BR112013003332B1

BR112013003332B1 - método para melhorar a estabilidade de intensificador de doce e composição contendo intensificador de doce estabilizado

Info

Publication number: BR112013003332B1
Application number: BR112013003332-0A
Authority: BR
Inventors: Donald S. Karanewsky; Hanghui Liu; Catherine Tachdjian; Xiao-Qing Tang
Original assignee: Senomyx, Inc.
Priority date: 2010-08-12
Filing date: 2011-08-12
Publication date: 2018-11-13
Also published as: WO2012021837A2; US20150245642A1; BR112013003332A2; RU2576451C2; EP2603098A4; EP2603098A2; WO2012021837A3; CN103153096B; US20190208802A1; US10244779B2; CN103153096A; US20120041078A1; US9000054B2; CN106107406B; CN106107406A; US11129397B2; HK1185520A1; RU2013110768A

Abstract

método para melhorar a estabilidade de itensificador de doce e composição contendo intensificador de doce estabilizado. a presente invenção inclui métodos para a estabilização de um ou mais intensificadores de doce quando eles são expostos a uma fonte de luz, bem como composições líquidas contendo um ou mais intensificadores de doce e um ou mais fotoestabilizadores.

Description

(54) Título: MÉTODO PARA MELHORAR A ESTABILIDADE DE INTENSIFICADOR DE DOCE E COMPOSIÇÃO CONTENDO INTENSIFICADOR DE DOCE ESTABILIZADO (51) Int.CI.: A23L 27/20; A23L 2/60; A23L 2/62; A23L 27/00; A23L 27/30.

(30) Prioridade Unionista: 12/08/2010 US 61/373,083; 24/06/2011 US 61/500,834.

(73) Titular(es): SENOMYX, INC..

(72) Inventor(es): DONALD S. KARANEWSKY; HANGHUI LIU; CATHERINE TACHDJIAN; XIAO-QING TANG.

(86) Pedido PCT: PCT US2011047636 de 12/08/2011 (87) Publicação PCT: WO 2012/021837 de 16/02/2012 (85) Data do Início da Fase Nacional: 13/02/2013 (57) Resumo: MÉTODO PARA MELHORAR A ESTABILIDADE DE ITENSIFICADOR DE DOCE E COMPOSIÇÃO CONTENDO INTENSIFICADOR DE DOCE ESTABILIZADO. A presente invenção inclui métodos para a estabilização de um ou mais intensificadores de doce quando eles são expostos a uma fonte de luz, bem como composições líquidas contendo um ou mais intensificadores de doce e um ou mais fotoestabilizadores.

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MÉTODO PARA MELHORAR A ESTABILIDADE DE INTENSIFICADOR DE

DOCE E COMPOSIÇÃO CONTENDO INTENSIFICADOR DE DOCE ESTABILIZADO

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório US 61/500.834, depositado em 24 de junho de 2011 e intitulado “METHOD OF IMPROVING STABILITY OF SWEET ENHANCER AND COMPOSITION CONTAINING STABILIZED SWEET ENHANCER” e Pedido Provisório US 61/373.083 , depositado em 12 de Agosto de 2010 e intitulado “METHOD OF IMPROVING STABILITY OF SWEET ENHANCER AND COMPOSITION CONTAINING STABILIZED SWEET ENHANCER”, o conteúdo dos quais sendo aqui incorporado por referência na sua totalidade para todos os fins.

CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção refere-se à estabilização de intensificadores de doces em composições líquidas.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

O sistema de sabor fornece a informação sensorial sobre a composição química do mundo exterior. A transdução de sabor é uma das formas mais sofisticadas de sensação química desencadeada em animais. A sinalização do sabor é encontrada em todo o reino animal, a partir de simples metazoários até os mais complexos dos vertebrados. Acredita-se que os mamíferos têm cinco modalidades de sabor básicas: doce, amargo, azedo, salgado e umami (o sabor do glutamato monossódico, também conhecido como o sabor salgado).

Diabetes, obesidade e doença cardiovascular são preocupações de saúde em ascensão no mundo, mas estão crescendo em taxas alarmantes nos Estados Unidos. O açúcar e calorias são os principais componentes que podem ser limitados a prestar um efeito nutricional positivo na saúde. Edulcorantes dc alta intensidade podem fornecer a doçura do açúcar, com qualidades de sabor diferentes. Devido a eles serem muitas vezes mais doces do que o açúcar, muito menos do edulcorante é necessário para substituir o açúcar.

Os edulcorantes de alta intensidade têm uma ampla faixa de estruturas quimicamente distintas e, portanto, possuem propriedades diferentes, tais como, sem limitação, odor, sabor, sensação na boca, e sabor restante. Estas propriedades, especialmentc de sabor e sabor restante, são bem conhecidas por variar ao longo do tempo

2/259 do sabor, de tal modo que cada perfil temporal é específico do edulcorante (Tunaley, A., Perceptual Characteristics of Sweeteners, Progress in Sweeteners, T. H. Grenby, Ed. Elsevier Applied Science, 1989).

Edulcorantes, tais como a sacarina e sal 6-metil-l,2,3-oxatiazin-4(3H)-ona-2,2dióxido de potássio (acessulfame de potássio) são comumente caracterizados como tendo sabores restantes amargos e/ou metálicos. Produtos preparados com 2,4-di-hidróxibenzóico são reivindicados por exibir sabores restantes reduzidos indesejáveis associados com edulcorantes, e fazem-no em concentrações abaixo das concentrações em que os seus próprios sabores são perceptíveis. Além disso, os edulcorantes de elevada intensidade tais como sucralose e aspartame são referidos como tendo problemas de distribuição de doçura, isto é, de início tardio e prolongado de doçura (S. G. Wiet, et al., J. Food Sei., 58(3):599602, 666 (1993)).

Tem sido relatado que um domínio extracelular, por exemplo, o domínio de Venus flytrap de um receptor quimiosensor, especialmente um ou mais sítios de interação no domínio de Venus flytrap, é um alvo adequado para compostos ou outras entidades que modulam o receptor de quimiosensor e/ou seus ligantess. Certos compostos foram referidos como tendo superiores propriedades de intensificação de sabor doce e são descritos nos pedidos de patente listados abaixo.

(1) Pedido de Patente US 11/760.592, intitulado “Modulation of Chemosensory Receptors e Ligands Associated Therewith”, depositado em 8 de junho de 2007, (2) Pedido de Patente US 11/836.074, intitulado “Modulation of Chemosensory Receptors e Ligands Associated Therewith”, depositado em 8 de agosto de 2007, (3) Pedido de Patente US 61/027.410, intitulado “Modulation of Chemosensory Receptors e Ligands Associated Therewith”, depositado em 8 de fevereiro de 2008, e (4) Pedido Internacional PCT/US2008/065650, intitulado “Modulation of Chemosensory Receptors e Ligands Associated Therewith”, depositado em 3 de junho de 2008, (5) Pedido Provisório US 61/320.528, intitulado “SWEET FLAVOR MODIFIER”, depositado em 2 de abril de 2010 e (6) Pedido de Patente US 13/076.632, intitulado “SWEET FLAVOR MODIFIER, depositado em 31 março de 2011. Os conteúdos destes pedidos são aqui incorporados por referência na sua totalidade para todos os fins.

A presente invenção fornece métodos para a estabilização de intensifícadores de doces e composições estabilizadas contendo os intensifícadores de doces.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

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Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição líquida compreendendo: um intensificador de doce tendo a fórmula estrutural (I) ou (II), ou um sal ou solvato do mesmo; e um fotoestabilizador, ou um sal ou solvato do mesmo;

em que o intensificador de doce tem a fórmula estrutural (I):

em que:

A é -OR¹, -NR‘C(O)R², -NHOR¹, -NR^², -NR^OzR², -NR'C(O)NR²R³, -NR'C(S)NR²R³ ou -NR^^NHjNR^³;

B é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil, -CN, -OR⁴, -S(O)aR⁴, -NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -CO2R⁴, -NR⁴CO2R⁵, -NR⁴C(O)NR^sR⁶, -NR⁴C(S)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=NH)NR⁵R⁶, -SO2NR⁴R⁵, -NR⁴SO2R⁵, -NR⁴SO2NR⁵R⁶, -B(OR⁴)(OR⁵), -P(O)(OR⁴)(OR⁵), ou -P(O)(R⁴)(OR⁵);

C é -OR⁷, -S(O)bR⁷, SO3R⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -CO2R⁷, -NR⁷CO2R⁸, -NR⁷C(O)NR⁸R⁹, -NR⁷C(=NH)NR⁸R⁹, -SO2NR⁷R⁸, -NR⁷SO2R⁸, -NR⁷SO₂NR⁸R⁹, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(R⁷)(OR⁸), ou heteroaril;

a e b são independentemente 0, 1 ou 2; e

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, e R⁹ são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril susbtituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído; ou alternativamente, R¹ e R², R² e R³, R⁴ e R⁵, R⁵ e R⁶, R⁷ e R⁸, ou R⁸ e R⁹, junto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído;

I-I é -C(R²¹)- ou -N-;

I é -C(R²²) ou -N-;

J é -C(R²³)- ou -N-;

K é -C(R²⁴)- ou -N-;

R²' é hidrogênio, alquil, alquil substituído, halo, -CN, -OR²⁵;

R²² é hidrogênio, alquil, alquil substituído, halo, -CN, -OR²⁷;

R²³ é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil

4/259 substituído, acil, acil substituído, halo, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil,-CN, -OR²⁹, -S(O)fR²⁹, -OC(O)R²⁹, -NR²⁹R³⁰, -C(O)NR²⁹R³⁰, -CO2R²⁹, -SO2NR²⁹R³⁰, -NR²⁹SO₂R³⁰, -B(OR²⁹)(OR³⁰), -P(O)(OR²⁹)(OR³⁰) ou -P(O)(R²⁹)(OR³⁰);

R²⁴ é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, halo, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil, -CN, -OR³¹, -S(O)gR³¹, -OC(O)R³¹, -NR³¹R³², -C(O)NR³¹R³², -C(O)R³¹, -CO2R³¹, -SO2NR³¹R³², -NR³¹SO2R³²,

-B(OR³¹)(OR³²), -P(O)(OR³¹)(OR³²) ou -P(O)(R³¹)(OR³²); ou alternativamente R²³ e R²⁴, tomados juntos com o átomo ao qual eles estão fixos, formam um anel cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil, ou cicloheteroalquil substituído;

f e g são independentemente 0, 1 ou 2; e

R²⁵, R²⁷, R²⁹, R³⁰, R³¹, e R³² são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril susbtituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído; ou alternativamente R²⁵ e R²⁷, R²⁷ e R²⁹, R²⁹ e R³⁰, R²⁹ e R³¹, ou R³¹ e R³², juntos com os átomos ao quais eles estão fixos, formam um anel cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído;

com a condição de que no máximo, dois de Η, I, J e K são -N-; o intensificador de doce tendo a fórmula (II):

em que,

A é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil, -CN, -OR⁹, -NO₂, -S(O)_eR⁹,

-NOR⁹, -NHOR⁹, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹R¹⁰, -CONR⁹R¹⁰, -CO2R⁹ ou -NR⁹CO2R¹⁰;

R¹⁷ c hidrogênio, alquil, alquil substituído, arilalquil, ou arilalquil substituído;

X¹ c -CH2-, -O-, -NR⁹-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-;

5/259

X² é alquileno, alquileno substituído, heteroalquileno, ou heteroalquileno substituído;

m é 0 ou 1;

Y¹ é heteroaril, heteroaril substituído, cicloheteroalquil, cicloheteroalquil substituído, ou

-X³ x⁴ ou '^xk o O 'Ry

X³ e X⁵ são, independentemente, uma ligação covalente, -O- ou -NR⁹-;

X⁴ é O, NR⁹, N-OR⁹, ou S;

R^x é halo, -NO₂, -CN, -OH, -NH₂, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril susbtituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído;

n é 0, 1, 2, ou 3;

R^y é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril susbtituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído, -NR⁹R¹⁰; e cada R⁹ e R¹⁰ é, independentemente, hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril susbtituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído;

com a condição de quando X¹ é -O- ou -S-, e m é zero; então X³ não é -O-.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para melhorar a estabilidade de um intensificador de doce tendo a fórmula estrutural (I) ou (II) em uma composição líquida compreendendo: contatar o fotoestabilizador com o intensificador de doce na composição líquida, em que o fotoestabilizador é selecionado do grupo que consiste em um derivado de cromona, um derivado de cumarina, um composto de carbonil fcnilpropeniônico, e uma combinação dos mesmos.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para reduzir a degradação de um intensificador de doce tendo a fórmula estrutural (I) ou (II) em uma composição líquida compreendendo: contatar o fotoestabilizador com o intensificador de doce na composição líquida, em que o fotoestabilizador é selecionado do grupo que consiste em um derivado de cromona, um derivado de cumarina, um composto de carbonil fenilpropeniônico, e uma combinação dos mesmos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

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A Figura 1 é um gráfico que mostra a fotoestabilidade do composto A (25 ppm), em vários meios.

A Figura 2 é um gráfico que mostra a estabilização do Composto A por dois fotoestabilizadores, respectivamente.

A Figura 3 é um gráfico que mostra a estabilização do composto B por dois fotoestabilizadores, respectivamente.

A Figura 4 mostra as estruturas químicas de alguns antioxidantes exemplares que são adequados para serem usados como fotoestabilizadores. Alguns desses antioxidantes são compostos FEMA GRAS.

A Figura 5 é um gráfico que mostra a fotoestabilidade do Composto A na presença de vários antioxidantes fotoestabilizadores.

A Figura 6A é um gráfico que mostra a fotoestabilidade do Composto C na presença de EMIQ.

A Figura 6B é um gráfico que mostra a fotoestabilidade do composto D na presença de EMIQ.

A Figura 7 mostra as estruturas químicas de alguns derivados de ácido cinâmico e cumarina de ocorrência natural.

A Figura 8 é um gráfico que mostra a fotoestabilidade do Composto A na presença de certos fotoestabilizadores antioxidantes.

A Figura 9 é um gráfico que mostra a fotoestabilidade do Composto C na presença de Dafnetina.

A Figura 10 é um gráfico que mostra a fotoestabilidade do Composto E na presença de EMIQ ou ácido clorogênico.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Estas e outras modalidades, vantagens e características da presente invenção são fornecidas nas seções abaixo. A menos que definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado que normalmente entendido por um vulgar versado na técnica à qual esta invenção pertence.

Definições

Os termos um e uma não denotam um limite de quantidade, mas sim denotam a presença de pelo menos um dos itens referenciados. Os termos um e uma são usados intercambiavelmente com um ou mais ou pelo menos um. O termo ou ou e/ou é usado como uma palavra que funciona para indicar que duas palavras e expressões devem

7/259 ser tomadas em conjunto ou individualmente. Os termos compreendendo, tendo, incluindo e contendo devem ser interpretados como termos abertos (isto é, que significam incluindo, mas não limitado a). Os pontos finais de todas as faixas dirigidas para o mesmo componente ou propriedade são inclusivos e independentemente combináveis.

Alquil, por si só ou como parte de um outro substituinte refere-se a um radical de hidrocarboneto saturado ou insaturado, de cadeia linear, ramificada ou monovalente cíclico derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um único átomo de carbono de um alcano, alqueno ou alquino de origem. O termo alquil inclui cicloalquil, como aqui a seguir definido. Os grupos de alquil típicos incluem, mas não estão limitados a, metil; etilas tais como etanil, etenil, etinil; propilas tais como propan-l-il, propan-2-il, ciclopropan-l-il, prop-l-en-l-il, prop-l-en-2-il, prop-2-en-l-il (alil), cicloprop-l-en-l-il; cicloprop-2-en-l-il, prop-l-in-l-il, prop-2-in-l-il, etc:, butilas tais como butan-l-il, butan-2-il, 2-metil-propan-l-il, 2-metil-propan-2-il, ciclobutan-l-il, but-l-en-l-il, but-l-en-2-il, 2-metil-prop-l-en-l-il, but-2-en-l-il, but-2-en-2-il, buta-l,3-dien-l-il, buta-l,3-dien-2-il, ciclobut-l-en-l-il, ciclobut-l-en-3-il, ciclobuta-l,3-dien-l-il, but-l-in-l-il, but-l-in-3-il, but-3-in-l-il, etc:, e semelhantes. O termo “alquil” é especificamente destinado a incluir grupos tendo qualquer grau ou nível de saturação, isto é, os grupos tendo exclusivamente ligações simples de carbono-carbono, grupos tendo uma ou mais ligações duplas de carbono- carbono, grupos tendo uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono e grupos tendo misturas de ligações simples, duplas e triplas de carbonocarbono. Sempre que um nível específico de saturação é pretendido, as expressões alcanil, alcenil e alquinil são usadas. Em algumas modalidades, um grupo alquil compreende de 1 a 20 átomos de carbono (C1-C20 alquil). Em outras modalidades, um grupo alquil compreende de 1 a 12 átomos de carbono (C1-C12 alquil). Em ainda outras modalidades, um grupo alquil compreende de 1 a 6 átomos de carbono (Ci-Có alquil). Note-se que, quando um grupo alquil está ainda conectado a um outro átomo, torna-se um grupo alquileno. Em outras palavras, um alquileno refere-se a um grupo alquil bivalente. Por exemplo, -CII2CH3 é um grupo etil, enquanto -CII2CH2- é um copolímero de etileno. Isto é, alquileno, por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um, radical de hidrocarboneto saturado ou insaturado, de cadeia linear, ramificada ou divalente cíclico derivado pela remoção de dois átomos de hidrogênio a partir de um único átomo de carbono ou dois átomos de carbono diferentes de um alcano, alqueno ou alquino de

8/259 origem,. O termo alquileno inclui cicloalquileno, como aqui a seguir definido. O alquileno é especificamente destinado a incluir grupos tendo qualquer grau ou nível de saturação, isto é, grupos tendo exclusivamente ligações simples de carbono-carbono, grupos tendo uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono, grupos tendo uma ou mais ligações triplas de carbono-arbono e grupos tendo misturas de ligações simple, duplas e triplas de carbono de carbono. Sempre que um determinado nível de saturação é pretendido, as expressões alcanileno, alquenileno e alquinileno são usadas. Em algumas modalidades (C1-C20 alquileno). Em outras modalidades, um grupo alquileno compreende de 1 a 12 átomos de carbono (C1-C12 alquileno). Em ainda outras modalidades, um grupo alquileno compreende de 1 a 6 átomos de carbono (Cj-Có alquileno).

“Alcanil”, por si só ou como parte de um outro substituinte, refere-se a um radical alquil de cadeia ramificada, linear ou cíclica derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono único de um alcano de origem. O termo “alcanil” inclui “cicloalcanil” como definido a seguir. Os grupos alcanil típicos groups incluem, mas não estão limitados a, metanil; etanil; propanilas tais como propan-l-il, propan-2-il (isopropil), ciclopropan-l-il, e/c.; butanilas tais como butan-l-il, butan-2-il (sec-butil), 2-metil-propan-l-il (isobutil), 2-metil-propan-2-il (/-butil), ciclobutan-l-il, etc.·, e semelhantes.

“Alquenil,” por si só ou como parte de um outro substituinte, refere-se a um radical alquil de cadeia ramificada, linear ou cíclica tendo pelo menso uma ligação dupla de carbono-carbono derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono único de um alqueno de origem. O termo “alquenil” inclui “cicloalquenil” como definido a seguir. O grupo pode estar quern a conformação cis ou trans em torno das ligações duplas. Os grupos alquenil típicos incluem, mas não estão limitados a, etenil; propenilas tais como prop-l-en-l-il, prop-l-en-2-il, prop-2-en-l-il (alil), prop-2-en-2-il, cicloprop-l-en-l-il; cicloprop-2-en-l-il; butenils such as but-l-en-l-il, but-l-en-2-il, 2-metil-prop-l-en-l-il, but-2-en-l-il , but-2-cn-l-il, but-2-en-2-il, buta-l,3-dien-l-il, buta-l,3-dien-2-il, ciclobut-1-cn-1-il, ciclobut-l-cn-3-il, ciclobuta-l,3-dicn-l-il, etc.·, e semelhantes.

“Alquinil,” por si só ou como parte de um outro substituinte refere-se a um radical alquil de cadeia ramificada, linear ou cíclica tendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de

9/259 carbono único de um alquino de origem. Grupos alquinil típicos incluem, mas não estão limitados a, etinil; propinilas tais como prop-l-in-l-il, prop-2-in-l-il, etc.·, butinilas tais como but-l-in-l-il, but-l-in-3-il, but-3-in-1 -il, etc.; e semelhantes.

“Alcóxi,” por si só ou como parte de um outro substituinte, refere-se a um radical de fórmula -O-R¹⁹⁹, onde R¹⁹⁹ é alquil ou alquil substituído é como definido aqui.

“Acil” por si só ou como parte de um outro substituinte refere-se a um radical -C(O)R²⁰⁰, onde R²⁰⁰ é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído como definido aqui. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a formil, acetil, ciclo-hexilcarbonil, ciclo-hexilmetilcarbonil, benzoil, benzilcarbonil e semelhantes.

“Aril,” por si só ou como parte de um outro substituinte, refere-se a um grupo de hidrocarboneto aromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono único de um sistema de anel aromático de origem, como definido aqui. Grupos aril típicos incluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno e semelhantes. Em algumas modalidades, um grupo aril compreende de 6 a 20 átomos de carbono (C6-C20 aril). Em outras modalidades, um grupo aril compreende de 6 a 15 átomos de carbono (Cê-Cis aril). Em ainda outras modalidades, um grupo aril compreende de 6 a 15 átomos de carbono (Có-Cio aril).

“Arilalquil,” por si só ou como parte de um outro substituinte, refere-se a um grupo alquil acíclico em um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um terminal ou átomo de carbono sp³, é substituído com um grupo aril, como definido aqui. Os grupos arilalquil típicos incluem, mas não estão limitados a, benzil, 2-feniletan-l-il, 2-fenileten-l-il, naftilmetil, 2-naftiletan-l-il, 2-naftileten-l-il, naftobenzil, 2-naftofcnilctan-l-il e semelhantes. Sempre que frações de alquil são destinadas, a nomcclatura arilalcanil, arilalquenil e/ou arilalquinil é usada. Em algumas modalidades, um grupo arilalquil é (C6-C30) arilalquil, por exemplo, a fração alcanil, alquenil ou alquinil do grupo arilalquil é (C1-C10) alquil e a fração aril é (C6-C20) aril. Em outras modalidades, um grupo arilalquil é (C6-C20) arilalquil, por exemplo, a fração alcanil, alquenil ou alquinil

10/259 do grupo arilalquil é (Ci-Cg) alquil e a fração aril é (C6-C12) aril. Em ainda outras modalidades, um grupo arilalquil é (Có-Cis) arilalquil, por exemplo, a fração alcanil, alquenil ou alquinil do grupo arilalquil é (C1-C5) alquil e a fração aril é (Có-Cjo) aril.

“Cicloalquil,” por si só ou como parte de um outro substituinte, refere-se a um radical de alquil cíclico saturado ou insaturado, como definido aqui. De modo semelhante, “Cicloalquileno,” por si só ou como parte de um outro substituinte, refere-se a um radical de alquileno cíclico saturado ou insaturado, como definido aqui. Sempre que o nível de saturação é destinado, a nomeclatura “cicloalcanil”, “cicloalquenil”, ou “cicloalquinil” é usada. Grupos cicloalquil típicos incluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquil compreende de 3 a 10 átomos de anel (C3-C10 cicloalquil). Em outras modalidades, o grupo cicloalquil compreende de 3 a 7 átomos de anel (C3-C7 cicloalquil). O cicloalquil pode ser ainda substituído por um ou mais heteroátomos incluindo, mas não limitados a, N, P, O, S, e Si, que se fixam aos átomos de carbono do cicloalquil através de ligação monovalente ou multivalente.

“Heteroalquil,” “Heteroalcanil,” “I-Ieteroalquenil” e “Heteroalquinil,” por si sós ou como parte de outros substituintes, referem-se a grupos alquil, alcanil, alquenil e alquinil, respectivamente, em que um ou mais dos átomos de carbono (e opcionalmente quaisquer átomos de hidrogêrnio associados), são, cada, independentemente de um outro, substituídos com os mesmos ou diferentes grupos de heteroátomos ou heteroatômicos. De modo semelhante, “Heteroalquileno,” “Heteroalcanileno,” “Heteroalquenileno” e “Heteroalquinileno,” por si sós ou como parte de outros substituintes, referem-se a grupos alquileno, alcanileno, alquenileno e alquinileno, respectivamente, em que um ou mais dos átomos de carbono (e opcionalmente quaisquer átomos de hidrogêrnio associados), são cada, independentemente de um outro, substituídos com com os mesmos ou diferentes grupos de heteroátomos ou heteroatômicos. Os grupos de heteroátomos ou heteroatômico típicos que podem substituir os átomos de carbono incluem, mas não estão limitados a, -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)NH-, -S(O)₂NH- e semelhantes e combinações dos mesmos. Os grupos heteroátomos ou heteroatômico podem ser colocados em qualquer posição interior dos grupos alquil, alquenil ou alquinil. Os grupos heteroatômicos típicos que podem ser incluídos nestes grupos incluem, mas não estão limitados a, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR²⁰¹R²⁰²-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR²⁰³R²⁰⁴, -PR²⁰⁵-, -P(O)2-, -POR²⁰⁶-, -O-P(O)2-, -SO-, -SO₂-, -SnR²⁰⁷R²⁰⁸- e semelhantes, onde R²⁰¹,

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R²⁰², R²⁰³, R²⁰⁴, R²⁰⁵, R²⁰⁶, R²⁰⁷ e R²⁰⁸ são, independentemente, hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil, cicloheteroalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril susbtituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído.

“Cicloheteroalquil,” ou “Heterociclil”, por si só ou como parte de um outro substituinte, refere-se a um radical de alquil cíclico saturado ou insaturado em que um ou mais átomos de carbono (e opcionalmente quaisquer átomos de hidrogêrnio associados) são, independentemente, substituídos com o mesmo ou diferente heteroátomo. De modo semelhante, “Cicloheteroalquileno,” por si só ou como parte de um outro substituinte, refere-se a um radical de alquileno cíclico saturado ou insaturado em que um ou mais átomos de carbono (e opcionalmente quaisquer átomos de hidrogêrnio associados) são, independentemente, substituídos com o mesmo ou diferente heteroátomo. O cicloheteroalquil pode ser ainda substituído por um ou mais heteroátomos incluindo, mas não limitados a, N, P, O, S, e Si, que se fixam aos átomos de carbono do cicloheteroalquil através de uma ligação monovalente ou multivalente. Os heteroátomos típicos para substituir o(s) átomo(s) de carbono(s) incluem, mas não estão limitados a, N, P, O, S, Si, etc. Sempre que o nível de saturação é destinado, a nomeclatura “cicloheteroalcanil” ou “cicloheteroalquenil” é usada. Grupos cicloheteroalquil típicos incluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de epóxidos, azirinas, tiiranos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidona, quinuclidina, e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo cicloheteroalquil compreende de 3 a 10 átomos de anel (cicloheteroalquil com 3-10 membros) Em outras modalidades, o grupo cicloalquil compreende de 5 a 7 átomos de anel (cicloheteroalquil com 5-7 membros). Um grupo cicloheteroalquil pode ser substituído em um heteroátomo, por exemplo, um átomo de nitrogênio, com um grupo (Ci-Cô) alquil. Como exemplos específicos, N-metil-imidazolidinil, N-metil-morfolinil, N-metil-piperazinil, N-metil-piperidinil, N-metil-pirazolidinil e N-metil-pirrolidinil são included dentro da definição de “cicloheteroalquil.” Um grupo cicloheteroalquil pode ser fixo ao restante da molécula via um átomo de anel ou um heteroátomo de anel do carbono.

O termo composto(s) presente composto(s) da presente invenção, ou intensificador(es) de doce como usado aqui refere-se a compostos abrangidos pelas fórmulas estruturais aqui divulgadas, por exemplo, a fórmula (I), (Ia) e (II), e inclui

12/259 quaisquer compostos específicos dentro destas fórmulas, cuja estrutura é divulgada no presente documento. Os compostos podem ser identificados quer pela sua estrutura química e/ou nome químico. Quando a estrutura química e o nome químico entram em conflito, a estrutura química é determinante da identidade do composto. Os compostos aqui descritos podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, portanto, podem existir como estereoisômeros, tais como isômeros de ligação dupla (isto é, isômeros geométricos), enantiômeros ou diastereômeros. Por conseguinte, as estruturas químicas dos exemplos aqui descritos abrangem todos os possíveis enantiômeros e estereoisômeros dos compostos ilustrados incluindo a forma estereoisomericamente pura (por exemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura ou diastereomericamente pura) e misturas enantioméricas e estereoisoméricas. As misturas enantioméricas e estereoisoméricas podem ser resolvidas nos seus enantiômeros ou estereoisômeros componentes, utilizando técnicas de separação ou técnicas de síntese quiral bem conhecidas do versado na técnica. Os compostos também podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo a forma enol, a forma ceto e suas misturas. Por conseguinte, as estruturas químicas dos exemplos L aqui descritos abrangem todas as formas tautoméricas possíveis dos compostos ilustrados.

O tatômero tal como usado aqui se refere a isômeros que mudam para um outro com grande facilidade, de modo que eles podem existir em conjunto em equilíbrio. Em geral, os compostos podem ser hidratados, solvatados ou N-óxidos. Certos compostos podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos aqui contemplados e pretendem estar dentro do escopo da presente invenção. Além disso, deve ser entendido, que quando estruturas parciais dos compostos encontram-se ilustradas, os parênteses indicam o ponto de fixação da estrutura parcial ao resto da molécula.

Halo, por si só ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical F, Cl,

Br ou I.

Hetcroaril, por si só ou como parte de outro substituinte, refere-se a um radical heteroaromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um único átomo do sistema de anéis hcteroaromáticos de origem, tal como aqui definido. Os grupos heteroaril típicos de incluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de acridina, β-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina,

13/259 fenazina, fitalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo heteroaril compreende de 5 a 20 átomos de anel (heteroaril com 5-20 membros). Em outras modalidades, o grupo heteroaril compreende de 5 a 10 átomos de anel (heteroaril com 5-10 membros). Grupos heteroaril exemplares incluem aqueles derivados de furano, tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, indol, piridina, pirazol, quinolina, imidazol, oxazol, isoxazol e pirazina.

“Heteroarilalquil” por si só ou como parte de um outro substituinte refere-se a um grupo alquil acíclico em um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp³, é substituído com um grupo heteroaril. Sempre que frações de alquil são destinadas, a nomeclatura heteroarilalcanil, heteroarilalquenil e/ou heteroarilalquinil é usada. Em algumas modalidades, o grupo heteroarilalquil é um heteroarilalquil com 6-21 membros, por exemplo, a fração alcanil, alquenil ou alquinil do heteroarilalquil é (Ci-Cô) alquil e a fração heteroaril é um heteroaril com 5-15-membros. Em outras modalidades, o heteroarilalquil é um heteroarilalquil com 6-13 membros, por exemplo, a fração alcanil, alquenil ou alquinil é (C1-C3) alquil e a fração heteroaril é um heteroaril com 5-10 membros.

Grupo protetor refere-se a um agrupamento de átomos que, quando ligados a um grupo funcional reativo em uma molécula mascara, reduz ou previne a reatividade do grupo funcional. Exemplos de grupos protetores podem ser encontrados em Green et al., “Protective Groups in Organic Chemistry”, (Wiley, 2^a ed. 1991) and Harrison et al., “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Grupos protetores de amino representativos incluem, mas não estão limitados a, formil, acetil, trifluoroacetil, benzil, benziloxicarbonil (“CBZ”), fórc-butóxi-carbonil (“Boc”), trimetilsilil (“TMS”), 2-trimetilsilil-etanossulfonil (“SES”), tritil e grupos tritil substituídos, aliloxicarbonil, 9-fluorenilmetiloxicarbonil (“FMOC”), nitro-veratriloxicarbonil (“NVOC”) e semelhantes. Grupos protetores de hidróxi representativos incluem, mas não estão limitados a aqueles onde 0 grupo hidróxi é quer acilado ou alquilado tal como éteres de benzila, e tritila bem como éteres de alquila, éteres de tetrahidropiranila, éteres de trialquilsilila e éteres de alila.

Sal refere-se a um sal de um composto, que possui a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Tais sais incluem: (1) sais de adição de ácidos, formados

14/259 com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, benzóico ácido

3- (4-hidróxi-benzoil), ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2,-etano dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4 clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenosulfônico, ácido 4toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido

4- metilbiciclo[2,2,2]-oct-2-eno-l-carboxílico, ácido gluco-heptónico, ácido 3 fenilpropionic, ácido trimetilacetic, ácido butilacetic terciário, lauril ácido sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e semelhantes; ou (2) sais formados quando um próton acídico presente no composto de origem é substituído por um íon metálico, por exemplo a, um íon de metal álcali, um íon de alcalino terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenados com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e semelhantes.

Solvato significa um composto formado pela solvatação (a combinação de moléculas de solvente, com moléculas ou íons de soluto), ou um agregado que consiste em íons ou moléculas de soluto, isto é, um composto da presente invenção, com uma ou mais moléculas solventes. Quando a água é o solvente, o solvato correspondente é hidrato.

N-óxido, também conhecido como óxido de amina ou amina-N-óxido, significa um composto que é derivado de um composto da presente invenção por meio de oxidação de um grupo amina do composto da presente invenção. Um N-óxido, tipicamente, contém o grupo funcional R₃N⁺-O^_ (as vezes escrito como R₃N=0 ou R₃N—>0).

Substituído, quando usado para modificar um grupo ou radical especificado, significa que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo ou radical especificado são, cada um, independentemente um do outro, substituídos por substituintes iguais ou diferentes. Grupos substituintes úteis para substituir os átomos dc carbono saturados nos grupos ou radicais especificado incluem, mas não estão limitados a -R‘\ halo, -O’, =0, -OR^b, -SR^b, -S’, =S, -NR^CR^C, =NR^b, =N-OR^b, trihalometil, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2R^b, -S(O)2NR^b, -S(O)2O-, -S(O)2OR^b, -OS(O)2R^b, -OS(O)2O', -OS(O)2OR^b, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR^b)(O'), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O',

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-C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O’, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O’, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b e -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, onde R^a é selecionado do grupo que consiste em alquil, cicloalquil, heteroalquil, cicloheteroalquil, aril, arilalquil, heteroaril e heteroarilalquil; cada R^b é, independentemente, hidrogênio ou R^a; e cada R^c é, independentemente, R^b ou alternativamente, os dois R^cs podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um cicloheteroalquil com 4-, 5-, 6- ou 7-membros que pode, opcionalmente, incluir de 1 a 4 dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, N e S. Como exemplos específicos, -NR^CR^C é destinado a incluir -NH2, -NH-alquil, N-pirrolidinil e N-morfolinil. Como um outro exemplo específico, um alquil substituído é destinado a incluir -alquileno-O-alquil, -alquileno-heteroaril, -alquileno-cicloheteroalquil, -alquileno-C(O)OR^b, -alquileno-C(O)NR^bR^b, e -CH₂-CH₂-C(O)-CH₃. O um ou mais grupos substituintes, tomados juntos com os átomos aos quais eles são ligados, podem formar um anel cíclico incluindo cicloalquil e cicloheteroalquil.

De modo semelhante, grupos substituintes úteis para a substituição de átomos de carbono insaturado no grupo ou radical específico incluem, mas não estão limitados a, -R^a, halo, -O’, -OR^b, -SR^b, -S', -NR^CR^C, trihalometil, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2R^b, -S(O)2O', -S(O)₂OR^b, -OS(O)2R^b, -OS(O)2O’, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O’)₂, -P(O)(OR^b)(O‘), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O', -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O‘, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O’, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b e -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, onde R^a, R^b e R^c são como previamente definidos.

Grupos substituintes úteis para a substituição de átomos de nitrogênio nos grupos heteroalquil e cicloheteroalquil incluem, mas não estão limitados a, -R^a, -O', -OR^b, -SR^b, -S', -NR^CR^C, trihalometil, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R^b, -S(O)2O’, -S(O)₂OR^b, -OS(O)2R^b, -OS(O)2O‘, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O')₂, -P(O)(OR^b)(O'), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^CR^C, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b e -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, onde R^a, R^b e R^c são como previamente definidos.

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Grupos substituintes a partir das listas acima úteis para a substituição de outros grupos ou átomos especificados serão evidentes para aqueles versados na técnica.

Os substituintes usados para substituir um grupo especificado podem ser adicionalmente substituídos, tipicamente com um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos selecionados dos vários grupos acima especificados.

O anel de açúcar inclui qualquer estrutura de anel formada por um monossacarídeo, um dissacarídeo, um oligossacarídeo, um polissacarideo, um ácido de açúcar, um álcool de açúcar, ou um açúcar redutor.

Veículo refere-se a um diluente, excipiente, adjuvante ou carreador com o qual um composto é administrado.

Como usado aqui, uma composição ingerível inclui qualquer substância que, individualmente ou em conjunto com outra substância, pode ser tomada por via oral, quer para consumo ou não. A composição ingerível inclui tanto os produtos alimentares ou bebidas quanto produtos não comestíveis. Por produtos alimentares ou bebidas, entende-se qualquer produto comestível destinado ao consumo por humanos ou animais, incluindo os sólidos, semissólidos ou líquidos (por exemplo, bebidas). O termo produtos não comestíveis ou composição não comestível inclui suplementos, nutracêuticos, produtos alimentares funcionais (por exemplo, os alimentos frescos ou processados reivindicados como tendo um promotor de saúde e/ou propriedades preventivas de doenças, além da função nutricional básica de fornecimento nutrientes), produtos farmacêuticos e medicamentos de venda livre, produtos de cuidados bucais, tais como cremes dentais e enxagues bucais, produtos cosméticos, tais como protetores labiais açucarados e outros produtos de cuidados pessoais que utilizam sucralose e ou outros edulcorantes.

Um carreador ou excipiente ingerivelmentc aceitável é um meio sólido ou líquido e/ou composição que é usada para preparar uma forma de dosagem desejada dispersa do composto da invenção, a fim de administrar o composto da invenção em uma forma dispersa/diluída, de forma que a eficácia biológica do composto da invenção seja maximizada. Os carreadores ingeríveis aceitáveis incluem muitos ingredientes alimentares comuns, como a água a pll neutro, acídico ou básico, sucos de fruta ou de vegetal, vinagre, marinadas, cerveja, vinho, emulsões de gordura/água natural, tais como leite ou leite condensado, óleos comestíveis e gorduras, ácidos graxos e seus ésteres de alquila, oligômeros de baixo peso molecular, propileno glicol, ésteres de glicerila de ácidos graxos,

17/259 e as dispersões ou emulsões de tais substâncias hidrofóbicas em meios aquosos, tais como sais de cloreto de sódio, farinha de trigo, solventes tais como etanol, diluentes comestíveis sólidos, tais como pós de vegetais ou de farinhas, ou outros veículos líquidos; auxiliares de dispersão ou de suspensão, agentes ativos de superfície, agentes isotônicos, espessantes ou emulsionantes, conservantes, ligantes sólidos, lubrificantes e semelhantes.

Um intensificador aqui se refere a um composto que modula (aumenta) a ativação de um receptor particular, preferencialmente um quiosensor, por exemplo, receptor T1R2/T1R3 mas que por si só não resulta na ativação substancial do receptor particular. Aqui tais intensificadores intensificam a ativação de um receptor quimiosensor pelo seu ligante. Tipicamente, o intensificador será específico para um ligante específico, isto é, não irá intensificar a ativação de um receptor quimiosensor por ligantes quimiosensores diferentes do ligante ou ligantes quimiosensores particulares estreitamente relacionados com o mesmo.

Um sabor aqui se refere à percepção de sabor em um sujeito, que incluem doce, azedo, salgado, amargo e umami. O sujeito pode ser um humano ou um animal.

Um agente aromatizante aqui se refere a um composto ou um sal ou solvato biologicamente aceitável que induz um aroma ou sabor em um animal ou um humano.

Um modificador de sabor aqui se refere a um composto ou sal ou solvato biologicamente aceitável, que modula, incluindo intensificando ou potencializando, e induzindo, o sabor de um agente aromatizante natural ou sintético, em um animal ou um humano.

Um intensificador de sabor aqui se refere a um composto ou um sal biologicamente aceitável do mesmo que aumenta e/ou multiplica o sabor de um agente aromatizante natural ou sintético, ou uma composição comestível que compreende o intensificador de sabor.

Um sabor doce refere-se ao sabor doce tipicamente induzido pelo açúcar, tal como sacarose, em um animal ou um humano.

Um agente aromatizante doce, entidade sabor doce, edulcorante, composto doce, ou composto de ativação do receptor doce refere-se a um composto ou um sal biologicamente aceitável do mesmo que provoca um sabor doce detectável em um sujeito, por exemplo, sacarose ou um composto que ativa um receptor T1R2/T1R3 in vitro. O sujeito pode ser um humano ou um animal.

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Um modificador de sabor doce aqui se refere a um composto ou sal ou solvato biologicamente aceitável do mesmo, incluindo a intensificação ou potencialização, indução, e bloqueio do sabor doce de um agente aromatizante doce natural ou sintético em um animal ou um humano.

Um intensificador de sabor doce refere-se aqui a um composto ou um sal biologicamente aceitável do mesmo que intensifica ou potencializa o sabor doce de um agente aromatizante doce natural ou sintético em um animal ou um humano.

Um composto de ativação do receptor ativador doce aqui se refere a um composto que ativa o receptor doce, tal como um receptor T1R2/T1R3.

Um composto de modulação do receptor doce aqui se refere a um composto que modula (ativado, intensifica ou bloqueia) um receptor doce, tal como um receptor T1R2/T1R3.

Um composto de intensificação de receptor doce aqui se refere a um composto que intensifica ou potencializa o efeito de um composto de ativação de receptor doce natural ou sintético, por exemplo, a sacarose.

Uma quantidade de intensificação do sabor doce aqui se refere a uma quantidade de um composto que é suficiente para intensificar o sabor de um agente aromatizante natural ou sintético, por exemplo, sucralose, sacarose, ou uma composição ingerível, conforme percebido por um animal ou um humano. Uma ampla faixa de uma quantidade intensificador de sabor doce pode estar compreendida entre cerca 0,001 ppm a 100 ppm, ou uma faixa mais estreita de cerca de 0,1 ppm a cerca de 10 ppm. Faixas alternativas de quantidades intensificadoras de sabor doce pode ser de cerca de 0,01 ppm a cerca de 30 ppm, de cerca de 0,05 ppm a cerca de 15 ppm, de cerca de 0.1 ppm a cerca de 5 ppm, ou de cerca de 0,1 ppm a cerca de 3 ppm.

Um fotoestabilizador refere-se a um composto que pode estabilizar um intensificador de doce sob exposição à luz. Isto é, o fotoestabilizador pode melhorar, aumentar ou intensificar a fotoestabilidade de um intensificador de doce ou diminuir ou reduzir a degradação de um intensificador de doce quando expostos a uma fonte de luz. A fonte de luz pode ser artificial, tal como luz ultravioleta (UV), ou natural, tal como a luz solar. Os fotoestabilizadores presentes podem exercer a sua capacidade fotoestabilização através de uma variedade de mecanismos. Em outras palavras, os presentes fotoestabilizadores não estão limitados a qualquer mecanismo de estabilização particular.

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Em uma modalidade, a degradação do intensifícador de doce é causada por foto-oxidação, então os fotoestabilizadores podem ser antioxidantes.

A quantidade de estabilização de intensifícador de doce refere-se a uma quantidade ou concentração do fotoestabilizador que é suficiente para substancialmente reduzir, diminuir, minimizar, ou prevenir a degradação de um intensifícador de doce sob exposição à luz. Dependendo da quantidade e/ou concentração do intensifícador de doce em uma dada composição, a quantidade estabilizadora de intensifícador de doce pode variar com uma grande variedade. Em uma modalidade, o fotoestabilizador está presente em uma composição contendo intensifícador doce em uma quantidade compreendida entre cerca de 10 ppm até cerca de 500 ppm. Em uma modalidade, o fotoestabilizador está presente em uma composição contendo intensifícador de doce em uma quantidade compreendida entre cerca de 50 ppm até cerca de 300 ppm. Em outra modalidade, o fotoestabilizador está presente em uma composição contendo intensifícador de doce em uma quantidade que varia de cerca de 100 ppm até cerca de 200 ppm.

Uma composição líquida refere-se a uma composição que não é completamente sólida. A composição líquida pode ser uma composição ingerível, ou uma composição não ingerível. Por exemplo, a composição líquida pode estar na forma de uma solução, suspensão, óleo, gel, pasta, papa de cereal, ou mistura dos mesmos. A composição líquida também pode ser um produto de alimento ou bebida, uma composição farmacêutica, um produto nutricional, um suplemento dietético, um medicamento de venda livre, ou produto de cuidado oral.

Compostos de Fórmula (1)

Em uma modalidade, os intensifícadores de doce da presente invenção têm Fórmula estrutural (I) ou (!’), ou um tautômero, sal e/ou solvato dos mesmos:

O

^A (I) ou A (E), ou um tautômero, sal e/ou solvato dos mesmos, em que:

A é -OR¹, -NR’C(O)R², -NHOR¹, -NR¹!^, -NR^OzR², -NR'C(O)NR²R³, -NR'C(S)NR²R³or -NR'C(=NH)NR²R³;

B é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril,

20/259 heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil, -CN, -OR⁴, -S(O)aR⁴, -NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵, -CO2R⁴, -NR⁴CO2R⁵, -NR⁴C(O)NR⁵R⁶, -NR⁴C(S)NR⁵R⁶, -NR⁴C(=NH)NR⁵R⁶, -SO2NR⁴R⁵, -NR⁴SO2R⁵, -NR⁴SO2NR⁵R⁶, -B(OR⁴)(OR⁵), -P(O)(OR⁴)(OR⁵), ou -P(O)(R⁴)(OR⁵);

C é -OR⁷, -S(O)bR⁷, SO3R⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -CO2R⁷, -NR⁷CO2R⁸, -NR⁷C(O)NR⁸R⁹, -NR⁷C(=NH)NR⁸R⁹, -SO2NR⁷R⁸, -NR⁷SO2R⁸, -NR⁷SO₂NR⁸R⁹, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(R⁷)(OR⁸), ou heteroaril (por exemplo, tetrazol);

D é um anel aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído em que o anel é opcionalmente fundido a um outro anel aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil, ou cicloheteroalquil substituído;

a e b são, independentemente, 0, 1 ou 2;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, e R⁹ são, independentemente, hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril susbtituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído; ou alternativamente, R¹ e R², R² e R³, R⁴ e R⁵, R⁵ e R⁶, R⁷ e R⁸, ou R⁸ e R⁹, junto com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído;

H é -C(R²¹)- ou -N-;

I é -C(R²²) ou -N-;

J é -C(R²³)- ou -N-;

K é -C(R²⁴)- ou -N-;

R²¹ é hidrogênio, alquil, alquil substituído, halo, -CN, -OR²⁵;

R²² c hidrogênio, alquil, alquil substituído, halo, -CN, -OR²⁷;

R²³ é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, halo, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil ,-CN, -OR²⁹, -S(O)fR²⁹, -OC(O)R²⁹, -NR²⁹R³⁰, -C(O)NR²⁹R^3ü, -CO2R²⁹, -SO2NR²⁹R³⁰, -NR²⁹SO₂R³⁰, -B(OR²⁹)(OR³⁰), -P(O)(OR²⁹)(OR^3ü) ou -P(O)(R²⁹)(OR³⁰);

R²⁴ é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, halo, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil, -CN, -OR³¹, -S(O)_gR³¹, -OC(O)R³¹,

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-NR³¹R³², -C(O)NR³¹R³², -C(O)R³¹, -co2r³¹, -so2nr³¹r³², -nr³¹so₂r³²,

-B(OR³¹)(OR³²), -P(O)(OR³¹)(OR³²) ou -P(O)(R^3I)(OR³²); ou alternativamente R²³ e R²⁴, tomados juntos com o átomo ao qual eles estão fixos, formam um anel cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil, ou cicloheteroalquil substituído;

f e g são, independentemente, 0, 1 ou 2; e

R²⁵, R²⁷, R²⁹, R³⁰, R³¹, e R³² são, independentemente, hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquíl substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril susbtituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído; ou alternativamente R²⁵ e R²⁷, R²⁷ e R²⁹, R²⁹ e R³⁰, R²⁹ e R³¹, ou R³¹ e R³², juntos com os átomos ao quais eles estão fixos, formam um anel cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído;

com a condição de que no máximo, dois de Η, I, J e K são -N-.

Em uma modalidade da Fórmula (I) ou (Γ), um ou dois de Η, I, J e K são -N-.

Em uma modalidade da Fórmula (I) ou (Γ), Fl é -N-, I é -C(R²²)-, J é -C(R²³)-, e K é -C(R²⁴)-.

Em uma modalidade da Fórmula (I) ou (F), H é -C(R²¹)-, I é -N-, J é -C(R²³)-, e K é -C(R²⁴)-.

Em uma modalidade da Fórmula (I) ou (Γ), H é -C(R²¹)-, I é -C(R²²)-, J é -N-, e K é -C(R²⁴)-.

Em uma modalidade da Fórmula (I) ou (Γ), H é -C(R²¹)-, I é -C(R²²), J é -C(R²³)-, e K é -N-.

Em uma modalidade da Fórmula (I) ou (Ε), H e I são -N-.

Em uma modalidade da Fórmula (I) ou (Γ), H e J são -N-.

Em uma modalidade da Fórmula (I) ou (Γ), H e K são -N-.

Em uma modalidade da Fórmula (I) ou (F), I e J são -N-.

Em uma modalidade da Fórmula (I) ou (Γ), I e K são -N-.

Em uma modalidade da Fórmula (I) ou (E), J e K são -N-.

Em uma modalidade da presente invenção, os Compostos de Fórmula (I) têm uma Fórmula estrutural (Ia) ou (I’a),

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ou um tautômero, sal e/ou solvato dos mesmos.

Em uma modalidade da Fórmula (Ia) ou (I’a), dois ou três de R²¹, R²², R²³, e R²⁴são hidrogênio.

Em uma modalidade da Fórmula (Ia) ou (I’a), R²¹ é hidrogênio; R²² é hidrogênio, alquil, alquil substituído, halo, -CN, ou -OR²⁷; R²³ é hidrogênio, alquil, alquil substituído, -CN, -OR²⁹, -S(O)fR²⁹, -OC(O)R²⁹, -NR²⁹R³⁰, -C(O)NR²⁹R³⁰, -C(O)R²⁹, -CO2R²⁹, -SO2NR²⁹R³⁰, ou -NR²⁹SO2R³⁰; R²⁴ é hidrogênio, alquil, alquil substituído, -CN, -OR³¹, -S(O)gR³¹, -OC(O)R³¹, -NR³¹R³², -C(O)NR³¹R³², -C(O)R³¹, -CO2R³¹, -SO₂NR³¹R³², ou -NR SO2R ; ou alternativamente R eR , tomados juntos com os átomos ao quais eles estão fixos, formam um anel cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil, ou cicloheteroalquil substituído; e R , R , R , R , e R são, independentemente, hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril susbtituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído; ou alternativamente R²⁵ e R²⁷, R²⁷ e R²⁹, R²⁹ e R³⁰, R²⁹ e R³¹, ou R³¹ e R³², juntos com os átomos ao quais eles estão fixos, formam um anel cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído.

Em uma modalidade da Fórmula (Ia) ou (I’a), R²¹ e R²² são todos hidrogênios.

Em uma modalidade da Fórmula (Ia) ou (I’a), R²³ e R²⁴, tomados juntos com o átomo ao qual eles estão fixos, formam um anel cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil, ou cicloheteroalquil substituído.

Em uma modalidade da Fórmula (Ia) ou (I’a), R²³ e R²⁴, tomados juntos com o átomo ao qual eles estão fixos, formam um anel cicloheteroalquil substituído contendo um ou mais substituintcs selecionados do grupo que consiste em -R^a, halo, -O', =0, -OR^b,

-SR^b, -S’, =S, -NR^CR^C, =NR^b, =N-OR^b, trihalometil, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2R^b, -S(O)2NR^b, -S(O)2O-, -S(O)2OR^b, -OS(O)2R^b, -OS(O)₂O-,

-OS(O)₂OR^b, -P(O)(O‘)₂, -P(O)(OR^b)(O’), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(O)OR^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O’, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O', -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O’,

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-NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b e -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, onde R^a é selecionado do grupo que consiste em alquil, cicloalquil, heteroalquil, cicloheteroalquil, aril, arilalquil, heteroaril e heteroarilalquil; cada R^b é, independentemente, hidrogênio ou R^a; e cada R^c é, independentemente, R^b ou alternativamente, os dois R^cs podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar a 4-, 5-, 6- ou 7-membros cicloheteroalquil que pode, opcionalmente, incluir de 1 a 4 dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, N e S; ou alternativamente, dois dos substituintes no anel cicloheteroalquil, juntos com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil, ou cicloheteroalquil substituído.

Em uma modalidade da Fórmula (Ia) ou (Pa), R²¹, R²², R²³, e R²⁴ são todos hidrogênios.

Em uma modalidade da Fórmula (Ia) ou (Pa), A é -OR¹, -NR*C(O)R², -NHOR¹, -NR*R², -NOR¹, -NR*CO₂R², -NR*C(O)NR²R³, -NR'CSNR²R³, ou -NR’C(=NH)NR²R³.

Em uma modalidade da Fórmula (Ia) ou (I’a), C é -S(O)_bR⁷, SO3R⁷,-C(O)NR⁷R⁸, -CO2R⁷, -NR⁷CO2R⁸, -NR⁷C(O)NR⁸R⁹, -NR⁷C(S)NR⁸R⁹, -NR⁷C(=NH)NR⁸R⁹, -SO2NR⁷R⁸, -NR⁷SO2R⁸, -NR⁷SO2NR⁸R⁹, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸), ou

-P(O)(R⁷)(OR⁸).

Em uma modalidade da Fórmula (Ia) ou (I’a), B é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril susbtituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído.

Em uma modalidade da Fórmula (Ia) ou (Pa), three of R²¹, R²², R²³, e R²⁴ são hidrogênio; A é -OR¹, -NR*C(O)R², -NHOR¹, -NR*R², -NR^OsR², -NR*C(O)NR²R³, -NR’C(S)NR²R³, ou -NR^^NHjNI^R³; C é -S(O)_bR⁷, SO3R⁷,-C(O)NR⁷R⁸, -CO2R⁷, -NR⁷CO2R⁸, -NR⁷C(O)NR⁸R⁹, -NR⁷C(S)NR⁸R⁹, -NR⁷C(=NH)NR⁸R⁹, -SO2NR⁷R⁸, -NR⁷SO2R⁸, -NR⁷SO2NR^xR⁹, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸), ou -P(O)(R⁷)(OR⁸) ou tetrazol; B é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril susbtituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído.

Em uma modalidade da presente invenção, os Compostos de Fórmula (Ia) ou (Pa) têm uma Fórmula estrutural (Ib) ou (Pb),

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Ο

ou um tautômero, sal e/ou solvato dos mesmos; em que L¹ é alquileno ou alquileno substituído;

L² é -NR³⁴-, -O-, -S-, -NR³⁴-C(O)-, -C(O)-NR³⁴-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NR³⁴C(O)-O-, -O-C(O)-NR³⁴-,-NR³⁴-C(O)-NR³⁵-, -O-C(O)-O--heterciclileno-C(O)-, ou (heterciclileno substituído)-C(O)-;

R³³ é alquil, alquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído; aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril susbtituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído; e

R³⁴ e R³⁵ são, independentemente, hidrogênio, alquil, alquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído; aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril susbtituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído.

Em uma modalidade da presente invenção, os Compostos de Fórmula (Ia) ou (I’a) têm uma Fórmula estrutural (Ic), (I’c), (Id), ou (I’d),

O

or

ou um tautômero, sal e/ou solvato dos mesmos; em que R³³ é alquil, alquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído; aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril susbtituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído.

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Em uma modalidade da Fórmula (Ic), (I’c), (Id) ou (I’d), R³³ é alquil, alquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído; heterociclil, heterociclil substituído, heteroalquil, ou heteroalquil substituído.

Em uma modalidade da Fórmula (Ib), (Ic), ou (Id), A é -OR¹, -NR'C(O)R², -NHOR¹, -NR'R², -NR'CO₂R², -NR^ÍOjNR^³, -NR^SNRV, ou -NR'C(=NH)NR²R³

Em uma modalidade da Fórmula (Ib), (Ic), ou (Id), C é -S(O)bR⁷, SO3R⁷,-C(O)NR⁷R⁸, -CO2R⁷, -NR⁷CO2R⁸, -NR⁷C(O)NR⁸R⁹, -NR⁷C(S)NR⁸R⁹, -NR⁷C(=NH)NR⁸R⁹, -SO2NR⁷R⁸, -NR⁷SO2R⁸, -NR⁷SO2NR⁸R⁹, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸), ou -P(O)(R⁷)(OR⁸).

Em uma modalidade da Fórmula (Ib), (Ic), ou (Id),B é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril susbtituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído.

Em uma modalidade da Fórmula (Ib), A é -OR¹, -NHOR¹, ou -NR^²; B é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, ou aril substituído; C é -SO3R⁷,-C(O)NR⁷R⁸, -CO2R⁷, -SO2NR⁷R⁸, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸), ou -P(O)(R⁷)(OR⁸); L¹ é alquileno ou alquileno substituído; L² é -NR³⁴-, -O-, -NR³⁴-C(O)-, -C(O)-NR³⁴-, -O-C(O)-, -C(O)O-, -heterciclileno-C(O)-, ou -(heterciclileno substituído)-C(O)-; R³³ é alquil, alquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído; aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril susbtituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído; e R³⁴ e R³⁵ são, independentemente, hidrogênio, alquil, ou alquil substituído.

Em uma modalidade da Fórmula (Ic) ou (Id), A é -OR¹, -NHOR¹, ou -NR^²; B é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, ou aril substituído; C é -SO3R⁷,-C(O)NR⁷R⁸, -CO2R⁷, -SO2NR⁷R⁸, -B(OR⁷)(OR⁸), -P(O)(OR⁷)(OR⁸), ou -P(O)(R⁷)(OR⁸); R³³ é alquil, alquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído; heterociclil, heterociclil substituído, heteroalquil, ou heteroalquil substituído.

Em uma modalidade, o composto de Fórmula (Ia) pode ser representado pela Fórmula estrutural (Ie):

26/259

Η

HO

(Ie), ou sal ou solvato do mesmo; em que

R¹ e R² são, independentemente, hidrogênio ou Ci a Ce alquil;

L é Cl a 02 alquileno ou Cl a C12 alquileno susbtituído;

M é -NR⁴-C(0)- ou -C(O)-NR⁴-;

R⁴ é hidrogênio ou Cl a C6 alquil; ou alternativamente, quando M é -NR⁴-C(0)-, R⁴ e um ou mais átomos de L, juntos com o nitrogênio ao qual eles estão fixos, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros que é opcionalmente substituído e contém um a três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; e

R³ é Cl a C12 alquil, Ci a Cj₂ alquil substituído, heterociclil de 5 a 8 membros, ou heterociclil substituído de 5 a 8 membros; ou alternativamente, quando M é -C(0)-NR⁴-,

R⁴ e um ou mais átomos de R³, juntos com 0 nitrogênio ao qual eles estão fixos, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros que é opcionalmente substituído e contém um a três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

Em uma modalidade da Fórmula (Ie), o(s) grupo(s) substituinte(s) no Ci a C12 alquileno, 0 heterociclil, o anel heterocíclico, e o Cj a C12 alquil é selecionado do grupo que consiste em halo, amino, N-alquil amino, Ν,Ν-dialquil amino, hidroxil, alcóxi, aril, heteroaril, heterociclil, carbociclil, =0, =S, =NR^a, =N-0R^a, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N0₂, =N₂, -N₃, -C(O)R^b, -C(O)OR^a, -C(0)NR^aR^a, -OC(O)OH, -OC(O)OR^a, -NR^aC(0)R^b, -NR^aC(0)0R^a, e -NR^aC(0)NR^aR^a, em que cada R^a é, independentemente, hidrogênio ou alquil incluindo alquil linear, ramificado, e cíclico; ou alternativamente, dois R^a, tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão fixos, formam um anel heterocíclico; e cada R^b é alquil incluindo alquil linear, ramificado, e cíclico.

Em uma modalidade da Fórmula (Ie), R¹ e R² são ambos hidrogênios.

Em uma modalidade da Fórmula (Ie), 0 alquileno é linear, ramificado, cíclico, ou uma combinação dos mesmos.

Em uma modalidade da Fórmula (Ie), 0 alquil c linear, ramificado, cíclico, ou uma combinação dos mesmos.

27/259

Em uma modalidade da Fórmula (Ie), o composto pode ser representado pela Fórmula estrutural (IeA):

R^c (IeA), em que,

L é Ci a C12 alquileno ou Ci a C12 alquileno substituído;

R⁴ é hidrogênio ou Ci a Ce alquil; ou alternativamente, R⁴ e um ou mais átomos de L, juntos com o nitrogênio ao qual eles estão fixos, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros que é opcionalmente substituído e contém um a três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; e

R³ é Ci a C12 alquil, Ci a C12 alquil substituídos, heterociclil de 5 a 8 membros, ou heterociclil substituído de 5 a 8 membros.

Em uma modalidade da Fórmula (IeA), L é C3 a Ce alquileno ramificado ou cíclico; R⁴ é hidrogênio; e R³ é C3 a C6 alquil ramificado ou Ci a Cô alquil linear.

Em uma modalidade da Fórmula (I), o composto pode ser representado pela Fórmula estrutural (IeB):

R (IeB), em que:

L é Cl a 02 alquileno ou Cl a Cl2 alquileno substituído;

R⁴ é hidrogênio ou Cl a C6 alquil; e

R³ é Cl a 02 alquil, Cl a C12 alquil substituídos, heterociclil de 5 a 8 membros, heterociclil substituído de 5 a 8 membros; ou alternativamente, R⁴ e um ou mais átomos de R³, juntos com 0 nitrogênio ao qual eles estão fixos, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros que é opcionalmente substituído e contém um a três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

28/259

Em uma modalidade da Fórmula (IeB), L é Cl a C6 alquileno linear ou C3 a C6 alquileno ramificado; R⁴ é hidrogênio; e R³ é Cl a C6 alquil linear ou C3 a C6 alquil ramificado ou cíclico.

Em algumas modalidades específicas, o intensificador de doce tem Fórmula estrutural (I) ou (Γ) é selecionado do grupo que consiste em:

NH₂

29/259

OMe

30/259

31/259

ÓMe

32/259

Ν

Η

Ο

OMe

33/259

34/259

Ο

35/259

36/259

37/259

Ο

38/259

39/259

40/259

Ο

41/259

Η

42/259

Me

Me ho₂c

N

nh₂ ^H IA ho₂c

N

H ou um tautômero, sal, solvato e/ou ésteres dos mesmos.

Compostos de Fórmula (II)

Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto tendo a Fórmula estrutural (II), ou um tautômero, sal ou solvato do mesmo:

em que,

A é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil, -CN, -OR⁹, -NO₂, -S(O)_CR⁹, -NOR⁹, -NHOR⁹, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹R¹⁰, -CONR⁹R¹⁰, -CO2R⁹ ou -NR⁹CO2R¹⁰;

R¹⁷ é hidrogênio, alquil, alquil substituído, arilalquil, ou arilalquil substituído;

X* é -CH₂-, -O-, -NR⁹-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)₂-;

m é 0 ou 1;

X³ e X⁵ são, independentemente, uma ligação covalente, -O- ou -NR⁹-; X⁴ é O, NR⁹, N-OR⁹, ou S;

43/259 n é 0, 1, 2, ou 3;

com a condição de quando X é -O- ou -S-, e m é zero; então X não é -O-.

Em uma modalidade da Fórmula (II), X¹ é -CH2-; e Y¹ é

Em uma modalidade da Fórmula (II), X¹ é -O-, -NR⁹-, ou -S-; m é 0 ou 1, e Y¹ é cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído.

Em uma modalidade da Fórmula (II), X¹ é -O-, -NR⁹-, ou -S-; m é 1, e Y¹ é

Em algumas modalidades da Fórmula (II), X² é alcanileno, alcanileno substituído, heteroalcanileno, heteroalcanileno substituído, alquenileno, alquenileno substituído, heteroalquenileno, ou heteroalquenileno substituído.

Em algumas modalidades da Fórmula (II), X² é metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, Ao-butileno, sec-butileno, pentileno, hexileno, heptileno, dimetiletileno, metilciclopropileno, ciclopropilmetileno, etenileno, propenileno, ou butenileno.

Em uma modalidade da Fórmula (II), A é hidrogênio, alquil, alquil substituído, -CN, -NO2, -OR⁹, -S(O)CR⁹, -NR⁹COR^1ü, -NFIOR⁹, -NR⁹R‘^o, -NOR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -CO2R⁹, -NR⁹CO₂R¹⁰, -NR⁹CONR¹⁰R“, -NR⁹CSNR^1oR, -NR⁹C(=NÍI)NR^1üR“.

Em uma modalidade da Fórmula (II), R¹⁷ é hidrogênio, alquil, ou alquil substituído.

Em uma modalidade da Fórmula (II), Y¹ é cicloheteroalcanil, cicloheteroalcanil substituído, ciclohctcroalqucnil, ou eielohctcroalqucnil substituído. É preferível que Y¹seja piperidinil, piperidinil substituído, tetrahidrofuranil, tetrahidrofuranil substituído, tetrahidropiranil, tetrahidropiranil substituído, dihidrofuranil, dihidrofuranil substituído,

44/259 pirrolidinil, pirrolidinil substituído, oxetanil, oxetanil substituído, anel de sacarídeo ou seus derivados, anel de sacarídeo substituído ou seus derivados.

Em uma modalidade da Fórmula (II), Y¹ é heteroaril ou heteroaril substituído. É preferível que Y¹ seja piridinil, piridinil substituído, pirrolil, pirrolil substituído, furanil, furanil substituído, pirazolil, pirazolil substituído, isoxazolil, isoxazolil substituído, oxazolil, e oxazolil substituído. E também preferível que o cicloheteroalcanil substituído ou o cicloheteroalquenil substituído compreende um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil, -CN, -OR⁹, -NO2, -S(O)CR⁹, -NOR⁹, -NHOR⁹, -NR⁹COR¹⁰, -NR⁹R'°, -CONR⁹R¹⁰, -CO2R⁹, e -NR⁹CO₂R¹⁰.

Em uma modalidade da Fórmula (II), Y é ^^XÇ y3 y5 \ bÇ ^Rí V XC ou 0 0 . É preferível que X⁴ seja O.

Em uma modalidade da Fórmula (II), -X³-C(X⁴)-X⁵- é -C(O)-, -C(O)-NH-, -NHC(O)-, -NH-C(0)-NH-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, -O-C(O)-NH-, C(NH)-, -C(NH)-NH-, -NH-C(NH)-, -NH-C(NH)-NH-, -C(NH)-O-, -0-C(NH)-, -OC(NH)-O-, -NH-C(NH)-0-, -0-C(NH)-NH-, -C(N-OH)-, ou -C(S)-.

Em uma modalidade da Fórmula (II), A é hidrogênio, alquil, alquil substituído, ou -NR⁹R¹⁰; R¹⁷ é hidrogênio; e Y¹ é piperidinil, piperidinil substituído, tetrahidrofuranil, tetrahidrofuranil substituído, tetrahidropiranil, tetrahidropiranil substituído, dihidrofuranil, dihidrofuranil substituído, pirrolidinil, pirrolidinil substituído, oxetanil, oxetanil substituído, monoanel de sacarídeo, monoanel de sacarídeo substituído, piridinil, piridinil substituído, pirrolil, pirrolil substituído, furanil, furanil substituído, pirazolil, pirazolil substituído, isoxazolil, isoxazolil substituído, oxazolil, ou oxazolil substituído.

Em uma modalidade da Fórmula (II), Λ é hidrogênio, alquil, alquil substituído, ou -NR⁹R¹⁰; R¹⁷ é hidrogênio; Y¹ é -X³-C(X⁴)-X⁵-; e -X³-C(X⁴)-X⁵- é -C(O)-, -C(O)-NII-, NH-C(O)-, -NH-C(0)-NII-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-C(O)-O-, -NFI-C(O)-O-, -O-C(O)ΝΗ-, -C(NII)-, -C(NH)-NII-, -NII-C(NFI)-, -NH-C(NEI)-NH-, -C(NH)-O-, -0-C(NH)-, O-C(NII)-O-, -NII-C(NII)-0-, -O-C(NII)-NH-, -S(O)₂-, -NH-S(O)₂-, -S(O)₂-NH-, -OS(O)₂-, -S(O)₂-O-, -C(N-OH)-, ou -C(S)-.

Em algumas modalidades específicas da Fórmula (II), o composto tem Fórmula estrutural selecionada do grupo que consiste em:

45/259

ΝΗ₂ Ο.

ΞΕΖ

46/259

47/259

Ο Η Ο Η η H

48/259

Ο

νη₂ ο.

λ·Λ

49/259

50/259

'0'

51/259

η

52/259

Ο Η

53/259

ou um tautômero, sal, solvato e/ou ésteres dos mesmos. Em algumas modalidades 5 preferidas, o sal destes compostos é um sal de cloridrato ou trifluoroacetato.

Fotoestabilizadores

Intensificadores de doces podem degradar-se quando expostos a uma fonte de luz (artificial e/ou natural), por exemplo, a radiação ultravioleta (UV) e/ou a luz solar, e assim diminuem a sua capacidade de intensificar o doce e podem mesmo produzir outras consequências indesejáveis. Os fotoestabilizadores podem ser usados para estabilizar os intensificadores de doces que estão em exposição à luz.

A fotoestabilidade dos presentes intensificadores de doces será aumentada quando esses intensificadores de doces forem usados em conjunto com fotoestabilizadores. Em outras palavras, a degradação dos presentes intensificadores de doces por exposição a uma fonte de luz irá ser reduzida quando os intensificadores de doces são usados em conjunto com fotoestabilizadores. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método

54/259 para melhorar a estabilidade de um ou mais intensificadores de doce em uma composição líquida, em que um fotoestabilizador está em contato com o intensificador de doce, por exemplo, o fotoestabilizador e o intensificador de doce coexistem na mesma composição líquida. Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para reduzir a degradação de um ou mais intensificadores de doce em uma composição líquida, quando expostos a uma fonte de luz, em que um fotoestabilizador está em contato com o intensificador de doce, por exemplo, o fotoestabilizador e o intensificador de doce coexistem na mesma composição líquida.

Os fotoestabilizadores adequados para a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, antioxidantes. Em uma modalidade, o antioxidante é um composto à base de fenol, isto é, um antioxidante à base de fenol. Por composto à base de fenol, quer-se dizer um composto orgânico que contém um radical fenol, isto é, -CôHs-OH. Em uma modalidade, o antioxidante à baseb de fenol é selecionado de um grupo que consiste em um derivado de di-hidrocalcona, um derivado de flavanona, um derivado de cromona, um derivado de cumarina, um composto de carbonil fenilpropeniônico, um composto de carbonil fenilpropaniônico, e uma combinação dos mesmos. Em outra modalidade, o antioxidante de à base de fenol é um composto que ocorre naturalmente e/ou um composto de FEMA GRAS.

Em uma modalidade, o derivado de cromona tem a Fórmula estrutural (ΠΙ):

O (III), em que, m é 1, 2, 3, ou 4; n é 0, 1, ou 2;

cada R¹ e R² são, independentemente, -R^a, halo, -O, =0, -OR^b, -SR^b, -S’, =S, -NR^CR^C, =NR^b, =N-0R^b, trihalometil, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2R^b, -S(O)2NR^b, -S(O)₂O’, -S(O)₂OR^b, -OS(O)2R^b, -OS(O)2O-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O')₂, -P(O)(OR^b)(O'), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O’, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O’, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O', -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b, ou -NR^bC(NR^b)NR^cR^c; e pelo menos um de R¹ é -OFI;

55/259

R^a é selecionado do grupo que consiste em um anel de açúcar, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, cicloheteroalquil, cicloheteroalquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, e heteroarilalquil substituído;

cada R^b é, independentemente, hidrogênio ou R^a; e cada R^c é, independentemente, R^b ou alternativamente, os dois R^cs podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um cicloheteroalquil com 4-, 5-, 6- ou 7-membros que pode, opcionalmente, incluir de 1 a 4 dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em

O,NeS.

Em uma modalidade, o derivado de cumarina tem a Fórmula estrutural (IV):

em que, m é 1, 2, 3, ou 4;

n é 0, 1, ou 2;

cada R¹ e R² são, independentemente, -R^a, halo, -O', =0, -OR^b, -SR^b, -S, =S, -NR^CR^C, =NR^b, =N-OR^b, trihalometil, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2R^b, -S(O)2NR^b, -S(O)2O; -S(O)2OR^b, -OS(O)2R^b, -OS(0)2O’, -OS(O)2OR^b, -P(O)(O’)2, -P(O)(OR^b)(O), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O, -C(O)OR^b,

-C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O‘, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O’, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b, ou -NR^bC(NR^b)NR^cR^c; e pelo menos um de R¹ é -OH;

cada R^b é, independentemente, hidrogênio ou R^a; e cada R^c é, independentemente, R^b ou alternativamente, os dois R^es podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um cicloheteroalquil com 4-, 5-, 6- ou 7-membros que pode, opcionalmente, incluir de 1 a 4

56/259 dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, Ne S.

Em uma modalidade, o composto de carbonil fenilpropeniônico tem a Fórmula estrutural (V):

O

em que, m é 1, 2, 3, 4, ou 5;

X é -R^a, -O’, -OR^b, -SR^b, -S', -NR^CR^C, trihalometil, -OCN, -SCN, -OS(O)2R^b, -OS(O)2O’, -OS(O)₂OR^b, -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O', -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O', -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O’, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b, ou -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, cada R¹ é, independentemente, -R^a, halo, -O', =0, -OR^b, -SR^b, -S, =S, -NR^CR^C, =NR^b, =N-OR^b, trihalometil, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2R^b, -S(O)2NR^b, -S(O)₂O; -S(O)₂OR^b, -OS(O)2R^b, -OS(O)2O-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O’)₂, -P(O)(OR^b)(O‘), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O’, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O’, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O', -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b, ou -NR^bC(NR^b)NR^cR^e; e pelo menos um de R¹ é -OH;

cada R^b é, independentemente, hidrogênio ou R^a; e cada R^c é, independentemente, R^b ou alternativamente, os dois R^cs podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar a 4-, 5-,

6- ou 7-membros cicloheteroalquil que pode, opcionalmente, incluir de 1 a 4 dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, N e S.

Em uma modalidade, o derivado de dihidrocalcona tem a fórmula estrutural (VI):

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(VI), em que,

L é um Cl a C4 alquileno opcionalmente substituído; m é 1, 2, 3, 4, ou 5; n é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5;

cada R¹ e R² são, independentemente, -R^a, halo, -O', =0, -OR^b, -SR^b, -S’, =S, -NR^CR^C, =NR^b, =N-OR^b, trihalometil, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2R^b, -S(O)2NR^b, -S(O)₂O; -S(O)₂OR^b, -OS(O)2R^b, -OS(O)2O; -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O-)₂, -P(O)(OR^b)(O), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O‘, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O’, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O’, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b, ou -NR^bC(NR^b)NR^cR^c; e pelo menos um de R¹ e R² é OH;

cada R^b é, independentemente, hidrogênio ou R^a; e cada R^c é, independentemente, R^b ou alternativamente, os dois R^cs podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um cicloheteroalquil com 4-, 5-, 6- ou 7-membros que pode, opcionalmente, incluir de 1 a 4 dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, NeS.

Em uma modalidade, o derivado de cromona tem a Fórmula estrutural (VII):

O

(VII), em que, m é 1, 2, 3, ou 4; n é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5;

58/259 cada R¹, R², e R³ são, independentemente, -R^a, halo, -0‘, =0, -OR^b, -SR^b, -S', =S, -NR^CR^C, =NR^b, =N-0R^b, trihalometil, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2R^b, -S(O)2NR^b, -S(O)₂O’, -S(O)₂OR^b, -OS(O)2R^b, -OS(O)2O; -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O’)₂, -P(O)(OR^b)(O'), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O’, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^CR^C, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O’, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O’, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^eR^c, -NR^bC(NR^b)R^b, ou -NR^bC(NR^b)NR^cR^e; e pelo menos um de R¹ e R² é OH;

cada R^b é, independentemente, hidrogênio ou R^a; e cada R^c é, independentemente, R^b ou alternativamente, os dois R^cs podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um cicloheteroalquil 4-, 5-, 6- ou 7-membros que pode, opcionalmente, incluir de 1 a 4 dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais selecionados do grupo que consiste em O, NeS.

Em uma modalidade, o antioxidante à base de fenol adequado para a presente invenção inclui, mas não está limitado a, derivados de ácido cinâmico; flavonas, isoflavonas, cromonas, cumarinas, calconas, e combinações dos mesmos.

Em outra modalidade, o antioxidante à base de fenol adequado para a presente invenção inclui, mas não está limitado a, ácido cafeico, ácido ferúlico, ácido sinápico, ácido rosmarínico, ácido clorogênico, ácido cicórico, ácido caftárico, equinacosídeo, miricitrina, miricetina, apigenina, kaempferol, roifolina, lutcolina, diosmina, apiina, morina, neodiosmina, quercetina, rutina, cupressuflavona, datiscetina, diosmctina, fisetina, galangina, gossipetina, geraldol, hinokiflavona, escutelareína, flavonóis, primuletina, Pratol, robinetina, quercetagetina, sinensetina, crisoeriol, isoramnetina, vitexina, isoquercitrina, daidzina, daidzeína, biocamina A, prunetina, genistina, gliciteína, glicitina, uma genisteína, 6,7,4’-trihidroxiisoflavona, 7,3’,4’-trihidroxiisoflavona, cromona, visnagina, soforacromona A, volkensiacromona, sawaracromona, micocromona, 2carboxietenil-5,7-dihidroxicromona, 7-hidróxi-5-(4-hidróxi-2-oxopentil)-2-metilcromona7-O-beta-D-glucopiranosídeo, 8-glucosil-5,7-dihidroxi-2-(l-metilpropil)cromona,

59/259 diacromona, himecromona, 5-hidróxi-2-metilcromona, assiacromona, cumarina, coumestrol, dalbergina, dafnetina, esculetina, citroptena, umbeliferona, escopoletina, xantotoxol, psoraleno, bergapteno, fraxetina, buteína, floridzina, equinatina, Mareína, isoliquiritigenina, floretina, polihidroxicalconas, foloretina, trilobatin, naringina dihidrocalcona, neo-hesperidina di-hidrocalcona, naringenina, homoeríodictiol, hesperitina, miricitrina, isoquercitrina enzimaticamente modificada (EMIQ), e uma combinação dos mesmos.

Composições

Os presentes intensificadores de doce e fotoestabilizadores podem ser formulados em conjunto com uma composição líquida, o que pode ser uma composição ingerível, ou uma composição não ingerível. O intensificador de doce pode estar em uma quantidade intensificadora de sabor doce o suave, enquanto que o fotoestabilizador pode estar em uma quantidade estabilizadora de intensificador de doce. Na composição líquida, o(s) intensificador doce e fotoestabilizador podem estar completamente dissolvidos ou parcialmente dissolvidos no líquido.

Em uma modalidade da presente invenção, a composição líquida compreende um intensificador de doce e um antioxidante à base de fenol, em que o intensificador de doce tem uma fórmula estrutural (II), ou um tautômero, sal ou solvato do mesmo, e o antioxidante à base de fenol é selecionado a partir do grupo que consiste em um derivado de flavanona com a fórmula estrutural (VII), um composto de carbonil fenilpropeniônico tendo uma fórmula estrutural (V), um derivado de cumarina de fórmula estrutural (IV), e uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades mais específicas da composição líquida, a fórmula estrutural (II) inclui quaisquer subgêneros e espécise de fórmula (II) tal como descrito aqui. Em certas modalidades mais específicas da composição líquida, o antioxidante à base de fenol c selecionado a partir do grupo que consiste em EMIQ, ácido clorogênico, ácido cafeico, ácido ferúlico, ácido sinapínico, escopoletina, dafnetina, e uma combinação dos mesmos.

Em uma modalidade da presente invenção, a composição líquida compreende um intensificador de doce e um antioxidante à base de fenol, em que o intensificador de doce tem uma fórmula estrutural (I), ou um tautômero, sal ou solvato do mesmo, e o antioxidante à base de fenol é selecionado a partir do grupo que consiste em um derivado de cromona tendo uma fórmula estrutural (III), um derivado de flavanona tendo a fórmula estrutural (VII), um derivado de cumarina de fórmula estrutural (IV), e uma combinação

60/259 dos mesmos. Em certas modalidades mais específicas da composição líquida, a fórmula estrutural (I) inclui todas as espécies e subgênero de fórmula (I) como aqui descrito. Em certas modalidades mais específicas da composição líquida, o antioxidante à base de fenol é selecionado a partir do grupo que consiste em EMIQ, rutina, dafnetina, e uma combinação dos mesmos.

Em uma modalidade da presente invenção, a composição líquida compreende um intensificador de doce e um antioxidante à base de fenol, em que o intensificador de doce tem uma fórmula estrutural (Ie), ou seu tautômero, sal ou solvato do mesmo, e o antioxidante à base de fenol é selecionado a partir do grupo que consiste em um derivado tendo uma cromona fórmula estrutural (III), um composto de carbonil fenilpropeniônico tendo uma fórmula estrutural (V), e uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades mais específicas da composição líquida, a fórmula estrutural (Ie), inclui quaisquer subgêneros e espécies de fórmula (Ie), como aqui descrito. Em certas modalidades mais específicas da composição líquida, o antioxidante à base de fenol é o ácido clorogênico (CGA) ou EMIQ.

A composição ingerível inclui tanto os produtos alimentares ou de bebidas quanto produtos não comestíveis. A composição não ingerível inclui concentrados de sabor em forma de semissólido ou líquido. Por produtos alimentares ou de bebidas, entende-se qualquer produto comestível destinado ao consumo por humanos ou animais, incluindo os semissólidos ou líquidos (por exemplo, bebidas). O termo produtos não comestíveis ou composição não comestível inclui suplementos, nutracêuticos, produtos alimentares funcionais (por exemplo, os alimentos frescos ou processados reivindicados como tendo propriedades promotoras de saúde e/ou preventivas de doença além da função nutricional básica de fornecimento de nutrientes), produtos farmacêuticos e medicamentos de venda livre, produtos de cuidados orais, tais como cremes dentais e enxagues bucais, produtos cosméticos, e outros produtos de cuidados pessoais que usam e sacarose ou outros edulcorantes.

Em uma modalidade, os compostos da presente invenção podem ser usados em concentrações muito baixas na ordem de umas poucas partes por milhão, em combinação com um ou mais edulcorantes conhecidos, naturais ou artificiais, de modo a reduzir a concentração do edulcorante conhecido necessário para preparar uma composição ingerível tendo o grau desejado de doçura.

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Os edulcorantes artificiais ou comumente usados conhecidos para uso em tais combinações de edulcorantes incluem, mas não estão limitados a, edulcorantes de sacarídeos comuns, por exemplo, sacarose, frutose, glicose, e as composições de edulcorantes que compreendem os açúcares naturais, tais como o xarope de milho (incluindo xarope de milho com alto teor de frutose) ou outros xaropes ou concentrados de edulcorantes derivados de fontes de frutos e de vegetais naturais, edulcorantes de álcool de açúcar semissintéticos, tais como eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina, e semelantes, e edulcorantes artificiais, tais como aspartame, sacarina, acessulfame K, ciclamato, sucralose, e alitame. Edulcorantes também incluem o ácido ciclâmico, mogrosídeo, tagatose, maltose, galactose, manose, sacarose, frutose, lactose, neotame e outros derivados do aspartame, glicose, D triptofano, glicina, maltitol, lactitol, isomalte, xarope de glicose hidrogenada (HGS), hidrolisado de amido hidrogenado (HSH), esteviosídeo, rebaudiosídeo A e outros glicosídeos à base de Stevia, carrelame e outros edulcorantes à base de guanidina, etc. O termo edulcorantes também inclui combinações de edulcorantes, conforme aqui descrito.

Os compostos da presente invenção podem também ser fornecidos, de forma individual ou em conjunto, com qualquer composição ingerível conhecida ou posteriormente descoberta. Por exemplo, a composição ingerível pode ser uma composição comestível ou composição não comestível. Por composição comestível entende-se qualquer composição que pode ser consumida como alimento humano ou animal, incluindo gel, pasta, material espumoso, semissólidos, líquidos, ou misturas dos mesmos. Por composição não comestível, entende-se qualquer composição que se destina a ser consumida ou usada por humanos ou animais não como alimentos, incluindo sólidos, géis, pastas, material espumoso, semissólidos, líquidos ou misturas dos mesmos. A composição não comestível inclui, mas não está limitada a composição médica, a qual se refere a uma composição não comestível destinada a ser usada por humanos ou animais para fins terapêuticos. Por animal, inclui-se qualquer animal não humano, tal como, por exemplo, animais de pecuária, e animais de estimação.

A composição líquida da presente invenção pode estar na forma de um produto final pronto para ser consumido, tais como as categorias discutidas aqui a seguir, ou em forma de um produto intermediário e/ou precursor que irá ser ainda processado para se tornar um produto final pronto para ser consumido.

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Exemplos de produtos ou formulações alimentares e de bebidas incluem, mas não estão limitados, a revestimentos de doces, glacê, ou coberturas para produtos comestíveis ou de qualquer entidade incluída na categoria de Sopa, categoria de Alimentos Processados Secos, a categoria de Bebidas, a categoria de Refeição Pronta, a categoria de Alimentos

Enlatados e de Conserva, a categoria Alimentos Processados Congelados, a categoria de Alimentos Processados Refrigerados, a categoria de Alimentos para lanche, categoria de Produtos de Panifícação, a categoria de Confeitaria, a categoria de Produtos Lácteos, a categoria de Sorvetes, a categoria de Refeições de Substituição, a categoria de massa e Macarrão, e a categoria de Molhos, Temperos, Condimentos, a categoria de Alimento de

Bebês, e/ou a categoria de Cremes.

Em geral, a categoria de Sopa refere-se a sopa enlatada/conservada, desidratada, instantânea, refrigerada, UHT e congelada. Para os fins desta definição, sopa(s) significa um preparado de alimento a partir de carne, aves, peixe, vegetais, grãos, frutas e outros ingredientes, cozidos em um líquido que podem incluir pedaços visíveis de alguns ou de todos estes ingredientes. Pode ser clara (como um caldo) ou espessa (como um ensopado), ’ suave, purê ou corpulento, pronto para servir, semicondensado ou condensado e pode ser servido quente ou frio, como um primeiro curso ou como o prato principal de uma refeição ou como um lanche entre as refeições (como um gole de uma bebida). Sopa pode ser usada como um ingrediente para a preparação de outros componentes da refeição e pode variar a partir de caldos (caldo de carne) para molhos (creme ou sopas à base de queijo).

Em geral, a categoria de Sopa refere-se a enlatado/conservado, desidratado, sopa instantânea, refrigerada, UHT e congelada. Para os fins desta definição, sopa(s) significa um alimento preparado a partir de carne, aves, peixe, vegetais, grãos, frutos e outros ingredientes, que podem ser cozidos em um líquido, os quais podem incluir pedaços visíveis de alguns ou todos estes ingredientes. Ele pode ser claro (como um caldo) ou espesso (como um ensopado), suave, purê ou corpulento, pronto para servir, semicondensado ou condensado e pode ser servido quente ou frio, como um primeiro curso ou como o prato principal de uma refeição ou como um lanche entre as refeições (como um gole de uma bebida). A sopa pode ser usada como um ingrediente para a preparação de outros componentes da refeição e pode variar a partir de caldos (caldo de galinha) para molhos (sopas à base de creme ou queijo).

Categoria de Alimentos Desidratados e de Culinária geralmente significa: (i) produtos auxiliadores de cozimento, tais como: pós, grânulos, pastas, produtos líquidos

63/259 concentrados, incluindo caldo concentrado, caldos e produtos tipo caldo na forma de cubos, comprimidos ou pós, ou granulados pressionados que são vendidos separadamente como um produto acabado ou como ingrediente em de um produto, molhos e misturas de receita (independentemente da tecnologia), (ii) produtos de soluções de Eefeições, tais como: sopas secas desidratadas e congeladas, incluindo misturas de sopa desidratada, sopas instantâneas desidratadas, sopas prontas para cozinhar desidratadas, preparações desidratadas ou ao ambiente de pratos feitos prontos, refeições e entradas para servir à mesa únicas, incluindo pratos de massa, batata e arroz; e (iii) produtos para embelezamento de refeições, tais como: condimentos, marinadas, molhos para salada, coberturas de saladas, mistura cremosa, empanados, misturas para bater, cremes estáveis de prateleira, molhos de barbecue, misturas de receita líquida, concentrados, molhos ou misturas para molhos, incluindo misturas de receita para salada, vendidos como um produto acabado, ou como um ingrediente em um produto, quer desidratado, líquido ou congelado.

A categoria de Bebidas geralmente significa bebidas, mistura e concentrados de bebidas, incluindo, mas não limitadas a, carbonatadas e não carbonatadas, bebidas ' alcoólicas e bebidas não alcoólicas, bebidas prontas para beber, formulações de concentrado líquido para a preparação de bebidas, tais como refrigerantes, misturas precursoras de bebidas em pó seco. A categoria de Bebidas também inclui as bebidas alcoólicas, refrescos, bebidas esportivas, bebidas isotônicas e bebidas quentes. As bebidas alcoólicas incluem, mas não estão limitadas a cerveja, sidra/perada, FABs, vinho e bebidas alcóolicas. Os refrigerantes incluem, mas não estão limitados a carbonatos, tais como carbonatos de cola e não cola; suco de frutas, tais como sucos, néctares, bebidas de sucos e bebidas com sabor de frutas, água engarrafada, que inclui água efeverscente, água de nascente e água purificada/de mesa; bebidas funcionais, que podem ser carbonatadas ou ainda incluem bebidas energéticas, esportivas ou elixires; concentrados, tais como concentrados líquidos e em pó com medidas prontas para beber. As bebidas quentes incluem, mas não estão limitadas a, café, tais como café fresco, instantâneo e combinado; chás, tais como chá preto, verde, branco, de oolong (variedade de chá preto) e chás aromatizados e outras bebidas quentes, incluindo pós, grânulos, blocos ou comprimidos à base de aroma, malte ou planta misturados com leite ou água.

A categoria de Alimentos para lanche geralmente se refere a qualquer alimento que pode ser uma refeição ligeira e informal, incluindo, mas não limitado a petiscos doces e salgados e barras de petisco. Exemplos de alimentos para lanche incluem, mas não estão

64/259 limitados a, lanches de frutas, batatas fritas/batatas fritas onduladas, petiscos extrusados, fritas de tortilla/milho, pipocas, biscoitos, castanhas e outros petiscos doces e salgados. Exemplos de barras de petisco incluem, mas não estão limitados a, barras de granola/muesli, barras para café da manhã, barras energéticas, barras de frutas e outras barras.

A categoria de Artigos de Panificação geralmente refere-se a qualquer produto comestível do processo de preparação que envolve a exposição ao calor ou a luz solar excessiva. Exemplos de produtos de panificação incluem, mas não estão limitados a, pães, bolos, biscoitos, bolos leves, cereais, massas para torta de forno, massas para torta, panquecas, tortillas, biscoitos, tortas, bisnagas, torta picante, quiches, bolos, quaisquer alimentos cozidos, e combinações dos mesmos.

A categoria de Sorvete geralmente se refere a sobremesa congelada contendo creme e açúcar e aromatizantes. Exemplos de sorvetes incluem, mas não estão limitados a: sorvetes por impulso; neta sorvete; iogurte congelado e sorvete artesanal; soja, aveia, feijão (por exemplo, feijão vermelho e feijão mungo), e sorvetes à base de arroz.

A categoria de Produtos de Confeitaria geral mente se refere ao produto comestível que é doce ao paladar. Exemplos de produtos de confeitaria incluem, mas não estão limitados a, doces, gelatinas, chocolate de confeitaria, açúcar de confeitaria, goma, e semelhantes e quaisquer produtos de combinação.

A categoria de Refeições de Substituição geralmente se refere a qualquer alimento destinado a substituir as refeições normais, principalmente para pessoas tendo preocupações com saúde ou fitness. Os exemplos de substituição de refeição incluem, mas não estão limitados a, produtos de emagrecimento e produtos de convalescença.

A categoria de Refeição Pronta geralmente se refere a qualquer alimento que pode ser servido como refeição sem preparação ou processamento extensivo. A refeição pronta inclui produtos que tiveram procedimentos da receita adicionados a eles pelo fabricante, o que resulta em um grau elevado de facilidade, conclusão, e conveniência. Exemplos de refeição pronta incluem, mas não estão limitados a enlatados/conserva, congelados, produtos secos, refeições refrigeradas prontas; misturas para jantar; pizza congelada; pizzas refrigeradas e saladas preparadas.

A categoria de Massa e Macarrão inclui qualquer massa e/ou macarrão, incluindo, mas não limitado a, massas enlatadas, secas e refrigeradas/frescas e macarrões simples, instantâneos, refrigerados, congelados e de lanche.

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A categoria de Alimentos Enlatados/Conservas inclui, mas não se limita a, produtos de carne e carne enlatada/conservada e, peixe/marisco, vegetais, tomates, feijão, frutas, refeições prontas, sopas, massas e outros alimentos enlatados/conservados.

A categoria de Alimentos Congelados Processados inclui, mas não se limita a, 5 carne vermelha processada congelada, aves processadas, peixe/frutos do mar processados, legumes processados, substitutos da carne, batatas processadas, produtos de panificação, sobremesas, pratos prontos, pizza, sopa, macarrão e outros alimentos congelados.

A categoria de Alimentos Processados Secos inclui, mas não está limitada a, arroz, misturas para sobremesas, refeições prontas secas, sopas desidratadas, sopa instantânea, massas secas, macarrões lisos, e macarrões instantâneos.

A categoria de Alimentos Processados Refrigerados inclui, mas não se limita a, carnes processadas refrigeradas, produtos de peixe/marisco processado, kits de almoço, frutas de corte frescas, refeições prontas, pizzas, saladas preparadas, sopas, massas e macarrões frescos.

A categoria de Molhos, Temperos e Condimentos inclui, mas não se limita a, pastas ¹ e purês de tomate, cubos de estoque/caldo de carne, ervas e especiarias, glutamato monossódico (MSG), molhos de mesa, molhos à base de soja, molhos para massas, molhos para umidifícar/cozinhar, molhos, molhos secos/misturas em pó, ketchup, maionese, mostarda, molhos para saladas, vinagretes, mistura cremosa, produtos em conserva, e outros molhos, temperos e condimentos.

A categoria de Alimentos para bebê inclui, mas não é limitada a, fórmula à base de leite ou soja e alimentos para bebês preparados, secos e outros.

A categoria de Cremes inclui, mas não se limita a, compotas e conservas, mel, cremes de chocolate, cremes à base de nozes, e cremes à base de levedura.

A categoria de produto Lácteo geralmente se refere ao produto comestível produzido a partir de leite de mamífero. Exemplos de produtos lácteos incluem, mas não estão limitados a, produtos de bebida de leite, queijo, iogurte e as bebidas de leite azedo, e outros produtos lácteos.

Tipicamente, pelo menos uma quantidade intensifícadora de sabor doce um ou mais dos compostos presentes será adicionada à composição líquida, opcionalmentc na presença de edulcorantes conhecidos, por exemplo, de modo que a composição ingerível de sabor doce modificado tem um sabor doce aumentado em comparação com a composição ingerível preparada sem os compostos da presente invenção, tal como julgado por humanos

66/259 ou animais, em geral, ou no caso de formulações de teste, tal como avaliado por uma maioria de um painel de pelo menos oito testadores gustativos humanos, por meio de processos geralmente conhecidos no campo.

A concentração de agente aromatizante doce necessária para modular ou melhorar o sabor da composição ingerível, naturalmente, depende de variáveis, incluindo o tipo específico da composição ingerível e seus vários outros ingredientes, em especial, a presença de outros agentes aromatizantes de doce conhecidos e as concentrações dos mesmos, da variabilidade genética natural e de preferências individuais e das condições de saúde dos vários humanos que provam as composições e o efeito subjetivo do composto em particular sobre o sabor de tais compostos quimiosensoriais.

Uma aplicação dos compostos da presente invenção é para a modulação (indução, intensificação ou inibição) do sabor doce ou outras propriedades de sabor de outras composições comestíveis e saboreáveis de doces naturais ou sintéticos feitos à base das mesmas. Uma ampla faixa, mas também estreita, de concentrações dos compostos ou entidades da presente invenção será tipicamente requerida, isto é, de cerca de 0,001 ppm a 100 ppm ou mais faixas estreitas alternativas de cerca de 0,1 ppm a cerca de 10 ppm, de cerca de 0,01 ppm a cerca de 30 ppm, de cerca de 0,05 ppm a cerca de 10 ppm, de cerca de 0,01 ppm a cerca de 5 ppm, ou de cerca de 0,02 ppm a cerca de 2 ppm, ou de cerca de 0,01 ppm a cerca de 1 ppm.

A fotoestabilidade do intensificador de doce pode ser medida por meio do teste de fotoestabilidade que é tipicamente feito em condições controladas, muitas vezes em uma câmara fechada, onde é possível encontrar os níveis de exposição exatos dos espectros de luz de um produto, pode ser aplicada por uma análise precisa dos efeitos. Os níveis de luz usados nos testes de fotoestabilidade geralmente são altos o suficiente para acelerar horas, dias, semanas, meses, ou mesmo anos no valor de exposição à luz para segundos, minutos ou horas na câmara de testes. O monitoramento dos níveis de exposição é crítico e é feito através embutido em equipamentos de medição dentro da câmara ou por instrumentação externa. Este tipo de testes de fotoestabilidade de nível de laboratório acelerados, exatos é típico para indústrias de fabricação de produto farmacêutico, tinta, tinta de impressão e corantes, entre outros. A luz visível e UVA são os espectros de interesse primordial devido à abundância de ambos os tipos de luz solar e a iluminação interna típica, que são as fontes mais prováveis de luz a serem encontrados por estes produtos fotossensíveis, quando em uso, ou in-situ.

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Preparações

Os materiais de partida usados na preparação dos compostos da invenção, isto é, as várias subclasses estruturais e as espécies dos compostos de precursores sintéticos dos presentes compostos de Fórmula (I) são muitas vezes compostos conhecidos, ou podem ser sintetizados por métodos conhecidos descritos na da literatura, ou estão comercialmente disponíveis a partir de várias fontes bem conhecidas dos comuns versados na técnica, tais como, por exemplo, Sigma- Aldrich Corporation de St. Louis, Missouri USA e suas subsidiárias Fluka e Riedel-de Haen, nos seus vários outros escritórios em todo o mundo, e outros fornecedores químicos bem conhecidos tais como Fisher Scientifíc, TCI America de Philadelphia, PA, ChemDiv de San Diego, CA, Chembridge de San Diego, CA, Asinex de Moscow, Rússia, SPECS/BIOSPECS de Holanda, Maybridge of Cornwall, Inglaterra, Acros, TimTec da Rússia, Comgenex da Sul de São Francisco, CA, e ASDI Biosciences de Newark, DE.

Reconhece-se que um versado na técnica de química orgânica pode facilmente realizar a síntese de vários materiais de partida e manipulações subsequentes sem direção adicional, isto é, está bem dentro do escopo e prática do versado na técnica realizar muitas manipulações desejadas. Estas incluem a redução de compostos de carbonil aos seus álcoois correspondentes, oxidações, acilações, substituições aromáticas, eletrofílica e nucleofílica, eterifícações, esterificação, saponificação, nitrações, hidrogenações, animação redutora e semelhantes. Estas manipulações são discutidas em textos padrões como avançada March's Advanced Organic Chemistry (3d Edição, 1985, Wiley-Interscience, New York), Feiser and Feiser's Reagents for Organic Synthesis, e em vários volumes e edições de oiMethoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), e semelhantes. Muitos métodos gerais para a preparação de materiais de partida que compreendem anéis heterocíclicos, hetereoaril, e aril variadamente substituídos (os precursores de Ar, hAr¹, c/ou hAr²) podem ser encontrados em Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), cujos volumes e edições diferentes estão disponíveis a partir de Georg Thieme Verlag, Stuttgart. As descrições completas dos tratados recitados acima são aqui incorporadas por referência na sua entirieties pelos seus ensinamentos em relação a métodos para a síntese de compostos orgânicos e os seus precursores.

O versado na técnica irá também apreciar facilmente que certas reações são melhor executadas quando outra funcionalidade é mascarada ou protegida na molécula, evitando assim quaisquer reações laterais indesejáveis e/ou aumentando o rendimento da reação.

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Frequentemente o versado na técnica utiliza grupos protetores para conseguir tais rendimentos aumentados ou para evitar as reações indesejadas. Estas reações são encontradas na literatura e estão também bem dentro do escopo de um versado na técnica.

Exemplos de muitas destas manipulações podem ser encontrado, por exemplo, em T.

Greene e P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3 Ed., John Wiley & Sons (1999).

Alguns métodos exemplares sintéticos para a preparação dos compostos da presente invenção estão ilustrados nos Esquemas 1 a 6 abaixo.

Esquema 1: Preparação de derivados de 4-aminoquinolina-3-carboxilato 10 substituído (VI) a partir de anilinas substituídas (I)

Como mostrado no Esquema 1, os derivados de 4-aminoquinolina-3-carboxilato substituído (VI) podem ser preparados pela reação de anilinas correspondentes I com 2(alcóximetileno)malonatos II seguido por ciclização dos intermediários III em temperatura elevada para fornecer os intermediários de hidroxil IV que podem ser tratados com POCI3 ou SO2CI2 para fornecer os derivados de cloreto correspondentes V que podem ser ainda tratados com amônia ou aminas para produzir as amino-quinolinas desejadas VI. (Kamal, A. et al. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2021-2029; Frycr, R. I. et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 1669-1673; Bi, Y. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1577-1580; Li, S. Y. et al.

Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 7370-7376. Koga, H. et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 13581363.).

Esquema 2: Preparação de derivados de 4-aminoquinolina-3-carboxilato substituído (VI) de derivados de ácido 2-aminobcnzóico substituído (VIII)

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Os derivados de 4-aminoquinolina-3-carboxilato substituído (VI) podem ser preparados pela reação dos ácidos 2-aminobenzóico correspondentes VIII com fosgeno ou equivalente para fornecer os anidridos isatóicos IX que podem ser ainda reagidos com X para produzir os derivados de IV (Mai, A. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 6897-6907. Beutner, G. L. et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 7058-7061, e referências citadas nos mesmos.), que podem ser convertidos para VI como descrito no Esquema 1.

Esquema 3: Preparação de derivados de 4-aminoquinoIina-3-carboxilato substituído (VI) a partir de derivados de 2-amino benzonitrila substituída (XI)

xv xvi

Alternativamente, os derivados de 4-aminoquinolina-3-carboxilato substituído (VI) podem ser preparados pela reação das amino benzonitrilas correspondentes XI com X para fornecer os derivados de amino XII (Sestili, I. et al. Eur. J. Med. Chem. 2004, 39, 10471057. Doucet-Personeni, C. et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 3203-3215. Veronese, A. C. et al. Tetrcihedron 1995, 51, 12277-12284, e as referências citadas nos mesmos.) que podem ser ainda alquilados para produzir as aminoquinolinas substituídas VI como mostrado no Esquema 3. As amino quinolinas XII podem ser preparadas via uam adição de Michael de 2-amino benzonitrilas XI para vários derivados de carboxilato α,β-insaturados XIII, XIV ou XV para fornecer os adutos XVI (MacNab, II. et al. Sinthesis 2009, 2171-2174. Vicario, J. L. Sinthesis 2007, 2065-2092, e referências citadas nos mesmos. ) que podem ser ainda ciclizados para produzir the amino quinolinas XII (Han, G. F. et al. Sinth. Commun. 2009, 39, 2492-2505. Tabarrini, O. et al. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 292170/259

2928. Shutske, G. M. et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 1805-1813, e referências citadas nos mesmos.).

Esquema 4: Preparação de ácidos 4-aminoquinolina-3-carboxíIicos substituídos (XVII, XX) e amidas (XVIII e XXI)

Como descrito no Esquema 4, a hidrólise de derivados de 4-aminoquinolina-3carboxilato VI ou XII na presença de NaOH fornecem ácidos 4-aminoquinolina-3carboxílico XVII (Zhao, Y. L. et al. Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 792-797.) que podem ser ainda aplicados com aminas XXII em condições padrões para produzir derivados de 4aminoquinolina-3-carboxamida XVIII. Quando R³ e/ou R⁴ = H, 4-aminoquinoiina-3carboxilatos VI ou XII podem ser ainda functionalizados por acoplamento com ácidos XXIII para produzir 4-carboxamidaquinolina-3-carboxilatos XIX. O composto XIX pode ainda ser hidrolisado para ácidos XX que podem ser ainda acoplados às aminas XXII para fornecer derivados de amida XXI.

O composto [l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxidos e derivados de [l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido fundidos como, por exemplo, lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxidos podem ser sintetizados a partir de 2-amino nitrilas, 2-amino cetonas, ou 2-amino carboxil derivados de A ou C (Esquema 5), pela reação com NH2SO2CI (Hirayama et al., Bioorg. & Med. Chem. 2002, 10, 1509; Kanbe et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4090 e referências citadas nos mesmos) ou NH2SO2NH2 (Maryanoff et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 3496, e referências citadas nos mesmos) e seguido por ciclização na presença de NaOH (Goya et al., Helerocycles, 1986, 24, 3451; Albrecht et al., J. Org. Chem. 1979, 44, 4191; Goya et al., Arch. Pharm.

71/259 (Weinheim) 1984, 317, 777). A condesação dos derivados de 1,3-dicarbonil correspondente, derivados de α,β-insaturado carbonil com derivados de sulfamida (Esquema 4) também resulta na formação de derivados de [l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido (Wright, J. Org. Chem. 1964, 29, 1905).

Esquema 5 ou NH₂SO₂NH₂/DBU

R⁴

CISO₂NCO ou

NH₂SO₂NH₂

R⁴

N NH₂ //·ύ R¹ O O

NaOH

R⁴

O-S V i

N

R¹

R²

R = CN, COR, CO₂Me, CO₂H, CONRR'

R⁴NHSO₂NH₂

R³ oou R

R³

Λ or O

R¹

R³

R²

Y = Cl, Br, I, OR'

Os derivados do composto lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido F são sintetizados a partir de materiais de partida D (Esquema 6) via suas reações com sulfamida ou cloreto de sulfamoíla, seguido por ciclização com NaOH. A reação direta de compostos D com sulfamida na presença de DBU em temperatura elevada também resultou na formação de lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido derivados de F (Maryanoff et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 3496, e referências citadas nos mesmos).

Esquema 6

R⁵ R

NH₂SO₂NH₂ r-,7 OU

R³ CISOoNHo

R = CN, COR', CO₂Me, CO₂H, CONR'R

R²

R³

R = CN, COR', CO₂Me, CO₂H, CONR'R

R²

R³

NH₂SO₂NH₂, DBU

Exemplos

Tendo agora descrito genericamente a invenção, a mesma será mais facilmente compreendida por referência aos exemplos seguintes que sâo fornecidos a título de

72/259 ilustração e não pretendem ser limitantes. Entende-se que várias modificações e alterações podem ser feitas para as modalidades exemplares aqui descritas sem se distanciar do espírito e escopo da invenção.

Exemplo 1: ácido 4-amino-6-metóxi-quinolina-3-carboxílico

NH₂

Para uma solução agitada de etil 4-amino-6-metóxi-quinolina-3-carboxilato (Exemplo la, 1,23 g, 5,0 mmol) em EtOH (20,0 mL) foi adicionado NaOH aquoso (2,0 N, 5,0 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi então refluxada durante 3 hr. A solução foi então filtrada e lavada com água. O filtrado foi resfriado a 0 °C e neutralizado cuidadosamente com HC1 1 N para pH 7. A maioria do EtOH foi removida sob pressão reduzida, e o precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água fria, e seco em vácuo para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (1,01 g, 93%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/tf) δ 3,89 (s, 3H), 7,40 (dd, J = 2,8, 9,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H). MS 219 (MH⁺).

Exemplo la: etil 4-amino-6-metóxi-quinolina-3-carboxilato

Uma mistura de etil 4-cloro-6-metóxi-quinolina-3-carboxilato (Exemplo lb, 796 mg, 3,0 mmol) e amônia (25% solução aquosa, 10 mL) em isopropanol (40 mL) foi agitada a 110 °C em um reator de pressão durante a noite. A maioria do solvente foi então removida sob pressão reduzida, e a mistura reacional foi diluída com água. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água fria, e seco em vácuo para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (680 mg, 92%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í4) δ 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,32 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,8 PIz, 1H), 8,23 (bs, 2H), 8,77 (s, 1H). MS 247 (MH⁺).

Exemplo lb: etil 4-cloro-6-metóxi-quinolina-3-carboxilato

Uma solução de etil 4-hidróxi-6-metóxi-quinolina-3-carboxilato (Exemplo lc, 1,24 g, 5,0 mmol) em POCI3 foi refluxada em nitrogênio durante 3 hrs. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi cuidadosamente resfriado bruscamente com gelo, e neutralizado com NaOH 2,0 N para pH 7. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água fria, e seco em vácuo para produzir o composto do título como um sólido amarelo pálido (1,29 g, 97%). ’H NMR (400 MHz,

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DMSO-ó/₆) δ 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H). MS 266, 268 (MH⁺).

Exemplo lc: etil 4-hidróxi-6-metóxi-quinolina-3-carboxilato

Uma mistura de 4-metoxianilina (12,3 g, 100 mmol) e dietil 2(etoximetileno)malonato (21,6 g, 100 mmol) foi agitada a 120 °C em nitrogênio durante 4 hrs. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e Ph₂O (100 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi refluxada a 260 °C em nitrogênio durante 8 h. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com hexanos. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com acetato de etila em hexanos a 25%, e seco em vácuo para produzir etil 4-hidróxi-6-metóxi-quinolina-3-carboxilato como um sólido amarelo pálido (4,21 g, 17%). ‘H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 3,2, 9,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,27 (s, 1H). MS 248 (MH⁺).

Exemplo 2: ácido 4-amino-5-(2,2-dimetil-3-oxo-3-(propilamino)propóxi)-2metil-quinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2,2-dimetil-3-oxo-3(propilamino)-propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 2a) como um sólido esbranquiçado (41%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-t/_d) δ 0,73 (t, J - 7,6 Hz, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,33-1,42 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 3,00-3,05 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,85 (bs, 1H), 12,28 (bs, 1H), 12,78 (bs, III). MS 360 (MH⁺).

Exemplo 2a: etil 4-amino-5-(2,2-dimetil-3-oxo-3-(propilamino)propóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Para uma solução de 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2,2-dimetil-N-propilpropan-amida (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221, 1,38 g, 5,0 mmol) e acetoacetato de etila (0,66 g, 5,0 mmol) em tolueno seco (150 mL) foi adicionado SnCE (2,61 g, 10,0 mmol) gota a gota através de seringa à temperatura ambiente sob nitrogênio. Após 1 hr à temperatura ambiente, a mistura reacional foi refluxada por um adicional de 5

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h. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc, e NaOH aquoso (2N) foi adicionado à temperatura ambiente para pH >8. A solição foi filtrada e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (5X). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, e secas sobre Na2SO4. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (0,5% MeOH in EtOAc) para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (1,63 g, 84%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-c/ή) δ 0,73 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,32 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,35-1,42 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,003,05 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,31 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 2H). MS 388 (MH⁺).

Exemplo 3: ácido 4-amino-6-metoxi-2-metilquinolina-3-carboxílico Me.

II Ί

HOsC^y^^OMe

NH₂

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-6-metoxi-2-metilquinolina-3carboxilato (Exemplo 3a) como um sólido branco (87%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ó/ó) <5 2,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,57 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H), 9,67 (s, 1H). MS 233 (MH⁺).

Exemplo 3a: etil 4-amino-6-metoxi-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-amino-5-metoxibenzonitrila (Campbell, J. B. et al. Sinth. Commun. 1989, 19, 2255-2263.) e acetoacetato de etila como um sólido esbranquiçado (92%). *H NMR (400 MHz, DMSO-t/tf) δ 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,33 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,60 (bs, 2H), 7,63 (d, J = 2,8 Hz, 1H). MS 261 (MH⁺).

Exemplo 4: ácido 4-amino-2-fcnilquinolina-3-carboxílico

NH₂

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-fenilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 4a) como um sólido esbranquiçado (33%). 'li NMR (400 MHz, DMSO-ί/β) δ 7,39-7,52 (m, 7H), 7,79 (m, 3H), 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 12,63 (bs, 1H). MS 265 (MH⁺).

Exemplo 4a: etil 4-amino-2-fenilquinolina-3-carboxilato

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Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-aminobenzonitrila e etil 3-oxo-3fenilpropanoato como um sólido amarelo (45%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 0,72 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 3,92 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (m, 5H), 7,50 (m, 1Η), 7,61 (bs, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 293 (MH⁺).

Exemplo 5: ácido 4-amino-2-etilquinoIina-3-carboxílico

NH₂

Preparado no Exemplo 2 a partir de metil 4-amino-2-etilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 5a) como um sólido branco (26%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-</<$ + 1 drop D₂O) δ 1,24 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 3,28 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,0 Hz, III), 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H). ). MS 217 (MH⁺).

Exemplo 5a: etil 4-amino-2-fenilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-aminobenzonitrila e metil 3-oxopentanoato como um sólido (27%). *H NMR (400 MHz, DMSO-úfc) δ 1,18 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 2,88 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,44 (bs, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 231 (MH⁺).

Exemplo 6: ácido 4-amino-2-metilquinolina-3-carboxílico

NH₂

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 6a) como um sólido esbranquiçado (41%). ^!H NMR (400 MHz, DMSO-í/ô) δ 1,05 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 2,84 (s, 3H), 7,56 (bs, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,82 (bs, 1H), 8,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,99 (bs, 1H), 12,00 (bs, 1H), 12,98 (bs, 1H). MS 203 (MH⁺).

Exemplo 6a: etil 4-amino-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado como no Exemplo 2a a partir de 2-aminobenzonitrila e etil 3oxobutanoato como um sólido amarelo (32%). ’pl NMR (400 MHz, DMSO-rú) δ 1,33 (t, J = 8,0 Hz, 311), 2,61 (s, 3II), 4,34 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,74 (bs, 211), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 231 (MH⁺).

Exemplo 7: ácido 4-amino-5-(2,2-dimetil-3-oxo-3-(propilamino)propóxi)-2-ctiIquinoIina-3-carboxílico

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Preparado no Exemplo 1 a partir de metil 4-amino-5-(2,2-dimetil-3-oxo-3(propilamino)propóxi)-2-etilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 7a) como um sólido (75%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 0,75 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,27 (s, 6H), 1,39 (m, 2H), 3,04 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 3,45 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 8,89 (bs, 1H), 12,75 (bs, 1H). MS 374 (MH⁺).

Exemplo 7a: metil 4-amino-5-(2,2-dimetil-3-oxo-3-(propilamino)propóxi)-2etilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2,2-dimetil-Npropilpropan-amida (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) e metil 3oxopentanoato como um sólido amarelo (17%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-c4) δ 0,75 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,26 (s, 6H), 1,40 (m, 2H), 2,84 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,04 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (m, 3H). MS 388 (MH⁺).

Exemplo 8: ácido 4-amino-6-fenóxi-quinolina-3-carboxílico

NH₂

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-6-fenóxi-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 8a) como um sólido esbranquiçado (50%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-í/<$) δ 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H). MS 281 (MH⁺).

Exemplo 8a: etil 4-amino-6-fenóxi-quinolina-3-carboxilato

Preparado como no Exemplo la a partir de etil 4-cloro-6-fenóxi-quinolina-3carboxilato (Exemplo 8b) e amônia como um sólido esbranquiçado (82%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,35 (t, J = 8,0 Hz, 311), 4,35 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, III), 7,40 (m, d, 2H), 7,46 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,27 (bs, 2H), 8,87 (s, 1H). MS 309 (MH⁺).

Exemplo 8b: etil 4-cloro-6-fenóxi-quinolina-3-carboxilato

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Preparado no Exemplo lb a partir de etil 4-hidróxi-6-fenóxi-quinolina-3carboxilato (Exemplo 8c) e POCI3 como um sólido castanho (96%). *H NMR (400 MHz, DMSO-íá) δ 1,36 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 4,40 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H). MS 328, 330 (MH⁺).

Exemplo 8c: etil 4-hidróxi-6-fenóxi-quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo lc a partir de 4-fenoxianilina e dietil 2(etoximetileno)malonato como um sólido branco (41%). *H NMR (400 MHz, DMSO-<7<$) δ 1,24 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 4,18 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,69 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 12,39 (bs, 1H). MS310(MH⁺).

Exemplo 9: ácido 4-amino-7-fluoroquinolina-3-carboxílico

NH₂

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-7-fluoroquinolina-3-carboxilato (Exemplo 9a) como um sólido esbranquiçado (66%). *H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,49 (m, 2H), 8,50 (dd, J = 10,0, 5,2 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H). MS 207 (MH⁺).

Exemplo 9a: etil 4-amino-7-fluoroquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo la a partir de etil 4-cloro-7-fluoroquinolina-3-carboxilato (Exemplo 9b) e amônia como um sólido esbranquiçado (99%). MS 235 (MH⁺).

Exemplo 9b: etil 4-cloro-7-fluoroquinolina-3-carboxilato

Preparado como no Exemplo lb a partir de etil 7-fluoro-4-hidróxi-quinolina-3carboxilato (Exemplo 9c) e POCI3 como um sólido esbranquiçado (96%). MS 254, 256 (MH⁺).

Exemplo 9c: etil 7-fluoro-4-hidróxi-quinolina-3-carboxilato Preparado no Exemplo lc a partir de 3-fluoroanilina e dietil 2-(etoximetileno)malonato como um sólido marrom (51%). MS 236 (MH⁺)·

Exemplo 10: ácido 4-amino-6-isopropóxi-quinolina-3-carboxílico

NH₂

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Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-6-isopropóxi-quinolina-3carboxilato (Exemplo 10a) como um sólido esbranquiçado (94%). ^JH NMR (400 MHz, DMSO-ί/,ί) Ó 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 4,82 (m, 1H), 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). MS 247 (MH⁺).

Exemplo 10a: etil 4-amino-6-isopropóxi-quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo la a partir de etil 4-cloro-6-isopropóxi-quinolina-3carboxilato (Exemplo 10b) e amônia como um sólido esbranquiçado (75%). MS 275 (MH⁺).

Exemplo 10b: 4-cloro-6-isopropóxi-quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo lb a partir de etil 4-hidróxi-6-isopropóxi-quinolina-3carboxilato (Exemplo 10c) e POCI3 como um sólido amarelo pálido (93%). MS 294, 296 (MH⁺)

Exemplo 10c: etil 4-hidróxi-6-isopropóxi-quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo lc a partir de 4-isopropóxianilina e dietil 2(etoximetileno)malonato como um sólido amarelo (20%). MS 276 (MH⁺).

Exemplo 11: ácido 4-amino-6-metóxi-2-mctiI-l,5-naftiridina-3-carboxíIico

NH₂

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-6-metóxi-2-metil-l,5-naftiridina3-carboxilato (Exemplo 11a) como um sólido esbranquiçado (56%). *H NMR (400 MHz, DMSO-r/ó) Ó 2,68 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H). MS 234 (MH⁺).

Exemplo 11a: etil 4-amino-6-metóxi-2-metil-l,5-naftiridina-3-carboxilato

Preparado como no Exemplo 2a a partir dc 3-amino-6-metóxi-picolinonitrila (Exemplo 11b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido esbranquiçado (45%). MS 262 (MH⁺).

Exemplo 1 lb: 3-amino-6-metóxi-picolinonitrila

Para uma solução de 6-metóxi-3-nitropicolinonitrila (Piersanti, G. et al. Org. Biomolecular Chem. 2007, 5, 2567-2571.) (2,0 g, 11,1 mmol) em diglima (52 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de SnCl₂ (6,35 g, 33,5 mmol) em solução de HC1 concentrada (26 mL) a 0°C. A solução foi agitada a 0 °C durante 1 h, então a mistura reacional foi neutralizada com solução de NaOH concentrada, e extraída com EtOAc (2X).

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As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e secas sobre Na₂SO4. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc em hexanos 50%) para produzir 3-amino-6-metóxi-picolinonitrila (966 mg, 58%) como um sólido marrom. ’H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 3,81 (s, 3H), 4,10 (bs, 2H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 150 (MH⁺).

Exemplo 12: ácido 4-amino-2,5-dimetilquinolina-3-carboxílico

NH₂ Me

Etil 4-(4-metóxi-benzilamino)-2,5-dimetilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 12a, 0,563 g, 1,54 mmol) foi dissolvido em TFA (8 mL) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, TFA foi então removido sob vácuo para produzir 0 produto bruto de etil 4-amino-2,5-dimetilquinolina-3-carboxilato, que foi dissolvido em EtOH (4 mL). Para esta solução foi adicionado NaOH (4,0 N, 3,86 mL) e a mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 1 h. Água (25 mL) foi adicionado, e 0 solvente foi decantado a partir de material insolúvel então acidificada com AcOH para pH 5,5. O precipitado foi recolhido por filtração para produzir o composto do título (300 mg, 90%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-<7<;) δ 2,78 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,8-8,0 (br, 1H), 12,2-12,9 (br, 2H). MS217(MH⁺).

Exemplo 12a: etil 4-(4-metóxi-benzilamino)-2,5-dimetilquinolina-3-carboxilato

Uma solução de etil 4-cloro-2,5-dimetilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 12b, 0,518 g, 1,96 mmol) e (4-metóxi-fenil)metanamina (1,15 mL, 8,86 mmol) em tolueno (10 mL) e DMF (5 mL) foram agitados a 115 °C em nitrogênio durante 12 h. O solvente foi removido em vácuo, e 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (0% a 50% EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título como um ócio (563 mg, 79%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-6/4) δ 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,2-4,3 (m, 4H), 6,27 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,19 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,58 (d, J= 8,4 Hz, 1H). MS 365 (MH⁺).

Exemplo 12b: etil 4-cloro-2,5-dimetilquinolina-3-carboxilato

Uma solução de 5-nietil-l/7-benzo[<f][l,3]oxazina-2,4-diona (Exemplo 12c) (1,36 g, 7,68 mmol), etil 3-oxobutanoato (1,46 mL, 11,5 mmol), e NaOH (0,046 g, 1,15 mmol) em dioxano anidro (10 mL) foram reíluxados em nitrogênio durante 15 h. O solvente foi

80/259 então removido sob vácuo, e o resíduo foi redissolvido em DMF (15 mL). Para esta solução foi adicionado POCI3 (1,41 mL, 15,4 mmol), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. A reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com água gelada (150 mL), e extraída com DCM (2 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e secas sobre Na2SO4. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc em hexanos 50% para produzir 0 composto do título como um óleo vermelho (520 mg, 26%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 4,46 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 7,51 (d, 7,2 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,87 (d, J =

7,6 Hz, 1H). MS 264, 266 (MH⁺)

Exemplo 12c: 5-metil-l/7-benzo[c/][l,3]oxazina-2,4-diona

O carbonocloridrato de triclorometila (2,04 mL, 16,9 mmol) foi adicionado para ácido 2-amino-6-metilbenzóico (2,13 g, 14,1 mmol) em dioxano anidro (32 mL) sob nitrogênio, então refluxado durante 30 minutos. Éter dietílico (100 mL) foi adicionado, e o precipitado foi recolhido por filtração para produzir 5-metil-l//-benzo[r/][l,3]oxazina-2,4diona (1,4 g, 56%) que foi usado sem purificação adicional.

Exemplo 13: ácido 4-amino-6-etóxi-quinolina-3-carboxílico

NH₂

Preparado como no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-6-etóxi-quinolina-3carboxilato (Exemplo 13a) como um sólido esbranquiçado (76%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J - 2,0 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,26 (bs, 1H), 9,86 (bs, 1H). MS 233 (MH⁺).

Exemplo 13a: etil 4-amino-6-etóxi-quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo la a partir de etil 4-cloro-6-etóxi-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 13b) e amônia como um sólido esbranquiçado (77%). *H NMR (400 MHz, DMSO-t/j) Ô 1,31-1,40 (m, 611), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,31 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 7,34 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 7,69-7,74 (m, 2H), 8,21 (bs, 2H), 8,77 (s, 1H). MS 261 (MH⁺).

Exemplo 13b: etil 4-cloro-6-etóxi-quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo lb a partir de etil 6-etóxi-4-hidróxi-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 13c) e POCI3 como sólido amarelo pálido (100%). ’H NMR (400 MHz, DMSO81/259 d₆) Ô 1,34-1,42 (m, 6H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,56-7,59 (m, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H). MS 280, 282 (MH⁺).

Exemplo 13c: etil 6-etóxi-4-hidróxi-quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo lc a partir de 4-etoxianilina e dietil 2(etoximetileno)malonato como um sólido branco (26%). *H NMR (400 MHz, DMSO-r/^ δ 1,24-1,37 (m, 6H), 4,09 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,52-7,56 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 12,27 (s, 1H). MS 262 (MH⁺).

Exemplo 14: ácido 4-amino-6-propóxi-quinolina-3-carboxílico nh₂

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-6-propóxi-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 14a) como um sólido branco (56%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/ó) <5 1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,77-1,82 (m, 2H), 4,06 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,717,78 (m, 2H), 8,77 (s, 1H). MS 247 (MH⁺).

Exemplo 14a: 4-amino-6-propóxi-quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo la a partir de etil 4-cloro-6-propóxi-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 14b) e amônia como um sólido branco. MS 275 (MH⁺).

Exemplo 14b: etil 4-cloro-6-propóxi-quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo lb a partir de etil 4-hidróxi-6-propóxi-quinolina-3carboxilato (Exemplo 14c) e POC1₃ como um sólido amarelo pálido. MS 294, 296 (MH⁺).

Exemplo 14c: etil 4-hidróxi-6-propóxi-quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo lc a partir de 4-propóxianilina e dietil 2(etoximetileno)malonato como um sólido branco (65%). *H NMR (400 MHz, DMSO-ük) δ 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,72-1,77 (m, 2H), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,16-4,21 (m, 2H), 6,97-6,99 (m, 1H), 7,53-7,56 (m, 2H), 8,47 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 12,27 (s, 1H). MS 276 (MH⁺).

Exemplo 15: ácido 4-amino-5-metóxi-2-metiIquinoIina-3-carboxílico

NH₂ OMe

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-metóxi-2-metilquinolina-3carboxilato (Exemplo 15a) como um sólido esbranquiçado. *H NMR (400 MHz, DMSO82/259 í/_tf) δ 2,49 (s, 3Η), 4,05 (s, 3H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (t, J - 8,0 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,85 (s, 1H). MS 233 (MH⁺).

Exemplo 15a: etil 4-amino-5-metóxi-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-metóxi-benzonitrila e etil 3oxobutanoato como um sólido amarelo pálido. ’H NMR (400 MHz, DMSO-r4) <5 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 2H). MS 261 (MH⁺).

Exemplo 16: ácido 4-amino-2-metil-5-(neopentiloxi)quinoIina-3-carboxíIico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-metil-5-(neopentilóxi)quinolina3-carboxilato (Exemplo 16a) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-í/ô) δ 1,06 (s, 9H), 2,76 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS 289 (MH⁺).

Exemplo 16a: etil 4-amino-2-metil-5-(neopentilóxi)quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(neopentilóxi)benzonitrila (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) e etil 3-oxobutanoato como um sólido branco (64%). 'Η NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,06 (s, 9H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 4,31 (q, J = 6,8 Hz, 2H). 6,88-6,91 (m, 1H), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 2H). MS 317 (MH⁺).

Exemplo 17: ácido 4-amino-2-(carbóxi-mctiI)quinolma-3-carboxílico

NH₂

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-(2-etóxi-2-oxoetil)quinolina-3carboxilato (Exemplo 17a) como um sólido branco (26%). ’ΐΊ NMR (400 MHz, DMSO-t4) δ 3,76 (s, 2H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, III), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, III), 7,64 (d, J = 12,0 Hz, III), 7,87 (bs, 2I-I), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, III). MS 188 (MH⁺- CH₂CO₂H).

Exemplo 17a: etil 4-amino-2-(2-ctóxi-2-oxoctil)quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir dc 2-aminobcnzonitrila e dietil 3oxopentanodioato como um sólido amarelo pálido (25%). *H NMR (400 MHz, DMSO-óÇ)

83/259 δ 1,19 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 8,0 Hz, 3H),4,08 (m, 4H), 4,28 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 8,10 (bs, 2H), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 303 (MH⁺).

Exemplo 18: ácido 4-amino-5-(cicIopentilmetóxi)-2-metilquinoIina-3carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(ciclopentilmetóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 18a) como um sólido branco (86%). *H NMR (400 MHz, DMSO-rftf) δ 1,31-1,36 (m, 2H), 1,55-1,62 (m, 4H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,46-2,50 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 4,11 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS 301 (MH⁺).

Exemplo 18a: etil 4-amino-5-(ciclopentilmetóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(ciclopentilmetóxi)benzonitrila (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (75%). MS 329 (MH⁺).

Exemplo 19 ácido: 4-amino-5-(ciclopentilóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(ciclopentilóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 19a) como sólido esbranquiçado (83%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/ô) δ 1,56-1,60 (m, 2H), 1,67-1,70 (m, 2H), 1,83-1,87 (m, 2H), 1,921,96 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 5,05-5,07 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,4 Hz, 1H). MS 287 (MH⁺).

Exemplo 19a: etil 4-amino-5-(ciclopentilóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(ciclopentilóxi)benzonitrila (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo (40%). MS 315 (MH⁺).

84/259

Exemplo 20: ácido 4-amino-2,3-butiIeno-6-metiItieno[2,3-b]piridina-5carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2,3-butileno-6-metiltieno[2,3b]piridina-5-carboxilato (Exemplo 20a) como um sólido. *H NMR (400 MHz, DMSO-í/j) <5 1,78-1,79 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,71-2,72 (m, 2H), 2,94-2,96 (m, 2H), 6,86 (s, 2H). MS 263 (MH⁺).

Exemplo 20a: etil 4-amino-2,3-butileno-6-metiltieno[2,3-b]piridina-5-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-3carbonitrila (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) e etil 3oxobutanoato como um sólido amarelo. MS 291 (MH⁺).

Exemplo 21: ácido 4-amino-5-(3,3-dimctilbutil)-2-metilquinolma-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3,3-dimetilbutil)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 21a) como um sólido branco (88%). *Η NMR (400 MHz, DMSO-í4) δ 0,93 (s, 9H), 1,40 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 3,17 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 12,78 (s,lH). MS 287 (MH⁺).

Exemplo 21a: etil 4-amino-5-(3,3-dimetilbutil)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(3,3-dimetilbutil)benzonitrila (Exemplo 21b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido branco (95%). *H NMR (400 MHz, DMSO-r4) δ 0,93 (s, 9H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,42-1,46 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,113,15 (m, 2H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,12 (s, 2H), 7,19-7,21 (m, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H). MS 315 (MH⁺).

Exemplo 21b: 2-amino-6-(3,3-dimetilbutil)benzonitrila

Uma suspensão de 2-amino-6-(3,3-dimetilbut-l-inil)benzonitrila (Exemplo 21c, 690 mg, 3,48 mmol) e 10% Pd/C (100 mg) in EtOAc/EtOH (1:1, 20 mL) foi agitada em atmosfera de H₂ com um balão à temperatura ambiente durante a noite. O Pd/C foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado, e purificado por cromatografia em sílica

85/259 gel eluindo com 20% EtOAc em hexanos para produzir o composto do título como um óleo amarelo claro (620 mg, 88%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 0,92 (s, 9H), 1,361,40 (m, 2H), 2,52-2,56 (m, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,45 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,15 (t, 7= 8,0 Hz, 1H). MS 203 (MH⁺).

Exemplo 21c: 2-amino-6-(3,3-dimetilbut-l-inil)benzonitrila

Para uma solução de 2-amino-6-bromobenzonitrila (1,97 g, 10,0 mmol), 3,3dimetilbut-l-ina (2,46 g, 30 mmol), K2CO3 (2,76 g, 20,0 mmol), e Cul (191 mg, 0,1 mmol) em DME/H2O (4:1, 50 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (1,16 g, 0,1 mmol) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura reacional foi refluxada sob nitrogênio durante a noite. Após ser resfriada à temperatura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente com salmoura, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na₂SO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc em hexanos a 20% para produzir o composto do título como um óleo marrom claro (1,84 g, 93%). *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 1,27 (s, 9H), 6,10 (s, 2H), 6,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H). MS 199 (MH⁺).

Exemplo 22: 4-amino-5-(2-etiIbutóxi)-2-metilquinolina-3-carboxíIico ácido

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-etilbutóxi)-2-metilquinolina3-carboxilato (Exemplo 22a) como um sólido branco (45%). P.f.: 145-151 °C. *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 0,90 (t,7 = 8 Hz, 6H), 1,48-1,41, (m, 4H), 1,84-1,78 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 4,11 (d, 7= 8 Hz, 2H), 6,99 (d, 7 = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, 7 = 8 Hz, 1H), 7,59 (t, 7=8 Hz, 1H), 8,40 (brs, 1H), 11,09 (brs, 1H), 13,91 (brs, 1H). MS 303 (MH⁺).

Exemplo 22a: etil 4-amino-5-(2-etilbutóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(2-etilbutóxi)benzonitrila (Exemplo 22b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido branco (89%). 'li NMR (400 MHz, DMSO-7_Ô) δ 0,90 (t, 7 = 8 Hz, 611), 1,32 (t, 7 = 8 Hz, 3H), 1,48-1,41 (m, 4H), 1,79-1,73 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 4,08 (d, 7 = 4 Hz, 2H), 4,31 (q, 7 = 8 Hz, 2H), 6,92 (dd, 7=2,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, 7=2, 8 Hz, 1H), 7,50 (t, 7= 8 Hz, 1H), 8,04 (brs, 1H). MS 331 (MH⁺).

Exemplo 22b: 2-amino-6-(2-etilbutóxi)benzonitrila

Para uma solução de 2-etilbutan-l-ol (1,02 g, 10,0 mmol) em THF seco (60 mL) foi cuidadosamente adicionado NaH (60% em óleo mineral, 480 mg, 12,0 mmol) em pequenas

86/259 porções a 0°C sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 0 °C em nitrogênio durante 2 h. Para esta solução foi adicionado 2-amino-6-fluorobenzonitrila (1,36 g, 10,0 mmol), e a solução reacional foi agitada a 0 °C - RT durante 2 h, e então a 65 °C durante a noite sob nitrogênio. A reação foi resfriada à temperatura ambiente então resfriada bruscamente com salmoura, e extraída com EtOAc (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na₂SO₄. filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc em hexanos a 20%) para produzir o composto do título como óleo incolor (1,29 g, 59%). *H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 0,93 (t, J = 8 Hz, 6H), 1,55-1,43 (m, 4H), 1,73- 1,65 (m, 1H), 3,90 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,10 (brs, 2H), 6,25 (d, ,7=8 Hz, 1H), 6,34 (d, .7=8 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8 Hz, 1H).

Exemplo 23: ácido 4-amino-5-(heptan-4-ilóxi)-2-metiIquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(heptan-4-ilóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 23a) como um sólido branco (59%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-t/ô) δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,49-1,25 (m, 4H), 1,84-1,60 (m 4H), 2,74 (s, 3H), 4,74-4,71 (m, 1H), 7,07 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, .7= 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 8,82 (brs, 1H). MS 317(MH⁺).

Exemplo 23a: etil 4-amino-5-(heptan-4-ilóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(heptan-4-ilóxi)benzonitrila (Exemplo 23b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (65%). *H NMR (400 MHz, DMSO-r/á) δ 0,87 (t, J= 7,2 Hz, 6H), 1,31 (t, 7 = 7,2 Hz, 3H), 1,47-1,33 (m, 4H), 1,77-1,59 (m, 4H), 2,54 (s, 3II), 4,30 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,67-4,64 (m, 1H), 6,92 (d, ,7 = 7,6 Hz, III), 7,19 (dd, 7= 0,8, 8,4 Hz, 1H), 7,49 (t, .7= 8,0 Hz, 1H), 8,13 (brs, 2H). MS 345 (ΜΙ-Γ).

Exemplo 23b: 2-amino-6-(heptan-4-ilóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 22b a partir de heptan-4-ol e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido branco (24%). ‘li NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,55-1,31 (m, 8H), 3,88 (s, br, 1H), 4,33-4,27 (m, 1Η), 6,26 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J= 8,0 Hz, III).

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Exemplo 24: ácido metilquinolina-3-carboxílico

4-amino-5-(2-(isonicotinamido)-2-metilpropóxi)-2-

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(isonicotinamido)-2metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24a) como um sólido branco (67%). P.f.: 195-198 °C. *H NMR (400 MHz, DMSO-7_Ó) <5 1,51 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1, 8 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,67 (dd, 7 = 1, 8 Hz, 2H), 8,76 (brs, 1H), 12,19 (brs, 1H), 12,85 (brs, 1H). MS 395 (MH⁺).

Exemplo 24a: etil 4-amino-5-(2-(isonicotinamido)-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Para uma solução de etil 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3carboxilato (Exemplo 24b, 1,0 g, 3,15 mmol) em DMF seco (20 mL) foi adicionado ácido isonicotínico (504 mg, 4,10 mmol), seguido por EDCI (783 mg, 4,10 mmol), HOBt (554 mg, 4,10 mmol), e trietilamina (414 mg, 4,10 mmol) à temperatura ambiente sob nitrogênio. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 12 h, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água, e extraído com EtOAc (3X). A camada aquosa foi basifícada com NaOH 2N para pH 8 e extraída com EtOAc (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas, concentradas, e purificadas por cromatografia em sílica gel eluindo com MeOH em diclorometano 10% para produzir o composto do título como um sólido amarelo (1,1 g, 83%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,29 (t, J= 4 Hz, 3H), 1,51 (s, 6H), 2,94 (s, 3H), 4,28 (q, J= 4 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,93 (dd, J= 1, 8 Hz, 1H), 7,24 (dd, 7= 1, 8 Hz, 2H), 7,52 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J= 2, 4 Hz, 2H), 8,14 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,67 (dd, 7 = 2, 4 Hz, 2H). MS 423 (MH⁺).

Exemplo 24b: etil 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de benzil l-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2metilpropan-2-ilcarbamato (Exemplo 24c) e etil 3-oxobutanoato como um sólido marrom amarelado (91%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-7_Ó) δ 1,15 (s, 6H), 1,31 (t, J = 4 Hz, 3H),

88/259

2,54 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 4,31 (q, 4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 4 Hz,

1H), 7,49 (t, J= 8 Hz, 1H), 8,38 (brs, 2H). MS 318 (MH⁺).

Exemplo 24c: benzil 1 -(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2-metilpropan-2-ilcarbamato Para uma solução de 2-amino-6-(2-amino-2-metilpropóxi)benzonitrila (Exemplo

24d, 30,5 g, 148,6 mmol) em THF/H₂O (1:1, 400 mL) foi adicionado NaHCO₃ (24,7 g, 294 mmol), seguido por benzil (2,5-dioxopirrolidin-l-il) carbonato (44,0 g, 176 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h então a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSCfo Após filtração, o solvente foi evaporado e o óleo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: 0-60% EtOAc em hexano) para produzir o composto do título como um óleo amarelo (44,8 g, 89%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 1,30 (s, 6H), 4,02 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,21 (m, 6H). MS 340 (MH⁺).

Exemplo 24d: 2-amino-6-(2-amino-2-metilpropóxi)benzonitrila

Para uma solução de 2-amino-2-metilpropan-l-ol (14,4 g, 161 mmol) em THF anidro (150 mL) foi adicionado NaH (6,8 g, 161 mmol, 60% em óleo mineral) em pequenas porções a 0 °C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e então agitada à temperatura ambiente por mais 30 minutos. A solução foi resfriada para 0 °C novamente, e para esta solução foi adicionada gota a gota uma solução de 2-amino-6fluorobenzonitrila (20,0 g, 147 mmol) em THF anidro (50 mL). A mistura reacional foi então refluxada durante a noite sob nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e cuidadosamente resfriada bruscamente com solução aquosa de NH4CI e extraída com acetato de etila (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSCL, filtradas e concentradas. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em sílica gel eluindo com MeOH em DCM 10% para produzir o composto do título como sólido amarelo (23,4 g 71%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/<;) δ 1,08 (s, 6H), 3,15 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,13 (d, J = 8,0 Hz, 1Η), 6,31 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,15 (t,J= 8,4 Hz, III). MS 236 (MlT).

Exemplo 25: ácido 4-amino-5-(2-(3-hidróxi-benzamida)-2-mctiIpropóxi)-2metiIquinoIina-3-carboxílico

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Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3-hidróxi-benzamida)-2metil-propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 25a) como um sólido branco (65%). P.f.: 195-198 °C. ^!H NMR (400 MHz, DMSO-7_Ó) δ 1,48 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,87 (dt, J= 8, 4 Hz, 1H), 7,22-7,16 (m, 3H), 7,06 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,27 (d, 7= 8 Hz, 1H), 7,67 (t, .7=8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,84 (brs, 1H), 9,69 (s, 1H), 12,12 (brs, 1H), 12,78 (brs, 1H). MS 410 (MH⁺).

Exemplo 25a: etil 4-amino-5-(2-(3-hidróxi-benzamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3 -carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metil-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3-hidróxi-benzóico como um sólido marrom amarelado (64%). *H NMR (400 MHz, DMSO-7;) δ 1,30 (t, 7 = 4 Hz, 3H), 1,48 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 4,30 (q, J= 4 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,85-6,88 (m, 1H), 6,92 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,25-7,15 (m, 4H), 7,52 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 9,59 (s, 1H). MS 438 (MH⁺).

Exemplo 26: ácido (5)-4-amino-5-(2-(ciclo-hexanocarboxamida)propóxi)-2inetilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de (N)-etil 4-amino-5-(2-(ciclohexanocarboxamida)-propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 26a) como um sólido branco (53%). 'Η NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 1,25-1,10 (m, 5H), 1,34-1,31 (m, 2H), 1,69-1,62 (m, 5H), 2,11-2,05 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,93 (t, J= 9,2 Hz, III), 4,13 (dd, 7=4, 9,6 Hz, 1H), 4,14-4,11 (m, 1H), 6,86 (d, 7=8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, 7=8,4 Hz, 1H), 7,49 (t, 7= 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, 7= 8,4 Hz, 1H). MS 386 (MH⁺).

Exemplo 26a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(ciclo-hexanocarboxamida)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

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Preparado no Exemplo 24a a partir de (Sj-etil 4-amino-5-(2-aminopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 26b) e ácido ciclo-hexanocarboxílico como um sólido marrom (28%). MS 414 (MH⁺)·

Exemplo 26b: (Sj-etil 4-amino-5-(2-aminopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de (Sj-benzil (l-(3-amino-2-ciano-fenóxi)propan2-il)-carbamato (Exemplo 26c) e etil 3-oxobutanoato como um sólido marrom. MS 304 (MH⁺).

Exemplo 26c: (Sj-benzil (l-(3-amino-2-ciano-fenóxi)propan-2-il)carbamato

Preparado no Exemplo 24c a partir de (Sj-2-amino-6-(2-aminopropóxi)benzonitrila (Exemplo 26d) como um sólido marrom (86%). *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) 3 1,12 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 3,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,95-3,92 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,20 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 6,31 (d, 7 = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 5H). MS 326 (MH⁺)·

Exemplo 26d: (Sj-2-amino-6-(2-aminopropóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 24d a partir de (Sj-2-aminopropan-l-ol e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido marrom (73%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Tj) 3 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,71 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,15 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,2 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,3 Hz, 1H). MS 192 (MH⁺).

Exemplo 27: ácido (Sj-4-amino-5-(2-(isonicotinamido)propóxi)-2mctilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de (Sj-etil 4-amino-5-(2(isonicotinamido)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 27a) como um sólido esbranquiçado (42%). *H NMR (400 MHz, DMSO-7_Ó) 3 1,31 (d, 7= 6,8 Hz, 3H), 2,66 (s, 3I-I), 4,14 (t, J= 9,2 Hz, III), 4,28 (dd, J= 3,6, 9,6 Hz, III), 4,70- 4,55 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, 7 = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (t, 7 = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J= 1,2, 6,0 Hz, 2I-I), 8,71 (dd, 7= 1,2, 6,0 Hz, 2PI), 8,95 (d, 7= 8,0 Hz, III). MS 409 (MH⁺).

Exemplo 27a: (Sj-etil 4-amino-5-(2-(isonicotinamido)propóxi)-2-metilquinolina-3carboxilato

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Preparado no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 26b) e ácido isonicotínico como um sólido marrom (36%). MS 409 (MH⁺).

Exemplo 28: ácido (5)-4-amino-5-(2-(3-hÍdróxi-benzamida)propóxi)-2metiIquinoIina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-(3-hidróxibenzamida)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 28a) como um sólido branco (58%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 1,28 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,11 (t, 7=8,8 Hz, 1H), 4,22 (dd, 7=4,0, 10 Hz, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 6,88 (d, 7 =8,0, 2I-I), 7,25-7,13 (m, 4H), 7,48 (t, 7= 8,0 Hz, 1H), 8,49 (d, 7= 8,0, 1H), 9,93 (brs, 1H). MS 396 (MH⁺).

Exemplo 28a: (<S)-etil 4-amino-5-(2-(3-hidróxi-benzamida)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 26b) e ácido 3-hidróxi-benzóico como um sólido marrom (41%). MS 424 (MH⁺).

Exemplo 29: ácido 4-amino-5-(3-(ciclopentilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropóxi)2-metil-quinolina-3-carboxíIico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-(ciclopentilamino)-2,2dimetil-3-oxopropóxi)-2-mctilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 29a) como um pó branco (74%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) Ô 1,27 (s, 6H), 1,36-1,46 (m, 4H), 1,57-1,59 (m,

2H), 1,72-1,78 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64-7,71 (m, 2H), 8,83 (brs, 1H), 12,25 (brs, 1H), 12,93 (brs, 1H). MS 386 (MH⁺).

Exemplo 29a: etil 4-amino-5-(3-(ciclopentilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

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Preparado no Exemplo 2a a partir de 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-/V-ciclopentil-2,2dimetilpropanamida (Exemplo 29b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo claro (62%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,26 (s, 6H), 1,34 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,40-1,46 (m, 4H), 1,57-1,59 (m, 2H), 1,74-1,77 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 4,09 (q, J = 4,0 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,33 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,09 (brs, 2H). MS 414 (MH⁺).

Exemplo 29b: 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-/V-ciclopentil-2,2-dimetilpropanamida

Preparado no Exemplo 22b a partir de A-ciclopentil-3-hidróxi-2,2dimetilpropanamida (Exemplo 29c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido branco (45%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,19 (s, 6H), 1,40-1,49 (m, 4H), 1,61-1,63 (m, 2H), 1,74-1,79 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,03 (m, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 302 (MH⁺).

Exemplo 29c: 7V-ciclopentil-3-hidróxi-2,2-dimetilpropanamida

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido hidroxipiválico e ciclopentil amina como um óleo laranja (32%). *H NMR (400 MHz, DMSO-fifc) δ 1,00 (s, 6H), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,43-1,49 (m, 2H), 1,57-1,65 (m, 2H), 1,73-1,81 (m, 2H), 3,34 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,87 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 4,0 Hz, 1H). MS 186 (MH⁺).

Exemplo 30: ácido 4-Amino-5-(ciclobutilmetóxi)-2-metilquinolina-3carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(ciclobutilmetóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 30a) como um pó branco (51%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,84-1,99 (m, 4H), 2,10-2,15 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 4,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, III), 8,71 (brs, 1H), 12,23 (brs, 1H), 12,81 (brs, 1H). MS 287 (MH⁺).

Exemplo 30a: etil 4-amino-5-(ciclobutilmetóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(ciclobutilmetóxi)benzonitrila (Tachdjian, C. et al. PCT Inl. Appl. 2008, WO 2008154221) e etil 3-oxobutanoato como um sólido laranja (26%). ‘H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) Ô 1,32 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,831,90 (m, 4H), 2,10- 2,13 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 4,16 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,32

93/259 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (brs, 2H). MS 315 (MH⁺).

Exemplo 31: ácido 4-amino-5-(2-(cicIopentanocarboxamida)-2-metilpropóxi)2-metil-quinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(ciclopentanocarboxamida)2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 31a) como um sólido esbranquiçado (68%). 'Η NMR (400 MHz, DMSO-ú_ó) δ 1,36 (s, 6H), 1,43-1,51 (m, 6H), 1,65-1,69 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,78 (m, 3H), 4,37 (s, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,84 (brs, 1H), 12,42 (brs, 1H), 12,73 (brs, 1H). MS 386 (MH⁺).

Exemplo 31a: etil 4-amino-5-(2-(ciclopentanocarboxamida)-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de etil 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metil-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido ciclopentano carboxílico como um sólido amarelo (33%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,34 (t, J = 4,0 Hz, 3H), 1,37 (s, 6H), 1,42-1,53 (m, 6H), 1,64-1,69 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,35 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,41 (d, 2H). MS 414 (MH⁺).

Exemplo 32: ácido 4-Amino-5-(cicloheptilóxi)-2-mctilquinoIina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(cicloheptilóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 32a) como um sólido amarelo claro (34%). *11 NMR (400 MHz, DMSO-ó/_ó) δ 1,49-1,65 (m, 811), 1,83-1,89 (m, 2PI), 2,04-2,09 (m, 2H), 2,74 (s, 311), 4,85 (m, III), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, III), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, III), 8,82 (brs, 1H), 12,24 (brs, 1H), 12,64 (brs, III). MS 315 (MH⁺).

Exemplo 32a: etil 4-amino-5-(cicloheptilóxi)-2-mctilquinolina-3-carboxilato

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Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(cicloheptilóxi)benzonitrila (Exemplo 32b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo claro (72%). *H NMR (400 MHz, DMSO-cfc) δ 1,32 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,49-1,65 (m, 8H), 1,78-1,87 (m, 2H), 2,042,10 (m, 2H), 2,53 (s, 3H). 4,31 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,79 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 (brs, 2H). MS 343 (MH⁺).

Exemplo 32b: 2-amino-6-(cicloheptilóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 22b a partir de cicloheptanol e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um óleo amarelo (11%). ^]H NMR (400 MHz, DMSCMs) δ 1,42-1,71 (m, 10H), 1,881,93 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS 231 (MH⁺).

Exemplo 33: ácido 4-Amino-2-metil-5-(3-fenoxipropóxi)quinolina-3carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-metil-5-(3fenoxipropóxi)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 33 a) como um sólido amarelo (90%). *H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 2,35 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 4,19 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 4,42 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 6,91-6,96 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26-7,30 (m, 3H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,96 (brs, 1H), 12,24 (brs, 1H), 12,75 (brs, 1H). MS 353 (MH⁺).

Exemplo 33a: etil 4-amino-2-metil-5-(3-fenoxipropóxi)quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(3-fenoxipropóxi)benzonitrila (Exemplo 33b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo (47%). *H NMR (400 MHz, DMSO-6/₆) δ 1,33 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 2,34 (m, 211), 2,57 (s, 3H), 4,19 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 4,33 (q, J = 8,0 Hz, 211), 4,37 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 6,91-6,97 (m, 4PI), 7,24-7,29 (m, 3H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 2H). MS 381 (MH⁺).

Exemplo 33b: 2-amino-6-(3-fenoxipropóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 22b a partir de 3-fenoxi-l-propanol e 2-amino-6fluorobcnzo-nitrila como um óleo amarelo (93%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í4) δ 2,14 (m, 2H), 4,10-4,16 (m, 4H), 5,98 (s, 2H), 6,23 (d, J = 8,0 Hz, III), 6,33 (d, J = 8,0 Hz, III), 6,89-6,94 (m, 5H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, III).

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Exemplo 34: ácido 44-Amino-5-((l-(3-hidróxi-benzoil)piperidin-4-il)metóxi)-2metil-qumolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((l-(3-hidróxi-benzoil)piperidin4-il)metóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 34a) como um pó amarelo (23%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) <5 1,24 (brs, 2H), 1,79-1,88 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 3,07 (brs, 2H), 3,65 (brs, 1H), 4,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,50 (brs, 1H), 6,74-6,83 (m, 3H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,74 (brs, 1H), 9,75 (s, 1H), 12,25 (brs, 1H), 12,71 (brs, 1H). MS 436 (MH⁺)·

Exemplo 34a: etil 4-amino-5-((l-(3-hidróxi-benzoil)piperidin-4-il)metóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-((l-(3-hidróxi-benzoil)piperidin-4il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 34b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo (49%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-r/₆) δ 1,24 (m, 2H), 1,31 (t, J = 4,0 Hz, 3H), 1,77-1,89 (m, 2H), 2,22 (brs, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,79 (brs, 1H), 3,04 (brs, 1H), 3,64 (brs, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,32 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,49 (brs, 1H), 6,71-6,82 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (brs, 2H), 9,64 (s, 1H). MS 464 (MH⁺).

Exemplo 34b: 2-amino-6-((l-(3-hidróxi-benzoil)piperidin-4-il)metóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 24a a partir de 2-amino-6-(piperidin-4-ilmetóxi)benzonitrila (Exemplo 34c) e ácido 3-hidróxi-benzóico um vidro laranja (66%). *H NMR (400 MHz, DMSO-ó/ô) δ 1,29 (m, 2H), 1,66-1,92 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,80 (brs, 1H), 3,05 (brs, 1H), 3,62 (brs, 1H), 3,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,49 (brs, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72-6,83 (m, 3H), 7,15-7,24 (m, 2H), 9,65 (s, 1H). MS 352 (MH⁺).

Exemplo 34c: 2-amino-6-(piperidin-4-ilmetóxi)benzonitrila

Para uma solução de /erc-butil 4-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)piperidina-1carboxilato (Exemplo 34d, 1,33 g, 4,0 mmol) em EtOAc (20 mL) foi adicionada gota a gota solução aquosa de HC1 (12 N, 6,6 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para

96/259 produzir o composto do título (100%) como um sólido marrom, que é puro suficiente e usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. MS 232 (MH⁺).

Exemplo 34d: 2 fórc-butil 4-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)piperidina-lcarboxilato

Preparado no Exemplo 22b a partir de A-Boc-4-piperidinametanol e 2-amino-6fluoro-benzonitrila como um sólido esbranquiçado (37%). NMR (400 MHz, DMSO-<7<;) δ 1,15-1,21 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,74 (m, 2H), 1,99 (brs, 1H), 2,74 (brs, 2H), 3,87 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,96 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS 232 (MH⁺-Boc).

Exemplo 35: ácido 4-Amino-5-((l-butirilpiperidm-4-il)metóxi)-2metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 etil 4-amino-5-((l-butirilpiperidin-4-il)metóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 35a) como um sólido branco (61%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/ô) δ 0,87 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,05-1,22 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,24-2,31 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,02 (2H), 3,88-3,92 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,76 (brs, 1H), 12,33 (brs, 1H), 12,65 (brs, 1H). MS 386 (MH⁺).

Exemplo 35a: etil 4-amino-5-((l-butirilpiperidin-4-il)metóxi)-2-metilquinolina-3carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de etil 4-amino-2-metil-5-(piperidin-4ilmetóxi)-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 35b) e ácido butírico como um óleo amarelo (50%). MS 414 (MH⁺).

Exemplo 35b: etil 4-amino-2-metil-5-(piperidin-4-ilmetóxi)quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de benzil 4-((3-amino-2-cianofenóxi)metil)piperidina-l-carboxilato (Exemplo 35c) e etil 3-oxobutanoato como um sólido laranja (25%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,29-1,37 (m, 5H), 1,77-1,80 (m, 2H), 2,07 (brs, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,55-2,65 (m, 3H), 3,06-3,09 (m, 2H), 4,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 2H). MS 344 (MH⁺).

Exemplo 35c: 4-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)piperidina-1 -carboxilato

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Preparado no Exemplo 22b a partir de l-A-Cbz-4-(hidroximetil)piperidina e 2amino-6-fluoro-benzonitrila como um óleo amarelo (18%). ’H NMR (400 MHz, DMSOd₆) δ 1,20-1,25 (m, 2H), 1,75-1,78 (m, 2H), 1,96 (brs, 1H), 3,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,994,04 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,40 (m, 5H). MS 366 (MH⁺).

Exemplo 36: ácido 4-amino-5-(ciclo-hexilóxi)-2-mctilquinolina-3-carboxílico

Para uma solução de etil 4-amino-5-(ciclo-hexilóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 36a, 110 g, 0,335 mol) em EtOH (450 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (33,5 g, 0,837 mol) em água (200 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi então refluxada durante a noite. A solução reacional foi resfriada para 0 °C e cuidadosamente neutralizada com HC1 4N para pH 7. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maioria do EtOH. O precipitado foi recolhido por filtração, e redissolvido em EtOH (4 L) a 65°C e tratado com carvão ativado (5 g) durante

O, 5 h. O carvão foi removido por filtração sobre celite, e o filtrado foi concentrado. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água fria, e seco em vácuo a 60 °C durante a noite para produzir o composto do título como um sólido branco (100 g, 99%).

P. f.: 220,0-221,5 °C. *H NMR (400 MHz, DMSO-ó/_tí) Ô 1,28-1,72 (m, 8H), 2,00-2,04 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 4,69-4,71 (m, 1H), 7,10-7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24-7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 12,80 (brs, 1H). MS 301 (MH⁺). Elemental Analysis Calculated (Found) for Ci₇H₂oN₂0₃: C, 67,98% (67,74%); H, 6,71% (7,01%); N, 9,33% (9,40%).

Exemplo 36a: etil 4-amino-5-(ciclo-hexilóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Uma solução de etil 3-oxobutanoato (29,9 g, 0,230 mol) em tolueno anidro (200 mL) foi adicionado para uma solução de 2-amino-6-(ciclo-hexilóxi)benzonitrila (Exemplo 36b, 49,8 g, 0,230 mol) em tolueno anidro (1000 mL) sob nitrogênio em um frasco de fundo redondo de 3L assentado em banho de óleo à temperatura ambiente. SnCU (53,9 mL, 0,461 mol) foi adicionado lentamente durante um período de aproximadamente 1 h. A temperatura em banho de óleo foi então elevada para 110 °C e a mistura reacional foi agitada naquela temperatura durante 2,5 h. A mesma foi resfriada para 5 °C, ainda sob

98/259 nitrogênio, e o tolueno foi decantado a partir do óleo viscoso imiscível no fundo do frasco. O óleo viscoso foi ainda concentrado em vácuo a 60 °C, redissolvido em acetato de etila fervido (1 L), e transferido para um frasco Erlenmeyer de 4 litros. A solução foi diluída com more EtOAc (1,5 L), resfriada para -15 °C, e neutralizada com NaOH (3 N, 500 mL). A camada orgânica foi separada, e a emulsão aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etila. Os sais de estanho insolúveis foram filtrados a partir da camada aquosa, então tanto os sais quanto o filtrado aquoso foram lavados mais uma vez com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSOzj, concentradas e passadas através de uma coluna de sílica usando acetato de etila em hexanos de 0% a 60%. O produto foi purificado por rescristalização a partir de EtOAc para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (64,3 g, 85%). *H NMR (400 MHz, DMSO-r4) <5 1,28-1,34 (m, 1H), 1,32 (t, 3H), 1,37-1,45 (m, 2H), 1,51-1,63 (m, 3H), 1,67-1,71 (m, 2H), 1,99-2,03 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 4,28-4,33(q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,64 (m, 1H), 6,95-6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19-7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,15 (brs, 2H). MS 329 (MH⁺).

Exemplo 36b: 2-amino-6-(ciclo-hexilóxi)benzonitrila

Para uma solução de ciclo-hexanol (19,1 g, 0,191 mol) em THF anidro (500 mL) foi adicionado NaH (7,6 g, 40% em óleo mineral, 0,191 mol) em pequenas porções a 0°C sob nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e uma solução de 2-amino-6-fluorobenzonitrila (20,0 g, 0,15 mol) em THF anidro (150 mL) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida para refluxo durante a noite então resfriada à temperatura ambiente e a maioria do THF foi removida sob pressão reduzida. Água gelada (100 mL) foi adicionada para a mistura reacional concentrada seguido por EtOAc (500 mL). A camada orgânica foi separada e successivamente lavada com água e salmoura, seca sobre Na₂SÜ4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc em hexanos a 25-30% para produzir 2-amino-6-(ciclo-hexilóxi)benzonitrila como um óleo amarelo claro (17,9 g, 56%). ‘H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,32-1,43 (m, 3H), 1,51-1,55 (m, 1H), 1,62-1,69 (m, 2H), 1,79-1,95 (m, 4H), 4,31-4,36 (m, 3H), 6,23-6,27 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1Η). MS 329 (MFI⁺).

Exemplo 36b: 2-amino-6-(ciclo-hcxilóxi)benzonitrila

Método Alternativo a): Para uma solução de 2-(ciclo-hexilóxi)-6-nitrobenzonitrila (Exemplo 36c, 50,0 g, 0,20 mol) em THF/AcOH (1:1 por volume, 500 mL) foi adicionado

99/259 ferro em pó (34,0 g, 0,61 mol) em uma porção à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura reacional foi refluxada durante 40 min sob nitrogênio e resfriada à temperatura ambiente e EtOAc (2 L) foi adicionado. O precipitado que se formou foi lavado e lavado com EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada successivamente com água (2 X 300 mL), NaOEI aquoso (1,0 N, 2 X 300 mL), solução saturada de Na₂CO3 (300 mL), salmoura (300 mL), seca sobre Na₂SO₄ filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc em hexanos a 25% para produzir 2-amino-6-(ciclo-hexilóxi)benzonitrila como um óleo amarelo pálido (45,0 g, 94%), que solidificou após armazenamento durante a noite à temperatura ambiente.

Método Alternativo b): Um frasco de fundo redondo de 3-pescoços de 3-L foi primeiro purgado com nitrogênio. Pd/C 10% (2,81 g) foi então adicionado sob nitrogênio, seguido successivamente por 2-(ciclo-hexilóxi)-6-nitrobenzonitrila (Exemplo 36c, 43,2 g, 0,175 mol), metanol anidro (389 mL), e ácido acético (80,4 mL). Um condensador de refluxo, um funil de adição contendo uma solução de formato de amônio (49,8 g, 0,790 mol) em metanol anidro (498 mL), termômetro, entrada de nitrogênio e saída de nitrogênio foram conectados. Solução de formato de amônio (75 mL) foi adicionada à temperatura ambiente, então a reação foi lentamente aquecida para um máximo de 42 °C. A mistura foi monitorada cuidadosamente até o início da reação ser observado (uma evolução de gás ocorreu com aproximadamente uma exoterma de 10°C). O início da reação muitas vezes ocorreu a 40 minutos antes do início. O restante da solução de formato de amônio foi então adicionado a uma taxa que manteve uma temperatura de reação interna de 40 °C a 48 °C. Após a adição ser concluída, a mistura reacional foi agitada por mais 10 minutos a 45 °C, então resfriada à temperatura ambiente. O Pd/C foi filtrado usando um filtro de Teflon, e o solvente foi evaporado. Água gelada (1 L) foi adicionada ao resíduo, então a água foi decantada e descartada. O resíduo foi dissolvido em éter dietílico, lavado com água, então saturado com solução de bicarbonato de sódio, então seco com sulfato de magnésio e concentrada. O produto foi então purificado em sílica gel usando DCM isocrático para produzir o produto como um óleo amarelo (31,5 g, 83%).

Exemplo 36c: 2-(ciclo-hexilóxi)-6-nitrobenzonitrila

Para uma solução de ciclo-hexanol (46,8 gramas, 0,467 mol) em TPIF anidro (1 L) foi adicionado hidreto de sódio (20,3 gramas, 0,508 mol) a -40 °C sob nitrogênio. A mistura reacional foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente e agitou-se por

100/259 mais 1 hora. A mesma foi resfriada para -55 °C e 2,6-dinitrobenzonitrila (78,4 g, 0,406 mol) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, então resfriada para -20 °C, e ácido cítrico (23,4 gramas, 0,122 mol) foi adicionado. A mistura foi então vertida em água gelada (5 L) que continha ácido cítrico (7,8 g, 0,041 mol), agitou-se durante 15 minutos, e o produto precipitado foi recolhido por filtração. O produto bruto foi rescristalizado a partir de isopropanol (750 mL, aquecido para fervura, então resfriado para 0 °C), filtrado, lavado com isopropanol (300 mL), então seco ao ar para produzir 84,4 g de sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em diclorometano (169 mL) e filtrado através de um plugue de alumina para produzir o composto do título como um sólido amarelo pálido (83,2 g, 83,2%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-ί/β) δ 1,4 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 7,79 (dd, J= 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,847,91 (m, 2H).

Exemplo 37: ácido 4-amino-5-(2-(ciclo-hexanocarboxamida)-2-metilpropóxi)2-mctil-quinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(ciclo-hexanocarboxamida)2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 37a) como um pó branco (78%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-t/₆) δ 1,11-1,22 (m, 5H), 1,33 (s, 6H), 1,56-1,62 (m, 5H), 2,14 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H). MS 400 (MEI⁺).

Exemplo 37a: etil 4-amino-5-(2-(ciclo-hexanocarboxamida)-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de A-(l-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2metilpropan-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (Exemplo 37b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo claro (55%). MS 428 (MH⁺).

Exemplo 37b: jV-(l-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2-metilpropan-2-il)ciclo-hexanocarboxamida

Preparado no Exemplo 22b a partir de jV-(l-hidróxi-2-mctilpropan-2-il)ciclohexano-carboxamida (Exemplo 37c) e 2-amino-6-fluorobcnzonitrila como um sólido esbranquiçado (29%). MS 316 (MH⁺).

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Exemplo 37c: 7V-(1 -hidróxi-2-metilpropan-2-il)ciclo-hexanocarboxamida Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido ciclo-hexanocarboxílico e 2-amino-2metilpropan-l-ol como um óleo incolor (15%). MS 200 (MH⁺).

Exemplo 38: ácido 4-ammo-5-(2-(3-(2-hidróxi-etóxi)-5-metóxi-benzamida)-2metilpropóxi)-2-metilqumolina-3-carboxílico

Para uma solução de ácido 4-amino-5-(2-(3-(2-(benzilóxi)etóxi)-5-metóxibenzamida)-2-metil-propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico (Exemplo 38a, 237 mg, 0,5 mmol) em EtOH/EtOAc (1:1, 20 mL) foi adicionado Pd/C 10% (úmido, 50 mg). A suspensão foi então agitada em atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante a noite. O Pd/C foi filtrado, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC (eluente: 10-100% MeOH em H₂O) para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (152 mg, 63%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 1,49 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 3,68 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,99 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H). MS 484 (MH⁺).

Exemplo 38a: ácido 4-amino-5-(2-(3-(2-(benzilóxi)etóxi)-5-metóxi-benzamida)-2metil-propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3-(2-hidróxi-etóxi)-5metóxi-benzamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 38b) como um pó branco (95%). MS 574 (MH⁺).

Exemplo 38b: etil 4-amino-5-(2-(3-(2-hidróxi-ctóxi)-5-metóxi-benzamida)-2metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3-(2-(benzilóxi)etóxi)-5-metóxibenzóico (Exemplo 39c) como um sólido marrom pálido (90%). MS 602 (MI-I⁺).

Exemplo 38c: ácido 3-(2-(benzilóxi)etóxi)-5-metóxi-benzóico

Preparado no Exemplo 1 a partir de metil 3-(2-(benzilóxi)etóxi)-5-metóxi-benzoato (Exemplo 38d) como um sólido branco (64%). *H NMR (400 MHz, DMSO-t/g) <5 3,83 (s,

102/259

3Η), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,25 7,37 (m, 7H).

Exemplo 38d: metil 3-(2-(benzilóxi)etóxi)-5-metóxi-benzoato

Para uma solução de metil 3-hidróxi-5-metóxi-benzoato (Chakraporty, T. K. e

Reddy, G. V. J. Org. Chem, 57, 1992, 5462.) (3,3 g, 18,1 mmol) em DMF seco (30 mL) foi adicionado K2CO3 (6,3 g, 45,3 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos então ((2-bromoetóxi)metil)benzeno (3,4 mL, 21,7 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 160 °C durante 2 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, e seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para produzir 0 produto bruto (90%) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

Exemplo 39: ácido 4-amino-5-((2-isobutiramidociclo-hexil)oxi)-2metÍlquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((2-isobutiramidociclohexil)oxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 39a) como um pó branco (90%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,42 (m, 3H), 1,65 (m, 4H), 1,96 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8 hz, 1H), 7,93 ( d, J = 7,6 Hz, 1H). MS 386 (MH⁺).

Exemplo 39a: etil 4-amino-5-((2-isobutiramidociclo-hexil)oxi)-2-metilquinolina-3carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de A/-(2-(3-amino-2-ciano-fcnóxi)ciclohcxil)isobutir-amida (Exemplo 39b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo (63%). MS 414 (MI-1⁺).

Exemplo 39b: 7V-(2-(3-amino-2-ciano-fenóxi)ciclo-hexil)isobutiramida

Preparado no Exemplo 22b a partir de /V-(2-hidroxiciclo-hexil)isobutiramida (Exemplo 39c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido marrom (70%). MS 302 (MH⁺).

Exemplo 39c: 7V-(2-hidroxiciclo-hexil)isobutiramida

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Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido isobutírico e 2-aminociclo-hexanol como um óleo incolor (53%). MS 186 (MH⁺).

Exemplo 40: ácido 4-amino-5-((4-isobutiramidocicIo-hexiI)oxi)-2-

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((4-isobutiramidociclohexil)oxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 40a) como um pó branco (87%). *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 0,97 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,34-1,37 (m, 2H), 1,65-1,68 (m, 2H), 1,81-1,84 (m, 2H), 2,13-2,16 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 2H). MS 386 (MH⁺).

Exemplo 40a: etil 4-amino-5-((4-isobutiramidociclo-hexil)oxi)-2-metilquinolina-3carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de /V-(4-(3-amino-2-ciano-fenóxi)ciclohexil)isobutir-amida (Exemplo 40b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo (57%). MS 414 (MH⁺).

Exemplo 40b: /V-f4-(3-amino-2-ciano-fenóxi)ciclo-hexil)isobutiramida

Preparado no Exemplo 22b a partir de /V-(4-hidroxiciclo-hexil)isobutiramida (Exemplo 40c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido esbranquiçado (99%). MS 302 (MH⁺).

Exemplo 40c: 7V-(4-hidroxiciclo-hexil)isobutiramida

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido isobutírico e 4-aminociclo-hexanol como um óleo incolor (44%). MS 186 (MH⁺).

Exemplo 41: ácido 4-amino-5-isobutóxi-2-mctilquinoIina-3-carboxílico

Para uma solução de etil 4-amino-5-isobutóxi-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 41a, 18,0 g, 59,53 mmol) em EtOH (150 mL) foi adicionada solução aquosa de

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NaOH (3 N, 50 mL) e a mistura reacional foi refluxada durante a noite, A mesma foi então resfriada à temperatura ambiente e a solição foi filtrada para remover qualquer resíduo sólido possível. O filtrado foi cuidadosamente neutralizado com HC1 6N para pH 7 a 0°C. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água, redissolvido em EtOH (700 mL) e água (20 mL), e tratado com carvão ativado (650 mg) a 70 °C durante 0,5 h. O carvão foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado e armazenado a 4 °C durante a noite. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com cold Η₂Ο, e seco em vácuo a 60 °C durante a noite para produzir o composto do título como um sólido branco (4,24 g, 26%). P.f.: 203,7 °C. *H NMR (400 MHz, DMSO-7_Ó) δ 1,01-1,02 (m, 6H), 2,19-2,24 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 4,05 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,9 (brs, 1H), 11,45 (brs, 1H), 13,2 (brs, 1H). MS 275 (MH⁺). Elemental Analysis Calculated (Found) for Ci5Hi8N₂O3’°,75H2O: C, 62,59% (62,23%); H, 6,83% (7,25%); N, 9,76% (9,73%).

Exemplo 41a: etil 4-amino-5-isobutóxi-2-metilquinolina-3-carboxilato

Para uma solução de 2-amino-6-isobutóxi-benzonitrila (Exemplo 41b, 16,4 g, 86,32 mmol) e acetoacetato de etila (10,9 mL, 86,32 mmol) em tolueno anidro (200 mL) foi adicionado SnCfi (19,9 mL, 172,63 mmol) durante um período de 15 minutos à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura reacional agitada foi então refluxada durante 3,5 h sob nitrogênio. Após ser resfriada à temperatura ambiente, a solução reacional foi concentrada para remover a maioria do solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em EtOAc (3 L) e cuidadosamente neutralizado para pH 8 com solução aquosa de NaOFI (6,0 N, -110 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O precipitado foi filtrado, e a camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (400 mL), seca sobre Na₂SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com EtOAc em hexanos a 50% para produzir o composto do título como um sólido branco (18,0 g, 69%). MS 303 (MH⁺).

Exemplo 41b: 2-amino-6-isobutóxi-benzonitrila

Para uma solução de 2-isobutóxi-6-nitrobenzonitrila (Exemplo 41c, 34,3 g, 0,156 mol) em AcOII/THF (1:1 por volume, 250 mL) foi adicionado ferro em pó (17,36 g, 0,311 mol) em uma porção. A suspensão agitada foi aquecida para refluxo durante 30 minutos. Após ser resfriada à temperatura ambiente, a solução reacional foi diluída com EtOAc (1 L). O sólido foi removido por filtração, e 0 filtrado foi lavado subsequentemente com água

105/259 (300 mL X 2), NaOH IN (300 mL), solução aquosa saturada de Na2CO₃ (300 mL), salmoura (300 mL), e seco sobre Na2SO4. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc em hexanos a 20 % para produzir o composto do título como um óleo amarelo (16,4 g, 83%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-7_Ó) δ 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,96-2,02 (m, 1H), 3,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 1H). MS 191 (MH⁺).

Procedimento alternativo do Exemplo 41b: 2-amino-6-isobutóxi-benzonitrila

Hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo, 25,0 g, 0,625 mol) foi suspenso em THF anidro (1000 mL) sob nitrogênio e aquecido para uma temperatura interna de 40°C a 45°C. 2-metilpropan-l-ol (61,2 mL, 0,661 mol) foi então adicionado lentamente e gradualmente. A mistura foi aquecida a 40°C a 45°C durante 1 hora, então resfriada a 35°C. 2-amino-6-fluorobenzonitrila (50,0 g, 0,367 mol) foi adicionado e refluxado durante 21 horas. A mistura foi resfriada à r.t., então gelo (250 g), água gelada (750 mL), e hexanos (1000 mL) foi adicionado. Os sólidos insolúveis foram filtrados e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com uma mistura de éter dietílico (250 mL) e hexanos (250 mL). A camada orgânica combinada foi lavada duas vezes com uma solução de ácido cítrico (53 g) em água (500 mL), então foi lavada com salmoura a 80% (300 mL), então seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (500 mL), e o óleo imiscível carregado através da suspensão de hidreto de sódio foi separado em um funil de separação. O solvente foi evaporado em vácuo, e o resíduo foi lavado com hexanos (250 mL), após o que o produto 2-amino-6-isobutóxi-benzonitrila foi obtido como um óleo viscoso (46 gramas, rendimento: 66%). *H NMR (400 MHz, DMS0-7_ô) δ 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,75 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,00 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ppm. MS 191 (MH⁺).

Exemplo 41c: 2-isobutóxi-6-nitrobenzonitrila

Para uma solução de 2-metilpropan-l-ol (9,6 mL, 0,104 mol) em THF anidro (200 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 4,565 g, 0,114 mol) em pequenas porções a 0°C sob N2. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 30 min, a mistura reacional foi resfriada para -70 °C e 2,6-dinitrobenzonitrila (20,0 g, 0,104 mol) foi adicionada gradualmente. Após a adição ser concluída, a mistura reacional foi agitada a -70 °C - RT durante a noite, então vertida em água gelada (600 mL). O precipitado resultante foi

106/259 recolhido por filtração e rinsada com água, hexano, e seco ao ar para fornecer 2-isobutóxi6-nitrobenzonitrila como um sólido amarelo claro (34,3g, 100%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/ô) δ 1,0 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,04-2,11 (m, 1H), 4,02 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,69-7,71 (m, 1H), 7,84-7,90 (m, 2H). MS 221 (MH⁺).

Exemplo 42: ácido 4-amino-5-isopropóxi-2-metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-isopropóxi-2-metilquinolina-3carboxilato (Exemplo 42a) como um sólido branco (71%). *H NMR (400 MHz, DMSO-ók) δ 1,4 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 2,73 (s, 3H), 4,87-4,93 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,4 Hz, 1H). MS 261 (MH⁺).

Exemplo 42a: etil 4-amino-5-isopropóxi-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-isopropóxibenzonitrila (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) e etil 3-oxobutanoato como um sólido esbranquiçado (32%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-r/₆) δ 1,32(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,38(d, J - 6,0 Hz, 6H), 2,54 (s, 3H), 4,3 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,83-4,89 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 2H). MS 289 (MH⁺).

Exemplo 43: ácido 4-amino-5-((l-(hidroximctil)ciclo-hexil)metóxi)-2metilqumolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((l-(hidroximetil)ciclo-hexil)metóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 43a) como um sólido esbranquiçado (49%). ‘Η NMR (400 MHz, DMSO-c/₆) δ 1,37-1,48 (m, 10H), 2,75 (s, 3II), 3,50 (s, 2II), 4,03 (s, 2H), 5,08 (brs, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 9,39 (brs, 1H), 12,17 (brs, 1H), 12,74 (brs, 1H). MS 345 (MH⁺).

Exemplo 43a: etil 4-amino-5-((l-(hidroximetil)ciclo-hexil)metóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

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Preparado no Exemplo 2a a partir de (1-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)ciclohexil)-macetato de etila (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) e etil 3-oxobutanoato como um sólido esbranquiçado (60%). MS 373 (MH⁺).

Exemplo 44: ácido 4-amino-5-(2-(3,5-dihidróxi-benzamida)-2-metilpropóxi)-2metil-quinoIina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3,5-dihidróxi-benzamida)-2metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 44a) como um sólido branco (73%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,46 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,3-6,31 (m, 1H), 6,61 (s, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,79 (brs, 1H), 9,48 (s, 2H). MS 426 (MH⁺).

Exemplo 44a: etil 4-amino-5-(2-(3,5-dihidróxi-benzamida)-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3,5-dihidróxi-benzóico como um sólido marrom amarelado (15%). MS 454 (MH⁺).

Exemplo 45: ácido 4-amino-5-((4-(isopropiIcarbamoil)ciclo-hcxiI)oxi)-2-

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((4-(isopropilcarbamoil)ciclohexil)-oxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 45a) como um pó branco (71%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 6II), 1,59-1,68 (m, 6H), 2,06-2,09 (m, 2H), 2,2-2,22 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 3,77-3,83 (m, III), 4,96 (s, III), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, III), 7,65 (t, J = 8,4 Hz, III), 8,79 (brs, 1H), 12,84 (brs, 2H). MS 386 (MH⁺).

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Exemplo 45a: etil 4-amino-5-((4-(isopropilcarbamoil)ciclo-hexil)oxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 4-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-jV-isopropilciclohexano-carboxamida (Exemplo 45b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo (56%). MS 414 (MH⁺).

Exemplo 45b: 4-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-/V-isopropilciclo-hexanocarboxamida

Preparado no Exemplo 22b a partir de 4-hidróxi-jV-isopropilciclohexanocarboxamida (Exemplo 45c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido esbranquiçado (17%). ‘H NMR (400 MHz, DMSO-c/_ó) Ô 1,01(d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,47-1,57 (m, 4H), 1,67-1,77 (m, 2H), 1,89-1,93 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 1H), 3,75-3,84 (m, 1H), 4,57 (brs, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 302 (MH⁺)·

Exemplo 45c: 4-hidróxi-/V-isopropilciclo-hexanocarboxamida

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido 4-hidroxiciclo-hexanocarboxílico e propan-2-amina como um óleo incolor (68%). MS 186 (MH⁺).

Exemplo 46: ácido 4-amino-5-(3-((3-metóxi-benzil)amino)-2,2-dimetil-3oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-((3-metóxi-benzil)amino)2,2-dimetil-3-oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 46a) como um pó branco (58%). P.f.: 172-174 °C . *H NMR (400 MHz, DMSO-í4) <5 1,31 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 4,27 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, III), 6,98-7,10 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,47 (t, J - 5,6 Hz, 1H), 8,77 (brs, 1H), 12,26 (brs, III), 12,79 (brs, 1H). MS 438 (MH⁺).

Exemplo 46a: etil 4-amino-5-(3-((3-metóxi-benzil)amino)-2,2-dimetil-3oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-yV-(3-metóxibenzil)-2,2-dimetilpropanamida (Exemplo 46b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo (42%). MS 466 (MH⁺).

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Exemplo 46b: 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-/V-(3-metóxi-benzil)-2,2-dimetilpropanamida

Preparado no Exemplo 22b a partir de 3-hidróxi-/V-(3-metóxi-benzil)-2,2-dimetilpropanamida (Exemplo 46c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido branco (41%). MS 354 (MH⁺).

Exemplo 46c: 3-hidróxi-/V-(3-metóxi-benzil)-2,2-dimetilpropanamida

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido 3-hidróxi-2,2-dimetilpropanóico e (3metóxi-fenil)metanamina como um óleo laranja (41%). MS 238 (MH⁺).

Exemplo 47: ácido 4-amino-5-(3-(ciclo-hexilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropóxi)2-metil-quinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-(ciclo-hexilamino)-2,2dimetil-3-oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 47a) como um sólido esbranquiçado (13%). MS 400 (MH⁺).

Exemplo 47a: etil 4-amino-5-(3-(ciclo-hexilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etóxi-carbonil)-2metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanóico (Exemplo 47b) e ciclohexanamina como um sólido marrom amarelado (46%). MS 428 (MH⁺).

Exemplo 47b: ácido 3-((4-amino-3-(etóxi-carbonil)-2-metilquinolin-5-il)oxi)-2,2dimetil-propanóico

Preparado no Exemplo 2a a partir de benzil 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2,2dimetil-propanoato (Exemplo 47c) e etil 3-oxobutanoato como um sólido marrom (80%). MS 192 (MH⁺).

Exemplo 47c: 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2,2-dimetilpropanoato

Para uma solução de benzil 3-(2-ciano-3-nitrofenoxi)-2,2-dimetilpropanoato (Exemplo 47d, 200 mg, 0,56 mmol) cm AcOPI (5 mL) foi adicionado ferro em pó (158 mg, 2,82 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi então agitada a 90 °C durante lh. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente então diluída com AcOEt. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi successivamente lavado com NaOH 1 N e salmoura,

110/259 então seco sobre Na₂SO₄, filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc em hexanos a 40%) para produzir um composto de título como um óleo incolor (187 mg, 100%). MS 325 (MH⁺).

Exemplo 47d: benzil 3-(2-ciano-3-nitrofenoxi)-2,2-dimetilpropanoato

Para uma solução de benzil 3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoato (Yang, D. et al. J. Am.

Chem. Soc. 2002, 124, 9966. 6,68 g, 32,1 mmol) em TPIF seco (200 mL) foi cuidadosamente adicionado NaH (60% em óleo mineral, 3,5 g, 87,5 mmol) em pequenas porções a 0°C sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 0 °C em nitrogênio durante 2 h. Para esta solução foi adicionado 2,6-dinitrobenzonitrila (6,19 g, 32,1 mmol), e a solução reacional foi agitada a 0 °C - RT sob nitrogênio durante a noite. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com salmoura, e extraída com EtOAc (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na₂SO4. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo (Elunet: 20% EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título como um sólido marrom (10,0 g, 87%). MS 355 (MH⁺)·

Exemplo 48: ácido 4-amino-5-(3-(cicloheptilamino)-2,2-dimetiI-3-oxopropóxi)2-metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-(cicloheptilamino)-2,2dimetil-3-oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 48a) como um sólido esbranquiçado (12%). MS 414 (MH⁺)·

Exemplo 48a: etil 4-amino-5-(3-(cicloheptilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropóxi)-2metilqumolina-3-carboxiIato

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etóxi-carbonil)-2metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanóico (Exemplo 47b) e cicloheptanamina como um sólido marrom (43%). MS 456 (MH⁺).

Exemplo 49: ácido 4-amino-5-(3-(cicIooctiIamino)-2,2-dimctiI-3-oxopropóxi)-2metilquinoIina-3-carboxílÍco

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HC

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-(ciclooctilamino)-2,2dimetil-3-oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 49a) como um sólido esbranquiçado (11%). MS 428 (MH⁺).

Exemplo 49a: etil 4-amino-5-(3-(ciclooctilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etóxi-carbonil)-2metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanóico (Exemplo 47b) e ciclo-octanamina como um sólido marrom (46%). MS 456 (MH⁺).

Exemplo 50: ácido 4-amino-5-(3-((3-hidróxi-2,2-dimetilpropiI)amino)-2,2dimetil-3-oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

OH

O

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-((3-hidróxi-2,2dimetilpropil)-amino)-2,2-dimetil-3-oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 50a) como um sólido esbranquiçado (87%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/ó) δ 0,71 (s, 6H),

(brs, 1H), 12,04 (brs, 1H), 12,82 (brs, 1H). MS 404 (MH⁺).

Exemplo 50a: etil 4-amino-5-(3-((3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)amino)-2,2-dimetil3-oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etóxi-carbonil)-2metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanóico (Exemplo 47b) e 3-amino-2,2dimetilpropan-l-ol como um sólido marrom (40%). MS 432 (MH⁺).

Exemplo 51: ácido 4-amino-5-(3-(croman-4-ilamino)-2,2-dimctiI-3oxopropóxi)-2-metil-quinolina-3-carboxílico

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Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-(croman-4-ilamino)-2,2dimetil-3-oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 51a) como um sólido esbranquiçado (80%). *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 1,31 (d, J = 4,0 Hz, 6H), 1,802,00 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 4,05-4,19 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 5,10 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 15,0, 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,77 (brs, 1H), 12,31 (brs, 1H), 12,86 (brs, 1H). MS 450 (MH⁺).

Exemplo 51a: etil 4-amino-5-(3-(croman-4-ilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etóxi-carbonil)-2metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanóico (Exemplo 47b) e croman-4-amina (Lu, Y. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008043019) como um sólido marrom (37%). MS 478 (MH⁺).

Exemplo 52: ácido 4-amino-5-(3-((5-metóxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-lil)amino)-2,2-dimetil-3-oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxíIico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-((5-metóxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)amino)-2,2-dimetil-3 -oxopropóxi)-2-metilquinolina-3 -carboxilato (Exemplo 52a) como um sólido esbranquiçado (69%). *H NMR (400 MHz, DMSO-t/ή) δ 1,30 (d, J = 4,0 Hz, 6H), 1,52-1,87 (m, 4II), 2,75 (s, 3II), 4,22 (s, 211), 4,95-5,05 (m, III), 6,59 (d, J = 7,2 Hz, III), 6,67-6,75 (m, 2ΙΊ), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (t, J = 8,4 IIz, III), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,74 (brs, 1H), 12,22 (brs, 1H), 12,80 (brs, 1H). MS 478 (MH⁺).

Exemplo 52a: etil 4-amino-5-(3-((5-metóxi-l ,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)amino) 2,2-dimetil-3-oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

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Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etóxi-carbonil)-2metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanóico (Exemplo 47b) e 5-metóxi-l, 2,3,4tetrahidronafta-len-1-amina como um sólido marrom (40%). MS 506 (MH⁺).

Exemplo 53: ácido 4-amino-5-(2-(4-metóxi-benzamida)-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxüico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(4-metóxi-benzamida)-2metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 53a) como um sólido branco. MS 424 (MH⁺).

Exemplo 53a: etil 4-amino-5-(2-(4-metóxi-benzamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 4-metóxi-benzóico como um sólido marrom. MS 452 (MH⁺).

Exemplo 54: ácido 4-amino-5-(2-(2-hidróxi-bcnzamida)-2-metilpropóxi)-2mctilquÍnoIina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(2-hidróxi-benzamida)-2metil-propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 54a) como um sólido esbranquiçado. MS 410 (MII⁺).

Exemplo 54a: etil 4-amino-5-(2-(2-hidróxi-benzamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir dc 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 2-hidróxi-benzóico como um sólido marrom. MS 438 (MH⁺).

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Exemplo 55: ácido 4-amino-5-(2-(3-metóxi-benzamida)-2-metiIpropóxi)-2metiIquinolma-3-carboxíIico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3-metóxi-benzamida)-2metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 55a) como um sólido branco. MS 424 (MH⁺).

Exemplo 55a: etil 4-amino-5-(2-(3-metóxi-benzamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3-metóxi-benzóico como um sólido marrom. MS 452 (MH⁺).

Exemplo 56: ácido 4-amino-5-(2-benzamida-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-benzamida-2-metilpropóxi)2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 56a) como um sólido branco. MS 394 (MH⁺).

Exemplo 56a: etil 4-amino-5-(2-benzamida-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido benzóico como um sólido marrom. MS 422 (MH⁺).

Exemplo 57: ácido 4-amino-5-(2-(4-hidróxi-bcnzamida)-2-mctilpropóxi)-2mctilquinolina-3-carboxílico

115/259

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(4-hidróxi-benzamida)-2metilprop-oxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 57a) como um sólido esbranquiçado. MS 410 (MH⁺).

Exemplo 57a: etil 4-amino-5-(2-(4-hidróxi-benzamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 4-hidróxi-benzóico como um sólido marrom. MS 438 (MH⁺).

Exemplo 58: ácido 4-amino-5-(2-(2-fluorobenzamida)-2-inetilpropóxi)-2-

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(2-fluorobenzamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 58a) como um sólido esbranquiçado. MS412(MH⁺).

Exemplo 58a: etil 4-amino-5-(2-(2-fluorobenzamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 2-fluorobenzóico como um sólido marrom. MS 440 (MH⁺).

Exemplo 59: ácido 4-amino-5-(2-(3-fIuorobenzamida)-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxíIico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3-fluorobenzamida)-2metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 59a) como um sólido esbranquiçado. MS 412 (MH⁺).

Exemplo 59a: etil 4-amino-5-(2-(3-fluorobenzamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

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Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3-fluorobenzóico como um sólido marrom. MS 440 (MH⁺).

Exemplo 60: ácido 4-amino-5-(2-(3-hidróxi-4-metóxi-benzamida)-2metilpropóxi)-2-metil-quinoIina-3-carboxíIico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3-hidróxi-4-metóxibenzamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 60a) como um sólido esbranquiçado. MS 440 (MH⁺).

Exemplo 60a: etil 4-amino-5-(2-(3-hidróxi-4-metóxi-benzamida)-2-metilpropóxi)2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3-hidróxi-4-metóxi-benzóico como um sólido marrom. MS 468 (MH⁺).

Exemplo 61: ácido 4-amino-5-(2-(3-carbamoiIbenzamida)-2-metiIpropóxi)-2metiIquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3-carbamoilbenzamida)-2metil-propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 61a) como um sólido esbranquiçado. MS 437 (MH⁺).

Exemplo 61a: etil 4-amino-5-(2-(3-carbamoilbenzamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3-carbamoilbenzóico como um sólido marrom. MS 465 (MH⁺)·

Exemplo 62: ácido 4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6carboxamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

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Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(2,3dihidrobenzo [b] [1,4] dioxina-6-carboxamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3 carboxilato (Exemplo 62a) como um sólido amarelo pálido (18%). *H NMR (400 MHz,

DMSO-í/₆) δ 1,49 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 4,25 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 6,87 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,39-7,26 (m, 3H), 7,67 (t, 7= 7,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,83 (brs, 1H), 12,31 (brs, 1H), 12,71 (brs, 1H). MS 452 (MH⁺).

Exemplo 62a: etil 4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l ,4]dioxina-6-carboxamida)2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6carboxílico como um sólido marrom (60%). MS 480 (MH⁺).

Exemplo 63: ácido 4-amino-5-(2-(2-etilbutanamido)-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(2-etilbutanamido)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 63a) como um sólido esbranquiçado. MS 388 (MH⁺).

Exemplo 63a: etil 4-amino-5-(2-(2-etilbutanamido)-2-metilpropóxi)-2-metil20 quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 2-etilbutanóico como um sólido marrom. MS 416 (MH⁺).

Exemplo 64: ácido 4-amino-5-(2-(3-metóxi-propanamido)-2-metilpropóxi)-225 metilquinolina-3-carboxílico

118/259

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3-metóxi-propanamido)-2metil-propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 64a) como um sólido esbranquiçado. MS 376 (MH⁺).

Exemplo 64a: etil 4-amino-5-(2-(3-metóxi-propanamido)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3-metóxi-propanóico como um sólido marrom. MS 404 (MH⁺).

Exemplo 65: ácido 4-amino-5-(2-butiramido-2-metilpropóxi)-2-metilquinoIma3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-butiramido-2-metilpropóxi)2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 65a) como um sólido esbranquiçado. MS 360 (MH⁺).

Exemplo 65a: etil 4-amino-5-(2-butiramido-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido butírico como um sólido marrom. MS 388 (ΜΙ-Γ).

Exemplo 66: ácido 4-amino-2-metil-5-(2-mctil-2-(tetrahidrofuran-3carboxamída)propóxi)-quinoIina-3-carboxílico

Me.

HO₂C

NH₂ O

O

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Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-metil-5-(2-metil-2(tetrahidrofuran-3-carboxamida)propóxi)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 66a) como um sólido esbranquiçado. MS 388 (MH⁺).

Exemplo 66a: etil 4-amino-2-metil-5-(2-metil-2-(tetrahidrofuran-3-carboxamida)propóxi)quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico como um sólido marrom. MS 416 (MH⁺).

Exemplo 67: ácido 4-amino-5-(2-(4-(hidroximetil)benzamida)-2-metilpropóxi)2-metil-quinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(4-(hidroximetil)benzamida)2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 67a) como um sólido esbranquiçado. MS 424 (MH⁺).

Exemplo 67a: etil 4-amino-5-(2-(4-(hidroximetil)benzamida)-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 4-(hidroximetil)benzóico como um sólido marrom. MS 452 (MH⁺).

Exemplo 68: ácido 4-amino-5-(2-(2-metóxiacetamido)-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(2-metóxiacetamido)-2metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 68a) como um sólido esbranquiçado. MS 362 (MII⁺).

Exemplo 68a: etil 4-amino-5-(2-(2-metóxiacetamido)-2-mctilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

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Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e 2-metóxiácido acético como um sólido marrom. MS 390 (MH⁺).

Exemplo 69: ácido 5-(2-acetamido-2-metiIpropóxi)-4-amino-2-metilquinoIina3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 5-(2-acetamido-2-metilpropóxi)-4-amino-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 69a) como um sólido esbranquiçado. MS 332 (MH⁺).

Exemplo 69a: etil 5-(2-acetamido-2-metilpropóxi)-4-amino-2-metilquinolina-3carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido acético como um sólido marrom. MS 390 (MH⁺).

Exemplo 70: ácido 4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5carboxamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(2,3dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5-carboxamida)-2-metilpiOpóxi)-2-metilquinolina-3carboxilato (Exemplo 70a) como um sólido esbranquiçado. MS 452 (MH⁺).

Exemplo 70a: etil 4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5-carboxamida)2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e 2,3-dihidrobenzo[b][l ,4]dioxina-5carboxílico ácido como um sólido marrom. MS 480 (MH¹').

Exemplo 71: ácido 4-amino-5-(2-(3,5-dimctóxi-bcnzamida)-2-mctilpropóxi)-2mctilquinolina-3-carboxíIjco

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Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3,5-dimetóxi-benzamida)-2metil-propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 71a) como um sólido esbranquiçado. MS 454 (MH⁺).

Exemplo 71a: etil 4-amino-5-(2-(3,5-dimetóxi-benzamida)-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3,5-dimetóxi-benzóico como um sólido marrom. MS 482 (MH⁺).

Exemplo 72: ácido 4-amino-5-(2-(3,4-dimetóxi-benzamida)-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3,4-dimetóxi-benzamida)-2metil-propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 72a) como um sólido esbranquiçado. MS 454 (MH⁺).

Exemplo 72a: etil 4-amino-5-(2-(3,4-dimetóxi-benzamida)-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3,4-dimetóxi-benzóico como um sólido marrom. MS 482 (MII⁺).

Exemplo 73: ácido 4-amino-5-(2-(2-(4-metóxi-feniI)acetamido)-2metilpropóxÍ)-2-metil-quinolina-3-carboxílico

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Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(2-(4-metóxifenil)acetamido)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 73a) como um sólido esbranquiçado. MS 438 (MH⁺).

Exemplo 73a: etil 4-amino-5-(2-(2-(4-metóxi-fenil)acetamido)-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 2-(3,4-dimetóxi-fenil)acético como um sólido marrom. MS 466 (MH⁺).

Exemplo 74: ácido 4-amino-5-(2-(4-fluoro-3-hidróxi-benzamida)-2metilpropóxi)-2-metil-quinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(4-fluoro-3-hidróxibenzamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 74a) como um sólido esbranquiçado. MS 428 (MH⁺).

Exemplo 74a: etil 4-amino-5-(2-(4-fluoro-3-hidróxi-benzamida)-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 4-fluoro-3-hidróxi-benzóico como um sólido marrom. MS 456 (MH⁺).

Exemplo 75: ácido 4-amino-5-(2-(3-hidróxi-5-metóxi-benzamida)-2metiIpropóxi)-2-mctil-quinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3-hidróxi-5-metóxibenzamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 75a) como um sólido esbranquiçado. MS 440 (MH⁺).

Exemplo 75a: etil 4-amino-5-(2-(3-hidróxi-5-metóxi-benzamida)-2-metilpropóxi)2-metilquinolina-3-carboxilato

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Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3-hidróxi-5-metóxi-benzóico como um sólido marrom. MS 468 (MH⁺).

Exemplo 76: ácido 4-amino-5-(2-(4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metóxi-benzamida)-25 metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(4-(2-hidróxi-etóxi)-3metóxi-benzamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 76a) como um sólido esbranquiçado. MS 484 (MH⁺).

Exemplo 76a: etil 4-amino-5-(2-(4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metóxi-benzamida)-2-metil

-propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato »

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metóxi-benzóico (Uto, Y. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009,19, 4151.) como um sólido marrom. MS 512 (MH⁺).

Exemplo 77: ácido 4-amino-5-(2-(3-(2-hidróxi-etóxi)-4-metóxi-benzamida)-2metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3-(2-hidróxi-etóxi)-420 metóxi-benzamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 77a) como um sólido esbranquiçado. MS 484 (MII⁺).

Exemplo 77a: etil 4-amino-5-(2-(3-(2-hidróxi-etóxi)-4-metóxi-benzamida)-2metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-225 metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3-(2-hidróxi-etóxi)-4-metóxi-benzóico como um sólido marrom. MS 512 (MH⁺).

Exemplo 78: ácido 4-amino-5-(2-(3-(3-hidróxi-propóxi)-4-metóxi-benzamida)2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

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Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(3-(3-hidróxi-propóxi)-4metóxi-benzamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 78a) como um sólido esbranquiçado. MS 498 (MH⁺).

Exemplo 78a: etil 4-amino-5-(2-(3-(3-hidróxi-propóxi)-4-metóxi-benzamida)-2metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3-(3-hidróxi-propóxi)-4-metóxibenzóico como um sólido marrom. MS 526 (MH⁺).

Exemplo 79: ácido 4-amino-5-(2-(4-(3-hidróxi-propóxi)-3-metóxi-bcnzamida)2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(4-(3-hidróxi-propóxi)-3metóxi-benzamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 79a) como um sólido esbranquiçado. MS 498 (MH⁺).

Exemplo 79a: etil 4-amino-5-(2-(4-(3-hidróxi-propóxi)-3-metóxi-benzamida)-2metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-amino-5-(2-amino-2-metiIpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 4-(3-hidróxi-propóxi)-3-metóxibenzóico (Baraldi, P. G. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 5131.) como um sólido marrom. MS 526 (MH⁺).

Exemplo 80: ácido (Y)-4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxma-6carboxamida)propóxi)-2-mctiIquinolina-3-carboxílico

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Preparado no Exemplo 1 a partir de (S^-etil 4-amino-5-(2-(2,3dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carboxamida)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 80a) como um sólido esbranquiçado. MS 438 (MH⁺).

Exemplo 80a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6carboxamida)-propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (<S)-etil 4-amino-5-(2-aminopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 26b) e 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carboxílico ácido como um sólido marrom. MS 466 (MH⁺).

Exemplo 81: ácido (5)-4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5carboxamida)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-(2,3dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5-carboxamida)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 81a) como um sólido esbranquiçado. MS 438 (MH⁺).

Exemplo 81 a: (<S)-etil 4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5carboxamida)-propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 26b) e ácido 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5carboxílico como um sólido marrom. MS 466 (MH⁺).

Exemplo 82: ácido (£)-4-amino-5-(2-(4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metóxibcnzamida)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de (S)-etiI 4-amino-5-(2-(4-(2-hidróxi-etóxi)-3metóxi-benzamida)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 82a) como um sólido esbranquiçado. MS 470 (MH⁺).

Exemplo_82a: (*S)-etil 4-amino-5-(2-(4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metóxibenzamida)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

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Preparado no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 26b) e ácido 4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metóxi-benzóico (Uto, Y. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009,19, 4151.) como um sólido marrom. MS 498 (MH⁺).

Exemplo 83: ácido (y)-4-amino-5-(2-(3-(2-hidróxi-etóxi)-4-metóxibenzamida)propóxi)-2-mctilquinolma-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de (Sj-etil 4-amino-5-(2-(3-(2-hidróxi-etóxi)-4metóxi-benzamida)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 83a) como um sólido esbranquiçado. MS 470 (MH⁺).

Exemplo_83a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(3-(2-hidróxi-etóxi)-4-metóxibenzamida)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 26b) e ácido 3-(2-hidróxi-etóxi)-4-metóxi-benzóico como um sólido marrom. MS 498 (MH⁺).

Exemplo 84: ácido (5)-4-amino-5-(2-(3-(3-hidróxi-propóxi)-4-metóxibenzamida)propóxi)-2-metilquiiiolma-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-(3-(3-hidróxi-propóxi)-4metóxi-benzamida)propóxi)-2-mctilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 84a) como um sólido esbranquiçado. MS 484 (MH⁺).

Exemplo 84a: (Sj-etil 4-amino-5-(2-(3-(3-hidróxi-propóxi)-4-metóxibenzamida)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (ó)-etil 4-amino-5-(2-aminopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 26b) e ácido 3-(3-hidróxi-propóxi)-4-metóxi-benzóico como um sólido marrom. MS 512 (MH⁺).

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Exemplo 85: ácido (5)-4-amino-5-(2-(4-(3-hidróxi-propóxi)-3-metóxibenzamida)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxíIico

Preparado no Exemplo 1 a partir de (Sj-etil 4-amino-5-(2-(4-(3-hidróxi-propóxi)-3metóxi-benzamida)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 85a) como um sólido esbranquiçado. MS 484 (MH⁺).

Exemplo 85a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(4-(3-hidróxi-propóxi)-3-metóxibenzamida)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (Sj-etil 4-amino-5-(2-aminopropóxi)-2-metiIquinolina-3-carboxilato (Exemplo 26b) e 4-(3-hidróxi-propóxi)-3-metóxi-benzóico ácido (Baraldi, P. G. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 5131.) como um sólido marrom. MS 512 (MH⁺).

Exemplo 86: ácido (7?)-4-amino-5-(2-(cicIo-hexanocarboxamida)propóxi)-2metilquinolina-3-carboxílico (SID 47687595)

Preparado no Exemplo 1 a partir de (Ã)-etil 4-amino-5-(2-(ciclohexanocarboxamida)-propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 86a) como um sólido branco (43%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-t/í) δ 1,25-1,10 (m, 5H), 1,34-1,31 (m, 211), 1,69-1,62 (m, 5H), 2,11-2,05 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,93 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 4,13 (dd, .7=4, 9,6 Hz, 1H), 4,14-4,11 (m, III), 6,86 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 8,4 Hz, 1H). MS 386 (MH⁺).

Exemplo 86a: (7?)-etil 4-amino-5-(2-(ciclo-hexanocarboxamida)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (Ã)-etil 4-amino-5-(2-aminopropóxi)-2metil-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 86b) e ácido ciclo-hexanocarboxílico como um sólido marrom (31%). MS 414 (MH⁺).

Exemplo 86b: (Ã)-etil 4-amino-5-(2-aminopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

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Preparado no Exemplo 2a a partir de (Ã)-benzil (l-(3-amino-2-cianofenóxi)propan-2-il)-carbamato (Exemplo 86c) e etil 3-oxobutanoato como um sólido marrom. MS 304 (MH⁺).

Exemplo 86c: (Ã)-benzil (1 -(3-amino-2-ciano-fenóxi)propan-2-il)carbamato

Preparado no Exemplo 24c a partir de (7?)-2-amino-6-(2-aminopropóxi)benzonitrila (Exemplo 86d) como um sólido marrom (79%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-í/₄) δ 1,12 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 3,81 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,95-3,92 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,20 (d, ./ = 8,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 5H). MS 326 (MH⁺).

Exemplo 86d: (Ã)-2-amino-6-(2-aminopropóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 24d a partir de (7?)-2-aminopropan-l-ol e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido marrom (81%). *H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 1,01 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,71 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,15 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,2 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,13 (t, J= 8,3 Hz, 1H). MS 192 (MH⁺).

Exemplo 87: ácido (/?)-4-amino-5-(2-(isonicotinamido)propóxi)-2metilquinolma-3-carboxíIico

Preparado no Exemplo 1 a partir de (Ã)-etil 4-amino-5-(2(isonicotinamido)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 87a) como um sólido esbranquiçado (32%). ‘H NMR (400 MHz, DMSO-t/₆) δ 1,31 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,14 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,28 (dd, 3,6, 9,6 Hz, 1H), 4,70- 4,55 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 8,4 Hz, III), 7,75 (dd, 1,2, 6,0 Hz, 211), 8,71 (dd, J= 1,2, 6,0 Hz, 2H), 8,95 (d, J= 8,0 Hz, III). MS 409 (MH⁺).

Exemplo 87a: (R)-etil 4-amino-5-(2-(isonicotinamido)propóxi)-2-metilquinolina-3carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (7?)-etil 4-amino-5-(2-aminopropóxi)-2metil-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 86b) e ácido isonicotínico como um sólido marrom (41%). MS 409 (MH⁺).

Exemplo 88: ácido (/?)-4-ammo-5-(2-(3-liidróxi-benzamida)propóxi)-2metilquinolina-3-carboxílico

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Preparado no Exemplo 1 a partir de (Ã)-etil 4-amino-5~(2-(3-hidróxibenzamida)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 88a) como um sólido branco (51%). *H NMR (400 MHz, DMSO-Jd) δ 1,28 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,11 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 4,22 (dd, 4,0, 10 Hz, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 6,88 (d, J= 8,0, 2H), 7,25-7,13 (m, 4H), 7,48 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J= 8,0, 1H), 9,93 (brs, 1H). MS 396 (MH⁺).

Exemplo 88a: (Ã)-etil 4-amino-5-(2-(3-hidróxi-benzamida)propóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (7?)-etil 4-amino-5-(2-aminopropóxi)-2metil-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 86b) e ácido 3-hidróxi-benzóico como um sólido marrom (36%). MS 424 (MH⁺).

Exemplo 89: ácido (iS)-4-amino-5-((l-(ciclo-hexanocarbonil)pirrolidin-2il)metóxi)-2-metil-quinolina-3-carboxílico (SID 47039333)

Preparado no Exemplo 1 a partir de (5)-etil 4-amino-5-((l-(ciclohexanocarbonil)pirrolidin-2-il)metóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 89a) como um sólido esbranquiçado (31%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/ô) δ 1,34-1,11 (m, 5H), 1,72-1,51 (m, 5H), 2,08-1,79 (m, 5H), 2,44-2,35 (m 1H), 2,52 (s, 3H), 3,55-3,45 (m, 2H), 4,02 (dd, J= 6,8, 9,2 Hz, 1H), 4,17 (dd, J= 4,8, 10,0 Hz, 1H), 4,45-4,38 (m, 1H), 6,75 (d, J= 7,2 Hz), 7,11 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,27 (t, ./= 8,0 Hz, 1H). MS 412 (MH⁺).

Exemplo 89a: (S)-etil 4-amino-5-((l -(ciclo-hexanocarbonil)pirrolidin-2-il)metóxi)2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (>S)-etil 4-amino-2-metil-5-(pirrolidin-2ilmetóxi) -quinolina-3-carboxilato (Exemplo 89b) e ácido ciclo-hexanocarboxílico como um sólido marrom (46%). MS 440 (MH⁺).

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Exemplo 89b: (<S)-etil 4-amino-2-metil-5-(pirrolidin-2-ilmetóxi)quinolina-3carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de (5)-benzil 2-((3-amino-2-cianofenóxi)metil)pirro-lidina-l-carboxilato (Exemplo 89c) e etil 3-oxobutanoato como um sólido marrom. MS 330 (MPI⁺).

Exemplo 89c: (S)-benzil 2-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)pirrolidina-l carboxilato

Preparado no Exemplo 24c a partir de (.S)-2-amino-6-(pinOlidin-2ilmetóxi)benzonitrila (Exemplo 89d) como um sólido marrom (79%). MS 351 (MH⁺).

Exemplo 89d: (S)-2-amino-6-(pinOlidin-2-ilmetóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 24d a partir de (S)-pirrolidin-2-ilmetanol e 2-amino-6fluoro-benzonitrila como um sólido marrom (51%). MS 218 (MH⁺).

Exemplo 90: ácido (y)-4-amino-5-((l-isobutirilpirrolidin-2-il)metóxi)-2metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de (Sj-etil 4-amino-5-((l-isobutirilpirrolidin-2-il)metóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 90a) como um sólido esbranquiçado (39%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ú₆) δ 0,99 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 6H), 2,05-1,83 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 3,53 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 4,08 (dd, J= 6,8, 10,0 Hz, 1H), 4,20 (dd, .7 = 6,0, 10,0 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,99 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,50 (t, .7 = 8,0 Hz , 1H). MS 344 (MH⁺).

Exemplo 90a: (5)-etil 4-amino-5-((l-isobutirilpirrolidin-2-il)-metóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-2-metil-5-(pirrolidin-2ilmetóxi) -quinolina-3-carboxilato (Exemplo 89b) e ácido isobutírico como um sólido marrom (46%). MS 400 (MH⁺).

Exemplo 91: ácido (iV)-5-((l-acetilpirrolidin-2-il)mctóxi)-4-amino-2metilquinolina-3-carboxíIico

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Preparado no Exemplo 1 a partir de (S)-etil 5-((1 -acetilpirrolidin-2-il)metóxi)-4amino-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 91a) como um sólido esbranquiçado (23%). *H NMR (400 MHz, DMSO-c/₆) <5 1,98 (s, 3H), 2,03-1,82 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 3,48 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 4,05 (dd, J= 6,4, 10,0 Hz, 1H), 4,22 (dd, 7= 6,8, 10,0 Hz, 1H), 4,54-4,46 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, 7 = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J= 10,0 Hz, 1H). MS 344 (MH⁺).

Exemplo 91a: (Sj-etil 5-((1-acetilpirrolidin-2-il)metóxi)-4-amino-2-metilquinolina3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-2-metil-5-(pirrolidin-2ilmetóxi) -quinolina-3-carboxilato (Exemplo 89b) e anidrido acético como um sólido marrom (31%). MS 372 (MH⁺).

Exemplo 92: ácido (/?)-4-amino-5-((l-(ciclo-hexanocarbonil)pirroIidin-2il)mctóxi)-2-metil-quinolma-3-carboxíIico

Preparado no Exemplo 1 a partir de (Ã)-etil 4-amino-5-((l-(ciclohexanocarbonil)pirrolidin -2-il)metóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 92a) como um sólido esbranquiçado (37%). *H NMR (400 MHz, DMSO-7<j) δ 1,34-1,11 (m, 5H), 1,72-1,51 (m, 5H), 2,08-1,79 (m, 5H), 2,44-2,35 (m 1H), 2,52 (s, 3H), 3,55-3,45 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 4,8, 10,0 Hz, 1Η), 4,45-4,38 (m, 1H), 6,75 (d, J = 7,2 Hz), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (t, 7=8,0 Hz, 1H). MS 412 (MH⁺).

Exemplo 92a: (Ã)-etil 4-amino-5-((l-(ciclo-hexanocarbonil)pirrolidin-2-il)metóxi)2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir dc (7?)-ctil 4-amino-2-metil-5-(pirrolidin-2ilmetóxi)-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 92b) e ácido ciclo-hexanocarboxílico como um sólido marrom (39%). MS 440 (MH⁺).

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Exemplo 92b: (7?)-etil 4-amino-2-metil-5-(pirrolidin-2-ilmetóxi)quinolina-3carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de (7?)-benzil 2-((3-amino-2-cianofenóxi)metil)pirro-lidina-l-carboxilato (Exemplo 92c) e etil 3-oxobutanoato como um sólido marrom. MS 330 (MH⁺).

Exemplo 92c: (Ã)-benzil 2-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)pirrolidina-1 carboxilato

Preparado no Exemplo 24c a partir de (7?)-2-amino-6-(pirrolidin-2ilmetóxi)benzonitrila (Exemplo 92d) como um sólido marrom (71%). MS 351 (MH⁺).

Exemplo 92d: (Ã)-2-amino-6-(pirrolidin-2-ilmetóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 24d a partir de (7?)-pirrolidin-2-ilmetanol e 2-amino-6fluoro-benzonitrila como um sólido marrom (57%). MS 218 (MH⁺).

Exemplo 93: ácido (7?)-4-amino-5-((l-isobutirilpirrolidin-2-il)metóxi)-2metilquinolína-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de (7?)-etil 4-amino-5-((l-isobutirilpirrolidin-2-il)metóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 93a) como um sólido esbranquiçado (44%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 0,99 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 6H), 2,05-1,83 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 3,53 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 4,08 (dd, J= 6,8, 10,0 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 6,0, 10,0 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,99 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,50 (t, 7= 8,0 Hz , 1H). MS 344 (MH⁺).

Exemplo 93a: (7?)-etil 4-amino-5-((l -isobutirilpiriOlidin-2-il)-metóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (7?)-etil 4-amino-2-metil-5-(pirrolidin-2ilmetóxi)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 92b) e ácido isobutírico como um sólido marrom (39%). MS 400 (MH⁺).

Exemplo 94: ácido (7?)-5-((l-acetiIpirrolidin-2-il)metóxi)-4-amino-2mctilquinolina-3-carboxílico

133/259

Preparado no Exemplo 1 a partir de (Ã)-etil 5-((1-acetilpirrolidin-2-il)metóxi)-4amino-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 94a) como um sólido esbranquiçado (19%). *H NMR (400 MHz, DMSO-70 δ 1,98 (s, 3H), 2,03-1,82 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 3,48 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 4,05 (dd, 7= 6,4, 10,0 Hz, 1H), 4,22 (dd, 7= 6,8, 10,0 Hz, 1H), 4,54-4,46 (m, 1H), 6,99 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, 7= 10,0 Hz, 1H). MS 344 (MH⁺).

Exemplo 94a: (Ã)-etil 5-((1-acetilpirrolidin-2-il)metóxi)-4-amino-2-metilquinolina3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (Ã)-etil 4-amino-2-metil-5-(pirrolidin-2ilmetóxi)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 92b) e anidrido acético como um sólido marrom (28%). MS 372 (MH⁺).

Exemplo 95: ácido (iS)-4-amino-5-(2-(2-hidróxi-benzamida)-3-metilbutóxi)-2metilquinolina-3-carboxílico

Me.

HO₂C

Preparado no Exemplo 1 a partir de (5)-etil 4-amino-5-(2-(2-hidróxi-benzamida)-3metil-butóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 95a) como um sólido branco (82%). MS 424 (MH⁺).

Exemplo 95a: (>S/)-etil 4-amino-5-(2-(2-hidróxi-benzamida)-3-metilbutóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-amino-3-metilbutóxi)2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 95b) e ácido 2-hidróxi-benzóico como um sólido marrom (56%). MS 452 (MH⁺).

Exemplo 95b: (S)-etil 4-amino-5-(2-amino-3-metilbutóxi)-2-metilquinolina-3-

carboxilato

134/259

Preparado no Exemplo 2a a partir de (S)-benzil l-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-3metilbutan-2-ilcarbamato (Exemplo 95c) e etil 3-oxobutanoato como um sólido marrom (79%). MS 332 (MH⁺).

Exemplo 95c: (S)-benzil 1 -(3-amino-2-ciano-fenóxi)-3-metilbutan-2-ilcarbamato

Preparado no Exemplo 24c a partir de (S)-2-amino-6-(2-amino-3metilbutóxi)benzonitrila (Exemplo 95d) como um sólido marrom (82%). MS 354 (MH⁺).

Exemplo 95d: (₁S)-2-amino-6-(2-amino-3-metilbutóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 24d a partir de (S)-2-amino-3-metilbutan-l-ol e 2-amino-6fluoro-benzonitrila como um sólido marrom (71%). MS 220 (MH⁺).

Exemplo 96: ácido (5)-4-amino-5-(2-(3-hidróxi-benzamida)-3-metilbutóxi)-2-

OH

Preparado no Exemplo 1 a partir de (ó^-etil 4-amino-5-(2-(3-hidróxi-benzamida)-3metil-butóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 96a) como um sólido branco (83%). MS 424 (MH⁺).

Exemplo 96a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(3-hidróxi-benzamida)-3-metilbutóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-amino-3-metilbutóxi)2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 95b) e ácido 3-hidróxi-benzóico como um sólido marrom (35%). MS 452 (MH⁺).

Exemplo 97: ácido (5)-4-amino-5-(2-(2-hidróxi-benzamida)butóxi)-2-

OH

Preparado no Exemplo 1 a partir de (Ó^-etil 4-amino-5-(2-(2-hidróxibenzamida)butóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 97a) como um sólido esbranquiçado (78%). MS 410 (MH⁺).

135/259

Exemplo 97a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(2-hidróxi-benzamida)butóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminobutóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 97b) e ácido 2-hidróxi-benzóico como um sólido marrom (46%). MS 438 (MH⁺).

Exemplo 97b: (ó\)-etil 4-amino-5-(2-aminobutóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de (S)-benzil l-(3-amino-2-ciano-fenóxi)butan-2ilcarbamato (Exemplo 97c) e etil 3-oxobutanoato como um sólido marrom (75%). MS 318 (MH⁺).

Exemplo 97c: (S)-benzil l-(3-amino-2-ciano-fenóxi)butan-2-ilcarbamato

Preparado no Exemplo 24c a partir de (S)-2-amino-6-(2-aminobutóxi)benzonitrila (Exemplo 97d) como um sólido marrom (87%). MS 340 (MH⁺).

Exemplo 97d: (S)-2-amino-6-(2-aminobutóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 24d a partir de (S0-2-aminobutan-l-ol e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido marrom (73%). MS 206 (MH⁺).

Exemplo 98: ácido (iy)-4-amino-5-(2-(4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metóxibenzamida)butóxi)-2-metilquinolma-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de (S)-etiI 4-amino-5-(2-(4-(2-hidróxi-etóxi)-3metóxi-benzamida)butóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 98a) como um sólido esbranquiçado (83%). MS 484 (MH⁺).

Exemplo 98a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metóxi-benzamida)butóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminobutóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 97b) e ácido 4-(2-hidróxi-etóxi)-3-metóxi-benzóico (Uto, Y. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4151.) como um sólido marrom (38%). MS 512 (MH⁺).

Exemplo 99: ácido (/f)-4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5carboxamida)butóxi)-2-mctilquinolina-3-carboxílico

136/259

Preparado no Exemplo 1 a partir dc (S)-etil 4-amino-5-(2-(2,3dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5-carboxamida)butóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 99a) como um sólido esbranquiçado (78%). MS 452 (MH⁺)·

Exemplo 99a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l ,4]dioxina-5carboxamida)-butóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminobutóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 97b) e ácido 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5carboxílico como um sólido marrom (40%). MS 480 (MH⁺)·

Exemplo 100: ácido (Y)-4-amino-5-(2-(4-(3-hidróxi-propóxi)-3-metóxibenzamida)butóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de (<S)-etil 4-amino-5-(2-(4-(3-hidróxi-propóxi)-3metóxi-benzamida)butóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 100a) como um sólido esbranquiçado (79%). MS 498 (MH⁺).

Exemplo 100a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(4-(3-hidróxi-propóxi)-3-metóxi-benzamida)butóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminobutóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 97b) e ácido 4-(3-hidróxi-propóxi)-3-metóxibenzóico (Baraldi, P. G. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 5131.) como um sólido marrom (41%). MS 526 (MH⁺).

Exemplo 101: ácido (5)-4-amino-5-(2-(3,5-dihidróxi-benzamida)butóxi)-2mctilquinolina-3-carboxílico

137/259

Preparado no Exemplo 1 a partir de (5)-etil 4-amino-5-(2-(3,5-dihidróxibenzamida)butóxi) -2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 101a) como um sólido esbranquiçado (69%). MS 426 (MH⁺).

Exemplo 101a: (5)-etil 4-amino-5-(2-(3,5-dihidróxi-benzamida)butóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminobutóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 97b) e ácido 3,5-dihidróxi-benzóico como um sólido marrom (37%). MS 454 (MH⁺).

Exemplo 102: ácido (.Y)-4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6carboxamida)butóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de (5^-etil 4-amino-5-(2-(2,3dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6-carboxamida)butóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 102a) como um sólido esbranquiçado (71%). MS 452 (MH⁺).

Exemplo 102a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6carboxamida) butóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-aminobutóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 97b) e ácido 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6carboxílico como um sólido marrom (46%). MS 480 (MH⁺).

Exemplo 103: ácido (5)-4-amino-5-(2-(3-hidróxi-benzamida)butóxi)-2metilquinolina-3-carboxíIico

Preparado no Exemplo 1 a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-(3-hidróxibenzamida)butóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 103a) como um sólido esbranquiçado (72%). MS 410 (MH⁺).

Exemplo 103a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(3-hidróxi-benzamida)butóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

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Preparado no Exemplo 24a a partir de (5)-etil 4-amino-5-(2-aminobutóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 97b) e ácido 3-hidróxi-benzóico como um sólido marrom (49%). MS 438 (MH⁺).

Exemplo 104: ácido (5)-4-amino-5-(2-(4-(3-hidróxi-propóxi)-3-metóxibenzamida)-3-metil-butóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de (5)-etil 4-amino-5-(2-(4-(3-hidróxi-propóxi)-3metóxi-benzamida)-3-metilbutóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 104a) como um sólido esbranquiçado (69%). MS 512 (MEI⁺).

Exemplo 104a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(4-(3-hidróxi-propóxi)-3-metóxi-benzamida)3-metilbutóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-amino-3-metilbutóxi)2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 95b) e ácido 4-(3-hidróxi-propóxi)-3-metóxibenzóico (Baraldi, P. G. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 5131.) como um sólido marrom (29%). MS 540 (MH⁺).

Exemplo 105: ácido (5)-4-amino-5-(2-(3,5-dihidróxi-benzamida)-3metilbutóxi)-2-metiI-quinolina-3-carboxílico

.OH

OH

Preparado no Exemplo 1 a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-(3,5-dihidróxi20 benzamida)-3-metilbutóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 105a) como um sólido branco (72%). MS 440 (MII⁺).

Exemplo 105a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(3,5-dihidróxi-benzamida)-3-metilbutóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

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Preparado no Exemplo 24a a partir de (Sj-etil 4-amino-5-(2-amino-3-metilbutóxi)2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 95b) e ácido 3,5-dhidróxi-benzóico como um sólido marrom (29%). MS 468 (MH⁺).

Exemplo 106: ácido (,y)-4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5carboxamida)-3-metilbutóxi)-2-metiIquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-(2,3 dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5-carboxamida)-3-metilbutóxi)-2-metilquinolina-3carboxilato (Exemplo 106a) como um sólido branco (81%). MS 466 (MH⁺).

Exemplo 106a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioxina-5 carboxamida) -3 -metilbutóxi)-2-metilquinolina-3 -carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de (5)-etil 4-amino-5-(2-amino-3-metilbutóxi) 2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 95b) e ácido 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-5 carboxílico como um sólido marrom (36%). MS 494 (MH⁺).

Exemplo 107: ácido (5)-4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6 carboxamida)-3-metilbutóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

O

Preparado no Exemplo 1 a partir de (S)-etil 4-amino-5-(2-(2,3 dihidrobcnzo[b][l,4]dioxina-6-carboxamida)-3-metilbutóxi)-2-metilquinolina-3carboxilato (Exemplo 107a) como um sólido esbranquiçado (76%). MS 466 (MH⁺).

Exemplo 107a: (S)-etil 4-amino-5-(2-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioxina-6 carboxamida) -3-metilbutóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir dc (S)-etil 4-amino-5-(2-amino-3-metilbutóxi) 2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 95b) e ácido 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina-6 carboxílico como um sólido marrom (29%). MS 494 (MH⁺).

140/259

Exemplo 108: ácido 4-amino-5-((4-(isonicotinamido)ciclo-hexiI)metóxi)-2metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((4-(isonicotinamido)ciclohexil)-metóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 108a) como um sólido esbranquiçado (43%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,52 - 2,01 (m, 8H), 2,13 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,99 (m, 1H), 4,18 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 7,05 (d, ./ = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,66 (t, 7=8,4 Hz, 1H), 7,71 (d,7=6,0Hz, 2H), 8,40 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 8,71 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 12,70 (brs, 1H). MS 435 (MH⁺).

Exemplo 108a: etil 4-amino-5-((4-(isonicotinamido)ciclo-hexil)-metóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 7/-(4-((3 -Amino-2-ciano-fenóxi)metil)ciclohexil)-isonicotinamida (Exemplo 108b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo (25%). MS 463 (MH⁺).

Exemplo 108b: 77-(4-((3-Amino-2-ciano-fenóxi)metil)ciclo-hexil)isonicotinamida

Preparado no Exemplo 22b a partir de A-(4-(Hidroximetil)ciclohexil)isonicotinamida (Exemplo 108c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um óleo incolor (6%). MS 351 (MH⁺).

Exemplo 108c: ?/-(4-(Hidroximetil)ciclo-hexil)isonicotinamida

Preparado no Exemplo 24a a partir de (4-Aminociclo-hexil)metanoI e ácido isonicotínico como um óleo amarelo (100%). MS 235 (MH⁺).

Exemplo 109: ácido 4-amino-5-((2-metóxiciclo-hexil)oxi)-2-metilqiiinoIina-3carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((2-metóxiciclo-hcxíl)oxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 109a) como um sólido branco (79%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,20-1,68 (m, 6H), 2,16 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,58

141/259 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 7,17 (d, 7 = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,67 (t, 7 = 8,8 Hz, 1H), 8,92 (brs, 1H), 12,14 (brs, 1H), 12,86 (brs, 1H). MS 331 (MH⁺).

Exemplo 109a: etil 4-amino-5-((2-metóxiciclo-hexil)oxi)-2-metilquinolina-3carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-Amino-6-(2-metóxiciclohexilóxi)benzonitrila (Exemplo 109b) e etil 3-oxobutanoato como um óleo amarelo pálido (16%). MS 359 (MH⁺).

Exemplo 109b: 2-Amino-6-(2-metóxiciclo-hexilóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 22b a partir de 2-metóxiciclo-hexanol e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um óleo amarelo (34%). MS 247 (MH⁺).

Exemplo 110: ácido 4-amino-5-((l-(3-hidróxi-benzoil)piperidin-3-iI)metóxi)-2metilquinolina -3-carboxíIico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((l-(3-hidróxi-benzoil)piperidin3-il)metóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 110a) como um sólido branco (35%). MS 436 (MH⁺).

Exemplo 110a: etil 4-amino-5-((l-(3-hidróxi-benzoil)piperidin-3-il)metóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de etil 4-amino-2-metil-5-(piperidin-3ilmetóxi)-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 110b) e ácido 3-hidróxi-benzóico como um sólido branco (34%). MS 464 (MH⁺).

Exemplo 110b: etil 4-amino-2-metil-5-(piperidin-3-ilmetóxi)quinolina-3carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de benzil 3-((3-amino-2-cianofenóxi)metil)piperidina-l-carboxilato (Exemplo 110c) e etil 3-oxobutanoato como um óleo amarelo (21%). MS 344 (MII⁺).

Exemplo 110c: benzil 3-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)piperidina-l-carboxilato

Preparado no Exemplo 24c a partir de 2-amino-6-(piperidin-3-ilmetóxi)benzonitrila (Exemplo 1 lOd) como um sólido amarelo (70%).

Exemplo 1 lOd: 2-amino-6-(piperidin-3-ilmetóxi)benzonitrila

142/259

Preparado no Exemplo 24d a partir de 3-piperidinametanol e 2-amino-6-fluorobenzo-nitrila como um sólido amarelo claro (27%). MS 232 (MH⁺).

Exemplo 111: ácido 4-amino-5-((l-(3-hidróxi-benzoil)piperidin-2-il)metóxi)-2metiIquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((1-(3-hidróxi-benzoil)piperidin2-il)metóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 111a) como um sólido esbranquiçado (35%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,25-1,89 (m, 6H), 2,74 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,75 (m, 2H), 5,29 (m, 1H), 6,64 - 6,73 (m, 2H), 6,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,26 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 8,87 (brs, 1H), 9,73 (brs, 1H), 11,96 (brs, 1H), 12,70 (brs, 1H). MS 436 (MH⁺).

Exemplo 111a: etil 4-amino-5-((l-(3-hidróxi-benzoil)piperidin-2-il)metóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de etil 4-amino-2-metil-5-(piperidin-2ilmetóxi)-quinolina-3-carboxilato (Exemplo 111b) e ácido 3-hidróxi-benzóico como um sólido branco (28%). MS 464 (MH⁺).

Exemplo 111b: etil 4-amino-2-metil-5-(piperidin-2-iImetóxi)quinolina-3carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de benzil 2-((3-amino-2-cianofenóxi)metil)piperidina-l-carboxilato (Exemplo 111c) e etil 3-oxobutanoato como um óleo incolor (13%). MS 344 (MH⁺).

Exemplo 111c: benzil 2-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)piperidina-l~carboxilato

Preparado no Exemplo 24c a partir de 2-amino-6-(piperidin-2-ilmetóxi)benzonitrila (Exemplo 11 ld) como um sólido amarelo (100%). MS 366 (MH⁺).

Exemplo 11 ld: 2-Amino-6-(piperidin-2-ilmetóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 24d a partir de 2-piperidinametanol e 2-amino-6-fluorobenzo-nitrila como um sólido amarelo claro (64%). MS 232 (MP1⁺).

Exemplo 112: ácido 4-amino-5-ciclopropil-2-mctilquinolina-3-carboxílico

143/259

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-ciclopropil-2-metilquinolina-3carboxilato (Exemplo 112a) como um sólido branco (85%). ’H NMR (400 MHz, MeOH-í/,) δ 1,03 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,73 (m, 1H). MS 243 (MH⁺).

Exemplo 112a: etil 4-amino-5-ciclopropil-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-ciclopropilbenzonitrila (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (80%). MS 271 (MH⁺).

Exemplo 113: ácido 4-amino-2-(carbóxi-metil)-5-(2-ciclo-hexiletil)quinolina-3carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-ciclo-hexiletil)-2-(2-etóxi-2oxoetil)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 113a) como um sólido laranja (69%). *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 0,89-0,92 (m, 2H), 1,14-1,29 (m, 4H), 1,44-1,49 (m, 2H), 1,561,66 (m, 4H), 1,73-1,76 (m, 1H), 3,15 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 7,09-7,11 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H). MS 338 (MH⁺-H₂O).

Exemplo 113a: etil 4-amino-5-(2-ciclo-hexiletil)-2-(2-etóxi-2-oxoetil)quinolina-3carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(2-ciclo-hexiletil)benzonitrila (Exemplo 113b) e dietil 3-oxopentanodioato como um sólido laranja (33%). *H NMR (400 MHz, DMSO-6/,5) δ 0,87-0,96 (m, 211), 1,14-1,22 (m, 7H), 1,27-1,32 (m, 4H), 1,47-1,52 (m, 2H), 1,61-1,68 (m, 411), 1,74-1,77 (m, 2H), 3,21-3,25 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,09 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,27 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (brs, 2H). MS413(MH⁺).

Exemplo 113b: 2-amino-6-(2-ciclo-hexiIetil)benzonitrila

Preparado no Exemplo 21b a partir de 2-amino-6-(ciclo-hexiletinil)benzonitrila (Exemplo 113c) como um sólido laranja (36%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-í/<y) δ 0,90144/259

0,95 (m, 2H), 1,16-1,24 (m, 4H), 1,41-1,46 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 5H), 2,58-2,62 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 4,0 Hz, 1H). MS 229 (MH⁺).

Exemplo 113c: 2-amino-6-(ciclo-hexiletinil)benzonitrila

Preparado no Exemplo 21c a partir de etinilciclo-hexano e 2-amino-6bromobenzonitrila como um óleo marrom (100%). *H NMR (400 MHz, DMSO-t/ή) á 1,241,77 (m, 10H), 2,70 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS 225 (MH⁺).

Exemplo 114: ácido 4-amino-5-(3-metóxi-fenil)-2-metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-metóxi-fenil)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 114a) como um sólido esbranquiçado (38%). MS 309 (MH⁺).

Exemplo 114a: etil 4-amino-5-(3-metóxi-fenil)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de S-aminoADmetóxi-fUE-bifenilJ^-carbonitrila (Exemplo 114b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (55%). MS 337 (MH⁺).

Exemplo 114b: 3-amino-3'-metóxi-[l,l'-bifenil]-2-carbonitrila

Para uma solução agitada de 2-amino-6-bromobenzonitrila (195 mg, 1,0 mmol) e ácido (3-metóxi-fenil)borônico (300 mg, 2 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado carbonato de potássio aquoso (2,0 mmol, 0,7 mL). A solução reacional foi desgaseificada por borbulhamento de N₂ durante 2 minutos. Paládio tctrakistrifenilfosfina (5% mol) foi adicionado para a mistura reacional e o recipiente reacional foi colocado em um reator micro-ondas e irradiado a 165 °C durante 20 minutos. O precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC (acetonitrila/água; 10-90% de gradiente, 25 minutos) para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (180 mg, 80%). MS 225 (MH⁺).

Exemplo 115: ácido 4-amino-5-(ciclo-hexilmetóxÍ)-2-metilquinolina-3carboxílico

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Me. N.

Ho₂c^Y^y AA nh₂

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(ciclo-hexilmetóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 115a) como um sólido branco (84%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-c/ô) δ 1,03-1,29 (m, 5H), l,63-l,82(m, 5H), 1,94 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 4,06 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,4 Hz, 1H). MS 315 (MH⁺).

Exemplo 115a: etil 4-amino-5-(ciclo-hexilmetóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(ciclo-hexilmetóxi)benzonitrila (Exemplo 115b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (47%). ’H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1,12-1,37 (m, 6H), 1,42 (t, J = 4,0 Hz, 3H), 1,73-2,01 (m, 5H), 2,68 (s, 3H), 4,06 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,42 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS 343 (MH⁺).

Exemplo 115b: 2-amino-6-(ciclo-hexilmetóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 22b a partir de ciclo-hexilmetanol e 2-amino-6fluorobenzonitrila como um óleo incolor (50%). *H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,07-1,09 (m, 2H), l,28-l,32(m, 3H), 1,75-1,90 (m, 6H), 3,79 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,4 Hz, 1H). MS 231 (MH⁺).

Exemplo 116: ácido 4-amino-5-(ciclo-hexilmetóxi)-2-metilquinolina-3carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-metil-5-fenóxi-quinolina-3carboxilato (Exemplo 116a) como um sólido esbranquiçado (47%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 2,77 (s, 3II), 6,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, III), 8,81 (brs, 1H), 12,20 (brs, 1H), 12,81 (brs, 1H). MS 295 (MH⁺).

Exemplo 116a: etil 4-amino-2-metil-5-fenóxi-quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-fenoxibenzonitrila e etil 3oxobutanoato como um óleo amarelo (72%). ^fH NMR (400 MHz, DMSO-ίή;) δ 1,32 (t, J =

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8,0 Hz, 3H), 2,59 (s, 3H), 4,33 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 6,61 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,25 (t, J - 8,0 Hz, 1H), 7,39-7,52 (m, 4H), 7,93 (brs, 2H). MS 323 (MH⁺).

Exemplo 117: ácido 4-amino-5-(3-((4-metóxi-benziI)amino)-2,2-dimetil-3oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-((4-metóxi-benzil)amino)2,2-dimetil-3-oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 117a) como um sólido esbranquiçado (38%). MS 438 (MH⁺).

Exemplo 117a: etil 4-amino-5-(3-((4-metóxi-benzil)amino)-2,2-dimetil-3oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etóxi-carbonil)-2metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanóico (Exemplo 47b) e (4-metóxifenil)metanamina como um sólido amarelo (100%). MS 466 (MH⁺).

Exemplo 118: ácido 4-ammo-2-metil-5-((tetrahidro-2H-piran-4il)oxi)quinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-metil-5-((tetrahidro-2H-piran4-il)oxi)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 118a) como um sólido esbranquiçado (80%). *H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 1,81 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS 303 (MH⁺).

Exemplo 118a: etil 4-amino-2-metil-5-((tctrahidro-2H-piran-4-il)oxi)quinolina-3carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-((tetrahidro-2II-piran-4il)oxi)benzonitrila (Exemplo 118b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (51%). MS 331 (MH⁺).

Exemplo 118b: 2-amino-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)benzonitrila

147/259

Preparado no Exemplo 22b a partir de tetrahidro-2H-piran-4-ol e 2-amino-6fluorobenzo-nitrila como um óleo incolor (48%). ^!H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,87 (m, 2H), 2,00(m, 2H), 3,63 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 6,23 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,30 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,4 Hz, 1H). MS 219 (MH⁺).

Exemplo 119: ácido 4-amino-5-(2,2-dimetil-3-oxo-3-((piridin-4ilmetiI)amino)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2,2-dimetil-3-oxo-3-((piridin4-ilmetil)amino)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 119a) como um sólido esbranquiçado (44%). MS 409 (MH⁺).

Exemplo_119a: etil 4-amino-5-(2,2-dimetil-3-oxo-3-((piridin-4ilmetil)amino)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etóxi-carbonil)-2metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanóico (Exemplo 47b) e piridin-4-ilmetanamina como um sólido marrom (43%). MS 437 (MH⁺).

Exemplo 120: ácido 4-amino-5-(3-hidróxi-2,2-dimetiIpropóxí)-2-

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 120a) como um sólido esbranquiçado (33%). *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 0,98 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 5,12 (brs, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 9,27 (brs, 1H), 12,23 (brs, 1H), 12,73 (brs, 1H). MS 305 (MH⁺).

Exemplo 120a: etil 4-amino-5-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)-2-metilquinolina-3carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2,2-dimetilpropil acetato (Tachdjian, C. et al. PCT Int. Appl. 2008, WO 2008154221) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (26%). MS 333 (MH⁺).

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Exemplo 121: ácido 4-amino-5-((l-isobutirilpiperidin-4-iI)metóxi)-2metilquinoIina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((l-isobutirilpiperidin-4il)metóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 121a) como um sólido branco (38%). ’H NMR (400 MHz, DMS0-7_d) δ 0,99 (m, 6H), 1,13-1,23 (m, 2H), 1,78-1,89 (m, 2H), 2,26 (brs, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,78 (brs, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,06 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,44 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,07 (brs, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (brs, 1H), 8,76 (brs, 1H), 12,37 (brs, 1H), 12,67 (brs, 1H). MS 386 (MH⁺).

Exemplo 121a: etil 4-amino-5-((l -isobutirilpiperidin-4-il)metóxi)-2-metilquinolina3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-((l-(4-metóxi-benzil)piperidin-4il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 121b) e etil 3-oxobutanoato como um óleo amarelo (36%). *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 0,97 (m, 6H), 1,32 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,79-1,88 (m, 3H), 2,15-2,18 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,07 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,46 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (brs, 2H). MS 414 (MH⁺).

Exemplo 121b: 2-amino-6-((l-(4-metóxi-benzil)piperidin-4-il)metóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 22b a partir de l-(4-(hidroximetil)piperidin-l-il)-2metilpropan-l-ona (Exemplo 121c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido amarelo pálido (21%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 0,99 (m, 6H), 1,13-1,24 (m, 2H), 1,74-1,81 (m, 2H), 1,99 (m, III), 2,55 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,46 (m, III), 5,99 (s, 2H), 6,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS 302 (MH⁺).

Exemplo 121c: 1 -(4-(hidroximetil)piperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido isobutírico e piperidin-4-iImetanol como um óleo incolor (36%). MS 186 (MH⁺).

Exemplo 122: ácido 4-amino-5-(((lR,2S,5R)-2-isopropil-5-mctilciclo-hexil)oxi)2-metilquinolina-3-carboxílico

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Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(((lR,2S,5R)-2-isopropil-5metil-ciclo-hexil)oxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 122a) como um sólido branco (64%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 0,70 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,6

Hz, 6H), 0,9-1,0 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 1,50-1,82 (m, 5H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,05-2,20 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 4,52 (t-d, J = 10,4, 4,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,68 (brs, 1H), 11,72 (brs, 1H), 12,73 (brs, 1H). MS 357(MH⁺).

Exemplo 122a: etil 4-amino-5-(((lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexil)oxi)-210 metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(((lR,2S,5R)-2-isopropil-5metilciclo-hexil)oxi)benzonitrila (Exemplo 122b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (43%). MS 385 (MH⁺).

Exemplo 122b: 2-amino-6-(((lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexil)oxi)benzo15 nitrila

Preparado no Exemplo 22b a partir de (lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexanol e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido branco (51%). MS 273 (MH⁺).

Exemplo 123: cloridrato de ácido 4-amino-5-(2-(3-(2-hidróxi-etóxi)-5-metóxibenzamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxíIico

Para uma suspensão agitada de ácido 4-amino-5-(2-(3-(2-hidróxi-etóxi)-5-mctóxibenzamida)-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico (Exemplo 38, 263 mg, 0,544 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionado HC1 em EtOEI (1,25 N, 479 uL, 1,1 equiv.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até se tornar uma solução clara (0,5 h). A solução foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um

150/259 sólido branco, que foi ainda purificado por recristalização a partir de EtOH/H₂O e seco em vácuo durante a noite (248 mg, 87%). *H NMR (400 MHz, DMSO-ó/₆) δ 1,51 (s, 6H), 2,80 (s, 3H), 3,68 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,97 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,98 (s, 1H). 484 (MH⁺-HC1).

Exemplo 124: cloridrato de ácido 4-amino-5-(ciclopentilmetóxi)-2metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 123 a partir de ácido 4-amino-5-(ciclopentilmetóxi)-210 metilquinolina-3-carboxílico (Exemplo 18) como um sólido branco (100%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,29-1,37 (m, 2H), 1,51-1,66 (m, 4H), 1,82-1,90 (m, 2H), 2,43-2,51 (m,

- 1H), 2,81 (s, 3H), 4,18 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, \ III), 7,84 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 9,25 (brs, 1H), 9,86 (brs, 1H). MS 301 (MH+-HC1).

Exemplo 125: ácido 4-amino-5-((l-(4-metóxi-benzil)piperidin-4-il)metóxi)-215 metilquinolina-3-carboxíIico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((l-(4-metóxi-benzil)piperidin4-il)metóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 125a) como um sólido branco (23%). *H NMR (400 MHz, DMSO-</_d) <5 1,67 (brs, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,31 (brs, 1H), 2,92 (brs, 2H), 3,48 (brs, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,15 (brs, 2H), 4,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2Η), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS 436 (MH⁺).

Exemplo 125a: etil 4-amino-5-((l-(4-metóxi-benzil)piperidin-4-il)metóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-((l-(4-metóxi-benzil)piperidin-4il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 125b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido esbranquiçado (30%). *H NMR (400 MHz, DMSO-t/₆) <5 1,29-1,33 (m, 5H), 1,74 (m, 2H), 1,92 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,04 (d, J = 8,0 Hz,

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2Η), 4,31 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J - 8,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (brs, 2H). MS 464 (MH⁺).

Exemplo 125b: 2-amino-6-((l-(4-metóxi-benzil)piperidin-4-il)metóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 22b a partir de (l-(4-metóxi-benzil)piperidin-4-iI)metanol (Exemplo 125c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido laranja (19%). MS 352 (MH⁺).

Exemplo 125c: (1 -(4-metóxi-benzil)piperidin-4-il)metanol

Para uma solução de 4-piperidinametanol (2,28 g, 19,78 mmol) e 4-metóxi10 benzadeído (2,30 mL, 19,77 mmol) em THF/DCE (1:1 por volume, 100 mL) foi adicionado ácido acético (1 mL), seguido por NaBH(OAc)₃ (16,76 g, 79,08 mmol) em pequenas porções. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob N₂. A reação foi diluída com DCM e basifícada para pH = 10 com solução de NaOH 2 N. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na₂SC>4, filtrada e evaporada sob pressão

1.5 reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (Eluente: 60% EtOAc < em hexanos) para produzir o composto do título como um óleo amarelo pálido (2,13 g, 46%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) Ô 1,04-1,13 (m, 2H), 1,28-1,32 (m, 1H), 1,58-1,61 (m, 2H), 1,79-1,86 (m, 2H), 2,75-2,77 (m, 2H), 3,22 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,38 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H). MS 236 (MH⁺).

Exemplo 126: ácido 4-amino-5-((4-(isopropilcarbamoil)ciclo-hexil)metóxi)-2metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((4-(isopropilcarbamoil)ciclo25 hexil)-metóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 126a) como um sólido amarelo (76%). *11 NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,00 (d, J= 6,8 Hz, 6H), 1,15 - 2,32 (m, 10H), 2,75 (s, 311), 3,82 (o, ./= 7,6 Hz, 1H), 4,16 (d, ,7= 6,8 Hz, 2H), 7,07 (br d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,67 (br t, 1H), 8,77 (s, 1H), 12,23 (s,

III), 12,66 (s, 1H). MS 400 (MH⁺).

Exemplo 126a: etil 4-amino-5-((4-(isopropilcarbamoil)ciclo-hexil)metóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

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Preparado no Exemplo 2a a partir de 4-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)-Nisopropil-ciclo-hexanocarboxamida (Exemplo 126b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (37%). ‘H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 1,01 (d, J= 6,4 Hz, 6H), 1,32 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,38-1,81 (m, 8H), 1,88 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,82 (bro, J = 7,6 Hz, 1H), 4,10 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 4,31 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 6,93 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 8,09 (s, 2H). MS 428 (MH⁺).

Exemplo_126b: 4-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)-N-isopropilciclohexanocarboxamida

Preparado no Exemplo 21b a partir de 4-((2-ciano-3 -nitrofenoxi)metil)-Aisoproplyciclo-hexanocarboxamida (Exemplo 126c) como um sólido amarelo (81%). *H NMR (400 MHz, DMSO-r/₆) δ 0,99 (d, J = 5,6 Hz, 6H), 1,22 - 1,99 (m, 9H), 2,17 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,88 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 5,94 (brs, 2H), 6,18 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,23 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H). MS316(H⁺).

Exemplo 126c: 4-((2-ciano-3-nitrofenoxi)metil-N-isopropilciclohexancarboxamida

Para uma solução de 4-(hidroximetil)-N-isopropilciclo-hexanocarboxamida (Exemplo 126d, 480 mg, 2,41 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 116 mg, 4,82 mmol) em pequenas porções a 0°C sob N₂. A mistura reacional foi agitada a 0 °C sob N₂ durante 2 h. Para esta solução foi adicionada 2,6dinitrobenzonitrila (465 mg, 2,41 mmol), e a mistura reacional foi agitada a 0 °C - RT por mais 2 h, e então a 60 °C durante a noite sob N₂ e resfriada à temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente com salmoura, e extraída com EtOAc (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na₂SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc em hexanos a 50%) para produzir o composto do título como sólido amarelo (594 mg, 71%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,00 (d, /= 7,6 Hz, 6H), 1,222,08 (m, 9H), 2,19 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,15 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,45 (brs, 1H), 7,78 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,88 (m, 2H). MS 346 (H⁺).

Exemplo 126d: 4-(hidroximetil)-N-isopropilciclo-hexanocarboxamida

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido 4-(hidroximetil)ciclohexanocarboxílico e propan-2-amina como um óleo incolor (57%). ’lT NMR (400 MHz, DMSO-t/ô) δ 1,00 (d, J = 7,6 Hz, 611), 1,22-2,08 (m, 9H), 2,12 (m, III), 3,28 (t, J= 7,6 Hz, 211), 3,79 (m,lH), 4,34 (s, 1H), 7,43 (s, 1H). MS 200 (MH⁺).

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Exemplo 127: cloridrato de ácido 4-ammo-5-(ciclo-hexilóxi)-2-metilquinolma3-carboxílico

Para uma suspensão de ácido 4-amino-5-(ciclo-hexilóxi)-2-metilquinolina-35 carboxílico (Exemplo 36, 1,0 g, 3,33 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionada solução 1,25 M de HC1 em etanol (2,93 mL, 3,66 mmol). A solução límpida foi agitada durante 30 minutos e evaporada para secura para fornecer cloridrato de ácido 4-amino-5-(ciclohexilóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico (1,12 g, 100%) como um sólido branco. ’H NMR (400 MHz, DMSO-r/é) δ 1,30 (m, 1H), 1,39-1,47 (m, 2H), 1,53-1,72 (m, 5H), 2,01-2,05 (m,

2H), 2,82 (s, 3H), 4,78-4,82 (m, 1H), 7,29-7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61-7,63 (d, J = 8,0

Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 9,30 (bs, 1H), 9,93 (bs, 1H). MS 301 (MH+-HC1).

Exemplo 128: 4-amino-5-(ciclo-hexilóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato de sódio

Para uma solução de ácido 4-amino-5-(ciclo-hexilóxi)-2-metilquinolina-3carboxílico (Exemplo 36, 1,0 g, 3,33 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionada uma solução de NaHCO₃ (294 mg, 3,50 mmol) em água (15 mL). A mistura foi agitada e aquecida até 60 °C até a solução se tornar límpida então foi evaporada para secura para fornecer sódio 4-amino-5-(ciclo-hexilóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (1,07 g, 100%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, DMSO-ú₆) δ 1,25-1,45 (m, 3H), 1,50-1,70 (m, 5H), 1,53-1,72 (m, 5H), 1,98-2,00 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 4,59-4,63 (m, 1H), 6,87-6,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20-7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS 301 (MII⁺+H-Na).

Exemplo 129: ácido (±)-4-amino-5-((2-(5-(isopropilcarbamoil)-2metóxifenoxi)cicIo-hexiI)-oxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

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Preparado no Exemplo 1 a partir de (±)-etil 4-amino-5-((2-(5-(isopropilcarbamoil)2-metóxifenoxi)ciclo-hexil)oxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 129a) como um sólido branco (34%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-t/_ó) δ 1,15 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,35-1,51 (m, 3H), 1,63-1,73 (m, 3H), 2,09 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,99-4,07 (m, 1H), 4,71-4,78 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 7,42 (dd, J - 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,64 (brs, 1H), 12,00 (brs, 1H), 12,61 (brs, 1H). MS 508 (MH⁺).

Exemplo 129a: (±)-etil 4-amino-5-((2-(5-(isopropilcarbamoil)-2-metóxifenoxi)ciclo-hexil)oxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de (±)-3-((2-(3-amino-2-ciano-fenóxi)ciclohexil)oxi)-N-isopropil-4-metóxi-benzamida (Exemplo 129b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo (78%). MS 536 (MH⁺).

Exemplo 129b: (±)-3-((2-(3-amino-2-ciano-fenóxi)ciclo-hexil)oxi)-N-isopropil-4metóxi-benzamida

Preparado no Exemplo 21b a partir de (±)-3-((2-(2-ciano-3-nitrofenoxi)ciclohexil)oxi)-N-isopropil-4-metóxi-benzamida (Exemplo 129c) como um óleo marrom (29%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,13-1,19 (m, 6H), 1,42-1,66 (m, 6H), 2,02-2,07 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 5,93 (brs, 2H), 6,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,38 (d, J - 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,487,50 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 424 (MH⁺).

Exemplo 129c: (±)-3-((2-(2-ciano-3-nitrofenoxi)ciclo-hexil)oxi)-N-isopropil-4metóxi-benzamida

Preparado no Exemplo 126c a partir de (±)-3-((2-hidroxiciclo-hexil)oxi)-Nisopropil-4-metóxi-benzamida (Exemplo 129d) e 2,6-dinitrobenzonitrila como um sólido marrom (100%). MS 454 (MH⁺).

Exemplo 129d: (±)-3-((2-hidroxiciclo-hexil)oxi)-N-isopropil-4-metóxi-benzamida

Preparado no Exemplo 24a a partir de (±)-3-((2-hidroxiciclo-hexil)oxi)-4-metóxibenzóico ácido (Exemplo 129e) e propan-2-amina como um sólido branco (80%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/ó) δ 1,14 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,25-1,30 (m, 4H), 1,61 (m, 2H), 1,85

155/259 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,03-4,12 (m, 2H), 4,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS 308 (MH⁺).

Exemplo 129e: ácido (±)-3-((2-hidroxiciclo-hexil)oxi)-4-metóxi-benzóico Preparado no Exemplo 1 a partir de (±)-etil 3-((2-hidroxiciclo-hexil)oxi)-4-metóxibenzoato (Exemplo 129f) como um sólido branco (100%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/Q δ 1,23-1,25 (m, 4H), 1,59 (brs, 2H), 1,88 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,73 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 4,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 4,0 Hz, 1H).

Exemplo 129f: (±)-etil 3-((2-hidroxiciclo-hexil)oxi)-4-metóxi-benzoato

Para uma solução de metil 3-hidróxi-4-metóxi-benzoato (210 mg, 1,15 mmol) e óxido de ciclo-hexano (466 uL, 4,61 mmol) em etanol (11 mL) foi adicionado K2CO3 (637 mg, 4,61 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi então refluxada durante a noite então resfriada à temperatura ambiente, e evaporada sob pressão reduzida até que uma pequena quantidade de etanol restou. A solução foi diluída com DCM e successivamente lavada com HCI IN e salmoura, seca sobre Na₂SO4 filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (Eluente: EtOAc/Hexanos a 0-20%) para produzir (±)-etil 3-((2-hidroxiciclo-hexil)oxi)-4-metóxibenzoato como um óleo incolor (307 mg, 91%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-úk) δ 1,161,34 (m, 7H), 1,61 (m, 2H), 1,84-1,94 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 4,28 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,55-7,58 (m, 2H).

Exemplo 130: ácido 4-amino-5-(ciclo-hexilóxi)-2-(hidroximetil)quinolina-3carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de 9-amino-8-(ciclo-hexilóxi)furo[3,4-b]quinolinl(3H)-ona (Exemplo 130a) as a tan powder (44%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-r/_á) δ 1,271,46 (m, 2H), 1,53-1,71 (m, 6H), 2,00-2,04 (m, 2H), 4,70 (m, III), 4,87 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,74 (brs, 1H), 11,90 (brs, 1H). MS317(MH⁺).

Exemplo 130a: 9-amino-8-(ciclo-hexilóxi)furo[3,4-b]quinolin-l(3H)-ona

156/259

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(ciclo-hexilóxi)benzonitrila (Exemplo 36b) e etil 4-cloro-3-oxobutanoato como um sólido laranja (29%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 1,30-1,72 (m, 8H), 2,04-2,08 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 8,14 (brs, 1H). MS 299 (MH⁺).

Exemplo 131: ácido l-amino-3-metil-6b,7,8,9,10,10a-hcxahidrobenzofuro[2,3fJquinolina-2-carboxíIico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil l-amino-3-metil-6b,7,8,9,10,10ahexahidro-benzofuro[2,3-f]quinolina-2-carboxilato (Exemplo 131a) como um sólido esbranquiçado (28%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ó/₆) δ 1,35-1,48 (m, 4H), 1,87-1,97 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 3,38 (m 1H), 5,03 (m 1H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H). MS 299 (MH⁺).

Exemplo 131a: etil l-amino-3-metil-6b,7,8,9,10,10a-hexahidrobenzofuro[2,3f]quinolina-2-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-(ciclohex-2-en-l-ilóxi)benzonitrila (Exemplo 131b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (11%). MS 327 (MH⁺).

Exemplo 131b: 2-amino-6-(ciclohex-2-en-1 -ilóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 22b a partir de ciclohex-2-enol e 2-amino-620 fluorobenzonitrila como um óleo incolor (78%). ’H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,64 (m, 1H), 1,96 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 6,30 (d, 2H), 7,20 (t, 1H). MS 215 (MH⁺).

Exemplo 132: 1-óxido de 4-amino-3-carbóxi-5-(ciclo-hexilóxi)-2-mctilquinolina

Preparado no Exemplo 1 a partir de 1-óxido dc 4-(N-acetilacetamido)-5-(ciclohexilóxi)-3-(etóxi-carbonil)-2-metilquinolina (Exemplo 132a) como um sólido branco

157/259 (38%). 'Η NMR (400 MHz, DMSO-ó/₆) δ 1,31-1,68 (m, 8H), 1,98-2,04 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 4,71 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,75 (brs, 2H). MS 317 (MH⁺)·

Exemplo 132a: 1-óxido de 4-(N-acetilacetamido)-5-(ciclo-hexilóxi)-3-(etóxicarbonil)-2-metil-quinolina

Para uma solução de etil 4-(/V-acetilacetamido)-5-(ciclo-hexilóxi)-2-metilquinolina3-carboxilato (Exemplo 132b, 100 mg, 0,24 mmol) em DCE (5 mL) foi adicionado mCPBA (163 mg, 0,73 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob N₂. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com gradiente de 0-100% de EtOAc/I-Iexanos para produzir o composto do título como um óleo laranja (100 mg, 97%). MS 429 (MH⁺).

Exemplo 132b: etil 4-(/V-acetilacetamido)-5-(ciclo-hexilóxi)-2-metilquinolina-3carboxilato

Para uma solução de etil 4-amino-5-(ciclo-hexilóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 36a, 700 mg, 2,13 mmol) e Et3N (891 uL, 6,39 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado cloreto de acetila (455 uL, 6,39 mmol) a 0 °C, e a mistura reacional foi agitada a 0 °C - RT durante a noite. A reação foi diluída com DCM e lavada successivamente com ácido cítrico 10%, NaHCCb saturado, H₂O, e salmoura, seca sobre Na₂SO₄, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com gradiente de 0-40% de EtOAc/Hexanos para produzir o composto do título como um óleo amarelo (100 mg, 11%). MS 413 (MH⁺).

Exemplo 133: ácido 4-amino-5-((2,3-dihidroxiciclo-hexil)oxi)-2-mctilquinolina3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de diacetato de 3-((4-amino-3-(etóxi-carbonil)-2metilquinolin-5-il)oxi)ciclo-hexano-l ,2-di-il (Exemplo 133a) como um sólido branco (74%). ‘1-1 NMR (400 MHz, DMSO-í/_tí) <>' 1,42-1,50 (m, 3H), 1,66-1,70 (m, 2H), 2,12-2,15 (m, III), 2,74 (s, 3H), 3,71-3,73 (m, 1H), 3,90 (s, 1H), 4,60-4,62 (m, 1Η), 4,71 (brs, 1H),

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5,18 (brs, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,4 Hz, 1H). MS 333 (MH⁺).

Exemplo 133a: diacetato de 3-((4-amino-3-(etóxi-carbonil)-2-metilquinolin-5il)oxi)ciclo-hexano-l ,2-di-il

Preparado no Exemplo 2a a partir de diacetato de 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)cicIohexano-l,2-di-il (Exemplo 133b) e etil 3-oxobutanoato como um sólido amarelo pálido (32%). MS 445 (MH⁺).

Exemplo 133b: diacetato de 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)ciclo-hexano-l,2-di-il

Preparado no Exemplo 21b a partir de diacetato de 3-(2-ciano-3-nitrofenoxi)ciclohexano-l,2-di-il (Exemplo 133c) como um sólido branco (84%). MS 333 (MH⁺).

Exemplo 133c: diacetato de 3-(2-ciano-3-nitrofenoxi)ciclo-hexano-l,2-di-il

Preparado no Exemplo 132b a partir de 2-((2,3-dihidroxiciclo-hexil)oxi)-6nitrobenzonitrila (Exemplo 133d) e cloreto de acetila como um sólido branco (19%). MS 363 (MH⁺).

Exemplo 133d: 2-((2,3-dihidroxiciclo-hexil)oxi)-6-nitrobenzonitrila

Para uma solução de 2-(ciclohex-2-en-l-ilóxi)-6-nitrobenzonitrila (Exemplo 133e, 5,3 g, 21,7 mmol) em THF/PEO (1:1 por volume, 110 mL) foi adicionado OSO4 (110,3 mg, 0,434 mmol) à temperatura ambiente. Após ser agitada durante 30 minutos, NaClCb (2,71 g, 26,04 mmol) foi adicionado em pequenas porções durante um período de 1 h, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h. A reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com solução aquosa de bissulfeto de sódio, e extraída com EtOAc (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSÜ4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc em hexanos a 80-100% para produzir o composto do título como um sólido marrom (3,88 g, 64%). MS 279 (MH⁺).

Exemplo 133e: 2-(ciclohex-2-en-1 -ilóxi)-6-nitrobenzonitrila

Preparado no Exemplo 126c a partir de ciclohex-2-enol e 2,6-dinitrobenzonitrila como um sólido marrom (90%). MS 245 (MH⁺).

Exemplo 134: ácido 4-amino-5-(3-(isopropilamino)-2,2-dimetiI-3-oxopropóxi)2-metilquinolina-3-carboxílico

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Para uma solução de etil 4-amino-5-(3-(isopropilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropóxi)2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 134a, 14,0 g, 36,2 mmol) em EtOEÍ (140 mL) foi adicionada solução aquosa de NaOH (2,0 N, 46 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 4 h. A solução resultante foi neutralizada a 0 °C para pH 7 com HCl 6 N, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em EtOH (400 mL) e água (25 mL), e tratado com carvão (200 mg) a 65 °C durante 30 minutos. Após remoção do carvão por filtração, o filtrado foi concentrado, e o sólido branco resultante foi purificado por recristalização a partir de EtOH/H₂O e seco em vácuo a 70 °C para produzir o composto do título como um sólido branco (11,5 g, 89%). P.f.: 216-218 °C. 'H NMR (400 MHz, DMSO-nk) <5 1,01 (d, J= 6,4 Hz, 6H), 1,24 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 3,86-3,93 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 7,01 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,67 (t, ·> 8,0 Hz, 1H), 8,83 (brs, 1H), 12,34 (brs, 1H), 12,78 (brs, 1H). MS 360 (MH⁺).

Exemplo 134a: etil 4-amino-5-(3-(isopropilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropóxi)-2metilquinoIina-3-carboxilato

Método A: para uma solução de 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-N-isopropil-2,2dimetil-propanamida (Exemplo 134b, 11,35 g, 41,27 mmol) e etil 3-oxobutanoato (5,2 mL, 41,27 mmol) in anhidrous 1,2-dicloroetano (110 mL) e tolueno (110 mL) foi adicionado gota a gota SnCfi (9,66 mL, 82,55 mmol) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida para refluxo durante 3 h. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (600 mL) e neutralizado a 0 °C para pH 8 com NaOH 6 N. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na₂SO₄, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna Biotage SP-1, 40S x4 eluindo com MeOH a 0- 5 % em diclorometano, e recristalizado a partir de EtOAc para produzir o composto do título como um sólido cremoso branco (14,0 g, 88%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,24 (s, 6H), 1,32 (t, J= 7,2 Hz, 3H),

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2,55 (s, 3H), 3,87-3,93 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,31 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 6,87 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,49-7,53 (m, 3H), 8,09 (s, 2H). MS 388 (MH⁺).

Método B: para uma solução de 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-N-isopropil-2,2dimetil-propanamida (Exemplo 134b, 10,0 g, 36,4 mmol) em etil 3-oxobutanoato (110 mL, 874 mmol, 24 eq.) foi adicionado FeCfi anidro (6,5 g, 40 mmol, 1,1 eq.) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura reacional preta foi agitada durante 2 h a 110 °C. Excesso de etil 3-oxobutanoato foi rotaevaporado a 80 °C. A mistura resultante espessa foi dissolvida em EtOAc (200 mL). Uma solução aquosa de NaOH (15%) (80 ml) foi lentamente adicionada a 0 °C. A mistura foi agitada durante 15 min. A camada orgânica foi separada e a solução aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO₄. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com MeOH em DCM a 5-10%, e recristalizado a partir de EtOAc para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (5,57 g, 40%).

Exemplo 134b: 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-N-isopropil-2,2-dimetilpropanamida

Para uma solução de 3-hidróxi-N-isopropil-2,2-dimetilpropanamida (Exemplo 134c, 5,12 g, 32,15 mmol) em THF seco (100 mL) foi adicionado gradualmente NaH (60% em óleo mineral, 1,41 g, 35,37 mmol) a 0 °C sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante cerca de 30 minutos até o borbulhamento cessar. 2-Amino-6fluorobenzonitrila (4,38 g, 32,15 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada bruscamente lentamente com água a 0°C, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em EtOAc e lavado consecutivamente com salmoura e água, seco sobre Na2SO₄ e concentrado. O resíduo foi purificado por recristalização a partir de EtOAc/hexano para produzir o composto do título como um sólido cristalino branco (4,4 g, 50%). *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,18 (d, J6,8 Hz, 6H), 1,32 (s, 6FI), 3,94(s, 2H), 4,04-4,12 (m, 1Η), 4,43 (s, 2H), 5,98 (d, J = 6,8 Hz, III), 6,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,32 (d, .7= 8,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1Η). MS 276 (MH⁺).

Exemplo 134c: 3-hidróxi-N-isopropil-2,2-dimctilpropanamida

Método A: para um reator Parr foi adicionado metil 3-hidróxi-2,2dimetilpropanoato (66,0 g, 0,5 mol) e propan-2-amina (59,1 g, 1,0 mol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi então agitada a 190 °C durante a noite. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e a solução concentrada sob pressão reduzida. O resíduo

161/259 foi dissolvido em EtOAc e a solução successivamente lavada com salmoura (5X), seca sobre Na₂SÜ4, e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi coevaporado com tolueno seco (100 mL X 2) para produzir o composto do título como um óleo incolor (38,76 g, 49%). ‘H NMR (400 MHz, DMSO-7Q δ 0,98 (s, 6H), 1,02 (d, 7 = 6,4 Hz, 6H), 3,32 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,79-3,88 (m, 1H), 4,83 (t,7=5,2Hz, 1H), 7,11 (d, 7 =7,2 Hz, 1H). MS 160 (MH⁺).

Método B: para uma solução de propan-2-amina (9,7 mL, 113,0 mmol) e ácido 3hidróxi-2,2-dimetilpropanóico (11,1 g, 94,2 mmol) em diclorometano (500 mL) foi adicionado cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodi-imida (22,0 g, 113 mmol), monohidrato de 1-hidróxi-benzotriazol (17,3 g, 113 mmol), e trietilamina (16 mL, 113 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura bruta foi concentrada em rotavapor. O resíduo foi absorvido em EtOAc e lavado com NaHCO₃saturado, salmoura, e água. A camada orgânica foi seca sobre Na₂SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um óleo claro (5,12 g, 34%). MS 160 (MH⁺).

Exemplo 135: ácido 4-amino-5-(3-(ciclopropilamino)-2,2-dimetil-3oxopropóxi)-2-metil-qumolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-(ciclopropilamino)-2,2dimetil-3-oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 135a) como um sólido branco (60%). P.f.: 227-229 °C. *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) <5 0,40-0,44 (m, 2H), 0,58-0,62 (m, 2H), 1,24 (s, 6H), 2,62 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,75 (brs, 1H), 12,25 (brs, III), 12,77 (brs, 1H). MS 358 (MH⁺).

Exemplo 135a: etil 4-amino-5-(3-(ciclopropilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etóxi-carbonil)-2metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanóico (Exemplo 47b) e ciclopropanamina como um sólido amarelo pálido (64%). ‘H NMR (400 MHz, DMSO-Tj) Ô 0,14-0,45 (m, 2H), 0,57-0,62 (m, 2H), 1,25 (s, 6H), 1,35 (t, .1 = 8,0 Hz, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,62-2,65 (m, 1H),

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4,13 (s, 2H), 4,35 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 2H). MS 386 (MH⁺).

Exemplo 136: ácido 4-amino-5-(3-(ciclobutilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropóxi)2-metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-(ciclobutilamino)-2,2dimetil-3-oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 136a) como um sólido branco (45%). P.f.: 183-187 °C. Ή NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,24 (s, 6H), 1,52-1,63 (m, 2H), 1,87-1,98 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 4,17-4,26 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,78 (brs, 1H), 12,35 (brs, 1H), 12,70 (brs, 1H). MS 372 (MH⁺).

Exemplo 136a: etil 4-amino-5-(3-(ciclobutilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etóxi-carbonil)-2metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanóico (Exemplo 47b) e ciclobutanamina como um sólido esbranquiçado (71%). MS 400 (MH⁺).

Exemplo 137: ácido 4-ammo-5-(((l,4)-trans-4-isobutiramidocicIo-hexil)oxi)-2mctilquinoIina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(((l,4)-trans-4isobutiramidociclo-hexil)oxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 137a) como um sólido branco (86%). P.f.: 183-185 °C. *Η NMR (400 MHz, DMSO-r/_tf) δ 0,95 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,34-1,38 (m, 2H), 1,65-1,68 (m, 2H), 1,81-1,84 (m, 2H), 2,13-2,15 (m, 2H), 2,292,34 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,57-3,59 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,65 (m, 2H). MS 386 (MH⁺).

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Exemplo 137a: etil 4-amino-5-(((l ,4)-trans-4-isobutiramidociclo-hexil)oxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de N-((l,4)-trans-4-(3-amino-2-cianofenóxi)ciclo-hexil)isobutiramida (Exemplo 137b) e acetoacetato de etila como um sólido esbranquiçado (88%). MS 414 (MH⁺).

Exemplo 137b: N-((l,4)-trans-4-(3-amino-2-ciano-fenóxi)ciclo-hexil)isobutiramida Preparado no Exemplo 22a a partir de N-((l,4)-trans-4-hidroxiciclohexil)isobutiramida (Exemplo 137c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido esbranquiçado (91%). MS 302 (MH⁺).

Exemplo 137c: N-(( 1,4)-trans-4-hidroxiciclo-hexil)isobutiramida

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido isobutírico e (l,4)-trans-4-aminociclohexanol como um óleo incolor (51%). MS 186 (MH⁺).

Exemplo 138: ácido 4-amino-2-metil-5-(2-metiI-2-(3metilbutanamido)propóxi)quinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-metil-5-(2-metil-2-(3metilbutan-amido)propóxi)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 138a) como um sólido branco (47%). P.f.: 195-198 °C. ‘H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,50 (d, J = 4,0 Hz, 6H), 1,37 (s, 6H), 1,90-2,0 (m, 3H), 2,73 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d,

J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 11,14 (brs, 1H), 12,94 (brs, 1H). MS 374 (MH⁺).

Exemplo 138a: etil 4-amino-2-metil-5-(2-metil-2-(3-metilbutanamido)propóxi)quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de etil 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-225 metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 3-metilbutanóico como um sólido esbranquiçado (100%). MS 402 (MH⁺).

Exemplo 139: ácido 4-amino-5-(2-isobutiramído-2-mctilpropóxi)-2metiIquinoIina-3-carboxílico

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Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-isobutiramido-2metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 139a) como um sólido branco (38%). P.f.: 184-186 °C. 'H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 0,89 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,35 (s, 6H), 2,41 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,83 (brs, 1H), 12,10 (brs, 1H), 13,10 (brs, 1H). MS 360 (MH⁺).

Exemplo 139a: etil 4-amino-5-(2-isobutiramido-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de etil 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido isobutírico como um sólido branco (58%). MS 388 (MH⁺).

Exemplo 140: ácido 4-amino-2-metiI-5-(2-metiI-2-(tctrahidro-2H-piran-4carboxamida)-propóxi)quinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-metil-5-(2-metil-2-(tetrahidro2H-piran-4-carboxamida)propóxi)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 140a) como um sólido branco (65%). P.f.: 170-173 °C,1H NMR (400 MHz, DMSO-7d) δ 1,35 (s, 6H), 1,44-1,49 (m, 4PI), 2,40 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 3,19-3,25 (m, 2H), 3,75-3,79 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H). MS 402 (ΜΙ-Γ).

Exemplo 140a: etil 4-amino-2-metil-5-(2-mctil-2-(tetrahidro-2H-piran-4carboxamido)propóxi)quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de etil 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico como um sólido amarelo pálido (63%). MS 430 (MH⁺).

165/259

141:

Exemplo 141: ácido propionamidopropóxi)quinoIina-3-carboxílico Me

4-amino-2-metil-5-(2-metil-2ácido ho₂c

N

H

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-metil-5-(2-metil-2propionamido-propóxi)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 141a) como um sólido branco (31%). P.f.: 189-193 °C. *H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 0,89 (t, J = 8,0 Hz, 6H), 1,34 (s, 6H), 2,05 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,41 (brs, 1H), 11,02 (brs, 1H),

13,17 (brs, 1H). MS 346 (MH⁺).

Exemplo 141a: etil 4-amino-2-metil-5-(2-metil-2-propionamidopropóxi)quinolina3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de etil 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido propiônico como um sólido amarelo pálido (23%). MS 374 (MH⁺).

Exemplo 142: ácido 4-amino-5-(2-(ciclobutanocarboxamida)-2-metilpropóxi)2-metilquinolina-3-carboxílico

Me

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2-(ciclobutanocarboxamida)-2metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 142a) como um sólido branco (65%). P.f.: 186-190 °C. 'll NMR (400 MHz, DMSO-r/_ó) δ 1,34 (s, 6H), 1,56-1,66 (m, 1H), 1,73-1,84 (m, 1H), 1,87-2,03 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 3,00-3,08 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H),

8,76 (brs, 1H), 12,01 (brs, 1H), 13,05 (brs, 1H). MS 372 (MH⁺).

Exemplo 142a: etil 4-amino-5-(2-(ciclobutanocarboxamida)-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

166/259

Preparado no Exemplo 24a a partir de etil 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido ciclobutanocarboxílico como um sólido esbranquiçado (61%). MS 400 (MH⁺).

Exemplo 143: ácido 4-amino-5-((l-isobutirilpipcridin-4-il)oxi)-2-

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-((l-isobutirilpiperidin-4-il)oxi)2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 143a) como um sólido branco (88%). P.f.: 184186 °C. ‘H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 0,95 (s, 3H), 0,99 (t, 6H), 1,68-1,82 (m, 2H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,4 Hz, 1H). MS 372 (MH⁺).

Exemplo 143a: etil 4-amino-5-((l-isobutirilpiperidin-4-il)oxi)-2-metilquinolina-3carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-((l-isobutirilpiperidin-4il)oxi)benzonitrila (Exemplo 143b) e acetoacetato de etila como um sólido esbranquiçado (82%). MS 400 (MH⁺).

Exemplo 143b: 2-amino-6-((l-isobutirilpiperidin-4-il)oxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 22a a partir de 1-(4-hidroxipiperidin-l-il)-2-metilpropan-lona (Exemplo 143c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido esbranquiçado (87%). MS 288 (MH⁺).

Exemplo 143c: 1 -(4-hidroxipiperidin-1 -il)-2-metilpropan-1 -ona

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido isobutírico e pipcridin-4-ol como um óleo incolor (43%). MS 172 (MH⁺).

Exemplo 144: ácido 4-amino-5-(3-(ctilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropóxi)-2mctilquinolina-3-carboxílico

167/259

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-(etilamino)-2,2-dimetil-3oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 144a) como um sólido branco (75%). P.f.: 168-170 °C. ^!H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 0,96 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,24 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 3,09 (dq, J = 1,6, 8,0 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 7,00(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,85 (brs, 1H), 12,32 (brs, 1H), 12,70 (brs, 1H). MS 346 (MH⁺).

Exemplo 144a: etil 4-amino-5-(3-(etilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etóxi-carbonil)-2metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanóico (Exemplo 47b) e etilamina cloridrato como um sólido esbranquiçado (61%). MS 374 (MH⁺).

Exemplo 145: ácido 4-amino-2-metil-5-(2-metil-2-(2-(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)-propóxi)quinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-metil-5-(2-metil-2-(2(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)propóxi)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 145a) como um sólido branco (28%). P.f.: 175-178 °C. *H NMR (400 MHz, DMSO-í/í) δ 1,061,13 (m, 2H), 1,35-1,38 (m, 8H), 1,79 (m, 1H), 1,98 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,10 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,76 (brs, 1H), 12,43 (brs, 1H), 12,71 (brs, 1H). MS416(MH⁺).

Exemplo 144a: etil 4-amino-2-metil-5-(2-metil-2-(2-(tetrahidro-2H-piran-4il)acetamido)propóxi)quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de etil 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) acético como um sólido amarelo (37%). *H NMR (400 MHz, DMSO-í/í) δ 1,05-1,08 (m, 2H),

168/259

1,30-1,38 (m, 11H), 1,79 (m, 1H), 1,97 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,07 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,28-4,34 (m, 4H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,21 (s, 2H). MS 444 (MH⁺).

Exemplo 146: ácido 4-amino-5-(3-((ciclopropilmetil)amino)-2,2-dimetil-3oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-((ciclopropilmetil)amino)2,2-dimetil-3-oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 146a) como um sólido branco (39%). P.f.: 177-179 °C. ’H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 0,12-0,13 (m, 2H), 0,30-0,31 (m, 2H), 0,89 (m, 1H), 1,28 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 2,98 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,80 (brs, 1H), 12,26 (brs, 1H), 12,76 (brs, 1H). MS 372 (MH⁺).

Exemplo 146a: etil 4-amino-5-(3-((ciclopropilmetil)amino)-2,2-dimetil-3oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de 3-((4-amino-3-(etóxi-carbonil)-2metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanóico ácido (Exemplo 47b) e ciclopropilmetanamina como um sólido amarelo pálido (80%). ^!H NMR (400 MHz, DMSO-í/é) δ 0,12-0,13 (m, 2H), 0,29-0,31 (m, 2H), 0,90 (m, 1H), 1,27 (s, 6H), 1,33 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,97 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,32 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (t, J - 4,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 2H). MS 400 (MH⁺).

Exemplo 147: ácido 4-amino-5-(3-(butiIamino)-2,2-dimetiI-3-oxopropóxi)-2metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-(butilamino)-2,2-dimetil-3oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 147a) como um sólido esbranquiçado (59%). P.f.: 195-199 °C. *H NMR (400 MHz, DMSO-r/₆) δ 0,74 (t, J = 8,0

169/259

Hz, 3H), 1,11-1,21 (m, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,32-1,39 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,09 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,87 (brs, 1H), 12,41 (brs, 1H), 12,74 (brs, 1H). MS 374 (MH⁺).

Exemplo 147a: etil 4-amino-5-(3-(butilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etóxi-carbonil)-2metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanóico (Exemplo 47b) e n-butilamina como um sólido amarelo pálido (91%). *H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 0,74 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,15-1,20 (m, 2H), 1,27 (s, 6H), 1,32-1,38 (m, 5H), 2,57 (s, 3H), 3,06-3,11 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,35 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 2H). MS 402 (MH⁺)·

Exemplo 148: ácido 4-amino-5-(2,2-dimetiI-3-oxo-3-(pentan-3ilamino)propóxi)-2-mctil-quinoIina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(2,2-dimetil-3-oxo-3-(pentan-3ilamino)propóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 148a) como um sólido branco (72%). P.f.: 172-174 °C. *H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 0,69 (t, J = 8,0 Hz, 6H), 1,29 (s, 6H), 1,32-1,42 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 3,59-3,64 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,79 (brs, 1H), 12,35 (brs, 1H), 12,73 (brs, 1H). MS 388 (MH⁺).

Exemplo 148a: etil 4-amino-5-(2,2-dimetil~3-oxo-3-(pentan-3-ilamino)propóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etóxi-carbonil)-2metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanóico (Exemplo 47b) e pentan-3-amina como um sólido amarelo pálido (78%). *H NMR (400 MHz, DMSO-^) Ô 0,68 (t, J = 8,0 Hz, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,31 (t, J = 8,0 Hz, 311), 1,37-1,42 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 3,56-3,61 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,30 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 2H). MS 416 (MH⁺).

170/259

Exemplo 149: ácido 4-amino-2-metiI-5-(2-metiI-2-(2morfolinoacetamido)propóxi)quinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-metil-5-(2-metil-2-(2-morfolinoacetamido)propóxi)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 149a) como um sólido branco (32%). P.f.: 173-175 °C. *H NMR (400 MHz, DMSO-6/₆) δ 1,39 (s, 6H), 2,35 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 3,47 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 4,35 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H). MS 417 (MH⁺).

Exemplo_149a: etil 4-amino-2-metil-5-(2-metil-2-(2morfolinoacetamido)propóxi)quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de etil 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 24b) e ácido 2-morfolino acético como um sólido amarelo (37%). MS 445 (MH⁺).

Exemplo 150: ácido 4-amino-5-(3-(isobutilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropóxi)-2metilquinolma-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-(isobutilamino)-2,2-dimetil3-oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 150a) como um sólido esbranquiçado (60%). P.f.: 176-179 °C. 'H NMR (400 MHz, DMSO-c^) δ 0,73 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,65-1,75 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 5,8 Hz, III), 8,84 (brs, 1Η), 12,16 (brs, 1H), 12,91 (brs, 1H). MS 374 (MH⁺).

Exemplo 150a: etil 4-amino-5-(3-(isobutilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etóxi-carbonil)-2metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanóico (Exemplo 47b) e isobutilamina como um sólido esbranquiçado (82%). MS 402 (MH⁺).

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Exemplo 151: ácido 4-amino-5-(3-((ciclobutilmetil)amino)-2,2-dimetil-3oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-5-(3-((ciclobutilmetil)amino)-2,2dimetil-3-oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato (Exemplo 151a) como um sólido branco (54%). P.f.: 170-172 °C. 'H NMR (400 MHz, DMSO-<4) δ 1,26 (s, 6H), 1,54-1,71 (m, 4H), 1,76-1,84 (m, 2H), 2,35-2,42 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 3,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 9,21 (brs, 1H), 10,92 (brs, 1H). MS 386 (MH⁺).

Exemplo 151a: etil 4-amino-5-(3-((ciclobutilmetil)amino)-2,2-dimetil-3oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 24a a partir de ácido 3-((4-amino-3-(etóxi-carbonil)-2metilquinolin-5-il)oxi)-2,2-dimetilpropanóico (Exemplo 47b) e ciclobutilmetanamina como um sólido esbranquiçado (67%). MS 414 (MH⁺).

Exemplo 152: trifluoroacctato de 5-(2-(6-Amônio-hexanamido)-2mctilpropóxi)-3-carbóxi-2-mctilquinoliii-4-amínio

Uma solução de ácido 4-amino-5-(2-(6-(/erc-butóxi-carbonilamino)hexanamido)-2metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico (Exemplo 152a) (59,6 mg, 0,12 mmol) em CII₂C1₂ (9,0 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (1,0 mL) à temperatura ambiente. Após ser agitada à temperatura ambiente durante 2h a mistura reacional foi evaporada para secura. O resíduo foi dissolvido cm H₂O (5,0 mL) e 0 produto foi isolado por HPLC preparativa (RPC18, gradiente H₂O —» CH3CN). As frações apropriadas foram recolhidas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi seco em um dessecador sobre pentóxido de fósforo para produzir 43,6 mg (58%) de trifluoroacetato de 5-(2-(6-Amônio-hexanamido)172/259

2-metilpropóxi)-3-carbóxi-2-metilquinolin-4-amínio como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-í4) <5 13,56 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,88 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,72-7,56 (m, 3H), 7,42 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,25 (d, 7= 8,1 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,72-2,60 (m, 2H), 2,08 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 1,50-1,39 (m, 4H), 1,38 (s, 6H), 1,26-1,14 (m, 2H). MS 404 (M⁺).

Exemplo 152a: ácido 4-Amino-5-(2-(6-(férobutóxi-carbonilamino)hexanamido)-2metilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

Uma solução de ácido 6-(terc-butóxi-carbonilamino)hexanóico (0,21 g, 0,90 mmol) em DMF seco (10 mL) foi tratada com trietilamina (0,46 g, 4,51 mmol, 0,63 mL) e tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(N-succinimidil)urônio (TSTU) (0,30 g, 0,99 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3h e então uma solução de cloreto de 5-(2-Amônio-2metilpropóxi)-3-carbóxi-2-metilquinolin-4-amínio (Exemplo 152b) (0,33g, 0,90 mmol) e trietilamina (0,46 g, 4,51 mmol, 0,63 mL) em DMF seco foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de MeOH e H₂O (50 mL, 1:1) e o produto foi isolado por HPLC preparativa (RPC18, gradiente H₂O CH3CN). As frações apropriadas foram recolhidas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi seco em um dessecador sobre pentóxido de fósforo para produzir 0,21 g (45%) de ácido 4-amino-5-(2-(6-(/erc-butóxi-carbonilamino)hexanamido)-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxílico como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-7tf) δ 12,95-12,65 (m, 1H), 12,45-11,95 (m, 1H), 9,05-8,60 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,67 (t,7 = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,70 (q, J= 6,4 Hz, 2H), 2,05 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 1,45-1,34 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,30-1,19 (m, 2H), 1,14-1,03 (m, 2H). MS 503 (MH⁺).

Exemplo 152b: cloreto de 5-(2-Amônio-2-metilpropóxi)-3-carbóxi-2-metilquinolin4-amínio

Para uma solução de etil 4-amino-5-(2-amino-2-metilpropóxi)-2-metilquinolina-3carboxilato (Exemplo 24b) (0,65 g, 2,05 mmol) cm EtOH (35 mL) foi adicionada uma solução de NaOH em H₂O (2,0 M, 5,2 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional obtida foi aquecida a 80 °C durante 3h e resfriada à temperatura ambiente. O pH da mistura fria foi ajustado para 1 com uma solução de HCI (1,5 M) e a solução acidificada foi evaporada para secura. O resíduo foi dissolvido em uma

173/259 mistura de EtOH e H₂O (30 mL, 1:1) e o produto foi isolado por HPLC preparativa (RPC18, gradiente H₂O —> CH3CN). As frações apropriadas foram recolhidas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi seco em um dessecador sobre pentóxido de fósforo para produzir 0,41 g (54%) cloreto de 5-(2-Amônio-2-metilpropóxi)-3-carbóxi-2metilquinolin-4-amínio como um sólido branco. ’PI NMR (400 MPIz, DMSO-t4) δ 10,059,90 (m, 1H), 9,15-9,00 (m, 1H), 8,69-8,57 (m, 3H), 7,91 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,44 (s, 6H). MS 291 (M⁺)

Exemplo 153: ácido 4-amino-2-metil-5-((l-propionilpiperidin-4il)metóxi)quinolina-3-carboxílico

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-metil-5-((l-propionilpiperidin4-il)metóxi)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 153a) como um sólido esbranquiçado (55%). P.f.: 168-170 °C. ’l-I NMR (400 MHz, DMSO-7_Ó) δ 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,081,25 (m, 2H), 1,81 (t, J = 15,6 Hz, 2H), 2,19-2,26 (m, 1H), 2,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 12 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,01 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,1 (d, J = 5,6 Hz 2H), 4,42 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,4 Hz, 1H). MS 372 (MH⁺).

Exemplo_153a: etil 4-amino-2-metil-5-((l-propionilpiperidin-4il)metóxi)quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de 2-amino-6-((l-propionilpiperidin-4il)metóxi)benzo-nitrila (Exemplo 153b) e acetoacetato de etila como um sólido esbranquiçado (41%). MS 400 (MH⁺).

Exemplo 153b: 2-amino-6-((l-propionilpiperidin-4-il)metóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 22a a partir de l-(4-(hidroximetil)piperidin-l-il)propan-lona (Exemplo 153c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila como um sólido amarelo pálido (15%). MS 288 (MH⁺).

Exemplo 153c: 1 -(4-(hidroximetil)piperidin-1 -il)propan-1 -ona

Preparado no Exemplo 24a a partir de cloreto de propionil e piperidin-4-ilmetanol como um óleo incolor (40%). MS 172 (MH⁺).

Exemplo 154: ácido 4-amino-2-metil-5-(((l,4)-trans-4-(mctilcarbamoil)ciclohcxil)oxi)quinolina-3-carboxílico

174/259

Preparado no Exemplo 1 a partir de etil 4-amino-2-metil-5-(((l,4)-trans-4(metilcarbamoil)ciclo-hexil)oxi)quinolina-3-carboxilato (Exemplo 154a) como um sólido branco (42%). P.f.: 195-198 °C. ’H NMR (400 MHz, DMSO-^) <5 1,55-1,80 (m, 6H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,55 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 2,76 (s, 3H), 4,96 (s, 1H), 7,07(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66-7,72 (m, 1H), 8,76 (brs, 1H), 12,00 (brs, 1H), 12,83 (brs, 1H). MS 358 (MH⁺).

Exemplo 154a: etil 4-amino-2-metil-5-(((l,4)-trans-4-(metilcarbamoil)ciclo-hexil)oxi)quinolina-3-carboxilato

Preparado no Exemplo 2a a partir de (l,4)-trans-4-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-Nmetilciclo-hexanocarboxamida (Exemplo 154b) e acetoacetato de etila como um sólido amarelo (43%). MS 386 (MH⁺).

Exemplo_154b: (l,4)-trans-4-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-N-metilciclohexanocarboxamida

Preparado no Exemplo 47c a partir de 4-(2-ciano-3-nitrofenoxi)-N-metilciclohexano-carboxamida (Exemplo 154c) as pale-sólido amarelo (41%). MS 274 (MH⁺).

Exemplo 154c: 4-(2-ciano-3-nitrofenoxi)-N-metilciclo-hexanocarboxamida

Preparado no Exemplo 24a a partir de 4-(2-ciano-3-nitrofenoxi)ciclohexanocarboxílico ácido (Exemplo 154d) e cloridrato de metilamina como um sólido laranja (80%). MS 304 (MH⁺).

Exemplo 154d: 4-(2-ciano-3-nitrofenoxi)ciclo-hexanocarboxílico ácido

Preparado no Exemplo 47d a partir de 4-hidiOxiciclo-hexanocarboxílico ácido e 2,6-dinitrobenzonitrila como um sólido marrom (50%). MS 291 (MH⁺).

Exemplo 155: fosfato de ácido 4-amino-5-(3-(isopropilamino)-2,2-dimetiI-3oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico

Me^ JL

HO₂C

H₃PO₄

O

175/259

Preparado no Exemplo 127 a partir de ácido 4-amino-5-(3-(isopropilamino)-2,2dimetil-3-oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico (Exemplo 134) e H3PO4 como um sólido branco (100%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-gÇ) δ 1,01 (d, 7 = 6,4 Hz, 6H), 1,25 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 3,86-3,95 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, 7 = 8,0 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,57 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 7,70 (t, J= 8,0 Hz, 1H). MS 360 (MH⁺+HH3PO4).

Exemplo 156: 4-amino-5-(3-(isopropilamino)-2,2-dimetil-3-oxopropóxi)-2metilquinolina-3-carboxilato de sódio

Preparado no Exemplo 128 a partir de ácido 4-amino-5-(3-(isopropilamino)-2,2dimetil-3-oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico (Exemplo 134) e NaHCCb como um sólido branco (100%). *H NMR (400 MHz, DMSO-7_tf) δ 1,01 (d, J= 6,4 Hz, 6H), 1,23 (s, 6H), 2,56 (s, 3H), 3,86-3,94 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 6,66 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 7,32 (t, 7= 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, 7= 8,0 Hz, 1H). MS 360 (MH⁺+H-Na).

Os seguintes compostos na Tabela G foram sintetizados pelos seguintes procedimentos descritos acima.

176/259

Tabela G:

N°. do Composto	Composto	MS (MH+)
G-l	Me. ^N. lí ^í 0 nh₂ ο^Χ_νΛ^\ ácido 4-amino-5-(2-(4-hidroxiciclohexanocarboxamida)-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxílico	416
G-2	Me	372
	Π o ácido 4-amino-5-((4-(etilcarbamoil)ciclohexil)oxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico
G-3	Μθ^,Ν,/χ HOzC-VV NH₂ O^X.N^/ 0 ácido 4-amino-5-(2,2-dimetil-3-oxo-3(pirrolidin-l-il)propóxi)-2-metilquinolina-3carboxílico	372
G-4	0 I nh₂ H ácido 4-amino-5-(2-(isopropilamino)-2oxoetóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico	318
G-5	_H NH₂ Ο^Χ,Ν^. O ácido 4-amino-5-(2,2-dimetil-3-(metilamino)3-oxopropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico	332
G-6	^Me\r<^N'V^₁ NH₂ OyX ácido 5-(( 1 -acetilpiperidin-4-il)oxi)-4-amino2-mctilquinolina-3-carboxílico	344
G-7	ΗΟ₂Οχ''^Χγ 0 nh₂ ácido 4-amino-5-((l-isobutirilpiperidin-3il)oxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico	372

177/259

N°. do Composto	Composto	MS (MH+)
G-8	^Mey^Ny-% o Ho₂c'^Y^y nh₂ ¹ ácido 4-amino-2-metil-5-((l-pivaloilpiperidin4-il)metóxi)quinolina-3-carboxílico	400
G-9	Me nh₂ 0^^. ν.γλ, 0 ácido 4-amino-5-(2-( 1 -isobutirilpiperidin-4il)etóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico	400
G-10	^MeyNy^ ₀ nh₂ ' cr NH ó ácido 4-amino-5-((4-(ciclopentilcarbamoil)-1 isobutirilpiperidin-4-il)metóxi)-2metilquinolina-3 -carboxílico	497
G-l 1	Ho₂c^y^f ^{NH2 ο}ν·Λ ácido 4-amino-5-(((l R,5S)-8-isobutiril-8azabiciclo[3,2,1 ]octan-3-il)oxi)-2metilquinolina-3-carboxílico	398
G-12	nh₂ ácido 4-amino-5-(( 1 -isobutirilpiperidin-3il)metóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico	386
G-13	^MeV^NV® ho₂c''y'^X'y I 0 NH₂ H ácido 4-amino-5-(2-(2-hidroxiacetamido)-2mctilpropóxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico	348
G-14	Me 0 ^NHI -%¾ ácido 4-amino-5-(2-(ciclohexanocarboxamida)etóxi)-2-metilquinolina-3carboxílico	372

178/259

N°. do Composto	Composto	MS (MH+)
G-15	HO₂c'^^/ky \| O nh₂ ácido 4-amino-2-metil-5-(2-metil-2-( 1 metilpiperidina-4- carboxamida)propóxi)quinolina-3-carboxílico	415
G-16	= O nh₂ ο.^_ΝΧχ H ácido (S)-4-amino-5-(2-(2metóxiacetamido)propóxí)-2-metiIquinoIina-3carboxílico	348
G-17	ho₂cγγ \/ ⁰ nh₂ oA<_nA/\ ^H bX„ ácido 4-amino-5-(2-((ls,4s)-4-hidroxiciclohexanocarboxamida)-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxílico	416
G-18	ho₂c\/ ⁰nh₂ ácido 4-amino-5-(2-((lr,4r)-4-hidroxiciclohexanocarboxamida)-2-metilpropóxi)-2metilquinolina-3-carboxílico	416
G-19	^NH2 θ H ácido 4-amino-5-(((lr,4r)-4-butiramidociclohexil)oxi)-2-metilquinolina-3-carboxílico	386

Exemplol57: N^s-isopropiI-lH-bcnzo[c][l,2,6]tiadiazina-4,5-diamina-2,2dióxido

513

Uma solução de 2-amino-6-(isopropilamino)benzonitrila sulfamida (Exemplo 157a) 5 (0,14 g, 0,54 mmol) e NaOH (2 N, 0,54 mL) em EtOH (3 mL) foi agitada a 90 °C em

179/259 nitrogênio durante 0,5 hora. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, e concentrada em vácuo. H₂O (1 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi neutralizada para pH ~ 3 com 10% AcOH. O precipitado resultante foi extraído com EtOAc, e após evaparação de solventes o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa usando a solução de DCM/EtOAc (4:1) como eluente, para produzir N⁵isopropil-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazina-4,5-diamina-2,2-dióxido (0,02 g). ’fl NMR (400 MHz, DMSO-fik) δ 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,84 (bs, 1H), 5,24 (bs, NH), 6,22-6,19 (m, 2H, NH), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (bs, 2H). MS 255 (MH⁺).

Exemplo 157a: 2-amino-6-(isopropilamino)benzonitrila sulfamida

Para uma solução de 2-amino-6-(isopropilamino)benzonitrila (Exemplo 157b) (0,09 g, 0,54 mmol) em DMA (3 mL) foi adicionado cloreto de sulfamoíla (0,19 g, 1,62 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente em nitrogênio durante 2 horas, diluída com com H₂O (5 mL) e extraída com EtOAc. Os Solventes das fases orgânicas combinadas foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa usando a Hexano/EtOAc (3:2) solução como eluente, para produzir 2-amino-6(isopropilamino)benzonitrila sulfamida (0,14 g). MS 255 (MH¹).

Exemplo 157b: 2-amino-6-(isopropilamino)benzonitrila

Para uma solução de 2-(isopropilamino)-6-nitrobenzonitrila (Exemplo 157c) (0,21 g, 1,02 mmol) em MeOH (9 mL) foi adicionado HC1 concentrado (2 mL). Então Fe (0,17 g, 3,07 mmol) foi adicionado gradualmente, e a mistura reacional foi refluxada a 90°C durante 15 minutos. Após resfriamento à temperatura ambiente, diluição com H₂O (50 mL) e extração com DCM (3x 50 mL), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSCh e os solventes foram evaporados para produzir 2-amino-6(isopropilamino)benzonitrila (0,19 g, 100 %) como um óleo marrom que foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. MS 176 (MH⁺).

Exemplo 157c: 2-(isopropilamino)-6-nitrobenzonitrila

Para uma solução de 2,6-dinitrobenzonitrila (0,58 g, 3,00 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionada isopropilamina (0,71 g, 12,00 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 50 °C em nitrogênio durante dez minutos. Após resfriamento à temperatura ambiente, diluição com I-I₂O e extração com EtOAc, os solventes das fases orgânicas combinadas foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (Biotage system, 80 g de coluna de sílica gel) usando a solução de vHexano/EtOAc (3:2) como eluente, para produzir 2-(isopropilamino)-6-nitrobenzonitrila (0,22 g, 35 %),¹H NMR (400 MHz,

180/259

DMSO-í/ó) δ 1,20 (d, J= 6,4 Hz, 6H), 3,85-3,80 (m, 1H), 5,94 (d, J= 8,0 Hz, NH), 7,26 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,42 (d, 7 = 9,0 Hz, 1H), 7,60 (t, 7= 8,8 Hz, 1H).

Exemplol58: 4-.\inino-5-(propilóxi)-l//-benzo[c] 11,2,6] tiadiazina-2,2-dióxido

Para uma suspensão de 2-sulfamoilamino-6-propóxi-benzonitrila (Exemplo 158a) (4,73 g, 18,53 mmol) em etanol (65 mL), foi adicionado NaOH aquoso (2N, 18,6 ml, 37,06 mmol). A solução límpida resultante foi refluzada por 3 horas sob nitrogênio. Após resfriamento à temperatura ambiente, a solução resultante foi filtrada, o filtrado foi resfriado a 0 °C e neutralizado com ácido acético a 10%. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, suspenso em 50 ml de etanol/água (1:1) e aquecido para 40 °C durante 20 min. O sólido foi recolhido por filtração para fornecer 4-Amino-5-(propilóxi)l/7-benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido (4 g, 85%) como um pó amarelo pálido. P.f.: 229-230 °C. ‘H NMR (400 MHz, DMSO-7_Ó) δ 0,96 (t, 7= 7,3 Hz, 3H), 1,81 (sext, 7= 7,3 Hz, 2H), 4,10 (t, 7= 6,7 Hz, 2H), 6,60 (d, 7= 8,6 Hz, 1H), 6,73 (d, 7= 8,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 7,81 (br s, 1H), 8,35 (br s, 1H), 10,93 (br s, 1H). ¹³C NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 11,07, 22,18, 71,41, 100,93, 105,64, 110,21, 135,53, 145,16, 158,47, 161,10. MS 256 (MH⁺).

Exemplo 158a: 2-Sulfamoilamino-6-propóxi-benzonitrila

Para uma solução de 2-amino-6-propóxi-benzonitrila (Exemplo 158b) (4,23 g, 24,01 mmol) em dimetilacetamida (20 mL) sob N₂ foi adicionado cloreto de sulfamoíla (5,56 g, 48,02 mmol). A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente em nitrogênio durante 4 horas. Após a conclusão, a reação foi resfriada bruscamente por adição de gelo/água (250 mL). O precipitado resultante foi recolhido por filtração, rinsado com água e seco para produzir 2-sulfamoilamino-6-propóxi-benzonitrila (4,73 g, 77%) como um sólido amarelo pálido. *H NMR (400 MHz, DMSO-úÇ) δ 1,01 (d, 7= 7,2 Hz, 3II), 1,76 (sext, 7= 7,2 Hz, 2H), 4,08 (t, 7= 6,8 Hz, 2H), 6,96 (d, 7= 8,5 Hz, 1H), 7,15 (t, 7= 8,5 Hz, 1H), 7,28 (br s, 2H), 7,57 (d, 7= 8,5 Hz, 1H), 9,46 (s, III). MS 256 (MH⁺).

Exemplo 158b: 2-Amino-6-propóxi-benzonitrila

181/259

2-Nitro-6-propóxi-benzonitrila (Exemplo 158c) (4,95 g, 24,01 mmol) foi dissolvido em EtOH (50 mL) e THF (15 mL). Pd/C a 10% (255 mg, 2,4 mmol) foi adicionado, e a reação foi hidrogenada usando um aparelho Parr durante 12 horas a 40 psi. Após conclusão, a reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado para fornecer 2-nitro-6-propóxi-benzonitrila (4,3 g, 100%) como um gel marrom claro. *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,05 (d, J= 7,4 Hz, 3H), 1,83 (sext, J = 7,0 Hz, 2FI), 3,96 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,38 (br s, 2 H), 6,20 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,28 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H).

Exemplo 158c: 2-Nitro-6-propóxi-benzonitrila

Para uma solução de 2,6-dinitrobenzonitrila (6 g, 31,07 mmol) em DMF seco (45 mL) a 0 °C, foi adicionada uma solução de sódio (815 mg, 35,42 mmol) em n-propanol (23,5 mL) gota a gota durante 30 minutos. Após adição completa, a mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2,5 horas. A reação foi vertida em uma mistura de gelo/água (250 mL), e 0 precipitado foi recolhido por filtração e seco para produzir 2-nitro-6-propóxi-benzonitrila (4,95 g, 77%) como um sólido marrom claro. *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,11 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,93 (sext, J= 7,5 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1II).

Exemplol59: 4-Amino-5,6-(5',7'-dihidro-4'H-[2',3'-c]pirano)tieno[2,3-d]pirimidina-2(lH)-ona

Uma solução de N-(3-ciano-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-ilcarbamoil) benzamida (Exemplo 159a) (500 mg, 1,53 mmol) e NaOII (2 N, 2,1 mL) em EtOH (40 mL) foi agitada a 100 °C sob nitrogênio durante a noite. Após resfriamento à temperatura ambiente, a solução reacional límpida foi filtrada, c o filtrado foi cuidadosamente neutralizado com AcOII a 10 % com agitação rigorosa a 0°C. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e então EtOH em água a 20 % para produzir o produto final (280 mg, 82 %) como um sólido esbranquiçado, que foi seco em vácuo durante a noite. P.f.: > 260 °C. ’H NMR (400 MHz, DMSO-c/₆) δ 2,83 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,86 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 4,58 (s, 2Η), 7,23 (brs, 2H), 11,56 (brs, 1H). MS 224 (MH⁺).

182/259

Exemplo 159a: N-(3-ciano-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-ilcarbamoil) benzamida

Para uma solução de 2-amino-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carbonitrila (Exemplo 159b) (400 mg, 2,22 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi adicionado isocianato de benzoíla (327 mg, 2,22 mmol). A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com 1,4-dioxano, e seco ao ar para produzir o composto do título (577 mg, 80 %) como um sólido amarelo claro. *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 2,62 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 1H), 8,04-8,01 (m, 2H), 11,60 (brs, 1H), 12,13 (brs, 1H).

Exemplo 159b: 2-amino-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carbonitrila

Para uma mistura de dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (820 mg, 8,19 mmol), malononitrila (541 mg, 8,19 mmol) e enxofre (263 mg, 8,19 mmol) em Etanol (50 mL) foi adicionado trietilamina (1,14 mL, 8,19 mmol). A mistura reacional foi então refluxada sob nitrogênio durante a noite. Após resfriamento à temperatura ambiente, o precipitado foi recolhido por filtração, lavado com etanol, e seco ao ar para produzir o composto do título (1,15 g, 78 %) como um sólido marrom claro. *H NMR (400 MHz, DMSO-r/í) δ 2,43-2,40 (m, 2H), 3,80 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 4,40 (t, J= 2,0 Hz, 2H), 7,09 (s, 2H). MS 181 (MH⁺).

Exemplo 160: cloreto de 4-(2-(4-Amino-777-benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2dióxido-5-ílóxi)ctil)pipcridínio

/erc-Butil-4-(2-(4-Amino-777-benzo[c][l,2,6jtiadiazina-2,2-dióxido-5ilóxi)etil)piperidina-l-carboxilato (Exemplo 160a) (20 mg, 0,047 mmol) foi dissolvido em uma solução de HC1 em EtOH (1 mL, 1,25 Μ). A reação foi agitada para refluxo sob N₂. Após conclusão, o precipitado foi recolhido por filtração a vácuo para fornecer o produto desejado (17 mg, 100%) como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-í4) δ 1,38 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 4,21 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,78 (d, .7= 8,3 Hz, 1H), 7,47 (t, 7 = 8,3 Hz, 1H),

183/259

7,81 (br s, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,85 (m, 1H), 10,99 (br s, 1H). MS 325 (MH⁺).

Exemplo 160a: Zerc-Butil 4-(2-(4-amino-//7-benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido5-ilóxi)etil)piperidina-l-carboxilato

Preparado no Exemplo 158 a partir de Zerc-butil 4-(2-(2-ciano-3(sulfamoilamino)fenoxi)etil)piperidina-l-carboxilato (Exemplo 160b) em 15% de rendimento como um sólido branco. ’H NMR (400 MHz, DMSO-<4) δ 1,07 (qd, J = 12,8, 4,6 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,60 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,79 (q, J= 6,7 Hz, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 4,21 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 6,62 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,82 (br s, 1H), 8,34 (br s, 1H), 10,96 (br s, 1H).

Exemplo 160b: Zerc-Butil-4-(2-(2-ciano-3-(sulfamoilamino)fenoxi) etil) piperidina1-carboxilato

Preparado no Exemplo 158a a partir de Zerc-butil 4-(2-(3-amino-2-cianofenóxi)etil)piperidina-l-carboxilato (Exemplo 160c) em 72% de rendimento como um xarope claro. ’H NMR (400 MHz, DMSO-í/<0 δ 1,08 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,71 (m, 5H), 2,70 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 4,17 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (br s, 2H), 7,57 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 9,45 (br s, 1H).

Exemplo 160c: Zerc-Butil 4-(2-(3 -amino-2-ciano-fenóxi)etil)piperidina-1 carboxilato:

Preparado no Exemplo 158b a partir de Zerc-butil 4-(2-(2-ciano-3nitrofenoxi)etil)piperidina-l-carboxilato (Exemplo 160d) em 36% como uma espuma branca. *H NMR (400 MHz, CDC1₃) <5 1,06 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,68 (m, 5H), 2,70 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 4,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,98 (br s, 2H), 6,23 (d, 7 = 8,4 Hz, 1H), 6,34 (d, 7 =8,4 Hz, 1H), 7,18 (t, 7= 8,2 Hz, 1H).

Exemplo 160d: Zerc-Butil-4-(2-(2-ciano-3-nitrofenoxi)etil)piperidina-l-carboxilato:

Para uma suspensão de Zerc-butil-4-(2-hidroxietil)piperidina-l-carboxilato (769 pL, 3,50 mmol) e NaH (118 mg, 3,50 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) em DMF seco (5 mL) a 0 °C, foi adicionada uma solução de 2,6-dinitrobenzonitrila (614 mg, 3,18 mmol) em DMF seco (4 mL). A reação foi agitada sob N₂, aquecendo à r.t.. Após conclusão, a reação foi resfriada bruscamente com PI₂O (50 mL), e o precipitado foi recolhido por filtração a vácuo para fornecer Z<?rc-butil-4-(2~(2-ciano-3-nitrofenoxi)etil)piperidina-lcarboxilato (955 mg, 80%) como um sólido castanho ’ll NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,09

184/259 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,73 (m, 5H), 2,70 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 4,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,92 (m, 2H).

Exemplo 1: cloreto de 4-(2-(4-.\mino-l//-benzo[ú'][l ,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido5-ilóxi)metil)piperidínio

Preparado no Exemplo 166 do WO 2008/154221 a partir de Zerc-butil 4-(2-(4amino-177-benzo[c] [1,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido-5-ilóxi)metil)piperidina-l-carboxilato (Exemplo 161a) em 89% de rendimento como um sólido branco. ^!H NMR (400 MHz, DMSO-í/ó) δ 1,49 (m, 2H), 1,90 (d, J= 13,1 Hz, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,89 (q, 7 = 11,6 Hz, 2H), 3,30 (d, J= 12,3 Hz, 2H), 4,09 (br s, J = 6,6 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (br s, 1H), 8,33 (br s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,92 (m, 1H), 11,01 (s, 1H). MS 272 (MH⁺).

Exemplo 161a: Zerc-Butil 4-(2-(4-amino-177-benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido5-ilóxi)metil)piperidina-l-carboxilato

Preparado no Exemplo 158 a partir de Zerc-butil 4-((2-ciano-3(sulfamoilamino)fenoxi)metil)piperidina-l-carboxilato (Exemplo 161b) em 91% como um sólido branco. MS 355 (MH⁺ - C(CH₃)₃).

Exemplo 161b: Zerc-Butil 4-((2-ciano-3-(sulfamoilamino) fenoxi)metil) piperidina1 -carboxilato

Preparado no Exemplo 158a a partir de Zerc-butil 4-((3-amino-2-cianofenóxi)metil)piperidina-l-carboxilato (Exemplo 161c) em 56% de rendimento como um sólido branco. ’H NMR (400 MHz, DMSO-7_Ó) δ *H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 1,20 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,76 (d, 7= 13,2 Hz, 2H), 1,97 (m, 2H), 4,00 (m, 4H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 (d, .7 = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,57 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 9,47 (s, 1H).

Exemplo 161c: Zerc-Butil 4-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)piperidina-l carboxilato

Preparado no Exemplo 158b a partir de Zerc-butil 4-((2-ciano-3nitrofenoxi)metil)piperidina-l-carboxilato (Exemplo 161 d) em 74% de rendimento como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 1,18 (qd, .7= 12,6, 3,8 Hz, 2H), 1,41

185/259 (s, 9H), 1,74 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,88 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,99 (br d, J= 12,1 Hz, 2H), 6,00 (br s, 2H), 6,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (t,7 = 8,2 Hz, 1H).

Exemplo 161d: /erc-Butil 4-((2-ciano-3-nitrofenoxi)metil)piperidina-l-carboxilato Preparado no Exemplo 158c a partir de 2,6-dinitrobenzonitrila e fórc-butil 4(hidroximetil)piperidina-l-carboxilato em 73% como um sólido castanho. *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1,24 (qd, J= 12,8, 4,4 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,78 (br d, 7= 12,1 Hz, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 4,00 (br d, J= 13,1 Hz, 2H), 4,15 (d, 7 = 6,3 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H).

Exemplo 2: 4-Amino-5-(tetrahidro-2/í-piran-4-ilóxi)-l//-benzo[c][l,2,6] tiadiazina-2,2-dióxido

Preparado no Exemplo 158 a partir de 2-sulfamoilamino-6-(tetrahidro-2//-piran-4ilóxi)benzonitrila (Exemplo 162a) em 69% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 1,77 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 3,51 (td, 7= 11,6, 2,1 Hz, 2H), 3,85 (dt, 7= 11,4, 3,9 Hz, 2H), 4,83 (sept, 7=4,1 Hz, 1H), 6,62 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 7,46 (t, 7= 8,2 Hz, 1H), 7,78 (br s, 1H), 8,39 (br s, 1H), 10,96 (br s, 1H). MS 298 (MH⁺).

Exemplo 162a: 2-Sulfamoilamino-6-(tetrahidro-2//-piran-4-ilóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158a a partir de 2-amino-6-(tetrahidro-2//-piran-4ilóxi)benzonitrila (Exemplo 162b) em 58% como um sólido laranja claro. *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 1,64 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 3,53 (ddd, J= 11,6, 8,3, 3,1 Hz, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,80 (sept, 7 = 4,0 Hz, III), 7,07 (d, 7= 8,3 Hz, 1H), 7,16 (d, 7= 8,1 Hz, III), 7,28 (br s, 2H), 7,56 (t, 7= 8,5 Hz, 1H), 9,47 (br s, 1H).

Exemplo 162b: 2-Amino-6-(tetrahidro-2//-piran-4-ilóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158b a partir de 2-nitro-6-(tetrahidro-27/-piran-4ilóxi)benzonitrila (Exemplo 162c) em 49% como um xarope laranja. MS 219 (MH⁺).

Exemplo 162c: 2-Nitro-6-(tetrahidro-27/-piran-4-ilóxi)benzonitrila

186/259

Preparado no Exemplo 166d of WO 2008/154221 a partir de 2,6-dinitrobenzonitrila e tetrahidro-2//-piran-4-ol em 100% de rendimento como um sólido castanho. *H NMR (400 MHz, DMSO-íÁ) δ 1,69 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,98 (sept, J= 3,8 Hz, 1H), 7,90 (m, 3H).

Exemplo 3: 4-Amino-5-(tetrahidrofuran-3-ilóxi)-l//-benzo[c][1,2,6] tiadiazina2,2-dióxido

Preparado no Exemplo 158 a partir de 2-sulfamoilamino-6-(tetrahidrofuran-3ilóxi)benzonitrila (Exemplo 163a) em 33% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 2,07 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 3,74 (td, J= 8,4, 4,7 Hz, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,95 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 6,61 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, 7 = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (t, 7= 8,1 Hz, 1H), 7,64 (br s, 1H), 8,33 (br s, 1H), 10,97 (br s, 1H). MS 284 (MH⁺).

Exemplo 163a: 2-Sulfamoilamino-6-(tetrahidrofuran-3-ilóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158a a partir de 2-amino-6-(tetrahidrofuran-3ilóxi)benzonitrila (Exemplo 163b) em 40% de rendimento como um sólido esbranquiçado. 'H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 1,99 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 3,77 (td, 7= 8,3, 4,7 Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,87 (d, 7= 7,3 Hz, 1H), 3,92 (dd, 7= 10,2, 4,4 Hz, 1H), 5,19 (m, 1H), 6,96 (d, 7= 8,3 Hz, 1H), 7,18 (d, 7= 8,3 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,58 (t, 7- 8,3 Hz, 1H), 9,49 (br s, 1H).

Exemplo 163b: 2-Amino-6-(tetrahidrofuran-3-ilóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158b a partir de 2-nitro-6-(tetrahidrofuran-3ilóxi)benzonitrila (Exemplo 163c) em 97% de rendimento como um xarope marrom claro. MS 205 (MH⁺).

Exemplo 163c: 2-Nitro-6-(tetrahidrofuran-3-ilóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 166d do WO 2008/154221 a partir de 2,6dinitrobenzonitrila e tetrahidrofuran-3-ol em 50% de rendimento como um sólido amarelo claro. ’H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 2,04 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 3,81 (td, 7= 8,3, 4,6

187/259

Hz, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,98 (dd, J= 10,8, 4,5 Hz, 1H), 5,36 (m, III), 7,75 (dd, J= 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,91 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 7,95 (dd,./= 8,2, 1,6 Hz, 1H).

Exemplo 4: 4-Amino-5-(l-isopropiIpiperidin-4-ilóxi)-177benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido

597

Preparado no Exemplo 111 do WO 2008/154221 a partir de 2-sulfamoilamino-6-(lisopropilpiperidin-4-ilóxi)benzonitrila (Exemplo 164a) em 12% de rendimento como um sólido branco. ’H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,24 (d, J= 6,7 Hz, 6H), 2,11 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 3,13 (m, 4H), 4,87 (m, 1H), 6,67 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,67 (br s, 1H), 8,43 (br s, 1H), 10,79 (br s, 1H). MS 339 (MH⁺).

Exemplo 164a: 2-Sulfamoilamino-6-(l-isopropilpiperidin-4-ilóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 111a do WO 2008/154221 a partir de 2-amino-6-(lisopropilpiperidin-4-ilóxi)benzonitrila (Exemplo 164b). O produto foi carregado para a próxima etapa sem purificação adicional.

Exemplo 164b: 2-Amino-6-(l-isopropilpiperidin-4-ilóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 111b do WO 2008/154221 a partir de 2-nitro-6-(lisopropilpiperidin-4-ilóxi)benzonitrila (Exemplo 164c) em 80% de rendimento como um xarope marrom. MS 260 (MH⁺).

Exemplo 164c: 2-Nitro-(l-isopropilpiperidin-4-ilóxi)-6-benzonitrila

Preparado no Exemplo 166d do WO 2008/154221 a partir de 2,6dinitrobenzonitrila e l-isopropilpiperidin-4-ol em 90% de rendimento como um sólido castanho. *H NMR (400 MHz, DMSO-t/_ó) δ 0,99 (d, J= 6,8 Hz, 6H), 1,72 (m, 2H), 1,95 (m, 2I-I), 2,41 (m, 2II), 2,71 (m, 3H), 4,80 (m, 1H), 7,81 (dd, ./ = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H).

Exemplo 5: (7f)-4-Amino-5-((l-butirilpirrolidin-2-il)metóxi)-l/7benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido

188/259

Para uma solução de (Ã)-2-amino-6-((l-butirilpirrolidin-2-il)metóxi)benzonitrila (84 mg, 0,29 mmol) (Exemplo 165a) em acetonitrila (9 mL), foi adicionado cloreto de sulfamoíla (70 mg, 0,60 mmol). A reação foi agitada a rt durante 20 h, e após conclusão foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOH (1 mL), e NaOH 2N aquoso (4 mL) foi adicionado. A mistura foi refluxada durante 2 h, e após conclusão foi resfriada à r.t., neutralizada com HCl IN e agitada a 0 °C. O precipitado resultante foi recolhido por filtração a vácuo para fornecer o produto desejado (38 mg, 35%) como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, DMSO-t/s) δ 0,89 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 1,54 (sext, J = 7,3 Hz, 2H), 1,94 (m, 4H), 2,26 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 8,08 (br s, 1H), 8,34 (br s, 1H), 10,93 (br s, 1H). MS 367 (MH⁺).

Exemplo 165a: (Ã)-2-Amino-6-(( 1 -butirilpirrolidin-2-il)metóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 111b do WO 2008/154221 a partir de (Ã)-2-((lbutirilpirrolidin-2-il)metóxi)-6-nitrobenzonitrila (Exemplo 165b) em 77% de rendimento. MS 274 (MH⁺).

Exemplo 165b: (Ã)-2-(( 1 -Butirilpirrolidin-2-il)metóxi)-6-nitrobenzonitrila

Para uma suspensão de cloreto de (Ã)-2-((2-ciano-3-nitro fenoxi)metil)pirrolidínio (140 mg, 0,49 mmol) (Exemplo 165c) em THF (3 mL) foram adicionados ΕΐβΝ (143 pL, 1,03 mmol) e cloreto de butirila (56 pL, 0,54 mmol). A reação foi agitada durante 72 h à r.t. sob N₂. Após conclusão, a reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer (Ã)-2-((l-butirilpirrolidin-2-il)metóxi)-6-nitrobenzonitrila (127 mg, 82%) como um xarope amarelo. MS 318 (MH⁺).

Exemplo 165c: cloreto de (Ã)-2-((2-Ciano-3-nitrofenoxi)metil)pirrolidínio

Preparado no Exemplo 166 do WO 2008/154221 a partir de (7?)-/erc-butil 2-((2ciano-3-nitrofenoxi)metil)pirrolidina-l-carboxilato (Exemplo 165d) em 71% dc rendimento como um sólido esbranquiçado. 'H NMR (400 MHz, DMSO-t/β) δ 1,92 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 4,50 (dd, J= 710,6, 6,4 Hz, 1H), 4,57 (dd,

189/259

J= 10,9, 3,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,98 (m, 2H), 9,36 (br s, 1H), 9,74 (br s, 1H).

Exemplo 165d: (Ã)-fórc-Butil 2-((2-ciano-3 -nitrofenoxi)metil)pirrolidina-1 carboxilato

Preparado no Exemplo 160d a partir de 2,6-dinitrobenzonitrila e (Ã)-fórc-butil 2(hidroximetil)pirrolidina-l-carboxilato em 87% de rendimento como um sólido castanho. *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 1,39 (s, 9H), 1,82 (m, 1H), 2,02 (m, 3H), 3,32 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 7,79 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H).

Exemplo 166: (7?)-2-((4-Amino-lZ7-benzo[£’][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido-5ilóxi)metiI)-;V-propilpirrolÍdina-l-carboxamida

599 '—' H

Preparado no Exemplo 165 a partir de (7?)-2-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)-/Vpropilpirrolidina-l-carboxamida (Exemplo 166a) em 57% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 0,83 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,42 (sext, J= 7,3 Hz, 2H), 1,90 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,61 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (br s, 1H), 8,27 (br s, 1H), 10,91 (s, 1H). MS 382 (MH⁺).

Exemplo 166a: (Ã)-2-((3-Amino-2-ciano-fenóxi)metil)-/V-propilpirrolidina-lcarboxamida

Preparado no Exemplo 158b a partir de (Ã)-2-((2-ciano-3-nitrofenoxi)metil)-/Vpropilpirrolidina-l-carboxamida (Exemplo 166b) em 14% de rendimento. MS 303 (MH⁺).

Exemplo 166b: (Ã)-2-((2-Ciano-3-nitrofenoxi)metil)-7V-propilpirrolidina-lcarboxamida

Preparado no Exemplo 165b a partir de cloreto de (7?)-2-((2-ciano-3nitrofenoxi)metil)pirrolidínio (Exemplo 165c) e propil isocianate in 100% de rendimento como um sólido amarelo claro. MS 333 (MH⁺).

190/259

Exemplo 167: (7f)-2-((4-Amino-l//-benzo[c] [l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido-5ilóxi)metil)-7V-etilpirrolidina-l-carboxamida

Preparado no Exemplo 165 a partir de (Ã)-2-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)-/Vetilpirrolidina-l-carboxamida (Exemplo 167a) em 60% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-í/d) <5 1,02 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,90 (m, 4H), 3,08 (quint, J= 6,8 Hz, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,62 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 (br s, 1H), 8,27 (br s, 1H), 10,91 (s, 1H). MS 368 (MH⁺).

Exemplo 165a: (Ã)-2-((3-Amino-2-ciano-fenóxi)metil)-A-etilpirrolidina-lcarboxamida

Preparado no Exemplo 158b a partir de (Ã)-2-((2-ciano-3-nitrofenoxi)metil)-/Vetilpirrolidina-l-carboxamida (Exemplo 167b) em 62% de rendimento. MS 289 (MH⁺)·

Exemplo_167b: (Ã)-2-((2-Ciano-3 -nitro fenoxi)metil)-A-etilpirrolidina-lcarboxamida

Preparado no Exemplo 165b a partir de cloreto de (7?)-2-((2-ciano-3nitrofenoxi)metil)pirrolidínio (Exemplo 165c) e isocianato de etila em 95% de rendimento como um sólido amarelo claro. MS 319 (MH⁺).

Exemplo 168: (/?)-4-Amino-5-((l-isobutirilpirrolidin-2-il)mctóxi)-l//bcnzo[c]|l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido

601

191/259

Preparado no Exemplo 165 a partir de (7?)-2-amino-6-((l-isobutirilpirrolidin-2il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 168a) em 100% de rendimento como um sólido branco. ’H NMR (400 MHz, DMSO-7_d) δ 1,02 (d, J= 6,3 Hz, 6H), 1,94 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 6,62 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 8,04 (br s, 1H), 8,34 (br s, 1H), 10,93 (br s, 1H). MS 367 (MH⁺).

Exemplo 168a: (7?)-2-Amino-6-((l-isobutirilpirrolÍdin-2-il) metóxi) benzonitrila

Preparado no Exemplo 158b a partir de (7?)-2-((l-isobutirilpirrolidin-2-il)metóxi)6-nitrobenzonitrila (Exemplo 168b) em 80% de rendimento como um xarope claro. MS 288 (MH⁺).

Exemplo 168b: (R)-2-((l-Isobutirilpirrolidin-2-il)metóxi)-6-nitrobenzonitrila

Preparado no Exemplo 165b a partir de cloreto de (7?)-2-((2-ciano-3nitrofenoxi)metil)pirrolidínio e isobutiril cloreto de in 100% de rendimento como um sólido amarelo. ‘H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 0,96 (dd, J= 6,6, 3,5 Hz, 6H), 1,93 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 2,66 (sept, 7 = 6,6 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 4,28 (m, 3H), 7,79 (dd, 7 = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H).

Exemplo 169: (7?)-4-Amino-5-((l-pivaloilpirroIidin-2-il)metóxi)-l//benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido

Preparado no Exemplo 176 do WO 2008/154221 a partir de (7?)-2-amino-6-((lpivaloilpirrolidin-2-il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 169a) em 64% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-7_d) δ 1,18 (s, 9H), 1,92 (m, 4H), 3,55 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,13 (m, 1Η), 4,27 (m, 1H), 4,48 (m, III), 6,62 (d, J= 8,2 Hz, III), 6,92 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,47 (t, 7 = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (br s, 1H), 8,37 (br s, 1H), 10,95 (br s, 1H). MS381 (MH⁺).

Exemplo 169a: (Ã)-2-Amino-6-((l-pivaloilpirrolidin-2-il)metóxi)benzonitrila

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Preparado no Exemplo 158b a partir de (Ã)-2-((l-pivaloilpirrolidin-2-il)metóxi)-6nitrobenzonitrila (Exemplo 169b) em 91% de rendimento como um xarope claro. MS 302 (MH⁺).

Exemplo 169b: (R)-2-((l-Pivaloilpirrolidin-2-il)metóxi)-6-nitrobenzonitrila

Preparado no Exemplo 165b a partir de cloreto de (7?)-2-((2-ciano-3nitrofenoxi)metil)pirrolidínio e cloreto de pivaloíla em 99%. ’H NMR (400 MHz, DMSOd₆) δ 1,16 (s, 9H), 1,91 (m, 3H), 2,13 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 4,35 (m, 3H), 7,81 (dd, 7 = 7,5,2,1 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H).

Exemplo 170: (/?)-2-((4-Amin()-l//-benzo[ú]| 1 Aóltiadiazina^^-dióxido-pilóxOmcúilj-A-isopropilpirrolidina-l-carboxamida

603 (ΜϊΛ

Preparado no Exemplo 165 a partir de (7?)-2-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)-/Visopropilpirrolidina-l-carboxamida (Exemplo 170a) em 23% de rendimento como um sólido esbranquiçado. ^!H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 1,05 (d, J= 6,4 Hz, 6H), 1,87 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,98 (m, lH),4,15(m, 1H),4,31 (m, 1H), 5,88 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 6,59 (d, 7= 8,2 Hz, 1H), 6,86 (d, 7= 8,5 Hz, 1H), 7,43 (t, 7= 8,2 Hz, 1H), 8,18 (br s, 1H), 8,23 (br s, 1H), 10,88 (s, 1H). MS 382 (MH⁺).

Exemplo 170a: (Ã)-2-((3-Amino-2-ciano-fenóxi)metil)-A-isopropilpirrolidina -1 carboxamida

Preparado no Exemplo 158b a partir de (R)-2-((2-ciano-3-nitrofenoxi)metil)7Visopropilpirrolidina-1-carboxamida (Exemplo 170b) em 86% de rendimento como um xarope claro. *H NMR (400 MIIz, DMSO-7₆) δ 1,07 (d, 7 = 5,9 Hz, 6H), 1,89 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 3,16 (m, III), 3,45 (m, III), 3,78 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 5,85 (d, J= 7,7 Hz, III), 6,00 (br s, 2H), 6,31 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 6,34 (d, 7 = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (t, 7= 8,4 Hz, 1H).

Exemplo 170b: (Ã)-2-((2-Ciano-3-nitrofenoxi)metil)-/V-isopropilpirrolidina-1 carboxamida

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Preparado no Exemplo 165b a partir de cloreto de (Ã)-2-((2-ciano-3nitrofenoxi)metil)pirrolidínio (Exemplo 165c) e isocianato de isopropila em 100% de rendimento como um sólido amarelo. ^!H NMR (400 MHz, DMSO-7<;) δ 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,91 (m, 3H), 2,13 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,91 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,89 (m, 3H).

Exemplo 11: (//)-2-((4-Amino-1//-benzo [c| [1,2,6] tiadiazina-2,2-dióxido-5ilóxi)metil)-/V-/erc-butilpirrolidina-l-carboxamida

604 \

Preparado no Exemplo 165 a partir de (Ã)-2-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)-Aterc-butilpirrolidina-l-carboxamida (Exemplo 171a) em 56% de rendimento como um sólido esbranquiçado. *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 1,27 (s, 9H), 1,89 (m, 4H), 3,21 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 8,23 (br s, 1H), 8,25 (br s, 1H), 10,91 (s, 1H). MS 396 (MH⁺).

Exemplo 171a: (Ã)-2-((3-Amino-2-ciano-fenóxi)metil)-A-fórc-butilpirrolidin-1 carboxamida

Preparado no Exemplo 158b a partir de (7?)-2-((2-ciano-3-nitrofenoxi)metil)-AZerc-butilpirrolidina-1-carboxamida (Exemplo 171b) em 96% de rendimento como um sólido branco. MS 317 (MH⁺).

Exemplo 171b: (R)-2-((2-Ciano-3-nitrofenoxi)metil)-A-terc-butilpirrolidina-lcarboxamida

Preparado no Exemplo 165b a partir de cloreto de (R)-2-((2-ciano-3nitrofenoxi)metil)pirrolidínio (Exemplo 176c) e isocianato de /erc-butila em 100% de rendimento como um sólido esbranquiçado. ’H NMR (400 MHz, DMSO-7Q δ l.s7 (s, 9H), 1,86 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 16,0, 6,3 Hz, 1H), 4,31 (dd,7 = 9,7, 2,7 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 7,84 (dd, 7= 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H).

Exemplo 12: 4-Amino-5-(mctóxi-tctrahidro-2/7-piran-4-il)-l//benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido

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Preparado no Exemplo 158 a partir de 2-sulfamoilamino-6-(tetrahidro-27/-piran-4il)benzonitrila (Exemplo 172a) em 92% de rendimento como um creme sólido colorido. ^!H NMR (400 MHz, DMSO-7<$) δ 1,31 (m, 4H), 1,63 (br m, 4H), 3,31 (br m, 2H), 3,86 (br m, 2H), 4,01 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 6,57 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,68 (br, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,90 (br, 1H). MS 312 (MH⁺).

Exemplo 172a: 2-Sulfamoilamino-6-(tetrahidro-2//-piran-4-il)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158a a partir de 2-amino-6-((tetrahidro-27/-piran-4il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 172b) em 51% de rendimento como um sólido laranja. ’H

NMR (400 MHz, DMSO-79 δ 1,35 (m, 2H), 1,66 (br, 2H), 2,01 (br, 1H), 3,32 (br, 2H), 3,87 (br m, 2H), 3,96 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (br s, 2H), 7,52 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 9,44 (br s, 1H).

Exemplo 172b: 2-Amino-6-((tetrahidro-27/-piran-4-il)metóxi)benzonitrila Preparado no Exemplo 158b a partir de 2-nitro-6-((tetrahidro-277-piran-415 il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 172c) em 80% de rendimento como um sólido amarelo. *H NMR (400MHz, DMSO-7_Ó) δ 1,32 (m, 2H), 1,64 ( m, 2H), 1,97 (br, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,86 (m, 4H), 5,97 (s, 2H), 6,19 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 6,31 (d, 1H), 7,15 (t, 7= 8,4 Hz, 1H).

Exemplo 172c: 2-Nitro-6-((tetrahidro-2/7-piran-4-il)metóxi)benzonitrila:

Para uma solução de tetrahidropiran-4-metanol (782 mg, 6,73 mmol) em THF (25 mL), foi adicionado lentamente 1,38M nBuLi (4,13 mL, 5,70mmol) em hexano a -78°C sob nitrogênio. Em uma hora uma solução de 2,6-dinitrobenzonitrila (1,00 g, 5,18 mmol) em THF (25 mL) foi adicionada. A reação foi agitada sob N₂ durante a noite à r.t., então foi resfriada bruscamente com água (lOOmL). O precipitado foi recolhido por filtração para fornecer 2-nitro-6-((tetrahidro-2/7-piran-4-il)metóxi)benzonitrila (l,13g, 83%) como um sólido marrom claro. *H NMR (400MHz, DMSO-7ó) δ 1,68 (m, 2FI), 2,06 (br, 1 TI), 3,33 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,11 (d, 7= 6,0 Hz, 2Η), 7,72 (d, 7= 6,0 Hz, 1H), 7,89-7,85 (m, 2H).

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Exemplo 13: 4-Amino-5-(metóxi-tetrahidrofuran-3-il)-l/fbenzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido

Preparado no Exemplo 158 a partir de 2-sulfamoilamino-6-(metóxi-tetrahidrofuran3-il)benzonitrila (Exemplo 173a) em 26% de rendimento como um sólido branco. ’H NMR (400 MHz, DMSO-r/_ó) δ 1,64 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 6,51 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,70 (br s, 1H), 8,09 (br s, 1H), 10,92 (br s, 1H), MS 298 (M H⁺).

Exemplo 173a: 2-Sulfamoilamino-6-(metóxi-tetrahidrofuran-3-il)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158a a partir de 2-amino-6-((tetrahidrofuran-3il)mehtoxi)benzonitrila (Exemplo 173b) em 14% de rendimento como um sólido branco. ’H NMR (400 MHz, DMSO-r/₆) δ 1,62 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 6,90 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,49 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H).

Exemplo 173b: 2-Amino-6-((tetrahidrofuran-3-il)mehtoxi)benzonitriIa:

Preparado no Exemplo 158b a partir de 2-nitro-6-((tetrahidrofuran-3il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 173c) em 99% de rendimento como um óleo marrom ouro. MS219(MH⁺).

Exemplo 173c: 2-NitiO-6-((tetrahidrofuran-3-il)metóxi)benzonitrila:

Preparado no Exemplo 160d a partir de 2,6-dinitrobenzonitrila e 3hidroximetiltetrahidrofurano em 48% de rendimento como um sólido vermelho alaranjado. *H NMR (400 MHz, DMSO-t/₆) δ 1,68 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 7,73 (d, ./= 7,6 Hz, 1H), 7,90-7,95 (m, 2H).

Exemplo 14: 4-Amino-5-((tctrahidrofuran-2-iI)mctóxi)quinazoIin-2(l/7)-ona

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Preparado no Exemplo 158 a partir de /V-(2-ciano-3-((tetrahidrofuran-2il)metóxi)fenilcarbamoil)benzamida (Exemplo 174a) em 39% de rendimento. ’H NMR (400 MHz, í/-DMSO) <5 1,65 (br m, 1H), 1,85 (br m, 2H), 1,99 (br m, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 6,70-6,67 (m, 2H), 7,42 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).

Exemplo_174a: V-(2-Ciano-3-((tetrahidrofuran-2-il)metóxi) fenil carbamoil)benzamida

Preparado no Exemplo 159a a partir de 2-amino-6-((tetrahidrofuran-2il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 174b) em 45% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, 7-DMSO) δ 1,98-1,74 (m, 4H), 3,54 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 4,20-4,07 (m, 3H), 6,97 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,67-7,51 (m, 4H).

Exemplo 174b: 2-Amino-6-((tetrahidrofuran-2-il)metóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158b a partir de 2-nitro-6-((tetrahidrofuran-2il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 174c) em 92% de rendimento como um óleo azul claro luminoso. *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1,97-1,68 (m, 4H), 3,75-3,64 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,98-3,90 (m, 2H), 4,15-4,12 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,18 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,14 (t, J= 8,4 Hz, 1H).

Exemplo 174c: 2-Nitro-6-((tetrahidrofuran-2-il)metóxi)benzonitrila:

Preparado no Exemplo 160d a partir de 2,6-dinitrobenzonitriIa e álcool tetrafurfurílico em 68% de rendimento. *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2,10-1,70 (m, 7H), 3,68-3,66 (m, 1H), 3,80-3,78 (m, 1H), 4,29-4,20 (m, 3H), 7,72 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,907,84 (m, 2H).

Exemplo 15: 4-Amino-5-(2-metóxi-benzilóxi)-17/-benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2dióxido

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Preparado no Exemplo 158 a partir de 2-sulfamoilamino-6-(4-metóxi-benzilóxi) benzonitrila (Exemplo 175a) em 85% de rendimento. ’H NMR (400 MHz, DMSO-í4) δ 3,81 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,59 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 6,96 (t, 7= 7,2

Hz, 1H), 7,09 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,37 (t, 7= 8,0 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,96 (s, 1H). MS 334 (MH⁺).

Exemplo 175a: 2-Sulfamoilamino-6-(2-metóxi-benzilóxi) benzonitrila

Preparado no Exemplo 158a a partir de 2-amino-6-((tetrahidrofuran-2il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 175b) em 23% de rendimento. *H NMR (400 MHz, d10 DMSO) δ 3,80 (s, 3H), 6,88 (d, 7 = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, 7 = 8,1 Hz 1H), 6,96 (t, 7 = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, 7= 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 5H), 7,45 (d, 7 = 7,2 Hz, 1H), 11,20 (s, 1H).

Exemplo 175b: 2-Amino-6-(2-metóxi-benzilóxi) benzonitrila

Preparado no Exemplo 158b a partir de 2-nitro-6-(2-metóxi-benzilóxi) benzonitrila (exemplo 1750c) em 56% de rendimento. *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3,79 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,30-6,26 (m, 2H), 7,06-6,94 (m, 3H), 7,33-7,28 (m, 3H), 7,54 (s, 1H).

Exemplo 175c: 2-Nitro-6-(2-metóxi-benzilóxi) benzonitrila

Preparado no Exemplo 158c a partir de 2,6-dinitrobenzonitrila e 2-metóxi-benzil alcohol in 58% de rendimento. ’H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3,82 (s, 3H), 5,34 (s, 2H),

6,99 (t, 7= 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d,7=8,4Hz, 1H), 7,37 (t, 7= 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, 7= 6,0

Hz, 1H), 7,81 (d, 7= 7,6 Hz, 1H), 7,93-7,87 (m, 2H).

Exemplo 176: 4-Amino-5-(mctóxi-tctrahidrofuran-2-il)-lH^rbcnzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido

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Preparado no Exemplo 158 a partir de 2-sulfamoilamino-6-(metóxi-tetrahidrofuran2-il)benzonitrila (Exemplo 176a) em 100% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-79 δ 1,65 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,98 (m, 1H) 4,25 (m, 1H), 6,61 (d,7= 7,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 8,0 Hz, 1H).

Exemplo 176a: 2-Sulfamoilamino-6-(metóxi-tetrahidrofuran-2-il)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158a a partir de 2-amino-6-((tetrahidrofuran-2il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 39b) em 79% de rendimento como um sólido amarelo claro. *H NMR (400 MHz, DMSO-<4) δ 2,02-1,68 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 4,20-4,03 (m, 3H), 6,93 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H),

7,53 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 9,34 (br s, 1H).

Exemplo 16: 4-Amino-5-(furan-3-ilmetóxi)-177-benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2dióxido

Preparado no Exemplo 158 a partir de 2-sulfamoilamino-6-(furan-3ilmetóxi)benzonitrila (Exemplo 177a) em 45% de rendimento como um sólido esbranquiçado. ‘H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 5,11 (s, 2H), 6,54 (d, 7 = 0,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,80 (d, 7= 8,8 Hz, 1H), 7,39 (t, 7= 8,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 10,90 (s, 1H). MS 294 (MH⁺).

Exemplo 177a: 2-Sulfamoilamino-6-(furan-3-ilmetóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158a a partir de 2-amino-6-(furan-3-ilmetóxi)benzonitrila (Exemplo 177b) em 57% de rendimento como um sólido esbranquiçado. ’H NMR (400 MHz, 7-DMSO) δ 5,04 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,88 (d, 7= 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, 7= 8,1, 0,8

199/259

Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,86 (s. 1H), 7,93 (s, 1H), 10,91 (s, 1H).

Exemplo 177b: 2-Amino-6-(furan-3-ilmetóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158b a partir de 2-nitro-6-(furan-3-ilmetóxi)benzonitrila (Exemplo 177c) em 21% de rendimento como um óleo amarelo claro. ’H NMR (400 MHz, 7-DMSO) δ 4,92 (s, 2H), 6,31-6,26 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,99 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,76 (s, 1H).

Exemplo 177c: 2-Nitro-6-(furan-3-ilmetóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158c a partir de 2,6-dinitrobenzonitrila e 3-furanmetanol em 100% de rendimento. *H NMR (400 MHz, 7-DMSO) δ 5,27 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,91-7,84 (m, 4H).

Exemplo 17: 4-Amino-5-(3-metóxi-benzilóxi)-l/f-benzo[c] [l,2,6]tiadiazina-2,2dióxido

Preparado no Exemplo 158 a partir de 2-sulfamoilamino-6-(3-metóxibenzilóxi)benzonitrila (Exemplo 178a) em 54% de rendimento. *H NMR (400 MHz, dDMSO) δ 3,74 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,59 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, .7 = 7,2 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,31 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,89 (br s, 1H), 8,32 (br s, 1H), 10,96 (br s, 1H). MS 334 (MH⁺).

Exemplo 178a: 2-Sulfamoilamino-6-(3-metóxi-benzilóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158a a partir de 2-amino-6-(3-metóxi-benzilóxi)benzonitrila (Exemplo 178b) em 17% de rendimento como um sólido branco. MS 334 (MII⁺).

Exemplo 178b: 2-Amino-6-(3-mctóxi-bcnzilóxi)benzonitrila

Para uma mistura de 2-nitro-6-(3-mctóxi-bcnzilóxi)bcnzonitrila (Exemplo 178c) (480mg, 1,69 mmol) em 5:1 acetona:água (9 mL) foi adicionado zinco (552mg, 8,44 mmol) e cloreto de amônio (911 mg, 16,9 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, então filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (55:45 EtOAc:Hexano) para fornecer 2-amino-625

200/259 (benzilóxi)benzonitrila (337 mg, 78%). *H NMR (400 MHz, 7-DMSO) δ 3,73 (s, 3H), 5,04 (s, 1H), 6,27 (d, 7 = 8,0 Hz, 1H), 6,31 (d, 7 = 8,4 Hz, 1H), 7,06-6,97 (m, 3H), 7,27 (t, 7 = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (s, 1H).

Exemplo 178c: 2-(3-Metóxi-benzilóxi)-6-nitrobenzonitrila

Preparado no Exemplo 158c a partir de 2,6-dinitrobenzonitrila e 3-metóxibenzilalcohol in 83% de rendimento. ’H NMR (400 MPIz, 7-DMSO) δ 3,75 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,91 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, 7= 7,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,33 (t, 7=8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 8,8 Hz, 4H), 7,93-7,87 (m, 2H).

Exemplo 18: cloreto de 4-(2-(4-Amino-7/7-benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2dióxido-5-ilóxi)metil)pirrolidínio

Preparado no Exemplo 160 a partir de terc-Butil 3-(2-(4-amino-7/7benzo [c] [ 1,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido-5-ilóxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato (Exemplo

179a) em 27% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-7ó) δ 1,72 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,94-2,74 (m, 3H), 3,79 (m, 2H), 6,26 (d, 7 =8,0 Hz, 1H), 6,37 (d, 7 =8,8 Hz, 1H), 7,09 (t,7=8,0 Hz, 1H), 7,31 (br s, 1H), 7,96 (br s, 1H), 9,03 (br s, 1H).

Exemplo 179a: íerc-Butil 3-(2-(4-amino-/7/-benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido5-ilóxi)metil)pirrolidina-l-carboxilato

Preparado no Exemplo 158 a partir de /erc-butil-3-((2-ciano-3(sulfamoilmetil)fenoxi)metil) pirrolidina-1-carboxilato (Exemplo 179b) em 94% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-7(;) δ 1,37 (s, 9H), 1,66 (br m, 1H), 1,97 (br m, 1H), 2,78 (br m, 1H), 3,48-3,20 (br m, 4H), 4,12 (br, m 2H), 6,60 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 6,74 (d, 7= 8,4Hz, 1H), 7,44 (t, 7 = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).

Exemplo 179b: fórc-Butil 3-((2-ciano-3-(sulfamoilamino)fenoxi)metil) pirrolidina 1 -carboxilato

201/259

Preparado no Exemplo 158a a partir de /erc-butil 3-((3-amino-2-cianofenóxi)metil)pirrolidina-l-carboxilato (Exemplo 179c) em 47% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 1,37 (s, 9H), 1,70 (br, 1H), 1,97 (br, 1H), 2,63 (br, 1H), 3,47-2,98 (br m, 4H), 4,08 (br m, 2H), 6,94 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J =

8,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,54 (t, J= 8,0, 1H), 9,48 (br s, 1H).

Exemplo 179c: /erc-Butil 3 -((3 -amino-2-ciano-fenóxi)metil)pirrolidina-1 carboxilato

Preparado no Exemplo 158b a partir de /erc-butil-((2-ciano-3nitorfenoxi)metil)pirrolidina-l-carboxilato (Exemplo 179d) em 100% de rendimento como um óleo claro. *H NMR (400MHz, DMSO-7₆) δ 1,37 (s, 9H), 1,69 ( br, 1H), 1,96 (br, 1H), 2,59 (br, 1H), 3,07 (br, 1H), 3,23 (br, 1H), 3,35 (br, 1H), 3,40 (br, 1H), 3,96 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,20 (d, 7 = 8,0 Hz, 1H), 6,32 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 7,15 (t, 7= 8,4 Hz, 1H).

Exemplo 179d: /erc-Butil -((2-ciano-3-nitorfenoxi)metil)pirrolidina-l-carboxilato Preparado no Exemplo 160d a partir de 2,6-dinitrobenzonitrila e /erc-butil 315 (hidroximetil)pirrolidina-l-carboxilato in 69% de rendimento como um sólido amarelo.

MS 347 (MH⁺).

Exemplo 19: (7?)-4-Amino-5-((l-acetilpirrolidin-2-il)metóxi)-l/7benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido

Ξ O ⁶¹⁷ Ο^Λ

Preparado no Exemplo 165 a partir de (Ã)-2-amino-6-((l-acetilpirrolidin-2il)mctóxi)benzonitrila (Exemplo 180a) em 31% de rendimento como um sólido branco. ’H NMR (400 MHz, DMSO-7_d) Ô 1,90 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 4,09 (dd, J= 9,7, 6,1 Hz, 1H), 4,24 (dd, 7= 9,8, 5,7 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 6,62 (d, 7= 8,2 Hz, 1H), 6,87 (d, 7= 8,5 Hz, 1H), 7,46 (t, 7= 8,3 Hz, 1H), 8,12 (br s, 1H), 8,33 (br s, 1H), 10,93 (br s, 1H).

MS 339 (MH⁺).

Exemplo 180a: (7?)-2-Amino-6-((l-acetilpirrolidin-2-il)metóxi)benzonitrila

202/259

Preparado no Exemplo 158b a partir de (Ã)-2-((l-acetilpirrolidin-2-il)metóxi)-6nitrobenzonitrila (Exemplo 180b) em 77% de rendimento como um xarope claro. MS 260 (MH⁺).

Exemplo 180b: (7?)-2-((l-Acetilpirrolidin-2-il)metóxi)-6-nitrobenzonitrila

Preparado no Exemplo 165b a partir de (R)-2-((2-ciano-3nitrofenoxi)metil)pirrolidínio cloreto de e cloreto de acetila em 100% de rendimento como um xarope amarelo. MS 290 (MH⁺).

Exemplo 20: 4-Amino-5-(mctóxi-3-pirolidÍna-l-propionil)-lZ/benzo [c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido

618

O

Preparado no Exemplo 158 a partir de 2-sulfamoilamino-6-((l-propionilpirrolidin3-il)metóxi-benzonitrila (Exemplo 181a) em 29% de rendimento como um sólido esbranquiçado. ’H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 0,95 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,21 (q, 7= 8,0 Hz, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,63-3,23 (m, 4H), 4,13 (m, 2H), 6,60 (d, 7 = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 7,44 (t,7= 8,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,37-8,32 (m, 1H), 10,94 (s, 1H).

Exemplo 181a: 2-Sulfamoilamino-6-((l-propionilpirrolidin-3-il) metóxibenzonitrila

Preparado no Exemplo 158a a partir de 2-amino-6-((l-propionilpirrolidin-3il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 181b) em 27% de rendimento como um sólido branco. MS 353 (MH⁺).

Exemplo 181b: 2-Amino-6-((l -propionilpirrolidin-3-il)metóxi)benzonitrila:

Preparado no Exemplo 158b a partir de 2-nitro-6-((l-propionilpirrolidin-3il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 181c) em 100% de rendimento como um óleo claro. MS 274 (MH⁺).

Exemplo 181c: 2-Nitro-6-((l-propionilpirrolidin-3-il)metóxi)benzonitrila:

203/259

Preparado no Exemplo 165b a partir de 2-nitro-6-(pirrolidin-3-ilmetóxi)benzonitrila cloridrato (Exemplo 18ld) e cloreto de propinoíla em 51% como um sólido amarelo. MS 304 (MH⁺).

Exemplo 181d: cloridrato de 2-Nitro-6-(pirrolidin-3-ilmetóxi)benzonitrila:

Preparado no Exemplo 160 a partir de Zerobutil-((2-ciano-3nitorfenoxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato (Exemplo 44d) em 100% de rendimento como um sólido amarelo. MS 248 (MH⁺).

Exemplo 21: 4-Amino-5-(metóxi-3-pirolidina-l-butiril)-177benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido

Preparado no Exemplo 158 a partir de 2-sulfamoilamino-6-((l-butirilpirrolidin-3il)metóxi-benzonitrila (Exemplo 182a) em 73% de rendimento como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 0,86 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,48 (q, 7 = 7,6 Hz, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,17 (t, 7= 7,2 Hz, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,64-3,23 (m, 4H), 4,12 (m, 1H), 6,60 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,75 (d, 7 = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (t,7= 8,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,35-8,32 (m, 1H), 10,94 (s, 1H).

Exemplo 182a: 2-Sulfamoilamino-6-((l-butirilpirrolidin-3-il)metóxi-benzonitrila:

Preparado no Exemplo 158a a partir de 2-amino-6-((l-butirilpirrolidin-3il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 182b) em 19% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-7_Ó) δ 0,85 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,48 (q, 7= 7,6 Hz, 2H), 2,13-1,64 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,75-2,53 (m, 2H), 3,65-3,18 (m, 4H), 4,09 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 9,45 (m, 1H).

Exemplo 182b: 2-Amino-6-(( 1 -butirilpirrolidin-3-il)metóxi)benzonitrila:

Preparado no Exemplo 158b a partir de 2-nitro-6-((l-butirilpirrolidin-3il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 182c) em 100% de rendimento como um óleo marrom. MS 288 (MH⁺).

Exemplo 182c: 2-Nitro-6-((l-butirilpirrolidin-3-il)metóxi)benzonitrila:

204/259

Preparado no Exemplo 165b a partir de 2-nitro-6-(pirrolidin-3-ilmetóxi)benzonitrila cloridrato (Exemplo 181 d) e cloreto de butirila em 100% de rendimento como um sólido laranja. MS318(MH⁺).

Exemplo 22: (E)-4-Amino-5-(l-(propilcarbamoil)ciclopropiImetóxi)-lHbenzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido

620

Preparado no Exemplo 158 a partir de l-((2-ciano-3(sulfamoilamino)fenoxi)metil)-N-propilciclopropanocarboxamida (Exemplo 183a) em 94% de rendimento como um sólido branco. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-t/ó) δ 10,95 (amplo s, 1H), 8,35 (amplo s, 1H), 7,95 (amplo s, 1H), 7,76 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,01 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,40 (hex, J = 6,8 Hz, 2H), 1,12-1,18 (m, 2H), 0,88-0,95 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS 353 (MH⁺).

Exemplo_183a: 1 -((2-Ciano-3-(sulfamoilamino)fenoxi)metil)-Npropilciclopropanocarboxamida

Preparado no Exemplo 158a a partir de l-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)-Npropilciclopropanocarboxamida (Exemplo 183b) e cloreto de sulfamoíla em 78% de rendimento como um sólido branco. ’Η-NMR (400 MHz, DMSO-í/ô) 79,45 (amplo s, 1H), 7,51-7,61 (m, 2H), 7,26 (amplo s, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,04 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,43 (hex, J = 7,6 Hz, 2H), 1,08-1,14 (m, 2H), 0,830,88 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Exemplo_183b: 1 -((3-Amino-2-ciano-fenóxi)metil)-Npropilciclopropanocarboxamida

Uma solução de l-(hidroximetil)-N-propilciclopropanocarboxamida (Exemplo 183c) (0,67 g, 4,25 mmol) em THF anidro (10 mL) foi tratada com NaH (0,17 g, 4,25 mmol, 60% suspension em óleo mineral) a 0 °C, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura obtida foi agitada a 0 °C for 10 min e à r.t. durante 30 min. Em seguida, uma solução de 2amino-6-fluorobenzonitrila (0,53 g, 3,86 mmol) em THF (5,0 mL) foi adicionada e a

205/259 mistura obtida foi aquecida a refluxo durante a noite. A mistura fria foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4CI (20 mL) e extraída com EtOAc (3x50 mL). O extrato combinado foi lavado com salmoura, seco sobre MgSCE anidro, filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel usando gradiente de hexanos —> hexanos/EtOAc (4:6), para produzir 0,75 g (71%) do composto do título como um sólido amarelo. ’Η-NMR (400 MHz, DMSO-í7₆) />7,51 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,97 (amplo s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,04 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,43 (hex, J = 6,8 Hz, 2H), 1,05-1,11 (m, 2H), 0,78-0,86 (m, 5H).

Exemplo 183c: 1 -(Hidroximetil)-N-propilciclopropanocarboxamida

Para uma solução de l-(propilcarbamoil)ciclopropanocarboxilato de etila (Exemplo

183d) (1,65 g, 8,27 mmol) em EtOH (70 mL) foi adicionado NaBH4 (0,97 g, 25,64 mmol) a rt. A mistura obtida foi agitada à r.t. durante 2 dias, resfriada bruscamente com HC1 1,5M e concentrada sob pressão reduzida. A mistura concentrada foi extraída com EtOAc (4x70 mL), o extrato combinado foi lavado com NaHCO₃ saturado e salmoura, e foi seco sobre MgSCE. O filtrado foi evaporado e 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel usando o gradiente de solvente de hexanos hexanos/EtOAc (1:9), para fornecer 1,14 g (88%) do produto como um sólido branco. ^!H-NMR (400 MHz, DMSO-nk) δ 7,49 (amplo s, 1H), 5,09 (amplo s, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,05 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,41 (hex, J = 7,6 Hz, 2H), 0,86-0,91 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,55-0,60 (m, 2H).

Exemplo 183d: Etil l-(propilcarbamoil)ciclopropanocarboxilato

Para uma solução de ácido l-(etóxi-carbonil)ciclopropanocarboxílico (Wheeler, T.

N.; Ray, J. A. Sinthetic Communications 1988, 18(2), 141) (1,52 g, 9,62 mmol) e npropilamina (0,63 g, 10,58 mmol) em DMF anidro (65 mL) à r.t., foram adicionados NaIICO₃ (4,04 g, 48,11 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (2,21 g, 11,54 mmol) e hidrato de 1-hidróxi-benzotriazol (1,77 g, 11,54 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. Após ser agitada à r.t. durante a noite, a mistura foi dividida entre água (100 mL) e EtOAc (300 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, e foi seca sobre anidro MgSO4. O filtrado foi evaporado para produzir 1,65 g (86%) de 0 produto bruto que foi usado na próxima etapa sem purificação. ’Η-NMR (400 MHz, DMSO-t/ô) δ8,33 (amplo s, 1H), 4,08 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,07 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,43 (hex, J = 6,4 Hz, 2H), 1,31 (s, 4FI), 1,17 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

206/259

Exemplo 23: (£)-4-Amino-5-(4-metóxibut-2-enilóxi)-lHbenzo[c] [ 1,2,6] tiadiazina-2,2-dióxido

621

Preparado no Exemplo 158 a partir de 2-sulfamoilamino-6-(4-metóxibut-2enilóxi)benzonitrila (Exemplo 184a) em 91% de rendimento como um sólido branco. ’HNMR (400 MHz, DMSO-í/ô) δ 10,94 (amplo s, 1H), 8,34 (amplo s, 1H), 7,90 (amplo s, 1H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,88-6,02 (m, 2H), 4,75-4,81 (m, 2H), 3,88-3,93 (m, 2H), 3,22 (s, 3H). MS 298 (MH⁺).

Exemplo 184a: 2-SulfamoiIamino-6-(4-metóxibut-2-enilóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158a a partir de (£)-2-amino-6-(4-metóxibut-2enilóxi)benzonitrila (Exemplo 184b) em 93% de rendimento como um sólido branco. ^lHNMR (400 MHz, DMSO-7₆) 79,46 (amplo s, 1H), 7,56 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (amplo s, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,84-6,00 (m, 2H), 4,68-4,76 (m, 2H), 3,89-3,95 (m, 2H), 3,23 (s, 3H).

Exemplo 184b: (£)-2-Amino-6-(4-metóxibut-2-enilóxi)benzonitrila

Para uma solução de (£)-2-(4-metóxibut-2-enilóxi)-6-nitrobenzonitrila (Exemplo 184c) (0,25 g, 1,00 mmol) em uma mistura de AcOH, EtOH e água (33 mL, 1:1:1) foi adicionado ferro em pó (0,56 g, 10,00 mmol) à r.t.. A mistura obtida foi agitada à r.t. durante 20 min, enrtão foi aquecida a 50 °C por mais 15 min, e deixada resfriar. A suspensão foi concentrada sob pressão reduzida; o resíduo foi tratado com água (50 mL) e extraído com EtOAc (4x50 mL). O extrato combinado foi lavado com NaHCO₃ aquoso saturado e salmoura, e foi seco sobre MgSO4 anidro. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel usando gradiente de hexanos -+ hexanos/EtOAc (1:1), para produzir 0,19 g (86%) do composto do título como um sólido branco. ‘H-NMR (400 MHz, DMSO-7₆) 7,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,00 (amplo s, 2H), 5,82-5,96 (m, 2H), 4,56-4,62 (m, 2H), 3,883,93 (m, 2H), 3,23 (s, 3H).

Exemplo 184c: (£)-2-(4-Metóxibut-2-enilóxi)-6-nitrobenzonitrila

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Para uma solução de (jE)-2-(4-Hidróxi-but-2-enilóxi)-6-nitrobenzonitrila (Exemplo 184d) (0,50 g, 2,13 mmol) e 2,6-di-/erc-butil-4-metilpiridina (2,18 g, 10,65 mmol) em CH2CI2 (15,0 mL) a r.t., foi adicionado tetrafluoroborato de trimetiloxônio (1,58 g, 10,65 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. Após 1 h à r.t., a reação foi resfriada bruscamente com água (50 mL) e extraída com EtOAc (4x50 mL). O extrato combinado foi lavado com água, HC1 1,5M, NaHCCE saturado aquoso e salmoura, e foi seco sobre MgSCE anidro. O filtrado foi evaporado e 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel usando 0 gradiente de solvente de hexanos —* hexanos/EtOAc (3:7), para produzir 0,25 g (72%) do composto do título como um sólido amarelo. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-í/ó) <5 7,84-7,92 (m, 2H), 7,68-7,73 (m, 1H), 5,82-6,03 (m, 2H), 4,82-4,88 (m, 2H), 3,87-3,93 (m, 2H), 3,21 (s, 3H).

Exemplo 184d: (£)-2-(4-Hidróxi-but-2-enilóxi)-6-nitrobenzonitrila

Preparado no Exemplo 160d a partir de (£)-but-2-ene-1,4-diol (Miller, A. E. G.; Biss, J. W.; Schwartzman, L. H. J. Org. Chem. 1959, 24, 627 em 30% de rendimento como um sólido amarelo. *H-NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 7,83-7,94 (m, 2H), 7,67-7,74 (m, 1H), 5,97-6,07 (m, 1H), 5,78-5,89 (m, 1H), 4,80-89 (m, 3H), 3,94-4,02 (m, 2H).

Exemplo 24: 4-Amino-5-(4,5-dihidrofuran-2-il)-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazina2,2-dióxido

Preparado no Exemplo 158 a partir de 2-sulfamoilamino-6-(4,5-dihidrofuran-2il)benzonitrila (Exemplo 185a) em 31% de rendimento como um sólido branco. ’H NMR (400 MHz, DMSO-c/í) δ 2,75-2,81 (m, 2H), 4,43 (t, J = 9,2 Hz, 2PI), 5,35-5,36 (m, 1H), 7,07 (dd, J= 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, 7= 1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 8,2-8,4 (amplo s, 1Η), 11,09 (s, 1H). MS 266 (MH*).

Exemplo 185a: 2-Sulfamoilamino-6-(4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158a a partir de 2-amino-6-(4,5-dihidrofuran-2il)benzonitrila (Exemplo 185b) em 19% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-<4) δ 2,82-2,88 (m, 2H), 4,45 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 5,89 (t, J= 3,2 Hz,

208/259

1Η), 7,29 (s, 2H), 7,47 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H). MS 266 (MH⁺).

Exemplo 185b: 2-amino-6-(4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrila 2-Amino-6-bromobenzonitrila (0,75 g, 3,81 mmol), (4,5-dihidrofuran-2il)trimetilstannane (Menez, P.; Fargeas, V.; Poisson, J.; Ardisson, J.; Lallemand, J.-Y.; Pancrazi, A. Tetrahedron Letters 1994, 35(42), 7767) (1,02 g, 4,38 mmol), e paládio tetrakis(trifenilfosfina) (0,33 g, 0,28 mmol) foram refluxados em tolueno (10,0 mL) em nitrogênio durante 1,5 h. Cloreto de amônio saturado (12 mL) e hidróxido de amônio (4 mL) foram adicionados, e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificada por cromatografia on silica usando EtOAc/hexanos a 35% para produzir 0,48 g (68%) do composto do título como um óleo amarelo. ’H NMR (400 MHz, Acetona-<4) δ 2,78-2,83 (m, 2H), 4,40 (t, J= 9,2 Hz, 2H), 5,76 (t, J= 3,2 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 6,77-6,80 (m, 2H), 7,28 (t, J= 8,0 Hz, 1H). MS 187 (MH⁺).

Exemplo 25: 4-Amino-5-(tetrahidrofuran-2-il)-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazina2,2-dióxido

Preparado no Exemplo 158 a partir de 2-sulfamoilamino-6-(tetrahidrofuran-2il)benzonitrila (Exemplo 186a) em 52% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-fik) δ 1,94-2,05 (m, 3H), 2,21-2,28 (m, 1H), 3,81-3,87 (m, 1H), 3,923,97 (m, 1H), 5,23-5,27 (m, III), 7,02 (d, J= 8,0 Hz, 1Η), 7,30 (d, J= 7,6 Hz, 1FI), 7,51 (t, J= 7,6 Hz, III), 7,9-8,5 (amplo, 2H), 10,94 (s, 1H). MS 268 (MPI⁺).

Exemplo 186a: 2-Sulfamoilamino-6-(tetrahidrofuran-2-il)benzonitrila

2-Amino-6-(4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrila (Exemplo 186b) (0,24 g, 1,28 mmol), 10% Pd/C (0,24 g), e formato de amônio (2,40 g, 38,1 mmol) foram refluxados em MeOH (25 mL) em nitrogênio durante 1,5 h. Os sólidos insolúveis foram filtrados e descartados, e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc, lavado com Na₂CO3 saturado e salmoura, seco sobre MgSO₄ e concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMA anidro (2,0 mL) e foi tratadoa com cloreto de

209/259 sulfamoíla (0,11 g, 0,97 mmol). A mistura reacional foi agitada em nitrogênio durante 30 minutos, resfriada bruscamente com água (5,0 mL) e extraída com EtOAc (3x50 mL). O extrato combinado foi seco sobre MgSO₄, filtrado e concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por TLC-prep em sílica gel usando EtOAc/hexanos a 65% para produzir 45,0 mg (13%) do composto do título como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, Acetona-7₆) <5 1,71-1,78 (m, 1H), 2,02-2,07 (m, 2H), 2,45-2,52 (m, 1H), 3,90-3,95 (m, 1H), 4,10-4,15 (m, 1H), 5,08 (t, J= 6,8 Hz, 1H), 6,6-6,8 (amplo, 2H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,62-7,63 (m, 2H), 8,22 (amplo s, 1H). MS 268 (MEI⁺).

Exemplo 26: 4-Amino-5-(3-(piridin-2-il)propóxi)-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazina2,2-dióxido

Preparado no Exemplo 158 a partir de 2-sulfamoilamino-6-(3-(piridin-2il)propóxi)benzonitrila (Exemplo 187a) em 58% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-7_Ó) <5 2,37 (quint, J= 6,8 Hz, 2H), 2,89 (t, 7= 7,2 Hz, 2H), 4,19 (t, 7= 6,0 Hz, 2H), 6,60 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, 7= 8,8 Hz, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,29 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 7,44 (t, 7= 8,4 Hz, 1H), 7,68-7,72 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,49 (d, 7= 4,0 Hz, 1H), 10,94 (amplo s, 1H). MS 333 (MH⁺).

Exemplo 187a: 2-Sulfamoilamino-6-(3-(piridin-2-il)propóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158a a partir de 2-amino-6-(3-(piridin-2il)propóxi)benzonitrila (Exemplo 187b) em 97% de rendimento como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 2,15 (quint, 7= 6,4 Hz, 2H), 2,92 (t, 7= 7,6 Hz, 2H), 4,15 (t, 7= 6,0 Hz, 2H), 6,93 (d, 7 = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, 7 = 8,4 Hz, 1H), 7,20-7,29 (m, 4H), 7,55 (t, 7= 8,4 Hz, 1H), 7,68-7,72 (m, 1H), 8,48 (d, 7 = 4,8 Hz, 1H), 9,49 (amplo s, 1H). MS 333 (MH⁺).

Exemplo 187b: 2-Amino-6-(3-(piridin-2-il)propóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 49b a partir de 2-nitro-6-(3-(piridin-2il)propóxi)benzonitrila (Exemplo 187c) em 85% de rendimento como um sólido branco. ’ΐΊ

NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 2,12 (quint, 7= 6,8 Hz, 2H), 2,90 (t, 7= 7,2 Hz, 2H), 4,02 (t, 7= 6,4 Hz, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,18 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 6,33 (d, 7= 8,8 Hz, 1H), 7,14210/259

7,22 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67-7,71 (m, 1H), 8,49 (d, J= 3,6 Hz, 1H). MS 254 (MH⁺).

Exemplo 187c: 2-Nitro-6-(3-(piridin-2-il)propóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 37c a partir de 3-(piridin-2-il)propan-l-ol 2,6dinitrobenzonitrila em 86% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) Ô 2,21 (quint, 7= 6,4 Hz, 2H), 2,95 (t, 7= 7,2 Hz, 2H), 4,31 (t, 7= 6,4 Hz, 2H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,28 (d, 7= 7,6 Hz, 1H), 7,67-7,74 (m, 2H), 7,86-7,92 (m, 2H), 8,48 (d, 7= 4,8 Hz, 1H). MS 284 (MH⁺).

Exemplo 27: 4-Amino-5-(2-(piridin-2-il)etóxi)-lH-benzo[c] [ 1,2,6] tiadiazina2,2-dióxido

Preparado no Exemplo 158 a partir de 2-sulfamoilamino-6-(2-(piridin-2il)etóxi)benzonitrila (Exemplo 188a) em 22% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 3,29 (t, 7= 5,6 Hz, 2H), 4,46 (t, 7= 5,6 Hz, 2H), 6,59 (d, 7 = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (d, 7= 8,8 Hz, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,75-7,80 (m, 1H), 8,33-8,52 (m, 3H), 10,91 (s, 1H). MS 319 (MH⁺).

Exemplo 188a: 2-Sulfamoilamino-6-(2-(piridin-2-il)etóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158a a partir de 2-amino-6-(2-(piridin-2il)etóxi)benzonitrila (Exemplo 188b) em 67% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 3,22 (t, 7= 6,4 Hz, 2H), 4,48 (t, 7= 6,4 Hz, 2H), 7,00 (d, 7 = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 7,23-7,26 (m, 3H), 7,39 (d, 7= 7,6 Hz, 1H), 7,55 (t, 7= 8,4 Hz, 1H), 7,73 (t, 7= 7,2 Hz, III), 8,51 (d, 7= 4,4 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H). MS 319 (MH⁺).

Exemplo 188b: 2-Amino-6-(2-(piridin-2~il)etóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 197b a partir de 2-nitro-6-(2-(piridin-2il)propóxi)benzonitrila (Exemplo 188c) em 60% de rendimento como um sólido branco. *H

NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 3,18 (t, 7 = 6,8 Hz, 2H), 4,36 (t, 7 = 6,8 Hz, 2H), 5,97 (s,

2H), 6,25 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 6,32 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 7,17 (t, 7= 8,0 Hz, 1H), 7,22-7,26

211/259 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 8,51 (d, J= 4,4 Hz, 1H). MS 240 (MH⁺).

Exemplo 188c: 2-Nitro-6-(2-(piridin-2-il)etóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 172172c a partir de 2-(piridin-2-il)etanol e 2,6dinitrobenzonitrila em 82% de rendimento como um sólido amarelo. *H NMR (400 MHz, DMSO-r/d) δ 3,27 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 4,64 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71-7,79 (m, 2H), 7,86-7,91 (m, 2H), 8,50-8,52 (m, 1H). MS 270 (MH⁺).

Exemplo 28: 4-Amino-5-((5-Metil-isoxazol-3-il)metóxi)-lHbenzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido

Preparado no Exemplo 158 a partir de 2-sulfamoilamino-6-((5-Metil-isoxazol-3il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 189a) em 83% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 2,42 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 6,65 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 11,02 (s, 1H). MS 309 (MH⁺).

Exemplo 189a: 2-Sulfamoilamino-6-((5-Metil-isoxazol-3-il)metóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158a a partir de 2-amino-6-((5-Metil-isoxazol-3il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 189b) em 85% de rendimento como um sólido branco. ^!H NMR (400 MHz, DMSO-e/₆) δ 2,42 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,07 (d, .7 = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,59 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 9,53 (s, 1H). MS 309 (MH⁺).

Exemplo 189b: 2-Amino-6-((5-Metil-isoxazol-3-il)metóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 184184b a partir de 2-((5-Metil-isoxazol-3-il)metóxi)-6nitrobenzonitrila (Exemplo 189c) em 52% de rendimento como um sólido amarelo. *H NMR (400 MHz, DMSO-ek) δ 2,42 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,07 (s, 2H), 6,31-6,33 (m, 2H), 6,37 (d, .7 = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (t, J= 8,4 Hz, 1H). MS 230 (MH⁺).

Exemplo 189c: 2-((5-Metil-isoxazol-3-il)metóxi)-6-nitrobenzonitrila

Preparado no Exemplo 172172c a partir de (5-Metil-isoxazol-3-il)metanol e 2,6dinitrobenzonitrila em 86% de rendimento como um sólido amarelo. ’ll NMR (400 MHz,

212/259

DMSOA) δ 2,43 (d, J= 0,8 Hz, 3H), 5,50 (s, 2H), 6,38 (d, J= 0,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, 7 = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,91-7,98 (m, 2H). MS 260 (MH⁺).

Exemplo 29: (£)-4-Ammo-5-(4-oxo-4-(propilamino)but-2-enilóxi)-lHbenzo[c][l,2,6Jtiadiazina-2,2-dióxido

630

Preparado no Exemplo 158 a partir de (£)-4-(2-ciano-3-(sulfamoilamino)fenoxi)N-propilbut-2-enamida (Exemplo 190a) em 19% de rendimento como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, Acetona-^) δ 0,87 (t, 7 = 7,2 Hz, 3H), 1,47 (hex, 7 = 7,6 Hz, 2H), 3,11-3,17 (m, 4H), 5,35 (q, 7= 7,2 Hz, 1H), 6,70 (d, 7= 6,0 Hz, 1H), 6,77 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 7,2-7,5 (amplo s, 2H), 7,51 (t, 7= 8,0 Hz, 1H), 8,19 (amplo s, 1H), 9,5-10,5 (amplo s, 1H). MS 339 (MH⁺).

Exemplo 190a: (£j-4-(2-Ciano-3-(sulfamoilamino)fenoxi)-N-propilbut-2-enamida

Preparado no Exemplo 158a a partir de (£)-4-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-Npropilbut-2-enamida (Exemplo 190b) em 87% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 0,84 (t, 7= 7,2 Hz, 3H), 1,43 (hex, 7= 6,8 Hz, 2H), 3,06 (q, 7= 6,8 Hz, 2H), 4,90 (d, 7= 2,8 Hz, 2H), 6,15 (d, 7 = 15,6 Hz, 1H), 6,70-6,77 (m, 1H), 6,91 (d, 7 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 7,27 (amplo s, 2H), 7,57 (t, 7= 8,8 Hz, 1H), 8,13-8,16 (m, 1H), 9,52 (amplo s, 1H). MS 339 (MH⁺).

Exemplo 190b: (E)-4-(3-Amino-2-ciano-fenóxi)-N-propilbut-2-enamida

Preparado no Exemplo 184b a partir de (E)-4-(2-ciano-3-nitrofenoxi)-N-propilbut2-enamida (Exemplo 190c) em 73% de rendimento como sólido amarelo. ’H NMR (400 MHz, DMSO-7_rt) r5 0,84 (t, 7= 7,2 Hz, 3H), 1,42 (hex, 7= 7,2 Hz, 2H), 3,06 (q, J= 6,8 Hz, 2H), 4,77-4,79 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,11-6,20 (m, 2H), 6,35 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 6,676,74 (m, 1H), 7,18 (t, 7= 8,0 Hz, 1H), 8,11-8,14 (m, 1Η). MS 260 (MH⁺).

Exemplo 190c: (E)-4-(2-Ciano-3-nitrofenoxi)-N-propilbut-2-enamida (£)-4-Bromo-N-propilbut-2-enamida (Elliott, M.; Farnham, A. W.; Janes, N. F.; Johnson, D. M.; Pulman, D. A. Peslicide Science 1987 18(4) 229) (0,14 g, 0,70 mmol), 2hidróxi-6-nitrobenzonitrila (0,14 g, 0,88 mmol), carbonato de potássio (0,39 g, 2,81 mmol), e 18-coroa-6 (0,11 g, 0,42 mmol) foram refluxados em acetona (6 mL) durante 2 h,

213/259 e então vertidos em água gelada (45 mL). O precipitado resultante foi recolhido por filtração para produzir 0,16 g (79%) do composto do título como um sólido esbranquiçado. *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 0,84 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,42 (hex, J= Ί,Ί Hz, 2H), 3,06 (q, J= 6,8 Hz, 2H), 5,07 (d, 7 = 2,8 Hz, 2H), 6,16 (d, 7 = 16,0 Hz, 1H), 6,71-6,78 (m, 1H), 7,69 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,88-7,96 (m, 2H), 8,11-8,14 (m, 1H).

Exemplo 30: (5)-4-Amino-5-((l-acetiIpirrolidin-2-iI)metóxi)-l/Zbenzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido

Preparado no Exemplo 165 a partir de (5)-2-amino-6-((l-acetilpirrolidin-2il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 191a) em 10% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-7_d) Ô 1,93 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 4,09 (dd, 7 = 10,0, 6,2 Hz, 1H), 4,24 (dd, 7= 10,0, 5,6 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 6,62 (d, 7 = 8,2 Hz, 1H), 6,87 (d, 7= 8,5 Hz, 1H), 7,46 (t,7= 8,5 Hz, 1H), 8,12 (br s, 1H), 8,33 (br s, 1H), 10,93 (br s, 1H). MS 339 (MH⁺).

Exemplo 191a: (5^f)-2-Amino-6-((l-acetilpirrolidin-2-il)metóxi)benzonitrila

Para uma suspensão de cloreto de (S)-2-((2-ciano-3-nitrofenoxi)metil)pirrolidínio (130 mg, 0,46 mmol) (Exemplo 191b) em THF (5 mL) foram adicionados EtaN (135 pL, 0,97 mmol) e cloreto de acetila (36 pL, 0,50 mmol). A reação foi agitada à r.t. durante 18 h, filtrada e diluída com EtOH (20 mL). A solução resultante foi hidrogenada (20 Bar) usando Pd/C 10% como o catalisador. Após conclusão, a mistura reacional foi concentrada para fornecer o composto do título (61 mg, 51%) como um xarope claro. MS 260 (MH⁺).

Exemplo 191b: (S)-2-((2-Ciano-3-nitrofenoxi)metil)pirrolidínio cloreto de

Preparado no Exemplo 160 a partir de (S)-/erc-butil-2-((2-ciano-3nitrofenoxi)metil)pirrolidina-l-carboxilato (Exemplo 191c) em 81% de rendimento como um sólido esbranquiçado. MS 248 (MH⁺-IIC1).

Exemplo 191c: (5)-/erc-Butil 2-((2-ciano-3-nitrofenoxi)metil)pirrolidina-1 carboxilato

Preparado no Exemplo 160d a partir de 2,6-dinitrobenzonitrila e (S)-/erc-butil 2(hidroximetil)pirrolidina-l-carboxilato em 89% de rendimento como um sólido castanho.

214/259 ‘H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 1,40 (s, 9H), 1,81 (m, 1H), 2,03 (m, 3H), 3,32 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 7,79 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H).

Exemplo 31: (S)-4-Amino-5-((l-propionilpirroIidin-2-il)metóxi)-l/7bcnzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido

Preparado no Exemplo 165 a partir de (S)-2-amino-6-((l-propionilpirrolidin-2il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 192a) em 17% de rendimento como um sólido esbranquiçado. *H NMR (400 MHz, DMSO-7_tf) δ 1,01 (t, J= 7,8 Hz, 3H), 1,95 (m, 4H), 2,31 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 4,11 (dd,7= 10,0, 6,4 Hz, 1H), 4,27 (dd,7= 9,8, 5,0 Hz, 1H),

4,43 (m, 1H), 6,64 (d, 7 = 7,9 Hz, 1H), 6,92 (d, 7 = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (t, 7 = 8,2 Hz, 1H),

8,09 (br s, 1H), 8,34 (br s, 1H), 10,95 (br s, 1H). MS 353 (MH⁺).

Exemplo 192a: (5)-2-Amino-6-(( 1 -propionilpirrolidin-2-il)metóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 191a a partir de cloreto de (S)-2-((2-ciano-3nitrofenoxi)metil)pirrolidínio (Exemplo 191b) e cloreto de propionila em 90% de rendimento como um xarope claro. MS 274 (MH⁺).

Exemplo 32: (5)-4-Amino-5-((l-butiriIpirrolidin-2-il)metóxi)-l//benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido

Preparado no Exemplo 165 a partir de (S)-2-amino-6-((l-butirilpirrolidin-220 il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 193a) em 78% de rendimento como um sólido esbranquiçado. ’H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 0,88 (t, 7= 7,5 Hz, 3EI), 1,54 (q, 7= 7,5 1-Iz), 1,94 (m, 4H), 2,26 (t, 7= 7,5 Hz, 2H), 3,48 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 6,62 (d, 7= 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, 7= 8,6 Hz, 1H), 7,47 (t, 7= 8,3 Hz, 1H), 8,08 (brs, 1H), 8,32 (brs, 1H), 10,93 (brs, 1H). MS 367 (MH⁺).

215/259

Exemplo 193a: (5)-2-Amino-6-(( 1 -butirilpirrolidin-2-il)metóxi)benzonitrila Preparado no Exemplo 191a a partir de (5)-2-((2-ciano-3nitrofenoxi)metil)pirrolidínio cloreto de (Exemplo 191b) e cloreto de butirila em 90% de rendimento como um sólido branco. MS 288 (MH⁺).

Exemplo 33: (5)-2-((4-Amino-l//-benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido-5ilóxi)mctiI)-\'-nietilpirrolidina-l -carboxamida

O

Preparado no Exemplo 165 a partir de (5)-2-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)-Ametilpirrolidina-1-carboxamida (Exemplo 194a) em 30% de rendimento como um sólido esbranquiçado. ’H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) á 1,89 (m, 4H), 2,60 (d, 7 = 3,9 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,62 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,89 (d, 7= 8,5 Hz, 1H), 7,46 (t, 7= 8,2 Hz, 1H), 8,19 (br s, 1H), 8,27 (br s, 1H), 10,92 (s, 1H). MS 354 (MH⁺).

Exemplo 194a: (5)-2-((3-Amino-2-ciano-fenóxi)metil)-A-metilpirrolidina-l15 carboxamida

Preparado no Exemplo 191a a partir de cloreto de (5)-2-((2-ciano-3nitrofenoxi)metil)pirrolidínio (Exemplo 191b) e isocianato de metila em 53% de rendimento como um sólido branco. MS 275 (MH⁺).

Exemplo 34: (5)-2-((4-Amino-177-benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido-520 ilóxi)metil)-/V-ctilpirrolidina-l-carboxamida

Λ

Preparado no Exemplo 237 a partir de (5)-2-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)7Vetilpirrolidina-1-carboxamida (Exemplo 195a) em 68% de rendimento como um sólido esbranquiçado. ^]H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) Ô 1,03 (t, 7 = 6,9 Hz, 6H), 1,90 (m, 4H),

216/259

3,08 (quint, J= 6,6 Hz, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 4,00 (dd, 7= 9,7, 6,7 Hz, 1H), 4,17 (dd, 7= 9,7, 6,0 Hz, 1H), 4,33 (m, 1H), 6,27 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 6,62 (d, .7= 8,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 8,20 (br s, 1H), 8,26 (br s, 1H),

10,91 (s, 1H). MS 368 (MH⁺).

Exemplo_195a: (5)-2-((3-Amino-2-ciano-fenóxi)metil)-A-etilpiriOlidina-1 carboxamida

Preparado no Exemplo 191a a partir de cloreto de (5)-2-((2-ciano-3nitrofenoxi)metil)pirrolidínio (Exemplo 191b) e isocianato de etila in 100% de rendimento como um sólido branco. MS 289 (MH⁺).

Exemplo 35: (5)-2-((4-Amino-l/í-benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxidc-5ilóxi)metil)-7V-propilpirrolidina-l-carboxamida

636

Preparado no Exemplo 237 a partir de (S)-2-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)-77propilpirrolidina-1-carboxamida (Exemplo 196a) em 37% de rendimento como um sólido esbranquiçado. ’H NMR (400 MHz, DMSO-A) <5 0,84 (t, J= 7,6 Hz, 6H), 1,43 (sext, J =

1H), 10,91 (s, 1H). MS 382 (MH⁺).

Exemplo 196a: (5)-2-((3 -Amino-2-ciano-fenóxi)metil)-7V-propilpirrolidina-1 carboxamida

Preparado no Exemplo 191a a partir de (5)-2-((2-ciano-3nitrofenoxi)metil)pirrolidínio cloreto de (Exemplo 191b) e isocianato de propila em 100% de rendimento como um sólido branco. MS 303 (MH⁺).

Exemplo 36: 3-(4-Amino-2,2-dióxido-lH-bcnzo[c][l,2,6]tiadiazin-5-ilóxi)-2',2'dimetil-N-propilpropanamida

217/259

Para uma solução agitada de 3-(3-sulfamoilamino-2-ciano-fenóxi)-2,2-dimetil-Npropilpropanamida (18,52 g, 52,55 mmol) (Exemplo 197a) em EtOH (150 mL) foi adicionada solução de NaOH (2,0 N, 52,3 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi então refluxada durante 2 h até a reação ser concluída por TLC. A solução foi resfriada para 0 °C e neutralizada cuidadosamente com ácido acético 10% e o precipitado foi recolhido por filtração e lavado com água. O produto foi ainda purificado por rescristalização a partir de EtOH/H₂O (1:4), seco em vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco (13,5 g, 73%). P.f.: 225-226 °C. *H NMR (400 MHz, DMSO-í/ó) δ 0,75 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,22 (s, 6H), 1,38 (m, 2H), 3,01 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 10,93 (s, 1H). MS 355 (MH⁺).

Exemplo 197a: 3-(3-sulfamoilamino-2-ciano-fenóxi)-2,2-dimetil-N-propilpropanamida

Para uma solução de 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2,2-dimetil-N-propilpropanamida (16,5 g, 59,92 mmol) (Exemplo 197b) em DMA (50 mL) foi adicionado cloreto de sulfamoíla (13,85 g, 119,84 mmol) a 0°C sob nitrogênio. A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente em nitrogênio durante 3 h então diluída com EtOAc, lavada successivamente com NaHCCE, salmoura, seca sobre Na₂SO4_ filtrada e evaporada para produzir o composto do título como sólido esbranquiçado (18,52 g,87%). *H NMR (400 MHz, DMSO-ίήί) δ 0,79 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,38 (m, 2H), 3,01 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 4,05 (s, 2II), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,53 (t, J - 8,4 Hz, III), 7,55 (t, J = 5,6 Hz, III), 9,42 (s, III). MS 355 (MH⁺).

Exemplo 197b: 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2,2-dimetil-N-propilpropanamida

Método A: Para uma solução de 3-(2-ciano-3-nitrofenoxi)-2,2-dimetil-Npropilpropanamida (305 mg, 1,0 mmol) (Exemplo 197c) em EtOAc (20,0 mL) foi adicionado Pd/C 10% (50 mg). A suspensão foi agitada em atmosfera de H₂ à temperatura ambiente durante a noite. O Pd/C foi filtrado, e lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel

218/259 eluindo com EtOAc em hexanos a 50% para produzir o composto do título (267 mg, 97%) como um sólido branco. MS 276 (MH⁺).

Método B: Para uma solução de 3-hidróxi-2,2-dimetil-N-propilpropanamida (20,2 g, 0,127 mol) (Exemplo 197d) em THF seco (500 mL) foi cuidadosamente adicionado NaH (60% em óleo mineral, 7,64 g, 0,191 mol) em pequenas porções a 0°C sob nitrogênio. A mistura reacional foi então aquecida à temperatura ambiente e agitada em nitrogênio durante 1 hr. Para esta solução foi lentamente adicionada à temperatura ambiente 2-amino6-fluorobenzonitrila (17,3 g, 0,127 mol) em THF (100 mL) e a mistura reacional refluxada durante a noite sob nitrogênio então resfriada à temperatura ambiente, resfriada bruscamente com salmoura, e extraída com EtOAc (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na₂SÜ4, evaporadas e o resíduo foi cristalizado a partir de EtOAc/Hexano para produzir the composto como um sólido branco (16,5 g, 48%). MS 276 (MH⁺).

Exemplo 197c: 3-(2-ciano-3-nitrofenoxi)-2,2-dimetil-N-propilpropanamida

Para uma solução de 3-hidróxi-2,2-dimetil-N-propilpropanamida (1,59 g, 10,0 mmol) (Exemplo 197d) em THF seco (30 mL) foi cuidadosamente adicionado NaH (60% em óleo mineral, 400 mg, 10,0 mmol) em pequenas porções a 0°C sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 0 °C em nitrogênio durante 2 h. Para esta solução foi adicionado 2,6-dinitrobenzonitrila (1,93, 10,0 mmol), e a solução reacional foi agitada a 0 °C - RT sob nitrogênio durante a noite. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com salmoura, e extraída com EtOAc (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na₂SÜ4. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc em hexanos a 60% para produzir o composto do título como um sólido amarelo pálido (2,21 g, 72%). MS 306 (MH⁺).

Exemplo 197d: 3-hidróxi-2,2-dimetil-N-propilpropanamida

Método A: Uma solução de metil 3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoato (2,64 g, 20 mmol) e n-propilamina (1,81 g, 30 mmol) foi aquecida a 190 °C em micro-ondas durante 10 h. A amina excessiva foi removida em vácuo para produzir o composto do título como óleo incolor (3,18 g, 100%). MS 160 (MH⁺).

Método B: Para uma solução de ácido 3~hidróxi-2,2-dimetilpropanóico (20,0 g, 0,169 mol), propilamina (15,3 mL, 0,186 mol), e IIOBt (25,1 g, 0,186 mol) em diclorometano seco (500 mL) foi adicionado EDCI (35,6 g, 0,186 mmol) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente sob

219/259 nitrogênio durante a noite. A reação foi resfriada bruscamente com salmoura, e extraída com EtOAc (8X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturado de NaHCCE, HC1 diluído, salmoura, e secas sobre Na₂SO4. A evaporação do solvente sob pressão reduzida gerou o composto do título como óleo incolor (19,2 g, 71%). MS 160 (MH⁺).

Exemplo 37: N-(l-(4-amino-2,2-dióxido-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazm-5-ilóxi)-2’metiIpropan-2’-il)benzamida

Preparado no Exemplo 197197 a partir de N-(l-(3-sulfamoilamino-2-ciano-fenóxi)2-metilpropan-2-il)benzamida (Exemplo 198a) em 93% de rendimento como um sólido branco. P.f.: 235-236 °C. *H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,47 (s, 6H), 4,38 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39-7,51 (m, 4H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,97 (s, 1H). MS 389 (MH⁺).

Exemplo_198a: N-(l-(3-sulfamoilamino-2-ciano-fenóxi)-2-metilpropan-2il)benzamida

Preparado no Exemplo 197a a partir de N-(l-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2metilpropan-2-il)benzamida (Exemplo 198b) em 98% de rendimento como um sólido branco. MS 389 (MH⁺).

Exemplo 198b: N-( 1 -(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2-metilpropan-2-il)benzamida

Preparado no Exemplo 197b (Método A) a partir de N-(l-(2-ciano-3-nitrofenoxi)2-metilpropan-2-il)benzamida (Exemplo 198c) em 96% de rendimento como um sólido branco. MS 310 (MH⁺).

Exemplo 198c: N-(l-(2-ciano-3-nitrofenoxi)-2-metilpropan-2-il)benzamida

Preparado no Exemplo 197c a partir de N-(l-hidróxi-2-metilpropan-2-il)benzamida (Boyd, R.N.; Hansen, R.H. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 5896) c 2,6-dinitrobenzonitrila em 91% de rendimento como um sólido amarelo pálido. MS 340 (MH⁺).

Exemplo 38: 3-(4-amino-2,2-dióxido-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-5-ilóxi)-N(2”-(benzilóxi)etil)-2’,2’-dimetilpropanamida

220/259

Η

Ν

640

Ο

ΌΒη

Preparado no Exemplo 197 a partir de 3-(3-sulfamoilamino-2-ciano-fenóxi)-N-(2(benzilóxi)etil)-2,2-dimetilpropanamida (Exemplo 199a) em 92% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,22 (s, 6H), 3,26 (q, J = 5,8 Hz, 2H),

8,34 (s, 1H), 10,93 (s, 1H). MS 447 (MH⁺).

Exemplo 199a: 3-(3-sulfamoilamino-2-ciano-fenóxi)-N-(2-(benzilóxi)etil)-2,2dimetilpropanamida

Preparado no Exemplo 197a a partir de 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-N-(2(benzilóxi)etil)-2,2-dimetilpropanamida (Exemplo 199b) em 100% de rendimento. MS 447 (MH⁺).

Exemplo 199b: 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-N-(2-(benzilóxi)etil)-2,2-dimetilpropanamida

Preparado no Exemplo 197b (Método B) a partir de N-(2-(benzilóxi)etil)-3-hidróxi2,2-dimetilpropanamida (Exemplo 199c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila em 82% de rendimento. MS 368 (MH⁺).

Exemplo 199c: N-(2-(benzilóxijetiB-3-hidróxi-2,2-dimetilpropanamida

Para uma solução de ácido 3-hidróxi-2,2-dimetilpropanóico (2,36 g, 20 mmol), 2(benzilóxi)etanamina (3,02 g, 20 mmol), e HOBt (2,71 g, 20 mmol) em diclorometano seco (100 mL) foi adicionado EDCI (3,82 g, 20 mmol) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. A reação foi resfriada bruscamente com salmoura, e extraída com EtOAc (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHCO₃, HC1 diluído, salmoura, e secas sobre Na2SO4. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc em hexanos a 40% para produzir o composto do título como óleo incolor (4,89 g) em 97% de rendimento. MS 252 (MH⁺).

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Exemplo 39: 3-(4-amino-2,2-dióxido-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-5-iIóxi)-N(2”-hidroxietiI)-2’,2’-dimetilpropanamida

Para uma solução de 3-(4-amino-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-5-ilóxi)-2,2-dióxidoN-(2’-(benzilóxi)etil)-2’,2’-dimetilpropanamida (Exemplo 199, 112 mg, 0,25 mmol) em EtOAc/EtOH/THF (1:1:1, 20,0 mL) foi adicionado Pd/C 10 % (50 mg) e a suspensão foi agitada em atmosfera de H₂ à temperatura ambiente durante 2 h. O Pd/C foi filtrado, e lavado com MeOH. A filtração foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por rescristalização a partir de EtOH para produzir o composto do título como um sólido branco (81 mg) em 90% de rendimento. *H NMR (400 MHz, DMSO-ó/ô) <5 1,22 (s, 6H), 3,11 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,35 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, III), 7,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 10,93 (s, 1H). MS 357 (MH⁺).

Exemplo 40: 3-(4-amino-2,2-dióxido-lH-benzo[c] [l,2,6]tiadiazin-5-ilóxi)-N(4”-metóxi-benzil)-2’,2’-dimetílpropanamida

Preparado no Exemplo 197 a partir de 3-(3-sulfamoilamino-2-ciano-fenóxi)-N-(4metóxi-benzil)-2,2-dimetilpropanamida (Exemplo 201a) em 92% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-í4) δ 1,25 (s, 6H), 3,66 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,21 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2PI), 7,44 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,35 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H). MS 433 (MH⁺).

Exemplo 201a: 3-(3-sulfamoilamino-2-ciano-fenóxi)-N-(4-metóxi-benzil)-2,2dimetilpropanamida

Preparado no Exemplo 197a a partir de 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-N-(4-metóxibenzil)-2,2-dimetilpropanamida (Exemplo 201b) em 100% de rendimento. MS 433 (MPI⁺).

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Exemplo 201b: 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-N-(4-metóxi-benzil)-2,2-dimetilpropanamida

Para uma solução de 3-(2-ciano-3-nitrofenoxi)-N-(4-metóxi-benzil)-2,2-dimetilpropanamida (1,15 g, 3,0 mmol) (Exemplo 201c) em diglima (30 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de SnCl₂-2H₂O (2,03 g, 9,0 mmol) em HCI concentrado (15 mL) a 0°C. A mistura reacional foi então agitada a 0°C por mais 1 hr. A solução reacional foi neutralizada com 2 N NaOH a 0°C, e extraída com EtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na₂SO4. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc em hexanos a 50% para produzir o composto do título como um sólido branco (0,91 g) em 86% de rendimento. MS 354 (MH⁺).

Exemplo 201c: 3-(2-ciano-3-nitrofenoxi)-N-(4-metóxi-benzil)-2,2-dimetilpropanamida

Preparado no Exemplo 197c a partir de 3-hidróxi-N-(4-metóxi-benzil)-2,2dimetilpropanamida (Exemplo 201 d) e 2,6-dinitrobenzonitrila em 95% de rendimento como um sólido amarelo pálido. MS 384 (MH⁺).

Exemplo 201 d: 3-hidróxi-N-(4-metóxi-benzil)-2,2-dimetilpropanamida

Preparado no Exemplo 4c a partir de ácido 3-hidróxi-2,2-dimetilpropanóico e 4metóxi-benzilamina em 97% de rendimento como um sólido branco. MS 238 (MH⁺).

Exemplo 41: 3-(4-amino-2,2-dióxido-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-5-iIóxi)N,2’,2’-trimetilpropanamida

Preparado no Exemplo 197 a partir de 3-(3-sulfamoilamino-2-ciano-fenóxi)-N,2,2trimetilpropanamida (Exemplo 202a) em 62% de rendimento como um sólido branco. 'H NMR (400 MHz, DMSO-7_Ô) δ 1,21 (s, 6H), 2,58 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 4,05 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,0 Hz, III), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 10,93 (s, III). MS 327 (MH⁺).

Exemplo 202a: 3-(3-sulfamoilamino-2-ciano-fenóxi)-N,2,2-trimetilpropanamida

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Preparado no Exemplo 197a a partir de 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-N,2,2trimetilpropanamida (Exemplo 202b) em 69% de rendimento. MS 327 (MH⁺).

Exemplo 202b: 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-N,2,2-trimetilpropanamida Preparado no Exemplo 197b ( Método A) a partir de 3-(2-ciano-3-nitrofenoxi)N,2,2-trimetilpropanamida (Exemplo 202c) em 95% de rendimento como um sólido branco. MS 248 (MH⁺).

Exemplo 202c: 3-(2-ciano-3-nitrofenoxi)-N,2,2-trimetilpropanamida

Preparado no Exemplo 197c a partir de 3-hidróxi-N,2,2-trimetilpropanamida (Exemplo 202d) e 2,6-dinitrobenzonitrila em 77% de rendimento como um sólido amarelo pálido. MS 378 (MH⁺).

Exemplo 202d: 3-hidróxi-N,2,2-trimetilpropanamida

Preparado no Exemplo 197d a partir de metil 3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoato e metilamina in 51% de rendimento. MS 132 (MH⁺).

Exemplo 42: 3-(4-amino-2-oxo-l,2-dihidroquinazolin-5-ilóxi)-2,2-dimetil-Npropilpropanamida

644 O

Uma solução de N-(2-ciano-3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-(propilamino)propóxi)fenilcarbamoil)benzamida (exemplo 203a) (141 mg, 0,3 mmol) e NaOH (2 N, 0,3 mL) em EtOH (5 mL) foi agitada a 100 °C em nitrogênio durante 2 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, a solução reacional límpida foi filtrada, e o filtrado foi cuidadosamente neutralizado com AcOH a 10 % com agitação rigorosa a 0°C. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e então EtOH em água 20 % para produzir o produto final (81 mg) em 76% de rendimento como um sólido esbranquiçado. *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 0,73 (t, J = 7,4 Hz, 3II), 1,21 (s, 6H),

10,60 (s, 1H). MS319(MH⁺).

Exemplo 203a: N-(2-ciano-3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-(propilamino)propóxi)fcnilcarbamoil)benzamida

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Preparado no Exemplo 24a a partir de 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2,2-dimetil-Npropil-propanamida (Exemplo 197b, Método A) e isocianato de benzoíla em 85% de rendimento como um sólido branco. MS 423 (MH⁺),

Exemplo 43: 3-(4-amino-2,2-dióxido-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-5-iIóxi)-N(2”-metóxietil)-2’,2’-dimetilpropanamida

Preparado no Exemplo 197 a partir de 3-(3-sulfamoilamino-2-ciano-fenóxi)-N-(2metóxietil)-2,2-dimetilpropanamida (Exemplo 204a) em 12% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-í4) δ 1,21 (s, 6H), 3,13 (s, 3H), 3,17-3,22 (m, 2H), 3,28 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,91 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 10,92 (s, 1H). MS 371 (MH⁺).

Exemplo 204a: 3-(3-sulfamoilamino-2-ciano-fenóxi)-N-(2-metóxietil)-2,2dimetilpropanamida

Preparado no Exemplo 197a a partir de 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-N-(2metóxietil)-2,2-dimetilpropanamida (Exemplo 204b) em 41% de rendimento. MS 371 (MH⁺).

Exemplo_204b: 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-N-(2-metóxietil)-2,2-dimetilpropanamida

Preparado no Exemplo 197b ( Método A) a partir de 3-(2-ciano-3-nitrofenoxi)-N(2-metóxietil)-2,2-dimetilpropanamida (Exemplo 204c) em 91% de rendimento. MS 292 (MPI⁺).

Exemplo_204c: 3-(2-ciano-3-nitrofenoxi)-N-(2-metóxietil)-2,2-dimetilpropanamida

Preparado no Exemplo 197c a partir de 3-hidróxi-N-(2-metóxietil)-2,2dimctilpropanamida (Exemplo 204d) e 2,6-dinitrobenzonitrila em 55% de rendimento. MS 322 (MH⁺).

Exemplo 204d: 3-hidróxi-N-(2-metóxietil)-2,2-dimetilpropanamida

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Preparado no Exemplo 197d (Método A) a partir de metil 3-hidróxi-2,2dimetilpropanoato e 2-metóxietanamina em 100% de rendimento. MS 30 (MH⁺).

Exemplo 44: N-(3-(4-amino-)-2,2-dióxido-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-5-ilóxi2’,2’-dimetilpropil)propionamida

648

Preparado no Exemplo 197a a partir de N-(3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2,2dimetilpropil)propionamida (Exemplo 205a) e cloreto de sulfamoíla em 17% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-t/ή) δ 0,93-0,96 (m, 9H), 2,06-2,11 (m, 2H), 3,07 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 6,58 (t, .7 = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93-7,98 (m, 2H), 8,35 (brs, 1H), 10,91 (brs, 1H). MS 355 (MH⁺).

Exemplo 205a: N-(3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2,2-dimetilpropil)propionamida

Preparado no Exemplo 197b ( Método A) a partir de N-(3-(2-ciano-3-nitrofenoxi)2,2-dimetilpropil)propionamida (Exemplo 205b) em 100% de rendimento. MS 276 (MH⁺).

Exemplo 205b: N-(3-(2-ciano-3-nitrofenoxi)-2,2-dimetilpropil)propionamida

Preparado no Exemplo 197c a partir de N-(3-hidróxi-2,2dimetilpropil)propionamida (Exemplo 205c) e 2,6-dinitrobenzonitrila em 68% de rendimento. MS 306 (MH⁺).

Exemplo 205c: N-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)propionamida

Preparado de acordo com a literatura (Boyd, R.N.; Hansen, R.H. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 5896) a partir de cloreto de 2-amino-2-metilpropan-l-ol e benzoíla em 84% de rendimento como um sólido branco. MS 160 (MH⁺).

Exemplo 45: l-(3-(4-amino-2,2-dióxido-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-5-iIóxi)2’,2’-dimetilpropil)-3’-etilureia

649

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Preparado no Exemplo 197 a partir de l-(3-(3-sulfamoilamino-2-ciano-fenóxi)-2,2dimetilpropil)-3-etilureia (Exemplo 206a) em 55% de rendimento como um sólido branco. ’H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 0,88-0,96 (m, 9H), 2,90-2,97 (m, 2H), 3,01 (d, 7 = 6,4 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 5,75 (t, 7 = 5,6 Hz, 1H), 6,07 (t, 7= 6,4 Hz, 1H), 6,56 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, 7= 8,8 Hz, 1H), 7,39 (t, 7= 8,4 Hz, 1H), 8,05 (brs, 1H), 8,25 (brs, 1H), 10,89 (s, 1H). MS 370 (MH⁺).

Exemplo 206a: 1-(3-(3 -sulfamoilamino-2-ciano-fenóxi)-2,2-dimetilpropil)-3 etilureia

Preparado no Exemplo 197a a partir de l-(3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2,2dimetilpropil)-3-etilureia (Exemplo 206b) em 100% de rendimento. MS 370 (MH⁺).

Exemplo 206b: l-(3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2,2-dimetilpropil)-3-etilureia

Preparado no Exemplo 197b (Método A) a partir de l-(3-(2-ciano-3-nitrofenoxi)2,2-dimetilpropil)-3-etilureia (Exemplo 206c) em 90% de rendimento. MS 291 (MH⁺).

Exemplo 206c: l-(3-(2-ciano-3-nitrofenoxi)-2,2-dimetilpropil)-3-etilureia

Preparado no Exemplo 197c a partir de l-etil-3-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)ureia (Exemplo 206d) e 2,6-dinitrobenzonitrila em 47% de rendimento. MS 321 (MH⁺).

Exemplo 206d: 1 -etil-3-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)ureia

Para uma solução de 3-amino-2,2-dimetilpropan-l-ol (1,03 g, 10 mmol) em 1,4dioxano seco (20 mL) foi adicionado gota a gota isocianato de etila (0,71 g, 10 mmol) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto do título como óleo incolor (1,74 g, 100%). MS 175 (MH⁺).

Exemplo 46: 3-(4-amino-2,2-dióxido-lH-bcnzo[c][l,2,6]tiadiazin-5-i!óxi)-Nbutil-2’,2’-dimetilpropanamida

650

Preparado no Exemplo 197 e la a partir de 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-N-butil-2,2dimetilpropanamida (Exemplo 207a) e cloreto de sulfamoíla em 14% de rendimento como um sólido branco. 'HNMR (400 MHz, DMSO-7,) δ 0,78 (t, 7= 7,2 Hz, 3H), 1,14-1,22 (m, 8H), 1,33- 1,37 (m, 2H), 3,02-3,07 (m, 2H), 4,07 (s, 211), 6,60 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,71 (d,

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7= 8,8 Hz, 1H), 7,44 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,80 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,33 (s,

1H), 10,92 (s, 1H). MS 369 (MH⁺).

Exemplo 207a: 3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-N-butil-2,2-dimetilpropanamida. Preparado no Exemplo 197b (Método A) a partir de N-butil-3-(2-ciano-3nitrofenoxi)-2,2-dimetilpropanamida (Exemplo 207b) em 89% de rendimento. MS 290 (MH⁺).

Exemplo 207b: N-butil-3-f2-ciano-3-nitrofenoxi)-2,2-dimetilpropanamida Preparado no Exemplo 197c a partir de N-butil-3-hidróxi-2,2-dimetilpropanamida (Exemplo 207c) e 2,6-dinitrobenzonitrila em 66% de rendimento. MS 320 (MH⁺).

Exemplo 207c: N-butil-3-hidróxi-2,2-dimetilpropanamida

Preparado no Exemplo 197d (Método A) a partir de metil 3-hidróxi-2,2dimetilpropanoato e n-butil amina em 100% de rendimento. MS 174 (MH⁺).

Exemplo 47: N-(l-(4-amino-2,2-dióxido-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-5-ilóxi)-2’mctilpropan-2’-il)butiramida

651

Preparado no Exemplo 197 a partir de N-(l-(3-sulfamoilamino-2-ciano-fenóxi)-2metilpropan-2-il)butiramida (Exemplo 208a) e hidróxido de sódio em 54% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 0,78 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,32 (s,

6H), 1,43- 1,44 (m, 2H), 2,00 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 6,60 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,44 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,42 (s, 1H),

10,97 (s, 1H). MS 355 (MH⁺).

Exemplo 208a: N-(l-(3-sulfamoilamino-2-ciano-fenóxi)-2-metilpropan-2-il)butiramida

Preparado no Exemplo 197a a partir de N-(l-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2metilpropan-2-il)butiramida (Exemplo 208b) e cloreto de sulfamoíla em 100% de rendimento. MS 355 (MH⁺).

Exemplo 208b: N-(l-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2-metilpropan-2-il)butiramida

Preparado no Exemplo 197b ( Método A) a partir de N-(l-(2-ciano-3-nitrofenoxi)2-metilpropan-2-il)butiramida (Exemplo 208c) em 100% de rendimento. MS 276 (MH⁺).

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Exemplo 208c: N-(l-(2-ciano-3-nitrofenoxi)-2-metilpropan-2-il)butiramida

Preparado no Exemplo 197c a partir de N-(l-hidróxi-2-metilpropan-2-il)butiramida (Exemplo 208d) e 2,6-dinitrobenzonitrila em 72% de rendimento. MS 306 (MH⁺).

Exemplo 208d: N-( 1 -hidróxi-2-metilpropan-2-il)butiramida

Preparado de acordo com a literatura (Boyd, R.N.; Hansen, R.H. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 5896) a partir de cloreto de 2-amino-2-metilpropan-1 -ol e butirila em 32% de rendimento. MS 160 (MH⁺).

Exemplo 48: l-(l-(4-amino-2,2-dióxido-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazín-5-iIóxi)-2’metiIpropan-2’-il)-3’-etilureia

652

Preparado no Exemplo 197 a partir de 1 -(1-(3-sulfamoilamino-2-ciano-fenóxi)-2metilpropan-2-il)-3-etilureia (Exemplo 209a) em 37% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-^) Ô 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (s, 6H), 2,90-2,93 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 5,63 (t, ./ = 5,2 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 10,94 (s, 1H). MS 356 (MH⁺).

Exemplo 209a: 1 -(1-(3 -sulfamoilamino-2-ciano-fenóxi)-2-metilpropan-2-il)-3 etilureia

Preparado no Exemplo 197a a partir de 1 -(1-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2metilpropan-2-il)-3-etilureia (Exemplo 209b) e cloreto de sulfamoíla em 100% de rendimento. MS 356 (MH⁺).

Exemplo 209b: l-(l-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2-metilpropan-2-il)-3-etilureia

Preparado no Exemplo 197b (Método A) a partir de l-(l-(2-ciano-3-nitrofenoxi)-2metilpropan-2-il)-3-etilureia (Exemplo 209c) em 86% de rendimento. MS 277 (MH⁺).

Exemplo 209c: l-(l-(2-ciano-3-nitrofenoxi)-2-metilpropan-2-il)-3-etilureia

Preparado no Exemplo 197c a partir de l-etil-3-(l-hidróxi-2-metilpropan-2-il)ureia (Exemplo 209d) e 2,6-dinitrobenzonitrila em 65% de rendimento. MS 307 (MH⁺).

Exemplo 209d: l-etil-3-(l-hidróxi-2-metilpropan-2-il)ureia

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Preparado no Exemplo 206d a partir de 2-amino-2-metilpropan-l-ol e isocianato de etila em 94% de rendimento. MS 161 (MH⁺).

Exemplo 49: N-(4-(4-amino-2,2-dióxido-lH-benzo[c] [l,2,6]tiadiazin-5ilóxi)butil)-acetamida

656

Preparado no Exemplo 197 a partir de N-(4-(2-ciano-3(sulfamoilamino)fenoxi)butil)acetamida (Exemplo 210a) em 30% de rendimento. 'H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 1,48-1,51 (m, 2H), 1,77-1,81 (m, 5H), 3,03-3,08 (m, 2H), 4,14 (t, 7=6,0 Hz, 2H), 6,59 (d, 7 =8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 7,43 (t,7=8,4 Hz, 1H),

7,78 (s,lH). 7,84 (brs, 1H), 8,32 (s,lH), 10,93 (s, 1H). MS 327 (MH⁺).

Exemplo 210a: N-(4-(2-ciano-3-(sulfamoilamino)fenoxi)butil)acetamida

Preparado no Exemplo 197a a partir de N-(4-(3-amino-2-cianofenóxi)butil)acetamida (Exemplo 210b) e cloreto de sulfamoíla em 100% de rendimento. 'H NMR (400 MHz, DMSO-7_tí) δ 1,51-1,54 (m, 2H), 1,70-1,73 (m, 2H), 1,77 (s, 3H), 3,04-3,09 (m, 2H), 4,09 (t, 7= 6,4 Hz, 2H), 6,93 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,54 (t, 7= 8,0 Hz, 1H), 7,85 (brs,lH), 9,42 (s, 1H).

Exemplo 210b: N-(4-(3-amino-2-ciano-fenóxi)butil)acetamida

Preparado no Exemplo 197b (Método A) a partir de N-(4-(2-ciano-3nitrofenoxi)butil)acetamida (Exemplo 210c) em 85% de rendimento. *H NMR (400 MHz, DMSO-í/ô) δ 1,49-1,54 (m, 2H), 1,66-1,70 (m, 2H), 1,77 (s, 3H), 3,03-3,08 (m, 2H), 3,97 (t, 7= 6,8 Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,18 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 6,31 (d, 7= 7,6 Hz, 1H), 7,15 (t, 7=8,4 Hz, 1H), 7,83 (brs,lH).

Exemplo 210c: N-(4-(2-ciano-3-nitrofenoxi)butil)acetamida

Para uma solução de 2-(4-aminobutóxi)-6-nitrobenzonitrila (Exemplo 210d) (235 mg, 1,0 mmol), trietilamina (3 equiv.), e DMAP (0,1 equiv.) em diclorometano seco (20 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de acetila (1,5 equiv.) a 0°C sob nitrogênio. A mistura reacional foi então agitada a 0°C - RT durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc, lavado com salmoura, e seca sobre Na2SO4. Após evaporação do solvente, o

230/259 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc em hexanos a 50% para produzir o composto do título (158 mg, 57%). MS 278 (MH⁺).

Exemplo 21 Od: 2-(4-aminobutóxi)-6-nitrobenzonitrila

Uma solução de terc-butil 4-(2-ciano-3-nitrofenoxi)butilcarbamato (Exemplo 210e) (671 mg, 2 mmol) em DCM/TFA (1:1, 20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removido em vácuo para produzir o composto do título (698 mg, 100%). MS 236 (MH⁺).

Exemplo 210e: terc-butil 4-(2-ciano-3-nitrofenoxi)butilcarbamato

Preparado no Exemplo 197c a partir de terc-butil 4-Hidróxi-butilcarbamato e 2,6dinitrobenzonitrila em 7% de rendimento como um sólido amarelo pálido. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 1,35 (s, 9H), 1,52-1,55 (m, 2H), 1,72-1,76 (m, 2H), 2,94-2,99 (m, 2H), 4,24 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 6,86 (brs, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,85-7,90 (m,2H).

Exemplo 50: sulfamato de 4-(4-amino-2,2-dióxido-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin5-ilóxi)butila

657

Preparado no Exemplo 197 a partir de sulfamato de 4-(2-ciano-3(sulfamoilamino)fenoxi)butila (Exemplo 211a) em 31% de rendimento. ’H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,74-1,79 (m, 2H), 1,85-1,91 (m, 2H), 4,07 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 4,18 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 6,58-6,60 (m, 1H), 6,74 (d, 8,4 Hz, 1H), 7,42-7,46 (m, 3H), 7,79 (s,lH), 8,32 (s, 1H), 10,93 (s,lH). MS 365 (MH⁺).

Exemplo 211a: sulfamato de 4-(2-ciano-3-(sulfamoilamino)fenoxi)butila

Preparado no Exemplo 197a a partir de 2-amino-6-(4-(tercbutildimetilsililóxi)butóxi)benzonitrila (Exemplo 21 lb) e cloreto de sulfamoíla em 63% de rendimento. MS 382 (M⁺+H₂O).

Exemplo 211b: 2-amino-6-(4-(terc-butildimetilsililóxi)butóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 197b (Método A) a partir de 2-(4-(tercbutildimetilsililóxi)butóxi)-6-nitrobenzonitrila (Exemplo 211c) em 76% de rendimento. MS 321 (MH⁺).

Exemplo 211c: 2-(4-(terc-butildimetilsililóxi)butóxi)-6-nitrobenzonitrila

231/259

Preparado no Exemplo 197c a partir de 4-(terc-butildimetil-sililóxi)butan-l-ol e 2,6-dinitrobenzonitrila em 25% de rendimento como um sólido amarelo pálido. NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 0,01 (s, 6H), 0,81-0,83 (m, 9H), 1,61-1,66 (m, 2H), 1,76-1,81 (m, 2H), 3,63 (t, 7= 6,8 Hz, 2H), 4,26 (t, 7= 6,4 Hz, 2H), 7,68-7,70 (m, 1H), 7,84-7,89 (m, 2H).

Exemplo 51: sulfamato de 6-(4-amino-2,2-dióxido-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-

662

Preparado no Exemplo 197 a partir de 6-(2-ciano-3-(sulfamoilamino)fenoxi)hexil sulfamato (Exemplo 212a) em 46% de rendimento. 'H NMR (400 MHz, DMSO-c4) δ 1,03-1,05 (m, 4H), 1,28 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 3,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 2H), 7,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 10,56 (s, 1H). MS 393 (MH⁺).

Exemplo 212a: 6-(2-ciano-3-(sulfamoilamino)fenoxi)hexil sulfamato

Preparado no Exemplo 197a a partir de 2-amino-6-(6-hidróxi-hexilóxi)benzonitrila (Exemplo 212b) e cloreto de sulfamoíla em 20% de rendimento. MS 393 (MH⁺).

Exemplo 212b: 2-amino-6-(6-hidroxihexilóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 197b (Método A) a partir de 2-(6-hidroxihexilóxi)-6nitrobenzonitrila (Exemplo 212c) em 99% de rendimento. MS 235 (MH⁺)·

Exemplo 212c: 2-(6-hidroxihexilóxi)-6-nitrobenzonitrila

Preparado no Exemplo 197c a partir de hexano-1,6-diol e 2,6-dinitrobenzonitrila em 88% de rendimento como um sólido amarelo pálido. MS 265 (MH⁺).

Exemplo 52: sulfamato de 5-(4-amino-2,2-dióxido-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin5-iIóxi)pentiIa

663

232/259

Preparado no Exemplo 197 a partir de sulfamato 5-(2-ciano-3-(sulfamoilamino)fenoxi)pentila (Exemplo 213a) em 44% de rendimento. *H NMR (400 MHz, DMSO-úk) δ 1,09 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 3,66 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 10,57 (s, 1H). MS 379 (MH⁺).

Exemplo 213a: sulfamato de 5-(2-ciano-3-(sulfamoilamino)fenoxi)pentila

Preparado no Exemplo 197a a partir de 2-amino-6-(5-(tercbutildimetilsililóxi)pentilóxi)benzonitrila (Exemplo 213b) e cloreto de sulfamoíla em 26% de rendimento. MS 379 (MH⁺).

Exemplo 213b: 2-amino-6-(5-(terc-butildimetilsiliIóxi)pentilóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 197b (Método A) a partir de 2-(5-(terc-butildimetilsililóxi)pentilóxi)-6-nitrobenzonitrila (Exemplo 213c) em 93% de rendimento. MS 335 (MH⁺).

Exemplo 213c: 2-(5-(terc-butildimetilsililóxi)pentilóxi)-6-nitrobenzonitrila

Preparado no Exemplo 197c a partir de 5-(terc-butildimetil-siIilóxi)pentan-l-ol e 2,6-dinitrobenzonitrila como um sólido amarelo pálido em 46% de rendimento. MS 365 (MH⁺).

Exemplo 53: 5-(4-(metiIsulfiniI)butóxi)-lH-benzo[c] [ 1,2,6]tiadiazin-4-amina2,2-dióxido

Para uma solução de 5-(4-(metiltio)butóxi)-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-4-amina2,2-dióxido (Exemplo 233) (79 mg, 0,25 mmol) em DCM/CH3CO2PI (20:1, 20 mL) foi adicionado MCPBA (1,0 equiv.) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com MeOH em diclorometano a 15% para produzir o composto do título (74 mg, 90%) como um sólido branco. 'Η NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 1,74-1,77 (m, 211), 1,88-1,95 (m, 211), 2,50 (s, 3Η), 2,68-2,73 (m, 1H), 2,77-2,83(m,lII), 4,19 (t, 211), 6,58-6,60 (d, J = 8,4 IIz, III),

233/259

6,73-6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 10,92 (s, 1H). MS 332 (MH⁺).

Exemplo 54: 5-(4-(metilsulfonil)butóxi)-lH-benzo[c] [l,2,6]tiadiazin-4-amina2,2-dióxido

668

Preparado no Exemplo 214 a partir de 5-(4-(metiltio)butóxi)-lHbenzo[c][l,2,6]tiadiazin-4-amina-2,2-dióxido (Exemplo 98) por reação com com 3 equivalentes de MCPBA como um sólido branco em 88% de rendimento. *H NMR (400 MHz, DMSO-7Ú δ 1,80-1,82 (m, 2H), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,93 (s, 3H),3,18 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 6,58-6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73-6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H),

7,79 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 10,92 (s, 1H). MS 348 (MH⁺).

Exemplo 55: 5-(3-(metilsuIfinil)propóxi)-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-4-amina2,2-dióxido

Preparado no Exemplo 214 a partir de 5-(3-(metiltio)propóxi)-lHbenzo[c][l,2,6]tiadiazin-4-amina-2,2-dióxido (Exemplo 99) por reação com com 1,0 equivalentes de MCPBA como um sólido branco em 90% de rendimento. *H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ 2,18-2,22 (m, 211), 2,54 (s, 3H), 2,75-2,78 (m, 1H), 2,89-2,93 (m, 1H), 4,26 (t, J = 6,4Hz, 2H), 6,60-6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73-6,75 (d, J = 8,0 Ηζ,ΙΗ), 7,44 (t,

J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,92 (s, 1H). MS 318 (MH⁺).

Exemplo 56: 5-(3-(metilsulfonil)propóxi)-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-4-amina2,2-dióxido

234/259

0

671

Preparado no Exemplo 214 a partir de 5-(3-(metiltio)propóxi)-lHbenzo[c][l,2,6]tiadiazin-4-amina-2,2-dióxido (Exemplo 99) por reação com com 3,0 equivalentes de MCPBA em 87% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400

MHz, DMSO-í4) δ 2,24-2,27 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,26 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,60-6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72-6,74 (d, J = 8,0 Ηζ,ΙΗ), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,93 (s, 1H). MS 334 (MH⁺).

Exemplo 57: l-(3-(4-amino-2,2-dióxido-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-5-ilóxi)2’,2’-dimetilpropil)-3’-(4”-metóxi-benzil)ureia

Preparado no Exemplo 197 a partir de l-(3-(3-sulfamoilamino-2-ciano-fenóxi)-2,2dimetilpropil)-3-(4-metóxi-benzil)ureia (Exemplo 218a) em 77% de rendimento como um sólido branco. ^]H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ 0,92 (s, 6H), 3,06 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,06 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,29 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,0

Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 10,90 (s, 1H). MS 462 (MH⁺).

Exemplo 218a: l-(3-(3-sulfamoilamino-2-ciano-fenóxi)-2,2-dimetilpropil)-3-(4metóxi-benzil)ureia

Preparado no Exemplo 197a a partir de l-(3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2,220 dimetilpropil)-3-(4-metóxi-benzil)ureia (Exemplo 218b) e cloreto de sulfamoíla em 100% de rendimento. MS 462 (MH⁺).

Exemplo 218b: l-(3-(3-amino-2-ciano-fenóxi)-2,2-dimetilpropil)-3-(4-metóxibenzil)ureia

235/259

Preparado no Exemplo 197b (Método B) a partir de l-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)3-(4-metóxi-benzil)ureia (Exemplo 218c) e 2-amino-6-fluorobenzonitrila em 60% de rendimento. MS 383 (MH⁺).

Exemplo 218c: 1 -(3-hidróxi-2₎2-dimetilpropil)-3-(4-metóxi-benzil)ureia Preparado no Exemplo 206d a partir de 3-amino-2,2-dimetilpropan-l-ol e isocianato de 4-metóxibenzil em 100% de rendimento. MS 267 (MH⁺).

Exemplo 58: l-(2-(4-amino-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-5-ilóxi)etil)pirrolidin2-ona-2,2-dióxido

Preparado no Exemplo 158 a partir de 2-amino-6-(2-(2-oxopirrolidin-lil)etóxi)benzonitrila sulfamida (Exemplo 219a) em 45 % de rendimento. *H NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 1,94 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,26 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (bs, NH), 8,21 (bs, NH), 10,98 (bs, NH). MS 325 (MH⁺).

Exemplo 219a: 2-amino-6-(2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etóxi)benzonitrila sulfamida

Preparado no Exemplo 157a a partir de 2-amino-6-(2-(2-oxopirrolidin-lil)etóxi)benzonitrila (Exemplo 219b) em 100% de rendimento. *H NMR (400 MHz, DMSO-dô) δ 1,94 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 2,22 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,50-3,58 (m, 4H), 4,21 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,94 (bs, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (bs, NH₂), 7,54 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 9,49 (bs, NH). MS 325 (MH⁺).

Exemplo 219b: 2-amino-6-(2-(2-oxopirrolidin-l-il)etóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 235b a partir de 2-nitro-6-(2-(2-oxopirrolidin-lil)etóxi)benzonitrila (Exemplo 219c) usando trifluoroetanol/hexafluoroisopropanol (1:1) como solvente em 100% de rendimento MS 246 (MH⁺).

Exemplo 219c: 2-nitro-6-(2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 160d a partir de l-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ona e 2,6dinitrobenzonitrila em 74 % de rendimento. MS 276 (MH⁺).

236/259

Exemplo 59: 3-((4-Amino-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-5-ilóxi)metil)-Npropilpiperidina-l-carboxamida-2,2-dióxido

Preparado no Exemplo 158 a partir de 3-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)-Npropilpiperidina-l-carboxamida sulfamida (Exemplo 220a) em 88 % de rendimento. ’H NMR (400 MHz, DMSO-d_ó) δ 0,81 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,23-1,43 (m, 4H), 1,60-1,63 (bm, 1H), 1,81-1,84 (bm, 1H), 1,99-2,05 (bm, 1H), 2,67-2,75 (m, 1H), 2,80-2,85 (m, 1H), 2,932,98 (m, 2H), 3,71 (bd, J = 12,8, 1H), 3,90 (bd, J = 10,8, 1H), 3,98-4,08 (m, 2H), 6,44 (d, J = 6,0 Hz, NH), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J - 8,4 Hz, 1H),

7,80 (s, NH), 8,37 (s, NH), 10,95 (s, NH). MS 396 (MH⁺).

Exemplo_1570a: 3-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)-N-propilpiperidina-l carboxamida sulfamida

Preparado no Exemplo 157a a partir de 3-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)-Npropilpiperidina-1-carboxamida (Exemplo 220b) em 100% de rendimento. ^lH NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,31-1,44 (m, 4H), 1,61-1,64 (bm, 1H), 1,851,87 (bm, 2H), 2,60-2,75 (m, 2H), 2,94-2,98 (m, 2H), 3,78 (bd, J = 12,8 Hz, 1H), 3,93-3,97 (m, 1H), 4,01-4,10 (m, 2H), 6,38 (d, J = 6,0 Hz, NH), 6,96 (d, J - 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (s, NH), 7,41 (s, NH), 7,57 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 9,48 (s, NH). MS 396 (MI-I⁺).

Exemplo_1570b: 3-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)-N-propilpiperidina-lcarboxamida

Preparado no Exemplo 235b a partir de 3-((2-ciano-3-nitrofenoxi)metil)-Npropilpiperidina-1-carboxamida (Exemplo 220c) em 94 % de rendimento. MS 317 (MII⁺).

Exemplo_1570c: 3-((2-ciano-3-nitrofcnoxi)mclil)-N-propilpiperidina-lcarboxamida

Para uma solução de cloridrato de 2-nitro-6-(pipcridin-3-ilmetóxi)benzonitrila (Exemplo 220d) (0,10 g, 0,34 mmol) em THF (6 mL) foram adicionados trietilamina (0,10

237/259 mL, 0,76 mmol) e isocianato de propila (0,05 mL, 0,52 mmol) e a mistura reacional foi agitada a r.t. em nitrogênio durante 3 hora então filtrada e evaporada, para produzir 3-((2ciano-3-nitrofenoxi)metil)-N-propilpiperidina-l-carboxamida (0,13 g, 100 %). *H NMR (400 MHz, DMSO-dô) δ 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,34-1,41 (m, 4H), 1,62-1,64 (bm, 1H), 1,87-1,95 (bm, 2H), 2,64-2,77 (m, 2H), 2,93-2,98 (m, 2H), 3,77 (bd, J = 12,8 Hz, 1H), 3,98 (bd, J = 12,8 Hz, 1H), 4,09-4,13 (m, 1H), 4,17-4,20 (m, 1H), 6,38 (d, J = 5,6 Hz, NH), 7,74 (bdd, J = 1,6 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88-7,94 (m, 2H). MS 347 (MH⁺).

Exemplo 1570d: cloridrato de 2-nitro-6-(piperidin-3-ilmetóxi)benzonitrila Preparado no Exemplo 160 a partir de terc-butil 3-((2-ciano-3nitrofenoxi)metil)piperidina-l-carboxilato (Exemplo 220e) em 98 % de rendimento. MS 262 (MH⁺).

Exemplo 1570e: terc-butil 3-((2-ciano-3-nitrofenoxi)metil)piperidina-1 -carboxilato Preparado no Exemplo 197c a partir de terc-butil 3-(hidroximetil)piperidina-lcarboxilato e 2,6-dinitrobenzonitrila em 58 % de rendimento. MS 263 [M+H-Boc]⁺.

Exemplo 60: Terc-butil 3-((4-amino-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-5iIóxi)mctil)piperidina-l-carboxilato-2,2-dióxido

685

Preparado no Exemplo 158 a partir de terc-butil 3-((3-amino-2-cianofenóxi)metil)piperidina-l-carboxilato sulfamida (Exemplo 221a), mantendo o pH acima 3 após acidificação, para produzir terc-butil 3-((4-amino-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-5ilóxi)metil)piperidina-l-carboxilato-2,2-dióxido (33 mg, 23 %). ’H NMR (400 MHz,

DMSO-dô) δ 1,27-1,40 (bs, 11H), 1,62-1,66 (bm, 1H), 1,78-1,83 (bm, 1H), 2,05-2,12 (bm, 1H), 2,87-2,94 (m, 2H), 3,64-3,71 (bm, 1H), 3,83-3,86 (bm, 1H), 4,04 (bd, J = 7,2 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (bs, NH), 8,37 (bs, NH), 10,95 (s, NH). MS 311 [M+H-Boc]⁺.

238/259

Exemplo 221 a: terc-butil 3-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)piperidina-lcarboxilato sulfamida

Preparado no Exemplo 157a a partir de terc-butil 3-((3-amino-2-cianofenóxi)metil)piperidina-l-carboxilato (Exemplo 221b). Após extração, NaOH 1M (1,56 mL, 1,56 mmol) foi adicionado para o meio reacional resfriado com gelo desencadeando a formação de um material alaranjado pegajoso. Agua foi vertida e o resíduo diluído em EtOAc, e extraído, para produzir terc-butil 3-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)piperidina-learboxilato sulfamida (0,15 g, 84 %). *H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,35-1,40 (bs, UH), 1,63-1,66 (bm, 1H), 1,79-1,83 (bm, 1H), 1,88-1,93 (bm, 1H), 2,78-2,85 (m, 2H), 3,74-3,78 (bm, 1H), 3,92-4,04 (m, 3H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (s, NH₂), 7,56 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 9,47 (s, NH). MS 311 [M+H-Boc]⁺.

Exemplo 221b: terc-butil 3-((3-amino-2-ciano-fenóxi)metil)piperidina-lcarboxilato

Preparado no Exemplo 100b a partir de terc-butil 3-((2-ciano-3nitrofenoxi)metil)piperidina-l-carboxilato (Exemplo 220e) em 100% de rendimento como um óelo. MS 232 [M+H-Boc]⁺.

Exemplo 61: 4-Amino-5-(((2/f,3ó',47?)-3,4-dihidroxi-5-metóxi-tetrahidrofuran2-il)metóxi)-17y-benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido

Para uma solução de 4-Amino-5-(((2/?,3..S',4/?)-3,4,5-trihidroxitetrahidiOfuran-2il)metóxi)-l//-benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido (Exemplo 212a) (7 mg, 0,020 mmol) em metanol seco (1 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético 0,2 mL) e a mistura foi refluxada durante a noite. A solução resultante foi evaporada para secura para fornecer o composto do título como um pó branco (7,28 mg, 100%, mistura de diastereômeros ~ 4/1). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ok): δ [3,17 (s, %H)], 3,22 (s, 3H), 3,81 (d, J= 4,0 Hz, III), [3,93 (m, */₂H)], 4,12 (m, 3H), 4,39 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), [4,85 (d , J= 4,0 Hz, %II)], 5,44

239/259 (br s, 2H), 6,65 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, 7= 8,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), [11,01 (s, ’ΛΗ)].

Exemplo 222a: 4-Amino-5-(((2Ã,35,4Ã)-3,4,5-trihidroxitetrahidrofuran-2il)metóxi)-l //-benzo [c][ 1,2,6]tiadiazina-2,2-dióxido

Para uma suspensão de 4-Amino-5-(((3aÃ,47?,67?,6a7?)-6-metóxi-2,2dimetiltetrahidrofurano[3,4-7][l,3]dioxol-4-il)metóxi)-17/-benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2dióxido (Exemplo 212b) (15 mg, 0,038 mmol) em água (1 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,2 mL) e a mistura foi aquecida durante a noite a 80 °C. A mistura reacional foi evaporada para secura para fornecer o composto do título como um sólido branco in rendimento quantitativo (mistura de diastereômeros ~ 10/1). ’H NMR (400 MHz, DMSO-dô): δ 3,71 (m, 4H), 4,12 (m, 3H), 4,35 (m, 1H), 5,02 (s, 1H), 6,63 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 6,79 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 7,47 (t, 7= 8,0 Hz, 1H), 8,03 (br s, 1H), 8,31 (br s, 1H), 10,96 (br s, 1H), [11,00 (br s, 0,lH)].

Exemplo_222b: 4-Amino-5-(((3a/?,47?,67?,6a/?)-6-metóxi-2,2dimetiltetrahidrofurano[3,4-7][l,3]dioxol-4-il)metóxi)-l//-benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2dióxido

Preparado no Exemplo 158 a partir de 2-sulfamoilamino-6-(((3a/?,47?,6/?,6a7?)-6metóxi-2,2-dimetiltetrahidrofurano[3,4-7][l,3]dioxol-4-il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 212c) em 78% de rendimento como um sólido bege. *H NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 1,28 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 4,00 (t, 7= 9,2 Hz, 1H), 4,32 (dd, 7= 5,2, 10,0 Hz, 1H), 4,59 (dd, 7= 5,2, 8,8 Hz, 1H), 4,63 (d, 7= 6,0 Hz, 1H), 4,82 (d, 7= 6,0 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 6,64 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,48 (t, 7= 8,4 Hz, 1H), 7,98 (br s, 1H), 8,43 (br s, 1H), 11,02 (br s, 1H).

Exemplo_222c: 2-Sulfamoilamino-6-(((3a/?,4/?,6f?,6aÃ)-6-metóxi-2,2dimetiltetrahidrofurano[3,4-7][l,3]dioxol-4-il)metóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158a a partir dc 2-amino-6-(((3aÃ,47?,6/?,6a7?)-6-metóxi2,2-dimetiltetrahidrofurano[3,4-7J[l,3]dioxol-4-il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 212d) em 77% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, CDCfi) δ 1,34 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,08 (m, 2PI), 4,51 (dd, 7= 6,4, 7,6 Hz, 1H), 4,65 (d, 7= 6,0 Hz, III), 4,79 (d, 7= 6,0 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 5,25 (br s, 2H), 6,70 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 7,28 (br s, 1H), 7,30 (d, 7= 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, 7= 8,4 Hz, 1H).

Exemplo_222d: 2-Amino-6-(((3 aÃ,47?,67?,6a/?)-6-metóxi-2,2dimetiltetrahidrofurano[3,4-7][l,3]dioxol-4-il)metóxi)benzonitrila

240/259

Preparado no Exemplo 158b a partir de 2-(((3a/?,47?,6/?,6a7?)-6-metóxi-2,2dimetiltetrahidrofurano[3,4-d][l,3]dioxol-4-il)metóxi)-6-nitrobenzonitrila (Exemplo 212e) em 40% de rendimento como um material incolor pegajoso. ’H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,33 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,45 (br s, 2H), 4,56 (dd, 7= 6,0, 8,0 Hz, 1H), 4,65 (d, 7= 6,0 Hz, 1H), 4,82 (br d, 7= 6,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 6,21 (dd, 7 = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 6,33 (dd, 7= 0,8, 8,4 Hz, 1H), 7,20 (t, 7 = 8,4 Hz, 1H).

Exemplo 1572e: 2-(((3a/?,4Ã,67?,6a/?)-6-Metóxi-2,2-dimetiltetrahidrofurano[3,4d\ [ 1,3] dioxol-4-il)metóxi)-6-nitrobenzonitrila

Preparado no Exemplo 158c a partir de 2,6 dinitrobenzonitrila e (Y3a/?,4/?,67?,6a/?)6-metóxi-2,2-dimetiltetrahidrofurano[3,4-7][l,3]dioxol-4-il)metanol em 70% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,33 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 4,23 (d, 7= 2,0 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,60 (br t, 7= 6,0 Hz, 1H), 4,67 (d, 7 = 6,0 Hz, 1H), 4,86 (br d, J= 6,0 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 7,35 (d, 7 = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, 7= 0,8, 8,4 Hz, 1H).

Exemplo 62: 4-Amino-5-(((3a/?,5a5,8aó',8bN)-2,2,7,7-tetrametiltetrahidro-3a/7bis[ l,3]dioxolo[4,5-ò:4',5'-7]piran-5-il)metóxi)-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazina-2,2dióxido

Preparado no Exemplo 236 a partir de 2-amino-6-(((3a/?,5aS',8aS',8bó)-2,2,7,7tetrametiltetrahidro-3a/7-bis[l,3]dioxolo[4,5-6:4',5'-7]piran-5-il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 213a) em 72% de rendimento como um sólido branco. *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 1,29 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,19 (br d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,36 (dd,7 = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 4,41 (dd,7 = 2,4, 5,2 Hz, III), 4,44 (dd,7 = 2,4, 10,0 Hz, 1H), 4,67 (dd,7=2,4, 8,0 Hz, 1H), 5,51 (d, 7 =4,8 Hz, III), 6,63 (d, 7 =8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, 7= 8,4 Hz, 1H), 7,45 (t, 7= 8,4 Hz, III), 7,86 (br s, 1H), 8,41 (br s, 1H), 10,98 (br s, 1H). MS 456 (MH⁺).

241/259

Exemplo 223a: 2-Amino-6-(((3a/^5a£,8aS,8bS')-2,2,7,7-tetrametiltetrahidro-3a//· bis [ 1,3]dioxolo[4,5-ô:4',5'-<7]piran-5-il)metóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158b a partir de 2-nitro-6-(((3aÃ,5a5',8aS,8b_íS)-2,2,7,7tetrametiltetrahidro-3a//-bis[l,3]dioxolo[4,5-Z?:4',5'-<7]piran-5-il)metóxi)benzonitrila (Exemplo 213b) em rendimento quantitativo. 'H NMR (400 MHz, DMSO-r/ç) δ 1,28 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,37 (s,3H), 1,39 (s,3H), 4,05 (m, 2H), 4,16 (dd, J= 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,67 (dd, /= 2,4, 8,0 Hz, 1H), 5,47 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 6,01 (br s, 2H), 6,23 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,17 (t, J= 8,4 Hz, 1H).

Exemplo 223b: 2-Nitro-6-(((3aÃ,5aS',8a5,8bS)-2,2,7,7-tetrametiltetrahidro-3a//bis[l, 3]dioxolo[4,5-6:4', 5'-d]piran-5-il)metóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158c a partir de 2,6 dinitrobenzonitrila e ((3a/?, 5aA,8aA,8bX)-2,2,7,7-tetrametiltetrahidro-3a/7-bis[l,3]dioxolo[4,5-ú:4',5'-í/]piran-5il)metanol em 59 % de rendimento como um material branco pegajoso. MS 408 (MH⁺),

424 (MH₂0⁺).

Exemplo 63: 8-(4-amino-2,2-dioxo-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-5-ilóxi)octan-lol

696

Para uma solução de acetato de 8-(3-amino-2-ciano-fenóxi)octila (746 pmol, 227 mg) em DMA (3 mL) foi adicionado cloreto de sulfamoíla (1,492 mmol, 172 mg) e piridina (4,476 mmol, 362 pL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente até conclusão, então resfriada bruscamente com NaHCCb sat. (15 mL) e NaCl sólido foi adicionado. O precipitado foi recolhido e lavado com água. O precipitado úmido foi suspenso em EtOH (15 mL) e tratado com NaOH (8,952 mmol, IN, 8,95 mL). A mistura reacional foi refluxada até conclusão então resfriada à temperatura ambiente. Amaior parte do EtOH e água foi removida em vácuo, então a mistura reacional foi dissolvida em água (15 mL), extraída com éter (3X5 mL), filtrada através de uma frita PTFE de 0,45 pm, então acidificada com solução de ácido cítrico/água a 10% para pH 4-5. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para produzir o produto desejado 146 mg (57,3%) como um sólido esbranquiçado. *H NMR (400 MHz, DMSO-t/β) δ 1,265 (m, 6H), 1,380

242/259 (m, 4H), 1,785 (pentet, J= 7 Hz, 2H), 3,348 (q, J= 6 Hz, 2H), 4,303 (t, 7 = 5 Hz, 2H), 6,580 (d, 7 = 8 Hz, 1H), 6,724 (d, 7 = 8 Hz, 1H), 7,428 (t,7 = 8 Hz, 1H), 7,796 (br. s, 1H), 8,329 (br. s, 1H), 10,922 (s, 1H). MS 342 (MH⁺).

Exemplo 224a: acetato de 8-(3-amino-2-ciano-fenóxi)octila

Uma solução de acetato 8-(2-ciano-3-nitrofenoxi)octila (802 pmol, 268 mg) (Exemplo 214b) em EtOH (15 mL) foi hidrogenada em um aparelho tipo cubo-H usando Pd/C 10% como catalisador. A solução foi evaporada para produzir acetato de 8-(3-amino2-ciano-fenóxi)octila (244 mg, 244 mg). MS 305 (MH⁺)

Exemplo 224b: acetato de 8-(2-ciano-3-nitrofenoxi)octila

2-(8-hidroxioctilóxi)-6-nitrobenzonitrila (804 pmol, 235 mg) (Exemplo 214c) foi dissolvido em DCM seco (10 mL), resfriado a 0 ° C, e tratado successivamente com piridina (3,216 mmol, 260 pL) e cloreto de acetila (1,608 mmol, 114 pL). A mistura reacional foi agitada e deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída, os voláteis foram removidos em vácuo e o produto bruto purificado em sílica gel (EtOAc em hexanos de 10% a 50%) para produzir o produto desejado (268 mg, 100%). MS 335 (MH⁺).

Exemplo 224c: 2-(8-hidroxioctilóxi)-6-nitrobenzonitrila

Para uma solução de 1,8-octanediol (3,87 mmol, 566 mg) em THF (seco, 10 mL) foi adicionado 2,6-dinitrobenzonitrila (1,29 mmol, 250 mg) e DBU (1,30 mmol, 194 pL). A mistura reacional foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente e evaporada. O resíduo oleoso foi triturado com ácido cítrico/água a 10% e NaCl sólido foi adicionado. O precipitado foi recolhido, lavado com água, seco em vácuo e purificado em sílica gel (EtOAc em hexanos de 40% a 100%) para produzir o produto desejado (235 mg, 62,3%) como sólido rosado. MS 293 (MH⁺).

Exemplo 64: N-(6-(4-aniino-2,2-dioxo-ÍII-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-5ilóxi)hexil)-2-hidróxi-2-metilpropanamida

Preparado no Exemplo 224 a partir de acetato de 1 -(6-(3-amino-2-cianofenóxi)hexilamino)-2-metil-l-oxopropan-2-ila (Exemplo 225a) em 65,5% de rendimento.

243/259 *H NMR (400 MHz, DMSO-7_d) δ 1,201 (s, 6H), 1,289 (m, 2H), 1,399 (m, 4H), 1,790 (pentet, 7 = 7 Hz, 2H), 3,036 (q, J = 6 Hz, 2H), 4,130 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,272 (s, 1H), 6,587 (d, J = 8 Hz, III), 6,728 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,436 (t, 7 = 8 Hz, 1H), 7,594 (br. t, 1H), 7,804 (br. s, 1H), 8,326 (br. s, 1H), 10,924 (s, 1H). MS 399 (MH⁺).

Exemplo 225a: acetato de l-(6-(3-amino-2-ciano-fenóxi)hexilamino)-2-metil-loxopropan-2-ila

Preparado no Exemplo 224a a partir de acetato de l-(6-(2-ciano-3nitrofenoxi)hexilamino)-2-metil-l-oxopropan-2-ila (Exemplo 225b) em 94,4% de rendimento. MS 362 (MH⁺)

Exemplo 225b: acetato de l-(6-(2-ciano-3-nitrofenoxi)hexilamino)-2-metil-1oxopropan-2-ila

Para uma solução de terc-butil 6-(2-ciano-3-nitrofenoxi)hexilcarbamato (333 pmol, 121 mg) (Exemplo 225c) em dioxano (2 mL) foi adicionado HC1 cone. (1 mL). Após 15 minutos, a solução foi concentrada em vácuo e seca em alto vácuo. O sal de HC1 bruto foi suspenso em DCM (seco, 10 mL) e tratado com piridina (2,664 mmol, 62 pL) e acetato de l-cloro-2-metil-l-oxopropan-2-ila (1,332 mmol, 193 pL). A mistura reacional foi refluxada sob atmosfera de nitrogênio até ficar límpida (6 h), então resfriada à temperatura ambiente e os voláteis removidos em vácuo. O resíduo foi purificado em sílica gel (40% a 100% EtOAc em hexanos) para produzir o produto (117 mg, 90%) como um óleo pesado amarelo claro. MS 392 (MH⁺).

Exemplo 225c: terc-butil 6-(2-ciano-3-nitrofenoxi)hexilcarbamato

Preparado no Exemplo 197c a partir de terc-butil 6-hidroxihexilcarbamato em 53,8% de rendimento como um sólido amarelo claro. MS 364 (MH⁺).

Exemplo 65: l-(6-(4-amino-2,2-dioxo-lH-benzo[c] [1,2,6] tiadiazin-5ilóxi)hexil)ureia

Uma solução de l-(6-(4-amino-2,2-dioxo-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-5ilóxi)hexil)-3-(4-metóxi-benzil)ureia (122 pmol, 58 mg) (Exemplo 227) em DCM (2,5 mL) foi tratada com TF A (2,5 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura

244/259 ambiente durante 4 horas, em seguida, os voláteis foram removidos sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo oleoso foi triturado com éter, o precipitado recolhido, lavado com éter, então dissolvido em MeOH e evaporated para produzir o produto desejado (44 mg, 100% de rendimento). ^rH NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 1,364 (m, 6H), 1,812 (pentet, 7=7 Hz, 2H), 2,943 (br t, 2H), 4,154 (d, 7 = 7 Hz, 2H), 4,131 (t, 7 = 7 Hz, 2H), 5,349 (br. s, 2H), 5,894 (br. s, 1H), 6,607 (d, 7 = 8 Hz, 1H), 6,752 (d, 7 = 8 Hz, 1H), 7,456 (t, 7 = 8 Hz, 1H), 7,824 (br. s, 1H), 8,351 (br. s, 1H), 10,945 (s, 1H). MS 356 (MH⁺).

Exemplo 66: l-(6-(4-amino-2,2-dioxo-lH-benzo[c] [l,2,6]tiadiazin-5iIóxi)hexil)-3-(4-metóxi-benziI)ureia

Para uma suspensão de cloreto de 6-(4-amino-2,2-dioxo-lHbenzo[c][l,2,6]tiadiazin-5-ilóxi)hexan-l-amínio (25 pmol, 52 mg) (Exemplo 228) em DCM seco (6 mL) foi successivamente adicionado Et₃N (332 pmol, 46 pL) e 1(isocianatometil)-4-metóxi-benzeno (183 pmol, 26 pL). A reação foi agitada durante 48 horas à temperatura ambiente então concentrada em vácuo. O resíduo foi lavado com água, seco, então purificado em sílica gel (EtOAc em hexanos a 20% a 100%) para produzir o produto desejado (64 mg, 81,0% de rendimento). *H NMR (400 MHz, DMSOd₆) 71,296 (m, 2H), 1,371 (m, 4H), 1,791 (penteto, 7= 8 Hz, 2H), 2,980 (q, 7 = 6 Hz, 2H), 3,695 (s, 3H), 4,086 (d,7=6Hz, 2H), 4,131 (t,7=6Hz, 2H), 5,836 (br. t,7=5 Hz, 1H), 6,141 (br. t,7=6Hz, 1H), 6,585 (d,7=8Hz, 1H), 6,727 (d, 7= 8 Hz, 1H), 6,840 (d, 7= 9 Hz, 2H), 7,137 (d, 7 = 9 Hz, 2H), 7,433 (t, 7 = 8 Hz, 1H), 7,803 (br. s, 1H), 8,321 (br. s, 1H), 10,926 (s, 1H). MS 476 (MH⁺).

Exemplo 67: cloreto de 6-(4-amino-2,2-dioxo-lII-bcnzo[c][l,2,6]tiadiazin-5ilóxi)hexan-l-amínio cr nh₃ ⁺

702

245/259

Para uma solução de terc-butil 6-(4-amino-2,2-dioxo-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin5-ilóxi)hexilcarbamato (118 mg, 286 umol) (Exemplo 229) em dioxano (2 mL) foi adicionado con. HCI (1 mL) e a solução agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo triturado com etanol quente. Após resfriamento à temperatura ambiente, o precipitado foi recolhido, lavado com etanol seco, e seco em vácuo para produzir o produto desejado 56 mg (62,9%) como um pó esbranquiçado. ’H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 1,367 (m, 4H), 1,529 (pentet, J= 7 Hz, 2H), 1,795 (penteto, J= 7 Hz, 2H), 2,741 (br m, 2H), 4,144 (t, J= 7 Hz, 2H), 6,596 (d, 7 = 8 Hz, 1H), 6,733 (d, 7 = 8 Hz, 1H), 7,440 (t, 7 = 8 Hz, 1H), 7,725 (br. s, 3H), 7,795 (br. s, 1H), 8,350 (br. s, 1H), 10,954 (s, 1H). MS 313 (MH⁺).

Exemplo 68: terc-butil 6-(4-amino-2,2-dioxo-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-5ilóxi)hexilcarbamato

Preparado no Exemplo 224 a partir de terc-butil 6-(3-amino-2-cianofenóxi)hexilcarbamato (Exemplo 229a) e cloreto de sulfamoíla em 59,5% de rendimento. *H NMR (400 MHz, DMSO-7_Ó) δ 1,274 (m, 2H), 1,339 (s, 9H), 1,361 (m, 4H), 1,779 (penteto, J = 7 Hz, 2H), 2,878 (q, J= 6 Hz, 2H), 4,122 (t, J= 6 Hz, 2H), 6,580 (d, 7 = 8 Hz, 1H), 6,722 (d, 7 = 8 Hz, 1H), 6,75 (br t, 7 = 6 Hz, 1H), 7,428 (t, 7 = 8 Hz, 1H), 7,798 (br. s, 1H), 8,323 (br. s, 1H), 10,921 (s, 1H). MS 413 (MH⁺).

Exemplo 229a: terc-butil 6-(3-amino-2-ciano-fenóxi)hexilcarbamato

Preparado no Exemplo 224a a partir de terc-butil 6-(2-ciano-3nitrofenoxi)hexilcarbamato (exemplo 225c) em rendimento quantitativo. MS 334 (MH⁺).

Exemplo 69: 5-(2-(lH-pirrol-l-il)etóxi)-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-4-amina2,2-dióxido

704

246/259

Preparado no Exemplo 224 a partir de 2-(2-(1 H-pirrol-1 -il)etóxi)-6aminobenzonitrila (Exemplo 230a) e cloreto de sulfamoíla em 66,6% de rendimento. ’H NMR (400 MHz, DMSO-7_Ó) 74,392 (m, 4H), 5,992 (t, 7 = 2 Hz, 2H), 6,595 (d, 7 = 8 Hz, 1H), 6,693 (d, 7 = 8 Hz, 1H), 6,816 (t, 7 = 2 Hz, 2H), 7,428 (t, 7= 8 Hz, 1H), 7,482 (br. s,

1I-I), 8,288 (br. s, 1H), 10,930 (s, 1H). MS 307 (MH⁺)·

Exemplo 230a: 2-(2-( 1 H-pirrol-1 -il)etóxi)-6-aminobenzonitrila

Preparado no Exemplo 224a a partir de 2-(2-(1 H-pirrol-l-il)etóxi)-6nitrobenzonitrila (Exemplo 230b) em 85,2% de rendimento. MS 228 (MH⁺).

Exemplo 230b: 2-(2-( 1 H-pirrol-1 -il)etóxi)-6-nitrobenzonitrila

Preparado no Exemplo 160d a partir de 2-(l H-pirrol-l-il)etanol e 2,6-dinitrobenzonitrila, em 42,5% de rendimento. MS 258 (MH⁺).

Exemplo 70: 5-(2-(lH-pirazoI-l-iI)etóxi)-ÍH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-4-amina-2,2dióxido

Preparado no Exemplo 224a partir de 2-(2-( lH-pirazol-1 -il)etóxi)-6aminobenzonitrila (Exemplo 231a) e cloreto de sulfamoíla em 54,5% de rendimento. 'H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) 74,406 (t, 7 = 5 Hz, 2H), 4,630 (t, 7 = 5 Hz, 2H), 6,266 (t, J= 2 Hz, 1H), 6,593 (d, 7= 8 Hz, 1H), 6,689 (d, 7= 8 Hz, 1H), 7,445 (br s, 1H), 7,425 (t, 7=8 Hz, 1H), 7,805 (d, 7 = 2 Hz, 1H), 8,224 (br. s, 1H), 8,301 (br. s, 1H), 10,904 (s, 1H). MS

308 (MH⁺).

Exemplo 231 a: 2-(2-(lH-pirazol-l-il)etóxi)-6-aminobenzonitrila

Preparado no Exemplo 224a a partir de 2-(2-( 1H- pirazol -l-il)etóxi)-6nitrobenzonitrila (Exemplo 231b) em 46,2% de rendimento. MS 229 (MH⁺).

Exemplo 231b: 2-(2-(111- pirazol -l-il)etóxi)-6-nitrobenzonitrila Preparado no Exemplo 197197c a partir de 2-(lII-pirazol-l-il)etanol e 2,6-dinitrobenzonitrila em 89,2% de rendimento. MS 259 (MH⁺).

Exemplo 71: 5-(2-(3,5-dimctil-lH-pirazol-l-il)etóxi)-lIIbenzo[c][l,2,6]tiadiazin-4-amina-2,2-dióxido

247/259

Preparado no Exemplo 224 a partir de 2-(2-(3,5-dimetil-lH-pirazol-1-il)etóxi)-6aminobenzonitrila (Exemplo 232a) e cloreto de sulfamoíla em 18,2% de rendimento. ^!H NMR (400 MHz, DMSO-í/₆) δ2,066 (s, 3H), 2,215 (s, 3H), 4,313 (t, J = 4 Hz, 2H), 4,397 (t, J= 4 Hz, 2H), 5,801 (s, 1H), 6,584 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,645 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,418 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,395 (br. s, 1H), 8,677 (br. s, 1H), 10,885 (s, 1H). MS 336 (MH⁺).

Exemplo 232a: 2-(2-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)etóxi)-6-aminobenzonitrila

Preparado no Exemplo 224a a partir de 2-(2-(3,5-dimetil-lH- pirazol -l-il)etóxi)-6nitrobenzonitrila (exemplo 232b) em 69,3% de rendimento. MS 257 (MH⁺).

Exemplo 232b: 2-(2-(3,5-dimetil-lH- pirazol -l-il)etóxi)-6-nitrobenzonitrila

Preparado no Exemplo 197c a partir de 2-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)etanol e 2,6dinitrobenzonitrila em 90,7% de rendimento. MS 287 (MH⁺).

Exemplo 233: 5-(4-(metiltio)butóxi)-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-4-amina-2,2dióxido

Preparado no Exemplo 197 a partir de 2-sulfamoilamino-6-(4(mctiltio)butóxi)benzonitrila (Exemplo 233a) em 79% de rendimento. *H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 1,63-1,67 (m, 2H), 1,86-1,90 (m, 211), 2,02 (s, 3H), 2,48-2,53 (m, 2H), 4,16 (t, 2H), 6,57-6,60 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,72-6,74 (d, J = 8,4 Ηζ,ΙΗ), 7,43 (t, J=8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,92 (s, 1H). MS 316 (MH⁺).

Exemplo 233a: 2-sulfamoilamino-6-(4-(metiltio)butóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 197a a partir de 2-amino-6-(4-(metiltio)-butóxi)bcnzonitrila (Exemplo 233b) e cloreto de sulfamoíla em 66% de rendimento. MS 316 (MH⁺).

Exemplo 233b: 2-amino-6-(4-(metiltio)butóxi)benzonitrila

248/259

Preparado no Exemplo 197b (Método A) a partir de 2-(4-(metiltio)butóxi)-6nitrobenzonitrila (Exemplo 233c) em 95% de rendimento. MS 237 (MH⁺).

Exemplo 233c: 2-(4-(metiltio)butóxi)-6-nitrobenzonitrila

Preparado no Exemplo 197c a partir de 4-(metiltio)butan-l-ol e 2,6dinitrobenzonitrila em 89% de rendimento. MS 267 (MH⁺).

Exemplo 234: 5-(3-(metiltio)propóxi)-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-4-amina-2,2dióxido

Preparado no Exemplo 197 a partir de 2-sulfamoilamino-6-(3(metiltio)propóxi)benzonitrila (Exemplo 234a) em 69% de rendimento. *H NMR (400 MHz, DMSO-c/tí) <5 2,05 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,59 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,59-6,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 673-6,75 (d, J = 8,8 Ηζ,ΙΗ), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 10,93 (s, 1H). MS 302 (MH⁺).

Exemplo 234a: 2-sulfamoilamino-6-(3-(metiltio)propóxi)benzonitrila Preparado no Exemplo 197a a partir de 2-amino-6-(3-(metiltio)propóxi)benzonitrila (Exemplo 234b) e cloreto de sulfamoíla em 69% de rendimento. MS 302 (MH⁺).

Exemplo 234b: 2-amino-6-(3-(metiltio)propóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 197b (Método A) a partir de 2-(3-(metiltio)propóxi)-6nitrobenzonitrila (Exemplo 234c) em 98% de rendimento. MS 223 (MH⁺).

Exemplo 234c: 2-(3-(metiltio)propóxi)-6-nitrobenzonitrila

Preparado no Exemplo 197c a partir de 4-(metiltio)butan-l-ol e 2,6dinitrobenzonitrila em 89% de rendimento. MS 253 (MH⁺).

Exemplo 235: 5-((2-metiIciclopropil)metóxi)-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazm-4amina-2,2-dióxido

676

249/259

Preparado no Exemplo 157 a partir de 2-amino-6-((2metilciclopropil)metóxi)benzonitrila sulfamida (exemplo 235a) em 68 % de rendimento (mistura de diastereômeros),lH NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 0,17-0,40 (m, 1H), 0,540,58 (m, 1H), 0,76-0,85 (m, 1H), 0,99-1,12 (m, 4H), 3,96-4,33 (m, 2H), 6,58-6,61 (m, 1H), 6,67-6,77 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 1H), 7,97 (s, NH), 8,38 (s, NH), 10,97 (s, NH). MS 282 (MH⁺).

Exemplo 235a: 2-amino-6-((2-metilciclopropil)metóxi)benzonitrila sulfamida

Preparado no Exemplo 157a a partir de 2-amino-6-((2metilciclopropil)metóxi)benzonitrila (Exemplo 235b) em 100% de rendimento. *H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,34-0,36 (m, 1H), 0,51-0,53 (m, 1H), 0,77-0,79 (m, 1H), 0,950,97 (m, 1H), 1,04-1,09 (m, 3H), 3,92-4,03 (m, 2H), 6,86-6,88 (bm, 1H), 7,11-7,18 (bm, 3H), 7,48-7,52 (bm, 1H), 9,53 (bs, NH). MS 282 (MH⁺).

Exemplo 235b: 2-amino-6-((2-metilciclopropil)metóxi)benzonitrila

Uma solução de 2-((2-metilciclopropil)metóxi)-6-nitrobenzonitrila (exemplo 235c) (0,29 g, 1,25 mmol) em EtOAc/EtOH 1:1 (30 mL) foi hidrogenada em aparelho tipo cuboH usando Pd/C 10% como catalisador. A solução foi evaporada para produzir 2-amino-6((2-metilciclopropil)metóxi)benzonitrila (0,20 g, 79 %) como um óleo amarelo. MS 203 (MH⁺).

Exemplo 235c: 2-((2-metilciclopropil)metóxi)-6-nitrobenzonitrila

Exemplo 236: 4-Amino-5-(//7//z.v-2-metilciclopentilóxi)-l//benzo [c] [1,2,6] tiadiazina-2,2-dióxido

Para uma solução de 2-amino-6-(/raz7ó'-2-mctilciclopcntilóxi)benzonitrila (Exemplo 236a) (150 mg, 0,694 mmol) em dimetilacetamida (3 mL) sob N₂ foi adicionado cloreto de sulfamoíla (3 equiv.). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente sob N₂durante 2 horas, diluída com acetato de etila (50 mL) e resfriada bruscamente com água (20 mL). As camadas foram separadas. O extrato orgânico foi evaporado. Etanol (3 mL) e NaOPI aquoso (2N, 2,5 equiv.) foram adicionados consecutivamente ao resíduo. A mistura resultante foi aquecida a 90 °C durante 16 horas. O procedimento prático foi realizado

250/259 como no Exemplo 158 para fornecer o produto desejado (160 mg, 78%) como um pó branco. 'H NMR (400 MHz, DMSO-7₆) δ 1,02 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,26 (m, 1H), 1,71 (br s, 3H), 1,89 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 4,55 (br s, 1H), 6,60 (d, 7 = 8,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,73 (br s, 1H), 8,35 (br s, 1H), 10,96 (br s, 1H). MS 296 (MH⁺).

Exemplo 236a: 2-Amino-6-(/ra/7ó^,-2-metilciclopentilóxi)benzonitrila

Preparado no Exemplo 158b a partir de 2-(fra«5^,-2-metilciclopentilóxi)-6nitrobenzonitrila (Exemplo 236b) para produzir o composto do título com rendimento quantitativo como um óleo incolor. *H NMR (400 MHz, CDCfi) δ 1,04 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,23 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,81 (m, 2 H), 1,99 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,36 (br s, 2H), 6,18 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,18 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (t, J= 8,4 Hz, 1H). MS 296 (MH⁺)

Exemplo 236b: 2-(/ra«5^,-2-Metilciclopentilóxi)-6-nitrobenzonitrila

Preparado no Exemplo 158c a partir de 2,6 dinitrobenzonitrila e trans-2metilciclopentanol in 65% como um sólido amarelo. MS 247 (MH⁺)·

Exemplo 237: 9-(4-amino-2,2-dioxo-lH-benzo[c][l,2,6]tiadiazin-5-ilóxi)nonanl-ol

Preparado no Exemplo 224 a partir de 9-(3-amino-2-ciano-fenóxi)nonil acetato (Exemplo 237a) e cloreto de sulfamoíla em 62,3% de rendimento. ’H NMR (400 MHz, DMSO-O δ 1,250 (m, 8H), 1,381 (m, 4H), 1,791 (penteto, 7=7 Hz, 2H), 3,349 (q, J= 6 Hz, 2H), 4,135 (t, .7=6 Hz, 2H), 4,301 (t, J= 5 Hz, III), 6,585 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,728 (d, 7 = 8 Hz, 1H), 7,434 (t,7= 8 Hz, 1H), 7,798 (br. s, 1H), 8,329 (br. s, 1H), 10,924 (s, 1H). MS 356 (MH⁺).

Exemplo 237a: acetato de 9-(3-amino-2-ciano-fenóxi)nonil

Preparado no Exemplo 224a a partir de acetato de 9-(2-ciano-3-nitrofenoxi)nonil (Exemplo 237b) em 99,3% de rendimento. MS 319 (MH⁺)

Exemplo 237b: acetato de 9-(2-ciano-3-nitrofenoxi)nonil

251/259

Preparado no Exemplo 224b a partir de 2-(9-hidroxinonilóxi)-6-nitrobenzonitrila (Exemplo 237c) eml00% de rendimento. MS 349 (MH⁺).

Exemplo 237c: 2-(9-hidroxinonilóxi)-6-nitrobenzonitrila

Preparado no Exemplo 224c (exceto que DBU foi substituído com 1,1,3,3tetrametilguanidina) a partir de 1,9-nonanediol e 2,6-dinitrobenzonitrila em 30,7% de rendimento. MS 307 (MH⁺).

Testes de Fotoestabilidade

Preparação do Tampão

Solução aquosa de tampão a pH 7,1 contendo fosfato de potássio e fosfato dihidrogenado de potássio 50 mM e ~ 32 mM de hidróxido de sódio (solução de ácido clorídrico 1,0 M e hidróxido de sódio 1,0 M são usadas para ajustar o pH). A solução aquosa de tampão a pH 4,0 contendo de sal monossódico de ácido cítrico 50 mM e ~ 7,4 mM de hidróxido de sódio (solução de ácido clorídrico 1,0 M e hidróxido de sódio 1,0 M são usadas para ajustar o pH). A solução aquosa de tampão a pH 2,8 contendo ácido cítrico 50 mM e hidróxido de sódio a ~ 16 mM (solução de ácido clorídrico 1,0 M e hidróxido de sódio 1,0 M são usados para ajustar o pH).

Preparação de amostra de teste

As soluções de estoque dos compostos de ensaio a 25 mM são preparadas dissolvendo os compostos em sulfóxido de dimetila. As soluções dos estabilizadores são feitas dissolvendo-se os materiais em tampões aquosos. As soluções de estoque são então diluídas para 25 μΜ com o estabilizador de soluções para preparar a solução de teste e alíquotas de 4 ml das soluções são transferidas para 20 mL por frasco de vidro transparente para teste.

Configurações do Testador de Fotoestabilidade

A fotodegradação acelerada foi estudada usando uma Câmara de Teste Q-Sun Xenon (Q-Lab Model No. Xe-l-SC) com uma configuração de irradiância de 350 mW/m²a 340 nm e temperatura de 25 graus Celsius. Para colocar isso em perspectiva, 24 horas de irradiação Q-Sun constante a essas configurações são aproximadamente equivalentes a 12,4 dias de luz solar direta no sudoeste dos Estados Unidos. A0, 1,2, 4, e 6 horas a partir do início da radiação, uma alíquota de 0,4 mL de cada tubo é pipetada para fora para uma inserção de vidro de 1 mL para a análise.

Análise de amostra e análise de dados

252/259

As amostras são analisadas usando um Agilent 1100 LC / MSD equipado com uma bomba quaternária e um detector de matriz de díodos (DAD). As áreas dos picos dos cromatogramas MSD são usadas para quantificação, e a fotoestabilidade é mostrada através da representação gráfica das porcentagens de composto de teste que permanecem intactos em todos os pontos de tempo. As áreas dos picos dos cromatogramas de origem são usadas para a quantificação de estabilizadores com concentração de 250 μΜ ou mais. As condições do instrumento são listadas a seguir.

Coluna:

Temperatura da Coluna: Temperatura do Autoamostrador: Fase Móvel A:

Fase Móvel B:

Fase Móvel C:

Gradiente

Volume de Injeção:

Dados do tempo de coleta: Fonte de íon MSD: Configurações de sinal MSD:

YMC ODS AQ 3 um, 4,0 X 23 mm

Temperatura ambiente

Água

Metanol

Ácido Fórmicol% %C é constante a 5%; % B a partir de 5% a 95% em 2 min, então retorna a 5% em 2,1 min, e então mantido a 5% até 3,25 min; taxa de fluxo é 2 mL/min uL

2,75 minutos APCI

Positivo, monitoramento de íon selecionado (SIM) na massa de íons moleculares esperada.

Comprimento de onda de detecção UV: 230 nm.

Tempo de partida de detecção MSD: 0,5 min

Os compostos A, B, C, D, e E são cinco exemplos, como descrito acima, em que o

Composto A é uma espécie exemplar de fórmula estrutural (II), enquanto que os Compostos B, C, D, e E são as espécies exemplares de fórmula estrutural (I). Mais especificamente, o composto E é uma espécie exemplar de fórmula estrutural (Ie). Por exemplo, o composto B é o Exemplo 1.

A Câmara de Teste Q-Sun Xenon (Q-Lab Model No. Xe-l-SC), que reproduz o espectro total da luz solar natural foi usado para estudar a fotoestabilidade dos Compostos A, B, C, e D em vários meios (com ou sem fotoestabilizadores). O tempo de exposição

253/259 equivalente de luz solar durante 24 horas em Q-Sun, a uma temperatura constante de 25° C e irradiância de 450 mW/m² @ 340 nm é estimada como sendo equivalente a aproximadamente 15,9 dias de luz solar direta no sudoeste dos Estados Unidos.

A Figura 1 ilustra o efeito do café e do chá na taxa de fotodegradação do Composto A em relação à água isoladamente. Especificamente, o Composto A mostrou estabilidade notavelmente melhorada para fotodegradação no café e chá fresco. Em comparação, a tercbutil-hidroquinona (TBE1Q, 200 ppm em água) tem apenas um efeito marginal sobre a taxa de fotodegradação do Composto A.

As Figuras 2 e 3 ilustram o estudo de fotoestabilidade dos Compostos A e B sob estas condições: a luz solar direta foi modelada utilizando uma Câmara de teste Q-Sun Xenon (Q-Lab Model No. Xe-l-SC), a uma configuração de irradiação de 350 mW/m² @ 340 nm, 25°C. As amostras de teste foram irradiadas em Q-Sun com estas configurações, em tampão pEl 2,8 com/sem os Compostos A e B na presença/ausência de fotoestabilizadores A (ácido clorogênico) e B (rutina, também conhecida como a quercetina-3 -rutinosí deo).

Tal como demonstrado pela Figura 2, o Composto A pode ser estabilizado a partir de fotodecomposição na presença de um ácido clorogênico (isto é, Estabilizador A) ou rutina (isto é, Estabilizador B). O ácido clorogênico e rutina são dois fotoestabilizadores representativos dos fotoestabilizadores específicos recitados na seção de Fotoestabilizador aqui acima. Na ausência do fotoestabilizador, 80% de Composto A foram degradados após 6 h de irradiação (350 mW/m² @ 340 nm, a 25°C), no sistema Q-Sun. Em comparação, apenas 15% do Composto A foram degradados na presença de 100 ppm de ácido clorogênico, e 45% do Composto A foram degradados na presença de 25 ppm de rutina, sob as mesmas condições.

Tal como demonstrado pela Figura 3, o Composto B cm solução também pode ser estabilizado na presença de fotoestabilizador A ou B sob exposição à luz UV. Sem estabilizador, cerca de 80% de Composto B foram degradados após 6 horas de exposição à radiação ultravioleta (UV), dentro do sistema de Q-Sun. Em comparação, apenas 20% do composto B foram degradados na presença de 100 ppm de ácido clorogênico, e 47% de Composto B foram degradados na presença de 25 ppm de rutina, sob as mesmas condições.

A Figura 4 mostra alguns antioxidantes exemplares que são adequados para serem fotoestabilizadores. Alguns dos antioxidantes são compostos FEMA GRAS. Tabela 1

254/259 abaixo indica os níveis de uso aprovados para esses compostos FEMA GRAS em bebidas não-alcoólicas.

Tabela 1.

Composto	FEMA N.°	Nível de uso habitual/nível de uso máximo (ppm)
Floretina	4390	30/300 ppm
Trilobatina	4674	100/100 ppm
Naringina dihidrocalcona	4495	50/60 ppm
Neohesperidin dihidrocalcona	3811	5/10 ppm
Naringina	2769	NA
Homoeriodictiol	4228	100/800 ppm
Hesperetina	4313	100/800 ppm
Miricitrina	4491	10/30 ppm
EMIQ	4225	150/200 ppm
Extrato de semente de uva	4045	100/200 ppm

A Figura 5 mostra o curso de tempo da fotodegradação do composto intensificador de doce A na ausência e na presença de vários dos compostos da FEMA GRAS com propriedades antioxidantes. A luz solar direta foi modelada utilizando uma Câmara de teste Q-Sun Xenon (Q-Lab Model No. Xe-l-SC) com uma definição de irradiância de 350 mW/m² @ 340 nm, a 25°C. As amostras de teste foram irradiadas na Q-Sun com estas configurações, em tampão de pH 2,8 com o Composto A na presença/ausência de fotoestabilizadores. Todos os antioxidantes mostrados na Figura 4 e Tabela 2 (abaixo), são eficazes na estabilização do Composto A para o fotooxidação. Em uma modalidade, EMIQ (200 ppm) é particularmente eficaz (72,64% remanescente após 24 horas).

255/259

Tabela 2.

Antioxidante	Cone (PPm)	% Restante @ lhr	% Restante @2h	% Restante @4h	% Restante @ 6h
(nenhum)	—	65,43	40,68	18,39	8,95
naringina	50 ppm	90,42	75,92	55,54	41,50
naringina dihidrocalcona	50 ppm	88,49	81,95	62,54	50,56
neohesperidina dihidrocalcona	50 ppm	91,42	82,53	66,95	56,72
Trilobatina	50 ppm	90,34	81,41	64,75	51,47
floretina	25 ppm	89,62	80,75	64,60	50,64
homoeriodictol	12,5 ppm	90,83	82,75	57,70	24,54
EMIQ	200 ppm	101,92	103,71	96,24	97,26
extrato de semente de uva	100 ppm	89,43	77,83	61,29	49,64
miricitrina	50 ppm	95,06	91,02	83,77	75,39

As Figuras 6A e 6B mostram a evolução temporal da fotodegradação do Composto C e Composto D, na presença e ausência de EMIQ. Os compostos C e D são os análogos do Composto B. Semelhantes ao estudo de fotoestabilidade do Composto A, EMIQ (200 ppm) é muito eficaz para retardar a fotodegradação tanto do Composto C quanto Composto D, pelo menos 24 horas sob condições de foto-oxidação acelerada. Tal como indicado pelas Figuras 6A e 6B e Tabela 3 abaixo, 86-90% do composto permaneceram intactos menos 24 horas na presença de 200 ppm de EMIQ versus apenas 13-19% restantes na ausência do Antioxidantee.

256/259

Tabela 3.

Amostra	% Restante @ lh	% Restante @2h	% Restante @4h	% Restante @ 6h	% Restante @24h
25 μΜ de Composto C individulamente	99,43	96,00	92,23	82,47	18,52
25 μΜ de Composto C + 200 ppm de EMIQ	99,53	98,66	101,37	95,95	86,17
25 μΜ de Composto D individulamente	98,26	94,99	85,99	76,72	12,75
25 μΜ de Composto D + 200 ppm de EMIQ	99,32	97,17	98,29	97,90	90,34

A Figura 7 mostra as estruturas químicas de alguns ácidos de ocorrência natural e derivados de cumarina cinâmica.

A Figura 8 mostra a evolução no tempo da foto degradação do Composto A na ausência e na presença do ácido cinâmico e derivados de cumarina mostrados na Figura 7. A luz solar direta foi modelada utilizando uma Câmara de Teste Q-Sun Xenon (Q-Lab Model No. Xe-l-SC) com uma definição de irradiância de 350 mW/m² @ 340 nm, a 25°C. As amostras de teste foram irradiadas em Q-Sun com estas configurações, em tampão de pH 2,8, com 25 μΜ de Composto A na presença/ausência de foto-estabilizadores, a uma concentração de 100 ppm. Todos os Antioxidantees mostrados na Figura 8 e na Tabela 4, são eficazes na estabilização do Composto A para a foto-oxidação. Dafnetina e ácido sinapínico é particularmente eficaz (> 98% remanescente a 6 horas).

257/259

Tabela 4.

Antioxidante	Cone. (ppm)	% Restante @ lh	% Restante @2h	% Restante @4h	% Restante @ 6h
(nenhum)	—	83,48	68,45	49,18	32,82
ácido ferúlico	100 ppm	95,41	96,49	93,43	93,85
escopoletina	100 ppm	103,59	104,11	100,07	95,72
Ácido cafeico	100 ppm	98,02	99,54	98,74	95,55
dafnetina	100 ppm	99,13	99,76	98,13	98,45
Ácido sinapínico	100 ppm	100,00	99,98	100,12	98,52

A Figura 9 e Tabela 5 mostram a evolução temporal de foto-degradação do Composto C na presença e ausência de 50 e 100 ppm de dafnetina. Semelhante ao estudo de fotoestabilidade do Composto A, dafnetina é eficaz no retardamento da fotodegradação do Composto C durante pelo menos 7 horas, em condições de foto-oxidação acelerada. Na presença de 100 ppm de dafnetina, 93,8% do composto permaneram intactos em 7 horas apenas versus 66,49% remanescente na ausência do Antioxidantee.

Tabela 5.

Amostra	% Restante @ lh	% Restante @2h	% Restante @4h	% Restante @7h
25 μΜ de Composto C individulamente	97,51	90,08	79,96	66,49
25 μΜ de Composto C + 50 ppm dafnetina	96,46	95,42	94,07	83,80
25 μΜ de Composto C + 100 ppm dafnetina	97,69	99,97	94,69	93,80

A Tabela 6 e Figura 10 mostram a evolução no tempo da fotodegradação do

Composto E intensificador de doce na ausência e na presença de um EMIQ ou ácido clorogênico (CGA). A luz solar direta foi modelada utilizando uma Câmara de teste QSun Xenon (Q-Lab Model No. Xe-l-SC) com uma definição de irradiância de 350 mW/m²@ 340 nm, a 25°C. As amostras de teste foram irradiadas em Q-Sun a estas definições em

258/259 tampão de pH 2,8 com o Composto E indutor doce na presença/ausência das fotoestabilizadores. Na presença de 200 ppm de EMIQ ou ácido clorogênico (CGA), a fotodegradação do Composto E é eficazmente retardada durante pelo menos 24 horas sob condições de foto-oxidação acelerada. Em ambos os casos, a 81-86% do composto permaneceram intactos menos 24 horas na presença de 200 ppm de Antioxidantees versus <1% restante, na ausência do Antioxidantee.

Tabela 6.

Amostra	% Restante @ lh	% Restante @2h	% Restante @4h	% Restante @ 6h	% Restante @24h
25uM de Composto E individulamente	95,52	86,61	68,39	50,35	0,29
25uM de Composto E + 200ppm de EMIQ	100,19	97,75	96,80	94,67	81,22
25uM de Composto E + 200ppm de CGA	100,56	97,75	98,50	99,06	86,31

Todas as publicações e pedidos de patente são aqui incorporados por referência na mesma extensão como se cada publicação individual ou pedido de patente fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada por referência.

A descrição detalhada anterior foi dada para clareza de compreensão apenas e nenhuma limitação desnecessária deve ser entendida da mesma já que modificações serão óbvias para os versados na técnica. Isso não é uma admissão de que qualquer informação fornecida aqui é estado da técnica ou relevante às invenções reivindicadas presentemente, ou que qualquer publicação especificamente ou implicitamente referenciada é estado da técnica.

As modalidades da presente invenção estão aqui descritas, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a invenção. Variações destas modalidades preferidas podem tornar-se aparentes para os comuns versados na técnica após a leitura da descrição anterior. Os inventores esperam que os versados na técnica empreguem tais variações conforme apropriado, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outra forma que não as especificamente descritas aqui. Assim, a presente invenção inclui todas as modificações e equivalentes da matéria em questão recitada nas reivindicações em

259/259 anexo, como permitido por lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos acima descritos em todas as variações possíveis dos mesmos é englobada pela presente invenção, a menos que indicado de outra forma aqui, ou de outro modo, claramente contradito pelo contexto.

1/36

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição líquida que compreende:

um intensificador de doce tendo a fórmula estrutural (I), (I’), ou (II), ou um sal ou solvato do mesmo; e um antioxidante à base de fenol, ou um sal ou solvato do mesmo, como um fotoestabilizador;

caracterizada pelo fato de que o fotoestabilizador está presente em uma quantidade de 10 ppm a 500 ppm e é selecionado do grupo que consiste em ácido cafeico, ácido ferúlico, ácido sinápico, ácido rosmarínico, ácido clorogênico, ácido cicórico, ácido

10 caftárico, equinacosídeo, miricitrina, miricetina, apigenina, kaempferol, roifolina, luteolina, diosmina, apiina, morina, neodiosmina, quercetina, rutina, cupressuflavona, datiscetina, diosmetina, fisetina, galangina, gossipetina, geraldol, hinokiflavona, escutelareína, flavonóis, primuletina, pratol, robinetina, quercetagetina, sinensetina, crisoeriol, isoramnetina, vitexina, isoquercitrina, daidzina, daidzeína, biocamina A,

15 prunetina, genistina, gliciteína, glicitina, uma genisteína, 6,7,4’-trihidroxiisoflavona, 7,3’,4’-trihidroxiisoflavona, cromona, visnagina, soforacromona A, volkensiacromona, sawaracromona, micocromona, 2-carboxietenil-5,7-dihidroxicromona, 7-hidróxi-5-(4hidróxi-2-oxopentil)-2-metilcromona-7-O-beta-D-glucopiranosídeo, 8-glucosil-5,7dihidroxi-2-(1-metilpropil)cromona, diacromona, himecromona, 5-hidróxi-220 metilcromona, assiacromona, cumarina, coumestrol, dalbergina, dafnetina, esculetina, citroptena, umbeliferona, escopoletina, xantotoxol, psoraleno, bergapteno, fraxetina, buteína, floridzina, equinatina, Mareína, isoliquiritigenina, floretina, polihidroxicalconas, foloretina, trilobatin, naringina dihidrocalcona, neo-hesperidina di-hidrocalcona, naringenina, homoeriodictiol, hesperitina, miricitrina, isoquercitrina enzimaticamente

25 modificada (EMIQ), e uma combinação dos mesmos; e opcionalmente um excipiente ingerivelmente aceitável; em que:

o intensificador de doce tem a fórmula estrutural (I) ou (I’):

B.

(I), ou (I’), e que:

Petição 870180063312, de 23/07/2018, pág. 8/48
2/36

A é -NH2;

B é hidrogênio ou alquil;

C é -CO2R⁷;

R⁷ é hidrogênio ou alquil;

5 H é -C(R²¹)- ou -N-;

I é -C(R²²) ou -N-;

J é -C(R²³)- ou -N-;

K é -C(R²⁴)- ou -N-;

R²¹ é hidrogênio;

10 R²² é hidrogênio;

R²³ é hidrogênio, alquil, -OR²⁹;

R²⁴ é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, halo, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, -CN, -OR³¹, -S(O)gR³¹,

15 -OC(O)R³¹, -NR³¹R³², -C(O)NR³¹R³², -C(O)R³¹, -CO2R³¹, -SO2NR³¹R³², -NR³¹SO2R³²,

-B(OR³¹)(OR³²), -P(O)(OR³¹)(OR³²) ou -P(O)(R³¹)(OR³²); ou alternativamente R²³ e R²⁴, tomados juntos com os átomos aos quais eles são fixados, formam um anel cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil, ou cicloheteroalquil substituído;

g é 0, 1 ou 2; e

20 R²⁹, R³¹, e R³² são, independentemente, hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído; ou alternativamente R³¹ e R³², tomados juntos com os átomos aos quais eles são fixados, formam um anel cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil

25 substituído;

com a condição de que no máximo dois de H, I, J e K são -N-; o intensificador de doce tendo a fórmula estrutural (II):

e que,

Petição 870180063312, de 23/07/2018, pág. 9/48
3/36

A é hidrogênio, alquil ou -NH2;

R¹⁷ é hidrogênio ou alquil;

X¹ é -CH2-, -O-, -NR⁹-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-;

X² é alquileno, alquileno substituído, heteroalquileno, ou heteroalquileno substituído;

m é 0 ou 1;

Y¹ é heteroaril, heteroaril substituído, cicloheteroalquil, cicloheteroalquil substituído, ou

X³ e X⁵ são, independentemente, uma ligação covalente, -O- ou -NR⁹-;

X^{4 *} é O, NR⁹, N-OR⁹, ou S; n é 0;

R^y é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído, -NR⁹R¹⁰; e cada R⁹ e R¹⁰ é independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído;

com a condição de que quando X¹ é -O- ou -S-, e m é zero; então X³ não é -O-.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o intensificador de doce tendo a fórmula estrutural (I) ou (I') é representado pela fórmula estrutural (Ia) ou (I'a),

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que na fórmula estrutural (Ia) ou (I'a),

R²³ é hidrogênio;

R²⁴ é hidrogênio, alquil, alquil substituído, -CN, -OR³¹, -S(O)gR³¹, -OC(O)R³¹,

-NR³¹R³², -C(O)NR³¹R³², -C(O)R³¹, -CO2R³¹, -SO2NR³¹R³², ou -NR³¹SO2R³²; e

Petição 870180063312, de 23/07/2018, pág. 10/48
4/36

R³¹ e R³² são, independentemente, hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído; ou alternativamente, R³¹ e R³², tomados juntos com os átomos aos quais eles são fixados, formam um anel cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que na fórmula estrutural (I), (I’), (Ia), ou (I’a),

C é -CO2H; e/ou

B é alquil.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o intensificador de doce tendo a fórmula estrutural (Ia) ou (I’a) é representado pela fórmula estrutural (Ib) ou (I’b),

O e que

L¹ é alquileno ou alquileno substituído;

L² é -NR³⁴-, -O-, -S-, -NR³⁴-C(O)-, -C(O)-NR³⁴-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NR³⁴C(O)-O-, -O-C(O)-NR³⁴-,-NR³⁴-C(O)-NR³⁵-, -O-C(O)-O-, -heterocicleno-C(O)-, ou (heterocicleno substituído)-C(O)-;

R³³ é alquil, alquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído; aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído; e

R³⁴ e R³⁵ são, independentemente, hidrogênio, alquil ou alquil substituído; ou alternativamente o intensificador de doce tendo a fórmula estrutural (Ia) ou (I’a) é representado pela fórmula estrutural (Ic), (I’c), (Id), ou (I’d),

Petição 870180063312, de 23/07/2018, pág. 11/48

5/36

Ο em que

R³³ é alquil, alquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído; aril, aril 5 substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que

10 (a): na fórmula estrutural (Ib) ou (I’b),

C é -CO2H;

L¹ é alquileno ou alquileno substituído;

L² é -NR³⁴-, -O-, -NR³⁴-C(O)-, -C(O)-NR³⁴-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -heterociclenoC(O)-, ou -(heterocicleno substituído)-C(O)-;

15 R³³ é alquil, alquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído; aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heterociclil, heterociclil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído; e

R³⁴ e R³⁵ são, hidrogênio; ou alternativamente

20 (b) na fórmula estrutural (Ic), (I’c), (Id), ou (I’d),

B é alquil;

C é CO2H;

R³³ é alquil, alquil substituído, carbociclil, carbociclil substituído; heterociclil, heterociclil substituído, heteroalquil, ou heteroalquil substituído.

Petição 870180063312, de 23/07/2018, pág. 12/48

6/36
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o intensifícador de doce tendo a fórmula estrutural (I) é representado pela fórmula estrutural (Ie):

e que

R¹ e R² são hidrogênio;

L é C1 a C12 alquileno ou C1 a C12 alquileno substituído;

M é -NR⁴-C(O)- ou -C(O)-NR⁴-;

R⁴ é hidrogênio ou C1 a C6 alquil; ou alternativamente, quando M é -NR⁴-C(O)-, R⁴ e um ou mais átomos de L, juntos com o nitrogênio ao qual eles estão fixados, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros que é opcionalmente substituído e contém um a três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; e

R³ é C1 a C12 alquil, C1 a C12 alquil substituído, heterociclil de 5 a 8 membros, ou heterociclil de 5 a 8 membros substituído; ou alternativamente, quando M é -C(O)-NR⁴-, R⁴ e um ou mais átomos de R³, juntos com o nitrogênio ao qual eles estão fixados, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros que é opcionalmente substituído e contém um a três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de (a) o alquileno é linear, ramificado, cíclico, ou uma combinação dos mesmos; ou (b) o alquil é linear, ramificado, cíclico, ou uma combinação dos mesmos.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (Ie) é representado pela fórmula estrutural (IeA):

Petição 870180063312, de 23/07/2018, pág. 13/48

7/36 (IeA), em que,

L é C1 a C12 alquileno ou C1 a C12 alquileno substituído;

R⁴ é hidrogênio ou C1 a C6 alquil; ou alternativamente, R⁴ e um ou mais átomos de 5 L, juntos com o nitrogênio ao qual eles estão fixados, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros que é opcionalmente substituído e contém um a três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; e

R³ é C1 a C12 alquil, C1 a C12 alquil substituído, heterociclil de 5 a 8 membros, ou heterociclil de 5 a 8 membros substituído; ou alternativamente
10 o composto da fórmula (Ie) é representado pela fórmula estrutural (IeB):

R³ (IeB), em que:

L é C1 a C12 alquileno ou C1 a C12 alquileno substituído;

R⁴ é hidrogênio ou C1 a C6 alquil; e

R³ é C1 a C12 alquil, C1 a C12 alquil substituído, heterociclil de 5 a 8 membros, heterociclil de 5 a 8 membros substituído; ou alternativamente, R⁴ e um ou mais átomos de R³, juntos com o nitrogênio ao qual eles estão fixados, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros que é opcionalmente substituído e contém um a três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o intensificador de doce tendo a fórmula estrutural (I) ou a fórmula estrutural (II) é selecionado a partir do grupo consistindo em:

Petição 870180063312, de 23/07/2018, pág. 14/48

8/36

Petição 870180063312, de 23/07/2018, pág. 15/48

9/36

ΝΗ₂ Ο

ΝΗ₂ Ο

ΌΗ

Petição 870180063312, de 23/07/2018, pág. 16/48

10/36

Me^ ^N

HO₂C'

NH₂ O

O

Me^

HO₂C

H

Me^

HO₂C'

NH₂ ⁿ

O

H

NH₂ Ο. Νγ—λ ° Lv ho₂c ho₂c

OMe

Me^

HO₂C

NH, O.

Me^

HO₂C

NH, O

OMe

Me^ m

9 9^H ho,c

NH, O °^_N^^^OMe

Petição 870180063312, de 23/07/2018, pág. 17/48
11/36

Me

HO₂C

O

Me

HO₂C

O

Me

HO₂C

Me

HO2C

OMe

Petição 870180063312, de 23/07/2018, pág. 18/48
12/36

Me

HO₂C

Me Ο

ΝΗ₂ Ο.

,ΟΗ

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13/36

Me. .N ho₂c ^NH2 o. _o

Petição 870180063312, de 23/07/2018, pág. 20/48
14/36

Ό.

0'

OH

OH

Petição 870180063312, de 23/07/2018, pág. 21/48
15/36

Me

HO₂C

Me

HO₂C

NH₂ O.

NH₂ O

OMe

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16/36

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17/36 , ,

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18/36

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19/36

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20/36

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21/36

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22/36 >°

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23/36

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24/36 /

S

II

Ο

Petição 870180063312, de 23/07/2018, pág. 31/48
25/36

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26/36

OH

O H

Petição 870180063312, de 23/07/2018, pág. 33/48
27/36

Η Η

11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que na fórmula estrutural (II):

^(a):

X¹ é -CH2-; e Y¹ é

X³

X5

R^y ou

-X3

-X5 ; ou (b) :

X¹ é -O-, -NR⁹-, ou -S-;

m é 0 ou 1, e

Y¹ é cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído; ou (c) :

X¹ é -O-, -NR⁹-, ou -S-;

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28/36 m é 1, e Y¹ é

12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de 5 que na fórmula estrutural (II):

X² é alcanileno, alcanileno substituído, heteroalcanileno, heteroalcanileno substituído, alquenileno, alquenileno substituído, heteroalquenileno, ou heteroalquenileno substituído.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de 10 que na fórmula estrutural (II):

Y¹ é piperidinil, piperidinil substituído, tetrahidrofuranil, tetrahidrofuranil substituído, tetrahidropiranil, tetrahidropiranil substituído, dihidrofuranil, dihidrofuranil substituído, pirrolidinil, pirrolidinil substituído, oxetanil, oxetanil substituído, anel de monossacarídeo, anel de monossacarídeo substituído, piridinil, piridinil substituído,

15 pirrolil, pirrolil substituído, furanil, furanil substituído, pirazolil, pirazolil substituído, isoxazolil, isoxazolil substituído, oxazolil, ou oxazolil substituído; ou alternativamente

Y¹ é -X³-C(X⁴)-X⁵-; e

-X³-C(X⁴)-X⁵- é -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-NH-, -C(O)-O-, -OC(O)-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, -O-C(O)-NH-, -C(NH)-, -C(NH)-NH-, -NH-C(NH)-, 20 NH-C(NH)-NH-, -C(NH)-O-, -O-C(NH)-, -O-C(NH)-O-, -NH-C(NH)-O-, -O-C(NH)-NH-, -S(O)2-, -NH-S(O)2-, -S(O)2-NH-, -O-S(O)2-, -S(O)2-O-, -C(N-OH)-, ou -C(S)-.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que:

(a) está na forma de uma solução, suspensão, óleo, gel, pasta, mingau, ou mistura 25 dos mesmos; ou (b) é um produto alimentício ou de bebida, uma composição farmacêutica, um produto nutricional, um suplemento dietético, medicação de venda livre, ou um produto de cuidado oral.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de 30 que compreende ainda um adoçante.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o adoçante é selecionado a partir do grupo consistindo em sacarose, frutose, glicose,

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29/36 galactose, manose, lactose, tagatose, maltose, xarope de milho (incluindo xarope de milho de alto teor de frutose), D-triptofano, glicina, eritritol, isomalte, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltodextrina, maltitol, isomalte, xarope de glicose hidrogenada (HGS), hidrolisado de amido hidrogenado (HSH), esteviosídeo, rebaudiosídeo A, outros glicósideos à base de Stevia doce, carrelame, outros adoçantes à base de guanidina, sacarina, acessulfame K, ciclamato, sucralose, alitame, mogrosídeo, neotame, aspartame, outros derivados de aspartame, e combinações dos mesmos.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o antioxidante à base de fenol é um composto que ocorre naturalmente e/ou um composto de FEMA GRAS.

18. Método para melhorar a estabilidade ou reduzir a degradação de um intensificador de doce apresentando a fórmula estrutural (I) ou (II) em uma composição líquida, caracterizado pelo fato de que compreende:

colocar em contato um fotoestabilizador com o intensificador de doce na composição líquida, em que o fotoestabilizador é selecionado a partir do grupo que consiste em um derivado de cromona, um derivado de cumarina, um composto de carbonil fenilpropeniônico, e uma combinação dos mesmos; em que o fotoestabilizador está presente na composição líquida em uma quantidade de 10 ppm a 500 ppm; e em que o intensificador de doce tem a fórmula estrutural (I) ou (I'):

O (I), ou A (I·), em que:

A é -NH2;

B é hidrogênio ou alquil;

C é -CO2R⁷;

R⁷ é hidrogênio ou alquil;

H é -C(R²¹)- ou -N-;

I é -C(R²²) ou -N-;

J é -C(R²³)- ou -N-;

K é -C(R²⁴)- ou -N-;

R²¹ é hidrogênio;

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30/36

R²² é hidrogênio;

29.

R é hidrogênio, alquil, ou -OR R²⁴ é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, halo, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, -CN, -OR³¹, -S(O)gR³¹, -OC(O)R³¹, -NR³¹R³², -C(O)NR³¹R³², -C(O)R³¹, -CO2R³¹, -SO2NR³¹R³², -NR³¹SO2R³², -B(OR³¹)(OR³²), -P(O)(OR³¹)(OR³²) ou -P(O)(R³¹)(OR³²); ou alternativamente R²³ e R²⁴, tomados juntos com os átomos aos quais eles são fixados, formam um anel cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloheteroalquil, ou cicloheteroalquil substituído;

g é 0, 1 ou 2; e

R²⁹, R³¹, e R³² são, independentemente, hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, acil, acil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, ou heteroarilalquil substituído; ou alternativamente R³¹ e R³², tomados juntos com os átomos aos quais eles são fixados, formam um anel cicloheteroalquil ou cicloheteroalquil substituído;

com a condição de que no máximo dois de H, I, J e K são -N-; o intensificador de doce tendo a fórmula estrutural (II):

e que,

A é hidrogênio, alquil ou NH2;

R¹⁷ é hidrogênio ou alquil;

X¹ é -CH2-, -O-, -NR⁹-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-;

X² é alquileno, alquileno substituído, heteroalquileno, ou heteroalquileno substituído;

m é 0 ou 1;

Y¹ é heteroaril, heteroaril substituído, cicloheteroalquil, cicloheteroalquil substituído, ou

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31/36

X³ e X⁵ são, independentemente, uma ligação covalente, -O- ou -NR⁹-;

X⁴ é O, NR⁹, N-OR⁹, ou S; n é 0;

5 R^y é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído, -NR⁹R¹⁰; e cada R⁹ e R¹⁰ é independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído,

10 heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil ou heteroarilalquil substituído;

com a condição de que quando X¹ é -O- ou -S-, e m é zero; então X³ não é -O-.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que:

(a) o derivado de cromona tem a fórmula estrutural (III):

o (III),

15 em que, m é 1, 2, 3, ou 4; n é 0, 1, ou 2;

cada R¹ e R² são, independentemente, -R^a, halo, -O^-, =O, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, trihalometil, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =Ni, -N3, -S(O)2R^b,

20 -S(O)2NR^b, -S(O)2O^-, -S(O)2OR^b, -OS(O)2R^b, -OS(O)2O^-, -OS(O)2OR^b, -P(O)(O^-)2,

-P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b, ou -NR^bC(NR^b)NR^cR^c; e pelo menos um de R¹ é -OH;

25 R^a é selecionado a partir do grupo consistindo em um ou mais anéis de açúcar, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, cicloheteroalquil, cicloheteroalquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, e heteroarilalquil substituído;

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32/36 cada R^b é independentemente hidrogênio ou R^a; e cada R^c é independentemente R^b ou alternativamente, os dois R^cs podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um cicloheteroalquil de 4, 5, 6 ou 7 membros que pode opcionalmente incluir de 1 a 4 dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em O, N e S; ou (b) o derivado de cumarina tem a fórmula estrutural (IV):

(R²k e que, m é 1, 2, 3, ou 4; n é 0, 1, ou 2;

cada R¹ e R² são, independentemente, -R^a, halo, -O^-, =O, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, trihalometil, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =Ni, -N3, -S(O)2R^b, -S(O)2NR^b, -S(O)2O^-, -S(O)2OR^b, -OS(O)2R^b, -OS(O)2O^-, -OS(O)2OR^b, -P(O)(O^-)2, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b, ou -NR^bC(NR^b)NR^cR^c; e pelo menos um de R¹ é -OH;

R^a é selecionado a partir do grupo consistindo em um anel de açúcar, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, cicloheteroalquil, cicloheteroalquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, e heteroarilalquil substituído;

cada R^b é independentemente hidrogênio ou R^a; e cada R^c é independentemente R^b ou alternativamente, os dois R^cs podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel cicloheteroalquil de 4, 5, 6 ou 7 membros que pode opcionalmente incluir de 1 a 4 dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em O, N e S; ou (c) o composto de carbonil fenilpropeniônico tem a fórmula estrutural (V):

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33/36 em que, m é 1, 2, 3, 4, ou 5;

X é -R^a, -O’, -OR^b, -SR^b, -S’, -NR^cR^c, trihalometil, -OCN, -SCN, -OS(O)2R^b, -OS(O)2O-, -OS(O)2OR^b, -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b, ou -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, cada R¹ é independentemente -R^a, halo, -O^-, =O, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, trihalometil, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =Ni, -N3, -S(O)2R^b, -S(O)2NR^b, -S(O)2O^-, -S(O)2OR^b, -OS(O)2R^b, -OS(O)2O^-, -OS(O)2OR^b, -P(O)(O^-)2, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b, ou -NR^bC(NR^b)NR^cR^c; e pelo menos um de R¹ é -OH;

R^a é selecionado a partir do grupo consistindo em um anel de açúcar, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, cicloheteroalquil, cicloheteroalquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, e heteroarilalquil substituído;

cada R^b é independentemente hidrogênio ou R^a; e cada R^c é independentemente R^b ou alternativamente, os dois R^cs podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel cicloheteroalquil de 4, 5, 6 ou 7 membros que pode opcionalmente incluir de 1 a 4 dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em O, N e S; ou (d) o derivado de diidrochalcona tem a fórmula estrutural (VI):

e que,

L é um C1 a C4 alquileno opcionalmente substituído;

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34/36 m é 1, 2, 3, 4, ou 5; n é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5;

cada R¹ e R² são, independentemente, -R^a, halo, -O', =O, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, trihalometil, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =Ni, -N3, -S(O)2R^b, -S(O)2NR^b, -S(O)2O^-, -S(O)2OR^b, -OS(O)2R^b, -OS(O)2O^-, -OS(O)2OR^b, -P(O)(O^-)2, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b, ou -NR^bC(NR^b)NR^cR^c; e pelo menos um de R¹ e R² é OH;

R^a é selecionado a partir do grupo consistindo em um anel de açúcar, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, cicloheteroalquil, cicloheteroalquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, e heteroarilalquil substituído;

cada R^b é independentemente hidrogênio ou R^a; e cada R^c é independentemente R^b ou alternativamente, os dois R^cs podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel cicloheteroalquil de 4, 5, 6 ou 7 membros que pode opcionalmente incluir de 1 a 4 dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo em O, N e S; ou (e) o derivado de flavanona tem a fórmula estrutural (VII):

⁰ (VII), em que, m é 1, 2, 3, ou 4; n é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5;

a linha tracejada representa a presença ou ausência de uma ligação covalente;

cada R¹, R², e R³ são, independentemente, -R^a, halo, -O^-, =O, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S,

-NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, trihalometil, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2R^b,

-S(O)2NR^b, -S(O)2O^-, -S(O)2OR^b, -OS(O)2R^b, -OS(O)2O^-, -OS(O)2OR^b, -P(O)(O^-)2,

-P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b,

Petição 870180063312, de 23/07/2018, pág. 41/48
35/36

-C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -00(0)0’, -OC(O)OR^b, -0C(S)0R^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b, ou -NR^bC(NR^b)NR^cR^c; e pelo menos um de R¹ e R² é OH;

5 R^a é selecionado a partir do grupo consistindo em um ou mais anéis de açúcar, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroalquil, heteroalquil substituído, cicloheteroalquil, cicloheteroalquil substituído, aril, aril substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heteroarilalquil, e heteroarilalquil substituído;

10 cada R^b é independentemente hidrogênio ou R^a; e cada R^c é independentemente R^b ou alternativamente, os dois R^cs podem ser tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel cicloheteroalquil de 4, 5, 6 ou 7 membros que pode opcionalmente incluir de 1 a 4 dos mesmos ou diferentes heteroátomos adicionais selecionados a partir do grupo consistindo

15 em O, N e S.

20. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o antioxidante à base de fenol é selecionado a partir do grupo consistindo em ácido cafeico, ácido ferúlico, ácido sinápico, ácido rosmarínico, ácido clorogênico (CGA), ácido cicórico, ácido caftárico, equinacosídeo, miricitrina, miricetina, apigenina, quempferol

20 (kaempferol), roifolina, luteolina, diosmina, apiína, morina, neodiosmina, quercetina, rutina, cupressuflavona, datiscetina, diosmetina, fisetina, galangina, gossipetina, geraldol, hinoquiflavona, escutelareína, flavonol, primuletina, pratol, robinetina, quercetagetina, sinensetina, crisoeriol, isoramnetina, vitexina, isoquercitrina, daidzina, daidzeína, biocamina A, prunetina, genistina, gliciteína, glicitina, genisteína, 6,7,4'25 trihidroxiisoflavona, 7,3',4'-trihidroxiisoflavona, cromona, visnagina, soforacromona A, volkensiacromona (volkensiachromone), sawaracromona (sawarachromone), micocromona, 2-carboxietenil-5,7-dihidroxicromona, 7-hidroxi-5-(4-hidroxi-2-oxopentil)2-metilcromona-7-O-beta-D-glucopiranosídeo, 8-glucosil-5,7-dihidroxi-2-(1metilpropil)cromona, diacromona, himecromona, 5-hidroxi-2-metilcromona,

30 cassiacromona, cumarina, coumestrol, dalbergina, dafnetina, esculetina, citroptena, umbeliferona, escopoletina, xantotoxol, psoralen, bergapten, fraxetina, buteína, floridzina, equinatina, mareína, isoliquiritigenina, floretina, poli-hidroxicalconas, foloretina, trilobatina, naringina dihidrocalcona, neohesperidina dihidrocalcona, naringenina,

Petição 870180063312, de 23/07/2018, pág. 42/48
36/36 homoeriodictiol, hesperetina, miricitrina, isoquercitrina enzimaticamente modificada (EMIQ), e uma combinação dos mesmos.

Petição 870180063312, de 23/07/2018, pág. 43/48

1/10

Tempo(h)

FIGURA 1

2/10

Fotoestabilidade do Composto A na Presença de Estabilizadores <v <v.

% RESTANTE \-s$x'»x 10 uM de Composto A individualmente x<^yx*.10uMde CompostoAcom 100 ppm de Estabilizador A ^ΧχΧ§^, 10 uM de Composto A com 25 ppm de Estabilizador B '•100 ppm de Estabilizador A com 10 uM do Composto A v 25 ppm de Estabilizador B com 10 uM do Composto A «*^·· * .2 £ $ ó

Duração de Exposição, horas

FIGURA 2

3/10

Fotoestabilidade do Composto B na Presença de Estabilizadores too 'X, % RESTANTE ^X.

Xx,

10 uMde Composto B individualmente 'X·^ ^· 10 uM de Composto B com 100 ppm de Estabilizador A

10 uM de Composto B com 25 ppm de Estabilizador B

3 4 5 »

Duração da Exposição, horas

FIGURA 3

4/10

Ácido Clorogênico

FIGURA 4

5/10

100 : % \··:· ΐ \ ** rV % RESTANTE

..............»»x?»w25 uM- <te ConiDosto A com Antioxidante <^v^x_W/5o ppm jeNaringina '''^v''^v,'^,x--»>«^^_vw/50 ppm de Naringina Dihidrocalcona w/50 ppttTde Neohespredma Dihidrocalcona ^^•w/50 ppmdeFrolobalina .»-.v^v.. _w/25 ppm de Floretma .v.v..._w.-. _w/^2.5 ppm de Honioeriodictiol

.............w/20ü ppm-EMIG........................................

-.v,. w/100 ppm de Extrato de Semente de Uva <-··$···· w/50 ppm de Miricitrina

X

.....

...............................

'· ........ ,

10 15

Duração da Exposição (horas)

FIGURA 5

6/10 % RESTANTE í g % RESTANTE

100

IRA 6A •»^25 uM de Composto C individualmente com 2ÒÓ pp in de EMIQ

5 10 15

Duração da Exposição (horas)

FIGURA 6B

Ί/\6 escopoletina dafnetina

FIGURA 7

8/10 % RESTANTE

120

100 v, \^25uM de Composto A «-' w/100 ppmde ácido ferúlico •'-''•«•'w/lüO pprr de escopoletina -^•'w/100 pprnde ácido cafeico 00 ppm de dafnetina ,._w/100 ppmde ácido sinaplnico

Duração da Exposição (horas)

FIGURA 8

J

9/10

r...................

j 120

100 £ % RESTANTE

I ·’·0 r l :

í i ; o i

J j o i

ί

25uM de Composto C

50 ppm de dafnetina .··««··,·„. 100 ppm de dafnetina

2 3 4 5 6

Duração da Exposição (horas)

FIGURA 9

10/10 % RESTANTE

Duração da Exposição (Horas)

FIGURA 10