BG97969A

BG97969A - New method for the preparation of ethyl apovincaminate

Info

Publication number: BG97969A
Application number: BG97969A
Authority: BG
Inventors: Fernando C Mondelo; Maria Teresa M Ferrero
Original assignee: Covex
Priority date: 1992-12-22
Filing date: 1993-07-20
Publication date: 1994-04-29
Also published as: ES2052449B1; RO110500B1; ES2052449A1; BG61305B1; HU9301983D0; PL171090B1; HU209927B; CZ279608B6; SK75693A3; HUT65826A; CZ138493A3; SK278851B6; PL299692A1

Abstract

Нов метод за получаване на етилов аповинкаминат е формулахарактеризиращ се е това, че се състои във взаимодействие на аповинкаминова киселина е формулас етанол в присъствието на катализатор, който е пентафлуоробензеново производно с формулав която X означава -ОСНЗ, -СОСНЗ, -NO2, -СНЗ и CN, като реакцията се осъществява в присъствието на полярен органичен разтворител и органична база, при стайна температура.A new method for the preparation of ethyl apovincamine is a characterizing formula is that it consists of reacting apovincamic acid with formula c ethanol in the presence of a catalyst which is a pentafluorobenzene derivative of wherein X is -OCH3, -COCH3, -NO2, -CH3 and CN, the reaction being is carried out in the presence of a polar organic solvent and an organic base, at room temperature.

Description

Настоящето изобретение се отнася до получаването на етилов аповинкаминат, продукт към които се проявява голям интерес при лечение на мозъчни смущения и с широко използване в гериатрията. По-специално настоящето изобретение се отнася до нов метод за получаване на етилов аповинкаминат, като се използват Уш, катализатори производни от пентафлуоробензол с формула (III).The present invention relates to the preparation of ethyl apovincaminate, a product of great interest in the treatment of brain disorders and with widespread use in geriatrics. More particularly, the present invention relates to a novel process for the preparation of ethyl apovincaminate using Wm, catalysts derived from pentafluorobenzene of formula (III).

Получаването на етилов аповинкаминат чрез естерификация на аповинкаминова киселина и етанол е доста добре познат метод (1, 2 и 3), въпреки че той включва серия недостатъци. От една страна нормалните естерификации, включващи реагиране на аповинкаминовата киселина в силно кисела среда, водят до по-ниски добиви от 75% и следователно присъствие на етилов етер, като страничен продукт. Това е довело до търсене на алтернативни пътища за получаване, чрез процеси, които водят до по-добри добиви, като се използват методи, които не водят до получаване на продукти, донякъде опасни в индустрията. В (4) се дава алтернативен път за получаване на етилов аповинкаминат, чрез използване на 2-флуор-1,3,5-тринитробензол и 4-Ν,Νдиметиламинопиридин, като катализатори. По този път, ползвателите са изследвали серия от пентафлуоробензолови производни от които тези, съдържащи групи способни силно да привличат електрони, такива като циано или нитро, показват добри свойства като катализатори при естерификацията на аповинкаминовата киселина.The preparation of ethyl apovincaminate by esterification of apovincaminic acid and ethanol is a fairly well known method (1, 2 and 3), although it involves a number of disadvantages. On the one hand, normal esterifications involving the reaction of apovincaminic acid in a highly acidic environment result in lower yields of 75% and therefore the presence of ethyl ether as a by-product. This has led to the search for alternative routes of production, through processes that lead to better yields, using methods that do not lead to the production of products that are somewhat dangerous in the industry. In (4), an alternative route is prepared for the preparation of ethyl apovincaminate using 2-fluoro-1,3,5-trinitrobenzene and 4-N, dimethylaminopyridine as catalysts. In this way, users have explored a series of pentafluorobenzene derivatives, of which those containing groups that are able to strongly attract electrons, such as cyano or nitro, exhibit good properties as catalysts for the esterification of apovincamic acid.

Подробно описание на изобретениетоDetailed description of the invention

Точно както показва заглавието, настоящето изобретение се отнася до нов метод за получаване на етилов аповинкаминат с формула (I) :Exactly as the title indicates, the present invention relates to a novel process for the preparation of ethyl apovincaminate of formula (I):

(I) който е продукт от голям интерес при лечението на мозъчни смущения и с широко използване в гериатрията. Методът на изобретението включва взаимодействие на апоВинкаминовата киселина с формула:(I) which is a product of great interest in the treatment of brain disorders and is widely used in geriatrics. The method of the invention involves the reaction of apoVincamic acid of the formula:

с етанол, в присъствието на катализатор, който е пеншафлуоробензолово производно с формула :with ethanol, in the presence of a catalyst which is a pentafluorobenzene derivative of the formula:

където X представлява -ОСН3, -СОСН3, -NO2, -СН3 u CN.where X represents -OCH3, -COCH3, -NO2, -CH3 in CN.

Реакцията се осъществява в присъствието на органична база, поспециално триетиламин или 4-К,К-диметиламинопиридин и в полярен разтворител, за предпочитане ацетонитрил.The reaction is carried out in the presence of an organic base, especially triethylamine or 4-K, N-dimethylaminopyridine and in a polar solvent, preferably acetonitrile.

По-специално предпочитаният катализатор за цитираната естерификация е пентафлуоробензолнитрил, заради постигането на по-добри добиви и отсъствието на странични продукти.In particular, the preferred catalyst for the aforementioned esterification is pentafluorobenzenitrile, in order to achieve better yields and the absence of by-products.

Всички гореспоменати пеншафлуоробензолови деривати са търговски достъпни. Също така шестото пентафлуорбензолово производно с формула (III), по-специално пентафлуоробензофенон, също търговски достъпен, който е изследван от ползвателя, но който не спомага за осъществяване на исканата естерификационна реакция.All the aforementioned pentafluorobenzene derivatives are commercially available. Also, the sixth pentafluorobenzene derivative of formula (III), in particular pentafluorobenzophenone, is also commercially available, which has been investigated by the user but which does not contribute to the desired esterification reaction.

Същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящето изобретение е допълнително илюстрирано със следните примери, където естерификационната реакция се осъществява между аповинкаминова киселина и етанол, като се използват 1,1 еквиваленти на пентафлуорбензоловото производно, като катализатор, за всеки еквивалент на аповинкаминовата киселина. Също така реакциите се осъществяват при стайна температура (около 25°С) в продължение на 48 часа.The present invention is further illustrated by the following examples, wherein the esterification reaction is carried out between apovincamic acid and ethanol, using 1.1 equivalents of the pentafluorobenzene derivative, as a catalyst, for each equivalent of apovincamic acid. The reactions were also carried out at room temperature (about 25 ° C) for 48 hours.

Пример 1Example 1

Прибавят се 2.4г. пентафлуорбензонитрил към разтвор на 1.6г. аповинкаминова киселина в 25мл. ацетонитрил. След това към него се прибавят 2.6г. 4-N,N-guMemuAaMUHonupuguH и 1мл. етанол. Реакционната смес се разбърква в продължение на 48 часа при 25°С. След завършване на реакцията реакционната смес се екстрахира с разредени киселинни разтвори, които са обработени с амониев хидроокис в присъствието на дихлорметан. Органичният екстракт се екстрахира до сухо и утайката кристализира в етанол, като се _г получава 1.3г. етилов аповинкаминат [т.т (температура на топене)2.4g are added. pentafluorobenzonitrile to a solution of 1.6g. apovincamic acid in 25 ml. acetonitrile. Then 2.6g is added to it. 4-N, N-guMemuAaMUHonupuguH and 1ml. ethanol. The reaction mixture was stirred for 48 hours at 25 ° C. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with dilute acid solutions, which were treated with ammonium hydroxide in the presence of dichloromethane. The organic extract was extracted to dryness and the precipitate crystallized in ethanol to give 1.3 _g . ethyl apovincaminate [mp (melting point)

145-147°С.]145-147 ° C.]

Пример 2Example 2

Приготвя се разтвор на 1.6г. аповинкаминова киселина в 25мл. ацетонитрил към който се прибавя 1г. пентафлуоронитробензол. След това се прибавят 1.3г. 4-П,П-диметиламинопиридин и 5мл. етанол. Реакционната смес се разбърква в продължение на 48 часа при 25°С. След завършване на реакцията реакционната смес се екстрахира с разредени киселинни разтвори, които са обработени с амониев хидроокис в присъствието на дихлорметан. Органичният екстракт се екстрахира до сухо и утайката кристализира в етанол, като се получава 0.16г. етилов аповинкаминат [т.т. 145-147°С.]. Матерните разтвори съдържат странични продукти.A solution of 1.6 g is prepared. apovincamic acid in 25 ml. acetonitrile to which is added 1g. pentafluoronitrobenzene. 1.3 g were then added. 4-N, N-dimethylaminopyridine and 5 ml. ethanol. The reaction mixture was stirred for 48 hours at 25 ° C. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with dilute acid solutions, which were treated with ammonium hydroxide in the presence of dichloromethane. The organic extract was extracted to dryness and the precipitate crystallized in ethanol to give 0.16 g. ethyl apovincaminate [m.p. 145-147 ° C.]. The mother liquors contain by-products.

'WP-¹ 'WP- ¹

Пример 3Example 3

Прибавят се 1.3г. пентафлуорометоксибензол към разтвор на 1.6г. аповинкаминова киселина в 25мл. ацетонитрил. След това към него се прибавят 1.3г. 4-К,П-диметиламинопиридин и 1мл. етанол. Сместа се разбърква в продължение на 48 часа при 25°С. След завършване на разбъркването реакционната смес се филтрира и се екстрахира с разредени киселинни разтвори. Киселинните екстракти са обработени с концентриран амониев хидроокис в писъствието на дихлорметан. В последствие органичният екстракт се екстрахира go сухо и получения продукт се пречиства чрез препаративна хроматография, където се получават 0.08г. етилов аповинкаминат [т.т. 145-147°С.[1.3g are added. pentafluoromethoxybenzene to a solution of 1.6g. apovincamic acid in 25 ml. acetonitrile. Then 1.3g was added to it. 4-K, N-dimethylaminopyridine and 1 ml. ethanol. The mixture was stirred for 48 hours at 25 ° C. After stirring was complete, the reaction mixture was filtered and extracted with dilute acidic solutions. The acidic extracts were treated with concentrated ammonium hydroxide in the dichloromethane scrap. Subsequently, the organic extract was extracted dry and the resulting product was purified by preparative chromatography to give 0.08g. ethyl apovincaminate [m.p. 145-147 ° C. [

Пример 4Example 4

Прибавят се 1г. пентафлуоротолуол към разтвор на 1.6г. аповинкаминова киселина в 25мл. ацетони трил. След това към него се прибавят 1.3г. 4-Н,М-диметиламинопиридин и 1мл. абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква в продължение на 48 часа при 25°С. След завършване на разбъркването реакционната смес се филтрира и се екстрахира с разредени киселинни разтвори. Киселинните екстракти са обработени с концентрирай амониев хидроокис в присъствието на дихлорометан. В последствие органичният екстракт се концентрира до сухо и полученият продукт се пречиства чрез кристализация в изопропанол, като се получава 0.08г. етилов аповинкаминат [т.т 148-150°С.[1g is added. pentafluorotoluene to a solution of 1.6g. apovincamic acid in 25 ml. acetone trill. Then 1.3g was added to it. 4-H, N-dimethylaminopyridine and 1 ml. absolute ethanol. The reaction mixture was stirred for 48 hours at 25 ° C. After stirring was complete, the reaction mixture was filtered and extracted with dilute acidic solutions. The acid extracts were treated with concentrated ammonium hydroxide in the presence of dichloromethane. The organic extract was subsequently concentrated to dryness and the product obtained was purified by crystallization in isopropanol to give 0.08g. ethyl apovincaminate [mp 148-150 ° C. [

Реакцията се провежда по подобен начин с пентафлуороацетофенон и с пентафлуоробензофенон.The reaction was similarly carried out with pentafluoroacetophenone and pentafluorobenzophenone.

Получените добиви при тези взаимодействия са обобщени в следната таблица (I):The yields obtained from these interactions are summarized in the following table (I):

Таблица Ц)Table C)

Реагент Reagent % етилов аповинкаминат % ethyl apovincaminate пентафлуорометоксибензол pentafluoromethoxybenzene 10% 10% пентафлуоробензофенон pentafluorobenzophenone няма взаимодействие no interaction пентафлуороацетофенон pentafluoroacetophenone 5% 5% пентафлуоронитробензол pentafluoronitrobenzene 10% + странични продукти 10% + by-products пентафлуоротолуол pentafluorotoluene 5% 5% пентафлуоробензонитрил pentafluorobenzonitrile 80% 80%

Лесно се нрави извода от таблица (I), че пентафлуоробензонитрила е най-подходящия катализатор за провеждането на естерификацията на аповинкаминовата киселина с етанол при условията дадени по-горе.It is easy to like the conclusion in Table (I) that pentafluorobenzonitrile is the most suitable catalyst for the esterification of apovincaminic acid with ethanol under the conditions given above.

Също така прилагани са други температури по-високи от стайната температура за осъществяване на казаната естерификация, но не е забелязано подобрение на процеса, що се отнася до реакционното време или по-високите добиви.Other temperatures higher than room temperature were also applied to effect said esterification, but no process improvement was observed with respect to reaction time or higher yields.

Claims

1. A New Method for the Preparation of Ethyl Apovincaminate of Formula (I):

(I) characterized in that it interacts with apovincamic acid of formula (II):

with ethanol in the presence of a catalyst which is a pentafluorobenzene derivative of formula (III):

F (III) wherein X represents -OCH3, -COCH3, -NO2, -CH3 and CN, the reaction being carried out in the presence of a polar organic solvent and an organic base, at room temperature.

2. The process of claim 1, wherein said polar solvent is acetonitrile and said organic base is a tertiary amine selected from triethylamine and 4-N, dimethylaminopyridine.

A method according to claim 1, characterized in that said pentafluorobenzene derivative is pentafluorobenzonitrile.