BG63189B1 - Използване на производни на пиролидина за лечениена алкохолизъм - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до използване на производни на пиролидин с обща формула за лечение на хроничен алкохолизъм или състояния, свързани със злоупотреба с алкохол.

Description

63189 (54) ИЗПОЛЗВАНЕ НА ПРОИЗВОДНИ НАПИРОЛИДИНА ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА АЛКО-ХОЛИЗЪМ Област на приложение Изобретението се отнася до използва-не на производни с формула: R-T-R5 ”г СО-СН —NH-CO-R3 (I) *4 техни рацемати и енантиомери, когатосъдържат един или повече асиметрични цент-рове, и техни соли за лечение на хрониченалкохолизъм или състояния на злоупотреба салкохол, и до приложение на тези производ-ни за получаване на лекарства, предназна-чени за лечение на хроничен алкохолизъмили състояния на злоупотреба с алкохол. Във формула (1) R представлява метиленов радикал,етиленов радикал, SO, SO2, СНОН или серенатом R, представлява пиридилов радикал,евентуално заместен с 1 или повече алкило-ви радикали, фурилов радикал, евентуалнозаместен с 1 или повече алкилови радикали,тиенилов радикал, евентуално заместен с 1или повече алкилови радикали, хинолиловрадикал, евентуално заместен с 1 или повечеалкилови радикали, нафтилов радикал, евен-туално заместен с 1 или повече алкилови ра-дикали, индолилов радикал, евентуално за-местен с 1 или повече алкилови радикали,или фенилов радикал, евентуално заместен с1 или повече заместители, избрани между ха-логенни атоми и алкилов, 'алкокси, хидрок-си, нитро, амино, моноалкиламинов, диал-киламинов, алкоксикарбонилов, -CO-NR,-Rg,-NH-CO-CH3, трифлуорметилов или трифлу-орометокси радикал и R3 представлява водо-роден атом; R представлява метиленов радикал, R,представлява водороден атом и R5 представ-лява фенилов радикал; R представлява радикала CHR6, R, и R,представляват водороден атом; - R2 представлява алкоксикарбонилов,циклоалкилоксикарбонилов, циклоалкилалил-килоксикарбонилов, -CONR,R10 или фенилов ра- дикал, евентуално заместен с 1 или повече за-местители, избрани между алкилов, алкокси илихидрокси радикали; - R3 представлява фенилов радикал(евентуално заместен с 1 или повече замес-тители, избрани между халогенни атоми иалкилов, алкокси и алкилито радикали), наф-тилов, индолилов, хинолилов или фенилами-нов радикал, на който фениловото ядро е евен-туално заместено с 1 или повече заместите-ли, избрани между халогенни атоми и алки-лов, алкокси, алкилтио, трифлуорометилов,карбокси, алкоксикарбонилов, хидрокси, нит-ро, аминов, ацилов, цианов, сулфамоилов,карбамоилов, хидроксииминоалкилов, алкок-сииминоалкилов, хидроксиаминокарбонилов,алкоксиаминокарбонилов, тетразолил-5, тет-разолил-5 алкил, трифлуорометилсулфонами-дов, алкилсулфинилов, моно- или полихид-роксиалкилов, сулфо, alk-O-CO-alk, -alk-СООХ, -alk-O-alk, -alk’-COOX, -O-alk-COOX,-СН-СН-СООХ, -CO-COOX, -alk-SOjH подформата на сол, - CH~CH-alk’, -C(-NOH)-СООХ, -S-alk-COOX, -O-CH2-alk’-COOX, -CX-N-O-alk-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk илидиметил-2,2 диоксо-4,6 диоксан-1,3-ил-5-ра-дикали; - R, представлява водороден атом илиалкилов радикал, - R6 представлява фенилов радикал; - R, представлява водороден атом илиалкилов радикал, фенилалкилов радикал илифенилов радикал, евентуално заместен с 1или повече заместители, избрани между ха-логенни атоми и алкилов, алкокси и алкил-тио радикали; - R, представлява алкилов радикал, фе-нилалкилов радикал или фенилов радикал,евентуално заместен с 1 или повече замести-тели, избрани между халогенни атоми и ал-килов, алкокси и алкилтио радикали; или R, и R, образуват с азотния атом,към който са прикрепени, наситен или нена-ситен моно- или полициклен хетероцикленпръстен, съдържащ 4 до 9 въглеродни атомаи 1 или повече хетероатоми (Ο,Ν) и евенту-ално заместен с 1 или повече алкилови ради-кали; - R, представлява водороден атом илиалкилов радикал, циклоалкилалкилов радикал,циклоалкилов радикал, фенилалкилов радикалили фенилов радикал, евентуално заместен с 1 2 63189 или повече заместители, избрани между хало-генни атоми и алкилов, алкокси и алкилтиорадикали; - Rl0 представлява алкилов радикал,циклоалкилалкилов радикал, циклоалкиловрадикал, фенилалкилов радикал или фени-лов радикал, евентуално заместен с 1 илиповече заместители, избрани между халоген-ни атоми и алкилов, алкокси и алкилтио ра-дикали; или R, Rlo образуват с азотния атом,към който са прикрепени, наситен или нена-ситен моно или полициклен хетероцикленпръстен, съдържащ 4 до 9 въглеродни атомаи 1 или повече хетероатома (Ο, N, S) и евен-туално заместен с 1 или повече алкилови ра-дикали, - X представлява водороден атом, ал-килов или фенилалкилов радикал; - alk представлява алкилов или алки-ленов радикал; - alk’ представлява хидроксиалкилов,хидроксиалкиленов, алкоксиалкилов или ал-коксиалкиленов радикал. В посочените по-горе дефиниции и те-зи, които ще бъдат цитирани по-долу, освенспоменатите радикали, алкиловите, алкиле-новите и алкокси радикалите и алкиловите,алкиленовите и алкокси частите съдържат 1до 4 въглеродни атома в правата или разкло-нена верига, ациловите радикали или частисъдържат 2 до 4 въглеродни атома и цикло-алкиловите радикали и части съдържат 3 до6 въглеродни атома. Когато R, и R, образуват с азотния атом,към който са прикрепени, един хетероцик-лен пръстен, се предпочита пиперидиновпръстен, евентуално заместен с 1 или повечеалкилови радикали или тетрахидро-1,2,3,4хинолинов пръстен. Когато R, и RI0 образуват с азотнияатом, към който са прикрепени, един хетеро-циклен пръстен, се предпочита пиперидиновпръстен, перхидроазепинил-1, тетрахидро-1,2,3,6 пиридил-1, тетрахидро-1,2,3,4-хино-лил-1, пиролидинил-1, тетрахидро-1,2,3,4-изохинолил-2, тиоморфолинов или индолил-1 пръстен, тези пръстени могат да бъдат евен-туално заместени с поне 1 алкилов радикал. Съединенията с обща формула (I), съ-държащи 1 или повече асиметрични центрове,представляват изомерни форми. Рацематите и енантиомерите на тези съединения също са частот изобретението. Съединенията с формула (I) могат евен-туално да съществуват под формата на солипри прибавяне на минерални или органичнакиселина. Съединенията с формула (I), съдържа-щи карбокси остатък, сулфо остатък или ос-татъка alk-SO3H, могат също да съществуватпод формата на метални соли или соли придобавяне на фармацевтично приемливи азот-ни бази. Като примери на фармацевтично при-емливи соли могат да бъдат цитирани солипри добавяне на минерални или органичникиселини (като ацетат, пропионат, сукцинат,бензоат, фумарат, малеат, оксалат, метансул-фонат, изотионат, теофилинацетат, салици-лат, метилен-бис-Р-оксинафтоат, хлорхидрат,сулфат, нитрат и фосфат), соли на алкални-те метали (натрий, калий, литий) или на ал-калоземни метали (калций, магнезий), амо-ниева сол, соли на азотни бази (етаноламин,триметиламин, метиламин, бензиламин, N-бензил-Р-фенетиламин, холин, аргинин, лев-цин, лизин N-метил глукамин). Предшестващо състояние на техниката Веществата с формула (I) и техните со-ли могат да бъдат получени при условията,описани в международна заявка РСТ W0 93/01167. Съгласно заявката съединенията с фор-мула (I) притежават интересни фармаколо-гични свойства. Тези съединения притежа-ват голям афинитет за рецептори на холе-цистокинин (ССК) и гастрин и са полезнипри лечение и предотвратяване на заболява-ния, свързани със ССК и гастрина на нер-вната система и стомашно-чревния апарат. Също така съгласно посочената заявкасъединенията могат да бъдат използвани залечение или предотвратяване на психози, не-ясни тревоги, заболяване на Parkinson, къснадискинезия, синдром на чревна раздразни-телност, остър панкреатит, язви, заболява-ния на чревната двигателна способност, ня-кои тумори, чувствителни на ССК, и като ре-гулатори на апетита. Тези съединения, коитопритежават също ефект на потенциализира-не върху аналгетичната активност на нарко- 3 63189 тични или ненаркотични медикаменти, мо-гат да притежават чист аналгетичен ефект.На друго място съединенията, които имат го-лям афинитет за рецепторите ССК, увелича-ват възможностите за научно разработване,като могат да бъдат ефикасни при неяснотитена научната разработка. Същност на изобретението Установено е, че съединенията с фор-мула (I), техните рацемати и енантиомери,когато съдържат поне един асиметричен цен-тър и техните соли, са особено полезни залечение на хроничен алкохолизъм или на със-тояния, които са резултат от злоупотреба наалкохол. В разработките на H.H.Samson и R. А.Harris, Trends Pharmacol. Sci., 13, 206-211(1992) и при изпитания върху плъхове, под-ложени на голяма консумация на алкохол,ефикасността на съединенията съгласно изоб-ретението е показана при отбелязване на по-ведението на плъховете спрямо консумация-та на алкохол. Повторните обработки се осъ-ществяват с вещества съгласно изобретение-то при дози, включени между 5 и 25 mg/kg i.p. на ден в продължение на 14 дни, катоконсумацията на алкохол от обработванитеживотни намалява с 2/3. При плъх, изтощен от алкохол, съеди-ненията, позволяващи намаляване на консу-мацията на алкохол, могат да достигнат по-вече от 40%, когато съединенията съгласноизобретението се прилагат при дози, вклю-чени между 5 и 50 mg/kg по интраперитоне-ален път. Активността на веществата може същоочевидно да бъде постигната при маймуни,живеещи в Карибските острови (Cercopithecusaethiops), като някои консумират добровол-но алкохолни напитки. Когато съединениятасъгласно изобретението се прилагат при до-зи, включени между 4 и 50 mg/kg през устатав продължение на 2 седмици, маймуните, при-викнали да консумират повече от 5 g етанолна ден, намаляват консумацията с 40% презпървата седмица и с 30% през втората. Ве-ществата съгласно изобретението нямат вли-яние върху консумацията на храна, понежетеглото остава постоянно, а също и върхуконсумацията на вода. От особен интерес са съединенията сформула (I), за които R представлява мети-ленов радикал, серен атом или радикала SO,R, представлява евентуално заместен фени-лов радикал, R2 представлява фенилов илиалкоксикарбонилов радикал, R4 и R; пред-ставляват водороден атом, R3 представлявафениламинов радикал, на който фениловотоядро е заместено с карбокси радикал, -alk-COOH, -S-alk-COOH, хидроксиалкилов ра-дикал, alk’-COOH или alkSO3H, хидроксии-миноалкилов радикал. Особено интересни савеществата с формула (I), в която R, и R2 сав позиция цис в сравнение с другите съеди-нения. От особен интерес са следните съеди-нения: -{[ (хидрокси-1 -етил- (RS)) -3 фенил) -3уреидо!-2 ацетил}-1 фенил-5-пролинат тер-циерен-бутил- (2RS,5SR), -{{[терциерен-бутоксикарбонил-2 фе-нил-5 пиролидинил-1 (2S,5R))-2 оксо-2 етил]-3 уреидо}-3 фенил}-2 пропионова киселина, -{{[(терциерен-бутоксикарбонил-2 фе-нил-5-пиролидинил-1)-2 оксо-2 етил]-3 уреи-до}-3 фенилтио} оцетна -(2RS,5SR) киселина, -{[(терциерен-бутоксикарбонил-4 (флуо-ро-2 тиазолидинил-3)-2 оксо-2 етил]-3 уреи-до}-3 фенилоцетна-(2R.4R) киселина, -{{[(терциерен-бутоксикарбонил-4 (флуо-ро-2 фенил)-2-τиaзoлидинил-3-(2R, 4R))-2оксо-2 етил] -3 уреидо}3 фенил}-2 пропионо-ва киселина, - калиев- (RS) {{[ (терциерен-бутокси-карбонил-4 (фенил-2 тиазолидинил)-3-(2К,4R)))-2 оксо-2 етил]-3 уреидо}-3 фенил}-1етансулфонат, - - калиев- (RS) {{[ (терциерен-бутокси-карбонил-2 (фенил-5 пиролидинил-1-(2S,5R))-2 оксо-2 етил]-3 уреидо}-3 фенил}-1етансулфонат, - калиев- (2S,5R) {{[ (терциерен-бутокси-карбонил-2 фенил-5 пиролидинил-1)-2 оксо- 2 етил]-3 уреидо}-3 фенил-1 метансулфонат, -{[терциерен-бутоксикарбонил-2 фе-нил-5 пиролидинил-1)-2 оксо-2 етил]-3 уре-идо}-3 бензоена-(2S.5R) киселина, - {{[терциерен-бутоксикарбонил-2 (флуо-ро-2 фенил)-5 пиролидинил-1]-2 оксо-2 етил}- 3 уреидо}-3 бензоена- (2RS, 5SR) киселина, - {[(дифенил-2,5 пиролидинил-1)-2 ок-со-2 етил]-3 уреидо}-3 бензоена-(цис) кисе- 4 63189 лина, -{{[(хидрокси-2 фенил)-2 фенил-5 пи-ролидинил-1]-2 оксо-2-уреидо}-3 фенилоцет-Ha-(2RS,5SR) киселина, -{[(терциерен-бутоксикаробонил-4 фе-нил-2 тиазолидинил-3) -2 оксо-2 етил] -3 уре-идо}-3 фенилоцетна-(2R,4R) киселина, -{[(терциерен-бутоксикарбонил-4 фе-нил-2 тиазолидинил-3)-2 оксо-2 етил]-3 уре-идо}-3 6eH30eHa-(2R,4R) киселина -{{[ (терциерен-бутоксикарбонил-4(флуоро-2 фенил-2)-2 оксид-1 тиазолиди-нил-3-(1RS,2R,4R))-2 оксо-2 етил}-3 уреидо}-3 фенил}-2 пропионова киселина, - [{(терциерен-бутоксикаробнил-4 (дифлуо-ро-2,3 фенил)-2 тиазолидинил-3)-2 оксо-2етил]-3 уреидо}-3 фенилоцетна-(2R,4R) ки-селина, - {{[(хидроксиимино-1 етил)-3 фенил-(Е) ]-3 уреидо}-2 ацетил}-1 фенил-5 проли-ват терциерен 6yTna-(2RS,5SR) и техни со-ли. Лекарствата съгласно изобретението сасъставени от съединения с формула (I) подсвободна форма или под формата на сол придобавяне на фармацевтично приемлива ки-селина, в чисто състояние или под форматана състав, в който е присъединено друго съв-местимо фармацевтично вещество, което мо-же да бъде инертно или физиологично ак-тивно. Лекарствата съгласно изобретениетомогат да бъдат употребени през устата, па-рантерално, ректално или локално. Като твърди състави за приложениепрез устата могат да бъдат използвани таб-летки, пилюли, прахове (желатинови капсу-ли, кашети) или гранули. В тези състави ос-новно положение съгласно изобретението есмесване на един или повече инертни разре-дители като амидон, целулоза, захароза, лак-тоза или силициев двуоксид под поток от ар-гон. Тези състави също могат да съдържатдруги вещества като разредители, напримередно или повече смазващи вещества като маг-незиев стеарат или талк, оцветител, покри-тие (дражета) или лак. Като течни състави за приложение презустата могат да бъдат използвани фармацев-тично приемливи разтвори, суспензии, емул-сии, сиропи и елексири, съдържащи инертниразредители като вода, етанол, глицерол, рас-тителни масла или парафиново масло. Тези състави могат да съдържат други веществакато разредители, например омокрящи вещес-тва, подсладители, сгъстители, ароматизато-ри или стабилизатори. Стерилните състави за парантералноприложение за предпочитане могат да бъдатводни или безводни разтвори, суспензии илиемулсии Като разтворител или носител можеда бъде използвана вода, пропиленгликол, по-лиетиленгликол, растителни масла, в частностмаслиново масло, инжектируеми органичниестери, например етилов олеат или други под-ходящи органични разтворители. Тези съста-ви също могат да съдържат добавки, в част-ност омокрящи агенти, изотонизиращи, емул-гиращи, диспергиращи и стабилизиращи аген-ти. Стерилизацията може да се направи поняколко начина, например чрез асептичнофилтруване, въвеждане в състава на стери-лизиращи агенти, чрез ирадиация или чрезнагряване. Те също могат да бъдат приготве-ни под формата на твърди стерилни състави,които могат да бъдат разтворени в моментана приложение в стерилна вода или другаинжектируема стерилна среда. Съставите за ректално приложение сасупозитории или ректални капсули, които съ-държат, освен активното вещество, ексципи-енти като какаово масло, полусинтетични гли-цериди или полиетиленгликоли. Съставите за локално приложение мо-гат да бъдат например кремове, лосиони, кап-ки за очи, лекарства за лигавицата на гърло-то и устата, капки за нос или аерозоли. При терапията на хора лекарствата съг-ласно изобретението се използват особено прилечение на хроничен алкохолизъм и състоя-ния на злоупотреба с алкохол. Дозите зависят от търсения ефект, про-дължителността на лечение и използванияначин на приложение; те обикновено включ-ват между 0,05 g и 1 g на ден при поеманепрез устата за възрастен с унитарни дози от10 mg до 500 mg активно вещество. Лекарят определя точно дозировката взависимост от възрастта, теглото и всичкидруги фактори, свойствени за целта на лече-нието. Примери за изпълнение на изобретението Пример А 5

Claims (4)

1. 63189 По обикновена технология се получа-ват гелове с 50 mg активно вещество, прите-жаващи следния състав: - съединение с формула (I) 50 mg - целулоза 18 mg - лактоза 55 mg - колоиден силициев диоксид 1 mg - натриев карбоксиме- тиламидон 10 mg - талк 10 mg - магнезиев стеарат 1 mg Пример В По обикновена технология се получа- ват таблетки с 50 mg активно вещество, при- тежаващи следния състав: - съединение са формула (I) 50 mg - лактоза 104 mg - целулоза 40 mg - поливидон 10 mg - натриев карбоксиметил- амидон 22 mg - талк 10 mg - магнезиев стеарат 2 mg - колоиден силициев диоксид 2 mg - смес от хидроксиметилце-лулоза, глицерин, титановоксид (72-3,5-24,5) q.s.p.за 1 таблетка, завършващас тънко покритие 245 mg Пример С Получава се инжектируем разтвор, съ-държащ 10 mg активно вещество, със след-ния състав: - съединение c формула (I) 10 mg - бензоена киселина 80 mg - бензилов алкохол 0,06 cm3 - натриев бензоат 80 mg - етанол 95% 0,4 cm3 - натриев хидроксид 24 mg - пропилея гликол 1,6 cm3 - вода q.s.p 4 cm3 Патентни претенции 1. Използване на съединения с форму- ла:

   СО-СН—NH-CO-R3 (DЯ4 в която - R представлява метиленов радикал, ети-ленов радикал, SO, SO2, СНОН или серен атом,R, представлява пиридилов радикал, евенту-ално заместен с 1 или повече алкилов ради-кал, фурилов радикал, евентуално заместенс 1 или повече алкилови радикали, тиениловрадикал, евентуално заместен с 1 или пове-че алкилови радикали, хинолилов радикал,евентуално заместен с 1 или повече алкило-ви радикали, нафтилов радикал, евентуалнозаместен с 1 или повече алкилови радикали,индалилов радикал, евентуално заместена с1 или повече алкилови радикали или фени-лов радикал, евентуално заместен с 1 илиповече заместители, избрани между халоген-ни атоми и алкилов, алкокси, хидрокси, нит-ро, амино, моноалкиламинов, диалкиламинов,алкоксикарбонилов, -CO-NR,R,, -NH-CO-CHj, трифлуорметилов или трифлуорометок-си радикали и R5 представлява водороденатом, - R представлява метиленов радикал,R, представлява водороден атом и Rs пред-ставлява фенилов радикал, - R представлява радикала CHR6, R, иR5 представляват водороден атом, - Rj представлява алкоксикарбонилов,циклоалкилоксикарбонилов, циклоалкилалил-килоксикарбонилов, -CONR,Rie или фениловрадикал, евентуално заместен с 1 или повечезаместители, избрани между алкилов, алкок-си или хидрокси радикали; - R3 представлява фенилов радикал(евентуално заместен с 1 или повече замес-тители, избрани между халогенни атоми иалкилов, алкокси и алкилтио радикали), наф-тилов, индолилов, хинолилов или фенилами-нов радикал, на който фениловото ядро е евен-туално заместено с 1 или повече заместите-ли, избрани между халогенни атоми и алки-лов, алкокси, алкилтио, трифлуорометилов,карбокси, алкоксикарбонилов, хидрокси, нит-ро, аминов, ацилов, цианов, сулфамоилов,карбамоилов, хидроксииминоалкилов, алкок-сииминоалкилов, хидроксиаминокарбонилов, 6 63189 алкоксиаминокарбонилов, тетразолил-5, тет-разолил-5 алкил, трифлуорометилсулфонами-дов, алкилсулфинилов, моно- или полихид-роксиалкилов, сулфо, alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk’-COOX, -O-alk-COOX,-СНСН-СООХ, -CO-COOX, -alk-SO3H подформата на сол, -CH«CH-alk’, -C(=NOH>-COOX, -S-alk-COOX, -O-CH2-alk’-COOX, -CX-N-O-alk-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk илидиметил-2,2 диоксо-4,6 диоксан-1,3-ил-5-ра-дикали; - R4 представлява водороден атом илиалкилов радикал, - R6 представлява фенилов радикал; - R, представлява водороден атом илиалкилов радикал, фенилалкилов радикал илифенилов радикал, евентуално заместен с 1или повече заместители, избрани между ха-логенни атоми и алкилов, алкокси и алкил-тио радикали; - R, представлява алкилов радикал, фе-нилалкилов радикал или фенилов радикал,евентуално заместен с 1 или повече замести-тели, избрани между халогенни атоми и ал-килов, алкокси и алкилтио радикали; или R, и R, образуват с азотния атом,към който са прикрепени, наситен или нена-ситен моно- или полициклен хетероцикленпръстен, съдържащ 4 до 9 въглеродни атомаи 1 или повече хетероатома (Ο,Ν) и евенту-ално заместен с 1 или повече алкилови ради-кали; - R, представлява водороден атом илиалкилов радикал, циклоалкилалкилов ради-кал, циклоалкилов радикал, фенилалкилов ра-дикал или фенилов радикал, евентуално за-местен с 1 или повече заместители, избранимежду халогенни атоми и алкилов, алкокси иалкилтио радикали; - Rl0 представлява алкилов радикал,циклоалкилалкилов радикал, циклоалкиловрадикал, фенилалкилов радикал или фени-лов радикал, евентуално заместен с 1 илиповече заместители, избрани между халоген-ни атоми и алкилов, алкокси и алкилтио ра-дикали; или R, и Rl0 образуват с азотния атом,към който са прикрепени, наситен или нена-ситен моно или полициклен хетероцикленпръстен, съдържащ 4 до 9 въглеродни атомаи 1 или повече хетероатома (Ο, N, S) и евен-туално заместен с 1 или повече алкилови ра- дикали, - X представлява водороден атом, ал-килов или фенилалкилов радикал; - alk представлява алкилов или алки-ленов радикал; - alk’ представлява хидроксиалкилов,хидроксиалкиленов, алкоксиалкилов или ал-коксиалкиленов радикал при условие, че ал-киловите, алкиленовите и алкокси радика-лите и алкиловите, алкиленовите и алкоксичасти съдържат 1 до 4 въглеродни атома вправа или разклонена верига, ациловите ра-дикали и части съдържат 2 до 4 въглеродниатома и циклоалкиловите радикали и частисъдържат 3 до 6 вълеродни атома, така кактои техни соли и техни рацемати и енантиоме-ри, когато съдържат поне 1 асиметричен цен-тър, за получаване на лекарство, предназна-чено за лечение на хроничен алкохолизъм илисъстояния на злоупотреба с алкохол.
2. 2. Използване на съединение с форму-ла (I) съгласно претенция 1, за която R пред-ставлява метиленов радикал, серен атом илирадикала SO, R, представлява евентуално за-местен фенилов радикал, R2 представлява фе-нилов или алкоксикарбонилов радикал, R4 иRj представляват водороден атом или R3 пред-ставялва фениламинов радикал, на който фе-ниловото ядро е заместено с карбокси ради-кал, -alk-COOH, -S-alk-COOH, хидроксиал-килов радикал, alk’-COOH или alk-SO3H подформата на сол, за получаване на лекарство,предназначено за лечение на хроничен алко-холизъм или състояния на злоупотреба с ал-кохол.
3. 3. Използване на съединение с форму-ла (I) съгласно претенция 1, избрано междуследните съединения: -{[ (хидрокси-1 -етил- (RS)) -3 фенил) -3уреидо]-2 ацетил}-1 фенил-5 пролинат тер-циерен-бутил- (2RS,5SR), -{{[терциерен-бутоксикарбонил-2 фе-нил-5 пиролидинил-1 (2S,5R))-2 оксо-2 етил]-3 уреидо}-3 фенил}-2 пропионова киселина, ·{{ I (терциерен-бутоксикарбонил-2 фе-нил-5 пиролидинил-1)-2 оксо-2 етил]-3 уре-идо}-3 фенилтио} оцетна -(2RS,5SR) кисели-на, -{[(терциерен-бутоксикарбонил-4 (флуо-ро-2 тиазолидинил-3)-2 оксо-2 етил]-3 уреи-до}-3 φeнилoцeτнa-(2R,4R) киселина, -{{[(терциерен-бутоксикарбонил-4 (флуо- 7 63189 ро-2 фенил)-2-тиазолидинил-З-(2R, 4R))-2оксо-2 етил] -3 уреидо}3 фенил}-2 пропионо-ва киселина, - калиев- (RS) {{[ (терциерен-бутокси-карбонил-4 (фенил-2 тиазолидинил)-3-(2R,4R)))-2 оксо-2 етил]-3 уреидо}-3 фенил}-1етансулфонат,- - калиев- (RS) {{[ (терциерен-бутокси-карбонил-2 (фенил-5 пиролидинил-1-(2S,5R))-2 оксо-2 етил]-3 уреидо}-3 фенил}-1етансулфонат, - калиев-(2S,5R) {{[(терциерен-бутокси-карбонил-2 фенил-5 пиролидинил-1)-2 оксо-2 етил]-3 уреидо}-3 фенил-1 метансулфонат, -{[терциерен-бутоксикарбонил-2 фе-нил-5 пиролидинил-1)-2 оксо-2 етил]-3 уре-идо}-3 6eH3oeHa-(2S,5R) киселина, - {{[терциерен-бутоксикарбонил-2 (флуо-ро-2 фенил)-5 пиролидинил-1]-2 оксо-2етил}-3 уреидо}-3 бензоена- (2RS, 5SR) ки-селина, - {[(дифенил-2,5 пиролидинил-1)-2 ок-со-2 етил]-3 уреидо}-3 бензоена-(цис) кисе-лина, -{{[ (хидрокси-2 фенил)-2 фенил-5 пи-ролидинил-1]-2 оксо-2 уреидо}-3 фенилоцет-на- (2RS,5SR) киселина, -{[ (терциерен-бутоксикарбонил-4 фе- 10 15 20 25 нил-2 тиазолидинил-3)-2 оксо-2 етил]-3 уре-идо}-3 φeнилoцeτнa-(2R,4R) киселина, -{[(терциерен-бутоксикарбонил-4 фенил- 2 тиазолидинил-3)-2 оксо-2 етил]-3 уреидо}-3бензоена- (2R,4R) киселина -{{[ (терциерен-бутоксикарбонил-4 (флуоро- 2 фенил- 2) - 2 оксид-1 тиазолиди-Hmi-3-(lRS,2R,4R))-2 оксо-2 етил}-3 уреидо}- 3 фенил}-2 пропионова киселина, - [{(терциерен-бутоксикарбонил-4 (дифлуо-ро-2,3 фенил)-2 тиазолидинил-3)-2 оксо-2етил]-3 уреидо}-3 фенилоцетна-(2R.4R) ки-селина, - {{[(хидроксиимино-1 етил)-3 фенил-(Е)]-3 уреидо}-2 ацетил}-1 фенил-5 проли-нат терциерен бутил- (2RS,5SR), техни раце-мати и енантиомери, когато съдържат понеедин асиметричен въглерод и техни соли, заполучаване на лекарство, предназначено залечение на хроничен алкохолизъм или състо-яния на злоупотреба с алкохол.
4. 4. Използване на {{[ (терциерен-буток-сикарбонил-4-(флуоро-2 фенил)-2 тиазоли-динил-3- (2R.4R) -2 оксо-2 етил]-3 уреидо}-3фенил}-2 пропионова киселина за получава-не ан лекарство, предназначено за лечениена хроничен алкохолизъм или състояния назлоупотреба с алкохол. Издание на Патентното ведомство на Република България1113 София, бул. "Д-р Г. М. Димитров" 52-Б Експерт: Б.Шикаланова Редактор: Р.Георгиева Пор. № 40747 Тираж: 40 MB 8