BG61482B1 - нови комплексни съединения на рт(ii) с циклоалканспиро- 5'-хидантоини - Google Patents
нови комплексни съединения на рт(ii) с циклоалканспиро- 5'-хидантоини Download PDFInfo
- Publication number
- BG61482B1 BG61482B1 BG97502A BG9750293A BG61482B1 BG 61482 B1 BG61482 B1 BG 61482B1 BG 97502 A BG97502 A BG 97502A BG 9750293 A BG9750293 A BG 9750293A BG 61482 B1 BG61482 B1 BG 61482B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- complex
- hydantoin
- hydantoins
- cycloalkanespiro
- platinum
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 2
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 abstract 1
- JTTFXYHJDZZDQK-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazaspiro[4.4]nonane-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C11CCCC1 JTTFXYHJDZZDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- NERNEXMEYQFFHU-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C11CCCCC1 NERNEXMEYQFFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000015429 Mirabilis expansa Nutrition 0.000 description 1
- 244000294411 Mirabilis expansa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000040 effect on leukemia Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000013536 miso Nutrition 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Комплексни съединения на Рt(II) с циклоалканспиро-5'-хидантоин с обща формулав която n има стойност 4 или 5.
Description
Изобретението се отнася до нови комплексни съединения на Ρί/ΙΙ/, които проявяват противотуморна активност, до оптимизиран метод за тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства.
Известно е, че редица комплекси на Ρί/ II/ проявяват противотуморна активност /1, 2/. Установено е, че съединения с хетероциклени или алициклени пръстени, които участват в хелат, т.е.свързват се с платината чрез азотните си атоми, проявяват значителна биологична активност /2/. Синтезиран е комплекс от подобен тип: цис-диамин-1,1-циклобутандикарбоксилато платина /II/, който проявява висока противотуморна активност /3/.
Задачата на изобретението е да се синтезират нови комплекси на Ρΐ/ΙΙ/ с циклопентанспиро-5'-хидантоин и с циклохексанспиро5'-хидантоин, които имат висока противотуморна активност и ниска токсичност.
Новите комплекси на Ρί/Н/ имат обща формула ( сн2)п 3 С( МИСО) СОШ ) 2» в която η има стойност 4 или 5.
Методът за получаване на комплексите отчита условията за синтез на база цис-дихлородиаминплатина /П//4/ и допълнително е усъвършенстван за извършване на процесите:
[Р4(МН3)2С12] + 2ΑδΝΟ3 + 2Н2О = [Ρ«ΝΗ3)2(Η2Ο)2] <ΝΟ3)2+2Α8α [Ρί(ΝΗ3)2(Η2Ο)2] (ΝΟ3)2 + Ь = [Ρΐ(ΝΗ3)2Ε] + 2ΝΟ’+ 2Η2Ο като Ь е циклопентанспиро-5’-хидантоин, респ. циклохексанспиро-5'-хидантоин.
Получените комплексни съединения представляват бледожълти кристални вещества, разтворими в Н2О, С2Н5ОН и ацетон.
Новите комплексни съединения на Ρί/ΙΙ/ имат противотуморна активност. Комплексът на Ρί/П/ с циклопентанспиро-5'-хидантоин удължава живота ва мишките с левкемия Л1210 до 185,7% Т/С при доза 20 т£/к£. Не помалък е ефектът на съединението при дози 10 т£/к£ и 30 те/к£ - съответно 181,4% и 174,3%
Т/С. Комплексът на Ρί/Π/ с циклохексанспиро-5'-хидантоин има ефект върху левкемия Л1210 142,9% Т/С при доза 10 т£/к£.
Изобретението се пояснява със следни5 те примери.
Пример 1. Получаване на нов комплекс на Ρί/П/ с циклопентанспиро-5'-хидантоин.
0,2320 £ Α£ΝΟ3 се разтварят в 20 ст3 Н2О и се прибавят към 0,2083 £ цис-дихлоро10 диаминплатина /II/ /съкр. цис-ДДП И/. Разтворът се нагрява до 60°С при непрекъснато разбъркване, докато се получи утайка от А£С1 и матерният разтвор се обезцвети.
Филтрува се през шотов филтър С4 и утайката се промива няколко пъти с гореща вода.
0,2033 £ циклопентанспиро-5'-хидантоин се разтварят във филтрата, съдържащ платината при разбъркване и на горещо. Сместа има рН = 5,6. След разтваряне на лиганда разтворът се нагрява при температура, не по-висока от 60°С на водна баня до сухо. Пречиства се чрез трикратна прекристализация из воден разтвор.
Данните от елементния анализ са представени на таблица 1.
Таблица 1. Данни от елементния анализ на комплекс на Ρΐ/П/ с циклопентанспиро-5'-хидантоин.
| Ρϊ * * /0 | с % | н % | N % | ||||
| теор. | опит. | теор. | ОПИТ. | теор. | опит. | теор. | опит. |
| 51,05 | 50,44 | 21,99 | 21,53 | 3,93 | 3,70 | 14,66 | 14,68 |
Въз основа на посочените данни предлагаме следната най-вероятна структура на комплекса на Ρί/Н/ с циклопентанспиро-5'хидантоин:
\ / \\ X п хсо Рк
ЕН,
В потвърждение на посочената структура са и данните от ИЧ-спектъра на комплекса, снет в табл. КВг в областта 4000-400 ст1.
При сравняване на ИЧ-спектрите на лиганда и на комплекса се вижда, че комплексообразуването се осъществява чрез азотните атоми. Доказателство за това е, че положението и относителната интензивност на ивиците, характеристични за СО групата, не се изместват. В ИЧ-спектъра на комплекса се наблюдават нови ивици при 1600 и 1400 спг1, които могат да се отнесат към деформационните колебания на ΝΗ групата.
Пример 2. Получаване на нов комплекс на Ρί/Н/ с циклохексанспиро-5'-хидантоин.
0,2320 β ΑβΝΟ3 се разтварят в 20 ст3 Н2О и се прибавят към 0,2072 β цис-ДДП II. Разтворът се нагрява до 60°С при непрекъснато разбъркване, докато се получи утайка от А§С1 и матерният разтвор се обезцвети. ΑβΟ се филтрира през шотов филтър С4 и утайката се промива няколко пъти с гореща вода.
0,2220 β циклохексанспиро-5'-хидантоин се разтварят в 12 ст3 С2Н5ОН при разбъркване. Сместа има рН = 5,6. Полученият разтвор се прибавя към филтрата, съдържащ платина, и сместа се нагрява при температура, не повече от 60°С на водна баня до сухо. Пречиства се чрез двукратна прекристализация из С2Н5ОН или ацетон.
Данните от елементния анализ са представени в таблица 2.
Таблица 2. Данни от елементния анализ на комплекс на Ρί/Н/ с циклохексанспиро-5'-хидантоин.
| Ρί °/о | с % | н % | /О | ||||
| теор. | опит. | теор. | зпит. | теор. | ОПИТ | теор. | опит. |
| 49,24 | 49,51 | 24,24 | 24,36 | 4,29 | 3,99 | 14,14 | 14,43 |
На базата на данните от елементния анализ предлагаме следната най-вероятна структура
Тази структура се потвърждава и от данните, получени при снемане на ИЧ-спектъра на комплекса, снет в таблети КВг, в областта 4000-400 спг1.
При сравняване на ИЧ-спектрите на лиганда и на комплекса се вижда, че комплексообразуването се осъществява чрез азотните атоми. Доказателство за това е, че положението и относителната интензивност на ивиците, характеристични за СО групата, не се изместват. В ИЧ-спектъра на комплекса се наблюдават нови ивици при 1480 и 1280 ст ’, които могат да се отнесат към деформационните колебания на ΝΗ групата.
Пример 3. Противотуморно действие на нови комплекси на Ρί/И/ с циклопентанспиро-5'-хидантоин и с циклохексанспиро-5'хидантоин.
Противотуморната активност на комплексите е изследвана върху мишки с трансплантирани и.п. туморни модели: левкоза Л1210 и левкоза П388. Туморите са трансплаятирани с асцитна течност, съдържаща съответно 105 и 106 кл./мишка, върху хибриди ВОРГ Веществата са въвеждани като разтвор в 0,9 % №С1 и.п. на 1-ви, 5-ти и 9-ти ден след инокулиране на тумора. Проследена е средната продължителност на живот на третираните животни в сравнение с контролните и е изчислен ефектът Т/С в %. Критерият за активност съгласно международните изисквания е Т/С - 125 % /5/. На таблици 3 и 4 са представени данните за въвежданите дози и стойностите на постигнатия терапевтичен ефект. Установено е, че комплексът на Ρί/И/ с циклопентанспиро-5’-хидантоин има противолевкозна активност, като ефектът му при мишки с левкоза Л1210 достига 185,7 % Т/С, а при левкоза П388 приложената сравнително висока доза 60 ηίβΑβ на курс дава гранична активност 127,8 % Т/С. Комплексът на Ρΐ/Н/ с циклохексанспиро-5'-хидантоин е с терапевтичен ефект при левкоза Л1210 /142,9 % Т/С/. Ефектът на цис-ДДП II в доза 1,5 т£/к£, приложена трикратно, е 135 % Т/С при леькоза Л1210.
Сравнявайки стойностите на терапевтичните дози на цис-ДДП II и на новите съединения, се отчита значително намаляване на общотоксичното действие при използване на комплекси на Ρί/П/ с циклоалканспиро-5'хидантоините.
Получените биологични данни дават основание да се смята, че новите комплекси на Ρί/И/ проявяват противолевкозна активност и са с намалено общотоксично действие.
Таблица 3. Ефект при левкоза Л1210.
| е | Сьезк.некие | Доза </*< X з | СП1 + 5В | Т/С * | 5 10 |
| Комплекс на ΡνΐΙ/ с цикло- пентанспиро-5 -хидантоин. | 10 20 30 | 12,7 + 0,50 13,0 + 0,36 12,2 1 0,25 | 181,4 185,7 174,3 | ||
| 2, | Комплекс на Р1/П/ с цикло- хехсанспиро-5 -хидантоин. | 10 20 30 | 10,0 + 0,36 9,7 + 0,54 9,5 + 0,36 | 142,9 138.6 135.7 | |
| * Средна продължителност на живот на контролните мишки - 7 дни. Таблица 4. Ефект при левкоза П388. | |||||
| V | Съесннение | Доза β/кС х 3 | СП1 ί 5Б | Т/С * | 20 |
| 1. | Комплекс н* РЪ/П/ с иикло- прнтансгтиоо-Б -хидантоин. | 20 40+ 80+ | 11,5 + 0,36 7,2 * 0,54 6,7 ± 2,90 | 127,0 80,0 74,4 | |
| 2. | Комплекс не Ръ/ΊΙ/ с иикяо- хекпанспиоо-5 -хиляктоин. | 23 43+ 80+ | 9,0 + 0,72 7,2 * 0,54 7,2 + 0,54 | 100,0 80,0 80,0 |
* Средна продължителност на живот на контролните мишки - 9 дни.
Ϊ токсична доза.
Claims (3)
1. Комплексни съединения на Ρί/Н/ с циклоалканспиро-5'-хидантоин с обща формула в която η има стойност 4 или 5.
2. Метод за получаване на съединенията съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че взаимодействието на платината с циклоалканспиро-5'-хидантоините се извършва в продължение на 60 πιΐη при стайна температура и рН на средата 5,6.
3. Приложение на новите платинови комплексни съединения съгласно претенция 1 като противотуморни средства.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG97502A BG61482B1 (bg) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | нови комплексни съединения на рт(ii) с циклоалканспиро- 5'-хидантоини |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG97502A BG61482B1 (bg) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | нови комплексни съединения на рт(ii) с циклоалканспиро- 5'-хидантоини |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG97502A BG97502A (bg) | 1995-04-28 |
| BG61482B1 true BG61482B1 (bg) | 1997-09-30 |
Family
ID=3924980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG97502A BG61482B1 (bg) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | нови комплексни съединения на рт(ii) с циклоалканспиро- 5'-хидантоини |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG61482B1 (bg) |
-
1993
- 1993-03-05 BG BG97502A patent/BG61482B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG97502A (bg) | 1995-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4562275A (en) | Antitumor platinum complexes | |
| US4256652A (en) | Platinum complex | |
| CA1258865A (en) | Platinum complexes | |
| CS239911B2 (en) | Processing of complexed diamino platinum | |
| JPH04327596A (ja) | 新規トランス−Ｐｔ（ＩＶ）化合物 | |
| US5288887A (en) | Diamine platinum(IV) complexes having mixed carboxylate ligands as antitumor agents | |
| IE65503B1 (en) | Pt (IV) complexes | |
| US4607114A (en) | Novel platinum complexes | |
| US4902797A (en) | Ammine-alicyclic amine-platinum complexes and antitumor agents | |
| US5409915A (en) | Bis-platinum (IV) complexes as chemotherapeutic agents | |
| EP0115929A1 (en) | Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof | |
| US4748254A (en) | Mixed carboxylato platinum (II) complexes | |
| HU203246B (en) | Process for producing antitumoural platinum(iv)-diamine complex and pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient | |
| US4175133A (en) | 1,2-Diaminocyclohexane platinum (II) complexes having antineoplastic activity against L1210 leukemia | |
| BG61482B1 (bg) | нови комплексни съединения на рт(ii) с циклоалканспиро- 5'-хидантоини | |
| JPH03503046A (ja) | 抗腫瘍剤として有用なアミノアントラセンジオン‐ビス白金錯体 | |
| NO178860B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av et canserhindrende platina(II)kompleks | |
| DE69216693T2 (de) | Platin(II)-Komplex und Antitumormittel | |
| GB2134103A (en) | Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof | |
| EP0308910A2 (en) | Novel platinum complex | |
| US5101054A (en) | Novel fluorine-containing platinum complex | |
| FI84271B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (gem-heterocyklodimetanamin-n,n') platinakomplex. | |
| US5498780A (en) | Platinum complex and malignant tumor treating drug containing the same | |
| JPH02212497A (ja) | 新規白金錯体及びその製法 | |
| BG64022B1 (bg) | КОМПЛЕКСНО СЪЕДИНЕНИЕ НА Pt(II), МЕТОД ЗА НЕГОВОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ПРИЛОЖЕНИЕТО МУ |