BR112016015290B1

BR112016015290B1 - Compostos derivados à base de 1,2-naftoquinona, métodos para preparação dos mesmos, composição farmacêutica e uso dos ditos compostos para tratar ou prevenir síndromes metabólicas

Info

Publication number: BR112016015290B1
Application number: BR112016015290-5A
Authority: BR
Inventors: Whee Seong Lee; Mi Jung Lee; Bo Jung Kim; Tae Cheul Roh; Seung Hoon Lee; Kyu Dae Lee; You-Hui Lee; Tae Hwan Kwak
Original assignee: Yungjin Pharm. Co., Ltd
Priority date: 2013-12-30
Filing date: 2014-12-30
Publication date: 2023-06-06

Abstract

DERIVADO À BASE DE 1,2-NAFTOQUINONA E MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DO MESMO. Trata-se um composto representado pela Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, tautômero, enantiômero, ou diastereômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, um método para preparar o mesmo, e uma composição farmacêutica, que tenha efeitos para tratamento ou prevenção de síndromes metabólicas, que compreendem o mesmo: em que R1 a R6, X1 a X4, e n são iguais conforme definido na reivindicação 1.

Description

CAMPO DA TÉCNICA

[001]A presente invenção refere-se a um derivado à base de 1,2- naftoquinona, um método para preparar o mesmo, e uma composição, que apresenta efeitos de tratamento e prevenção para síndromes metabólicas, incluindo a mesma.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002]Síndromes metabólicas representam fatores de risco, como hipertrigli- ceridemia, hipertensão, metabolismo de glicose anormal, coagulação sanguínea anormal e obesidade e podem causar doenças, como ataque cardíaco, doenças co- ronarianas isquêmicas, diabetes tipo 2, hipercolesterolemia, cânceres, cálculos bilia-res, artrite, artralgia, doenças respiratórias, apneia do sono, hiperplasia prostática benigna, irregularidade menstrual, e similares. Portanto, síndromes metabólicas re-presentam uma grande ameaça à população moderna. De acordo com um padrão do Programa Nacional Norte Americano de Educação sobre o Colesterol (NCEP) publicado nos Estados Unidos, 2001, considera-se que um paciente tenha uma sín- drome metabólica quando esse paciente apresentar pelo menos um dentre© uma circunferência de cintura de 40 polegadas (102 cm) ou superior em homens, uma circunferência de cintura de 35 polegadas (88 cm) ou superior em mulheres, @ tri- glicerídeos de 150 mg/dL ou superior, © colesterol HDL de 40 mg/dL ou menor em homens e 50 mg/dL ou inferior em mulheres, © uma pressão sanguínea de 130/85 mmHg ou superior, © glicose em jejum de 110 mg/dL. Nos asiáticos, quando homens tiverem uma circunferência de cintura de 90 cm ou superior e mulheres tiverem uma circunferência de cintura de 80 cm ou superior, considera-se que os mes- mos apresentam obesidade abdominal. Quando esses padrões forem aplicados a coreanos, reportou-se recentemente que aproximadamente 25% dos coreanos apre-sentam síndromes metabólicas.

[003]A ingestão de altos teores calóricos crônica e a longo prazo é conside-rada como um fator de risco principal dessas síndromes metabólicas. A eficiência metabólica é reduzida devido à ingestão excessiva de energia, falta de exercícios, prolongamento de vida, envelhecimento, e similares, causando, assim, obesidade, diabetes, e síndromes metabólicas devido à ingestão calórica excessiva.

[004]Como métodos de tratamento, realizam-se terapias dietéticas, terapias de exercícios, terapias de controle comportamental, tratamentos contra drogas, e similares. No entanto, visto que as causas exatas de síndromes metabólicas não são conhecidas, os efeitos de tratamento são presentemente insignificantes e os sinto-mas são meramente aliviados ou a progressão de doenças é retardada. Identificou- se uma variedade de alvos terapêuticos, mas um alvo de tratamento excelente ainda não foi reportado.

[005]Entretanto, visto que NADH e NADPH são usados em um processo de biossíntese de gordura quando as razões de NAD+/NADH e NADP+/NADPH forem reduzidas e, logo, NADH e NADPH permanecem in vivo ou in vitro, e NADH e NADPH são usados como substratos principais causando espécies reativas de oxi-gênio (ROS) quando presentes em excesso, ROS causa doenças, como doenças inflamatórias. Por essas razões, se um ambiente in vivo ou in vitro puder ser alterado de modo que um estado, no qual as razões de NAD+/NADH e NADP+/NADPH são aumentadas, seja estavelmente mantido, a oxidação de gordura devido a NAD+ e NADP+ e uma variedade de metabolismo de consumo de energia podem ser ativa-dos. Como resultado, se um mecanismo de ação para manter continuamente a con-centração baixa de NAD(P)H puder ser ativado, uma variedade de doenças incluindo obesidade pode ser tratada induzindo-se o consumo de calorias excessivas.

[006]Com o intuito de aumentar a concentração e uma razão de NAD(P)+ que consiste em um mensageiro de sinal conhecido por realizar uma variedade de funções conforme descrito anteriormente, consideram-se os métodos abaixo: primei-ro, um método para controlar um processo de síntese selvagem como um processo de biossíntese de NAD(P)+; segundo, um método para aumentar a concentração de NAD(P)+ in vivo ativando-se genes ou proteínas de enzimas usando NAD(P)H como um substrato ou uma coenzima; terceiro, um método para aumentar a concentração de NAD(P)+ fornecendo-se NAD(P)+ ou um análogo, derivado, precursor, ou pró- fármaco do mesmo a partir de fora; e similares.

[007]NAD(P)H:quinona oxidoreductase (EC1.6.99.2) é denominada como DT-diaforase, quinona reductase, menadiona reductase, reductase de vitamina K, azo-corante reductase, ou similares. Esse NQO está presente em duas isoformas, isto é, NQO1 e NQO2 (ROM. J. INTERN. MED. 2000-2001, vol. 38-39, 33-50). NQO é uma flavoproteína e facilita a remoção de quinona ou derivados de quinona através de uma reação de detoxificação. NQO usa NADH e NADPH como doadores de elétrons. A ativação de NQO evita a formação de metabólitos de quinona altamente reativos, remove benzo (d)pireno ou quinona, e reduz a toxicidade de cromo. Embora a ativação de NQO ocorra em todos os tecidos, a ativação do mesmo depende dos tipos de tecido. Em geral, confirmou-se que a expressão de NQO foi aumentada em células e tecidos cancerígenos, como fígado, estômago, rins, e similares. A expressão do gene NQO é induzida por xenobióticos, antioxidantes, oxidantes, metais pesados, luz ultravioleta, radiação, e similares. NQO é uma parte de muitos mecanismos de defesa celular induzidos por estresse oxidativo. A expressão combinada de genes relacionados a mecanismos de defesa incluindo NQO protege células contra estresse oxidativo, radicais livres, e neoplasia. NQO tem uma especificidade de substrato bastante ampla e, como substratos do mesmo, quinona, quinona-iminas, e compostos nitro e azo podem ser usados.

[008]Dentre esses, NQO1 é principalmente expresso em células epiteliais e em células endoteliais. Isso significa que NQO1 pode funcionar como um mecanis-mo de defesa contra compostos absorvidos através do ar, garganta, ou vasos san-guíneos. Recentemente, reportou-se que a expressão de um gene NQO1 aumentou consideravelmente em tecidos adiposos de seres humanos tendo síndrome metabó-lica e a expressão de NQO1 em células adiposas maiores foi estatisticamente signi-ficativamente alta. Quando a perda de peso for induzida através de tratamentos die-téticos, a expressão de NQO1 diminui proporcionalmente com a perda de peso. Con-firmou-se que a quantidade de NQO1 mRNA é proporcional a GOT e GPT conheci-dos como indicadores de síndrome do fígado gorduroso. Portanto, determina-se que NQO1 pode representar um papel em síndromes metabólicas relacionadas à obesi-dade, quando for considerado que a expressão de NQO1 em tecidos adiposos se refere à adiposidade, tolerância à glicose, e índice de função hepática (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92 (6):2346. 2352).

REVELAÇÃO PROBLEMA TÉCNICO

[009]Portanto, a presente invenção foi concebida com o intuito de solucionar esses e outros problemas técnicos que ainda não foram solucionados.

[010]Em particular, a presente invenção visa proporcionar um derivado à ba-se de 1,2-naftoquinona tendo uma estrutura inovadora.

[011]De acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona-se um composto inovador.

[012]De acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona-se uma composição para tratamento e prevenção de síndromes metabólicas, sendo que a composição inclui esse composto inovador em uma quantidade terapeutica- mente eficaz, como um ingrediente ativo.

[013]De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, proporciona- se um método para tratamento e prevenção de síndromes metabólicas usando esse composto inovador como um ingrediente ativo.

SOLUÇÃO TÉCNICA

[014]De acordo com um aspecto da presente invenção, esses e outros obje-tivos podem ser realizados pela provisão de um composto representado pela Fórmula (1) abaixo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, tautômero, enantiômero, ou diastereômero farmaceuticamente aceitável do mesmo:

[015]em que R1 e R2 são, cada um, independentemente hidrogênio, um ha- logênio, alcóxi C1-C20 substituído ou não-substituído, alquila C1-C6 substituída ou não-substituída, arila C4-C10 substituída ou não-substituída, arilóxi C4-C10 substitu-ído ou não-substituído, heteroarila C2-C10 substituída ou não-substituída, -NO2, - NR’1R’2, -NR’1 (CO (O)R’2), -NR’1 (C (O)NR’1R’2), -CO (O)R’1, -C (O)NR’1R’2, -CN, - SO (O)R’1, -SO (O)NR’1R’2, -NR’1 (SO (O)R’2), -CSNR’1R’2, ou R1 e R2 podem formar uma estrutura de anel de arila C4-C10 substituída ou não-substituída através do acoplamento ou de uma estrutura de heteroarila C2-C10 substituída ou não- substituída,

[016]onde R’1 e R’2 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila C1C6 substituída ou não-substituída, cicloalquila C3-C8 substituída ou não-substituída, arila C4-C10 substituída ou não-substituída, arilóxi C4-C10 substituído ou não- substituído, heteroarila C1-C8 substituída ou não-substituída, arila -(CR’’1R’’2)m’-C4-C10 substituída ou não-substituída ou NR’’1R’’2 substituído ou não-substituído;

[017]onde R’’1 e R’’2 podem, cada um, ser independentemente hidrogênio ou alquila C1-C3, ou R’’1 e R’’2 podem formar uma estrutura de anel de arila C4-C10 substituída ou não-substituída através de acoplamento;

[018]R3, R4, R5, e R6 são, cada um, independentemente hidrogênio, um ha- logênio, alquila C1-C9 substituída ou não-substituída, alceno C2-C20 substituído ou não-substituído, alcóxi C1-C20 substituído ou não-substituído, cicloalquila C3-C8 substituída ou não-substituída, heterocicloalquila C2-C8 substituída ou não- substituída, arila C4-C10 substituída ou não-substituída, arilóxi C4-C10 substituído ou não-substituído, heteroarila C1-C10 substituída ou não-substituída, arila - (CR’5R’6)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, arilóxi -(CR’5R’6)m-C4-C10 substi-tuído ou não-substituído, heteroarila -(CR’5R’6)m-C4-C10 substituída ou não- substituída, heterocicloalquila -(CR’5R’6)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, - (CR’5R’6)m-NR’3R’4 substituído ou não-substituído, -(CR’5R’6)m-OR’3 substituído ou não-substituído, -CO (O)R’3, -CONR’3R’4, -NR’3R’4, -NR’3 (C (O)R’4), -SO (O)R’3, -SO (O)NR’3R’4, -NR’3 (SO (O)R’4), -CSNR’3R’4, -CH2A quando o composto de Fórmula (1) for “A” , ou -A quando o composto de Fórmula (1) for “A”;

[019]onde R’3 e R’4 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 substituída ou não-substituída, cicloalquila C3-C8 substituída ou não- substituída, arila C4-C10 substituída ou não-substituída, arila -(CH2)m-C4-C10 substi-tuída ou não-substituída, arilóxi -(CH2)m-C4-C10 substituído ou não-substituído, -CO (O)R’’3, ou R’3 e R’4 podem formar uma estrutura de anel de heterocicloalquila C4C10 substituída ou não-substituída ou heteroarila C4-C10 substituída ou não- substituída através de acoplamento;

[020]R’5 e R’6 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila C1-C3; e R’’3 pode ser alquila C1-C6;

[021]em que o grupo substituído é pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxi, a halogênio, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, alcóxi C1-C10, alcóxi carbonila C1-C10, cicloalquila C3-C8, hete- rocicloalquila C2-C8, arila C4-C10, e heteroarila C2-C10;

[022]R3 e R4 não são, cada um, independentemente arila C4-C10, R4 e R6 não são, cada um, independentemente arila C4-C10, R4 não é hidrogênio, metila, ouquando R3 for definido conforme anteriormente, e R5 não é fenila;

[023]m e m’ são, cada um, independentemente um numero natural de 1 a 4;

[024]o heteroátomo é pelo menos um selecionado a partir de N, O, e S;

[025]X1, X2, X3 e X4 são, cada um, independentemente CH ou N; e

[026]n é 0 ou 1 e, quando n for 0, os átomos de carbono vizinhos do mesmo formam uma estrutura de anel através de acoplamento direto.

[027]Além disso, na fórmula,’significa que uma ligação simples ou uma ligação não podem formar esignifica que uma estrutura de anel incluindo o mesmo pode ser uma estrutura aromática ou não.

[028]Doravante, desde que não seja especificado em contrário, o composto de Fórmula (1) como um ingrediente ativo de um agente terapêutico inclui qualquer dentre um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, tautômero, enantiômero, ou diastereômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos e todos devem ser entendidos como estando dentro do escopo da presente invenção. Por motivos de conveniência de descrição, os mesmos são simplesmente denominados como um composto de Fórmula (1).

[029]O composto de Fórmula (1) de acordo com a presente invenção tem uma estrutura inovadora que exibe efeitos superiores para tratamento e prevenção de doenças metabólicas in vivo através de efeitos de imitação de exercícios conforme descrito em exemplos experimentais abaixo.

[030]Em particular, o composto de Fórmula (1) de acordo com a presente in-venção pode aumentar a razão de AMP/ATP induzindo-se NAD(P)H:quinona oxido- reductase (NQO1) à medida que uma enzima de oxidação-redução aumenta uma razão de NAD+/NADH in vivo. O aumento de AMP em células ativa AMPK que funci-ona como um medidor de energia e, logo, o lipometabolismo é facilitado devido À expressão de PGC1a que ativa o metabolismo energético em mitocôndrias, suple-mentando, assim, energia de ATP insuficiente. Além disso, NAD+ aumentado é usa-do como um cofator de metabolismo de glicose - e enzimas relacionadas a lipometa- bolismo in vivo e, logo, facilita o metabolismo. Além disso, cADPR gerado através da decomposição de NAD+ descarrega Ca2+ no retículo endoplasmático (ER) e, logo, ativa sinergicamente o metabolismo mitocondrial. De modo correspondente, os efei-tos de imitação de exercícios pode ser induzido in vivo.

[031]As expressões usadas na presente invenção serão simplesmente des-critas.

[032]A expressão “sal farmaceuticamente aceitável” significa uma formulação de um composto que não causa estímulos fortes em um organismo ao qual o composto é administrado e não destrói a atividade biológica e propriedades do mesmo.

[033]A expressão “hidrato”, “solvato”, “pró-fármaco”, “tautômero”, e “enanti- ômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitável” tem o mesmo significado con-forme acima.

[034]O sal farmacêutico inclui ácidos que formam um sal de adição não- tóxica contendo ânions farmaceuticamente aceitáveis, ácidos inorgânicos, como áci-do clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido hidrobrômico, ácido hidriódico, e similares, ácidos carboxílicos orgânicos, como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glicônico, ácido benzóico, ácido lático, ácido fumárico, ácido maléico, ácido salicílico, e sais de adição ácida formados a partir de ácidos sulfônicos, como ácido metanos- sulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, e ácido p- toluenossulfônico, e similares. Exemplos de sais de ácidos carboxílicos farmaceuti- camente aceitáveis incluem sais metálicos ou sais de metal alcalino terroso formados a partir de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, e similares, sais de aminoáci- do, como lisina, arginina, guanidina, e similares, e sais orgânicos, como dicicloexila- mina, N-metil-D-glucamina, tris (hidróxi metil)metilamina, dietanolamina, colina, trieti- lamina, e similares. O composto de Fórmula (1) de acordo com a presente invenção pode ser transformado em sais do mesmo através de um método convencional.

[035]A expressão “hidrato” significa o composto de acordo com a presente invenção incluindo uma quantidade estequiométrica ou não-estequiométrica de liga-ção de água através de forças intermoleculares não-covalentes ou sais do mesmo.

[036]A expressão “solvato” significa o composto de acordo com a presente invenção incluindo uma quantidade estequiométrica ou não-estequiométrica de liga-ção de solvente através de forças intermoleculares não-covalentes ousais do mesmo. Como solventes preferenciais, existem solventes voláteis e/ou não-tóxicos que sejam adequados para administração a seres humanos.

[037]A expressão “pró-fármaco” significa um fármaco modificado em um fár- maco parental in vivo. Visto que pró-fármacos podem ser facilmente administrados do que fármacos parentais em alguns casos, os mesmos são geralmente usados. Por exemplo, um pró-fármaco pode ser ativo mediante administração enquanto o fármaco parental correspondente não pode. Além disso, os pró-fármacos podem ter melhor solubilidade do que um fármaco parental em composições farmacêuticas. Por exemplo, embora a solubilidade em água de um pró-fármaco afete negativamente a mobilidade do mesmo, o pró-fármaco pode ser um composto, que é hidrolisado em ácido carboxílico como um ativador, administrado como um éster (“pró-fármaco”) que facilita o transporte membranar. Como outro exemplo do pró-fármaco, existe um pep- tídeo curto (ácido poliamino), que é ligado a um radical ácido, convertido em uma forma ativa através de metabolismo.

[038]A expressão “tautômero” significa um tipo de isômero estrutural tendo um produto químico idêntico ou fórmula molecular, mas acoplamento diferente entre átomos constituintes. Por exemplo, uma estrutura ceto-eno é alterada devido ao mo-vimento contínuo entre os isômeros.

[039]A expressão “enantiômero ou diastereômero farmaceuticamente aceitá-vel” significa cada um dos dois ou mais compostos com a mesma fórmula, mas uma disposição diferente de átomos na molécula e propriedades diferentes. A expressão “enantiômero” significa cada um dentre o par de moléculas que sejam imagens espe-lhadas uma da outra, como à direita e à esquerda. Além disso, a expressão “diaste- reômero” significa um estereoisômero, que não seja uma imagem espelhada, como uma forma trans ou uma forma cis e se limita a um diastereômero farmaceuticamen- te aceitável na presente invenção. Todos os isômeros e misturas dos mesmos tam-bém se encontram dentro do escopo da presente invenção.

[040]A expressão “alquila” significa grupos de hidrocarboneto alifático. Na presente invenção, “alquila” inclui “alquila saturada”, que não inclui porções de alce- no ou alcino, e “alquila insaturada”, que inclui pelo menos uma porção alceno ou al- cino. Em particular, “alquila” de acordo com a presente invenção pode ser “alquila saturada” que não inclui porções alceno ou alcino. A alquila pode incluir tipos ramifi-cados, lineares e circulares. Além disso, visto que “alquila” inclui isômeros estrutu-rais, por exemplo, alquila C3 pode significa propila e isopropila.

[041]A expressão “alceno” significa hidrocarbonetos incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e a expressão “alcino” significa hidrocarbonetos incluindo pelo menos dois átomos de carbono que são combinados em pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono.

[042]A expressão “heterocicloalquila” significa um substituinte em que o car-bono cíclico é substituído por oxigênio, nitrogênio, enxofre, ou similares.

[043]A expressão “arila” significa um substituinte aromático incluindo pelo menos um anel tendo um sistema de elétron π covalente. “Arila” inclui grupos mono- cíclicos ou policíclicos fundidos por anel (ou seja, anéis que compartilham pares vizi-nhos de átomos de carbono). Quando substituído, um grupo substituído pode ser apropriadamente ligado a posições orto (o), meta (m), ou para (p).

[044]A expressão “heteroarila” significa um grupo aromático incluindo pelo menos um anel heterocíclico.

[045]Exemplos de “arila” ou “heteroarila” incluem fenila, furano, pirano, piridil,pirimidil, triazil, e similares, mas a presente invenção não se limita a esses.

[046]A expressão “halogênio” significa elementos pertencentes ao Grupo 17 da tabela periódica e pode ser particularmente flúor, cloro, bromo ou iodo.

[047]A expressão “arilóxi” significa um grupo no qual um átomo de oxigênio é ligado a um átomo de carbono de um anel aromático. Por exemplo, quando oxigênio se ligar a um grupo fenila, -O-C6H5 e -C6H4-O- são possíveis.

[048]Outras expressões podem ser interpretadas como significados generi-camente compreendidos na técnica.

[049]Em uma modalidade preferencial de acordo com a presente invenção, o composto de Fórmula (1) pode ser um composto de Fórmula (2) abaixo:

[050]onde R1, R2, R4, R5, X1, X2, X3 e X4 são iguais conforme definido na Fórmula (1).

[051]O composto de Fórmula (2) pode ser um composto de Fórmula (2-1) abaixo, mas a presente invenção não se limita à Fórmula (2-1) abaixo.

[052]Em outra modalidade de acordo com a presente invenção,

[053]o composto de Fórmula (1) pode ser um composto de Fórmula (3) abaixo e/ou um composto de Fórmula (4):

[054]em que

[055]R1 a R4, R6, X1, X2, X3 e X4 são iguais conforme definido na Fórmula (1).

[056]Em particular, no composto de Fórmula (3) e no composto de Fórmula (4),

[057]R1 e R2 podem, cada um, ser independentemente hidrogênio, um halo- gênio, alcóxi C1-C20 substituído ou não-substituído, alquila C1-C6 substituída ou não-substituída, arila C4-C10 substituída ou não-substituída, heteroarila C2-C10 substituída ou não-substituída, -NO2, -NR’1R’2, -NR’1 (C (O)R’2), -NR’1 (SO2R’2), - NR’1 (CO2R’2), -NR’1 (C (O)NR’1R’2), -COOR’1, -C (O)NR’1R’2, -CN, ou R1 e R2 podem formar uma estrutura de anel de arila C4-C10 substituída ou não-substituída através do acoplamento ou de uma estrutura de heteroarila C2-C10 substituída ou não-substituída,

[058]onde R’1 e R’2 podem, cada um, ser independentemente hidrogênio, al-quila C1-C6 substituída ou não-substituída, cicloalquila C3-C8 substituída ou não- substituída, arila C4-C10 substituída ou não-substituída, ou arila -(CH2)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, em que o grupo substituído pode ser pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxi, um halogênio, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, alcóxi C1-C10, alcóxi carbonila C1-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C2-C8, arila C4-C10, e heteroarila C2-C10.

[059]Mais particularmente,

[060]R1 e R2 podem, cada um, ser independentemente H, F, Cl, -NO2, NH2, - N (CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5ou -NHCH2C6H5F, e

[061]X2 e X3 podem ser CH.

[062]Mais particularmente, no composto de Fórmula (3) e no composto de Fórmula (4),

[063]R1 e R2 podem, cada um, ser independentemente H, F, Cl, -NO2, NH2, - N (CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5ou -NHCH2C6H5F;

[064]X2 e X3 podem ser CH;

[065]R3 e R6 podem, cada um, ser independentemente H, um halogênio, al-quila C1-C9 substituída ou não-substituída, cicloalquila C3-C8 substituída ou não- substituída, arila -(CR’5R’6))m- C4-C10 substituída ou não-substituída, arilóxi - (CR’5R’6)m-C4-C10 substituído ou não-substituído, heteroarila -(CR’5R’6)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, heterocicloalquila -(CR’5R’6)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, -(CHR’5)m-NR’3R’4 substituído ou não-substituído, -CO (O)R’3, - CONR’3R’4, -NR’3R’4, -NR’3 (C (O)R’4), ou -CH2A quando o composto de Fórmula (1) for “A”;

[066]R4 pode ser um halogênio, alquila C2-C9 substituída ou não- substituída, alcóxi C1-C10 substituída ou não-substituída, cicloalquila C3-C8 substi- tuída ou não-substituída, heterocicloalquila C2-C8 substituída ou não-substituída, arila C4-C10 substituída ou não-substituída, arilóxi C4-C10 substituído ou não- substituído, heteroarila C1-C10 substituída ou não-substituída, arila -(CR’5R’6)m-C4- C10 substituída ou não-substituída, arilóxi -(CR’5R’6)m-C4-C10 substituído ou não- substituído, heteroarila -(CR’5R’6)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, arila - (CHR’5)m-NR’3- C4-C10 substituída ou não-substituída, heterocicloalquila - (CR’5R’6)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, -(CR’5R’6)m-NR’3R’4 substituído ou não-substituído, -(CR’5R’6)m-OR‘3 substituído ou não-substituído, -NR‘3R‘4, ou -A quando o composto de Fórmula (1) for “A”, f

[067]onde R’3 e R’4 podem, cada um, ser independentemente hidrogênio, al-quila C1-C6 substituída ou não-substituída, cicloalquila C3-C8 substituída ou não- substituída, arila -(CH2)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, arilóxi -(CH2)m-C4- C10 substituído ou não-substituído, -CO (O)R’’3, ou R’3 e R’4 podem formar uma es-trutura de anel de heterocicloalquila C4-C10 substituída ou não-substituída através de acoplamento, ou uma estrutura de anel de heteroarila C4-C10 substituída ou não- substituída;

[068]R’5, e R’6 podem, cada um, ser independentemente hidrogênio ou alqui-la C1-C3; R’’3 é alquila C1-C6, em que o grupo substituído pode ser pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxi, um halogênio, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, alcóxi C1-C10, alcóxi carbonila C1-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C2-C8, arila C4-C10, e heteroarila C2-C10;

[069]m pode ser um número natural de 1 a 4; e

[070]o heteroátomo pode ser pelo menos um selecionado a partir de N, O, e S.

[071]Mais particularmente,

[072]R1 e R2 podem, cada um, ser independentemente H, F, Cl, -NO2, NH2, -N (CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5ou -NHCH2C6H5F;

[073]X2 e X3 podem ser CH;

[074]R3 e R6 podem, cada um, ser independentemente H, um halogênio, al-quila C1-C9 substituída ou não-substituída, arila -(CH2)m-C4-C10 substituída ou não- substituída, arilóxi -(CH2)m-C4-C10 substituído ou não-substituído, heteroarila - (CHR’5)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, heterocicloalquila -(CHR’5)m-C4- C10 substituída ou não-substituída, -(CHR’5)m-NR’3R’4 substituído ou não- substituído, -CO (O)R’3, -CONR’3R’4, -NR’3R’4, -NR’3 (C (O)R’4), ou -CH2A quando o composto de Fórmula (1) for “A”;

[075]R4 pode ser um halogênio, alquila C2-C9 substituída ou não- substituída, alcóxi C1-C10 substituído ou não-substituído, cicloalquila C3-C8 substi-tuída ou não-substituída, heterocicloalquila C2-C8 substituída ou não-substituída, arila C4-C10 substituída ou não-substituída, arilóxi C4-C10 substituído ou não- substituído, heteroarila C1-C10 substituída ou não-substituída, arila -(CH2)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, arilóxi -(CH2)m-C4-C10 substituído ou não- substituído, heteroarila -(CHR’5)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, arila - (CHR’5)m-NR’3- C4-C10 substituída ou não-substituída, heterocicloalquila -(CHR’5)m- C4-C10 substituída ou não-substituída, -(CHR’5)m-NR’3R’4 substituído ou não- substituído, -NR‘3R‘4, ou -A quando o composto de Fórmula (1) for “A”,

[076]onde R’3 e R’4 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 substituída ou não-substituída, cicloalquila C3-C8 substituída ou não- substituída, arila -(CH2)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, arilóxi -(CH2)m-C4- C10 substituído ou não-substituído, -COOC (CH3)3, ou R’3 e R’4 podem formar uma estrutura de anel de heterocicloalquila C4-C10 substituída ou não-substituída ou he- teroarila C4-C10 substituída ou não-substituída através de acoplamento;

[077]R’5 pode ser hidrogênio ou alquila C1-C3;

[078]em que um grupo substituído pode ser pelo menos um grupo selecio- nado a partir do grupo que consiste em hidróxi, um halogênio, alquila C1-C10, al- quenila C2-C10, alquinila C2-C10, alcóxi C1-C10, alcóxi carbonila C1-C10, cicloal- quila C3-C8, heterocicloalquila C2-C8, arila C4-C10, e heteroarila C2-C10;

[079]m pode ser um número natural de 1 a 4; e

[080]o heteroátomo pode ser pelo menos um selecionado a partir de N, O, e S.

[081]Mais particularmente,

[082]R3 e R6 podem, cada um, ser independentemente H, alquila C1-C3 substituída ou não-substituída, arila -(CH2)m-C5-C6 substituída ou não-substituída, arilóxi -(CH2)m-C5-C6 substituído ou não-substituído, heteroarila -(CHR’5)m-C4-C6 substituída ou não-substituída, heterocicloalquila -(CHR’5)m-C4-C6 substituída ou não-substituída, -(CHR’5)m-NR’3R’4 substituído ou não-substituído, -CO (O)R’3, ou - CH2A quando o composto de Fórmula (1) for “A”,

[083]onde R’3 e R’4 podem, cada um, ser independentemente hidrogênio, al-quila C1-C5, ou cicloalquila C3-C5, ou R’3 e R’4 podem formar uma estrutura de anel de heterocicloalquila C4-C10 substituída ou não-substituída através de acoplamento; R’5 pode ser H;

[084]o grupo substituído é metila, um halogênio, ou hidróxi; e

[085]M pode ser 1 a 3.

[086]Mais particularmente, o halogênio pode ser flúor ou cloro e a arila pode ser arila C6.

[087]Mais particularmente,

[088]R4 pode ser um halogênio, alquila C2-C5 substituída ou não- substituída, alcóxi C1-C3 substituído ou não-substituído, cicloalquila C3-C6 substitu-ída ou não-substituída, arila C4-C6 substituída ou não-substituída, arila -(CH2)m-C5- C6 substituída ou não-substituída, arilóxi C4-C10 substituído ou não-substituído, ari- lóxi -(CH2)m-C5-C6 substituído ou não-substituído, heteroarila C5-C6 substituída ou não-substituída, heteroarila -(CHR’5)m-C5-C6 substituída ou não-substituída, hetero- cicloalquila C4-C6 substituída ou não-substituída, heterocicloalquila -(CHR’5)m-C3-C6 substituída ou não-substituída, -NR’3R’4, arila -(CHR’5)m-NR’3-C5-C6 substituída ou não-substituída, -(CHR’5)m-NR’3R’4 substituído ou não-substituído, ou -A quando o composto de Fórmula (1) for “A”;

[089]R’3 e R’4 podem, cada um, ser independentemente hidrogênio, metila, etila, ou -COOC (CH3)3, ou R’3 e R’4 podem formar uma estrutura de anel de hetero- cicloalquila C4-C6 substituída ou não-substituída através de acoplamento; R’5 pode ser H, metila, etila, propila ou butila;

[090]um grupo substituído pode ser metila, um halogênio, hidróxi; e

[091]M pode ser 1 ou 2.

[092]Mais particularmente, o halogênio pode ser flúor e arila pode ser arila C6.

[093]O composto de Fórmula (3) e o composto de Fórmula (4) podem ser exemplificados por um dos compostos abaixo, mas a presente invenção não se limi-ta aos compostos abaixo.

[094]Com mais preferência, o composto de Fórmula e o composto de Fórmu-la (4) podem ser um dos compostos abaixo.

[095]Mais particularmente, o composto de Fórmula e o composto de Fórmula (4) podem ser um dos compostos abaixo.

[096]Além disso, a presente invenção proporciona um método para preparar o composto de Fórmula (1).

[097]Os indivíduos versados na técnica (“uma pessoa versada na técnica”) podem preparar compostos com base na estrutura de Fórmula (1) de acordo com uma variedade de métodos. Logo, a presente invenção é destinada a abranger esses métodos. Ou seja, o composto de Fórmula (1) pode ser preparado combinando- se aleatoriamente uma variedade de métodos de síntese usados na técnica anterior da presente invenção. Portanto, o escopo da presente invenção não se limita a esses.

[098]Em uma modalidade, um método para preparar o composto de Fórmula (1) pode incluir, dependendo de uma estrutura do mesmo:

[099]A) sintetizar um composto de Fórmula (7) abaixo reagindo-se um com-posto de Fórmula (5) abaixo de um composto de Fórmula (6) abaixo sob condições básicas;

[0100]B) reagir o composto gerado na síntese (A) e HNO3 sob condições ácidas para introduzir -NO2 em um composto de Fórmula (7) abaixo;

[0101]C) reduzir NO2 para -NH2 através da redução do composto gerado na introdução (B);

[0102]D) ciclizar o composto gerado na redução (C) sob condições ácidas; e

[0103]E) gerar um produto final através de oxidação seletiva após reagir se-letivamente o composto gerado na ciclização (D) sob condições básicas.

[0104]em que X1, X2, X3, X4, R1, R2, e R4 são iguais conforme definido na Fórmula (1);

[0105]Z’ é um halogênio ou R’COO-, onde R’ é alquila C1-C9 substituída ou não-substituída, arila -(CH2)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, arilóxi -(CH2)m- C4-C10 substituído ou não-substituído, ou arila C4-C10 substituída ou não- substituída, em que o grupo substituído é pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxi, um halogênio, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, alcóxi C1-C10, alcóxi carbonila C1-C10, cicloalquila C3-C8, hete- rocicloalquila C3-C8, arila C4-C10, e heteroarila C5-C10; e

[0106]Y é -NH2, -NH3Zou -NO2, onde Z é um halogênio.

[0107]Em -NH3Z definido anteriormente, -NH2 e HZ pode ter uma ligação co-valente de coordenada.

[0108]As condições básicas da presente invenção podem ser formadas usando trietil amina, diisopropiletilamina, ou piridina, mas a presente invenção não se limita a esses.

[0109]As condições ácidas da presente invenção podem ser formadas usan-do ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ou anidrido de ácido acético, mas a presente invenção não se limita a esses.

[0110]A redução na presente invenção pode ser, por exemplo, hidrogenação. A hidrogenação é um processo no qual hidrogênio é reagido com um catalisador, como Pd/C ou similares, que é amplamente conhecido na técnica. Portanto, uma descrição detalhada da mesma será omitida.

[0111]Na presente invenção, a expressão “ciclização” significa que um anel é formado no produto de reação.

[0112]Na presente invenção, a expressão “seletivamente” significa que uma reação correspondente pode ser incluída ou não em alguns casos.

[0113]Em particular, na Fórmula (5), X1 e X4 podem, cada um, ser indepen-dentemente CH ou N X2 e X3 podem ser CH.

[0114]Na presente invenção,

[0115]entre a introdução e a redução, os processos abaixo podem ser adici-onalmente incluídos:

[0116]B-1) hidrolisar por éster o composto gerado na introdução (B); e

[0117]B-2) reagir o composto gerado na hidrolisação por éster (B-1) com R3Z ou R6Z, onde R3 e R6 são iguais conforme definido na Fórmula (1) e Z é um halogê- nio.

[0118]A hidrólise por éster é amplamente conhecida na técnica. Logo, uma descrição detalhada da mesma será omitida.

[0119]O método pode incluir, ainda, pelo menos um processo sequencial-mente selecionado a partir do grupo que consiste em:

[0120]F) reagir o composto gerado na geração (E) com HNO3 sob condições ácidas;

[0121]G) reduzir NO2 a -NH2 através da redução do composto gerado na re-ação (F); e

[0122]H) reagir o composto gerado na redução (G) com MZ’’, onde M é hi-drogênio ou um metal bivalente e Z” é um halogênio, sob condições ácidas para ge-rar um produto final.

[0123] expressão “pelo menos um processo sequencialmente selecionado a partir de” significa que o processo (F), ou (F) e (G), ou (F), (G), e (H) pode ser sele-cionado.

[0124]Além disso, a presente invenção pode incluir:

[0125]F) reagir o composto gerado na geração (E) com HNO3 sob condições ácidas;

[0126]G) reduzir -NO2 para -NH2 através da redução do composto gerado na reação (F); e

[0127]I) reagir o composto gerado na redução (G) com R1Z’’ ou R2Z’’, onde R1 e R2 são iguais conforme definido na reivindicação 1 e Z” é um halogênio, para gerar um produto final.

[0128]Em outra modalidade, um processo abaixo pode ser adicionalmente incluído:

[0129]F’) reagir o composto gerado na geração (E) com (R6)2O, R3Z’’ ou R6Z’’, onde R3 e R6 são iguais conforme definido na Fórmula (1) e Z” é um halogênio, para gerar um produto final.

[0130]Além disso, um processo abaixo pode ser adicionalmente incluído:

[0131]G’) reagir o composto gerado na reação (F’) com R8R9NH para gerar um produto final.

[0132]R8 e R9 podem, cada um, ser independentemente hidrogênio ou alqui-la C1-C5, R8 e R9 podem formar uma estrutura de anel de heterocicloalquila C4-C10 ou uma estrutura de anel de heteroarila C4-C10 através de acoplamento, em que um heteroátomo pode ser pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que con-siste em N, O, e S.

[0133]Em outra modalidade, um processo abaixo pode ser adicionalmente incluído:

[0134]F’’) introduzir -NO2 reagindo-se o composto gerado na geração (E) com HNO3 sob condições ácidas para gerar um produto final.

[0135]Além disso, um processo abaixo pode ser adicionalmente incluído:

[0136]G’’) reduzir -NO2 para -NH2 através da hidrogenação do composto ge-rado na introdução (F’’) para gerar um produto final.

[0137]Além disso, um processo abaixo pode ser adicionalmente incluído:

[0138]H’’) reagir o composto gerado na redução (G’’) com qualquer grupo se-lecionado a partir do grupo que consiste em (i) a (iv) abaixo para gerar um produto final,

[0139]i) MZ’’ sob condições ácidas, onde M é hidrogênio ou um metal biva-lente e Z” é um halogênio,

[0140]ii) R’2COCl ou (R’2)2O, onde R’2 é igual conforme definido na reivindi-cação 1, sob condições básicas ,

[0141]iii) paraformaldeído (paraformaldeído) ou R7COH (R7 é alquila C1-C4) na presença de NaBH3CH ou NaBH4, e

[0142]iv) R3Z2’’ ou R6Z2’’, onde R3 e R6 são iguais conforme definido na rei-vindicação 1 e Z2” é um halogênio, após reagir com MZ1’’ sob condições ácidas, on-de M é hidrogênio ou metal bivalente e, Z1” é um halogênio).

[0143]Nesse sentido, um processo abaixo pode ser adicionalmente incluído:

[0144]I’’) reagir o composto gerado na reação (H’’) com R3Z’’ ou R6Z’’, onde R3 e R6 são iguais conforme definido na reivindicação 1 e Z” é um halogênio, para gerar um produto final.

[0145]Em outra modalidade da presente invenção, o método para preparar o composto de Fórmula (1) pode incluir:

[0146]A1) reagir o composto de Fórmula (5) com a base e, então, com Z’Z, onde Z’ é C6H5CH2-, CH3OC6H4CH2- ou -CH3- e Z é um halogênio;

[0147]B1) reagir o composto gerado na reação (A1) com o composto de Fór-mula (6) e, então, reagir HNO3 sob condições ácidas para introduzir -NO2;

[0148]C1) reduzir -NO2 para -NH2 através da redução do composto gerado na reação (B1);

[0149]D1) ciclizar o composto gerado na redução (C1) sob condições ácidas; e

[0150]E1) gerar um produto final através de oxidação após hidrolisar o com-posto gerado na ciclização (D1), em que os compostos de Fórmulas (5) e (6) são iguais conforme definido na reivindicação 1.

[0151]A base pode ser qualquer base amplamente usada na técnica, por exemplo, uma base forte, mais particularmente, K+ (CH3)3CO- ou K2CO3.

[0152]Além disso, a presente invenção pode incluir um processo abaixo:

[0153]F1) reagir o composto gerado na geração (E1) com R3Z’’ ou R6Z’’, onde R3 e R6 são iguais conforme definido na reivindicação 1 e Z” é um halogênio, para gerar um produto final.

[0154]Em outra modalidade da presente invenção,

[0155]o método para preparar o composto de Fórmula (1) pode incluir:

[0156]A2) reagir o composto de Fórmula (5) com Z’Z, onde Z’ é C6H5CH2-, CH3OC6H4CH2- ou -CH3- e Z é um halogênio;

[0157]B2) reduzir -NO2 para -NH2 através da redução do composto gerado na reação (A2);

[0158]C2) reagir o composto gerado na redução (B2) com o composto de Fórmula (6) sob uma condição de base e, então, reagir com HNO3 sob condições ácidas para introduzir -NO2;

[0159]D2) reduzir -NO2 para -NH2 através da redução do composto gerado na reação (C2);

[0160]E2) ciclizar o composto gerado na redução (D2) sob condições ácidas; e

[0161]F2) gerar um produto final através de oxidação após hidrogenar o composto gerado na ciclização (E2), em que os compostos de Fórmulas (5) e (6) são iguais conforme definido na reivindicação 10.

[0162]Nesse sentido, no composto de Fórmula (5), X1 pode ser N, X2, X3, e X4 podem ser CH, e Y podem ser NO2.

[0163]O isolamento de uma mistura após o término da reação de acordo com a presente invenção pode ser realizado através de métodos de pós- processamento convencionais, por exemplo, cromatografia em coluna, recristaliza- ção, HPLC, ou similares.

[0164]O método de preparação pode incluir, ainda, entre a redução (D2) e a ciclização (E2), um processo abaixo:

[0165]D2-1) reagir o composto gerado na redução (D2) com R3Z ou R6Z, onde R3 e R6 são iguais conforme definido na Fórmula (1) e Z é um halogênio.

[0166]Em outra modalidade da presente invenção, o método para preparar o composto de Fórmula (1) pode incluir:

[0167]A3) reagir o composto de Fórmula (5) com Z’Z, onde Z’ é C6H5CH2-, CH3OC6H4CH2- ou -CH3- e Z é um halogênio;

[0168]B3) reduzir -NO2 para-NH2 através da redução do composto gerado na reação (A3);

[0169]C3) introduzir -NO2 reagindo-se o composto gerado na redução (B3) com HNO3 sob condições ácidas e, então, reduzir -NO2 para -NH2;

[0170]D3) reagir o composto gerado na introdução (C3) com R4COOH, (R4)2O, carbonildiimidazola (CDI), (CH2)n’ (COOH)2 ou (R4)4C, onde R4 é igual conforme definido na reivindicação 1 e n’ é um número inteiro igual a 0 ou maior;

[0171]E3) ciclizar o composto gerado na reação (D3) seletivamente sob con-dições ácidas e reagir seletivamente com R10R11NH, e, então, reduzir; e

[0172]F3) gerar um produto final através de oxidação do composto gerado na ciclização (E3).

[0173]O composto de Fórmula (5) é igual conforme definido na reivindicação 10, e

[0174]R10 e R11 podem, cada um, ser independentemente hidrogênio, um ha- logênio, alquila C1-C5 substituída ou não-substituída, ou R8 e R9 podem formar uma estrutura de anel de heterocicloalquila C4-C10 substituída ou não-substituída através de acoplamento, ou uma estrutura de anel de heteroarila C4-C10 substituída ou não-substituída, onde o heteroátomo pode ser pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O, e S, e um grupo substituído pode ser metila, etila ou propila.

[0175]A redução pode ser, por exemplo, hidrogenação.

[0176]A expressão “seletivamente” significa que o desempenho ou não de uma reação correspondente depende de um tipo de composto sintetizado.

[0177]Por exemplo, a presente invenção pode incluir, ainda, um processo abaixo:

[0178]G3) reagir o composto gerado na geração (F3) com CF3COOH (ácido trifluoroacético; TFA) ou uma alquila C1-C4 para gerar um produto final.

[0179]Além disso, a presente invenção pode incluir os processos abaixo:

[0180]C3’) reagir o composto gerado na redução (B3) com HNO3 sob condi- ções ácidas para introduzir -NO2;

[0181]D3’) reagir o composto gerado na reação (C3’) com R4COOZ1, (R4)2O, ou (R4)4C , onde R4 é igual conforme definido na reivindicação 1 e Z1 é hidrogênio ou a halogênio;

[0182]E3’) reduzir o composto gerado na reação (D3’) e, então, ciclizar sob condições ácidas; e

[0183]F3’) gerar um produto final através de oxidação do composto gerado na redução (E3’).

[0184]Além disso, a presente invenção pode incluir, ainda, um processo abaixo:

[0185]G3’) reagir o composto gerado na geração (F3) ou (F3’) com R3Z2 ou R6Z2, onde R3 e R6 são iguais conforme definido na Fórmula (1) e Z2 é um halogênio, para gerar um produto final.

[0186]Entretanto, o método para preparar o composto de Fórmula (1) de acordo com a presente invenção compreende:

[0187]a) reagir o composto de Fórmula (8) abaixo e H2NCH2CH2NH2 em um solvente prótico para ciclizar o mesmo; e

[0188]b) gerar um produto final através de oxidação do composto gerado na reação (a).

[0189]Em particular, na reação (a), H2NCH2CH2NH2 pode ser reagido em um solvente prótico e o solvente prótico pode ser, por exemplo, etanol ou ácido acético.

[0190]A presente invenção será descrita em maiores detalhes através de exemplos de exemplos experimentais abaixo.

[0191]Além disso, a presente invenção proporciona uma composição farma-cêutica para tratamento e prevenção de síndromes metabólicas incluindo (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, tautômero, enantiômero, e/ou diastereômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um carreador farmaceuticamente aceitável, diluente, ou veículo, ou uma combinação dos mesmos.

[0192]A expressão “composição farmacêutica” significa uma mistura do composto de acordo com a presente invenção e ingredientes químicos, como um diluente, um carreador, e similares. Uma composição farmacêutica auxilia na admi-nistração de um composto em organismos. Como métodos de administrar um com-posto, existem administrações orais, injeção, aerossol, parenterais, e locais, mas a presente invenção não se limita a esses. Uma composição farmacêutica pode ser obtida reagindo-se com compostos ácidos, como ácido clorídrico, ácido brômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, ou similares.

[0193]A expressão “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade terapeuticamente eficaz de ingrediente ativo em um composto administrado para aliviar ou reduzir um sintoma ou mais de um distúrbio alvo ou retardar a iniciação de marcadores clínicos ou sintomas de doenças que exijam prevenção. Portanto, “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade tendo (1) efeitos de desacelerar a progressão de uma doença, (2) efeitos de interromper parcialmente a progressão de uma doença, e/ou (3) efeitos de aliviar parcialmente (de preferência, eliminar) um sintoma ou mais relacionado a uma doença. Uma quantidade terapeuti- camente eficaz pode ser empiricamente determinada testando-se um composto em sistemas de modelo in vivo e in vitro publicamente conhecidos para uma doença que exija tratamento.

[0194]A expressão “carreador” é definida como um composto que auxilia na aplicação de um composto a células ou tecidos. Por exemplo, sulfóxido de dimetila (DMSO) é um carreador convencional que facilita a adição de uma variedade de compostos orgânicos a células ou tecidos de organismos.

[0195]A expressão “diluente” é definida como um composto que estabiliza a atividade biológica de um composto em questão e diluído em água incluindo o com-posto. Na técnica, uma solução tampão incluindo um sal dissolvido é usada como um diluente. Conforme uma solução tampão convencionalmente usada, existe uma solução tamponada de fosfato que imita uma concentração salina do corpo humano. Visto que um sal de tampão pode controlar o pH de uma solução em concentração baixa, um diluente de tampão tem pouco efeito sobre a atividade biológica de cum composto.

[0196]Os compostos usados na presente invenção podem ser administrados sozinhos ou como uma composição farmacêutica incluindo outros ingredientes ati-vos, ou carreadores ou veículos apropriados. Nesse sentido, tecnológicas relaciona-das a formulações e métodos de administração de compostos podem ser encontra-das em “Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Publishing Co., Easton, PA, 18a edição, 1990.

[0197]A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser preparada por métodos publicamente conhecidos usando mistura, dissolução, granulação, conservação, pulverização, emulsificação, encapsulação, aprisionamento, secagem por congelamento convencionais, ou similares.

[0198]Portanto, a composição farmacêutica de acordo com a presente in-venção pode ser preparada por um método convencional usando pelo menos um carreador terapeuticamente aceitável incluindo veículos ou aditivos que ajudam a preparar um composto ativo em uma formulação farmaceuticamente aceitável. Uma formulação adequada é determinada de acordo com uma forma de administração selecionada. Uma tecnologia publicamente conhecida e quaisquer carreadores e veículos podem ser adequadamente usados de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo, métodos descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences. O composto de Fórmula (1) de acordo com a presente invenção pode ser formulado em uma formulação injetável, uma formulação oral, ou similares.

[0199]Para formulação injetável, os ingredientes de acordo com a presente invenção podem ser formulados em um líquido, de preferência, um tampão terapeu- ticamente apropriado, como uma solução de Hank, uma solução de Ringer, ou uma solução salina. Para administração de penetração mucosal, um agente não- penetrante adequado para uma barreira penetrada é usado em uma formulação. Es-ses agentes não-penetrantes são publicamente conhecidos na técnica.

[0200]Para administração oral, os compostos podem ser facilmente formula-dos combinando-se carreadores terapeuticamente aceitáveis conhecidos na técnica com compostos ativos. Esses carreadores ajudam os compostos de acordo com a presente invenção a serem formulados em comprimidos, fármacos, pós, grânulos, tabletes, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas fluidas, suspensões, e similares, de preferência, cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos, mais particularmente, cápsulas. Comprimidos e pílulas são preferencialmente preparados em revestimen-tos entéricos. A preparação de fármacos para administração oral pode ser realizada misturando-se um composto ou mais de acordo com a presente invenção com um veículo ou mais. Em alguns casos, comprimidos ou núcleos de tablete cores podem ser obtidos pulverizando-se uma mistura de produto de reação e tratando-se uma mistura de grânulo após adicionar seletivamente um aditivo apropriado. Como veícu-los apropriados, existem cargas, como lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacan- to, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e/ou a material à base de celulose, como polivinilpirrolidona (PVP). Conforme necessário, um agente desintegrante, como polivinil pirrolidona reticulada, ágar, ou ácido algínico ou sais desses, como ácido algínico sódico, um lubrificante, como estearato de magnésio, ou um carreador, como um aglutinante, podem ser adicionados ao mesmo.

[0201]Exemplos de preparações farmacêuticas usadas para administração oral incluem uma cápsula vedada lisa preparada a partir de gelatina e um plastifican- te, como glicol ou sorbitol, e uma cápsula de revestimento duro preparada a partir de gelatina. A cápsula de revestimento duro é preparada a partir de uma mistura de uma carga, como lactose, um aglutinante, como amido, e/ou um lubrificante, como talco ou estearato de magnésio e pode incluir ingrediente ativos. Em uma cápsula macia, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou dispersos em soluções apropriadas, como ácidos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicol líquido. Além disso, um estabilizante pode ser incluído no mesmo. Todas as preparações para administração oral devem ter um conteúdo adequado para essa administração.

[0202]Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, através de injeção de bolus ou infusão contínua. Uma for-mulação para injeção pode ser proporcionada em uma quantidade tipo unitária usando, por exemplo, uma ampola incluindo um preservativo ou um recipiente de múltiplas doses. Uma composição pode ser uma suspensão tipo veículo oleosa ou líquida, uma solução, ou uma emulsão e pode incluir ingredientes, como uma sus-pensão, um estabilizante e/ou um dispersante para uma formulação.

[0203]Além disso, os ingredientes ativos podem ser pós para aplicação de um veículo apropriado, tal como água como um material não-pirogênico esterilizado, como água antes da aplicação.

[0204]Os compostos, por exemplo, podem ser formulados em composições para administração retal, como supositórios ou agentes de enema de retenção inclu-indo substratos supositórios convencionais, como manteiga de cacau ou outros gli- cerídeos.

[0205]Uma composição farmacêutica adequada para a presente invenção inclui uma composição contendo ingredientes ativos em quantidades eficazes para realizar um objetivo destinado da mesma. Mais particularmente, a expressão “quan- tidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade eficaz para preservação de um indivíduo tratado ou prevenção, redução, ou alívio de sintomas de doença. A quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada por um indivíduo versado na técnica.

[0206]Quando formulado em uma quantidade unitária, o composto de Fór-mula (1) como um ingrediente ativo é preferencialmente incluído em uma quantidade unitária de aproximadamente 0,1 a 1,000 mg. Uma quantidade de administração do composto de Fórmula (1) é determinada de acordo com a prescrição por um médico considerando o peso e a idade de um paciente, e características e gravidade de uma doença. No entanto, uma quantidade de administração geral requerida para tratamento de adultos é aproximadamente 1 a 1000 mg ao dia dependendo de uma frequência e intensidade de administração. Em adultos, uma quantidade de administração total intramuscular ou intravenosamente administrada ao dia é aproximadamente 1 a 500 mg e alguns pacientes são preferencialmente administrados com uma quantidade maior.

[0207]As doenças metabólicas de acordo com a presente invenção podem ser obesidade, síndrome do fígado gorduroso, arteriosclerose, derrame, infarto do miocárdio, distúrbios cardiovasculares, doenças coronarianas isquêmicas, diabetes, hiperlipidemia, hipertensão, retinite ou insuficiência renal, doença de Huntington, ou inflamação, particularmente, síndrome do fígado gorduroso, diabetes, ou doença de Huntington, mas a presente invenção não se limita a esses.

[0208]Além disso, a presente invenção proporciona um método para tratar ou prevenir síndromes metabólicas usando uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuti- camente aceitável, hidrato, solvato, tautômero, enantiômero, ou diastereômero far- maceuticamente aceitável dos mesmos. A expressão “tratar” significa que a progres-são de uma doença é interrompida ou retardada quando aplicada a um indivíduo tendo sintomas de doenças e a expressão “prevenir” significa que o princípio de uma doença é interrompida ou retardada aplicando-se a um indivíduo tendo altos riscos de princípio de doença embora sintomas de doença ainda não sejam exibidos.

A.EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO

[0209]Conforme descrito anteriormente, um derivado de 1,2-naftoquinona inovador de acordo com a presente invenção causa um aperfeiçoamento de sistema através de biossíntese mitocondrial devido à ativação mitocondrial e alteração em fibras musculares motoras relacionadas à resistência induzindo-se alterações gené-ticas típicas de restrição calórica a longo prazo e exercícios, como ativação de AMPK como um mecanismo de consumo de energia de acordo com uma alteração ambiental de energia em células, expressão de PGC1a que ativa o metabolismo energético de mitocôndrias, e similares, através de aumento em uma razão de NAD(P)+/NAD(P)H através da atividade de NQO1 in vivo a fim de exibir efeitos de imitação de exercícios. Portanto, um fármaco usando o derivado de 1,2-naftoquinona inovador como um ingrediente eficaz pode ser utilmente usado para tratar ou evitar síndromes metabólicas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0210]Esses e outros objetivos, recursos e outras vantagens da presente in-venção se tornarão mais claramente compreendidos a partir da descrição detalhada a seguir tomada em conjunto com os desenhos anexos, em que:

[0211]A Figura 1 ilustra gráficos que representam razões crescentes de pe-so, alterações de peso, e quantidades de ingestão em camundongos obesos (ob/ob) administradas de um composto de acordo com o Exemplo 1 e um controle no Exem-plo Experimental 3-1;

[0212]A Figura 2 ilustra gráficos que representam razões crescentes de pe-so, alterações de peso, e quantidades de ingestão em camundongos obesos (ob/ob) administradas de um composto de acordo com o Exemplo 1 e um controle no Exem- plo Experimental 3-2;

[0213]A Figura 3 ilustra gráficos que representam razões crescentes de pe-so, alterações de peso, e quantidades de ingestão em camundongos obesos (ob/ob) administradas de um composto de acordo com o Exemplo 3, um composto de acordo com o Exemplo 13, e um controle no Exemplo Experimental 3-3;

[0214]A Figura 4 ilustra gráficos que representam razões crescentes de pe-so, alterações de peso, e quantidades de ingestão em camundongos obesos (ob/ob) administradas de um composto de acordo com o Exemplo 4, um composto de acordo com o Exemplo 5, e um controle no Exemplo Experimental 3-4;

[0215]A Figura 5 ilustra gráficos que representam razões crescentes de pe-so, alterações de peso, e quantidades de ingestão em camundongos obesos (ob/ob) administradas de um composto de acordo com o Exemplo 5, um composto de acordo com o Exemplo 6, e um controle no Exemplo Experimental 3-5;

[0216]A Figura 6 ilustra gráficos que representam razões crescentes de pe-so, alterações de peso, e quantidades de ingestão em camundongos obesos (ob/ob) administradas de um composto de acordo com o Exemplo 8, um composto de acordo com o Exemplo 9, um composto de acordo com o Exemplo 12, e um controle no Exemplo Experimental 3-6;

[0217]A Figura 7 ilustra gráficos que representam razões crescentes de pe-so, alterações de peso, e quantidades de ingestão em camundongos diabéticos (db/db) administradas de um composto de acordo com o Exemplo 1 e um controle no Exemplo Experimental 4;

[0218]A Figura 8 ilustra gráficos que representam níveis de açúcar no san-gue em camundongos diabéticos (db/db) administradas de um composto de acordo com o Exemplo 1 e um controle no Exemplo Experimental 4;

[0219]A Figura 9 ilustra gráficos que representam níveis de glicose e níveis de hemoglobina glicosilada (Hb1Ac) em camundongos em jejum administrados com um composto de acordo com o Exemplo 1 e um controle no Exemplo Experimental 5;

[0220]A Figura 10 ilustra gráficos que representam razões crescentes de pe-so (%), alterações de peso (g), e quantidades de ingestão (g) em camundongos obesos (ob/ob) administrados com compostos de acordo com os Exemplos 17, 18, 22 e 23 e um controle no Exemplo Experimental 3-7;

[0221]A Figura 11 ilustra gráficos que representam razões crescentes de pe-so (%), alterações de peso (g), e quantidades de ingestão (g) em camundongos obesos (ob/ob) administrados com um composto de acordo com o Exemplo 26, um composto de acordo com o Exemplo 5, e um controle no Exemplo Experimental 3-8;

[0222]A Figura 12 ilustra gráficos que representam razões crescentes de pe-so (%), alterações de peso (g), e quantidades de ingestão (g) em camundongos obesos (ob/ob) administrados com um composto de acordo com o Exemplo 30 e um controle no Exemplo Experimental 3-9;

[0223]A Figura 13 ilustra gráficos que representam razões crescentes de pe-so (%), alterações de peso (g), e quantidades de ingestão (g) em camundongos obesos (ob/ob) administrados com compostos de acordo com os Exemplos 1 e 35 e um controle no Exemplo Experimental 3-10;

[0224]A Figura 14 ilustra gráficos que representam razões crescentes de pe-so (%), alterações de peso (g), e quantidades de ingestão (g) em camundongos obesos (ob/ob) administrados com compostos de acordo com os Exemplos 1, 38, e 96 e um controle no Exemplo Experimental 3-11;

[0225]A Figura 15 ilustra gráficos que representam razões crescentes de pe-so (%), alterações de peso (g), e quantidades de ingestão (g) em camundongos obesos (ob/ob) administrados com compostos de acordo com os Exemplos 1, 33, e 35 e um controle no Exemplo Experimental 3-12; e

[0226]A Figura 16 ilustra gráficos que representam razões crescentes de pe so (%), alterações de peso (g), e quantidades de ingestão (g) em camundongos obesos (ob/ob) administrados com compostos de acordo com os Exemplos 1, 41 e 45 e um controle no Exemplo Experimental 3-13.

MODO PARA A INVENÇÃO

[0227]Agora, a presente invenção será descrita em maiores detalhes com re-ferência aos exemplos a seguir. Esses exemplos são proporcionados apenas a título de ilustração da presente invenção e não devem ser construídos como limitantes ao escopo e espírito da presente invenção. Nos exemplos abaixo, descrever-se-ão mé-todos para preparar intermediários para preparar compostos finais e métodos para preparar compostos finais usando os intermediários.

[0228]No presente documento, todas as temperaturas estão em Celsius, exceto onde mencionado em contrário.EXEMPLO 1. [SÍNTESE DO COMPOSTO 1]: 2-ISOPROPIL-1H-NAFTO[2,1-D]IMIDAZOLA-4,5-DIONA1) Etapa 1

[0229]Piridina (5 ml) foi adicionada a um composto A (cloridrato de 4- amino-1-naftol, 500 mg, 2,55 mmol) e, então, resfriada em um banho de gelo. De modo subsequente, anidrido isobutírico (1,7 ml, 10,2 mmol) foi adicionado por go- tejamento ao mesmo. O produto de reação foi agitado durante 2,5 horas na mesma temperatura. O produto de reação foi arrefecido bruscamente usando metanol e, então, evaporado a vácuo para remover parte da piridina. O pH foi ajustado para aproximadamente pH 6,5 usando uma solução de HCl aquoso a 1 N após adicionar EA e água destilada ao mesmo e, então, uma camada orgânica foi lavada várias vezes para remover o restante de piridina. A camada orgânica foi seca e filtrada usando Na2SO4 e, então, evaporada a vácuo. Um produto de reação concentrado foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica, obtendo, assim, o Composto B-1 (686 mg, 90%).2) Etapa 2

[0230]O Composto B-1 (300 mg, 1,00 mmol) foi adicionado a anidrido acético (3 ml) e, então, ácido nítrico fumegante (0,20 ml, 2,00 mmol) foi adicionado por gotejamento ao mesmo a 0oC. O produto de reação foi agitado durante 1 hora e, então, filtrado. Nesse sentido, um sólido filtrado era o Composto B-2 e o composto foi lavado várias vezes com hexano, obtendo, assim, o Composto B-2 (217 mg, 63%).a.1H NMR (300 MHz, Acetona-d6) δ 9,55 (s, 1H), 8,33 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81-7,73 (m, 2H), 3,16-3,07 (m, 1H), 2,962,87 (m, 1H), 1,41 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 6H) 3) Etapa 3

[0231]O Composto B-2 (500 mg, 1,45 mmol) foi dissolvido em etanol (5 ml) e, então, Pd/C (50 mg) e hidrazina (0,29 ml, 5,81 mmol) foram sequencialmente adicionados ao mesmo. O produto de reação foi reagido por 1 hora a 70oC. O produto de reação foi resfriado e filtrado em Celite em temperatura ambiente para remover Pd/C. O filtrado foi evaporado a vácuo e purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica, obtendo, assim, o Composto B-3 (232 mg, 51%).a.1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 2,85-2,83 (m, 1H), 1,31 (d, J = 7,0 Hz, 6H) b.LC-MS m/z 245,1 (M+1) 4) Etapa 4

[0232]Ácido acético (15 ml) foi adicionado a Composto B-3 (700 mg, 2,86 mmol), seguido pelo refluxo com agitação por três horas. Ácido acético foi removido através de evaporação a vácuo e purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica, obtendo, assim, o Composto B-4 (575 mg, 89%). a.1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,35-3,28 (m, 1H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 6H) b.LC-MS m/z 227,0 (M+1)5) Etapa 5

[0233]O Composto B-4 (50 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em DMF (2,5 ml) e, então, IBX (159 mg, 0,26 mmol) foi adicionado ao mesmo. O produto de reação foi reagido por 1 hora em temperatura ambiente. Após adicionar EA ao mesmo, uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, purificado usando cromatografia em coluna, obtendo, assim, o Composto B-5 (47 mg, 89%).6) NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,96 (N-H, s, 1H), 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,26-3,17 (m, 1H), 1,45 (d, J= 7,0 Hz, 6H)EXEMPLO 2. [SÍNTESE DO COMPOSTO 2]: 1-BENZIL-2-ISOPROPIL-1H-NAFTO[2,1-D]IMIDAZOLA-4,5-DIONA

[0234]1) Etapa 1

[0235]Acetona (8 ml) foi adicionado a B-2 (429 mg, 1,56 mmol), e, então, K2CO3 (538 mg, 3,9 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido pela agitação em temperatura ambiente. Após 10 minutos, BnCl (0,45 ml, 3,9 mmol) foi adicionado por gotejamento ao mesmo e reagido durante 18 horas em temperatura ambiente EA e água destilada foram adicionados ao produto de reação para extração e, então, uma camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo. Um produto bruto foi recristalizado usando éter/hexano e, então, filtrado, obtendo, assim, o Composto C-1 (332 mg, 47%).a.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7,67-7,44 (m, 7H), 7,28 (s, 1H), 7,20-7,00 (m, 5H), 5,33-5,23 (m, 3H), 4,64 (d, J = 13,6Hz, 1H), 2,27-2,21 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 6H)2) Etapa 2

[0236]C-1 (200 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em EtOH (3 ml), e, então, Pd/C (20 mg) e hidrazina (0,12 ml, 2,2 mmol) foram sequencialmente adicionados ao mesmo, seguido por refluxo com agitação durante uma hora a 70oC. O produto de reação foi resfriado e filtrado em Celite em temperatura ambiente para remover Pd/C. O filtrado foi evaporado a vácuo e purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica, obtendo, assim, o Composto C-2 (122 mg, 83%).3) Etapa 3

[0237]Ácido acético (15 ml) foi adicionado ao Composto C-2 (500 mg, 1,49 mmol), seguido por refluxo com agitação durante 3,5 horas. Ácido acético foi re-movido através de evaporação a vácuo e purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica, obtendo, assim, o Composto C-3 (298 mg, 63%).4) Etapa 4

[0238]O Composto C-3 (50 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em DMF (2,5 ml), e, então, IBX (113 mg, 0,19 mmol) foi adicionado ao mesmo. O produto de reação foi reagido por 1 hora em temperatura ambiente. Após adicionar EA ao mesmo, uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, purificado usando cromatografia em coluna, obtendo, assim, o Composto C-4 (41 mg, 81%).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 5H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,58 (s, 2H), 3,04-2,96 (m, 1H), 1,38 (d, J = 8,0 Hz, 6H)EXEMPLO 3. [SÍNTESE DO COMPOSTO 3]: 2-ISOPROPIL-1-METIL-1H-NAFTO[2,1-D]IMIDAZOLA-4,5-DIONA1) Etapa 1

[0239]B-2 (600 mg, 1,74 mmol) foi dissolvido em metanol (8 ml) e, então, NaOMe (94 mg, 1,74 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante uma hora em temperatura ambiente. O produto de reação foi neutralizado usan- do uma solução de HCl aquoso a 1 M e, então, extraído usando EA. A camada or-gânica foi seca, filtrada, e evaporada a vácuo usando Na2SO4, e, então, purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica, obtendo, assim, o Composto D-1 (429 mg, 90%).2) Etapa 2

[0240]Acetona (8 ml) foi adicionada a D-1 (429 mg, 1,56 mmol), e, então, K2CO3 (538 mg, 3,9 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação em temperatura ambiente. Após 10 minutos, BnCl (0,18 ml, 1,56 mmol) foi adicionado por gotejamento ao mesmo e reagido durante 12 horas em temperatura ambiente. EA e água destilada foram adicionados ao produto de reação para extração e, então, uma camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada, e evaporada a vácuo. Um produto bruto foi recristalizado usando éter/hexano e, então, filtrado, obtendo, assim, o Composto D-2 (380 mg, 67%).a.1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,14 (s, N-H, 1H), 8,31 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78-7,74 (m, 2H ), 7,59-7,37 (m, 6H), 5,41 (s, 2H), 2,792,75 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6H));3) Etapa 3

[0241]D-2 (380 mg, 1,04 mmol) foi dissolvido em DMF (5 ml) e, então, NaH (63 mg, 1,56 mmol) foi adicionado ao mesmo a 0oC. CH3I (0,10 ml, 1,56 mmol) foi adicionado por gotejamento ao mesmo, seguido por agitação durante duas horas. EA e água destilada foram adicionados ao mesmo para extração e, então, a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo. Um produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica, obtendo, assim, o Composto D-3 (334 mg, 85%).a.1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8,47-8,44 (m, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,757,71 (m, 2H ), 7,57-7,42 (m, 6H), 5,34 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,16-2,12 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 4) Etapa 4

[0242]D-3 (500 mg, 1,45 mmol) foi dissolvido em EtOH (5 ml), e, então, Pd/C (50 mg) e hidrazina (0,29 ml, 5,81 mmol) foram sequencialmente adicionados ao mesmo a 70oC, seguido por refluxo com agitação durante uma hora. O produto de reação foi resfriado e filtrado em Celite em temperatura ambiente para remover Pd/C. O filtrado foi evaporado a vácuo e purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica, obtendo, assim, o Composto D-4 (232 mg, 51%).5) Etapa 5

[0243]Ácido acético (15 ml) foi adicionado a um Composto D-4 (700 mg, 2,86 mmol), seguido por refluxo com agitação durante três horas. Ácido acético foi removido através de evaporação a vácuo e purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica, obtendo, assim, o Composto D-5 (575 mg, 89%).6) Etapa 6

[0244]DMF (2,5 ml) foi adicionado a um Composto D-5 (50 mg, 0,22 mmol) e dissolvido, e, então, IBX (159 mg, 0,26 mmol) foi adicionado ao mesmo. O produto de reação foi reagido por 1 hora em temperatura ambiente. Após adicionar EA ao mesmo, uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, purificado usando cromatografia em coluna, obtendo, assim, o Composto D-6 (47 mg, 89%).7) NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,31-3,27 (m, 1H), 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 6H); EXEMPLO 4. [SÍNTESE DO COMPOSTO 4]: 2-FENIL-3H-NAFTO[2,1-D]IMIDAZOLA-4,5-DIONA1) Etapa 1

[0245]Cloridrato de 4-amino-1-naftol (2,0 g, 10,22 mmol) foi dissolvido em MC (40 ml) e, então, colocado em um banho de gelo. À solução, trietilamina (7,2 ml, 51,11 mmol) e cloreto de benzoíla (1,8 ml, 15,33 mmol) foram adicionados, seguidos por agitação em temperatura ambiente. Após uma hora, cloreto de benzoíla (0,8 ml, 7,16 mmol) foi adicionalmente adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante duas horas adicionais. Após adicionar MC e água destilada ao mesmo, uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica separada foi seca em Na2SO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado.

[0246]E-1: rendimento de 78% a.1H NMR (300MHz, CDCl3): 8,35-8,33 (m, 2H), 8,21 (brs, 1H ), 8,04-7,93 (m, 5H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,64-7,51 (m, 7H), 7,42 (d, J=8,4 Hz, 1H) 2) Etapa 2

[0247]E-1 (3,86 g, 10,51 mmol) foi adicionado a ácido acético (21 ml), e, então, ácido nítrico a 90% (1 ml, 15,76 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante uma hora em temperatura ambiente. Água destilada foi adicionada à solução de reação, seguida por agitação em um banho de gelo por um instante. Um produto cristalino foi filtrado e, então, lavado com água destilada. Um filtrado foi extraído usando MC e seco em Na2SO4, e, então, filtrado. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado. Um produto de reação foi seco com os sólidos previamente filtrados.

[0248]Rendimento de 74% a.1H NMR (300 MHz, CDCl3): 9,83 (s, 1H), 8,35-8,32 (m, 2H), 8,17-8,04 (m, 4H), 7,77-7,56 (m, 9H)

[0249]Um composto de nitro do produto de reação (3,1 g, 7,52 mmol) foi dissolvido em metanol (75 ml), e, então, Pd/C (1,6 g, 0,75 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido pela fixação de um balão carregado com hidrogênio. Realizou-se uma agitação durante uma hora em temperatura ambiente e, então, realizou-se uma filtração através de Celite. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristali- zado.

[0250]E-2: rendimento de 94% a.1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8,31-8,26 (m, 2H), 8,00-7,96 (m, 2H), 7,867,76 (m, 2H), 7,72-7,62 (m, 2H), 7,59-7,46 (m, 6H), 7,44-7,39 (m, 2H) 3) Etapa 3

[0251]E-2 (2,67 g, 6,98 mmol) foi adicionado a ácido acético (90 ml) e, então, refluxado. Após uma hora, o produto de reação foi resfriado até a temperatura ambiente e, então, MC e NaHCO3 aquoso saturado foram adicionados ao mesmo para ajustar o pH para 4 a 5. Após a extração usando MC e, então, secagem em Na2SO4, o produto de reação foi filtrado. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, purificado através de cromatografia em coluna e recristalização.

[0252]E-3: rendimento de 47% a.1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8,45-8,42 (m, 2H), 7,84 (brs, 2H), 7,76 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,63 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,48 (brs, 2H), 7,35 (brs, 5H) 4) Etapa 4

[0253]E-3 (0,97 g, 2,66 mmol) foi dissolvido em MC (27 ml) e metanol (26 ml), e, então, hidrato de hidrazina (50~60%, 0,65 ml, 10,38 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação em temperatura ambiente. Após uma hora, o produto de reação foi aquecido até 60oC. Após aproximadamente três horas, hidrato de hi- drazina adicional (0,4 ml, 6,65 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação. Após duas horas, o produto de reação foi resfriado até a temperatura ambiente e, então, THF e DOWEX MAC-3 foram adicionados ao mesmo. Após filtrar uma solução resultante, um filtrado foi evaporado a vácuo. Água destilada foi adicionada a um sólido restante e filtrada. Um sólido filtrado foi lavado com água destilada e, então, seco.

[0254]E-4: rendimento de 92% a.1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12-8,09 (m, 2H), 7,61-7,42 (m, 5H), 7,07 (s, 1H) 5) Etapa 5

[0255]E-4 (640 mg, 2,46 mmol) foi dissolvido em DMF (24,8 ml) e, então, IBX (1,84 g, 2,95 mmol) foi adicionado ao mesmo em um banho de gelo. Realizou- se uma agitação durante uma hora em temperatura ambiente. MC e água destilada foram adicionados ao mesmo e, então, uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, purificado através de cro- matografia em coluna e recristalização.

[0256]E-5: rendimento de 71% 6) NMR (300 MHz, acetona-d6): 8,30-8,27 (m, 2H), 8,08 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58-7,56 (m, 3H), 7,51 (t,J = 7,3 Hz, 1H)EXEMPLO 5. [SÍNTESE DO COMPOSTO 5]: 2-TERC-BUTIL-3H-NAFTO[2,1-D]IMIDAZOLA-4,5-DIONA1) Etapa 1

[0257]Cloridrato de 4-amino-1-naftol (3g, 15,33 mmol) foi dissolvido em MC (60 ml) e, então, colocado em um banho de gelo. Trietilamina (11 ml, 76,65 mmol) e cloreto de pivaloila (4 ml, 33,73 mmol) foram adicionados a uma solução de produto de reação, seguido por agitação durante 1,5 hora em temperatura ambiente. Após adicionar EA e água destilada ao mesmo, uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (HX:EA).

[0258]F-1: Sólido rosa claro _ 3,2 g (65%) 2) Etapa 2

[0259]F-1 (3,2 g, 9,8 mmol) foi adicionado a anidrido acético (33 ml), seguido por agitação Em um banho de gelo. Ácido nítrico a 90% foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente. Água destilada e MC foram adicionados a uma solução de reação e, então, uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, re- cristalizado (HX:EA).

[0260]F-2: Sólido amarelo claro _ 2,3g (64%) 3) Etapa 3

[0261]F-2 (3,2 g, 8,6 mmol) foi dissolvido em metanol (86 ml), seguido pela adição de Pd/C, seguido pela fixação de um balão carregado com hidrogênio. Rea-lizou-se uma agitação durante uma hora em temperatura ambiente e, então, reali-zou-se uma filtração através de Celite. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (HX:EA)

[0262]F-3: Sólido marfim_ 2,57g (87%) 4) Etapa 4

[0263]F-3 (1,6 g, 4,85 mmol) foi adicionado a ácido acético (97 ml) e, então, refluxado. Após uma hora, o produto de reação foi resfriado até a temperatura am-biente e, então, EA e NaHCO3 aquoso saturado foram adicionados ao mesmo para ajustar o pH para 4 a 5. O produto de reação foi extraído usando EA e seco em MgSO4, e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (HX:EA).

[0264]F-4: Sólido marfim_ 1,48 g (94%) 5) Etapa 5

[0265]24 ml de metanol, 12 ml de água destilada, e 0,5 ml de pirrolidina (3,08 mmol) foram sequencialmente adicionados a F-4 (0,2 g, 0,62 mmol), seguido por agitação durante 2,5 horas a 55oC. Quando a reação for concluída, após a adição de água destilada e, então, adição de 1 N de HCl ao mesmo para ajustar o pH para aproximadamente 2 a 3, o produto de reação foi extraído usando MC. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (HX:éter).

[0266]F-5: Sólido laranja_ 0,1g (65%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,37 (brs, 1H), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 1,49 (s, 9H) EXEMPLO 6. [SÍNTESE DO COMPOSTO 6]: 2-CICLOEXIL-3H-NAFTO[2,1-D]IMIDAZOLA-4,5-DIONA1) Etapa 1

[0267]Cloridrato de 4-amino-1-naftol (1g, 4,6 mmol) foi dissolvido em MC (20 ml) e, então, colocado em um banho de gelo. Trietilamina (3,6 ml, 25,6 mmol) e cloreto de cicloexanocarbonil (2,1 ml, 15,33 mmol) foram adicionados à solução de produto de reação e foram agitados durante 1,5 hora em temperatura ambiente. Após adicionar EA e água destilada à mesma, uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (HX:EA).

[0268]G-1: 1,2 g (70%) 2) Etapa 2

[0269]G-1 (1,1 g, 2,9 mmol) foi adicionado a anidrido acético (15 ml), seguido por agitação Em um banho de gelo. Ácido nítrico a 90% (0,17 ml, 3,5 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 40 minutos em temperatura ambiente. Água destilada e MC foram adicionados a uma solução de reação e, então, uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (HX:EA).

[0270]G-2: 0,82 g (67%) 3) Etapa 3

[0271]G-2 (1,27 g, 2,99 mmol) foi dissolvido em metanol (30 ml), e, então, 0,64g de Pd/C a 5% (10 mol%) foi adicionado ao mesmo, seguido pela fixação de um balão carregado com hidrogênio. Realizou-se uma agitação durante uma hora em temperatura ambiente e, então, realizou-se uma filtração através de Celite. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (HX:EA).

[0272]G-3: 0,97g (82%) 4) Etapa 4

[0273]G-3 (0,56 g, 1,42 mmol) foi adicionado a ácido acético (28 ml) e, então, refluxado. Após uma hora, o produto de reação foi resfriado até a temperatura ambiente e, então, MC e NaHCO3 aquoso saturado foram adicionados ao mesmo para neutralização. O produto de reação foi extraído usando MC e seco em MgSO4, e, então, evaporada a vácuo. O produto de reação bruto (G-4) foi usado na próxima reação.

[0274]57 ml de metanol, 28 ml de água destilada, e 0,6 ml de pirrolidina (7,1 mmol) foram sequencialmente adicionados ao G-4 bruto, seguido por agitação durante 1,5 hora a 55oC. Quando a reação foi concluída, após adicionar água des-tilada e, então, 1 N de HCl para ajustar o pH para aproximadamente 2 a 3, o produto de reação foi extraído usando MC. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (HX:éter).

[0275]G-5: 0,16g (41%) 5) NMR ( 300 MHz, CDCl3) δ 10,91 (brs, 1H), 8,03-7,96 (m, 2H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 2,96-2,88 (m, 1H), 2,15-1,32 (m, 10H) EXEMPLO 7. [SÍNTESE DO COMPOSTO 7]: 2-TERC-BUTIL-3H-IMIDAZO[4,5-F]QUINOLINA-4,5-DIONA1) Etapa 1

[0276]10 g de 5-nitroquinolin-8-ol foram dissolvidos em 202 ml de DMF (0,26 M), e, então, 21,8 g de K2CO3 (3eq.) foram adicionados ao mesmo, seguido por agitação durante 40 minutos a 70oC. Uma solução diluída foi transformada em uma floculação alaranjada. 12,5 ml de brometo de benzila (2eq.) foram adicionados ao mesmo na mesma temperatura e reagidos por 5 horas a 80oC. Quando a reação foi concluída, o produto de reação foi diluído com 800 ml de EA e, então, lavado com 700 ml de H2O aproximadamente três vezes. Uma camada de EA foi tratada com MgSO4, filtrada e evaporada a vácuo e, então, uma cromatografia em coluna curta foi realizada. (Hex:MC=2:1).

[0277]H-1: Sólido amarelo claro: 10,93 g (74%) 2) Etapa 2

[0278]496 ml de acetona (0,12M) e H2O (0,5M) foram adicionados a 17,4 g de H-1 para preparar uma solução diluída. 20g de NH4Cl (6eq.) foram adicionados ao mesmo e uma temperatura interna foi ajustada para 60oC, e, então, 16,8 g de Fe (5 eq.) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 1,5 hora. Um estado de reação pode ser confirmado marcando-se diretamente em TLC sem exames clínicos. Se a reação não for concluída, aproximadamente dois equivalentes de Fe foram adicionalmente adicionados à mesma e reagidos até que um material de partida desaparecesse. Quando a reação foi concluída, o produto de reação foi filtrado através de Celite e lavado com EA. Um filtrado foi neutralizado usando NaHCO3 aquoso, e, então, uma camada orgânica foi coletada e uma camada aquosa foi lavada uma vez com MC. Uma camada de EA e uma camada de MC foram misturadas, e, então, tratadas com MgSO4, filtradas e evaporadas a vácuo. De modo subsequente, o produto de reação foi purificado através de recrista- lização usando MC: Éter.

[0279]H-2: Sólido amarelo claro: 13,588 g (87%) a.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8,98 (dd, J = 4,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 9,0 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,4 Hz, 3,9 Hz, 1H), 7,397,22 (m, 3H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,85 (brs, 2H) 3) Etapa 3

[0280]18 ml de piridina foram adicionados a 2,3 g de H-2 (0,5 M) e 1,25 ml de cloreto de pivaloila (1,1 eq.) foi adicionado ao mesmo por gotejamento a 0oC, e, então, realizou-se uma agitação durante 1,5 hora em temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída, EA foi adicionado ao mesmo e o produto de reação foi lavado várias vezes para remover piridina. Uma camada de EA foi evaporada a vácuo e, então, foi purificada através de recristalização em éter:hexano.

[0281]H-3: Sólido cinza claro: 3,1g (89%) a.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8,98 (dd, J = 3,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,4 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 5H), 7,39-7,29 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 1,39 (s, 9H) 4) Etapa 4

[0282]82 ml de AcOH (0,1 M) foram adicionados a 3,1 g de H-3 e 0,48 ml de HNO3 (90%, em peso) foi adicionado ao mesmo em um banho de gelo, seguido por agitação. 20 ml de AcOH incluindo 4 ml de H2SO4 foram lentamente adicionados por gotejamento ao mesmo e, então, realizou-se uma agitação durante 2,5 horas em temperatura ambiente. O produto de reação foi neutralizado usando NaHCO3 aquoso e, então, extraído usando EA. Uma camada de EA foi tratada com MgSO4, filtrada e evaporada a vácuo, e, então, filtrada por recristalização em éter:hexano.

[0283]H-4: Sólido marfim: 1,83 g (52%) a.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9,10 (dd, J = 3,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 9,0 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60-7,52 (m, 3H), 7,42-7,33 (m, 3H), 5,48 (s, 2H), 1,42 (s, 9H) 5) Etapa 5

[0284]90 ml de acetona (0,05M), 45 ml de H2O (0,1 M), e 9 ml de AcOH (0,5M) foram adicionados a H-4 1,71g e a temperatura externa foi ajustada para oC. De modo subsequente, 1,2 g de Fe (5 eq.) foi adicionado em porções, a temperatura foi elevada para 60oC, e realizou-se uma agitação durante 30 minutos. O produto de reação foi filtrado em Celite usando EA e, então, neutralizado usando NaHCO3 aquoso. Uma camada de EA foi separada, tratada com MgSO4, filtrada e evaporada a vácuo, e, então, purificada através de recristalização em éter:hexano.

[0285]H-5: Sólido cinza: 1,5 g (95%) 6) Etapa 6

[0286]54 ml de AcOH foram adicionados a 1,5 g de H-5, seguido por agita-ção em refluxo durante duas horas. Quando a reação foi concluída, parte do AcOH foi removido através de evaporação a vácuo, e, então, extraído usando EA após neutralização usando NaHCO3 aquoso. Uma camada de EA foi tratada com MgSO4, filtrada e evaporada a vácuo. O produto de reação bruto foi usado no próximo processo.

[0287]H-6: Sólido bruto: 1,37 g (96%) 7) Etapa 7

[0288]1,37 g de H-6 foi dissolvido em 41 ml de MeOH (0,1 M) e, então, 274 mg de Pd/C foram adicionados ao mesmo. Após a desgaseificação, H2 foi carregado, seguido por agitação durante 5 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída, um sólido presente no produto de reação foi completamente dissolvido adicionando-se MC ao mesmo e, então, filtrado através de sílica gel. O filtrado foi evaporado a vácuo. O produto de reação bruto foi usado no próximo processo.

[0289]H-7: Sólido bruto: 1,37 g (95%) 8) Etapa 8

[0290]950 mg de H-7 foram dissolvidos em DMF 25 ml (0,16 M) e, então, 2,58 g de IBX a 47% foram adicionados ao mesmo em porções. Após agitação durante uma hora em temperatura ambiente e basificação usando NaHCO3 aquoso, o produto de reação foi lavado com EA várias vezes. Uma camada de EA foi tratada com MgSO4 e, então, filtrada através de sílica gel. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, filtrado após recristalização usando éter/hexano.

[0291]H-8: Sólido laranja claro: 790 mg (79%) 9) NMR (300MHz, CDCl3) δ 11,25 (s, 1H), 8,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,5 Hz, 4,5 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H) EXEMPLO 8. [SÍNTESE DO COMPOSTO]1) Etapa 1

[0292]Cloridrato de 4-amino-1-naftol (3,5 g, 17,9 mmol) foi dissolvido em MC (36 ml) e, então, colocado em um banho de gelo. Trietilamina (12,6 ml, 89,5 mmol) e 6,5 ml de cloreto de isovalerila (53,7 mmol) foram adicionados a uma solução de produto de reação, seguido por agitação durante 3,5 horas em temperatura ambiente. Após adicionar EA e água destilada à mesma, uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristaliza- do (HX:EA).

[0293]I-1: Sólido marfim rosado _ 3,6g (68%) 2) Etapa 2

[0294]I-1 (0,5 g, 1,53 mmol) foi adicionado a anidrido acético (8 ml), seguido por agitação Em um banho de gelo. 0,09 ml de ácido nítrico a 90% (1,83 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída, água destilada e MC foram adicionados a uma solução de reação e, então, uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (HX:EA).

[0295]I-2: sólido _ 0,39g (68%) 3) Etapa 3

[0296]I-2 (0,37 g, 0,99 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml) e MC (10 ml), e, então, 0,2 g de Pd/C a 5% (10 mol%) foi adicionado, seguido pela fixação de um balão carregado com hidrogênio. Realizou-se uma agitação durante duas horas em temperatura ambiente e, então, realizou-se uma filtração através de Celi- te. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (HX:EA)

[0297]I-3: Sólido marfim_ 0,27g (81%) 4) Etapa 4

[0298]I-3 (0,26 g, 0,76 mmol) foi adicionado a ácido acético (15 ml, 0,05M) e, então, refluxado. Após 30 minutos, o produto de reação foi resfriado até a tem-peratura ambiente e, então, evaporado a vácuo para remover ao máximo o ácido acético. EA e NaHCO3 aquoso saturado foram adicionados ao mesmo para ajustar o pH para 4 a 5. O produto de reação foi extraído usando EA, e, então, foi seca em MgSO4 e, então, filtrado. O filtrado foi fornecido à próxima reação imediatamente após a evaporação a vácuo do mesmo (I-4: Bruto).

[0299]30 ml de metanol, 15 ml de água destilada, e 0,2 ml de pirrolidina (2,28 mmol) foram sequencialmente adicionados ao I-4 bruto em temperatura ambiente e agitados, e, então, realizou-se uma agitação durante 4 horas em uma temperatura interna de 44oC. A cor do produto de reação es transformou gradualmente para violeta. Quando a reação foi concluída, após adicionar água destilada e, então, 1 N de HCl para ajustar o pH para aproximadamente 2 a 3, o produto de reação foi extraído usando MC. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (HX:éter).

[0300]I-5: sólido marrom avermelhado _ 0,07g (37%) 5) NMR ( 300 MHz, CDCl3) δ 10,51 (brs, 1H), 8,05 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,98 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,63 (t, J=7,3Hz, 1H), 7,41 (t, J=7,5Hz, 1H), 2,77 (d, J=7,3Hz, 2H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1,05 (d, J = 7,0Hz, 6H) EXEMPLO 9. [SÍNTESE DO COMPOSTO 9]1) Etapa 1

[0301]Cloridrato de 4-amino-1-naftol (2 g, 10,22 mmol) foi dissolvido em MC (51 ml, 0,2M) e, então, colocado em um banho de gelo. Trietilamina (7 ml, 51,1 mmol) foi adicionada à solução de produto de reação e cloreto de propionila (2 ml, 22,5 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 1 hora em temperatura ambiente. Após adicionar EA e água destilada à mesma, uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, re- cristalizado (HX:EA).

[0302]J-1: sólido rosa claro _ 2,42 g (97%) 2) Etapa 2

[0303]J-1 (2,4 g, 8,85 mmol) foi adicionado a anidrido acético (44 ml, 0,2M), seguido por agitação em um banho de gelo. 0,5 ml de ácido nítrico a 90% (10,62 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 25 minutos em tem-peratura ambiente. Quando a reação foi concluída, água destilada e MC foram adi-cionados a uma solução de reação e, então, uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (HX:EA).

[0304]J-2: sólido _ 1,85 g (66%) 3) Etapa 3

[0305]J-2 (3 g, 9,48 mmol) foi dissolvido em metanol (95 ml, 0,1 M) e MC (95 ml, 0,1 M), e, então, 2 g de Pd/C a 5% (10 mol%) foram adicionados ao mesmo, seguido pela fixação de um balão de hidrogênio. Realizou-se uma agitação durante 16,5 horas em temperatura ambiente e, então, realizou-se uma filtração através de Celite. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (HX:EA)

[0306]J-3: Sólido marfim_ 2,2 g (80%) 4) Etapa 4

[0307]J-3 (2,15 g, 7,51 mmol) foi adicionado a ácido acético (150 ml, 0,05M) e, então, refluxado. Após 1,5 hora, o produto de reação foi resfriado até a temperatura ambiente e, então, evaporado a vácuo para remover ao máximo ácido acético. EA e NaHCO3 aquoso saturado foram adicionados ao mesmo para ajustar o pH para 4 a 5. O produto de reação foi extraído usando EA, seco em MgSO4, e, então, filtrado. O filtrado foi fornecido à próxima reação imediatamente após a se-cagem a vácuo do mesmo (J-4: Bruto).

[0308]Metanol (300 ml, 0,025M), água destilada (150 ml, 0,05M), e pirroli- dina (5,6 ml, 67,6 mmol) foram sequencialmente adicionados ao J-4 bruto, seguido por agitação em temperatura ambiente. De modo subsequente, realizou-se uma agitação adicional durante 18 horas a uma temperatura interna de 44oC. Quando a reação foi concluída, após adicionar água destilada e, então, 1 N de HCl para ajustar o pH para aproximadamente 2 a 3, o produto de reação foi extraído usando MC. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (HX:éter).

[0309]J-5: sólido laranja escuro _ 0,61g (36%) a.1H NMR ( 300 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,97 (d, J=6,6Hz, 1H), 7,62 (t, J=7,3Hz, 1H), 7,41 (t, J=7,0Hz, 1H), 2,96 (q, J=7,3Hz, 2H), 1,45 (t, J=7,3Hz, 3H) B.EXEMPLO 10. [SÍNTESE DO COMPOSTO 10]1) Etapa 1

[0310]Cloridrato de 4-amino-1-naftol (2,5 g, 12,778 mmol) foi dissolvido em MC (26 ml, 0,5M) e, então, colocado em um banho de gelo. Trietilamina (9,0 ml, 63,89 mmol) foi adicionada à solução de produto de reação e, então, cloreto de 4- metóxi benzoíla (3,8 ml, 28,111 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 1 hora em temperatura ambiente. Após adicionar EA e água destilada à mesma, uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (HX:EA).

[0311]K-1: sólido _ 4,757g (87%) a.1H NMR ( 300 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,987,92 (m, 5H), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06-6,99 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H)2) Etapa 2

[0312]K-1 (4,7 g, 10,995 mmol) foi adicionado a anidrido acético (75 ml), seguido por agitação Em um banho de gelo. Ácido nítrico a 90% (0,62 ml, 13,914 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 4 horas em tempe-ratura ambiente. Quando a reação foi concluída, hexano/éter foi adicionado a uma solução de reação, agitado, e, então, filtrado.

[0313]K-2: sólido amarelo claro _ 3,21g (62%) a.1H NMR ( 300 MHz, CDCl3) δ 9,81 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,158,10 (m, 1H), 8,07-8,02 (m, 4H), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H)' 3) Etapa 3

[0314]K-2 (4,09 g, 8,657 mmol) foi dissolvido em metanol (86 ml), MC (170 ml), e THF (86 ml), e, então, 800 mg de Pd/C foram adicionados ao mesmo, seguido pela fixação de um balão de hidrogênio. Após agitação durante duas horas em temperatura ambiente e, então, dissolução completa de um produto adicionando- se DMF, realizou-se uma filtração através de Celite. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (HX:EA)

[0315]K-3: Sólido marfim_ 1,9g (50%) 4) Etapa 4

[0316]K-3 (1,9 g, 4,29 mmol) foi adicionado a ácido acético (54 ml, 0,08M) e, então, refluxado. Após uma hora, o produto de reação foi resfriado até a temperatura ambiente e, então, filtrado para remover sólidos insolúveis. O filtrado foi evaporado a vácuo. EA e NaHCO3 aquoso saturado foram adicionados ao filtrado e realizou-se uma extração. Uma camada de EA foi separada e seca em MgSO4, e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, submetido à cromatogra- fia em coluna. (HX:MC:EA=2:1:1)

[0317]K-4: sólido _ 0,7g (39%) 1H NMR ( 300 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,81-7,74 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,35-7,20 (m, 3H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz,2H), 3,96 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) 5) Etapa 5

[0318]56 ml de metanol, 28 ml de água destilada, e 0,68 ml de pirrolidina (8,245 mmol) foram sequencialmente adicionados ao K-4 (0,7g, 1,649 mmol) em temperatura ambiente e agitados, e, então, foram agitados durante 6 horas em uma temperatura interna de 50oC. Quando a reação foi concluída, após adicionar água destilada e, então, 1 N de HCl para ajustar o pH para aproximadamente 2 a 3, o produto de reação foi extraído usando MC. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recris- talizado (HX:éter).

[0319]K-5: Sólido marrom avermelhado _ 0,237g (47%) 6) NMR ( 300 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H) EXEMPLO 11. [SÍNTESE DO COMPOSTO 11]1) Etapa 1

[0320]Cloridrato de 4-amino-1-naftol (3 g, 15,33 mmol) foi dissolvido em MC (77 ml, 0,2M) e, então, colocado em um banho de gelo. Trietilamina (11 ml, 76,67 mmol) e cloreto de fenilacetila (4,5 ml, 33,73 mmol) foram adicionados à so-lução, seguido por agitação durante 3,5 horas em temperatura ambiente. Após adi-cionar EA e água destilada à mesma, uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (HX:EA).

[0321]L-1: Sólido marfim_ 4,8 g (88%) 2) Etapa 2

[0322]L-1 (1,37 g, 3,46 mmol) foi adicionado a anidrido acético (17 ml, 0,2M), seguido por agitação Em um banho de gelo. 0,2 ml de ácido nítrico a 90% (4,16 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 2 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída, água destilada e MC foram adicionados a uma solução de reação e, então, uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (HX:EA).

[0323]L-2: Sólido amarelo claro _ 0,72 g (47%) 3) Etapa 3

[0324]L-2 (0,7 g, 1,59 mmol) foi dissolvido em metanol (16 ml, 0,1 M) e MC (16 ml, 0,1 M), e, então, 0,34 g de Pd/C a 5% (10 mol%) foi adicionado ao mesmo, seguido pela fixação de um balão carregado com hidrogênio. Realizou-se uma agi-tação durante 1,5 hora em temperatura ambiente e, então, realizou-se uma filtração através de Celite. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (HX:EA).

[0325]L-3: sólido marrom _ 0,39g (60%) 4) Etapa 4

[0326]L-3 (0,37g, 0,9 mmol) foi adicionado a ácido acético (18 ml, 0,05 M) e, então, refluxado. Após uma hora, o produto de reação foi resfriado até a temperatura ambiente e, então, evaporada a vácuo para remover ao máximo ácido acéti- co. EA e NaHCO3 aquoso saturado foram adicionados ao mesmo para ajustar o pH para 4 a 5. O produto de reação foi extraído usando EA, e seco em MgSO4, e, então, filtrada. O filtrado foi fornecido à próxima reação imediatamente após a secagem a vácuo do mesmo (L-4: Bruto).

[0327]Metanol (36 ml, 0,025M), água destilada (18 ml, 0,05M), e pirrolidina (1,4 ml, 16,2 mmol) foram sequencialmente adicionados ao L-4 bruto em temperatura ambiente, seguido por agitação. De modo subsequente, realizou-se uma agitação adicional durante 2 horas em uma temperatura interna de 44oC. Quando a reação foi concluída, após adicionar água destilada e, então, 1 N de HCl para ajustar o pH para aproximadamente 2 a 3, o produto de reação foi extraído usando MC. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, separado usando TLC Prep.

[0328]L-5: Sólido marrom avermelhado _ 0,02 g (8%) 1H NMR ( 300 MHz, DMSO) δ 13,56 (brs, 1H), 7,85 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,79 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,65 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,41 (t, J=7,7Hz, 2H), 7,33-7,20 (m, 4H), 4,08 (s, 2H) A.EXEMPLO 12. [SÍNTESE DO COMPOSTO 12]1) Etapa 1

[0329]Cloridrato de 4-amino-1-naftol (4g, 20,44 mmol) foi dissolvido em MC (60 ml) e, então, colocado em um banho de gelo. Trietilamina (14,3 ml, 102,22 mmol) e cloreto de ciclopropilcarbonila (4 ml, 44,978 mmol) foram adicionados à solução de produto de reação, seguido por agitação durante 2 horas em temperatura ambiente. Após adicionar EA e água destilada à mesma, uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristaliza- do (HX:EA).

[0330]M-1: Sólido rosa claro _ 4,6g (76%) 2) Etapa 2

[0331]M-1 (4 g, 13,54 mmol) foi adicionado a anidrido acético (68 ml) e, en-tão, agitado em um banho de gelo. Ácido nítrico a 90% (0,7 ml, 14,9 mmol) foi adi-cionado ao mesmo, seguido por agitação durante 30 minutos em temperatura am-biente. Quando a reação foi concluída, hexano/éter foi adicionado a uma solução de reação e agitado, seguido por filtração.

[0332]M-2: Sólido marfim_ 3,26g (71%) 3) Etapa 3

[0333]M-2 (3,2 g, 9,4 mmol) foi dissolvido em metanol (94 ml) e MC (94 ml), e, então, 640 mg de Pd/C foram adicionados ao mesmo, seguido pela fixação de um balão carregado com hidrogênio. Realizou-se uma agitação durante duas horas em temperatura ambiente e, então, realizou-se uma filtração durante duas horas usando gel de sílica. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (Éter)

[0334]M-3: Sólido marfim_ 2,7g (93%) 4) Etapa 4

[0335]M-3 (2,7 g, 8,695 mmol) foi adicionado a ácido acético (108 ml) e, en-tão, refluxado. Após 1,5 hora, o produto de reação foi resfriado até a temperatura ambiente e, então, evaporada a vácuo para remover ao máximo ácido acético. Para neutralização, após adicionar NaHCO3 aquoso saturado ao mesmo, o produto de reação foi extraído usando EA, seco em MgSO4, e, então, filtrado. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (hexano/éter)

[0336]M-4: sólido _ 1,8 g (71%) 5) Etapa 5

[0337]246 ml de metanol, 123 ml de água destilada, e 2,5 ml de pirrolidina (30,787 mmol) foram sequencialmente adicionados ao M-4 (1,7 g, 5,815 mmol) em temperatura ambiente, seguido por agitação. De modo subsequente, realizou-se uma agitação adicional durante 4 horas em uma temperatura interna de 45oC. Após adicionar água destilada e, então, 1 N de HCl para ajustar o pH para aproxi-madamente 2 a 3, o produto de reação foi extraído usando MC. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (HX:éter).

[0338]M-5: Sólido laranja_ 0,39g (28%) 6) NMR ( 300 MHz, DMSO) δ 13,35 (brs, 1H), 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,15-0,90 (m, 4H) EXEMPLO 13. [SÍNTESE DO COMPOSTO 13]1) Etapa 1

[0339]19 ml de etanol foram adicionados a 2-hidróxi 1,4-naftoquinona (0,1 g, 0,57 mmol) e agitados em temperatura ambiente. 0,12 ml de etilenodiamina (1,72 mmol) foi adicionado ao mesmo em temperatura ambiente, seguido por agitação durante 18 horas. Após adicionar EA e água destilada à mesma, uma camada de EA foi lavado usando NaHCO3 (aq). Uma camada de EA foi tratada com MgSO4, filtrada e evaporada a vácuo, e, então, purificada através de cromatografia em coluna (HX:EA=4:1).

[0340]Sólido laranja 48% 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,16-9,13 (m, 1H), 8,74-8,71 (m,2H), 8,408,37 (m,1H), 7,83-7,77 (m, 2H), 7,13 (s, 1H) 2) Etapa 2

[0341]50 ml de DMF foram adicionados a benzo[f]quinoxalin-6-ol 0,5 g (2,55 mmol) e, então, IBX foi adicionado ao mesmo. Após agitação em temperatura ambiente durante 4,5 horas, EA e NaHCO3 aquoso foram adicionados ao mesmo, gerando, assim, um sal. O sal foi removido através de filtração e, então, um filtrado foi extraído usando EA. Uma camada de EA foi tratada com MgSO4 e filtrada através de sílica gel, e, então, purificada através de recristalização (Hex/EA).

[0342]Sólido amarelo opaco 34% 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 7,9 Hz 1H), 8,28 (d, J = 7,9 Hz 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H) EXEMPLO 14. [SÍNTESE DO COMPOSTO 14]Etapa 1

[0343]26 ml de DMF seco foi adicionado a N-(8-(benzilóxi)-6-nitroquinolin- 5-il)pivalamida (H-4) 1g (2,236 mmol). NaH foi adicionado ao mesmo em um banho de gelo e, então, agitados durante 30 minutos a 0oC. 0,2 ml de MeI (3,43 mmol) foi adicionado por gotejamento ao mesmo e, então, agitados durante 2,5 horas em temperatura ambiente. EA foi adicionado ao mesmo e o produto de reação foi lavado com água várias vezes. Uma camada de EA foi tratada com MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo, e, então, purificada usando cromatografia em coluna.

[0344]697 mg (67%) 2) Etapa 2

[0345]Acetona (7,5ml), AcOH (0,75ml), e H2O (3,7ml) foram adicionados a N-(8-(benzilóxi)-6-nitroquinolin-5-il)-N-metil pivalamida (148mg, 0,376 mmol) e a temperatura foi elevada para 40 a 50oC. Fe foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 1,5 hora a 60oC a 70oC. Realizou-se uma filtração de Celite para remover Fe e um filtrado foi extraído adicionando-se EA e NaHCO3 aquoso. Uma camada de EA foi tratada com MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo, e, então, a produto de reação bruto foi usado na próxima reação.

[0346]O produto de reação foi dissolvido em AcOH (4,7ml) e, então, agitado em refluxo por uma hora. Após resfriamento, realizou-se uma evaporação a vácuo, seguida por purificação usando cromatografia em coluna.3) Etapa 3

[0347]5-(benzilóxi)-2-terc-butil-1-metil-1H-imidazo[4,5-f]quinolina (0,1g, 0,289 mmol) foi dissolvido em metanol (5,7 ml), e, então, 20 mg de Pd/C foram adicionados ao mesmo, seguido pela fixação de um balão carregado com hidrogênio. Realizou-se uma agitação durante 18 horas em temperatura ambiente e, então, realizou-se uma filtração através de Celite. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, purificado usando cromatografia em coluna.4) Etapa 4

[0348]2-terc-butil-1-metil-1H-imidazo[4,5-f]quinolin-5-ol (40mg, 0,157 mmol) foi dissolvido em DMF (1,6 ml) e, então, IBX (103mg, 0,172 mmol) foi adicionado ao mesmo. Realizou-se uma agitação durante uma hora em temperatura ambiente. MC e água destilada foram adicionados ao mesmo e, então, uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, purificado através de TLC prep. e recristalização. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,1 Hz, 4,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,75 (s, 9H) EXEMPLO 15. [SÍNTESE DO COMPOSTO 15] 2-NEOPENTIL-1H- NAFTO[2,1-D]IMIDAZOLA-4,5-DIONA1) Etapa 1

[0349]Cloridrato de 4-amino-1-naftol (5 g, 25,56 mmol) foi adicionado a piri- dina (50 ml) e, então, agitado em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em um banho de gelo, cloreto de t-butil acetila (10,65 ml, 76,6 8 mmol) foi adicionado por gotejamento ao mesmo e, então, agitados durante 2 horas a 0oC. EA foi adicionado ao mesmo e o pH foi ajustado para aproximadamente 6,5 usando uma solução de HCl aquoso a 1 M, seguido por lavagem várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada para evaporação a vácuo. N-1 bruto foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica, obtendo, assim, N-1.

[0350]N-1: 5,26g (58%) a.1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,89 ( t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,82 ( d, J = 4,4Hz, 1H), 7,53 ( t, J = 3,8Hz, 2H), 7,37 ( s, 1H), 7,21 ( s, 1H), 2,62 ( s, 2H), 2,37 ( s, 2H), 1,20 ( s, 9H), 1,18 ( s, 9H) 2) Etapa 2

[0351]N-1 (3 g, 8,44 mmol) foi adicionado a anidrido acético (30 ml) e, então, agitado em um banho de gelo. Ácido nítrico a 90% (1,15 ml, 16,88 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 1 hora a 0oC. Quando a reação foi concluída, hexano/éter foi adicionado a uma solução de reação e agitada, e, então, realizou-se uma filtração.

[0352]N-2: 1,84g (55%) a.1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9,54 ( s, 1H), 8,26 ( dd, J =7,1Hz, 2,4Hz, 1H), 8,02 ( dd, J =6,9Hz, 2,2Hz, 1H), 7,80 ( s, 1H), 7,72-7,67 ( m, 2H), 2,74 ( s, 2H), 2,47 ( s,2H), 1,19 ( s, 9H), 1,12 ( s, 9H) 3) Etapa 3

[0353]N-2 (1,7 g, 4,25 mmol) foi dissolvido em metanol (50 ml), e, então, 170 mg de Pd/C foram adicionados ao mesmo, seguido pela fixação de um balão carregado com hidrogênio. Realizou-se uma agitação durante 23 horas em tempe-ratura ambiente e, então, realizou-se uma filtração através de gel de sílica. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado. (Éter)_ N-3 bruto. a.1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,71 ( t, J =7,1Hz, 2H), 7,42 ( t, J =7,7Hz, 1H), 7,23 ( t, J =7,7Hz, 1H), 6,91 ( s, 1H), 2,63 ( s, 2H), 2,45 ( s, 2H), 1,19 ( s, 18H) 4) Etapa 4

[0354]N-3 bruto (1,78 g, 4,80 mmol) foi adicionado a ácido acético (100 ml) e, então, refluxado durante agitação durante 24 horas. O produto de reação foi res-friado até a temperatura ambiente e, então, evaporada a vácuo para remover ao máximo ácido acético. A solução de NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado ao produto de reação para neutralização e, então, o produto de reação foi extraído usando EA, seco em MgSO4, e, então, filtrado. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica, obtendo, as-sim, N-4.

[0355]N-4: sólido _ 1,23g (72%) a.1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8,41 ( d, J =8,0Hz, 1H), 7,92 ( d, J =8,4Hz, 1H), 7,62 ( t, J =7,1Hz, 1H), 7,49 ( t, J =7,1Hz, 1H), 7,41 ( s, 1H), 2,83 ( s, 2H), 2,67 ( s, 2H), 1,20 ( s, 9H), 1,06 ( s, 9H) 5) Etapa 5

[0356]N-4 (1,92 g, 5,45 mmol) foi dissolvido em metanol (16 ml), e, então, hidrato de hidrazina (50~60%, 0,40 ml, 10,9 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 13 horas a 40oC. O produto de reação foi resfriado até a temperatura ambiente e, então, evaporada a vácuo. N-5 bruto foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica.

[0357]N-5: 1,27g (92%) a.1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8,26 ( t, J =9,0Hz, 2H), 7,53 ( t, J =7,2Hz, 1H), 7,39 ( t, J =7,7Hz, 1H), 6,99 ( s, 1H), 2,78 ( s, 2H), 1,05 ( s, 9H) 6) Etapa 6

[0358]N-5 (1,27g, 4,99 mmol) foi dissolvido em DMF (50 ml) e, então, IBX (1,84 g, 2,95 mmol) foi adicionado ao mesmo. Realizou-se uma agitação durante uma hora em temperatura ambiente. MC e água destilada foram adicionados ao mesmo e, então, uma camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, purificado através de cromatografia em coluna e re- cristalização.

[0359]N-6: 915 mg (68%) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8,00 ( d, J =7,7Hz, 1H), 7,91 ( d, J =8,1Hz, 1H), 7,67 ( t, J =7,5Hz, 1H), 7,44 ( t, J =7,7Hz, 1H), 2,69 ( s, 2H), 1,05 ( s,9H) EXEMPLO 16. [SÍNTESE DO COMPOSTO 16]

[0360]Após colocar um frasco em um banho de gelo, H2SO4 (0,5 M, 4,16 ml) foi adicionado ao frasco. 2-isopropil-3H-nafto[2,1-d]imidazola-4,5-diona (500 mg, 2,081 mmol) foi adicionado ao mesmo em porções e agitado durante uma mistura uniforme. Ácido nítrico a 90% foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 10 minutos. O produto de reação foi despejada em gelo água e, então, neutralizado usando NaHCO3, gerando, assim, um sólido laranja. Um sólido filtrado foi lavado com água várias vezes.

[0361]Sólido laranja: 577mg (97%) 1H NMR (300 MHz, pequena quantidade de CDCl3+DMSO) δ 13,43 (brs,1H), 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J =8,4 Hz, 1H), 3,23-3,14 (m, 1H), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 6H) EXEMPLO 17. [SÍNTESE DO COMPOSTO 17]

[0362]O Composto 18 (70 mg, 0,275 mmol) foi adicionado a 3 N de HCl (2,7 ml) e agitado durante 3 minutos em temperatura ambiente. NaNO2 (27 mg, 0,385 mmol) foi dissolvido em 0,5 ml de água, e, então, lentamente adicionado por gotejamento ao mesmo em um banho de gelo. Após uma agitação adicional durante 3 minutos, CuCl2 foi adicionado ao mesmo e, então, agitado durante 18 horas em temperatura ambiente. NaHCO3 aquoso foi adicionado ao mesmo para neutralização e, então, extraído usando EA. Uma camada de EA foi tratada com MgSO4, filtrada, e concentrada a vácuo, e, então, separada usando TLC preparativa.

[0363]Vermelho escuro: 6 mg (8%) 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,83-7,71 (m, 3H), 3,11-3,02 (m, 1H), 2,96 (d,J = 7,0 Hz, 6H) EXEMPLO 18. [SÍNTESE DO COMPOSTO 18]

[0364]O Composto 16 (570 mg, 2,0 mmol) foi dissolvido em metanol (20 ml), MC (10 ml), e, então, 114 mg de Pd/C foram adicionados ao mesmo, seguido pela fixação de um balão carregado com hidrogênio. Realizou-se uma agitação durante duas horas em temperatura ambiente e, então, realizou-se uma filtração através de gel de sílica. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado (Éter/EA/Hex)

[0365]Sólido azul índigo: 444 mg (87%) 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,99 (brs, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,02-2,96 (m, 1H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 6H) EXEMPLO 19. [SÍNTESE DO COMPOSTO 19]

[0366]CH2Cl2 seco (2,75 ml) foi adicionado ao Composto 18 (70 mg, 0,275 mmol) e, então, Et3N (0,12 ml, 0,825 mmol) e piridina (2,75 ml) foram adicionados ao mesmo. Ac2O (0,031 ml, 0,33 mmol) foi adicionado ao mesmo em um banho de gelo e reagido durante 18 horas em temperatura ambiente. O produto de reação foi evaporado a vácuo e, então, extraído adicionando-se MC e água destilada. Uma camada de MC foi tratada com MgSO4 e, então, filtrada através de sílica gel. O filtrado foi evaporado a vácuo e, então, recristalizado usando EA/Hex, obtendo, assim, o Composto 19.

[0367](40 mg, 49%) 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,24 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 hz, 1H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,29 (d, J= 7,0 Hz, 6H)EXEMPLO 20. [SÍNTESE DO COMPOSTO 20], E EXEMPLO 21. [SÍNTESE DO COMPOSTO 21]

[0368]CH2Cl2 seco (2,75 ml) foi adicionado ao Composto 18 (70 mg, 0,275 mmol) e, então, Et3N (0,12 ml, 0,825 mmol) foi adicionado ao mesmo. Cloreto de ciclopropil carbonil (0,031 ml, 0,33 mmol) foi adicionado ao mesmo e reagido durante 2 horas em um banho de gelo. MC e água destilada foram adicionados ao produto de reação e realizou-se uma extração. Uma camada de MC foi tratada com MgSO4 e, então, evaporada a vácuo. Realizou-se uma purificação usando cromatografia em coluna. Composto 20: 10 mg (11%), o Composto 21: 20 mg (19%) Composto 20: 1H NMR (300 MHz, pequena quantidade de CDCl3+DMSO- d6) δ 13,06 (brs, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,25-8,20 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,757,85 (m, 1H), 3,18 -3,11 (m, 1H), 1,80-1,74 (m, 1H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,08-0,98 (m, 2H), 0,86-0,80 (m, 2H) Composto 21: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,87 (brs, 1H), 3,35-3,26 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 1H), 1,67-1,59 (m, 1H), 1,49-1,45 (m, 2H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,33-1,24 (m, 2H), 1,16-1,11 (m, 2H), 0,95-0,89 (m, 2H) EXEMPLO 22. [SÍNTESE DO COMPOSTO 22]

[0369]HF-Piridina (2 ml) foi adicionado a um tubo cônico e o Composto 18 (100 mg, 0,392 mmol) foi adicionado ao mesmo a 0oC, seguido por agitação durante 15 minutos em temperatura ambiente. NaNO2 (38 mg, 0,549 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 15 minutos em temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas a 110 oC, o produto de reação foi resfriado. Água e MC foram adicionados ao mesmo para extração e uma camada de MC foi tratada com MgSO4 e filtrada através de sílica gel, seguida por evaporação a vácuo. Realizou-se uma recristalização usando EA/Hex.

[0370]59 mg (58%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,87-7,82 (m, 1H), 7,60-7,49 (m, 2H), 3,11-3,01 (m, 1H), 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 6H) EXEMPLO 23. [SÍNTESE DO COMPOSTO 23]

[0371]O Composto 18 (100 mg, 0,392 mmol) e paraformaldeído (26 mg, 0,86 mmol) foram dissolvidos em MeOH e, então, agitados durante 15 minutos em temperatura ambiente. NaBH3CN (54 mg, 0,86 mmol) foi adicionado ao mesmo e, então, AcOH (0,5 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 18 horas em temperatura ambiente. Água e MC foram adicionados ao mesmo para extração e uma camada de MC foi tratada com MgSO4, filtrada através de sílica gel, e, então, evaporada a vácuo. Para recristalização, utilizou-se EA/Hex.

[0372]30 mg (27%) 1H NMR (300 MHz, pequena quantidade de CDCl3+DMSO-d6) δ 12,82 (brs, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,15-3,06 (m, 7H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 6H) EXEMPLOS 24, 25, E 26 [SÍNTESE DOS COMPOSTOS 24, 25, E 26]

[0373]Exemplos 24, 25, e 26

[0374]H2SO4 foi resfriado em um banho de gelo e, então, o Composto 1 (1,76 g, 7,8 mmol) foi adicionado ao mesmo. HNO3 (90%) (0,44 ml, 9,33 mmol) foi lentamente adicionado ao mesmo e, então, adicionalmente agitado durante 30 mi-nutos. A solução de reação foi despejada em gelo e um sólido foi filtrado. O sólido foi lavado com água destilada e EA.

[0375]Sólido laranja 1,8 g (85%) a.Exemplo 24: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,62 (br, s, 1H), 8,45-8,44 (m, 2H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,76 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,7 Hz, 3H)

[0376]O Composto 2 foi dissolvido em EA (63 ml), e, então, Pd/C a 5% (0,34 g, 10 mol%) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante uma hora sob uma atmosfera de hidrogênio. Após filtração em Celite, realizou-se uma purificação através de recristalização.

[0377]Sólido azul índigo (rendimento quantitativo) a.Exemplo 25: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,81 (br, s, 2H), 2,67 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,26-1,21 (m, 3H)

[0378]HF-Piridina (2 ml) foi adicionado a um tubo cônico e Composto 18 (100 mg, 0,392 mmol) foi adicionado ao mesmo a 0oC, e, então, realizou-se uma agitação durante 15 minutos. NaNO2 (38 mg, 0,549 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 15 minutos em temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas a 110oC, o produto de reação foi resfriado. Água e MC foram adicionados ao mesmo para extração, e uma camada de MC foi tratada com MgSO4 e filtrada através de sílica gel, seguida por evaporação a vácuo. Para re- cristalização, utilizou-se EA/Hex.

[0379]59 mg (58%) Exemplo 26: 1H NMR (300 MHz, CDCl3 + DMSOd6) δ 13,28 (brs, 1H), 7,95 -7,91 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,1 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 7,8 Hz, 2,7 Hz, 1H), 2,83 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Exemplo 27. [Síntese do Composto 27]

[0380]O Composto 1 (5-metóxi quinolin-8-amina, 4,5 g, 25,83 mmol) dissol-vido em cloreto de metileno (125 ml), e, então, trietilamina (2,16 ml, 77,50 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 10 minutos. Cloreto de pi- valoila (2,9 ml, 31,00 mmol) foi lentamente adicionado ao produto de reação e, então, agitado durante 10 minutos. O produto de reação foi arrefecido bruscamente com uma solução de NaHCO3 aquoso e, então, uma camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de NaHCO3 três vezes. Uma camada orgânica foi seca em Na2SO4 e filtrada, e, então, evaporada a vácuo. Um sólido extraído por recrista- lização usando EA e hexano foi filtrado e, então, seco, obtendo, assim, o Composto 2 (6,05 g, 91%).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,04 (br s, N-H, 1H), 8,83-8,82 (dd, J = 4,2, 1,8Hz, 1H), 8,74-8,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59-8,56 (dd, J = 8,4, 1,8Hz, 1H), 7,46-7,42 (dd, J = 8,4, 4,2Hz, 1H), 6,85-6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,42 (s, 9H) 2->3

[0381]Composto 2 (3,0 g, 11,61 mmol) foi dissolvido em Ac2O (240 ml) e, então, agitados durante 20 minutos em um banho de gelo. HNO3 (0,58 ml, 12,19 mmol) foi lentamente adicionado ao produto de reação. Após o arrefecimento brusco com metanol, realizou-se uma evaporação a vácuo. Um produto de reação con- centrado foi dissolvido em EA e, então, lavado com uma solução de NaHCO3 aquoso várias vezes. Uma camada de EA foi seca em Na2SO4 e filtrada, e, então, evaporada a vácuo. Um produto de reação concentrado foi dissolvido ao máximo, e, então, filtrado através de cromatografia em coluna curta de sílica e lavada com MC para remover Rf=0,3 marcação. O filtrado foi evaporado a vácuo e um sólido extraído por recristalização usando MC e hexano foi filtrado e seco. Como resultado, o Composto 3 (1,2 g, 34%) foi obtido.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,61 (br s, N-H, 1H), 8,94-8,91 (dd, J = 4,2, 1,5Hz, 1H), 8,58-8,54 (dd, J = 8,4, 1,5Hz, 1H), 7,60-7,55 (dd, J = 8,4, 4,2Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 1,42 (s, 9H) 3->4

[0382]O Composto 3 (1,0 g, 3,30 mmol) foi dissolvido em MeOH/MC (33 ml/33 ml) e, então, Pd/C a 5% (0,35 g, 0,165 mmol) foi adicionado ao mesmo. O produto de reação foi desgaseificado, e, então, 1 atmosfera de H2 foi fornecido ao mesmo, seguido por agitação durante 18 horas em temperatura ambiente. Pd/C foi removido através de filtração em Celite e, então, uma cromatografia em coluna curta de sílica foi realizada para remover impurezas. De modo subsequente, realizou- se uma evaporação a vácuo, obtendo, assim, o Composto 4 (0,9 g, rendimento de 99%).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,26 (br s, N-H, 1H), 8,71-8,69 (dd, J = 4,2, 1,5Hz, 1H), 8,37-8,33 (dd, J = 8,4, 1,5Hz, 1H), 7,18-7,13 (dd, J = 8,4, 4,2Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,98 (br s, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,45 (s, 9H) 4->5->6

[0383]O Composto 4 (950 mg, 3,476 mmol) foi dissolvido em AcOH (70 ml) e, então, refluxado durante 12 horas. AcOH foi removido ao máximo através de evaporação a vácuo (Composto 5 bruto). Um produto de reação concentrado foi dissolvido em HBr aquoso a 48% (35 ml) e, então, refluxado durante 12 horas. A temperatura do produto de reação foi reduzida usando um banho de gelo e, então, pH do mesmo foi ajustado para 7 usando uma solução de NaOH aquoso a 2N. Os sólidos extraídos foram filtrados e lavados com água várias vezes. Um sólido obtido foi seco, obtendo, assim, o Composto 5 (710 mg, 84%, rendimento da Etapa 2).Composto 5 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,29 (br s, N-H, 1H), 8,83 (d, J = 4,5Hz, 1H), 8,67 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,41-7,36 (dd, J = 8,4, 4,5Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 1,55 (s, 9H) Composto 6 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,87-8,86 (dd, J = 4,5, 1,5Hz, 1H), 8,69-8,66 (dd, J = 8,4, 1,5Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44-7,40 (dd, J = 8,4, 4,5Hz, 1H), 1,57 (s, 9H) 6->7

[0384]O Composto 6 (700 mg, 2,9 mmol) foi dissolvido em DMF (60 ml), e, então, a temperatura de uma solução de produto de reação foi reduzida usando um banho de gelo e realizou-se uma agitação durante 30 minutos. IBX a 47% (4,15 g, 10,4 mmol) foi adicionado ao produto de reação e agitado durante 10 minutos. O produto de reação foi diluído com EA e, então, lavado com uma solução de NaHCO3 aquoso várias vezes. Uma camada de EA foi seca em Na2SO4 e filtrada, e, então, evaporada a vácuo. Um produto de reação concentrado foi recristalizado usando EA e hexano, obtendo, assim, o Composto 7 (500 mg, 68%).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,85-8,83 (dd, J = 4,8, 1,5Hz, 1H), 8,28-8,25 (dd, J = 7,8, 1,5Hz, 1H), 7,37-7,33 (dd, J = 7,8, 4,8Hz, 1H), 1,54 (s, 9H) EXEMPLO 28. [SÍNTESE DO COMPOSTO 28]

[0385]Em um banho de gelo, o Composto 1 (0,1 g, 0,42 mmol) foi dissolvi- do em piridina (0,84 ml, 0,5 M). Cloreto de isobutiril (53 ul, 0,5 mmol) foi lentamente adicionado ao mesmo e, então, agitado durante uma hora sob uma atmosfera de nitrogênio. Após adicionar MC e água destilada a uma solução de reação, realizou- se uma extração várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0386]Sólido laranja 41 mg (31%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,10-8,06 (m, 2H), 7,67 (t, J= 7,5 Hz, 7,7 Hz, 1H) 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 7,7 Hz, 1H), 3,43-3,36 (m, 1H), 3,18-3,11 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 6H) EXEMPLO 29. [SÍNTESE DO COMPOSTO 29]

[0387]SM (500 mg, 2,081 mmol) foi dissolvido em THF (0,2 M, 10 ml), e, então, TEA (0,44 ml, 3,121 mmol), di-terc-butildicarbonato (0,52 ml, 2,289 mmol), e DMAP (50 mg) foram sequencialmente adicionados ao mesmo, seguido por agitação durante 15 horas em temperatura ambiente. Após a destilação a vácuo, 594 mg de um sólido laranja claro (84%) foram obtidos através de cromatografia em coluna curta. (Hex:EA=5:1).EXEMPLO 30. [SÍNTESE DO COMPOSTO 30]

[0388]Exemplo 1

[0389]CAN (6,2 ml, 0,2 M) e K2CO3 (518 mg, 3,747 mmol) foram adicionados a SM (300 mg, 1,249 mmol) e agitado durante 15 minutos em temperatura ambiente. De modo subsequente, PMB-Cl foi adicionado ao mesmo e refluxado durante uma agitação por 15 horas. Água foi adicionada ao produto de reação e, então, o produto de reação foi extraído usando EA. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, um filtrado foi evaporado a vácuo. Para recristaliza- ção, utilizou-se Hex/EA, obtendo, assim, 400 mg de um sólido laranja (89%).EXEMPLO 31. [SÍNTESE DO COMPOSTO 31]

[0390]Exemplo 1

[0391]Em um banho de gelo, o Composto 1 (0,5 g, 2,08 mmol) foi dissolvido em CH3CN (10 ml). K2CO3 (0,9 g, 6,24 mmol) foi adicionado ao mesmo e, então, foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. Cloroformato de benzila (0,36 ml, 1,2 mmol) foi adicionado ao mesmo e, então, refluxado por 21 horas. EA e água destilada foram adicionados ao mesmo e, então, lavados várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de cromatografia em coluna de gel de sílica.

[0392]Sólido vermelho 0,44 g (56%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,04-8,01 (m, 2H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,41-7,15 (m, 6H), 5,59 (s, 2H), 3,08-3,04 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H)EXEMPLO 32. [SÍNTESE DO COMPOSTO 32]

[0393]Exemplo 1

[0394]CAN (2 ml, 0,2 M) foi adicionado a SM (100 mg, 0,413 mmol). K2CO3 (172 mg, 1,248 mmol) e brometo de benzila (59 ul, 0,499 mmol) foram sequencial-mente adicionados ao mesmo e refluxados durante uma agitação pro 3 horas. Após neutralização com EA e água, uma camada orgânica separada foi seca em MgSO4, filtrada e destilada a vácuo, e, então, filtrada através de sílica gel. Um filtrado foi purificado através de recristalização em éter. Rendimento de 110 mg (80%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41-7,26 (m, 4H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,08-3,03 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H) EXEMPLO 33. [SÍNTESE DO COMPOSTO 33]

[0395]Exemplo 1

[0396]O Composto 1 (0,2 g, 0,83 mmol) foi dissolvido em CH3CN (8,5 ml). K2CO3 (0,35 g, 2,5 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 10 minutos em temperatura ambiente. Cloreto de 4-fluorobenzila (0,12 ml, 1,0 mmol) foi adicionado ao mesmo e, então, refluxado durante 4 horas. EA e água destilada foram adicionados ao mesmo e, então, lavados várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi eva- porada a vácuo e, então, purificada através de cromatografia em coluna de gel de sílica

[0397]Sólido laranja brilhante 0,19 g (67%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,03-8,00 (m, 2H), 7,61-7,07 (m, 6H), 5,54 (s, 2H), 3,08-3,04 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H) EXEMPLO 34. [SÍNTESE DO COMPOSTO 34]

[0398]Exemplo 1

[0399]O Composto 1 (0,2 g, 0,83 mmol) foi dissolvido em CH3CN (8,5 ml). K2CO3 (0,35 g, 2,5 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 10 minutos em temperatura ambiente. Cloreto de 3-clorobenzila (0,13 ml, 1,0 mmol) foi adicionado ao mesmo e, então, refluxado durante 4 horas. EA e água destilada foram adicionados ao mesmo e, então, lavados várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de cromatografia em coluna de gel de sílica.

[0400]Sólido vermelho 69 mg (23%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,04-8,01 (m, 2H), 7,63-7,04 (m, 6H), 5,56 (s,2H), 3,06-3,00 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 6H) EXEMPLO 35. [SÍNTESE DO COMPOSTO 35]

[0401]O Composto 1 (0,2 g, 0,83 mmol) foi dissolvido em CH3CN (8,5 ml). K2CO3 (0,35 g, 2,5 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 10 minutos em temperatura ambiente. Iodometano (65 ul, 1,0 mmol) foi adicionado ao mesmo e, então, agitado durante 2 horas a 80oC. EA e água destilada foram adicionados ao mesmo e lavados várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de cromatografia em coluna de gel de sílica.

[0402]Sólido vermelho 0,13 g (62%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,00-7,94 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,11-3,06 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 6H)EXEMPLO 36. [SÍNTESE DO COMPOSTO 36]

[0403]O Composto 1 (0,2 g, 0,83 mmol) foi dissolvido em CH3CN (8,5 ml). K2CO3 (0,35 g, 2,5 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 10 minutos a 80oC. A solução de reação foi resfriada a 40oC, e, então, brometo de etila (75 ul, 1,0 mmol) foi adicionado ao mesmo e adicionalmente agitado a 80oC durante 19 horas. EA e água destilada foram adicionados ao mesmo e, então, lavados várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de cro- matografia em coluna de gel de sílica.

[0404]Sólido vermelho 64 mg (29%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,02-7,98 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 7,7 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 6,9 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,10-3,06 (m, 1H), 1,44-1,42 (m, 9H)EXEMPLO 37. [SÍNTESE DO COMPOSTO 37]

[0405]O Composto 1 (0,2 g, 0,83 mmol) foi dissolvido em CH3CN (8,5 ml). K2CO3 (0,35 g, 2,5 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 10 minutos em temperatura ambiente. Cloroformato de etila (0,11 ml, 1,16 mmol) foi adicionado ao mesmo seguido por refluxo durante 30 minutos. De modo subse-quente, realizou-se uma lavagem com EA e água destilada várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi eva-porada a vácuo e, então, purificada através de cromatografia em coluna de gel de sílica.

[0406]Sólido vermelho 67 mg (26%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,09-8,05 (m, 2H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,52-3,47 (m, 1H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 6H) EXEMPLOS 38 E 39. [SÍNTESE DOS COMPOSTOS 38 E 39]

[0407]Exemplos 38 e 39

[0408]Exemplo 38: 2-etil-3-metil-3H-nafto[2,1-d]imidazola-4,5-diona

[0409]Exemplo 39: 2-etil-1-metil-1H-nafto[2,1-d]imidazola-4,5-diona

[0410]2-etil-3H-nafto[2,1-d]imidazola-4,5-diona (700 mg, 3,097 mmol) foi dissolvido em CAN. K2CO3 (1,28 g, 9,29 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente, e, então, MeI (0,27 ml, 4,33 mmol) foi adicionado ao mesmo e refluxado com agitação por uma hora.EA/H2O foi adicionado ao produto de reação para extração, e, então, uma camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e destilada a vácuo. Finalmente, realizou-se uma cromatografia em coluna curta, obtendo, assim, compostos da seguinte forma. Exemplo 38: 620 mg (83%), Exemplo 39: 3 mg (4%) Exemplo 38: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,81 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H) Exemplo 39: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,83 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H) EXEMPLO 40. [SÍNTESE DO COMPOSTO 40]

[0411]Exemplo 40: 2-etil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3H-nafto[2,1-d]imidazola-4,5- diona

[0412]2-etil-3H-nafto[2,1-d]imidazola-4,5-diona (80 mg, 0,354 mmol) foi dis-solvido em DMF (1,75 ml, 0,2 M), e, então, K2CO3 (98 mg, 0,708 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 30 minutos. ICH2CF3 (0,35 ml, 1 M) foi adicionado ao mesmo e reagido durante 16 horas a 120oC. EA/H2O foi adicionado ao produto de reação para extração e, então, uma camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e destilada a vácuo. Finalmente, após cromatografia em coluna curta, realizou-se uma separação usando TLC preparativa. Quantidade obtida: 2 mg (2%).

[0413]Exemplo 40: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,00 (brs, 1H), 7,73 (d,J = 8,1 Hz, 1H), 7,32-7,30 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,17 (q, J = 6,9 hz, 2H), 1,42 (t, J = 6,9 Hz, 3H) EXEMPLOS 41 E 42. [SÍNTESE DOS COMPOSTOS 41 E 42]EXEMPLO 41 EXEMPLO 42

[0414]Exemplo 41: 2-etil-7-fluoro-3-metil-3H-nafto[2,1-d]imidazola-4,5-diona

[0415]Exemplo 42: 2-etil-7-fluoro-1-metil-1H-nafto[2,1-d]imidazola-4,5-diona

[0416]CAN foi adicionado a Composto 26 (620 mg, 2,541 mmol) e K2CO3 (1,05 g, 7,623 mmol) e agitado durante 30 minutos em temperatura ambiente. MeI (0,2 ml, 3,557 mmol) foi adicionado ao mesmo, e, então, agitados durante 3 horas 40 minutos e refluxado. NaHCO3 aquoso foi adicionado ao mesmo e, então, EA foi adicionado ao mesmo para extração. A camada orgânica foi seca em MgSO4, e, então, filtrada e destilada a vácuo. A solução concentrada foi separada através de cromatografia em coluna. Exemplo 41: 2-etil-7-fluoro-3-metil-3H-nafto[2,1- d]imidazola-4,5-diona : 580mg (88%), Exemplo 42: 2-etil-7-fluoro-1-metil-1H- nafto[2,1-d]imidazola-4,5-diona: 10mg (2%)

[0417]Exemplo 41: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,97-7,92 (m, 1H), 7,717,67 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,80 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H)

[0418]Exemplo 42: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,86-7,82 (m, 1H), 7,747,70 (m, 1H), 7,34-7,26 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,82 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H) EXEMPLOS 43, 44, E 45 [SÍNTESE DOS COMPOSTOS 43, 44, E 45]

[0419]Exemplos 45, 43, e 44

[0420]Etapa 1: 7-cloro-2-etil-3H-nafto[2,1-d]imidazola-4,5-diona (Composto 45)

[0421]1N de HCl (68 ml, 0,1 M) foi adicionado a 7-amino-2-etil-3H- nafto[2,1-d]imidazola-4,5-diona (1,65 g, 6,846 mmol). Em um banho de gelo, N2 foi usado para substituição. NaNO2 (661 mg, 9,585 mmol) incluindo 6,8 ml de água destilada foi adicionado à solução e, então, agitado durante 10 minutos. 3,4 ml de água destilada foram adicionados a CuCl2 (5,8 g, 34,23 mmol) e dissolvidos, e, então, a solução de produto de reação foi adicionado à solução. O produto de reação foi reagido por 2 horas a 60oC. Uma camada orgânica extraído usando EA foi seca em MgSO4, e, então, filtrada através de sílica gel e destilada a vácuo. A solução concentrada foi cristalizada usando EA/Hex e, então, filtrada para obter um composto alvo. 600 mg (34%) Etapa 2:

[0422]Composto 43: 7-cloro-2-etil-3-metil-3H-nafto[2,1-d]imidazola-4,5- diona,

[0423]Composto 44: 7-cloro-2-etil-1-metil-1H-nafto[2,1-d]imidazola-4,5- diona

[0424]ACN foi adicionado a Composto 45 (100mg, 0,383 mmol) e K2CO3 (159 mg, 1,149 mmol) e agitado durante 3 minutos em temperatura ambiente. MeI (33 ul, 0,536 mmol) foi adicionado ao mesmo, e, então, agitados durante 2 horas e refluxado. NaHCO3 aquoso foi adicionado ao mesmo e, então, EA foi adicionado ao mesmo para extração. A camada orgânica foi seca em MgSO4, e, então, filtrada e destilada a vácuo. A solução concentrada foi separada usando uma coluna. Composto 43: 80 mg (76%), o Composto 44: 4 mg (4%)

[0425]Composto 43: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,98 (s, 1H), 7,91 (d,J = 7,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,80 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H)

[0426]Composto 44: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,83 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H)

[0427]Composto 45: 1H NMR (300 MHz, pequena quantidade de CDCl3+DMSO) δ 13,23 (brs, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,84 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,8 Hz, 3H)EXEMPLO 46. [SÍNTESE DO COMPOSTO 46]

[0428]Composto 46: 3-benzil-2-terc-butil-3H-imidazo[4,5-h]quinolina-4,5- diona

[0429]DMF (3,9 ml, 0,1 M) foi adicionado a 2-terc-butil-3H-imidazo[4,5- h]quinolina-4,5-diona (100 mg, 0,392 mmol) e K2CO3 (163 mg, 1,176 mmol) e agitado durante 30 minutos em temperatura ambiente. Brometo de benzila (56 μl, 0,47 mmol) foi adicionado ao mesmo e, então, reagido por 2 horas a 90oC. NaHCO3 aquoso foi adicionado ao mesmo e, então, EA foi adicionado ao mesmo para extração. A camada orgânica foi seca em MgSO4, e, então, filtrada e destilada a vácuo. A solução concentrada foi separada usando uma coluna. 7 mg (5%)

[0430]Composto 46: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,77 (dd, J = 5,1 Hz, 2,4 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,8 Hz, 5,1 Hz, 1H), 7,317,23 (m, 3H), 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 1,34 (s, 9H) EXEMPLO 47. [SÍNTESE DO COMPOSTO 47]

[0431]Composto 25

[0432]O Composto 25 (0,2 g, 0,83 mmol) e 4-fluorobenzaldeído (89 ul, 0,83 mmol) foram dissolvidos em MeOH (8,5 ml) e, então, agitados durante 30 minutos em temperatura ambiente. NaBH3CN (62,5 mg, 0,995 mmol) foi adicionado ao mesmo e adicionalmente agitado durante 5 minutos, e, então, AcOH (1,3 ml, 0,65 M) foi adicionado ao mesmo. A solução de reação foi adicionalmente agitada durante 5 minutos na mesma temperatura. A solução de reação foi despejada em gelo e NaHCO3 aquoso saturado e EA foram adicionados ao mesmo para extração. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e filtrada. A solução filtrada foi eva-porada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0433]Sólido azul índigo 0,135 g (47%) 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,98 (br, s, 1H),7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,18-7,11 (m, 3H), 6,97 (br, s, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H) EXEMPLOS 48 E 49. [SÍNTESE DOS COMPOSTOS 48 E 49]EXEMPLO 49 EXEMPLO 48

[0434]Composto 3

[0435]11 ml de uma mistura de acetona e água em uma razão de 1:1 foram adicionados a ácido 2-(fenilamino) acético (2 g, 13,23 mmol). Et3N (5,76 ml, 41,01 mmol) e (Boc)2O (8,7 g, 39,69 mmol) foram adicionados ao mesmo durante agitação. O produto de reação foi reagido por 19 horas em temperatura ambiente. EA foi adicionado ao mesmo, e, então, uma camada de EA foi separada e descartada. 1N de HCl foi adicionado a uma camada aquosa e, então, EA foi adicionado ao mesmo para extração. Uma camada de EA foi seca em MgSO4 e, então, filtrada através de sílica gel. Finalmente, realizou-se uma lavagem usando MC/MeOH, 10:1, obtendo, assim, um composto alvo. 2,48 g (75%)

[0436]Composto 4

[0437]EtOH (6,7 ml, 0,2 M) e THF (6,7 ml, 0,2 M) foram adicionados a 4- (benzilóxi)-2-nitronaftalen-1-amina (400 mg, 1,359 mmol), e, então, PtO2 foi adicio-nado ao mesmo, realizou-se uma desgaseificação, seguido pela substituição por H2. Realizou-se uma agitação durante 3 horas em temperatura ambiente e, então, realizou-se uma filtração. Ácido 2-(terc-butóxi carbonil (fenil)amino) acético (três vezes, 444 mg, 1,767 mmol), DMF (2 ml), e HATU (723 mg, 1,903 mmol) foi adicio-nado ao filtrado em uma direção, seguido por agitação durante 10 minutos em temperatura ambiente. Uma porção ácida agitada foi adicionada ao filtrado e agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. NaHCO3 aquoso foi adicionado ao produto de reação e, então, EA foi adicionado ao mesmo para extração. A camada de EA foi desidratada adicionando-se MgSO4, e filtrada. Após uma destilação a vácuo, utilizou-se cromatografia em coluna para obter um composto alvo. 253 mg (37%)

[0438]Composto 5

[0439]AcOH (6,4 ml, 0,08 M) foi adicionado a terc-butil 2-(2-amino-4- (benzilóxi)naftalen-1-ilamino)-2-oxoetil (fenil)carbamato (253 mg, 0,509 mmol) e, então, reagido por 1 hora a 80oC. Após encerrar a reação, AcOH foi removido através de destilação a vácuo e, então, NaHCO3 aquoso foi adicionado ao mesmo para neutralização. MC foi adicionado ao mesmo para extração, e, então, MgSO4 foi adicionado a uma camada de MC, desidratada, e, então, filtrada. De modo subse-quente, realizou-se uma destilação a vácuo. Realizou-se uma recristalização usan-do Hex/EA, obtendo, assim, 150 mg de um composto alvo (62%).

[0440]Composto 6

[0441]EtOH (2 ml) e MC (2 ml) foram adicionados a terc-butil (5-(benzilóxi)- 3H-nafto[2,1-d]imidazol-2-il)metil (fenil)carbamato (50 mg, 0,132 mmol) e, então, 10 mg de Pd (OH)2 foram adicionados ao mesmo. Após a desgaseificação, realizou-se uma substituição usando H2, seguido por agitação durante 24 horas em temperatura ambiente. Após filtragem através de Celite, o filtrado foi destilado a vácuo e puri-ficado por cromatografia em coluna, obtendo, assim, um composto. 42 mg (82%)A.EXEMPLO 48

[0442]DMF (1 ml, 0,1 M) foi adicionado a terc-butil (5-hidróxi-3H-nafto[2,1- d]imidazol-2-il)metil (fenil)carbamato (40 mg, 0,103 mmol) e, então, IBX (67 mg, 0,113 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente. NaHCO3 aquoso foi adicionado a EA para extração. Uma camada de EA foi seca em MgSO4, filtrada, destilada a vácuo, e separada usando TLC preparativa, obtendo, assim, 11 mg de um composto alvo (27%).Exemplo 48: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42-7,31 (m, 3H), 7,26-7,20 (m, 3H), 4,91 (s, 2H), 1,44 (s, 9H) EXEMPLO 49

[0443]TFA (2 ml, 0,09 M) foi adicionado ao Exemplo 48 (70 mg, 0,174 mmol) e, então, reagido durante 20 minutos a 50oC. NaHCO3 aquoso foi adiciona- do ao mesmo para neutralização e, então, extraído usando MC. Uma camada de MC foi seca em MgSO4, filtrada, destilada a vácuo, e, então, filtrada através de síli- ca, obtendo, assim, um composto alvo. 14 mg (27%) Exemplo 49: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,66 (t,J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,56 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,18 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 6,0 Hz, 2H) EXEMPLO 50. [SÍNTESE DO COMPOSTO 50]

[0444]O Composto 1 (0,4 g, 1,36 mmol) e PtO2 (26 mg) foram dissolvidos em THF (3 ml) e, então, agitados durante uma hora sob uma atmosfera de hidrogênio. Composto 2 (0,2 g, 1,09 mmol) e HATU (0,41 g, 1,09 mmol) foram dissolvidos em DMF (5,5 ml) e, então, agitados durante 5 minutos, e, então, o Composto 1 foi filtrado através de Celite (MC 20 ml) na solução de reação. DIPEA (0,17 ml, 2,72 mmol) foi adicionado à solução de reação e agitado durante 1,5 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de NaHCO3 aquoso saturado e uma solução aquosa saturada de NaCl foram adicionadas e realizou-se uma extração usando EA. De modo subsequente, uma camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0445]Sólido marfim 0,29 g (50%)

[0446]O Composto 3 (0,29 g, 0,67 mmol) foi dissolvido em AcOH (9,6 ml) e, então, refluxado durante 30 minutos. Despejou-se gelo em uma solução de reação e uma neutralização foi realizada usando NaHCO3 aquoso saturado, e, então, rea-lizou-se uma extração usando EA várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0447]Sólido marfim 0,25 g (89%)

[0448]O Composto 4 (0,24 g, 0,58 mmol) foi dissolvido em MeOH (6 ml) e MC (3 ml) e, então, Pd (OH)2 (20 %, em peso) (24 mg, 10 %, em peso) foi adicionado ao mesmo. Uma solução de reação foi agitada durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio e, então, filtrada através de Celite. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0449]Sólido marfim 0,18 g (95%)

[0450]Em um banho de gelo, o Composto 5 (0,16 g, 0,5 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml) e, então, IBX (0,35 g, 0,6 mmol) foi adicionado ao mesmo. A reação foi realizada durante uma hora em temperatura ambiente e, então, realizou- se uma extração usando NaHCO3 aquoso saturado e EA várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0451]Sólido laranja 0,11 g (68%) 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,88 (br, s, 1H), 7,90-7,84 (m, 2H), 7,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,20 (s, 3H) EXEMPLO 51. [SÍNTESE DO COMPOSTO 51]

[0452]Metil 2-(metil (fenil)amino)acetato

[0453]DMF (50 ml, 0,2 M) foi adicionado a ácido 2-(fenilamino)acético (1,5 g, 9,923 mmol) e K2CO3 (4,1 g, 29,769 mmol) e MeI (1,36 ml, 21,831 mmol) foram sequencialmente adicionados ao mesmo. O produto de reação foi agitado durante 3 horas a 60oC. Água destilada foi adicionada ao mesmo e realizou-se uma extração usando EA. Uma camada de EA foi seca em MgSO4, filtrada e destilada a vácuo. Um composto alvo foi obtido através de separação de coluna. 1,5 g (84%)

[0454]Ácido 2-(metil (fenil)amino)acético

[0455]H2O (10 ml, 0,8 M) foi adicionado a NaOH (1 g, 25,11 mmol) e agitado. Metil 2-(metil (fenil)amino)acetato (1,5 g, 8,37 mmol) foi adicionado a uma solução de produto de reação e, então, agitado durante 1 hora em temperatura ambiente. Água destilada e EA foram adicionados para remover EA e 3N de HCl foi adicionado a uma camada aquosa para ajustar pH para 2. EA foi repetidamente adicionado ao mesmo para extração e, então, uma camada de EA foi extraída usando MgSO4, filtrada e destilada a vácuo, e, então, cromatografia em coluna curta foi realizada, obtendo, assim, um composto alvo. 740 mg (54%)

[0456]N-(2-amino-4-(benzilóxi)naftalen-1-il)-2-(metil (fenil)amino)acetamida

[0457]THF (3 ml, 0,5 M) foi adicionado a 4-(benzilóxi)-2-nitronaftalen-1- amina (400 mg, 1,359 mmol) e, então, PtO2 (26 mg) foi adicionado ao mesmo para desgaseificação. De modo subsequente, realizou-se uma substituição usando H2. Um produto de reação em temperatura ambiente foi agitado durante 3 horas e, então, filtrado. Ácido 2-(metil (fenil)amino)acético (187 mg, 1,133 mmol), DMF (6 ml), e HATU (430 mg, 1,133 mmol) foram adicionados ao filtrado em uma direção, seguido por agitação durante 10 minutos em temperatura ambiente. Uma porção de ácido agitada foi adicionada a um filtrado e DIPEA (0,39 ml, 2,266 mmol) foi adicionado ao mesmo, e, então, realizou-se agitação durante 1 hora em temperatura ambiente. NaHCO3 aquoso foi adicionado ao produto de reação e, então, EA foi adicionado ao mesmo para extração. MgSO4 foi adicionado a uma camada de EA para desidratação, filtrado, destilado a vácuo, e, então, recristalização foi realizada usando EA/Hex, obtendo, assim, um composto alvo. 257 mg (55%)

[0458]2-((metil (fenil)amino)metil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol

[0459]AcOH (10 ml) foi adicionado a N-(2-amino-4-(benzilóxi)naftalen-1-il)- 2-(metil (fenil)amino)acetamida (240 mg, 0,583 mmol) e agitado durante 1 hora a 90oC. O produto de reação foi destilado a vácuo, e, então, NaHCO3 aquoso foi adi-cionado ao mesmo para neutralização e EA foi despejado no mesmo para extração. Uma camada de EA foi seca em MgSO4, filtrada e destilada a vácuo. MeOH (2 ml) e MC (1 ml) foram despejados na solução concentrada e Pd (OH)2 foi adicionado ao mesmo. Após a desgaseificação, realizou-se uma substituição usando H2 e, então, agitado durante 2,5 horas em temperatura ambiente. Após filtragem através de Celite, realizou-se uma recristalização usando EA/Hex, obtendo, assim, um composto alvo. 180 mg (95%)

[0460]Composto 51: 2-((metil (fenil)amino)metil)-3H-nafto[2,1-d]imidazola- 4,5-diona

[0461]DMF (5,9 ml, 0,1 M) foi adicionado a 2-((metil (fenil)amino)metil)-3H- nafto[2,1-d]imidazol-5-ol (180 mg, 0,593 mmol), e, então, IBX (354 mg, 0,652 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 16 horas em temperatura ambiente. NaHCO3 aquoso foi adicionado a EA para extração. Uma camada de EA foi seca em MgSO4, filtrada e destilada a vácuo, e, então, realizou-se uma recristalização usando Hex/EA, obtendo, assim, um composto alvo. 60 mg (32%) Composto 51: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,83 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J =8,1 Hz, 2H), 6,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,09 (s, 3H) EXEMPLOS 52 E 53. [SÍNTESE DOS COMPOSTOS 52 E 53]

[0462]CH3CN (8 ml) foi dissolvido em Composto 1 (4-fluoro-2-metilanilina, 1 g, 7,99 mmol) e, então, DIPEA (2,85 ml, 16,38 mmol) foi adicionado ao mesmo. O produto de reação foi aquecido até 60oC e, então, o Composto 2 (Metilbromoaceta- to, 0,76 ml, 7,99 mmol) foi adicionado ao mesmo. Após agitação durante 4 horas e filtração a vácuo na mesma temperatura, água destilada e EA foram adicionados ao mesmo e realizou-se uma extração várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, realizou-se uma purificação através de cromatografia em coluna de gel de sílica.

[0463]Líquido laranja 1,41 g (89%)

[0464]Uma solução de 10 %, em peso, de NaOH aquoso (0,4 g/4 ml) foi adicionada ao Composto 2 (1,3 g, 6,59 mmol). A solução de reação foi aquecida até 70oC e, então, adicionalmente agitada durante duas horas na mesma temperatura. A solução de reação foi despejada em gelo e o pH da mesma foi ajustado para aproximadamente 2 usando uma solução de HCl aquoso a 1 M. A extração foi realizada usando EA várias vezes, e, então, a camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, puri-ficada através de recristalização.

[0465]Sólido branco 1,03 g (85%)

[0466]Em um banho de gelo, o Composto 4 (0,9 g, 4,91 mmol) foi dissolvido em acetona-H2O (8,2 ml, 1:1) e, então, Et3N (2,2 ml, 15,23 mmol) foi adicionado ao mesmo. Boc2O (3,4 ml, 14,74 mmol) foi adicionado ao mesmo na mesma temperatura e, então, agitado durante 22,5 horas em temperatura ambiente. Água destilada e EA foram adicionados a uma solução de reação e uma camada aquosa foi lavada várias vezes. Uma solução de HCl aquosa a 1 M foi adicionada a uma camada aquosa para ajustar o pH da mesma para aproximadamente 2. A extração foi realizada usando EA várias vezes, e, então, a camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, coletada de modo intacto.

[0467]Sólido branco 1,24 g (89%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,84 (br, s, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,93-6,85 (m, 2H), 4,58 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,36 (s, 6H)A.EXEMPLO 53 EXEMPLO 52

[0468]O Composto 6 (0,3 g, 1,02 mmol) e PtO2 (20 mg) foram dissolvidos em THF (2 ml) e, então, agitados durante 2,5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O Composto 5 (0,375 g, 1,325 mmol) e HATU (0,504 g, 1,325 mmol) foram dissolvidos em DMF (6 ml) e agitado durante 5 minutos, e, então, uma solução do Composto 6 foi filtrada através de Celite na solução de reação. DIPEA (0,36 ml, 2,04 mmol) foi adicionado a uma solução de reação e agitado durante 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de NaHCO3 aquoso saturado e uma solução aquosa saturada de NaCl foram adicionadas ao mesmo e realizou-se uma extração usando EA. De modo subsequente, a camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo, e, então, purificada através de cromatografia em coluna de gel de sílica.

[0469]Sólido branco 0,19 g (35%)

[0470]O Composto 7 (0,24 g, 0,453 mmol) foi dissolvido em AcOH (6,5 ml) e, então, agitado durante 30 minutos a 80oC. A solução de reação foi despejada em gelo e foi neutralizada usando NaHCO3 aquoso saturado, e, então, realizou-se uma extração usando EA várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0471]Sólido marfim 0,19 g (82%)

[0472]O Composto 8 (0,19 g, 0,0,37 mmol) foi dissolvido em MeOH (3,7ml) e MC (3,7 ml) e, então, Pd (OH)2 (20 %, em peso) (19 mg) foi adicionado ao mesmo. Uma solução de reação foi agitada durante 2 horas sob uma atmosfera de hi-drogênio e, então, filtrada através de Celite. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0473]Sólido marfim 0,146 g (94%)

[0474]Em um banho de gelo, o Composto 9 (0,14 g, 0,335 mmol) foi dissol-vido em DMF (6,7 ml) e, então, IBX (0,24 g, 0,402 mmol) foi adicionado ao mesmo. A reação foi realizada durante 1,5 hora em temperatura ambiente e, então, realizou-se uma extração usando NaHCO3 aquoso saturado e EA várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0475]Sólido laranja 95,4 mg (65%) a.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13,59 (br, s, 1H), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,69 (br, s, 1H), 7,56-7,41 (m, 2H), 7,12-7,01 (m, 2H), 4,89 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,28 (s, 9H)

[0476]O Composto 10 (62,9 mg, 0,144 mmol) foi dissolvido em TFA (2 ml) e, então, agitado durante 10 minutos. A solução de reação foi despejada em gelo e neutralizada usando NaHCO3 aquoso saturado. De modo subsequente, realizou-se uma extração usando EA várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0477]Sólido marrom avermelhado 41,1 mg (85%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13,47 (br, s, 1H), 7,87-7,83 (m, 1H), 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,91-6,87 (m, 1H), 6,43-6,39 (m, 1H), 5,50-5,46 (m, 1H), 4,44 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H) EXEMPLO 54. [SÍNTESE DO COMPOSTO 54]

[0478]O Composto 1 (0,4 g, 1,36 mmol) e PtO2 (26 mg) foram dissolvidos em THF (3 ml) e, então, agitados durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O Composto 2 (0,18 g, 1,09 mmol) e HATU (0,41 g, 1,09 mmol) foram dissolvidos em DMF (6 ml) e agitados durante 5 minutos, e, então, uma solução do Composto 1 foi filtrada através de Celite na solução de reação. DIPEA (0,17 ml, 2,72 mmol) foi adicionada à solução de reação e agitado durante 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução aquosa saturada de NaCl foi adicionada ao mesmo e realizou-se uma extração usando EA. A seguir, a camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, separada através de cromatografia em coluna de gel de sílica. De modo subsequente, realizou-se uma recristalização para purificação.

[0479]Sólido marfim 0,24 g (43%)

[0480]O Composto 3 (0,23 g, 0,55 mmol) foi dissolvido em AcOH (11 ml) e, então, agitado durante uma hora a 80oC. A solução de reação foi despejada em gelo e uma neutralização foi realizada usando NaHCO3 aquoso saturado. A seguir, realizou-se uma extração usando EA várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, dissolvida em MeOH (5,5 ml) e MC (5,5 ml, 0,1 M). Pd (OH)2 (20 %, em peso) (39 mg, 10 mol%) foi adicionado a uma solução de reação sob uma atmosfera de hidrogênio durante uma hora e, então, filtrado através de Celite. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0481]Sólido marfim 0,11 g (66%)

[0482]Em um banho de gelo, o Composto 5 (0,105 g, 0,344 mmol) foi dis-solvido em DMF (7 ml) e, então, IBX (0,25 g, 0,412 mmol) foi adicionado ao mesmo. A reação foi realizada durante 2,5 horas em temperatura ambiente e, então, a solução de reação foi despejada em gelo. Uma solução de NaHCO3 aquoso saturado e EA foram adicionados ao mesmo e realizou-se uma extração várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0483]Sólido marrom 80,1 mg (73%) 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 2H), 3,08-2,99 (m, 4H) EXEMPLOS 55, 56, 57 E 58. [SÍNTESE DOS COMPOSTOS 55, 56, 57 E 58]

[0484]Composto 55: 3-(3-cloropropil)-2-isopropil-3H-nafto[2,1-d]imidazola- 4,5-diona

[0485]DMF (21 ml, 0,1 M) foi adicionado ao Composto 1 (500 mg, 2,08 mmol) e K2CO3 (431 mg, 3,12 mmol) e 1-bromo-3-cloropropano (226 ul, 2,289 mmol) foram sequencialmente adicionados ao mesmo. O produto de reação foi agitado durante 20 horas em temperatura ambiente. A extração foi realizada usando água destilada e EA e, então, uma camada de EA foi seca em MgSO4, filtrada e destilada a vácuo. A seguir, realizou-se uma recristalização usando Hex/EA, obtendo, assim, um composto alvo. 377 mg (57%) Composto 55: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,19-3,15 (m, 1H), 2,31-2,26 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,6 Hz, 6H) Composto 56: 3-(3-(dimetilamino)propil)-2-isopropil-3H-nafto[2,1- d]imidazola-4,5-diona

[0486]DMF (1,3 ml) foi adicionado a 3-(3-cloropropil)-2-isopropil-3H- nafto[2,1-d]imidazola-4,5-diona (90 mg, 0,284 mmol), e, então, KI (46 mg, 0,28 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 20 minutos em tem- peratura ambiente. Cloridrato de dimetilamina (28 mg, 0,34 mmol) e K2CO3 (118 mg, 0,852 mmol) foram sequencialmente adicionados ao mesmo, seguidos por agitação durante 15 horas a 50oC. NaHCO3 aquoso foi adicionado ao mesmo e realizou-se uma extração adicionando-se EA, e, então, uma camada de EA foi seca em MgSO4, filtrada e destilada a vácuo, e, então, cromatografia em coluna curta foi realizada, obtendo, assim, um composto alvo. 16 mg (17%) Composto 56: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,50-3,25 (m, 7H), 2,47-2,35 (m, 2H), 1,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H) Composto 57: 2-isopropil-3-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-3H-nafto[2,1- d]imidazola-4,5-diona

[0487]DMF (1,3 ml) foi adicionado a 3-(3-cloropropil)-2-isopropil-3H- nafto[2,1-d]imidazola-4,5-diona (90 mg, 0,284 mmol), e, então, KI (46 mg, 0,28 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 20 minutos em temperatura ambiente. Pirrolidina (28 μl, 0,34 mmol) e K2CO3 (77 mg, 0,56 mmol) foram sequencialmente adicionados ao mesmo, seguido por agitação durante 15 horas a 50oC. NaHCO3 aquoso foi adicionado ao mesmo e realizou-se uma extração utilizando-se EA. A seguir, uma camada de EA foi seca em MgSO4, filtrada, destilada a vácuo, e, então, cromatografia em coluna curta foi realizada, obtendo, assim, um composto alvo. 26 mg (26%) Composto 57: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (dd, J = 7,2 Hz, 2,4 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,57-3,54 (m, 4H), 3,36-3,31 (m, 1H), 2,32-2,28 (m, 6H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,3 Hz, 6H) Composto 58: 2-isopropil-3-(3-morfolinopropil)-3H-nafto[2,1-d]imidazola- 4,5-diona

[0488]DMF (1 ml) foi adicionado a 3-(3-cloropropil)-2-isopropil-3H-nafto[2,1- d]imidazola-4,5-diona (80 mg, 0,253 mmol), e, então, KI (42 mg, 0,253 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 20 minutos em temperatura ambiente. Morfolina (27 ul, 0,304 mmol) e K2CO3 (70 mg, 0,506 mmol) foram se-quencialmente adicionados ao mesmo, seguido por agitação durante 15 horas a 50oC. NaHCO3 aquoso foi adicionado ao mesmo e realizou-se uma extração usando EA, e, então, uma camada de EA foi seca em MgSO4, filtrada e destilada a vácuo, e, então, cromatografia em coluna curta foi realizada, obtendo, assim, um composto alvo. 26 mg (28%) Composto 58: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,34-3,26 (m, 5H), 2,47-2,45 (m, 2H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H) EXEMPLO 59. [SÍNTESE DO COMPOSTO 59]

[0489]O Composto 1 (0,4 g, 1,36 mmol) e PtO2 (26 mg) foram dissolvidos em THF (3 ml) e, então, agitados durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. Composto 2 (0,11 g, 1,09 mmol) e HATU (0,41 g, 1,09 mmol) foram dissolvidos em DMF (6 ml) e agitados durante 5 minutos, e, então, uma solução de reação do Composto 1 foi filtrada através de Celite. DIPEA (0,17 ml, 2,72 mmol) foi adicionado a uma solução de reação e adicionalmente agitado durante 5 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi despejada em gelo e água destilada e EA foram adicionados ao mesmo para extração. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0490]Sólido marfim 0,24 g (52%)

[0491]Composto 3 (0,23 g, 0,645 mmol) foi dissolvido em AcOH (13 ml) e, então, agitados durante 2 horas a 80oC. A solução de reação foi despejada em gelo, uma neutralização foi realizada usando NaHCO3 aquoso saturado, e, então, realizou-se uma extração usando EA várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, realizou-se uma separação através de cromatografia em coluna de gel de sílica. De modo subsequente, realizou-se uma purificação através de recristalização.

[0492]Sólido branco 76,1 mg (36%)

[0493]O Composto 4 (71,4 mg, 0,215 mmol) foi dissolvido em uma mistura de MeOH (2 ml) e MC (2 ml), e, então, Pd (OH)2 (20 %, em peso) (15 mg, 10 mol%) foi adicionado ao mesmo e realizou-se uma agitação durante uma hora sob uma atmosfera de hidrogênio. De modo subsequente, realizou-se uma filtração através de Celite (EA). A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0494]Sólido branco 49,2 mg (95%)

[0495]Em um banho de gelo, o Composto 5 (45 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em DMF (2 ml), e, então, IBX (0,14 g, 0,22 mmol) foi adicionado ao mesmo e reagido durante 2 horas em temperatura ambiente. De modo subsequente, a solução de reação foi despejada em gelo. Água destilada e EA foram adicionados ao mesmo e o pH do mesmo foi ajustado para 2 usando HCl a 1 M, e, então, uma camada aquosa foi lavada várias vezes. Uma camada aquosa separada foi filtrada a vácuo e, então, lavada com EA. Realizou-se uma filtração através de sílica, obtendo, assim, o Composto 6 (sólido marrom avermelhado).1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,87 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 7,7 Hz, 1H) 3,48 (s, 2H), 2,26 (s, 6H) EXEMPLO 60. [SÍNTESE DO COMPOSTO 60]

[0496]O Composto 1 (Etil 2-bromopropionato, 1,5 g, 8,29 mmol) foi dissolvido em MeCN (22 ml). K2CO3 (3,5 g, 24,86 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de dimetilamina (40 %, em peso, em H2O) (3 ml, 24,86 mmol) foi adicionada ao mesmo, seguido por agitação durante 17,5 horas em temperatura ambiente. Uma solução de NaOH aquoso a 1 N (22 ml) foi adicionado ao mesmo e adicionalmente agitado durante 10 minutos. Água destilada e EA foram adicionados a uma solução de reação, extraídos várias vezes, secos em MgSO4 e, então, filtrados. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, coletada de modo intacto.

[0497]Óleo incolor 0,397 g (33%)

[0498]Uma solução de 10 %, em peso, de NaOH aquoso (0,15 g/1,5 ml) foi adicionada ao Composto 2 (0,375 g, 2,58 mmol) e agitada durante 4,5 horas em temperatura ambiente. A solução de reação foi despejada em gelo e o pH da mesma foi ajustado para aproximadamente 2 usando uma solução de HCl aquoso a 1 M. Após adicionar EA ao mesmo, uma camada aquosa foi lavada várias vezes e, então, uma camada aquosa separada foi evaporada a vácuo. Uma solução concentrada foi dissolvida em MC e MeOH e, então, os sólidos não-dissolvidos foram removidos por filtração. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, coletada de modo intacto.

[0499]Sólido branco (quantitativo) 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 1H) 2,74 (s, 6H), 1,44 (d, J = 7,1 Hz, 3H

[0500]O Composto 4 (0,5 g, 1,7 mmol) e PtO2 (48 mg, 10 mol%) foram dis-solvidos em THF (17 ml) e, então, agitados durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O Composto 3 (0,21 g, 1,7 mmol) e HATU (0,52 g, 1,36 mmol) foram dissolvidos em DMF (8,5 ml, 0,2 M) e agitados durante 5 minutos, e, então, uma solução do Composto 4 foi filtrada através de Celite na solução de reação (MC 20 ml). DIPEA (0,9 ml, 5,1 mmol) à medida que uma solução de reação foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação durante 30 minutos sob uma atmosfera de nitro-gênio. A solução de reação foi despejada em gelo e água destilada e EA foram adi-cionados ao mesmo, e, então, uma extração foi realizada várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi eva-porada a vácuo e, então, separada através de cromatografia em coluna de gel de sílica.

[0501]Cristal marrom 0,27 g (44%)

[0502]O Composto 5 (0,26 g, 0,72 mmol) foi dissolvido em AcOH (14 ml) e, então, agitado durante uma hora a 70oC. A solução de reação foi despejada em gelo, uma neutralização foi realizada usando NaHCO3 aquoso saturado, e, então, realizou-se uma extração usando EA várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, separada através de cromatografia em coluna de gel de sílica.

[0503]Sólido branco 0,17 g (70%)

[0504]O Composto 6 (0,17 g, 0,484 mmol) foi dissolvido em MeOH (2,4 ml) e MC (2,4 ml) e, então, Pd/C a 5% (0,1 g, 10 mol%) foi adicionado ao mesmo. Uma solução de reação foi agitada durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio e, então, filtrada através de Celite (EA). A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0505]Sólido branco 0,11 g (90%)

[0506]Em um banho de gelo, o Composto 7 (0,1 g, 0,397 mmol) foi dissolvido em DMF (8 ml), e, então, IBX (0,28 g, 0,476 mmol) foi adicionado ao mesmo e reagido durante uma hora em temperatura ambiente. De modo subsequente, NaHCO3 aquoso saturado e MC foram adicionados ao mesmo e realizou-se uma extração várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de re- cristalização.

[0507]Sólido laranja 36,6 mg (34%) 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,7 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 7,5 Hz, 1H), 3,84 (q, J = 6,8 Hz, 1H) 2,33 (s, 6H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 6H) LC-MS m/z 270,0 (M+1) EXEMPLO 61. [SÍNTESE DO COMPOSTO 61]

[0508]O Composto 1 (Etil 2-bromopropionato, 1,5 g, 8,29 mmol) foi dissolvido em MeCN (22 ml). K2CO3 (3,5 g, 24,86 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação sob uma atmosfera de nitrogênio. Morfolina (2,2 ml, 24,86 mmol) foi adicionada ao mesmo, seguida por agitação durante 18 horas em temperatura ambiente. Uma solução de NaOH aquoso a 1 N (22 ml) foi adicionada ao mesmo e adicionalmente agitada durante 10 minutos. Água destilada e EA foram adicionados a uma solução de reação e realizou-se uma extração várias vezes. De modo subsequente, realizou-se uma secagem usando MgSO4 e, então, realizou-se uma filtração. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, coletada de modo intacto.

[0509]Óleo incolor 1,09 g (70%)

[0510]Em um banho de gelo, uma solução de 10 %, em peso, de NaOH aquoso (0,34 g/3,4 ml) foi adicionada ao Composto 2 (1,062 g, 5,67 mmol) e agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A solução de reação foi despejada em gelo e o pH da mesma foi ajustado para aproximadamente 2 usando uma solução de HCl a 4 M. EA foi adicionado ao mesmo e uma camada aquosa foi lavada várias vezes. De modo subsequente, uma camada aquosa separada foi evaporada a vácuo. A solução concentrada foi dissolvida em MC e MeOH novamente e os sólidos não-dissolvidos foram filtrados. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, coletada de modo intacto.

[0511]Sólido marfim (quantitativo) 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 1H) 3,96-3,87 (m, 4H), 3,38-3,26 (m, 4H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 3H)

[0512]O Composto 4 (0,5 g, 1,7 mmol) e PtO2 (48 mg, 10 mol%) foram dis-solvidos em THF (17 ml) e, então, agitados durante 1,5 hora sob uma atmosfera de hidrogênio. O Composto 3 (0,27 g, 1,7 mmol) e HATU (0,52 g, 1,36 mmol) foram dissolvidos em DMF (8,5 ml) e agitado durante 5 minutos, e, então, uma solução do Composto 4 foi filtrada através de Celite na solução de reação (MC 20 ml). DIPEA (0,9 ml, 5,1 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi despejada em gelo e água destilada e EA foram adicionados ao mesmo, e, então, realizou-se uma extração várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, separada através de cromatografia em coluna de gel de sílica.

[0513]Cristal marfim 0,502 g (73%)

[0514]O Composto 5 (0,49 g, 1,21 mmol) foi dissolvido em AcOH (24 ml) e, então, agitado durante uma hora a 70oC. A solução de reação foi despejada em gelo e uma neutralização foi realizada usando NaHCO3 aquoso saturado, e, então, realizou-se uma extração usando EA várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, en- tão, recristalizada.

[0515]Sólido branco 0,33 g (70%)

[0516]O Composto 6 (0,32 g, 0,83 mmol) foi dissolvido em uma mistura de MeOH (4 ml) e MC (4 ml) e, então, Pd/C a 5% (0,18 g, 10 mol%) foi adicionado ao mesmo. A solução de reação foi agitada durante 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio e, então, filtrada através de Celite. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0517]Sólido branco 0,23 g (95%)

[0518]Em um banho de gelo, o Composto 7 (0,11 g, 0,37 mmol) foi dissolvido em DMF (7,5 ml) e, então, IBX (0,26 g, 0,44 mmol) foi adicionado ao mesmo. Uma reação foi realizada durante 30 minutos em temperatura ambiente e, então, realizou-se uma extração usando NaHCO3 aquoso saturado e MC várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0519]Sólido vermelho 46 mg (40%) 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,80 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,58-3,55 (m, 4H), 2,50-2,39 (m, 4H), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 3H) LC-MS m/z 312,0 (M+1) EXEMPLO 62. [SÍNTESE DO COMPOSTO 62]

[0520]5-(benzilóxi)-1H-nafto[2,1-d]imidazol-2 (3H)-ona

[0521]THF (14 ml, 0,3M) foi adicionado a 4-(benzilóxi)-2-nitronaftalen-1- amina (1,2 g, 4,078 mmol) e, então, PtO2 (84 mg) foi adicionado ao mesmo. Após a desgaseificação, realizou-se uma substituição usando H2. Realizou-se uma agitação durante 4 horas em temperatura ambiente e, então, realizou-se uma filtração. CDI (528 mg, 3,26 mmol) foi adicionado a um filtrado e agitada durante 15 horas em temperatura ambiente. NaHCO3 aquoso foi adicionado ao produto de reação e, então, realizou-se uma extração adicionando-se EA. Após adicionar MgSO4 a uma camada de EA, desidratação, filtração e destilação a vácuo foram realizadas. De modo subsequente, realizou-se uma recristalização usando EA/Hex, obtendo, assim, um composto alvo. 613 mg (52%)

[0522]5-(benzilóxi)-2-cloro-3H-nafto[2,1-d]imidazola

[0523]POCl3 (9 ml, 0,25M) foi adicionado a 5-(benzilóxi)-1H-nafto[2,1- d]imidazol-2 (3H)-ona (677 mg, 2,33 mmol) e, então, agitado a 140oC durante 18 horas. POCl3 foi removido através de destilação a vácuo, e, então, aq. NaHCO3 foi adicionado ao mesmo e EA foi adicionado ao mesmo para extração. Uma camada de EA foi desidratada usando Na2SO4, filtrada usando sílica, e destilada a vácuo, e, então, realizou-se uma recristalização usando Hex/EA, obtendo, assim, um com-posto alvo. 618 mg (86%)

[0524]5-(benzilóxi)-N,N-dimetil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-2-amina

[0525]5-(benzilóxi)-2-cloro-3H-nafto[2,1-d]imidazola (100 mg, 0,324 mmol), dimetilamina (em H2O) (1,5 ml), e EtOH (1,5 ml) foram adicionados a um tubo vedado e, então, reagido durante 41 horas a 130oC. Realizou-se uma extração despejando-se água destilada e EA na mesma e, então, uma camada de EA foi destilada a vácuo e separada através de cromatografia em coluna curta. De modo subsequente, realizou-se uma recristalização usando Hex/EA, obtendo, assim, um composto alvo. 55 mg (53%)

[0526]2-(dimetilamino)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol

[0527]MeOH (2 ml) e MC (1 ml) foram despejados em 5-(benzilóxi)-N,N- dimetil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-2-amina (55 mg, 0,173 mmol) e Pd (OH)2 (10 mg) foi adicionado ao mesmo. Após a desgaseificação, realizou-se uma substituição usando H2 e, então, realizou-se uma agitação durante 4 horas em temperatura ambiente. Realizou-se uma filtração usando filtro de papel e, então, realizou-se uma destilação a vácuo. De modo subsequente, realizou-se uma filtração através de gel de sílica novamente, obtendo, assim, um composto alvo. 22 mg (56%)

[0528]Composto 62: 2-(dimetilamino)-3H-nafto[2,1-d]imidazola-4,5-diona

[0529]DMF (1 ml, 0,1 M) foi adicionado a 2-(dimetilamino)-3H-nafto[2,1- d]imidazol-5-ol (22 mg, 0,097 mmol), e, então, IBX (63 mg, 0,106 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 1 hora em temperatura ambiente. NaHCO3 aquoso foi adicionado ao mesmo e realizou-se uma extração adicionando-se EA ao mesmo. Uma camada de EA foi seca em MgSO4, filtrada, destilada a vácuo, e separada usando TLC preparativa, obtendo, assim, um composto alvo. 12 mg (51%) Composto 62: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10-8,07 (m, 1H), 7,957,92 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,24 (s, 3H) EXEMPLO 63. [SÍNTESE DO COMPOSTO 63]

[0530]5-(benzilóxi)-2-(pirrolidin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazola

[0531]5-(benzilóxi)-2-cloro-3H-nafto[2,1-d]imidazola (100 mg, 0,324 mmol), pirrolidina (1 ml), e EtOH (2 ml) foram adicionados a um tubo vedado e, então, rea-gido durante 41 horas a 130oC. Realizou-se uma extração adicionando-se água destilada e EA ao mesmo e, então, uma camada de EA foi destilada a vácuo e se- parada através de cromatografia em coluna curta. De modo subsequente, realizou- se uma recristalização usando Hex/EA, obtendo, assim, um composto alvo. 88 mg (79%)

[0532]2-(pirrolidin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol

[0533]MeOH (2 ml) e MC (1 ml) foram despejados em 5-(benzilóxi)-2- (pirrolidin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazola (80 mg, 0,233 mmol) e Pd (OH)2 (10 mg) foi adicionado ao mesmo. Após a desgaseificação, realizou-se uma substituição usando H2 e, então, agitados durante 4 horas em temperatura ambiente. Realizou- se uma filtração usando um filtro e, então, realizou-se destilação a vácuo. De modo subsequente, realizou-se uma filtração através de gel de sílica, obtendo, assim, um composto alvo. 55 mg (93%)

[0534]Composto 63: 2-(pirrolidin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazola-4,5-diona

[0535]DMF (2 ml, 0,1 M) foi adicionado a 2-(pirrolidin-1-il)-3H-nafto[2,1- d]imidazol-5-ol (47 mg, 0,186 mmol), e, então, IBX (66 mg, 0,1 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 1 hora em temperatura ambiente. NaHCO3 aquoso foi adicionado ao mesmo e realizou-se uma extração adicionando-se EA ao mesmo. Uma camada de EA foi seca em MgSO4, filtrada e destilada a vácuo, e, então, realizou-se uma separação usando uma coluna, obtendo, assim, um composto alvo. 23,1 mg (46%) Composto 63: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08-8,05 (m, 1H), 7,947,91 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,62-3,56 (m, 2H), 2,031,91 (m, 4H) EXEMPLOS 64, 66 E 72. [SÍNTESE DO COMPOSTO 64, 66 E 72]

[0536]Composto 2: Exemplo 64

[0537]Composto 3: Exemplo 66

[0538]Composto 4: Exemplo 72

[0539]O Composto 1 (Composto 1, 2 g, 8,32 mmol) foi dissolvido em DMF (83 ml), e, então, K2CO3 (1,73 g, 12,49 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação sob uma atmosfera de nitrogênio. 1-bromo-2-cloroetano (0,76 ml, 9,16 mmol) foi adicionado ao mesmo e adicionalmente agitado durante 29 horas na mesma temperatura. Uma extração foi realizada usando NaHCO3 aquoso saturado e EA várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, separada através de cro- matografia em coluna de gel de sílica.

[0540]Sólido vermelho 0,55 g (22%) Composto 64: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,89-7,86 (m, 2H), 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,33-3,26 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H)

[0541]O Composto 2 (0,1 g, 0,33 mmol) foi dissolvido em DMF (3,3 ml). K2CO3 (91 mg, 0,66 mmol), KI (8 mg), e morfolina (0,142 ml, 3,3 mmol) foram adi-cionados ao mesmo e aquecidos a 80oC. Realizou-se uma agitação durante 24 horas na mesma temperatura. Uma extração foi realizada usando água destilada e EA várias vezes, e, então, realizou-se uma secagem usando MgSO4 e uma filtra- ção foi realizada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, separada usando PLC.

[0542]Sólido laranja 10 mg (17%)

[0543]Composto 66: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,04-7,99 (m, 2H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 7,7 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 6,6 Hz, 6,8 Hz, 2H), 3,69-3,66 (m, 4H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,71 (t, J = 6,8 Hz, 6,6 Hz, 2H), 2,572,54 (m, 4H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 6H)

[0544]O Composto 2 (80 mg, 0,264 mmol) e KI (4,5 mg, 0,026 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,5 ml) e, então, agitados durante 10 minutos. Uma solução de dimetilamina (40 %, em peso, em H2O) (0,14 ml, 2,64 mmol) foi adicionado ao mesmo e aquecido a 80oC durante 20 horas. A extração foi realizada usando água destilada e EA várias vezes. De modo subsequente, realizou-se uma secagem usando MgSO4 e, então, realizou-se uma filtração. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, separada usando PLC.

[0545]Sólido laranja 22,8 mg (28%) Composto 72: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,03-8,01 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 7,5 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 6,9 Hz, 7,2 Hz, 2H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,65 (t, J = 7,2 Hz, 6,9 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 6H) EXEMPLO 65. [SÍNTESE DO COMPOSTO 65]

[0546]O Composto 1 (Etil 2-bromopropionato, 2 g, 11,05 mmol) foi dissolvido em MeCN (30 ml). K2CO3 (4,6 g, 33,14 mmol) foi adicionado ao mesmo, e, então, pirrolidina (2,8 ml, 33,14 mmol) foi adicionado ao mesmo enquanto agita sob uma atmosfera de nitrogênio. Realizou-se uma agitação durante 22 horas em tem-peratura ambiente, e, então, uma solução de NaOH aquoso a 1 N (30 ml) foi adici-onada ao mesmo e adicionalmente agitada durante 10 minutos. Água destilada e EA foram adicionados a uma solução de reação e extraídos várias vezes. De modo subsequente, realizou-se uma secagem usando MgSO4 e, então, realizou-se uma filtração. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, coletada de modo intacto.

[0547]Óleo incolor 1,67 g (88%)

[0548]Em um banho de gelo, uma solução de 10 %, em peso, de NaOH aquoso (0,52 g/5,2 ml) foi adicionada ao Composto 2 (1,5 g, 8,76 mmol). A solução de reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A solução de rea-ção foi despejada em gelo e o pH foi ajustado para aproximadamente 2 usando uma solução de HCl aquoso a 4 M. EA foi adicionado ao mesmo e uma camada aquosa foi lavada várias vezes, e, então, uma camada aquosa separada foi evaporada a vácuo. A solução concentrada foi dissolvida em MC e MeOH novamente e sólidos não-dissolvidos foram filtrados. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, coletada de modo intacto.

[0549]Sólido marfim (quantitativo) 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,99 (br, s, 1H), 4,18 (q, J = 6,6 Hz, 1H) 3,74-3,13 (m, 4H), 1,91 (s, 4H), 1,50 (d, J = 7,1 Hz, 3H)

[0550]O Composto 4 (0,5 g, 1,7 mmol) e PtO2 (48 mg, 10 mol%) foram dissolvidos em THF (8,5 ml) e, então, agitados durante 4 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O Composto 3 (0,19 g, 1,36 mmol) e HATU (0,52 g, 1,36 mmol) foram dissolvidos em DMF (8,5 ml) e agitado durante 5 minutos, e, então, uma solução do Composto 4 foi filtrada através de Celite na solução de reação (MC 20 ml). DIPEA (0,9 ml, 5,1 mmol) foi adicionado à solução de reação e agitado durante 12 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi despejada em gelo e água destilada e EA foram adicionados ao mesmo, e, então, realizou-se uma ex- tração várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, separada usando croma- tografia em coluna de gel de sílica, seguida por evaporação a vácuo. A solução concentrada foi dissolvida em AcOH (34 ml) e, então, agitados durante 1,5 hora a 70oC. A solução de reação foi despejada em gelo e uma neutralização foi realizada usando NaHCO3 aquoso saturado, e, então, realizou-se uma extração usando EA várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristaliza- ção.

[0551]Sólido branco 0,21 g (34%)

[0552]O Composto 6 (0,21 g, 0,56 mmol) foi dissolvido em uma mistura de MeOH (3 ml) e MC (3 ml) e, então, Pd/C a 5% (0,12 g, 10 mol%) foi adicionado ao mesmo. A solução de reação foi agitada durante 2,5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio e, então, filtrada através de Celite. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0553]Sólido branco 0,14 g (88%)

[0554]Em um banho de gelo, o Composto 7 (0,126 g, 0,45 mmol) foi dissol-vido em DMF (9 ml) e, então, IBX (0,32 g, 0,54 mmol) foi adicionado ao mesmo. A reação foi realizada durante 1,5 hora em temperatura ambiente e, então, realizou- se uma extração usando NaHCO3 aquoso saturado e MC várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi eva-porada a vácuo e, então, separada usando PLC.

[0555]Sólido marrom avermelhado 61,6 mg (46%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 7,7 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,5, 7,7 Hz, 1H), 3,90 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,77-2,75 (m, 2H), 2,66-2,63 (m, 2H), 1,85 (s, 4H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3H) EXEMPLO 67. [SÍNTESE DO COMPOSTO 67]

[0556]4-(5-(benzilóxi)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-2-il)morfolina

[0557]5-(benzilóxi)-2-cloro-3H-nafto[2,1-d]imidazola (100 mg, 0,324 mmol), pirrolidina (1 ml), e EtOH (2 ml) foram adicionados a um tubo vedado e, então, rea-gidos durante 72 horas a 130oC. Realizou-se uma extração despejando-se água destilada e EA da mesma e, então, uma camada de EA foi destilada a vácuo e se-parada através de cromatografia em coluna curta. De modo subsequente, realizou- se uma recristalização usando Hex/EA, obtendo, assim, um composto alvo. 96 mg (82%)

[0558]2-morfolino-3H-nafto[2,1-d]imidazola-4,5-diona

[0559]MeOH (2,5 ml) foi despejado em 4-(5-(benzilóxi)-3H-nafto[2,1- d]imidazol-2-il)morfolina (90 mg, 0,25 mmol) e Pd (OH)2 (18 mg) foi adicionado ao mesmo. Após a desgaseificação, realizou-se uma substituição usando H2 e, então, realizou-se uma agitação durante 4 horas em temperatura ambiente. Realizou-se uma filtração usando um filtro de papel, e, então, destilação a vácuo foi realizada e DMF (2,5 ml, 0,1 M) foi adicionado ao mesmo. De modo subsequente, IBX (74 mg, 0,1 mmol) foi adicionado ao mesmo e realizou-se uma agitação durante 1 hora em temperatura ambiente. NaHCO3 aquoso foi adicionado ao mesmo e realizou-se uma extração adicionando-se EA ao mesmo. Uma camada de EA foi seca em MgSO4, filtrada, destilada a vácuo, e separada através de uma coluna, obtendo, assim, um composto alvo. 18 mg (25%) Composto 67: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,72-3,65 (m, 4H), 3,62-3,57 (m, 4H) EXEMPLO 68. [SÍNTESE DO COMPOSTO 68]

[0560]Composto 68: 3-(2-hidróxietil)-2-isopropil-3H-nafto[2,1-d]imidazola-4,5-diona

[0561]DMF (62 ml, 0,2M) foi adicionado a Composto 1 (3g, 12,486 mmol), e, então, K2CO3 (3,45 g, 24,973 mmol), KI (2,07g, 12,486 mmol), e bromoetanol (1,8 ml, 24,97 mmol) foram sequencialmente adicionados ao mesmo, seguido por agitação durante 2 dias a 90oC.

[0562]Realizou-se uma extração despejando-se água destilada e EA na mesma, e, então, uma camada de EA foi destilada a vácuo e separada através de cromatografia em coluna. De modo subsequente, realizou-se uma recristalização usando Hex/EA, obtendo, assim, um composto alvo. 841 mg (24%) Composto 68: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H),4,42 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,02-3,97 (m, 2H), 3,23-3,19 (m, 1H), 2,48-2,45 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 6H)EXEMPLO 69. [SÍNTESE DO COMPOSTO 69]

[0563]O Composto 1 (500 mg, 2,08 mmol) foi adicionado a DMF (20 ml, 0,1 M), e, então, K2CO3 (575 mg, 4,16 mmol) e dibromometano (173 μl, 2,479 mmol) foram adicionados ao mesmo e reagidos durante 5 horas a 50oC. Realizou-se uma extração despejando-se NaHCO3 aquoso e EA na mesma, realizou-se uma desi-dratação usando MgSO4 e, então, filtração e destilação a vácuo foram realizadas. De modo subsequente, realizou-se uma separação usando uma coluna, obtendo, assim, um composto alvo. 100 mg (20%) Composto 69: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,06 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,21 (s, 2H), 3,06-2,97 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 12H) EXEMPLO 70. [SÍNTESE DO COMPOSTO 70]

[0564]2-cloro-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol

[0565]EtOH (1 ml) foi adicionado a 5-(benzilóxi)-2-cloro-3H-nafto[2,1- d]imidazola (80 mg, 0,259 mmol) e cHCl (1 ml) foi adicionado ao mesmo. Realizou- se refluxo durante 2,5 horas enquanto agita. Realizou-se uma neutralização usando NaHCO3 aquoso e, então, realizou-se uma extração usando EA. Uma camada de EA foi seca em MgSO4, filtrada, e, então, destilada a vácuo. De modo subsequente, realizou-se uma recristalização usando Hex/EA, obtendo, assim, um composto alvo. 35 mg (62%)

[0566]2-cloro-3H-nafto[2,1-d]imidazola-4,5-diona

[0567]DMF (1,6 ml, 0,1 M) foi adicionado a 2-cloro-3H-nafto[2,1-d]imidazol- 5-ol (35 mg, 0,16 mmol), e, então, IBX (105 mg, 0,177 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 2 horas. Realizou-se uma extração despejando-se NaHCO3 aquoso e EA ao mesmo, e, então, realizou-se uma desidratação usando Na2SO4 e uma filtração foi realizada. Após destilação a vácuo, realizou-se uma recristalização usando Hex/EA, obtendo, assim, um composto alvo. 13 mg (35%) Composto 70: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 6,6 Hz, 1H) EXEMPLOS 71 E 74. [SÍNTESE DOS COMPOSTOS 71 E 74]EXEMPLO 71 EXEMPLO 74

[0568]O Composto 1 (1 g, 6,4 mmol) e PtO2 (0,1 g, 10 mol%) foram dissol- vidos em THF (34 ml, 0,1 M) e, então, agitados durante 2,5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. Após filtragem através de Celite (MC 50 ml), realizou-se uma evaporação a vácuo. Em um banho de gelo, o produto de reação foi dissolvido em AcOH (17 ml) novamente e tetraetóxi metano (0,9 ml, 4,08 mmol) foi adicionado ao mesmo. Realizou-se uma agitação durante 30 minutos em temperatura ambiente, e, então, a solução de reação foi despejada em gelo e os sólidos não-dissolvidos foram filtrados.

[0569]Sólido caqui 0,67 g (62%)

[0570]O Composto 2 (0,67 g, 0,2,1 mmol) foi dissolvido em uma mistura de MeOH (10 ml) e DCM (10 ml). Pd/C a 5% (0,44 g, 10 mol%) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 4 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. Realizou-se uma filtração através de Celite e, então, realizou-se uma evaporação a vácuo. De modo subsequente, realizou-se uma purificação através de recristaliza- ção.

[0571]Sólido marrom escuro 0,39 g (82%)

[0572]Em um banho de gelo, o Composto 3 (0,38 g, 1,67 mmol) foi dissolvido em DMF (11 ml) e, então, IBX (1,2 g, 2,01 mmol) foi adicionado ao mesmo. A reação foi realizada durante 16 horas em temperatura ambiente e, então, realizou- se uma extração usando NaHCO3 aquoso saturado e EA várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, realizou-se uma separação através de cromatografia em coluna de gel de sílica. De modo subsequente, realizou-se uma purificação através de recristalização.

[0573]Sólido marrom 0,15 g (38%) 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,98 (br, s, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71-7,61 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 7,2 Hz, 1H), 4,51 (q, J = 6,9Hz, 7,2 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 7,2 Hz, 3H)

[0574]O Composto 4 (50 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em CH3CN (4 ml). K2CO3 (86 mg, 0,62 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 10 minutos. Iodometano (18ul, 0,29 mmol) foi adicionado ao mesmo e aquecido a 80oC, seguido por agitação durante uma hora. A solução de reação foi despejada em gelo e realizou-se uma extração usando NaHCO3 aquoso saturado e EA várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,57 (q, J = 7,2Hz, 6,9 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 1,41 (t, J = 6,9 Hz, 7,2 Hz, 3H) EXEMPLO 73. [SÍNTESE DO COMPOSTO 73]

[0575]O Composto 1 (2 g, 6,8 mmol) e PtO2 (0,15 g, 10 mol%) foram dis-solvidos em THF (68 ml) e, então, agitados durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O Composto 2 (0,59 ml, 6,12 mmol) e HATU (2,3 g, 6,12 mmol) foram dissolvidos em DMF (34 ml) e agitados durante 5 minutos, e, então, uma solução do Composto 1 foi filtrada através de Celite na solução de reação (MC 50 ml). DIPEA (3,5 ml, 20,39 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi despejada em gelo e realizou-se uma extração usando uma solução aquosa saturada de NaCl e EA várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4, e, então, filtrada e evaporada a vácuo. O produto de reação foi dissolvido em AcOH (68 ml) novamente e, então, agitados durante uma hora a 70oC. A solução de reação foi despejada em gelo e uma neutralização foi realizada usando NaHCO3 aquoso sa-turado e, então, realizou-se uma extração usando EA várias vezes. A camada or-gânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evapo-rada a vácuo e, então, realizou-se uma separação através de cromatografia em coluna de gel de sílica. De modo subsequente, realizou-se uma purificação através de recristalização.

[0576]Sólido marfim 1,6 g (68%)

[0577]O Composto 4 (1,6 g, 4,65 mmol) foi dissolvido em MeOH (25 ml) e DCM (25 ml) e, então, Pd/C a 5% (0,99 g, 10 mol%) foi adicionado ao mesmo. A solução de reação foi agitada durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio e, então, filtrada através de Celite. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0578]Sólido marfim 1,06 g (90%)

[0579]Em um banho de gelo, o Composto 5 (0,157 g, 0,62 mmol) foi dissol-vido em DMF (6 ml) e, então, IBX (0,44 g, 0,74 mmol) foi adicionado ao mesmo. A reação foi realizada durante 24 horas em temperatura ambiente, e, então, NaHCO3 aquoso saturado e EA foram adicionados ao mesmo e realizou-se uma extração várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristaliza- ção.

[0580]Sólido marrom avermelhado 0,116 g (70%) 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,57 (br, s, 1H), 7,88-7,85 (m, 2H), 7,67 (t, J = 7,2 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 7,5 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 7,2Hz, 6,3 Hz, 1H), 4,00-3,93 (m, 1H), 3,85-3,78 (m, 1H), 2,31-2,10 (m, 2H), 2,051,89 (m, 2H) EXEMPLO 75. [SÍNTESE DO COMPOSTO 75]

[0581]5-(benzilóxi)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazola

[0582]5-(benzilóxi)-2-cloro-3H-nafto[2,1-d]imidazola (100 mg, 0,324 mmol), pirrolidina (1ml), e EtOH (1 ml) foram adicionados a um tubo vedado e, então, rea-gidos durante 48 horas a 130oC. Água destilada e EA foram adicionados ao mesmo para extração, e, então, uma camada de EA foi destilada a vácuo e separada através de cromatografia em coluna curta, obtendo, assim, um composto alvo. 150 mg (90%)

[0583]2-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazola-4,5-diona

[0584]MeOH (4 ml) foi despejado em 5-(benzilóxi)-2-(4-metilpiperazin-1-il)- 3H-nafto[2,1-d]imidazola (150 mg, 0,403 mmol) e Pd (OH)2 (20 mg) foram adicionados ao mesmo. Após a desgaseificação, realizou-se uma substituição usando H2 e, então, agitados durante 4 horas em temperatura ambiente. Após a filtração usando um filtro de papel, uma destilação a vácuo foi realizada e DMF (2 ml, 0,2 M) foi adicionado ao mesmo, e, então, IBX (120 mg, 0,2 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 1 hora em temperatura ambiente. NaHCO3 aquoso foi adicionado ao mesmo e realizou-se uma extração adicionando-se EA ao mesmo. Uma camada de EA foi seca em MgSO4, filtrada, destilada a vácuo, e separada através de uma coluna, obtendo, assim, um composto alvo. 20 mg (17%) Composto 75: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 2H), 4,0-3,89 (m, 2H), 2,68-2,50 (m, 4H), 2,39 (s, 3H) EXEMPLO 76. [SÍNTESE DO COMPOSTO 76]

[0585]O Composto 1 (0,5 g, 1,7 mmol) e PtO2 (48 mg, 10 mol%) foram dis-solvidos em THF (17 ml) e, então, agitados durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O Composto 2 (0,14 g, 1,36 mmol) e HATU (0,52 g, 1,36 mmol) foram dissolvidos em DMF (8,5 ml) e agitados durante 10 minutos, e, então, uma solução do Composto 1 foi filtrado através de Celite na solução de reação (MC 20 ml). DIPEA (0,9 ml, 5,1 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi despejada em gelo e realizou-se uma extração usando uma solução aquosa saturada de NaCl e EA várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4, e, então, filtrada e evaporada a vácuo. O produto de reação foi dissolvido em AcOH (34 ml) novamente e, então, agitados durante 2,5 horas a 70oC. A solução de reação foi despejada em gelo e uma neutralização foi realizada usando NaHCO3 aquoso sa- turado, e, então, realizou-se uma extração usando EA várias vezes. A camada or-gânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evapo-rada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0586]Sólido marfim 0,28 g (50%)

[0587]O Composto 4 (0,27 g, 0,82 mmol) foi dissolvido em uma mistura de MeOH (5,5 ml), DCM (5,5 ml), e THF (2 ml), e, então, Pd/C a 5% (0,17 g, 10 mol%) foi adicionado ao mesmo. A solução de reação foi agitada durante 24 horas sob uma atmosfera de hidrogênio e, então, filtrada através de Celite. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0588]Sólido marfim 0,17 g (86%)

[0589]Em um banho de gelo, o Composto 5 (0,1 g, 0,413 mmol) foi dissolvido em DMF (8 ml) e, então, IBX (0,3 g, 0,495 mmol) foi adicionado ao mesmo. A reação foi realizada durante 4,5 horas em temperatura ambiente e, então, realizou- se uma extração usando NaHCO3 aquoso saturado e EA várias vezes. Uma camada aquosa separada foi extraída novamente usando EA. Uma camada orgânica foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0590]Sólido marrom brilhante 36,1 m g (34%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11,52 (br, s, 1H), 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 7,5 Hz, 1H), 4,48 (br, s, 1H), 1,80 (s, 6H) EXEMPLO 77. [SÍNTESE DO COMPOSTO 77]

[0591]O Composto 1 (0,5 g, 1,7 mmol) e PtO2 (48 mg, 10 mol%) foram dis-solvidos em THF (17 ml) e, então, agitados durante 2,5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O Composto 2 (0,17 ml, 1,36 mmol) e HATU (0,52 g, 1,36 mmol) foram dissolvidos em DMF (8,5 ml) e agitados durante 30 minutos, e, então, uma solução do Composto 1 foi filtrada através de Celite na solução de reação (MC 20 ml). DIPEA (0,9 ml, 5,1 mmol) foi adicionada ao mesmo, seguido por agitação durante 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi despejada em gelo e realizou-se uma extração usando uma solução aquosa saturada de NaCl e EA várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4, e, então, filtrada e evaporada a vácuo. O produto de reação foi dissolvido novamente em AcOH (34 ml) e, então, agitados durante 5 horas a 70oC. A solução de reação foi despejada em gelo e uma neutralização foi realizada usando NaHCO3 aquoso saturado, e, então, realizou-se uma extração usando EA várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, realizou-se uma separação através de cromatografia em coluna de gel de sílica. De modo subsequente, realizou-se uma purificação através de recristalização.

[0592]Sólido marfim 70,6 mg (12%)

[0593]O Composto 4 (66,7 mg, 0,194 mmol) foi dissolvido em uma mistura de MeOH (2 ml) e DCM (2 ml) e, então, Pd/C a 5% (41 mg, 10 mol%) foi adicionado ao mesmo. A solução de reação foi agitada durante 15 horas sob uma atmosfera de hidrogênio e, então, filtrada através de Celite. A solução filtrada foi evaporada a vácuo. Em um banho de gelo, uma solução concentrada foi dissolvida em DMF (4 ml) e, então, IBX (0,14 g, 0,232 mmol) foi adicionado ao mesmo. A reação foi realizada durante 2 horas em temperatura ambiente e, então, realizou-se uma ex-tração usando NaHCO3 aquoso saturado e EA várias vezes. Uma camada orgânica foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, realizou-se uma purificação usando PLC.

[0594]Sólido vermelho 22,5 m g (43%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11,20 (br, s, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,90-2,81 (m, 1H), 1,87 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 0,93 (t, J = 7,2Hz, 6H) EXEMPLO 78. [SÍNTESE DO COMPOSTO 78]

[0595]Em um frasco com fundo arredondado, o Composto 1 (0,15 g, 0,5 mmol) foi dissolvido em MC (2,5 mL) e trietilamina (0,03 mL, 2,0 mmol) foi adicionado ao mesmo. Realizou-se uma agitação durante 10 minutos e, então, cloreto de 2-fenóxi acetil (1,5 mmol) foi lentamente adicionado ao mesmo. Após agitação durante 3 horas, o produto de reação foi arrefecido bruscamente com uma solução de NaHCO3 aquoso. A extração foi realizada usando MC várias vezes, e, então, tra- tamento com Na2SO4, filtração, e evaporação a vácuo foram realizadas. Realizou- se uma recristalização usando EA/HX, obtendo, assim, o Composto 2 (0,15 g, 71%).2->3

[0596]Em um frasco com fundo arredondado, o Composto 2 (0,5 mmol) foi dissolvido em MeOH (0,2 M) e, então, Pd/C a 5% (0,05 mol%) foi adicionado ao mesmo. Um espaço interno do frasco foi equipado com um balão de H2 e, então, reagido durante 2 horas em temperatura ambiente. Após a reação, realizou-se uma filtração através de Celite, seguida por concentração. AcOH (5 mL) foi adicionado a um produto de reação concentrado e refluxado durante 5 horas. O produto de reação foi evaporada a vácuo, e, então, EA (20 mL) foi adicionado ao mesmo e realizou-se uma lavagem usando uma solução de NaHCO3 aquoso três vezes. Uma camada de EA foi separada, tratada com Na2SO4, filtrada, e evaporada a vácuo, e, então, realizou-se uma purificação através de cromatografia em coluna de sílica, obtendo, assim, o Composto 3 bruto.3->4

[0597]O Composto 3 (0,3 mmol) foi dissolvido em DMF (0,1 M) e, então, a temperatura foi reduzida par 0oC. IBX a 47% (0,36 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 1 hora. O produto de reação foi arrefecido brusca-mente usando uma solução de NaHCO3 aquoso e, então, extraída usando EA. Uma camada de EA foi lavada com uma solução de NaHCO3 aquoso várias vezes. Uma camada de EA foi tratada com Na2SO4, filtrada, e evaporada a vácuo. Realizou-se uma purificação através de cromatografia em coluna de gel de sílica, obtendo, assim, o Composto 4 (1,1 mg, Etapa 2 rendimento de 1%).1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,98 (br, s, 1H),7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,18-7,11 (m, 3H), 6,97 (br, s, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz,3H) EXEMPLO 79. [SÍNTESE DO COMPOSTO 79]

[0598]Em um frasco com fundo arredondado, o Composto 1 (1,47 g, 5,0 mmol) foi dissolvido em MC (25 mL) e trietilamina (2,81 mL, 20 mmol) foi adicionada ao mesmo. Realizou-se uma agitação durante 10 minutos e, então, cloreto de 2- (4-fluorofenóxi)acetil (15 mmol) foi lentamente adicionado ao mesmo. Após agitação durante 3 horas, o produto de reação foi arrefecido bruscamente usando uma solução de NaHCO3 aquoso. A extração foi realizada usando MC várias vezes, e, então, tratamento com Na2SO4, filtração e evaporação a vácuo foram realizados. A purificação foi realizada através de cromatografia em coluna de gel de sílica, ob-tendo, assim, o Composto 2 (2,0g, 90%).2->3

[0599]Em um frasco com fundo arredondado, o Composto 2 (2,0 g, 4,48 mmol) foi dissolvido em MeOH (0,2 M) e, então, Pd/C a 5% (0,05 mol%) foi adicio-nado ao mesmo. Um espaço interno do frasco foi equipado com um balão de H2 e, então, reagido durante 2 horas em temperatura ambiente. Após a reação, realizou- se uma filtração através de Celite e, então, uma concentração foi realizada. AcOH (20 mL) foi adicionado a um produto de reação concentrado e refluxado durante 5 horas. O produto de reação foi evaporada a vácuo, e, então, EA (20 mL) foi adicio-nado ao mesmo e o produto de reação foi lavado com uma solução de NaHCO3 aquoso três vezes. Uma camada de EA foi separada, tratada com Na2SO4, filtrada, e evaporada a vácuo, e, então, recristalizada usando EA/HX, obtendo, assim, o Composto 3 (0,57 g, 41%).3->4

[0600]O Composto 3 (0,57 g, 1,85 mmol) foi dissolvido em DMF (0,05M) e, então, a temperatura foi reduzida para 0oC. IBX a 47% (1,32 g, 2,22 mmol) foi adi-cionado ao mesmo, seguido por agitação durante 1 hora. O produto de reação foi arrefecido bruscamente usando uma solução de NaHCO3 aquoso e, então, extraído usando EA. Uma camada de EA foi lavada com uma solução de NaHCO3 aquoso várias vezes. Uma camada de EA foi tratada com Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo. A purificação foi realizada através de cromatografia em coluna de gel de sílica, obtendo, assim, o Composto 4 (25 mg, 5%).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,54 (br, 1H), 8,11-8,06 (m, 1H), 7,97-7,94(m, 1H), 7,52-7,42 (m, 1H), 7,07-6,93 (m, 4H), 5,27 (s, 2H) EXEMPLO 80. [SÍNTESE DO COMPOSTO 80]

[0601]O Composto 1 (19 mg, 0,059 mmol) foi dissolvido em DMF (0,1 M). K2CO3 (24 mg, 0,177 mmol) foi adicionado ao produto de reação e, então, agitado durante 20 minutos. CH3I (12 mg, 0,083 mmol) foi adicionado ao produto de reação e aquecido a 60oC. Confirmou-se a progressão da reação através de TLC e, então, o produto de reação foi arrefecido bruscamente adicionando-se água (20 mL). A extração foi realizada usando EA (20 mL) três vezes e, então, uma camada de EA separada foi lavada com água (20 mL) três vezes. Uma camada de EA separada foi tratada com Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo. Realizou-se uma recristali- zação usando EA/HX, obtendo, assim, o Composto 2 (7,9 mg, 40%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,06-8,03 (dd, J = 4,8, 1,2Hz, 1H), 7,97-7,94 (dd, J = 4,8, 1,2Hz, 1H), 7,66-7,60 (td, J = 7,5, 1,2Hz, 1H), 7,44-7,38 (td, J = 7,5, 1,2Hz, 1H), 7,05-6,97 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 4,06 (s, 3H) EXEMPLO 82. [SÍNTESE DO COMPOSTO 82]

[0602]Composto 4: 5-(benzilóxi)-2-(1,1-difluoroetil)-3H-nafto[2,1-d]imidazola

[0603]THF (2 ml, 0,5M) foi adicionado a 4-(benzilóxi)-2-nitronaftalen-1- amina (300 mg, 1,019 mmol), e, então, PtO2 (20 mg) foi adicionado ao mesmo e realizou-se uma desgaseificação. De modo subsequente, realizou-se uma substituição usando H2. Realizou-se uma agitação durante 3 horas em temperatura ambiente e, então, realizou-se uma filtração. Ácido 2,2-difluoropropiônico (146 mg, 1,325 mmol), DMF (6 ml), e HATU (504 mg, 1,325 mmol) foi adicionado ao filtrado em uma direção, seguido por agitação durante 10 minutos em temperatura ambiente. Uma porção ácida agitada foi adicionada a um filtrado e DIPEA (0,36 ml, 2,038 mmol) foi adicionado ao mesmo, e, então, realizou-se uma agitação durante 0,5 horas em temperatura ambiente. Quando o SM desapareceu, AcOH (11 ml, 0,1 M) foi despejado no mesmo e reagido por uma hora a 90oC. NaHCO3 aquoso foi adicionado ao produto de reação e, então, EA foi adicionado ao mesmo para extra-ção. Uma camada de EA foi seca em MgSO4, e filtração e destilação a vácuo foram realizadas. De modo subsequente, realizou-se uma purificação usando uma coluna, obtendo, assim, um composto alvo. 182 mg (53%)

[0604]Composto 5: 2-(1,1-difluoroetil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol

[0605]MeOH (2 ml) e MC (1 ml) foram despejados em 5-(benzilóxi)-2-(1,1- difluoroetil)-3H-nafto[2,1-d]imidazola (100 mg, 0,3 mmol) e Pd (OH)2 foi adicionado ao mesmo. Após a desgaseificação, realizou-se uma substituição usando H2 e, en-tão, agitados durante 2,5 horas em temperatura ambiente. Realizou-se uma filtração através de Celite e, então, realizou-se uma recristalização usando EA/Hex, obtendo, assim, um composto alvo. 59 mg (80%)

[0606]Composto 82

[0607]DMF (1,2 ml, 0,1 M) foi adicionado a 2-(1,1-difluoroetil)-3H-nafto[2,1- d]imidazol-5-ol (30 mg, 0,12 mmol), e, então, IBX (78 mg, 0,132 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 24 horas em temperatura ambiente. HCl a 1 N foi adicionado ao mesmo e realizou-se uma extração adicionando-se EA ao mesmo. Uma camada de EA foi seca em MgSO4, filtrada, destilada a vácuo, e separada usando TLC preparativa, obtendo, assim, um composto alvo. 21 mg (67%)Composto 82: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,98 (brs, 1H), 7,66 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 18,9Hz, 2H) EXEMPLOS 81, 83, 84, 85, 86 88 E 89. [SÍNTESE DOS COMPOSTOS 81, 83, 84, 85, 86 88, 89 E 90]

MÉTODO EXPERIMENTAL

[0608]O Composto 1 (1,0 mmol) foi dissolvido em DMF (0,2M). K2CO3 (1,5 mmol) e KI (0,01 mmol) foram adicionados ao produto de reação e, então, agitados durante 20 minutos. R3X (1,2 mmol) foi adicionado ao produto de reação e aquecido a 60oC. Após a confirmação da progressão da reação através de TLC, o produto de reação foi arrefecido bruscamente com água (20 mL). A extração foi realizada usando EA (20 mL) três vezes e, então, uma camada de EA separada foi lavada com água (20 mL) três vezes. A camada de EA separada foi tratada com Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo. Realizou-se uma recristalização usando EA/HX ou realizou-se uma purificação através de cromatografia em coluna de sílica, obtendo, assim, o Composto 2.[2a, Composto 81] rendimento: 10%, 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,538,50 (m, 2H), 7,92-7,87 (m, 2H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,197,18 (m, 2H), 5,64 (s, 2H), 3,12-3,08 (m, 1H), 1,18-1,16 (d, J = 5,4Hz, 6H) [2b, Composto 83] rendimento: 29%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,578,55 (m, 1H), 8,52-8,51 (m, 1H), 8,04-8,02 (m, 2H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,56-7,53 (m, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,10-3,05 (m, 1H), 1,34-1,36 (d, J = 6,9Hz, 6H) [2c, Composto 84] rendimento: 10%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,538,52 (m, 1H), 7,67-7,57 (m, 2H), 7,39-7,27 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 1H), 5,71-5,54 (m, 2H), 3,36-3,32 (m, 1H), 1,37-1,35 (d, J = 6,9Hz, 6H) [2d, Composto 85] rendimento: 49%, o Composto 58: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,34-3,26 (m, 5H), 2,47-2,45 (m, 2H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H) [2e, Composto 86] rendimento: 44%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,037,94 (m, 2H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 4,35-4,28 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,85-2,77 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,46-1,40 (m, 6H) [2f, Composto 90] rendimento: 10%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,04-7,99 (m, 2H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 2,93-2,85 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,63-1,61 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,44-1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H) [2g, Composto 88] rendimento: 10%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,987,94 (dd, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 7,71-7,68 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,33-7,27 (td, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 4,34-4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,84-2,76 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,491,40 (m, 6H) [2h, Composto 89] rendimento: 10%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,017,96 (m, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 2,89-2,84 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,68-1,66 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,43-1,38 (t, J = 7,5 Hz, 3H) EXEMPLO 87. [SÍNTESE DO COMPOSTO 87]

[0609]O Composto 1 (300 mg, 6,8 mmol) e PtO2 (20 mg, 10 mol%) foram dissolvidos em THF (10 ml) e, então, agitados durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. Ácido nicotínico (100 mg, 0,815 mmol) e HATU (310 mg, 0,815 mmol) foram dissolvidos em DMF (34 ml) e agitados durante 5 minutos, e, então, uma solução do Composto 1 foi filtrada através de Celite na solução de reação (MC 10 ml). DIPEA (0,53 ml, 3,057 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi despejada em gelo e realizou-se uma extração usando uma solução aquosa saturada de NaCl e EA várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4, e, então, filtrada e evaporada a vácuo. O produto de reação foi dissolvido em AcOH (68 ml) novamente e, então, agitados durante uma hora a 70oC. A solução de reação foi despejada em gelo e uma neutralização foi realizada usando NaHCO3 aquoso saturado. A seguir, realizou-se uma extração usando EA várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, realizou-se uma separação através de cromatografia em coluna de gel de sílica. De modo subsequente, realizou-se uma purificação através de recristalização.

[0610]Sólido marfim 126mg

[0611]O Composto 6 (120 mg, 4,65 mmol) foi dissolvido em uma mistura de MeOH (2 ml) e DCM (2 ml) e, então, Pd/C a 5% (24 mg, 10 mol%) foi adicionado ao mesmo. A solução de reação foi agitada durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio e, então, filtrada através de Celite. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0612]Sólido marfim 42mg

[0613]Em um banho de gelo, o Composto 4 (40mg, 0,153 mmol) foi dissol-vido em DMF (1,5 ml) e, então, IBX (100 mg, 0,168 mmol) foi adicionado ao mesmo. A reação foi realizada durante 24 horas em temperatura ambiente e, então, realizou-se uma extração usando NaHCO3 aquoso saturado e EA várias vezes. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4 e, então, filtrada. A solução filtrada foi evaporada a vácuo e, então, purificada através de recristalização.

[0614]Sólido laranja 20mg 1H NMR (300 MHz, pequena quantidade de CDCl3+DMSO) δ 9,48 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 6,9 hz, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H) EXEMPLO 91. [SÍNTESE DO COMPOSTO 91]

MÉTODO EXPERIMENTAL

[0615]O Composto 1 (0,10 g, 0,442 mmol) foi dissolvido em DMF (2,2 mL).K2CO3 (0,09 g, 0,663 mmol) foi adicionado ao produto de reação e, então, agitado durante 20 minutos. 2-iodopropano (0,053 mL, 0,530 mmol) foi adicionado ao pro-duto de reação e aquecido a 60oC. Confirmou-se a progressão da reação através de TLC e, então, o produto de reação foi arrefecido bruscamente adicionando-se água (20 mL). A extração foi realizada usando EA (20 mL) três vezes e, então, a camada de EA separada foi lavada três vezes com 2N-NaOH (20 mL). A camada de EA separada foi tratada com Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo. Um produto de reação concentrado foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica, obtendo, assim, o Composto 2 (13,1 mg, 11%).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,99-7,97 (m, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,607,56 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,47 (br, 1H), 1,68-1,66 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,63-1,61 (d, J = 6,9 Hz, 6H) EXEMPLO 92. [SÍNTESE DO COMPOSTO 92]

[0616]Em um frasco com fundo arredondado, o Composto 1 (0,1 g, 0,34 mmol) foi dissolvido em THF (3,4 mL) e PtO2 (0,007 g, 0,07 %, em peso) foi adicio-nado ao mesmo. Um espaço interno do frasco foi suficientemente preenchido usando um balão de H2 e, então, vigorosamente agitado durante 3 horas em tem-peratura ambiente. Em outro frasco com fundo arredondado, desidrato de ácido oxálico (0,017 g, 0,136 mmol) foi dissolvido em glicol (2,7mL) e agitado durante 10 minutos. Um primeiro produto de reação foi filtrado usando um filtro de papel e la-vado com glicol (1 mL), e, então, um filtrado foi diretamente adicionado a um se-gundo produto de reação. O produto de reação produto de reação foi refluxado e agitado durante 12 horas, e, então, arrefecido bruscamente usando uma solução de NaHCO3 aquoso. O produto de reação foi extraído usando EA. Uma camada de EA foi separada, tratada com Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo, e, então, AcOH (10 mL) foi adicionado ao mesmo e refluxado durante 2 horas. EA (20 mL) foi adicionado ao produto de reação e lavado com uma solução de NaHCO3 aquoso três vezes. Uma camada de EA foi separada, tratada c om Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo. Um produto de reação concentrado foi dissolvido em MeOH (0,2M) e, então, Pd/C a 5% (0,05 mol%) foi adicionado ao mesmo. Um espaço interno do frasco foi preenchido usando um balão de H2 e, então, a reação foi realizada durante 2 horas em temperatura ambiente. Após a reação, realizou-se uma filtração através de Celite e, então, realizou-se uma recristalização usando EA/HX, obtendo, assim, o Composto 2.2->3

[0617]O Composto 2 foi dissolvido em DMF (0,1 M) e, então, a temperatura foi reduzida para 0oC. IBX a 47% (1,2 eq) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 1 hora. O produto de reação foi arrefecido bruscamente usando uma solução de NaHCO3 aquoso e, então, extraído usando EA. Uma camada de EA foi lavada com uma solução de NaHCO3 aquoso várias vezes. Uma camada de EA foi tratada com Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo, obtendo, assim, o Composto 3 (2,1 mg, Etapa 2 rendimento de 2%).1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,92-8,90 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,20-8,17 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,99-7,94 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,83-7,78 (t, J = 7,5 Hz, 2H) EXEMPLO 93. [SÍNTESE DO COMPOSTO 93]

[0618]Em um frasco com fundo arredondado, o Composto 1 (0,5 g, 1,7 mmol) foi dissolvido em THF (17 mL) e PtO2 (0,04 g, 0,08%, em peso) foi adicionado ao mesmo. Um espaço interno do frasco foi suficientemente preenchido usando um balão de H2 e, então, vigorosamente agitado durante 3 horas em temperatura ambiente. Em outro frasco com fundo arredondado, ácido (1,7 mmol) e HATU (1- [Bis (dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofos- fato, 0,65 g, 1,7 mmol) foram dissolvidos em DMF (3,5mL) e agitados durante 10 minutos. Um primeiro produto de reação foi filtrado usando um filtro de papel e um filtrado do produto de reação foi lavado com DMF (5 mL). De modo subsequente, o filtrado foi diretamente adicionado a um segundo produto de reação. Diisopropileti- lamina (0,59 mL, 3,4 mmol) foi lentamente adicionada ao produto de reação. Realizou-se uma agitação durante 2 horas em temperatura ambiente e, então, o produto de reação foi arrefecido bruscamente usando uma solução de NaHCO3 aquoso. O produto de reação produto de reação foi extraído usando EA. Uma camada de EA foi separada, tratada com Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo, e, então, AcOH (10 mL) foi adicionado ao mesmo e refluxado durante 2 horas. O produto de reação foi evaporada a vácuo, e, então, EA (20 mL) foi adicionado a uma solução de NaHCO3 aquoso e lavada três vezes. Uma camada de EA foi separada, tratada com Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo, e, então, realizou-se uma purificação através de cromatografia em coluna de sílica, obtendo, assim, o Composto 2.2->3

[0619]Em um frasco com fundo arredondado, o Composto 2 (1,00 mmol) foi dissolvido em MeOH/MC (cada um é 0,2 M) e, então, Pd/C a 5% (0,05 mol%) foi adicionado ao mesmo. Um espaço interno do frasco foi preenchido usando um ba-lão de H2 e, então, reagido durante 2 horas em temperatura ambiente. Após a reação, realizou-se uma filtração através de Celite. De modo subsequente, realizou-se uma recristalização usando EA/HX ou realizou-se uma purificação através de cro- matografia em coluna de gel de sílica, obtendo, assim, o Composto 3.3->4

[0620]O Composto 3 (1,0 mmol) foi dissolvido em DMF (0,1 M) e, então, a temperatura foi reduzida para 0oC. IBX a 47% (1,2 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 1 hora. O produto de reação foi arrefecido brusca-mente usando uma solução de NaHCO3 aquoso e, então, extraído usando EA. Uma camada de EA foi lavada com uma solução de NaHCO3 aquoso várias vezes. A camada de EA foi tratada com Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo. Realizou-se uma recristalização usando EA/HX ou realizou-se uma purificação através de cro- matografia em coluna de gel de sílica, obtendo, assim, o Composto 4.[4a, Composto 93] 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,37 (br, 1H), 7,87-7,81(m, 2H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 3,94-3,91 (m, 2H), 3,47-3,39 (m, 2H), 3,08-3,01 (m, 1H), 1,90-1,78 (m, 4H)EXEMPLOS 94 E 95. [SÍNTESE DOS COMPOSTOS 94 E 95]

[0621]O Composto 1 (2,0 mmol) foi dissolvido em EA (0,1 M) e, então, a temperatura foi reduzida para 0oC. HCl concentrado a 36% (4,0 mmol) foi lentamente adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 30 minutos. Os sólidos extraídos foram filtrados, lavados com hexano (10 mL), e secos, obtendo, assim, o Composto 4.[2a, Exemplo 94] rendimento: 97%, 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,16-8,14 (m, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,75-7,69 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 4,05-3,99 (m, 1H), 1,40-1,37 (d, J = 6,9 Hz, 6H) [2b, Exemplo 95] rendimento: 95%, 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,06-8,04 (m, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,75-7,69 (m, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H), 2,92-2,84 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,36-1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H) EXEMPLO 96. [SÍNTESE DO COMPOSTO 96]

[0622]SM (90 mg, 0,42 mmol) foi adicionado a THF e, então, K2CO3 (112 mg, 0,84 mmol) e CH3I (119 mg, 0,84 mmol) foram adicionados ao mesmo. De modo subsequente, a reação foi realizada durante 16 horas a 70oC. O produto de reação foi congelado, e, então, água foi adicionada ao mesmo e extraído usando EA. Uma camada orgânica foi seca em Na2SO4, destilada a vácuo, e submetida à cro- matografia em coluna, obtendo, assim, um composto alvo.

[0623]77 mg (82%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,49 (s, 3H); EXEMPLO 97. [SÍNTESE DO COMPOSTO 97]

[0624]O Composto 1 (1,0 g, 4,16 mmol) foi dissolvido em EA (0,1 M) e, en- tão, a temperatura foi reduzida para 0oC. Ácido metanossulfônico (0,54 mL, 8,32 mmol) foi lentamente adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 30 mi-nutos. Os sólidos extraídos foram filtrados e lavados com EA (10 mL), e, então, lavados com hexano (10 mL) e secos, obtendo, assim, o Composto 2 (1,4 g, 99%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,16-8,14 (m, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,757,69 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 4,05-3,99 (m, 1H), 1,40-1,37 (d, J = 6,9 Hz, 6H)

EXEMPLO EXPERIMENTAL 1: MEDIÇÃO DA ATIVIDADE DE NQO1

[0625]Uma solução de reação enzimática incluiu 25 mM de Tris/HCl (pH 7,4), 0,14% de albumina sérica bovina, 200 μM de NADH, 77 μM de citocromo C, e 5 ng de proteína NQO1. A reação enzimática foi iniciada adicionando-se NADH e realizada a 37oC. Nesse sentido, uma taxa de reação foi medida observando-se a absorbância, que foi aumentada devido à redução de citocromo C, em 550 nm por 10 minutos e a atividade de NQO1 foi representada como uma proporção de cito- cromo C reduzido [nmol de citocromo C reduzido / min / μg de proteína].

[0626]Coeficiente de extinção para citocromo C:21,1 mmol/L/cm = 21,1 μmol / ml / cm Os resultados estão resumidos na Tabela 1 abaixo. [Tabela 1]

[0627]Conforme mostrado na Tabela 1, pode-se confirmar que os compostos de acordo com a presente invenção exibem uma atividade de NQO1.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 2: MEDIÇÃO DA PROPORÇÃO DE ALTERAÇÃO DE LACTATO DENTRO DAS CÉLULAS

[0628]As células foram tratadas com 400 μl de PCA a 6%, e, então, coletadas e extraídas. Realizou-se uma centrifugação (13,000 rpm, 10 min). Um precipitado foi seco usando um Speed-Vac e, então, mediu-se o peso de precipitado seco. Um sobrenadante foi neutralizado usando 400 μl de KOH a 1 M e um volume final do mesmo foi ajustado para 1 ml usando 0,33 M de KH2PO4/K2HPO4, pH 7,5. Uma centrifugação (13,000 rpm, 10 min) foi realizada e a proporção de lactato foi medida a partir de um sobrenadante (Megazyme, K-LATE).

[0629]Os resultados estão resumidos na Tabela 2 abaixo.[Tabela 2]

[0630]A partir da Tabela 2, pode-se confirmar a atividade de lactato dentro das células de acordo com os exemplos da presente invenção. Visto que uma razão de NAD/NADH corresponde a uma razão de piruvato/lactato, as razões de NAD/NADH dentro de citosóis podem ser medidas a partir da razão de piruva- to/lactato. Portanto, quando a quantidade de lactato diminuir, uma razão de NAD/NADH dentro de uma célula aumenta.

A.EXEMPLO EXPERIMENTAL 3-1: EFEITOS DA PERDA DE PESO EM CAMUNDONGOS OBESOS (OB/OB) ADMINISTRADOS COM COMPOSTOS DE ACORDO COM O EXEMPLO 1

[0631]Camundongos ob/ob C57BL/6J Lep com 10 semanas de idade tendo características de obesidade genética disponíveis junto a ORIENTBIO foram pre-parados. Dois camundongos foram colocados em cada gaiola de reprodução de policarbonato (200W*260Lxl30H (mm), Three-shine) na qual a temperatura era de 20 a 24oC, umidade relativa era de 35 a 65%, a iluminância era de 150 a 300 lux, noite e dia eram 12 horas, e exaustão foi realizada em 10 a 15 trocas de ar por hora. Como uma ração, dieta com baixo teor de gordura (11,9 kcal% gordura, 5053, Labdiet) fabricada junto a ORIENTBIO foi usada. Uma ração foi contida em um alimentador e permitiu-se ingestão livre. Como água de beber, água, que foi contida em uma garrafa de policarbonato de 250 mL, purificada através de um filtro e um esterilizador foi usado e permitiu-se ingestão livre.

[0632]O composto de acordo com o Exemplo 1 sintetizado na presente in-venção foi oralmente administrado a três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep em quantidades de 40 mg/kg, 80 mg/kg, e 120 mg/kg, respectivamente, uma vez ao dia durante duas semanas. Para administração, uma seringa descartável equipada com uma sonda para administração oral foi usada e 10 ml/kg do composto foram oralmente administrados no estômago. Como controles, três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep foram administrados com lauril sulfato de sódio a 0,1% (SLS) em uma quantidade de 120 mg/kg da mesma maneira descrita anteriormente. Após a administração, uma razão de aumento de peso dependente do tempo, mudança de peso, e quantidade de ingestão foram medidas e os resultados são ilustrados na Figura 1 abaixo.

[0633]Os pesos dos animais experimentais foram medidos imediatamente antes da administração de um material de teste e sete vezes por semana a partir do dia da iniciação de administração até o dia do encerramento do teste. Pesos totais aumentados foram calculados subtraindo-se os pesos medidos no dia de iniciação de experimento a partir dos pesos medidos um dia antes do dia de encerramento do experimento. Quantidades de ingestão de alimentos foram calculadas medindo-se quantidades de suprimento de alimento e quantidades restantes duas vezes por semana a partir do dia de iniciação da administração do material de teste até um dia de encerramento do teste para cada indivíduo.

[0634]Conforme mostrado nos gráficos da Figura 1 abaixo, pode-se confir-mar que as razões crescentes de peso, mudança de peso, e quantidades de inges-tão de camundongos ob/ob C57BL/6J Lep administrados com o composto de acordo com o Exemplo 1 são significativamente reduzidas, quando comparadas aos controles.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 3-2: EFEITOS DE PERDA DE PESO EM CAMUNDONGOS OBESOS (OB/OB) ADMINISTRADOS COM COMPOSTOS DE ACORDO COM O EXEMPLO 1

[0635]Os experimentos foram realizados sob as mesmas condições do Exemplo Experimental 3-1 exceto pelo fato de que camundongos ob/ob C57BL/6J Lep com 6 semanas de idade tendo características de obesidade genética disponí-veis junto a ORIENTBIO foram preparados, o composto de acordo com o Exemplo 1 foi administrado a três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep em uma quantidade de 100 mg/kg, e 100 mg/kg de SLS a 0,1% foram administrados a cada um dos três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep como controles. As razões de aumento de peso, mudança de peso, e quantidades de ingestão dependendo do tempo de ad-ministração foram medidas e os resultados são ilustrados na Figura 2 abaixo.

[0636]Conforme ilustrado nos gráficos da Figura 2 abaixo, pode-se confirmar que as razões crescentes de peso, mudança de peso, e quantidades de ingestão de camundongos ob/ob C57BL/6J Lep administrados com o composto do Exemplo 1 de acordo com o método acima são significativamente reduzidas, quando comparadas aos controles.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 3-3: EFEITOS DA PERDA DE PESO EM CAMUNDONGOS OBESOS (OB/OB) ADMINISTRADOS COM COMPOSTOS DE ACORDO COM OS EXEMPLOS 3 E 13

[0637]Os experimentos foram realizados sob as mesmas condições do Exemplo Experimental 3-1 exceto pelo fato de que camundongos ob/ob C57BL/6J Lep com 11 semanas de idade tendo características de obesidade genética dispo-níveis junto a ORIENTBIO foram preparados, sendo que cada um dos compostos de acordo com os Exemplos 3 e 13 foi administrado a três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep em uma quantidade de 100 mg/kg, 100 mg/kg de SLS a 0,1% foram administrados a cada um dos três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep como con-troles, e realizaram-se experimentos durante um total de 6 dias. Razões de aumento de peso, mudança de peso, e quantidades de ingestão dependendo do tempo de administração foram medidas e os resultados são ilustrados na Figura 3 abaixo.

[0638]Conforme ilustrado nos gráficos da Figura 3 abaixo, pode-se confirmar que as razões crescentes de peso e quantidades de ingestão de camundongos ob/ob C57BL/6J Lep com 6 semanas de idade após a administração dos compostos dos Exemplos 3 e 13 de acordo com o método acima são significativamente reduzidas, quando comparadas aos controles.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 3-4: EFEITOS DA PERDA DE PESO EM CAMUNDONGOS OBESOS (OB/OB) ADMINISTRADOS COM COMPOSTOS DE ACORDO COM OS EXEMPLOS 4 E 5

[0639]Experimentos foram realizados sob as mesmas condições do Exemplo Experimental 3-1 exceto pelo fato de que camundongos ob/ob C57BL/6J Lep com 12 semanas de idade tendo características de obesidade genética disponíveis junto a ORIENTBIO foram preparados, sendo que cada um dos compostos de acordo com os Exemplos 4 e 5 foi administrado a três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep em uma quantidade de 150 mg/kg, 150 mg/kg de SLS a 0,1% foram administrados a cada um dos três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep como controles, e realizaram-se experimentos durante um total de uma semana. Razões de aumento de peso, mudança de peso, e quantidades de ingestão dependendo do tempo de administração foram medidas e os resultados são ilustrados na Figura 4 abaixo.

[0640]Conforme ilustrado nos gráficos da Figura 4 abaixo, pode-se confirmar que as razões crescentes de peso e mudança de peso de camundongos ob/ob C57BL/6J Lep administrados com os compostos dos Exemplos 4 e 5 de acordo com o método acima são significativamente reduzidas e quantidades de ingestão de camundongos ob/ob C57BL/6J Lep administrados com o composto de acordo com o Exemplo 5 são significativamente reduzidas, quando comparadas aos controles.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 3-5: EFEITOS DA PERDA DE PESO EM CAMUNDONGOS OBESOS (OB/OB) ADMINISTRADOS COM COMPOSTOS DE ACORDO COM OS EXEMPLOS 5 E 6

[0641]Experimentos foram realizados sob as mesmas condições do Exemplo Experimental 3-1 exceto pelo fato de que camundongos ob/ob C57BL/6J Lep com 15 semanas de idade tendo características de obesidade genética disponíveis junto a ORIENTBIO foram preparados, sendo que os compostos de acordo com os Exemplos 5 e 6 foram administrados a três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep em uma quantidade de 150 mg/kg, 150 mg/kg de SLS a 0,1% foram administrados a cada um dos três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep como controles, e realizaram-se experimentos durante um total de uma semana. Razões de aumento de peso, mudança de peso, e quantidades de ingestão dependendo do tempo de ad-ministração foram medidas e os resultados são ilustrados na Figura 5 abaixo.

[0642]Conforme ilustrado nos gráficos da Figura 5 abaixo, pode-se confirmar que as razões crescentes de peso, mudança de peso, e quantidades de ingestão de camundongos ob/ob C57BL/6J Lep administrados com os compostos dos Exemplos 5 e 6 de acordo com o método acima são significativamente reduzidas,quando comparadas aos controles.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 3-6: EFEITOS DA PERDA DE PESO EM CAMUNDONGOS OBESOS (OB/OB) ADMINISTRADOS COM COMPOSTOS DE ACORDO COM OS EXEMPLOS 8, 9 E 12

[0643]Experimentos foram realizados sob as mesmas condições do Exemplo Experimental 3-1 exceto pelo fato de que camundongos ob/ob C57BL/6J Lep com 10 semanas de idade tendo características de obesidade genética disponíveis junto a ORIENTBIO foram preparados, sendo que os compostos de acordo com os Exemplos 8, 9, e 12 foram administrados a três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep em uma quantidade de 150 mg/kg, 150 mg/kg de SLS a 0,1% foram administrados a cada um dos três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep como controles, e realizaram-se experimentos durante um total de uma semana. Razões de aumento de peso, mudança de peso, e quantidades de ingestão dependendo do tempo de ad-ministração foram medidas e os resultados são ilustrados na Figura 6 abaixo.

[0644]Conforme ilustrado nos gráficos da Figura 6 abaixo, pode-se confirmar que as razões crescentes de peso, mudança de peso, e quantidades de ingestão de camundongos ob/ob C57BL/6J Lep administrados com os compostos dos Exemplos 8, 9, e 12 de acordo com o método acima são significativamente reduzidas, quando comparadas aos controles.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 3-7: EFEITOS DA PERDA DE PESO EM CAMUNDONGOS OBESOS (OB/OB) ADMINISTRADOS COM COMPOSTOS DE ACORDO COM OS EXEMPLOS 17, 18, 22 E 23

[0645]Experimentos foram realizados sob as mesmas condições do Exemplo Experimental 3-1 exceto pelo fato de que camundongos ob/ob C57BL/6J Lep com 6 semanas de idade tendo características de obesidade genética disponíveis junto a ORIENTBIO foram preparados, sendo que os compostos de acordo com os Exemplos 17, 18, 22, e 23 foram administrados a três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep em uma quantidade de 100 mg/kg, 100 mg/kg de SLS a 0,1% foram administrados a cada um dos três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep como con-troles, e realizaram-se experimentos durante um total de uma semana. Razões de aumento de peso, mudança de peso, e quantidades de ingestão dependendo do tempo de administração foram medidas e os resultados são ilustrados na Figura 10 abaixo.

[0646]Conforme ilustrado nos gráficos da Figura 10 abaixo, pode-se con-firmar que as razões crescentes de peso, mudança de peso, e quantidades de in-gestão de camundongos ob/ob C57BL/6J Lep administrados com os compostos dos Exemplos 17, 18, 22, e 23 de acordo com o método acima são significativamente reduzidas em algumas seções, quando comparadas aos controles.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 3-8: EFEITOS DA PERDA DE PESO EM CAMUNDONGOS OBESOS (OB/OB) ADMINISTRADOS COM COMPOSTOS DE ACORDO COM O EXEMPLO 26

[0647]Experimentos foram realizados sob as mesmas condições do Exemplo Experimental 3-1 exceto pelo fato de que camundongos ob/ob C57BL/6J Lep com 10 semanas de idade tendo características de obesidade genética disponíveis junto a ORIENTBIO foram preparados, sendo que o composto de acordo com o Exemplo 26 foi administrado a três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep em uma quantidade de 150 mg/kg, 150 mg/kg de SLS a 0,1% foram administrados a cada um dos três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep como controles, e realizaram-se experimentos durante um total de cinco dias. Razões de aumento de peso, mudança de peso, e quantidades de ingestão dependendo do tempo de administração foram medidas e os resultados são ilustrados na Figura 11 abaixo.

[0648]Conforme ilustrado nos gráficos da Figura 11 abaixo, pode-se con-firmar que as razões crescentes de peso, mudança de peso, e quantidades de in-gestão de camundongos ob/ob C57BL/6J Lep administrados com o composto do Exemplo 26 de acordo com o método acima são significativamente reduzidas em algumas seções, quando comparadas aos controles.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 3-9: EFEITOS DA PERDA DE PESO EM CAMUNDONGOS OBESOS (OB/OB) ADMINISTRADOS COM COMPOSTOS DE ACORDO COM O EXEMPLO 30

[0649]Experimentos foram realizados sob as mesmas condições do Exemplo Experimental 3-1 exceto pelo fato de que camundongos ob/ob C57BL/6J Lep com 6,5 semanas de idade tendo características de obesidade genética disponíveis junto a ORIENTBIO foram preparados, sendo que o composto de acordo com o Exemplo 30 foi administrado a três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep em uma quantidade de 100 mg/kg, 100 mg/kg de SLS a 0,1% foram administrados a cada um dos três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep como controles, e experimentos realizados durante um total de uma semana. Razões de aumento de peso, mudança de peso, e quantidades de ingestão dependendo do tempo de administração foram medidas e os resultados são ilustrados na Figura 12 abaixo.

[0650]Conforme ilustrado nos gráficos da Figura 12 abaixo, pode-se con-firmar que as razões crescentes de peso, mudança de peso, e quantidades de in-gestão de camundongos ob/ob C57BL/6J Lep administrados com o composto do Exemplo 30 de acordo com o método acima são significativamente reduzidas em algumas seções, quando comparadas aos controles.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 3-10: EFEITOS DA PERDA DE PESO EM CAMUNDONGOS OBESOS (OB/OB) ADMINISTRADOS COM COMPOSTOS DE ACORDO COM OS EXEMPLOS 1 E 35

[0651]Experimentos foram realizados sob as mesmas condições do Exemplo Experimental 3-1 exceto pelo fato de que camundongos ob/ob C57BL/6J Lep com 6 semanas de idade tendo características de obesidade genética disponíveis junto a ORIENTBIO foram preparados, sendo que os compostos de acordo com os Exemplos 1 e 35 foram administrados a três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep em uma quantidade de 100 mg/kg, 100 mg/kg de SLS a 0,1% foram administrados a cada um dos três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep como controles, e realizaram-se experimentos durante um total de duas semanas. Razões de aumento de peso, mudança de peso, e quantidades de ingestão dependendo do tempo de ad-ministração foram medidas e os resultados são ilustrados na Figura 13 abaixo.

[0652]Conforme ilustrado nos gráficos da Figura 13 abaixo, pode-se con-firmar que as razões crescentes de peso, mudança de peso, e quantidades de in-gestão de camundongos ob/ob C57BL/6J Lep administrados com os compostos de acordo com os Exemplos 1 e 35 de acordo com o método acima são significativa-mente reduzidas em algumas seções, quando comparadas aos controles.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 3-11: EFEITOS DA PERDA DE PESO EM CAMUNDONGOS OBESOS (OB/OB) ADMINISTRADOS COM COMPOSTOS DE ACORDO COM OS EXEMPLOS 1, 38 E 96

[0653]Experimentos foram realizados sob as mesmas condições do Exemplo Experimental 3-1 exceto pelo fato de que camundongos ob/ob C57BL/6J Lep com 6,5 semanas de idade tendo características de obesidade genética disponíveis junto a ORIENTBIO foram preparados, sendo que os compostos de acordo com os Exemplos 1, 38, e 96 foram administrados a três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep em uma quantidade de 100 mg/kg, 100 mg/kg de SLS a 0,1% foram administrados a cada um dos três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep como controles, e realizaram-se experimentos durante um total de uma semana. Razões de aumento de peso, mudança de peso, e quantidades de ingestão dependendo do tempo de administração foram medidas e os resultados são ilustrados na Figura 14 abaixo.

[0654]Conforme ilustrado nos gráficos da Figura 14 abaixo, pode-se con-firmar que as razões crescentes de peso, mudança de peso, e quantidades de in- gestão de camundongos ob/ob C57BL/6J Lep administrados com os compostos dos Exemplos 1, 38, e 96 de acordo com o método acima são significativamente reduzidas em algumas seções, quando comparadas aos controles.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 3-12: EFEITOS DA PERDA DE PESO EM CAMUNDONGOS OBESOS (OB/OB) ADMINISTRADOS COM COMPOSTOS DE ACORDO COM OS EXEMPLOS 1, 33 E 35

[0655]Experimentos foram realizados sob as mesmas condições do Exemplo Experimental 3-1 exceto pelo fato de que camundongos ob/ob C57BL/6J Lep com 6 semanas de idade tendo características de obesidade genética disponíveis junto a ORIENTBIO foram preparados, sendo que os compostos de acordo com os Exemplos 1, 33 e 35 foram administrados a três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep em uma quantidade de 100 mg/kg, 100 mg/kg de SLS a 0,1% foram administrados a cada um dos três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep como controles, e realizaram-se experimentos durante um total de duas semanas. Razões de aumento de peso, mudança de peso, e quantidades de ingestão dependendo do tempo de administração foram medidas e os resultados são ilustrados na Figura 15 abaixo.

[0656]Conforme ilustrado nos gráficos da Figura 2 abaixo, pode-se confirmar que as razões crescentes de peso, mudança de peso, e quantidades de ingestão de camundongos ob/ob C57BL/6J Lep administrados com os compostos dos Exemplos 1, 33 e 35 de acordo com o método acima são significativamente reduzidas em algumas seções, quando comparadas aos controles.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 3-13: EFEITOS DA PERDA DE PESO EM CAMUNDONGOS OBESOS (OB/OB) ADMINISTRADOS COM COMPOSTOS DE ACORDO COM OS EXEMPLOS 1, 41 E 45

[0657]Experimentos foram realizados sob as mesmas condições do Exemplo Experimental 3-1 exceto pelo fato de que camundongos ob/ob C57BL/6J Lep com 6 semanas de idade tendo características de obesidade genética disponíveis junto a ORIENTBIO foram preparados, sendo que os compostos de acordo com os Exemplos 1, 41 e 45 foram administrados a três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep em uma quantidade de 100 mg/kg, 100 mg/kg de SLS a 0,1% foram administrados a cada um dos três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep como controles, e realizaram-se experimentos durante um total de uma semana. Razões de aumento de peso, mudança de peso, e quantidades de ingestão dependendo do tempo de administração foram medidas e os resultados são ilustrados na Figura 16 abaixo.

[0658]Conforme ilustrado nos gráficos da Figura 16 abaixo, pode-se con-firmar que as razões crescentes de peso, mudança de peso, e quantidades de in-gestão de camundongos ob/ob C57BL/6J Lep administrados com os compostos dos Exemplos 1, 41 e 45 de acordo com o método acima são significativamente reduzidas em algumas seções, quando comparadas aos controles.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 4: EFEITOS DA PERDA DE PESO EM CAMUNDONGOS DIABÉTICOS (DB/DB) ADMINISTRADOS COM OS COMPOSTOS DE ACORDO COM O EXEMPLO 1

[0659]Camundongos db/db C57BLKS/J com 7 semanas de idade (chales river laboratories Japan, Inc) tendo características diabéticas genéticas disponíveis junto a ORIENTBIO foram preparados. Dois camundongos foram colocados em cada gaiola de reprodução de policarbonato (200W*260Lxl30H (mm), Three- shine) no qual a temperatura era de 22 A 24oC, a umidade relativa era de 30 a 50%, a iluminância era de 150 a 300 lux, noite e dia eram 12 horas, e exaustão foi realizada em 10 a 15 trocas de ar por hora. Como uma ração, dieta com baixo teor de gordura (11,9 kcal% gordura, 5053, Labdiet) fabricada junto a ORIENTBIO foi usada. Uma ração foi contida em um alimentador e permitiu-se ingestão livre. Como água de beber, água, que foi contida em uma garrafa de policarbonato de 250 mL, purificada através de um filtro e um esterilizador foi usado e permitiu-se inges tão livre.

[0660]O composto de acordo com o Exemplo 1 sintetizado na presente in-venção foi oralmente administrado a três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep em quantidades de 40 mg/kg, 80 mg/kg, e 120 mg/kg, respectivamente, uma vez ao dia durante quatro semanas. Para administração, uma seringa descartável equipada com uma sonda para administração oral foi usada e 10 ml/kg do composto foram oralmente administrados no estômago. Como controles, três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep foram administrados com SLS a 0,1% em uma quantidade de 120 mg/kg da mesma maneira descrita anteriormente. Após a administração, a razão de aumento de peso dependente do tempo, mudança de peso, e quantidade de ingestão foram medidas e os resultados são ilustrados na Figura 7 abaixo. Além disso, mediu-se o açúcar no sangue e os resultados são ilustrados na Figura 8 abaixo.

[0661]Os pesos dos animais experimentais foram medidos imediatamente antes da administração de um material de teste e seis vezes por semana a partir do dia da iniciação de administração até o dia do encerramento do teste. Pesos totais aumentados foram calculados subtraindo-se os pesos medidos no dia de iniciação de experimento a partir dos pesos medidos um dia antes do dia de encerramento do experimento. Quantidades de ingestão de alimentos foram calculadas medindo-se quantidades de suprimento de alimento e quantidades restantes duas vezes por semana a partir do dia de iniciação da administração do material de teste até um dia de encerramento do teste para cada indivíduo. O açúcar no sangue foi medido antes do dia de iniciação da administração do material de teste e uma vez por semana entre o dia de iniciação da administração e o dia de encerramento do teste.

[0662]Conforme mostrado nos gráficos das Figuras 7 e 8 abaixo, pode-se confirmar que as razões crescentes de peso, mudança de peso, quantidades de ingestão, e quantidades de açúcar no sangue de camundongos db/db C57BLKS/J administrados com o composto de acordo com o Exemplo 1 são significativamente reduzidas, quando comparadas aos controles.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 5: RESULTADOS DE MEDIÇÃO DO NÍVEL DE GLICOSE E GLUCOSE E HEMOGLOBINA GLICOSILADA (HB1AC) EM CAMUNDONGOS DIABÉTICOS (DB/DB) ADMINISTRADOS COM OS COMPOSTOS DE ACORDO COM O EXEMPLO 1

[0663]Camundongos db/db C57BLKS/J com 10 semanas de idade tendo características de obesidade genética disponíveis junto a ORIENTBIO foram pre-parados. Dois camundongos foram colocados em cada gaiola de reprodução de policarbonato (200W*260Lxl30H (mm), Three-shine) no qual a temperatura era de 22 A 24oC, a umidade relativa era de 30 a 50%, a iluminância era de 150 a 300 lux, noite e dia eram 12 horas, e exaustão foi realizada em 10 a 15 trocas de ar por hora. Como uma ração, dieta com baixo teor de gordura (11,9 kcal% gordura, 5053, Labdiet) fabricada junto a ORIENTBIO foi usada. Uma ração foi contida em um alimentador e permitiu-se ingestão livre. Como água de beber, água, que foi contida em uma garrafa de policarbonato de 250 mL, purificada através de um filtro e um esterilizador foi usado e permitiu-se ingestão livre.

[0664]O composto de acordo com o Exemplo 1 sintetizado na presente in-venção foi oralmente administrado a três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep em quantidades de 40 mg/kg, 80 mg/kg, e 120 mg/kg, respectivamente. Para adminis-tração, uma seringa descartável equipada com uma sonda para administração oral foi usada e 10 ml/kg do composto foram oralmente administrados no estômago. Como controles, três camundongos ob/ob C57BL/6J Lep foram administrados com SLS a 0,1% em uma quantidade de 120 mg/kg da mesma maneira descrita anteri-ormente. Após a administração, os camundongos foram submetidos a jejum durante 14 horas e os níveis de glicose e hemoglobina glicosilada foram medidos. Os resultados são ilustrados na Figura 9 abaixo.

[0665]Conforme mostrado nos gráficos da Figura 9 abaixo, pode-se confir-mar que os níveis de glicose e hemoglobina glicosilada de camundongos db/db C57BLKS/J administrados com o composto de acordo com o Exemplo 1 são signi-ficativamente reduzidos, quando comparadas aos controles.

[0666]Muito embora as modalidades preferenciais da presente invenção te-nham sido reveladas por propósitos ilustrativos, os indivíduos versados na técnica avaliarão que várias modificações, adições e substituições são possíveis, sem diver-gir do escopo e espírito da invenção conforme revelado nas reivindicações anexas.

Claims

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato que é representado pela Fórmula (3) ou (4) abaixo ou um sal, tautômero ou enantiômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que R1 e R2 são cada, independentemente, H, F, Cl, -NO2, NH2, - N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5 ou -NHCH2C6H5F; R3 é hidrogênio, um halogênio, alceno C2-C20 substituído ou não- substituído, alcóxi C1-C20 substituído ou não-substituído, heterocicloalquila C2C8 substituída ou não-substituída, arilóxi C4-C10 substituído ou não-substituído, heteroarila C1-C10 substituída ou não-substituída, arilóxi -(CR’5R’6)m-C4-C10 substituído ou não-substituído, heteroarila -(CR’5R’6)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, heterocicloalquila -(CR’5R’6)m-C4-C10 substituída ou não- substituída, -(CR’5R’6)m-OR’3 substituída ou não-substituída, -CO(O)R’3, - CONR’3R’4, -NR’3R’4, -NR’3(C(O)R’4), -SO(O)R’3, -SO(O)NR’3R’4, - NR’3(SO(O)R’4), -CSNR‘3R‘4, -CH2A ou -A em que o A é R4, e R6 são cada, independentemente, hidrogênio, um halogênio, alquila C1-C9 substituída ou não-substituída, alceno C2-C20 substituído ou não- substituído, alcóxi C1-C20 substituído ou não-substituído, cicloalquila C3-C8 substituída ou não-substituída, heterocicloalquila C2-C8 substituída ou não- substituída, arila C4-C10 substituída ou não-substituída, arilóxi C4-C10 substituído ou não-substituído, heteroarila C1-C10 substituída ou não- substituída, arila -(CR’5R’6)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, arilóxi - (CR’5R’6)m-C4-C10 substituído ou não-substituído, heteroarila -(CR’5R’6)m-C4- C10 substituída ou não-substituída, heterocicloalquila -(CR’5R’6)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, -(CR’5R’6)m-NR’3R’4 substituído ou não- substituído, -(CR’5R’6)m-OR’3 substituído ou não-substituído, -CO(O)R’3, - CONR’3R’4, -NR’3R’4, -NR’3(C(O)R’4), -SO(O)R’3, -SO(O)NR’3R’4, - NR’3(SO(O)R’4), -CSNR’3R’4, -CH2A quando o composto de Fórmula (3) ou (4) for “A”, ou -A quando o composto de Fórmula (3) ou (4) for “A”; onde R’3 e R’4 são cada, independentemente, hidrogênio, alquila C1-C6 substituída ou não-substituída, cicloalquila C3-C8 substituída ou não-substituída, arila C4-C10 substituída ou não-substituída, arila -(CH2)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, arilóxi -(CH2)m-C4-C10 substituído ou não-substituído, ou - CO(O)R’’3, ou R’3 e R’4 formam uma estrutura de anel de heterocicloalquila C4C10 substituída ou não-substituída através de acoplamento ou heteroarila C4C10 substituída ou não-substituída; R’5 e R’6 são cada, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-C3; e R’’3 é alquila C1-C6, em que o grupo substituído é pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxi, um halogênio, alquila C1C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, alcóxi C1-C10, alcóxi carbonila C1C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C2-C8, arila C4-C10, e heteroarila C2-C10; R3 e R4 são cada, independentemente, diferentes de arila C4-C10, R4 e R6 são cada, independentemente, diferentes de arila C4-C10, R4 é diferente de hidrogênio, metila, ou quando R3 for definido conforme anteriormente, e R5 é diferente de fenila; m e m’ são cada, independentemente, um número natural de 1 a 4; o heteroátomo é pelo menos um selecionado a partir de N, O e S; X1, X2, X3 e X4 são cada, independentemente, CH ou N.

2. Composto ou sal, tautômero ou enantiômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é hidrogênio, um halogênio, -(CR’5R’6)m-C4-C10 ariloxi substituído ou não-substituído, -(CR’5R’6)m-C4-C10 heteroarila substituída ou não-substituída, - (CR’5R’6)m-C4-C10 heterocicloalquila substituída ou não-substituída, -(CHR’5)m- NR’3R’4 substituída ou não-substituída, -CO(O)R’3, -CONR’3R’4, -NR’3R’4, - NR’3(C(O)R’4), ou -CH2A quando o composto de Formula (3) ou (4) for “A”; R6 é hidrogênio, um halogênio, alquila C1-C9 substituída ou não- substituída, cicloalquila C3-C8 substituída ou não-substituída, arila -(CR’5R’6))m- C4-C10 substituída ou não-substituída, arilóxi -(CR’5R’6)m-C4-C10 substituído ou não-substituído, heteroarila -(CR’5R’6)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, heterocicloalquila -(CR’5R’6)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, -(CHR’5)m- NR’3R’4 substituído ou não-substituído, -CO(O)R’3, -CONR’3R’4, -NR’3R’4, - NR’3(C(O)R’4), ou -CH2A quando o composto de Fórmula (3) ou (4) for “A”; R4 é um halogênio, alquila C2-C9 substituída ou não-substituída, alcóxi C1-C10 substituído ou não-substituído, cicloalquila C3-C8 substituída ou não- substituída, heterocicloalquila C2-C8 substituída ou não-substituída, arila C4- C10 substituída ou não-substituída, arilóxi C4-C10 substituído ou não-substituído, heteroarila C1-C10 substituída ou não-substituída, arila -(CR’5R’6)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, arilóxi -(CR’5R’6)m-C4-C10 substituído ou não- substituído, heteroarila -(CR’5R’6)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, arila -(CHR’5)m-NR’3-C4-C10 substituída ou não-substituída, heterocicloalquila - (CR’5R’6)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, -(CR’5R’6)m-NR’3R’4 substituído ou não-substituído, -(CR’5R’6)m-OR’3 substituído ou não-substituído, -NR‘3R‘4, ou -A quando o composto de Fórmula (3) ou (4) for “A”; onde R’3 e R’4 são cada, independentemente, hidrogênio, alquila C1-C6 substituída ou não-substituída, cicloalquila C3-C8 substituída ou não-substituída, arila -(CH2)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, arilóxi -(CH2)m-C4-C10 substituído ou não-substituído, ou -CO(O)R’’3, ou R’3 e R’4 formam uma estrutura de anel de heterocicloalquila C4-C10 substituída ou não-substituída através de acoplamento, ou uma estrutura de anel de heteroarila C4-C10 substituída ou não-substituída; R’5, e R’6 são cada, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-C3; R’’3 é alquila C1-C6; em que o grupo substituído é pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxi, um halogênio, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, alcóxi C1-C10, alcóxi carbonila C1-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C2-C8, arila C4-C10, e heteroarila C2-C10; m é um número natural de 1 a 4; e o heteroátomo é pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de N, O, e S.

3. Composto ou sal, tautômero ou enantiômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula (3) ou o composto de Fórmula (4) é um dos compostos abaixo:

4. Composto ou sal, tautômero ou enantiômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula (3) ou o composto de Fórmula (4) é um dos compostos abaixo:

5. Composto ou sal, tautômero ou enantiômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula (3) ou o composto de Fórmula (4) é um dos compostos abaixo:

6. Método para preparar um composto de Fórmula (3) ou (4), conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende: A) sintetizar um composto de Fórmula (7) abaixo reagindo-se um composto de Fórmula (5) abaixo e um composto de Fórmula (6) abaixo sob condições básicas; B) introduzir -NO2 a um composto de Fórmula (7) abaixo reagindo-se o composto gerado na sintetização (A) e HNO3 sob condições ácidas; C) reduzir -NO2 para -NH2 através da redução do composto gerado na introdução (B); D) ciclizar o composto gerado na redução (C) sob condições ácidas; e E) gerar um produto final através da oxidação seletiva após reagir seletivamente o composto gerado na ciclização (D) sob condições básicas: em que X1, X2, X3, X4, R1, R2, e R4 são os mesmos conforme definidos na Fórmula (3) ou (4); Z’ é um halogênio ou R’COO-, onde R’ é alquila C1-C9 substituída ou não-substituída, arila -(CH2)m-C4-C10 substituída ou não-substituída, arilóxi - (CH2)m-C4-C10 substituído ou não-substituído, ou arila C4-C10 substituída ou não-substituída, em que o grupo substituído é pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxi, um halogênio, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, alcóxi C1-C10, alcóxi carbonila C1-C10, cicloalquila C3-C8, heterocicloalquila C3-C8, arila C4-C10, e heteroarila C5-C10; e Y é -NH2, ou -NH3Z, onde Z é um halogênio.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que X1 e X4 na Fórmula (5) são cada, independentemente, CH ou N e X2 e X3 é CH.

8. Método, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, ainda: B-1) hidrolisar por éster o composto gerado na introdução (B); e B-2) gerar um produto final reagindo-se o composto gerado na hidrolização por éster (B-1) com R3Z ou R6Z, onde R3 e R6 são os mesmos conforme definidos na Fórmula (3) ou (4) e Z é um halogênio, entre (B) a introdução e (C) a redução.

9. Método, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, ainda, pelo menos um sequencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em: F) reagir o composto gerado na geração (E) e HNO3 sob condições ácidas; G) reduzir -NO2 para -NH2 através da redução do composto gerado na reação (F); e H) reagir o composto gerado na redução (G) com MZ’’, onde M é hidrogênio ou um metal bivalente e Z” é um halogênio, sob condições ácidas para gerar um produto final.

10. Método, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, ainda: F) reagir o composto gerado na geração (E) com HNO3 sob condições ácidas; G) reduzir -NO2 para -NH2 através da redução do composto gerado na reação (F); e 1) reagir o composto gerado na redução (G) com R1Z’’ ou R2Z’’, onde R1 e R2 são, cada, os mesmos conforme definidos na reivindicação 1, e Z’’ é um halogênio, para gerar um produto final.

11. Método, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, ainda: F’) reagir o composto gerado na geração (E) com (R6)2O, R3Z’’ ou R6Z’’, onde R3 e R6 são, cada, os mesmos conforme definidos na reivindicação 1, e Z” é um halogênio, para gerar um produto final.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, ainda: G’) reagir o composto gerado na reação (F’) com R8R9NH para gerar um produto final, onde R8 e R9 são, cada, independentemente hidrogênio ou alquila C1-C5, e R8 e R9 formam uma estrutura de anel de heterocicloalquila C4-C10 ou uma estrutura de anel de heteroarila C4-C10 através de acoplamento, em que um heteroátomo é pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O, e S.

13. Método, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, ainda: F’’) introduzir -NO2 reagindo-se o composto gerado na geração (E) com HNO3 sob condições ácidas para gerar um produto final.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, ainda: G’’) reduzir -NO2 para -NH2 através da hidrogenação do composto gerado na introdução (F’’) para gerar um produto final.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, ainda: H’’) reagir o composto gerado na redução (G’’) com qualquer um selecionado a partir do grupo que consiste em (i) a (iv) abaixo para gerar um produto final, i) MZ’’ sob condições ácidas, onde M é hidrogênio ou um metal bivalente e Z” é um halogênio, ii) R’2COCl ou (R’2)2O sob condições básicas, onde R’2 é igual conforme definido na reivindicação 1), iii) paraformaldeído ou R7COH, onde R7é alquila C1-C4, na presença de uma condição de NaBH3CH ou NaBH4, e iv) R3Z2’’ ou R6Z2’’, onde R3 e R6 são, cada, os mesmos conforme definidos na reivindicação 1 e Z2” é um halogênio, após reagir com MZ1’’, onde M é hidrogênio ou metal bivalente e Z1” é um halogênio, sob condições ácidas.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, ainda: I’’) reagir o composto gerado na reação (H’’) com R3Z’’ ou R6Z’’, onde R3 e R6 são, cada, os mesmos conforme definidos na reivindicação 1 e Z” é um halogênio, para gerar um produto final.

17. Método para preparar o composto de Fórmula (3) ou (4), conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende: A1) reagir o composto de Fórmula (5) com a base e, então, com Z’Z, onde Z’ é C6H5CH2-, CH3OC6H4CH2- ou -CH3- e Z é um halogênio; B1) reagir o composto gerado na reação (A1) com o composto de Fórmula (6) e, então, reagir HNO3 sob condições ácidas para introduzir -NO2; C1) reduzir -NO2 para -NH2 através da redução do composto gerado na reação (B1); D1) ciclizar o composto gerado na redução (C1) sob condições ácidas; e E1) gerar um produto final através da oxidação após hidrolisar o composto gerado na ciclização (D1), em que os compostos de Fórmulas (5) e (6) são os mesmos conforme definidos na reivindicação 10.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, ainda: F1) reagir o composto gerado na geração (E1) com R3Z’’ ou R6Z’’, onde R3 e R6 são, cada, os mesmos conforme definidos na reivindicação 1 e Z” é um halogênio, para gerar um produto final.

19. Método para preparar o composto de Fórmula (3) ou (4), conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende: A2) reagir o composto de Fórmula (5) com Z’Z, onde Z’ é C6H5CH2-, CH3OC6H4CH2- ou -CH3- e Z é um halogênio; B2) reduzir -NO2 para -NH2 através da redução do composto gerado na reação (A2); C2) reagir o composto gerado na redução (B2) com o composto de Fórmula (6) sob uma condição de base e, então, reagir HNO3 sob condições ácidas para introduzir -NO2; D2) reduzir -NO2 para -NH2 através da redução do composto gerado na reação (C2); E2) ciclizar o composto gerado na redução (D2) sob condições ácidas; e F2) hidrogenar o composto gerado na ciclização (E2) e, então, gerar um produto final através de oxidação, em que os compostos de Fórmulas (5) e (6) são os mesmos conforme definidos na reivindicação 6.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que, no composto de Fórmula (5), X1 é N, X2, X3, e X4 são CH, e Y é NO2.

21. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, ainda, entre a redução (D2) e a ciclização (E2), (D2-1) reagir o composto gerado na redução (D2) com R3Z ou R6Z, onde R3 e R6 são os mesmos conforme definidos na Fórmula (3) ou (4) e Z é um halogênio.

22. Método para preparar o composto de Fórmula (3) ou (4), conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende: A3. reagir o composto de Fórmula (5) com Z’Z, onde Z’ é C6H5CH2-, CH3OC6H4CH2- ou -CH3- e Z é um halogênio; B3) reduzir -NO2 para -NH2 através da redução do composto gerado na reação (A3); C3) introduzir -NO2 reagindo-se o composto gerado na redução (B3) com HNO3 sob condições ácidas e, então, reduzir -NO2 para -NH2 através de redução; D3) reagir o composto gerado na introdução (C3) com R4COOH, (R4)2O, carbonildiimidazola (CDI), (CH2)n’ (COOH)2, ou (R4)4C, onde R4 é igual conforme definido na reivindicação 1 e n’ é um número inteiro igual a 0 ou maior; E3) reduzir após ciclizar seletivamente o composto gerado na reação (D3) sob condições ácidas e reagir seletivamente com R10R11NH; e F3) gerar um produto final através de oxidação do composto gerado na redução (E3), o composto de Fórmula (5) é igual conforme definido na reivindicação 6, R10 e R11 são cada, independentemente, hidrogênio, um halogênio, ou alquila C1-C5 substituída ou não-substituída ou R8 e R9 formam uma estrutura de anel de heterocicloalquila C4-C10 substituída ou não-substituída através de acoplamento, ou uma estrutura de anel de heteroarila C4-C10 substituída ou não-substituída, em que um heteroátomo é pelo menos um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O, e S e um grupo substituído é metila, etila ou propila.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: G3) reagir o composto gerado na geração (F3) com CF3COOH (ácido trifluoroacético; TFA) ou alquila C1-C4 para gerar um produto final.

24. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: C3’) reagir o composto gerado na redução (B3) com HNO3 sob condições ácidas para introduzir -NO2; D3’) reagir o composto gerado na reação (C3’) com R4COOZ1, (R4)2O, ou (R4)4C, onde R4 é igual conforme definido na Fórmula (3) ou (4) e Z1 é hidrogênio ou um halogênio; E3’) reduzir o composto gerado na reação (D3’) e, então, ciclizar sob condições ácidas; e F3’) oxidar o composto gerado na redução (E3’) para gerar um produto final.

25. Método, de acordo com a reivindicação 22 ou 24, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende, ainda: G3’) reagir o composto gerado na geração (F3) ou na oxidação (F3’) com R3Z2 ou R6Z2, onde R3 e R6 são os mesmos conforme definidos na Fórmula (1) e Z2 é um halogênio, para gerar um produto final.

26. Método para preparar o composto de Fórmula (1), conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende: reagir o composto de Fórmula (8) abaixo com H2NCH2CH2NH2 em um solvente prótico para ciclização; e gerar um produto final através da oxidação do composto gerado na reação (a).

27. Composição farmacêutica usada no tratamento e prevenção de síndromes metabólicas CARACTERIZADA pelo fato de que compreende (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (3) ou (4), como definido na reivindicação 1, e/ou um sal, tautômero e/ou enantiômero farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um carreador, diluente, ou veículo farmaceuticamente aceitável, ou uma combinação dos mesmos.

28. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADA pelo fato de que as síndromes metabólicas incluem obesidade, síndrome do fígado gorduroso, arteriosclerose, derrame, infarto do miocárdio, distúrbios cardiovasculares, doenças coronarianas isquêmicas, diabetes, hiperlipidemia, hipertensão, retinite ou insuficiência renal, doença de Huntington e inflamação.

29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADA pelo fato de que as síndromes metabólicas são síndrome do fígado gorduroso, diabetes ou doença de Huntington.

30. Uso de um composto de Fórmula (3) ou (4) ou um sal, tautômero ou enantiômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir síndromes metabólicas.

31. Composto ou sal, tautômero ou enantiômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula (3) ou o composto de Fórmula (4) é

32. Composto ou sal, tautômero ou enantiômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é H.

33. Composto ou sal, tautômero ou enantiômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é uma alquila C1-C9 substituída ou não substituída.