de solução a ṣquosa 4 N de NaOH a uma solução de 1,31 g (0,87 mmol) do composto do título (D1) do Exemplo 16-(i) dissolvida em 20 ml de 1,4-dioxano foi submetida à reação na temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi neutralizada adicionando-se HCl 2 N e concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com água e novamente lavado com éter isopropílico. O sólido obtido foi dissolvido em 10 ml de solução de TFA-MeOH a 90 % e a mistura foi submetida à reação na temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com éter isopropílico e secado para fornecer 937 mg (90 % como sal de TFA) do composto do título (W1) como um sólido incolor.
[01000] MS (ESI) m/z: 967 (M+1)+.
[01001] Exemplo 79-(ii): Síntese de 5-amino-4”-desamino-5-desóxi-5-epi-4”- guanidinoapramicina (W2-a)
[01002] O composto do título (W2-a) [45,5 mg (37 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 10 usando 254 mg (0,21 mmol como sal de 2TFA) do composto do título (W1) do Exemplo 79-(i) e 253 mg de reagente de Goodman.
[01003] MS (ESI) m/z: 581 (M+1)+; 1H RMN (sal de TFA, 500 MHz, D2O): δ 1,82 (1H, q, J = 12,5Hz, H-2ax), 2,03 (1H, q, J = 12Hz, H-3’ax), 2,40 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12Hz, H-3’eq), 2,53 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12,5Hz, H-2eq), 2,74 (3H, s, NCH3), 3,30 (1H, dd, J = 3 e 8,5Hz, H-7’), 3,52 (1H, t, J = 10Hz, H-4”), 3,58 (1H, dd, J = 2,5 e 10Hz, H-5’), 3,80 (1H, t, J = 10Hz, H-3”), 4,04 (1H, dd, J = 4 e 11Hz, H-6), 4,18 (1H, t, J = 4Hz, H-5), 4,23 (1H, dd, J = 4 e 11Hz, H-4), 4,54 (1H, levemente br t, J = 2,5Hz, H-6’), 5,19 (1H, d, J = 8,5Hz, H-8’), 5,41 (1H, d, J = 3,8Hz, H-1’) e 5,44 (1H, d, J = 4Hz, H- 1”).
[01004] Exemplo 80: Síntese de 5-amino-5-desóxi-5-epi-4”-N-glicilapramicina (W2- b)
[01005] [Produto Químico 111]
[01006] O composto do título (W2-b) [40,1 mg (34 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 61 usando 254 mg (0,21 mmol como sal de 2TFA) do composto do título (W1) do Exemplo 79-(i) e 90,0 mg de éster de N- hidroxissuccinimida de N-(terc-butoxicarbonil)glicina.
[01007] MS (ESI) m/z: 596 (M+1)+; 1H RMN (sal de TFA, 500 MHz, D2O): δ 1,81 (1H, q, J = 12,5Hz, H-2ax), 2,03 (1H, q, J = 12Hz, H-3’ax), 2,40 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12Hz, H-3’eq), 2,54 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12,5Hz, H-2eq), 2,75 (3H, s, NCH3), 3,31 (1H, dd, J = 3 e 8,5Hz, H-7’), 3,95 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 11Hz, H-4’), 4,04 (1H, dd, J = 4 e 11Hz, H-6), 4,14 (1H, dd, J = 4 e 11Hz, H-4), 4,18 (1H, t, J = 4Hz, H-5), 4,54 (1H, levemente br t, J = ~2,5Hz, H-6’), 5,20 (1H, d, J = 8,5Hz, H-8’), 5,41 (1H, d, J = 3,8Hz, H-1’) e 5,44 (1H, d, J = 4Hz, H-1”).
[01008] Exemplo 81: Síntese de 5-amino-5-desóxi-5-epi-4”-N-(L- isoseril)apramicina (W2-c)
[01009] [Produto Químico 112]
[01010] O composto do título (W2-c) [46,6 mg (49 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 61 usando 254 mg (0,21 mmol como sal de 2TFA) do composto do título (D2) do Exemplo 79-(i) e 105 mg de éster de N-hidroxissuccinimida de N-(p-metoxicarbonil)-L-isosserina.
[01011] MS (ESI) m/z: 626 (M+1)+; 1H RMN (sal de TFA, 500 MHz, D2O): δ 1,87 (1H, q, J = 12,5Hz, H-2ax), 2,03 (1H, q, J = 12Hz, H-3’ax), 2,42 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12Hz, H-3’eq), 2,57 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12,5Hz, H-2eq), 2,75 (3H, s, NCH3), 4,42 (1H, dd, J = 4 e 8Hz, COCH(OH)), 4,56 (1H, levemente br t, J = ~3Hz, H-6’), 5,20 (1H, d, J = 8,5Hz, H-8’), 5,42 (1H, d, J = 4Hz, H-1’) e 5,44 (1H, d, J = 4Hz, H-1”).
[01012] Exemplo 82: Síntese de 1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-3”-desóxi-5-epiapramicina (X1-a), 1,3,2’-tri-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-3”-desóxi-5-epiapramicina (X2-a), 1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-3”-desóxi-5-epiapramicina (X3-a) e 4”- desamino-3”-desóxi-5-epi-4”-guanidinoapramicina (X4-a)
[01013] [Produto Químico 113]
[01014] Exemplo 82-(i): Síntese de 1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’- O-carbonil-3”-desóxi-5-epiapramicina (X1-a)
[01015] O composto do título (X1-a) [1,08 g (95 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(v) usando 1,47 g (1,05 mmol) do composto do título (M8) do Exemplo 28-(i).
[01016] MS (ESI) m/z: 1108 (M+Na)+.
[01017] Exemplo 82-(ii): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-3”-desóxi-5-epiapramicina (X2-a)
[01018] O composto do título (X2-a) [891 mg (96 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(ii) usando 1,03 g (0,95 mmol) do composto do título (X1-a) do Exemplo 82-(i) e 45 mg de NaH.
[01019] MS (ESI) m/z: 1000 (M+Na)+.
[01020] Exemplo 82-(iii): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-3”-desóxi-5-epiapramicina (X3-a)
[01021] O composto do título (X3-a) [881 mg (93 % como sal de TFA)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(iii) usando 870 mg (0,89 mmol) do composto do título (X2-a) do Exemplo 82-(ii).
[01022] MS (ESI) m/z: 974 (M+Na)+.
[01023] Exemplo 82-(iv): Síntese de 4”-desamino-3”-desóxi-5-epi-4”- guanidinoapramicina (X4-a)
[01024] O composto do título (X4-a) [201 mg (47 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 10 usando 800 mg (0,75 mmol como sal de TFA) do composto do título (X3-a) do Exemplo 82-(iii) e 600 mg de reagente de Goodman.
[01025] MS (ESI) m/z: 566 (M+H)+; 1H RMN (sal de TFA, 500 MHz, D2O): δ 1,69 (1H, q, J = 12,5Hz, H-2ax), 1,82 (1H, q, J = 12Hz, H-3”ax), 2,10 (1H, q, J = 12Hz, H- 3’ax), 2,12 (1H, dt, J = 4, 4 e 12Hz, H-3”eq), 2,35 (1H, dt, J = 4, 4 e 12Hz, H-3’eq), 2,42 (1H, dt, J = 4, 4 e 12,5Hz, H-2eq), 2,74 (3H, s, NCH3), 3,29 (1H, dd, J = 2,5 e 8,5Hz, H-7’), 4,44 (1H, levemente br t, J = ~2Hz, H-5), 4,49 (1H, levemente br t, J = ~2,5Hz, H-6’), 5,19 (1H, d, J = 8,5Hz, H-8’), 5,30 (1H, d, J = 3,5Hz, H-1”) e 5,36 (1H, d, J = 4Hz, H-1’).
[01026] Exemplo 83: Síntese de 1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-5,3”-didesóxi-5-epi-5-fluoroapramicina (X1-b), 1,3,2’-tri-N-(benziloxicarbonil)- 7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-5,3”-didesóxi-5-epi-5-fluoroapramicina (X2-b), 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-5,3”-didesóxi-5-epi-5- fluoroapramicina (X3-b) e 4”-desamino-5,3”-didesóxi-5-epi-5-fluoro-4”- guanidinoapramicina (X4-b)
[01027] [Produto Químico 114]
[01028] Exemplo 83-(i): Síntese de 1,3,2’,4”-tetracis-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’- O-carbonil-5,3”-didesóxi-5-epi-5-fluoroapramicina (X1-b)
[01029] O composto do título (X1-b) [544 mg (96 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(v) usando 722 mg (0,52 mmol) do composto do título (M8’) do Exemplo 28-(i).
[01030] MS (ESI) m/z: 1110 (M+Na)+.
[01031] Exemplo 83-(ii): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-5,3”-didesóxi-5-epi-5-fluoroapramicina (X2-b)
[01032] O composto do título (X2-b) [451 mg (92 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(ii) usando 500 mg (0,46 mmol) do composto do título (X1-b) do Exemplo 83-(i) e 22 mg de NaH.
[01033] MS (ESI) m/z: 1002 (M+Na)+.
[01034] Exemplos 83-(iii): Síntese de 1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O- carbonil-5,3”-didesóxi-5-epi-5-fluoroapramicina (X3-b)
[01035] O composto do título (X3-b) [438 mg (91 % como sal de TFA)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 1-(iii) usando 440 mg (0,45 mmol) do composto do título (X2-b) do Exemplo 83-(ii).
[01036] MS (ESI) m/z: 976 (M+Na)+.
[01037] Exemplo 83-(iv): Síntese de 4”-desamino-5,3”-didesóxi-5-epi-5-fluoro-4”- guanidinoapramicina (X4-b)
[01038] O composto do título (X4-b) [105 mg (50 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 10 usando 400 mg (0,37 mmol como sal de TFA) do composto do título (X3-b) do Exemplo 83-(iii) e 600 mg de reagente de Goodman.
[01039] MS (ESI) m/z: 568 (M+H)+; 1H RMN (sal de TFA, 500 MHz, D2O): δ 1,76 (1H, q, J = 12,5Hz, H-2ax), 1,81 (1H, q, J = 12Hz, H-3”ax), 2,02 (1H, q, J = 12Hz, H- 3’ax), 2,12 (1H, dt, J = 4, 4 e 12Hz, H-3”eq), 2,35 (1H, dt, J = 4,5, 4,5 e 12Hz, H-3’eq), 2,47 (1H, dt, J = 4, 4 e 12,5Hz, H-2eq), 2,74 (3H, s, NCH3), 3,30 (1H, dd, J = 3 e 8,5Hz, H-7’), 4,10 (1H, aparentemente dd, J = 11 e 26Hz, H-4), 4,49 (1H, levemente br t, J = ~2,5Hz, H-6’), 5,19 (1H, d, J = 8,5Hz, H-8’), 5,30 (1H, d, J = 3,5Hz, H-1”), 5,32 (1H, aparentemente d, J = 52Hz, H-5) e 5,43 (1H, d, J = 4Hz, H-1’).
[01040] Exemplo 84: Síntese de 6,3”-di-O-benzoil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)- 7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-2”-desóxi-3”-epi-5-O-mesilapramicina (Y1), 5-O- acetil-6,3”-di-O-benzoil-1,3,2’-tris-N-(benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O- carbonil-2”-desóxi-5,3”-diepiapramicina (Y2) e 2”-desóxi-5,3”-diepiapramicina (Y3)
[01041] [Produto Químico 115]
[01042] Exemplo 84-(i): Síntese de 6,3”-di-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-2”-desóxi-3”-epi-5-O- mesilapramicina (Y1)
[01043] O composto do título (Y1) [1,05 g (99 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 14-(i) usando 1,00 g (0,84 mmol) do composto do título (O3) do Exemplo 33-(iii).
[01044] MS (ESI) m/z: 1286 (M+Na)+.
[01045] Exemplos 84-(ii): Síntese de 5-O-acetil-6,3”-di-O-benzoil-1,3,2’-tris-N- (benziloxicarbonil)-7’-N,6’-O-carbonil-4”-N,6”-O-carbonil-2”-desóxi-5,3”- diepiapramicina (Y2)
[01046] O composto do título (Y2) [732 mg (79 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 34-(iii) usando 955 mg (0,76 mmol) do composto do título (Y1) do Exemplo 84-(i).
[01047] MS (ESI) m/z: 1250 (M+Na)+.
[01048] Exemplos 84-(iii): Síntese de 2”-desóxi-5,3”-diepiapramicina (Y3)
[01049] O composto do título (Y3) [77,5 mg (45 %)] foi obtido através de um método similar ao Exemplo 27-(vii) usando 400 mg (0,33 mmol) do composto do título (Y2) do Exemplo 84-(ii).
[01050] MS (ESI) m/z: 524 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,38 (1H, q, H-2ax), 1,83 (1H, q, J = 12Hz, H-3’ax), 2,15 (1H, dt, H-2eq), 2,21-2,27 (1H, m, H- 2”ax), 2,28 (1H, dt, H-3’eq), 3,08 (1H, dd, H-2”eq), 4,18 (1H, t, H-3”), 4,31 (1H, q, H- 3”), 4,53 (1H, t, H-5), 5,19 (1H, d, J = 8,5Hz, H-8’), 5,07 (1H, d, H-1”), 5,28 (1H, d, H- 1’) e 5,63 (1H,d, H-1”).
[01051] Exemplo 85: Síntese de 5-epi-4”-N-(D-isoseril)apramicina (V1-s)
[01052] [Produto Químico 116]
[01053] O composto do título (V1-s) [22,5 mg (18 %)] e o composto do título (V1-n) [20,8 mg (17 %)] do Exemplo 74 foram obtidos através de um método similar ao Exemplo 61 usando 200 mg (0,20 mmol) do composto representado pela fórmula (B4) e 105 mg de éster de N-hidroxissuccinimida de N-(terc-butoxicarbonil)-DL-isoserina.
[01054] MS (ESI) m/z: 627 (M+1)+; 1H RMN (25 % ND3-D2O, 500 MHz): δ 1,33 (1H, q, H-2ax), 1,97 (1H, q, H-3’ax), 2,23 (1H, dt, H-3’eq), 2,36 (1H, dt, H-2eq), 2,61 (3H, s, 7’-NCH3), 3,03 (1H, dd, CH2(isoseril)), 3,23 (1H, dd, CH2(isoseril)), 4,20 (1H, t, H-4”), 4,44 (1H, dd, CH(isoseril)), 4,49 (1H, t, H-5), 5,13 (1H, d, H-8’), 5,23 (1H, d, H-1’) e 5,63 (1H,d, H-1”).
[01055] Exemplo de Teste 1
[01056] Atividade antibacteriana
[01057] Quanto aos compostos representativos de um novo antibiótico aminoglicosídico da presente invenção descrito nos Exemplos, a concentração inibidora mínima (MIC, μg/ml) foi medida para várias cepas de ensaio de bactérias usando um método de diluição de placa de ágar de acordo com o método descrito na Japan Society of Chemotherapy. Os resultados são fornecidos nas Tabelas de 1 a 6. 1) o nome de cada bactéria de teste é como segue. S. aureus: Staphylococcus aureus, E. faecium: Enterococcus faecium, E. coli: Escherichia coli, K. pneumonia: Klebsiella pneumonia, A. baumannii: Acinetobacter baumannii, S. marcescens: Serratia marcescens, P. aeruginosa: Pseudomonas aeruginosa. 1) As características de cada bactéria de teste são como segue. Bactéria sensível: cepas que apresentam sensibilidade contra antibióticos, MRSA: Staphylococcus aureus resistente à meticilina, cepa que produz KPC: cepa que produz Klebsiella pneumoniae carbapenemase, cepa que produz NDM: cepa que produz New Ddlhi metalo-β-lactamase, MDRA: Acinetobacter resistente a múltiplos fármacos, resistente a AMK: resistente a amicacina, resistente a GM: resistente a gentamicina, resistente a ABK: resistente a arbecacina. 2) A abreviação dos compostos nesta Tabela corresponde à abreviação dos compostos do título em cada Exemplo da descrição explicada em parênteses. 1) O nome de cada bactéria de teste é como segue. S. aureus: Staphylococcus aureus, E. faecium: Enterococcus faecium, E. coli: Escherichia coli, K. pneumonia: Klebsiella pneumonia, A. baumannii: Acinetobacter baumannii, S. marcescens: Serratia marcescens, P. aeruginosa: Pseudomonas aeruginosa. 1) As características de cada bactéria de teste são como segue. Bactéria sensível: cepas que apresentam sensibilidade contra antibióticos, MRSA: Staphylococcus aureus resistente à meticilina, cepa que produz KPC: cepa que produz Klebsiella pneumoniae carbapenemase, cepa que produz NDM: cepa que produz New Ddlhi metalo-β-lactamase, MDRA: Acinetobacter resistente a múltiplos fármacos, resistente a AMK: resistente a amicacina, resistente a GM: resistente a gentamicina, resistente a ABK: resistente a arbecacina. 2) A abreviação do compostos nesta Tabela corresponde à abreviação dos compostos do título em cada Exemplo da descrição explicada em parênteses. 1) O nome de cada bactéria de teste é como segue. S. aureus: Staphylococcus aureus, E. faecium: Enterococcus faecium, E. coli: Escherichia coli, K. pneumonia: Klebsiella pneumonia, A. baumannii: Acinetobacter baumannii, S. marcescens: Serratia marcescens, P. aeruginosa: Pseudomonas aeruginosa. 1) As características de cada bactéria de teste são como segue. Bactéria sensível: cepas que apresentam sensibilidade contra antibióticos, MRSA: Staphylococcus aureus resistente à meticilina, cepa que produz KPC: cepa que produz Klebsiella pneumoniae carbapenemase, cepa que produz NDM: cepa que produz New Ddlhi metalo-β-lactamase, MDRA: Acinetobacter resistente a múltiplos fármacos, resistente a AMK: resistente a amicacina, resistente a GM: resistente a gentamicina, resistente a ABK: resistente a arbecacina. 2) A abreviação do compostos nesta Tabela corresponde à abreviação dos compostos do título em cada Exemplo da descrição explicada em parênteses.
1) O nome de cada bactéria de teste é como segue. S. aureus: Staphylococcus aureus, E. faecium: Enterococcus faecium, E. coli: Escherichia coli, K. pneumonia: Klebsiella pneumonia, A. baumannii: Acinetobacter baumannii, S. marcescens: Serratia marcescens, P. aeruginosa: Pseudomonas aeruginosa. 2) As características de cada bactéria de teste são como segue. Bactéria sensível: cepas que apresentam sensibilidade contra antibióticos, MRSA: Staphylococcus aureus resistente à meticilina, cepa que produz KPC: cepa que produz Klebsiella pneumoniae carbapenemase, cepa que produz NDM: cepa que produz New Ddlhi metalo-β-lactamase, MDRA: Acinetobacter resistente a múltiplos fármacos, resistente a AMK: resistente a amicacina, resistente a GM: resistente a gentamicina, resistente a ABK: resistente a arbecacina. 3) A abreviação do compostos nesta Tabela corresponde à abreviação dos compostos do título em cada Exemplo da descrição explicada em parênteses. 4) Os compostos nas três colunas da coluna mais acima são antibióticos existentes. O nome comum correspondente de cada antibiótico é como segue. ABK: arbecacina, AMK: amicacina, GM: gentamicina.
1) O nome de cada bactéria de teste é como segue. S. aureus: Staphylococcus aureus, E. faecium: Enterococcus faecium, E. coli: Escherichia coli, K. pneumonia: Klebsiella pneumonia, A. baumannii: Acinetobacter baumannii, S. marcescens: Serratia marcescens, P. aeruginosa: Pseudomonas aeruginosa. 1) As características de cada bactéria de teste são como segue. Bactéria sensível: cepas que apresentam sensibilidade contra antibióticos, MRSA: Staphylococcus aureus resistente à meticilina, cepa que produz KPC: cepa que produz Klebsiella pneumoniae carbapenemase, cepa que produz NDM: cepa que produz New Ddlhi metalo-β-lactamase, MDRA: Acinetobacter resistente a múltiplos fármacos, resistente a AMK: resistente a amicacina, resistente a GM: resistente a gentamicina, resistente a ABK: resistente a arbecacina. 2) A abreviação do compostos nesta Tabela corresponde à abreviação dos compostos do título em cada Exemplo da descrição explicada em parênteses. 1) O nome de cada bactéria de teste é como segue. S. aureus: Staphylococcus aureus, E. faecium: Enterococcus faecium, E. coli: Escherichia coli, K. pneumonia: Klebsiella pneumonia, A. baumannii: Acinetobacter baumannii, S. marcescens: Serratia marcescens, P. aeruginosa: Pseudomonas aeruginosa. 2) AS características de cada bactéria de teste são como segue. Bactéria sensível: cepas que apresentam sensibilidade contra antibióticos, MRSA: Staphylococcus aureus resistente à meticilina, cepa que produz KPC: cepa que produz Klebsiella pneumoniae carbapenemase, cepa que produz NDM: cepa que produz New Ddlhi metalo-β-lactamase, MDRA: Acinetobacter resistente a múltiplos fármacos, resistente a AMK: resistente a amicacina, resistente a GM: resistente a gentamicina, resistente a ABK: resistente a arbecacina. 3) A abreviação dos compostos nesta Tabela corresponde à abreviação dos compostos do título em cada Exemplo da descrição explicada em parênteses. 4) os compostos nas três colunas da coluna mais acima são antibióticos existentes. O nome comum correspondente de cada antibiótico é como segue. ABK: arbecacina, AMK: amicacina, GM: gentamicina.
[01058] Os resultados nas Tabelas de 1 a 6 mostraram que os compostos da presente invenção têm atividades antibacterianas contra bactérias tanto gram- positivas quanto gram-negativas. Além disso, foi demonstrado que os compostos da presente invenção possuem uma forte atividade antimicrobiana contra cepas de resistência ou cepas pouco sensíveis de Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter, Serratia e Pseudomonas aeruginosa que são resistentes ou pouco sensíveis aos antibióticos existentes tais como arbecacina (ABK), amicacina (AMK) e gentamicina (GM).
Claims (13)
1. Composto caracterizado pelo fato de que é representado por uma fórmula geral (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável: [Produto Químico 1] em que, R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo amino, R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino, R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo amino, em que R1 e R4 podem formar juntos uma ligação dupla, R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino, R6 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino, R7 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino, R8 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino, R9 e R10 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6, um grupo alquila C1-6 amino, um grupo alquila C1-6 guanidino, um grupo cicloalquila C3-7 amino, um grupo alquila C1-6 cicloalquila C3-7 amino, um grupo amidino, um grupo azetidino opcionalmente substituído com um grupo alquila C1-6, um grupo glicila, um grupo sarcosila, um grupo L-alanila, um grupo D-alanila, um grupo L- serila, um grupo D-serila, um grupo β-alanila, um grupo L-isoserila ou um grupo D- isoserila; e R11 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um átomo de flúor, exceto quando (i) R5, R8, e R11 são grupos hidroxila, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R9, e R10 são átomos de hidrogênio, (ii) R1, R5, R8, e R11 são grupos hidroxila, R2, R3, R4, R6, R7, R9, e R10 são átomos de hidrogênio.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (I-1) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável: [Produto Químico 2] em que, R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo amino, R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino, R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo amino, em que R1 e R4 podem formar juntos uma ligação dupla, R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino, R6 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino, R7 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino, R8 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino; e R11 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um átomo de flúor, exceto quando (i) R5, R8, e R11 são grupos hidroxila, R1, R2, R3, R4, R6, e R7 são átomos de hidrogênio, (ii) R1, R5, R8, e R11 são grupos hidroxila, R2, R3, R4, R6, e R7 são átomos de hidrogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado por uma fórmula geral (I-2) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável: [Produto Químico 3] em que, R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo amino, R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino, R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo amino, em que R1 e R4 podem formar juntos uma ligação dupla, R7 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino, R8 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino, R9 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 ou um grupo alquila C1- 6 amino, R10 é um grupo alquila C1-6, um grupo alquila C1-6 amino, um grupo alquila C1-6 guanidino, um grupo cicloalquila C3-7 amino, um grupo alquila C1-6 cicloalquila C37 amino, um grupo amidino, um grupo azetidino opcionalmente substituído com um grupo alquila C1-6, um grupo glicila, um grupo sarcosila, um grupo L-alanila, um grupo D-alanila, um grupo L-serila, um grupo D-serila, um grupo β-alanila, um grupo L- isoserila ou um grupo D-isoserila; e R11 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado por uma fórmula geral (I-4) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável: [Produto Químico 5] em que, R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo amino, R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ou um grupo amino, R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo amino; e em que R1 e R4 podem formar juntos uma ligação dupla, exceto quando (i) R1, R2, R3, e R4 são átomos de hidrogênio, (ii) R1 é um grupo hidroxila, e R2, R3, e R4 são átomos de hidrogênio.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é: 5-epiapramicina, 5-desóxi-5-epi-5-fluoroapramicina, 6-desóxi-5-epiapramicina, 5,6-didesóxi-5-fluoroapramicina, 5-amino-5-desóxi-5-epiapramicina, 5-amino-5-deoxiapramicina, 6-amino-5,6-didesóxi-5,6-diepi-5-fluoroapramicina, 5-amino-5,6-dideoxiapramicina, 5,6”-dideoxiapramicina, 5,3”-dideoxiapramicina, 3”-desóxi-5-epiapramicina, 5,3”-didesóxi-5-epi-5-fluoroapramicina, 6,3”-didesóxi-5-epiapramicina, 5,6,3”-trideoxiapramicina, 5-amino-5,3”-didesóxi-5-epiapramicina, 5,2”-didesóxi-5,3”-diepi-5-fluoroapramicina, 5,3”-diepiapramicina, 6,6”-didesóxi-5-epiapramicina, 5-eno-5,6,6”-trideoxiapramicina, 5,6,6”-trideoxiapramicina, 5-desóxi-4”-N-metilapramicina, 4”-N-(2-aminoetil)-5-deoxiapramicina, 4”-N-(3-aminopropil)-5-deoxiapramicina, 5-desóxi-4”-N-(1,3-diaminopropan-2-il)apramicina, 4”-desamino-5-desóxi-4”-guanidinoapramicina, 5-epi-4”-N-metilapramicina, 4”-N-(2-aminoetil)-5-epiapramicina, 4”-N-(3-aminopropil)-5-epiapramicina, 4”-N-(1,3-diaminopropan-2-il)-5-epiapramicina, 4”-desamino-5-epi-4”-guanidinoapramicina, 4”-desamino-5-desóxi-5-epi-5-fluoro-4”-guanidinoapramicina, 5,6-didesóxi-4”-N-metilapramicina, 4”-N-(2-aminoetil)-5,6-dideoxiapramicina, 4”-N-(3-aminopropil)-5,6-dideoxiapramicina, 4”-N-(1,3-diaminopropan-2-il)-5,6-dideoxiapramicina, 4”-desamino-5,6-didesóxi-4”-guanidinoapramicina, 6-desóxi-5-epi-4”-N-metilapramicina, 4”-N-(2-aminoetil)-6-desóxi-5-epiapramicina, 4”-N-(3-aminopropil)-6-desóxi-5-epiapramicina, 4”-desamino-6-desóxi-5-epi-4”-guanidinoapramicina, 4”-N-(1,3-diaminopropan-2-il)-5,6”-dideoxiapramicina, 4”-desamino-5,6”-didesóxi-4”-guanidinoapramicina, 4”-desamino-5,3”-didesóxi-4”-guanidinoapramicina, 5-epi-4”-N-glicilapramicina, 5-epi-4”-N-sarcosilapramicina, 4”-N-(L-alanil)-5-epiapramicina, 5-epi-4”-N-(L-seril)apramicina, 4”-N-(β-alanil)-5-epiapramicina, 5-epi-4”-N-(L-isoseril)apramicina, 5-epi-4”-N-(D-isoseril)apramicina, 6-desóxi-5-epi-4”-N-glicilapramicina, 6-desóxi-5-epi-4”-N-sarcosilapramicina, 4”-N-(e-alanil)-6-desóxi-5-epiapramicina, 6-desóxi-5-epi-4”-N-(L-isoseril)apramicina, 5-amino-4”-desamino-5-desóxi-5-epi-4”-guanidinoapramicina, 5-amino-5-desóxi-5-epi-4”-N-glicilapramicina, 5-amino-5-desóxi-5-epi-4”-N-(L-isoseril)apramicina, 4”-desamino-3”-desóxi-5-epi-4”-guanidinoapramicina, 4”-desamino-5,3”-didesóxi-5-epi-5-fluoro-4”-guanidinoapramicina ou 2”-desóxi-5,3”-diepiapramicina.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que é para o uso na prevenção ou tratamento de uma doença infecciosa.
8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que a doença infecciosa é septicemia, endocardite infecciosa, infecções dermatológicas, infecções no local cirúrgico, infecções ortopédicas no local cirúrgico, infecções respiratórias, infecções do trato urinário, infecções enterais, peritonite, meningite, infecções oftalmológicas ou infecções otorrinolaringológica.
9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizada pelo fato de que a doença infecciosa é causada por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae ou Pseudomonas aeruginosa.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, caracterizados pelo fato de que são para o uso em terapia.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável caracterizados pelo fato de que são para o uso na prevenção ou tratamento de uma doença infecciosa.
12. Uso do composto, tal como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitáveis caracterizados pelo fato de que para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença infecciosa.
13. Agente antimicrobiano, caracterizado pelo fato de que compreende o composto, tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015-151250 | 2015-07-30 | ||
| JP2015151250 | 2015-07-30 | ||
| PCT/JP2016/072400 WO2017018528A1 (ja) | 2015-07-30 | 2016-07-29 | 多剤耐性菌に有効な新規アミノグリコシド抗生物質 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112018001849A2 BR112018001849A2 (pt) | 2018-09-18 |
| BR112018001849B1 true BR112018001849B1 (pt) | 2023-07-18 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11135234B2 (en) | Effective aminoglycoside antibiotic for multidrug-resistant bacteria | |
| US20190374563A1 (en) | Treatment of klebsiella pneumoniae infections with antibacterial aminoglycoside compounds | |
| CN106905386B (zh) | 氨基糖苷衍生物 | |
| WO2005070945A1 (ja) | メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｒｓａ）に有効な新規アミノグリコシド系抗生物質 | |
| EP3166960B1 (en) | Low substituted polymyxins and compositions thereof | |
| US7759482B2 (en) | Aminoglycosides as antibiotics | |
| BR112018001849B1 (pt) | Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto | |
| TW201839005A (zh) | 對多重耐藥菌有效之新穎胺基糖苷抗生素 | |
| CN114945577B (zh) | 大环内酯化合物及其治疗慢性呼吸道疾病的用途 | |
| JP2021178793A (ja) | 超多剤耐性グラム陰性菌に有効な新規アミノ配糖体抗菌剤 | |
| WO2018067663A2 (en) | Ketolides having antibacterial activity | |
| JP2017145247A (ja) | Ｃ−４”位置換マクロライド誘導体を含有する感染症の予防および／又は治療剤 | |
| HK1182113A (en) | Aminoglycoside derivatives | |
| HK1182113B (en) | Aminoglycoside derivatives | |
| JP2019064921A (ja) | Ｃ−４”位置換マクロライド化合物の結晶形及びそれらの製造方法 |