BR112016029825B1

BR112016029825B1 - composto

Info

Publication number: BR112016029825B1
Application number: BR112016029825-0A
Authority: BR
Inventors: Huiping Guan; Chengde Wu; Tao Yu; Lei Huang; Dongling HAO; Bo Gao; Jikui Sun; Nengyang SHI; Shuhui Chen
Original assignee: Cisen Pharmaceutical Co., Ltd.; Shanghai Jia Tan Pharmatech Co. Ltd.
Priority date: 2014-06-17
Filing date: 2015-06-16
Publication date: 2020-10-27
Also published as: WO2015192761A1; RU2658912C1; JP2017518382A; TW201602107A; JP6386177B2; CA2952992A1; BR112016029825A2; CA2952992C; US20170129888A1; TWI600655B; EP3159342A1; US9868737B2; EP3159342B1; EP3159342A4

Abstract

COMPOSTO. A presente invenção refere-se a um análogo de piridino[l,2-a]pirimidona utilizado como um inibidor de mTOR/PI3K. A presente invenção refere-se, particularmente, a um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. (I).

Description

Campo da invenção

[0001] A presente invenção refere-se a uma classe de análogos de piridino[1,2-a]pirimidinona como inibidor mTOR/Pl3K e, particularmente, a presente invenção refere-se a um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

Antecedentes da invenção

[0002] A rota PI3K é um sitio nas células de câncer humano onde as mutações mais comumente ocorrem e podem conduzir a proliferação celular, ativação, e amplificação do sinal. PI3K e mTOR são as duas quinases mais importantes na rota de sinalização PI3K.

[0003] A quinase PI3 (fosfatidilinositol-3-quinase, Pl3Ks) pertence à familia de quinases lipidicas e podem fosforilar o terminal 3'-OH do anel inositol de fosfatidilinositol. O fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K) é uma quinase lipidica composta de uma subunidade regulatória p85 ou plOl e uma subunidade de catalisador pllO e participa de uma regra chave na proliferação celular, sobrevivência e metabolismo, etc., através da catalização da fosforilação de fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) para formar fosfatidilinositol-3,4,5- trifosfato (PIP3) e, assim, ativar a Akt a jusante e do gênero. Portanto, a inibição da fosfatidilinoistol-3-quinase pode afetar a rota PI3K e, assim, inibir a proliferação e ativação das células de câncer.

[0004] O gene PTEM supressor do tumor (fosfatase e homólogo de tensão deletados nos dez cromossomos) desfosforiliza PIP3, para gerar PIP2, conseguindo, assim, a regulação negativa da rota de sinalização PI3K/Akt, inibindo a proliferação celular e promovendo a apoptose. A ocorrência frequente da mutação do gene PI3K e amplificação, bem como a perda de PTEN no câncer e do gênero indica que PI3K é proximamente relacionada ao tumorigênese.

[0005] O mTOR (a proteina alvo da rapamicina de mamifero) é uma proteina quinase serina/treonina presente no citoplasma, que pertence ao fosfatidilinositol-3-quinase relacionada a familia quinase e participa de uma regra importante na regulação da transdução do sinal de muitas rotas, mTOR foi identificada como um alvo a jusante de PI3K/Akt. Foi atualmente observado que dois complexos mTOR diferentes, ou seja, mTORCl e mTORC2, estão presentes nas células. Elas exercem, separadamente, funções diferentes, onde a função principal de mTORCl é estimular o crescimento celular e a proliferação, enquanto regula o mTORC2 na sobrevivência celular e no citoesqueleto pela ativação AKT, PKC e outras quinases. Os estudos demonstraram que a rota de sinalização mTOR é relacionado à ocorrência do câncer e a inibição simultânea das atividades de dois complexos mTOR nas células de câncer tem um efeito anti-cancer extensivo e mais efetivo.

[0006] Um inibidor duplo Pl3K-mTOR pode simultaneamente bloquear múltiplos segmentos na transdução do sinal e irã prevenir mais efetivamente a transdução do sinal da quinase, contornando, assim, ou retardando a emergência da resistência do fármaco.

[0007] O pedido de patente internacional WO 2008/163636 de Novartis e WO 2008/144463 de GSK reportou uma série de compostos tendo um efeito de inibição sobre ambos, PI3K e mTOR, que tem boa atividade terapêutica para tumor. Entretanto, atualmente não existe um fármaco tendo um efeito inibitório em ambos, PI3K e mTOR no mercado. Portanto, é necessário desenvolver fármacos de múltiplos alvos tendo um efeito inibitório sobre ambos PI3K e mTOR para facilitar o tratamento de câncer.

Sumário da invenção

[0008] O objeto da presente invenção é prover um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

onde, a unidade estrutural

pode ser substituída com

E é selecionado a partir do grupo consistindo de alquila Ci-s, e um ciclohidrocarbila com 3 a 10 membros e heterociclohidrocarbila, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 de R3; um de L e Q é selecionado a partir do grupo consistindo de -C(R3)(R3)-, -C (=0) N (Ra)-, -N(Ra)-, -C (=NRa)-, -S (=O)2N(Ra)-, -S (=0) N (Ra)-, -0-, -S-, -C(=0)0-, -C(=0)-, - C(=S)~, -S(=0)-, -S(=0)2-z e -N (Ra) C (=0) N (Ra)-, e o outro ser selecionado a partir de uma ligação única ou -C(R3) (R3)-; A e T são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de N e C(R3); Zero e um de X, y, e Z sendo selecionado a partir de N, e os outros serem selecionados a partir de C(R3); B é selecionado a partir do grupo consistindo de -C(R3) (R3)-, —C (=0) N (Ra) —, -N (Ra)-, -C(=NRa)-, -S (=0) 2N (Ra)-, -S (=0) N (Ra) -0-, -S-, -C(=0)0-, -C(=0) -C(=S)-, -S(=0) -S(=0)2- e - N (Ra) C (=0) N (Ra) —;

[0009] 0 heteroátomo e o grupo heteroátomo é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de —C (=0) N (Ra) —, -N (Ra)-, —C (=NRa) —, -S (=0) 2N (Ra)-, S(=0)N(Ra)-, -0-, -S-, -C(=0)0-, -C(=0) -C(=S)-, -S (=0) -S(=0)2- e -N (Ra) C (=0) N (Ra) cada mi é independente selecionado a partir de 0, 1, 2 ou 3; Ri-3 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de H, F, Cl, Br, I, CN, 0Ra; N (Rb) (Rc) , alquila Ci-3 opcionalmente substituído por Rd

Di é selecionado a partir do grupo consistindo de uma ligação única, -C(Re) (Re)-, -C (=0) N (Ra)-, -N(Ra)-, -C(=NRa)-, -S(=0)2 N (Ra)-, -S(=0) N(Ra)-, -0-, -S-, -C(=0)0-, -C (=0) -, -C(=S)-, -S(=0) -S(=0)2-, e -N (Ra) C (=0) N (Ra) D2 é selecionado a partir de -C (Ra) (Ra)-; n é selecionado a partir de 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; Ra, Rb, e Rc são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de H, cicloalquila C3-6, ou alquila C1-6, opcionalmente substituído por Ra; Re é selecionado a partir do grupo consistindo de H, alquila C1-6 ou alcóxi, opcionalmente substituído por Ra, cicloalquila C3-6 ou cicloalquiloxi, opcionalmente substituído por Rd; Ra é selecionado a partir do grupo consistindo de F, Cl, Br, I, CN, OH, CHO, COOH, CH3, CF3, CH3O, e CH3CH2O, e o número de Rd é selecionado a partir de 1, 2 ou 3;

[0010] Opcionalmente, quaisquer dois de Ri, Ra e Ra no mesmo D2, dois D2, ou Ra e um D2, juntos com o mesmo átomo de carbono ou átomos de oxigênio aos quais eles dois são ligados, formam um ou dois anéis carbociclicos com 3-, 4-, 5- ou 6-membros ou anéis heterocíclicos contendo oxigênio, onde o número de átomo de oxigênio é 1 ou 2.

[0011] Em uma concretização da presente invenção, o referido E é selecionado a partir do grupo consistindo de cicloalquila C3_6 ou alquila Ci-6, substituído por R3, e o número de R3 sendo 0, 1, 2, ou 3, ou E é selecionado a partir do grupo consistindo de

onde, zero, um, dois ou três de G1-5 são selecionados a partir de N, e os outros são selecionados a partir de C(R2);

[0012] G6 é selecionado a partir do grupo consistindo de - C(R3)(R3)-, -C (=O)N(R3)-, -N(R3)-, -C (=NR3) —, -S (=O)2N(R3)- S(=O)N(R3)-, -0-, -S-, -C(=0)0-, -C(=0)-, -C(=S)-, -S(=o)-, - S(=0)2-, e -N(R3) C (=0)N(R3) zero, um ou dois de G7_9 serem selecionados a partir de N, e os outros serem selecionados a partir de C(R3); zero, um, dois, três ou quatro de Gi0-is serem selecionados a partir de N, e outros serem selecionados a partir de C(R3); G17 ser selecionado a partir de N ou C(R3); Zero, um, dois ou três de GIS-22 serem selecionados a partir do grupo consistindo de -C (=0) N (R3)-, -N(R3)-, -C(=NR3)-, S(=O)2N(R3)-, -S (=0)N(R3)-, -0-, -S-, -C(=0)0-, -C(=o)-, - C(=S)-, -S(=0)-, -S(=0)2-, e -N(R3) C (=0)N(R3)-, e os outros serem selecionados a partir de -C(R3) (R3)-; e as outras variáveis são definidas como acima.

[0013] Em uma concretização da presente invenção, o referido E é selecionado a partir do grupo consistindo de

[0014] Em uma concretização da presente invenção, o referido E é selecionado a partir do grupo consistindo de

e, alquila C1-3, o grupo acima sendo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 halogênios, OH, 0, alquila C1-3, CN, NH2, NH (alquila C1-3) , N (alquila 01-3)2, alquila C1-3, trifluorometila, trifluoroetila, C(=O)NH2, alquila Ci-3 C (=0) , alquila C1-3 C(=O)NH, alquila C1-3 S(=0), alquila C1-3 S(=O)NH, alquila C1-3 S(=0)2 ou alquila C1-3 S(=0)2NH.

[0015] Em uma concretização da presente invenção,

[0016] Em uma concretização da presente invenção, um de L e Q é selecionado a partir do grupo consistindo de - S(=O)2NH-, -S(=O)2-, —NH-, —NHC(=O)NH—, e o outro ser do grupo consistindo de uma ligação simples e -CH2~.

[0017] Em uma concretização da presente invenção, zero ou um de X, Y, e Z ser selecionado a partir N, e outros serem selecionados a partir do grupo consistindo de CH, C(CH3), C (CF3) , CC1, e CF.

[0018] Em uma concretização da presente invenção, A e T serem, independentemente, selecionados a partir do grupo consistindo de N, CH, C(CH3), C(CF3), CC1, CF; ou B é selecionado a partir do grupo consistindo de NH, N(CH3) e N(CF3) .

[0019] Em uma concretização da presente invenção, o anel formado entre qualquer um de dois Ri, Ra e Ra no mesmo D2, dois D2, OU Ra e um D2 ser selecionado a partir do grupo consistindo de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, oxetanil, 1, 3-dioxolanil.

[0020] Em uma concretização da presente invenção, o referido Ri-3 é selecionado a partir do grupo consistindo de H, F. Cl Br, I, Cn, OH, NH2, metila, etila, propila, metoxi, etoxi, metilamino, dimetilamino, halometila, haloetila, halopropila, aminometila, aminoetila, aminopropila,

[0021] Em uma concretização da presente invenção, os compostos acima-mencionados ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são selecionados a partir do grupo consistindo dos: Composto 1 ao Composto 284.

Definições relacionadas:

[0022] A menos que de outro modo declarado, os termos e frases utilizados aqui pretendem ter os significados a seguir. Um termo especifico ou frase não deve ser considerado impreciso e indeterminado na ausência de uma definição especifica e deve ser entendido, de acordo com o significado comum. Quando um nome comercial aparece aqui, ele pretende referir-se ao produto correspondente ou ao ingrediente ativo do mesmo.

[0023] Ci-io é selecionado a partir do grupo consistindo de Ci, C2, C3, C4, C5, Cβ, C7, Cg, C9, e Cio; C3-10 θ selecionado a partir do grupo consistindo de C3, C4, C5, Cg, C7, Cg, C9 e Cio •

[0024] Alquila Cl-10 ou heteroalquila, ciclohidrocarbila C3-10 ou heterociclohidrocarbila, alquila Ci-10 ou heteroalquila substituído por ciclohidrocarbila C3-10 ou heterociclohidrocarbila incluem, mas não estão limitados a:

[0025] Alquila Ci-10, alquilamino Ci-10, N,N-di (alquil-Ci- 10) amino, alcoxi Ci-10, alcanoil Ci-10, alcoxicarbonila Ci-10, alquilsulfonila Ci-10, alquilsulfinila Ci-10, cicloalquila C3- 10, cicloalquilamino C3-10, heterocicloalquilamino C3-10, cicloalquiloxi C3-10, cicloalquilacila C3-10Z cicloalquiloxicarboila C3-10, cicloalquilsulf onila C3-10Z cicloalquilsulf inil C3-10; metila, etila, n-propila, isopropila, -CH2C(CH3) (CH3) (OH), ciclopropila, ciclobutila, propilmetileno, ciclopropionila, benziloxi, trifluorometila, aminometila, hidroximetila, metoxi, formila, metoxicarbonil, metilsulfonila, metilsulfinila, etoxi, etanosulfonila, etoxicarbonila, dimetilamino, dimetilamino, dimetilaminocarbonila, dietilaminocarbonila, N(CH3)2, NH (CH3) , -CH2CF3, -CH2CH2-CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S (=0) 2CH3, -CH2CH2CN,

-CH2CH(OH) (CH3)2, -CH2CH (F) (CH3)2, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2F3,

fenil, tiazolil, bifenil, naftil, ciclopentila, furil, 3- pirrolinil, pirrolidinil, 1,3-dioxolanlil, pirazolil, 2- pirazolinil, pirazolidinil, imidazolil, oxazolil, tiazolil, 1,2,3-azolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,3,4- tiadizolil, 4H-piranil, piridinil, piperidinil, 1,4-dioxanil, morfolinila, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, 1,3,5-tritianil, 1,3,5-tirazinil, benzofuranil, benzotienil, indolil, benzimidazolil, benzotiazolil, purinil, quinolil, isoquinolil, cinolinil ou quinoxalinil; e metil, etil, propil, metoxi, etoxi, metilamino, dimetilamino, halometila, haletil, halopropil, aminometil, aminoetil, aminopropil, ciclopropila,

[0026] O termo "farmaceuticamente aceitável" utilizado aqui se refere aqueles compostos, materiais, composições, e/ou formadas de dosagens que estão dentro do escopo de proteção do julgamento médico confiável, apropriado para acesso de tecidos humanos e de animais sem toxicidade excessiva, irritação, reação alérgica ou outros problemas ou complicação, e pode combinar uma proporção de risco/beneficio razoável.

[0027] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sinais dos compostos da presente invenção que são preparados a partir dos compostos tendo porções substituintes particulares encontrados na presente invenção e, ácidos relativamente não-tóxicos ou bases. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição básica podem ser obtidos através do contato de uma quantidade suficiente da base com a forma neutra de tais compostos em uma solução pura ou em um solvente inere apropriado. Os sais de adição básica farmaceuticamente aceitável incluem sódio, potássio, cálcio, amónia, amino orgânico, ou sal de magnésio, ou um sal similar. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, sais de adição ácida podem ser obtidos através do contato de uma quantidade suficiente de ácido com a forma neutra de tais compostos em uma solução pura ou em um solvente inerte apropriado. Exemplos de sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados dos ácidos inorgânicos do tpo hidroclórico, hidrobrômico, nitrico, carbônico, monohidrogênio-carbônico, hidriódico, ácidos fosfóricos e do gênero; bem como os sais orgânicos do tipo acético, propiônico, isobutirico, maléico, malônico, benzóico, succinico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, benzenosulfônico, p-tolilsufônico, citrico, tartárico, metanosulfônico, e do gênero. São também incluidos sais dos aminoácidos tais como arginato e do gênero, e sais de ácidos orgânicos do tipo ácido glucurônico e do gênero (ver, Berge et al., "Pharmacetuical salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Determinados compostos, específicos da presente invenção, contêm ambas as funcionalidades, básicas e ácidas, as quais permitem que os compostos sejam convertidos tanto em sais de adição básica ou ácida.

[0028] As formas neutras dos compostos são preferivelmente regeneradas através do contato de sal com uma base ou um ácido e isolando o composto parente de maneira convencional. A forma parente do composto difere a partir de várias formas de sal do mesmo, em determinadas propriedades fisicas, tais como solubilidade diferente nos solventes polares.

[0029] Os "sais farmaceuticamente aceitáveis" utilizados aqui pertencem aos derivados dos compostos descritos onde o composto parente ser modificado através da formação dos sais com um ácido ou uma base.

[0030] Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de ácido inorgânico ou orgânico de residues básicos, tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de radicais ácidos tais como ácidos carboxilicos; e do gênero. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não-tóxicos convencionais ou sais de amónio quaternário do composto parente formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não- tóxicos. Os sais não-tóxicos convencionais incluem, mas não estão limitados àqueles derivados a partir de ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, onde os ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos são selecionados a partir do grupo consistindo de 2-acetoxibenzóico, 2-hidroetanosulfônico, acético, ascórbico, benzenosulfônico, benzóico, monohidrogenoarbônico, carbônico, citrico, edético, etano dissulfônico, etano sulfônico, fumárico, glucoheptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, hidrobrômico, hidroclórico, hidriódico, hidroxila, hidroxilnaftóico, isetiônico, láctico, lactose, dodecil sulfônico, maleico, málico, mandélico, metano sulfônico, nitrico, oxálico, pamóico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, poli-galacturônico, propiônico, salicilico, esteárico, etileno acético, succinico, aminosulfúrico, sulfanilico, sulfúrico, tanino, tartárico, e ácidos p-tolueno sulfônico.

[0031] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser preparados com os compostos parentes contendo ácidos radicais ou base através dos métodos quimicos convencionais. Em geral, a preparação de tais sais é realizada pela reação de ácido livre ou formas base destes compostos com uma quantidade estequiométrica de um ácido apropriado ou de uma base em água ou em um solvente orgânico ou uma mistura de dois solventes. Em geral, o meio não-aquoso tal como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila e do gênero é preferido.

[0032] Em adição às formas de sais, os compostos providos através da presente invenção têm formas de pró-fármacos. Os pró-fármacos dos compostos descritos aqui passam prontamente por mudanças quimicas sob condições fisiológicas para prover os compostos da presente invenção. Adicionalmente, os pró- fármacos podem ser convertidos aos compostos da presente invenção através de métodos quimicos ou bioquímicos em um meio in vivo.

[0033] Determinados compostos da presente invenção podem ser apresentados nas formas não-solvatadas ou nas formas solvatadas incluindo a forma hidrato. Em geral, a forma não- solvato é equivalente à forma solvatadas, e ambas as formas estão dentro do escopo de proteção da presente invenção. Determinados compostos da presente invenção podem existir na forma cristalina múltipla ou forma amorfa.

[0034] Determinados compostos da presente invenção podem ter um átomo de carbono assimétrico (centro óptico) ou uma ligação dupla. 0 racemato, Diasterômero, isômero geométrico e isômero individual são incluídos dentro do escopo de proteção da presente invenção.

[0035] A representação gráfica de compostos racêmicos, ambiscalêmico e escalêmico ou compostos enantiomericamente puros utilizados aqui são de Maehr J. Chem. Ed., 62, 114-120 (1985) . A menos que de outro modo indicado, a ligação forçada e a ligação quebrada ("dashed") são utilizadas para denotar a configuração absoluta de um centro estereogênico. A menos que de outro modo indicado, quando os compostos na presente invenção contém uma ligação dupla olefinica ou qualquer outro centro assimétrico geométrico, eles incluem os isômeros geométricos E e Z. Igualmente, todas as formas tautoméricas estão incluídas dentro do escopo de proteção da presente invenção.

[0036] Os compostos da presente invenção podem ter formas geométricas especificas ou formas estereoisoméricas. A presente invenção contemplam todos os referidos compostos, incluindo os isômeros cis e trans, (-)- e ( + )- enantiômeros, (R) - e (S) - enantiômeros, diastereoisômeros, (D)-isômeros, (L)-isômeros, e misturas racêmicas e outras misturas, por exemplo, enantiômeros ou misturas enriquecidas por diastereoisômeros, todas as quais pertencem ao escopo de proteção da presente invenção. Os substituintes tais como alquila, etc., podem ter átomos de carbono assimétricas adicionais. Todos estes isômeros e misturas dos mesmos estão incluídos dentro do escopo de proteção da presente invenção.

[0037] Os isômeros (R) - e (S)- opticamente ativos, ou isômeros-(D) e (L)- podem ser preparados usando sintese quiral, reagentes quirais ou outras técnicas convencionais. Sem um tipo de enantiômero de determinados compostos da presente invenção deve ser obtido, o enantiômero desejado puro pode ser obtido por sintese assimétrica ou derivatisação com um auxiliar quiral, seguido por separação da mistura diastereomérica resultante e a clivagem do grupo auxiliar. Alternativamente, quando a molécula contém um grupo funcional básico (tal como amino) ou grupo funcional ácido (tal como uma carboxila), o composto reage com um ácido opticamente ativo apropriado ou base para formar um sal do isômero diastereomérico, então o isômero diastereomérico é submetido para resolução através da cristalização fracionai ou cromatografia bem conhecida do estado da técnica e recuperada para resultar em enantiômero puro. Em adição, os enantiômeros e Diasterômeros são separados geralmente usando cromatografia que utiliza uma fase estacionária quiral e, opcionalmente, também um método derivativo quimico (por exemplo, carbonato gerado a partir da amina).

[0038] Os compostos da presente invenção pode também conter proporções não-naturais dos isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser marcados com isótopos radioativos, tais como, por exemplo, tritio (3H) , iodina-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, se radioativo ou não, são abrangidos dentro do escopo de proteção da presente invenção.

[0039] O termo "veiculo farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquer agente ou meio veiculo que pode liberar uma quantidade efetiva das substâncias ativas da presente invenção, não interfere com a atividade biológica das substâncias ativas e não tem efeitos colaterais tóxicos sobre o hospedeiro ou paciente. Os veiculos representativos incluem água, óleo, vegetais e minerais, base creme, base loção, base pomada e do gênero. Estas bases incluem suspensão, espessante, melhoradores de penetração e do gênero. Suas formulações são bem conhecidas dos técnicos no assunto da área de cosméticos ou campo farmacêutico tópico. A informação adicional sobre veiculos pode ser referida em Remington: "The Science and Practice of Pharmacy", 21st Ed, Lippicott, Willians & Wilkins (2005), a descrição dos quais é incorporada aqui por referência.

[0040] O termo "excipiente" refere-se geralmente a um veiculo, diluente e/ou veiculo requerido para formulação das composições farmacêuticas efetivas.

[0041] Para um fármaco ou agente farmacologicamente ativo, o termo "quantidade efetiva" ou "quantidade terapeuticamente efetiva" refere-se a uma quantidade não-tóxica, mas uma quantidade suficiente para conseguir o efeito desejado do fármaco ou agente. Para as formas de dosagem oral da presente invenção, uma "quantidade efetiva" de uma substância ativa na composição refere-se a uma quantidade requerida para conseguir o efeito desejado quando combinado com uma outra substância ativa na composição. Uma quantidade efetiva varia de pessoa para pessoa e é determinada dependendo da idade e da condição geral dos receptores, bem como da substância ativa especifica. Uma quantidade efetiva apropriada no caso individual pode ser determinada por um técnico no assunto com base no experimento de rotina.

[0042] O termo "ingrediente ativo", "agente terapêutico", "substância ativa" ou "agente ativo" refere-se a uma entidade quimica que pode efetivamente ratar o distúrbio alvo, doença ou condição.

[0043] O termo "substituído" significa que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio sobre um átomo específico são substituídos por substituinte, incluindo deutério e variantes de hidrogênio, tanto quanto o estado de valência do átomo específico é normal e o composto substituído é estável. Quando um substituinte é ceto- (ou seja, =0), isto significa que dois átomos de hidrogênio são substituídos. A substituição cetona não ocorrerá sobre o grupo aromático. 0 termo "opcionalmente substituído" significa que um pode ser substituído, ou pode não ser substituído, e a menos que de outro modo especificado, o tipo e o número de substituintes podem ser arbitrários tanto quanto podem ser quimicamente conseguidos.

[0044] Quando qualquer variável (por exemplo, R) ocorre mais do que uma vez na composição ou estrutura do composto, sua definição em cada caso é independente. Assim, por exemplo, se um grupo é substituído com 0-2 R, então o grupo pode opcionalmente ser substituído com até dois R e o R em cada caso tem uma opção independente. Além disso, a combinação de substituintes e/ou variantes dos mesmos é permitida apenas se tais combinações podem resultar em um composto estável.

[0045] Quando uma das variáveis é selecionada a partir de uma ligação única, ele representa dois grupos são conectados diretamente. Por exemplo, quando L em A-L-Z representa uma ligação única, a estrutura de A-L-Z é atualmente A-Z.

[0046] Quando uma ligação de um substituinte pode reticular dois átomos em um anel, tais substituintes podem ser ligados a qualquer átomo do anel. Quando não for especificado através de qual átomo um substituinte litado é ligado a um composto que é abrangido pela estrutura quimica geral, mas não é especificamente mencionado, tais substituintes podem ser ligados através de qualquer um de seus átomos. A combinação de substituintes e/ou variantes dos mesmos é deixada apenas se tais combinações podem resultar em um composto estável. Por exemplo, a unidade estrutural Erro! Não é possível criar objetos a partir de códigos de campo de edição, ou Erro! Não é possível criar objetos a partir de códigos de campo de edição. representa que qualquer posição em ciclohexila ou ciclohexadieno pode ser substituída.

[0047] Os substituintes de radicais alquila e radicais heteroalquila (incluindo aqueles grupos comumente referidos como alquileno, alquenila, heteroalquileno, heteroalquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila e heterocicloalquenila) são geralmente conhecidos como "substituintes alquila", que podem ser selecionados, a partir de, mas não limitados a um ou mais dos grupos a seguir: -R', -OR', =0, =NR' , =N-OR', -NR'R", -SR' , halogênio, -SiR'R"R"', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', —CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C (0) R' , NR'C(0)NR"R'" , -NR"C(0)2R', -NR""'-C(NR'R"R"' )=NR"", NR""C(NR'R")=NR"', -S(0)R', -S(O)2R', -S(0)2NR'R", NR"S02R', - CN, -N02, -N3, -CH(Ph)2 e flúor -alquila (C1-C4) , o número de substituintes é 0 ~(2m' + 1), onde m' é o número total de átomos de carbono no referido radical. R' , R", R"', R"" e R""' são cada uma independentemente e preferivelmente hidrogênio, heteroalquila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído (por exemplo, 1 a 3 arila substituído com halogênios), alquila substituído ou não substituído, alcoxi, tioalcoxi ou aralquila. Quando o composto da presente invenção inclui mais do que um R, por exemplo, cada R deve ser selecionado independentemente como para cada um de R' , R", R"' , R"", e R""' quando mais do que um R', R", R"' , R"", e R""' existem. Quando R' , e R" são ligados ao mesmo átomo de hidrogênio, eles podem formar um anel de 5-, 6- ou 7- membros junto com o átomo de nitrogênio. Por exemplo, -NR'R" significa incluir, mas não estão limitados a 1-pirrolidinil e 4-morfolinil. De acordo com a discussão acima dos substituintes, um técnico no assunto irá apreciar que o termo "alquila" significa incluir um grupo formado pela ligação de átomo de carbono com um grupo não-hidrogênio, tal como haloalquila (por exemplo, - CF3, -CH2CF3) e acila (por exemplo, -C (0) CH3, -C (0) CH2OCH3, etc.).

[0048] Similar ao substituinte alquila, arila e substituintes arilas são geralmente ambos referidos como "substituintes arila", e selecionados a partir do grupo consistindo de, por exemplo, -R', -OR', -NR'R", -SR', halogênio, -SiR'R"R"', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", - OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', NR' C(O)NR"R"', -NR"C (0) 2R' , -NR""'- C(NR'R"R"')=NR"", NR""C(NR'R")=NR"', -S(0)R', -S(O)2R', S(0)2NR'R", NR"S02R', -CN, -N02, -N3, -CH(Ph)2, flúor alcoxi (C1-C4) e flúor alquila (C1-C4) e do gênero, e no número de substituintes está entre 0 e o número total de valências abertas sobre o anel aromático; onde R' , R", R"' , R"" e R""' são cada um independentemente e preferivelmente selecionados a partir do grupo consistindo de hidrogênio, alquila substituído ou não substituído, heteroalquila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído e heteroarila substituído ou não substituído. Quando o composto da presente invenção inclui mais do que um R, por exemplo, cada R deve ser independentemente selecionado, quando cada um de R' , R", R"' , R"", e R""' quando mais do que um destes grupos existe.

[0049] Dois substituintes dos átomos adjacentes sobre um anel arila ou heteroarila pode opcionalmente ser substituído por um substituinte da fórmula -T-C(O)-CRR')q-U-, onde T e U são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de -NR-, -O-, CRR'- e uma ligação única, e q é um número inteiro de 0-3. Alternativamente, dois substituintes dos átomos adjacentes sobre um anel arila ou anel heteroarila podem, opcionalmente ser substituído por um substituinte da fórmula -A(CH2)rB-, onde A e B são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de -CRR', -O-, - NR-, -S-, —S (O) —, S(O)2-, -S(O)2NR', e uma ligação única, e r é um número inteiro de 1-4. Opcionalmente, uma ligação única do novo anel assim formado pode ser substituída com uma ligação dupla. Alternativamente, dois substituintes dos átomos adjacentes sobre um anel de arila ou heteroarila pode opcionalmente ser substituído por um substituinte da fórmula -A(CH2)rB-, onde s e d são independentemente selecionados a partir de um número inteiro de 0-3, X é selecionado a partir do grupo consistindo de -O-, -NR', -S-, -S(O)-, -S(O)2_z e - S(O)2NR'. Os substituintes R, R', R" e R"' são cada um independentemente e, preferivelmente, selecionados a partir do grupo consistindo de hidrogênio, e alquila (Ci-C6) substituído ou não substituído.

[0050] A menos que de outro modo especificado, o termo "halogênio" ou "halo", por si só ou como parte de um outro substituinte, refere-se a flúor, cloro, bromo ou átomo de iodo. Além disso, o termo "haloalquila" significa incluir monohaloalquila e polihaloalquila. Por exemplo, o termo "halo alquila (C1-C4)" pretende incluir, mas não estão limitados a, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutil, 3- bromopropil e do gênero.

[0051] Exemplos de haloalquila incluem, mas não limitado a: trifluorometila, triclorometila, pentafluoroetila e pentacloroetila. "Alcoxi" representa o alquila acima mencionado tendo um número de átomos de carbono ligados pelo oxigênio. Alcoxi Cl-6 inclui alcoxi Cl, C2, C3, C4, C5 e C6. Exemplos de alcoxi incluem, mas não limitados a: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc- butoxi, n-pentiloxi e S-pentoxi. "Cicloalquila" inclui grupos de anel saturados, tais como ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila. Cicloalquila 3-7 incluem cicloalquila C3, C4, C5, C6 e C7. "Alquenila" inclui hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada, onde um ou mais ligações duplas carbono-carbono estão presentes em qualquer sitio estável sobre uma cadeia, tal como vinila e propenila.

[0052] O termo "halo" ou "halogênio" refere-se ao flúor, cloro, bromo e iodo.

[0053] A menos que de outro modo especificado, o termo "hetero" representa um átomo hetero ou grupo átomo hetero (ou seja, um grupo átomo contendo um hetero-átomo), incluindo átomos de outros além de carbono © e hidrogênio (H) e grupos átomos contendo estes hetero-átomo, por exemplo, incluindo oxigênio (O) , nitrogênio (N) , enxofre (S) , silicio (Si) , germânio (Ge) , aluminio (Al) , boro (B) , -O-, -S-, =0, +S, - C(=O)O-, -C(O)-, —C(S)—, -S(=0), -S(=0)2-, e opcionalmente substituído —C(=O)N(H)~, -N(H)-, -C(=NH)-, S(=O)2N(H)- ou - S (=O)N(H)

[0054] A menos que de outro modo especificado, "anel" representa um cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, cicloalquenila, heterocicloalquinila, arila ou heteroarila. O assim chamado anel inclui mono-anel, anel ligado, espiro- anel, anel fundido ou anel em ponte. O número de átomos de anel é usualmente definido como número de membros de anéis, por exemplo, anel com 5- ou 7 membros" significa que 5 a 7 átomos são arranjados junto ao anel. A menos que de outro modo especificado, o anel opcionalmente contém 1 a 3 hetero- átomos. Portanto, "anel 5- a 7- membros de anel" inclui por exemplo, fenil piridina e piperidinila; por outro lado, o termo "anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros" inclui piridila e piperidila, mas excluindo fenila. O termo "anel" também inclui um sistema de anel contendo pelo menos um anel, cada anel encontrando independentemente a definição acima.

[0055] A menos que de outro modo especificado, o termo "heterocíclico", "anel heterocíclico" ou "heterociclo" significa um mono-ciclo estável, biciclico, ou triciclico contendo um hetero-átomo ou grupo hetero-átomo, que pode ser saturado, parcialmente insaturado ou insaturado (aromático) e contém átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 anéis de heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, onde dito heterociclo podem ser opcionalmente fundidos a um anel benzeno para formar um biciclo. O nitrogênio e heteroátomos de enxofre podem, opcionalmente ser oxidado (ou seja, NO e S(O)p) . O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (ou seja, N ou NR, onde R é H ou outros substituintes já definidos aqui). O anel heterocíclico pode ser ligado ao grupo pendente e qualquer heteroátomo ou átomo de carbono para formar uma estrutura estável. Se o composto resultante for estável, o heterociclo descrito aqui pode ser substituído sobre um carbono ou posição de nitrogênio. 0 átomo de nitrogênio no heterociclo é opcionalmente quaternizado. Em uma concretização preferida, quando o número total de átomos de S e 0 em um heterociclo é mais do que 1, estes heteroátomos não são adjacentes umas a outras. Em outra concretização preferida, o número total de átomos de S e 0 no heterociclo não é mais do que 1. Como utilizado aqui, o termo "heterociclo aromático" ou "heteroarila" refere-se ao arila estável de monociclo de 5-, 6-, 7- membros de anel ou o biciclico, ou o heterociclo biciclico de 7-, 8-, 9- ou 10- membros que contém átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de anel independentemente selecionado a partir de N, O e N. O átomos de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (ou seja, N ou NR, onde R é H ou outros substituintes já definidos aqui). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre de átomos S e O no heterociclo aromático não mais do que um. O anel em ponte é também incluido na definição heterociclica. O anel em ponte é formado quando um ou mais átomos (ou seja, C, O, N ou S) são ligados aos dois átomos de nitrogênio ou carbono não-adjacentes. O anel em ponte preferido inclui, mas não limitado a: um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio e um grupo de nitrogênio-carbono. É digno de nota que uma ponte sempre converte um monociclo em um triciclo. O substituinte pode também estar presente na ponte de um anel em ponte.

[0056] Exemplos dos compostos heterociclicos incluem, mas não estão limitados a: acridinila, azocinila, benzimidazolil, benzofuranil, benzomercaptofuranil, benzomercaptofenila, benzoxazolil, benzoxazolinil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoisoxazolil, benzoisotiazolil, benzoimidazolinil, carbazolil, 4aH-carbazolil, carbolinil, cromanila, cromeno, cinolinil-decahidroquiolinil, 2H,6H-1,5- 2-ditiazinil, dihidro-furo[2,3-b]tetrahidrofuranil, furanila, furazanil, imidazolinidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H- indazolil, indolenil, indolinila, indolizinil, indolil, 3H- indolil, grupo isatino, isobenzofuranil, isoindolil, isoindolinil, isoquinolinil, isotiazolil, isoxazolil, metilenodioxifenil, morfolinila, naftiridinil, octahidro- isoquinolinil, oxadiazolil, 1,23-oxadiazolil, 1,2,4- oxadiazolil, 1,25-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, oxazolidinil, oxazolil, oxindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazina, fenotiazina, benzoxantinil, fenoloxazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazol, pirido-imidazol, pirido-tiazol, piridinil, pirrolidinil, pirrolinil, 2H-pirrolil, pirrolil, quinazolinil, quinolinil, 4H-quinolizinil, quinoxalinil, quinuclidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidroquinolinil, tetrazolil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1, 2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, isotiazoliltienil, tieno-oxazolil, tieno-tiazolil, tieno-imidazolil, tienila, triazinila 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil e xantenil. Ademais incluem são anéis fundidos e compostos espiro-anéis.

[0057] A menos que de outro modo especificado, o termo "hidrocarbila" ou qualquer conceito especifico do mesmo (tal como alquila, alquenila, alquinila, fenila, etc.), pro si só ou como parte de um outro substituinte, significa uma cadeia linear, cadeia ramificada ou radicais de hidrocarboneto ciclico ou combinações dos mesmos, pode ser completamente saturado, mono- ou poli- insaturado, pode ser mono- di- ou poli- substituído, pode incluir um radical divalente ou multivalente, e tem um número especificado de átomos de carbono (por exemplo, C1-C10 indica 1 a 10 carbonos). O "hidrocarbila" inclui, mas não está limitado a, hidrocarbila alifática e hidrocarbila aromática, sendo que a hidrocarbila alifática inclui hidrocarbila linear e ciclica, especificamente, incluindo, mas não limitado a, uma alquila, alquenila, e alquinila, e o hidrocarbila aromático inclui, mas não está limitado a 6- a 12-membors de hidrocarbila aromática tal como fenila, naftila e do gênero. Em algumas concretizações, o termo "alquila" significa um radical linear ou ramificado ou uma combinação do mesmo que pode ser completamente saturada, mono- ou poli-insaturada, e pode incluir um divalente ou radical multivalente. Exemplos de radical hidrocarboneto saturado incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-proila, isopropila, n-butila, terc-butil, isobutila, sec-butila, isobutila, ciclohexila, (ciclohexil)metila, ciclopropilmetil, e homólogos ou isômeros de radicais tais como n-pentila, n-hexila, n-hexila, n- heptila, n-octil e do gênero. O alquila insaturado tem um ou mais ligações duplas ou triplas, e exemplos dos quais incluem, mas não estão limitados a, etenila, 2-propenila, butenila, crotila, 2-isopentenila, 2-(butadienila) , 2,4- pentadienila, 3-(1,4-pentadienila) , etinila, 1- e 3- propinila, 3—butinila, e homólogos e isômeros superiores.

[0058] Apenas de outro modo especificado, o termo "heterohidrocarbila" ou qualquer conceito especificado do mesmo (tal como heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, heteroarila, etc.), por si só ou como parte de um outro substituinte, significa uma cadeia linear, cadeia ramificada ou radicais hidrocarboneto ciclico ou combinações dos mesmos que tem um certo número de átomos de carbono e pelo menos um hetero-átomo. Em algumas concretizações, o termo "heteroalquila" por si só ou em combinação com um outro termo representa uma cadeia linear estável, radical de hidrocarboneto de cadeia ramifica ou combinações dos mesmos que tem um certo número de átomos de carbono e pelo menos um hetero-átomo. Em uma concretização exemplificativa, um hetero-átomo é selecionado a partir de B, O, N e S, onde o átomo de nitrogênio e enxofre é opcionalmente oxidado e o átomo de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. O heteroátomo B, O, N e S podem ser localizados em qualquer posição interior na heterohidrocarbila (incluindo a posição onde a hidrocarbila liga à parte restante da molécula). Exemplos incluem, mas não limitados a, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2- CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, —CH2—S—CH2—CH3, —CH2—CH2, -S(O)- CH3, -CH2-CH2-S (O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3, e - CH=CH—N(CH3) —CH3. Até dois heteroátomos pode ser consecutivo, tal como -CH2-NH-OCH3.

[0059] O termo "alcoxi", "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcoxi) pertencem à expressão idiomática e referem-se aqueles grupos alquila conectado ao remanescente da molécula via um átomo de oxigênio, um amino ou um átomo de enxofre, respectivamente.

[0060] A menos que de outro modo especificado, o termo "ciclohidrocarbila", "heterociclohidrocarbila" ou qualquer conceito especificado do mesmo (tal como arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, cicloalquenila, heterocicloalquinila, etc.), sozinho ou em combinação com um outro termo, representa "hidrocarbila" ciclizada, e "heterohidrocarbila". Além disso, ou heterohidrocarbila ou heterociclohidrocarbila (por exemplo, heteroalquila, heterocicloalquila), o heteroátomo pode ocupar a posição onde o heterociclo se liga à parte remanescente da molécula. Exemplos do cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopentila, ciclohexila, 1-ciclohexenila, 3-ciclohexenila, ciclopentila e do gênero. Exemplos não-limitativos do grupo hetrociclico inclueml-(1,2,5-6-tetrahidropiridila), 1-piperidinila, 2- piperidinila, 3-piperidinila, 4-morfolinil, 3-morfolinill, tetrahidrofurano-2-il, tetrahdirofuranindol-3-il, tetrahidro- tiofen-2-il, tetrahidro-tiofen-3-il, 1-piperazinil e 2- piperazinil.

[0061] A menos que de outro modo especificado, o termo "arila" significa substituinte de hidrocarboneto aromático poliinsaturado, que pode ser mono- di- ou poli- substituído, e ele pode ser um anel simples ou anéis múltiplos (preferivelmente 1-3 anéis) onde eles são fundidos junto ou ligados covalentemente. O termo "heteroarila" refere-se a um arila (ou anel) contendo um ou quatro hetero-átomos. Em uma concretização exemplificativa, o hetero-átomo é selecionado a partir de B, O, N e S, onde os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados e o átomo de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. 0 heteroarila pode se ligar à parte restante da molécula via heteroátomo. Exemplos não limitativos de arila ou heteroarila incluem fenila, 1-naftil, 2-naftil, 4-bifenil, 1-pirrolil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 3- pirazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, pirazinil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 2-fenil-4-oxazolil, 5-oxazolil, 3-isoxazolil, 4- isoxazolil, 5-isoxazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 5-benzotiazolil, purinila, 2-benzimidazolil, 5-indolil, 1-isoquinolil, 5- isoquinolil, 2-quinoxalinil, 5-quinoxalinil, 3-quinolil e 6- quinolil. 0 substituinte de qualquer um dos acima mencionados sistemas de anel arila e heteroarila é selecionado a partir de um substituinte aceitável descrito abaixo.

[0062] Por causa de conveniência, quando utilizado em combinação com outros termos (por exemplo, ariloxi, ariltio, arilalquila) , o termo "arila" inclui o anel arila e heteroarila definido acima. Assim, o termo "aralquila significa incluir aqueles radicais formados a partir de um arila ligado a um alquila (por exemplo, benzila, fenetila, piridilmetila, etc.), incluindo aqueles alquilas onde o átomo de carbono (por exemplo, metileno) é substituído por, por exemplo, um átomo de oxigênio, por exemplo, fenoximetil, 2- piridiloximetil, 3-(1-naftiloxi)propil, e do gênero.

[0063] O termo "grupo de partida" ("leaving group") refere-se a um grupo funcional ou um átomo que pode ser substituído por um outro grupo funcional ou átomo através da substituição da reação (tal como reação de substituição nucleofilica). Por exemplo, os grupos de partida representativos incluem triflato, cloro, bromo e iodo, grupos sulfonato, tal como mesilato, tosilato, brosilato, tosilato e do gênero, aciloxi, tal como acetoxi, trifluoroacetoxi e do gênero.

[0064] O termo "grupo protetor" inclui, mas não está limitado a, "Grupo amino protetor", "grupo hidroxi protetor" ou "grupo mercapto protetor". O termo "grupo amino protetor" significa um grupo de proteção apropriado para bloquear a reação colateral sobre o nitrogênio do amino. Os grupos amino protetores representativos incluem, mas não estão limitados a: formil, acila, tal como alcanoila (por exemplo, acetila, tricloroacetila ou trifluoroacetila); alcoxicarbonila, tal como terc-butoxicarbonila (Boc), arilmetoxicarbonila tal como benziloxicarbonila (Cbz) e 9-fluorenila metoxicarbonil (Fmoc); arilmetila tal como benzila (Bn), trietila (Tr), 1,1- bis-(4'-metoxifenil)metil; silil tal como triemtilsilil (TMS) e terc-butildimetilsilil (TBS) e do gênero. O termo "grupo hidroxi protetor" refere-se a um grupo protetor apropriado para bloquear a reação lateral sobre a hidroxila. Os grupos hidroxi protetores representativos incluem, mas não estão limitados a: alquila tal como metila, etila e t-butila; acila, por exemplo, alcanoila (por exemplo, acetila); arilmetila tal como benzila (Bn), p-metoxibenzila (PMB), 9- fluorenilmetil (Fm), e difenilmetila (benzihidrila, DPM) , silil tal como trimetilsilil (TMS) e terc-butil-dimetil silil (TBS) e do gênero.

[0065] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por uma variedade de métodos sintéticos bem conhecidos para um técnico no assunto, incluindo as concretizações especificas ilustras abaixo, as concretizações formadas em conjunto com outros métodos de síntese química, e os equivalentes bem conhecidos pelos técnicos no assunto. As concretizações preferidas incluem, mas não estão limitadas aos exemplos da presente invenção.

[0066] Todos os solventes utilizados na presente invenção são comercialmente disponíveis e utilizados sem purificação adicional. A reação é geralmente conduzida sob nitrogênio inerte no solvente anidro. Os dados de ressonância magnética nuclear de próton são registrados em um espectrômetro Bruker Avance III 400 (400 MHz), onde as trocas químicas são indicadas como (ppm) de tetrametilsilano em baixo campo. Os espectros de massa são medidos em Agilent 1200 Série plus 6110 (& 1956A). LC/MS ou Shimadzu MS contém um DAD: SPD-M20A (LC) e detector Shimadzu Micromassa 2020. O espectrômetro de massa é equipado com uma fonte de ionização de eletro- pulverização (ESI) operado em uma forma positiva ou negativa.

[0067] A presente invenção emprega as abreviações a seguir: aq representa água; HATU representa O-7-aza- benzotriazol-l-ila)-N,N,N', N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato; EDO representa N-(3-dimetilaminopropil)- N' -etilcarbodiimida hidrocloreto; m-CPBA representa o ácido 3-cloroperoxibenzóico; eq representa equivalente, uma quantidade equivalente; CDI representa um carbonil- diimidazol; DCM representa diclorometano; PE representa éter de petróleo; DIAD representa diisopropil azodicarboxilato; DMF representa N,N-dimetilformamida; DMSO representa dimetilsulfóxido; EtOAc representa acetato de etila; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; CBz representa benziloxicarbonil que é um grupo amina protetor; BOC representa t-butil-carbonila que é um grupo amina protetor; HOAc representa ácido acético, NaCNBH3 representa borohidreto de ciano de sódio; r.t. representa temperatura ambiente; 0/N representa durante a noite; THF representa tetrahidrofurano; Boc20 representa di-terc-butil dicarbonato; TFA representa ácido trifluoroacético; DIPEA representa diisopropiletilamina; SOC12 representa cloreto de tionila, CS2 representa dissulfeto de carbono; TsOH representa ácido p-toluenosulfônico, NFSI representa N-fluoro-N- (fenilsulfonil)benzenosulsonamida; NCS representa 1-cloro- pirrolidina-2,5-diona, n-Bu4NF representa fluoreto de tetrabutilamônio; iPrOH representa 2-propanol; e mp representam ponto de fusão.

[0068] Os compostos são denominados manualmente ou através do software ChemDRaw®. Os compostos comercialmente disponíveis usam o nome do diretório vendedor.

Breve descrição dos desenhos

[0069] A figura 1 ilustra os resultados dos experimentos farmacodinâmicos in vivo dos fármacos de teste sobre os modelos de tumor de xenoenxertos subcutâneos de células SK- OV-3 de câncer de ovário humano, onde: (1) o número de camundongos por grupo foi 6; (2) o volume de administração: 10 |ll/g do peso do corpo do camundongo. Se a perda de peso exceder 15%, o regime de dosagem deveria ser ajustado de acordo; e (3) o veiculo utilizado para os compostos de teste e o grupo veiculo foi: 1% de MD, PO, QD x 19 dias;

[0070] A figura 2—1 ilustra os resultados do experimento farmacodinâmico in vivo (I) do fármaco de teste sobre os modelos de tumor em xenoenxertos subcutâneos das células PC- 3M de câncer de próstata humano, onde: (1) o número de camundongos por grupo foi 7; (2) o volume de administração: 10 |ll/g do peso do corpo do camundongo. Se a perda de peso exceder 15%, o regime de dosagem deveria ser ajustado de acordo;

[0071] A figura 2 2 ilustra os resultados do experimento farmacodinamico in vivo (II) do farmaco de teste sobre os modelos de tumor em xenoenxertos subcutâneos das células PC- 3M de câncer de próstata humano, onde: (1) o número de camundongos por grupo foi 6; (2) o volume de administração: 10 |ll/g do peso do corpo do camundongo. Se a perda de peso exceder 15%, o regime de dosagem deveria ser ajustado de acordo; (3) o veiculo utilizado para os compostos de teste e o grupo veiculo foi: 1% de DMSO + 99% (1% de MC), PO, QD X 2W.

[0072] A figura 2—3a ilustra os resultados do experimento farmacodinâmico in vivo (III) do fármaco de teste sobre os modelos de tumor em xenoenxertos subcutâneos das células PC- 3M de câncer de próstata humano, onde: (1) o número de camundongos por grupo foi 6; (2) o volume de administração: 10 |ll/g do peso do corpo do camundongo. Se a perda de peso exceder 15%, o regime de dosagem deveria ser ajustado de acordo; (3) o veiculo utilizado para PF0512384: 30% de propileno glicol + 5% de Tween 80 + 65% de D5W, IV, QW x 2W; (4) o veiculo utilizado para o composto de teste e o grupo veiculo foi: 5% de DMSO + 60% PEG400 + 35% de água, PO, QD x 2W.

[0073] A figura 2-3b ilustra os resultados do experimento farmacodinâmico in vivo (III) do fármaco de teste sobre os modelos de tumor em xenoenxertos subcutâneos das células PC- 3M de câncer de próstata humano, onde: (1) o número de camundongos por grupo foi 6; (2) o volume de administração: 10 |ll/g do peso do corpo do camundongo. Se a perda de peso exceder 15%, o regime de dosagem deveria ser ajustado de acordo; (3) o veiculo utilizado para PF0512384: 30% de propileno glicol + 5% de Tween 80 + 65% de D5W, IV, QW x 2W; (4) o veiculo utilizado para o composto de teste e o grupo veiculo foi: 5% de DMSO + 60% PEG400 + 35% de água, PO, QD x 2W.

Descrição Detalhada da invenção

[0074] De modo a ilustrar a presente invenção em maiores detalhes, os exemplos a seguir são dados, mas o escopo de proteção da presente invenção não está limitado aos mesmos. Esquema 1

:

[0075] Condições de reação: (a) trietil ortoformato, 2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona, aquecimento: EtOH, aquecimento (b) éter de difenila, refluxo; (c) ácido bórico R (borato), reagente paládio (tetrakistrifenilfosfina paládio, cloreto de [1,1'-bis(fifenilfosfino)ferroceno]paládio, etc..), carbonato de potássio, dioxano, água, aquecimento. Exemplo 1 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin- 7-ila)piridina-3-ila)benzisulfamada: (Composto 1)

(a) (E)-5-(((5-bromopiridin-2-il)amino)metil)-2,2-dimetil- 1,3-dioxano-4,6-diona:

[0076] Ortoformato de trietila (25,8 g, 0,174 mol) e 2,2- dimetil-1,3-dioxano-4, 6-diona (25,1 g, 0,174 mol) foram colocados em um frasco de fundo redondo com três gargalos e a reação foi realizada com agitação durante 2 horas a 60°C. Para esta mistura, 2-amino-5-bromopiridina (30 g, 0,174 mol) em etanol (150 mL) foi adicionada gota a gota. A solução de reação foi agitada a 60°C durante 2 horas e então resfriada a 25°C e filtrada. O bolo de filtro foi enxaguado com etanol (200 mL x 3) para resultar no composto do titulo como um sólido branco (40 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ppm δ 1,77 (s, 6H) , 6, 93-7,04 (m, 1H) , 8, 44-8,53 (m 1H) , 7,85-7,91 (m, 1H), 9,31-9,42 (m, 1H), 11,28-11,40 (m, 1H). (b) 7-bromo-4H-piridol[1,2-a]pirimidin-4-ona:

[0077] (E)-5-(((5-bromopiridin-2-il)imino)metil)-2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (18 g, 0,056 mmol) e éter de difenila (180 mL) foram colocados em um frasco de fundo redondo de 250 mL e agitado em 220°C durante 1 hora. O TLC mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente e purificada por cromatografia em coluna de gel de silica pra resultar no composto do titulo (10 g, 80%) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ppm δ 6,46 (d, 1H), 7,53 (d, 1H) , 7,75 (dd, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 9,19 (d, 1H) . (c) 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(4-oxo-4H-piridol[1, 2-a] pirimidin-7-il)piridina-3-il)benzesulfamida:

[0078] 7-bromo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,28 mmol) foi dissolvido em dioxano (2 mL) e água (0,4 mL) , e 2,4- difluoro—N—(2—metoxi—5—(4,4,5,5,—tetrametil—1,3,2— dioxaborolan-2-il)piridina-3-il)benzesulfamaida (0,28 mmol), carbonato de potássio (0,56 mmol) e cloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (20 mg) foram adicionados sob nitrogênio. A mistura de reação foi colocada sob condições de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. A espectrometria de massa liquida mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi filtrada e concentrada para resultar no produto bruto que foi purificado através de cromatografia liquida de alto desempenho (HPLC) pra resultar no produto do titulo. XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 3,87 (s, 3H), 6,53 (d, 1H) , 7,12 (t, 1H) , 7,24 (t, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,87-7, 97 (m, 1H) , 8,10 (s, 1H0, 8,26 (d, 1H) , 8,31-8,40 (m,2H),9,21 (s, 1H).

[0079] Os 37 compostos a seguir forma também sintetizados com referência á preparação do composto 1.

Esquema 2:

[0080] Reação de condição: (a) ortoformato de trietila, 2,2,-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona, aquecimento: EtOH, aquecimento (b) éter de difenil, refluxo; (c) ácido bórico R (borato), reagente de paládio de cloreto de (tetrakistrifenilfosfina paládio,[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, etc..), carbonato de potássio, dioxano, água, aquecimento. Exemplo 39 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(4-oxo-4H-pirazino[1,2-a]pirimidin -7-ila)piridina-3-ila)benzesulfamida:

(Composto 39) (a) (E)-5-(((5-bromopirimidin-2-ila)imino)metil)-2,2-dimetil- 1,3-dioxano-4,6-diona:

[0081] Trietil ortoformato (9,9 g, 0, 0689 mol) e 2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (10,8g, 0,073 mol) foram colocados em um frasco de fundo redondo de três gargalos, e a reação foi realizada com agitação durante 2 horas a 60 °C. Para esta mistura, 5-bromo-2-aminopirazina (12 g, 0,0698 mol) em etanol (50 mL) foi adicionada gota a gota. A solução de reação foi agitada a 60°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada a 25°C e filtrado, e então o bolo de filtro foi enxaguado com etanol (200 mL x 3) para resultar no composto do titulo como um sólido branco (12, 5g, 55,3%). H NMR (400 MHz, DMSO-D6) ppm δ 944-8, 919 (d, 2H) , 8, 485-8, 399 (s, 1H) , 6,687-6,672 (d, 1H). (c) 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(4-xo-4H-pirazino[1,2- a]pirimidin-7-il)piridina-3-il)benzesulfamida e 7-bromo-4H- pirazino[1, 2-a]pirimidin-4-ona (0,22 mmol) foi dissolvido em dioxano (0,22 mL) e água (0,44 mL), e 2,4-difluoro-N-2- metoxi-5-(4,4,5, 5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina-3-il)benzesulfamida (0,22 mmol), carbonato de potássio (0,56 mmol) e cloreto 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (20 mg) foram adicionados sob nitrogênio. A mistura de reação foi colocada sob condições de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. A espectrometria de massa liquida mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi filtrada e a fase orgânica laranja foi concentrada para resultar em um produto bruto que foi purificado através do HPLC preparativa para resultar no produto do titulo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm δ 9,169 (s, 1H) , 8, 999 (s, 1H) , 8, 473 (s, 1H) , 8, 439-8, 423 (d, 1H), 8,197 (s, 1H), 7,941-7,922 (d, 1H), 7,145-7,098 (m, 1H), 6, 684-6, 699 (d, 1H) , 3, 884 (s, 3H) .

[0082] Os 12 compostos a seguir também foram sintetizados pela referência à preparação dos compostos 39.

Esquema 3:

[0083] As condições de reação: (a) trietil ortoformato, 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona, aquecimento; etanol aquecimento; (b) éter de difenila, refluxo; (c) ácido bórico R (borato), reagente de paládio (tetrakistrifenilfosfina paládio, cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, etc..), carbonato de potássio, dioxano, água, aquecimento. Exemplo 52 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(6-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2— a]pirimidin-7-il)piridina-3-il)benzesulfamada:

(a) (E)-5-(((5-bromo-6-metilpiridin-2-il)imino)metil)-2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona:

[0084] Trimetil ortoformato (4,39 g, 0,03 mmol) e 2,2- dimetil-1,3-dioxano-4, 6-diona (4,03 g, 0, 028 mmol) foram colocados em um frasco de fundo redondo de três gargalos equipado com um agitador mecânico. A suspensão resultante foi agitada a 60°C durante 2 horas. Para esta mistura, 2-amino-5- bromopirazina (5g, 0,027 mmol) em etanol (50 mL) foi adicionado gota a gota. A solução de reação foi agitada a 60°C durante 2 horas e então resfriada a 25°C e filtrada. O bolo de filtro foi enxaguado com etanol (200 mL x 3) para resultar no composto de titulo como um sólido branco (6g, 65,6%). XH NMR (400 MHz, DMSO-D6) ppm δ 11,344-11, 378 (d, 1H), 9, 143-9, 177 (d, 1H) , 8,066-8,087 (d, 1H) , 7,457-7,479 (d, 1H) , 2,578 (s, 3H) , 1, 678 (s, 6H) . (b) 7-bromo-6-meti1-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona:

[0085] ((E)-5-(((5-bromo-6-metilpiridin-2-il)imino)metil)- 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (200 mg, 0,59 mmol) e éter de difenila (4 mL) em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram agitados a 220°C em um instrumento de micro-ondas durante 0,5 hora. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel para resultar no composto do titulo como um sólido laranja (60,7 mg, 43,2%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 8,075-8, 090 (d, 1H) , 7, 625- 7, 649 (d, 1H), 7,246 (d, 1H) , 6, 337-6, 352 (d, 1H) , 3, 026 (s, 3H) . (c) 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(6-metil-4-oxo-4H-pirido[1, 2- a]pirimidin-7-il)piridina-3-il)benzesulfamida.

[0086] 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxoboran-2-il)piridina-3-il)benzesulfamida (0,28 mmol), carbonato de potássio (0,5 mmol) e cloreto 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (20 mg) foram adicionados à solução de 7-bromo-6-metil-4H-pirido[1, 2- a]pirimidin-4-ona (0,25 mmol) em dioxano (0,2 mL) e água (0,4 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 100°C sob micro-ondas e agitada por 2 horas. A espectroscopia de massa liquida mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi filtrada e a fase orgânica foi concentrada para resultar o produto bruto que foi purificado por HPLC preparativo para resultar no composto do titulo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ppm δ 8, 120-8, 135 (d, 1H) , 7,878-7,914 (M, 1H) , 7,865-7,870 (d, 1H) , 7,742-7,748 (d, 1H) , 7,441-7,464 (d, 1H), 7,368-7,391 (d, 1H) , 6, 947-6, 986 (m, 2H) , 6, 362-6, 377 (d, 1H), 3,995 (s, 3H), 2,701 (s, 3H).

[0087] Os 8 compostos a seguir foram também sintetizados com referência à preparação do composto 52.

Esquema 4:

[0088] Condições de reação: (a) selecionar o reagente F, acetonitrila, aquecimento; (b) o ácido bórico R (borato), reagente de paládio (tetrakistrifenilfosfina paládio, cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, etc..), carbonato de potássio, dioxano, água, aquecimento. Exemplo 61

[0089] 2,4-difluoro-N-(5-(3-fluoro-4-oxo-4H-pirido[1, 2- a]pirimidin-7-il)-2-metoxipiridin-3-il)benzesulfamida

(Composto 61) (a) 7-bromo-3-fluoro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

[0090] 7-bromo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (lg, 4,46 mmol), selecionar F (1,6 g, 4,46 mmol) e acetonitrila (15 mL) foram colocadas em um 100 mL de frasco de fundo redondo e agitado a 80°C durante 2 dias. A solução de reação foi concentrada e água (15 mL) foi adicionada. A mistura foi extraida com diclorometano (20 mL) três vezes. A fase orgânica foi concentrada para resultar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna para resultar no composto do titulo como um sólido amarelo (200 mg, 18,5%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) ppm δ 9,195 (s, 1H) , 8, 404 (s, 1H) , 7,637-7,739 (d, 1H), 7,606-7,582 (d, 1H). (b) 2,4-difluoro-N0(5-(3-fluoro-4-oxo-4H-pirido[1, 2- a]piridimidin-7-ila)2-metoxipiridin-3-il)benzesulfamida.

[0091] 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(4,4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxoboran-2-il)piridina-3-il)benzulfamida (0,28 mmol), carbonato de potássio (0,6 mmol) e cloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno paládio (20 mg) foram adicionados à solução de 7-bromo-3-fluoro-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-4-ona (0,28 mmol) em dioxano (0,2 mL) e água (0,4 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 100° sob micro-ondas e agitado durante 2 horas. A espectrometria de massa liquida mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi filtrada e a fase orgânica foi concentrada para resultar no produto bruto que foi purificada através de HPLC preparativa para resultar no composto do titulo. XH NMR (400 MHz, DMSO-D6) ppm δ 10,438 (s, 1H) , 9,049 (s, 1H), 8,636-8,628 (d, 1H), 8,489 (s, 1H), 8,282-8,259 (d, 1H), 8,030 (s, 1H), 7,872-7,848 (d, 1H), 7,796-7,780 (d, 1H), 7,611-7,562 (m, 1H), 7,250-7,231 (m, 1H), 3,691 (s 3H).

[0092] Os 9 compostos a seguir foram também sintetizados pela referência à preparação do composto 61.

Esquema 5:

Condições de reação: (a) hidróxido de amónio, cloreto de amónio, aquecimento; (b) trietoxi de metano, 2,2-mdimetil- 1,3-dioxano-4, 6-diona, aquecimento; etanol, aquecimento; (c) éter de difenila, refluxo; 9d) ácido bórico R (borato), reagente paládio (tetrakisfenilfosfina paládio, cloreto [1, 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, etc..), carbonato de potássio, dioxano, água, aquecimento. Exemplo 71 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5(4-oxo-4H-pirimido[1,2-b]piridazin- 7-la)piridina-3-ila)benzesulfamida:

(Composto 71) (a) 6-cloro-piridazin-3-amina:

[0093] 3,6-dicloro-piridazina (20 g, 0,134 mol) e a solução de hidróxido de amónio (140 mL) , cloreto de amónio (11,47 g, 0,214 mol) e água (80 mL) foram adicionados em um frasco de fundo redondo de 100 mL e então agitado a 90°C durante 20 horas. A solução reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada. Então o bolo de filtro foi enxaguado com água (100 mL) para resultar no produto como um sólido branco (14,3 g, 82,7%). XH NMR (400 MHz, DMSO-D6) ppm δ 7,365-7,361 (d, 1H) , 6, 853-6, 830 (d, 1H) , 6,614 (s, 1H) . (b) (E)-5-(((6-cloropiridazin-3-il)imino)metil)-2,2-dimetil- 1,3-dioxano-4,6-diona:

[0094] Trietoxi metano (16,3 g, 0,110 mmol) e 2,2-dimetil- 1,3-dioxano-4,6-diona (14,5 g, 0,1 mmol) foram adicionados em um frasco de fundo redondo de 3 Litros e agitado a 60 °C durante 2 horas. A solução de 3-amino-6-cloro-piridazina (13 gt, 100,3 mmol) em etanol (100 mL) foi adicionada gota a gota à solução de reação. A solução de reação é então agitada a 60°C por outras 2 horas. A mistura de reação foi resfriada a 25°C e filtrada. Então o bolo de filtro foi enxaguada com etanol (50 mL x 3) para resultar no produto como um sólido branco (16 g, 56%). XH NMR (400 MHz, DMSO-D6) ppm δ 11,521- 11, 484 (d, 1H), 9,219-9,185 (d, 1H) , 8, 100-7, 984 (m, 2H) . (c) 7-cloro-4H-pirimido[1,2-b]piridazin-4-ona:

[0095] (E)-5-(((6-cloro-piridazin-3-il)imino)metil)-2,2- dimetil-1,3-dioxano-4, 6-diona (15 g, 52,9 mmol) e éter de difenila (70 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 250 mL e agitado a 220°C durante 1 hora. A solução de reação foi resfriada a temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado pro cromatografia em coluna de silica gel para resultar em um produto como um sólido laranja (2,4 g, 25,3%). XH NMR (400 MHz, CD3OD) ppm δ 8, 329-8, 313 (d, 1H) , 8,003-8, 979 (d, 1H) , 7,788-7,764 (d, 1H) , 6, 713-6, 696 (d, 1H) . (d) 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(4-oxo-4H-pirimido[1, 2- b]piridazin-7-il)piridina-3-il)benzesulfamida:

[0096] 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxoboran-2-il)piridina-3-il)benzesulfamida (0,22 mmol), carbonato de potássio (0,44 mmol) e cloreto de 1,1'- bi(difenilfosfino)ferroceno paládio (22 mg) foram sequencialmente adicionados a uma solução misturada de 7- cloro-4H-pirimido[1,2-b]piridazin-4-ona (0,22 mmol) em 1,4- dioxano (0,2 mL) e água (0,4 mL) sob nitrogênio. A solução de reação foi aquecida a 100°C sob micro-ondas e agitado durante 2 horas. A espectrometria de massa liquida mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para resultar no produto bruto que foi separado através de HPLC preparativo para resultar no produto. XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 8, 37-7,89 (m, 6H) , 7,30-7,02 (m, 2H) , 6, 67-6, 54 (m, 1H) , 3,85 (m, 3H) .

[0097] Os 9 compostos a seguir foram também sintetizados através da referência à preparação do composto 71.

[0098] Condições de reação: (a)etil-2-metil-3-oxosuccinato, etanol, aquecimento; (b) éter difenil, aquecimento; (c) ácido bórico R (borato), reagente de paládio (tetrakistrifenilfosfina paládio, cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, etc..), 1,4-dioxano, água, aquecimento. Exemplo 81

[0099] 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(3-metil-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)piridina-3-il)benzesulfamida:

(Composto 81) (a) ácido 7-bromo-3-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2- carboxilico:

[0100] 2-amino-5-bromopiridina (6g, 0,035 mol), dietil-2- metil-3-dioxoborano (7g, 0,035 mol) e etanol (165 mL) foram adicionados em um frasco de fundo redondo de 250 mL. A solução de reação foi agitada a 100°C durante 30 horas. A solução de reação foi resfriada a temperatura ambiente, e o sólido foram enxaguados com etanol frio para resultar no produto como um sólido branco (3 g, 30,6%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO—d6) ppm δ 8,936 (s, 1H) , 7,963-7, 940 (d, 1H) , 7,577- 7,553 (d, 1H), 2,111 (s, 3H). (b) 7-bromo-3-metil-4H-pirido[1,2-a]piridmidin-4-ona:

[0101] A solução misturada de ácido 7-bromo-3-metil-4-ona- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-carboxilico (l,5g, 5,2 mmol) e éter de difenila (20 mL) foi agitado a 220°C durante 1,5 horas. A solução de reação foi resfriada a temperatura ambiente. O produto bruto foi separado usando cromatografia em coluna para resultar no produto como um sólido laranja (550 mg, 44%). XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 9,174 (s, 1H) , 8,233 (s, 1H) , 7, 688-7, 665 (d, 1H) , 7,505-7, 482, 2,279 (s, 1H) . (c) 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(3-metil-4-oxo-4H-pirido[1, 2- a]pirimidin-7-il)piridina-3-ila)benzesulfamida:

[0102] 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxoboran-2-il)piridi-3-il)benzesulfamida (0,22 mmol), carbonato de potássio (0,44 mmol) e cloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno paládio (22 mg) foram adicionados sequencialmente a uma solução misturada de 7- bromo-3-meti-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,22 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) e água (0,4 mL) sob nitrogênio. A solução de reação foi agitada a 90°C durante 1 hora sob condições de reação de micro-ondas. A espectrometria de massa liquida mostrou quando a reação foi completada. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi seco através da evaporação rotativa para resultar no produto bruto que foi separada usando cromatografia liquida de alto desempenho preparativa para resultar no produto como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO—dg) ppm Ô 8,935 (s, 1H) , 8, 274 (s, 1H) , 8,150 (s, 1H) , 8,096-8, 074 (d, 1H), 7,797-7,761 (d, 2H0, 7,683-7,660 (d, 1H), 7,392 (s, 1H), 7,157-7,115 (d, 2H), 3,686, 2,127 (s, 3H) .

[0103] Os 5 compostos a seguir foram também sintetizados por referência à preparação do composto 81.

Esquema 7:

[0104] Condições de reação: (a) ácido sulfúrico concentrado, ácido nítrico; (b) pó de ferro, cloreto de amônia, aquecimento: (c) ácido bórico R (borato), reagente paládio (tetrakistrifenilfosfina paládio, [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]cloreto de paládio, etc.), carbonato de potássio, 1,4-dioxano, água, aquecimento. Exemplo 87 N-(5-(3-amino-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)-2- metoxipiridin-3-il)-2,4-difluorobenzesulfamida:

F (Composto 87) (a) 7-bromo-3-nitro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona:

[0105] 7-bromo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (10 g, 0,045 mol) e ácido sulfúrico concentrado (50 mL) foram adicionados a um frasco de três gargalos e ácido nitrico (8,65 g, 98%) foi lentamente adicionado gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante uma hora. A solução de reação foi então derramada em água (200 mL) e o hidróxido de sódio foi adicionado para ajustar o pH a 9. A fase aquosa foi extraida com acetato de etila (200 mL x 3) e as fases orgânicas foram combinadas, secas e concentradas pra resultar no produto bruto. O produto bruto foi separado por cromatografia em coluna de silica gel para resultar no produto como um sólido branco (1,3 g, 10,8%) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ppm δ 9, 489-9, 485 (d, 1H) , 9, 368 (s, 1H) , 8,178- 8,150 (m, 1H), 7,843-7,820 (d, 1H). (d) 3-amino-7-bromo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona:

[0106] O cloreto de amónio (1,2 g, 0,019) e o pó de ferro (1,0 g) foram adicionados à solução misturada de 7-bromo-3- nitro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1 g, 0,0037 mmol) em etanol (10 mL) e água (2 mL) e a mistura de reação foi agitado a 70°C durante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada, o bolo de filtro foi enxaguado com acetato de etila (30 mL x 3) e o filtrado foi concentrado para resultar no produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e enxaguado com água (20 mL) , e então a fase orgânica foi concentrada para resultar no produto como um sólido marrom (0,8 g, 89,9%) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 9,013 (s, 1H), 7,794 (s, 1H) , 7,395 (s, 2H), 4,235 (s, 2H) . (c) N-(5-(3-amino-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)-2- metoxipiridin-3-il)-2,4-difluorobenzesulfamida:

[0107] 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxoboran-2-il)piridina-3il)benszesulfamia (0,22 mmol), carbonato de potássio (0,44 mmol) e cloreto 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (22 mg) foram adicionados à solução misturada de 3-amino-7-bromo-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,22 mmolO em 1,4-dioxano (2 mL) e água (0,4 mL) sob nitrogênio. a solução de reação foi agitada a 90 °C durante 1 hora sob condição de reação de micro-ondas. A espectrometria de massa liquida mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para resultar no produto bruto que foi separado através de HPLC preparativo para resultar no produto como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm δ 8, 763 (s, 1H), 8, 013-7, 687 (m, 6H) , 7,549-7,526 (d, 1H) , 7,372-7,175 (m, 1H), 5,284 (s, 2H0, 3,758 (s, 3H).

[0108] Os 7 compostos a seguir foram também sintetizados com referência à preparação do composto 87.

[0109] Condições: (a) ácido nitrico, ácido sulfúrico concentrado; (b) cloreto de amónia, pó de ferro, aquecimento; (c) carbonato de potássio, iodeto de metila, aquecimento; (d) micro-ondas, reagente paládio (tetrakistrifenilfosfina paládio), cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, etc..), carbonato de potássio, dioxano, água, aquecimento. Exemplo 95: 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(3-metilamino)-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)piridina-3-ila)benzesulfamida

(a) 7-bromo-7-nitro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona:

[0110] 7-bromo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (5 g, 22,2 mmol) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (11,2 mL) e colocado em um frasco de fundo redondo com três gargalos. O ácido nitrico (5,2 mLO foi adicionado gota a gota em 5 a 10°C. a mistura de reação foi agitada a 20°C por 3 horas e então lentamente derramada em água gelada. 1 equivalente da solução de hidróxido de sódio aquosa foi adicionada para ajustar o pH para 8. A mistura de reação foi filtrada, e o bolo de filtro foi enxaguado com água e drenado para resultar no composto de titulo como um sólido amarelo (4,0 g, 66,7%). XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 9,47 (d, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8, 14 (dd, 1H) , 7,81 (d, 1H) . (b) 3-amino-7-bromo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona:

[0111] 7-bromo-3-nitro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 1,6 g, 5,93 mmol) foi dissolvido em etanol (20 mL) e água (4 mL), e cloreto de amónia (3,17 g, 59,25 mmol) e pó de ferro (3,17 g, 59,25 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 70°C durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada, o bolo de filtro foi enxaguado com diclorometano, a fase orgânica do filtrado resultante foi enxaguada com água salina saturada (50 mL) , seca sob sulfato de sódio, e concentrada para resultar no composto do titulo bruto (3,56 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ppm δ 8,99 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,38 (s, 2H), 4,13 (br.s, 2H). (c) 7-bromo-3-(metilamino)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

[0112] 7-bromo-3-(metilamino)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4- ona (0,8 g, 3,33 mmol) foi dissolvido em acetona (30 mL) e carbonato de potássio (1,38 g, 10,0 mmol) e iodeto e metila (7,1 g, 49,99 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas sob nitrogênio, a solução de reação foi filtrada e o bolo de filtro foi enxaguado com diclorometano. O filtrado foi concentrado, e o residue resultante foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel para resultar no composto do titulo (250 mg, 29,5%). XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 8,91 (d, 1H) , 7,66 (s, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,28 (d, 1H) , 4,72 (br.s., 1H) , 2,97 (d, 3H) . (d) 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(3-(metilamino)-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-7-ila)piridina-3-ila)enzesulfamida:

[0113] 7-bromo-3-(metilamino)-4H)-pirido[1,2-a]pirimidin- 4-ona (100 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em dioxano (2 mL) e água (0,4 mL) e 2,4-dicloo-N-(2-metoxi-5-(4,4,5, 5-tetra- metil-1, 3, 2-dioxoborolan-2-ila)piridina-3-il)benzesulfamida (168 mg, 0,39 mmol) carbonato de potássio (109 mg, 0,78 mmol) e cloreto de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferrocene]paládio (16 mg, 0,02 mmol) foram adicionados sob nitrogênio. A mistura foi reagida a 100°C sob micro-ondas durante 1 hora. LCMS mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi filtrada, e a fase orgânica foi concentrada para resultar no produto bruto. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativo para resultar em um produto de titulo amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm δ 8,84 (br.s., 1H) , 8,12 (br.s., 1H), 7, 97-7,87 (m, 2H) , 7,70 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,39 (d, 1H0, 7,04-6, 89 (m, 2H) , 4,70 (br. S., 1H) , 3,97 (s, 3H) , 2,99 (d, 3H) .

[0114] Os 5 compostos a seguir foram também sintetizados por referência à preparação do composto 95.

[0115] Condições de reação: (a) cloreto de terc- butildimetilsilil, lH-imidazol; (b) 1-t-butoxi-N,N,N',N'- tetrametildiaminometano, aquecimento; (c) 2-amino-5- bromopiridina, ácido acético, aquecimento; (d) ácido acético, micro-ondas; (e) ácido bórico R (borato), reagente paládio (tetrakistrifenilfosfina paládio, cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, etc..), carbonato de potássio, dioxano, água, aquecimento. Exemplo 101: 2.4- difluoro-N-(5-(3-hidroxi-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7- ila)-2metoxipiridin-3-ila)benzesulfamida:

(Composto 101) (a) acetato de etil-2-((terc-butilimetilsilil)oxi)

[0116] O glicolato de etila (10 g, 96,1 mmolO e 1H- imidazol (13 g, 0,19 mol) foram dissolvidos em diclorometano (100 mL) e colocados em um fraco de fundo redondo com três gargalos. A 0°C, o cloreto de terc-butildimetilsilil (15, 8 g, 0,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 8 horas, então enxaguada com água (100 mL x 3), seco sob sulfato de sódio e concentrado para resultar no composto do titulo como um óleo amarelo (18 g, 85,8 %). XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 4,14-4,09 (m, 4H) , 1,20-1,16 (t, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,01 (s, 6H). (b) (Z)-etil-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-(dimetilamino) acrilato:

[0117] O acetato de etil 2-((terc-butildimetilsilil)oxi) (52 g, 0,24 mol) e 1-t-butoxi-N,N, N' , N' - tetrametildiaminometano (50 g,0,58 mol) foram agitados em refluxo durante 24 horas. A mistura foi concentrada, e o residue foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel para resultar no composto do titulo como um óleo amarelo (45 g, 47,1%). XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 6,68 (s, 1H), 4,13-4,11 (q, 2H), 2,96 (s, 6H) , 1, 28-1,24 (t, 3H) , 0,95 (s, 9H) , 0, 14 (s, 6H) . (c) Acrilato de (Z)-etil—((5-bromopiridin-2-ila)amino)-2- ((terc-butildimetilsilil)oxi):

[0118] O acrilato de (Z)-etil-3-((5-bromopiridin-2- ila)amino)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi) (15, g, 54,9 mmol) e 2-amino-5-bromopiridin (9,4 g, 54,9 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (150 mL) e agitado a 80°C durante 2 horas. A mistura foi concentrada. Então o residuo foi dissolvido em acetato de tila (100 mL), enxaguado com a solução de carbonato de sódio (100 mL) e salmoura saturada (100 mL) , seco sob sulfato de sódio e concentrado. O residuo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel para resultar no composto do titulo como um óleo amarelo (14 g, 63,7%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 8,24 (s, 1H) , 7,75-7,72 (d, 1H) , 7, 63-7,60 (d, 1H) , 6, 75-6, 72 (d, 1H) , 6, 57-6, 54 (d, 1H), 4,25-4,20 (q, 2H) , 1, 34-1, 30 (t, 3H) , 1,02 (s, 9H), 0, 22 (s, 6H) . (d) 7-bromo-3-hidroxi-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona:

[0119] O acrilato de (Z)-etil-3-((5-bromopiridin-2- ila)amino)2-((terc-butildimetil)oxi)acrilato (200 mg x 50, 29 mmol) foi dissolvido em ácido acético (5 mL x 50) e agitado a 140°C sob micro-ondas durante 3 horas. A mistura foi concentrada. O residuo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL) , enxaguado com solução de carbonato de sódio (100 mL) e salmoura saturada (100 mL), seco sob sulfato de sódio, e concentrado. O residuo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel para resultar no composto do titulo (3,2 g, 46,4%) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ppm δ 8,98 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 8, 00-7, 98 (d, 1H) , 7,79- 7,77 (d, 1H). (e) 2,4-difluoro-N-(5-(3-hidroxi-4-oxo-4H-pirido[1, 2- a]pirimidin=7-il)-2-metoxipiridin-3-ila)benzesulfamida:

[0120] O 7-bromo-3-hidroxi-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,22 mmol) foi dissolvido em dioxano (2 mL) e água (0,4 mL) , 2,4-dicloro-N-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-ila)benzesulfamida (0,22 mmol), carbonato de potássio (0,44 mmol) e cloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (22 mg) foram adicionados sob nitrogênio. A mistura foi reagida a 90°C sob micro-ondas durante 1 hora. A espectrometria de massa liquida mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi filtrada e a fase orgânica foi concentrada para resultar no produto bruto. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativo para resultar no produto do titulo branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ppm δ 8,93 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 7,96 (s, 2H), 7,79-7,78 (m, 1H) , 7, 68-7, 66 (m, 1H) , 7,56 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H) , 3,68 (s, 3H) .

[0121] O composto a seguir foi também sintetizado com referência à preparação do composto 101:

[0122] Condições de reação: (a) 1-t-butoxi-N,N,N' , N' - tetrametildiaminometano, aquecimento; (b) 2-amino-5- bromopiridina, ácido acético, aquecimento; (c) ácido bórico R (borato), reagente de paládio (tetrakistrifenilfosfina paládio, cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, etc..), carbonato de potássio, dioxano, água, aquecimento. Exemplo 103: 2.4- difluoro-N-(2-metoxi-5-(3-metoxi-4-oxo-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-7-ila)piridin-3-ila)benzesulfamida:

(a) (Z)-eti1-3-(dimetilamino)-2-metoxiacrilato:

[0123] O Etil-2-metoxi acetato (2 g, 16,9 mmoL) e 1-t- butoxi-N,N,N',N'-tetrametil-diaminometano (3,5 g, 20,1 mmol) foram colocados em um frasco de fundo redondo e agitado em refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada, e o residue foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para resultar no composto do titulo como um óleo amarelo (2 g, 67,8%). XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 6,78 (s, 1H) , 4,18-4,16 (t, 2H), 3,55 (s, 3H) , 3,02 (s, 6H) , 1, 29-1, 26 (q, 3H) . (b) 7-bromo-3-metoxi-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona:

[0124] O acrilato de (Z)-etil-3-(dimetilamino)-2-metoxi (2,5 g, 14,4 mmol) e 2-amino-5-bromopiridina (2,6 g, 14,4 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (25 mL) e agitados a 80°C durante 2 horas. A mistura foi concentrada. O residue foi dissolvido em acetato de etila (30 mL), enxaguado com uma solução de carbonato de sódio (50 mL) e salmoura saturada (30 mL) , seco sob sulfato de sódio e concentrado, e o residue resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel para resultar no composto do titulo (1,3 g, 35,1%). XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 9,10 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 4,00 (s, 3H). (c) 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(3-metoxi-4-oxo-4H-pirido[1, 2- a]pirimidin-7-ila)piridin-3-ila)benzesulfamida:

[0125] 7-bromo-3-metoxi-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,27 mmol) foi dissolvido em dioxano (3,5 mL) e água (0,7 mL), e 2,4-dicloro-N-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina-3-il)benzesulfamida (0,33 mmol), carbonato de potássio (0,41 mmol) e cloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocene paládio (20 mg) foram adicionados sob nitrogênio. A mistura foi reagida a 100°C sob micro-ondas durante 2 horas. A espectrometria de massa líquida mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi filtrada, e a fase orgânica foi concentrada para resultar no produto bruto. 0 produto bruto foi purificado através de HPLC preparativo para resultar no produto do título. XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 8,99 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7, 97-7,93 (m, 2H) , 7,66 (s, 2H) , 7,08-7,04 (q, 1H), 6, 97-6, 93 (q, 1H) , 4,02-3, 98 (d, 6H) .

[0126] Os 8 compostos a seguir também foram sintetizados com referência à preparação do composto 103.

[0127] Condições reação: (a) NBS, MeCN; (b) trietil- ortoformato, 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona, aquecimento; EtOH, aquecimento; (c) difenil-eter, refluxo; (d) ácido bórico R (borato), reaqente de paládio (tetrakistrifenilfosfina paládio, cloreto [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, etc..), carbonato de potássio, dioxano, água, aquecimento. Exemplo 112: 2,4-difluoro-N-(5-(8-fluoro-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin- 7-ila)-2-metoxipiridin-3-ila)benzesulfamida:

(a) 5-bromo-4-fluoropiridin-2-amina:

[0128] NBS (28,6 g, 0,16 mol) foi adicionado em batelada para a solução de 4-fluoropiridin-2-amina-2,2,2- trifluoroacetato (18 g, 0,16 mol) em acetonitrila (200 mL). A solução de reação foi agitada a 25°C no escuro durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna flash de silica gel, para resultar no composto do titulo como um sólido branco (15 g, 49%) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ppm δ 8, 155-8, 131 (d, 1H) , 6, 301-6, 276 (d, 1H) , 4,638 (s, 2H). (b) (E)-5-(((5-bromo-4-fluoropiridin-2-ila)imino)metil)-2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona:

[0129] Trietil ortoformato (7,3g, 0,05 mol) e 2,2-dimetil- 1,3-dixoano-4, 6-diona (7,5g, 0,05 mol) foram adicionados para um frasco de fundo redondo com três gargalos equipados com um agitador. A suspensão foi agitada a 7 0°C durante 1 hora. Uma solução de 5-bromopiridin-2-amina (8 g, 0,042 mol) em etanol (100 mL) foi adicionada gota-a-gota para esta mistura. A solução de reação foi agitada a 70°C durante 0,5 hora e resfriado a 25°c e filtrado. O bolo de filtro foi agitada com etanol (100 mL x 3) para resultar o composto do titulo como um sólido branco (11,6, 80%). NMR (400 MHz, DMSO-D6) ppm δ 11, 477-11, 442 (d, 1H) , 9, 190-9, 156 (d, 1H), 8, 728-8, 705 (d, 1H), 7,854-7,830 (d, 1H), 1,694 (s, 6H). (c) 7-bromo-8-fluoro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona:

[0130] (E)-5-(((5-bromo-4-fluoropiridin-2- ila)imino)metil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona:

[0131] (E)-5(((5-bromo-4-floropiridin-2-ila)imino)metil)- c.2- dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (11,6g, 0,034 mol) e éter de difenila (50 mL) foram colocados em um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com um agitador e reagido a 22 0°C durante 1 hora. 0 TLC mostrou a reação foi completada. A solução de reação foi resfriada a 100°C e então derramada em éter de petróleo (100 mL). Uma mistura de ácido hidroclórico e acetato de etila (50 mL) foram adicionados e a mistura foi filtrada para resultar em um sólido. O sólido foi dissolvido em metanol (50 mL) e saturado com a solução NaHCO3 foi adicionada para ajustar o pH = 7. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, então água (50 mL) foi adicionada. A mistura foi extraida com diclorometano (100 mL x 2) . A fase orgânica foi seca sob Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de silica gel para resultar no composto do titulo (4 g, 50%) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ppm δ 9, 335-9, 317(d, 1H) , 8,272-8, 256 (d, 1H), 7,371-7,350 (s, 1H). (d) 2,4-difluoro-N-(5-(8-fluoro-4-oxo-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-7-ila)-2-metoxipiridin-7-ila)2-metoxipiridin-3- ila)benzesulfamida:

[0132] 7-bromo-8-fluoro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,28 mmol) foi dissolvido em dioxano 92 mL) e água (0,4 mL), e 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-ila)piridina-3-ila)benzesulfamida (0,28 mmol), carbonato de potássio (0,56 mmol) e cloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (20 mg) foram adicionados sob nitrogênio. A mistura de reação foi colocada sob condições de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. A espectrometria de massa liquida mostrou a reação foi completada. A solução de reação foi filtrada e concentrada para resultar no produto bruto foi purificada através de HPLC preparativo para resultar no produto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d3) ppm δ 10,44(s, 1H), 9,03-8,96 (m, 1H), 8,30 (br.s, 2H), 7,93-7,85 (m, 1H), 7,83 - 7,71 (m, 2H), 7,65-7,55 (m, 1H), 7,30-7,21 (m, 1H), 6,46-6,40 (m, 1H), 3,71 (s, 3H). Os 7 compostos a seguir foram também sintetizados por referência à preparação do composto 112.

[0133] Condições de reação: (a) trietil ortoformato, 2,2- dimetil-1,3-dioxan-l,3-dioxan-4,6-diona, aquecimento: EtOH, aquecimento; (b) éter de difenila, refluxo; (c) ácido bórico R (borato), reagente de paládio (tetrakistrifenilfosfina paládio, cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, etc..) carbonato de potássio, dioxano, água, aquecimento. Exemplo 121: 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(8-metil-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)piridin-3-ila)benzesulfamida.

(a) (E)-5-(((5-bromo-4-metilpiridin-2-ila)imino)metil)-2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona:

[0134] Trietil-ortoformato (1,75 g, 0,01 mol) e 2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (1,61 g, 0,014 mol) foram colocados em um frasco de fundo redondo de três gargalos equipado com um agitador, e a reação foi realizada com agitação por 2 horas a 60°C. Uma solução de 5-bromopiridin-2- amina (2 g, 0,017 mol) em etanol (20 mL) foi adicionada gota a gota à mistura abaixo. A solução de reação foi agitada a 60°C durante 2 horas. A solução de reação foi resfriada a 25°C e filtrada, e o bolo de filtro foi enxaguado com etanol 20 mL x 3) para resultar o composto do titulo como um sólido branco (2,1 g, 61,76%). XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 9, 342- 9,308 (d, 1H), 8,420 (s, 1H), 6,946 (s, 1H). (b) 7-bromo-8-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

[0135] (E)-5-(((5-bromo-4-fluoropiridin-2- ila)imino)metil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4, 6-diona (1,2 g, 0,00035 mol) e éter de difenil (18 mL) foram colocado sem um frasco de fundo redondo 100 mL e agitado em 220°C durante 1 hora. TLC mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi resfriada a 100°C e derramada em éter de petróleo (20 mL). Uma solução misturada de ácido cloridrico e acetato de etila (20 mL) foram adicionados e a mistura foi filtrada para resultar em um sólido. O sólido foi dissolvido em metanol (20 mL) e a solução NaHCCb saturada foi adicionada para ajustar o pH = 7. A mistura foi concentrada e a água (20 mL) foi adicionada. A mistura foi extraida sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para resultar no composto do titulo (700 mg, 83, 3%). XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 9, 236 (s, 1H) , 8,277-8, 262 (d, 1H) , 7,527 (s, 1H) , 6, 421 - 6, 406 (s, 1H) , 2,550 (s, 3H), 7,30-7,21 (m, 1H) , 6, 46-6, 40 (m, 1H) , 3,71 (s, 3H). (c) 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(8-metil-4-oxo-4H-pirido[1, 2- a]pirimidin-7-ila)piridin-3-ila)benzesulfamida.

[0136] 7-bromo-8-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,28 mmol) foi dissolvido em dioxano (2 mL) e água (0,44 mL) , e 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-ila)piridina-3ila)benzesulfamida (0,28 mmol), carbonato de potássio (0,56 mmol) e cloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocene paládio (20 mg) foram adicionados sob nitrogênio. A mistura de reação foi colocada sob condições de micro-ondas a 100°C durante 2 horas. A espectrometria de massa liquida mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi filtrada e o filtrada foi concentrada sob pressão reduzida para resultar no produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativo para resultar no composto de titulo.

[0137] Os 10 compostos a seguir foram também sintetizados por referência à preparação do composto 121.

[0138] Condições de reação: (a) 1-cloro-pirrolidina-2,5- diona, N,N-dimetilformamida; (b) ácido bórico R (borato), carbonato de potássio, catalisador (tetrakistrifenilsfosfino paládio, etc..), aquecimento. Exemplo 132

[0139] N-(5-(3-cloro-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7- ila)-2-metoxipiridin-3-ila)-2,4-difluorobenzsulfamida:

(Composto 132) (a) 7-bromo-3-cloro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona:

[0140] l-cloro-pirroidina-2,5-diona (500 mg, 3,75 mmol) foi adicionada à solução de 7-bromo-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-4-ona (800 mg, 3,57 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) . A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 14 horas. A solução de reação foi então derramada dentro de água (10 mL) , e extraida com diclorometano (15 mL) três vezes. A fase orgânica de diclorometano resultante foi concentrado para resultar no produto bruto que foi separado através de uma coluna de silica gel para resultar em um sólido off-white (600 mg, 65%). XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 9, 228-9, 224 (d, 1H), 8,496 (s, 1H) , 7,831-7,801 (m, 1H) , 7,616 - 7,581 (m, 1H) . (b) N—(5-(3-cloro-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-ila)-2- metoxipiridin-3-ila)-2,4-difluorobenzsulfamida.

[0141] 2, 4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(4,4,5-5-tetrametil- 1,3,2-dioxoborolan-2-ila)piridina-3-ila)benzesulfamida (0,28 mmol), carbonato de potássio (0,56 mmol) e cloreto de [1,1'- bis-(difenilfosfino)ferroceno]paládio (20 mg) foram adicionados à solução de 7-bromo-8-metil-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-4-ona (0,28 mmol) em dioxano (2 mL) e água (0,4 mL) sob nitrogênio. A solução de reação foi a 100°C sob micro-ondas por duas horas e seguiu com a detecção MS liquida. Após a reação ser completada, a solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para resultar no produto bruto que foi isolado por coluna LC preparativa para resultar no composto de titulo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ppm δ 10,415(s, 1H), 9, 087-9, 084 (d, 2H) , 8,618 (s, 1H) , 8,487 - 8, 481 (d, 1H) , 8, 361-8, 357 (d, 1H) , 8,338 (s, 1H) , 8,028-8, 022 (s, 1H) , 7,883-7,860 (d, 1H) , 7,792-7,775 (d, 1H), 7,597-7,575 (d, 1H), 7,242-7,226 (d, 1H), 3,687 (s, 3H).

[0142] Os 37 compostos a seguir foram também sintetizados por referência à preparação dos compostos 132.

[0143] Condições de reação: (a) ácido sulfúrico, etanol, aquecimento; (b) 1-terc-butoxy-N,N,N’,N’-tetraetil diamina, aquecimento; (c) 5-bromopiridin-2-amina, ácido acético, aquecimento; (d) ácido bórico R (borato), reagente de paládio (tetrakistrifenilfosfina paládio, cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, etc..), carbonato de potássio, dioxano, água, aquecimento. Exemplo 171:

(Composto 171) (a) etil-2-etoxiacetato:

[0144] Ácido sulfúrico (10 mL) foi adicionado à solução de ácido 2-etoxiacético (20 g, 0,19 mol) em etanol (200 mL). A solução de reação resultante foi reagida a 100°C por duas horas. Após a finalização da reação, a solução foi concentrada e diluida com acetato de etila. A fase orgânica resultante foi enxaguada com água duas vezes, seca sob sulfato de sódio anidro e concentrado em um liquido oleoso amarelo (19,5 g, 78%) . (b) (Z)-eti1-3-(dimetilamino)-2-metoxiacrilato:

[0145] 1-terc-butoxi-N,N,N',N'-tetraetildiamina (2,0 g, 0,011 mol) e etil-2-etoxiacetato (1,5 g, 0,011 mol) foram misturadas, aquecida a 80°C, agitada durante 12 horas, e concentrada para resultar em um sólido amarelo (420 mg, 20,4%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,80 (s, 1H) , 4,19-4,13 (q, 2H), 4,05 (s, 1H) , 3,71 - 3,76 (s, 1H) , 3,03 (s, 6H) , 1,26- 1,29 (t, 6H). (c) 7-bromo-3-etoni-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona:

[0146] Uma solução de (Z)-etil-3-(dimetilamino)-2-metoxi- acrilato (50 mg, 0,267 mmol) e 5-bromopiridin-2-amino (46 mg, 0,267 mmol em ácido acético foi aquecido a 90°C e agitado durante à noite. Após a reação ser completada, a solução de reação foi concentrada e água (2 mL) foi adicionado para diluir a solução concentrada. O pH foi ajustado à 7 através da solução de carbonato de sódio saturada e a mistura foi extraida com diclorometano. A fase orgânica foi concentrada para resultar no produto bruto, o produto bruto foi isolado através de cromatografia de flash em coluna para resultar no composto do titulo como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,11-9,12 (d, 1H), 8,08 (s, 1H) , 7,54-7,56 (d, 1H) , 7,46-7,48 (d, 1H) , 4,2-4,25 (q, 2H) , 2,11 (s, 3H) . (d) N-(5-(3-etoxi-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-il)2- metoxipiridin-3-ila)-2,4-diflorobenzsulfamida:

[0147] 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametiil- 1,3, 2-dioxaborolan-2-ila)piridin-3-ila)benzesulfamida (0,28 mmol), carbonato de potássio (0,56 mmol) e cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfinoOferroceno]paládio (20 mg) foram adicionados à solução misturada de 7-bromo-8-metil-4H- pirido [ 1,2-a]pirimidin-4-ona (0,28 mmol) em dioxano (2 mL) e água (0,4 mL) sob nitrogênio. A solução de reação foi colocada a 100°C sob micro-ondas durante 2 horas. A reação foi controlada e monitorada por LCMS. Após finalização da reação, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para resultar no produto bruto que foi separado por cromatografia liquida preparativa para resultar no composto do titulo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 10,4 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,44 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8, 04-8, 07 (d, 1H) , 7,98 (s, 1H), 7,77-7,8 (t, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,55-7, 60 (t, 1H) , 7,21-7,25 (t, 1H), 4,16-4,21 (q,2H), 3,69 (q, 3H) , 1,35- 1,39 (t, 3H) .

[0148] Os 3 compostos a seguir foram também sintetizados por referência, à preparação do composto 171.

Exemplo 175

[0149] Condições: (a) 2-bromoetilmetil éter, carbonato de potássio, N,N-dimetilformamida, aquecimento; (b) ácido bórico R (borato), reagente de paládio (tetrakisfenilfosfina paládio, cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, etc..), carbonato de potássio, dioxano, água, aquecimento.

[0150] 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(3-(2-metoxietoxi)-4- oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-ila)piridin-3- ila)benzesulfamida:

(Composto 175) (a) 7-bromo-3-(2-metoxietoxi)-4-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona:

[0151] 7-bromo-3-hidrox-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (500 mg, 2,08 mmol), 2-bromoetil metil éter (350 mg, 2,45 mmol) e carbonato de potássio (830 mg, 6,24 mmol) foram dissolvidos em N, N-dimetilformamida (10 mL) e colocado em um frasco de fundo redondo com três gargalos e agitada a 110°C durante 3 horas. A mistura foi enxaguada com água (10 mL) , extraida com diclorometano (20 mL x 6) , seca sob sulfato de sódio anidro, filtrado, e concentrado para resultar no composto do titulo como um sólido amarelo (250 mg, 40,4%) . (b) 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(3-(2-metoxietoxi)-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-7-ila)piridin-3-ila)benzesulfamida:

[0152] 7-bromo-3-(2-metoxietoxi)-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-4-ona (200 mg, 0,67 mmol), 2,4-difluoro-N-(2- metoxi-5-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- ila)piridin-3-ila)benzesulfamida (257 mg, 0,60 mmol) e carbonato de potássio (185 mg, 1,34 mmol) foram dissolvidos em dioxano (2,5 mL) e água (0,5 mL) e colocado em um frasco de fundo redondo com três gargalos, e cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (49 mg, 0,067 mmol) foi adicionado sob nitrogênio á temperatura ambiente. A mistura foi colocada sob micro-ondas e agitada a 100°C durante 2 horas. Água (5 mL) foi adicionado à mistura que foi então extraída com diclorometano (5 mL x 3) , seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob baixa pressão. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativo para resultar no produto do título como um verde sólido (25 mg, 24,8%). XH NMR (400 MHz, DMSO-dδ) ppm δ 8, 944 (s, 1H) , 8,413 (s, 1H), 8,231 (s, 1H), 8,069 - 8,046 (d, 1H), 7,962 (s, 1H), 7,791-7,755 (t, 1H), 7,723-7,700 (d, 2H) , 7,562-7,539 (d, 1H), 7,235-7,197 (t, 1H), 4,248 (s, 2H), 3,680 (s, 5H).

[0153] Os 41 compostos a seguir foram também sintetizados por referência, à preparação do composto 175.

[0154] Condições de reação: (a) carbonato de potássio, N, N-dimetilformamida; (b) 1-terc-butoxi-N,N,N',N'- tetraetildiamina; (c) 5-bromo-piridin-2-amina, ácido acético, aquecimento; (d) ácido bórico R (borato), reagente de paládio (tetrakistrifenilfosfina paládio), cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, etc..), dioxano, água, aquecimento. Exemplos 216: 2.4- difluoro-N-(2-metoxi-5-(3-(3-metil-lH-pirazol-l-ila)-4- oxo-4IH-pirido[1,2-a]pirimidin-7-ila)piridina-3- ila)benzesulfamida:

(a) acetato de etil-2-(3-metil-lH-pirazol-l-ila)

[0155] A solução de 3-metil-l-H-pirazol (30 g, 365,9 mmol), bromoacetato de etila (66,8 g, 402,4 mmol) e carbonato de potássio (101 g, 731,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (300 mL) em um frasco de fundo redondo foi refluxado durante a noite. A solução de reação foi resfriada e então diluida com 100 mL de água e extraida com diclorometano 100 mL x 3) . A fase orgânica resultante de diclorometano foi seca sob sulfato de sódio e concentrada para resultar no produto bruto, o produto bruto foi isolado por cromatografia em coluna de silica gel para resultar em um liquido oleoso amarelo (11 g, 18,03%). XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 7,43 - 7,35 (q, 1H), 6,10-6,07 (q, 1H) , 4,84-4,82 (d, 2H) , 4,25-4,20 (s, 2H), 2,36-2,26 (q, 3H) , 1, 29-1, 26 (q, 3H) . (b) Acrilato de (E)-etil-3-(dimetilamino)-2-(3-metil-lH- pirazol-l-ila):

[0156] Acetato de etil-2-(3-metil-lH-pirazol-l-ila) (4 g, 23,8 mmol) e 1-terc-butoxi-N,N,N',N'-tetraetildiamina (4,1 g, 23,8 mmol) foram misturados e agitados a 100°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada para resultar em um produto bruto oleoso marrom (5 g, 94,34%) . XH NMR (400 MHz, CDCI3) ppm δ 7,442 (s, 1H) , 6, 080 (s, 2H) , 4,872-4,853 (d, 4H), 3,778-3,729 (t, 6H), 2,294-2,269 (d, 2H). (c) 7-bromo-3-(3-metil-lH-pirazol-l-ila)-4|H-pirido[1,2- a]pirimidin-4-ona.

[0157] A solução de acrilato de (E)-etil-3-(dimetilamino)- 2-3-metil-lH-pirazol-l-ila) (3,5 g, 150,2 mmol e 5- bromopiridn-2-amina (2,6 g, 150, 2 mmol) em ácido acético 930 mL) em um frasco de fundo redondo foi colocado a 100°C sob micro-ondas durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e então diluida com 50 mL de água e extraida com diclorometano (50 mL). A fase orgânica diclorometano resultante foi seca sob sulfato de sódio e concentrada para resultar no produto bruto. o produto bruto foi isolado através de cromatografia em coluna de silica gel para resultar em um sólido amarelo (1,3 g, 28, 4%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ppm δ 9,160 (s, 1H) , 8, 622-8, 616 (d, 1H) , 8, 327- 8, 322 (d, 1H), 7,772-7,743 (m, 1H) , 7, 640-7, 628 (m, 1H) , 6,297-6,291 (s, 1H), 2,405 (s, 3H). (d) 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(3(3-metil-lH-pirazol-l-ila)- 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-ila)piridina-3- ila)benzesulfamida:

[0158] 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-ioxaborolan-2-ila)-pirimidin-3-ila)benzesulfamida (0,28 mmol), carbonato de potássio (0,56 mmol) e cloreto de [1,1'— bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (20 mg) foram adicionados à solução misturada de 7-bromo-3-(3-metil-lH- pirazol-l-ila)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,28 mmol) em água (0,4 mL) e dioxano (2 mL) sob nitrogênio. A solução de reação foi colocada a 100°C sob micro-ondas por 2 horas. A reação foi monitorada por LCMS> Após a finalização da reação, a solução de reação foi filtrada e concentrada para resultar no produto bruto que foi separado através de cromatografia liquida preparativa para resultar no composto do titulo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dδ) ppm δ 9,159 (s, 1H) , 8, 945 (s, 1H) , 8, 582-8,577 (d, 1H) , 8,334-8, 277 (t, 2H) , 7,939-7,889 (t, 2H), 7,837-7,820 (d, 1H) , 7,519-7,473 (t, 1H) , 7,236-7, 195 (t, 1H), 6, 376-6, 371 (d, 1H) , 3, 736 (s, 3H) , 2,314 (s, 1H) .

[0159] Os 4 compostos a seguir foram sintetizados também com referência à preparação do composto 216.

[0160] Condições de reação: (a) acetoacetato de etila, ácido polifosfórico; (b) ácido bórico R (borato), reagente de paládio (tetrakistrifenilfosfina paládio, cloreto de [1,1'— bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, etc..), carbonato de potássio, dioxano, água, aquecimento. Exemplos 221: 2, 4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(2-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-7-ila)piridina-3-ila)benzesulfamida:

(Composto 221) (a) 7-bromo-2-metil-4-H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

[0161] A mistura contendo 5-bromo-piridin-2-amina hidrocloreto (2 g, 11,63 mmol) e acetoacetato de etila (2,3 g, 17,44 mmol) foi dissolvida em ácido polifosfórico (10 mL) e agitado a 150°C durante 30 minutos. A mistura foi enxaguada com acetato de etila e então a solução de hidróxido de sódio foi adicionada para ajustar o valor do pH do sistema misturadao para mais do que 9. A solução de acetato de etila foi separada, e a fase aquosa foi extraida com acetato de etila (20 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sob sulfato de sódio anidro, seca por evaporação rotativa, e isolada em coluna para resultar no composto do titulo como um sólido amarelo (3,2 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 9,15 (s, 1H) , 7,76-7,78 (d, 1H) , 7,50-7,52 (d, 2H) , 6,36(s, 1H), 2,47 (s, 3H). (b) 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(2-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-7-ila)piridin-3-ila)benzesulfamida:

[0162] 7-bromo-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,28 mmol) foi dissolvido em dioxano (2 mL) e água (0,4 mL) e então 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(4,4,5, 5,-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-ila)piridina-3-ila)benzesulfamaida (0,28 mmol), carbonato de potássio (0,56 mmol) e cloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (20 mg) foram adicionados à solução misturada sob nitrogênio. A mistura de reação foi colocada sob micro-ondas e agitada a 100°C por 2 horas. O LCMS mostrou que a reação foi completada. A mistura foi filtrada, e então seca por evaporação rotativa para resultar no produto bruto que foi separado através de HPLC preparativo para resultar no composto do titulo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm δ 9,13 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 8,21-8,23 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,91-7,93 (m, 1H) , 7,73-7, 75 (d, 1H) , 7,22-7,27 (m, 1H) , 7,10-7,14 (m, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 3,87 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).

[0163] Os 9 compostos a seguir também foram sintetizados com referência à preparação do composto 221.

[0164] Condições: (a) 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina, álcool R, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, 2-(2- metoxietoxi)-N,N-bis[2-(2-metoxietoxi)etil]etil]etanamina, tolueno; (b) 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxoboran-2-ila)-1,3,2-dioxoborano, cloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio, acetato de potássio, dioxano, aquecimento; (c) Pd/C, metanol; (d) 7-bromo-3-cloro- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, cloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocene paládio, carbonato de potássio, dioxano, água, aquecimento; (e) 2,4-diflorobenzeno sulfocloreto, piridina. Exemplo 231 N— [5- (2-cloro-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-ila) -2(2- metoxi-etoxi)-piridin-3-ila]-2,4-difluoro-benzesulfamida

(Composto 231) (a) 5-bromo-2-(2-metoxietoxi)-3-nitropiridina

[0165] 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (3,00 g, 12,63 mmol, 1,00 Eq.), 2-metoxietanol (1,15 g, 15,16 mmol, 1,20 Eq.) e 2-(2-metoxietoxi)-N,N-di[2-(2-metoxietoxi)etil]etanamina (816,96 mg, 2,53 mmol, 0,20 Eq.) foram adicionados à solução de mistura de hidróxido de potássio (1,20 g, 21,47 mmol, 1,70 Eq.) e carbonato de potássio (2,97 g, 21,47 mmol, 1,70 Eq.) em tolueno (30 mL). A mistura foi agitada a 15°C sob nitrogênio durante 18 horas. Após a reação ser completada, a solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de silica gel (PE: EA = 20: 1-4:1) para resultar no composto do titulo como um sólido amarelo (1,60 g, 5,77 mmol, 45, 72%) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ppm δ 8,41 (d, J=2,4 Hz, 1H) , 8,38 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 4,70-4,53 (m, 2H), 3,85 - 3, 72 (m, 2H) , 3,43 (s, 3H) . (b) 2-(2-metoxietoxi)-3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxoborona-2-ila)piridina

[0166] Cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferrocene paládio (42,22 mg, 57,70 mmol, 0,01 Eq.) foi adicionado à solução misturada de 5-bromo-2-(2-metoxietoxi)-3-nitro- piridina (1,60 g, 5,77 mmol, 1,00 Eq. ), 4,4,5,5-tetrametil- 2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxoboran-2—ila)-1,3,2- dioxoborano (1,76 g, 6,92 mmol, 1,20 Eq.) e acetato de potássio (1,70 g, 17,31 mmol, 3,00 Eq.) em dioxano (20 mL). Esta mistura foi agitada a 90°C sob nitrogênio durante 18 horas. Após a reação ser completada, a solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para resultar em um produto bruto oleoso marrom (2,50 g, 5,55 mmo, rendimento: 96, 24%, pureza:72%). XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 8,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,57 (d, H=l,5 Hz, 1H) , 4,71-4,63 (m, 2H) , 3, 86 - 3, 75 (m, 2H) , 3,44 (s, 3H) , 1,34 (s 12H) . (c) 2-(2-metoxietoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxoboran- 2-ila)piridina-3-amina:

[0167] Pd/C (150, 00 mg) foi adicionado à solução de 2-(2- metoxietoxi)-3-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxoboran- 2-ila) piridina (1,50 g, 3,33 mmol, 1,00 Eq. ( em metanol 30 mL). Esta mistura foi agitada a 18°C sob hidrogênio durante 2 horas. Após a reação ser completada, a solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para resultar em um produto bruto oleoso amarelo (1,40 g, 2,38 mmol, rendimento: 71,46%, pureza: 50%). XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 7,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J=l,5 Hz, 1H), 4,57 - 4,53 (m, 2H), 3, 78 - 3, 75 (m, 2H) , 3,42 (s, 3H) , 1,32 (s, 12H) . (d) 7-(5-amino-6(2-metoxietoxi)piridina-3-ila)-3-cloro-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona:

[0168] Cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno paládio (5,64 mg, 7,7 mmol, 0,01 Eq.) e água (1 mL) foram adicionadas à solução misturada de 7-bromo-3-cloro- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (200,00 mg, 770,74 mmol, 1,00 Eq), 2-(2-metoxietoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3, 2- dioxoboran-2-ila)piridina-3-amina (453,43 mg, 770,74 mmol, 1,00 Eq.) e carbonato de potássio (319,57 mg, 2,31 mmol, 3,00 Eq.) em dioxano (5 mLO. Esta mistura foi agitada sob nitrogênio a 90°C durante 18 horas. Após a reação ser completada, a solução de reação foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (DC:MeOH= 1% = 5%) para resultar no composto do titulo como um sólido amarelo (270,00 mg, 622,89 mmol, rendimento: 80, 82%, pureza: 80%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,17 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H) , 7,97 (dd, J=2,l, 9,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 7,75 (d, J=9,3 Hz, 1H) , 7,13 (d, J= 2,2 Hz, 1H) , 4, 62 - 4,53 (m, 2H) , 4,06 (br.s., 2H), 3,82 - 3,76 (m, 2H), 3,44 (s, 3H). (e) N— [5- (3-cloro-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-ila)-2- (2-metoxi-etoxi)-piridin-3-ila]-2,4-difluoro-benzesulfamida:

[0169] 2,4-difluorobenzeno sulfocloreto (91,96 mg, 432,57 umol, 1,50 Eq.) foi adicionado à solução misturada de 7—[5— amino-6-(2-metoxietoxi)piridina-3-ila]3-cloro-pirido[1,2- a]pirimidin-4-ona (125,00 mg, 288,38 umol, 1,00 Eq.) em piridina (3 mL) . A mistura foi reagida a 15°C durante 4 horas. Após a reação ser completada, a solução de reação foi concentrada. O residuo foi dissolvido em diclorometano e enxaguado com água e salmoura. A fase orgânica foi seca durante sulfato de sódio anidro. O residuo resultante foi purificado através de cromatografia de camada fina preparativa para resultar no composto do titulo como um sólido amarelo (51,32 mg, 98, 14 umol, 34,03%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,11 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7, 96 - 7,85 (m, 2H), 7,78 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,01 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 6,97-6,89 (m, 1H), 4,56 - 4,47 (m, 2H), 3,76-3,67 (m, 2H), 3,42 (s, 3H).

[0170] Os 2 compostos a seguir foram também sintetizados com referência à preparação do composto 232.

Esquema 19:

[0171] Condições: (a) hidrato de hidrazina, etanol, aquecimento; (b) 1,1-carbonildiimidazol, acetonitrila, aquecimento; (c) carbonato de césio, iodeto de metila, N,N- dimetilformamida; (d) borato R (ácido bórico), reagente de paládio (tetrakistrifenilfosfina paládio, cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, etc..), carbonato de potássio, dioxano, água, aquecimento. Exemplo 234 2.4- difluoro-N-(2-metoxi-5-(2-metil-3-oxo-2,3-2H-[1, 2,4- ]triazol[4,3-a]piridin-6-ila)piridin)-3-ila)benzesulfamida:

(Composto 234) (a) 5-bromo-2-hidrazo-2,3-dihidropiridina:

[0172] O hidrato de hidrazina (8 g) foi adicionado à solução de 5-bromo-2-fluoro-piridina (2 g, 11,36 mmol) em etanol (25 mL) . A solução de reação foi aquecida à 80°C e agitada durante 16 horas. A solução de reação foi resfriada em temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente pela metade, filtrada, e o bolo de filtro foi coletado. O produto bruto desejado foi obtido através de secagem a vácuo. (b) 6-bomo-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona:

[0173] A solução de 6-bromo-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin- 3(2H)-ona (lg, 5,32 mmol) e 1,1-carbonil diimidazol (948 mg, 8,85 mmolO em acetonitrila (10 mL) foi aquecido a 85 e 1,1- carbonil diimidazol (948 mg, 8,85 mmolO em acetonitrila (10 mL) foi aquecido a 85°C, e a mistura foi agitada em refluxo por 2 horas. A solução de reação foi resfriada a temperatura ambiente e agitada por outras 16 horas. A mistura de reação foi deixada concluir, e filtrada, e o bolo de filtro foi colhido e seco para resultar no produto do titulo bruto. (c) 6-bromo-2-metil-[1,2,4]triazol[4,3-a] piridina-3(2H)-ona

[0174] O carbonato de césio (685, mg, 2,1 mmol) e iodeto de metila (0,26 mL, 4,2 mmol) foram adicionados à solução de 6-bromo-[1, 2,4]triazol[4,3-a]piridina-3-(2H)-ona (150 mg, 0,7 mmol) em DMF anidro (3 mL). A solução de reação foi agitada a 20°C durante 16 horas. A solução de reação foi diluida com acetato de etila, filtrada para remover os sólidos. O filtrado foi enxaguado com salmoura saturada, seca sob sulfato de sódio anidro, e condensado sob pressão reduzida para resultar no produto desejado como um sólido amarelo (140 mg, 87,5%). XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 3,67 (s, 3H) , 6,97 - 7,03 (m, 1H), 7,07 -7,13 (m, 1H) , 7,92 (s, 1H) . (d) 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(2-metil-3-oxo-2,3-2H-[1, 2,4- ]triazol[4,3-a]piridina-6-ila)piridin)-3-ila)benzesulfamida

[0175] Sob uma atmosfera de nitrogênio, o cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (10 mg) foi adicionado à solução misturada de 6-bromo-2-metil- [1,2,4]triazol[4,3-a]piridina-3(2H)-ona (112 mg, 0,49 mg, 0,49 mmol), 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxoborolan-2-ila)piridin-3-ila)benzesulfamida (200 mg, 0,47 mmol) e carbonato de sódio (124 mg, 1,17 mmol) em 1,4-dioxana (3 mL) e água (1,2 mL) . A solução de reação foi aquecida a 80°C e agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi diluido com água, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (15 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram enxaguadas com salmoura saturada, seca sob sulfato de sódio anidro, e concentradas, e o resíduo foi purificado através e uma placa de cromatografia preparativa (DCM: MeOH = 15:1) para obter o composto do título como um pó branco (50 mg, 23,81%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ppm δ 3,71 (s, 3H), 3,96 (s, 3H) , 6,91 - 7,01 (m, 2H), 7,17 - 7,23 (m, 2H) , 7,79 - 7,87 (m, 2H) , 7,88 - 7,93 (m, 1H), 8,01 (d, J= 2,20 Hz, 1H).

[0176] O composto a seguir foi também sintetizado por

[0177] Condições: (a) dicloreto de malonil, diclorometano, temperatura ambiente; (b) oxicloreto de fósforo, refluxo; (c) amina Ri, aquecimento; (d) boro Rzz reagente de paládio (tetrakistri-fenilfosfina paládio, cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, etc..), K2CO3, dioxano, água, aquecimento. Exemplo 236 N—(5-(2-amino-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-ila)-2- metoxipiridin-3-ila)-2,4-dimetiltiazolil-5-sulfmaida

(a) 7-bromo-2-hidroxi-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona:

[0178] 2-amino-5-bromopiridina (10,0 g, 57,8 mmol) foi dissolvido em diclorometano (100 mL) e colocado em um frasco de fundo redondo de 250 mL. O cloreto de malonil (9,78 g, 69, 36 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C e então a solução de reação foi aquecida a 15°C e agitada durante 48 horas. A espectrometria de massa liquida mostrou que a reação foi completada. A mistura de reação foi filtrada, e o bolo de filtro foi enxaguado com diclorometano (200 mL) para resultar no composto do titulo como um sólido amarelo (13 g, 84%). (b) 7-bromo-2-cloro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona:

[0179] 7-bromo-2-hidroxi-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (7 g, 29 mmol) foi dissolvido em oxicloreto de fosforo (50 mL) e colocado em um frasco de fundo redondo de 100 mL. A mistura foi agitada a 120°C durante 18 horas. A espectrometria de massa liquida mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi resfriada a temperatura ambiente e derramada lentamente em água a temperatura ambiente (1 L) para resfriamento. A mistura foi extraida com acetato de etila (300 mL x 6) . A fase orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrado, e o filtrado foi concentrado para resultar no produto bruto. 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel para resultar no composto do titulo como um sólido amarelo (2,9 g, 37%). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm δ 9,01 (d, 1H) , 8,23 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H) , 6,58 (s, 1H) . (c) 2-amino-7-bromo-4H-pirido[1, 2-a] pirimidin-4-ona:

[0180] 7-bromo-2-cloro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1 g, 3,85 mmol) dissolvido em amônia-etanol liquida (30 mL - 15 mL) foi colocada em um tanque vedado de 100 mL e reagido a 80°C durante 48 horas. A espectrometria de massa liquida mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi concentrada para resultar no produto bruto, o produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel para resultar no composto de titulo como um sólido púrpura (90 mg, 9,7%). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm δ 8,78 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,86 (br.s., 2H), 5,26 (s, 1H) . (d) N—(5-(2-amino-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-7-ila)-2- metoxipiridin-3-ila)-2,4-dimetiltiazolil-5-sulfamida:

[0181] 2-amno-7-brmo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (72 mg, 210 umol), foi dissolfico em dioxano (5 mLO e água (1 mL) e N—(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- ila)piridina-3-ila)-2,4-dimetiltiazolil-5-sulfamida (89 mg, 210 umol) , carbonato de potássio (87 mg, 630 umol) e cloreto de [1,1'-bis(difenilofosfino)ferroceno]paládio (10 mg) foram adicionados. A solução de reação foi agitada a 100°C durante 18 horas. A espectrometria de massa liquida mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi filtrada e concentrada para resultar no produto bruto, o produto bruto foi purificado através de HPLC preparativo para resultar no produto do título como um sólido branco (30 mg, 30%). XH NMR (400 MHz, CDCI3) ppm δ 9,11 (d, 1H) , 8,16 (d, 1H) , 7,99 (d, 1H) , 7,81 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,17 (br.s., 1H), 5,59 (s, 1H), 4,87 (br. S., 2H) , 3,97 (s,3H), 2,65 (s, 3H) , 2,57 (s, 3H) .

[0182] Os 2 compostos a seguir foram também sintetizado com referência à preparação do composto 236:

[0183] Condições: (a) dimetil-2-(metoximetileno)malonato, etanol, aquecimento; (b) oxibrometo de fósforo, aquecimento; (c) DIBAL-H, tetrahidrofurano, 0°C; (d) iodeto de metila, hidreto de sódio, tetrahidrofurano, 0-15°C; (e) borato R (ácido bórico), reagente de paládio (tetrakistrifenil fosfina paládio; cloreto de [1,1'— bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, etc..), K2CO3, dioxano, água, aquecimento. Exemplo 239 N-(2-metoxi-5-(3-metoximetil)-4-oxo-4H-pirido[1,2- a]pirimidin-7-ila)pirimidin-3-ila)-2,4-di-metiltiazolil-5- sulfamida:

(Composto 239) (a) dieti1-2-(((5-bromopiridin-2-ila)amino)metenil)malonato

[0184] 5-bromopiridin-2-amina (5g, 28,9 mmol) e dimetil-2- (metoximetenil)malonato (5,84 g, 28,9 mmol) foram dissolvidos em etanol (50 mL) e agitado a 80°C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O bolo de filtro foi enxaguada com éter de petróleo e drenada para resultar no composto do titulo como um sólido branco (8,0 g, 81%). XH NMR (400 MHz, CDCI3) ppm δ 11,12 (d, 1H) , 9,08 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H) , 4,41 -4,19 (m, 4H) , 1, 37 (td, 6H) . (b) meti1-7-bromo-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3- carboxilato:

[0185] Dietil 2-(((5-bromopiridin-2- ila)amino)metenil)malonato (3,0 g, 8,74 mmol) e oxibrometo fosforoso (9,27 g, 32,35 mmol) foram colocados em um frasco de fundo redondo e a mistura foi agitada a 80°C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente lentamente derramada em água gelada, ajustado em pH=8 com a solução de carbonato de sódio saturado, e extraido com diclorometano. A fase orgânica resultante foi enxaguada com salmoura saturada (100 mL) , seca sob sulfato de sódio, e concentrada para resultar no composto do titulo como um sólido amarelo (2,0 g, 76,9%). XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 9,36 (d, 1H), 9, 05-8, 98 (m, 1H) , 7,96 (dd, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 4,42 (q, 2H), 1, 47 - 1, 37 (m, 3H) . (c) 7-bromo-3-(hidroximetil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona:

[0186] O metil-7-bromo-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3- carboxilato (800 mg, 2,69 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (20 mLO e DIBAL-H (4 mL) foi adicionado a 0°C. A mistura foi deixada para reagir em 0°C durante 3 horas. A solução de cloreto de amónia saturada (20 mL) foi adicionada à solução de reação para resfriamento da reação. A mistura resultante foi extraida com acetato etila (20 mL x 3) . A fase orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada, e o filtrado foi concentrado para resultar no produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para resultar no composto do titulo (110 mg, 16%). (d) 7-bromo-3-(metoximetil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona:

[0187] 7-bromo-3-(hidroximetil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin- 4-ona (110 mg, 431 umol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (3 mL) e hidreto de sódio (26 mg, 647 umol, pureza 60%) foi adicionada a 0°C. A solução de reação foi agitada a 20°C durante uma hora e então iodeto de metial (183 mg, 1,29 mmol) foi adicionada. A solução a reação foi agitada a 20°C durante 6 horas. A espectrometria de massa liquida mostrou que a reação foi completada. A mistura reação foi derramada em água gelada (30 mL) para resfriamento, e então extraida com acetato de etila (20 mL x 3) . A fase orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrado, e o filtrado foi concentrado para resultar em um produto bruto que foi purificado por cromatografia de camada fria preparativa para resultar no composto do titulo (23 mg, 19,8%). (e) N-(2-metoxi-5-(3-metoximetil)-4-oxo-4H-pirido[1, 2- a]pirimidin-7-ila)piridin-3-ila)-2,4-dimetiltiazolil-5- sulfamida:

[0188] 7-bromo-3-(metoximetil)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin- 4-ona (23 mg, 85 umol) foi dissolvido em dioxano (2,5 mL) e água (0,5 mL), e N-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-ila)piridin-3-ila)-2,4-dimetiltiazolil-5- sulfamida (36 mg, 85 umol), carbonato de potássio (24 mg, 170 umol) e cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (10 mg) foram adicionados. A mistura foi reagido a 100°C sob micro-ondas durante 1 hora. A espectrometria de massa liquida mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi concentrada para resultar no produto bruto. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativo para resultar no produto do titulo como um sólido amarelo claro (18 mg, 43,2%). XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 9,20 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,03 (s, 1H) , 7,98 - 7,85 (m, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 4,57 (s, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,50 (s, 3H) , 264 (s, 3H) , 2,57 (s, 3H) , 1,23 (s, 2H) .

[0189] Condições: (a) LDA, tetrahidrofurano, -78°C; (b) reagente Rh, tolueno, aquecimento; (c) 5-bromo-piridin-2- amino, ácido acético, 110°C; (d) borato R, reagente paládio (tetrakistrif enilf osf ino paládio, cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, etc..), K3PO4, tetrahidrofurano, água, aquecimento. Exemplo 240 2-metoxi-5-(ll-oxo-2,3,4,11-tetrahidro-pirano[3, 2- d]pirido[1,2-a]pirimidin-8-ila)piridina-3-ila)-2,4- dimetiltiazolil-5-sulfamida:

(Composto 240) (a) etil-2-diazo-6-hidroxi-3-oxohexanoato:

[0190] Diazoacetato de etila (6,00 g, 52,59 mmol) e tetrahidrofurano (60 mL) foram colocados em um frasco de fundo redondo com três gargalos e diisopropilamida de litio (5,63 g, 52,59 mmol) foi lentamente adicionado gota a gota a -78°C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a -78°C durante 0,5 hora. O tetrahidrofuran-2-ona (4,07 g, 47,33 mmol) foi lentamente adicionada gota a gota a -78°C sob nitrogênio e agitada a -78°C durante 2 horas. TLC mostrou a reação foi completada. A solução de cloreto da amónia saturada (300 mL) foi adicionada à mistura e extraida com acetato de etila (200 mL x 3) . As fases orgânicas combinadas foram enxaguadas com salmoura saturada (200 mL x 2), seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada e isolada através de cromatografia em coluna de silica gel para resultar no composto do titulo (4,00 g, 38%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 1,34 (t, 3H), 1, 90 - 1, 97 (m, 2H) , 3,00 (t, 2H) , 3,70 (t, 2H) , 4,32 (q, 2H) . (b) etil-3-oxotetrahidro-2H-piran-2-carboxilato:

[0191] O etil-2-diazo-6-hidroxi-3-oxohexanoato (316,00 mg, 1,58 mmol) e tolueno (40 mL) foram colocados em um frasco de fundo redondo de 250 mL e a solução do dimero de acetato de ródio (6,29 mg, 14,22 umol) em tolueno (40 mL) foi lentamente adicionada gota a gota a 80°C sob nitrogênio e agitada a 80°C durante 1 hora. 0 TLC mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente e purificada através de cromatografia em coluna de silica gel para resultar no composto do titulo (180 mg; rendimento: 67%). XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 1,34 (t, 3H) , 1,94 - 1,98 (m, 2H), 2,38 (t, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 4,33 (q, 2H) , 10,36 (s, 1H) . (c) 8-bromo-3,4-diidro-pirano[3,2-D]pirido[1,2-a]pirimidin- 11[2H)-ona

[0192] O etil-3-oxotetrahidro-2H-pirano-2-carboxilato (90 mg, 0,53 mmol) e 2-amino-5-bromopiridina (90,44 mg, 0,53 mmol) foram dissolvidos em ácido acético (2 mL) . A mistura foi reagida a 110°C durante 5 horas. A espectrometria de massa liquida mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi concentrada para resultar o produto bruto que foi purificado através de cromatografia de camada fina preparativa para resultar o produto do titulo (25 mg, rendimento: 17%). (d) 2-metoxi-5-(ll-oxo-2,3,4,11-tetrahidro-pirano[3,2- d]pirido[1,2-a]pirimidin-8-ila)piridina-3-ila)-2,4- dimetiltiazolil-5-sulfamida:

[0193] O ácido [5-[2,4-dimetiltiazol-5-ila)sulfonil]-6- metoxi-3-piridil]bórico (18,31 mg, 0,054 mmol), K3PO4 (33,98 mg, 0,16 mmol de cloreto de [1,1' — bis(difenilfosfino)ferrocene]paládio (3,48 mg, 0,0054 mmol) foram adicionados à solução de 8-bromo-3,4-diidro-pirano[3,2- D]pirido[1,2-a]pirimidin-11(2H)-ona (15,00 mg, 0,054 mmol) em tetrahidrofurano (4 mL) e água (1 mL) e a mistura foi reagida a 80°C durante 5 horas. A espectrometria de massa liquida mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi filtrada e concentrada para resultar no produto bruto, o produto bruto foi purificado através de HPLC preparativo para resultar no produto do titulo (12, 00 mg, rendimento: 27%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 2,14-2,20 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2,61 (s, 3H), 2,91 (t, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 4,30 (t, 2H) , 7,58 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H) , 8,06 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 8, 96 (d, 1H) . Esquema 23:

[0194] Condições: (a) bromoacetato de metila, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, diclorometano, 40°C; (b) 1- t-butoxi-N,N,N',N'-tetrametil-metanodiamina, tolueno, aquecimento; 9c) 5-bromopiridin-2-amina, ácido acético, 110°C; (d) borato R, reagente de paládio (tetrakistrifenilfosfina paládio), cloreto de [1,1'- bis (difenilfosfino)ferroceno]paládio, etc..), K3PO4, tetrahidrofurano, água, aquecimento. Exemplo 241 2,4-difluoro-N-(2-metoxi-5-(3-morfolini-4-oxo-4H-pirido[1, 2- a]pirimidin-7-ila)piridin-3-ila)benzesulfamida:

(Composto 241) (a) metil-2-morfolinoacetato

[0195] Morfolina (2,00 g, 22,9 mmol), bromoacetato de metila (4,80 g. 31,4 mmol), hidróxido de potássio (1,33 g, 23,6 mmol), carbonato de potássio (3,30 g, 23,9 mmol) e diclorometano (50 mL) foram colocados em um frasco de fundo redondo de 100 mL e agitado à temperatura ambiente por 12 horas e então agitado a 40°C durante 6 horas. 0 TLC mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e enxaguada com salmoura saturada (10 mL x 3), seca sob sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. O residuo foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila, 1/3) para resultar no composto do titulo (2,80 g, 77%). XH NMR (400 MHz, CDC13) ppm δ 2,56 - 2,59 (m, 4H), 3,22 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3, 74-3, 76 (m, 4H) . (b) metil-7-metil-(E)-3-(dimetilamino)-2-morfolino-prop-2- enoato:

[0196] O Metil-2-morfolinoacetato (1,80 g, 11,3 mmol), 1- t-butoxi-N,N,N',N'-tetrametil-metanodiamina (2,36 g, 13,6 mmol) e tolueno (50 mL) foram colocados em um frasco de fundo redondo de 100 mL e agitado a 120°C durante 10 horas. O TLC mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi concentrada para resultar no composto do titulo (2,08 g, 86%) que foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional, (c) 7-bromo-3-morfolino-2,3-diidropirido[1,2-a]pirimidin-4- ona:

[0197] O metil-7-metil-(E)-3-(dimetilamino)-2-morfolino- prop-2-enoato (300 mg, 1,40 mmol), 5-bromo-2-aminopiridina (484 mg, 280 mmol) e ácido acético (5 mL) foram colocados em um frasco de fundo redondo 10 mL e aquecido em refluxo durante 4 horas. O LCMS mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi concentrada e o residuo foi purificado através de cromatografia em coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila, 5/1 a 1/1) para resultar no composto do titulo (80 mg, 18%) . XH NMR (400 MHz, CD3OD) ppm δ 3,23-3,25 (m, 4H) , 3,88 - 3, 90 (m, 4H), 7,52 (d, 1H), 7,77-7,80 (m, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 9,09 (s, 1H) . (d) 2,4-fluoro-N-(2-metoxi-5-(3-morfolinil-4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-7-ila)piridina-3-ila)benzesulfamida:

[0198] 7-bromo-3-morfolino-2,3-diidropirido[1,2- a]pirimidin-4-ona (50 mg, 0,160 mmol), 2,4-difluoro-N-[2- metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-ila)-3- piridinil]benzesulfamida (68 mg, 0,160 mmol), fosfato de potássio (68 mg, 0,320 mmol), tetrahidrofurano (1 mL) e água (0,1 mL) foram colocados em um frasco de fundo redondo de 10 mL e dicloreto de 1,1'-bis(diterc- butilfosfino)ferroceno]paládio (10 mg) foi adicionado sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 70°C durante 2 horas. O LCMS mostrou que a reação foi completada. A solução de reação foi concentrada e o residue foi purificado através de HPLC preparativo para resultar no produto do titulo (20 mg, 24%) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm δ 3,16-3,25 (m, 4H) , 3,69 (s, 3H), 3, 75-3, 83 (m, 4H) , 7-17 - 7,27 (m, 1H) , 7,55-7,13 (m, 1H), 7,70 (d, 1H) , 7,78 - 7,80 (m, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,98 (s, 1H).

[0199] Os 43 compostos a seguir também foram sintetizados com referência à preparação do composto 175.

Exemplo de testes in vitro da atividade celular - Etapas experimentais e métodos: (1) células MCF-7 foram inoculadas na densidade de 2,5 x 104 células/poço dentro de placas de 96 poços (o meio de cultura utilizado deve ser um meio de cultura completo contendo 10% de FBS). (2) no dia segundo, o meio em cada poço foi derramado. Uma determinada concentração (varredura preliminar) ou uma série de concentração (teste IC50) dos compostos foram dissolvidas em um meio de cultura sem o soro e adicionado às placas de 96 poços para cultivar as células durante 2 horas. (3) a insulina foi dissolvida em um meio de cultura sem soro, adicionada às células cultivadas e incubada durante 30 minutos, onde a concentração final de insulina foi de 10 mg/ml. (4) uma solução de lise foi preparada de acordo com o método a seguir durante o periodo de espera para a reação: (a) solução melhoradora foi removida a partir do refrigerador para fundir na sequência; (b) solução melhoradora foi diluida 10 vezes com 5X de tampão de lise para resultar em uma solução de lise concentrada; (c) a solução de lise concentrada foi diluida 5 vezes com água duas vezes destilada para resultar na solução de lise; (5) o meio em cada poço foi completamente removido e cada poço foi rapidamente enxaguado com PBS uma vez. (6) 150 (11 da solução de lise preparada fresca foram adicionadas em cada poço e agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. (7) após confirmação de que todas as células foram destacadas, a solução de lise junto com os fragmentos de célula foi transferida em um tubo de 1,5 ml. (8) o tubo foi agitado sobre misturador de vórtex para fazer a solução de lise e células misturadas completamente e então a mistura foi centrifugada a 4°C sob 12000 g durante 10 minutos. (9) o número de tiras de placas de micro-poço de um ELISA que é requerida foi calculado. As tiras desnecessárias foram removidas da estrutura, colocadas de volta na bolsa de armazenamento e vedadas. Antes de as tiras das placas de micro-poços serem utilizadas, 200 |11 de água duas vezes destiladas foram utilizados para enxaguar cada poço para remover o conservante. (10) 50 |11 da mistura de anticorpo foram adicionados em cada poço. (A solução de mistura de anticorpo foi preparada através da mistura do reagente de anticorpo do meio e a enzima do reagente do anticorpo marcado com uma proporção igual. A preparação da mistura do anticorpo não precisa ser agitada). (11) 25 |11 de lisado celular foram adicionadas em cada poço da placa de micro-poço de ELISA-One. A placa de micro-poço foi coberta com uma pelicula de vedação adesiva e incubada em uma placa de micro-poço no instrumento de oscilação em temperatura ambiente durante 1 hora. (12) cada poço foi enxaguada com 150 |11 de um tampão de enxague IX por 3 vezes. Após o último enxague, o tampão de enxague no poço foi completamente removido. Se necessário, o tampão de enxague IX poderia ser deixado permanecer na placa de micro-ondas por até 30 minutos de modo a que o substrato da solução misturada poderia ser preparado durante o referido periodo de tempo. (13) o substrato da solução misturada poderia ser preparada apenas antes de cada uso. 10 |11 do substrato da solução misturada foram adicionados em cada poço e a placa de micro- poço foi vedada com uma folha de estanho e incubada sobre a placa de micro-poço no instrumento de oscilação a temperatura ambiente durante 10 minutos. (14) 10 |11 da solução de finalização foram adicionados em cada poço e misturada lentamente (5-10 segundos) sobre a placa de micro-poço no instrumento de oscilação. (15) o grupo de filtro do ELISA-One correspondente foi arranjado e utilizado para ler a intensidade do sinal de fluorescência.

[0200] Os resultados de teste foram mostrados na tabela 1. Tabela 1 Resultados de teste da atividade celular IN VITRO

Observação: a < 50 nM; 50 nM < B < 100 nM; 100 nM < C < 250 nM < D; NT não indica detecção. Conclusão: os compostos da presente invenção tem um efeito inibitório significante sobre mTOR/P13K.

Exemplos do ensaio da atividade enzimática in vitro: 1. Os procedimentos experimentais e métodos de ensaio quinase P13K (pllOa): 1) Objetivo Experimental

[0201] O objetivo foi avaliar o efeito inibitório das amostras dos indivíduos sobre a atividade quinase de P13K (pllOa) a nivel molecular.

2) Método experimental - ensaio P13K HTRF (a) instrumento primário: Leitor PerkinElmer Envision 2104 Multimarcador. (b) Reagentes primários: Ensaio PI-3-quinase HTRF (384 poços) foi comprado da Companhia Upstate (Millipore) ; PI3K quinase (pllOa) foi feito em nosso laboratório. (c) Procedimentos experimentais:

[0202] Cada solução foi preparada de acordo com as instruções providas no ensaio Quinase-PI-3-quinase HTRF. A reação quinase foi realizada em placas com 384 poços brancos (Proxiplate-384 plus) . 0,5 |11 de DMSO (a concentração foi consistente com a concentração maior de DMSO para os compostos de teste) foram adicionados em cada um dos dois poços controle com e sem enzima, e então 0,5 [11 de uma série de concentrações diferentes do composto de teste foi adicionado em cada poço a ser testado. A reação quinase liquida (10 |1M do substrato PIP2, 0,5 ng PI3K (pllO 00) foi adicionado ao poço controle contendo enzima e os poços de teste, enquanto apenas a reação de trabalho liquida (1O|1M - substrato PIP2) foi adicionada ao poço controle sem a enzima e, finalmente, 5 [1M de ATP de reação de trabalho liquida foi adicionada para ativar a reação. Após a reação ser realizada em temperatura ambiente durante 30 minutos, a solução de finalização foi adicionada em cada poço para terminar a reação quinase. Após a mistura ser completamente misturada, o liquido de detecção foi adicionado em cada poço e completamente misturado. A placa foi vedada com parafilme e colocada no escuro. Depois de incubada durante a noite, a mistura foi detectada. As condições de ambientação do detector estão mostradas na tabela a seguir: Tabela 2 Condições de ambientação do leitor Multimarcador

[0203] Os dados HTRF (Fluorescência de tempo de resolução homogênea) foram calculados de acordo com a fórmula a seguir: Proporção de HTRF = Emissão a 665 nm/Emissão a 620 nm x 10000

[0204] A taxa de inibição relativa (%) - (valor HTRF do poço de teste - valor HTRF do poço controle com enzima)/(valor HTRF do poço controle sem enzima - valor HTRF do poço controle com enzima) x 100

[0205] O valor IC50 foi calculado através do software GraphPad após plotagem da taxa inibitória relativa versus concentração.

2. Procedimentos experimentais e métodos de ensaio quinase mTOR: 1) Objetivo experimental

[0206] O objetivo foi avaliar o efeito inibitório das amostras dos individuos sobre a atividade quinase mTOR a nivel molecular. 2) Método Experimental ensaio quinase mTOR (a) Instrumento primário: Leitor PerkinElmer Envision 2104 Multimarcador. (b) Reagentes primários:

[0207] O ensaio quinase mTOR (384 poços) foi comprado da companhia PerkinElmer; a quinase mTOR foi feita em nosso laboratório. (c) Procedimentos experimentais:

[0208] Cada solução foi preparada de acordo com as instruções providas no ensaio quinase mTOR. A reação quinase foi realizada em placas com 384 poços bancos (Proxiplate-384 plus) . 2,5 |11 de DMSO (a concentração foi consistente com a maior concentração de DMSO para os compostos de teste) foram adicionados em cada um dos dois poços controle com e sem enzima, e então 2,5 |11 de uma série de concentrações diferentes do composto de teste foi adicionado em cada poço de teste. A mistura ULight-4E-BPI (Thr37/46) Peptideo/ATP (a concentração final de APT foi de 100 |1M) e 5 |1M da quinase mTOr foram adicionados ao poço controle contendo a enzima bem como os poços de teste, e misturados completamente. A placa foi vedada com parafilme e incubada durante 2 horas. Então 5 |11 da solução de finalização foi adicionada e incubada durante 5 minutos. Em seguida. 5 |11 da mistura do anticorpo de detecção (Eu-anti-fosfo-4E-BPl (Thr37/46), a concentração final foid e 2 nM) foi adicionada e incubada durante 1 hora, e então a mistura foi detectada. As condições de ambientação do detector estão mostradas na tabela a seguir: Tabela 3 Condições de ambientação do leitor Multimarcador

[0209] Os dados HTRF (Fluorescência de tempo de resolução homogênea) foram calculados de acordo com a fórmula a seguir: Proporção de HTRF = Emissão a 665 nm/Emissão a 615 nm x 10000

[0210] A taxa de inibição relativa (%) - {1-(valor HTRF do poço de teste - valor HTRF do poço controle com enzima)/(valor HTRF do poço controle sem enzima - valor HTRF do poço controle com enzima) x 100%

[0211] O valor IC50 foi calculado através do software GraphPad após plotagem da taxa inibitório relativa versus a concentração.

[0212] Os resultados de teste estão mostrados na tabela 4. Tabela 4 Resultados do ensaio da atividade da enzima IN VITRO

Observação: A < 1 nM; 1 nM < B < 10 nM; 10 nM < C < 50 nM; 50 nM < D < 100 nM.

Experimento de farmacodinâmica in vivo:

[0213] Os estudos foram conduzidos para examinar se os fármacos a ser testado tem eficácia in vivo no câncer de ovário de modelo animal SK-OV-3 e no câncer de próstata em modelo animal PC-3M. As descrições relacionadas a alimentação animal, ingredientes dos alimentos, observação do experimento, critério do experimento, finalização do experimento, bem como a análise dos dados foram como a seguir: - alimentação animal: os animais foram colocados no meio experimental e foram alimentados durante 3-7 dias antes do inicio do experimento. Os animais foram alojados em gaiolas IVF (sistema de fornecimento de ar independente) (5 animais por gaiola) em salas de animais com grade SPF. Todas as gaiolas, almofadas e água de beber foram solicitadas/requeridas para serem esterilizadas antes do uso e, o registro da esterilização foi mostrado no anexo. Quando em operação, todo o pessoal do laboratório na sala dos animais deveriam usar roupas protetoras e luvas de látex. Cada cartão de informação da gaiola deveria indicar o número de animais na gaiola, gênero, cepa, data de recebimento, regime de dosagem, número do experimento, grupo, e dados do inicio do experimento. As gaiolas, alimentação e água forma substituídos duas vezes por semana. O meio de alimentação e as condições de luz foram como a seguir: - temperatura: 20 - 26°C - umidade: 40 ~ 70% - foto-período: 12 horas com luz, 12 horas sem luz - ingredientes de alimentação: A alimentação conformada para o padrão de identificação do alimento dos animais experimentais. O conteúdo poluente máximo foi em uma faixa controlável e inspecionado pelo fabricante. A água de beber esterilizada através de alta pressão foi utilizada para bebida. - grupo de animais: os animais foram pesados antes da dosagem e o volume do tumor foi medido. Os animais foram aleatoriamente agrupados de acordo com o volume do tumor (desenho em blocos aleatórios). - Observação: o implemento da formulação do protocolo e qualquer modificação necessária a ser avaliada e aprovada por WuXi APP Tec (Shanghai) Laboratory Animal Ethics Commitee (IACUC). O uso e o bem-estar dos animais do laboratório serão governados pelas regras da "International Laboratory Animal Assessment and Accreditation Council (AAALAC)". As condições de saúde e o status de morte dos animais foram monitorados diariamente. As inspeções de rotina incluíram observação do crescimento do tumor e o efeito do tratamento do fármaco sobre o comportamento diário dos animais, tais como, atividades, ingestão de alimento e água, mudança de peço (medidos duas vezes por semana), aparência ou outros status anormais. O número de morte dos animais e os efeitos colaterais em cada grupo foram registrados com base no número de animais em cada grupo. Os registros relevantes foram destacados. - Critério Experimental: o critério experimental foi investigar se o crescimento do tumor foi inibido, retardado ou curado. 0 diâmetro do tumor foi medido duas vezes por semana usando calibradores Vernier. 0 volume do tumor foi o calculado de acordo com a fórmula a seguir: V-0,5axb, a e b indicaram o diâmetro mais longo e o diâmetro mais curto do tumor, respectivamente. A inibição do crescimento do tumor (TGI) do composto foi avaliado em T-C (dias) e T/C (%), T-C (dias) indica o retardo no crescimento do tumor. T representa o número médio de dias para o tumor no grupo de administração para alcançar um volume pré-ajustado (por exemplo, 1.000 mm3) , e C representa o número médio de dias para o tumor no grupo controle para alcançar o mesmo volume. A porcentagem de T/C (%) reflete a proporção de inibição do crescimento do tumor, e T e C representa o peso do tumor (volume do tumor) do grupo de administração e o grupo controle em um determinado dia, respectivamente.

[0214] A proporção de inibição de crescimento de tumor foi calculada através da fórmula a seguir: TGI (%) = [1-(Ti-TO)/(Vi-VO) x 100 onde: Ti é o volume médio de tumores de um determinado grupo de administração em certo dia, T0 é o volume médio dos tumores que o grupo de administração no inicio da administração. Vi é o volume médio dos tumores do grupo controle veiculo em um determinado dia (o mesmo dia que Ti) , V0 é o volume médio de tumores do grupo controle veiculo no inicio da administração. No final do experimento, o peso do tumor foi medido e a porcentagem de T/C foi calculada. T e C representam o peso do tumor do grupo de administração e o grupo controle veiculo, respectivamente. - Finalização do experimento: se as condições de saúde dos animais continuaram a deteriorar, ou o volume do tumor excedeu a 2,000 mm , ou os animais tiveram dor ou enfermidade séria, o animal precisou ser eutanizado. Os veterinários foram notificados e o animal foi eutanizado nas circunstâncias a seguir: V os animais tornaram-se significativamente magros, e a perda de peso foi maior que 20%. V os animais foram incapazes de se alimentar livremente e de beber. V o volume médio do tumor no grupo controle alcançou 2.000 mm3 e o experimento foi terminado. V os animais apresentar as manifestações clinicas a seguir e continuaram a deteriorar: o pilo-ereção o costas arqueadas o orelhas, nariz, olhos e pés pálidos o respiração apressada o ataques o diarreia continua o desidratação o movimento lento o emissão de ruidos ("sound") - Análise de dados: três ou mais grupos foram comparados com uma rota ANOVA. Se o valor F teve diferença significante, comparações múltiplas deveriam ser realizadas após a análise ANOVA. Todos as análise de dados foi realizada usando SPSS 17,0 p < 0,05 foi considerada diferença significante. Experimento farmacodinâmico in vivo dos fármacos de teste em modelos de tumor de xenoenxerto subcutâneo de células SK-OV-3 de câncer ovariano humano: - cultura celular: as células SK-OV-3 de câncer ovariano humano (ATCC, Manassas, Va, número da batelada: HTB-77) foram cultivadas em monocamadas in vitro em um incubador com meio McCoy 5A suplementado com 10% de FBS, 100 U/ml de penicilina e 100 |lg/ml de estreptomicina a 37°C em 5% de CO2. Tripsina- EDTA foi utilizado para digestão de rotina e passagem duas vezes por semana. Quando a confluência celular foi de 80% - 90%, e o número alcançou os requerimentos necessários, as células foram colhidas, contadas, e inoculadas. - Animais: camundongos pelados BALB/c, fêmeas, com 4 semanas de idade, 12-14 g de peso de corpo, foram providos pela Shanghai Sippr-BK Laboratory Animal Co., Ltd. - Inoculação do tumor: 0,2 ml (1 x 107) de células SK-OV-3 (com matriz em gel, proporção de volume de 1:1) foram subcutaneamente inoculadas dentro da parte direita das costas de cada camundongo. Quando o volume médio do tumor alcançou aproximadamente 100 a 200 mm3, os camundongos foram divididos em grupos e os fármacos foram administrados em cada grupo. - Resultados farmacodinâmicos in vivo: ver figura 1. Estudo experimental farmacodinâmico in vivo dos fármacos de teste em modelos de tumor de xenoenxerto subcutâneo de células PC-3M de câncer de próstata humano: - Objetivo do experimento: investigar a farmacodinâmica in vivo do composto de teste nos modelos de tumor de xenoenxerto subcutâneo nas células PC-3M de câncer de próstata humano. Desenho experimental: - Cultura celular: as células PC-3M de câncer de próstata humano foram cultivadas em meio RPMI-1640 suplementado com 10% de FBS, 100 U/ml de penicilina e 100 |lg/ml de estreptomicina a 37°C em um incubador de CO2 a 5%. Tripsina- EDTA foi utilizado para digestão de rotina e passagens duas vezes por semana. Quando a confluência celular alcançou 80% - 90%, e o número alcançou os requerimentos, as células foram colhidas, contadas, e inoculadas. - Animais: camundongos machos, pelados BALB/c, com 4 semanas de idade, 12-14 g de peso de corpo, foram providos pela Shanghai Sippr- BK Laboratory Animal Co., Ltd. - Inoculação do tumor: 0,2 ML (1 x 107) de células PC-3M foram inoculadas subcutaneamente dentro da parte direita das costas de cada camundongo. Quando o volume médio dos tumores alcançaram aproximadamente 150 a 200 mm , os camundongos foram divididos em grupos e os fármacos foram administrados em cada grupo. O experimento dos grupos e os regimes de dosagem foram mostrados nas tabelas a seguir. - Resultados farmacodinâmicos in vivo: ver figura 2-1, figura 2-2, figura 2-3a e figura 2-3b.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de compreender a fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,(Ri )ml

onde, E é selecionado a partir do grupo consistindo de alquila Ci-s, e um ciclohidrocarbila com 3 a 10 membros ou heterociclohidrocarbila, que são substituídos ou não substituídos com 1, 2 ou 3 de R3; um de L e Q é selecionado a partir do grupo consistindo de - C(R3)(R3)-, -C (=O)N(Ra)-, -N(Ra)-, —C (=NRa) —, -S (=0) 2N (Ra)-, - S(=O)N(Ra)—, -0-, -S-, -C(=0)0-, -C(=0)-, -C(=S)-, -S (=0)-, - S(=0)2-, e —N (Ra) C (=0) N (Ra) -, e o outro é selecionado a partir de uma ligação única ou -C(R3) (R3)-; A é selecionado a partir de N ou C(R3) ; zero e um de X, Y, e Z é selecionado a partir de N, e os outros serem selecionados a partir de C(R3); o heteroátomo e o grupo heteroátomo é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de -C(s°)N(Ra) ~ N (Ra)-, —C (=NRa) —, -S (=0)2N(Ra)-, -S (=0) N (Ra)-, ’ “S“' " C(=0)0-, -C(=0)-, -C(=S)-, -S(=0)-, -S(=O)2- e N (Ra) C (=0) N (Ra) —; cada mi é independente selecionado a partir de 0, 1' 2 ou 3; RI-3 são independentemente selecionados a partir do gmpo consistindo de H, F, Cl, Br, I, CN, 0Ra; N(Rb) (Hc) ’ alquila Ci-3 não substituído, alquila Ci-3 substituído por Rd/

Di é selecionado a partir do grupo consistindo de uma ligação única, -C(Re)(Re)-, -C (=0) N (Ra)-, -N(Ra)-/ -C(=NRa)-, -S(=0)2 N(Ra)-, -S(=0) N(Ra)-/ -O-, -S-, -C(=0)0-, -C(=0)-, -C(=S)-, -S(=0)-, -S(=0)2-, θ -N(Ra)C(=0)N(Ra)-; D2 é selecionado a partir de -C (Ra) (Ra)-; n é selecionado a partir de 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; Ra, Rb, e Rc são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de H, cicloalguila ^3—6 nao substituído, cicloalquila C3-6 substituído por Rd/ alquila Cl-6 não substituído e alquila C1-6 substituído por Rd; Re é selecionado a partir do grupo consistindo de H, alquila Ci-6 não substituído ou alcóxi, alquila Ci_6 ou alcoxi substituído por Rd/ cicloalquila C3-6 °u cicloalquiloxi não substituído, cicloalquila C3_6 ou cicloalquiloxi substituído por Rd; Rd é selecionado a partir do grupo consistindo de F, Cl, Br, I, CN, OH, CHO, COOH, CH3, CF3, CH3O, e CH3CH2O, e o número de Rd é selecionado a partir de 1, 2 ou 3; ou quaisquer dois de Ri, Ra e Ra no mesmo D2, dois D2, ou Ra e um D2, juntos com o mesmo átomo de carbono ou átomos de oxigênio aos quais eles dois são ligados, formam um ou dois anéis carbociclicos com 3-, 4-, 5- ou 6-membros ou anéis heterociclicos contendo oxigênio, onde o número de átomo de oxigênio é 1 ou 2.

2. Composto, da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de E ser selecionado a partir do grupo consistindo de cicloalquila C3_6 ou alquila Ci-6, substituído por R3, e o número de R3 sendo 0, 1, 2, ou 3, ou E é selecionado a partir do grupo consistindo de:

onde: zêiOj um dois ou ties de G1-5 seuem selecionados de Nf e os outros serem selecionados a partir de C(Rβ); G6 é selecionado a partir do grupo consistindo de -C(R3) (R3)-, -C (=0) N (R3)-, -N(R3)-, -C(=NR3)-, -S (=0) 2N (R3)—S (=0) N (R3)-, -0-, -S-, -C(=0)0-, -C(=0)-, -C(=S)~, -S(=0)-, -S(=0)2-, e - N(R3) C (=0)N(R3) zero, um ou dois de G7-9 serem selecionados a partir de N, e os outros serem selecionados a partir de C(R3) ; zero, um, dois, três ou quatro de G10-16 serem selecionados a partir de N, e outros serem selecionados a partir de C (R3) ; G17 ser selecionado a partir de N ou C(R3); Zero, um, dois ou três de G18-22 serem selecionados a partir do grupo consistindo de -C (=0) N (R3)-, -N(R3)-, -C(=NR3)-, - S(=O)2N(R3)-, -S (=0)N(R3)-, -0-, -S-, -C(=0)0-, -C(=0)-, - C(=S)-, -S(=0)-, -S(=0)2-, e -N(R3) C (=0)N(R3)-, e os outros serem selecionados a partir de -C(R3) (R3)e as outras variáveis serem definidas conforme a reivindicação 1.

3. Composto, da fórmula (I) ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de E ser selecionado a partir do grupo consistindo de metila, etila, propila,

4. Composto, da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de E ser selecionado a partir do

substituído por 1, 2 ou 3 halogênios, OH, 0, alquila C1-3, CN, NH2, NH (alquila C1-3) , N (alquila Ci-3)2, alquila C1-3, trifluorometila, trifluoroetila, C(=O)NH2, alquila Ci_3 C (=0) , alquila C1-3 C(=O)NH, alquila C1-3 S (=0) , alquila C1-3 S(=O)NH, alquila C1-3 S(=0)2 ou alquila C1-3 S(=O)2NH.

5. Composto, da fórmula (I) ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de E ser selecionado a partir do grupo consistindo de:

6. Composto, da fórmula (I) ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de um de L e Q é selecionado a partir do grupo consistindo de -S(=O)2NH-, -S(=0)2-, -NH-, NHC(=O)NH—, e o outro ser selecionado a partir do grupo consistindo de uma ligação simples e -CH2-.

7. Composto, da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de zero ou um de X, Y, e Z ser selecionado a partir N, e outros serem selecionados a partir do grupo consistindo de CH, C(CH3), C(CF3), CC1, CF.

8. Composto, da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de A é selecionado a partir do grupo consistindo de N, CH, C(CH3), C(CF3), CC1, CF.

9. Composto, da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o anel formado entre qualquer um de dois Ri, Ra e Ra no mesmo D2, dois D2, ou Ra e um D2 ser selecionado a partir do grupo consistindo de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, oxetanil, 1,3- dioxolanil.

10. Composto, da fórmula (I) ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de RI-3 ser selecionado a partir do grupo consistindo de H, F. Cl Br, I, Cn, OH, NH2, metila, etila, propila, metoxi, etoxi, metilamino, dimetilamino, halometila, haloetila, halopropila, aminometila, aminoetila, aminopropila, ciclopropila,

11. Composto, da fórmula (I) ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser selecionado a partir do grupo consistindo do composto 4: