BR102022001244A2

BR102022001244A2 - Composição farmacêutica de liberação modificada de ácido tranexâmico e comprimido de camada dupla

Info

Publication number: BR102022001244A2
Application number: BR102022001244-0A
Authority: BR
Inventors: Kannan Essakimuthu Muthaiyyan; Hardik Satish Bodiwala; Imran Shakoor Ghogari; Vaibhav Narayan Sawarkar
Original assignee: Cadila Healthcare Limited
Priority date: 2021-01-25
Filing date: 2022-01-24
Publication date: 2022-08-09
Also published as: MX2022001001A

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO MODIFICADA DE ÁCIDO TRANEXÂMICO E COMPRIMIDO DE CAMADA DUPLA. A presente invenção se refere a composições farmacêuticas de liberação modificada compreendendo ácido tranexâmico, nas quais o ácido tranexâmico é proporcionado em uma porção de liberação imediata e uma porção de liberação modificada. E ainda proporciona e fornece os métodos para a preparação das referidas composições farmacêuticas.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO MODIFICADA DE ÁCIDO TRANEXÂMICO E COMPRIMIDO DE CAMADA DUPLA

Campo da Invenção

[001] A presente invenção se refere a composições farmacêuticas de liberação modificada compreendendo ácido tranexâmico, nas quais o ácido tranexâmico é proporcionado em uma porção de liberação imediata e uma porção de liberação modificada. E ainda mais, proporciona e fornece os métodos para a preparação das composições farmacêuticas.

Antecedentes da Invenção

[002] O ácido tranexâmico é um derivado de aminoácido de lisina sintético, o qual reduz a dissolução de fibrina hemostática por intermédio da plasmina. Na presença de ácido tranexâmico, os sítios de ligação de receptor de lisina de plasmina para fibrina são ocupados, prevenindo a ligação aos monômeros de fibrina, assim sendo prevenindo e estabilizando a estrutura matriz de fibrina e assim sendo controlando o sangramento. O ácido tranexâmico é usado para o tratamento ou para a prevenção de perda excessiva de sangue a partir de grandes traumas, sangramento pós-parto, cirurgia, extração/remoção de dentes, hemorragias nasais e menstruação intensa.

[003] Nos Estados Unidos da América, a Food and Drug Administration aprovou o ácido tranexâmico para o tratamento de sangramento menstrual intenso cíclico em mulheres com potencial reprodutivo. O mesmo também é aprovado para pacientes que sofrem com hemofilia com uso em curto prazo (2 a 8 dias) para a redução ou para a prevenção de hemorragias e para a redução de terapia de substituição durante ou a seguir da extração de dentes. O mesmo está disponível como comprimidos de liberação imediata de 250 mg, 500 mg e 650 mg, como uma injeção injetável de 100 mg/mL, e solução para IV de 10 mg/mL. A dose recomendada para o ácido tranexâmico é de 1.5gm/dia to 5.0 gm/dia.

[004] O ácido tranexâmico é conhecido quimicamente como ácido trans4-aminometilaciclohexanocarboxilico tendo a estrutura conforme aqui a seguir:

[005] O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 2005/011650 revela uma composição oral de ácido tranexâmico que minimiza ou que elimina os efeitos colaterais indesejáveis por intermédio de proporcionar uma composição com uma forma de dosagem com liberação estendida ou liberação retardada.

[006] O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 2006/023000 revela formulações orais de liberação modificada de ácido tranexâmico que preferivelmente minimizam ou eliminam os efeitos colaterais indesejáveis.

[007] O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 2011/091164 revela forma de dosagem oral de liberação sustentada com uma alta carga de pró-droga de ácido tranexâmico.

[008] É do conhecimento geral que o ácido tranexâmico é facilmente solúvel em água e tem uma forte hidrofilicidade. Portanto, para manter a taxa de liberação controlada por intermédio de proporcionar uma concentração sanguínea em estado estacionário é algo particularmente desafiador para o ácido tranexâmico. As formulações reveladas nas técnicas anteriores proporcionam uma lenta liberação de ácido tranexâmico a partir de uma forma de dosagem. Todavia, há uma necessidade para proporcionar uma liberação imediata de ácido tranexâmico com o objetivo de conseguir um início de ação rápido em conjunto com uma liberação estendida de ácido tranexâmico com o objetivo de manter a concentração de plasma sobre um período de tempo mais longo. Ainda mais, também há uma necessidade de proporcionar um regime de dosagem de uma vez por dia ou duas vezes por dia de tal maneira que a adesão e aceitação do paciente possam ser alcançadas, pois a dose diária recomendada de ácido tranexâmico é bastante alta (1,5 g a 5,0 g) considerando as terapias disponíveis no mercado.

[009] Assim sendo, existe uma necessidade de desenvolver composições farmacêuticas de liberação modificada de ácido tranexâmico as quais podem resolver e solucionar os problemas aqui acima mencionados sem comprometer as propriedades da formulação.

Sumário da Invenção

[010] Em um aspecto geral, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica de liberação modificada de ácido tranexâmico compreendendo uma porção de liberação imediata, uma porção de liberação modificada, e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[011] Em um outro aspecto, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica de liberação modificada compreendendo ácido tranexâmico e um agente sde controle de liberação.

[012] Em um outro aspecto, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica de liberação modificada compreendendo ácido tranexâmico em uma porção de liberação imediata e em uma porção de liberação modificada.

[013] Em um outro aspecto, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica de liberação modificada compreendendo ácido tranexâmico, na qual a composição é uma forma de dosagem de camada dupla (bicamada).

[014] Em um outro aspecto, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica de liberação modificada compreendendo ácido tranexâmico, na qual o ácido tranexâmico se encontra presente em um núcleo e/ou um revestimento.

[015] Em um outro aspecto, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica de liberação modificada de ácido tranexâmico que tem um início rápido de e uma duração de ação mais longa.

[016] Em um outro aspecto, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica de liberação modificada de ácido tranexâmico que tem uma biodisponibilidade aperfeiçoada e intensificada.

[017] Em um outro aspecto, é aqui proporcionado um comprimido com camada dupla (bicamada) compreendendo: (1) uma primeira camada compreendendo ácido tranexâmico de liberação imediata em uma quantidade a partir de cerca de 5% a cerca de 50% do peso total do comprimido; (2) uma segunda camada compreendendo ácido tranexâmico de liberação modificada em uma quantidade a partir de cerca de 30% a cerca de 90% do peso total do comprimido; e opcionalmente (3) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[018] Em um outro aspecto, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica de liberação modificada compreendendo um núcleo compreendendo ácido tranexâmico de liberação modificada em uma quantidade a partir de cerca de 30% a cerca de 90% da composição total; um revestimento compreendendo ácido tranexâmico de liberação modificada em uma quantidade a partir de cerca de 5% a cerca de 50% da composição total; e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[019] As realizações da composição farmacêutica de liberação modificada podem incluir uma ou mais das seguintes características. Por exemplo, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir um ou mais diluentes, agentes de controle de liberação, aglutinantes, surfactantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, antioxidantes, adoçantes/ agentes de mascaramento de sabor, corantes, aromatizantes e solventes.

[020] Em um outro aspecto geral, é aqui proporcionado um método para o tratamento de sangramento em um sujeito/indivíduo por intermédio da administração da composição farmacêutica de liberação modificada de ácido tranexâmico.

[021] Os detalhes de uma ou mais realizações da presente invenção são apresentados na descrição e especificação aqui abaixo. Outras características, objetivos e vantagens da invenção serão aparentes a partir da especificação.

Descrição Detalhada das Realizações Preferidas

[022] Os inventores da presente invenção desenvolveram uma composição farmacêutica de liberação modificada compreendendo ácido tranexâmico para proporcionar um perfil melhor de liberação de droga e uma melhor adesão/aceitação por parte de um paciente.

[023] Em particular, os presentes inventores descobriram de uma forma surpreendente que a combinação de uma porção com liberação imediata com uma porção deliberação modificada de ácido tranexâmico em uma composição proporciona as propriedades farmacocinéticas desejadas por intermédio de proporcionar um início rápido de ação em conjunto com uma duração mais longa da ação. Assim sendo, a biodisponibilidade pode ser aumentada e intensificada acarretando em um melhor efeito terapêutico. Ainda mais, a liberação de uma quantidade eficiente de ácido tranexâmico sobre um período de tempo estendido proporciona uma freqüência de dose reduzida e uma melhor adesão por parte do paciente

[024] O termo “ácido tranexâmico” é usado em um sentido amplo para incluir não apenas o ácido tranexâmico per se, mas também os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus hidratos farmaceuticamente aceitáveis, seus enanciômeros farmaceuticamente aceitáveis, seus derivativos farmaceuticamente aceitáveis, seus polimorfos farmaceuticamente aceitáveis e suas pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis.

[025] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere aqueles sais os quais retêm a eficácia e as propriedades biológicas das bases livres ou dos ácidos livres, as quais não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis.

[026] O termo “a cerca de” significa mais ou menos aproximadamente dez por cento do valor indicado.

[027] Conforme é aqui usado, o termo “liberação modificada” ("Modified Release" = MR) significa liberação, a qual não é liberação imediata e é levado a englobar a liberação controlada, a liberação sustentada, a liberação prolongada, a liberação temporizada, liberação retardada, liberação estendida e liberação atrasada.

[028] Conforme é aqui usado, o termo “forma de dosagem de liberação modificada” pode ser descrito como formas de dosagem nas quais as características de liberação de droga de curso de tempo e/ou de localização são escolhidas para alcançar os objetivos terapêuticos ou convenientes não oferecidos por intermédio das formas de dosagem convencionais tais como um % de forma de dosagem imediata.

[029] Conforme é aqui usado, o termo “liberação imediata” (“Immediate Release” = IR) se refere a uma liberação substancialmente imediata quando do contato com sucos gástricos e resultará em uma dissolução substancialmente completa dentro do espaço de cerca de 1 hora.

[030] Conforme é aqui usado, o termo “porção de liberação imediata” significa qualquer parte da composição a partir da qual o ácido tranexâmico é liberado imediatamente.

[031] Conforme é aqui usado, o termo “porção de liberação modificada” significa qualquer parte da composição a partir da qual a liberação do ácido tranexâmico é modificada para proporcionar uma liberação mais longa e a qual não é de liberação imediata.

[032] Em uma realização, a quantidade de ácido tranexâmico na composição da presente invenção é a partir de cerca de 30% a cerca de 90%, por exemplo, cerca de 40% a cerca de 80%, cerca de 50% a cerca de 70%, com base no peso total da composição.

[033] Em uma realização, a quantidade de ácido tranexâmico na porção de liberação imediata da presente invenção é a partir de cerca de 5% a cerca de 30%, por exemplo, cerca de 7% a cerca de 20%, cerca de 10% a cerca de 15%, com base no peso total da composição.

[034] Em uma realização, a quantidade de ácido tranexâmico na porção de liberação modificada da presente invenção é a partir de cerca de 30% a cerca de 90%, por exemplo, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 35% a cerca de 60%, com base no peso total da composição.

[035] Em outra realização, a razão de ácido tranexâmico na porção de liberação imediata para a porção de liberação modificada é de cerca de 1 : 8; por exemplo, cerca de 1 : 6, cerca de 1 : 4.

[036] O agente de controle de liberação presente na composição da presente invenção é selecionado a partir de pelo menos um agente de controle de liberação solúvel em água, um agente de controle de liberação insolúvel em água, um agente de controle de liberação intumescível em água, um agente de controle de liberação dependente de pH, agente de controle de liberação independente de pH, ou das misturas dos mesmos.

[037] Em uma realização, o agente de controle de liberação inclui, mas não é limitado a: celulose, tal como celulose de hidroxipropilametila (hydroxypropylmethyl cellulose = HPMC, ou hypromellose), ou hipromelose, celulose de hidroxipropila (hydroxypropyl cellulose = HPC), celulose de hidroxi etila (hydroxyethyl cellulose = HEC), celulose de carboximetila (carboxymethyl cellulose = CMC) e seus sais; alcoóis e copolímeros de poli vinila, polivinilapirrolidona e copolímeros, goma laca, goma xantana, alginato de sódio; óxido de poli etileno; polímeros hidrofílicos, tais como homopolímero ou copolímero de encadeamento cruzado de ácido acrílico; ou as misturas desses compostos. Outros agentes de controle de liberação incluem, mas não é limitada a celulose de etila, agentes hidrofóbicos tais como ceras naturais, óleo de rícino hidrogenado, óleos vegetais hidrogenados, ácido esteárico, cera de carnaúba, etc.

[038] Em uma realização, quantidade de agente de controle de liberação na composição da presente invenção é a partir de cerca de 10% a 50%, por exemplo, a partir de cerca de 10% a cerca de 40%, a partir de 15% a cerca de 35%, com base no peso total da composição.

[039] Em uma das realizações da invenção, o agente de controle de liberação é uma parte da matriz. Em outra realização da invenção, o agente de controle de liberação se encontra presente no núcleo. Em outra realização da invenção, o agente de controle de liberação é uma parte da camada de liberação modificada.

[040] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o uso nas composições farmacêuticas de ácido tranexâmico incluem, mas não são limitados a diluentes, agentes de controle de liberação, aglutinantes, surfactantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, antioxidantes, adoçantes/ agentes de mascaramento de sabor, corantes, aromatizantes e solventes.

[041] Os diluentes ou enchimentos/ agentes de volume adequados incluem, mas não são limitados a, carbonato de cálcio, fosfato de di cálcio, amido seco, sulfato de cálcio, celuloses, açúcares compressíveis, açucares de confeiteiro, dextrina, dextrose, fosfato dibásico de cálcio dihidratado, palmito estearato de glicerila, óleo vegetal hidrogenado (tipo I), inositol, caulim, lactose, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina, manitol, celulose micro cristalina, cloreto de potássio, celulose em pó, açúcar em pó, amido pré-gelatinizado, cloreto de sódio, sorbitol, amido, sacarose, esferas de açúcar, fosfato de cálcio tri básico, e as combinações dos mesmos. O diluente pode estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 1% a cerca de 40%, por exemplo, a partir de cerca de 5% a cerca de 30%, a partir de 10% a cerca de 30%, com base no peso total da composição.

042] Os aglutinantes incluem, mas não são limitados a um ou mais de: celulose de metila, celulose de hidroxi etila, celulose de hidroxipropila, metila celulose de hidroxi propila, carbômero, dextrina, etila celulose, metila celulose, goma laca, zeína, gelatina, goma arábica, polimetacrilatos, povidona, copovidona, álcool polivinílico, poli etileno glicol, carragenina, óxido de poli etileno, ceras, pululano, ágar, tragacanto, veegum, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, gomas, açúcares tais como sacarose, maltose, dextrose, lactose, amilase, resinas sintéticas e os semelhantes. A quantidade do aglutinante pode estar presente a partir de cerca de 0.5% a cerca de 15%, por exemplo, a partir de 1% a cerca de 10%, a partir de 1% a cerca de 8%, com base no peso total da composição.

[043] Os desintegrantes adequados incluem, mas não são limitados a ágar, ácido algínico, bentonita, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose, celulose, uma resina de troca de cátion, celulose, gomas, polpas cítricas, dióxido de silício coloidal, amido de milho, croscarmelose sódica (por exemplo, Ac-Di-Sol), crospovidona, goma de guar, silicato de alumínio hidratado, uma resina de troca iônica (por exemplo, poliacrina potássio), silicato de magnésio e alumínio, celulose de metila, celulose micro cristalina, goma de celulose modificada, amido de milho modificado, argila montmorilonita, esponja natural, poliacrilina potássio, amido de batata, celulose em pó, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, bicarbonato de sódio em mistura com um acidulante tal como ácido tartárico ou ácido cítrico, glicolato de amido de sódio, amido, silicatos (por exemplo, Veegum HV), hidroxiproilcelulose de baixa substituição ou as combinações dos mesmos. A quantidade de desintegrante pode estar presente a partir de cerca de 0.5% a cerca de 15%, por exemplo, a partir de cerca de 1% a cerca de 10%, a partir de 1% a cerca de 5%, com base no peso total da composição.

[044] Os deslizantes adequados incluem, mas não são limitados a dióxido de silício coloidal, talco, amido, derivativos de amido, e as combinações dos mesmos. A quantidade de deslizante pode estar presente a partir de cerca de 0.3% a cerca de 10%, por exemplo, a partir de cerca de 0,5% a cerca de 10%, a partir de 0,5% a cerca de 10%, a partir de cerca de 1% a cerca de 5%, com base no peso total da composição.

[045] Os lubrificantes adequados incluem, mas não são limitados a estearato de cálcio, mono estearato de glicerila, palmito estearato de glicerila, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral leve, estearato de magnésio, óleo mineral, poli etileno glicol, benzoato de sódio, sulfato laurila de sódio, fumarato estearila de sódio, ácido esteárico, talco, estearato de zinco, e as combinações dos mesmos. A quantidade do lubrificante pode estar presente a partir de cerca de 1% a cerca de 15%, por exemplo, a partir de cerca de 1% a cerca de 10%, a partir de cerca de 5% a cerca de 10% com base no peso total da composição.

[046] Os antioxidantes adequados incluem, mas não são limitados a ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido gálico e seus sais e seus ésteres, metabissulfito de sódio, anisole hidróxi butilado (BHA = butylated hydroxy anisole), hidroxi tolueno butilado (BHT = butylated hydroxy toluene), vitamina E, acetato de vitamina E, succinato de vitamina E PEG 1000, e os similares ou as misturas dos mesmos. O anti oxidante pode estar presente em uma quantidade de até cerca de 5% em peso da composição.

[047] Os agentes de mascaramento adequados incluem, mas não são limitados a um ou mais polímeros, adoçantes e aromatizantes. Os exemplos dos polímeros incluem um ou mais de acetato de celulose, poli metacrilatos, derivativos de celulose tais como celulose hidroxi propila metila, celulose hidroxi propila, celulose hidroxi etila, celulose etila, álcool poli vinila, e os similares

[048] Os adoçantes adequados incluem, mas não são limitados a sacarídeos tais como aspartame, derivativos de açúcar. Outros exemplos de adoçantes compreendem sacarina de sódio; aspartame; adoçantes sem açúcar, hidrolisados de amido hidrogenado, só ou em combinação.

[049] Os aromatizantes (de sabor) adequados incluem, mas não são limitados a cevada, gaultéria, eucalipto, hortelã, hortelã-pimenta, mentol, anis assim como sabores de fruta tais como maçã, pêra, pêssego, baunilha, morango, cereja, abricó, laranja, melancia, banana e os similares; sabores derivados de feijões/grãos, tais como café, cacau e os similares ou as misturas dos mesmos.

[050] Os solventes adequados que podem ser usados na granulação ou na estratificação incluem, mas não são limitados a água, metanol, etanol, álcool isopropílico, acetona, cloreto de metileno, diclorometano, sulfóxido de dimetila e os similares e as misturas dos mesmos.

[051] Composição farmacêutica pode ser revestida ou não revestida. A composição pode ser revestida com sistemas de misturas de cores prontas (tais como sistemas de misturas de cores prontas Opadry®).

[052] As composições farmacêuticas da presente invenção se encontram na forma de pós, pellets, grânulos, microesferas, mini comprimidos ou qualquer forma de unidade sólida a qual pode ser incorporada em cápsulas ou saches; comprimidos que dissolvem na boca; comprimidos dispersantes, comprimidos efervescentes, comprimidos com camadas múltiplas, comprimidos embutidos, etc. A formas de dosagem preferidas são comprimidos e cápsulas cheias com pellets, grânulos, comprimidos ou mini comprimidos uma vez que esses são mais convenientes e mais fáceis para a devida administração.

[053] Composição farmacêutica de ácido tranexâmico pode ser fabricada por intermédio do uso de várias técnicas de formulação conhecidas por aqueles indivíduos com especialização na técnica, tais como, mas não limitado a compressão direta, granulação úmida, granulação seca, granulação hot melt (derretimento quente), extrusão hot melt (derretimento quente), granulação em leito fluidizado, extrusão, e evaporação de solvente.

[054] As porções da composição farmacêutica definidas aqui e anteriormente podem ser ajuntadas em uma composição adequada para uma administração oral de acordo com a prática e com o procedimento bastante conhecidos na técnica da ciência farmacêutica usando técnicas de formulação e de fabricação convencionais.

[055] Em outra realização, a composição farmacêutica compreende cerca de 250 mg a cerca de 750 mg de ácido tranexâmico no peso total da composição. Por exemplo, a composição farmacêutica compreende cerca de 750 mg de ácido tranexâmico.

[056] Em outra realização, a composição farmacêutica compreende cerca de 100 mg a cerca de 250 mg de ácido tranexâmico de liberação imediata e cerca de 500 a cerca de 650 mg de ácido tranexâmico com liberação modificada no peso total da composição. Por exemplo, a composição farmacêutica compreende cerca de 150 mg a cerca de 250 mg de ácido tranexâmico de liberação imediata e cerca de 500 a 650 mg de ácido tranexâmico com liberação modificada.

[057] Em uma realização, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica na qual a porção de liberação imediata libera pelo menos 75% do ácido tranexâmico dentro de 60 minutos depois da administração. Em outra realização, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica na qual a porção de liberação modificada libera pelo menos 65% do ácido tranexâmico ao longo de um período de 12 horas depois da administração.

[058] Em uma realização, a composição farmacêutica de acordo com a invenção, proporciona um perfil de soro ou de plasma para o ácido tranexâmico compreendendo uma média de Tmax a partir de cerca de 1 hora a 8 horas, quando administrada ao paciente com necessidade da mesma como uma administração de dose simples ou única

[059] Em outra realização, a composição farmacêutica de acordo com a invenção proporciona um perfil de soro ou de plasma para o ácido tranexâmico compreendendo uma média de Cmax a partir de cerca de 3,500 ng/mL a cerca de 20,000 ng/mL, quando administrada ao paciente com necessidade da mesma como uma administração de dose simples ou única.

[060] Em outra realização, a composição farmacêutica de acordo com a invenção proporciona um perfil de soro ou de plasma para o ácido tranexâmico compreendendo uma média de AUC0-12 (área sob a curva para um gráfico de concentração de droga no plasma versus tempo em 12 horas) entre 18,000 ng*hr/mL e 1,20,000ng*hr/mL, quando administrada ao paciente com necessidade da mesma como uma administração de dose simples ou única.

[061] Em uma realização, a composição farmacêutica do ácido tranexâmico proporciona uma concentração eficiente da droga no sangue suficiente para exercer um efeito terapêutico ao longo de um período de 12 ou de 24 horas.

[062] Em uma realização, a composição farmacêutica do ácido tranexâmico é administrada uma vez por dia ou duas vezes por dia a um paciente.

[063] Em uma realização, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica de ácido tranexâmico compreendendo uma porção de liberação imediata, uma porção de liberação estendida e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[064] Em uma realização, é aqui proporcionado um comprimido de camada dupla (bi camada) compreendendo: (1) uma primeira camada compreendendo ácido tranexâmico de liberação imediata em uma quantidade a partir de cerca de 5% a cerca de 25% do peso total do comprimido; (2) uma segunda camada compreendendo ácido tranexâmico de liberação modificada em uma quantidade a partir de cerca de 30% a cerca de 90% do peso total do comprimido, e opcionalmente (3) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[065] Em uma realização, é aqui proporcionado um comprimido de camada dupla (bi camada) compreendendo uma camada de liberação modificada compreendendo ácido tranexâmico, um ou mais agentes de controle de liberação em uma quantidade a partir de cerca de 10% a cerca de 40% e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e uma camada de liberação imediata compreendendo ácido tranexâmico e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[066] Em outra realização, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica de ácido tranexâmico, na qual um comprimido de núcleo de ácido tranexâmico de liberação modificada é revestido por intermédio de uma porção de liberação imediata de ácido tranexâmico. Esta realização pode revestir um comprimido sobre um comprimido ou um comprimido embutido de ácido tranexâmico.

[067] Em ainda outra realização, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica na forma de uma cápsula compreendendo: um invólucro de cápsula de gelatina dura cheio com um ou mais comprimidos, no qual o comprimido compreende uma porção de liberação imediata e uma porção de liberação modificada de ácido tranexâmico e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[068] Em uma realização, os comprimidos de camada dupla (bi camadas) da invenção compreendem um revestimento não funcional. O “revestimento não funcional” pode compreender polímeros como celulose de hidroxi propila, celulose de hidroxi metila, metila celulose de hidroxi propila, álcool poli vinila, copolímero de pirrolidona vinila e acetato de vinila; plastificantes como poli etileno glicol, tri acetina, citrato de tri etila, sebecato de dibutila e tatrato de di etila; agentes opacificantes como dióxido de titânio e talco; e agentes de coloração. Os exemplos de tais revestimentos não funcionais são composições comercialmente disponíveis chamadas Opadry®

[069] O comprimido de camada dupla (bi camada) da invenção pode ser preparado por intermédio de granulação úmida, granulação seca ou por intermédio de um processo de compressão direta.

[070] Em uma realização, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo: um núcleo compreendendo ácido tranexâmico de liberação modificada em uma quantidade a partir de cerca de 30% a cerca de 90% do total da composição; um revestimento compreendendo ácido tranexâmico de liberação imediata em uma quantidade a partir de cerca de 5% a cerca de 25% do total da composição; e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[071] Em outra realização, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica de liberação modificada de ácido tranexâmico, na qual a composição libera a partir de cerca de 20% a cerca de 50% de ácido tranexâmico depois de 1 hora, a partir de 40% a cerca de 75% de ácido tranexâmico depois de 4 horas, não menos de 65% de ácido tranexâmico depois de 12 horas , e não menos de 75% de ácido tranexâmico depois de 16 horas quando sujeita a um meio de teste compreendendo 900 mL de 0.1 N HCl a 37° C em um aparelho de pá rotativa padrão USP a 50 rpm. A composição também pode proporcionar um perfil de dissolução de um tipo similar em outro meio, incluindo água, pH 4.5 com tampão de acetato e pH 6.8 com tampão de fosfato.

[072] De acordo com outra realização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica de liberação modificada compreendendo:

(i) ácido tranexâmico em uma quantidade a partir de cerca de 5% a cerca de 20% em uma porção de liberação imediata, do peso da composição;
(ii) ácido tranexâmico em uma quantidade a partir de cerca de 30% a cerca de 60% em uma porção de liberação modificada, do peso da composição;
(iii) metila celulose de hidroxi propila em uma quantidade a partir de cerca de 10% a cerca de 30% do peso da composição; e
(iv) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[073] De acordo com outra realização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo:

(i) ácido tranexâmico em uma quantidade a partir de cerca de 40% a cerca de 70% do peso da composição;
(ii) um agente de controle de liberação em uma quantidade a partir de cerca de 10% a cerca de 30% do peso da composição; e
(iii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[074] De acordo com outra realização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo:

(i) ácido tranexâmico em uma quantidade a partir de cerca de 40% a cerca de 70% do peso da composição;
(ii) um agente de controle de liberação em uma quantidade a partir de cerca de 10% a cerca de 40%;do peso da composição
(iii) um diluente em uma quantidade a partir de cerca de 5% a cerca de 25% do peso da composição;
(iv) Um aglutinante em uma quantidade a partir de cerca de 1% a cerca de 15% do peso da composição, e
(v) Um lubrificante em uma quantidade a partir de cerca de 0.5% a cerca de 10% do peso da composição

[075] De acordo com uma realização adicional, a invenção adicionalmente proporciona um processo para a preparação da composição farmacêutica compreendendo as seguintes etapas:
1) Preparação da porção de liberação imediata:

a. a mistura de ácido tranexâmico, um diluente, um desintegrante e um deslizante;
b. a granulação da mistura com a solução aglutinante;
c. a secagem e o dimensionamento da mistura para se conseguir o tamanho adequado de grânulos; e
d. a lubrificação da mistura;

2) Preparação da porção de liberação modificada:

a. a mistura de ácido tranexâmico, um diluente, e um agente de controle de liberação;
b. a granulação da mistura com a solução aglutinante;
c. a secagem e o dimensionamento da mistura para se conseguir o tamanho adequado de grânulos; e
d. a lubrificação da mistura;

3) Preparação da composição de camada dupla (bi camada):

a. a compressão das misturas lubrificadas de liberação imediata e de liberação modificada usando as ferramentas apropriadas usando uma máquina de compressão de camada dupla para se conseguir os comprimidos compressos, e
b. opcionalmente o revestimento dos comprimidos de camada dupla (bi camada) com um revestimento de película não funcional

[076] De acordo com uma realização adicional, a invenção proporciona um processo para a preparação da composição farmacêutica compreendendo as seguintes etapas:
1) Preparação do comprimido de núcleo:

a. a mistura de ácido tranexâmico, um diluente, e um agente de controle de liberação;
b. a granulação da mistura com a solução aglutinante;
c. a secagem e o dimensionamento da mistura para se conseguir o tamanho adequado de grânulos;
d. a mistura dos grânulos dimensionados com um deslizante;
e. a lubrificação da mistura com o lubrificante;
f. a compressão da mistura lubrificada usando as ferramentas apropriadas usando uma máquina de compressão rotativa para se conseguir os comprimidos compressos.

2) Preparação do revestimento de droga:

a. a dispersão do ácido tranexâmico, e um agente de controle de liberação em água purificada;
b. a preparação da dispersão de um plastificante e um lubrificante;
c. a pulverização da dispersão de revestimento sobre o comprimido de núcleo;

3) Preparação do revestimento de película: a.

a dispersão de Opadry em água purificada sob agitação para formar uma dispersão homogênea; e
b. o revestimento de película dos comprimidos revestidos com droga até que o ganho de peso seja alcançado.

[077] A invenção é adicionalmente ilustrada por intermédio dos exemplos a seguir, os quais são proporcionados para serem exemplares da invenção e não limitantes do escopo da invenção. Ao passo que a presente invenção foi descrita em termos de suas realizações específicas, certas modificações e equivalentes serão aparentes para aqueles indivíduos com especialização na técnica e são intencionados a se encontrarem inclusos dentro do escopo da presente invenção.

[078] Procedimento:

[079] Camada de liberação imediata:

[080] Ácido tranexâmico, celulose micro cristalina, amido pré-gelatinizado e dióxido de silício coloidal foram peneirados através de uma tela adequada;

[081] os materiais da etapa (a) foram misturados a seco em um misturador de alto cisalhamento;

[082] povidona foi dissolvido em água purificada e usado como uma solução aglutinante;

[083] a mistura seca da etapa (b) foi granulada com a solução aglutinante;

[084] a massa úmida obtida foi seca em secador de leito fluidizado até que o LOD desejado fosse alcançado;

[085] os grânulos secos foram dimensionados e moídos através de peneiras/telas apropriadas;

[086] a mistura obtida foi lubrificada no mesmo misturador com estearato de magnésio.

[087] Camada de liberação modificada:

[088] Ácido tranexâmico, celulose micro cristalina, e hipromelose foram peneirados através de uma tela adequada;

[089] os materiais da etapa (a) foram misturados a seco em um misturador de alto cisalhamento;

[090] povidona foi dissolvido em água purificada e usado como uma solução aglutinante;

[091] a mistura seca da etapa (b) foi granulada com a solução aglutinante;

[092] a massa úmida obtida foi seca em secador de leito fluidizado até que o LOD desejado fosse alcançado;

[093] os grânulos secos foram dimensionados e moídos através de peneiras/telas apropriadas;

[094] os grânulos dimensionados foram misturados com dióxido de silício coloidal em um misturador;

[095] a mistura obtida foi lubrificada no mesmo misturador com estearato de magnésio;

[096] as misturas lubrificadas da camada de liberação imediata e da camada de liberação modificada foram comprimidas usando uma máquina de compressão de camada dupla (bi camada).

[097] Revestimento de película

[098] Opadry foi disperso em água purificada sob agitação até que uma dispersão homogênea foi formada;

[099] a dispersão foi mantida sob agitação contínua por todo o processo;

[0100] o revestimento de película foi aplicado sobre os comprimidos revestidos com droga até que o ganho de peso fosse alcançado.

[0101] Procedimento:

[0102] Comprimido de núcleo

[0103] Ácido tranexâmico, celulose micro cristalina, e hipromelose foram peneirados através de uma tela adequada;

[0104] os materiais da etapa (a) foram misturados a seco em um misturador de alto cisalhamento;

[0105] povidona foi dissolvido em água purificada e usado como uma solução aglutinante;

[0106] a mistura seca da etapa (b) foi granulada com a solução aglutinante;

[0107] a massa úmida obtida foi seca em secador de leito fluidizado até que o LOD desejado fosse alcançado;

[0108] os grânulos secos foram dimensionados e moídos através de peneiras/telas apropriadas;

[0109] os grânulos dimensionados foram misturados com dióxido de silício coloidal em um misturador;

[0110] a mistura obtida foi lubrificada no mesmo misturador com estearato de magnésio;

[0111] a mistura lubrificada foi compressa usando as ferramentas apropriadas usando uma máquina de compressão rotativa para se conseguir os comprimidos compressos.

[0112] Revestimento de droga

[0113] ácido tranexâmico e hipromelose foram disperses em água purificada sob agitação.

[0114] Poli etileno glicol foi dissolvido sob agitação;

[0115] Talco foi disperso sob agitação e mantida a dispersão sob agitação durante todo o processo;

[0116] Os comprimidos de núcleo foram pulverizados com revestimento usando a dispersão aqui acima mencionada até que o ganho de peso desejado fosse alcançado.

[0117] Revestimento de película

[0118] Opadry foi disperso em água purificada sob agitação até que uma dispersão homogênea foi formada;

[0119] a dispersão foi mantida sob agitação contínua por todo o processo;

[0120] revestimento de película foi aplicado sobre os comprimidos revestidos com droga até que o ganho de peso desejado fosse alcançado.

[0121] Procedimento:

[0122] Camada de liberação imediata:

[0123] Ácido tranexâmico, celulose micro cristalina, celulose de hidroxi propila de baixa substituição foram peneirados através de peneira/tela adequada;

[0124] povidona K 30 was dissolved in purified water under stirring;

[0125] ingredientes da etapa (a) foram carregados em um RMG e foram misturados a seco por um tempo adequado.

[0126] A mistura da etapa (c) foi granulada por intermédio da adição da solução aglutinante da etapa (b) em um RMG e os grânulos foram secos em um secador de leito fluidizado a uma temperatura e um tempo adequados;

[0127] Os grânulos secos foram passados através de um Quadroco moedor/moinho equipado com uma tela apropriada;

[0128] celulose micro cristalina, mono hidrato de lactose, dióxido de silício coloidal, copovidona, e óxido de ferro amarelo foram peneirados através de uma peneira adequada;

[0129] o material moído da etapa (e) e o material peneirado da etapa (f) foram misturados em um misturador por um período de tempo adequado;

[0130] fumarato estearila de sódio foi peneirado com uma peneira adequada e misturado em um misturador com o material da etapa (g) por um período de tempo adequado

[0131] Camada de liberação modificada:

[0132] Ácido tranexâmico, celulose micro cristalina e hipromelose foram peneirados através de uma peneira adequada;

[0133] povidona K 30 foi dissolvido em água purificada sob agitação;

[0134] o material peneirado da etapa (i) foi carregado em FPB;

[0135] o material da etapa (k) foi granulado usando a solução aglutinante da etapa (j) em FPB e os grânulos foram secos em um processador de leito fluidizado a temperatura e em um período de tempo adequados;

[0136] os grânulos secos foram moídos através de um Quadroco moedor/moinho usando uma tela adequada;

[0137] celulose micro cristalina, hipromelose, copovidona, dióxido de silício coloidal foram peneirados através de uma peneira adequada e misturado com os grânulos moídos da etapa (m) por um período de tempo adequado;

[0138] fumarato estearila de sódio foi peneirado através de uma peneira adequada e misturado com o material da etapa (n) por um período de tempo adequado

[0139] a mistura lubrificada da camada de liberação imediata e da camada de liberação modificada foram compressos usando punções e matrizes/colorantes em uma máquina de compressão de comprimidos de camada dupla (bi camadas) apropriada.

[0140] o Revestimento de película:

[0141] Os comprimidos foram revestidos em uma panela de revestimento perfurada usando uma dispersão aquosa de Opadry em um sistema de revestimento de película.

[0142] Procedimento:

[0143] Camada de liberação imediata:

[0144] Ácido tranexâmico, celulose micro cristalina, mono hidrato de lactose foram peneirados através de uma peneira adequada;

[0145] povidona K 30 foi dissolvido em água purificada sob agitação;

[0146] os ingredientes da etapa (a) foram carregados em um processador de leito fluidizado;

[0147] a mistura da etapa (c) foi granulada por intermédio de pulverização da solução aglutinante da etapa 2 em um processador de leito fluidizado, e depois de completada a pulverização os grânulos foram secos em um secador a temperatura e em um período de tempo apropriados;

[0148] os grânulos foram passados através de um moinho/moedor equipado com uma tela apropriada;

[0149] mono hidrato de lactose, copovidona, celulose hidroxi propila de baixa substituição, dióxido de silício coloidal, e óxido férrico foram peneirados através de uma peneira adequada;

[0150] o material moído da etapa (e) e o material peneirado da etapa (f) foram misturados em um misturador por um período de tempo adequado;

[0151] fumarato estearila de sódio foi peneirado com uma peneira adequada e misturado em um misturador com o material da etapa (g) por um período de tempo adequado.

[0152] Camada de liberação modificada:

[0153] Ácido tranexâmico, celulose micro cristalina, mono hidrato de lactose e hipromelose foram peneirados em uma peneira adequada;

[0154] Povidona foi dissolvido em água purificada sob agitação;

[0155] O material peneirado da etapa (i) foi carregado em RMG;

[0156] O material da etapa (k) foi granulado usando a solução aglutinante (i) em RMG da etapa (j) e os grânulos foram secos a temperatura e um período de tempo apropriados;

[0157] Os grânulos secos foram moídos através de uma tela adequada;

[0158] Mono hidrato de lactose, hipromelose, copovidona, dióxido de silício coloidal foram peneirados em uma peneira adequada e misturados com os grânulos moídos da etapa (m) por um período de tempo adequado;

[0159] Fumarato estearila de sódio foi peneirado através de uma peneira adequada e misturado com o material da etapa (n) em um misturador por um período de tempo adequado;

[0160] A mistura lubrificada da camada de liberação imediata e da camada de liberação modificada foram compressos usando punção e matrizes apropriadas em uma máquina de compressão de comprimidos de camada dupla (bi camadas).

[0161] o Revestimento de película:

[0162] Os comprimidos foram revestidos em uma panela de revestimento usando uma dispersão aquosa de Opadry de sistema de revestimento de película.

[0163] Dados farmacocinéticos da composição do Exemplo 4, depois da administração de uma simples dose:

Claims

Composição farmacêutica de liberação modificada de ácido tranexâmico caracterizada pelo fato que compreende uma porção de liberação imediata, uma porção de liberação modificada e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Composição farmacêutica de liberação modificada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que a porção de liberação imediata compreende a partir de cerca de 5% a cerca de 25% do ácido tranexâmico do peso total da composição.
Composição farmacêutica de liberação modificada de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato que a porção de liberação imediata libera pelo menos 75% do ácido tranexâmico dentro de 60 minutos quando da administração.
Composição farmacêutica de liberação modificada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que a porção de liberação modificada compreende a partir de cerca de 30% a cerca de 90% do ácido tranexâmico do peso total da composição.
Composição farmacêutica de liberação modificada de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato que o ácido tranexâmico se encontra presente em uma camada ou em um núcleo.
Composição farmacêutica de liberação modificada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que a porção de liberação modificada compreende um ou mais agentes de controle de liberação.
Composição farmacêutica de liberação modificada de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato que o agente de controle de liberação é hipromelose.
Composição farmacêutica de liberação modificada de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato que o agente de controle de liberação se encontra presente em uma quantidade a partir de cerca de 10% a cerca de 40% do peso total da composição.
Composição farmacêutica de liberação modificada de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato que a porção de liberação modificada libera pelo menos 65% do ácido tranexâmico ao longo de um período de 12 horas após a administração.
Composição farmacêutica de liberação modificada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir de um diluente, um aglutinante, um lubrificante, um desintegrante, ou uma combinação dos mesmos.
Composição farmacêutica de liberação modificada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que a composição proporciona um perfil de soro ou de plasma para o ácido tranexâmico compreendendo uma média de Tmax a partir de cerca de 1 hora a cerca de 8 horas, quando administrado a um paciente necessitando do mesmo como uma simples dose de administração.
Composição farmacêutica de liberação modificada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que a composição proporciona um perfil de soro e de plasma para o ácido tranexâmico compreendendo uma média de Cmax a partir de cerca de 3,500 ng/mL a cerca de 20,000 ng/mL, quando administrado a um paciente necessitando do mesmo como uma simples dose de administração.
Composição farmacêutica de liberação modificada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que a composição proporciona um perfil de soro e de plasma para o ácido tranexâmico compreendendo uma média AUC0-12 entre 18,000 ng*hr/mL e 1,20,000 ng*hr/mL, quando administrado a um paciente necessitando do mesmo como uma simples dose de administração
Composição farmacêutica de liberação modificada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que a composição libera a partir de cerca de 20% a cerca de 50% do ácido tranexâmico depois de 1 hora, a partir de cerca de 40% a cerca de 75% do ácido tranexâmico depois de 4 horas, não menos do que 65% do ácido tranexâmico depois de 12 horas, e não menos do que 75% do ácido tranexâmico depois de 16 horas quando sujeito a um meio de teste compreendendo 900 mL de 0.1 N HCl a 37° C em um aparelho de pá rotativa padrão da USP.
Comprimido de camada dupla (bicamada) caracterizado pelo fato que compreende:
(1) uma primeira camada compreendendo ácido tranexâmico de liberação imediata em uma quantidade a partir de cerca de 5% a cerca de 25% do peso total do comprimido;
(2) uma segunda camada compreendendo ácido tranexâmico de liberação modificada em uma quantidade a partir de cerca de 30% a cerca de 90% do peso total do comprimido; e opcionalmente
(3) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.