BR112017024933B1

BR112017024933B1 - COMPOUND, TAUTOMER THEREOF, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, USE OF SAID COMPOUND AND METHOD FOR PREPARING THE SAME

Info

Publication number: BR112017024933B1
Application number: BR112017024933-2A
Authority: BR
Inventors: Adam Siddiqui-Jain; David J. Bearss
Original assignee: Sumitomo Pharma Oncology, Inc
Priority date: 2015-05-18
Filing date: 2016-05-18
Publication date: 2024-10-29

Abstract

ALVOCIDIB PRODUCE COM A BIOAVAILABILIDADE AUMENTADA. Compostos com a seguinte estrutura (I): ou um estereoisómero, tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que um de R1, R2 ou R3 é -P (= O) (OH) 2, e os outros dois de R1, R2 e R3 são cada um H. São também providenciadas composições farmacêuticas compreendendo os compostos e métodos para utilização dos compostos para o tratamento de doenças associadas à sobre expressão de uma quinase dependente de ciclina (CDK).ALVOCIDIB PRODUCE WITH INCREASED BIOAVAILABILITY. Compounds having the following structure (I): or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein one of R1, R2 or R3 is -P(=O)(OH)2, and the other two of R1, R2 and R3 are each H. Also provided are pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods for using the compounds for the treatment of diseases associated with the overexpression of a cyclin-dependent kinase (CDK).

Description

BACKGROUND OF THE INVENTION Technical field

[001] A presente invenção é geralmente dirigida para pró-fármacos de fosfato de alvocidib e uso do mesmo para tratamento de câncer. Descrição da técnica relacionada[001] The present invention is generally directed to alvocidib phosphate prodrugs and use thereof for treating cancer. Description of the Related Art

[002] Cinases dependentes de ciclina (CDKs) são reguladores importantes que controlam o tempo e a coordenação do ciclo celular. Os CDK formam complexos reversíveis com seus parceiros de ciclina obrigatórios para controlar a transição através das junções-chave no ciclo celular. Por exemplo, o complexo CDK4-ciclina D1 ativado controla a progressão através da fase G1 do ciclo celular, enquanto o complexo CDK1-ciclina B1 controla a entrada na fase mitótica do ciclo celular. As proteínas inibitórias de cinases dependentes de ciclina endógenas (CDKI) são conhecidas por se ligar ao componente CDK ou ciclina e inibir a atividade quinasa do complexo. Em muitos tumores, tais como melanomas, câncer pancreático e esofágico, esses CDKIs naturais estão ausentes ou mutados. Assim, os inibidores selecti- vos de CDK podem revelar-se agentes quimioterapêuticos eficazes.[002] Cyclin-dependent kinases (CDKs) are important regulators that control the timing and coordination of the cell cycle. CDKs form reversible complexes with their obligate cyclin partners to control the transition through key junctions in the cell cycle. For example, the activated CDK4-cyclin D1 complex controls progression through the G1 phase of the cell cycle, whereas the CDK1-cyclin B1 complex controls entry into the mitotic phase of the cell cycle. Endogenous cyclin-dependent kinase inhibitor (CDKI) proteins are known to bind to the CDK or cyclin component and inhibit the kinase activity of the complex. In many tumors, such as melanomas, pancreatic and esophageal cancers, these natural CDKIs are absent or mutated. Therefore, selective CDK inhibitors may prove to be effective chemotherapeutic agents.

[003] Alvocidib (também conhecido como Flavopiridol) é uma flavona sintética com a seguinte estrutura: [003] Alvocidib (also known as Flavopiridol) is a synthetic flavone with the following structure:

[004] Alvocidib é um inibidor potente e seletivo das CDKs e tem atividade an- titumoral contra várias linhas de células tumorais, como carcinoma de pulmão huma- no e carcinoma de mama e também inibe o crescimento tumoral em modelos de xe- noenxerto. Alvocidib demonstrou induzir a prisão em ambas as fases G1 e G2 do ciclo celular e também inibe a transcrição conduzida pela polimerase II pela inibição da CDK9. Ao inibir a CDK9, que faz parte do complexo conhecido como fator de alongamento da transcrição positivo ou P-TEFb, o tratamento alvocidib reduz a expressão de oncogenes-chave como MYC e proteínas anti-apoptóticas chave, como MCL1. Consequentemente, o alvocidib é um agente terapêutico atraente para o câncer e atualmente está sendo submetido a ensaios clínicos em pacientes com LLA recidivados / refratários.[004] Alvocidib is a potent and selective inhibitor of CDKs and has antitumor activity against several tumor cell lines such as human lung carcinoma and breast carcinoma and also inhibits tumor growth in xenograft models. Alvocidib has been shown to induce arrest in both the G1 and G2 phases of the cell cycle and also inhibits polymerase II-driven transcription by inhibiting CDK9. By inhibiting CDK9, which is part of the complex known as positive transcription elongation factor or P-TEFb, alvocidib treatment reduces the expression of key oncogenes such as MYC and key anti-apoptotic proteins such as MCL1. Consequently, alvocidib is an attractive therapeutic agent for cancer and is currently undergoing clinical trials in relapsed/refractory ALL patients.

[005] A administração oral de alvocidib foi limitada por toxicidade gastrointestinal e biodisponibilidade oral limitada. Além disso, estudos pré-clínicos sugerem que a exposição prolongada pode ser importante para maximizar a atividade do alvoci- dib. Consequentemente, os esquemas contínuos de infusão intravenosa foram amplamente explorados em ensaios em humanos. Também foram exploradas doses híbridas alternativas, incluindo uma dose de bolus intravenosa seguida de uma infusão lenta, mas, até à data, não houve relatos de entrega orais de uma quantidade terapêutica efetiva de alvocidib.[005] Oral administration of alvocidib has been limited by gastrointestinal toxicity and limited oral bioavailability. Furthermore, preclinical studies suggest that prolonged exposure may be important to maximize alvocidib activity. Consequently, continuous intravenous infusion regimens have been extensively explored in human trials. Alternative hybrid dosing regimens, including an intravenous bolus dose followed by a slow infusion, have also been explored, but to date, there have been no reports of oral delivery of an effective therapeutic amount of alvocidib.

[006] Embora o progresso tenha sido feito, continua a existir uma necessidade na arte para aumentar a biodisponibilidade oral do alvocidib. O presente invento satisfaz esta necessidade e proporciona vantagens relacionadas.[006] Although progress has been made, there continues to be a need in the art to increase the oral bioavailability of alvocidib. The present invention satisfies this need and provides related advantages.

BRIEF SUMMARY

[007] Em resumo, as formas de realização da presente invenção proporcionam pró-fármacos de fosfato de alvocidib com biodisponibilidade aumentada em relação ao composto primário alvocidib. Consequentemente, em uma forma de realização é proporcionado um composto possuindo a seguinte estrutura (I):ou um estereoisômero, tautômero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: um de R1, R2 ou R3 é -P (= O) (OH) 2, e os outros dois de R1, R2 e R3 são cada um H.[007] In summary, embodiments of the present invention provide alvocidib phosphate prodrugs with increased bioavailability relative to the primary compound alvocidib. Accordingly, in one embodiment there is provided a compound having the following structure (I): or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: one of R1, R2 or R3 is -P(=O)(OH)2, and the other two of R1, R2 and R3 are each H.

[008] Outras formas de realização são dirigidas a uma composição farmacêutica compreendendo um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de estrutura (I). São também providenciados métodos para a utilização do composto de estrutura (I), e composições farmacêuticas que compreendem o mesmo, para o tratamento de uma doença associada à superexpressão de uma quinase dependente de ciclina (CDK) em um mamífero que dela necessite.[008] Other embodiments are directed to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier or excipient and a compound of structure (I). Also provided are methods for using the compound of structure (I), and pharmaceutical compositions comprising the same, for treating a disease associated with overexpression of a cyclin-dependent kinase (CDK) in a mammal in need thereof.

[009] Estes e outros aspectos da invenção serão evidentes com referência à descrição detalhada a seguir. Para este fim, são apresentadas várias referências que descrevem com mais pormenor determinadas informações de fundo, procedimentos, compostos e / ou composições, e são aqui incorporados por referência na sua totalidade.[009] These and other aspects of the invention will become apparent with reference to the detailed description below. To this end, various references are provided which describe in more detail certain background information, procedures, compounds and/or compositions, and are incorporated herein by reference in their entirety.

BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[010] A Fig. 1 mostra o perfil farmacocinético de alvocidib e composto IB após a administração do composto IB a ratos Sprague Dawley.[010] Fig. 1 shows the pharmacokinetic profile of alvocidib and compound IB following administration of compound IB to Sprague Dawley rats.

[011] A Fig. 2A-D retrata os pesos corporais de ratos tratados com uma dose única (Fig. 2A-B oralmente, Fig. 2C-D por via intravenosa) de alvocidib ou composto IB.[011] Fig. 2A-D depicts the body weights of rats treated with a single dose (Fig. 2A-B orally, Fig. 2C-D intravenously) of alvocidib or compound IB.

[012] A Fig. 3A-D mostra os pesos corporais de ratos tratados com doses diárias (Fig. 3A-B oralmente, Fig. 3C-D por via intravenosa) de alvocidib ou composto IB.[012] Fig. 3A-D shows the body weights of rats treated with daily doses (Fig. 3A-B orally, Fig. 3C-D intravenously) of alvocidib or compound IB.

[013] A Fig. 4A-B mostra pesos corporais e consumo de alimentos de ratos tratados com uma única dose (oralmente) de alvocidib ou composto IB.[013] Fig. 4A-B shows body weights and food consumption of rats treated with a single dose (orally) of alvocidib or compound IB.

[014] A Fig. 5A-B mostra o volume tumoral in vivo e o peso corporal após a administração com o composto IB durante um estudo de eficácia de xenoenxerto.[014] Fig. 5A-B shows in vivo tumor volume and body weight following administration with compound IB during a xenograft efficacy study.

[015] A Fig. 6A-B descreve a redução da expressão da proteína MCL-1 após o tratamento com o composto IB durante um estudo farmacodinâmico de xenoenxer- to.[015] Fig. 6A-B depicts the reduction in MCL-1 protein expression following treatment with compound IB during a xenograft pharmacodynamic study.

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[016] Na descrição que se segue, certos detalhes específicos são apresentados de modo a proporcionar uma compreensão completa de várias formas de realização da invenção. No entanto, um especialista na técnica entenderá que a invenção pode ser praticada sem esses detalhes.[016] In the description that follows, certain specific details are set forth in order to provide a complete understanding of various embodiments of the invention. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details.

[017] A menos que o contexto exija o contrário, ao longo da presente especificação e reivindicações, a palavra "compreender" e as suas variações, tais como, "compreender" e "compreender" devem ser interpretadas em um sentido aberto e inclusivo, isto é, como "incluindo, mas não limitado a".[017] Unless the context otherwise requires, throughout this specification and claims, the word "comprise" and its variations, such as, "comprise" and "comprise" shall be construed in an open and inclusive sense, that is, as "including, but not limited to".

[018] A referência ao longo desta especificação para "uma concretização" ou "uma concretização" significa que uma característica particular, estrutura ou característica descrita em conexão com a forma de realização está incluída em pelo menos uma forma de realização da presente invenção. Assim, as aparências das frases "em uma concretização" ou "em uma modalidade" em vários locais ao longo desta especificação não são necessariamente todas referentes à mesma concretização. Além disso, as características ou características particulares podem ser combinadas de qualquer maneira adequada em uma ou mais formas de realização.[018] Reference throughout this specification to "an embodiment" or "an embodiment" means that a particular feature, structure or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment of the present invention. Thus, appearances of the phrases "in an embodiment" or "in an embodiment" in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, particular features or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments.

[019] As formas de realização da presente invenção incluem pró-fármacos fosfato de alvocidib. "Fosfato" refere-se à fracção -OP (= O) (OH) 2. Para facilitar a ilustração, as porções de fosfato aqui descritas são frequentemente representadas na forma di-protonada, mas também existem nas formas mono-protonadas (-OP (= O) (OH) (O-)) e não protonadas (-OP (= O) (O-) 2), dependendo do pH. As formas mono- e não protonadas estarão tipicamente associadas a um contraião, de tal modo que os compostos estão na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Tais formas mono- e não protonadas e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis estão abrangidos no âmbito das invenções, mesmo que não especificamente ilustradas nas estruturas químicas.[019] Embodiments of the present invention include phosphate prodrugs of alvocidib. "Phosphate" refers to the -OP(=O)(OH)2 moiety. For ease of illustration, the phosphate moieties described herein are often depicted in the di-protonated form, but also exist in mono-protonated (-OP(=O)(OH)(O-)) and unprotonated (-OP(=O)(O-)2) forms, depending on pH. The mono- and unprotonated forms will typically be associated with a counterion, such that the compounds are in the form of a pharmaceutically acceptable salt. Such mono- and unprotonated forms and their pharmaceutically acceptable salts are encompassed within the scope of the inventions, even if not specifically illustrated in the chemical structures.

[020] "Prodrogoma" pretende indicar um composto que pode ser convertido em condições fisiológicas ou por solvólise para um composto biologicamente ativo aqui descrito (por exemplo, composto de estrutura (I)). Assim, o termo "pró-fármaco" refere-se a um precursor de um composto biologicamente ativo que é farmaceutica- mente aceitável. Em alguns aspectos, um pró-fármaco é inativo quando administrado a um sujeito, mas é convertido in vivo em um composto ativo, por exemplo, por hidrólise. O composto de pró-fármaco muitas vezes oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecidos ou liberação retardada em um organismo de mamífero (ver, por exemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7 9, 21 24 (Elsevier, Amsterdã). Uma discussão de pró-fármacos são fornecidos em Higuchi, T., et al., "Pro drogas como Novel Delivery Systems", ACS Symposium Series, Vol. 14, e Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos integrados na totalidade por referência aqui.[020] "Prodrogome" is intended to indicate a compound that can be converted under physiological conditions or by solvolysis to a biologically active compound described herein (e.g., compound of structure (I)). Thus, the term "prodrug" refers to a precursor of a biologically active compound that is pharmaceutically acceptable. In some aspects, a prodrug is inactive when administered to a subject, but is converted in vivo to an active compound, e.g., by hydrolysis. The prodrug compound often offers advantages of solubility, tissue compatibility, or delayed release in a mammalian organism (see, e.g., Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7–9, 21–24 (Elsevier, Amsterdam). A discussion of prodrugs is provided in Higuchi, T., et al., "Prodrugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series, Vol. 14, and Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, both of which are incorporated in their entirety by reference herein.

[021] Um "composto da invenção" se refere a um composto de estrutura (I) e a suas subestruturas, como aqui definido.[021] A "compound of the invention" refers to a compound of structure (I) and its substructures, as defined herein.

[022] As formas de realização da invenção aqui descritas também significam englobar todos os compostos farmaceuticamente aceitáveis de estrutura (I) marcados isotopicamente por ter um ou mais átomos substituídos por um átomo que tenha uma massa atômica ou número de massa diferente. Exemplos de isótopos que po- dem ser incorporados nos compostos descritos incluem isótopos de hidrogénio, carbono, nitrogénio, oxigénio, fósforo, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I, respectivamente. Estes compostos radiomarcados podem ser úteis para ajudar a determinar ou medir a eficácia dos compostos, caracterizando, por exemplo, o site ou modo de ação ou a afinidade de ligação ao sítio de ação farmacologicamente importante. Certos compostos de estrutura isotopicamente marcados (I), por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de tecido de drogas e / ou substrato. Os isótopos radioativos do tritio, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este propósito, tendo em vista a sua facilidade de incorporação e meios de detecção prontos.[022] Embodiments of the invention described herein are also meant to encompass all pharmaceutically acceptable compounds of structure (I) isotopically labeled by having one or more atoms replaced by an atom having a different atomic mass or mass number. Examples of isotopes that may be incorporated into the compounds described include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine, chlorine and iodine, such as 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I and 125I, respectively. These radiolabeled compounds may be useful in helping to determine or measure the efficacy of compounds by characterizing, for example, the site or mode of action or the binding affinity to the pharmacologically important site of action. Certain isotopically labeled structural compounds (I), for example, those incorporating a radioactive isotope, are useful in studies of drug and/or substrate tissue distribution. The radioactive isotopes of tritium, i.e., 3H, and carbon-14, i.e., 14C, are particularly useful for this purpose in view of their ease of incorporation and ready means of detection.

[023] A substituição com isótopos mais pesados, tais como o deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da semi-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias.[023] Substitution with heavier isotopes such as deuterium, i.e. 2H, may provide certain therapeutic advantages resulting from increased metabolic stability, e.g. increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, and therefore may be preferred in some circumstances.

[024] A substituição com isótopos emissores de pósitron, como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de topografia de emissão de positron (PET) para examinar a ocupação do receptor do substrato. Os compostos de estrutura (I) marcados isotopicamente podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na técnica ou por processos análogos aos descritos nas Preparações e Exemplos, como se descreve abaixo, utilizando um reagente isotopicamente marcado apropriado em vez do reagente não rotulado anteriormente empregado.[024] Substitution with positron emitting isotopes, such as 11C, 18F, 15O and 13N, may be useful in positron emission topography (PET) studies to examine substrate receptor occupancy. Isotopically labeled compounds of structure (I) can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described in the Preparations and Examples as described below, using an appropriate isotopically labeled reagent in place of the previously employed unlabeled reagent.

[025] As formas de realização da invenção aqui descritas também significam englobar os produtos metabólicos in vivo dos compostos descritos. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterifica- ção e semelhantes do composto administrado, principalmente devido a processos enzimáticos. Consequentemente, as formas de realização da invenção incluem compostos produzidos por um processo que compreende a administração de um composto desta invenção a um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um seu produto metabólico. Tais produtos são tipicamente identificados por administração de um composto radiomarcado da invenção em uma dose detectável a um animal, tal como rato, rato, cobaia, macaco ou humano, permitindo tempo suficiente para que o metabolismo ocorra e isolando os seus produtos de conversão de a urina, sangue ou outras amostras biológicas.[025] Embodiments of the invention described herein are also meant to encompass the in vivo metabolic products of the compounds described. Such products may result, for example, from oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, esterification, and the like of the administered compound, primarily due to enzymatic processes. Accordingly, embodiments of the invention include compounds produced by a process comprising administering a compound of this invention to a mammal for a period of time sufficient to produce a metabolic product thereof. Such products are typically identified by administering a radiolabeled compound of the invention in a detectable dose to an animal, such as a mouse, rat, guinea pig, monkey, or human, allowing sufficient time for metabolism to occur, and isolating its conversion products from urine, blood, or other biological samples.

[026] "Suporte, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui, sem limitação, qualquer adjuvante, veículo, excipiente, agente deslizante, agente edulcorante, diluente, conservante, corante / corante, potenciador de sabor, agente tensioativo, agente molhante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizador, agente isotônico , solvente ou emulsionante que foi aprovado pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos como sendo aceitável para uso em seres humanos ou animais domésticos.[026] "Pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient" includes, without limitation, any adjuvant, vehicle, excipient, glidant, sweetening agent, diluent, preservative, colorant/dye, flavor enhancer, surface active agent, wetting agent, dispersing agent, suspending agent, stabilizer, isotonic agent, solvent or emulsifier that has been approved by the United States Food and Drug Administration as being acceptable for use in humans or domestic animals.

[027] "Sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais de adição de ácido e base.[027] "Pharmaceutically acceptable salt" includes acid and base addition salts.

[028] "Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis e que são formadas com ácidos inorgânicos tais como, mas não estão limitados a, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, e ácidos orgânicos tais como, mas não limitado a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfónico , ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido canfórico, ácido cânfora-10-sulfônico, ácido cápri- co, ácido capróico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, etano-1,2-dissulfónico ácido, ácido etanossul- fónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactári- co, ácido gentisico, ácido gluco-heptonico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, glicerofosfórico Ácido, ácido glicóli- co, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobionico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfóni- co, ácido mucico, ácido naftaleno-1,5-dissulfónico, naftaleno-2 Ácido sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico , ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecylénico e semelhantes.[028] "Pharmaceutically acceptable acid addition salt" refers to those salts that retain the biological effectiveness and properties of the free bases, that are not biologically or otherwise undesirable, and that are formed with inorganic acids such as, but not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like, and organic acids such as, but not limited to, acetic acid, 2,2-dichloroacetic acid, adipic acid, alginic acid, ascorbic acid, aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, camphoric acid, camphor-10-sulfonic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, carbonic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclamic acid, dodecylsulfuric acid, ethane-1,2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, galactaric acid, gentisic acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, glutaric acid, 2-oxoglutaric acid, glycerophosphoric acid, glycolic acid, hippuric acid, isobutyric acid, lactic acid, lactobionic acid, lauric acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucic acid, naphthalene-1,5-disulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, nicotinic acid, oleic acid, orotic acid, oxalic acid, palmitic acid, pamoic acid, propionic acid, pyroglutamic acid, pyruvic acid, salicylic acid, 4-aminosalicylic acid, sebacic acid, stearic acid, succinic acid, tartaric acid, thiocyanic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, undecylenic acid and the like.

[029] "Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Estes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas não estão limitados a, sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, sais de alumínio e similares. Os sais inorgânicos preferidos são os sais de amónio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas básicas de permuta iónica, tais como amoníaco, isopropilamina, trimetilamina, dieti- lamina, trietilamina , Tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2 dimetila- minoetanol, 2 dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidracamina, colina, betaína, benmetamina, benzatina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas , pi- perazina, piperidina, N etilpiperidina, resinas de poliamina e semelhantes. As bases orgânicas particularmente preferidas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeína.[029] "Pharmaceutically acceptable base addition salt" refers to those salts that retain the biological effectiveness and properties of the free acids, which are not biologically or otherwise undesirable. These salts are prepared from the addition of an inorganic base or an organic base to the free acid. Salts derived from inorganic bases include, but are not limited to, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum salts and the like. Preferred inorganic salts are the ammonium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts. Salts derived from organic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins such as ammonia, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, diethanolamine, ethanolamine, deanol, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydracamine, choline, betaine, benmethamine, benzathine, ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, triethanolamine, tromethamine, purines, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, polyamine resins and the like. Particularly preferred organic bases are isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, choline and caffeine.

[030] Frequentemente, as cristalizações produzem um solvato do composto da invenção. Tal como aqui utilizado, o termo "solvato" refere-se a um agregado que compreende uma ou mais moléculas de um composto da invenção com uma ou mais moléculas de solvente. O solvente pode ser água, caso em que o solvato pode ser um hidrato. Alternativamente, o solvente pode ser um solvente orgânico. Assim, as formas de realização dos compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, incluindo um monohidrato, di-hidratado, hemi-hidrato, sesqui-hidratado, trihidrato, tetra-hidrato e semelhantes, bem como as correspondentes formas solva- tadas. As formas de realização do composto da invenção podem ser solvatos verdadeiros, enquanto que noutros casos, o composto da invenção pode apenas reter água acidental ou ser uma mistura de água mais algum solvente acidental.[030] Crystallizations often produce a solvate of the compound of the invention. As used herein, the term "solvate" refers to an aggregate comprising one or more molecules of a compound of the invention with one or more molecules of solvent. The solvent may be water, in which case the solvate may be a hydrate. Alternatively, the solvent may be an organic solvent. Thus, embodiments of the compounds of the present invention may exist as a hydrate, including a monohydrate, dihydrate, hemihydrate, sesquihydrate, trihydrate, tetrahydrate, and the like, as well as corresponding solvated forms. Embodiments of the compound of the invention may be true solvates, while in other cases, the compound of the invention may only retain incidental water or be a mixture of water plus some incidental solvent.

[031] Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma formulação de um composto da invenção e a um meio geralmente aceite na técnica para a administração do composto biologicamente ativo a mamíferos, por exemplo, seres humanos. Tal meio inclui todos os veículos, diluentes ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.[031] A "pharmaceutical composition" refers to a formulation of a compound of the invention and a generally accepted means in the art for administering the biologically active compound to mammals, e.g., humans. Such means include all pharmaceutically acceptable carriers, diluents, or excipients.

[032] O "mamífero" inclui humanos e animais domésticos, como animais de laboratório e animais domésticos (por exemplo, gatos, cães, suínos, gado, ovelhas, cabras, cavalos, coelhos) e animais não domésticos, como animais selvagens e outros.[032] "Mammal" includes humans and domestic animals, such as laboratory animals and domestic animals (e.g., cats, dogs, pigs, cattle, sheep, goats, horses, rabbits), and non-domestic animals, such as wild animals and others.

[033] "Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de um composto da invenção que, quando administrado a um mamífero, de preferência um humano, é suficiente para efetuar o tratamento, como definido abaixo, de uma doença associada à superexpressão de um quinase dependente de ciclina (CDK) no mamífero, de preferência um humano. A quantidade de um com- posto da invenção que constitui uma "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, da condição e da sua gravidade, do modo de administração e da idade do mamífero a tratar, mas pode ser determinado rotineiramente por um especialista na matéria tendo em conta o seu próprio conhecimento e essa divulgação.[033] "Effective amount" or "therapeutically effective amount" refers to the amount of a compound of the invention that, when administered to a mammal, preferably a human, is sufficient to effect treatment, as defined below, of a disease associated with overexpression of a cyclin-dependent kinase (CDK) in the mammal, preferably a human. The amount of a compound of the invention that constitutes a "therapeutically effective amount" will vary depending on the compound, the condition and its severity, the mode of administration, and the age of the mammal being treated, but can be routinely determined by one of ordinary skill in the art taking into account his or her own knowledge and this disclosure.

[034] "Tratamento" ou "tratamento", tal como aqui utilizado, abrange o tratamento da doença ou condição de interesse em um mamífero, de preferência humano, com a doença ou condição de interesse e inclui: (i) impedir que a doença ou condição ocorra em um mamífero, em particular, quando tal mamífero está predisposto à condição mas ainda não foi diagnosticado como tendo; (ii) inibir a doença ou condição, isto é, parar seu desenvolvimento; (iii) aliviar a doença ou condição, isto é, causar regressão da doença ou condição; ou (iv) aliviar os sintomas resultantes da doença ou condição, isto é, aliviar a dor sem abordar a doença ou condição subjacente. Tal como aqui utilizado, os termos "doença" e "condição" podem ser utilizados de forma intercambiável ou podem ser diferentes em que a doença ou condição particular pode não ter um agente causal conhecido (de modo que a etiologia ainda não foi elaborada) e é, portanto, ainda não reconhecido como uma doença, mas apenas como uma condição ou síndrome indesejável, em que um conjunto mais ou menos específico de sintomas foi identificado pelos clínicos.[034] "Treatment" or "treatment" as used herein encompasses the treatment of the disease or condition of interest in a mammal, preferably a human, with the disease or condition of interest and includes: (i) preventing the disease or condition from occurring in a mammal, in particular when such mammal is predisposed to the condition but has not yet been diagnosed as having it; (ii) inhibiting the disease or condition, i.e. stopping its development; (iii) alleviating the disease or condition, i.e. causing regression of the disease or condition; or (iv) alleviating symptoms resulting from the disease or condition, i.e. relieving pain without addressing the underlying disease or condition. As used herein, the terms "disease" and "condition" may be used interchangeably or may be distinct in that the particular disease or condition may not have a known causal agent (such that the aetiology has not yet been worked out) and is therefore not yet recognised as a disease but merely as an undesirable condition or syndrome in which a more or less specific set of symptoms has been identified by clinicians.

[035] Os compostos da invenção ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou mais centros assimétricos e podem assim dar origem a enantiómeros, diastereómeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R) ou (S) ou, como (D) ou (L) para aminoácidos. A presente invenção pretende incluir todos esses isómeros possíveis, bem como as suas formas racémicas e opticamente puras. Os isómeros opticamente ativos (+) e (), (R) e (S), ou (D) e (L) podem ser preparados usando sin- tões quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos utilizando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada. As técnicas convencionais para a preparação / isolamento de enantiómeros individuais incluem a síntese quiral a partir de um precursor ou resolução opticamente pura adequado do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Quando os compostos aqui descritos contém ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outra forma, pretende-se que os compostos incluam isómeros geométricos E e Z. Do mesmo modo, todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.[035] The compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable salts may contain one or more asymmetric centers and may thus give rise to enantiomers, diastereomers and other stereoisomeric forms which may be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) or (S) or, as (D) or (L) for amino acids. The present invention is intended to include all such possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms. The optically active isomers (+) and (), (R) and (S), or (D) and (L) may be prepared using chiral syntheses or chiral reagents, or resolved using conventional techniques, for example, chromatography and fractional crystallization. Conventional techniques for the preparation/isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or the racemate of a salt or derivative) using, for example, chiral high-pressure liquid chromatography (HPLC). Where the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and unless otherwise specified, the compounds are intended to include E and Z geometric isomers. Likewise, all tautomeric forms are also intended to be included.

[036] Um "estereoisômero" se refere a um composto constituído pelos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, mas com diferentes estruturas tridimensionais, que não são intercambiáveis. As formas de realização da presente invenção contemplam vários estereoisômeros e suas misturas e incluem "enantióme- ros", que se refere a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens espelhadas não superponíveis umas das outras.[036] A "stereoisomer" refers to a compound consisting of the same atoms bonded by the same bonds, but with different three-dimensional structures, which are not interchangeable. Embodiments of the present invention contemplate various stereoisomers and mixtures thereof and include "enantiomers", which refers to two stereoisomers whose molecules are non-superimposable mirror images of each other.

[037] Um "tautômero" refere-se a uma mudança de protão de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula. As formas de realização da presente invenção incluem tautômeros de quaisquer dos referidos compostos.[037] A "tautomer" refers to a proton shift from one atom of a molecule to another atom of the same molecule. Embodiments of the present invention include tautomers of any of said compounds.

I. Compounds

[038] Conforme observado acima, as formas de realização da presente divulgação são dirigidas a pró-fármacos de alvocidib com biodisponibilidade aumentada em relação ao composto original. Surpreendentemente, experiências realizadas em suporte da presente invenção demonstram que um análogo de monofosfato de alvocidib tem uma biodisponibilidade de aproximadamente 1,3 vezes o composto alvocidib primário quando administrado oralmente a ratinhos CD-1 e mais de 8 vezes o dos pró-fármacos difosfatos relacionados. Os compostos de monofosfato actual- mente descritos são metabolizados para alvocidib in vivo e, embora não desejem ser ligados pela teoria, acredita-se que o aumento da biodisponibilidade do alvocidib libertado do pró-fármaco monofosfato em comparação com o composto principal al- vocidib está relacionado com uma taxa mais lenta de Metabolismo do pró-fármaco em comparação com alvocidib. Outras vantagens esperadas dos presentes compostos incluem solubilidade aumentada em formulações farmacêuticas típicas, em água e em fluidos corporais, e diminuição da toxicidade em relação ao composto primário alvocidib quando administrado por via oral.[038] As noted above, embodiments of the present disclosure are directed to prodrugs of alvocidib with increased bioavailability relative to the parent compound. Surprisingly, experiments performed in support of the present invention demonstrate that a monophosphate analog of alvocidib has a bioavailability approximately 1.3 times that of the parent alvocidib compound when administered orally to CD-1 mice and greater than 8 times that of the related diphosphate prodrugs. The presently described monophosphate compounds are metabolized to alvocidib in vivo and, although not wishing to be bound by theory, it is believed that the increased bioavailability of alvocidib released from the monophosphate prodrug compared to the parent compound alvocidib is related to a slower rate of metabolism of the prodrug compared to alvocidib. Other expected advantages of the present compounds include increased solubility in typical pharmaceutical formulations, in water and in body fluids, and decreased toxicity relative to the parent compound alvocidib when administered orally.

[039] Consequentemente, em uma concretização é proporcionado um composto tendo a seguinte estrutura (I): ou um estereoisômero, tautômero ou um seu sal farmaceuticamente aceitá- vel, em que: um de R1, R2 ou R3 é -P (= O) (OH) 2, e os outros dois de R1, R2 e R3 são cada um H.[039] Accordingly, in one embodiment there is provided a compound having the following structure (I): or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: one of R1, R2 or R3 is -P(=O)(OH)2, and the other two of R1, R2 and R3 are each H.

[040] Em certas formas de realização, o composto tem a seguinte estrutura OR1 O [040] In certain embodiments, the compound has the following structure OR1 O

[041] Em algumas outras formas de realização, o composto tem a seguinte estrutura (IA): [041] In some other embodiments, the compound has the following structure (IA):

[042] Em algumas outras formas de realização, o composto tem a seguinte estrutura (IA '):[042] In some other embodiments, the compound has the following structure (IA'):

[043] Ainda noutras formas de realização, o composto tem a seguinte estru- [043] In still other embodiments, the compound has the following structure:

[044] Em outras formas de realização diferentes, o composto tem a seguinte [044] In other different embodiments, the compound has the following

[045] Ainda em mais concretizações, o composto tem a seguinte estrutura OH O [045] In even more embodiments, the compound has the following structure OH O

[046] Em algumas outras formas de realização diferentes, o composto tem a seguinte estrutura [046] In some other different embodiments, the compound has the following structure

[047] Em algumas formas ;dè’ realização, qualquer dos compostos anteriores ;p;'3y > cr está na forma de um sal farmaCeuticamente aceitável. O sal pode ser um sal de adição de ácido ou um sal de adição de base. Por exemplo, o sal pode ser um sal de amina formado por protonação da porção de N-metilpiperazina (por exemplo, sal de HCl e semelhantes). Em outras formas de realização, o sal é formado no fosfato e os compostos estão na forma de mono- ou di-sais do grupo fosfato (por exemplo, sal fosfato mono- ou dissódico e semelhantes). Todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriores estão incluídos no âmbito da invenção.[047] In some embodiments, any of the foregoing compounds is in the form of a pharmaceutically acceptable salt. The salt can be an acid addition salt or a base addition salt. For example, the salt can be an amine salt formed by protonation of the N-methylpiperazine moiety (e.g., HCl salt and the like). In other embodiments, the salt is formed on the phosphate and the compounds are in the form of mono- or di-salts of the phosphate group (e.g., mono- or disodium phosphate salt and the like). All pharmaceutically acceptable salts of the foregoing compounds are included within the scope of the invention.

[048] Também são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e qualquer um dos compostos anteriores (isto é, um composto de estrutura (I), (I'), (IA), (IA'), (IB), (IB'), (IC) ou (I')). Vantajosamente, os compostos aqui divulgados apresentam biodisponibilidade aumentada em relação ao composto primário alvocidib e, portanto, certas formas de realização são dirigidas às composições farmacêuticas anteriores formuladas para administração oral. Qualquer dos veículos e / ou excipientes conhecidos na técnica para a formulação oral podem ser utilizados nestas formas de realização, para além de outros veículos e / ou excipientes derivados por um especialista na técnica.[048] Also provided are pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically acceptable carrier or excipient and any of the foregoing compounds (i.e., a compound of structure (I), (I'), (IA), (IA'), (IB), (IB'), (IC), or (I')). Advantageously, the compounds disclosed herein exhibit increased bioavailability relative to the parent compound alvocidib, and therefore certain embodiments are directed to the foregoing pharmaceutical compositions formulated for oral administration. Any of the carriers and/or excipients known in the art for oral formulation may be used in these embodiments, in addition to other carriers and/or excipients derived by one skilled in the art.

[049] Para efeitos de administração, os compostos da presente invenção podem ser administrados como um produto químico bruto ou podem ser formulados como composições farmacêuticas. As formas de realização das composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto de estrutura (I) e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. O composto de estrutura (I) está presente na composição em uma quantidade que é eficaz para tratar uma doença particular ou condição de interesse - isto é, tipicamente em uma quantidade suficiente para tratar uma doença associada à superexpressão de uma cinase dependente de ciclina (CDK), e de preferência com toxicidade aceitável para o paciente. A biodisponibilidade de compostos de estrutura (I) pode ser determinada por um especialista na técnica, por exemplo, como descrito nos Exemplos abaixo. As concentrações e dosagens adequadas podem ser prontamente determinadas por um especialista na técnica.[049] For purposes of administration, the compounds of the present invention may be administered as a raw chemical or may be formulated as pharmaceutical compositions. Embodiments of the pharmaceutical compositions of the present invention comprise a compound of structure (I) and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. The compound of structure (I) is present in the composition in an amount that is effective to treat a particular disease or condition of interest - that is, typically in an amount sufficient to treat a disease associated with overexpression of a cyclin-dependent kinase (CDK), and preferably with acceptable toxicity to the patient. The bioavailability of compounds of structure (I) may be determined by one of skill in the art, for example, as described in the Examples below. Suitable concentrations and dosages may be readily determined by one of skill in the art.

[050] A administração dos compostos da invenção, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, na forma pura ou em uma composição farmacêutica apropriada, podem ser realizadas através de qualquer dos modos aceitos de administração de agentes para servir utilidades semelhantes. As composições farmacêuticas das formas de realização da invenção podem ser preparadas por combinação de um composto da invenção com um veículo, diluente ou excipiente apropriado farmaceuticamente aceitável e podem ser formuladas em preparações em formas sólidas, semissólidas, líquidas ou gasosas, tais como comprimidos, cáp-sulas, pós, grânulos, unguentos, soluções, supositórios, injeções, inalantes, géis, microesferas e aerossóis. As vias típicas de administração de tais composições farmacêuticas incluem, sem limitação, oral, tópica, transdérmica, inalatória, parentérica, sublingual, bucal, retal, vaginal e intranasal. O termo parentérico tal como aqui utilizado inclui injeções subcutâneas, intravenosa, intramuscular, injeção intraesternal ou técnicas de infusão. As composições farmacêuticas da invenção são formuladas de modo a permitir que os ingredientes ativos nele contidos sejam biodisponíveis após a administração da composição a um paciente. As composições que serão administradas a um sujeito ou paciente assumem a forma de uma ou mais unidades de dosagem, em que, por exemplo, um comprimido pode ser uma unidade de dosagem única e um recipiente de um composto da invenção em forma de aerossol pode conter uma pluralidade de unidades de dosagem. Os métodos reais de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes, para os especialistas nesta técnica; por exemplo, veja Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). A composição a ser administrada irá, em qualquer caso, conter uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de uma doença ou condição de interesse de acordo com os ensinamentos desta invenção.[050] Administration of the compounds of the invention, or their pharmaceutically acceptable salts, in pure form or in a suitable pharmaceutical composition, may be accomplished by any of the accepted modes of administration of agents to serve similar utilities. Pharmaceutical compositions of embodiments of the invention may be prepared by combining a compound of the invention with a suitable pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient and may be formulated into solid, semi-solid, liquid or gaseous form preparations, such as tablets, capsules, powders, granules, ointments, solutions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols. Typical routes of administration of such pharmaceutical compositions include, without limitation, oral, topical, transdermal, inhalation, parenteral, sublingual, buccal, rectal, vaginal and intranasal. The term parenteral as used herein includes subcutaneous injections, intravenous, intramuscular, intrasternal injection or infusion techniques. The pharmaceutical compositions of the invention are formulated so as to allow the active ingredients contained therein to be bioavailable following administration of the composition to a patient. The compositions to be administered to a subject or patient take the form of one or more dosage units, wherein, for example, a tablet may be a single dosage unit and a container of a compound of the invention in aerosol form may contain a plurality of dosage units. Actual methods of preparing such dosage forms are known, or will be apparent, to those skilled in the art; for example, see Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). The composition to be administered will, in any case, contain a therapeutically effective amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of a disease or condition of interest in accordance with the teachings of this invention.

[051] Uma composição farmacêutica de algumas formas de realização da invenção pode estar na forma de um sólido ou líquido. Em um aspecto, o (s) transportador (es) são particulados, de modo que as composições são, por exemplo, em forma de comprimido ou pó. O ou os transportadores podem ser líquidos, sendo as composições, por exemplo, um xarope oral, líquido injetável ou um aerossol, que é útil, por exemplo, na administração por inalação.[051] A pharmaceutical composition of some embodiments of the invention may be in the form of a solid or liquid. In one aspect, the carrier(s) are particulate, so that the compositions are, for example, in tablet or powder form. The carrier(s) may be liquid, the compositions being, for example, an oral syrup, injectable liquid, or an aerosol, which is useful, for example, in administration by inhalation.

[052] Quando se destina a administração oral, a composição farmacêutica é preferencialmente na forma sólida ou líquida, em que as formas semissólidas, semilíquidas, de suspensão e de gel estão incluídas nas formas aqui consideradas como sólidas ou líquidas.[052] When intended for oral administration, the pharmaceutical composition is preferably in solid or liquid form, whereby semi-solid, semi-liquid, suspension and gel forms are included in the forms considered here as solid or liquid.

[053] Como uma composição sólida para administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada em um pó, grânulo, comprimido, comprimido, cápsula, goma de mascar, bolacha ou forma semelhante. Tal composição sólida conterá tipicamente um ou mais diluentes inertes ou veículos comestíveis. Além disso, podem estar presentes um ou mais dos seguintes: ligantes tais como carboximetilcelu- lose, etilcelulose, celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; excipien- tes tais como amido, lactose ou dextrinas, agentes desintegrantes tais como ácido algínico, alginato de sódio, Primogel, amido de milho e semelhantes; lubrificantes tais como estearato de magnésio ou Sterotex; deslizantes tais como dióxido de silício coloidal; agentes edulcorantes, como sacarose ou sacarina; um agente aromati- zante, tal como menta, salicilato de metilo ou aroma de laranja; e um agente de colorir.[053] As a solid composition for oral administration, the pharmaceutical composition may be formulated in a powder, granule, tablet, pill, capsule, chewing gum, wafer or similar form. Such a solid composition will typically contain one or more inert diluents or edible carriers. In addition, one or more of the following may be present: binders such as carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose, microcrystalline cellulose, gum tragacanth or gelatin; excipients such as starch, lactose or dextrins; disintegrating agents such as alginic acid, sodium alginate, Primogel, cornstarch and the like; lubricants such as magnesium stearate or Sterotex; glidants such as colloidal silicon dioxide; sweetening agents such as sucrose or saccharin; a flavoring agent such as mint, methyl salicylate or orange flavoring; and a coloring agent.

[054] Quando a composição farmacêutica está na forma de uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de gelatina, ela pode conter, além de materiais do tipo acima, um veículo líquido tal como polietileno glicol ou óleo.[054] When the pharmaceutical composition is in the form of a capsule, for example a gelatin capsule, it may contain, in addition to materials of the above type, a liquid carrier such as polyethylene glycol or oil.

[055] A composição farmacêutica pode estar na forma de um líquido, por exemplo, um elixir, um xarope, uma solução, uma emulsão ou uma suspensão. O líquido pode ser para administração oral ou para entrega por injeção, como dois exemplos. Quando destinados a administração oral, a composição preferida contém, para além dos compostos presentes, um ou mais agentes edulcorantes, conservantes, corante / corante e potenciador de sabor. Em uma composição destinada a ser administrada por injeção, podem incluir-se um ou mais agentes tensioativos, conservantes, agentes molhantes, agente dispersante, agente de suspensão, tampão, estabilizador e agente isotônico.[055] The pharmaceutical composition may be in the form of a liquid, for example, an elixir, a syrup, a solution, an emulsion or a suspension. The liquid may be for oral administration or for delivery by injection, as two examples. When intended for oral administration, the preferred composition contains, in addition to the present compounds, one or more sweetening agents, preservatives, coloring/dyeing agents and flavor enhancer. In a composition intended to be administered by injection, one or more surfactants, preservatives, wetting agents, dispersing agents, suspending agents, buffers, stabilizers and isotonic agents may be included.

[056] As composições farmacêuticas líquidas de algumas formas de realização da invenção, quer sejam soluções, suspensões ou outras formas semelhantes, podem incluir um ou mais dos seguintes adjuvantes: diluentes estéreis tais como água para injeção, solução salina, de preferência solução salina fisiológica, solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixos tais como mono ou diglicéridos sintéticos que podem servir como solvente ou meio de suspensão, polietilenoglicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes; agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou metilparabeno; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bisulfito de sódio; agentes quelantes tais como ácido etilenodiaminotetracético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste da tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser incluída em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas de vidro ou plástico. A solução salina fisiológica é um adjuvante preferido. Uma composição farmacêutica inje- tável é de preferência estéril.[056] The liquid pharmaceutical compositions of some embodiments of the invention, whether solutions, suspensions or other similar forms, may include one or more of the following adjuvants: sterile diluents such as water for injection, saline solution, preferably physiological saline solution, Ringer's solution, isotonic sodium chloride, fixed oils such as synthetic mono- or diglycerides which may serve as solvent or suspending medium, polyethylene glycols, glycerin, propylene glycol or other solvents; antibacterial agents such as benzyl alcohol or methylparaben; antioxidants such as ascorbic acid or sodium bisulfite; chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid; buffers such as acetates, citrates or phosphates and agents for the adjustment of tonicity, such as sodium chloride or dextrose. The parenteral preparation may be enclosed in ampoules, disposable syringes or multiple dose vials of glass or plastic. Physiological saline solution is a preferred adjuvant. An injectable pharmaceutical composition is preferably sterile.

[057] Uma composição farmacêutica líquida de certas formas de realização da invenção destinadas a administração parentérica ou oral deve conter uma quantidade de um composto da invenção de tal modo que seja obtida uma dosagem adequada.[057] A liquid pharmaceutical composition of certain embodiments of the invention intended for parenteral or oral administration must contain an amount of a compound of the invention such that a suitable dosage is obtained.

[058] Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica da invenção pode ser destinada a administração tópica, caso em que o veículo pode adequadamente compreender uma solução, emulsão, unguento ou base de gel. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dos seguintes: petrolato, lanolina, polietilenoglicóis, cera de abelha, óleo mineral, diluentes como água e álcool e emulsionantes e estabilizadores. Agentes de espessamento podem estar presentes em uma composição farmacêutica para administração tópica. Se for pretendido para administração transdérmica, a composição pode incluir um dispositivo transdérmico ou dispositivo de iontoforese.[058] In some embodiments, the pharmaceutical composition of the invention may be intended for topical administration, in which case the carrier may suitably comprise a solution, emulsion, ointment or gel base. The base, for example, may comprise one or more of the following: petrolatum, lanolin, polyethylene glycols, beeswax, mineral oil, diluents such as water and alcohol, and emulsifiers and stabilizers. Thickening agents may be present in a pharmaceutical composition for topical administration. If intended for transdermal administration, the composition may include a transdermal device or iontophoresis device.

[059] A composição farmacêutica de várias formas de realização da invenção pode ser destinada a administração retal, na forma, por exemplo, de um supositório, que irá fundir no reto e libertar o fármaco. A composição para administração retal pode conter uma base oleaginosa como um excipiente não irritante adequado. Tais bases incluem, sem limitação, lanolina, manteiga de cacau e polietileno glicol.[059] The pharmaceutical composition of various embodiments of the invention may be intended for rectal administration, in the form, for example, of a suppository, which will melt in the rectum and release the drug. The composition for rectal administration may contain an oleaginous base as a suitable non-irritating excipient. Such bases include, without limitation, lanolin, cocoa butter, and polyethylene glycol.

[060] As formas de realização da composição farmacêutica da invenção podem incluir vários materiais, que modificam a forma física de uma unidade de dosagem sólida ou líquida. Por exemplo, a composição pode incluir materiais que formam uma camada de revestimento ao redor dos ingredientes ativos. Os materiais que formam o invólucro de revestimento são tipicamente inertes e podem ser selecionados de, por exemplo, açúcar, goma-laca e outros agentes de revestimento entérico. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser encapsulados em uma cápsula de gelatina.[060] Embodiments of the pharmaceutical composition of the invention may include various materials, which modify the physical form of a solid or liquid dosage unit. For example, the composition may include materials that form a coating layer around the active ingredients. The materials that form the coating shell are typically inert and may be selected from, for example, sugar, shellac and other enteric coating agents. Alternatively, the active ingredients may be encapsulated in a gelatin capsule.

[061] A composição farmacêutica de algumas formas de realização da invenção na forma sólida ou líquida pode incluir um agente que se liga ao composto da invenção e assim auxilia na distribuição do composto. Agentes adequados que podem atuar nesta capacidade incluem um anticorpo monoclonal ou policlonal, uma proteína ou um lipossoma.[061] The pharmaceutical composition of some embodiments of the invention in solid or liquid form may include an agent that binds to the compound of the invention and thereby aids in the delivery of the compound. Suitable agents that may act in this capacity include a monoclonal or polyclonal antibody, a protein, or a liposome.

[062] A composição farmacêutica de outras formas de realização da invenção pode consistir em unidades de dosagem que podem ser administradas como um aerossol. O termo aerossol é usado para designar uma variedade de sistemas que variam de natureza coloidal a sistemas que consistem em pacotes pressurizados. A entrega pode ser feita por um gás liquefeito ou comprimido ou por um sistema de bomba adequado que dispensa os ingredientes ativos. Os aerossóis de compostos da invenção podem ser administrados em sistemas monofásicos, bifásicos ou trifási- cos para fornecer o (s) ingrediente (s) ativo (s). A entrega do aerossol inclui o recipiente necessário, ativadores, válvulas, subcontainers e similares, que juntos podem formar um kit. Um especialista na técnica, sem experimentação indevida, pode determinar aerossóis preferidos.[062] The pharmaceutical composition of other embodiments of the invention may consist of dosage units that can be administered as an aerosol. The term aerosol is used to designate a variety of systems ranging from colloidal in nature to systems consisting of pressurized packets. Delivery may be by a liquefied or compressed gas or by a suitable pump system that dispenses the active ingredients. Aerosols of compounds of the invention may be administered in single-phase, two-phase or three-phase systems for delivering the active ingredient(s). The aerosol delivery includes the necessary container, activators, valves, subcontainers and the like, which together may form a kit. One skilled in the art, without undue experimentation, can determine preferred aerosols.

[063] Em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por metodologia bem conhecida na técnica farmacêutica. Por exemplo, uma composição farmacêutica destinada a ser administrada por injeção pode ser preparada por combinação de um composto da invenção com água destilada estéril de modo a formar uma solução. Um tensioativo pode ser adicionado para facilitar a formação de uma solução homogênea ou suspensão. Os tensioativos são compostos que interagem não covalentemente com o composto da invenção de modo a facilitar a dissolução ou a suspensão homogénea do composto no sistema de administração aquoso.[063] In some embodiments, pharmaceutical compositions of the invention may be prepared by methodology well known in the art of pharmacy. For example, a pharmaceutical composition intended to be administered by injection may be prepared by combining a compound of the invention with sterile distilled water to form a solution. A surfactant may be added to facilitate the formation of a homogeneous solution or suspension. Surfactants are compounds that interact non-covalently with the compound of the invention to facilitate the dissolution or homogeneous suspension of the compound in the aqueous delivery system.

[064] Os compostos da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz, que irá variar dependendo de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico utilizado; a estabilidade metabólica e o comprimento de ação do composto; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o modo e o horário de administração; a taxa de excreção; a combinação de drogas; a gravidade da desordem ou condição particular; e o sujeito submetido a terapia.[064] The compounds of the invention, or their pharmaceutically acceptable salts, are administered in a therapeutically effective amount, which will vary depending on a variety of factors including the activity of the specific compound employed; the metabolic stability and length of action of the compound; the age, body weight, general health, sex, and diet of the patient; the mode and timing of administration; the rate of excretion; the combination of drugs; the severity of the particular disorder or condition; and the subject undergoing therapy.

[065] Os compostos da invenção, ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser administrados simultaneamente com, antes ou após a administração de um ou mais outros agentes terapêuticos. Tal terapia de combinação inclui a administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica que contém um composto da invenção e um ou mais agentes ativos adicionais, bem como a administração do composto da invenção e de cada agente ativo na sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto da invenção e o outro agente ativo podem ser administrados ao paciente em conjunto em uma única composição de dosagem oral tal como um comprimido ou cápsula, ou cada agente administrado em formulações de dosagem oral separadas. Quando são utilizadas formulações de dosagem separadas, os compostos do invento e um ou mais agentes ativos adicionais podem ser administrados essencialmente ao mesmo tempo, isto é, simultaneamente, ou em tempos separados por escalonamento, isto é, sequencialmente; A combinação de terapia inclui todos esses regimes.[065] The compounds of the invention, or pharmaceutically acceptable derivatives thereof, may also be administered simultaneously with, prior to, or following the administration of one or more other therapeutic agents. Such combination therapy includes the administration of a single pharmaceutical dosage formulation containing a compound of the invention and one or more additional active agents, as well as the administration of the compound of the invention and each active agent in its own separate pharmaceutical dosage formulation. For example, a compound of the invention and the other active agent may be administered to the patient together in a single oral dosage composition such as a tablet or capsule, or each agent administered in separate oral dosage formulations. When separate dosage formulations are used, the compounds of the invention and one or more additional active agents may be administered at essentially the same time, i.e., simultaneously, or at separate times by staggering, i.e., sequentially; combination therapy includes all such regimens.

[066] Em algumas formas de realização, a concentração do composto de estrutura (I) proporcionada nas composições farmacêuticas da presente invenção é inferior a 100 %, 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 % 19 % 18 % 17 % 16 % 15 % 14 % 13 % 12 % 11 % 10 % 9 % 8 % 7 % 6 % 5 % 4 % 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 %, 0,009 %, 0,008 %, 0,007 %, 0,006 %, 0,005 %, 0,004 %, 0,003 %, 0,002 %, 0,001 %, 0,0009 %, 0,0008 %, 0,0007 %, 0,0006 %, 0,0005 %, 0,0004 %, 0,0003 % 0,0002 %, ou 0,0001 % p / p, p / v ou v / v.[066] In some embodiments, the concentration of the compound of structure (I) provided in the pharmaceutical compositions of the present invention is less than 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 19% 18% 17% 16% 15% 14% 13% 12% 11% 10% 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, or 0.0001% w/w, w/v, or v/v.

[067] Em algumas formas de realização, a concentração do composto de estrutura (I) proporcionada nas composições farmacêuticas da presente invenção é superior a 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 19,75 % 19,50 % 19,25 % 19 % 18,75 % 18,50 % 18,25 % 18 % 17,75 % 17,50 % 17,25 % 17 % 16,75 % 16,50 % 16,25 % 16 % 15,75 % 15,50 % 15,25 % 15 %, 14,75 %, 14,50 %, 14,25 % 14 %, 13,75 %, 13,50 %, 13,25 % 13 %, 12,75 %, 12,50 %, 12,25 % 12 %, 11,75 %, 11,50 %, 11,25 % 11 %, 10,75 % 10,50 % 10,25 % 10 % 9,75 % 9,50 % 9,25 % 9 % 8,75 % 8,50 % 8,25 % 8 % 7,75 % 7,50 % 7,25 % 7 % 6,75 % 6,50 % 6,25 % 6 %, 5,75 %, 5,50 %, 5,25 % 5 %, 4,75 %, 4,50 %, 4,25 %, 4 %, 3,75 %, 3,50 %, 3,25 %, 3 %, 2,75 %, 2,50 %, 2,25 %, 2 % 1,75 %, 1,50 %, 125 %, 1 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,09 %, 0,08 %, 0,07 %, 0,06 %, 0,05 %, 0,04 %, 0,03 %, 0,02 %, 0,01 %, 0,009 %, 0,008 %, 0,007 %, 0,006 %, 0,005 %, 0,004 %, 0,003 %, 0,002 %, 0,001 %, 0,0009 %, 0,0008 %, 0,0007 %, 0,0006 %, 0,0005 %, 0,0004 % 0,0003 %, 0,0002 % ou 0,0001 % p / p, p / v ou v / v.[067] In some embodiments, the concentration of the compound of structure (I) provided in the pharmaceutical compositions of the present invention is greater than 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75% 19.50% 19.25% 19% 18.75% 18.50% 18.25% 18% 17.75% 17.50% 17.25% 17% 16.75% 16.50% 16.25% 16% 15.75% 15.50% 15.25% 15%, 14.75%, 14.50 %, 14.25 % 14 %, 13.75 %, 13.50 %, 13.25 % 13 %, 12.75 %, 12.50 %, 12.25 % 12 %, 11.75 %, 11.50 %, 11.25 % 11 %, 10.75% 10.50% 10.25% 10% 9.75% 9.50% 9.25% 9% 8.75% 8.50% 8.25% 8% 7.75% 7.50% 7.25% 7% 6.75% 6.50% 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2% 1.75%, 1.50%, 125%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03 %, 0.02 %, 0.01 %, 0.009 %, 0.008 %, 0.007 %, 0.006 %, 0.005 %, 0.004 %, 0.003 %, 0.002 %, 0.001 %, 0.0009 %, 0.0008 %, 0.0007 %, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004% 0.0003%, 0.0002% or 0.0001% w/w, w/v or v/v.

[068] Em algumas formas de realização, a concentração do composto de estrutura (I) proporcionada nas composições farmacêuticas da presente invenção está na gama de aproximadamente 0,0001 % a aproximadamente 50 %, aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 40 %, aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 30 %, aproximadamente 0,02 % a aproximadamente 29 %, aproximadamente 0,03 % a aproximadamente 28 %, aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 27 %, aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 26 %, aproximadamente 0,06 % a aproximadamente 25 %, aproximadamente 0,07 % a aproximadamente 24 %, aproximadamente 0,08 % a aproximadamente 23 %, aproximadamente 0,09 % a aproximadamente 22 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 21 %, aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 20 %, aproximadamente 0,3 % a aproximadamente 19 %, aproximadamente 0,4 % a aproximadamente 18 %, aproximadamente 0,5 % para aproximadamente 17 %, aproximadamente 0,6 % para aproximadamente 16 %, aproximadamente 0,7 % para aproximadamente 15 %, aproximadamente 0,8 % para aproximadamente 14 %, aproximadamente 0,9 % para aproximadamente 12 %, o aplicativo aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % p / p, p / v ou v / v.[068] In some embodiments, the concentration of the compound of structure (I) provided in the pharmaceutical compositions of the present invention is in the range of approximately 0.0001% to approximately 50%, approximately 0.001% to approximately 40%, approximately 0.01% to approximately 30%, approximately 0.02% to approximately 29%, approximately 0.03% to approximately 28%, approximately 0.04% to approximately 27%, approximately 0.05% to approximately 26%, approximately 0.06% to approximately 25%, approximately 0.07% to approximately 24%, approximately 0.08% to approximately 23%, approximately 0.09% to approximately 22%, approximately 0.1% to approximately 21%, approximately 0.2% to approximately 20%, approximately 0.3% to approximately 19%, approximately 0.4% to approximately 18%, approximately 0.5% to approximately 17%, approximately 0.6% to approximately 16%, approximately 0.7% to approximately 15%, approximately 0.8% to approximately 14%, approximately 0.9% to approximately 12%, the application approximately 1% to approximately 10% w/w, w/v or v/v.

[069] Em algumas formas de realização, a concentração do composto de estrutura (I) proporcionada nas composições farmacêuticas da presente invenção está na gama de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 %, aproximadamente 0,02 % a aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 0,03 % a aproximadamente 4 %, aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 3 %, aproximadamente 0,06 % a aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 0,07 % a aproximadamente 2 %, aproximadamente 0,08 % a aproximadamente 1,5 % aproximadamente 0,09 % a aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 0,9 % p / p, p / v ou v / v.[069] In some embodiments, the concentration of the compound of structure (I) provided in the pharmaceutical compositions of the present invention is in the range of approximately 0.001% to approximately 10%, approximately 0.01% to approximately 5%, approximately 0.02% to approximately 4.5%, approximately 0.03% to approximately 4%, approximately 0.04% to approximately 3.5%, approximately 0.05% to approximately 3%, approximately 0.06% to approximately 2.5%, approximately 0.07% to approximately 2%, approximately 0.08% to approximately 1.5%, approximately 0.09% to approximately 1%, approximately 0.1% to approximately 0.9% w/w, w/v or v/v.

[070] Em algumas formas de realização, a quantidade que o composto da estrutura (I) proporcionada nas composições farmacêuticas da presente invenção é igual ou inferior a 10 g, 9,5 g, 9,0 g, 8,5 g, 8,0 g, 7,5 g, 7,0 g, 6,5 g, 5,0 g, 5,5 g, 5,0 g, 4,5 g, 4,0 g, 3,5 g, 3,0 g, 2,5 g, 2,0 g, 1,5 g, 1,0 g, 0,95 g, 0,9 g, 0,85 g, 0,8 g, 0,75 g, 0,7 g, 0,65 g, 0,6 g, 0,55 g, 0,5 g, 0,45 g, 0,4 g, 0,35 g, 0,3 g, 0,25 g, 0,2 g, 0,15 g, 0,1 g, 0,09 g, 0,08 g, 0,07 g, 0,06 g 0,05 g, 0,04 g, 0,03 g, 0,02 g, 0,01 g, 0,009 g, 0,008 g, 0,007 g, 0,006 g, 0,005 g, 0,004 g, 0,003 g, 0,002 g, 0,001 g, 0,0009 g, 0,0008 g, 0,0007 g, 0,0006 g, 0,0005 g, 0,0004 g, 0,0003 g, 0,0002 g ou 0,0001 g.[070] In some embodiments, the amount of the compound of structure (I) provided in the pharmaceutical compositions of the present invention is equal to or less than 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 5.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25g, 0.2g, 0.15g, 0.1g, 0.09g, 0.08g, 0.07g, 0.06g, 0.05g, 0.04g, 0.03g, 0.02g, 0.01g, 0.009g, 0.008g, 0.007g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g or 0.0001 g.

[071] Em algumas formas de realização, a quantidade do composto de estrutura (I) proporcionada nas composições farmacêuticas da presente invenção é superior a 0,0001 g, 0,0002 g, 0,0003 g, 0,0004 g, 0,0005 g, 0,0006 g, 0,0007 g, 0,0008 g, 0,0009 g, 0,001 g, 0,0015 g, 0,002 g, 0,0025 g, 0,003 g, 0,0035 g, 0,004 g, 0,0045 g, 0,005 g, 0,0055 g, 0,006 g, 0,0065 g, 0,007 g, 0,0075 g, 0,008 g, 0,0085 g 0,0095 g, 0,01 g, 0,015 g, 0,02 g, 0,025 g, 0,03 g, 0,035 g, 0,04 g, 0,045 g, 0,05 g, 0,055 g, 0,06 g, 0,065 g, 0,07 g, 0,075 g, 0,08 g 0,085 g 0,09 g 0,095 g 0,1 g 0,15 g, 0,2 g, 0,25 g, 0,3 g, 0,35 g, 0,4 g, 0,45 g, 0,5 g, 0,55 g, 0,6 g, 0,65 g, 0,7 g, 0,75 g, 0,8 g, 0,85 g, 0,9 g, 0,95 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5 g, 3 g, 3,5 g, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g, 6 g , 6,5 g, 7 g, 7,5 g, 8 g, 8,5 g, 9 g, 9,5 g ou 10 g.[071] In some embodiments, the amount of the compound of structure (I) provided in the pharmaceutical compositions of the present invention is greater than 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g 0.085 g 0.09 g 0.095 g 0.1 g 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75g, 0.8g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5 g, 3 g, 3.5 g, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5 g, 7 g, 7.5 g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g or 10 g.

[072] Em algumas formas de realização, a quantidade do composto de estrutura (I) proporcionada nas composições farmacêuticas da presente invenção está na gama de 0,0001 a 10 g, 0,0005- a 9 g, 0,001 a 18 g, 0,005 a 7 g, 0,01 a 6 g, 0,05 a 5 g, 0,1 a 4 g, 0,5 a 4 g ou 1 a 3 g.[072] In some embodiments, the amount of the compound of structure (I) provided in the pharmaceutical compositions of the present invention is in the range of 0.0001 to 10 g, 0.0005 to 9 g, 0.001 to 18 g, 0.005 to 7 g, 0.01 to 6 g, 0.05 to 5 g, 0.1 to 4 g, 0.5 to 4 g, or 1 to 3 g.

[073] Também será apreciado pelos especialistas na técnica que, nos processos para a preparação de compostos de estrutura (I) aqui descritos, os grupos funcionais de compostos intermediários podem precisar ser protegidos por grupos protectores adequados. Tais grupos funcionais incluem hidroxi, amino, mercapto e ácido carboxílico. Grupos protectores adequados para hidroxi incluem trialquilsililo ou diarilalquilsililo (por exemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo ou trimetilsililo), tetra-hidropiranilo, benzilo e semelhantes. Grupos protectores adequados para amino, amidino e guanidino incluem t-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo e semelhantes. Grupos protectores adequados para mercapto incluem C (O) R "(em que R" é alquilo, arilo ou arilalquilo), p metoxibenzilo, tritilo e semelhantes. Grupos protectores adequados para ácido carboxílico incluem ésteres de alquilo, arilo ou arilalquilo. Os grupos protectores podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, que são conhecidos pelos especialistas na técnica e como aqui descrito. O uso de grupos de proteção é descrito em detalhes em Green, T.W. e P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. Como um especialista na técnica apreciaria, o grupo protector também pode ser uma resina de polímero, tal como uma resina de Wang, uma resina de Rink ou uma resina de cloreto de 2- clorotrilito.[073] It will also be appreciated by those skilled in the art that, in the processes for preparing compounds of structure (I) described herein, the functional groups of intermediate compounds may need to be protected by suitable protecting groups. Such functional groups include hydroxy, amino, mercapto, and carboxylic acid. Suitable protecting groups for hydroxy include trialkylsilyl or diarylalkylsilyl (e.g., t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, or trimethylsilyl), tetrahydropyranyl, benzyl, and the like. Suitable protecting groups for amino, amidino, and guanidino include t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, and the like. Suitable protecting groups for mercapto include C(O)R" (where R" is alkyl, aryl, or arylalkyl), p-methoxybenzyl, trityl, and the like. Suitable protecting groups for carboxylic acid include alkyl, aryl, or arylalkyl esters. Protecting groups may be added or removed according to standard techniques, which are known to those skilled in the art and as described herein. The use of protecting groups is described in detail in Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. As one skilled in the art would appreciate, the protecting group may also be a polymer resin, such as a Wang resin, a Rink resin, or a 2-chlorotrichloroethane chloride resin.

[074] Também será apreciado pelos especialistas na técnica, embora tais derivados protegidos de compostos desta invenção possam não possuir actividade farmacológica como tal, podem ser administrados a um mamífero e depois metaboli- zados no corpo para formar compostos da invenção que são farmacologicamente ativos. Tais derivados podem, portanto, ser descritos como "pró-drogas". Todos os pró-fármacos dos compostos desta invenção estão incluídos no âmbito da invenção.[074] It will also be appreciated by those skilled in the art that although such protected derivatives of compounds of this invention may not possess pharmacological activity as such, they may be administered to a mammal and then metabolized in the body to form compounds of the invention that are pharmacologically active. Such derivatives may therefore be described as "prodrugs". All prodrugs of the compounds of this invention are included within the scope of the invention.

[075] Além disso, todos os compostos da invenção que existem na base livre ou na forma ácida podem ser convertidos nos seus sais farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com a base ou ácido inorgânico ou orgânico apropriado por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica. As saias dos compostos da invenção podem ser convertidas na sua base livre ou forma de ácido por técnicas padrão.[075] Furthermore, all compounds of the invention which exist in the free base or acid form may be converted to their pharmaceutically acceptable salts by treatment with the appropriate inorganic or organic base or acid by methods known to those skilled in the art. The salts of the compounds of the invention may be converted to their free base or acid form by standard techniques.

[076] Os compostos de estrutura (I) podem ser preparados por adição de um grupo fosfato a um dos três hidroxilos livres de alvocidib. O composto principal alvo- cidib (e os seus sais e solvatos) podem ser adquiridos a partir de fontes comerciais ou preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo como descrito nas Patentes U.S. Nos.: 6,136,981; 6.225.473; 6.406.912; 6.576.647; e 6.821.990; as divulgações completas das quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.[076] Compounds of structure (I) can be prepared by addition of a phosphate group to one of the three free hydroxyls of alvocidib. The main target compound cidib (and its salts and solvates) can be purchased from commercial sources or prepared according to methods known in the art, for example as described in U.S. Patent Nos.: 6,136,981; 6,225,473; 6,406,912; 6,576,647; and 6,821,990; the full disclosures of which are incorporated herein by reference in their entirety.

[077] O Esquema de Reação Geral a seguir ilustra um método de produção de compostos desta invenção, isto é, composto de estrutura (I): ou um estereoisômero, tautômero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1, R2 e R3 são como definidos acima. Entende-se que um especialista na técnica pode ser capaz de produzir estes compostos por métodos semelhantes ou combinando outros métodos conhecidos dos especialistas na técnica. Também se entende que um especialista na técnica seria capaz de fazer, de maneira semelhante à descrita abaixo, outros compostos de estrutura (I) não especificamente ilustrados abaixo usando os componentes de partida apropriados e modificando os parâmetros da síntese conforme necessário. Em geral, os componentes de partida podem ser obtidos a partir de fontes tais como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI e Fluorochem USA, etc. ou sintetizadas de acordo com fontes conhecidas dos especialistas na técnica (ver, para exemplo, Química Orgânica Avançada: Reações, Mecanismos e Estrutura, 5a edição (Wiley, dezembro de 2000)) ou preparada como descrito nesta invenção. Esquema de Reação Geral 1 [077] The following General Reaction Scheme illustrates a method of producing compounds of this invention, i.e., compounds of structure (I): or a stereoisomer, tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2 and R3 are as defined above. It is understood that one skilled in the art may be able to produce these compounds by similar methods or by combining other methods known to those skilled in the art. It is also understood that one skilled in the art would be able to make, in a manner similar to that described below, other compounds of structure (I) not specifically illustrated below using the appropriate starting components and modifying the synthesis parameters as necessary. In general, the starting components may be obtained from sources such as Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI and Fluorochem USA, etc. or synthesized according to sources known to those skilled in the art (see, for example, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)) or prepared as described herein. General Reaction Scheme 1

[078] Conforme ilustrado no Esquema de Reacção Geral 1, o sal de alvocidib HCl A primeiro é feito reagir com um clorofosfato apropriadamente protegido (isto é, B, em que R é um grupo protector, tal como etilo). A desproteção fornece o composto de estrutura desejado (I). Será evidente para um especialista na técnica que os compostos de estrutura (I) possuindo um único fosfato em qualquer um dos três grupos hidroxilo de alvocidib podem ser preparados de acordo com o esquema acima, e o regioisómero desejado separado por técnicas usuais, como a cromatografia. As estratégias de grupo de proteção para otimizar o rendimento do regioisómero desejado também serão evidentes para um especialista na técnica. Métodos[078] As illustrated in General Reaction Scheme 1, alvocidib HCl salt A is first reacted with an appropriately protected chlorophosphate (i.e., B, where R is a protecting group, such as ethyl). Deprotection provides the compound of desired structure (I). It will be apparent to one skilled in the art that compounds of structure (I) having a single phosphate at any of the three alvocidib hydroxyl groups can be prepared according to the above scheme, and the desired regioisomer separated by standard techniques, such as chromatography. Protecting group strategies to optimize the yield of the desired regioisomer will also be apparent to one skilled in the art. Methods

[079] Em várias formas de realização, a invenção proporciona um método para tratar uma doença em um mamífero que a necessite por administração de um composto de estrutura (I), ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, ao mamífero. Em algumas concretizações específicas, o método é para o tratamento de uma doença associada à superexpressão de uma quinase dependente de ciclina (CDK) em um mamífero que dela necessite, compreendendo o método a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos anteriores de estrutura (I), ou uma composição farmacêutica que compreende o mesmo, para o mamífero.[079] In various embodiments, the invention provides a method of treating a disease in a mammal in need thereof by administering a compound of structure (I), or a pharmaceutical composition comprising the same, to the mammal. In some specific embodiments, the method is for treating a disease associated with overexpression of a cyclin-dependent kinase (CDK) in a mammal in need thereof, the method comprising administering a therapeutically effective amount of any of the foregoing compounds of structure (I), or a pharmaceutical composition comprising the same, to the mammal.

[080] Em algumas outras formas de realização, a doença é câncer, por exemplo, um câncer hematológico. Em algumas dessas formas de realização, o câncer hematológico é selecionado de leucemia mielóide aguda (LMA), mieloma múltiplo, linfoma folicular, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia linfocítica crônica (LLC) e linfoma não Hodgkin. Em outras formas de realização, o câncer hematológico é leucemia mielogênica aguda (LMA). Em outras formas de realização diferentes, o câncer hematológico é leucemia linfocítica crônica (LLC). Em formas de realização ainda mais diferentes, o câncer hematológico é síndrome mielodisplásica (SMD).[080] In some other embodiments, the disease is cancer, e.g., a hematologic cancer. In some such embodiments, the hematologic cancer is selected from acute myeloid leukemia (AML), multiple myeloma, follicular lymphoma, acute lymphoblastic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), and non-Hodgkin's lymphoma. In other embodiments, the hematologic cancer is acute myelogenous leukemia (AML). In other different embodiments, the hematologic cancer is chronic lymphocytic leukemia (CLL). In still more different embodiments, the hematologic cancer is myelodysplastic syndrome (MDS).

[081] Em algumas outras concretizações específicas dos métodos anteriores, o método compreende administrar oralmente o composto de estrutura (I), ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo, ao mamífero.[081] In some other specific embodiments of the foregoing methods, the method comprises orally administering the compound of structure (I), or the pharmaceutical composition comprising the same, to the mammal.

[082] Além das doenças exemplificativas acima, uma grande variedade de cancros, incluindo tumores sólidos e leucemias (por exemplo, leucemia mieloide aguda) são passíveis dos métodos aqui descritos. Os tipos de câncer que podem ser tratados em várias formas de realização incluem, mas não estão limitados a: adenocarcinoma da mama, próstata e cólon; todas as formas de carcinoma broncogênico do pulmão; mieloide; melanoma; hepatoma; neuroblastoma; papiloma; apudoma; cororoma; branchioma; síndrome carcinoide maligna; doença cardíaca carcinoide; e carcinoma (por exemplo, Walker, células basais, basosquamous, Brown-Pearce, ductal, tumor de Ehrlich, Krebs 2, células de merkel, mucinosa, células não pequenas células, células de aveia, células papilares, cítricas, bronquiolares, broncogêni- cas, escamosas e célula de transição). Tipos adicionais de câncer que podem ser tratados incluem: distúrbios histiocíticos; leucemia; histiocitose maligna; Doença de Hodgkin; pequeno imunoproliferativo; linfoma não-Hodgkin; plasmitatoma; reticulo- endotheliose; melanoma; condroblastoma; condroma; condrossarcoma; fibroma; fi- brossarcoma; tumores de células gigantes; histiocitoma; lipoma; lipossarcoma; me- sotelioma; Mxoma; myxosarcoma; osteoma; osteossarcoma; cordoma; craniopharyngioma; disgerminoma; hamartoma; mesenchymoma; mesonefroma; mios- sarcoma; ameloblastoma; cementoma; odontoma; teratoma; timoma; tumor trofo- blástico. Além disso, os seguintes tipos de câncer também são considerados como passíveis de tratamento: adenoma; colangioma; colesteatoma; ciclindroma; cisto- adenocarcinoma; cistoadenoma; tumor de células de granulosa; gynandroblastoma; hepatoma; hidradenoma; tumor de células de ilhotas; Tumor de células de Leydig; papiloma; tumor de células de sertoli; tumor da célula da célula; leimioma; leiomi- osarcoma; mioblastoma; miomma; miossarcoma; rabdomioma; rabdomiossarcoma; ependimoma; ganglioneuroma; glioma; meduloblastoma; meningioma; neurilemoma; neuroblastoma; neuroepitelioma; neurofibroma; neuroma; paraganglioma; Paraganglioma não-cromafim. Os tipos de câncer que podem ser tratados também incluem, mas não estão limitados a, angioqueratoma; hiperplasia angiolinfóidea com eosinofi- lia; angioma esclerosante; angiomatose; glomangioma; hemangioendotelioma; hemangioma; hemangiopericitoma; hemangiosarcoma; linfangioma; linfangiomioma; linfangiosarcoma; pinealoma; carcinosarcoma; condrossarcoma; cistosarcoma phyllodes; fibrossarcoma; hemangiosarcoma; leiomiosarcoma; leucossarcoma; lipos- sarcoma; linfangiosarcoma; miossarcoma; myxosarcoma; carcinoma de ovário; rab- domiossarcoma; sarcoma; neoplasmas; nerofibromatose; e displasia cervical.[082] In addition to the exemplary diseases above, a wide variety of cancers, including solid tumors and leukemias (e.g., acute myeloid leukemia) are amenable to the methods described herein. Cancer types that may be treated in various embodiments include, but are not limited to: adenocarcinoma of the breast, prostate, and colon; all forms of bronchogenic carcinoma of the lung; myeloid; melanoma; hepatoma; neuroblastoma; papilloma; apudoma; choroidoma; branchioma; malignant carcinoid syndrome; carcinoid heart disease; and carcinoma (e.g., Walker, basal cell, basosquamous, Brown-Pearce, ductal, Ehrlich tumor, Krebs 2, Merkel cell, mucinous, non-small cell, oat cell, papillary cell, citric, bronchiolar, bronchogenic, squamous, and transitional cell). Additional types of cancer that may be treated include: histiocytic disorders; leukemia; malignant histiocytosis; Hodgkin's disease; small immunoproliferative tumor; non-Hodgkin's lymphoma; plasmacytoma; reticuloendotheliosis; melanoma; chondroblastoma; chondroma; chondrosarcoma; fibroma; fibrosarcoma; giant cell tumors; histiocytoma; lipoma; liposarcoma; mesothelioma; myxoma; myxosarcoma; osteoma; osteosarcoma; chordoma; craniopharyngioma; dysgerminoma; hamartoma; mesenchymoma; mesonephroma; myosarcoma; ameloblastoma; cementoma; odontoma; teratoma; thymoma; trophoblastic tumor. In addition, the following types of cancer are also considered treatable: adenoma; cholangioma; cholesteatoma; cyclindroma; cyst- adenocarcinoma; cystadenoma; granulosa cell tumor; gynandroblastoma; hepatoma; hidradenoma; islet cell tumor; Leydig cell tumor; papilloma; sertoli cell tumor; islet cell tumor; leiomyoma; leiomyosarcoma; myoblastoma; myoma; myosarcoma; rhabdomyoma; rhabdomyosarcoma; ependymoma; ganglioneuroma; glioma; medulloblastoma; meningioma; neurilemmoma; neuroblastoma; neuroepithelioma; neurofibroma; neuroma; paraganglioma; Nonchromaffin paraganglioma. Types of cancer that may be treated also include, but are not limited to, angiokeratoma; angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia; sclerosing angioma; angiomatosis; glomangioma; hemangioendothelioma; hemangioma; hemangiopericytoma; hemangiosarcoma; lymphangioma; lymphangiomyoma; lymphangiosarcoma; pinealoma; carcinosarcoma; chondrosarcoma; phyllodes cystosarcoma; fibrosarcoma; hemangiosarcoma; leiomyosarcoma; leukosarcoma; liposarcoma; lymphangiosarcoma; myosarcoma; myxosarcoma; ovarian carcinoma; rhabdomyosarcoma; sarcoma; neoplasms; nerofibromatosis; and cervical dysplasia.

[083] Os compostos da invenção são eficazes em uma ampla gama de dosagem. Por exemplo, no tratamento de humanos adultos, doses de 0,01 a 1000 mg, de 0,5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por dia e de 5 a 40 mg por dia são exemplos de dosagens que são utilizadas em algumas formas de realização. Uma dosagem exemplar é de 10 a 30 mg por dia. A dosagem exata dependerá da via de administração, da forma em que o composto é administrado, do sujeito a ser tratado, do peso corporal do sujeito a tratar e da preferência e experiência do médico assistente.[083] The compounds of the invention are effective over a wide dosage range. For example, in the treatment of adult humans, doses of 0.01 to 1000 mg, 0.5 to 100 mg, 1 to 50 mg per day, and 5 to 40 mg per day are examples of dosages that are used in some embodiments. An exemplary dosage is 10 to 30 mg per day. The exact dosage will depend on the route of administration, the form in which the compound is administered, the subject being treated, the body weight of the subject being treated, and the preference and experience of the attending physician.

[084] Em algumas formas de realização, um composto da invenção é administrado em uma dose única. Uma dose única de um composto da invenção também pode ser usada para o tratamento de uma condição aguda.[084] In some embodiments, a compound of the invention is administered in a single dose. A single dose of a compound of the invention may also be used for the treatment of an acute condition.

[085] Em algumas formas de realização, um composto da invenção é administrado em doses múltiplas. Em algumas formas de realização, a dosagem é aproximadamente uma, duas vezes, três vezes, quatro vezes, cinco vezes, seis vezes ou mais de seis vezes por dia. Em outras formas de realização, a dosagem é aproximadamente uma vez por mês, uma vez a cada duas semanas, uma vez por semana, ou uma vez a cada dois dias. Em uma outra concretização, um composto da invenção e outro agente são administrados em conjunto cerca de uma vez por dia até cerca de 6 vezes por dia. Em uma outra concretização, a administração de um composto da invenção e um agente continua por menos de cerca de 7 dias. Ainda em uma outra forma de realização, a administração continua por mais de 6, 10, 14, 28 dias, dois meses, seis meses ou um ano. Em alguns casos, a dosagem contínua é alcançada e mantida o tempo que for necessário.[085] In some embodiments, a compound of the invention is administered in multiple doses. In some embodiments, the dosage is approximately once, twice, three times, four times, five times, six times, or more than six times per day. In other embodiments, the dosage is approximately once a month, once every two weeks, once a week, or once every other day. In another embodiment, a compound of the invention and another agent are administered together about once a day to about 6 times a day. In another embodiment, administration of a compound of the invention and an agent continues for less than about 7 days. In yet another embodiment, administration continues for more than 6, 10, 14, 28 days, two months, six months, or one year. In some cases, continuous dosing is achieved and maintained as long as necessary.

[086] A administração dos compostos da invenção pode continuar o tempo que for necessário. Em algumas formas de realização, um composto da invenção é administrado durante mais de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 ou 28 dias. Em algumas formas de realização, um composto da invenção é administrado durante menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 dia. Em algumas formas de realização, um composto da invenção é administrado cronicamente de forma contínua, por exemplo, para o tratamento de efeitos crônicos.[086] Administration of compounds of the invention may continue for as long as necessary. In some embodiments, a compound of the invention is administered for more than 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, or 28 days. In some embodiments, a compound of the invention is administered for less than 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1 day. In some embodiments, a compound of the invention is administered chronically on a continuous basis, e.g., for the treatment of chronic effects.

[087] Em algumas formas de realização, os compostos da invenção são administrados em dosagens. Devido à variabilidade intersubjetiva na farmacocinética do composto, é proporcionada individualização do regime de dosagem em certas formas de realização. A dosagem para um composto da invenção pode ser encontrada por experimentação de rotina à luz da divulgação instantânea e / ou pode ser derivada por um especialista na técnica. EXEMPLOS EXEMPLO 1 PREPARAÇÃO DO PRODUTO DE FOSFATO REPRESENTANTE (IB ') Fosfato de dietilo de 2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-8- (3-hidroxi-1-metilpiperidin- 4-il) -4-oxo-4H-cromen-7-il[087] In some embodiments, compounds of the invention are administered in dosages. Due to intersubject variability in compound pharmacokinetics, individualization of the dosage regimen is provided in certain embodiments. The dosage for a compound of the invention can be found by routine experimentation in light of the instant disclosure and/or can be derived by one of skill in the art. EXAMPLES EXAMPLE 1 PREPARATION OF REPRESENTATIVE PHOSPHATE PRODUCT (IB') 2-(2-Chlorophenyl)-5-hydroxy-8-(3-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl diethyl phosphate

[088] Uma suspensão de alvocidib HCl (2 g, 4,56 mmol, 1 eq.) Em 1,2- dicloroetano (40 mL) foi arrefecida a 0 ° C. A esta solução, foram adicionados trieti- lamina (1,9 mL, 13,7 mmol, 3 eq.) Seguido de dietilclorofosfato (0,78 g, 4,56 mmol, 1 eq.). A mistura reaccional foi agitada a 0 ° C durante 30 a 45 min. A mistura reaccio- nal foi então vertida sobre gelo e extraída com diclorometano (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas para se obter um resíduo em bruto. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida utilizando 10-15% de metanol em diclorometano para dar 2- (2- clorofenil) -5-hidroxi-8- (3-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il) -4-oxo -4H-cromeno-7-il fosfato de dietilo (550 mg, 1,02 mmol, 22 %).[088] A suspension of alvocidib HCl (2 g, 4.56 mmol, 1 eq.) in 1,2-dichloroethane (40 mL) was cooled to 0 °C. To this solution, triethylamine (1.9 mL, 13.7 mmol, 3 eq.) followed by diethylchlorophosphate (0.78 g, 4.56 mmol, 1 eq.) were added. The reaction mixture was stirred at 0 °C for 30 to 45 min. The reaction mixture was then poured onto ice and extracted with dichloromethane (3 x 25 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to obtain a crude residue. The crude residue was purified by flash column chromatography using 10-15% methanol in dichloromethane to give diethyl 2-(2-chlorophenyl)-5-hydroxy-8-(3-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl phosphate (550 mg, 1.02 mmol, 22%).

[089] LCMS: coluna: XBridge C8 (50 x 4,6 mm x 3,5 μm); Fase móvel: A: NH4CO3 10 mM em H2O; B: ACN; RT: 5,97; Pureza: (Máx .:67,63); M + H: 538,0. Dihidrogenofosfato de 2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-8- (3-hidroxi-1- metilpiperidin-4-il) -4-oxo-4H-cromeno-7-ilo (IB ')[089] LCMS: column: XBridge C8 (50 x 4.6 mm x 3.5 μm); Mobile phase: A: 10 mM NH4CO3 in H2O; B: ACN; RT: 5.97; Purity: (Max: 67.63); M+H: 538.0. 2-(2-Chlorophenyl)-5-hydroxy-8-(3-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl)-4-oxo-4H-chromene-7-yl dihydrogen phosphate (IB')

[090] A uma solução de fosfato de dietilo de 2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-8- (3- hidroxi-1-metilpiperidin-4-il) -4-oxo-4H-cromeno-7-ilo (0,55 g, 1,02 mmol, 1 eq.) em diclorometano (4 mL) a 0 ° C, adicionou-se brometo de trimetilsililo (2,0 mL, 15,1 mmol, 15 eq.). A mistura reacional foi então aquecida a 36 ° C sob uma condição selada durante 20 h. A mistura reacional foi evaporada. O resíduo bruto obtido foi purificado por HPLC preparativa para dar 2- (2-clorofenil) -5-hidroxi-8- (3-hidroxi-1- metilpiperidin-4-il) -4-oxo-4H-cromen-7-ilo fosfato de di-hidrogénio (35 mg; 0,073 mmol; 7 %).[090] To a solution of 2-(2-chlorophenyl)-5-hydroxy-8-(3-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl)-4-oxo-4H-chromene-7-yl diethyl phosphate (0.55 g, 1.02 mmol, 1 eq.) in dichloromethane (4 mL) at 0 °C was added trimethylsilyl bromide (2.0 mL, 15.1 mmol, 15 eq.). The reaction mixture was then heated at 36 °C under a sealed condition for 20 h. The reaction mixture was evaporated. The obtained crude residue was purified by preparative HPLC to give 2-(2-chlorophenyl)-5-hydroxy-8-(3-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl dihydrogen phosphate (35 mg; 0.073 mmol; 7 %).

[091] LCMS: coluna: XBridge C8 (50 x 4,6 mm x 3,5 μm); Fase móvel: A: NH4CO3 10 mM em H2O; B: ACN; RT: 3,11; Pureza: (Máx: 93,56); M + H: 482,0.[091] LCMS: column: XBridge C8 (50 x 4.6 mm x 3.5 μm); Mobile phase: A: 10 mM NH4CO3 in H2O; B: ACN; RT: 3.11; Purity: (Max: 93.56); M + H: 482.0.

[092] HPLC: coluna: XBridge C8 (50 x 4,6 mm x 3,5 μm); Fase móvel: A: 0,1% de TFA em H2O; B: ACN; RT: 2,55; Pureza: (Máx.: 96,39; 254 nm: 96,57).[092] HPLC: column: XBridge C8 (50 x 4.6 mm x 3.5 μm); Mobile phase: A: 0.1% TFA in H2O; B: ACN; RT: 2.55; Purity: (Max: 96.39; 254 nm: 96.57).

[093] 1H RMN (troca DMSO-d6-D2O): ô 7,84 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,71-7,70 (m, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H) 7,07 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,60-3,54 (m, 1H), 3,30-3,26 (m, 3H), 3,13-3,11 (m, 2H), 2,71 ( s, 3H), 1,83-1,80 (m, EXEMPLO 2 PERFIL FARMACOCINÉTICO DE ALVOCIDIB PRODRUGS[093] 1H NMR (DMSO-d6-D2O exchange): ô 7.84 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.65-7, 62 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H) 7.07 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 3H), 3.13-3.11 (m , 2H), 2.71 (s, 3H), 1.83-1.80 (m, EXAMPLE 2 PHARMACOKINETIC PROFILE OF ALVOCIDIB PRODRUGS

[094] Os seguintes compostos foram preparados e o seu perfil farmacociné- o perfil farmacocinético do composto (IB ') como [094] The following compounds were prepared and their pharmacokinetic profile- the pharmacokinetic profile of the compound (IB') as

[095] Os compostos foram preparados e administrados a ratinhos CD-1 por via intravenosa (IV) ou por via oral (PO) como resumido na Tabela 1. A concentração plasmática do composto primário alvocidib foi determinada em vários intervalos de tempo (Tabela 2) e os parâmetros farmacocinéticos calculados (Tabela 3). Os compostos E e F não se converteram em alvocidib in vivo (isto é, nenhum alvocidib foi detectado em amostras de plasma de camundongos tratados com estes compostos) e os seus parâmetros farmacocinéticos não foram mais investigados. Como pode ser visto na Tabela 3, a biodisponibilidade do composto (IB ') é superior à do composto principal alvo (A) e dos dois compostos difosfatos (C e D). Tabela 1. Projeto de experimentos de perfil farmacocinético Tabela 2. Concentração de Plasma de Alvocidib Tabela 3. Perfis farmacocinéticos NOTA: OS RESULTADOS SÃO EXPRESSADOS EM MEIO ± SD, N = 3ANIMALS / GROUPEXAMPLE 3 PERFIS DE SOLUBILIDADE KINETIC[095] The compounds were prepared and administered to CD-1 mice intravenously (IV) or orally (PO) as summarized in Table 1. The plasma concentration of the lead compound alvocidib was determined at various time points (Table 2) and the pharmacokinetic parameters calculated (Table 3). Compounds E and F did not convert to alvocidib in vivo (i.e., no alvocidib was detected in plasma samples from mice treated with these compounds) and their pharmacokinetic parameters were not further investigated. As can be seen in Table 3, the bioavailability of the compound (IB') is superior to that of the lead compound (A) and the two diphosphate compounds (C and D). Table 1. Design of pharmacokinetic profiling experiments Table 2. Plasma Concentration of Alvocidib Table 3. Pharmacokinetic profiles NOTE: RESULTS ARE EXPRESSED IN MEANS ± SD, N = 3ANIMALS/GROUPEXAMPLE 3 KINETIC SOLUBILITY PROFILES

[096] A solubilidade cinética aquosa do composto IB 'foi determinada através de uma ampla gama de pH (isto é, pH 2,2 - pH 8,7) e comparada com a solubilidade cinética aquosa de alvocidib para o mesmo intervalo de pH. A solubilidade do composto IB foi superior a 1 mg / mL ao pH mais baixo testado (pH 2,2), elevando-se acima de 5 mg / mL a pH 6,8 e pH 8,7. Em comparação, a solubilidade do alvocidib está acima de 1 mg / mL a pH 2,2 e pH 4,5, mas cai para 0,02 mg / mL a pH 6,8 e pH 8,7. Tabela 4. Perfis de solubilidade cinética EXEMPLO 4 PERFIS DE ESTABILIDADE DE PLASMA[096] The aqueous kinetic solubility of compound IB' was determined across a wide pH range (i.e., pH 2.2 - pH 8.7) and compared with the aqueous kinetic solubility of alvocidib for the same pH range. The solubility of compound IB was greater than 1 mg/mL at the lowest pH tested (pH 2.2), rising above 5 mg/mL at pH 6.8 and pH 8.7. In comparison, the solubility of alvocidib is above 1 mg/mL at pH 2.2 and pH 4.5, but drops to 0.02 mg/mL at pH 6.8 and pH 8.7. Table 4. Kinetic solubility profiles EXAMPLE 4 PLASMA STABILITY PROFILES

[097] A estabilidade plasmática do composto IB 'foi determinada utilizando plasma de quatro espécies. Os resultados para rato, rato, cão e humano são apresentados nas Tabelas 5, 6, 7 e 8, respectivamente. Alvocidib e flumazenil foram utilizados como controles. No plasma de rato, rato e humano, o composto IB 'manteve uma estabilidade de 100 % após 5 horas de incubação. No plasma de cão, aproximadamente 90 % do composto IB 'permaneceu após 5 horas. Em comparação, al- vocidib manteve 100 % de estabilidade em todas as quatro espécies após 5 horas, e flumazenil foi instável no plasma de ratos e ratos. Tabela 5. Perfis de estabilidade de plasma do rato Tabela 6. Perfis de Estabilidade Plasma de Rato Tabela 7. Perfis de estabilidade de plasma para cães Tabela 8. Perfis de estabilidade de plasma humano EXEMPLO 5 FARMACOCINÉTICA EM SPRAGUE DAWLEY RATS[097] The plasma stability of compound IB' was determined using plasma from four species. The results for rat, mouse, dog and human are presented in Tables 5, 6, 7 and 8, respectively. Alvocidib and flumazenil were used as controls. In rat, mouse and human plasma, compound IB' maintained 100% stability after 5 hours of incubation. In dog plasma, approximately 90% of compound IB' remained after 5 hours. In comparison, alvocidib maintained 100% stability in all four species after 5 hours, and flumazenil was unstable in rat and mouse plasma. Table 5. Rat plasma stability profiles Table 6. Rat Plasma Stability Profiles Table 7. Plasma stability profiles for dogs Table 8. Stability profiles of human plasma EXAMPLE 5 PHARMACOKINETICS IN SPRAGUE DAWLEY RATS

[098] As concentrações plasmáticas de alvocidib produzidas por administração oral e intravenosa (IV) do composto IB 'e do composto absorvente IB' em si, foram determinadas em ratos machos Sprague Dawley (SD) (ver Figura 1). As amostras de plasma foram colhidas em 8 pontos de tempo (IV) ou 7 pontos de tempo (oral) durante um período de 24 horas após uma dose única de composto IB '(3 animais por grupo). Os parâmetros farmacocinéticos calculados são mostrados na Tabela 9 e na Tabela 10. Tanto IV como a administração oral do composto IB 'levaram a exposição significativa do alvocidib. Administrado por via intravenosa, o composto IB' (1 mg / kg) foi metabolizado para alvocidib com um C0 de 270,3 ng / mL que foi eliminado com meia-vida de 1,6 horas. Administrado por via oral, composto IB '(10 mg / kg) foi metabolizado para alvocidib com Cmax de 178,6 ng / mL e Tmax de 2,92 horas, que foi eliminado com meia-vida de 4,4 horas. A biodisponibilidade do alvoci- dib (99,03 %) foi calculada a partir da razão da área sob a curva (AUC) para alvoci- dib produzido a partir da administração oral e IV do composto IB '. As amostras de plasma também foram analisadas quanto à presença do composto IB '. As concentrações plasmáticas do composto IB 'em ratos SD também são mostradas na Figura 1 e na Tabela 11. Tanto para administração intravenosa como oral em ratos SD, os níveis plasmáticos do composto IB' caíram abaixo dos níveis quantitativos às 2 horas após a administração. Tabela 9. Parâmetros Farmacocinéticos para Alvocidib Após Administração Intravenosa do Composto IB 'em Ratos Sprague Dawley Tabela 10. Parâmetros farmacocinéticos para Alvocidib após administração oral de Composto IB 'em ratos Sprague Dawley Tabela 11. Concentrações de Plasma do Composto IB após Administração Intravenosa ou Oral do Compos to IB 'em Ratos Sprague Dawley # não medido BQL = abaixo do limite de quantificação[098] Plasma concentrations of alvocidib produced by oral and intravenous (IV) administration of Compound IB' and the absorbent Compound IB' itself, were determined in male Sprague Dawley (SD) rats (see Figure 1). Plasma samples were collected at 8 time points (IV) or 7 time points (oral) over a 24-hour period following a single dose of Compound IB' (3 animals per group). The calculated pharmacokinetic parameters are shown in Table 9 and Table 10. Both IV and oral administration of Compound IB' led to significant exposure of alvocidib. Administered intravenously, Compound IB' (1 mg/kg) was metabolized to alvocidib with a C0 of 270.3 ng/mL that was eliminated with a half-life of 1.6 hours. Administered orally, Compound IB' (10 mg/kg) was metabolized to alvocidib with a Cmax of 178.6 ng/mL and Tmax of 2.92 hours, which was eliminated with a half-life of 4.4 hours. The bioavailability of alvocidib (99.03%) was calculated from the ratio of the area under the curve (AUC) to alvocidib produced from oral and IV administration of Compound IB'. Plasma samples were also analyzed for the presence of Compound IB'. Plasma concentrations of Compound IB' in SD rats are also shown in Figure 1 and Table 11. For both intravenous and oral administration in SD rats, plasma levels of Compound IB' fell below quantitative levels at 2 hours post-administration. Table 9. Pharmacokinetic Parameters for Alvocidib Following Intravenous Administration of Compound IB' in Sprague Dawley Rats Table 10. Pharmacokinetic parameters for Alvocidib following oral administration of Compound IB in Sprague Dawley rats Table 11. Plasma Concentrations of Compound IB after Intravenous or Oral Administration of Compound IB to Sprague Dawley Rats # unmeasured BQL = below the limit of quantification

EXAMPLE 6 MAXIMUM TOLERATED ACUTE DOSE IN RAT

[099] Estudos toxicológicos agudos (isto é, dose única) foram realizados em camundongos. Estudos agudos foram realizados em camundongos SHO SCID fêmeas usando três animais por grupo de tratamento. Os animais foram tratados com uma dose única de composto IB 'a 45, 30, 15 ou 7,5 mg / kg. Para comparação, animais adicionais foram tratados com alvocidib com os mesmos níveis de dose. Foram utilizadas medidas de peso corporal após administração oral (Figura 2A-B) e dose intravenosa (IV) (Figura 2C-D), juntamente com a mortalidade e observações clínicas para determinar a dose aguda máxima tolerada (MTDacute).[099] Acute (i.e., single-dose) toxicology studies were performed in mice. Acute studies were performed in female SHO SCID mice using three animals per treatment group. Animals were treated with a single dose of Compound IB at 45, 30, 15, or 7.5 mg/kg. For comparison, additional animals were treated with alvocidib at the same dose levels. Body weight measurements following oral (Figure 2A-B) and intravenous (IV) dosing (Figure 2C-D) were used, along with mortality and clinical observations to determine the acute maximum tolerated dose (MTD).

[0100] Os resultados do estudo agudo determinaram que o MTDacute do composto IB', administrado oralmente, é de 15 mg / kg. O MTDacute do composto IB', administrado por via intravenosa, é de 15 mg / kg. A perda de peso corporal e o aumento da letargia foram observados em animais com doses de 30 mg / kg e 45 mg / kg. Em animais administrados por via oral a 45 mg / kg, um animal morreu no segundo dia e um animal morreu no terceiro dia. Em animais administrados oralmen- te a 30 mg / kg, um animal morreu no 4° dia. Em animais administrados por via intravenosa a 45 mg / kg, dois animais morreram no segundo dia. Em animais administrados por via intravenosa a 30 mg / kg, um animal morreu no terceiro dia.[0100] The results of the acute study determined that the MTDAcute of compound IB', administered orally, is 15 mg/kg. The MTDAcute of compound IB', administered intravenously, is 15 mg/kg. Body weight loss and increased lethargy were observed in animals administered 30 mg/kg and 45 mg/kg. In animals administered orally at 45 mg/kg, one animal died on the second day and one animal died on the third day. In animals administered orally at 30 mg/kg, one animal died on the fourth day. In animals administered intravenously at 45 mg/kg, two animals died on the second day. In animals administered intravenously at 30 mg/kg, one animal died on the third day.

[0101] O MTDacute agudo de alvocidib, quando administrado por via oral, é de 15 mg / kg. O MTDacute de alvocidib, administrado por via intravenosa, é de 7,5 mg / kg. Perda de peso corporal, letargia aumentada e mortes de animais foram observadas em animais submetidos ao alvocidib nos níveis de dose de 30 e 45 mg / kg.[0101] The acute MTDAcute of alvocidib when administered orally is 15 mg/kg. The MTDAcute of alvocidib when administered intravenously is 7.5 mg/kg. Body weight loss, increased lethargy, and animal deaths were observed in animals given alvocidib at the 30 and 45 mg/kg dose levels.

[0102] A perda de peso corporal foi observada em animais sobreviventes a 45 mg / kg e 30 mg / kg de níveis de administração oral do composto IB ', atingindo um pico de 17 % no grupo de 30 mg / kg. A perda de peso corporal em animais sobreviventes administrados por via intravenosa atingiu o pico de 12 %.[0102] Body weight loss was observed in surviving animals at 45 mg/kg and 30 mg/kg oral administration levels of Compound IB', peaking at 17% in the 30 mg/kg group. Body weight loss in surviving animals dosed intravenously peaked at 12%.

[0103] Não foi observada toxicidade evidente em ratinhos administrados por via oral ou intravenosa a 15 mg / kg ou 7,5 mg / kg. A perda de peso corporal menor em 3,3 % no grupo doseador intravenoso de 15 mg / kg foi atribuída à flutuação normal do peso corporal em animais de teste.[0103] No overt toxicity was observed in mice administered orally or intravenously at 15 mg/kg or 7.5 mg/kg. The 3.3% lower body weight loss in the 15 mg/kg intravenous dosing group was attributed to normal body weight fluctuation in test animals.

[0104] O composto IB 'é melhor tolerado (MTDacute = 15 mg / kg) em ratos quando administrados por via intravenosa em comparação com alvocidib (MTDacute = 7,5 mg / kg).[0104] Compound IB' is better tolerated (MTDacute = 15 mg/kg) in rats when administered intravenously compared to alvocidib (MTDacute = 7.5 mg/kg).

EXAMPLE 7 MAXIMUM TOLERATED REPEATED DOSE SCHEDULE IN RAT

[0105] Os estudos de toxicologia de dose repetida foram realizados em camundongos SCO SHO fêmeas usando 3 animais por grupo de tratamento. Os animais foram tratados com cinco doses diárias de composto IB 'a 15, 7,5 ou 2,5 mg / kg e foram observados durante cinco dias adicionais após o regime de dosagem. Para comparação, animais adicionais foram tratados com alvocidib com os mesmos níveis de dose e o mesmo esquema de dosagem / observação. Medições do peso corporal de animais tratados por via oral (ver Figura 3A-B) e dose intravenosa (ver Figura 3C-D) ao longo do período de dose de repetição de 5 dias e subsequente período de observação de 5 dias, juntamente com a mortalidade e observações clínicas, foram utilizados para determinar a programação de dose máxima tolerada (MTDrepeat).[0105] Repeat-dose toxicology studies were performed in female SCO SHO mice using 3 animals per treatment group. Animals were treated with five daily doses of Compound IB' at 15, 7.5, or 2.5 mg/kg and were observed for five additional days following the dosing regimen. For comparison, additional animals were treated with alvocidib at the same dose levels and the same dosing/observation schedule. Body weight measurements of animals treated orally (see Figure 3A-B) and intravenously (see Figure 3C-D) over the 5-day repeat dosing period and subsequent 5-day observation period, along with mortality and clinical observations, were used to determine the maximum tolerated dose schedule (MTDrepeat).

[0106] Os resultados do estudo de dose repetida de 5 dias determinaram que a repetição MTD do composto IB, administrada por via oral, é de 7,5 mg / kg. A repetição MTD do composto IB ', administrada por via intravenosa, é de 15 mg / kg. A perda de peso corporal foi observada em animais administrados oralmente a 15 mg / kg. Em animais administrados oralmente a 15 mg / kg, um animal morreu no dia 5 e um animal morreu no dia 7.[0106] Results from the 5-day repeat dose study determined that the MTD of compound IB', administered orally, is 7.5 mg/kg. The MTD of compound IB', administered intravenously, is 15 mg/kg. Body weight loss was observed in animals dosed orally at 15 mg/kg. In animals dosed orally at 15 mg/kg, one animal died on day 5 and one animal died on day 7.

[0107] Para comparação, o MTDrepeat determinado para alvocidib, quando administrado por via oral, foi de 7,5 mg / kg. O MTDrepeat determinado para alvoci- dib, quando administrado por via intravenosa, foi de 7,5 mg / kg. A letargia, perda de peso corporal e óbitos foram observados nos níveis de dose de 15 mg / kg para administração oral e intravenosa com alvocidib.[0107] For comparison, the MTDrepeat determined for alvocidib when administered orally was 7.5 mg/kg. The MTDrepeat determined for alvocidib when administered intravenously was 7.5 mg/kg. Lethargy, body weight loss, and deaths were observed at the 15 mg/kg dose levels for both oral and intravenous administration with alvocidib.

[0108] A perda de peso corporal foi observada em animais sobreviventes no nível de dose oral de 15 mg / kg com o composto IB ', que atingiu o pico de 12 %. Não foi observada toxicidade evidente em animais administrados por via oral a 7,5 mg / kg ou 2,5 mg / kg, ou em animais submetidos a qualquer nível de dose tentado quando administrado por via intravenosa.[0108] Body weight loss was observed in surviving animals at the 15 mg/kg oral dose level with Compound IB', which peaked at 12%. No overt toxicity was observed in animals dosed orally at 7.5 mg/kg or 2.5 mg/kg, or in animals subjected to either dose level attempted when administered intravenously.

[0109] O composto IB 'é melhor tolerado (MTDrepeat = 15 mg / kg) em ratos quando administrados por via intravenosa em comparação com alvocidib (MTDrepe- at = 7,5 mg / kg).[0109] Compound IB' is better tolerated (MTDrepeat = 15 mg/kg) in rats when administered intravenously compared to alvocidib (MTDrepeat = 7.5 mg/kg).

EXAMPLE 8 MAXIMUM ACUTE TOLERATED DOSE IN RATS

[0110] Estudos toxicológicos agudos (isto é, dose única) foram realizados em ratos. Estudos agudos foram realizados em ratos fêmeas Sprague Dawley usando três animais por grupo de tratamento. Os animais foram tratados com uma dose única de composto IB 'a 36, 18, 9 ou 4,5 mg / kg. Para comparação, animais adicionais foram doseados com 18, 9 ou 4,5 mg / kg alvocidib. As medidas de peso corporal após a administração oral (ver Figura 4A), juntamente com mortalidade, observações clínicas, consumo de alimentos (ver Figura 4B) e contagens sanguíneas completas (CBCs, ver Tabela 12) foram utilizadas para determinar a dose aguda máxima tolerada (MTDacute).[0110] Acute (i.e., single-dose) toxicology studies were performed in rats. Acute studies were performed in female Sprague Dawley rats using three animals per treatment group. Animals were treated with a single dose of Compound IB at 36, 18, 9, or 4.5 mg/kg. For comparison, additional animals were dosed with 18, 9, or 4.5 mg/kg alvocidib. Body weight measurements following oral administration (see Figure 4A), along with mortality, clinical observations, food consumption (see Figure 4B), and complete blood counts (CBCs, see Table 12) were used to determine the acute maximum tolerated dose (MTDacute).

[0111] Os resultados do estudo agudo determinaram que o MTDacute do composto IB 'em ratos é de 18 mg / kg. Diarreia, perda de peso corporal e aumento da letargia foram observados em animais submetidos ao composto IB a 36 mg / kg. A este nível de dose, um animal morreu no dia três, um animal morreu no 4° dia e um animal morreu no dia 5. As mortes não foram observadas em nenhum outro grupo de tratamento.[0111] The results of the acute study determined that the MTDAcute of Compound IB in rats is 18 mg/kg. Diarrhea, body weight loss, and increased lethargy were observed in animals given Compound IB at 36 mg/kg. At this dose level, one animal died on day three, one animal died on day four, and one animal died on day five. No deaths were observed in any other treatment group.

[0112] A perda de peso corporal foi observada em animais tratados, antes da morte, atingindo 13,1 % em animais tratados com o nível de dose de 36 mg / kg com o composto IB '(ver Figura 4A). Esta perda de peso corporal foi acompanhada de diarreia significativa e aumento da letargia nesses animais. Não foi observada toxicidade evidente, incluindo alteração do peso corporal ou diarreia, em ratos doseados a 18, 9 ou 4,5 mg / kg com composto IB '. Em comparação, animais com dose de 18 mg / kg alvocidib apresentaram sinais de diarreia. Além disso, foram observados padrões anormais de consumo de alimentos com 18 mg / kg de doseamento de alvoci- dib que não foram observados com os animais tratados com o composto IB no mesmo nível de dosagem.[0112] Body weight loss was observed in treated animals, prior to death, reaching 13.1% in animals treated with the 36 mg/kg dose level of Compound IB' (see Figure 4A). This body weight loss was accompanied by significant diarrhea and increased lethargy in these animals. No overt toxicity, including body weight change or diarrhea, was observed in rats dosed at 18, 9, or 4.5 mg/kg with Compound IB'. In comparison, animals dosed at 18 mg/kg alvocidib showed signs of diarrhea. In addition, abnormal food consumption patterns were observed with 18 mg/kg alvocidib dosing that were not observed with animals treated with Compound IB at the same dose level.

[0113] CBCs anormais foram observados em alguns animais (Tabela 12). Especificamente, a contagem de plaquetas estava fora do intervalo normal para o veículo e a dosagem de 9 mg / kg do composto IB 'e 4,5 mg / kg de dose de alvoci- dib. Não foi observada uma tendência consistente dependente da dose nos animais tratados com sobrevivência. As contagens de glóbulos vermelhos e brancos ligeiramente reduzidos foram observadas no nível de dose de 18 mg / kg para o composto IB '. No entanto, também foram observadas contagens ligeiramente elevadas em alguns animais não tratados. A alta variabilidade desses resultados foi atribuída à variação inter-animal, e não aos mecanismos dependentes de drogas. À medida que os animais tratados com 36 mg / kg de composto IB expiraram durante a noite, os CBCs não estavam disponíveis.[0113] Abnormal CBCs were observed in some animals (Table 12). Specifically, platelet counts were outside the normal range for vehicle and the 9 mg/kg dose of Compound IB' and 4.5 mg/kg dose of Alvocidib. No consistent dose-dependent trend was observed in the surviving treated animals. Slightly decreased red and white blood cell counts were observed at the 18 mg/kg dose level for Compound IB'. However, slightly elevated counts were also observed in some untreated animals. The high variability of these results was attributed to inter-animal variation rather than drug-dependent mechanisms. As animals treated with 36 mg/kg of Compound IB expired overnight, CBCs were not available.

[0114] Com base nos dados acima, descobriu-se que o MTDacute oral do composto IB 'distingue seu perfil de tolerabilidade em relação ao alvocidib, pois o nível de efeito adverso não observável (NOAEL) foi de 18 mg / kg para o composto IB e 9 mg / kg para alvocidib. Tabela 12. Contas de sangue de ratos tratados com uma única dose de composto IB [0114] Based on the above data, the oral MTDacute of compound IB was found to distinguish its tolerability profile from alvocidib as the no-observable-adverse-effect-level (NOAEL) was 18 mg/kg for compound IB and 9 mg/kg for alvocidib. Table 12. Blood counts of rats treated with a single dose of compound IB

EXAMPLE 9 MOUSE XENOGRAFT EFFICACY STUDY

[0115] A atividade in vivo do composto IB 'foi determinada em um modelo de xenoenxerto de ratinho MV4-11 de leucemia mielóide aguda (LMA). A injeção de células 8 x 106 MV4-11 / rato foi seguida pelo crescimento de tumores até aproximadamente 100 mm3. Depois de os tumores ter atingido o tamanho adequado, os ratos foram randomizados nos seguintes grupos de tratamento: veículo, composto IB '(7,5 mg / kg, qdx5x3), composto IB' (2,5 mg / kg, qdx5x3), composto IB '(0,1 mg / kg, qdx5x3) e composto IB (7,5 mg / kg, q7dx3). Veículo e composto IB 'foram administrados por via oral, exceto no último braço do composto IB' (7,5 mg / kg, q7dx3), que foi administrado por via intravenosa. O tratamento resultou em inibição significativa do crescimento tumoral (% TGI, ver Figuras 5A-B e Tabela 13). Tabela 13. Inibição do crescimento tumoral para estudo de eficácia de xeno- enxerto de rato [0115] The in vivo activity of compound IB' was determined in an MV4-11 mouse xenograft model of acute myeloid leukemia (AML). Injection of 8 x 106 MV4-11 cells/mouse was followed by tumor growth to approximately 100 mm3. After tumors had reached the appropriate size, mice were randomized into the following treatment groups: vehicle, compound IB' (7.5 mg/kg, qdx5x3), compound IB' (2.5 mg/kg, qdx5x3), compound IB' (0.1 mg/kg, qdx5x3), and compound IB (7.5 mg/kg, q7dx3). Vehicle and compound IB' were administered orally, except in the last arm compound IB' (7.5 mg/kg, q7dx3), which was administered intravenously. Treatment resulted in significant inhibition of tumor growth (% TGI, see Figures 5A-B and Table 13). Table 13. Tumor growth inhibition for mouse xenograft efficacy study

EXAMPLE 10 PHARMACODYNAMIC STUDY MOUSE XENOGRAFT

[0116] A atividade farmacodinâmica in vivo do composto IB 'foi determinada em um modelo de xenoenxerto de ratinho MV4-11 de LMA (Figura 6A-B). A injeção de 8 x 106 células / rato foi seguida pelo crescimento de tumores até aproximadamente 100 mm3. Depois de os tumores terem atingido um tamanho adequado, os ratinhos foram randomizados nos seguintes grupos de tratamento: veículo, composto IB '(2,5 mg / kg), composto IB' (0,5 mg / kg), composto IB '(0,1 mg / kg), composto IB '(0,02 mg / kg). Os ratos receberam uma única dose de tratamento e os tumores foram colhidos 48 horas após o tratamento. Os níveis de proteína MCL-1 foram avaliados em tumores colhidos usando eletroforese em gel de poliacrilamida padrão e técnica de imuno-transferência (Figura 6A). O tratamento resultou na redução da expressão da proteína MCL-1 (ver Figura 6B e Tabela 14 abaixo). Tabela 14. Redução da expressão de proteína MCL-1 [0116] The in vivo pharmacodynamic activity of compound IB' was determined in an MV4-11 mouse xenograft model of AML (Figure 6A-B). Injection of 8 x 106 cells/mouse was followed by tumor growth to approximately 100 mm3. After tumors had reached an adequate size, mice were randomized into the following treatment groups: vehicle, compound IB' (2.5 mg/kg), compound IB' (0.5 mg/kg), compound IB' (0.1 mg/kg), compound IB' (0.02 mg/kg). Mice received a single dose of treatment and tumors were harvested 48 hours after treatment. MCL-1 protein levels were assessed in harvested tumors using standard polyacrylamide gel electrophoresis and immunoblotting technique (Figure 6A). Treatment resulted in reduced MCL-1 protein expression (see Figure 6B and Table 14 below). Table 14. Reduction in MCL-1 protein expression

[0117] Todas as patentes dos EUA, publicações de pedidos de patente dos EUA, pedidos de patente dos EUA, patentes estrangeiras, pedidos de patentes estrangeiras e publicações de não-patente referidas nesta especificação, incluindo o Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos com o número de série 62/163188, arquivado em 18 de maio de 2015, são aqui incorporados por referência, na sua totalidade, na medida em que não sejam inconsistentes com a presente descrição.[0117] All U.S. patents, U.S. patent application publications, U.S. patent applications, foreign patents, foreign patent applications, and non-patent publications referenced in this specification, including U.S. Provisional Patent Application Serial No. 62/163188 filed May 18, 2015, are hereby incorporated by reference in their entirety to the extent not inconsistent with this disclosure.

[0118] Do que precede, será apreciado que, embora as formas de realização específicas da invenção tenham sido aqui descritas para fins de ilustração, podem ser feitas várias modificações sem se desviar do espírito e do alcance da invenção. Consequentemente, a invenção não está limitada, exceto conforme as reivindicações anexas.[0118] From the foregoing, it will be appreciated that, although specific embodiments of the invention have been described herein for purposes of illustration, various modifications may be made without departing from the spirit and scope of the invention. Accordingly, the invention is not limited except as set forth in the appended claims.

Claims

1. Compound, CHARACTERIZED by the fact that it has the following structure (IB'): or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

2. Compound, CHARACTERIZED by the fact that it has the following structure (IB'):

3. A pharmaceutically acceptable salt of the compound as defined in claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a base addition salt.

4. The pharmaceutically acceptable salt of claim 3, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a sodium salt.

5. A pharmaceutically acceptable salt of the compound as defined in claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable salt is an acid addition salt.

6. The pharmaceutically acceptable salt of claim 5, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a hydrochloride salt.

7. Pharmaceutical composition, CHARACTERIZED by the fact that it comprises a pharmaceutically acceptable carrier or excipient and the compound or pharmaceutically acceptable salt, as defined in any one of claims 1 to 6.

8. Pharmaceutical composition, according to claim 7, CHARACTERIZED by the fact that the pharmaceutical composition is formulated for oral administration.

9. Use of a compound, tautomer or pharmaceutically acceptable salt as defined in any one of claims 1 to 6, or of the pharmaceutical composition as defined in claim 7 or 8, CHARACTERIZED by the fact that it is in the manufacture of a medicament for treating a cancer in a mammal in need thereof.

10. Use according to claim 9, CHARACTERIZED by the fact that the cancer is a solid tumor.

11. Use according to claim 10, CHARACTERIZED by the fact that the cancer is a breast cancer, prostate cancer, colon cancer, chondrosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, myxosarcoma, osteosarcoma, myosarcoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, lymphangiosarcoma, carcinosarcoma, cystosarcoma phyllodes, hemangiosarcoma or a sarcoma.

12. Use according to claim 10, CHARACTERIZED by the fact that the cancer is breast cancer, prostate cancer or colon cancer.

13. Use according to claim 9, CHARACTERIZED by the fact that the cancer is a hematologic cancer.

14. Use according to claim 9, CHARACTERIZED by the fact that the cancer is acute myeloid leukemia (AML), multiple myeloma, follicular lymphoma, acute lymphoblastic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), myelodysplastic syndrome (MDS) or non-Hodgkin's lymphoma.

15. Use according to claim 9, CHARACTERIZED by the fact that the cancer is AML.

16. Use according to claim 9, CHARACTERIZED by the fact that the cancer is LLC.

17. Use according to claim 9, CHARACTERIZED by the fact that the cancer is MDS.

18. Use according to claim 9, CHARACTERIZED by the fact that the cancer is multiple myeloma.

19. Use according to any one of claims 9 to 18, CHARACTERIZED by the fact that treating the cancer further comprises administering an additional therapeutic agent.

20. Method for preparing a compound of structure (IB'): or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, CHARACTERIZED by the fact that it comprises reacting a compound having the following structure: or a tautomer thereof with a compound having the following structure: where R is, at each occurrence, independently a protecting group.

21. The method of claim 20, wherein R is ethyl in each occurrence.

22. The method of claim 20 or 21 further comprising deprotection using trimethylsilyl bromide to obtain the compound of structure (IB').

23. Use according to claim 10, CHARACTERIZED by the fact that the cancer is an adenocarcinoma of the breast, prostate or colon.

24. Use according to claim 10, CHARACTERIZED by the fact that the cancer is a sarcoma.