[go: up one dir, main page]

BG62403B1 - Изохинолинови производни в качеството на терапевтичнисредства - Google Patents

Изохинолинови производни в качеството на терапевтичнисредства Download PDF

Info

Publication number
BG62403B1
BG62403B1 BG100195A BG10019595A BG62403B1 BG 62403 B1 BG62403 B1 BG 62403B1 BG 100195 A BG100195 A BG 100195A BG 10019595 A BG10019595 A BG 10019595A BG 62403 B1 BG62403 B1 BG 62403B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
carbon atoms
formula
hydroxy
tetrahydroisoquinoline
compounds
Prior art date
Application number
BG100195A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100195A (bg
Inventor
Bruce J. Sargent
David N. Johnston
Andrew P. Crew
Original Assignee
Knoll Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939312807A external-priority patent/GB9312807D0/en
Priority claimed from GB939312808A external-priority patent/GB9312808D0/en
Application filed by Knoll Aktiengesellschaft filed Critical Knoll Aktiengesellschaft
Publication of BG100195A publication Critical patent/BG100195A/bg
Publication of BG62403B1 publication Critical patent/BG62403B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(54) ИЗОХИНОЛИНОВИ ПРОИЗВОДНИ В КАЧЕСТВОТО НА ТЕРАПЕВТИЧНИ СРЕДСТВА
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови тетрахидроизохинолинови съединения, до фармацевтични състави, които съдържат съединенията, методи за получаване на съединенията и употребата на съединенията при аналгезия или при лечение на психози (например шизофрения), Паркинсонова болест, синдрома Lesch-Nyan, нарушения свързани с дефицит на концентрация или познавателната способност, или при зависимост от лекарства, или забавена дискинезия.
Настоящото изобретение осигурява тетрахидроизохинолинови съединения с формула
и техните фармацевтично приемливи соли под формата на индивидуални енантиомери, рацемати или други смеси на енантиомери, в които: R, представлява един или повече заместители избрани от: Н, халоген, хидрокси, алкил с 1 до 3 въглеродни атома (по избор заместени с хидрокси), алкокси с 1 до 3 въглеродни атома, алкилтио cl до 3 въглеродни атома, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атома, нитро, циано, полихалоалкил с 1 до 3 въглеродни атома, полихалоалкокси с 1 до 3 въглеродни атома, фенил (по избор заместен с един или повече заместители, избрани от халоген, алкил с 1 до 3 въглеродни атома или алкокси с 1 до 3 въглеродни атома), или R1 е карбамоил по избор заместен с една или две алкидни групи, всяка поотделно с 1 до 3 въглеродни атома; R2 представлява наситена или ненаситена алифатна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, по избор заместени с хидрокси или алкокси, съдържащ 1 до 3 въглеродни атома; Е представлява алкиленова верига, съдържаща 2 до 5 въглеродни атома, по избор заместени с една или повече алкидни групи, съдържащи 1 до 3 въглеродни атома, и
G представлява (а) наситена или ненаситена алициклена група, съдържаща 3 до 8 въглеродни атома, заместени по избор с един или повече заместители, избрани от: алкил с 1 до 3 въглеродни атома, хидрокси, алкокси с 1 до 3 въглеродни атома, оксо, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атома, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атома или алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атома, при което посочената алициклена група е, по избор кондензирана с един или повече допълнителни пръстени (например бензенов пръстен), до образуване на многопръстенна група или (б) наситена или ненаситена алифатна верига, съдържаща 1 до 12 въглеродни атома, заместени по избор с един или повече заместители, избрани от алкил с 1 до 3 въглеродни атома, хидрокси, алкокси с 1 до 3 въглеродни атома, холихалоалкил с 1 до 3 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, оксо, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атома, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атома или алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атома, или (в) 5- или 6-членен хетероциклен пръстен, съдържащ един или повече N или 0 атома или SOn групи, където п е 0, 1 или 2, при което посоченият пръстен е заместен по избор с един или повече заместители, избрани от алкил с 1 до 3 въглеродни атома, алкокси с 1 до 3 въглеродни атома, хидрокси или халоген, като посоченият пръстен е по избор съединен с един или повече допълнителни пръстени, при което се образува многопръстенна група; и техните Q-ацилирани производни.
При предпочитаните съединения с формула I хидроксилната група е в 7-ма позиция. Съответно, една група от предпочитаните съединения се представя чрез формула
и нейните фармацевтично приемливи соли във вид на индивидуални енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери, в които Rp R2, Е и G са както са дефинирани погоре, и техните £)-ацилирани производни.
Една предпочитана група от Q-ацили рани производни на съединенията с формула I е представена от съединенията с формула
и техните фармацевтично приемливи соли под формата на индивидуални енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери, в които Rp Rj, Е и G са както са дефинирани по-горе, a R7 е ацилна група, извлечена от карбонова киселина, която има 6 до 20 въглеродни атома, за предпочитане 7 до 18 въглеродни атома. При по-предпочитани съединения с формула III, R7 е хептаноил, деканоил, додеканоил, хексадеканоил или октадеканоил. При най-предпочитаните съединения с формула III, групата OR, е в 7-ма позиция.
При предпочитаните съединения с формула I, II или III, Rt е Н, халоген, хидрокси, алкил с 1 до 3 въглеродни атома, алкокси с 1 до 3 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атома, нитро, полифлуороалкил с 1 до 3 въглеродни атома или фенил по избор заместен с флуоро, хлоро, бромо, метил или метоксигрупи. При по-предпочитани съединения с формула I, II или III, R( е Н, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, метил, метокси, фенил или нитро. В специално предпочитани съединения с формула I, II или III, R, представлява един заместител в 6-та позиция, който е Н, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, метил, метокси или фенил. При най-предпочитаните съединения с формула I, II и III, Rt е Н или метил в 6-та позиция.
При предпочитани съединения с формула I, II и III, R2 представлява алкилна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, по избор заместени с хидрокси или с метокси, или R, представлява алкенилна група с 2 или 3 въглеродни атома. В по-предпочитани съединения с формула I, II и III, R2 представлява метил, етил, 2-хидроксиетил, 2-метоксиетил или алил. В специално предпочитани съединения с формула I, II или III, R2 представлява метил.
При предпочитани съединения с формула I, II или III, групата Е представлява (СН2)2-, -(СН2)3-, -(СН2)4-, -(СН2)5- или СН2СМе2СН2-. В специално предпочитани съединения с формула I, II или III, Е представлява- (СН2)2 или -(СН2)3-.
При предпочитани съединения с формула I, II или III, G представлява: (а) наситена или ненаситена алициклена група, съдържаща 5 до 7 въглеродни атома, по избор заместени с един или повече заместители, избрани от ал10 кил с 1 до 3 въглеродни атома, хидрокси, алкокси с 1 до 3 въглеродни атома, полифлуороалкил с 1 до 3 въглеродни атома, оксо, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атома, алкилеулфинил с 1 до 3 въглеродни атома или алкилеулфонил 15 с 1 до 3 въглеродни атома, при което посочената алициклена група е по избор кондензирана с един или повече допълнителни пръстени (например, бензенов пръстен), при което се образува многопръстенна група, или (б) наси20 тена или ненаситена алифатна верига, съдържаща 1 до 10 въглеродни атома, по избор заместени с един или повече заместители, избрани от алкил с 1 до 3 въглеродни атома, хидрокси, алкокси с 1 до 3 въглеродни атома, по25 лифлуороалкил с 1 до 3 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, оксо, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атома, алкилеулфинил с 1 до 3 въглеродни атома или алкилеулфонил с 1 до 3 въглеродни атома, или (в) 30 тиенил, фурил, пиролил, имидазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазинил, пиридазинил, пиранил, фуразанил, пиразолил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, 35 хиноксалинил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, бензимидазолил, фталазинил, цинолинил, индазолил, индолизинил, бензтиазолил, бензоксазолинил, бензодиоксенил или хроменил и частично или напълно редуцирани тех40 ни форми, например пиролидинил, пиперидинил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофурил, тетрахидротиенил, хроманил, морфолинил, дихидробензофуранил или бензодиоксанил, като всеки от тях може 45 да бъде по избор заместен с един или повече заместители, избрани от халоген, алкил с 1 или 3 въглеродни атома, алкокси с 1 до 3 въглеродни атома или хидрокси.
При по-предпочитани съединения с фор50 мула I, II или III, G представлява метилалкил, циклоалкилметил, циклоалкенил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, тиенил, фурил или пиридил.
При специално предпочитани съединения с формула I, II или III, G представлява 2метилпропил, циклопентилметил, циклохекс-1ен-3-ил, 1,2,3,4-тетрахидронафт-1-ил, 2тиенил, 3-тиенил, 2-фурил или 2-пиридил.
Специфични съединения с формула I са:
7-хидрокси-2-метил-1 - [ 1 - (2-метилпропил) циклобутил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин;
- [ 1 -(циклопентилметил)циклопропил]-
7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин;
- [ 1 - (циклохекс-1 -ен-3-ил) циклобутил] 7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин;
7-хидрокси-2,6-диметил-1- [1-(1,2,3,4тетрахидронафт-1-ил)цикропропил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин;
7-хидрокси-2,6-диметил-1 - [ 1 - (2-тиенил) циклопропил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин;
7-хидрокси-2,6-диметил-1 - [ 1 - (3-тиенил) циклопропил] -1,2,3,4 -тетрахидроизохинолин;
- [ 1 - (2-фурил) циклопропил] -7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин;
7-хидрокси-2-метил-1 - [ 1- (2-пиридил) циклобутил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин;
7-хидрокси-2,6-диметил-1 - [ 1 - (2-пиридил) циклопропил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин;
и техните фармацевтично приемливи соли във формата на индивидуални енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери.
Специфични енантиомерни форми на съединенията с формула 1 са:
(-) -7-хидрокси-2,6-диметил-1 - [ 1 - (3-тиенил) циклопропил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин и неговите фармацевтично приемливи соли.
Съединенията с формула I, II или III могат да съществуват като соли с фармацевтично приемливи киселини. Примери на такива соли включват хидрохлориди, хидробромиди, хидройодни, сулфати, нитрати, малеати, ацетати, цитрати, фумарати, тартрати, сукцинати, бензоати, малмитати, метилсулфати, додеканоати и соли с кисели аминокиселини, като глутамова киселина. Съединения с формула I, II или III и техните соли могат да съществуват във формата на солвати (например, хидрати).
Съединения с формула III имат силна липидна разтворимост и поради тази причина са подходящи за използване в така наречените депо-формулировки, които осигуряват източник на активно съединение, който е разположен в тялото (например, чрез мускулна инжекция). Тези съединения могат да бъдат формулирани във фармацевтично приемливо масло.
Съединенията с формула I, II или III съдържат хирален център. Когато съединение с формула I, II и III съдържа един хирален център, той съществува в две енантиомерни форми. Настоящото изобретение включва инидивидуални енантиомери и смеси от тези енантиомери. Енантиомерите могат да бъдат получени с известните в областта методи. Такива методи обикновено включват разделяне чрез образуване на диастереоизомерни соли, които могат да бъдат разделени, например, посредством кристализация; чрез образуване на диастереоизомерни производни или комплекси, които могат да бъдат разделени, например, посредством кристализация, газово-течна или течна хроматография; селективна реакция на един енантиомер с енантиомерноспецифичен реагент, например, ензимна естерификация, окисление или редукция; или газово-течна или течна хроматография в хирално обкръжение, например върху хирална подложка като силициев диоксид със свързан хирален лиганд или в присъствието на хирален разтворител. Когато желаният енантиомер се преобразува в друг химичен обект по един от методите за разделяне, описан по-горе, е необходимо да бъде направена следващата стъпка за освобождаването на желаната енантиомерна форма. Алтернативно, отделни енантиомери могат да бъдат синтезирани чрез асиметричен синтез с помощта на оптично активни реагенти, субстрати, катализатори или разтворители, или с превръщането на един енантиомер в друг чрез асиметрична трансформация.
Когато съединение с формула I, II или III съдържа повече от един хирален център, то може да съществува в диастереоизомерни форми. Диастереоизомерните двойки могат да бъдат отделени по методи, известни в тази област, например хроматография или кристализация и отделните енантиомери във всяка двойка могат да бъдат разделени, съгласно описанието по-горе. Настоящото изобретение включва всеки диастереоизомер на съединения с формула I или II и техните смеси.
Някои съединения с формула I, II или III могат да съществуват в повече от една кристална форма и настоящото изобретение включва всяка кристална форма и техните смеси.
Настоящото изобретение предоставя също така и фармацевтични състави, съдържащи терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, II или III, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител. Такива фармацевтични формулировки могат да бъдат използвани при аналгезия или при лечението на психози (например, шизофрения), Паркинсонова болест, синдромът LeschNyan, нарушения, свързани с дефицит на концентрация или познавателна способност, или за подпомагане при зависимост от лекарства, или забавена дискинезия.
Употребяваният тук и по-нататък термин “активно съединение” означава съединение с формула I, II или III. При терапевтичното приложение, активното съединение може да бъде приемано през устата, ректално, парентерално или през кожата, за предпочитане през устата. Така, фармацевтичните състави от настоящото изобретение могат да приемат формата на всеки от известните фармацевтични състави за приемане през устата, прилагане ректално, парентерално или през кожата. Фармацевтично приемливите носители, които са подходящи за използване при тези състави са добре известни в областта на фармацевтиката. Съставите от настоящото изобретение могат да включват 0,1 -90 тегл. % активно съединение. съставите от настоящото изобретение се приготвят обикновено във вид на единични дозирани форми.
Предпочитаните състави на настоящото изобретение са съставите, предназначени за приемане през устата и това са известните фармацевтични форми за подобно приемане, например, таблетки, капсули, гранули, сиропи, разтвори и водни или маслени суспензии. Инертните пълнители/разредители, които се използват за получаването на тези състави са добре познати във фармацевтиката. Таблетките могат да бъдат получени от смес на активното съединение с пълнители, например, калицев фосфат; дезинтегриращи средства, например, царевично нишесте; смазващи агенти, например, магнезиев стеарат; свързващи вещества, например, микро-кристална целулоза или поливинилпиролидон и други известни във фар мацевтиката ингредиенти по избор, които позволяват таблетирането на сместа чрез известните методи. По желание, таблетките могат да бъдат покрити по известни методи и инертни пълнители, които да включват ентеросолватно покритие, използвайки например хидроксипропилметилцелулозцен фталат. Таблетките могат да бъдат формулирани по познат на специалистите от областта начин, така че да се получи забавено освобождаване на съединението от настоящото изобретение. Такива таблетки могат, по желание да бъдат с ентеросолватно покритие, направено съгласно известните методи, например, с целулозен ацетатфталат. Подобно на това, капсулите, например твърдите или меките желатинови капсули, които съдържат активното съединение със или без добавените инертни пълнители, могат да бъдат приготвени по известните методи и по желание, да им бъде направено ентеросолватно покритие. Съдържанието на капсулата може да бъде формулирано с помощта на известните методи, така че да се осигури забавено освобождаване на активното съединение. За удобство при прилагането, таблетките и капсулите могат да бъдат получени така, че всяка да съдържа 1 до 500 mg активно съединение.
Други състави за приемане през устата включват, например, водни суспензии, които съдържат активното съединение във водна среда в присъствие на нетоксично суспендиращо средство, като натриева карбоксиметилцелулоза, и маслени суспензии, съдържащи съединение от настоящото изобретение в подходящо растително масло, например арахисово масло. Активното съединение може да бъде формулирано във вид на гранули със или без допълнителни инертни пълнители. Гранулата могат да бъдат непосредствено приемани от пациента или да бъдат добавени към подходящ течен носител (например, вода). Гранулите могат да съдържат дезинтегриращи вещества, например, ефервесцентна двойка, образувана от една киселина и един карбонат или бикарбонатна сол, с което да се улесни дисперсията в течната среда.
Съставите от настоящото изобретение, които са подходящи за поставяне ректално са известните във фармацевтиката форми за подобно приложение, например, супозитории на основата на твърда мазнина или полиетилен5 /2403 гликолови основи.
Състави от настоящото изобретение, подходящи за парентерално назначаване са известните фармацевтични форми за подобно приложение, например стерилни суспензии или стерилни разтвори в подходящ разтворител.
Състави за външно приложение могат да включват матрица, в която фармакологично активните съединения от настоящото изобретение са диспергирани така, че съединенията да са в контакт с кожата, за да се приложат те през нея. Алтернативно, активните съединения могат да бъдат диспергирани във фармацевтично приемлив крем, гел или мехлем. Количеството активно съединение, което се съдържа във формулировките за външно приложение, трябва да бъде такова, че да се осигури терапевтично ефективно количество от съединението за периода от време, за което се предполага, че формулировката за външна употреба ще бъде върху кожата.
Съединенията от настоящото изобретение могат също така да бъдат прилагани чрез непрекъснато преливане или от външен източник, например, с венозно преливане, или от източник на съединението поставен в тялото. Вътрешните източници включват имплантирани източници на съединението, което трябва да се вкара в организма, като се освобождава непрекъснато, например чрез осмоза и имплантите могат да бъдат (а) течни, като суспензия или разтвор във фармацевтично приемливо масло на съединението, което трябва да се прелее, например, във вид на много умерено водоразтворимо производно като додеканоатна сол или съединение с формула III, както е посочено по-горе или (б) твърди, във вид на имплантирана подложка, например, от синтетична смола, или восъчен материал, за съединението, което трябва да се прелее. Подложката може да бъде тяло, съдържащо цялото съединение, или серия от тела, като всяко от тях съдържа част от съединението, което трябва да бъде приложено. Количеството активно съединение във вътрешния източник трябва да бъде такова, че едно терапевтично ефективно количество от съединението да се доставя в организма в продължение на дълъг период от време.
В някои формулировки може да е благоприятно използването на съединенията от настоящото изобретение във вид на частици с много малък размер, например като получени те посредством смилане с флуидизиращ слой.
В съставите от настоящото изобретение активното съединение може, ако е необходимо, да бъде свързано с други съвместими фармакологично активни ингредиенти.
Фармацевтичните състави от настоящото изобретение, които съдържат терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, II или 111, могат да бъдат използвани при аналгезия или за лечение на психози (например, шизофрения), Паркинсонова болест, синдрома Lesch-Nyan, нарушения на способността за концентрация или на познавателната способност, или за подпомагане при зависимост от лекарства или забавена дискинезия. При такова лечение, количеството съединение с формула I или II, което ежедневно се прилага през устата, ректално или парентерално е в рамките на 0,1 до 500 mg дневно, за предпочитане от 5 до 500 mg, давано наведнъж или разделено на няколко дози през деня.
Съединения с формула 1, II или III могат да се назначат като метод за лечение на Паркинсонова болест или самостоятелно, или в комбинация с допаминов предшественик, като леводопа и/или допа декарбоксилазен инхибитор, като карбидопа или бензеразид.
В друг аспект, настоящото изобретение осигурява и приложение на съединение с формула I, II или III за производството на медикамент за приложение при аналгезия или при лечение на психози (например, шизофрения), Паркинсонова болест, синдрома Lesch-Nyan, нарушения свързани с дефицит на концентрация или познавателна способност, или за подпомагане при зависимост от лекарства или забавена дискинезия.
По-долу са описани методи за получаване на съединения с формула I. Тези методи образуват още един аспект от настоящото изобретение.
Съединения с формула I могат да бъдат получени чрез разцепване на съединения с
в която R3 е по избор заместена алкил на група (например, метил или бензил) и R4 е групата R( или група, която може да бъде превърната в групата Rr Деметилирането може да бъде осъществено чрез реакция с бромоводородна киселина по избор в присъствието на ледена оцетна киселина, с борен трибромид, с пиридинхидрохлорид, с натриев етантиолат, с натриев цианид или с триметилйодосилан. Дебензилирането може да бъде осъществено чрез хидролиза, например кисела хидролиза или чрез хидрогенолиза, например, с катализатор паладий/въглен. Съединения с формула I, където Rj е хидрокси могат да се получат разцепване на съединения с формула IV, където групите OR3 и R4 са същите (например, метокси или бензилокси). Разцепването на групата R4 става едновременно с разцепването на групите OR3.
Съединения с формула I могат да се получат чрез алкилиране или алкениране на съединения с формула
при условия, които не водят до алкилиране или алкенилиране на хидроксилната група. Например, съединения с формула I, където R2 е метил, могат да бъдат получени чрез метилиране на съединенията с формула V, например, с помощта на формалдехид и мравчена киселина или формалдехид и натриев цианоборхидрид.
Съединения с формула I, където R, е различно от Н могат да бъдат получени посредством реакции на заместване, които са добре познати на специалистите от областта. Например, съединения с формула I, където R3 и NO2 могат да бъдат получени чрез нитриране на съединения с формула I, където R, е Н, с помощта на азотна киселина, и съединения с формула I, където R, представлява един или повече хлорни атоми, могат да бъдат получени от съединения с формула I, където R, е Н, посредством хлориране например, с натриев хипохлорид и солна киселина.
Съединения с формула II могат да бъдат получени по методи аналогични на описа ните по-горе за получаването на съединения с формула I.
Съединения с формула III могат да бъдат получени от съединения с формула I посредством реакция с ацилиращ агент, например хлорид на карбоксилна киселина с формула R7CI или карбоксилен анхидрид с формула (R7)20.
Съединения с формула IV могат да бъдат получени чрез алкилиране или алкениране на съединения с формула
например, чрез реакция с алкилхалид (например, метилйодид) или алкенилхалид (например, алилйодид или бромид). Съединения с формула IV могат също да бъдат получени с редуктивно алкилиране на съединения с формула VI, например, чрез реакция с алдехид или кетон и редуциращо средство. Например, съединения с формула IV, където R2 е метил, могат да бъдат получени с метилиране на съединения с формула VI, например, с помощта на формалдехид и мравчена киселина, формалдехид и натриев дихидрофосфит или формалдехид и натриев цианоборхидрид.
Съединения с формула IV, където R2 е метил, могат да бъдат получени чрез реакцията на съединения с формула
където R5 е групата R3 в условия, които водят до редукцията и метилирането на съединението с формула VII, например, чрез реакция на съединението с формула VII с формалдехид и редуциращо средство, като натриев цианоборхидрид, или с мравчена киселина и редуциращо средство, като натриев борхидрид.
Съединение с формула IV могат също така да бъдат получени чрез реакцията на съединение с формула
формула
IX в присъствието на киселина, например 15 хлороводородна киселина.
Съединения с формула IV могат също така да бъдат получени чрез редуциране на съединения с формула
където Q- е подходящ анион, като йодид или метилеулфат с, например, натриев борхидрид, натриев цианоборхидрид, боран, борандиметилеулфиден комплекс, литиевоалуминиев хидрид или чрез каталитично хидрогениране. Хирални редуциращи средства, като хирални натриеви триацилоксиборхидриди {например, подходящи енантиомери на натриев трис(1Ч- 35 бензилоксикарбонилпролилокси) борхидрид или натриев трие [М-(2-метилпропилоксикарбонил) пролилокси] борхидрид}, хирални диалкилоксиборани, хирални оксазаборолидини могат да бъдат използвани, за получаването на един от енантиомерите на съединението с формула IV. Едни от енантиомерите на съединения с формула IV могат да бъдат получени чрез каталитично хидрогениране като се използва хирален катализатор. Подходящ катализатор е комплексът, образуван посредством реакцията на хирален фосфин [например, 2,3-£)-изопропилиден-2,3-дихидрокси-1,4-бис(дифенилфосфин)бутан] с преходен метален комплекс [например, хлоро(1,5-циклооктадиен)родий (I) димер].
Съединения с формула V могат да бъдат получени чрез разцепване на съединения с формула VI, където R4 е групата R, или група, която може да бъде превърната в R, по начин, подобен на описания по-горе по отношение на съединения с формула I.
Съединения с формула V могат също така да бъдат получени чрез редукция на съединения с формула VII, където Rs е Н, например, с помощта на редукционни реакции, подобни на описаните по-горе за редукцията на съединения с формула X. Хирални редукционни агенти могат да се използват, за да се получи един от енантиомерите на съединението с формула V по начин, подобен на описания погоре за редуцирането на съединения с формула X.
Съединения с формула VI могат да бъдат получени посредством редукция на съединения с формула VII, където Rs е групата 1% по начин, подобен на описания по-горе за получаването на съединения с формула IV и V,
Съединения с формула VI могат да бъдат получени чрез редукция на съединения с
например, с помощта каталитично хидрогениране.
Съединения с формула VI могат да бъдат получени чрез реакцията на съединения с формула VIII, където R6 е Н със съединение с формула IX в присъствието на киселина, например, солна киселина.
Съединения с формула VII могат да бъдат получени чрез циклизация на съединения с формула
където Rj е Н или R3. Циклизацията може да бъде осъществена в присъствието на кондензиращ агент, като фосфорен оксихлорид, фосфорен пентоксид, фосфорен пентахлорид, полифосфорен естер, полифосфорна киселина, цинков хлорид, солна киселина, тионилхлорид или сярна киселина.
Съединения с формула VII могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула
с основа, като литиев диизопропиламид и съединение с формула Х-G, където X е отцепваща се група, като тозилокси или халоген.
Съединения с формула VII, където групата G е хидроксизаместена група с формула /N XIV r9 он където и R,, които могат да са еднакви или различни, представляват, по избор, заместена наситена или ненаситена алифатна верига или заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени образуват, по избор, заместена наситена или ненаситена алициклена група, могат да бъдат получени чрез реакцията на съединение с формула XIII с основа, като литиев диизопропиламид и съединение с формула
Съединения с формула VII, където групата G е хидроксизаместена хетероциклична група с формула
където G’ е алкиленова верига, прекъсната от един или повече 0 атома или от една или повече групи с формула SOn, могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XIII с основа, като литиев диизопропиламид и съединение с формула
Съединения с формула IX могат да бъдат получени посредством редукция на циклоалканкарбонитрили с формула
от gu-t-бутилалуминиева хидрид или диизобутил алуминиев хидрид или редукция на циклоалканкарбонил хлориди с формула
с литиев TpH-t-бутоксиалуминохидрид.
Съединения с формула X могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула VII, където R5 е групата R3, с алкилиращ агент с формула R2Q, например метилйодид или диметилсулфат.
Съединения с формула XI могат да бъдат получени чрез циклизация на съединения с формула
Циклизацията може да бъде осъществена в присъствието на киселина, като, например, сярна киселина.
Съединения с формула XII могат да бъдат получени посредством реакция на фенилетиламин с формула
К5О където И5 е Н или R3, с циклоалканкарбонилхлорид с формула XIX, например, в присъствието на органична основа като триетиламин. Съединения с формула XII могат да бъдат също получени чрез кондензиране на фенилетиламин с формула XXI с циклоалканкарбоксилна киселина с формула
СООН
или с неин естер, например чрез кондензиране или действие на кондензиращо средство, като 1,1-карбонилдиимидазол, или
1,3-дициклохексилкарбодиимид.
Съединения с формула XIII могат да бъ- 5 дат получени посредством циклизация на съединения с формула
в условия, подобни на тези, които са описани по-горе за циклизацията на съединения с формула XII.
Циклоалканкарбонитрилите с формула XVIII могат да бъдат получени посредством реакцията на карбонитрил с формула g-ch2-cn XXIV с дизаместено съединения с формула
Z-E-Z’ XXV където Z и Z’, които могат да бъдат еднакви или различни, са отцепващи се групи, като халоген, например, хлор- или бром-, в присъствието на основа, като натриев хидрид зо или калиев хидроксид.
Циклоалканкарбонитрилите с формула XVIII могат също да бъдат получени посредством реакция на карбонитрил с формула
с основа, като например, литиев диизопропиламид и съединение с формула Х-G, къ- 40 дето X е отцепваща се група (например, халоген).
Циклоалканкарбонилхлоридите с формула XIX могат да бъдат получени от циклоалканкарбоксилни киселини с формула XXII пое- 45 редством методи, които са добре известни на специалистите от областта, например, чрез реакция с тионилхлорид.
Съединенията с формула XX могат да бъдат получени посредством реакция на съеди- 50 нение с формула
Мн2
*3° J XXVII
с >
с халоацеталдехид диметилацетал, например, хлорацеталдехид диметилацетал.
Циклоалканкарбоксилните киселина с формула XXII могат да бъдат получени чрез хидролизата ( например, основна хидролиза) на циклоалканкарбонитрили с формула XVIII или чрез реакцията на водороден пероксид с циклоалканкарбонитрил с формула XVIII в присъствието на основа, последвана от реакция с азотиста киселина, при което се получава необходимата карбоксилна киселина. Съединенията с формула XXIII могат да бъдат получени посредством реакцията на фенилетиламин с формула XXI с циклоалканкарбонилхлорид с формула
CO £1
Съединения с формула XXVII могат да бъдат получени посредством реакция на съединение с формула XXIX
където у е халоген (например, хлор- или бром-) с циклоалканкарбонитрил с формула XVIII, последвана от редукция с, например, натриев борхидрид.
Съединения с формула XXIX могат да бъдат получени посредством реакция на магнезий със съединение с формула XXX
където у е халоген (например, бром- или хлор-).
Способността на съединения с формула I или формула II да взаимодействат с допаминови рецептори се демонстрира от следните опити, които определят способността на съединенията да инхибират свързването на тритииран лиганд към допаминови рецептори in vitro и по-специално към D1 и D2 допаминови рецептори. 5
Ивични проби от мозъци на мъжки плъхове от типа Charts River CD, чието тегло е между 140-250 g, се хомогенизират в леденостуден 50 mM Tris-HCl буфер (pH 7,4, когато е измерено при температура 25°С за анализ на |θ D1 свързване и pH 7,7, когато е измерено при температура 25°С за анализ на D2 свързване и се центрофугират в продължение на 10 min (при 21000 g, когато се използва за анализи на D1 свързване и 40000 g, когато се използва за анализи на D2 свързване. Пелетите се суспендират отново в същия буфер, центрофугират се отново и така получените пелети се съхраняват при температура -80°С. Преди всеки опит пелетите се суспендират отново в 50 тМ Tris-HCl буфер, съдържащ 120 mM NaCl, 5 2θ тМ КС1, 2 тМ СаСЦ и 1 тМ MgCl2 при pH 7,4 за анализи на D1 свързване и при pH 7,7 с прибавяне на 6 тМ аскорбинова киселина за анализи на D2 свързване. След това аликвотни части от тази суспензия се подават в епру- 25 ветки, съдържащи лиганда и или тестваното съединение или буфера. За анализите на D1 свързване лигандът е тритииран SCH 23390 и
ТАБЛИЦА I сместа се инкубира при температура 37°С в продължение на 30 min преди инкубацията да се прекъсне с бързо филтруване. За анализите на D2 свързване лигандът е третииран (S)сулпирид и сместа се инкубира при температура 4°С в продължение на 40 min преди инкубирането да се прекъсне с бързо филтруване. Неспецифичното свързване се определя експериментално чрез подаване на насищащи концентрации на хлорпромазин или спироперидол съответно за рецепторите D1 и D2.
Филтрите се промиват с леденостуден Tris-HCl буфер и се изсушават. Филтрите се избиват в ампули, съдържащи сцинтилиращ флуид и се оставят в продължение на около 20 h преди да бъдат преброени с помощта на сцинтилационна спектрофотометрия. Получават се криви на конкурентно свързване за поредица концентрации на изследваното съединение и коефициентът на инхибиране К. се извлича от данните с помощта на компютърната програма EBDA (Biosoft) за създаване на нелинейна крива.
Стойностите на К, получени от горните тестове за D1 и D2 свързването за всеки от крайните продукти от примерите по-нататък са представени в таблица I по-долу, която показва също и съотношението между тези две стойности до две значими величини.
Пример Ki за D1 свързване (пМ) Ki за D2 свързване (пМ) Ki. за. 02 Ki за D1
1 370 25000 68
2 7.9 2300 290
3 77 9500 120
4 6.7 190 28
5 32 3000 94
6 2.1 4900 2300
7 4.2 8500 2000
8 5.9 1300 220
9 40 8900 220
10 160 7000 44
11 140 1100 79
Изобретението е илюстрирано чрез следните примери, които са представени само като примери. В тях всички посочени температурни стойности са по Целзий. Крайните продукти от всеки от тези примери са характеризирани с един или повече от следните методи: елементен анализ, ядрено магнитна резонанена спектроскопия и инфрачервена спектроскопия.
Пример 1.
Циклобутанкарбонилхлорид (5,5 g) се прибавя към разтвор от 2-(4-метоксифенил) етиламин (7 g) и триетиламин (6,5 ml) в етер (300 ml) при стайна температура. Тази смес се разбърква в продължение на една нощ, излива се върху вода и се подкислява с 2М солна киселина, след това сместа се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, изсушават се и разтворителите се отстраняват in vacuo, до получаване на остатък. Този остатък се измива с петролев етер и се изсушава in vacuo, при което се получава Д-[2-(4-метоксифенил) етил] циклобутанкарбоксамид във вид на твърдо вещество (9,54 g), т.т. 118-120°С.
Порция от това твърдо вещество (9 g), в сух ацетонитрил (170 ml), съдържащ фосфорен оксихлорид (23,7 ml), се нагрява под обратен хладник в продължение на 43 h. След това, охладената смес се излива върху разреден амонячен разтвор и сместа се екстрахира с етилацетат (3 х 150 ml). След това разтворът на етилацетата се екстрахира с разредена солна киселина (3 х 100 ml). Водните кисели екстракти се неутрализират чрез прибавяне на воден амонячен разтвор и се екстрахират с етилацетат. Органичните екстракти се измиват със солен разтвор, изсушават се и се концентрират, при което се получава масло, което се дестилира при температура 190°С/0,2 mbar, при което се получава 1-циклобутил-7-метокси-3,4-дихидроизохинолин във вид на безцветно твърдо вещество (4 g), т.т. 44-46°С.
n-бутиллитий (2,83 ml, 1,8 М в хексани) се прибавя на капки към разтвор на диизопропиламин (0,71 ml) в сух тетрахидрофуран (5 ml) при стайна температура. След 15 min разтворът се охлажда до температура -23°С и се третира бавно с разтвор на 1-циклобутил-7-метокси-3,4-дихидроизохинолин (1 g) в тетрахидрофуран (11 ml). Така полученият тъмнозелен разтвор се разбърква в продължение на 30 min, охлажда се още до температура -78°С и се тре тира с 1-бром-2-метилпропан (5,1 ml). След 1 h, при температура -78°С, сместа се оставя да се затопли до стайна температура, след това се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 h. Сместа се излива върху вода, подкислява се и се промива с етер. След това, водната фаза се третира с основа чрез прибавяне на воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава оранжева смола, която се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, като се използва смес 1:4 от етилацетат и лек петролев етер като елуент, при което се получава 7-метокси-1 - [ 1 - (2-метилпропил) циклобутил] -3,4дихидроизохинолин във вид на масло (0,85 g).
Смес от маслото (0,98 g, получено по начин, подобен на описания по-горе), тетрахидрофуран (15 ml) и натриев борхидрид (1 g) се охлажда до температура 00С и се третира с мравчена киселина (10,3 ml), която се прибавя много бавно на капки. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на два дни. Сместа се излива върху вода, третира се с основа чрез прибавяне на воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етер. Екстрактите се изсушават и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава смола, която много бавно се втвърдява. Тя се разтваря в етер и се третира с етерен разтвор на рацемична дибензоилвинена киселина и утайката се отфилтрува и изсушава in vacuo. Солта се прекристализира из пропан-2-ол, при което се получава 7-метокси-2-метил-1 - [ 1 - (2-метилпропил) циклобутил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин дибензоилтартарат (0,8 g), т.т. 135-136°С.
Така получената сол се неутрализира и свободната база (0,3 g) се нагрява леко под обратен хладник в продължение на 3 h в смес от 48% бромоводородна киселина (12 ml) и оцетна киселина (12 ml). Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се изсушава чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Остатъкът се суспендира в пропан-2-ол и се събира чрез филтруване. Филтърната утайка се промива допълнително с още пропан-2-ол, след това се изсушава in vacuo, при което се получава чист 7-хидрокси-2-метил-1-[1-(2-метилпропил) циклобутил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин хидробромид (0,3 g), т.т. 241-244°С (с разлагане).
Пример 2.
Разтвор на бутиллитий в хексан (2,5 М; 80 ml) се прибавя към разтвор на диизопропиламин (27,8 ml) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(Ш)-пиримидинон (28,6 ml) в тетрахидрофуран (188 ml), и се разбърква при температура 0°С. Разбъркването продължава 30 min и след това сместа се охлажда до температура -78°С и се подава циклопропанкарбонитрил (13,4 g). След разбъркване при температура 78°С за още 1 h се подава бавно циклопентилметилбромид (37,6 g), след това сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква още 18 h. Сместа се излива върху вода (11), след това се екстрахира с етилацетат (4 х 150 ml). Смесените екстракти се промиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и след това разтворителят се отстранява in vacuo. Твърдият материал се отстранява чрез филтруване и остатъчното масло се разпрашава с етер, след което твърдият материал отново се отстранява чрез филтруване. След това остатъчното масло се пречиства посредством дестилация в условия на намалено налягане, при което се получава 1 - (циклопентилметил) циклопропанкарбонитрил (8,9 g) във вид на масло, т.к. 50°С/1 mbar.
Продуктът от предишната реакция (8,9 g), калиев хидроксид във вид на прах (85%; 6,6 g) и 1,2-етандиол (65 ml) се нагряват заедно под обратен хладник в продължение на 50 h. Сместа се излива върху вода (200 ml), след което се промива с етер. Водната фаза се подкислява с концентрирана солна киселина, след това се екстрахира с етер (5 х 50 ml). Смесените екстракти се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1-(циклопентилметил) циклопропанкарбоксилна киселина (8,2 g) във вид на светлокафяво твърдо вещество, т.т. 42-45°С.
Разтвор на 1,1-карбонилдиимидазол (8,05 g) в тетрахидрофуран (125 mg) се прибавя на капки към разтвор на продукта, получен при предишната реакция (8,2 g), в тетрахидрофуран (125 ml), като се разбърква при температура 0°С. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h, след което се прибавя разтвор на 2- (4-метокси-З-метилфенил) етиламин хидрохлорид (8,9 g) и триетиламин (6,27 ml) в тетрахидрофуран (200 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h, след това се излива върху вода (500 ml) и се добавя с основа воден амонячен разтвор. Сместа след това се екстрахира с етилацетат (5 х 100 ml), смесените екстракти се измиват с разредена солна 5 киселина, след това със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава N-[2-(4-метокси-З-метилфенил) етил] -1 - (циклопентилметил) циклопропан10 карбоксамид (10,6 g) във вид на смола.
Смес от продукта на предишната реакция (10,55 g), фосфорен оксихлорид (21,3 ml) и ацетонитрил (170 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 4,5 h, след то15 ва се охлажда и се излива върху ледена вода (200 ml). Сместа се третира с основа - воден амонячен разтвор, след което се екстрахира с етилацетат (4 х 60 ml). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след това се из20 сушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава вискозна смола, която частично се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид с помощта на смес от 2:1 на петролев етер (т.к. 60-80°С) и етилацетат, като елуент, при което се получава суров 1- [(-(циклопентилметил) циклопропил] -7 -метокси-6-метил-3,4-дихидроизохинолин (5,0 g), който се използва без по-нататъшно пречистване.
Натриев цианоборхидрид (2,13 g) се прибавя на една порция към леденостуден разтвор от суровия продукт от предишната реакция (5,0 g) в смес от метанол (25 ml) и оцетна киселина (50 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 18 h, сместа се излива в разреден воден разтвор на натриев хидроксид (150 ml) и се екстрахира с етилацетат (4 х 50 ml). Смесените екстракти се промиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава смола, която се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид с помощта на смес от 5:1 петролев етер (т.т. 6080°С) и триетиламин, като елуент, при което се получава 1 - [1- (циклопентилметил) циклопропил] -7-метокси-6-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (2,65 g), във вид на смолисто вещество.
Натриев цианоборхидрид (2,37 g) се прибавя към разтвор от продукта от предишната реакция (2,65 g) и воден разтвор на формал13 дехид (37%; 4,65 ml) в метанол (80 ml) и сместа се разбърква в продължение на 5 h. Сместа се излива върху разреден воден амонячен разтвор (150 ml), след това се екстрахира с етилацетат (4 х 60 ml). Смесените екстракти се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се разтваря в етер (150 ml) и през разтвора се пропуска хлороводород газ; получената утайка се филтрува и се изсушава, при което се получава 1-[1(циклопентилметил) -циклопропил ] -7-метокси2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин хидрохлорид (2,1 g), т.т. 166-169°С.
Продуктът от предишната реакция (2,0 g) и тетрабутилфосфониев бромид (0,19 g) се нагряват заедно в бромоводородна киселина (48%; 15 ml) при температура 95°С в продължение на 24 h, след което се излива върху вода (100 ml) и сместа се третира с основа - воден амонячен разтвор. Сместа се екстрахира с етилацетат (4 х 40 ml) и смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след което се изсушават върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава остатъчно червено масло, което изглежда все още съдържа изходен материал. След това остатъкът се разтваря в смес от оцетна киселина (20 ml) и бромоводородна киселина (48%; 20 ml) и сместа се нагрява при температура 95°С в продължение на 18 h, след което се излива върху вода (150 ml) и се промива с етер. Водната фаза се третира с основа - воден амонячен разтвор, след което се екстрахира с етилацетат (4 х 50 ml) и смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава кафяво масло, което се разтваря в етер (150 ml), след това се третира с голямо количество наситен разтвор на оксалова киселина в етер. Така получената утайка се прекристализира из ацетонитрил, но продуктът остава нечист. Свободната база се регенерира чрез разделяне в разреден воден амонячен разтвор (50 ml) и етилацетат (50 ml). Органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 20 ml). Смесените органични слоеве се промиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се разпрашава с етер, при което се получава твърдо вещество, което се прекристализира из ацетонитрил, при което се по лучава 1 - [ 1 -(циклопентилметил)циклопропил] -7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0,15 g), т.т. 136-138°С.
Пример 3.
Циклобутанкарбонилхлорид (7 g) се прибавя на капки към разтвор на 2-(4-метокси3-метилфенил)етиламин (11,36 g) и триетиламин (13 ml) в тетрахидрофуран (150 ml) и получената суспензия се разбърква в продължение на 16 h. Сместа се излива във вода (150 ml), подкислява се с разредена солна киселина и се екстрахира с етилацетат (4 х 50 ml). Смесените органични екстракти се измиват със солен разтвор, изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се промива с петролев етер (т.к. 4060°С), при което се получава суров N-[2-(4метокси-3-метилфенил) етил] циклобутанкарбоксамид (12 g). Проба, прекристализирана от ацетонитрил, има точка на топене 103-104°С.
Разтвор на суровия продукт, получен от горепосочената реакция (12 g) и фосфорен оксихлорид (28 ml) в ацетонитрил (240 ml) се нагрява при слабо кипене в продължение на 2,75 h, охлажда се и след това се излива в разреден воден амонячен разтвор (700 ml). Сместа се екстрахира с етилацетат (4 х 80 ml). Смесените екстракти се промиват със солен разтвор, след което се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъчната смола се разделя между етер (150 ml) и солна киселина (ЗМ; 150 ml) и органичната фаза се екстрахира по-нататък със солна киселина (ЗМ; 3 х 60 ml). Смесените водни кисели разтвори се промиват с етер, третират се с основа - воден амонячен разтвор, след това се екстрахират с етилацетат (6 х 80 ml). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1-циклобутил-7-метокси-6-метил-3,4-дихидроизохинолин (8,4 g) във вид на смола, която се използва по-нататък без да се пречиства повече.
Разтвор на t-бутиллитий в пентан (1,7М; 25,8 ml) се прибавя на капки към разтвор на суровия продукт, получен от посочената по-горе реакция, (8,4 g) в тетрахидрофуран (130 ml) при температура -78°С под азот и сместа се разбърква при тази температура в продължение на 1 h. 3-бромциклохексен (11,76 g) се прибавя на капки и разтворът се разбърква при температура -78°С в продължение на 1 h, след което се оставя да се затопли до стайна температура.
Разтворът се излива в разредена солна киселина (300 ml) и се промива с етер. Водната фаза се третира с основа - воден амонячен разтвор, след което се екстрахира с етилацетат (4 х 60 ml). Смесените екстракти се промиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава оранжево масло. Така полученото масло се разтваря в етер (250 ml) и се прибавя разтвор на дибензоилвинена киселина (0,3 М; 25 ml). След разбъркване в продължение на 20 min, утайката се филтрува и сваля. Филтратът се неутрализира с концентриран воден амонячен разтвор и се екстрахира с етер (4 х 50 ml). Разтворът се отстранява in vacuo, при което се получава масло, което се пречиства посредством флаш хроматография върху силициев диоксид, с помощта на смес 5:1 от петролев етер (т.к. 6080°С) и триетиламин, в качеството на елуент, при което се получава 1-[1-(циклохекс-1-ен3-ил) циклобутил] -7-метокси-6-метил-3,4-дихидроизохинолин (5,9 g), във вид на смола, която бавно се втвърдява, т.т. 70-73°С.
Натриев цианоборхидрид (0,6 g) се прибавя към разтвор на продукта, получен от горепосочената реакция, (1,5 g) в оцетна киселина (16 ml) и метанол (8 ml) и разтворът се разбърква в продължение на 16 h. Прибавя се воден разтвор на натриев хидроксид (20%; 150 ml), след което сместа се екстрахира с етилацетат (4 х 50 ml). Смесените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хидроксид (0,1 М), с вода и след това със солен разтвор, след което се изсушават върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1-[1-(циклохекс-1 -ен-3-ил) циклобутил] -7-метокси-6-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1,47 g), във вид на безцветно смолисто вещество, което се използва по-нататък без повече да се пречиства.
Воден разтвор на формалдехид (37% тегл.; 1,8 ml) се подава към разтвор на продукта, получен съгласно описаната по-горе реакция, (1,47 g) в ацетонитрил (60 ml), при което се получава безцветна утайка. Подава се натриев цианоборхидрид (0,47 g) и сместа се разбърква в продължение на 20 min преди да бъде неутрализирана с оцетна киселина. След 50 min се подава воден разтвор на натриев хидроксид (10%; 200 ml) и сместа се екстрахира с етилацетат (4 х 50 ml). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъчното твърдо вещество се прекристализира из ацетонитрил (50 ml), при което се получава 1[ 1 - (циклохекс-1 -ен-3-ил) циклобутил] -7-метокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1,1 g), във вид на безцветно твърдо вещество, т.т. 124-125°С.
Натриев хидрид (60% маслена дисперсия; 0,51 g) се прибавя на порции към леденостуден разтвор на етантиол (0,94 ml) в сух диметилформамид (7,6 ml) и сместа се разбърква, като едновременно се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на 20 min. Бавно се прибавя суспензия на продукта от предишната реакция (0,9 g) в сух диметилформамид (25 ml), след което сместа се нагрява при температура 140°С в продължение на 6 h. След престояване при стайна температура в продължение на 2,5 дни, сместа се излива върху ледена вода (150 ml), промива се с петролев етер (т.к. 60-80’С), след което pH се наглася до 6 с помощта на солна киселина (2М) и сместа отново се промива с петролев етер. Сместа се третира с основа - воден амонячен разтвор и се екстрахира с дихлорметан (3 х 40 ml), последван от етилацетат (4 х 60 ml). Етилацетатните екстракти се смесват и се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се разтваря в етер и се третира с голямо количество разтвор на оксалова киселина в етер. Така получената утайка се прекристализира из промишлен метилиран спирт, при което се получава 1-[1(циклохекс-1-ен-З-ил) циклобутил] -7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин оксалат (0,28 g) във вид на смес от диастереоизомери, т.т. 194-196°С.
Пример 4.
Циклопропанкарбонитрил (17,14 g) се прибавя на капки към смес от разтвор на литиев диизопропиламид (2М в смес от хептан, тетрахидрофуран и етилбензол; 128 ml), 1,3диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2(1Н)-пиримидинон (30 ml) и тетрахидрофуран (240 ml), като се разбърква при температура -78°С под азот. Разбъркването продължава в течение на 1 h ори тази температура, след което бавно се прибавя разтвор от 1-хлортетралин (48,4 g) в тетрахидрофуран (50 ml) и след още един h разтворът се оставя да се затопли до стайна температура, след което се нагрява внимателно под обратен хладник в продължение на 2 h. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се подкислява с концентрирана солна киселина и след това се екстрахира с етилацетат (4 х 100 ml). Смесените екстракти се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава полутвърдо вещество, което се филтрува и промива с ацетонитрил, след това се прекристализира из ацетон, при което се получава 1(1,2,3,4-тетрахидронафт-1 -ил) циклопропанкарбонитрил (8,3 g), т.т. 91-93°С.
Смес от продукта на предходната реакция (8,3 g), калиев хидроксид на прах (85%; 4,66 g) и 1,2-етандиол (50 ml) се нагрява и се кипи внимателно под азот в продължение на 7 дни. Сместа се разрежда с вода (200 ml) и се промива добре с етер. След това водната фаза се подкислява с концентрирана солна киселина и се екстрахира с етилацетат (5 х 150 ml). Екстрактите се изсушават и разтворителят се отстранява in vacuo. Така полученото твърдо вещество се прекристализира из ацетонитрил, при което се получава 1-(1,2,3,4-тетрахидронафт- 1-ил) циклопропанкарбоксилна киселина (2,25 g), т.т. 140-142°С. Етерните промивни течности показват съдържание на нереагирал изходен нитрил, който се нагрява с калиев хидроксид (85%; 1,8 g) в 1,2-етандиол (20 ml) в продължение на 2,5 дни. Обработка както посочената по-горе, последвана от прекристализация из ацетонитрил води до получаването на допълнителен добив от желания продукт (2,45 g).
Разтвор на 1,1-карбонилдиимидазол (3,2 g) в тетрахидрофуран (50 ml) се прибавя бавно към разтвор на продукта от предходната реакция (4,3 g) в тетрахидрофуран (50 ml) и сместа се разбърква в продължение на 18 h. Прибавят се последователно 2- (4-метокси-З-метилфенил) етил амин хидрохлорид (4,0 g) и триетиламин (2,8) и сместа се разбърква в продължение на 18 h. Тъй като реакцията не приключва, подава се още разтвор от изходния амин (3,09 g) и триетиламин (2,1 ml) в тетрахидрофуран (20 ml) и разбъркването продължава в течение на три дни. Тъй като ре акцията остава незавършена, подава се разреден воден разтвор на натриев хидроксид (200 ml) и разбъркването продължава 18 h. Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с етилацетат (4 х 150 ml). Смесените органични слоеве се промиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се измива добре с петролев етер (т.к. 6080°С), при което се получава суров N-[2-(4метокси-3-метил фенил) етил] -1-(1,2,3,4-тетрахидронафт- 1-ил)циклопропанкарбоксамид (7,0 g), във вид на кафяво смолисто вещество, което се използва по-нататък без повече да се пречиства.
Смес от суровия продукт от предходната реакция (7,0 g), фосфорен оксихлорид (11 ml) и ацетонитрил (90 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h. Охладеният разтвор след това се излива внимателно в разреден воден амонячен разтвор (200 ml) и се екстрахира с етилацетат (4 х 150 ml). Смесените екстракти се промиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат, разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография върху силициев диоксид, като се използва смес 2:1 от петролев етер (т.к. 6080°С) и етилацетат като елуент, при което се получава Ί-метокси-6-метил-1-(1-(1,2,3,4-тетрахидронафт-1 -ил) циклопропил] -3,4-дихидроизохинолин във вид на тъмна смола (1,5 g).
Натриев цианоборхидрид (0,53 g) се прибавя на една порция към разтвор от продукта от предходната реакция (1,46 g) в смес от метанол (7 ml) и оцетна киселина (14 ml) и сместа се разбърква в продължение на 18 h. Сместа се излива във вода (150 ml), след това се третира с основа - с концентриран воден амонячен разтвор и се екстрахира с етилацетат (4 х 60 ml). Смесените екстракти се промиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 7-метокси-6-метил-1 - [1-(1,2,3,4-тетрахидронафт- 1-ил) циклопропил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин във вид на жълто масло (1,58 g), което се използва по-нататък без повече да се пречиства.
Натриев цианоборхидрид (0,47 g) се прибавя към разбъркван разтвор на продукта от предходната реакция (1,5 g) и воден разт вор на формалдехид (37%; 1,8 ml) в ацетонитрил (60 ml). След 20 min се прибавя оцетна киселина (2 ml) и разбъркването продължава в продължение на един час, слсд което сместа се излива в разреден воден амонячен разтвор (150 ml) и се екстрахира с етилацетат (4 х 100 ml). Смесените екстракти се изсушават и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография върху силициев диоксид, като се използва 2:1 смес от петролев етер (т.к. 6080°С) и етилацетат, при което се получава 7метокси-2,6-диметил-1 - [ 1 - (1,2,3,4-тетрахидронафт-1 -ил) циклопропил] -1, 2,3,4-тетрахидроизохинолин (1,2 g) във вид на безцветно масло.
Продуктът от предходната реакция (1,2 g), в смес от оцетна киселина (40 Ml) и бромоводородна киселина (48%; 40 ml), се нагрява при температура 95°С в продължение на три дни. Охладената смес се излива върху вода (150 ml) и след това се промива с етер. Водната фаза се третира с основа - концентриран воден амонячен разтвор, след което се екстрахира с етилацетат (5 х 100 ml). Смесените екстракти се промиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава тъмнокафяво смолисто вещество. След пречистване с флаш хроматография върху силициев диоксид, и като се използва смес 4:1 от петролев етер (т.к. 60-80°С) и етилацетат като елуент се получава смолисто вещество, което се разтваря в етер (150 ml), след това се третира с хлороводород и така получената утайка се филтрува и изсушава, при което се получава 7-хидрокси-2,6-диметил-1 - [ 1 -(1,2,3, 4-тетрахидронафт-1-ил) циклопропил] -1,2,3,4тетрахидроизохинолин 1,05 хидрохлорид 0,7 хидрат (0,74 g), т.т. 160-163°С.
Пример 5.
2-тиофенацетонитрил (50 g) се прибавя на капки към енергично разбърквана смес от 50 тегл.% воден разтвор на натриев хидроксид (190 ml), 1,2-диброметан (150 g) и бензилтриетиламониев хлорид (10 g). Разбъркваната смес се нагрява при температура 75°С в продължение на 3 h, след това се охлажда и подкислява с 5М солна киселина, след което сместа се филтрува и филтратът се екстрахира с етилацетат (4 х 100 ml). Смесените екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се и разтворителят се отстранява in vacuo.
Така полученото черно смолисто вещество се обезцветява с въглен в кипящ метанол, при което се получава кафяво смолисто вещество (53,6 g). Смолистото вещество се измива с петролев етер, при което се получава 1-(2-тиенил) циклопропанкарбонитрил във вид на твърдо вещество (42 g), т.т. 118-122°С.
Така полученото твърдо вещество (42 g) в суспензия от калиев хидроксид (31,2 g) в етиленгликол (300 ml) се разбърква и нагрява внимателно под обратен хладник в продължение на 16 h. Охладената смес се излива върху вода (1000 ml). Този разтвор се промива добре с етер, след това се подкислява и екстрахира с етилацетат (4 х 150 ml). Смесените органични екстракти се промиват с вода, след това със солен разтвор и се изсушават. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1 - (2-тиенил) циклопропанкарбоксилна киселина (37,6 g), т.т. 116-118°С.
Смес от 2-(4-метокси-3-метилфенил) етиламин (16 g), триетиламин (1,74 ml), 1,3дициклохексилкарбодиимид (8,75 g), 1-(2-тиенил) циклопропанкарбоксилна киселина (7 g) и 1-хидроксибензотриазол (5,6 g) в тетрахидрофуран (95 ml) се разбърква в продължение на 16 h. Сместа се излива във вода, третира се с основа - воден амонячен разтвор, след което се филтрува. Филтратът се екстрахира с етилацетат (3 х 50 ml) и смесените екстракти се промиват с 1М солна киселина и солен разтвор, след това се изсушават и разтворителят се отстранява in vacuo. Така полученото смолисто вещество се третира с ацетонитрил и неразтворимата материя се отфилтрува. Изпаряването на филтрата води до получаването на суров N- [2- (4-метокси-З-метилфенил) етил] -1 - (2-тиенил)циклопропанкарбоксамид във вид на твърдо вещество (10,7 g), който се използва понататък без да се пречиства повече.
Една порция от този карбоксамид (3,5 g) в разтвор от ацетонитрил (52 ml) и фосфорен оксихлорид (6,5 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 2,5 h. След това охладената реакционна смес се излива върху разреден амонячен разтвор и продуктът се екстрахира с етилацетат. Смесените екстракти се промиват със солен разтвор, след това се изсушават и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава тъмно на цвят смолисто вещество. Така полученото вещество се пречиства чрез флаш хроматография вър ху силициев диоксид като се използва 5:1 смес от петролев етер и триетиламин като елуент, при което се получава суров 7-метокси-6-метил-1 - [ 1 - (2-тиенил) циклопропил] -3,4-дихидроизохинолин (4,4 g).
Разтвор на този дихидроизохинолин (1,85 g) в ледена оцетна киселина (20 ml) и метанол (10 ml) се охлажда в лед и се обработва на порции с натриев цианоборхидрид (0,77). Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h, след това се излива върху вода, третира се с основа - концентриран разтвор на натриев хидроокис и се екстрахира с етилов ацетат (3 х 50 ml). Смесените екстракти се измиват с 1М разтвор на натриев хидроксид, вода и солен разтвор, след това се изсушават и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 7-метокси-6-метил-1 - [ 1 - (2-тиенил) циклопропил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, във вид на безцветно смолисто вещество.
Смолата (2 g, получена по начин, подобен на описания по-горе) в ацетонитрил (80 ml) и 37 тегл.% воден разтвор на формалдехид (2,6 ml) се третират с натриев цианоборхидрид (0,67 g). След 15 min, сместа се неутрализира с оцетна киселина и след това се разбърква още 45 min. Сместа се третира с основа като се прибавя 2М разтвор на натриев хидроксид и продуктът се екстрахира с етилацетат (4 х 50 ml). Смесените органични екстракти се промиват с 0,1М воден разтвор на натриев хидроксид, вода и солен разтвор, изсушават се и се концентрират, при което се получава смола. Тя се пречиства посредством флаш хроматография върху силикагел, като се използва 1:49 смес от метанол и дихлорметан като елуент, при което се получава суров 7-метокси-2,6-диметил-1-(1-(2тиенил) циклопропил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин във вид на твърдо вещество (1,1 g).
Разтвор на 2,6-диметилтетрахидроизохинолин (2,07 g, получен по начин, подобен на описания по-горе) в дихлорметан (10 ml) се охлажда до температура -76°С и се третира като се подава на капки 1М разтвор на борен трибромид в дихлорметан (6,6 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 дни, сместа се излива върху метанол (150 ml) и се концентрира почти до сухо. Още три пъти се подава и изпарява метанол, след което накрая се подава пропан-2-ол и целият разтворител се отстранява in vacuo. Остатъкът се прекристализира из промишлен метилиран спирт, при което се получава 7-хидрокси-2,6диметил-1 - [ 1 - (2-тиенил) циклопропил] -1,2,3,4 -тстрахидроизохинолин хидробромид (1,1 g), т.т. 245-246°С.
Пример 6.
Разтвор на тиофен-3-ацетонитрил (30 g) и 1-бромо-2-хлороетан (40,8 ml) в диметилсулфоксид (120 ml) се прибавя бавно на капки към добре разбърквана суспензия на нат10 риев хидрид (60% дисперсия в минерално масло; 38,8 g) в диметилсулфоксид (800 ml) при температура 30-35°С. Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 21 h, след което внимателно се приба15 вя вода (100 ml), последвано от солна киселина (2М; 100 ml). Сместа се екстрахира с етер (6 х 80 ml) и смесените екстракти се промиват с вода (2 х 100 ml), след това със солен разтвор, след което се изсушават върху маг20 незиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се измива с петролев етер (т.к. 60-80°С) преди да се дестилира под намалено налягане, при което се получава 1-(3тиенил) циклопропанкарбонитрил във вид на 25 масло (25,3 g) т.к. 82-86°С/2 mbar.
Продуктът от предходната реакция (26,0 g) и калиев хидроксид на прах (85%; 19,0 g) се нагряват заедно в продължение на 3 дни в 1,2-етандиол (190 ml) при температура точно преди кипене в продължение на 3 дни. Охладената реакционна смес се излива върху вода (600 ml) и се промива с етер. Водната фаза се подкислява с концентрирана солна киселина и се екстрахира с етилацетат (6 х 200 ml). Смесените екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се разпрашава с етер, при което се получава 1 - (3-тиенил) циклопропанкарбоксилна киселина (20 g) във вид на пенесто твърдо вещество, т.т. 132-133°С.
Разтвор на Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид (24,76 g) в тетрахидрофуран (30 ml) се прибавя към разтвор на продукта от предходната реакция (20 g), 2-(4-метокси-3-метилфенил)етиламин хидрохлорид (22,2 g) и 4-(диметиламино)пиридин (13,4 g) в тетрахидрофуран (150 ml) и сместа се разбърква в продължение на 18 h. Сместа се разрежда с вода, подкислява се с концентрирана солна киселина, след което се екстрахира с етилацетат (4 х 100 ml). Смесените екстракти се измиват с разреден воден разтвор на натриев хидроксид и солен разтвор, след което се изсушават върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава суров М-[2-(4-метокси-3-метилфенил) етил] -1 - (3-тиенил) циклопропанкарбоксамид (38,4 g) във вид на бледожълто смолисто вещество, което се използва по-нататък без да се пречиства повече.
Смес от суровия продукт от предходната реакция (38,4 g), фосфорен оксихлорид (60 ml) и ацетонитрил (500 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 3,5 h. Охладената смес се излива върху вода (1 1) и внимателно се третира с основа - концентриран воден амонячен разтвор. Сместа се екстрахира с етер (5 х 100 ml). Първият от тези екстракти при отстояване отлага кристали на желания продукт (3,8 g), които се филтруват и изсушават. Другите екстракти се смесват и изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се прекристализира из ацетонитрил, при което се получава втори добив от продукта (8,8 g). Матерните разтвори се изпаряват и остатъкът се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, като се използва 2:1 смес на етилацетат и петролев етер (т.т. 60-80°С), като елуент, след което следва прекристализация из ацетонитрил, при което се получава трети добив от продукта (2,0 g). Трите добива се смесват, при което се получава 7-метокси-6-метил-1 - [ 1 - (3-тиенил) циклопропил] -3,4-дихидроизохинолин (14,6 g), т.т. 116-118°С.
Натриев цианоборхидрид (0,84 g) се прибавя на една порция към разтвор на продукта от предходната реакция (2,0 g) в смес от метанол (10 ml) и оцетна киселина (20 ml) и сместа се разбърква в продължение на 3 h преди да бъде изляна върху вода (200 ml) и се третира с основа - концентриран воден амонячен разтвор. Сместа се екстрахира с етилацетат (4 х 60 ml), смесените екстракти се промиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава суров 7-метокси-6-метил-1 - [ 1- (3-тиенил) циклопропил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (2,1 g) във вид на безцветно смолисто вещество.
Натриев цианоборхидрид (0,67 g) се прибавя към разтвор на суровия продукт от предходната реакция (2 g) в смес от воден разтвор на формалдехид (37%; 2,6 ml) и ацетонитрил (80 ml). След разбъркване в продължение на 15 min сместа се подкислява с оцетна киселина и разбъркването продължава в продължение на 1 h преди да бъде излята във вода (200 ml), третира се с основа - концентриран воден разтвор на амоняк и се екстрахира с етилацетат (4 х 60 ml). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo. Остатъкът се прекристализира из ацетонитрил, при което се получава 7метокси-2,6-диметил-1 - [ 1 - (3-тиенил) циклопропил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1,7 g) във вид на безцветно твърдо вещество, т.т. 103105°С.
Смес от продукта от предходната реакция (1.7 g), бромоводородна киселина (48%, 60 ml) и оцетна киселина (60 ml) се разбърква и нагрява при температура 150°С в продължение на три h. Сместа се излива върху вода (300 ml), третира се с основа-концентриран воден амонячен разтвор, след това се екстрахира с етилацетат (4 х 150 ml). Смесените екстракти се промиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворът се отстранява in vacuo, при което се получава 7-хидрокси-2,6-диметил-1 - [ 1 -(3-тиенил) циклопропил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1.3 g) във вид на смолисто вещество. Допълнителна проба от това съединение се получава както е посочено по-горе върху 1.47 х скала. Смесеният материал след това се разделя на своите енантиомери посредством препаративна хирална високоефективна течна хроматография с препаративна скала, като се използва 95:5 смес на хексан и 2-пропанол като елуент при скорост 30 ml/min и UV детекция при 254 nm. Индивидуалният (-) енантиомер, [a]D = -19.4°(С = 0.95, СН2С12), се третира с голямо количество наситен разтвор на оксалова киселина в етер и получената сол се прекристализира из промишлен метилиран спирт, при което се получава (-)-7-хидрокси-2,6-диметил-1-[1-(3-тиенил) циклопропил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин оксалат (140 mg), точка на топене 222°С, [a]D = -118.6°(с=1, МеОН).
Пример 7.
Разтвор на 7-метокси-6-метил-1-[1-(3тиенил) циклопропил] -3,4-дихидроизохинолин (2,0 g, получен по начин, подобен на този, който е описан по-горе в пример 6) в дихлорметан (87 ml) се прибавя бавно към разбърквана леденостудена смес от натриев Tpnc[(S)N- (терц-бутоксикарбонил) пропилокси] борхидрид (11.4 g) в дихлорметан (70 ml). След отстояване при температура около 4°С в продължение на два дни, се прибавя още една порция от редукционния агент (2,0 g) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h, след което се прибавя наситен воден разтвор на оксалова киселина (150 ml). Тази смес се разбърква в продължение на 1 h, след това се третира с основа - концентриран воден амонячен разтвор и се екстрахира с дихлорметан (4 х 100 ml). Смесените екстракти се измиват с вода (100 ml), след това със солен разтвор (100 ml), след което се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава бледооранжево смолисто вещество. Смолата се разтваря в етер (150 ml) и се третира с разтвор на оксалова киселина в етер (0,43 М; 20 ml) и така получената утайка се филтрува, след това се прекристализира из етанол, при което се получава единичен енантиомер на 7-метокси6-метил-1 - [ 1 - (3-тиенил) циклопропил] -1,2,3,4тетрахидроизохинолин оксалат (1,2 g), който се използва по-нататък, без допълнително орахактеризиране.
Натриев цианоборхидрид (0,28 g) се прибавя към разбърквана суспензия на продукта от предходната реакция (1.1 g) в смес от ацетонитрил (35 I) и воден разтвор на формалдехид (37%; 1.1 ml). След 3 h сместа се излива върху вода (150 ml), третира се с основа - концентриран воден амонячен разтвор, след това се екстрахира с етилацетат (5 х 50 ml). Смесените екстракти се промиват с вода (100 ml), след това със солен разтвор (100 ml) и се изсушават върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъчното твърдо вещество се прекристализира из ацетонитрил, при което се получава (-)-7-метокси-2,6-диметил-1[ 1 - (3-тиенил) циклопропил] -1,2,4-тетрахидроизохинолин (0.75 g) във вид на безцветни кристали, [<х] D = -44.8° (с = 0.5, СН2С12).
Смес от продукта от предишната реакция (0.65 g), бромоводородна киселина (48%; 9 ml) и оцетна киселина (9 ml) се нагрява при температура 150°С под азот в продължение на 3 h. Сместа се разпределя между етер (50 ml) и вода (100 ml) водният слой се нагласява до pH 8 чрез бавно прибавяне на концентриран воден амоянчен разтвор, след това етерният слой се отделя и водният слой отново се екстрахира с етер (2 х 100 ml) и след това с етилацетат (3 х 100 ml). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, след това се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителите се отстраняват in vacuo, при което се получава бледожълто смолисто вещество, което се разтваря в етер (150 ml) и се третира с разтвор на оксалова киселина в етер (0.43 М; 7 ml) и така получената желатинообразна утайка се събира посредством филтруване. Този материал се прекристализира из промишлен метилиран спирт, при което се получават в два добива (-)-7-хидрокси-2,6-диметил-1[ 1 - (3-тиенил) циклопропил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин оксалат (0.53 g), идентичен на този, който е получен съгласно пример 6.
Оксалатът се разпределя между етер (50 ml) и вода (100 ml) и водният слой се нагласява до pH 8 посредством бавно прибавяне на концентриран воден амонячен разтвор. Етеричният слой се отделя и водният се екстрахира по-нататък с етер (2 х 100 ml), след това с етилацетат (3 х 100 ml). Смесените екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава бледожълто смолисто вещество. Смолистото вещество се разпрашава с дихлорметан (2 ml), при което се получава съответната свободна база във вид на бледожълто твърдо вещество (0,42 g), точка на топене 155-157°С, [а]-19.40 (с=0.95, СН2С12. Свободната база се разтваря в етер (120 ml) и се третира с хлороводород газ в продължение на (1 min. Утайката се събира посредством филтруване и се изсушава in vacuo, при което се получава (-) -7-хидрокси-2,6-диметил-1 - [ 1 - (3-тиенил) циклопропил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин хидрохлорид 0.8 хидрат (0.41 g), т.т. 149-152°С с разлагане, [a]D - 124-3° (с=0=6, МеОН).
Пример 8.
Методът за демитилиране, описан в пример 6, се повтаря върху 1.2 х скала, разтворителите се отстраняват от охладената реакционна смеси in vacuo. Остатъкът се прекристализира из ацетон, при което се получава ( ± )-7хидрокси-2,6-диметил-1 - [ 1 - (3-тиенил) циклопропил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин бромовородород (1.1 g) във вид на белензникаво твърдо вещество, точка на топене 230°С с разлагане.
Пример 9.
Разтвор с фуран-2-ацетонитрил (28.4 g) и 1-бромо-2-хлороетан (1.33 ml) в диметилсулфоксид (50 ml) се прибавя бавно към разбърквана суспензия на натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло; 31.85 g) в сух диметилсулфоксид (300 Ml), като вътрешната температура се поддържа точно под 35°С, чрез периодично охлаждане. След разбъркване в продължение на 18 h при стайна температура сместа се разрежда с вода (500 ml) и се екстрахира с етер (1 х 200 и след това 2 х 100). Смесените екстракти се изсушават върху калиев карбонат и се изпаряват до получаване на масло, което се дестилира при намалено налягане, при което се получава 1-(2-фурил)циклопропанкарбонитрил (28.0 g) във вид на безцветно масло, точка на кипене 54°С / 0.55 mbar.
Смес от продукта от предходната реакция (28.0 g), калиев хидроксид 125.0 g), метанол (20 ml) и вода (250 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 90 min. Метанолът се отдестилира под намалено налягане и водният разтвор се промива с етер, след това се подкислява с леденостудена солна киселина (2 М). Утайката се филтрува, промива се добре с вода и се изсушава въздушно, при което се получава 1-(2-фурил)циклопропанкарбоксилна киселина (27.5 g), във вид на безцветно твърдо вещество, точка на топене 113-114°С.
Разтвор от продукта от предходната реакция (7.6 g) в сух тетрахидрофуран (125 ml) се подава към разтвор на 1,1-карбонилдиимидазол (8.1 g) в сух тетрахидрофуран (125 ml) и сместа се оставя да отстои в продължение на 18 h, без достъп на влага. Прибавя се 2-(4метокси-3-метилфенил) етиламин хидрохлорид (9.8 g) и след това триетиламин (14.4 ml) и сместа се разбърква в продължение на 18 h без достъп на влага. Прибавя се вода (200 ml) и сместа се прави силно основна с воден разтвор на натриев хидроксид (2М). Сместа се екстрахира с етер (Зх 80 ml) и смесените екстракти се изсушават върху калиев карбонат, след това разтворителят се отстранява in cacuo, при което се получава суров 1-(2-фурил)-N- [2[(4метокси-3-метилфенил) етил]циклопропанкарбоксамид (13.4 g) във вид на масло.
Разтвор на суровия продукт от предходната реакция (8.4 g) в етилполифосфат (40 g) се разклаща при температура 95°С под азот в продължение на 40 min. Сместа се излива върху смес от лед (200 g) и воден амонячен разтвор (60 Ml) и след това се екстрахира с етер (3 х 70 ml). Разтворителят се изпарява от смесените екстракти и остатъкът се пречиства посредством флаш колонна хроматография върху силициев диоксид, като използва 17:2:1 смес от петролев етер (точка на кипене 40 - 60°С), етер и триетиламин като елуент, при което се получава 1 - [ 1 - (2-фурил) циклопропил] -7-метокси-6-метил-3,4-дихидроизохинолин (1.36 g) във вид на безцветно кристално твърдо вещество, точка на топене 98-100°С.
Натриев борхидрид (2.0 g) се прибавя на малки порции към разбъркван разтвор на продукта от предходната реакция (1.2 g) в промишлен метилиран спирт (100 ml). Сместа се оставя да отстои в продължение на 18 h, след това се нагрява при кипене в продължение на 1 h. Разтворителят се отстранява In vacuo, прибавя се вода (100 ml) към съставка, който след това се екстрахира с етер (2 х 50 ml). Смесените екстракти се изсушават върху калиев карбонат и разтворът се отстранява in vacuo, при което се получава 1-[1-(2-фурил) циклопропил] -7-метокси-6-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1,2 g) във вид масло.
Натриев цианоборхидрид (0,7 g) се прибавя към разбъркван разтвор на продукта от предходната реакция (1.2 g) в смес от метанол (60 ml) и воден разтвор формалдехид (37%; 3.0 ml). След разбъркване в продължение на 18 h, метанолът се отстранява in vacuo, при температура под 40°С и водният остатък се третира с основа смес от лед (50 g) и воден амонячен разтвор (20 ml) и след това се екстрахира (3 х 40 ml). Смесените екстракти се изсушават върху калиев карбонат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1 - [ 1 - (2-фурил) циклопропил}-7-метокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1.3 g) във вид на смолисто вещество.
Натриев етантиолат (2.0 g) се прибавя към разбъркван разтвор на продукта от предходната реакция (1.3 g) в диметилформамид (25 ml), след което сместа се нагрява при температура 180°С в продължение на 1.5 h. Охладената смес се разрежда с вода (200 ml), подкислява се с леденостудена солна киселина (5М) и след това се промива с етер (3 х 80 ml). Водният слой се третира с основа - воден амонячен разтвор и се екстрахира с етер (3 х 80 ml). Смесените екстракти се изсушават върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава кафяво масло, което се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид, при което се използва 50:45:5 смес от петролев етер (точка на кипене 40 - 60°С), етер и триетиламин като елуент. Продуктът се третира с разтвор на малеинова киселина в етер. Разтворителят се декантира от така получената смола, която след това се разпрашава с кипящ етилацетат. Полученото безцветно твърдо вещество се изсушава, при което се получава 1 - [ 1 - (2-фурил) циклопропил] -7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин малеат (0.77 g), т. т. 155°С.
Пример 10.
Циклобутанкарбонилхлорид (5.5 g) се прибавя, при стайна температура, към разтвор на 2-(4-метоксифенил)етиламин (7 g) и триетиламин (6.5 ml) в етер (300 ml). Сместа се разбърква в продължение на на една нощ, изсипва се върху вода и се подкислява с 2М солна киселина, след което продуктът се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml). Смесените екстракти се измиват със солен разтвор, изсушават се и разтворителят се отстранява In vacuo, при което се получава остатък. Той се измива с петролев етер и се изсушава in vacuo, при което се получава М-[2-(4-метоксифенил) етил]циклобутанкарбоксамид (9.54 g), т. т. 118-120°С.
Разтвор на този амида (9 g) в сух ацетонитрил (170 ml), съдържащ фосфорен оксихлорид (23.7 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 43 h. Охладената смес след това се излива върху разреден амонячен разтвор и тази смес се екстрахира с етилацетат (3 х 150 ml). След това разтворът на етилацетата се екстрахира с разредена солна киселина (3 х 100 ml). Водно киселите екстракти се третират с основа - воден амонячен разтвор и сместа се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се промиват със солен разтвор и се концентрират, при което се поулчава масло, което де дестилира при температура 190°С/ 0.2 mbar, като се получава 1-циклобутил-7-метокси-3,4-дихидроизохинолин във вид на безцветно твърдо вещество (4 g), т.на т. 44-46°С.
п-Бутиллитий (7.3 ml), 2.09 М в хексани) се прибавя на капки при стайна темпера тура към разтвор на диизопропиламин (2.12 ml) в сух тетрахидрофуран (14 ml). След 15 min разтворът се охлажда до температура 23°С и се прибавя разтвор на 1 -циклопубитл7-метокси-3,4-дихидроизохинолин (3 g) в тетрахидрофуран (34 ml). След 30 min сместа се охлажда до температура -78°С, третира се с 2-хлоропиридин (1.56 ml), разбърква се в продължение на 1 h и след това се затопля до стайна температура. Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 min, разбърква се в продължение на 16 h при стайна температура, след което се нагрява под обратен хладник в продължение на 30 min. Реакционната смес се излива върху вода и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се изсушават и концентрират, и остатъчното оранжево масло се нагрява при температура 90°С при 13.3 mbar, за да се отстрани излишъка от 2-хлоропиридин. Остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография върху силикагел, като се използва 5:1 смес от петролев етер и триетиламин, като елуент, при което се получава 7-метокси-1 - [ 1 - (2-пиридил) циклобутил] -
3,4-дихидроизохинолин във вид на твърдо вещество (0.58 g).
Смес от дихидроизохинолин (1.06 g, получен по начин, подобен на гореописания), ледена оцетна киселина (12 ml) и метанол (6 ml) се третира при температура 0 -10°С с натриев цианоборхидрид (0.47 g) и се разбърква в продължение на 16 h, след което се излива върху воден натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира с етилацетат (2 х 100 ml) и смесените екстракти се промиват с разреден воден амонячен разтвор и солен разтвор. Органичният слой след това се изсушава, разтворителят се отстранява in vacuo и остатъчното масло се разтваря в етер и се третира с етерен разтвор на оксалова киселина. Така полученото твърдо вещество се събира посредством филтруване, при което се получава 7-метокси-1[1-(2-пиридил) циклобутил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин оксалат (1.06 g), т. т.135-138°С.
Порция от така полученото твърдо вещество (0.95 g) в метанол (32 ml), съдържащ 37 тегл.% воден разтвор на формалдехид (1.9 ml) се третира с натриев цианоборхидрид (1 g) и реакционната смес се разбърква в продължение на 16 h. Сместа след това се концентрира и остатъкът се третира с основа - воден разтвор на натриев хидроксид. Сместа се ек страхира с етилацетат (3 х 100 ml) и смесените екстракти се измиват с разреден амонячен разтвор и със солен разтвор. Екстрактите се изсушават и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава масло, което се пречиства посредством флаш хроматография върху силикагел, като се използва 5:1 смес от петролев етер и триетиламин, като елуент, при което се получава 7-метокси-2-метил-1-[1-(2-пиридил) циклобутил] -1,2,3,4-тетрахидоизохинолин във вид на масло (0.52 g).
Разтвор на 2-метилтетрахидроизохинолин (0.52 g) в 48 % водна бромоводородна киселина (15 ml) и ледена оцетна киселина (15 ml) се нагрява под обратен хладиник в продължение на 4 h.
Разтворителите се отстраняват in vacuo и остатъкът се изсушава посредством азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Остатъкът се кристализира из пропан-2-ол, при което се получава хидробромидната сол във вид на твърдо вещество. Това твърдо вещество се събира посредством филтруване, неутрализира се и се превръща (чрез третиране с етерен разтвор на оксалова киселина) в 7-хидрокси-2-метил1 - [ 1 - (2-пиридил) циклобутил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин оксалат, точка на топене 9597°С с разлагане.
Пример 11.
50% воден разтвор на натриев хидроксид (100 ml) се прибавя към разбърквана смес на 2-(2-пиридил)ацетонитрил (25 g), 1-бромо-2-хлороетан (26.5 ml), бензилтриетиламониев хлорид (1 g) и толуен (100 ml) при температура 25°С, след което сместа се нагрява при температура 70-75°С в продължение на 2 h. Разтворът се охлажда до стайна температура, прибавя се въглен и се филтрува (Celite). Продуктът се екстрахира в етер (2 х 100 ml), смесените органични екстракти се изсушават върху калиев карбонат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава червено/оранжево твърдо вещество (28 g). Така полученото твърдо вещество се дестилира при 150°С/10 mbar, при което се получава 1-(2пиридил)циклопропанкарбонитрил (26.1 g) във вид на твърдо вещество.
-(2-пиридил)циклопропанкарбонитрил (26 g) се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h с 10% воден разтвор на калиев хидроксид (140 ml). След охлаждане, разтворът се промива с толуен (2 х 100 ml) и се подкислява чрез прибавяне на смес от концентрирана сярна киселина (5.7 ml) и вода (50 ml). Разтворителят се отстранява in vacuo и остатъкът се изсушава посредством азеотропна дестилация с метанол. Остатъкът се суспендира в метанол (100 ml), разтворът се филтрува и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 1-(2-пиридил) циклопропанкарбоксилна киселина (28 g) във вид на масло.
Триметилортоацетат (38.0 g) се прибавя към разтвор на 1-(2-пиридил)циклопропанкарбоксилна киселина (17.2 g) в толуен (200 ml) под азот. Сместа се разбърква под обратен хладник в продължение на 24 h, след това се охлажда до стайна температура и се промива с воден разтвор на натриев хидроксид (2 М; 2 х 100 ml) и вода (2 х 100 ml). Сместа след това се изсушава върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава кафяво масло (12.8 g). Продуктът се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху силикагел, като се използва 5:1 смес на триетиламин и петролев етер (точка на кипене 40 - 60°С), като елуент, при което се получава метил 1 - (2-пиридил) циклопропанкарбоксилат във вид на жълто/зелено масло (11.5 g).
Метил 1-(2-пиридил)циклопропанкарбоксилат (9.4 g) и 2-(4-метокси-3-метилфенил)етиламин (8.8 g, получен посредством неутрализиране на хидрохлорид (14.6 g) се разбъркват при температура 95°С под азот в продължение на 16 h. Сместа се разбърква при температура 110°С под азот в продължение на 24 h, след което се разтваря в дихлорметан (100 ml) и се промива с водна солна киселина (2М; 2 х 100 ml). Сместа се изсушава върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава суров N(2- (4-метокси-З-метилфенил) етил 1 - (2-пиридил)циклопропанкарбоксамид (2.1 g). Водният слой се третира с основа - воден разтвор на натриев хидроксид, след което се екстрахира с дихлорметан (2 х 100 ml). Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат, смесен с първоначалния карбоксамид (2.1) и се концентрира in vacuo. Продуктът се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху силикагел, като се използва 1:1 смес на етилацетат и петролев етер (точка на кипене 40 - 60°С), като елуент, при което се получава М-(2-(4-метокси-3-метилфенил)етил 1- (2-пиридил) циклопропанкарбоксамид (4.4 g), точка на топене 65-66°С.
62463
Разтвор на амида (1.0 g, получен по подобен на описания по-горе начин в полифосфатен естер (50 тегл.% в СН13; 10 g) се нагрява при температура 95°С, като се разбърква под азот в продължение на 16 h. Сместа се охлажда, реакцията се прекъсва с ледена вода (100 ml), промива се с етер (100 ml), третира се с основа - воден амонячен разтвор (25 обеми процента) и се екстрахира с етилацетат ( 3 х 100 ml). Смесените органични слоеве се изсушават върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 7-метокси-6-метил-1 - [ 1 - (2-пиридил) -циклопропил]-3,4-дихидроизохинолин (0.9 g).
Разтвор на този дихидроизохинолин (3.1 g получен по начин, подобен на описания погоре) в метанол (18 ml) и ледена оцетна киселина (36 ml) се разбърква при температура 0 10°С и се третира с натриев цианоброхидрид (1.38 g) и така полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 14 h. Разтворът се третира с основа чрез подаване на воден разтвор на натриев хидроксид (2N), след което се екстрахира с етилацетат (2 х 100 ml). Смесените органични слоеве се промиват с воден амонячен разтвор (25 обемни процента; 100 ml и със солен разтвор (100 ml), след което се изсушават върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава кафяво масло (2.5 g).
Кафявото масло (2.5 g) се разтваря в етер и се прибавя етерна оксалова киселина. Утаява се бяла смола, която се изолира чрез декантиране и след това се пречиства посредством повтарящо се разпрашаване с етер и смес 3:1 на етер с етилацетат. Така полученият бял прах се третира с основа - воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с етилацет. Органичният слой се промива с вода, изсушава се върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава 7-метокси-6-метил-1 - [ 1 - (2-пиридил) циклопропил] -1 ,2,3,4-тетрахидроизохинолин във вид на кафяво масло (0.7 g).
Разтвор на тетрахидроизохинолин (0.7 g, получен по начин, както е описан по-горе) в метанол (30 ml) и формалдехид (37-40 тегл.% 1.9 ml) се разбърква и третира с натриев цианоборхидрид (1 g). Разтворът се разбърква в продължение на 5 min, след което се прибавя ледена оцетна киселина докато се постигне pH 6 на сместа. Сместа се разбърква допълнител но още 40 min, след което се концентрира in vacuo и се третира с основа - воден разтвор на натриев хидроксид (2N). Продуктът се екстрахира с етилацетат (2 х 100 ml) и смесените органични екстракти се промиват с воден амонячен разтвор (25 обемни процента; 100 ml) и със солен разтвор (100 ml), изсушават се върху натриев сулфат и разтворителят се отстранява in vacuo, при което се получава кафяво масло. Маслото се разтваря в етер и се прибавя етерна оксалова киселина. Така получената утайка се разпрашава с етер, при което се получава 7-метокси-2,6-диметил-1[1 (2-пиридил) циклопропил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0.7 g).
Разтвор на 7-метокси-2,6-диметил-1- [1-(2пиридил) циклопропил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0.7 g) в 48% бромоводородна киселина (10 ml) и ледена оцетна киселина (10 ml) и ледена оцетна киселина 110 ml) се нагрява под обратен хладник под азот в продължение на 5 h. Сместа се охлажда до стайна температура и се концентрира in vacuo. Прибавя се вода (50 ml) и разтворът се третира с основа - воден разтвор на натриев хидроксид (2N), докато не се постигне pH 8 на разтвора. Продуктът се екстрахира с етер (100 ml) и етилацетат (200 ml) и смесените органични фракции се промиват с вода (100 nl). Органичният слой се изсушава върху натриев сулфат и разтворителите се отстраняват In vacuo, при което се получава кафяво твърдо вещество, което се разпрашава с етер, при което се получава 7-хидрокси2,6-диметил-1 - [ 1 - (2-пиридил) циклопропил] -
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0-3 g), във вид на твърдо вещество, точка на топене 218°С (Dec).
Пример 12.
Употребата на съединенията от настоящото изобретение при производството на фармацевтични състави се илюстрира от следното описание. В това описание терминът “активно съединение” означава всяко съединение от изобретението и по-специално всяко съединение, което е краен продукт на един от посочените примери.
а) Капсули
За получаването на капсули се дезинтегрират и смесват 10 тегловни части активно съединение и 240 тегловни части лактоза. Сместа се пълни в твърди желатинови капсули, като всяка от тях съдържа единична доза или част от единична доза на активното сьединение. б) Таблетки
Таблетките се получават от следните ингредиенти
Тегловни
части
Активно съединение 10
Лактоза 190
Царевично нишесте 22
Поливинилпиролидон 10
Магнезиев стеарат 3
Активното съединение, лактозата и част
от нишестето се дезинтегрират и смесват, като получената смес се гранулира с разтвор на поливинилпиролидон в етанол. Сухият гранулат се смесва с магнезиевия стеарат и с останалата част от нишестето. Сместа се пресова в таблетираща машина, при което се получават таблетки, всяка от които съдържа единична доза или част от единична доза на активното съединение.
в) Таблетки с ентеросолватно покритие Таблетките се получават по метода, описан по-горе в б). Таблетките са с ентеросолватно покритие, като за целта се прилага конвенционален метод, при което се използва разтвор на 20% целулозен ацетатфталат и 3% диетилфталат в етанол:дихлорметан (1:1).
г) Супозитории
За получаването на супозитории 10 тегл.
ч. от активното съединение се смесват с 300 тегл.ч. триглицеридна супозиторатна основа и сместа се формува в супозитории като всеки съдържа терапевтично ефективно количество от активното съединение.
g) Инжекции
Инжекциите се получават от следните ингредиенти % тегло/ обем
Активно съединение0.4
Кисел натриев фосфат ВР’0.8
Натриев фосфат ВР’0.02
Динатирева сол на EDTA ВР’ 0.05
Натриев хлорид ВР’0.1
Вода за инжекции ВР’ до 100 * ВР - Британска фармакопея
Активното съединение се разтваря във вода за инжекции, с помощта на pH резултаторни и/или буферни средства. Прибавят се другите агенти и след това се прибавя вода до постигането на точния обем. След това инжек ционният разтвор би могъл да се филтрува, за отстраняване на частици, и да се стерилизира с подходящи средства (например, нагряване в автоклав или асептично филтруване). Разтворът се напълва в дозирани ампули или спринцовки.
е) Инжекции с депо действие Инжекциите се получават от следните ингредиенти.
% тегло/ обем
Активно съединение 2.5
Сусамово масло ВР до 100
Активното съединение се разтваря в сусамово масло, след което се стерилизира чрез филтруване и се напълва асептично в единични дози ампули или спринцовки.

Claims (18)

  1. Патентни претенции
    1. Тетрахидроизохинолинови съединения с формула и техни фармацевтично приемливи соли под формата на отделни енантиомери, рацемати или други смеси на енантиомери, в която
    R, означава един или повече заместители избрани от Н, халоген, хидрокси, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми (в даден случай заместени с хидрокси), алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атоми, нитро, циано, полихалогеналкил с 1 до 3 въглеродни атоми, полихалогеналкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, фенил (в даден случай заместен с един или повече заместители избрани от халоген, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми) или R( означава карбамоил в даден случай заместен с една или две алкилови групи, всяка независима една от друга с 1 до 3 въглеродни атоми,
    Rj означава наситена или ненаситена алифатна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с хидрок си или алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми,
    Е означава алкиленова верига съдържаща 2 до 5 въглеродни атоми, в дадена случай заместена с една или повече алкилови групи с 1 до 3 въглеродни атоми, и
    G означава (а) наситена или ненаситена алициклена група с 3 до 8 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече заместители избрани от алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, хидрокси, алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, полихалогеналкил с 1 до 3 въглеродни атоми, оксо, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилеулфинил с 1 до 3 въглеродни атоми, при което алициклената група в даден случай е кондензирана с един или повече допълнителни пръстени като образува полициклена група, или (Ь) наситена или ненаситена алифатна верига с 1 до 12 въглеродни атоми в даден случай заместена с един или повече заместители избрани от алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, хидрокси, алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, полихалогеналкил с 1 до 3 въглеродни атоми,циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атоми, оксо, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилеулфинил с 1 до 3 въглеродни атоми или алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атоми, или (с) 5 или 6 атомен хетероциклен пръстен съдържащ един или повече N или 0 атоми или SOn групи, в които η е 0, 1 или 2, при което пръстенът в даден случай е заместен с един или повече заместители избрани от алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, хидрокси или халоген и в даден случай е кондензиран с един или повече допълнителни пръстени като образува полициклена група, и техни О-ацилирани производни.
  2. 2. Тетрахидроизохинолинови съединения с формула (I), съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 1% е Н, халоген, хидрокси, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атоми, нитро, полифлуороалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, полифлуороалкокси с 1 до 3 въглеродни атоми или фенил в даден случай заместен с флуоро, хлоро, бромо, метил или метокси.
  3. 3. Тетрахидроизохинолинови съединения с формула (I), съласно претенция 1 или 2, характеризиращи се с това, че R, означава Н, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, метил, метокси, фенил или нитро.
  4. 4. Тетрахидроизохинолинови съединения с формула (I), съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращи се с това, че R2 означава алкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена 5 с хидрокси или метокси, или R2 означава алкенилова група с 2 до 3 въглеродни атоми.
  5. 5. Тетрахидроизохинолинови съединения с формула (I), съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращи се
    10 с това, че R2 означава метил, етил, 2-хидроксиетил, 2-метоксиетил или алил.
  6. 6. Тетрахидроизохинолинови съединения с формула (I), съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращи се
    15 с това, че Е означава -(СН2)2-, -(СН2)3-, (СН2)4-, -(СН2)5- или -СН2СМе2СН2-.
  7. 7. Тетрахидроизохинолинови съединения с формула (I), съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращи се с това, че G означава (а) наситена или ненаситена алициклена група съдържаща 5 до 7 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече заместители избрани от алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, хидрокси, алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, полифлуороалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, оксо, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилеулфинил с 1 до 3 въглеродни атоми или алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атоми, при което алициклената група в даден случай е кондензирана с допълнителни пръстени, като образува полициклена група или (Ь) наситена или ненаситена алифатна верига с 1 до 10 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече заместители избрани от алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, хидрокси, алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, полифлуороалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атоми, оксо, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилеулфинил с 1 до 3 въглеродни атоми или алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атоми, или (с) тиенил, фурил, пиролил, имидазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазинил, пиридазинил, пиранил, фуразанил, пиразолил, хинолинил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, бензимидазолил, фталазинил, цинолинил, индазолил, индолизинил, бензтиазолил, бензоксазолинил, бензодиоксенил или хроменил и техни частично или напълно редуцирани фор26 ми като пиролидинил, пиперидинил, тетрахидропиранил,тетрахидротиопиранил,тетрахидрофурил, тетрахидротиенил, хроманил, морфолинил, дихидробснзофуранил или бензодиоксанил, всеки от които в даден случай може да 5 бъде заместен с един или повече заместители избрани от халоген, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми или хидрокси.
  8. 8. Тетрахидроизохинолинови съединения | θ с формула (I), съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращи се с това, че G означава метилалкил, циклоалкилметил, циклоалкенил, 1,2,2,4-тетрахидронафтил, тиенил, фурил или пиридил. 15
  9. 9. Тетрахидроизохинолинови съединения с формула (I), съгласно претенция 1, избрани от
    7-хидрокси-2-метил-1 - [ 1 - (2-метилпропил) циклобутил] -1,2,3,4,-тетрахидроизохинолин,
    1 - [ 1 - (циклопентилметил) циклопропил] 7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин,
    1 - [ 1 - (циклохекс-1 -ен-3-ил) циклобутил] -7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидро- ^5 изохинолин,
    7-хидрокси-2,6-диметил-1-(1-(1,2,3,4тетрахидронафт-1 -ил) циклопропил] -1,2,3,4тетрахидроизохинолин,
    7-хидрокси-2,6-диметил-1 - [ 1 - (2-тие- 30 нил) циклопропил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин,
    7-хидрокси-2,6-диметил-1 - [ 1 - (3-тиенил) циклопропил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, 35
    1 - [ 1 - (2-фурил) циклопропил] -7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, 7-хидрокси-2-метил-1 - [ 1 - (2-пиридил) циклобутил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин,
    7-хидрокси-2-метил-1- [1-(2-пиридил) 49 циклопропил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, и техни фармацевтично приемливи соли под форма на отделни енантиомери, рацемати и други смеси на енантиомери.
  10. 10. Тетрахидроизохинолинови съедине- 45 ния с формула (II) и техни фармацевтично приемливи соли под форма на отделни енантиомери, рацемати или други смеси на енантиомери, в която R, и R2, Е и G имат горните значения и техни О-ацилирани производни.
  11. 11. Тетрахидроизохинолинови съединения с формула (III) и техни фармацевтично приемливи соли под форма на отделни енантиомери, рацемати или други смеси на енантиомери, в която R] и R2, Е и G имат значенията, дефинирани в която и да е от претенции 1 до 9 и 1% означава ацилова група получена от карбоксилна киселина с 6 до 20 въглеродни атоми.
  12. 12. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
  13. 13. Метод за аналгезия или лечение на психози, болест на Parkinson, синдром на LeschNyan, нарушения в способността за концентрация или познавателната способност или за освобождаване от зависимост от лекарства или забавена дискинезия, характеризиращ се с това, че на нуждаещия се пациент се прилага ефективно количество от съединение с формула (I) съгласно която и да е от претенции от 1 до 9.
  14. 14. Метод съгласно претенция 13 за използване за лечение на шизофрения.
  15. 15. Използване на съединение с формула (I) съгласно която и да е от претенции от 1 до 9 като лекарствено средство.
  16. 16. Използване на съединение с формула (I) съгласно която и да е от претенции от 1 до 9 като лекарствено средство за аналгезия или лечение на психози, болест на Parkinson, синдром на Lesch-Nyan, нарушения в способността за концентрация или познавателната способност или за освобождаване от зависимост от лекарства или забавена дискинезия.
  17. 17. Използване на съединение с формула (I) съгласно която и да е от претенции от 1 до 9 за приготвяне на лекарствено средство за аналгезия или лечение на психози, болест на Parkinson, синдром на Lesch-Nyan, нарушения в способността за концентрация или познавателната способност или за освобождаване от зависимост от лекарства или забавена дискине- 5 зия.
  18. 18. Метод за получаване на съединения с формула (I), характеризиращ се с това, че (а) се разцепва съединение с формула (IV) 10 в която R3 е в даден случай заместена алкилова група и R4 е групата R] или група, който може да бъде превърната в група R, и или (Ь) се алкилира или алкенилира съединение с формула (V) в условия, които не водят до алкилиране или алкенилиране на хидроксигрупата.
BG100195A 1993-06-22 1995-12-06 Изохинолинови производни в качеството на терапевтичнисредства BG62403B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939312807A GB9312807D0 (en) 1993-06-22 1993-06-22 Therapeutic agents
GB939312808A GB9312808D0 (en) 1993-06-22 1993-06-22 Therapeutic agents
PCT/EP1994/001926 WO1995000489A1 (en) 1993-06-22 1994-06-10 Isoquinoline derivatives as therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100195A BG100195A (bg) 1996-11-29
BG62403B1 true BG62403B1 (bg) 1999-10-29

Family

ID=26303101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100195A BG62403B1 (bg) 1993-06-22 1995-12-06 Изохинолинови производни в качеството на терапевтичнисредства

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5807868A (bg)
EP (1) EP0707570B1 (bg)
JP (1) JPH08511549A (bg)
CN (1) CN1046713C (bg)
AT (1) ATE165823T1 (bg)
AU (1) AU679765B2 (bg)
BG (1) BG62403B1 (bg)
BR (1) BR9406897A (bg)
CA (1) CA2165823A1 (bg)
CZ (1) CZ290661B6 (bg)
DE (1) DE69410093T2 (bg)
DK (1) DK0707570T3 (bg)
ES (1) ES2116601T3 (bg)
FI (1) FI956150A (bg)
HU (1) HU211157A9 (bg)
LV (1) LV11323A (bg)
MY (1) MY111699A (bg)
NO (1) NO305434B1 (bg)
NZ (1) NZ268587A (bg)
PL (1) PL177947B1 (bg)
RO (1) RO117377B1 (bg)
RU (1) RU2135472C1 (bg)
SK (1) SK280108B6 (bg)
TW (1) TW353658B (bg)
UA (1) UA42730C2 (bg)
WO (1) WO1995000489A1 (bg)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9524681D0 (en) 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
KR20010014183A (ko) 1997-06-27 2001-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co 술폰아미드 화합물 및 그의 의약 용도
EP1023269A4 (en) * 1997-09-30 2001-06-27 Molecular Design Int BETA3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
KR20070087103A (ko) * 2000-03-14 2007-08-27 액테리온 파마슈티칼 리미티드 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체
US6593341B2 (en) 2001-03-29 2003-07-15 Molecular Design International, Inc. β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
US6596734B1 (en) 2002-10-11 2003-07-22 Molecular Design International, Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists
ATE450513T1 (de) * 2004-11-04 2009-12-15 Mallinckrodt Inc Opiatzwischenprodukte und syntheseverfahren
US7622586B2 (en) * 2005-10-21 2009-11-24 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
US7511060B2 (en) 2005-10-21 2009-03-31 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
CN105585527B (zh) * 2015-12-17 2018-06-26 浙江工业大学 2-(3,4-二氢异喹啉-1(2h)-亚基)乙腈类化合物及其应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR868733A (fr) * 1939-10-14 1942-01-14 Troponwerke Dinklage & Co Procédé pour la fabrication des composés d'isoquinoleine
CH420086A (de) * 1962-01-19 1966-09-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolin-Derivaten
JPS5734275B2 (bg) * 1973-07-30 1982-07-22
US4766131A (en) * 1980-10-17 1988-08-23 Pennwalt Corporation 2-amino (or hydroxy) phenethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines as analgesics
IL63918A0 (en) * 1980-10-17 1981-12-31 Pennwalt Corp N-(amino(or hydroxy)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4375471A (en) * 1981-02-19 1983-03-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4-Aryloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8921304D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Wyeth John & Brother Ltd New method of treatment and heterocyclic compounds used therein
JP2716548B2 (ja) * 1989-11-01 1998-02-18 雅昭 廣部 パーキンソニズム予防・治療剤
GB9127306D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
FI956150A0 (fi) 1995-12-20
ATE165823T1 (de) 1998-05-15
TW353658B (en) 1999-03-01
DK0707570T3 (da) 1998-10-07
NO955234L (no) 1996-02-21
NO955234D0 (no) 1995-12-21
LV11323A (lv) 1996-06-20
SK280108B6 (sk) 1999-08-06
HU211157A9 (en) 1995-10-30
CN1128992A (zh) 1996-08-14
JPH08511549A (ja) 1996-12-03
ES2116601T3 (es) 1998-07-16
FI956150A (fi) 1995-12-20
EP0707570B1 (en) 1998-05-06
BR9406897A (pt) 1996-03-26
EP0707570A1 (en) 1996-04-24
US5807868A (en) 1998-09-15
DE69410093T2 (de) 1998-10-01
WO1995000489A1 (en) 1995-01-05
CN1046713C (zh) 1999-11-24
PL177947B1 (pl) 2000-02-29
RO117377B1 (ro) 2002-02-28
BG100195A (bg) 1996-11-29
SK160495A3 (en) 1996-11-06
AU7185194A (en) 1995-01-17
MY111699A (en) 2000-11-30
NZ268587A (en) 1998-01-26
PL312251A1 (en) 1996-04-01
DE69410093D1 (de) 1998-06-10
CZ342795A3 (cs) 2000-04-12
UA42730C2 (uk) 2001-11-15
CA2165823A1 (en) 1995-01-05
NO305434B1 (no) 1999-05-31
CZ290661B6 (cs) 2002-09-11
RU2135472C1 (ru) 1999-08-27
AU679765B2 (en) 1997-07-10
US5804586A (en) 1998-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5366981A (en) N-acyl-substituted azacyclic compounds, processes for their preparaion, and their use as pharmaceuticals
RU2167152C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления
US6071932A (en) Carbazolypiperines as GABA uptake inhibitors
US4879300A (en) Novel piperidine derivatives
US4954509A (en) Isoquinoline derivatives and their use as analgesics
WO1992017467A1 (en) Substituted azacyclic compounds, process for their preparation and their use as analgesics
US4806547A (en) Isoquinoline derivatives, analgesic compounds thereof and method of treating pain
BG62403B1 (bg) Изохинолинови производни в качеството на терапевтичнисредства
US5254564A (en) Substituted isoquinoline compounds, pharmaceutical composition and method of use in treating pain in mammals
JP4416198B2 (ja) アニリド誘導体、その製造法および用途
US5846968A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters
NO174053B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive r(-) 3-kinuklidinol-derivater
AU688186B2 (en) (Thiophen-2-YL)-piperidin or tetrahydropyridin carboxamides
DE69725166T2 (de) Substituierte benzamidderivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
WO1990007502A1 (en) Decahydroisoquinoline compounds
KR20010072262A (ko) 삼환식 카르복스아미드
JP2006514617A (ja) 疼痛または胃腸障害の治療のためのフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル−ベンズアミド誘導体
WO1993008166A1 (en) Benzo-isoquinoline derivatives and analogs and their use in therapeutics
EP0539209A1 (en) Benzo-isoquinoline derivatives and analogs and their use in therapeutics
Dondlo et al. 11111 11111111 III 1111111111111111111111111111111111111111111111 III 111111111
IE911170A1 (en) Pharmaceuticals