BG97438A

BG97438A - 4-алкилимидазолови съединения

Info

Publication number: BG97438A
Application number: BG97438A
Authority: BG
Inventors: David Carini
Original assignee: E.I. Du Pont De Nemours And Company
Priority date: 1990-07-13
Filing date: 1993-02-11
Publication date: 1994-03-24
Also published as: PL168311B1; DE69108913D1; BG61341B1; WO1992000977A3; ES2071325T3; WO1992000977A2; HU9204058D0; FI930109A; CZ391292A3; CA2087274C; NO930088L; AU8311691A; JP2550455B2; SK279326B6; IE69849B1; JPH05508415A; NO930088D0; IE912438A1; EP0539509A1; IL98794A

Abstract

1. 4-алкилимидазолови съединения с антихипертензивно действие с обща формулав която R2 означава -СНО или -СООН, при условие, че когато R2 означава -СНО, R1 означава метил, етил, изопропил или третичен бутил, и когато R2 означава -СООН, R1 означава етил или изопропил.5 претенции

Description

Ниво на техниката:

Carini and Duncia Европейска искане за патент № 0 253 310,публикувай на 20.01.1988 г.,в което е разработен клас имидазол/^оит%(*&гонисти на ангиотензин II с приложение при лечението на хипертензия и конгестивна сърдечна недостатъчност.Съединенията действат активно,когато се прилагат при интравенозно инжектиране.Някои от съединенията дейс·! ват активно и при орално приложение.В основното изложение са разкрит някои 4-алкил-2-пропил-1-//2-/1Н-тетраз ол-5-ил/бифенил-4-ил/-метт имидазоли заместени в 5та позиция на имидазаловия пръстен с халоген, нитро,трифлуорометил или циано.

Carini,Duncia and Wong -Международно искане за патент № *089/06233, публикувана на 13.07.1989 г. разработва същия клас имидазоли които с антагонисти на ангиотензин II,както и други имидазолни производни антагонисти на ангиотензин II с приложение при лечението на хипертензия и конгеетивна сърдечна недостатъчност.Някои от допълнително разрабо· гените съединения действат активно при орално приложение.В основното изложение на патентно искане W0 89/06233 са включени съединенията от това изобретение,но не са подробно разработени.

Кратко изложение на изобретението:

В това изобретение са предс^вени клас 4-алкилимидазолови съед] пения,които па един забележителен и неочакван начин действат като антихипертензивно средс%о,сравнени със съединенията,които бяха подробно разработени в Европейско искане за патент № 0 253 310 и W0 89/06233 и които . са. изпробвани.Съединенията в това изобретени* са 4-алкил-2-пропил-1-//2^,-/1Й-тетразол-5-ил/бифенил-4-ил/~метил/ имидазол-5-карбоксалдехиди г-5-карбоксилнииселини, които могат да бъдат предс&иени с формула I:

където >2 _Λ е -СНО или -COOH _? j когато R² е -CHO, R¹ е метил,етил,изо-пропил или третичен бутил,и когато R² е -COOH, R¹ е етил или изо-пропил.

Най-предпочитаяи,заради изключителното си действие като антихипертонично средство с орално приложение са съединенията от форм} ла I,където R^ -CHO,a R¹ е етил или _третичен бутил и съединени^ с формула I, където R² е -C00H,a R^ е етил.

Съединенията от това изобретение,които бяха изпробвани,показват еднаква или по-голяиа г . активност като антихипертонично средство с орално приложение,от което и да е друго съединен! от подробно разработените в Европейско искане за патент 0 253 310 и <0 89/06233, съглавно

Съединенията изобретението действат като високо активни антихииертонични в-ва и когато се прилагат при интравенозно инжектиране.

Изобретението включва метод за лечение на хипертензия с орално приложение на съединение с формула I.

Описание на изобретението:

Синтез

Съединенията с формула I могат да се получат по химичен начин,описан на схема 1Имидазоиовите алдехиди /4/ или имидазоловите естери /5/могат да взаимодействат с подходящо защитен бензилхалогенид,тозилат или мезилат /8: получени по описания начин в искане за патент от САЩ № 4820843/ в присъствието на основа,калиев карбонат и др.,в разтворител,напр. диметилформамид при температура 20100 °C за време от 1 до 48 часа.В резултат на тези алкилирания се получава смес- от пространствени изомери,в която основния продукт е пространствения изсмер с формула I.Отстраняването на защитната група от трифенипметил с водни разтвори на киселини,като напр.солнг киселина и последвано,ако е възможно от осапун: ване на естерната група с воден разтвор на хидроокис води до получаване на съединени? _та ^съгл|(§|£ изобретение.

СХЕМА 1

R²=CHO (4) или Йб|£Я₃(5_)

1) К₂СО₃,DMF,25 °C

-

2) 10%HCl_r ., THF (aq)’

I (където R²«CHO)

К²жС0₉СН, ¹ ( където ^R ·00₂Η)

Междинните алдехиди /4/и естери /5/ могат да се получат както е описано на схема 2. Диалкилимидазолите /3/ се получават по класическия имидазолов синтез на Вайденхаген.В този случай <*-хидроксикетон /2/ се обработва с бутиралдехид /1/в присъствието на меден /II/ ац етат и амоняк.Процесът на хидроксиметилиране на 3 се извършва ка се използва формалдехид и воден разтвор на киселина,както е описано от Кежр® et aJg искане за патент от САЩ № 4,278,801.Окисляването на междинните хидроксиметилимидазоли с реагент,например манганов двуокис или- цериево-амониев нитрат води до получаването на желаните алдехиди /4/. Естерите /5/ могат да се получат при окисляване на хидроксиметилимидазоли или алдехиди /4/ до получаването на имидазолова карбоксилова киселина,като след това се извъряи естерификация на киселините /по познатия метод/; алтернативно алдехидите /4/ могат да се окислят направо до естери /5/ с NaOH /оцетна киселина/ MaOg в метанол (Garey,et. al; J.Аж.Che·.See. (1968) .20, 5616).

-_5 СХЕМА 2

ЯЛ gu(OAe)₂o6ратен хладник

Й¹СОСН₂ОН

1) СН₂О,НС1,

Н₂0, обратен хладник

2) МмО₂ ^или САН

Мп0_о,Ме0Н, <Т,·»γ-.

НОАа.МаСЯ

СНО

Допълнителен метод за приготвянето на имидазолови естери /5/ е пока зан на Схема 3. В технологията е включена процедура от два етапа,при която ацетиленовия естер има възможност да взаймодейства с будамидок сим /8/ и междинният присъединен продукт се нагрява при температура 100-200 ¾ в разтворител,напр. ксилол,тулол или дифенилов етер при кипене под обратен хладник ( вж. Paul,H. ,et al., J.Med.Chea.(1985)

28.1704).

СХЕМА 3

1)

R*C-CH ¹

StMgBr

2)1^^01

ксилен, кипене на обратен хладни

Съединенията от това изобретение и тяхното· получаване могат да се разберат по-досре със следващите примери,които не се ограничават от изобретението.В тези примери,ако не е специално посочено, температурата е измерена в градуси по Целзий,а количеството вещест во и процентите са в тегловна част.

Пример 1

Ч аст А: на 4/5/-етил-2-пропилимидазол

Към добре разбъркана смес от 144 мл. бутилалдехид и 480 г. меден /II/ ацетатен монохидрат в 2000 мл . 25% воден разтвор на амоняк при температура 0 Ό се прибавя 82.4 мл 1-хидрокси-2 бутанон на капки в продължение на половин час.Сместта след това се нагрява до температура 80-1008с половин час.След като сместта се отдекантира охлади,разтворителят се ^ги останалите -вещества се стриват на прах с помощта на воден разтвор на етанол_га полученото сивозелено твърдо вещество се извлича чрез филтриране.

В суспензията на горе споменатите твърди . вещества ^{във в}°Д^апри температура 80 С ,за време от половин час се барботира сероводороден газ.След това сместта се фнлтрува докато е гареща,за да се отстрани 'медния/1/сулфид под- формата на .^твъРЯ®.^о#(Й1нираните органични фази се промиват със солна луга,изсушават се над безводен разтвор от натриев сулфат, филтруват се и се сгъстяват, за да се получи 10.1 г от продукта под формата на вискозно масловидно вещество.Малка проба от продукта се прекристализира из 1-хлоробутан/ хексан,за да се получи твърдо вещество,а при температура на топене 68.5-70^0 останалия суров продукт се използва в следващата реакция без да се извършва друго пречистване.

BMR (200 MHz,CDCl₅) 5 7.60 (br s, IH), 6.64 (a, IH), 2.61 (b,4H), 1.73 (sext., 2H), 1.21 (t, 3H) , 0.94 (t, 3H).

Част Б: . Получаванена 4/5/-етттл-5/4/-хидроксимбТ1П1-2-п~рапилимидазол Разтвор от 10.0 г 4/5/-етил-2-пропилимидазол,6.0 г 37% воден разтвор на формалдехид,32.5 г концентрат от солна киселина и 43 мл вода се нагрява.на обратен хладник 65 часа.След охлаждане сместта се разрежда с вода неполучения разтвор се регулира до pH 10 , като се използва 10% воден разтвор от натриев хидрсксид и след това се екстрахира с помощта на хлороформ/2-пропанол в съотноиение 4:1.Комбинираните органични фази се промиват със солна луга, изсушават се над безводен разтвор от натриев сулфат, филтруват се и се сгъстяват.Колонна хроматография върху силикагел /елгент: 10% метанол/хлороформ с 0.2% концентриран амоняк/ последвана от прекристализация от етилов ацетат води до получаването на 5.86 г продук! температура на топене 159—160*0.

ЯМН (200 МНв, DMSO-dg) $ 11.28 (br а, IB), 4.62 (br 8, IH), 4.26 (ж, 2H), 2.47 (ж, 4Н), 1.61 (sext, 2Н), 1.09 (t, ЗН), 0.88 ; (t, ЗН).

Част В: Пд_Яу_Ч аядидна 4/5/-отил-2-пропилимидазсл-5/4/-карбоксалдехид Към разтвор от 5.60 г . 4/5/-етил-5/4/-хидроксиметил-2-пропилимидазол в 85 мл кристална оцетна киселина при температура 25°С се прибавя 72 мл 1.0 в цериево амониев нитрат/вода на капки в продължение на 1 час .Полученият разтвор се разбърква един час при о pH на температура 25 С и след тава се излива във вода.Този разтвор се регулира до <^рН5,кето се използва воден разтвор на натриев хидро-i сид / прибавя се ~0.9 еквивалентна основата на използваната пегоре оцетна киселина/ и след тава се ексрахира с хлороформ-Комбинираните органични фази се промиват с вода /2Х/ и солна луга,изсушават се над безводен разтвор от натриев сулфат,филтрират се и се сгъстяват,за да се получи 3.70 г продукт под формата на жълто мас; видно вещество.

NMR (200 МНе, CDCl^) g 9.66 (·, IB), 2.93-2.73 (ж, 4H), 1.79 (•ext, 2Н), 1.32 (t, ЗН), 0.96 (t,3H);

Част Г: Пппупяяяия на 4-етил-2-пропил-1-//2-/1Н-тетразол-5-ил/ бифенил-4-ил/метил/имидазол-5-карбоксалдехид

Разтвор от 1.76 г 4/5/-етил-2-пропилимидазол-5/4/-карбоксалдехид,,2.9 5 г безводен разтвор на калиев карбонат,6.9 5 г 4‘-бромометил-2-//трифенилметил/тетразол-5-ил/бифенил / чистота 85%, приготвен,както е описано в искане за патент на САЩ 4820843/ и 30 ш диметилформамид се разбърква: при температура 25° С в продължение на 22 часа.Получ ената при тази реакция смес се филтрува и филтратът концентрират се , под вакуум,утайката се разрежда с вода и се екстрахира с етилов ац етат.Комбинираните органични фази се промиват с вода и солна луга,изсушават се над безводен разтвор на натриев сулфат, филтрират се и се ^кояЧ^ентР?Ч^'^_олонна хроматаграфия върху силикагел /елюент: етил ацетат/бензол/ се добива 3.79 алкилиран продукт под формата на масловидно вещество.

Разтвор от 2 г от алкилирания продукт в 25 мл 10% воден разтвор на солна киселина и 50 мл; тетрахидрофуран се разбъркват при температура 25° С в продължение на 18 часа.Към -и останалата ч аст от водния разтвор на натриев хидроокис и след това разтворителите оеоздедят7с,щакуум. Утайката се разтваря във вода и разтвора се филтрира, за да се отстрани трифенилметанола'. рЕ на филтрувриата смес се регулира дорН 3-3.5,като се използва 10% разтвор от солна киселина.Получената суспензия се разбърква няколко часа и след това 'твърдите продукти се отделят чрез филтруване и се изсушават,за да се получ и 0.97 гр. продукт под формата на аморфно бяло твърдо вещество.

NMR (200 MHz, DMSO-dg) S 16.30 (br 8, Iff), 9.77 (β,ΙΗ), 7.72-7.51 («, 4H), 7.02 (А₂В₂, 4Н), 5.57 (е, ЗН), 2.81 (quart, 2Н), 2.57 (t, 2В), 1.57 (eext, 2ff), 1.23 (t, 3ff), 0.S6 (t,3H).

it.

w

Пример 2 аст А: Получаване на метил 4/5/-етил-2-пропилимидазол-5/4/-карбоксилова киселина

Смес от 4.24 г метилов естер ка 2-иентанолова киселина и 4.*±1г бутамидоксим се разбъркват при температура 25® С в продължение на 18 ч аса.Чрез колонна хроматография със силикагел /елюент:0-10% метанол/метиленхлорид/ се получ ава 1.03 г масловидно вещество. Разтвор от това масловидно вещество се нагрява 24 часа на обратен хладник.След охлаждане,разтворителят се отстранява под вакуум и утайката се хроматографира със силикагел./елоент: 0-5% метанол/ метиленхлорид/,за да се получи 0.41 г от продукта под формата на восъкообразно твърда вещество.

ЯМЙ (JDO MHz,CDCl₃) S 3*8fe,3H), 2.62 (t, 2Н), 1.81-1.61 (ж, 4Н) 1.24 (t, 3»), 0.94 (t, ЗН).

Част В: Получаване на метил-4-етил-2-пропил-1-//2-/1Н-тетразол-5-ил бжфенил-4-ил/метил/имидазол-5-карбонова киселина

Съединението от това ^главие ое получава от метилов естер на 4/5/-етил-2-пропил-имидазол-5/4/-карбоксилова киселина,така както е описано в процедурата в пример 1,част Г.

кма (300 МНв,СВС1₅) £ 7.74 (жД»), Т.50-7.23 (в, ЗН), 7.03 (d,2H

6.86 (d, 2ff), 5.60 (в, 2H), 3.83 (s, ЗН), 3.00-2.86 (и, 4Н), 1.71-1.66 (м, 2Н), 1.25 (t, ЗН), 0.83 (t, ЗН).

Част В: Получаване на 4-етил-2-пропил-1-//21/1Н-тетразол-5-ил/бифенил-4-ил/метил/имидазол-5-карбоксилова киселина

Разтвор от 0.61 г метилов естер на 4-етил-2-пропил-1-//2Б/1Нтетразол-5-ил/-бифеяил-5-ил/метил/имидазол-5-карбоксилова киселина, мл от 5% воден разтвор на натриев хидроокис,5 мл метанол и 15мл от тетрахидрофуран се нагрява на обратен хладник в продължение на 120 часа.След охлаждане разтворителите се отстраняват под вакуум и утайката се разтваря в 100 мл вада.рН на р-ра се регулира до стойност рй 4,като се

- 10 използва 10 % разтвор на солна киселина и след това се екстрахира с помощта на метиленхлорид/2-пропанол в съотношение 4:1.Смесените органични фази се изсушават над безводен разтвор на натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум,за да се получи 0.41 г продукт под формата на глазирано твърдо вещество.

NMR (300 MHz, CDC1₅) S 7.71-7.51 (ж, 4Н), 7.08 (m, 4Н), 5.73 (а,2Н) 2.96 (quart, 2Н), 2.84 (t, 2Н), 1.54 (a, 28), 1.21 (t, ЗН), 0.84 (t, ЗН).

Продуктите от примери 3-15 /Таблица 1/ могат или са получени съгласно методите описани в примерите 1 и 2.

Пример

Таблица 1

метил	СНО
терциерен бутил	СНО
изо-пропил	СНО
изо-пропил	со₂н

NMR (300 MHz) а

б _а . NMH (DMSffi-dg) S 9.75 (в,1Н) , 7.71-7.50 («, 4Н) , 7.02 (> (А₂В₂ , 4Н) , 5.55 (β, 2Н), 2.55 (t, 2Н), 2.40 (в, ЗН), 1.56 (вех 2Н), 0.84 (t, ЗН)

- 11 б. ЯМЙ (CDC1₃) Ь 10.13 (, 1H), 7.99 (d,lH), 7.51 (в, 2H), 7.41 (в, IB), 7.14 (d, 2»), 6.9& (d, 2H), 5.60 (a, 2H), 2.81 (в, 2H), 1.75 (в, 2H), 1.50 (s, 9H), 0.95 (t, ЗН).

Форми на дозиране

Съединенията от това изобретение могат да се прилагат при лечението на хипертензия,като се използва такова средство,чрез което активното съставно съединенние може да осъществи контакт с огнището на зараза в тялото на топлокръвно животне.Например прилагането може да бъде парентерално,т.е. подкожно,интравеназно,интрамускуларно или интраперитонеално.За предпочитане е приложението да става по орален път.

Съединенията могат да се прилагат чрез съществуващите традициот ни фармацевтични средства или като самостоятелни терапевтични лекарствени средства ,или като комбинация от терапевтични лекарствени средства.Могат да се прилагат самостоятелното главно се прилагат с помощта на фармацевтичен носител,подбран на базата на избрания път на приложение и обичайната фармацевтична практика.

За целите на това описание,избраното топлокръвно животно е член на животинското царство,притежава хомеостатичен механизъм и ** включва бозайници и птици.

Прилаганата доза зависи от възрастта,здравословното състояние и теглото на реципиента,обхвата на болестта,вида на прилаганото лечение,ако има такова,честотата на прилаганите лечения и същността на желания резултат.Обикновено дневната доза на активното съставно съединение е от 1-500 млг на ден.Най-често,за едно или повече прило жения са достатъчни от 10 до 100 милиграма на ден, за да се получат желаните резултати.Тези дози са достатъчни,за ефективно лечение, както на хипертензия,така и на конгеетивна сърдечна недостатъчност, т.е. за намаляване на кръвното налягане и за регулиране на хемодинамичнота натоварване на сърцето,за да се облекчи конгеетията.

Активното съставно вещество може да се прилага орално чрез твърди форми на дозиране,като например капсули,таблетки или прахове,както и чрез течни форми на дозиране,например еликсири,сиропи и суспенсии Може да се прилага също и парентерално чрез стерилни,течни форми на дозиране.

Желатиновите капсули съдържат активното съставно вещество и прахообразни носители,като например лактоза,нишесте,целулозни произ водни,магнезиев стеарат,стеаринова киселина и други подобни.Подобни разтворители могат да се използват при направата на компактни табле ки.Таблетките,както и капсулите могат да се произведат като бавноразтварящи се продукти,за да се осигури по този начин продължително разтваряне на лекарството за време от няколко часа.Твърдите таблетки могат да бъдат покрити с тънък захарен пласт,който да неутрализира неприятния вкус и да предпазва таблетката от външни влияния, или могат да имат покритие,което лесно се усвоява в стомашно-чревния тракт.

Теч ните форми на дозиране за орално приложение могат да съдъ| жат багрилни вещества и есенции,които спомагат за по-доброто приемане от пациента· . Подходящи носители за парентерални разтвори са изобщо :вода, вид подходящо масло,физиологичен разтвор,воден разтвор на декстрозг /гликоза/ и подобните захарни разтвори и гликоли от вида на пропиленгликол или полиетиленгликоли.За предпочитане е разтворите за парентерално приложение да съдържат водо-разтворима сол на активното съставно вещество,подходящи стабилизиращи реактиви и ако е необходимо - буферни вещества.Подходящи стабилизиращи реактиви са антиокислителни реактиви като:натриев бисулфит,натриев сулфит или аскорбинова киселина,използвани както самостоятелно,така и в комбинация. Използва се също лимонена киселина и нейните соли и натриева етилендиаминтетраоцетна киселина.Като допълнение,парентералните

- 13 разтворят могат да съдържат консерванти като:бензалкониум хлорид, метилова или пропилова парааминобензоена киселина и хлоробутанол.

Подходящи фармацевтични носители са описани в ^w ReaiagteM*» Pharaaeotieal 3·1»η·»s. А. О«Н?тандартен литературен източник в тази област.

Полезните фармац евтични форми на дозиране за прилагане на съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат илюстрирани по следния начин:

Капсули

Голям брой отделни капсули се приготвят,като стандартните твърди желатинови капсули,съставени от две части се напълват с 100 милиграма от прахообразното активно съставно вещество,150 милиграма лактоза,50 милиграма целулоза и 6 милиграма магнезиев стеарат Меки желатинови капсули

Приготвя се смес от активното съставно вещество разтворено в лесносмилаемо масло,напр.соево масло,масло от памуково семе или маслиново маело и се инжектира с помощта на нагнетателна помпа в желатин,за да се получат меки желатинови капсули съдържащи 100 милиграма от активното съставно вещество.Капсулите се промиват и изсушават.

Таблетки

Голям брой таблетки се приготвят по традиционния начин,така че една доза да съдържа 100 млг активно съставно вещество,0.2 млг колоиден силиц иев двуокис,5 млг магнезиев стеарат,275 млг микрокристалн® целулоза,11 млг нишесте и 98.8 млг лактоза.Може да се използва подходящо покритие,за да се подобрят вкусовите качества или да се забави абсорпцияга.

Инжекционна доза

Парентерална смес ,подходяща за приложение чрез инжектиране се приготвя,като се разбъркат 1.5% от теглото на активното съставно вещество в 10% от масата на прспилен гликол.За да може да се

- 14 инжектира разтворът има вместимост с вода и е стерилизиран. Суспензия

Приготвя се водна суспензия за орално приложение,като във всеки 5 мл вещество се съдържат по 100 млг добре рафинирано активно съставно вещество,100 млг натриева карбоксиметилцелулоза,5млг натриев бензоат,1.0 г разтвор на сорбитол,американска фармакопея и 0.025 мл ванилин.

Claims

1. Антихипертензивно съединение с обща формула:

където означава -СНО или -СООН,

2 1 когато R означава -СНО, R означава метил,етил,изо-пропил или 2 1 третичен бутил и когато R означава -СООН, R означава етил или изо-пропил.

2 1

2. Съединението от претенция 1,в която R означава -СНО и R означава етил.

3. Съединението от претенция 1,в която н² означава -СНО и R^ означава третичен бутил.

2 1

4. Съединението от претенция 1,в която R означава -СООН и R означава етил.

5. Метод за лечение на хипертензия при топлокръвни животни,който се състои в орално приложение на едно от съединенията,посочени в пре тенции от 1 до 5 и приложен в такова количество,при което се постиг ефективно намаляване на кръвното налягане на животното.