BR112013011593B1

BR112013011593B1 - Sal de ácido p-toluenossulfônico

Info

Publication number: BR112013011593B1
Application number: BR112013011593-9A
Authority: BR
Inventors: Yoshinori Tamura; Kouichi Noguchi; Masanao Inagaki; Kenji Morimoto; Nobuhiro Haga; Shinichi Oda; Sohei Omura
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd
Priority date: 2010-11-12
Filing date: 2011-11-11
Publication date: 2022-02-22
Also published as: AU2011327113B8; EP3560929A3; TWI545124B; SI2639234T1; EP2639234B1; PH12013500740A1; KR101500915B1; CN103298819B; LT2639234T; BR112013011593A2; HUE044933T2; US9296756B2; AU2011327113B9; MX338392B; PH12015501226A1; US20130231485A1; MX2013005241A; RU2013126801A; AU2011327113A8; JPWO2012063933A1

Abstract

sal de ácido p-toluenossulfônico, cristal, cristal de forma i do hidrato e cristal de forma ii do hidrato do referido sal, composição farmacêutica, processo para preparar o cristal de sal de ácido p-toluenossulfônico e uso do referido cristal. a presente invenção refere-se a formas cristalinas estáveis de um composto representado pela fórmula (ia): um sal de adição de ácido, e/ou um solvato do mesmo que são fornecidos pela presente invenção. as referidas formas cristalinas são extremamente úteis como materiais para preparar medicamentos. novos processos para preparar derivados de morfinan de 7-carbamoíla-6,7-insaturada são também fornecidos pela presente invenção.

Description

CAMPO TÉCNICO

[0001] A presente invenção refere-se a cristal de um derivado de morfinan e um método para produzir o mesmo. Em mais detalhes, a presente invenção refere-se a cristal de um derivado de morfinan de 7- carbamoíla-6,7-insaturada, um sal de adição de ácido do mesmo e/ou solvatos do mesmo, e um método para produzir o mesmo.

TÉCNICA ANTECEDENTE

[0002] Em uma liberação de fármaco, formas cristalinas, tendo pro priedades químicas e/ou físicas úteis e importantes são desejadas.

[0003] O documento de patente 1 descreve que um derivado de morfinan de 7-carbamoíla-6,7-insaturada representado pela seguinte fórmula:

é útil como um agente terapêutico e/ou profilático da êmese e/ou constipação. Embora o seguinte composto (I-284):

seja descrito em uma forma de sal livre nos exemplos da patente, um sal de adição de ácido e/ou um solvato não são especificamente descritos. Além disso, não existe nenhuma descrição de modo algum sobre o cristal dos mesmos.

[0004] Como um método para preparar o derivado de morfinan de 7-carbamoíla-6,7-insaturada, e outros do mesmo gênero descritos, é um método para sintetizar um correspondente derivado de 7-carbamoíla de derivado de 7-carbóxi como mostrado pela seguinte fórmula:

Documento da Técnica Anterior Documentos de Patente [Documento de patente 1] Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2006/126637 [Documento de patente 2] Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2001/002375 Documentos de não patente [Documento de não patente 1] Chemical Communications, 1998, vol.23, 2575-2576 [Documento de não patente 2] Synthesis, 1989, vol.2, 131132

SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO

[0005] Um ingrediente ativo de um medicamento pode ter proprie dades físicas substancialmente diferentes dependendo de cada forma sólida. Diferenças em tais propriedades físicas podem afetar um método de preparação ou método de administração do ingrediente ativo medicinal, ou uma composição farmacêutica compreendendo o ingrediente ativo, por exemplo.

[0006] Embora o derivado de morfinan de 7-carbamoíla-6,7-insatu- rada já tenha sido descrito, o estabelecimento de um sal adequado e/ou uma forma de cristal estável e um método mais desejável para preparar a mesma foram desejados para o uso de fármaco ou para a produção de fármaco industrial. MÉTODOS PARA SOLUCIONAR OS PROBLEMAS

[0007] Como um resultado de investigações extensivas, os invento res da presente invenção descobriram que um cristal estável é obtido de um composto representado pela seguinte fórmula (IA):

um sal de adição de ácido e/ou um solvato dos mesmos, e completaram as seguintes invenções.

[0008] Os inventores descobriram, além disso, que um composto da seguinte fórmula (I):

em que R2 é uma alquila inferior opcionalmente substituída e R3 é uma alquila inferior opcionalmente substituída, uma cicloalquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída; é obtido reagindo um derivado de carbamato da seguinte fórmula (II):

em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção hidroxila e R2 e R3 são os mesmos como definido acima; na presença de uma base, e por desproteção de um grupo de proteção R1, desse modo completou as invenções relacionando a um novo método para preparar o derivado de morfinan de 7-carbamoíla-6,7-insaturada.

[0009] A presente invenção fornece os seguintes: (1) Um sal de ácido p-toluenossulfônico, um sal de ácido acético ou um sal de ácido clorídrico de um composto da seguinte fórmula (IA):

ou um solvato do composto ou um sal de adição de ácido dos mesmos. (2) Cristal de um sal de ácido p-toluenossulfônico de composto de acordo com a seguinte fórmula (IA):

ou cristal de um solvato do sal de adição de ácido dos mes- mos. (3) O cristal do sal de ácido p-toluenossulfônico de acordo com (2), em que o cristal tem picos de ângulos de difração de (2 θ): 7,8° ±0,2° 10,6° ±0,2°, 15,6° ±0,2°, 17,8° ±0,2° e 21,5° ±0,2° em um espectro de difração de pó de raios X. (4) O cristal do sal de ácido p-toluenossulfônico de acordo com (2), em que o cristal tem picos de ângulos de difração de (2 θ): 7,8° ±0,2°, 10,6° ±0,2°, 15,6° ±0,2°, 17,8° ±0,2°, 18,6° ±0,2°, 20,4° ±0,2°, 21,5° ±0,2°, 21,9° ±0,2°, 23,6° ±0,2° e 25,5° ±0,2° em um espectro de difração de pó de raios X. (5) O cristal do sal de ácido p-toluenossulfônico de acordo com (2) caracterizado por um espectro de difração de pó de raios X que é substancialmente idêntico com a figura 1. (6) A forma cristalina de forma I do hidrato de sal de ácido p- toluenossulfônico de acordo com a reivindicação 2, em que o cristal tem picos de ângulos de difração de (2 θ): 12,9° ±0,2°, 17,6° ±0,2°, 22,4° ±0,2°, 25,4° ±0,2° e 28,7° ±0,2° em um espectro de difração de pó de raios X. (7) A forma cristalina de forma I do hidrato de sal de ácido p- toluenossulfônico de acordo com (2), em que o cristal tem picos de ângulos de difração de (2 θ): 6,6°±0,2°, 8,9°±0,2°, 11,4°±0,2°, 12,9°±0,2°, 14,0°±0,2°, 15,0°±0,2°, 17,6°±0,2°, 18,2°±0,2°, 22,4°±0,2°, 25,4°±0,2° e 28,7°±0,2° em um espectro de difração de pó de raios X. (8) A forma cristalina de forma I do hidrato de sal de ácido p- toluenossulfônico de acordo com (2) caracterizado por um espectro de difração de pó de raios X que é substancialmente idêntico com a figura 2. (9) A forma cristalina de forma II do hidrato de sal de ácido p-toluenossulfônico de acordo com (2), em que o cristal tem picos de ângulos de difração de (2 θ): 8,8°±0,2°, 17,5°±0,2°, 21,9°±0,2°, 23,7°±0,2° e 26,1°±0,2° em um espectro de difração de pó de raios X. (10) A forma cristalina de forma II do hidrato de sal de ácido p-toluenossulfônico de acordo com (2), em que o cristal tem picos de ângulos de difração de (2 θ): 7,1°±0,2°, 8,8°±0,2°, 17,5°±0,2°, 19,2°±0,2°, 19,7°±0,2°, 21,2°±0,2°, 21,9°±0,2°, 23,7°±0,2°, 24,5°±0,2° e 26,1°±0,2° em um espectro de difração de pó de raios X. (11) A forma cristalina de forma II do hidrato de sal de ácido p-toluenossulfônico de acordo com (2) caracterizado por um espectro de difração de pó de raios X que é substancialmente idêntico com a figura 3. (12) Cristal de um sal de ácido acético de um composto da fórmula (IA):

ou cristal de um solvato de um sal de adição de ácido dos mesmos. (13) O cristal do sal de ácido acético de acordo com (12), em que o cristal tem picos de ângulos de difração de (2 θ): 5,6°±0,2°, 10,3°±0,2°, 12,0°±0,2°, 14,6°±0,2° e 26,0°±0,2° em um espectro de di- fração de pó de raios X. (14) O cristal de o sal de ácido acético de acordo com (12), em que o cristal tem picos de ângulos de difração de (2 θ): 5,6°±0,2°, 8,3°±0,2°, 9,1°±0,2°, 10,3°±0,2°, 12,0°±0,2°, 13,5°±0,2°, 14,6°±0,2°, 16,3°±0,2° e 26,0°±0,2° em um espectro de difração de pó de raios X. (15) O cristal do sal de ácido acético de acordo com (12) caracterizado pelo espectro de difração de pó de raios X que é substan-cialmente idêntico com a figura 4. (16) Cristal de um sal de ácido clorídrico de composto de acordo com a fórmula (IA):

ou cristal de um solvato de um sal de adição de ácido dos mesmos. (17) O cristal do sal de ácido clorídrico de acordo com (16), em que o cristal tem picos de ângulos de difração de (2 θ): 8,5°±0,2°, 12,7°±0,2°, 15,6°±0,2°, 17,3°±0,2° e 23,9°±0,2° em um espectro de di- fração de pó de raios X. (18) O cristal do sal de ácido clorídrico de acordo com (16), em que o cristal tem picos de ângulos de difração de (2 θ): 8,5°±0,2°, 10,8°±0,2°, 11,3°±0,2°, 12,7°±0,2°, 13,9°±0,2°, 15,6°±0,2°, 17,3°±0,2°, 19,2°±0,2°, 20,1°±0,2° e 23,9°±0,2° em um espectro de difração de pó de raios X. (19) O cristal do sal de ácido clorídrico de acordo com (16) caracterizado por um espectro de difração de pó de raios X que é subs-tancialmente idêntico com a figura 5. (20) Cristal de composto de acordo com a fórmula (IA):

ou cristal de um solvato dos mesmos. (21) O cristal de composto de acordo com a fórmula (IA) de acordo com (20), em que o cristal tem picos de ângulos de difração de (2 θ): 13,5°±0,2°, 21,6°±0,2°, 22,1°±0,2°, 23,4°±0,2° e 26,7°±0,2° em um espectro de difração de pó de raios X. (22) O cristal de composto de acordo com a fórmula (IA) de acordo com (20), em que o cristal tem picos de ângulos de difração de (2 θ): 6,8°±0,2°, 11,7°±0,2°, 13,5°±0,2°, 15,6°±0,2°, 16,7°±0,2°, 21,6°±0,2°, 22,1°±0,2°, 23,4°±0,2°, 26,7°±0,2° e 30,1°±0,2° em um espectro de difração de pó de raios X. (23) O cristal de composto de acordo com a fórmula (IA) de acordo com (20) caracterizado por um espectro de difração de pó de raios X que é substancialmente idêntico com a figura 7. (24) O cristal do solvato de etanol de acordo com (20), em que o cristal tem picos de ângulos de difração de (2 θ): 11,0°±0,2°, 16,5°±0,2°, 20,5°±0,2°, 21,8°±0,2° e 22,6°±0,2° em um espectro de di- fração de pó de raios X. (25) O cristal do solvato de etanol de acordo com (20), em que o cristal tem picos de ângulos de difração de (2 θ): 6,9°±0,2°, 11,0°±0,2°, 12,9°±0,2°, 13,4°±0,2°, 16,5°±0,2°, 20,5°±0,2°, 21,3°±0,2°, 21,8°±0,2°, 22,6°±0,2° e 25,1°±0,2° em um espectro de difração de pó de raios X. (26) O cristal do solvato de etanol de acordo com (20) carac-terizado por um espectro de difração de pó de raios X que é substancialmente idêntico com a figura 6. (27) Uma composição farmacêutica compreendendo cristal de acordo com qualquer um de (2) a (26). (28) ) Um antagonista de receptor de opioide compreendendo cristal de acordo com qualquer um de (2) - (26). (278) Um agente terapêutico e/ou profilático para náusea, vômitos, e/ou constipação, em que o agente compreende cristal de acordo com (2) - (26). (27C) Um agente de mitigação e/ou profilático para um efeito colateral induzido por um composto, tendo uma atividade agonística de receptor opioide, em que o agente compreende cristal de acordo com qualquer um de (2) - (26). (27D) O agente terapêutico e/ou profilático de acordo com (27C), em que os efeitos colaterais são náusea, vômitos, e/ou constipação. (27E) O agente terapêutico e/ou profilático de acordo com (27C) ou (27D), em que o composto, tendo uma atividade agonística de receptor opioide é morfina, oxicodona, hidrocodona, tramadol, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos. (27F) Uso de cristal de acordo com qualquer um de (2) - (26) para a fabricação de um agente terapêutico e/ou profilático para náusea, vômitos, e/ou constipação. (27G) Uso de cristal de acordo com qualquer um de (2) - (26) para a fabricação de um agente de mitigação e/ou profilático para efeitos colaterais induzidos por um composto, tendo uma atividade agonística de receptor opioide. (27H) Um método terapêutico e/ou profilático para náusea, vômitos, e/ou constipação caracterizado por administrar uma composição farmacêutica compreendendo cristal de acordo com (2) - (26). (27I) Um método de mitigação e/ou profilático para o efeito colateral induzido por um composto, tendo uma atividade agonística de receptor opioide compreendendo a etapa de administrar cristal de acordo com qualquer um de (2) - (26). (27J) Uma composição farmacêutica compreendendo cristal de acordo com qualquer um de (2) - (26) para tratar e/ou prevenir náusea, vômitos, e/ou constipação. (27K) A composição farmacêutica compreendendo cristal de acordo com qualquer um de (2) - (26) para mitigar e/ou prevenir efeitos colaterais induzidos por um composto, tendo uma atividade agonística de receptor opioide. (27L) Analgésicos compreendendo uma combinação de um composto, tendo uma atividade agonística de receptor opioide com uma quantidade eficaz de cristal de acordo com qualquer um de (2) - (26) para mitigação e/ou profilaxia de efeitos colaterais induzidos por referido composto, tendo uma atividade agonística de receptor opioide. (27M) Analgésicos compreendendo uma combinação de um composto, tendo uma atividade agonística de receptor opioide com uma quantidade eficaz de cristal de acordo com qualquer um de (2) - (26) para tratar e/ou prevenir náusea, vômitos, e/ou constipação induzidos por referido composto, tendo uma atividade agonística de receptor opi- oide. (27N) Analgésicos de acordo com (27L) ou (27M), em que o composto, tendo uma atividade agonística de receptor opioide é morfina, oxicodona, hidrocodona, tramadona, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos. (28) Um processo para preparar cristal de um sal de adição de ácido de um composto da fórmula (IA):

ou cristal de um solvato de referido sal de adição de ácido de acordo com qualquer um de (2) a (19) caracterizados por etapas de adicionar um ácido ao composto de acordo com a fórmula (IA), e em seguida, cristalizar o sal de adição de ácido ou um solvato dos mesmos de um solvente se necessário. (29) Um processo para preparar o cristal de acordo com (2), caracterizado pelas etapas de: tratar com uma base um composto da fórmula (IID):

em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção hidroxila, adicionar ácido p-toluenossulfônico após desproteger R1 se necessário, e cristalizar o sal de adição de ácido ou um solvato dos mesmos de um solvente se necessário. (30) O processo de acordo com (29), caracterizado pelas etapas de: tratar com uma base um composto da fórmula (IIE):

em que R1a é átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção de grupo hidróxi desprotegido por uma base, em seguida adicionar ácido p-toluenossulfônico a isso, e cristalizar o sal de adição de ácido ou um solvato dos mesmos de um solvente, se necessário. (31) Um processo para preparar um composto da fórmula (II):

em que R1b é um grupo de proteção de hidróxi, R2 é uma alquila inferior opcionalmente substituída, R3 é uma alquila inferior opcionalmente substituída, uma cicloalquila opcionalmente substituída, uma arila substituída ou não substituída ou uma heteroarila substituída ou não substituída; caracterizado reagindo um composto da fórmula (III):

em que R1b e R2 são os mesmos como definido acima; com um composto da fórmula: R3-N=C=O, em que R3 é o mesmo como definido acima; ou com um composto da fórmula: R3-NH-C(=O)-X, em que R3 é o mesmo como definido acima e X é um grupo de saída; na presença ou ausência de um ácido. (32) O processo de acordo com (31), caracterizado obtendo composto de acordo com a fórmula (III):

em que R1b e R2 é o mesmo como definido em (31); protegendo um grupo hidróxi de um composto da fórmula

em que R2 é o mesmo como definido em (31). (33) O processo de acordo com (32) em que a etapa de obter composto de acordo com a fórmula (III):

em que R1b e R2 são os mesmos como definido em (31); protegendo um grupo hidróxi de composto de acordo com a fórmula (IV):

em que R2 é o mesmo como definido em (31); e uma etapa de reagir composto de acordo com a fórmula (III) com um composto da fórmula: R3-N=C=O, em que R3 é o mesmo como definido em (31); ou com um composto da fórmula: R3-NH-C(=O)-X, em que R3 é o mesmo como definido acima e X é um grupo de saída; na presença ou ausência de um ácido, são sucessivamente realizados. Em que a frase "sucessivamente realizados" inclui que uma reação da etapa seguinte é realizada sem isolar o composto preparado pela reação da etapa precedente. Por exemplo, realizado em duas etapas em um recipiente é exemplificado. (34) O processo de acordo com qualquer um de (31) a (33), em que uma reação é realizada na presença de um ácido. (35) O processo de acordo com (34), em que o ácido é um ácido Lewis. (36) O processo de acordo com (35), em que o ácido Lewis é CuCl, CuCl2, CuBr, CuI, CuBr, CuSO4, Cu, Zn(OAc)2, ZnBr2 ou ZnCl2. (37) O processo de acordo com qualquer um de (31) a (36) caracterizado naquela reação é realizado na presença de um ácido de cer ade 0,00005-1,0 equivalentes ao composto de acordo com a fórmula (III). (38) O processo de acordo com qualquer um de (31) a (37), em que R1b é um grupo de proteção de hidroxila desprotegido por uma base. (39) Um processo para preparar um composto da fórmula (I):

em que R2 e R3 são os mesmos como definido em (31); por tratamento com uma base um composto da fórmula (IIA):

em que R2 e R3 são os mesmos como definido acima. (40) Um processo para preparar um composto da fórmula (I):

em que R2 e R3 são os mesmos como definido em (31); caracterizados por tratar com a base um composto da fórmula (IIC):

em que R1c é um grupo de proteção hidróxi desprotegido por uma base, e R2 e R3 são os mesmos como definido acima. (41) Um processo para preparar um composto da fórmula (IB):

em que R1d é hidrogênio ou um grupo de proteção hidróxi não desprotegido por uma base, R2 e R3 são os mesmos como definido em (31); caracterizados por tratar com a base um composto da fórmula (IIB):

em que R1b é um grupo de proteção hidróxi; R2 e R3 são os mesmos como definido acima. (42) O processo de acordo com qualquer um de (39) a (41), em que a base é uma base inorgânica. (43) O processo de acordo com qualquer um de (39) a (41), em que a base é hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, ou hidróxido de césio. (44) O processo de acordo com qualquer um de (39) a (43), em que a temperatura reacional é 30 °C - 100 °C. (45) Um processo para preparar um composto da fórmula (IX):

reagindo um composto da fórmula (VIIIa):

em que R5 é a alquila inferior; na presença de um ácido Lewis e a base. (46) O processo de acordo com (45), caracterizado reagindo um composto da fórmula (X):

em que R5 é a alquila inferior; com um composto da fórmula (XI):

para fornecer referido composto da fórmula (VIIIa). (47) O processo de acordo com (45) ou (46), em que o ácido Lewis é AlCl3 ou TiCl4. (48) Um processo para preparar um sal de adição de ácido de um composto da fórmula (I), compreendendo as etapas de: reagir um composto da fórmula (IIIA):

em que R1c é um grupo de proteção hidróxi desprotegido por uma base e R2 é o mesmo como definido em (31); com um composto da fórmula: R3-N=C=O, em que R3 é o mesmo como definido em (31); ou com um composto da fórmula: R3-NH-C(=O)-X, em que R3 é o mesmo como definido acima, e X é um grupo de saída; na presença ou ausência de um catalisador de ácido Lewis para obter um composto da fórmula (IIC):

em que R1c, R2 e R3 são os mesmos como definido acima; em seguida, tratar composto de acordo com a fórmula (IIC) com a base para obter um composto da fórmula (I):

em que R2 e R3 são os mesmos como definido acima; e adicionar um ácido ao composto de acordo com a fórmula (I) para formar o sal de adição de ácido.

[00010] O sal de adição de ácido é também obtido resfriando a solução reacional após o sal de adição de ácido ser formado por adição de um ácido.

[00011] Em que as modalidades da presente invenção são além disso exemplificadas em preparar composto de acordo com a fórmula (IIC) compreendendo uma etapa de: reagir um composto da fórmula (IIIA) com um composto da fórmula: R3-N=C=O em que R3 é o mesmo como definido acima na pre-sença de um catalisador de ácido Lewis; reagir um composto da fórmula (IIIA) com um composto da fórmula: R3-N=C=O em que R3 é o mesmo como definido acima na au-sência de um catalisador de ácido Lewis; ou reagir um composto da fórmula (IIIA) com um composto da fórmula: R3-NH-C(=O)-X em que R3 e X são os mesmos como definido acima na ausência de um catalisador de ácido Lewis. (49) O processo de acordo com (48), em que o sal de adição de ácido de composto de acordo com a fórmula (I) é um sal de ácido p- toluenossulfônico, um sal de ácido acético, um sal de ácido clorídrico, ou um solvato dos mesmos. (50) O processo de acordo com (49), em que o sal de ácido p-toluenossulfônico, o sal de ácido acético, ou o sal de ácido clorídrico, ou o solvato dos mesmos é cristal. (51) Um composto da fórmula (IID):

em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção hidroxila. (52) Um composto da fórmula (VII):

em que R6 é um grupo representado por -N=C=O ou -NH- C(=O)-X, em que X é um grupo de saída.

[00012] Nos compostos mostrados pela fórmula acima mencionada (II), fórmula (IIA), fórmula (IIB), fórmula (IIC), fórmula (IID) e fórmula (IIE), o hidrogênio de "-NH-" do grupo "-O-C(=O)-NH-" ligado a uma cadeia lateral de posição 7 no esqueleto de morfinan pode ser substituído por um grupo de proteção amino.

[00013] Na presente descrição, "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo. A porção de halogênio de "alquila inferior de halogênio", "alcóxi inferior de halogênio", e "alquiltio inferior de halogênio" é também a mesma.

[00014] "Alquila inferior" inclui alquila linear ou ramificada de números de carbono 1-10, preferivelmente 1-6, ou mais preferivelmente 1-3, e, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, hexila, iso-hexila, n- heptila, iso-heptila, n-octila, isooctila, n-nonila, e n-decila são exemplificadas. Metila, etila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, e 1-etilpro- pila, etc. são preferíveis.

[00015] Como um substituinte de "alquila inferior opcionalmente substituída", halogênio, hidróxi, alcóxi inferior, alcóxi inferior de halogê- nio, alcóxi inferior de hidróxi, alquiltio inferior, alquilamino inferior, acilamino, acila, acilóxi, ciano, carbóxi, carbonila inferior de alcóxi, car- bamoíla, carbamoíla inferior de alquila, carbamoíla de ciano, alquil sul- fonilcarbamoíla inferior, sulfonilcarbamoíla de arila, sulfamoíla, alquil sulfamoíla inferior, alquil sulfonila inferior, cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de um grupo substi- tuinte α (o grupo substituinte α significa halogênio, hidroxila, alquila in-ferior, halogênio alquila inferior, alquila inferior de hidróxi, alquila inferior de alcóxi inferior, carbóxi alquil inferior, alquila inferior de carbonila inferior de alcóxi, amino alquila inferior, alquila inferior de alquilamino inferior, alquila inferior de acilamino, alquila inferior de ciano, alcóxi inferior, alcóxi inferior de halogênio, alcóxi inferior de hidróxi, alquiltio inferior, alquiltio inferior de halogênio, acila, acilóxi, amino, alquilamino inferior, acilamino, ciano, carbóxi, carbonila inferior de alcóxi, carbamoíla, alquil carbamoíla inferior, aril carbamoíla, carbamoíla de ciano, alquil sulfonil- carbamoíla inferior, sulfamoíla, sulfamoíla de alquila inferior, sulfonila de alquila inferior, arila e grupo heterocíclico opcionalmente substituído com dióxi de alquileno inferior), cicloalquenila opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte α, arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte α, arilóxi opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte α, ariltio opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos do grupo substituinte α, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte α, e heterociclo óxi opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos do grupo substituinte α são exemplificados.

[00016] A porção de alquila inferior de "alquila inferior de halogênio", "alquila inferior de hidróxi", " alquila inferior de amino", " alquila inferior de acilamino", "alquila inferior de acilóxi", "alquila inferior de cicloalquila", "alcóxi ona inferior", " alcóxi ona inferior de halogênio", " alcóxi inferior de hidróxi", "alquila inferior de alcóxi inferior", "carbonila inferior de alcóxi", " alquila inferior de carbóxi", "alquila inferior de carbonila inferior de alcóxi", "alquiltio inferior", "alquiltio inferior de halogênio", "alquila- mino inferior", "alquila inferior de alquilamino inferior", "carbonila inferior de alquila", "sulfamoíla inferior de alquila", "sulfonila inferior de alquila", " alquila inferior de arila", " alquil silila tri inferior", "alquil diaril silila inferior", "triaril alquil silila inferior", "alquila inferior de alcóxi inferior de alcóxi inferior ", "alquila inferior de alquiltio inferior", "alquila inferior de alcóxi inferior de arila", "alquil sulfonila inferior", "alquil sulfonil carbamoíla in-ferior", "alquil carbonila inferior", "ciano alquila inferior", "alcoxicarboni- lamino inferior", "alquileno dióxi inferior" e "heterociclo alquila inferior" é o mesmo como aquele do "alquila inferior acima".

[00017] Um substituinte de "alcóxi inferior opcionalmente substituído", "alquiltio inferior opcionalmente substituído" e "alquil sulfonila inferior opcionalmente substituída" é o mesmo como o substituinte do acima "alquila inferior opcionalmente substituída".

[00018] "Alquenila inferior" inclui alquenila linear ou ramificada de números de carbono 2-10, preferivelmente 2-8, mais preferivelmente 3-6 que tem uma ou mais ligações duplas em posições arbitrárias. Especificamente, vinila, alila, propenila, isopropenila, butenila, isobutenila, prenila, butadienila, pentenila, isopentenila, pentadienila, hexenila, iso-he- xenila, hexadienila, heptenila, octenila, nonenila e decenila, etc. são inclusos.

[00019] Um substituinte de "alquenila inferior opcionalmente substituída" é o mesmo como aqueles de "alquila inferior opcionalmente substituída".

[00020] "Alquinila inferior" inclui alquinila linear ou ramificada de números de carbono 2-10, preferivelmente 2-8, mais preferivelmente 3-6 que tem uma ou mais ligações triplas em posições arbitrárias. Especificamente, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila, decinila, etc. são inclusos. Estes podem ter uma ligação dupla em posições ainda mais arbitrárias.

[00021] Um substituinte de "alquinila inferior opcionalmente substituída" é o mesmo como aquele da "alquila inferior opcionalmente substituída" acima.

[00022] Como um substituinte de "amino opcionalmente substituído", a alquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais grupos se-lecionados de grupo de substituinte α, uma cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de grupo de substi- tuinte α, uma acila opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de grupo de substituinte α, amino opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de grupo de substituinte α, arila opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte α, a sulfamoíla, a alquil sulfamoíla inferior opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de grupo de substituinte α, aril sulfamoíla opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de grupo de substituinte α, alquil sulfonila inferior opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de grupo de substituinte α, arilsulfonila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte α, arilamino opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte α, e um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte α são exemplificados.

[00023] Um substituinte de "carbamoíla opcionalmente substituída" é o mesmo como aquele do acima "amino opcionalmente substituído".

[00024] "Cicloalquila" é um grupo carbocíclico de números de carbono 3-10, preferivelmente 3-8, mais preferivelmente 4-8, e inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila, etc. Estes podem ser além disso fundidos com o abaixo mencionado "arila" ou "grupo heterocíclico" em quaisquer posições.

[00025] Uma porção cicloalquila de "cicloalquila alquila inferior" e "ci- cloalquil carbonila" é a mesma como aquela da acima "cicloalquila".

[00026] Um ou mais grupos selecionados do grupo de substituinte α descrito acima são exemplificados como um substituinte de "cicloalquila opcionalmente substituída". Os substituintes podem substituir em quais-quer posições e podem substituir em um átomo de carbono, tendo uma ligação cicloalquila.

[00027] O termo "cicloalquenila" inclui o acima mencionado cicloal- quila, tendo uma ou mais ligações duplas em quaisquer posições no anel, e especificamente inclui ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopente- nila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ciclo-octenila, ciclo-hexadienila, etc.

[00028] A porção cicloalquenila de "cicloalquenil carbonila" é a mesma como aquela da acima "cicloalquenila".

[00029] Um substituinte de "cicloalquenila opcionalmente substitu ída" é o mesmo como aquele do acima "cicloalquila opcionalmente substituída".

[00030] "Arila" inclui fenila, naftila, antrila, fenantrila, e especialmente preferivelmente, fenila.

[00031] Porções arila de "arilóxi", "ariltio", "aril alquila inferior", "alquil diaril silila inferior", "triaril alquil silila inferior", "alquila inferior de alquilóxi inferior de arila", "aril sulfonila", "aril sulfamoíla", "arilamino", "aril car- bamoíla" e "aril sulfonilcarbamoíla" são os mesmos como aquele do acima "arila".

[00032] Como substituintes de "arila opcionalmente substituída", "fe- nila opcionalmente substituída" e "aril sulfonila opcionalmente substituída", substituintes d grupo substituinte α acima, fenila substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte α, fenóxi substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo substituinte α, ou um alquileno dióxi inferior etc. são exemplificados.

[00033] Um "grupo heterocíclico" inclui grupos heterocíclicos, tendo um ou mais de heteroátomo(s) opcionalmente selecionados de O, S e N no anel, e especificamente inclui heteroarilas de 5 - 6 membros tais como pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pi- razinila, triazolila, triadinila, tetrazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazolila, furila e tienila etc.;

[00034] um grupo heterocíclico fundido bicíclico tais como indolila, isoindolila, indazolila, indridinila, indrinila, isoindrinila, quinolila, isoqui- nolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, naftiridinila, quinoxalinila, puri- nila, pteridinila, benzopiranila, benzimidazolila, benzisoxazolila, ben- zoxazolila, benzoxadiazolila, benzoisotiazolila, benzotiazolila, benzotia- diazolila, benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, benzotriazolila, imi- dazopiridila, triazolopiridila, imidazotiazolila, pirazinopiridazinila, quina- zolinila, quinolila, isoquinolila, nanaftiridinila, diidropiridila, tetraidroqui- nolila e tetraidrobenzotienila;

[00035] grupos heterocíclicos condensados tricíclicos tais como car- bazolila, acridinila, xantenila, fenotiazinila, fenoxathiinila, fenoxazinila, dibenzofurila;

[00036] um grupo heterocíclico não aromático tais como dioxanila, tiiranila, tiolanila, tietanila, oxilanila, oxetanila, oxatiolanila, azetidinila, ti- anila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, piperidila, piperazinila, morfolinila, morfolino, tiomorfolinila, tiomorfolino, diidropiridila, diidrofurila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, te- traidrotiazolila, e tetraidroisotiazolila são inclusos.

[00037] Grupos heterocíclicos não aromáticos ou heteroarila de 5 a 6 membros são preferíveis.

[00038] A porção heterocíclica de "heterocíclica óxi" e alquila inferior "heterocíclica " é a mesma como aquela do acima "grupo heterocíclico".

[00039] Um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo no acima mencionado grupo de substituinte α e óxo são exemplificados como o substituinte de " grupo heterocíclico opcionalmente substituído" e " heterociclo óxi opcionalmente substituído". Substituintes podem substituir em quaisquer posições e podem substituir em átomo de carbono ou átomo de nitrogênio, tendo uma ligação de um grupo heterocí- clico.

[00040] "Acila" inclui aci alifático linear ou linear ramificado de números de carbono 1-10, preferivelmente 1-6, mais preferivelmente 1-4, e acila alifática cíclica, aroíla e carbonila heterocíclica de números de carbono 4-9, preferivelmente 4-7.

[00041] "Alifático linear" inclui "alquila inferior" acima, "alquenila inferior" acima, e "alquinila inferior" acima. "Alifático cíclico" inclui "cicloal- quila" acima e "cicloalquenila" acima. A porção de heterociclo de hete- rociclo carbonila é a mesma como aquela do acima "grupo heterocí- clico". Um exemplo de acila, formila, acetila, propionila, butirila, isobuti- rila, valerila, pivaloíla, hexanoíla, acriloíla, propioloíla, metacriloíla, cro- tonoíla, ciclopropilcarbonila, ciclo-hexilcarbonila, ciclo-octilcarbonila, benzoíla, piridinacarbonila, piperidinacarbonila, piperazinacarbonila, morfolinocarbonila, etc. são inclusos.

[00042] As porções acila de "acilóxi", "acilamino", "acilamino alquila inferior", e "acilóxi alquila inferior" são as mesmas como aquelas do acima "acila".

[00043] O substituinte de "acila opcionalmente substituída" ou "aci- lóxi opcionalmente substituído" é o mesmo como o substituinte da acima "alquila inferior opcionalmente substituída" quando "acila" for uma acila alifática linear, e quando "acila" for uma acila alifática cíclica, aroíla, e heterociclo carbonila, o substituinte será um ou mais grupos selecionados do grupo de substituinte α acima.

[00044] Um "solvato" inclui um solvato com solventes orgânicos (eta- nol, 2-propanol, acetato de metila, acetato de etila, acetato de n-propila, 1,2-dimetoxietano, metil isobutil cetona, acetonitrila, etc.) e um hidrato, por exemplo. Quando formar um hidrato, o hidrato pode ser coordenado com quaisquer números de moléculas de água.

[00045] Como um "grupo de proteção hidroxila", benzila, p-metoxife- nibenzila, acetila, formila, benzoíla, cloroacetila, pivaloíla, carbonato de metila, carbonato de isobutila, carbonato de benzila, carbonato de vinila, carbamato de fenila, mesila, tosila, trimetilsilila, trietil silila, t-butildimetil- silila, metoximetila, benziloximetila, metoxietoximetila, 2-(trimetilsilil)eto- ximetila, propenila, fenacila e tetraidropiranila etc. são exemplificados.

[00046] Como um "grupo de proteção hidroxila desprotegido por uma base", acetila, formila, benzoíla, cloroacetila, pivaloíla, carbonato de me- tila, carbonato de isobutila, carbonato de benzila, carbonato de vinila, carbamato de fenila, mesila, tosila etc. são exemplificados. Em um as-pecto, acetila, formila, benzoíla, cloroacetila e pivaloíla são exemplifica-dos. Acetila é exemplificada em outro aspecto.

[00047] Como um "grupo de proteção hidroxila não desprotegido por uma base", benzila, p-metoxifenibenzila, trimetilsilila, trietilsilila, t-butildi- metilsilila, metoximetila, benziloximetila, metoxietoximetila, 2-(trimetilsi- lil) etoximetila, propenila, fenacila e tetraidropiranila etc. são exemplificados.

[00048] Como um "grupo de saída", fenóxi opcionalmente substituído (por exemplo, fenóxi, p-nitrofenóxi e o-nitrofenóxi são exemplificados), um grupo heterocíclico (por exemplo, 1-imidazolila e 1-pirazolila são exemplificados), heterociclo óxi opcionalmente substituído (por exemplo, piridilóxi é exemplificado) etc. são exemplificados.

[00049] Como um "sal de adição de ácido de um composto da fórmula (I)" e um "sal de adição de ácido de um composto da fórmula (IA)", um sal com um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido hidroiódico, etc.), ou um ácido orgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido cí-trico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido glutárico, ácido málico, ácido ben- zoico, ácido ftálico, ácido ascórbico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etano sulfônico, etc.) é exemplificado. Por exemplo, como o sal de adição de ácido de "um sal de adição de ácido de um composto da fórmula (I)", e o sal de adição de ácido de "um sal de adição de ácido de um composto da fórmula (IA)", um sal de ácido p-toluenossulfônico, um sal de ácido acético, e um sal de ácido clorídrico são exemplificados.

[00050] Como um "grupo de proteção amino", t-butildimetilsilila, t-bu- toxicarbonila, alila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila, benzila, p-metoxiben- zila, metoximetila, benziloximetila, benzidrila, e tritila são exemplificados. EFEITO DA INVENÇÃO

[00051] A presente invenção fornece um derivado de morfinan de 7- carbamoíla-6,7-insaturada, um sal de adição de ácido do mesmo e/ou cristal de um solvato do mesmo. Referido cristal tem boa estabilidade e pode ser usado como um ingrediente para a fabricação de produtos far-macêuticos. O novo processo de fabricação pode contribuir ao encurta-mento de etapas de fabricação, melhora de produções etc. BREVE DESCRIÇÃO DE FIGURAS

[00052] Figura 1 mostra um padrão de difração de pó de raios X do cristal (não solvato) de um sal de ácido p-toluenossulfônico do composto (IA) na presente invenção. Figura 2 mostra um padrão de difração de pó de raios X do cristal (forma I) de um hidrato de sal de ácido p-toluenossulfônico do composto (IA) na presente invenção. Figura 3 mostra um padrão de difração de pó de raios X do cristal (forma II) de um hidrato de sal de ácido p-toluenossulfônico do composto (IA) na presente invenção. Figura 4 mostra um padrão de difração de pó de raios X do cristal de um sal de ácido acético do composto (IA) na presente invenção. Figura 5 mostra um padrão de difração de pó de raios X do cristal de um sal de ácido clorídrico do composto (IA) na presente inven-ção. Figura 6 mostra um padrão de difração de pó de raios X do cristal de um solvato de etanol do composto (IA) na presente invenção. Figura 7 mostra um padrão de difração de pó de raios X do cristal de um composto livre (IA) na presente invenção. Figura 8 mostra um padrão de difração de pó de raios X do cristal de solvato de acetato de metila de um sal de ácido p-toluenossul- fônico do composto (IA) na presente invenção. Figura 9 mostra um padrão de difração de pó de raios X do cristal de (acetato de etila e 2-propanol) solvato de um sal de ácido p- toluenossulfônico do composto (IA) na presente invenção. Figura 10 mostra um padrão de difração de pó de raios X do cristal de solvato de acetato de n-propila/2-propanol de um sal de ácido p-toluenossulfônico do composto (IA) da presente invenção. Figura 11 mostra um padrão de difração de pó de raios X do cristal de solvato de acetonitrila de um sal de ácido p-toluenossulfônico do composto (IA) na presente invenção. Figura 12 mostra um padrão de difração de pó de raios X do cristal de solvato de 1,2-dietoxietano de um sal de ácido p-toluenossul- fônico do composto (IA) na presente invenção. Figura 13 mostra um padrão de difração de pó de raios X do cristal de solvato de metil isobutil cetona de um sal de ácido p-toluenos- sulfônico do composto (IA) na presente invenção. Figura 14 mostra resultados de análises de TG/DTA do cristal (não solvato) de um sal de ácido p-toluenossulfônico do composto (IA) na presente invenção. Figura 15 mostra resultados de análises de TG/DTA do cristal (forma I) de um hidrato de sal de ácido p-toluenossulfônico do composto (IA) na presente invenção. Figura 16 mostra resultados de análises de TG/DTA do cristal (forma II) de um hidrato de sal de ácido p-toluenossulfônico do composto (IA) na presente invenção. Figura 17 mostra resultados de análises de TG/DTA de um sal de ácido acético do composto (IA) na presente invenção. Figura 18 mostra resultados de análises de TG/DTA de um sal de ácido clorídrico do composto (IA) na presente invenção. Figura 19 mostra resultados de análises de TG/DTA de um solvato de etanol do composto (IA) na presente invenção. Figura 20 mostra resultados de análises de TG/DTA de uma forma livre do composto (IA) na presente invenção. Figura 21 mostra resultados de análises de TG/DTA de sol- vato de acetato de metila de um sal de ácido p-toluenossulfônico do composto (IA) na presente invenção. Figura 22 mostra resultados de análises de TG/DTA de sol- vato de acetato de etila/2-propanol de um sal de ácido p-toluenossulfô- nico do composto (IA) na presente invenção. Figura 23 mostra resultados de análises de TG/DTA de sol- vato de acetato de etila/2-propanol de um sal de ácido p-toluenossulfô- nico do composto (IA) na presente invenção. Figura 24 mostra resultados de análises de TG/DTA de sol- vato de acetonitrila de um sal de ácido p-toluenossulfônico do composto (IA) na presente invenção. Figura 25 mostra resultados de análises de TG/DTA de sol- vato de 1,2-dimetoxietano de um sal de ácido p-toluenossulfônico do composto (IA) na presente invenção. Figura 26 mostra resultados de análises de TG/DTA de sol- vato de metil isobutil cetona de um sal de ácido p-toluenossulfônico do composto (IA) na presente invenção. MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO

[00053] O cristal da presente invenção é obtido como um sal de adição de ácido do composto mostrado pela fórmula (I), ou um solvato de referido sal de adição de ácido. Como um ácido usado aqui, ácido p- toluenossulfônico, ácido acético, ou ácido clorídrico é exemplificado. Es-pecialmente, o cristal de ácido p-toluenossulfônico é considerado não ser higroscópico, e ter uma excelente estabilidade. Como um solvente para formar um solvato, água, etanol, 2-propanol, acetato de metila, acetato de etila, acetato de n-propila, 1,2-dimetoxietano, metil isobutil cetona, acetonitrila, etc. podem ser exemplificados.

[00054] O cristal de um sal de adição de ácido é cristalizado após adição de 1,0-10,0 equivalentes de ácido em uma solução de composto de acordo com a fórmula (I) a 0°C em temperatura ambiente ou por aquecimento em uma temperatura abaixo de um ponto de ebulição do solvente, opcionalmente resfriando ou condensando o solvente.

[00055] A preparação do cristal solvatado é realizada dissolvendo o sal de adição de ácido de composto de acordo com a fórmula (I) em um solvente solubilizante contendo o solvente a ser solvatado pelo menos em temperatura ambiente ou abaixo do ponto de ebulição do solvente por aquecimento, adicionando um solvente a ser solvatado, e agitando ou deixando ainda descansar a solução a 0 °C a uma temperatura ambiente durante poucas horas a um dia. Ela pode ser coletada de um solvente pelos mecanismos de separação ordinários, tais como filtração ou separação por centrífuga, e isolada pelos meios de refinação ordinários, tais como lavagem e secagem.

[00056] Um solvato do composto mostrado por fórmula (I) é também incluído no cristal da presente invenção. Água, etanol, etc. são exempli-ficados como um solvente. O solvato do composto mostrado por fórmula (I) pode ser preparado da mesma maneira como o solvato do acima mencionado sal de adição de ácido.

[00057] No caso de um composto (IA), um sal de ácido p-toluenos- sulfônico (não solvato), um hidrato de sal de ácido p-toluenossulfônico, um solvato de acetato de metila de sal de ácido p-toluenossulfônico, um solvato de acetato de etila/2-propanol de sal de ácido p-toluenossulfô- nico, um solvato de acetato de n-propila/2-propanol de sal de ácido p- toluenossulfônico, um solvato de acetonitrila de sal de ácido p-toluenos- sulfônico, um solvato de 1,2-dimetoxietano de sal de ácido p-toluenos- sulfônico, um solvato de metil-isobutil-cetona de sal de ácido p-tolue- nossulfônico, um cloridrato, acetato, um solvato de etanol de forma livre etc. podem ser exemplificados como um exemplo do cristal da presente invenção.

[00058] Por exemplo, o sal de ácido p-toluenossulfônico (não sol- vato) do composto mostrado pela fórmula (IA) é obtido como segue: 2- propanol e acetato de n-propila são adicionados à camada orgânica contendo um composto (IA) e a solução é concentrada. Uma solução de 2-propanol contendo 1-10,0 equivalentes de ácido p-toluenossulfônico é adicionada gota a gota a isso a 50-70 °C e a cristalização é realizada. O sólido cru obtido é dissolvido em metanol e acetato de n-propila novamente por aquecimento, materiais insolúveis são filtrados, e cristalização é realizada concentrando o filtrado em vácuo. O cristal resultante é secado a 50-70°C durante 2-5 horas em vácuo para fornecer o sal de ácido p-toluenossulfônico alvo (não solvato).

[00059] Métodos específicos do cristal da presente invenção são ilus-trados abaixo.

[00060] Se não existe nenhuma referência em particular, o valor numérico da descrição e reivindicações é um valor próximo. Uma mudança numérica origina-se em uma calibração de dispositivo, um erro de dis-positivo, a pureza de uma substância, um tamanho de cristal, um tamanho de amostra, e os outros fatores.

[00061] O "cristal" usado nesta descrição significa a substância, tendo a estrutura molecular da faixa longa ordenada. A cristalinidade de cristal pode ser medida por múltiplas técnicas incluindo difração de pó de raios X, absorção de água, análise diferencial ou calorimétrica, cro- moscopia de solução, e propriedade de dissolução, por exemplo.

[00062] Em geral, um composto orgânico cristalino consiste em um grande número de átomos arranjado periodicamente em espaço tridi-mensional. Natureza de período estrutural usualmente fornece uma pro-priedade física que é distinguível de acordo com sondas mais espetro- fotométricas (por exemplo, uma difração de raios X, um espectro infra-vermelho, um espectro Raman, e RMN sólido).

[00063] Entre eles, difração de pó de raios X (XRPD) é um dos métodos analíticos mais altamente sensitivos para medir cristalinidade sólida.

[00064] Quando o cristal é irradiado com raios X, ele é refletido sobre uma treliça de cristal, interferindo mutuamente e somente uma linha de difração de uma direção que cumpre as condições previstas pela norma de Bragg é intensificada. Outra linha de difração não é observada.

[00065] Por outro lado, uma linha de difração bem ordenada sobre grande faixa não é observada como para um sólido amorfo. Usualmente uma ordem de faixa grande baseada em uma treliça de cristal repetida é ausente em um sólido amorfo, e amplo padrão de XRPD chamado um padrão halo é observado.

[00066] A forma cristalina do derivado de morfinan de 7-carbamoíla- 6,7-insaturada, seu sal de adição de ácido, e/ou aqueles solvatos descritos neste pedido, como um perfil de difração de pó de raios X distinguível preferivelmente.

[00067] No caso do sal de ácido p-toluenossulfônico de um composto (IA), é possível especificar cada cristal por existência de um pico de di- fração característico preferivelmente e distinguir o cristal de outro cristal. O pico de difração característico usado nesta descrição é um pico escolhido do padrão de difração observado. Preferivelmente, o pico característico pode ser selecionado de cerca de 20 picos, mais preferivelmente cerca de dez picos, mais preferivelmente cerca de cinco picos no padrão de difração.

[00068] É necessário entender que o valor de ângulo de difração (2θ) contém um erro de aproximadamente ±0,2°, visto que um erro pode surgir em geral com os limites de ±0,2° em ângulo de difração de XRPD. Portanto, não somente cristal, tendo um valor idêntico de ângulo de di- fração em XRPD, porém também cristal, tendo um valor contido na faixa de ±0,2° é incluído na presente invenção.

[00069] É geralmente conhecido que a intensidade relativa do pico exibida na tabela e figura abaixo pode ser mudada por efeitos de muitos fatores tais como, por exemplo, o efeito de orientação do cristal para um feixe de raios X, a pureza da substância analisada, ou a cristalinidade de uma amostra. Também uma posição de pico pode ser deslocada com base na mudança de altura de amostra. Além disso, uma diferente mudança pode ser obtida de acordo com equação Bragg (n À= 2dsinθ), quando uma amostra for medida usando diferente comprimento de onda, porém outro padrão de XRPD obtido por uso de tal outro comprimento de onda é também contido na faixa da presente invenção.

[00070] O cristal de sal de ácido p-toluenossulfônico (não solvato), hidrato de sal de ácido p-toluenossulfônico (forma I), e hidrato de sal de ácido p-toluenossulfônico (forma II) do composto (IA) na presente invenção mostram um padrão de difração de pó de raios X como mostrado nas Figuras 1-3. Cada cristal mostra um pico característico como mostrado na Tabela 1 pelo menos. Tabela 1

[00071] O cristal da presente invenção pode também ser especifi- cado pelo procedimento de uma análise térmica.

[00072] TG/DTA (Termogravimétrico/Análise Térmica Diferencial) é um dos maiores métodos de medição de uma análise térmica, e é o método de medir o peso e a propriedade térmica de um substância como um agregado de um átomo e uma molécula.

[00073] TG/DTA é o método de medir mudança do peso e a quantidade de aquecimento relativo à temperatura ou tempo de um ingrediente farmacêutico ativo, e TG (gravidade térmica) e uma curva de DTA (Análise térmica diferencial) são obtidas por plotagem dos dados obtidos para temperatura ou tempo. Da curva de TG/DTA, a informação do peso acerca da decomposição de um ingrediente farmacêutico ativo, desidratação, oxidação, redução, sublimação, e evaporação e mudança de quantidade de aquecimento pode ser adquirida.

[00074] Em TG/DTA, um "ponto de fusão" significa temperatura inicial.

[00075] É conhecido que a temperatura e a mudança de peso observadas podem ser dependentes da taxa de aquecimento, a técnica de preparação de amostra a ser usadas, e um dispositivo específico sobre TG/DTA. Na autorização da identidade de cristal, um padrão total é importante e pode mudar com condições de medição para alguns graus.

[00076] Como para o cristal do sal de ácido p-toluenossulfônico, um hidrato de sal de ácido p-toluenossulfônico (forma I), um hidrato de sal de ácido p-toluenossulfônico (forma II), um acetato e um cloridrato, re-sultados da análise de TG/DTA são mostrados nas Figuras 14-18.

[00077] O cristal do composto de acordo com a fórmula (IA), seu sal de adição de ácido, e/ou aqueles solvatos têm uma atividade antago- nística de receptor de opioide (especialmente receptores de opioide δ e μ). Conformemente ele é eficaz em tratar e/ou prevenir náusea, vômitos, constipação bem como dificuldade digestiva aguda, alcoolismo agudo, envenenamento, resfriado, úlcera gástrica, úlcera do duodeno, câncer de estômago, íleo, apendicite, peritonite, colelitíase, hepatite, queimação no fígado, encefalite, meningite, hipertensão cerebral, lesão da cabeça, enjoo, um vômito de gravidez, efeito colateral de quimioterapia, efeito colateral de terapia de radiação, efeito colateral de um agente an- ticâncer, impedimento de transito gastrointestinal causado por pressão ou uma estenose de gastrointestino ou adesões intestinais pós-operatórias, náusea ou vômitos resultados de elevação de pressão cerebral por tumor cerebral, hemorragia cerebral, meningite, a irradiação de radiação a um tumor cerebral, constipação aguda causada por íleo, uma úlcera de duodeno ou apendicite etc., neuropatia, subnutrição, prostração, avitaminose, isquemia, constipação atônica causada por hipossen- sibilidade ou carência de estímulos mecânicos, constipação aspática causada por stress etc., que são induzidos por um composto, tendo uma atividade agonística de receptor opioide.

[00078] O cristal do composto mostrado pela fórmula (IA), seu sal de adição de ácido, e/ou aqueles solvatos na presente invenção têm uma pobre transitividade no cérebro, e têm um excelente efeito na redução de efeitos colaterais tais como náusea, vômitos e constipação etc. induzidos por um agonista de receptor opioide sem inibir um efeito analgésico do agonista, que são administrados a um paciente de uma doença associada com uma dor tais como uma dor de câncer (metástase de osso; compressão de nervo; pressão intracraniana aumentada; perme- ação de tecido macio; constipação ou dor por espasmo muscular; dor de víscera, o músculo e a fáscia, a cintura, ou a circunferência da articulação de ombro; uma dor crônica pós-operatória) e AIDS, etc.

[00079] Também o cristal da presente invenção tem uma atividade de antagonista puro para um receptor opioide, sua ação inibitória sobre canal de hERG é fraca, e não existe nenhum interesse de toxicidade cardíaca. Estes são vantajosos no aspecto de segurança. Além disso, o cristal da presente invenção tem a característica vantajosa em disposição tais como excelente absorção por via oral, alta estabilidade em plasma humano e alta biodisponibilidade, e é muito eficaz como um fár- maco.

[00080] Quando prescrever o cristal da presente invenção ou sua composição farmacêutica para um paciente de náusea, vômitos, e cons-tipação que são induzidos por um composto, tendo uma atividade ago- nística de receptor opioide, pode ser administrado antes da administração do composto, tendo uma atividade agonística de receptor opioide, após a administração, ou simultaneamente com a administração. Os intervalos de administração destes dois tipos de fármacos não são limitados em particular.

[00081] Por exemplo, quando uma composição farmacêutica com-preendendo o cristal da presente invenção é administrada após a admi-nistração do composto, tendo uma atividade agonística de receptor opi- oide, será eficaz se a composição for administrada imediatamente após ou dentro de menos do que cerca de 3 dias após a administração do agonista de receptor opioide, ou imediatamente após ou dentro de menos do que um dia após a administração. Quando a composição for administrada antes da administração do agonista de receptor opioide, será eficaz se a composição for administrada imediatamente antes ou dentro de menos do que cerca de um dia antes da administração do agonista de receptor opioide, ou imediatamente antes ou dentro de menos do que cerca de 12 horas antes da administração.

[00082] Quando prescrever uma composição farmacêutica compreendendo o cristal da presente invenção ou seu cristal para tratar e/ou prevenir náusea, vômitos, ou constipação, outro agente para tratar e/ou prevenir náusea, vômitos, ou constipação pode ser usado em com-binação. Por exemplo, uma combinação com outro agente tais como cloridrato de ondansetrona, adrenocorticosteroide (metilprednisolona, prednisolona, dexametasona etc.), proclorperazina, haloperidol, timipe- rona, perfenazina, metoclopramida, domperidona, escopolamina, clor- promazina cloridrato, droperidol, laxativos estimulativos (senosídeo, pi- cossulfato de sódio, etc.), um laxativo osmótico (lactulose), laxativos de sais (oxide de magnésio etc.) etc. é possível.

[00083] Também um composto, tendo uma atividade agonística de receptor opioide, e/ou outro agente para tratar e/ou prevenir náusea, vômitos, ou constipação, e também outros aditivos farmacêuticos podem ser adicionados, se necessário, ao cristal ou a composição farmacêutica compreendendo o cristal da presente invenção para preparar um agente combinado.

[00084] O cristal da presente invenção pode ser administrado a um paciente diretamente ou a composição farmacêutica em que o cristal da presente invenção é misturado com um excipiente ou veículo farmacêutico pode também ser administrada. A informacão técnica para a formulação e administração do fármaco pode ser emcontrada em "Remington's Pharmacological Sciences" Mack PublishingCo., Easton, e PA. a última versão.

[00085] Embora uma rotina adequada para administração não ser li mitada, é possível incluir administração oral, intrarretal, transmucosa, enteral, intramuscular, subcutânea, intraespinhal, intratecal, intraventri-cular direta, intravenosa, intraperitoneal, intranasal, intraocular, e injeção. Administração oral e parenteral são preferíveis.

[00086] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada por um método bem conhecido no campo técnico tais como um mistura convencional, dissolução, granulação, revestimento de açú-car, pulverização, emulsificante, encapsulação, empacotamento e pro-cessos de liofilização.

[00087] A composição farmacêutica usada na presente invenção pode ser formulada por um método conhecido usando um ou mais dos veículos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo um excipiente e um aditivo que tornam fácil preparar formulação farmaceuticamente permis- sível compreendendo o cristal da presente invenção. Uma formulação adequada depende de uma rotina selecionada de administração.

[00088] Quando administrando por injeção, o cristal da presente invenção pode ser administrado após dissolvê-lo em uma solução aquosa, preferivelmente, em solução de Ringer ou uma solução de tampão tais como salina fisiológica, que são fisiologicamente aceitáveis. Em um caso de administração transmucosal, ele pode ser ativado usando um agente de penetração adequado para a barreira alvo. O agente de penetração convencionalmente usado no campo técnico pode ser usado.

[00089] Quando administrando oralmente, o cristal da presente invenção pode ser administrado em combinação com um veículo farma- ceuticamente aceitável que é bem conhecido no campo técnico. Para a ingestão oral de um paciente, a administração pode ser obtida em uma formulação tal como comprimido, pílula, lozango, comprimido revestido com açúcar, cápsula, líquido, gel, xarope, suspensão (slurry), e suspen-são (suspension). A composição farmacêutica para um uso oral pode ser preparado misturando-se um excipiente sólido e outro aditivo adequado, se necessário, granulando a mistura e tratando o grânulo resultante para obter um comprimido ou núcleo para revestimento com açúcar.

[00090] Um exemplo do excipiente inclui um agente de volume de um açúcar, tal como lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; especificamente preparação de celulose tal como amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, e amido de batata; e goma tragacanto, metil celulose, hidroxi- propilmetilcelulose e/ou carboximetilcelulose sódica etc.

[00091] Quando necessário, um desintegrante tal como ágar e ácido algínico pode ser adicionado nele. Um sal tal como alginato de sódio pode também ser usado.

[00092] A composição farmacêutica de um uso oral contém uma cápsula de liberação controlada feita de gelatina e uma cápsula selada formulada com plastificantes tais como gelatina, glicerol, ou sorbitol. A cápsula de liberação controlada pode conter o cristal da presente invenção com um agente de volume tal como lactose, um aglutinante tais como amido, um lubrificante tal como talco ou estearato de magnésio, e um agente estabilizante, se necessário. Em um caso de uma cápsula macia, o cristal da presente invenção pode ser dissolvido ou suspenso em um fluido adequado tal como óleo graxo, parafina líquida, ou polietileno glicol líquido. Um agente estabilizante pode também ser adicionado à formulação.

[00093] A composição farmacêutica pode também conter um veículo adequado ou um excipiente de uma fase sólida ou uma fase líquida. Um exemplo do veículo ou um excipiente inclui carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários tipos de açúcar, amido, um derivado de celulose, gelatina, e um polímero tal como polietileno glicol etc.

[00094] Uma quantidade eficaz do cristal ou da composição farmacêutica compreendendo o cristal da presente invenção para o tratamento pode ser estimada de um ensaio de cultura celular primeiro. Subsequentemente, uma quantidade de administração pode ser aumentada para um experimento animal de modo que uma faixa de concentração para circulação contenha valor IC50 (a saber, a concentração do cristal ou a composição farmacêutica do mesmo para obter metade da inibição máxima da atividade de PK) determinado no ensaio de cultura celular. Subsequentemente, uma quantidade eficaz para humano pode ser mais corretamente determinada usando tal informação.

[00095] Toxicidade e um efeito terapêutico do cristal ou da composição farmacêutica compreendendo o cristal da presente invenção pode ser medida por determinação do valor IC50 do cristal ou da composição farmacêutica compreendendo o cristal usando um procedimento medicinal padrão em uma cultura celular ou um animal de laboratório. Dados obtidos do ensaio de cultura celular e um experimento animal podem ser usados para prescrever uma faixa da dosagem usada para humano. A dosagem para humano é variável, dependendo da formulação e rotina de administração. Em consideração de uma condição do paciente, cada prático médico pode selecionar uma formulação exata e rotina de admi-nistração e a dose (por exemplo, refere-se a Fingl e outro, 1975, em "The Pharmacological Basis de Therapeutics", e Ch,1, p. l).

[00096] Quando é oralmente administrada a um adulto, a dose é usu-almente 0,1 μg a 1g/dia, preferivelmente é 0,01 a 200 mg/dia, e em um caso de administração parenteral, é usualmente 1 μg a 10 g/dia, prefe-rivelmente 0,1 mg a 10 mg/dia, embora dependa do estado da doença, da rotina de administração e idade do paciente ou peso corporal.

[00097] Em seguida, o método para preparar o composto (I) na presente invenção é explicado.

[00098] Um processo para preparar Composto (I) na presente invenção foi ilustrado no esquema 1: Esquema 1

em que R1b é um grupo de proteção hidroxila; R2 é opcional-mente substituída alquila; R3 é alquila opcionalmente substituída, ciclo- alquila opcionalmente substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; e R7 é fenila opcionalmente substituída.

[00099] De acordo com a presente invenção, o Composto (I) pode ser obtido adicionando-se uma base ao derivado de carbamato (II) e reagindo-o em temperatura ambiente a abaixo da temperatura do ponto de ebulição de um solvente durante 1 a 10 horas. Como uma base, uma base inorgânica tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e hidróxido de césio é preferida, e a adição de solução aquosa contendo 1 a 10 equivalentes do álcali ao derivado de carba- mato (II) é preferível. O derivado de carbamato pode ser preferivelmente reagido dissolvendo-o em um solvente hidrofílico tal como metanol, eta- nol, 2-propanol, e DMSO etc. e a adição da solução aquosa do álcali acima.

[000100] Embora o grupo de proteção hidroxila de R1b no derivado de carbamato (II) não seja limitado em particular, é possível diretamente obter o composto (I) se um grupo de proteção que é desprotegido por uma base tal como um grupo acetila for adotado. Em um caso do grupo protetor que não é desprotegido por uma a base, a desproteção pode ser realizada antes ou após o tratamento com a base acima.

[000101] Derivado de carbamato (II) é obtido por reação de um derivado de isocianato (V) com um composto (III). A reação é realizada adi-cionando-se uma solução contendo 0,5 a 5 equivalentes, preferivelmente 1,0 a 1,2 equivalentes do derivado de isocianato (IV) ao Composto (III) em uma solution do composto (III), e reagindo-os em temperatura ambiente a abaixo da temperatura do ponto de ebulição do solvente durante 1 a 10 horas. É preferível adicionar um catalisador de ácido Lewis tal como CuCl2, por exemplo, por 0,00005 a 1 equivalente, preferivelmente 0,0001 a 0,1 equivalente, mais preferivelmente 0,0001 a 0,01 equivalente. Acetato de etila, acetonitrila, acetona, tolueno etc. pode ser usado como um solvente de reação, embora não exista nenhuma restrição em particular.

[000102] O derivado de isocianato (V) acima pode ser preparado reagindo o precursor de carbamato (VIII) em que R5 é alquila inferior na presença de um ácido Lewis e a base de acordo com o seguinte esquema: Esquema 2

[000103] O derivado de carbamato (II) pode também ser preparado usando um éster ativo de ácido carbâmico (VI) em que R7 é fenila opcionalmente substituída em lugar do derivado de isocianato. O éster ativo pode ser obtido reagindo cloroformiato do correspondente fenol com um derivado de amino: R3-NH2: Esquema 3

[000104] Na reação, R7 onde o grupo OR7 trabalha como um grupo de saída X é preferível, e um grupo fenila, grupo p-nitrofenila, grupo p-clo- rofenila etc. são especificamente exemplificados. EXEMPLOS

[000105] A presente invenção é explicada em mais detalhes pelos exemplos abaixo, porém estes exemplos não limitam a presente invenção. Embora um esforço para garantir a precisão em torno de valores numéricos (por exemplo, quantidade, temperatura, etc.) seja vantajoso, alguns erros e desvios devem ser considerados. Se não mostrados em particular, % é %peso de um componente, e %peso é %peso do peso total de uma composição. Uma pressão é uma pressão atmosférica ou uma pressão próxima dela. Uma definição de abreviações usadas na presente descrição é como segue: g é um grama, L é um litro, mg é um miligrama, mL é um mililitro, Boc é um grupo t-butoxicarbonila, Ac é acetila, Me é um grupo metila, Et é um grupo etila, e Pr é um grupo propila. Medição de um padrão de difração de pó de raios X

[000106] A medição de difração de pó de raios X do cristal obtido em cada exemplo foi realizada nas seguintes condições de medição, de acordo com o método de difração de pó de raios X descrito para General Test Procedimentos of the Japanese pharmacopoeia. Dispositivo D-8 Discover (Bruker]) Método de operação

[000107] Como para cada amostra, a seguinte condição de medição foi adotada. Método de medição: método de reflexão O tipo de fonte de luz: lâmpada Cu comprimento de onda de operação: CuK α rays Corrente do tubo: 40 mA Voltagem do tubo: 40Kv Placa da amostra: Vidro Faixa do teste: 3° -40° Medição de dados de TG/DTA

[000108] Cerca de 5 mg de cada cristal obtido em cada exemplo foram medidos, e uma panela de alumínio foi tampada com ele e medida no sistema aberto. As condições de medição são como segue. (Condições de medição) Dispositivo: TG/DTA 6300 by SEIKO Faixa de temperatura de medição: 25 °C - 300 °C Taxa de aquecimento: 10 °C/minuto Exemplo 1-1 Preparação de sal de ácido p-toluenossulfônico [Composto (9)] de Composto (IA)

Etapa 1: Síntese de Composto (3)

[000109] Di-isopropiletilamina (17,5 g, 135,4 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido isobutírico de t-butoxicarbonilamino (1) (25,0 g, 123 mmol) em acetato de n-propila (150 ml) a 0 °C. À mistura foi adicionado cloroformiato de isobutila (17,6 g, 128,9 mmol) gota a gota na mesma temperatura e agitada durante uma hora. Uma solução de oxima de benzamida (2) (17,6 g, 129,3 mmol) em acetato de n-propila (100 ml) foi adicionada a ela e agitada a 0°C durante 1 hora, e em seguida a 95°C durante 5 horas. A solução aquosa de ácido foi adicionada, e a camada orgânica foi separada, lavada com carbonato de hidrogênio de sódio e água e concentrada em vácuo. Ácido clorídrico foi adicionado à solução reacional, agitado durante 2,5 horas, e o cristal precipitado foi coletado por filtração, lavado e secado para fornecer Composto (3) (27,34 g, 92,7 %). 1H RMN(300-MHz, DMSO-d6) δ: 1,80 (6H, s), 7,59-7,64 (3H, m), 8,01-8,05 (2H, m), 9,26 (3H, br). Etapa 2: Síntese de Composto (4)

[000110] Uma água alcalina foi adicionada à suspensão de Composto (3) (19,0 g, 79,2 mmol) em tolueno (150 ml) a 25 °C e agitada. Clorofor- miato de metila (8,3 g, 88,0 mmol) foi adicionado a 50°C, agitado durante uma hora, a camada orgânica foi separada, lavada com ácido clorídrico aquoso, uma solução aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio e água sucessivamente, e concentrada em vácuo. Uma solução de triclo- reto de boro (1,0 mol/L; 7,3 ml) em tolueno foi adicionada também, trie- tilamina foi adicionada gota a gota a 50°C e agitada durante 2 horas. A solução reacional foi concentrada para fornecer solução de Composto (4.) Etapa 3: Síntese de Composto (6)

[000111] Trietilamina (11,3 g, 111,7 mmol) e anidrido acético (5,7 g, 55,8 mmol) foram adicionados a uma solução de um cloridrato de nal- trexona comercial (5) (20,0 g, 52,9 mmol) em acetato de etila (160 ml), e agitados a 40°C durante 2 horas. A solução reacional foi resfriada, lavada com água e concentrada para fornecer uma solução de Composto (6). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,14 (2H, d, J=4,8 Hz), 0,49 (2H, d, J=7,8 Hz), 0,88 (1H, m), 1,29 (1H, d, J=9,9 Hz),1,46 (1H, td, J=14,1, 3,3 Hz), 1,79(1H, dt, J = 12,0, 3,3 Hz), 1,90-2,00 (1H, m), 2,11 (1H, dt, J = 14,4, 3,3 Hz), 2,26 (3H, s), 2,30-2,46 (3H, m), 2,52-2,72 (2H, m), 2,92 (1H, td, J = 14,1, 4,8 Hz), 3,07 (1H, d, J = 18,9 Hz), 3,17 (1H, d, J = 5,7 Hz), 4,91 (1H, s), 5,18 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,1 Hz) Etapa 4: Síntese de Composto (7)

[000112] A solução reacional do Composto (4) e acetato de etila foram adicionados à solução do composto (6), uma solução aquosa de cloreto de cobre (II) foi adicionada a isso e agitada a 25 °C durante 4 horas. Heptano foi adicionado à solução reacional, e cristalização foi realizada. Filtragem, lavagem e secagem forneceram Composto (7) (89,2 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO - d6) δ 0,20-0,40 (2H, m), 0,600,90 (1H, m), 1,20-1,50 (2H, m), 1,67 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,90-2,10 (2H, m), 2,10-2,20 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,30-2,55 (2H, m), 2,58-2,80 (4H, m), 3,03 (2H, m), 4,31 (1H, s), 4,81 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,50-7,70 (3H, m), 7,92-8,01 (2H, m), 8,11 (1H, s). Etapa 5: Síntese de Composto (8)

[000113] Uma solução aquosa de hidróxido de potássio foi adicionada gota a gota à suspensão do Composto (7) (5,5 g, 9,0 mmol) em 2-pro- panol (22 ml), e agitada a 80 °C durante 5 horas. A solução reacional foi lavada com tolueno, ajustada para pH 7,0 a 8,0 e extraída com acetato de n-propila. A camada orgânica foi lavada com água, 2-propanol e acetato de n-propila foram adicionados e concentrados. Uma solução de ácido p-toluenossulfônico (1,5 g, 8,1 mmol) em 2-propanol foi adicionada para realizar a cristalização. Após ser resfriado, o sólido precipitado foi coletado por filtração para fornecer produto insecável (8) (acetato de n-propila/ solvato de 2-propanol de sal de ácido p-toluenossulfô- nico).

[000114] O resultado da difração de pó de raios X e análise de TG/DTA do produto insecável (8) (acetato de n-propila/solvato de 2-pro- panol de sal de ácido p-toluenossulfônico) é mostrado no seguinte exemplo de referência 3. Etapa 6: Síntese de Composto (9)

[000115] O produto não secado (8) foi dissolvido em metanol e acetato de n-propila por aquecimento, e a solução foi filtrada, lavada e concentrada em vácuo. O precipitado foi coletado por filtração, lavado para fornecer um produto cru, que foi secado a 60°C durante 3 horas em vá-cuo para fornecer cristal de Composto (9) (não solvato: 66,3 %). 1H-RMN (300MHz,DMSO-d6) δ 13,37 (1H, s), 9,44 (1H, s), 8,95 (1H, br s), 8,12 (1H, s), 7,99-7,96 (2H, m), 7,60-7,53 (3H, m), 7,49-7,45 (2H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,69 (2H, ABq.), 6,56 (1H, s), 4,94 (1H, s), 3,95 (1H, d, J = 5,1Hz), 3,50-3,25 (2H, m), 3,07 (2H, br d, J = 12Hz), 3,00-2,90 (1H, m), 2,75-2,60 (1H, m), 2,60-2,40 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,10 (1H, d, J = 14,7Hz), 1,70 (6H, s), 1,75-1,60 (1H, m), 1,150,95 (1H, m), 0,80-0,55 (2H, m), 0,55-0,35 (2H, m).

[000116] Os resultados de difração de pó de raios X são mostrados na Figura 1 e Tabela 2. Tabela 2

[000117] No espectro de difração de pó de raios X, os picos foram observados em ângulos de difração de (2θ): 7,8°±0,2°, 10,6°±0,2°, 15,6°±0,2°, 17,8°±0,2°, 18,6±0,2°, 20,4°±0,2°, 21,5°±0,2°, 21,9°±0,2°, 23,6°±0,2° e 25,5°±0,2°.

[000118] Resultados de análise de TG/DTA são mostrados na figura 14. Exemplo 1-2 Preparação de sal de ácido p-toluenossulfônico [Composto (9)] de Composto (IA) (método alternativo A)

Etapa 1: Síntese de Composto (11)

[000119] CDI (carbonildiimidazol, 5,28 g, 31,1 mmol) e acetonitrila (5 ml) foram adicionados à suspensão de metoxicarbonil-2-metilalanina (10) (5,00 g, 31,0 mmol) em acetonitrila (25 ml) a 0 °C, e agitados durante 1,5 horas. Oxima de benzamida (2) (4,65 g, 34,2 mmol), e aceto- nitrila (20 ml) foram adicionados na mesma temperatura e agitados durante 2 horas. Uma solução aquosa de carbonato de potássio [0,10 equivalente ao Composto (10): 0,43 g] em água (15 ml) foi adicionada a isso de uma vez e reagida em temperatura abaixo do ponto de ebulição do solvente durante 1-5 horas. Após ser concentrada em vácuo, água foi adicionada e o produto cru precipitado foi coletado por filtração e lavado. O produto não secado foi secado para fornecer Composto (11) (7,43 g, produção de 91,7 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,81 (6H, s), 3,65 (3H, s), 5,46 (1H, s), 7,49-7,50 (3H, m), 8,05-8,08 (2H, m). Etapa 2: Síntese de Composto (4)

[000120] Trietilamina (7,55 g, 74,63 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução do composto (11) (15,12 g, 57,41 mmol) e tricloreto de alumínio (9,19 g, 68,89 mmol) em tolueno a 50 °C, e agitado na mesma temperatura durante 2,5 horas. A camada orgânica foi separada e con-centrada para fornecer a solução reacional de Composto (4). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,84 (6H, s), 7,31-7,55 (3H, m), 8,05-8,13 (2H, m). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3) δ: 29,85, 55,71, 126,16, 127,44, 128,78, 131,35, 168,23, 180,88. IV (cm-1): 1446, 1478, 1570, 1638, 2256, 2986, 3337. Etapa 3-6: Síntese de Composto (9)

[000121] Composto (9) (não solvato) foi sintetizado do Composto (5) através das mesmas etapas do exemplo 1-1. Exemplo 1-3 Preparação de sal de ácido p-toluenossulfônico [Composto (9)] de Composto (IA) (método alternativo B)

Etapa 1

[000122] Composto (3) (2,03 g, 10,0 mmol) sintetizado pelo mesmo método da etapa 1 de exemplo 1-1 foi dissolvido em acetonitrila (20 ml), piridina (0,89 ml, 11,0 mmol) e cloroformiato de 4-nitrofenila (2,22 g, 11,0 mmol) foram adicionados sob resfriamento por gelo, e agitados em tem-peratura ambiente durante 1,5 horas. A solução reacional foi vertida em água gelada contendo 2 mol/L de ácido clorídrico e extraída duas vezes com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado. Hexano (aproximada-mente 20 ml) foi adicionado ao óleo amarelo pálido resultante (4,88 g) sendo solidificado sob resfriamento por gelo. O sólido obtido foi coletado por filtração, lavado com hexano para fornecer um composto alvo (16) (3,74 g) como um sólido branco. 1H-RMN (CDCl3) δ 8,24 (2H, d, J = 9,3Hz), 8,09 (2H, m), 7,53-7,45 (3H, m), 7,33 (2H, br d, J = 8,7Hz), 5,99 (1H, br s), 1,92 (6H, s). Etapa 2

[000123] O Composto (6) (3,28 g, 8,56 mmol) sintetizado pelo mesmo método da etapa 3 de exemplo 1-1 e o Composto (16) (3,79 g, 10,3 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (10 ml) e refluxado durante 22 horas. A solução reacional foi resfriada para temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com acetato de etila duas vezes. O extrato foi lavado com 0,1 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio duas vezes e com salmoura uma vez, secado sobre sulfato de magnésio ani- droso, filtrado e concentrado. O composto amorfo obtido (7) (5,46 g) foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,0-7,9 (2H, m), 7,6-7,5 (3H, m), 6,96,7 (2H, Abq.), 4,32 (1H, s), 3,2-1,2 (12H, m), 2,26 (3H, s), 1,71 (1H, d, J = 21,6Hz), 1,61 (6H, s), 0,95-0,65 (1H, m), 0,55-0,2 (2H, m), 0,2-0,5 (2H, m). Etapa 3

[000124] O Composto (7) (500 mg) foi dissolvido em sulfóxido de di- metila (2 ml), 2 mol/L de solução aquosa de hidróxido de potássio (2 ml) foram adicionados e agitados a 80 °C durante 6 horas. A solução reaci- onal foi resfriada para temperatura ambiente, neutralizada com 2 mol/L de ácido clorídrico, e extraída com acetato de etila duas vezes. O extrato foi lavado com 0,1 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio e salmoura sucessivamente, secado sobre sulfato de sódio anidroso, fil-trado e concentrado. O sólido amorfo amarelo pálido obtido (412 mg) foi dissolvido em metanol (2 ml), hidrato de ácido p-toluenossulfônico (165 mg) foi adicionado e deixado descansar durante 30 minutos. Em seguida, acetonitrila (20 ml) foi adicionado e deixado descansar a 5°C durante a noite. O precipitado foi coletado por filtração e secado em vácuo para fornecer sal de ácido p-toluenossulfônico (9) (não solvato: 282 mg) como cristal (produção do composto (6): 48 %). 1H-RMN (DMSO-d6) δ 13,37 (1H, s), 9,44 (1H, s), 8,95 (1H, br s), 8,12 (1H, s), 7,99-7,96 (2H, m), 7,60-7,53 (3H, m), 7,49-7,45 (2H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,4Hz), 6,69 (2H, ABq.), 6,56 (1H, s), 4,94 (1H, s), 3,95 (1H, d, J = 5,1Hz), 3,50-3,25 (2H, m), 3,07 (2H, br d, J = 12Hz), 3,00-2,90 (1H, m), 2,75-2,60 (1H, m), 2,60-2,40 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,10 (1H, d, J = 14,7Hz), 1,70 (6H, s), 1,75-1,60 (1H, m), 1,15-0,95 (1H, m), 0,80-0,55 (2H, m), 0,55-0,35 (2H, m). Exemplo 1-4

[000125] Preparação de sal de ácido p-toluenossulfônico [Composto (9)] de Composto (IA) (método alternativo C)

Etapa 1: Síntese de Composto (4)

[000126] Tolueno foi adicionado ao Composto (11) (0,5 g, 1,91 mmol) sintetizado pelo mesmo método da etapa 1 de exemplo 1-2, TiCl4 (2,30 mmol) foi adicionado a isso e a mistura foi aquecida para 50 °C. Trieti- lamina (2,30 mmol) foi adicionado à solução reacional e agitado na mesma temperatura durante 2 horas para fornecer a solução reacional de Composto (4).

[000127] Etapa 2-7: Síntese de Composto (9)Um Composto (9) (não solvato) foi sintetizado do Composto (5) através das mesmas etapas como aquelas do exemplo 1-1. Exemplo 2 Síntese de Composto (20)

Etapa 1

[000128] Composto (17) (4,51 g, 36 mmol) foi dissolvido em acetoni- trila (45 ml), e piridina (3,20 ml, 39,6 mmol) e cloroformiato de fenila (5,00 ml, 39,6 mmol) foram adicionados sob resfriamento por gelo. Di- metilformamida (9 ml) e acetonitrila (30 ml) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 45 minutos. O precipitado na solução reacional foi coletado por filtração, lavado com metanol frio e água e secado em vácuo para fornecer um composto alvo (18) (7,02 g) como um sólido branco. 1H-RMN (CDCl3) δ 8,61 (1H, s), 7,43 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,41 (1H, s), 7,29 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,21 (2H, d, J = 7,8Hz), 3,97 (3H, s). Etapa 2

[000129] Composto (6) (1,92 g, 5,00 mmol) sintetizado pelo mesmo método da etapa 3 do exemplo 1-1 e Composto (18) (1,84 g, 7,50 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 ml), e agitados a 120 °C du-rante 4 horas. A solução reacional foi resfriada novamente para tempe-ratura ambiente, acetonitrila (50 ml) foi adicionado e o precipitado foi filtrado. O filtrado foi concentrado a 60 °C em vácuo, e dimetilformamida foi evaporado. Acetonitrila (100 ml) foi adicionado ao resíduo e agitado sob resfriamento por gelo durante 30 minutos. O cristal precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetonitrila fria e secado em vácuo para fornecer o primeiro cristal (1,66 g) do Composto (19). Também, o líquido mãe foi concentrado, e dietil éter foi adicionado ao resíduo e agi-tado em temperatura ambiente para fornecer um segundo cristal (306 mg) e um terceiro cristal (71 mg). 1H-RMN (DMSO-d6) δ 10,58 (1H, br s), 8,52 (1H, s), 7,19 (1H, s), 6,83 (2H, Abq.), 4,78 (1H, s), 4,44 (1H, d, J = 5,4Hz), 3,90 (3H, s), 3,12 (1H, d, J = 18,6Hz), 2,9-2,55 (4H, m), 2,35 (1H, dd, J = 6,3Hz, 12,6Hz), 2,27 (3H, s), 2,25-2,12 (3H, m), 2,1-1,9 (1H, m), 1,62-1,48 (1H, m), 1,28-1,20 (1H, m), 0,75-0,62 (1H, m), 0,35 (2H, d, J = 7,5Hz), 0,10,5 (2H, m). Etapa 3

[000130] Composto (19) (2,02 mg, 3,78 mmol) foi dissolvido em metanol (9,5 ml), 2mol/L de solução aquosa de hidróxido de potássio (9,5 ml) foram adicionados e agitados a 60 °C durante 2,5 horas. A solução rea- cional foi resfriada novamente para temperatura ambiente, neutralizada com 2 mol/L de ácido clorídrico sob resfriamento por gelo, e metanol foi evaporado. O cristal cru precipitado foi coletado por filtração, recristali- zado de uma mistura de acetato de etila e metanol (1:1) para fornecer um composto alvo (20) (1,44 g, produção de 77 %) como cristal. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 14,2 (1H, br s), 9,19 (1H, s), 8,8 (1H, br s), 8,32 (1H, s), 7,49 (1H, s), 6,56 (2H, ABq.), 6,1 (1H, br s), 4,53 (1H, br s), 3,82 (3H, s), 3,5-2,3 (9H, m), 1,82 (1H, d, J = 15,6Hz), 1,53 (1H, br d, J = 13,5Hz), 1,15-0,95 (1H, m), 0,75-0,5 (2H, m), 0,5-0,3 (2H, m). Exemplo 3-1 Síntese de Composto (7) (método 1)

[000131] Composto (6) (correspondente ao cloridrato de naltrexona 5,00 g) sintetizado através do mesmo método da etapa 3 de exemplo 11 foi dissolvido em acetato de etila, ácido acético(0,1 equivalente) foi adicionado e aquecido para 50 °C. Uma solução do composto (4) sinte-tizado através do mesmo método da etapa 1 e 2 de exemplo 1-1 foi adicionada a isso e agitada na mesma temperatura durante 6,5 horas. Heptano foi adicionado à solução reacional, o sólido precipitado foi co-letado por filtração, lavado e secado para fornecer Composto (7) (6,92 g, 85,3 %). Exemplo 3-2 Síntese de Composto (7) (método 2)

[000132] Composto (6) sintetizado através do mesmo método da etapa 3 de exemplo 1-1 foi dissolvido em acetato de etila, e Composto (4) (1,5 equivalente) e tolueno foram adicionados a isso e agitados 70 °C durante 8 horas para fornecer Composto (7). Exemplo 4 Preparação de cristal de hidrato de sal de ácido p-toluenos- sulfônico (forma I) de Composto (IA)

[000133] Uma mistura de 2-propanol (25 mL) e água (2,5 mL) foi adi-cionada ao sal de ácido p-toluenossulfônico (não solvato; 5,00 g) prepa-rado de acordo com Exemplo 1-1 acima e dissolvida por aquecimento. Acetonitrila (50 mL) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. O cristal precipitado foi coletado por filtração, secado a 85 °C em vácuo durante 4 horas para fornecer o cristal (4,68 g).Análise elementar: Calculada: C, 60,28; H, 5,94; N, 7,21; S, 4,13 (calculada como 1,9 H2O) Medida: C, 60,5; H, 6,17; N, 7,21; S, 3,83

[000134] Resultados de difração de pó de raios X são mostrados na figura 2 e Tabela 3. Tabela 3

[000135] No espectro de difração de pó de raios X, os picos foram observados em ângulos de difração de (2θ): 6,6° ±0,2°, 8,9° ±0,2°, 11,4° ±0,2°, 12,9° ±0,2°, 14,0° ±0,2°, 15,0° ±0,2°, 17,6° ±0,2°, 18,2° ±0,2°, 22,4° ±0,2°, 25,4° ±0,2° e 28,7° ±0,2°.

[000136] Resultados de análise de TG/DTA são mostrados na figura 15. Quando a taxa de perda de peso for calculada deste resultado, a taxa será 2,42 %. Portanto, acontece que o cristal contém água corres-pondente a 1 mole de água.

[000137] Da medição acima, é considerado que a forma-I contém água correspondente a 1 a 2 moles de água. Exemplo 5 Preparação de cristal de hidrato de sal de ácido p-toluenos- sulfônico (forma II) de Composto (IA)

[000138] Tetraidrofurano (12,5 mL) foi adicionado aos sais de ácido p- toluenossulfônico (não solvato, 5,00 g) sintetizados de acordo com Exemplo 1-1 acima e o sal foi dissolvido. Acetato de n-propila (50 mL) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 4 horas. O cristal precipitado foi coletado por filtração, secado a 85°C durante 4 horas em vácuo para fornecer o cristal (4,77 g).

[000139] Análise elementar: Calculada: C, 61,56; H, 5,83; N, 7,36; S, 4,21 (calculada como 1,0 H2O) Medida: C, 61,68; H, 5,78; N, 7,39; S, 4,07

[000140] Os resultados de difração de pó de raios X são mostrados na figura 3 e na Tabela 4. Tabela 4

[000141] No espectro de difração de pó de raios X, os picos foram observados em ângulos de difração de (2θ): 7,1°±0,2°, 8,8°±0,2°, 17,5°±0,2°, 19,2°±0,2°, 19,7°±0,2°, 21,2°±0,2°, 21,9°±0,2°, 23,7°±0,2°, 24,5°±0,2° e 26,1°±0,2°

[000142] Resultado da análise de TG/DTA é mostrado na figura 16. Quando a taxa de perda de peso for calculada deste resultado, a taxa será 1,42 %. Portanto, acontece que o cristal contém água correspon-dente a 0,5 de água.

[000143] Da medição acima, é considerado que a forma II contém água correspondente a 0,5 a 1 de água. Exemplo 6 Preparação de acetato de Composto (IA)

[000144] Acetato de etila (100 mL) e uma solução aquosa (50 mL) de carbonato de sódio (3,18 g; 1,1 equivalente para o sal de ácido p-tolue- nossulfônico) foram adicionados ao sal de ácido p-toluenossulfônico (não solvato; 20,0 g) preparado de acordo com Exemplo 1-1 acima, e a camada orgânica foi separada. A camada de acetato de etila foi lavada com 1 % de solução aquosa de carbonato de sódio (50 mL) e salmoura saturada (50 mL), e cada camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada para cerca de 30 g. Acetonitrila (200 mL) e ácido acético (4,6 mL; 3 equivalentes ao sal de ácido p-toluenossulfônico), e agitados em temperatura ambiente. Após observação de um cristal pre-cipitado, a mistura foi deixada descansar em temperatura ambiente du-rante um dia. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer o cris-tal (16,17 g).

[000145] Resultados de difração de pó de raios X são mostrados na figura 4 e na Tabela 5. Tabela 5

[000146] No espectro de difração de pó de raios X, os picos foram observados em ângulos de difração de (2θ): 5,6° ±0,2°, 8,3° ±0,2°, 9,1° ±0,2°, 10,3° ±0,2°, 12,0° ±0,2°, 13,5° ±0,2°, 14,6° ±0,2°, 16,3° ±0,2° e 26,0° ±0,2°.Resultados de análise de TG/DTA são mostrados na figura 17. Exemplo 7 Preparação de sal de cloridrato de Composto (IA)

[000147] Acetato de etila (100 mL) e uma solução aquosa (50 mL) de carbonato de sódio (3,18 g; 1,1 equivalentes ao sal de ácido p-toluenos- sulfônico) foram adicionados ao sal de ácido p-toluenossulfônico (não solvato; 20,0 g) preparado de acordo com Exemplo 1-1 acima, e a ca-mada orgânica foi separada. A camada de acetato de etila foi lavada com água (50 mL) duas vezes e cada camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, acetonitrila (200 mL) e 4 mol/L de ácido clorídrico- acetato de etila (10 mL; 1,5 equivalentes ao sal de ácido p-toluenossul- fônico) e concentrada para cerca de 50 g. Acetonitrila (200 mL) foi adi-cionada à solução concentrada, e agitada em temperatura ambiente du-rante uma hora. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer o cristal (10,01 g).

[000148] Os resultados de difração de pó de raios X são mostrados na figura 5 e na Tabela 6. Tabela 6

[000149] No espectro de difração de pó de raios X, os picos foram observados em ângulos de difração de (2θ): 8,5° ±0,2°, 10,8° ±0,2°, 11,3° ±0,2°, 12,7° ±0,2°, 13,9° ±0,2°, 15,6° ±0,2°, 17,3° ±0,2°, 19,2° ±0,2°, 20,1° ±0,2° e 23,9° ±0,2°.Resultados de análise de TG/DTA são mostrados na figura 18. Exemplo 8 Preparação de solvato de etanol de Composto (IA)

[000150] Acetato de etila (100 mL) e uma solução aquosa (50 mL) de carbonato de sódio (3,18 g; 1,1 equivalente ao sal de ácido p-toluenos- sulfônico) foram adicionados ao sal de ácido p-toluenossulfônico (não solvato; 20,0 g) preparado de acordo com Exemplo 1-1 acima, e a ca-mada orgânica foi separada. A camada de acetato de etila foi lavada com 1 % de solução aquosa de carbonato de sódio (50 mL) e salmoura saturada (50 mL), e cada camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL). A camada de acetato de etila foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada para cerca de 30 g. Etanol (100 mL) foi adicionado e diluído com isopropil éter para a extensão exatamente antes da solução ter se tornado turva. A mistura foi agitada em temperatura ambiente e a mistura foi deixada descansar em temperatura ambiente durante um dia, após observação de um cristal precipitado. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer o cristal (9,57 g).

[000151] Os resultados de difração de pó de raios X são mostrados na figura 6 e na Tabela 7. Tabela 7

[000152] No espectro de difração de pó de raios X, os picos foram observados em ângulos de difração de (2θ): 6,9° ±0,2°, 11,0° ±0,2°, 12,9° ±0,2°, 13,4° ±0,2°, 16,5° ±0,2°, 20,5° ±0,2°, 21,3° ±0,2°, 21,8° ±0,2°, 22,6° ±0,2° e 25,1° ±0,2°.Resultados de análise de TG/DTA são mostrados na figura 19. Exemplo 9 Preparação de uma forma livre de Composto (IA)

[000153] Um solvato de etanol de Exemplo 8 foi secado a 120 °C durante 10 horas em vácuo, e foi confirmado que o etanol não restou no cristal com RMN.

[000154] Os resultados de difração de pó de raios X são mostrados na figura 7 e na Tabela 8. Tabela 8

[000155] No espectro de difração de pó de raios X, os picos foram observados em ângulos de difração de (2θ): 6,8° ±0,2°, 11,7° ±0,2°, 13,5° ±0,2°, 15,6° ±0,2°, 16,7° ±0,2°, 21,6° ±0,2°, 22,1° ±0,2°, 23,4° ±0,2°, 26,7° ±0,2° e 30,1° ±0,2°.

[000156] Os resultados de análise de TG/DTA são mostrados na figura 20. Exemplo 10 Preparação de solvato de acetato de metila de sal de ácido p-toluenossulfônico de Composto (IA)

[000157] Uma mistura de 2-propanol (5 mL)-água (0,5 mL) foi adicionada ao sal de ácido p-toluenossulfônico (não solvato; 1,0 g) preparado de acordo com Exemplo 1-1 acima, e dissolvida por aquecimento. Acetato de metila (20 mL) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 4 horas. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer o cristal (0,98 g).

[000158] Os resultados de difração de pó de raios X são mostrados na figura 8 e na Tabela 9. Tabela 9

[000159] No espectro de difração de pó de raios X, os picos foram observados em ângulos de difração de (2θ): 17,5°±0,2°, 21,8°±0,2°, 23,2°±0,2°, 25,1°±0,2° e 30,6°±0,2°.

[000160] Os resultados de análise de TG/DTA são mostrados na figura 21. Exemplo 11 Preparação de acetato de etila/solvato de 2-propanol de sal de ácido p-toluenossulfônico de Composto (IA)

[000161] Uma mistura de 2-propanol (5 mL)-água (0,5 mL) foi adicionada ao sal de ácido p-toluenossulfônico (não solvato; 1,0 g) preparado de acordo com Exemplo 1-1 acima, e dissolvida por aquecimento. Acetato de etila (20 mL) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 4 horas. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer o cristal (0,96 g).

[000162] Os resultados de difração de pó de raios X são mostrados na figura 9 e Tabela 10. Tabela 10

[000163] No espectro de difração de pó de raios X, os picos foram observados em ângulos de difração de (2θ): 6,6° ±0,2°, 7,8° ±0,2°, 17,0° ±0,2°, 17,8° ±0,2°, 18,5° ±0,2°, 21,9° ±0,2° e 23,6° ±0,2°.

[000164] Resultados de análise de TG/DTA são mostrados na figura 22. Exemplo 12 Preparação de acetato de n-propila/solvato de 2-propanol de sal de ácido p-toluenossulfônico de Composto (IA)

[000165] Um resultado da difração de pó de raios X do produto não secado (8) preparado em etapa 5 de Exemplo 1-1 acima é mostrado na figura 10 e Tabela 11. Tabela 11

[000166] No espectro de difração de pó de raios X, os picos foram observados em ângulos de difração de (2θ): 6,5°±0,2°, 8,3°±0,2°, 15,5°±0,2°, 16,8°±0,2° e 18,3°±0,2°.

[000167] Resultados de análise de TG/DTA são mostrados na figura 23. Exemplo 13 Preparação de solvato de acetonitrila de sal de ácido p-tolu- enossulfônico de Composto (IA)

[000168] Uma mistura de 2-propanol (5 mL)-água (0,5 mL) foi adicionada ao sal de ácido p-toluenossulfônico (não solvato; 1,0 g) preparado de acordo com Exemplo 1-1 acima, e dissolvida por aquecimento. Ace- tonitrila (15 mL) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente du-rante 4 horas. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer o cristal (1,02 g). Resultados de difração de pó de raios X são mostrados na figura 11 e na Tabela 12. Tabela 12

[000169] No espectro de difração de pó de raios X, os picos foram observados em ângulos de difração de (2θ): 11,3°±0,2°, 17,6°±0,2°, 21,7°±0,2°, 22,3°±0,2° e 28,5°±0,2°.

[000170] Os resultados de análise de TG/DTA são mostrados na figura 24. Exemplo 14

[000171] Preparação de solvato de 1,2-dimetoxietano de sal de ácido p-toluenossulfônico de Composto (IA)

[000172] Tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado ao sal de ácido p-tolu- enossulfônico (não solvato; 1,0 g) preparado de acordo com Exemplo 11 acima, e dissolvido por aquecimento. 1,2-Dimetoxietano (20 mL) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 4 horas. O pre-cipitado foi coletado por filtração para fornecer o cristal (1,05 g).

[000173] Um resultado da difração de pó de raios X é mostrado na figura 12 e na Tabela 13. Tabela 13

[000174] No espectro de difração de pó de raios X, os picos foram observados em ângulos de difração de (2θ): 8,5°±0,2°, 13,0°±0,2°, 14,0°±0,2°, 14,9°±0,2°, 17,3°±0,2°, 20,0°±0,2°, 21,9°±0,2°, 22,7°±0,2°, 25,6°±0,2° e 27,2°±0,2°.

[000175] Os resultados de análise de TG/DTA são mostrados na figura 25. Exemplo 15

[000176] Preparação de solvato de metil-isobutil-cetona do sal de ácido p-toluenossulfônico de Composto (IA)

[000177] Tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado ao sal de ácido p-tolu- enossulfônico (não solvato; 1,0 g) preparado de acordo com Exemplo 11 acima, e dissolvido por aquecimento. Metil isobutil cetona (20 mL) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 4 horas. O pre-cipitado foi coletado por filtração para fornecer o cristal (1,02 g).

[000178] Um resultado da difração de pó de raios X é mostrado na figura 13 e na Tabela 14. Tabela 14

[000179] No espectro de difração de pó de raios X, os picos foram observados em ângulos de difração de (2θ): 5,9°±0,2°, 7,9°±0,2°, 13,5°±0,2°, 15,2°±0,2°, 23,2°±0,2°, 23,7°±0,2°, 24,0°±0,2°, 25,0°±0,2°, 27,0°±0,2° e 28,5°±0,2°.

[000180] Os resultados da análise de TG/DTA são mostrados na Figura 26. Exemplo de Teste 1 O teste de estabilidade sólida de cristal

[000181] Cerca de 10 mg de cristal foi corretamente pesado no recipiente de vidro de 2 mL com um tampão feito de polietileno.

[000182] Após fechamento do recipiente de vidro, ele foi enrolado com parapelícula, e armazenado durante duas ou quatro semanas a 40°C ou 60°C. A amostra armazenada a 40°C é chamada 40°C, com tampão hermético, e a amostra protegida a 60°C é chamada 60°C com tampão hermético.

[000183] Todas as amostras foram reservadas com o recipiente de vidro aberto a 40°C, umidade relativa 89%, ou 60°C, durante duas semanas ou quatro semanas. A amostra armazenada a 40°C e umidade relativa 89% é chamada 40°C R.H,89 %, e a amostra armazenada a 60°C é chamada 60°C Aberta.

[000184] Usando amostras com tampão hermético armazenadas a - 40°C como um padrão, o conteúdo foi medido com o método de calibra- ção absoluta pelo método de HPLC sob as seguintes condições:

[000185] Na Tabela 16 foi mostrado um resíduo do cristal e um resultado de observação quanto à mudança de aparência em sal de ácido p- toluenossulfônico (não solvato) de Composto (IA).

[000186] Na Tabela 17 foi mostrado um resíduo do cristal e um resultado de observação para a mudança de aparência em hidrato de sal de ácido p-toluenossulfônico (forma I) de Composto (IA).

[000187] Na Tabela 18 foi mostrado o resíduo do cristal e um resultado de observação quanto a mudança em aparência em hidrato de sal de ácido p-toluenossulfônico (forma II) de Composto (IA).

[000188] Além disso, quando não houve nenhuma mudança em apa-rência, uma avaliação foi (-), e quando houve uma pequena mudança observada, ela foi (±).

[000189] Não houve nenhuma mudança na aparência em sal de ácido p-toluenossulfônico (não solvato), hidrato de sal de ácido p-toluenossul- fônico (forma I) ou hidrato de sal de ácido p-toluenossulfônico (forma II), o decréscimo em conteúdo de cada cristal não foi observado e cada cristal ficou estável. Condições de HPLC Coluna: CAPCELL PAK C18 AQ (3 micrômetros 3,0x150mm) Temperatura da coluna: 50 °C Comprimento de onda de detecção de UV: 231 nm Fase móvel: Uma eluição gradiente foi realizada como mostrado na Ta-bela 15. [A] Uma solução mista contendo formiato de amônio (10 mmol/L) e cloreto de magnésio (10 mmol/L) [B] Acetonitrila Tabela 15

Tabela 16

Tabela 17

Tabela 18

Exemplo de Teste 2 Teste Confirmatório para Higroscopicidade de Cristal

[000190] Cerca de 10 mg de sal de ácido p-toluenossulfônico (não sol- vato) da fórmula (IA) foi amostrado em um recipiente de espécime para aparato de absorção de vapor de água automatizado, e secado a 25 °C sob atmosfera de nitrogênio seca. Após conclusão da secagem, umidade relativa foi continuamente mudada em intervalos de 5 % em uma faixa de 0 % a 95 % e a quantidade de adsorção de vapor de água e desabsorção da amostra foi medida com aparato de absorção de valor de água automatizado: vantagem de DVS (sistemas de medição de superfície).

[000191] Um resultado foi mostrado na Tabela 19. Uma quantidade da absorção de umidade máxima do cristal do sal de ácido p- toluenossulfônico (não solvato) da fórmula (IA) na faixa de 0 % a 95 % de umidade relativa a 25 °C é menos do que 1,2 %, e higroscopicidade foi pouco observada no cristal. Tabela 19

Exemplo de Formulação 1

[000192] Um grânulo contendo os seguintes componentes é preparado. Tabela 15

[000193] "Composto representado pela fórmula (IA)" acima inclui uma forma livre, um sal de adição de ácido e/ou um solvato do mesmo.

[000194] Composto representado pela fórmula (IA) e lactose são pas-sados através de uma peneira de 60 malhas. Amido de milho é passado através de uma peneira de 120 malhas. Estes são misturados em um evaporador rotatório em forma V. Uma solução aquosa de HPC-L (hi- droxipropil celulose de viscosidade menor) é adicionada ao pó misturado, e a mistura é amassada, granulada e um processo de secagem é conduzido. O grânulo seco obtido é filtrado através de um coador de vibração (12/60 malhas) para fornecer uma formulação granular. Exemplo de Formulação 2

[000195] Um grânulo para encapsulação contendo os seguintes ingre-dientes é preparado. Tabela 16

[000196] "Composto representado pela fórmula (IA)" acima inclui uma forma livre, um sal de adição de ácido e/ou um solvato dos mesmos.

[000197] Composto representado pela fórmula (IA) e lactose são pas-sados através de uma peneira de 60 malhas. Amido de milho é passado através de uma peneira de 120 malhas. Estes são misturados e uma solução aquosa de HPC-L é adicionada ao pó misturado, e a mistura é amassada, granulada e secada. Um tamanho de partícula do grânulo seco obtido é regulado e uma cápsula de gelatina dura No. 4 é carregada com 150 mg do grânulo. Exemplo de Formulação 3

[000198] Um comprimido contendo os seguintes ingredientes é prepa-rado. Tabela 17

[000199] "Composto representado pela fórmula (IA)" acima inclui uma forma livre, um sal de adição de ácido e/ou um solvato dos mesmos.

[000200] Composto representado pela fórmula (IA), lactose, celulose microcristalina e CMC-Na (carboximetil celulose de sódio) são passados através de peneira de 60 malhas e misturados. Estearato de magnésio é misturado com o pó misturado e um pó misturado para comprimido é obtido. Este pó é comprimido para fornecer um comprimido de 150 mg. Exemplo de Formulação 4

[000201] Os seguintes ingredientes são misturados sob aquecimento e esterilizados para fornecer uma injeção. Tabela 18

[000202] "Composto representado pela fórmula (IA)" acima inclui uma forma livre, um sal de adição de ácido e/ou um solvato dos mesmos. APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[000203] A presente invenção fornece um derivado de morfinan de 7- carbamoíla-6,7-insaturada, um sal de adição de ácido, um solvato e/ou um cristal estável dos mesmos, úteis como um material para preparar um medicamento.

[000204] A presente invenção também fornece um derivado de morfi- nan de 7-carbamoíla-6,7-insaturada, um sal de adição de ácido, um sol- vato e/ou um cristal estável dos mesmos, que é útil para tratar e/ou prevenir náusea, vômitos e/ou constipação induzidos por um composto, tendo uma atividade agonística de receptor opioide, e um novo processo para preparar cristal do mesmo.

Claims

1. Sal, caracterizado pelo fato de que é sal de ácido p-tolue- nossulfônico de um composto da fórmula (IA):

ou um hidrato do sal de ácido p-toluenossulfônico do mesmo compre-endendo 0,5 a 2 mole de água por mole do sal de ácido p-toluenossul- fônico do mesmo.