BR102016010170A2 - STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF PROLONGED RELEASE CONTAINING ANTIDEPRESSIVE - Google Patents
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Abstract
composição farmacêutica estável de liberação prolongada contendo antidepressivos composição farmacêutica estável de liberação prolongada é descrita. particularmente, a dita composição compreende como ingredientes ativos compostos antidepressivos e processo de fabricação da mesma.stable extended release pharmaceutical composition containing antidepressants stable extended release pharmaceutical composition is described. particularly, said composition comprises as active ingredients antidepressant compounds and manufacturing process thereof.
Description
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL DE LIBERAÇÃO PROLONGADA CONTENDO ANTIDEPRESSIVOS.STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF PROLONGED RELEASE CONTAINING ANTIDEPRESSIVE.
CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF INVENTION
[0001] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica estável e de liberação prolongada, em particular, se refere a uma composição contendo antidepressivo, processo de fabricação da mesma e combinação.The present invention relates to a stable and sustained release pharmaceutical composition, in particular it relates to an antidepressant containing composition, manufacturing process thereof and combination.
DESCRIÇÃO DO ESTADO DA TÉCNICADESCRIPTION OF TECHNICAL STATE
[0002] Composição farmacêutica estável de liberação prolongada contendo antidepressivos isoladamente ou em combinação é descrita.Stable sustained release pharmaceutical composition containing antidepressants alone or in combination is described.
[0003] Dentre os inúmeros antidepressivos utilizados clinicamente, um dos que se destacam é o cloridrato de bupropiona.Among the numerous clinically used antidepressants, one of which stands out is bupropion hydrochloride.
[0004] A molécula de cloridrato de bupropiona, quimicamente denominada cloridrato de (±)-1-(3-clorofenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-propanona, está descrita na patente americana US 3.819.706, de titularidade de Burroughs Wellcome. O composto é um antidepressivo pertencente à classe das aminocetonas. O composto também foi aprovado como auxiliar no tratamento de pacientes que desejam parar de fumar.Bupropion hydrochloride molecule, chemically called (±) -1- (3-chlorophenyl) -2 - [(1,1-dimethylethyl) amino] -1-propanone hydrochloride, is described in US Patent 3,819 .706, owned by Burroughs Wellcome. The compound is an antidepressant belonging to the amino ketone class. The compound has also been approved as an aid in treating patients who wish to quit smoking.
[0005] 0 cloridrato de bupropiona atua como inibidor da recaptação de monoaminas como dopamina e noradrenalina.Bupropion hydrochloride acts as a reuptake inhibitor of monoamines such as dopamine and norepinephrine.
[0006] O cloridrato de bupropiona é comercializado em três diferentes formas: composição farmacêutica de liberação imediata (Wellbutrin®) , composição farmacêutica de liberação prolongada proveniente de um sistema matricial (Wellbutrin® SR e Zyban®) e composição farmacêutica de liberação prolongada resultante do uso de revestimentos que modulam a liberação do fármaco (Wellbutrin® XL) . 0 medicamento Zyban-' contém os mesmos excipientes do Wellbutrin® SR, entretanto é aprovado como auxiliar no tratamento de pacientes que desejam parar de fumar.Bupropion hydrochloride is marketed in three different forms: immediate release pharmaceutical composition (Wellbutrin®), extended release pharmaceutical composition from a matrix system (Wellbutrin® SR and Zyban®) and extended release pharmaceutical composition resulting from use of coatings that modulate drug release (Wellbutrin® XL). Zyban- 'contains the same excipients as Wellbutrin® SR, however it is approved as an aid in the treatment of patients who wish to quit smoking.
[0007] A estabilidade do cloridrato de bupropiona torna-se o ponto chave no desenvolvimento de formulações contendo o composto, já que o mesmo além de ser solúvel em água, apresenta alta higroscopicidade e suscetibilidade à decomposição. Em resumo, o cloridrato de bupropiona torna-se suscetível à hidrólise em ambientes com pH acima de 4 e na presença de excipientes hidrofílicos.The stability of bupropion hydrochloride becomes the key point in the development of formulations containing the compound, as it is not only soluble in water, but also highly hygroscopic and susceptible to decomposition. In summary, bupropion hydrochloride becomes susceptible to hydrolysis in environments with pH above 4 and in the presence of hydrophilic excipients.
[0008] Em formulações de liberação imediata, Wellbutrin®, mais de 75% do princípio ativo é liberado nos meios de dissolução nos primeiros 45 minutos após a administração do medicamento. Um efeito adverso atribuído a esta liberação imediata do cloridrato de bupropiona, é a incidência de convulsões relatadas após o uso do medicamento. Dessa forma, composições de liberação prolongada de cloridrato de bupropiona são importantes para evitar a ocorrência de tais efeitos adversos.[0008] In Wellbutrin® immediate release formulations, more than 75% of the active ingredient is released into the dissolution media within the first 45 minutes after drug administration. One adverse effect attributed to this immediate release of bupropion hydrochloride is the incidence of reported seizures following drug use. Thus, sustained release bupropion hydrochloride compositions are important to prevent the occurrence of such adverse effects.
[0009] Diferentes composições farmacêuticas estáveis compreendendo comprimidos de liberação prolongada contendo cloridrato de bupropiona são descritas no estado da técnica. Particularmente, são de interesse especial as formulações do Wellbutrin"· XL e as formulações de liberação prolongada que utilizam ftalato de hipromelose (HPMCP).Different stable pharmaceutical compositions comprising sustained release tablets containing bupropion hydrochloride are described in the prior art. Of particular interest are Wellbutrin "XL formulations and prolonged release formulations using hypromellose phthalate (HPMCP).
[0010] A patente US No. 7,537,784 descreve a formulação do Wellbutrin® XL, em que o comprimido compreende um núcleo contendo cloridrato de bupropiona e excipientes revestidos por duas camadas de funções diferentes. Uma primeira camada de revestimento com função de controle da liberação do ativo presente no núcleo e uma segunda camada de barreira à umidade envolvendo o primeiro revestimento para controle da liberação. Neste caso, o segundo revestimento seria importante na estabilização do ativo.US Patent No. 7,537,784 describes the formulation of Wellbutrin® XL, wherein the tablet comprises a core containing bupropion hydrochloride and excipients coated by two layers of different functions. A first coating layer with the core active release control function and a second moisture barrier layer surrounding the first release control coating. In this case, the second coating would be important in stabilizing the asset.
[0011] A patente US No. 6,306,436 descreve um método de estabilizar o cloridrato de bupropiona em uma formulação de liberação prolongada sem o uso de ácidos e compreendendo o revestimento dos cristais de cloridrato de bupropiona com polímeros de celulose e um carreador que proporciona a liberação prolongada do ativo.US Patent No. 6,306,436 describes a method of stabilizing bupropion hydrochloride in an acid-free extended release formulation and comprising coating the bupropion hydrochloride crystals with cellulose polymers and a carrier providing release. the asset
[0012] A patente US No. 6,589,553 descreve formulações farmacêuticas orais de liberação prolongada contendo cloridrato de bupropiona, sendo a mesma formada por componentes de diferentes características. Tal formulação é composta de um primeiro componente de liberação imediata de bupropiona, um segundo componente compreendendo pellets de bupropiona revestidos com um agente de revestimento pH dependente e um terceiro componente composto de pellets de bupropiona revestidos com uma mistura de copolímero de ácido metacrílico insolúvel em água e um polímero solúvel em água. Neste caso, o agente de revestimento pH dependente compreende o ftalato de hipromelose (HPMCP), como revestimento entérico.US Patent No. 6,589,553 describes sustained release oral pharmaceutical formulations containing bupropion hydrochloride, which is comprised of components of different characteristics. Such a formulation is comprised of a first bupropion immediate release component, a second component comprising bupropion pellets coated with a pH dependent coating agent and a third component composed of bupropion pellets coated with a water insoluble methacrylic acid copolymer mixture. and a water soluble polymer. In this case, the pH dependent coating agent comprises hypromellose phthalate (HPMCP) as an enteric coating.
[0013] A patente US No. 6,210,716 descreve uma formulação de liberação prolongada contendo pellets de cloridrato de bupropiona revestidos com uma mistura de etilcelulose e polímero acrílico e; pellets contendo cloridrato de bupropiona apresentando revestimento entérico que pode conter ftalato de hipromelose (HPMCP).US Patent No. 6,210,716 describes an extended release formulation containing bupropion hydrochloride pellets coated with a mixture of ethylcellulose and acrylic polymer and; bupropion hydrochloride-containing pellets having enteric coating which may contain hypromellose phthalate (HPMCP).
[0014] A publicação internacional No. WO 07/060540 descreve formulações farmacêuticas de liberação prolongada de cloridrato de bupropiona em que o ftalato de hipromelose é usado em pequena quantidade possuindo a função de estabilizante da formulação.International Publication No. WO 07/060540 describes bupropion hydrochloride prolonged release pharmaceutical formulations in which hypromellose phthalate is used in small amounts having the stabilizing function of the formulation.
[0015] A patente US No. 8,747,898 descreve uma formulação oral de liberação prolongada compreendendo um núcleo contendo cloridrato de bupropiona e um revestimento composto de etilcelulose, um polímero pH dependente e um plastificante. Neste caso, novamente o polímero pH dependente que pode ser selecionado é o ftalato de hipromelose (HPMCP).US Patent No. 8,747,898 describes an oral sustained release formulation comprising a core containing bupropion hydrochloride and an ethylcellulose composite coating, a pH dependent polymer and a plasticizer. In this case again the pH dependent polymer that can be selected is hypromellose phthalate (HPMCP).
[0016] As referências acima descrevem o estado da técnica para composições farmacêuticas de liberação prolongada contendo cloridrato de bupropiona e também utilizando ftalato de hipromelose (HPMCP) como revestimento entérico ou estabilizante do ativo.The above references describe the state of the art for sustained release pharmaceutical compositions containing bupropion hydrochloride and also using hypromellose phthalate (HPMCP) as an enteric or stabilizing coating of the active ingredient.
[0017] Permanece ainda a necessidade de uma formulação de liberação prolongada estável de cloridrato de bupropiona para administração uma vez ao dia e que seja bioequivalente ao Wellbutrin'1 XL, com as vantagens de ser de fácil fabricação e baixo custo, possibilitando maior acesso à população de baixa renda.There remains a need for a stable sustained-release formulation of bupropion hydrochloride for once daily administration that is bioequivalent to Wellbutrin'1 XL, with the advantages of being easy to manufacture and low cost, allowing for greater access to low income population.
[0018] Portanto, o objeto da presente invenção consiste em proporcionar uma composição farmacêutica oral estável e de liberação prolongada sob a forma de dosagem diária única para tratamento da depressão podendo ser utilizado como auxiliar no tratamento de pacientes que desejam parar de fumar, a referida composição compreendendo um núcleo com sistema matricial contendo quantidades eficazes de um sal farmaceuticamente aceitável de um ou mais fármacos antidepressivos e uma única camada de revestimento que promove a liberação do ativo em quantidades bioequivalentes ao medicamento referência Wellbutrin® XL.Therefore, the object of the present invention is to provide a stable and sustained release oral pharmaceutical composition in single daily dosage form for the treatment of depression which may be used as an aid in the treatment of patients who wish to quit smoking. A composition comprising a matrix system core containing effective amounts of a pharmaceutically acceptable salt of one or more antidepressant drugs and a single coating layer which promotes the release of the active in bioequivalent amounts to the Wellbutrin® XL reference drug.
SUMÁRIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION
[0019] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas estáveis e de liberação prolongada. Particularmente, são descritas composições compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal farmaceuticamente aceitável de um ou mais compostos antidepressivos, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. A formulação descrita na presente invenção é também bioequivalente ao medicamento comercialmente disponível Wellbutrin® XL, com as vantagens de de ser de fácil fabricação e baixo custo, possibilitando maior acesso à população de baixa renda.The present invention relates to stable and sustained release pharmaceutical compositions. Particularly, compositions are disclosed comprising a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt of one or more antidepressant compounds, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. The formulation described in the present invention is also bioequivalent to the commercially available drug Wellbutrin® XL, with the advantages of being easy to manufacture and low cost, allowing greater access to the low income population.
[0020] Preferencialmente, o composto antidepressivo é a bupropiona. Mais preferencialmente, o sal do composto é o cloridrato de bupropiona.Preferably, the antidepressant compound is bupropion. More preferably, the salt of the compound is bupropion hydrochloride.
[0021] A invenção refere-se adicionalmente a uma forma de dosagem única diária compreendendo uma das composições aqui descritas. Particularmente, tal forma de dosagem é adequada para administração oral. Exemplos não limitativos de formas de dosagem oral incluem cápsulas, comprimidos, drágeas, pílulas, soluções, suspensões e emulsões.The invention further relates to a single daily dosage form comprising one of the compositions described herein. Particularly, such a dosage form is suitable for oral administration. Non-limiting examples of oral dosage forms include capsules, tablets, pills, pills, solutions, suspensions and emulsions.
[0022] Preferencialmente, a forma de dosagem é um comprimido. Ainda mais preferencialmente, a forma de dosagem é um comprimido revestido.Preferably, the dosage form is a tablet. Even more preferably, the dosage form is a coated tablet.
[0023] Adicionalmente, a formulação em questão pode ser composta por uma combinação de agentes antidepressivos, sendo selecionados da classe dos inibidores seletivos de serotonina.Additionally, the formulation in question may be composed of a combination of antidepressant agents, being selected from the class of selective serotonin inhibitors.
[0024] Finalmente, a presente invenção refere-se ao uso de uma forma de dosagem compreendo uma das composições aqui reveladas para o tratamento da depressão, não se limitando aos exemplos revelados.Finally, the present invention relates to the use of a dosage form comprising one of the compositions disclosed herein for the treatment of depression, not limited to the disclosed examples.
[0025] Em uma concretização preferencial, é provido como forma de dosagem um comprimido contendo um antidepressivo.In a preferred embodiment, a tablet containing an antidepressant is provided as a dosage form.
[0026] Em outra concretização preferencial, o dito comprimido apresenta um núcleo com sistema matricial contendo o antidepressivo e uma única camada de revestimento de liberação prolongada. O antidepressivo é, preferencialmente, submetido à granulação por via úmida, seguido da compressão e o núcleo é revestido com revestimento de liberação prolongada. Tal revestimento é composto por um ou mais polímeros de revestimento capazes de alterar, modificar ou modular a taxa de liberação do ativo na formulação.In another preferred embodiment, said tablet has a matrix system core containing the antidepressant and a single extended release coating layer. The antidepressant is preferably subjected to wet granulation, followed by compression and the core is coated with extended release coating. Such a coating comprises one or more coating polymers capable of altering, modifying or modulating the release rate of the active in the formulation.
[0027] O antidepressivo pode ser preferencialmente revestido para prover uma liberação prolongada do fármaco. O revestimento para liberação prolongada do dito antidepressivo provê, em uma concretização preferencial, uma liberação sustentada do fármaco.The antidepressant may preferably be coated to provide prolonged release of the drug. The sustained release coating of said antidepressant provides, in a preferred embodiment, a sustained release of the drug.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURASBRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
[0028] A Figura 1 é um gráfico ilustrando o perfil de dissolução comparativo entre Wellbutrin® XL 300mg Comprimido Revestido de Liberação Prolongada e a formulação da presente invenção compreendendo Cloridrato de Bupropiona 300mg Comprimido Revestido de Liberação Prolongada (Referência x Teste) [0029] A Figura 2A é um gráfico comparando as curvas das médias das concentrações plasmáticas obtidas após administração de dose única, em jejum, de 300 mg do Wellbutrin05 XL (referência) e da formulação da presente invenção (teste).Figure 1 is a graph illustrating the comparative dissolution profile between Wellbutrin® XL 300mg Extended Release Coated Tablet and the formulation of the present invention comprising Bupropion Hydrochloride 300mg Extended Release Coated Tablet (Reference x Test) [0029] A Figure 2A is a graph comparing the curves of mean plasma concentrations obtained after fasting single dose 300 mg administration of Wellbutrin05 XL (reference) and the formulation of the present invention (test).
[0030] A Figura 2B é um gráfico comparando as curvas das médias das concentrações plasmáticas obtidas após administração de dose única, em condição pós-prandial, de 300 mg do Wellbutrinfc XL (referência) e da formulação da presente invenção (teste).Figure 2B is a graph comparing the curves of mean plasma concentrations obtained following single-dose postprandial administration of 300 mg Wellbutrinfc XL (reference) and the formulation of the present invention (test).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0031] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas. Particularmente, são descritas composições compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto antidepressivo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.The present invention relates to pharmaceutical compositions. Particularly, compositions are described comprising a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt of an antidepressant compound and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
[0032] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" é entendido, de acordo com a presente invenção, como a quantidade de um composto que, sob administração, é suficiente para prevenir o desenvolvimento ou minimizar, em alguma extensão, um ou mais dos sintomas do distúrbio, doença ou condição sendo tratada.The term "therapeutically effective amount" is understood in accordance with the present invention as the amount of a compound which, upon administration, is sufficient to prevent the development or to some extent minimize one or more of the symptoms of the disorder, disease or condition being treated.
[0033] O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a um composto o qual, em dada formulação farmacêutica, é compatível com outros ingredientes presentes e adequado para uso em contato com o tecido ou órgão de humanos e animais sem toxicidade, irritação, alergia, resposta alérgica, imunogenicidade excessivas ou outros problemas ou complicações, compatível com uma razão benefício/risco razoável, (ver Rowe et al., "Handbook of Pharmaceutical Excipients". 5a Ed, Pharmaceutical Press, 2005).The term "pharmaceutically acceptable excipient" refers to a compound which, in a given pharmaceutical formulation, is compatible with other ingredients present and suitable for use in contact with human or animal tissue or organ without toxicity, irritation, allergy, allergic response, excessive immunogenicity or other problems or complications, consistent with a reasonable benefit / risk ratio, (see Rowe et al., "Handbook of Pharmaceutical Excipients." 5th Ed, Pharmaceutical Press, 2005).
[0034] O termo "liberação prolongada" refere-se a um tipo de liberação modificada de formas farmacêuticas que permite pelo menos uma redução na frequência de dose quando comparada com o medicamento apresentado na forma de liberação imediata. É obtida por meio de um desenho de formulação especial e/ou método de fabricação (Vocabulário Controlado de Formas Farmacêuticas, Vias de Administração e Embalagens de Medicamentos , Ia Edição / Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Brasília: Anvisa, 2011).The term "sustained release" refers to a modified release form of dosage forms that allows at least a reduction in dose frequency compared to the drug presented in immediate release form. It is obtained through a special formulation design and / or manufacturing method (Controlled Vocabulary of Pharmaceutical Forms, Routes of Administration and Packaging of Medicines, 1st Edition / National Health Surveillance Agency. Brasília: Anvisa, 2011).
[0035] O termo "bioequivalente" consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio(s) ativo(s), e que tenham comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental (Glossário ANVISA).The term "bioequivalent" is the demonstration of pharmaceutical equivalence between products presented in the same pharmaceutical form, containing the identical qualitative and quantitative composition of active ingredient (s), and having comparable bioavailability when studied under the same standard. experimental design (ANVISA Glossary).
[0036] 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" engloba sais que são fisiologicamente tolerados por pacientes. Tais sais podem ser preparados a partir de ácidos ou bases inorgânicos e/ou de ácidos ou bases orgânicos. Alguns exemplos de ácidos inorgânicos incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbônico, sulfúrico e fosfórico. Entretanto, estes exemplos não são limitativos já que outros ácidos/bases podem ser utilizados e são bem conhecidos por um técnico no assunto.The term "pharmaceutically acceptable salt" encompasses salts that are physiologically tolerated by patients. Such salts may be prepared from inorganic acids or bases and / or organic acids or bases. Some examples of inorganic acids include hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, carbonic, sulfuric and phosphoric acids. However, these examples are not limiting as other acids / bases may be used and are well known to one skilled in the art.
[0037] A invenção refere-se adicionalmente a uma forma de dosagem compreendendo uma das composições aqui descritas. Particularmente, tal forma de dosagem é adequada para administração oral. Exemplos não limitativos de formas farmacêuticas de dosagem oral incluem cápsulas, comprimidos, drágeas, pílulas, soluções, suspensões e emulsões.The invention further relates to a dosage form comprising one of the compositions described herein. Particularly, such a dosage form is suitable for oral administration. Non-limiting examples of oral dosage forms include capsules, tablets, pills, pills, solutions, suspensions and emulsions.
[0038] Através de extensiva pesquisa, os inventores da presente invenção determinaram uma composição oral estável contendo um ou mais antidepressivos em um núcleo, sendo o mesmo revestido por um revestimento de liberação prolongada em única camada.Through extensive research, the inventors of the present invention have determined a stable oral composition containing one or more antidepressants in a core, which is coated with a single layer extended release coating.
[0039] As composições previstas na presente invenção apresentam diversas vantagens em relação ao estado da técnica, as quais são descritas a seguir.The compositions provided for in the present invention have several advantages over the state of the art, which are described below.
[0040] Os efeitos colaterais descritos após administração de comprimidos de liberação imediata do antidepressivo cloridrato de bupropiona podem ser evitados e/ou reduzidos com a produção de comprimidos de liberação prolongada do fármaco. 0 medicamento Wellbutrin® XL apresenta tal característica. Entretanto, a sua produção envolve um processo elaborado em que um núcleo contendo o ativo e excipientes como aglutinante e lubrificante é revestido por uma primeira camada com a função de promover o controle da liberação do ativo, e uma segunda camada de barreira à umidade, capaz de aumentar a estabilidade do ativo.Side effects reported following administration of immediate-release tablets of bupropion hydrochloride antidepressant may be avoided and / or reduced with the production of prolonged-release tablets. Wellbutrin® XL has such a feature. However, its production involves an elaborate process in which a core containing the active and excipients as binder and lubricant is coated with a first layer to control the release of the active, and a second moisture barrier layer capable of increase asset stability.
[0041] Além disso, em geral, a adesão dos pacientes ao tratamento que exige várias doses diárias de medicamento é baixa. Essa adesão é ainda mais prejudicada em pacientes sofrendo de depressão. Dessa forma, uma maneira de melhorar a adesão ao tratamento consiste em administrar medicamentos de dose única diária.Also, in general, patients' adherence to treatment that requires several daily doses of medication is low. This adherence is further impaired in patients suffering from depression. Thus, one way to improve treatment adherence is to administer single dose medications daily.
[0042] A nova invenção aqui descrita apresenta comprimidos de um sal farmaceuticamente aceitável de um antidepressivo, preferencialmente o cloridrato de bupropiona, de fácil produção, contendo um sistema matricial associado a uma única camada de revestimento que confere à formulação uma liberação prolongada, sendo que a formulação final é bioequivalente ao medicamento disponível no mercado, Wellbutrin® XL, ou seja, mantendo a vantagem deste de ser administrado apenas uma vez ao dia, garantindo a adesão dos pacientes ao tratamento. A estabilidade do ativo na formulação aqui descrita é conferida pelo uso de excipientes estabilizantes.The novel invention described herein discloses tablets of a pharmaceutically acceptable salt of an antidepressant, preferably the easily produced bupropion hydrochloride, containing a matrix system associated with a single coating layer which gives the formulation extended release, with The final formulation is bioequivalent to the commercially available drug, Wellbutrin® XL, ie maintaining the advantage of being administered only once daily, ensuring patient compliance. The stability of the active in the formulation described herein is conferred by the use of stabilizing excipients.
[0043] Adicionalmente, a formulação da presente invenção pode conter um segundo antidepressivo da classe dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina como citalopram, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.Additionally, the formulation of the present invention may contain a second antidepressant of the class of selective serotonin reuptake inhibitors such as citalopram, escitalopram, fluoxetine, venlafaxine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline or pharmaceutically acceptable salts thereof.
[0044] Dessa forma, a presente invenção, confere um método de produção e uma formulação simples do ponto de vista farmacêutico, já que a formulação compreende preferencialmente um comprimido contendo um núcleo com sistema matricial e uma única camada de revestimento que lhe confere liberação prolongada. Além disso, a presente invenção ainda foi capaz de manter a vantagem de única administração diária sendo bioequivalente ao Wellbutrin'': XL, porém este apresenta um método de produção e uma formulação com maiores complexidades e até mesmo maiores custos, já que compreende um comprimido contendo um núcleo apresentando duas camadas de revestimento, sendo as mesmas responsáveis pelas funções de liberação prolongada e estabilidade da formulação, respectivamente. Assim, a presente invenção proporciona um novo avanço em relação ao estado da técnica conhecido no campo farmacêutico, na produção do medicamento em si.Accordingly, the present invention provides a method of production and a pharmaceutically simple formulation, since the formulation preferably comprises a tablet containing a matrix system core and a single coating layer which gives it extended release. . Moreover, the present invention has still been able to maintain the advantage of single daily administration being bioequivalent to Wellbutrin '': XL, but it has a production method and formulation with greater complexity and even higher costs as it comprises a tablet. containing a core with two coating layers, which are responsible for the extended release and formulation stability functions, respectively. Thus, the present invention provides a further advance over the known state of the art in the pharmaceutical field in the manufacture of the medicament itself.
[0045] Preferencialmente, a forma de dosagem é provida como um comprimido de liberação prolongada contendo um sal farmaceuticamente aceitável de um ou mais antidepressivos para tratamento da depressão.Preferably, the dosage form is provided as a sustained release tablet containing a pharmaceutically acceptable salt of one or more antidepressants for treating depression.
[0046] De acordo com una concretização preferencial da invenção, o sal farmaceuticamente aceitável do antidepressivo é o cloridrato de bupropiona.According to a preferred embodiment of the invention, the pharmaceutically acceptable salt of the antidepressant is bupropion hydrochloride.
[0047] De acordo com a presente invenção, excipientes compreendem, sem limitações, aglutinantes, estabilizantes, diluentes, agentes formadores de matriz para liberação prolongada, lubrificantes, deslizantes, plastificantes e agentes de revestimentos.According to the present invention, excipients include, without limitation, binders, stabilizers, diluents, extended release matrix forming agents, lubricants, glidants, plasticizers and coating agents.
[0048] Preferencialmente, o referido comprimido é composto por um (i) núcleo compreendendo um sal farmaceuticamente aceitável de bupropiona, um diluente, um aglutinante, dois agentes formadores de matriz para liberação prolongada, um estabilizante, um lubrificante; e (ii) um revestimento de liberação prolongada compreendendo um agente de revestimento, um plastificante e um antiaderente. 0 revestimento em única camada é capaz de fornecer uma formulação bioequivalente ao Wellbutrin® XL, em que o comprimido exibe um perfil de dissolução em que após cerca de 2 horas, não mais do que cerca de 20%, de preferência cerca de 2% a cerca de 18%, mais preferencialmente cerca de 5% a cerca de 10% e ainda mais preferencialmente cerca de 7% do teor do cloridrato de bupropiona são liberados, após cerca de 4 horas, cerca de 15% a cerca de 45%, preferencialmente cerca de 20% a cerca de 30%, mais preferencialmente cerca de 22% a cerca de 28% e ainda mais preferencialmente cerca de 25% do teor de cloridrato de bupropiona são liberados, após cerca de 8 horas, cerca de 40% a cerca de 90%, preferencialmente cerca de 50% a cerca de 80%, mais preferencialmente cerca de 58% a cerca de 64% e ainda mais preferencialmente cerca de 60% do teor de cloridrato de bupropiona são liberados e, após cerca de 16 horas, não menos do que cerca de 80%, preferencialmente não menos do que cerca de 93%, mais preferencialmente não menos do que cerca de 96% e mais preferencialmente não menos do que cerca de 99% do teor de cloridrato de bupropiona são liberados. Estes dados estão de acordo com as especificações definidas pelo Teste 4 da USP38 para a monografia Bupropion Hydrochloride Extended-Release Tablets.Preferably, said tablet is comprised of a (i) core comprising a pharmaceutically acceptable salt of bupropion, a diluent, a binder, two extended release matrix forming agents, a stabilizer, a lubricant; and (ii) an extended release coating comprising a coating agent, a plasticizer and a nonstick. The single layer coating is capable of providing a bioequivalent formulation to Wellbutrin® XL, wherein the tablet exhibits a dissolution profile in which after about 2 hours, not more than about 20%, preferably about 2% to about 18%, more preferably about 5% to about 10% and even more preferably about 7% of the bupropion hydrochloride content is released, after about 4 hours, about 15% to about 45%, preferably about 20% to about 30%, more preferably about 22% to about 28% and even more preferably about 25% of the bupropion hydrochloride content is released, after about 8 hours, about 40% to about 90%, preferably about 50% to about 80%, more preferably about 58% to about 64% and even more preferably about 60% of the bupropion hydrochloride content is released and, after about 16 hours, not less than about 80%, preferably not less than about 93%, more preferably not less than about 96% and most preferably not less than about 99% of the bupropion hydrochloride content are released. This data conforms to the specifications defined by USP38 Test 4 for the Bupropion Hydrochloride Extended-Release Tablets monograph.
[0049] Exemplos de agentes aglutinantes incluem, sem limitações, povidona, copovidona, amido, amido pré-gelatinizado, carmelose, etilcelulose, metilcelulose e hidroxipropilcelulose e misturas dos mesmos. Preferencialmente, o aglutinante utilizado é a povidona.Examples of binding agents include, without limitation, povidone, copovidone, starch, pregelatinized starch, carmellose, ethylcellulose, methylcellulose and hydroxypropylcellulose and mixtures thereof. Preferably, the binder used is povidone.
[0050] Exemplos de estabilizantes incluem, sem limitações, cloridrato de cisteina, butil-hidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), metabissulfito de sódio, edetato de sódio (EDTA), ácido cítrico e misturas dos mesmos. Preferencialmente, o estabilizante utilizado é o cloridrato de cisteina.Examples of stabilizers include, without limitation, cysteine hydrochloride, butylhydroxyanisole (BHA), butylhydroxytoluene (BHT), sodium metabisulphite, sodium edetate (EDTA), citric acid and mixtures thereof. Preferably, the stabilizer used is cysteine hydrochloride.
[0051] Exemplos de diluentes incluem, sem limitações, celulose microcristalina, fosfato dibásico de cálcio, lactose monoidratada ou anidra, manitol, sorbitol, sacarose, glicose e misturas dos mesmos. Preferencialmente, o diluente utilizado é celulose microscristalina.Examples of diluents include, without limitation, microcrystalline cellulose, dibasic calcium phosphate, monohydrate or anhydrous lactose, mannitol, sorbitol, sucrose, glucose and mixtures thereof. Preferably, the diluent used is microscrystalline cellulose.
[0052] Exemplos de agentes formadores de matriz para liberação prolongada, sem limitações, carbômer, hipromelose (HPMC), carmelose sódica, goma xantana, derivados do ácido metacrilico, derivados polióxidoetilênicos e misturas dos mesmos. Preferencialmente, os agentes formadores de matriz para liberação prolongada são carbômer e hipromelose (HPMC) .Examples of, without limitation, extended release matrix forming agents carbomer, hypromellose (HPMC), sodium carmellose, xanthan gum, methacrylic acid derivatives, polyoxyethylene derivatives and mixtures thereof. Preferably, the extended release matrix forming agents are carbomer and hypromellose (HPMC).
[0053] Exemplos de lubrificantes incluem, sem limitações, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearilfumarato de sódio, óleo vegetal hidrogenado e misturas dos mesmos. Preferencialmente, o lubrificante utilizado é estearato de magnésio.Examples of lubricants include, without limitation, talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate, hydrogenated vegetable oil and mixtures thereof. Preferably, the lubricant used is magnesium stearate.
[0054] Exemplos de antiaderente incluem, sem limitações, talco, amido, celulose, estearato de cálcio, leucina e misturas dos mesmos. Preferencialmente, o antiaderente utilizado é talco.Examples of nonstick include, without limitation, talc, starch, cellulose, calcium stearate, leucine and mixtures thereof. Preferably, the nonstick used is talc.
[0055] Exemplos de plastificantes incluem, sem limitações, magrogol, glicerina, trietilcitrato, dibutilftalato, silicone e misturas dos mesmos. Preferencialmente, o plastificante utilizado é macrogol.Examples of plasticizers include, without limitation, magrogol, glycerin, triethylcitrate, dibutylphthalate, silicone and mixtures thereof. Preferably, the plasticizer used is macrogol.
[0056] Exemplos de agentes de revestimentos incluem, sem limitações, polímeros de celulose como metil ou etilcelulose, acetoftalato de celulose, hipromelose, acetato de celulose, ftalato de hipromelose, copolímeros derivados de ésteres acrílicos e metacrílicos (Eudragit® tipos L100, RS 30D, RS PM, S100, dentre outros); álcool polivinílico (PVA), acetato de polivinil e misturas dos mesmos. Preferencialmente, o agente de revestimento utilizado é ftalato de hipromelose.Examples of coating agents include, without limitation, cellulose polymers such as methyl or ethylcellulose, cellulose acetophthalate, hypromellose, cellulose acetate, hypromellose phthalate, copolymers derived from acrylic and methacrylic esters (Eudragit® types L100, RS 30D , RS PM, S100, among others); polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl acetate and mixtures thereof. Preferably, the coating agent used is hypromellose phthalate.
[0057] Preferencialmente, a quantidade de cloridrato de bupropiona por forma de dosagem está entre 50 a 600 mg. Mais preferencialmente, a quantidade de cloridrato de bupropiona por forma de dosagem está entre 100 a 4 50 mg. Ainda mais preferencialmente, a quantidade de cloridrato de bupropiona por forma de dosagem está entre 125 a 350 mg. Em uma concretização preferencial, a quantidade de cloridrato de bupropiona por forma de dosagem é de 150 mg e 300 mg.Preferably, the amount of bupropion hydrochloride per dosage form is between 50 to 600 mg. More preferably, the amount of bupropion hydrochloride per dosage form is between 100 and 450 mg. Even more preferably, the amount of bupropion hydrochloride per dosage form is between 125 to 350 mg. In a preferred embodiment, the amount of bupropion hydrochloride per dosage form is 150 mg and 300 mg.
[0058] Preferencialmente, a quantidade de aglutinante presente é de cerca de 0,5% a cerca de 5,0% e, mais preferencialmente em torno de 1,0% do peso seco do núcleo do comprimido.Preferably, the amount of binder present is from about 0.5% to about 5.0% and more preferably about 1.0% of the dry weight of the tablet core.
[0059] Preferencialmente, a quantidade de estabilizante presente é de cerca de 1,5% a cerca de 3,0% e, mais preferencialmente em torno de 1,9% do peso seco do núcleo do comprimido.Preferably, the amount of stabilizer present is from about 1.5% to about 3.0% and more preferably about 1.9% of the dry weight of the tablet core.
[0060] Preferencialmente, a quantidade de diluente presente é de cerca de 20,0% a cerca de 90,0% e, mais preferencialmente em torno de 21,1% do peso seco do núcleo do comprimido.Preferably, the amount of diluent present is from about 20.0% to about 90.0% and more preferably about 21.1% of the tablet core dry weight.
[0061] Preferencialmente, a quantidade de agentes formadores de matriz de liberação prolongada presentes é de cerca de 5,0% a cerca de 80,0% e, mais preferencialmente em torno de 25,0% do peso seco do núcleo do comprimido.Preferably, the amount of sustained release matrix forming agents present is from about 5.0% to about 80.0% and more preferably about 25.0% of the tablet core dry weight.
[0062] Preferencialmente, a quantidade de lubrificante presente é cerca de 0,25% a cerca de 5,0% e, mais preferencialmente em torno de 1,0% do peso seco do núcleo do comprimido.Preferably, the amount of lubricant present is from about 0.25% to about 5.0%, and more preferably about 1.0% of the dry weight of the tablet core.
[0063] Preferencialmente, a quantidade de antiaderente presente é de cerca de 0,1% a cerca de 10,0% e, mais preferencialmente em torno de 0,4% do peso seco do revestimento para controle de liberação.Preferably, the amount of nonstick present is from about 0.1% to about 10.0% and more preferably about 0.4% of the dry weight of the release control coating.
[0064] Preferencialmente, a quantidade de plastificante presente é de cerca de 0,1% a cerca de 30,0% e, mais preferencialmente em torno de 0,20% do peso seco do revestimento para controle de liberação.Preferably, the amount of plasticizer present is from about 0.1% to about 30.0% and more preferably about 0.20% of the dry weight of the release control coating.
[0065] Preferencialmente, a quantidade de agente de revestimento presente é de cerca de 1,0% a cerca de 10,0% e, mais preferencialmente em torno de 1,4% do peso seco do revestimento para controle de liberação.Preferably, the amount of coating agent present is from about 1.0% to about 10.0% and more preferably about 1.4% of the dry weight of the release control coating.
[0066] Abaixo são descritos exemplos preferenciais das composições da presente invenção. Não se deve entender, no entanto, que os mesmos limitam o escopo de proteção da invenção, o escopo é definido pelas reivindicações que acompanham esta descrição.Preferred examples of the compositions of the present invention are described below. It is not to be understood, however, that they limit the scope of protection of the invention, the scope is defined by the claims accompanying this description.
Exemplo 1. Comprimido de liberação prolongada de cloridrato de bupropiona Processo de preparação do núcleo [0067] Os grânulos foram preparados através da classificação do ativo (cloridrato de bupropiona), diluente (celulose microcristalina) e o agente formador de matriz para liberação prolongada (hipromelose) por malha 1,0 a 500 rpm e posterior homogeneização em bin de mistura. A mistura obtida foi transferida para o leito fluidizado previamente aquecido, seguida da aplicação da solução granulante contendo o estabilizante conforme parâmetros descritos na tabela 1.Example 1. Bupropion Hydrochloride Extended Release Tablet Core Preparation Process The granules were prepared by classifying the active (bupropion hydrochloride), diluent (microcrystalline cellulose) and the prolonging release matrix forming agent (hypromellose). ) per mesh 1.0 to 500 rpm and further mixing in mixing bin. The obtained mixture was transferred to the preheated fluidized bed, followed by the application of the granulant solution containing the stabilizer according to the parameters described in table 1.
[0068] Uma vez que os grânulos estão completamente formados, os mesmos são submetidos à secagem, conforme parâmetros descritos na tabela 2, até que a umidade de 0,5% a 1,5% seja atingida.Once the granules are fully formed, they are subjected to drying according to the parameters described in table 2 until the moisture of 0.5% to 1.5% is reached.
[0069] Os grânulos são então, classificados através da passagem por malha 1,0 mm utilizando um granulador cônico oscilante a uma velocidade de 300 rpm.The granules are then sorted by passing through 1.0 mm mesh using an oscillating conical granulator at a speed of 300 rpm.
[0070] A compressão dos grânulos é realizada após a homogeneização dos mesmos com o agente formador de matriz para liberação prolongada (carbômer) e o lubrificante (estearato de magnésio). O produto é comprimido em compressora rotativa acoplado com punçâo 12,0 mm, circular, bicôncavo e liso. Os comprimidos obtidos apresentam formato circular, biconvexo e liso.Compression of the granules is performed after homogenization thereof with the extended release matrix forming agent (carbomer) and the lubricant (magnesium stearate). The product is compressed in a rotary compressor coupled with 12.0 mm circular, biconcave and smooth punch. The tablets obtained are circular, biconvex and smooth in shape.
Processo para revestimento [0071] O revestimento de liberação prolongada é preparado através da aplicação do revestimento aos comprimidos formados. A suspensão do revestimento é preparada pela mistura do antiaderente (talco), plastificante (macrogol), agente de revestimento (ftalato de hipromelose), água e álcool etilico. A suspensão é depositada uniformemente na superfície da forma farmacêutica sólida, sendo o revestimento realizado em máquina de revestimento com bacia perfurada. 0 equipamento possui sistema de aquecimento, insuflação de ar (entrada e saída de ar), sistema de pulverização/ atomização de líquido para revestimento regulado por bomba. Os parâmetros do processo são mostrados na Tabela 3.Coating Process The extended release coating is prepared by applying the coating to the formed tablets. The coating suspension is prepared by mixing the nonstick (talc), plasticizer (macrogol), coating agent (hypromellose phthalate), water and ethyl alcohol. The suspension is uniformly deposited on the surface of the solid pharmaceutical form, the coating being performed in a perforated bowl coating machine. The equipment has heating system, air insufflation (air inlet and outlet), pump-spray liquid coating / atomizing system. The process parameters are shown in Table 3.
[0072] Após a aplicação de toda a suspensão de revestimento os comprimidos devem ter em torno de 2% de ganho de peso em relação ao núcleo.After application of the entire coating suspension the tablets should have about 2% weight gain from the core.
Exemplo 2. Estabilidade das formulações com liberação modificada [0073] Os testes de estabilidade foram conduzidos sob condições aceleradas, por 6 meses a 40°C ± 2°C/75 %UR ± 5 %LJR e sob condições de longa duração, por 24 meses a 30°C ± 2°C/7 5%UR ± 5 %UR.Example 2. Stability of Modified Release Formulations Stability tests were conducted under accelerated conditions for 6 months at 40 ° C ± 2 ° C / 75% RH ± 5% LJR and under long-term conditions for 24 months. months at 30 ° C ± 2 ° C / 7 5% RH ± 5% RH.
[0074] Ao final dos períodos especificados, os comprimidos foram submetidos a análises por espectrometria para determinação de impurezas resultantes da degradação do cloridrato de bupropiona. Os produtos de degradação encontrados incluíam aqueles listados na USP 38. Os resultados das análises de estabilidade sob condições aceleradas estão apresentados na tabela 5. A estabilidade de longa duração para a forma de dosagem de 300 mg está evidenciada na tabela 6.At the end of the specified periods, the tablets were subjected to spectrometric analysis for impurities resulting from the degradation of bupropion hydrochloride. The degradation products found included those listed in USP 38. Results of the accelerated stability analyzes are shown in Table 5. The long-term stability for the 300 mg dosage form is shown in Table 6.
Exemplo 3. Fotostabilidade das formulações com liberação modificada [0075] Em relação à fotoestabilidade foram realizados dois estudos. No primeiro, o produto em sua embalagem primária foi incubado diretamente na câmara. Em um segundo teste, o blister contendo o produto foi protegido com papel alumínio e, em seguida, colocado na câmara. Os dados estão descritos na tabela 6.Example 3. Photostability of Modified Release Formulations In relation to photostability two studies were performed. In the first, the product in its primary packaging was incubated directly in the chamber. In a second test, the blister containing the product was protected with aluminum foil and then placed in the chamber. The data are described in table 6.
Exemplo 4. Perfil de dissolução das formulações com liberação modificada [0076] 0 perfil de dissolução das formulações avaliadas levou em consideração os parâmetros evidenciados na tabela 7.Example 4. Dissolution Profile of Modified Release Formulations The dissolution profile of the evaluated formulations took into consideration the parameters shown in table 7.
[0077] As análises foram realizadas em espectrofotômetro UV/Vis, utilizando comprimento de onda de leitura em 252 nm, caminho óptico de 10 mm e Meio Dissolução como diluente.Analyzes were performed on UV / Vis spectrophotometer, using read wavelength at 252 nm, 10 mm optical path and Dissolution Medium as diluent.
[0078] Os resultados dos perfis de dissolução comparativos entre o Wellbutrin® XL 300 mg (medicamento de referência) e formulação da presente invenção de cloridrato de bupropiona 300 mg de liberação prolongada (medicamento teste), estão mostrados na tabela 8.The results of comparative dissolution profiles between Wellbutrin® XL 300 mg (reference drug) and the sustained release bupropion 300 mg hydrochloride formulation of the present invention (test drug) are shown in Table 8.
Exemplo 5. Bioequivalência das formulações com liberação modificada: [0079] Para a comprovação da equivalência terapêutica do medicamento Bupropriona HC1 300 mg comprimido de liberação prolongada da presente invenção (teste) frente ao produto Wellbutrin® XL 300 mg (Bupropriona HC1 300 mg comprimido de liberação prolongada) fabricado e comercializado pela empresa GlaxoSmithkline (referência) , dois estudos de bioequivalência foram planejados como sendo abertos, balanceados, randomizados, com dois tratamentos (teste e referência), duas sequências, dois períodos, em dose única e do tipo cruzado (crossover) em 48 indivíduos saudáveis (cada estudo), adultos, do sexo masculino e feminino (não grávidas) sob as condições de jejum e pós-prandial.Example 5. Bioequivalence of Modified Release Formulations: To prove the therapeutic equivalence of the medicinal product Buproprione HCl 300 mg prolonged-release tablet of the present invention (test) against Wellbutrin® XL 300 mg (Buproprione HCl 300 mg tablet of extended release) manufactured and marketed by GlaxoSmithkline (reference), two bioequivalence studies were designed to be open, balanced, randomized, with two treatments (test and reference), two sequences, two periods, single dose and cross-type ( crossover) in 48 healthy individuals (each study), adult, male and female (non-pregnant) under fasting and postprandial conditions.
[0080] Os estudos tiveram como objetivo primário estabelecer a comprovação da intercambialidade entre as duas formulações (referência e teste) do ponto de vista terapêutico. Para isto, os parâmetros farmacocinéticos considerados para quantificação do processo de absorção: AUC (área sobre a curva de concentração sanguínea versus tempo) e Cmax (pico de concentração máxima) devem possuir as razões entre as médias dos parâmetros AUC e Cmax, obtidas entre as formulações teste e referência compreendidas entre 80 a 125% considerando o intervalo de confiança (IC) de 90%.The primary objective of the studies was to establish evidence of interchangeability between the two formulations (reference and test) from the therapeutic point of view. For this, the pharmacokinetic parameters considered for quantification of the absorption process: AUC (area over the blood concentration curve versus time) and Cmax (maximum concentration peak) must have the ratios between the means of the AUC and Cmax parameters, obtained between the test and reference formulations comprised between 80 and 125% considering the confidence interval (CI) of 90%.
[0081] Os estudos foram delineados de forma a permitir que fossem obtidos os parâmetros farmacocinéticos ASCO-t e para a comparação estatística visando à averiguação da bioequivalência. Os parâmetros farmacocinéticos foram obtidos a partir da determinação da concentração plasmática do fármaco após administração do medicamento por via oral, aplicando-se o modelo não compartimental para este tipo de estudo.The studies were designed to allow the pharmacokinetic parameters of ASCO-t to be obtained and for statistical comparison to verify bioequivalence. Pharmacokinetic parameters were obtained from the determination of drug plasma concentration after oral drug administration, applying the non-compartmental model for this type of study.
[0082] Nestes estudos os participantes da pesquisa receberam, em cada um dos períodos de internação, 01 (um) comprimido de liberação modificada contendo 300 mg de Bupropriona HC1, administrado por via oral em esquema de dose única, com 200 mL de água. A administração das formulações teste ou referência foi realizada no período da manhã, após o período de jejum (estudo em jejum) e após o período de alimentação (estudo pós-prandial). As sequências de tratamento atribuídas a cada participante da pesquisa nos períodos de estudo foram determinadas por uma lista de aleatorização. A fim de manter a padronização dos grupos do estudo, a dieta oferecida obedeceu ao mesmo padrão para todos os participantes da pesquisa.[0082] In these studies, the study participants received, at each of the hospitalization periods, 01 (one) modified-release tablet containing 300 mg Buproprione HCl orally, administered in a single dose schedule, with 200 mL of water. Test or reference formulations were administered in the morning, after the fasting period (fasting study) and after the feeding period (postprandial study). The treatment sequences assigned to each research participant in the study periods were determined by a randomization list. In order to maintain the standardization of the study groups, the diet offered followed the same pattern for all research participants.
[0083] Os gráficos contendo a comparação das curvas das médias das concentrações plasmáticas (ng/mL) obtidas após administração das formulações referência (R) e teste (T) avaliadas no período de 96 horas após a administração, tanto na condição de jejum como pós-prandial, estão evidenciadas nas figuras 2A-B, respectivamente.Graphs comparing the curves of mean plasma concentrations (ng / mL) obtained after administration of the reference (R) and test (T) formulations evaluated within 96 hours of administration, both under the fasting and postprandial, are shown in figures 2A-B, respectively.
[0084] O estudo de bioequivalência de Cloridrato de Bupropriona 300 mg comprimido de liberação prolongada da presente invenção versus o produto referência Wellbutrin55 XL 300 mg realizado na condição de jejum e pós-prandial apresentou os resultados contidos nas tabelas 9A e 9B, respectivamente.The bioequivalence study of Buproprione Hydrochloride 300 mg prolonged-release tablet of the present invention versus the reference product Wellbutrin55 XL 300 mg performed in the fasting and postprandial condition presented the results contained in tables 9A and 9B, respectively.
[0085] Os dados mostram que os medicamentos teste e referência de liberação prolongada contendo cloridrato de Bupropiona são bioequivalentes sob a condição de jejum.Data show that Bupropion hydrochloride prolonged release test and reference drugs are bioequivalent under the fasting condition.
[0086] Os dados mostram que os medicamentos teste e referência de liberação prolongada contendo cloridrato de Bupropiona são bioequivalentes sob a condição pós-prandial.[0086] Data show that Bupropion hydrochloride prolonged release test and reference drugs are bioequivalent under the postprandial condition.
Exemplo 6. Comprimido de liberação prolongada de cloridrato de bupropiona Processo de preparação [0087] Os grânulos são preparados após classificação e mistura do ativo (cloridrato de bupropiona), diluente (amido e celulose microcristalina) e o agente formador de matriz (derivado de celulose como etilcelulose). A solução granulante é composta de água purificada e o aglutinante (amido pré-gelatinizado). O produto é granulado e seco em leito fluidizado. O deslizante e o lubrificante são misturados ao granulado normalizado. Essa mistura é comprimida e posteriormente revestida. A suspensão de revestimento contém o agente formador de matriz (derivados do ácido metacrilico como o copolimero de acrilato de etila e metacrilato de metila (2:1)) e o plastificante em solução aquosa. Para obter a liberação prolongada do fármaco o revestimento é aplicado até atingir ganho de peso de aproximadamente 10% em relação ao peso do núcleo.Example 6. Bupropion Hydrochloride Extended Release Tablet Preparation Process The granules are prepared after classification and mixing of the active (bupropion hydrochloride), diluent (starch and microcrystalline cellulose) and matrix forming agent (cellulose derivative). as ethylcellulose). The granulating solution is composed of purified water and the binder (pregelatinized starch). The product is granulated and dried in fluidized bed. The slider and lubricant are mixed with the standard granulate. This mixture is compressed and subsequently coated. The coating suspension contains the matrix forming agent (methacrylic acid derivatives such as ethyl acrylate copolymer and methyl methacrylate (2: 1)) and plasticizer in aqueous solution. For prolonged release of the drug the coating is applied until it reaches weight gain of approximately 10% relative to the core weight.
Exemplo 7. Comprimido de liberação prolongada de cloridrato de bupropiona Processo de preparação [0088] O granulado contendo o ativo é preparado a partir da granulação em granulador de alto cisalhamento. São inicialmente misturados ativo (cloridrato de bupropiona), diluente (amido), o estabilizante (BHT) e o agente formador de matriz (hiprolose). A seguir a solução granulante composta por água purificada e o aglutinante (etilcelulose) é aplicada. O produto é seco em leito fluidizado. O deslizante e o lubrificante são misturados ao granulado normalizado. A mistura é então, comprimida conforme parâmetros definidos e, posteriormente, é aplicado o revestimento. A suspensão de revestimento contém o agente formador de matriz (polivinilacetato) e o plastificante (trietilcitrato) disperso em solução aquosa. Para obter a liberação prolongada do fármaco o revestimento é aplicado até atingir ganho de peso de aproximadamente 10% em relação ao peso do núcleo.Example 7. Bupropion Hydrochloride Extended Release Tablet Preparation Process The granulate containing the active is prepared from granulation in a high shear granulator. Initially mixed are active (bupropion hydrochloride), diluent (starch), stabilizer (BHT) and matrix forming agent (hyprolose). Then the granulating solution composed of purified water and the binder (ethylcellulose) is applied. The product is dried in fluidized bed. The slider and lubricant are mixed with the standard granulate. The mixture is then compressed to defined parameters and then the coating is applied. The coating suspension contains the matrix forming agent (polyvinylacetate) and the plasticizer (triethylcitrate) dispersed in aqueous solution. For prolonged release of the drug the coating is applied until it reaches weight gain of approximately 10% relative to the core weight.
[0089] Apesar de certas modalidades terem sido descritas de modo especifico, elas foram apresentadas somente de forma exemplificativa, e não há intenção de limitar o escopo da invenção. As reivindicações que acompanham esta descrição e suas equivalentes são consideradas como cobrindo tais concretizações.Although certain embodiments have been specifically described, they have been presented by way of example only, and there is no intention to limit the scope of the invention. The accompanying claims and their equivalents are considered to cover such embodiments.
[0090] Finalmente, modificações da presente invenção evidentes para um técnico no assunto, tais como adição ou remoção de elementos não fundamentais a sua concretização, poderão ser realizadas sem que se afaste do escopo e espirito da invenção.Finally, modifications of the present invention apparent to one skilled in the art, such as adding or removing non-fundamental elements to its embodiment, may be made without departing from the scope and spirit of the invention.
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06V | Preliminary requirement: patent application procedure suspended [chapter 6.22 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 05/05/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |