BG63862B1

BG63862B1 - Фармацевтични състави, съдържащи инхибитори на моноаминоксидаза в

Info

Publication number: BG63862B1
Application number: BG101937A
Authority: BG
Inventors: Francesca BREWER; Edward JOHNSON; Anthony Clarke
Original assignee: R.P.Scherer Limited
Priority date: 1995-03-02
Filing date: 1997-10-01
Publication date: 2003-04-30
Also published as: CZ270597A3; US20080187573A1; DE69628415D1; ATE241346T1; BR9607057A; WO1996026720A1; GEP20012374B; AU702161B2; ES2199283T3; NZ329471A; DK0814789T3; EP0814789B2; US20040091525A1; SI0814789T1; EE9700187A; DE69628415T3; CA2214026A1; SK284383B6; BG101937A; NO974010D0

Abstract

Фармацевтичният състав е приложим орално и съдържа носител, а като активен ингредиент инхибитор на моноаминоксидаза В. Той е формулиран така, че стимулира предстомашната абсорбция на инхибитора на моноаминоксидаза В. Изобретението се отнася още до метод за получаване на състава и до приложението мупри лечение на Паркинсонова болест и за лечение и/или профилактика на депресия и на Алцхаймерова болест.

Description

Област на изобретението

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, метод за неговото получаване и до използването му за лечение на Паркинсонова болест, на депресия и за лечение и/или профилактика на Алцхаймерова болест.

Предшестващо състояние на техниката

Известно е, че селегилинът ((-)-N, α-диметил-М-2-пропинил-фенетиламин) се използва за лечение на Паркинсонова болест. Механизмът на действие на селегилина не е разкрит напълно. Но, селегилинът е силен инхибитор на моноаминоксидаза, с по-голям афинитет към В-формата на ензима. Знае се, че моноаминоксидазата играе важна роля при разграждането на биологични амини, като допамин, норадреналин и 5-хидрокситриптамин (серотонин) в мозъка. Счита се, инхибирането на моноаминоксидаза тип В (МАО-В) може да доведе до усилване на действието на допамина и фенилетиламина в мозъка на пациенти, страдащи от Паркинсонова болест, което води до подобрено контролиране на движението (виж Gaal и Hermez, и глава 4 в Inhibitors of Monoamine

Oxidase B, Pharmacology and Clinical Use in Neurodegenerative Disorders, под редакцията на I. Szelenyi, (1993), Birkhduser Verlag Basel, Switzerland, оттук - нататък ще се споменава като Szelenyi).

Селегилинът се прилага орално под формата на обичайните таблетки, предназначени да бъдат преглъщани цели или на дозирано количество от обичайните сиропи, предназна10 чени за бързо преглъщане. Селегилинът, приет по този начин, се абсорбира от стомашно-чревния тракт, т.е., от стомаха, тънкото черво и проксималното дебело черво (колона) в порталната система на черния дроб, преди да стиг15 не до големия кръг на кръвообращението. Знае се, че черният дроб е основното място за превръщане на активния селегилин в метаболити, някои от които са нежелани. Ето защо, това първо преминаване на абсорбирания селегилин през 20 черния дроб води до усилен метаболизъм на лекарството и значителна част от абсорбираната доза непроменен селегилин не достига големия кръг на кръвообращението, а следователно и до мозъка. Това явление е известно 25 като ефект на първо преминаване и води до намаляване на биологичната наличност на селегилина, приложен по този начин (виж, Heinonen et al, Clinical Pharmacology & Therapeutics, том 56, N 6 (1994) стр.742-749). 30 Освен това е известно, че селегилинът метаболизира до N-десметилселегилин, метамфетамин и амфетамин по следния метаболитен път:

L-(-)-метамфетамин

L-(-)-амфетамин

L-(-)-десметилселегилин

Въпреки че се предполага, че N-десметилселегилинът може да допринася за желаното инхибиране на моноаминоксидазата (виж, Heinonen et al. (1993) в глава 10 на Szelenyi), метамфетаминът и амфетаминът не влияят положително върху Паркинсоновата болест. В действителност, тъй като метамфетаминът и амфетаминът са стимуланти на централната нервна система и на сърцето, тяхното присъствие води до нежелани странични ефекти, като безсъние и сърдечна аритмия. За да се сведе до минимум стимулиращото действие върху централната нервна система, сега произвежданите дозирани форми на селегилина трябва дг( се приемат не по-късно от обяд, така че нежеланото стимулиращо действие да престане преди пациентът да пожелае да спи в края на деня. Очевидно, това положение далече не е задоволително.

Пара-флуороселегилинът е аналог на селегилина и е също инхибитор на моноаминоксидаза В, като проява фармакологична активност, много подобна на тази на селегилина.

Много други съединения, които често не са химически сродни на селегилина, също инхибират моноамиксидаза В и редица от тях се прилагат за лечение на Паркинсоновата болест, на депресия и/или за лечение, и/или профилактика на Алцхаймеровата болест. От тези МАО-В инхибитори могат да се споменат следните: лазабемид [Ь1-(2-аминоетил)-5-хлоропиридин-2-карбоксамид хидохлорид]; расагилин [2,3-дихидро-М-2-пропинил-1Н-инден-1-амин]; 2-BUMP [№(2-бутил)-Г^-метилпропаргиламин]; М-2-РР [М-метил-1Ч-(2-пентил)пропаргиламин]; MDL-72145 [β-(флуорометилен)-3,4-диметоксибензенетанамин] и мофегилин ((Е)-4-флуороβ - (флуорометилен) бензенбутанамин хидрохлорид].

Клиничните изследвания показват, че до 82% от пациентите с Паркинсонова болест имат проблеми с преглъщането и много пациенти имат склонност да отделят обилно слюнка. Ето защо особено се предпочитат бързо диспергиращи се дозирани форми, тъй като те се разпадат бързо в устата, при което посочените проблеми се свеждат до минимум. Очаква се такива бързодиспергиращи се дозирани форми да бъдат по-удобни за приемане от пациентите и да улеснят при прилагането им.

Пример за бързодиспергираща се дозирана форма е описан в патент US 4 855 326, в който стопен, годен за изтегляне носител като захар се смесва с активната съставка и получената смес се изтегля подобно на захарна нишка. Изтегленият като захарна нишка продукт се пресова в бързодиспергираща се силно порьозна твърда дозирана форма.

В US патент 5 120 549 се описва бързодиспергираща се матрична маса, която се получава чрез първоначално втвърдяване на образуващата матрица система, диспергирана в първи разтворител, и следващ контакт на втвърдената матрица с втори разтворител, който е смесим с първия разтворител при температура, по-ниска от температурата на втвърдяване на първия разтворител, като образуващите матрицата елементи и активната съставка се по същество неразтворими във втория разтворител, при което първият разтворител се отстранява в по-голямата си част, за да се получи бързодиспергираща се матрица.

В US патент 5 079 018 се описва бързодиспергираща се дозирана форма, която включва порьозна (шуплеста) структура на водоразтворим, способен да се хидратира гелобразуващ и пенообразуващ материал, който се хидратира с вода, втвърдява се в хидратирано състояние с втвърдител и се дихидратира с течен органичен разтворител при температура около 0°С или по-ниска, като остават свободни пространства вместо хидратиращата течност.

В публикувана международна заявка за патент WO 93/12769 (PCT/JP93/01631) се описват бързодиспергиращи се дозирани форми с много ниска плътност, получени чрез желиране с агар, водни системи, съдържащи образуващи матрица елементи и активна съставка и следващо отделяне на водата чрез сгъстен въздух или вакуумно сушене.

В US патент 5 298 261 се описват бързодиспергиращи се дозирани форми, които съдържат частично разрушена матрична мрежа, която се подлага на вакуумно сушене при температура над тази на разрушаване на матрицата. За предпочитане матрицата се суши поне частично при температура под равновесната точка на замразяване на матрицата.

В публикувана международна заявка за патент WO 91/04757 (PCT/US90/05206) се описват бързодиспергиращи се дозирани форми, които съдържат пенещ се дезинтегратор, предназначен да предизвиква разпенване при контакт със слюнката, като осигурява бързо разпадане на дозираната форма и диспергиране на активната съставка в устната кухина.

От клинична гледна точка е желателно да се намери начин на приложение на тези 5 МАО-В инхибитори, при които да се подобри биологичната наличност на активната съставка и вследствие инхибиторите на моноаминоксидаза В да имат по-бързо първоначално действие и то да е по-продължително. 10

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав за орално приложение, съдържащ 15 носител и като активна съставка - инхибитор на моноаминоксидаза В, характеризиращ се с това, че съставът е твърда, бързодиспергираща се дозираща форма, предназначена за бързо освобождаване на активната съставка в орал- 20 ната кухина, за да предизвика предстомашно абсорбирането на моноаминния оксидазен В инхибитор.

Терминът предстомашно абсорбиране се отнася до абсорбиране на активната съставка 25 от тази част на хранителния канал, която е преди стомаха, и включва абсорбция от устната кухина, подезичието, мезофаринкса и езофагела.

Степента на предстомашна абсорбция на 30 състави, съдържащи инхибитори на МАО-В, може да се прецени, като се използва методът, описан за селегилина в пример 3, по-долу. Този тест е подобен на тест за абсорбция през устата, който е споменат от Harris и Robinson 35 в обзорна статия (J.Pharm. Sci.,1992, Vol 81, рр. 1-10) като известен и признат метод за преценяване на абсорбцията на лекарства през устата. Изследваният състав, съдържащ клинично ефективна доза от инхибитора на МОА-В, 40 се задържа в устата 1 min, след което се изплюва. След това устата се изплаква трикратно с по 25 ml вода, която също не се поглъща. Определя се общото количество от инхибитора на МАО-В в изплютите промивни води, ка- 45 то се използва подходящ аналитичен метод като високоефективна течна хроматография (ВЕТХ) и установеното количество от инхибитора на МАО-В се изважда от количеството на лекарството, поставено първоначално в устата, за 50 да се определи предстомашно абсорбираното количество. За значителна устна абсорбция се счита, когато най-малко 5% от инхибитора на МАО-В са абсорбирани за 1 min при този опит, по-добре е ако ей абсорбирани над 10% и в най-добрия случай - над 15% от инхибитора на МАО-В трябва да са абсорибрани за 1 min.

Предвижда се предстомашната абсорбция да настъпи първоначално през мукозните мембрани в устата, фаринкса и хранопровода. Следователно за предпочитане съставът от изобретението се формулира така, че да благоприятства абсорбцията на активното средство през устната, подезичната (сублингвалната), фарингеалната и/или езофагеалната мукозна мембрана.

Ето защо се предпочита съставът съгласно изобретението да бъде във форма, която поддържа активната съставка в контакт с устната подезична, фарингеалната и/или езофагеалната мукозна мембрана.

Предпочита се съставът от изобретението да е твърда, бързодиспергираща се дозираща форма, предназначена за бързо освобождаване на активната съставка - контролирано . в слюнката или в устната кухина, чрез фарингеалната и/или езофагеалната мукозна мембрана, или да е биосвързана система.

Терминът биосвързана система се отнася до твърда дозирана форма, която при телесна температура осигурява контрилано ос- / вобождаване или има биосвързващи характеристики. Примери за такива биосвързващи системи са посочени в патент на US 5 055 303.

Терминът бързо диспергиращата се дозирана форма включва всички типове дозирани форми, описани в предходните параграфи. Като особено се предпочита бързо диспергиращата се дозирана форма от типа, описан в патент GB N 1,548, 022, т.е., твърда бързо диспергираща се дозирана форма, съдържаща мрежа от активен ингредиент и водоразтворим или вододиспергируем носител, който е инертен по отношение на активния ингредиент, като мрежата е получена чрез сублимиране на разтворителя от състава в твърдо състояние, който състав съдържа активния ингредиент и разтвор на носителя в разтворител.

Предпочита се съставът съгласно изобретението да се разпада за 1 до 10 s, по-специално за 2 до 8 s, след поставянето им в устната кухина.

При предпочитания тип бързо диспергираща се дозирана форма, описана по-горе, съставът за предпочитане съдържа заедно с активния ингредиент средства, образуващи матрица и второстепенни (спомагателни) компоненти. Средствата, образуващи матрицата, които са подходящи за целите на изобретението, включват материали, получени от животински или растителни протеини, като желатините, декстрини и соя, протеини от пшенични зърна; гуми, като гуми арабика, гуарова, агарова и ксантанова; полизахариди; алгинати; карбоксиметилцелулози; карагенини; декстрани; пектини; синтетични полимери, като поливинилпиролидон; и полипептид/протеинови или полизахаридни комплекси, като комплекс от желатин-гумиарабика.

Други подходящи средства за получаване на матрица съгласно изобретението са захари, като манитол, декстроза, лактоза, галактоза и трехалоза; циклични захари, като циклодекстрин; неорганични соли, като натриев фосфат, натриев хлорид и алуминиеви силикати; и аминокиселини с от 2 до 12 въглеродни атома, като глицин, L-аланин, L-acnapгинова киселина, L-глутаминова киселина, Lхидроксипролинова, L-изолевцин, L-левцин и L-фенилаланин.

Едно или повече средства, образуващи матрица, могат да бъдат включени в разтвора или суспензията преди втвърдяването. Средството, образуващо матрица, може да присъства заедно с или без повърхностно активно вещество. Предназначението на средството, образуващо матрица, може да бъде, освен да образува матрица и да поддържа всяко активно вещество, диспергирано в разтвора или суспензията. Това е особено полезно в случаите, когато активните вещества не са достатъчно разтворими във вода и трябва по-скоро да се суспендират, отколкото да се разтворят.

В състава могат да се включат също спомагателни компоненти, като консерванти, антиокислители, повърхностно активни вещества, сгъстители, оцветители, вкусови вещества, рНрегулатори, подсладители или маскиращи вкуса добавки. Подходящи оцветители са: червени, черни или жълти железни оксиди и FD & С бои, като FD & С синьо N 2 и FD & С червено N 40, продукти на Fllis & Everard. Подходящи вкусови вещества са: мента, малина, сладник. портокал, лимон, грейпфрут, карамел, ванилия, череша и грозде или комбинация от тях. Подходящи рН-регулатори са лимонена кисе лина, винена киселина, фосфорна киселина, солна киселина и малеинова киселина. Подходящи подсладители са аспартам, ацесулфам К и таиматин. Подходящи средства за маскиране на вкуса са натриев бикарбонат, йонообменни смоли, съединения, съдържащи циклодекстрин, адсорбати или микрокапсулирани активни вещества.

Предпочитаните състави съгласно изобретението включват като активен инхибитор на МАО-В съединение с обща формула

Или негова присъединителна с киселина сол, като в горната формула X означава водороден атом или за предпочитане, метилова група, a Y означава флуорен или за предпочитане водороден атом. Особен интерес представлява съединението, в което X е метил, a Y е водород, т.е., селегилинът.

Селегилинът или пара-флуороселегилинът, които се абсорбират чрез посредстомашна абсорбция от състава съгласно изобретението, преминават направо в големия кръг на кръвообращението, при което се избягва метаболизмът при първо преминаване в черния дроб. Съответно първоначалното бързо получаване на нежелани метаболити намалява и се повишава биологичната наличност на активния селегилин или пара-флуороселегилин. Това води до редица предимства. Така например повишената биологична наличност на селегилин или пара-флуороселегилин означава, че дозата от селегилин или пара-флуороселегилин може да бъде по-ниска, като се запазва желаното положително действие. Това ще доведе до следващо намаляване на получаването на нежелани метаболити и при селегилина - до съответно ограничаване на стимулиращото действие на метамфетамина и амфетамина върху централната нервна система и сърцето. Следователно, няма ограничения при определянето на дозата на съставите съгласно изобретението.

Когато се използва селегилин и негови аналози с формула I, по-горе, активният ингредиент за предпочитане участва в състава в количество от 1 до 30%, за предпочитане от 1 до 20%, от теглото на състава. Предпочита се също активният ингредиент да участва в състава в количество от 0.25 до 30 mg, по-добре е, когато е в границите от 0.5 до 10 mg и найдобре е да бъде от 1 до 5 mg.

Когато се използват други инхибитори на МАО-В, те също се включват в концентрации, които са клинично ефективни.

Съгласно друг аспект на изобретението се предлага метод за получаване на фармацевтичен състав, както е определен по-горе, който включва смесване на носителя с инхибитора на МАО-В.

Изобретението се отнася и до използване на състава, както е определен по-горе, за лечение на Паркинсонова болест.

Както вече беше казано селегилинът и пара-флуороселегилинът са инхибитори на моноаминоксидаза В. Предпочитаният субстрат за моноаминоксидаза В е фенилетиламин - вещество, което се намира в мозъка. Фенилетиламинът е структурно много тясно свързан с амфетамина и последните изследвания показват,че фенилетиламиньт може да действа като невромодулатор, способстващ повишеното настроение. Известно е, че пациенти, страдащи от депресия, имат по-ниски от нормалните нива на фенилетиламин в мозъка.

Поради това се предполага, че инхибитори на моноаминоксидаза В, като селегилин, могат да се използват за лечение и на депресия, тъй като инхибирането на моноаминоксидаза В води до повишаване нивото на фенилетиламина. Но, на практика е установено, че са необходими високи дози селегилин, обикновено, 30-60 mg дневно, прилагани продължително време (например 6 седмици), за да се повиши настроението на депресирани пациенти. Такива високи дози са свързани с неспецифично инхибиране както на моноаминоксидаза А, така и на моноаминоксидаза В, като селективното инхибиране на моноаминоксидаза В е присъщо на ниски дози (от 10 mg или по-ниски) селегилин. Въпреки че моноаминоксидаза А има много слабо виляние върху метаболизма на фенилетиламина се предполага, че инхибирането на моноаминоксидаза А може да предизвика антидепресивно действие чрез инхибиране на деаминирането на норепинефрин и 5-хидрокситриптамин (серотонин), чийто дефицит също е свързан с появата на депресия. Въпреки това, инхибирането на моноаминоксидаза А може да причини нежелани сърдечносъдови смущения и предизвикани от тирамин хипертензивни кризи (така наречения cheese effect).

Следователно използването на такива високи дози селегилин или други инхибитори на МАОВ за преодоляване на депресия не е задоволително.

Като алтернатива може да се прилага по-ниска доза селегилин (10 mg) заедно с фенилаланин (250 mg), който е диетичен прекурсор на фенилетиламина. В тази комбинация селегилинът инхибира получаването на моноаминоксидаза В, при което инхибира деаминирането на фенилетиламина, а фенилаланинът стимулира синтеза на фенилетиламин. Това води до повишаване нивата на фенилетиламин в мозъка и следователно съпътства повишаването на настроението. Независимо от прилагането на двете вещества, настъпването на антидепресивното действие е все още бавно.

Не е установено стабилно антидепресивно действие при използване на ниски дози селегилин самостоятелно. Но ако селегилинът или друго съединение, инхибиращо МАО-В, се формулира в състав съгласно изобретението, в тялото се повишава количеството на фенилетиламина, при което може да се постигне добър ** антидепресивен ефект при дози, свързани със селективното инхибиране на моноаминоксида- ⁴за В. Освен това е възможно да се постигне по-рано настъпване на действието, отколкото със съществуващите форми. Когато се използва селегилин, ниските дози водят до по-ниски стойности на нежелани метаболити и следователно до редуциране на свързаните с тях странични ефекти.

Друг аспект на изобретението обхваща използването на състав, както е дефиниран погоре, за получаване на лекарство за лечение и/или профилактика на депресия.

Последните изследвания показват, че селегилинът и други инхибитори на МАО-В имат положителен ефект при лечение и/или профилактика на Алцхаймерова болест, тъй като това състояние е свързано също със забележимо повишаване на нивата на моноаминоксидаза В мозъка, когато се сравнява с контроли на същата възраст. Следователно, тъй като е намерено, че при формулирането на селегилин и по подразбиране - на други инхибитори на МАО-В, в състав съгласно изобретението се повишава биологичната наличност на активния ингредиент, като такива състави могат да бъдат особено ефикасни при лечение и/или профилактика на Алцхаймерова болест, като се свеждат до минимум нежеланите метаболити и свързаните с тях странични ефекти.

Изобретението се отнася и до използване на състава, както е дефиниран по-горе, за получаване на лекарството за лечение и/или профилактика на Алцхаймерова болест.

Тъй като е добре известно, че пациенти с напреднала Алцхаймерова болест не могат да се оплачат от режима на лечение, не могат да съдействат и дори изплюват таблетките, бързо диспергиращите се дозирани форми съгласно изобретението са особено предпочитани, не само защото те се разпадат бързо в устата, при което се ограничава възможността за изхвърляне на цялата дозирана форма, но и защото е установено, че от тази дозирана форма значителна част от активния ингредиент се абсорбира в тялото, дори ако една част се изплюе.

Изобретението се илюстрира със следващите примери.

Примерни изпълнения на изобретението

Пример 1. Получаване на бързо диспергираща се дозирана форма на селгилин

a) Получаване на 2.0% дисперсия на селегилин

Желатин (720 mg) и манитол (540 mg) се диспергират в порция пречистена вода (15.73 kg) чрез пълно смесване в резервоара на вакуумсмесител. Останалата вода (1.5 1) се добавя под вакуум, като за смесването се използва котвообразна бъркалка. Сместа се загрява до 40оС ± 2оС и се хомогенизира 10 min. След това сместа се охлажда до стайна температура. След като се охлади, порция от 4500 g от тази смес се отделя в съд от неръждаема стомана и към тази порция се прибавят последователно при хомогенизиране с хомогенизатор: глицин (360 g). аспартам (90 g), грейпфрутов аромат (54 g). Opatint жълто (54g), лимонена киселина (90g) и селегилин хидрохлорид (360 g). Остатъкът от сместа се прехвърля във втори съд от неръждаема стомана. Сместа се хомогенизира 10 min, като се използва хомогенизатор за разтваряне на лекарството. След като завърши диспергирането на оцветителя, хомогенизираната порция сммес от първия съд се връща в резервоара на смесителя заедно със сместа от втория съд. Събраните смеси след това се смесват най-малко 20 min. Дисперсната маса се хомогенизира, за да се осигури пълно смесване.

b) Получаване на селегилин хидрохлорид 5 mg единици

250 mg селегилин хидрохлорид, 2.0% дисперсия, получена в а), се дозират във всяко от серия предварително формовани блистерни гнезда с диаметър на гнездото 12 mm. Блистерният ламинат съдържа 200 gm РVC/30 m PE/PVDC 90 g на квадратен метър. Продуктът се замразява веднага в тръба за замразяване с течен азот. Замразеният продукт се съхранява при температура под - 20°С в продължение на най-малко 24 h, преди да бъде подложен на сушене чрез сублимация в сушилна камера за такова сушене, като се използва температура на сушене +20°С и налягане в камерата 0.5 mbar. Изсушените сублимационно единици се проверяват за наличие на критични дефекти и остатъкът от партидата се запечатва с покривно фолио, състоящо се от хартия/фолиен ламинат (20 gm алуминий). Всеки блистер се маркира с партиден номер и се обвива в предварително формовано саше, като блистерът се поставя в сашето и отвореният край на сашето се запечатва напълно. Всяко саше се маркира с наименованието на продукта, партидния номер, датата на производство и името на доставчика.

Всяка единична дозирана форма има следния състав:

Ингредиент	Тегло (mg)	Тегл.% от състава
Пречистена вода
USP/EP*	218.500	87.4
Селегилин хидрохлорид	1 5.000	2.0
Желатин EP/USNF	10.000	4.0
Манитол BP/USP	7.500	3.0
Аспартам EP/USN	1.250	0.5
Грейпфрутов аромат
502.106/А	0.750	0.3
Глицин USP	5.000	2.0
Лимонена киселина
EP/USP	1.250	0.5
Opatint AD-22901	0.750	0.3
	250.000	100.0

* Означава отстранени при лиофилизацията.

Пример 2. Сравнителни фармакокинетични изследвания

Целта на този опит е да се сравни биологичната наличност на лекарствена форма, съдържа селегилин хидрохлорид, получена съгласно пример 1, с търговски продукт - таблетки селегилин хидрохлорид, продавани с търговски продукт - таблетки селегилин хидро хлорид, продавани с търговска марка Movergan от Asta Medica AG, Weismullerstrasse 45, 6000 Frankfurt am Main, Germany.

Провежда се отворено изследване със случайно подбрани доброволци, чиито изход- 5 ни данни се засичат по два начина. Двадесет и четири индивида от двата пола, на възраст между 45 и 71 години, които дават писмено информационно съгласие, се подлагат на пълно медицинско изследване, за да се установи 10 тяхната способност да участват в изследването. Хората се подлагат на лечение в реда, предварително определен от произволна схема. На изследваните се дава или форма, приготвена съгласно пример 1, или формата Movergan. 15 Вземат се кръвни проби за определяне на фармакокинетичните параметри в самото начало (непосредствено преди приемане на лекарството) и след това след 0.25, 0.5, 0.75, 1,5. 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72 и 96 h. Опитната 20 процедура се повтаря две седмици по-късно, когато на изследваните трябва да с приложи за втори път лекарството. Селегилин хидрохлоридът се прилага в еднократни дози от 10 mg (получени от 2 х 5 mg таблетки). пригот- 25 вени съгласно пример 1 или както продаваната форма Movergan.

Правят се анализи, за да се определят концентрациите на селегилин, N-десметилселегилин, метамфетамин и амфетамин във всяка проба кръвна плазма. Определят се следните фармакокинетични параметри за четирите анализирани вещества: биологична наличност (измерена, като площ под кривата (AUC) на зависимостта концентрация на лекарството/време), С (достигнатата максимална плазмена max концентрация) и Т_лих (моментът, в който се наблюдава С ).

max

Резултатите са представени в графична форма на фигури 1 до 4, като всяка фигура е графика на концентрацията на конкретното съединение в пробата от кръвна плазма по отношение на времето, в което е взета пробата за лекарството съгласно пример (пример 1) и за таблетките Movergan (Movergan). На фигура 1 съединението е селегилин. На фигура 2, съединението е N-десметилселегилин. На фигура 3 съединението е метамфетамин, а на фигура 4 съединението е амфетамин.

Резултатите са представени в цифрови стойности в таблица 1, по-долу. В тази таблица под N-десметилселегилин, метамфетамин и амфетамин трябва да се разбират L- (-) -изомерите на тези съединения.

	селегилин	N-десметилселегилин	метамфетамин	амфетамин
AUC
пример 1	6.93	36.58	215.43	104.85
Movergan	0.83	35.60	234.91	108.01

С Ml
пример 1	5.17	14.47	8.90	3.01
Movergan	0.86	17.36	10.59	3.54

Т ММ
пример 1	0.33	0.71	2.40	5.40
Movergan	0.58	0.72	2.16	4.16

легенда	AUC	глсв под к&квата плазмена конц./време (ng.h/ml)
	^с—	максимална плазмена концентрация (ng/ml)
	^Т„.	време, в ксето се наблюдава С_ш (h)

От фигури 1 до 4 и таблица 1 се вижда, че биологичната наличност на селегилин от формата, приготвена съгласно пример 1, е повече от осем пъти по-висока от тази на селегилина от формата Movergan, независимо от факта , че и двете лекарствени форми съдържат едно и също количество активен ингредиент. Освен това биологичната наличност на Nдесметилселегилина е много сходна с тази на двете форми. Биологичните наличности на метамфетамина и амфетамина, за които е известно, че не допринасят за лечебно действие, са много сходни с тези на формата от пример 1 и тази на Movergan”. Но, предвид на много повисоката биологична наличност на селегилина от формата, получена съгласно пример 1, се приема, че дозата от селегилин може да бъде намалена значително, с което се ограничава значително и количеството на нежеланите метаболити, стимулиращи централната нервна система и сърцето. Ограничават се и нежеланите странични ефекти, причинени от последните, като същевременно се достигат желаните плазмени нива на селегилина и вследствие желаното терапевтично действие, свързано с инхибирането на моноаминоксидаза В.

В таблица 1 съотношението между площта под кривата плазмена концентрация - време (AUC) за селегилина и AUC за N-десметилселегилина е 0.0233. Това показва ясно повишения метаболизъм на селегилина, когато се прилага в съществуващата дозирана форма. Съответната AUC стойност за пример 1 в таблица 1 е 0.1894. Това показва, че предстомашната абсорбция на селегилина води до абсорбиране на по-голяма част от приложената доза в неметаболизирала форма. Освен това AUC съотношението селегилин: N-десметилселегилин може да се използва като друг индикатор за степента на предстомашна абсорбция при съдържащите селегилин състави съгласно изобретението. Предпочита се, съотношението между AUC за селегилина и AUC за N-десметилселегилина да бъде над 0.05, по-добре над 0.075 и в най-добрия случай - над 0.10.

Пример 3. Изследване на предстомашната абсорбция

Целта на това изследване е да се прецени подезичното (сублингвалното) абсорбиране на формата, съдържаща селегилин, хидрохлорид, получена съгласно пример 1. Фармакоки нетичният профил на селегилин хидрохлорид от продаваните американски таблетки на пазара с търговската марка Eldepryl от Somerset Pharmaceuticals Inc. 777 South Harbour Island Boulevard, Suite 880, Tampa, Florida 33602, служи като контрола при определяне на степента на стомашночревната абсорбция на селегилин. Освен това изследването е предназначено да сравни отделените с урината фенилетиламин и 5-хидроксииндолоцетна киселина (5-HIAA) ЗА 24 h от изследвани хора, на които са дадени такива лекарства.

Изследването е отворено и се провежда със случайно избрани доброволци, чиито изходни данни се засичат по три начина.

Единадесет субекта от двата пола, на възраст между 45 и 62 години, които са дали писмено информационно съгласие, се подлагат на пълно медицинско изследване, за да се установи тяхната способност да участват в изследването. Субектите се подлагат на следващите лечения в ред, предварително определен от произволна схема:

1. 2 х 5 mg таблетки елдеприл се приемат със 150 ml вода (елдеприл (10 mg)).

2. 2 х 5 mg таблетки селегилин, получени съгласно пример 1, се държат в устата 1 min, след което се изплюват и устата се изплаква с 3 х 25 ml вода, която също се изплюва (пример 1 (2.96 mg)).

3. 2 х 5 mg селегилин таблетки, получени съгласно пример 1, се държат в устата 1 min, след което се преглъщат (пример 1 (10 mg)).

Вземат се кръвни проби за определяне на фармакокинетични параметри в самото начало (непосредствено преди приемане на лекарството) и след това след 0.08, 0.16, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6 и 12 h. Пробите от урина се вземат непосредствено преди приемане на лекарството и през периодите от 0-2 h, 2-4 h, 4-6 h, 6-12 h и 12-24 h.

Опити се провеждат, за да се определи концентрацията на селегилин във всяка от пробите кръвна плазма и урина и концентрацията на фенилетиламин и 5-хидроксииндолоцетна киселина (5-HIAA) се измерва във всяка от пробите урина. Измерва ес селегилинът и в слюнката и промивните води от устата.

Фенилетиламинът е предпочитаният субстрат за моноаминоксидаза В (МАО-В), поради което неговото отделяне нараства, когато се инхибира моноаминоксидаза В. 5-HIAA е продукт на разграждане, получен под действието на МАО-А върху 5-хидрокситриптамин (серотонин). Когато се инхибира МАО-А, количеството на отделената 5-HIAA спада. 5

Резултатите от изследването са представени графично на фигури 5, 6 и 7. Когато таблетките, получени съгласно пример 1, се държат в устата 1 min и слюнката се изплюе, се измерва средна концентрация, еквивалентна на 7.04 mg селегилин хидрохлорид, в промивните води от устата. При това третиране средно 2.96 mg селегилин хидрохлорид се абсорбират предстомашно. Ето защо, на субектите се да- . ват 2.96 mg или 10 mg селегилин хидрохлорид от 10-милиграмовата форма, получена съгласно пример 1, и 10 mg селегилин от елдеприла.

На фигура 5 е дадена графичната зависимост между концентрацията на селегилин в 20 проба кръвна плазма и времето, в което е взета пробата както за изплютите, така и за преглътнатите лекарствени форми, получени съгласно пример 1 (пример 1 (еквивалент на 2.96 mg) и пример 1 (10mg),съответно) и 10-милиграмови- 25 те таблетки, продавани с търговската марка Eldepryl. На фигура 6 е показано кумулативното отделяне на 5-хидроксииндолоцетна киселина в урината за 24 h, а на фигура 7 е показано кумулативното отделяне на фенил- 50 етиламин в урината за 24 h.

От фигура 5 се вижда, че биологичната наличност на селегилина, както от 2.96 mg (изплюти) еквивалентни, така и от 10 mg (преглътнати) дози, получени съгласно пример 1, е много по-висока, отколкото тази на селегилина от елдеприла, независимо от факта, че едната форма (пример 1 (10 mg преглътнати)) съдържа същото количество активен ингредиент, което съдържа и формата на елдеприла, и че изплютото съдържа по-малко от една трета от количеството на активния ингредиент. в сравнение с това на елдеприла. Освен това, от фигура 7 се вижда, че това повишаване на био- 45 логичната наличност е свързано със зависимото от дозата повишено отделяне на фенилетиламин в урината. Това е неочакван резултат, тъй като повишеното отделяне на фенилетиламин е причинено от инхибиране на моноами- 50 ноксидаза В и досега се е смятало, че 10 mg селегилин в стандартна таблетка (например, в елдеприл) е достатъчен, за да предизвика максимално инхибиране на моноаминоксидаза В през първите 24 h. Освен това, по-високата степен на отделяне на фенилетиламин (показана на фигура 7) за пример 1 (10 mg преглътнати) и пример 1 (2.96 mg изплюти) в сравнение с тази на елдеприла, показва по-бързо инхибиране на моноаминоксидаза В, от-колкото с известните състави, и следователно - възможност за по-ранно купиране на симптомите на Паркинсоновата болест, Алцхаймеровата болест и потиснатото настроение, отколкото с формите на елдеприла.

Липсата на инхибиране на моноаминоксидаза А при третирането съгласно пример 1 (10 mg погълнати) и пример 1 (2.96 mg изплюти) се потвърждава чрез анализ на проби от урина за концентрация на 5-хидроксииндолоцетна киселина, която е метаболит на 5хидрокситриптамин (серотонин), който е основен субстрат за моноаминоксидаза А (виж фигура 6). Концентрациите на 5-хидроксииндолоцетната киселина в урината са сходни за пример 1 ( 10 mg погълнати) и пример 1 (2.96 mg изплюти) и за стандартната таблетка елдеприл, което показва, че формите, съдържащи селегилин и получени съгласно пример 1, не причиняват по-силно инхибиране на МАО-А, отколкото стандартните таблетки, независимо от много повишената биологична наличност на селегилина.

От гледна точка на по-високата биологична наличност на формите, съдържащи селегилин и получени съгласно пример 1 (10 mg погълнати) и пример 1 (2.96 mg изплюти), се приема че дозата на селегилина може да бъде значително намалена, при което значително се намалява количеството на нежелани метаболити и се ограничават свързаните с тях странични ефекти, като същевременно се достигат желаните терапевтични ефекти, свързани с инхибирането на моноаминоксидаза В.

Следващите примери илюстрират лекарствените форми, които могат да бъдат получени, като се използва методът, описан в пример 1, чрез който се улеснява предстомашната абсорбция на селегилина и на други инхибитори на МАО-В.

Пример 4.

Ингредиент	Тегло (mg)	Тегл.% от състава
Пречистена вода EP/USP*	221.625	88.65
Селегилин хидрохлорид	5.000	2.00
Желатин EP/USNF	11.250	4.50
Манитол EP/USP	8.125	3.25
Аспартам EP/USNF	1.250	0.50
Грейпфрутен аромат
502.106А	0.750	0.30
Лимонена киселина
EP/USP	1.250	0.50
Opatint AD-22901 жълто	0.750	0.30
Общо	250.000	100.00

♦ означава отделяне по време на лиофилизацията.

Пример 5.

Ингредиент	Тегло (mg)	Тегл. % от състава
Пречистена вода EP/USP*	224.125	89.65
Селегилин хидрохлорид	5.000	2.00
Желатин EP/USNF	9.375	3.75
Манитол EP/USP	7.500	3.00
Ацесулфам К	1.250	0.50
Грейпфрутен аромат
502.106/А	0.750	0.30
Лимонена киселина
EP/USP	1.250	0.50
Opatint AD-22901 жълто	0.750	0.30
Общо	250.000	100.00

* означава отделяне по време на лиофилизацията.

Пример 6.

Ингредиент	Тегло (mg)	Тегл.% от състава
Пречиства вода EP/USP*	219.500	87.80
Селегилин хидрохлорид	5.000	2.00
Желатин EP/USNF	10.000	4.00
Манитол EP/USP	7.500	3.00
Аспартам EP/USNF	1.000	0.40
Lemon lime 59.15/АР	2.500	1.00
Лимонена киселина EP/USP	1.250	0.50
Opatint AD-22901 жълто	0.750	0.30
Общо	250.000	100.00

Пример 7.

Ингредиент

Тегло (mg)

Пречистена вода EP/USP*

223.625

Тегл.% от състава

89.45

Селегилин хидрохлорид	5.000	2.00
Желатин EP/USNF	10.000	4.00
Манитол EP/USP	7.500	3.00
Аспартам EP/USNF	0.750	0.30
Грейпфрутен аромат
502.106/А	0.750	0.30
Лимонена киселина
EP/USP	1.250	0.50
Opatint AD-22901 жълто	0.750	0.30
Натриеви метилпарабени
EP/USNF	0.250	0.10
Натриеви пропилпарабени
EP/USNF	0.125	0.05

Общо 250.000 100.00 * означава отделяне по време на лиофилизацията.

Пример 8.

Ингредиент	Тегло (mg)	Тегл.% от състава
Пречистена вода EP/USP*	219.125	87.65
Селегилин хидрохлорид	5.000	2.00
Желатин EP/USNF	10.625	4.25
Манитол EP/USP	6.875	2.75
Аспартам ЕР /USNF	1.250	0.50
Глицин USP	5.000	2.00
Грейпфрутен аромат
502.106А	0.750	0.30
Лимонена киселина
EP/USP	0.625	0.25
Opatint AD-22901 жълто	0.750	0.30
Общо	250.000	100.00
* означава отделяне по време на лиофилизацията.
Пример 9.
Ингредиент	Тегло (mg)	Тегл.% от състава
Пречистена вода EP/USP*	216.750	86.70
Селегилин хидрохлорид	5.000	2.00
Желатин EP/USNF	10.000	4.00
Манитол EP/USP	7.500	3.00
Аспартам EP/USNF	1.250	0.50
Глицин USP	3.750	1.50
Лимонена киселина
EP/USP	1.250	0.50
Opatint AD-22901 жълто	0.750	0.30
Ацесулфам К	1.250	0.50
Lemon lime 59.15/АР	2.500	1.00
Общо	250.000	100.00
* означава отделяне по време на лиофилизацията.

Пример 10.

Ингредиент	Тегло (mg)	Тегл. % от състава
Пречистена вода EP/USP*	215.875	86.35
Мофегилин	12.800	4.80
Желатин EP/USNF	10.000	4.00
Манитол EP/USP	8.125	3.25
Аспартам EP/USNF	1.250	0.50
Грейпфрутен аромат
502.106А	0.750	0.30
Глицин USP	1.250	0.50
Opatint AD-22901 жълто	0.750	0.30
Общо	250.000	100.00

Пример 11.

Ингредиент	Тегло (mg)	Тегл.% от състава
Пречистена вода EP/USP*	797.500	79.75
Лазабемид	100.000	10.00
Желатин EP/USNF	45.000	4.50
Манитол EP/USP	35.000	3.50
Аспартам EP/USNF	7.500	0.75
Lemon Lime 59.15/АР	5.000	0.50
Глицин USP	10.000	1.00
Общо	1000.000	100.00

Claims

1. Фармацевтичен състав за орално приложение, съдържащ носител и като активна съставка инхибитор на моноаминоксидаза В, характеризиращ се с това, че съставът е твърда, бързодиспергираща се дозираща форма, предназначена за бързо освобождаване на активната съставка в оралната кухина, за да предизвика предстомашно абсорбиране на моноаминния оксидазен В инхибитор.

2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че предизвиква абсорбция на инхибитора на моноаминоксидаза В през устната, сублингвалната, фарингеалната и/или езофагиалната мукозна мембрана.

3. Състав съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че над 5%, за предпочитане над 10% и най-добре над 15% от инхибитора на моноаминоксидаза В се абсорбира за 1 min при тест за абсорбция през устата, отразен в описанието.

4. Състав съгласно всяка от предходни- те претенции, характеризиращ се с това, че инхибиторът на моноаминоксидаза В е избран от мофегилин, расагилин, лазабемид, [N-(2-6yrwi)-Nметилпропаргиламин], [1Ч-метил-Ь1-(2-пентил)пропаргиламин, [β- (флуорометилен) -3,4-диметоксибензенетанамин], съединения с формула:

в която X означава водороден атом или метилова група, a Υ означава флуорен или водороден атом, и фармацевтично приемливи соли на тези инхибитори на моноаминоксидаза В.

5. Състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че инхибиторът на моноаминоксидаза В е съединение с обща формула в която X и Υ имат значенията, посоче13 ни в претенция 4.

6. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че X означава метилова група, a Y е водороден атом.

7. Състав съгласно претенция 5 или 6, характеризиращ се с това, че количеството на активната съставка е от 1 до 30 тегл.% от състава.

8. Състав съгласно всяка от претенциите от 5 до 7, характеризиращ се с това, че количеството на активната съставка е от 0.25 до 30 mg.

9. Състав съгласно претенция 6 или 7, или 8, когато е подчинена на претенция 6, характеризиращ се с това, че съотношението между площта под кривата плазмена концентрация - време на селегилина и тази за Nдесметилселегилина е над 0.05, за предпочитане над 0.075 и най-добре - над 0.10.

10. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че твърдата бързодиспергираща се дозираща форма съдържа мрежа от активната съставка и водоразтворим и вододиспергируем носител, който е инертен към активната съставка, а мрежата е получена чрез сублимиране на разтворител от състав в твърдо състояние, съдържащ активната съставка и разтвор на носителя в разредител.

11. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се разпада при поставяне в устната кухина за време от 1 до 10 s.

12. Състав съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че съдържа мрежа от селегилин и водоразтворим и вододиспергируем носител, който е инертен към селегилина, разпада се при поставяне в устната кухина за време от 1 до 10 s, а мрежата е получена чрез сублимиране на разтворител от състав в твърдо състояние, съдържащ активната съставка и разтвор на носителя в разредител.

13. Използване на състав съгласно пре-

5 тенциите от 1 до 12 за лечение на Паркинсонова болест.

14. Използване на състава съгласно претенциите от 1 до 12 за получаване на лекарството за лечение и/или профилактика на депресия.

10

15. Използване на състав съгласно претенциите от 1 до 12 за получаване на лекарство за лечение и/или профилактика на Алцхаймерова болест.

16. Използване на състав съгласно пре15 тенциите от 1 до 12, за получаване на лекарство за повишаване на нивата на фенилетиламина в тялото.

17. Използване на състав съгласно претенциите от 1 до 12 за получаване на лекар-

20 ство за лечение на заболяване, свързано с поднормални нива на фенилетиламина.

18. Метод за получаване на фармацевтичен състав съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това,

25 че включва контакт между носителя и активната съставка.