[go: up one dir, main page]

BG60935B2 - Нови стилбенови производни - Google Patents

Нови стилбенови производни Download PDF

Info

Publication number
BG60935B2
BG60935B2 BG098548A BG9854894A BG60935B2 BG 60935 B2 BG60935 B2 BG 60935B2 BG 098548 A BG098548 A BG 098548A BG 9854894 A BG9854894 A BG 9854894A BG 60935 B2 BG60935 B2 BG 60935B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
propenyl
tetramethyl
tetrahydro
naphthyl
compound
Prior art date
Application number
BG098548A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Klaus
Peter Mohr
Ekkehard Weiss
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of BG60935B2 publication Critical patent/BG60935B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/09—Diamines
    • C07C211/10—Diaminoethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/53—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията имат обща формула в която r1 и r2 независимо един от друг представляват нисш алкил или заедно са алкилен с 3 до 5 с атома в права верига, единият от радикалите r3 и r4 означава водород, а другият водород или нисш алкил, r6 и r7 означават водород или нисш алкил, r5 и r8 означават водород, нисш алкил, нисш алкокси или халоген, х означава -о-, -s-, -sо-, -sо2или -nr9, r9 означава водород, нисш алкил или ацил, у означава -s/о/мr10 или -nнет, а когато х е -nr9-, -s-, -sоили -sо2-, у е -n/r11/2 или -оr12, r10 означава нисш алкил, r11 и r12 означават водород, нисш алкил или ацил, -nнет означава от 5 до 8-членна наситена или ненаситена, моноциклична хетероциклична част, закрепена чрез n-атом, n има стойност 2, 3 или 4 и м 0, 1 или 2. Производните могат да бъдат използвани като активни субстанции за лечение на тумори, дерматози или стареене на кожата. 21 претенции

Description

Изобретението се отнася до нови стилбенови производни с обща формула
в която Rl u R2 независимо един от друг означават нисш алкил; или заедно са алкиден с 3 до 5 С-атома в права верига; единият от радикалите R3 u R4 означава водород, а другият означава водород или нисш алкил; R6 u R7 означават водород или нисш алкил; R5 u R8 означават водород, нисш алкил, нисш алкокси или халоген; X означава -0-, -S-, -SO-, -SO2или -NR’; R’ означава водород, нисш алкил или ацил; У означава -S/O/mR10 или -NHet, а когато X е -NR9-, -S-, -SO- или -SO2-, У означава също -N/Rn/2 или -OR12; R10 означава нисш алкил; R11 u R12 означават водород, нисш алкил или ацил; -NHet означава 5-8-членна, наситена или ненаситена, моноциклична хетероциклична част, закрепена чрез N-атом; η има стойност 2, 3 или 4, а ш-0, 1 или 2.
Изобретението се отнася и до метод за получаване на съединенията с формула I, до фармацевтични препарати на база съединенията с формула I, до приложението на съединенията с формула I при лечение и профилактиката на тумори, дерматози и стареенето на кожата, както и до приложението на съединенията с формула I при производството на фармацевтични препарати за лечение и профилактика на такива заболявания.
Терминът “нисш” се отнася до групи с 1 до 6 С-атома. Алкил и алкокси групите могат да бъдат с права верига или разклонени, като метилова, етилова, пропилова, изопропилова, бутилова, втор.бутилова, или трет.бутилова, и метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор.бутокси, и трет. бутокси, съответно. Примери за ацилокси групи са алканоилокси групи, за предпочитане нисши алканоилокси групи, като ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, пивалоилокси и капроилокси, или ароилокси групи, като бензоилокси, р-нитробензоилокси и толуоилокси, или аралканоилокси групи като фенилацетокси. Халоген обхваща флуор, хлор, бром и йод. Предпочитани хетероциклични остатъци -NHet са тези от формулата -Ny’, в която у’е -СН2-, -СН=, -0-, -S-, SO-, -SO2- или -NR13-, a R13 е водород, нисш алкил или ацил и в която общо 3 до 6 С-атоми са разположени между N и у’. Примери за такива остатъци са пиперидино, пиролидино, морфолино, пиперазино, N-метилпиперазино, тиоморфолино, тиоморфолино 4-оксид, тиоморфолино 4,4-диоксид, както и имидазолино и пироло. Алкилов остатък с 3 до 5 С-атома в правата верига, представен от R1 u R2, може да бъде разклонен. Примери за такива алкиленови остатъци са 1,3-пропилен, 1,4-бутилен и 1,5пентилен и нисши алкилови субституирани производни, като остатъците -С/СН3/2-СН2-С/ СН,/,-, -С/СН./.-СН.СН-С/СН./- и сн2сн2-с/сн3/2-сн2сн2-.
Съединенията с формула I могат да присъстват като транс- или цисизомери или цис/ трансизомерни смеси. Транссъединенията от формула I са предпочитани.
Предпочитани групи съединения с формула I са тези, в които R1 u R2 заедно представляват остатък -С/СН3/2-СН2-С/СН3/2- или -С/ СН3/2-СН2-С/СН3/2-; R4, R5 u R8 представляват водород; и R3 представлява метил. Освен това съединенията с формула I, в които R1 u R8 са нисш алкил, по-специално терц. бутил, са особено интересни. По-нататък съединенията с формула I, в които X е -0- и У е -NHet, такива като 4-[2-[р-[/Е/-2-/5,6,7,8-тетра хидро-
5.5.8.8- тетра-метил-2-нафтил/пропенил] фенокси] етил] морфолин, са предпочитани.
Освен това съединенията с формула I, в които X е -S-, -SO-, -SO2- или -NR’ и У е -S/ 0/mR'° или -NHet, са особено интересни.
Типични представители на съединенията съгласно изобретението са съединенията, описани в примерите, както и съединенията, описани по-долу:
4- [2- [р- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-
5.5.8.8- тетраметил-2-нафтил/пропенил] анилино] етил] морфолин;
4- [2- [ [р- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,
8.8- тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенил] тио] етил] морфолин;
1-метил-4- [2- [р- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенокси] етил] пиперазин;
цис-2,6-диметил-4- [2- [р- [2-/Е/-5,6,7,8 тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил / пропенил] фенокси] етил] морфолин;
тетрахидро-4- [2- [р- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенокси] етил] -2Н-1,4-тиазин; 5 тетрахидро-4- [2- [р- [/Е/-2-/6,7,8,9-тетрахидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклохептен-2ил-пропенил] анилино] етил] -2Н-1,4-тиазин;
1- [2- [р- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,
8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенокси] 10 етил]пирол;
1- [2- [р- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,6,
8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенокси] етил] имидазол.
Съединенията с формула I могат да бъ- 15 дат получени в съответствие с изобретението чрез а/ взаимодействие на съединение с обща формула
със съединение с обща формула
или б/взаимодействие на съединение с обща формула 35
със съединение с обща формула
или 50 в/ взаимодействие на съединение с обща формула
със съединение с обща формула
VII та . J η и по желание окисляване на сулфиднагрупа, представляваща X и/или У в така полученото съединение с формула I, до сулфоксидна или сулфонова група, в която в горните формули II-V1I R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, У и η имат обозначенията, дадени по-горе; Q представ лява арил; А' представлява анион на неорга нична или органична киселина; R представлява нисша алкилова група; Ζ представлява хидрокси, меркапто, -NHR9 или -SO2M+; М* представлява катион; и L представлява отцеп ваща се група.
Взаимодействието, съответстващо на метода от вариант а/, може да се проведе при обикновените технологични условия от реакцията на Wittig. По този начин компонентите реагират помежду си в присъствието на кисе линносвързващ агент, т.е. в присъствието на силна основа, като бутиллитий, натриев хидрид, калиев терц.бутилат или натриевата сол на диметил сулфоксида, но по-специално в присъствието на етиленов оксид, който по желание е субституиран с нисш алкил, като 1,2-бутилен оксид, по желание в разтворител, т.е. в етер, като диетилов етер или тетрахидрофуран или в ароматен въглеводород, като бензен или толуен, в температурен интервал между стайната температура и точката на кипене на реакционната смес.
От неорганичните киселинни йони А хлорните и бромните йони или хидросулфатния йон е за предпочитане от йоните на органичните киселини, тозилокси йона е за предпочитане. Като арилов остатък Q се предпочита фенилов остатък или субституиран фенилов остатък като р-толил.
Реакцията в съответствие с процеса на вариант б/ може да бъде извършвана при обикновените условия на реакцията на Horner.
Следователно компонентите кондензират с помощта на основа и за предпочитане в присъствието на инертен органичен разтворител, например с помощта на натриев хидрид в бензен, толуен, диметилформамид* DMSO, тетрахидрофуран, диоксан, или 1,2-диметоксиетан, или също с помощта на натриев алкохолат в алканол, например натриев метилат в метанол, в температурния интервал в граници между 0° и температурата на кипене на реакционната смес.
Алкоксовите остатъци RO са за предпочитане нисши алкокси остатъци с 1-6 въглеродни атоми, като метокси или етокси.
Реакцията в съответствие с процеса на вариант в/ може да бъде извършвана в органичен разтворител, като диметилформамид, за удобство докато се загрява флегматът до температурата на реакционната смес. Примери за отцепващи се групи са халоген, като хлор, мезилокси и тозилокси. Катионът М+ в съединение от формула VI е за удобство алкален метален катион като Na+.
Окисляването на сулфидна група X или У до сулфоксидна група и окисляването на сулфоксидна група X или У до сулфонилова група може да бъде извършвано с окисляващи агенти като перкиселини, напр.пероцетна киселина или m-хлоропербензоена киселина. Окисляването на сулфидна група до сулфоксидна група може също да бъде осъществено чрез перйодати като натриев перйодат.
Изходните материали за съединенията с общи формули И-VII, дотолкова доколкото не са известни или описани тук, могат да бъдат получени по аналогия на известните методи или методите, описани по-нататък.
Съединенията с общи формули II и IV и тяхното получаване са описани например в DE 2 414 619 и 2 819 213 и ЕР 2742.
Съединенията с обща формула III могат да бъдат получени от изходните р-хидрокси-, р-меркапто-, ρ-амино-, р-алкиламино- или рациламино-субституирани бензалдехиди или ацетофенони, пропиофенони или техни хомолози чрез взаимодействие със съединение с формула У/CR6, R7/nCl в присъствието на основа като NaH или чрез взаимодействие на рхало-бензалдехид с амин с формулата NHR9/CR6, R7/ny или меркаптан с формулата HS/CR6, R7/„y в присъствието на основа като К2со3.
Съединенията с обща формула V могат да бъдат получени от изходните р-хидрокси-, ρ-меркапто-, или ρ-амино-, алкиламино- или ациламино-субституирани естери на бензоената киселина чрез взаимодействие със съединение с формула У/CR6, R7/nCl, редукция на естерните групи с Dibal или Li А1Н4 до съответните алкохоли, заместване на хидрокси групите с бром, например чрез взаимодействие с РВг3, и взаимодействие на бромида с триалкилов фосфит, за да се получи фосфонат с обща формула V.
Съединенията с обща формула VI, в която Z представлява хидроксилна група, могат да бъдат получени от съединения с обща формула II и съединения с обща формула
в която Z’ е защитена хидрокси група, т.е. ацетокси група, чрез реакцията на Wittig и след това отцепване на защитната група. Съединенията с обща формула VI, в която Z е SH група, могат да бъдат получени от съединения с обща формула II чрез взаимодействие с S-/4формилфенил/-диметилтиокарбамат /виж ЕР 58370 В1/ и след това отцепване на тиокарбаматната група чрез въздействие с LiAIH4.
Съединенията с обща формула VI, в които Z е радикал -NHR9, могат да бъдат получени чрез приготвяне на съединение, съответстващо на обща формула VI с Z=NO2 от съединение с обща формула II и р-нитробензалдехид по реакцията на Wittig, при което нитрогрупата се редуцира, например с Na2S2O4 или насцентен водород, до аминогрупа, която накрая се алкилира или ацилира до групата -NHR9.
Съединения с формула VI, в които Z е остатъкът -SO2M+, могат да бъдат получени, както е описано в ЕР 58370.
Биологичната активност на съединенията в съответствие с изобретението може да бъде определена, като се използват тестовите процедури, описани в DE 3 715 955. При тестуване на активността срещу тумори на гърдата при плъхове, които са предизвикани по химичен път /орално приложение на диметилбензантрацен/, резултатите, приложени подолу, са получени със съединение от формула 1, 4- [2- [р- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетраметил-2-нафтил/-пропенил] фенокси] етил] морфолин.
Доза mg/kg/ ден Плъхове с тумори, % от контролите Увеличение или намаление на средния брой тумори за плъх Увеличение или намаление на средния обем на тумора за плъх, в mm3
50 100 +91 +550
100 50 -73 -77
200 10 -96 -99
контролна
група - 100 +242 -714
Съединенията от обща формула I могат 15 да бъдат използвани за локална и обща терапия на доброкачествени и злокачествени тумори, на поражения, преди да са станали злокачествени, а също както и за общата и локална профилактика на описаните състояния. 20 Освен това те са подходящи за локална и обща терапия на акне, псориазис и други дерматози, които са съпътствани от засилващо се или патологично променящо се втвърдяване на кожата, както и от възпалителни и алер- 25 гични дерматологични процеси. В допълнение получените продукти с формула I могат също да бъдат използвани за контрол на заболявания с възпалителни, дегенеративни или метапластични промени на лигавицата. Освен това съединенията с формула I могат да бъдат използвани, за предпочитане в локални препарати, за лечението и профилактиката на леко увредена кожа /стареене на кожата/.
Съставите могат да бъдат прилагани ентерално, парентерално или локално. За ентерално приложение са подходящи например състави под формата на таблети, капсули, дражета, сиропи, суспензии, разтвори и супозитории. За парентерално приложение е подходящо препаратите да бъдат приготвяни под формата на инжекционни разтвори или смеси.
Прилаганата дозировка може да варира в съответствие с начина на употреба и последователността на прилагане, а така също и в съответствие с нуждите на пациента. По принцип дневната дозировка от около 0,1-100 mg/ kg, за предпочитане между 1-50 mg/kg е удачна за възрастни.
Препаратите могат да съдържат инертни или фармакодинамични активни добавки. Таблетите или гранулите например могат да съ държат серия свързващи агенти, пълнителни материали, носители или разредители. Течните препарати могат да съществуват например под формата на стерилен разтвор, който е податлив на смесване с вода. Капсулите могат да съдържат пълнители или слепващи агенти в добавка към активната субстанция. Освен това, могат да бъдат добавяни ароматизанти, също както и субстанции, използвани обикновено като консервиращи, стабилизиращи, влагозадържащи и емулгиращи агенти, соли за променяне на осмотичното налягане, буфери и други добавки.
Споменатите по-горе носители и разредители могат да бъдат органични или неорганични вещества, например вода, желатин, лактоза, нишесте, магнезиев стеарат, талк, гума арабика, полиалкилен гликоли и други подобни. Необходимо условие е всички добавки, използвани при производството на препаратите, да бъдат нетоксични.
За локална употреба е подходящо активните субстанции да бъдат използвани под формата на мехлеми, тинктури, кремове, разтвори, лосиони, аерозоли, суспензии и други подобни. Предпочитани са мехлемите, кремовете и разтворите. Препаратите, подготвени за локална употреба, могат да бъдат произведени чрез смесване на активните компоненти с нетоксични инертни, твърди или течни носители, които са тривиални в такива препарати и които са подходящи за локално лечение.
За локално приложение са подходящи 0,15 %, за предпочитане 0,3-2 % разтвори, също както и 0,1-5 %, за предпочитане 0,3-2 % мехлеми или кремове.
При желание антиокислител, например токоферол, N-метил-γ-токоферамин, също как то и бутилиран хидроксианизол или бутилиран хидрокситолуен, може да бъде добавян към препаратите.
Следните примери поясняват изобретението по-подробно.
Температурите са в 0°С.
Пример 1. 332 g ot 2-[/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8 -тетраметил-2-нафтил/етил ] трифенилфосфониев бромид са суспендирани в 1,2 I тетрахидрофуран. Прибавят се на капки 406 ml бутиллитий /1,6 мола в хексан/ при температура 0°С, като се разбърква. След разбъркване при 0°С в продължение на 1 h разтвор от 120 g на 4-/2-морфолиноетокси/бензалдехид в 400 ml тетрахидрофуран се прибавя на капки към тъмночервения разтвор. След разбъркване при стайна температура за 2 h реакционната смес се налива в 3 1 смес метанол/вода /6:4/ и се екстрахира с хексан. Органичната фаза се промива с вода, изсушава се с натриев сулфат и се изпарява. Жълтеникавият кристален остатък е рекристализирал от етилов ацетат/хексан, за да се получи 1Ϊ23 g 4- [2- [р- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенокси] етил] морфолин под формата на бели кристали с температура на топене 107109°.
4-/2-морфолиноетокси/бензалдехидът, използван като изходен материал, може да бъде получен, както следва.
92,8 g от 4-хидроксибензалдехида се разтваря в 820 ml диметилформамид. След добавянето на 228 g 4-/2-хлороетил/морфолин и 415 g фино смлян калиев карбонат реакционната смес се загрява до 100°С цяла нощ в присъствие на аргон и се разбърква интензивно. Охладеният разтвор се налива в 3 1 ледена вода, екстрахира се с етилов ацетат, промива се с вода, изсушава се и се изпарява. Остатъчното тъмно масло се дестилира при висок вакуум, за да се получи 132 g 4-/2-морфолиноетокси/бензалдехид като жълтеникаво масло с температура на кипене 145-150°С.
Пример 2. По начин, аналогичен на този от пример 1, от 26 g трифенил [1-/1,1,3,3тетраметил-5-инденил/-етил] -фосфониев бромид и 10 g 4-/2-морфолиноетокси/-бензалдехид се получава след рекристализация от хексан 13,6 g 4-[2-[р-[/Е/-2-/1,1,3,3-тетраметил5-инденил/пропенил] фенокси] етил] морфолин като бели кристали с температура на топене 85-86°.
Пример 3. 0,75 g от 50 % суспензия на натриев хидрид в минерално масло се суспендира в 10 ml диметилформамид. Разтвор от 5g на р-[/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенол/ в 30 ml диметилформамид се добавя на капки, като се разбърква при 0°. След разбъркване при 0° за 1 h разтвор от 3,6 g на Ь1-/2-хлороетил/пиролидин в 30 ml диметилформамид се добавя на капки. След това реакционната смес се нагрява до 70° в продължение на 2 h, след което се охлажда, налива се в ледена вода и се екстрахира с етилов ацетат. Органичният разтвор се промива с вода няколко пъти, изсушава се и се изпарява. Получава се жълто-кафяво масло, което се пречиства чрез филтриране през силикагел /елуиращ агент-етилов ацетат + 10 % етанол/ и рекристализира от хексан. Изолира се 4,5 g 1 - [р- [2- [2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенокси] етил] пиролидин като бели кристали с температура на топене 80-82°.
Пример 4. По начин, аналогичен на този от пример 3, от 5 g р-[/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенол/ и 4,7 g 1-/2-хлорофенил/-пиперидин се получава 5,2 g 1-[2-[р-[/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенокси] етил] пиперидин като бели кристали с температура на топене 91-93°.
Пример 5. Смес от 6 g р- [/Е/-2-/5,6,7,8тетрахидро-5,5,8,8-теграметил-2-нафтил/пропенил] фенол/, 4,8 g 2-хлороетил метилов сулфид и 10,5 g фино смлян калиев карбонат в 100 ml диметилформамид се загрява до 100° за 20 h. Охладената реакционна смес се разрежда с вода и се екстрахира няколко пъти с етилов ацетат. Кристалният остатък, получен след изсушаване и изпаряване на органичната фаза, рекристализира от хексан, за да се получи 5,5 g метил 2- [р- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил-/пропенил] фенокси] етил] сулфид като безцветни кристали с температура на кипене 94-96°.
Пример 6. 2,1 g от съединението, получено в пример 5, се разтварят в 50 ml хлороформ и се третират бавно при 0° с разтвор на
1,2 g метахлоробензоена киселина /90 %/ в 10 ml хлороформ. След разбъркване при 0° в продължение на 20 h сместа се промива с разреден содов разтвор и вода, изсушава се и се изпарява. Така полученото жълто масло се филтрира през малка силикагелова колонка /елуиращ агент хексан/етилов ацетат = 1:2/ и рекристализира от етилов ацетат. Получава се
1.7 g метил 2-[р-[/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-
5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенокси]етил сулфоксид с температура на топене 134-136°.
Пример 7. По аналогия на пример 6 от
2.8 g метил 2-[р-[/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-
5.5.8.8- тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенокси]етил сулфид и 3,1 g m-хлоробензоена киселина /90 % / се получават след филтриране на суровия продукт през малка силикагелова колона /елуиращ агент-хексан/етилов ацетат = 1:1/ и рекристализация от етилов ацетат, 1,7 g метил 2- [р- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенокси] етил сулфон с температура на топене 169-171°.
Пример 8. По аналогия на пример 5 от
8,2 g р- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил]тиофенол, 12 g 1хлоро-2-диметиламиноетан и 6,9 g калиев карбонат при загряване до 60° в диметилформамид се получават след рекристализация от хексан, 3,5 g М,М-диметил-2-[[р-[/Е/-2-/5,6,
7.8- тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/ пропенил] фенил] тио] етиламин с температура на топене 57-59°.
Пример 9. По аналогия на пример 8 от
8,2 g р-[/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил]тиофенол, 10,6 g 2-хлороетил метилов етер и 6,9 g калиев карбонат се получават след рекристализация от хексан, 5 g 2-метоксиетил р-[/Е/-2-/5,6,7,8тетрахидро-5,5,8,8 -тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенил сулфид с температура на топене 48-50«.
Пример 10. По аналогия на пример 8 от
8,2 g р-[/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] тиофенол, 12,4 g 2-хлороетил метилов сулфид и 6,9 g калиев карбонат след рекристализация от хексан се получава 3,5 g 2-тиометоксиетил р-[/Е/-2-/
5.6.7.8- тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенил/сулфид с температура на топене 65-67°.
Пример 11. 3 g натриев р- [2-/5,6,7,8тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенил/сулфинат се суспендира в 30 ml диметилформамид и се третира с 1,5 g 2-хлороетил метилов етер. След загряване до 90° в продължение на 20 h сместа се разрежда с вода, екстрахира се с етилов ацетат, изсушава се и се изпарява. Суровият продукт се филтрира през силикагелова колона /елуиращ агент-хексан/етилов ацетат = 4:1/ и се получава след кристализация от хексан/етер 1,8 g 2-метоксиетил р- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил / пропенил] фенил/сулфон с температура на топене 104-106°.
Пример 12. По аналогия от пример 1 от 38,5 g [1-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/етил] трифенил-фосфониев бромид, 45 ml бутиллитий и 13,7 g р-[[2-/диметиламино/етил] метиламино] бензалдехид, след филтриране през силикагел /елуиращ агентетилов ацетат, след това етилов ацетат/етанол = 1:1 с добавяне на 1 % триетиламин/ и рекристализация от хексан, се получава 9,2 g Ν, Ν, Ν’-τρΗΜβτιυι-Ν-[ρ-[/Ε/-2-/5,6,7,8-τετрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенил] етилендиамин с температура на топене 46-48°.
р- [ [2-/диметиламино/етил] метиламино] бензалдехид, използван като изходен материал, може да бъде получен, както следва.
Смес от 10 g 4-флуоробензалдехид, от 9 до 7 g триметилетилендиамин и 13,1 g калиев карбонат в 20 ml диметилформамид се загрява до 150° в продължение на 16 h. След охлаждане сместа се разрежда с вода и се екстрахира с етилов ацетат. Органичната фаза се промива няколко пъти с вода, изсушава се и се изпарява. Кафеникавото масло /13,7 g/ се изсушава под висок вакуум и се използва без допълнително пречистване.
Пример 13. По аналогия на пример 12 от 10,4 g [1-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/етил] трифенил фосфониев бромид, 12,2 ml бутиллитий и 3,4 g р- [ [2/диметиламино/етил] амино] бензалдехид, след рекристализация от хексан/етилов ацетат, се получава 2 g N-N-диметил-М’ [р-[/Е/-2-/5,6,
7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил / пропенил] фенил] -етилендиамин с температура на топене 102-104°.
р- [ [2-/диметиламино/етил] амино] бензалдехид, използван като изходен материал, може да бъде получен, както е описано в пример 12, като кафеникаво масло от 4-флуоробензалдехид и 2-диметиламиноетиламин.
Пример 14. 2,1 g [1-/6,7,8,9-тетрахидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклохептен-2-ил/ етил] трифенилфосфониев бромид се суспен8 дира в 10 ml толуен и се третира при 0° с 0,5 g калиев терциерен бутилат. След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 h разтвор от 0,94 g на 4-/2-морфолиноетокси/ бензалдехид в 5 ml толуен се прибавя на кап- 5 ки и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h. След изпаряване на по-голяма част от разтворителя остатъкът се налива в смес от метанол/вода /6:4/ и се екстрахира няколко пъти с хексан. Органичната фаза се промива с вода, изсушава се и се изпарява. След рекристализация на остатъка от хексан се получава 0,4 g 4-[2-[р-[/Е/-2-/ 6,7,8,9-тетрахидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклохептен-2-ил/пропенил] фенокси] етил] морфолин с температура на топене 78-79°.
Пример 15. По аналогия с пример 1 от 22 g 2-[/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/етил] трифенил-фосфониев бромид и 9,5 g р [ [2-морфолино/етил/метиламино] бензалдехид, след рекристализация от хексан, се получава 7 g 4-[2-[N-метил-р-!/ Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил2-нафтил/пропенил] анилино] етил] морфолин с температура на топене 86-88°, бели кристали. р-[[2-морфолино/етил]метиламино] бензалдехид, използван като изходен материал, може да бъде получен, както е описано в пример 12, като кафеникаво масло, което кристализира на студено от 4-флуоробензалдехид и 4-/ 2-/М-метиламино/-етил/ морфолин.
Пример 16. По аналогия с пример 1 от 2- [/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2нафтил/етил] трифенилфосфониев бромид и 4[2-/тетрахидро-4'Н-1,4-тиазин-4’-ил/етокси] бен10 з-алдехид Г, Г-диоксид, след разбъркване при стайна температура в продължение на 16 h, обработване чрез скоростна хроматография върху силикагел с хексан/етилов ацетат/1:2/ и кристализиране от етилов ацетат/хексан, се получава тетрахидро-4- [2- [р- [/Е/-2-/5,6,7,8тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенокси] етил] -2Н-1,4-тиазин 1,1 -диоксид с температура на топене 144-145°.
4-[2-тетрахидро-4'Н-1,4-тиазин-4'-ил/ етокси] -бензалдехид Γ,Ι'-диоксид може да бъде получен, както следва.
11,6 g 4-хидроксибензалдехид в 160 ml диметилформамид се нагряват до 100° в присъствие на аргон за 2 h с 15,6 g 4-/2-хлороетил/-тетрахидро-2Н-1,4-тиазин 1,1 -диоксид и 21,6 g смлян на прах калиев карбонат. След охлаждане сместа се излива върху 150 g лед, екстрахира се три пъти с 300 ml етилов ацетат и органичната фаза се промива два пъти с 150 ml вода, изсушава се с натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Бежовият кристален остатък /22,1 g/ се използва директно за реакцията на Wittig, описана по-горе. Пробата се хроматографира върху силикагел с етилов ацетат/хексан /4:1/ и се получават безцветни кристали с температура на топене 101-102®, изкристализирали от етилов ацетат/хексан.
Дозировката в препаратите, съдържащи съединенията с формула I, може да бъде извършвана по обикновен начин, например въз основа на следните примери.
Пример А. Твърди желатинови капсули могат да бъдат произведени, както следва.
Компоненти Mg/капсула
1. Аерозолен изсушен прах, съдържащ 75 % 200
от съединение с формула I
2. Натриев диоктилсулфосукцинат 0,2
3. Натриева карбоксиметилцелулоза 4,8
4. Микрокристална целулоза 86,0
5. Талк 8,0
6. Магнезиев стеарат 1,0
общо 300
Аерозолно-изсушеният прах, който е съставен от активна субстанция, желатин и микрокристална целулоза и който има средна големина на частиците на активната субстанция < 1 μ/измерена чрез автокорелационна спектроскопия/, се овлажнява с воден разтвор на натриева карбоксиметилцелулоза и натриев диоктилсулфосукцинат и се размесва. Получената маса се гранулира, изсушава и пресява и полученият гранулат се смесва с микрокристална целулоза, талк и магнезиев стеарат. С праха се пълнят капсули серия 0.
Пример Б. Таблети могат да бъдат произведени, както следва.
5. Деминерализирана вода 100,0 g
Компоненти Mg/таблетка
1. Съединение с формула I, фино смляно на прах 2. Лактоза на прах 3. Царевично бяло нишесте 4. Повидон КЗО 5. Царевично бяло нишесте 6. Талк 7. Магнезиев стеарат 500 100 60 8 112 16 4 общо 800
Активната субстанция е включена в сместа 94 %-ен етанол- вода, защитена от светлина. Карбопол 934 се разбърква, докато се образува гел, като необходимата стойност на pH се постига с натриев хидроксид.

Claims (21)

1. Съединение с формула
Фино смляната субстанция се смесва с лактоза и част от царевичното нишесте. Сместа се навлажнява с воден разтвор на Повидон КЗО и се размесва, а получената маса се гранулира, изсушава и пресява. Гранулатът се смесва с останалото царевично нишесте, талк и магнезиев стеарат и се пресува до таблетки с подходящ размер.
Пример В. Меки желатинови капсули могат да бъдат произведени, както следва.
Компоненти Mg/капсула 1. Съединение с формула I 2. Триглицерид 50 450 общо 500
10 g от съединение с формула I се разтварят в 90 g средноверижен триглицерид при разбъркване с инертен газ и при защита от светлина. Този разтвор се обработва, като капсулата се изпълва с материал до образуването на меки желатинови капсули, съдържащи 50 mg активна субстанция.
Пример Г. Лосион може да бъде произведен, както следва.
Компоненти 1. Съединение с формула I, фино смляно 2. Карбопол 934 3. Натриев хидроксид 4. Етанол, 94 % 3,0 g 9,6 g pH 6 50,0 g
в която R‘ u R2 независимо един от друг означават нисш алкил или заедно са алкилен с от 3 до 5 С-атома в права верига, единият от радикалите R3 и R4 означава водород, а другият-водород или нисш алкил; R6 u R7 означават водород или нисш алкил; R5 u R* означават водород, нисш алкил, нисш алкокси или халоген ; X означава -О-, -S-, -SO-, -SO2- или -NR9; R’ означава водород, нисш алкил или ацил; У означава -S/О/ R10 или -NHet, а когато X е m
NR9-, -S-, -SO- или -SO2-, У означава също -N/ Rh/2 или -OR12; R10 означава нисш алкил; R11 и R12 означават водород, нисш алкил или ацил; NHet означава 5-8-членна наситена или ненаситена, моноциклична хетероциклична част, закрепена чрез N-атом; η има стойност 2, 3 или 4 и m има стойност 0, 1 или 2.
2. Съединения съгласно претенция 1, в които R1 u R2 заедно означават остатък
-/СН3/2С-СН2СН2-С/СН3/2- или
-/сн3/2с-сн2-с/сн3/2-.
3. Съединения съгласно претенции 1-2, в които X е -0- и У е -NHet.
4. Съединения съгласно претенция 3, в които -NHet е хетероциклична част от формула -Ny’, определена в претенция 1, в която у’ означава -СН2-, -СН=, -О-, -S-, -SO-, -SO2или -NR13-, a R13 е водород, нисш алкил или ацил, и в която общо от 3 до 6 С-атома са разположени между N и у’.
5. Съединения съгласно претенции 1-2, в които X е -S-, -SO-, -SO2- или -NR9-, а У е -S/О/ R10 или -NHet.
rn
6. Съединения съгласно претенция 1, в които R1 u Rs са нисш алкил.
7. 4- [2- [p- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,
5.8.8- тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенокси] етил] морфолин.
8. 4- [2- [р- [/Е/-2-/1,1,3,3-тетраметил-5инденил/-пропенил] фенокси] етил] морфолин,
1 - [р- [2 [-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенокси] етил] пиролидин,
1 - [2- [р- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,
8.8- тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенокси] етил]пиперидин,
4- [2- [р- [/Е/-2-/6,7,8,9-тетрахидро-7,7диметил-5Н-бензоциклохептен-2-ил-/пропенил] фенокси] етил] морфолин,
4-[2- [р-[/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,
8.8- тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенокси] етил]-2Н-1,4-тиазин 1,1-диоксид,
4- [2- [N-метил-р- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] анилино] етил] морфолин.
9. Метил 2-[р-[/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенокси] етил сулфид, метил 2- [р- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-
5.5.8.8- тетраметил-2-нафтил] пропенил] фенокси] етил сулфоксид, метил 2- [р- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,
5.8.8- тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенокси] етил сулфон,
1Ч,М-диметил-2- [ [р- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8 -тетраметил-2-нафтил / пропенил] фенил] тио] етиламин,
2-метоксиетил р- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/ пропенил] фенил сулфид,
2-тиометоксиетил р- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенил сулфид,
2-метоксиетил р- [/Е/-2-/5,6,7,8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенил сулфон,
Ν, Ν, N’-триметил-М-[р-[/Е/-2-/5,6,7, 8-тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенил] етилендиамин,
N, N-диметил-Ν’- [р- [/Е/-2-/5,6,7,8тетрахидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил] фенил] етилендиамин.
10. Съединение с обща формула в която R4, R6, R7, X, У u η имат значенията, посочени в претенция 1.
11. Съединение с обща формула в която R4, R6, R7, X, У и п имат значенията, посочени в претенция 1, a R е нисша алкилова група.
12. Съединения съгласно претенциите от 1 до 9, използвани като медикаменти.
13. Метод за получаване на съединенията с обща формула I съгласно претенция 1, който процес обхваща:
а/ взаимодействие на съединение с обща формула със съединение с обща формула или б/ взаимодействие на съединение с об- със съединение с обща формула или в/ взаимодействие на съединение с об ща формула
VI със съединение с обща формула
L —R6
VII и по желание окисляване на сулфидната група, представляваща X и/или У, в така полученото съединение с формула I до сулфоксидна или сулфонова група, 25 в която в посочените по-горе формули II-VII R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, У и η имат значенията, посочени по-горе, Q означава арил; А означава анион на неорганична или органична киселина, R е нисша алкилова група; зо Ζ е хидрокси, меркапто, -NHR’ или -SO2M+; М+ представлява катион; и L представлява от цепваща се група.
14. Фармацевтични препарати, съдържащи съединение съгласно претенции 1-9 и обичайна активизираща добавка и носители.
15. Съединения съгласно претенции 19, използвани като активни субстанции при производството на фармацевтични препарати, по-специално за лечение на тумори, дерматози и стареене на кожата.
16. Съединения съгласно претенция 1 винаги се получават по метода от претенция 13 или по очевиден химически еквивалентен на него метод.
17. Субстанцията или съставът, използван при метод за лечение и профилактика на тумори, дерматози и стареене на кожата, съдържаща съединение, съгласно която и да е претенция от 1 до 9, като методът включва прилагане на ефективно количество от посочените субстанция или състав.
18. Метод за получаване на съединенията с обща формула I съгласно претенция 1, по същество както е описан и илюстриран тук.
19. Нов фармацевтичен препарат, по същество както е описан и илюстриран тук.
20. Изобретението, както се претендира в претенция 15, по същество както е описано и илюстрирано тук.
21. Ново използване на субстанция или състав в метод за лечение и профилактика, по същество както е описано и илюстрирано тук.
BG098548A 1988-02-24 1994-02-24 Нови стилбенови производни BG60935B2 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH68988 1988-02-24
CH462288 1988-12-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60935B2 true BG60935B2 (bg) 1996-06-28

Family

ID=25685375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG098548A BG60935B2 (bg) 1988-02-24 1994-02-24 Нови стилбенови производни

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4940707A (bg)
EP (1) EP0331983B1 (bg)
JP (1) JP2556577B2 (bg)
KR (1) KR0148217B1 (bg)
CN (1) CN1030702C (bg)
AT (1) ATE115573T1 (bg)
AU (1) AU623880B2 (bg)
BG (1) BG60935B2 (bg)
CA (1) CA1340955C (bg)
CS (1) CS277022B6 (bg)
DE (1) DE58908751D1 (bg)
DK (1) DK84889A (bg)
ES (1) ES2065929T3 (bg)
FI (1) FI91860C (bg)
GR (1) GR3015268T3 (bg)
HU (1) HU204766B (bg)
IE (1) IE66675B1 (bg)
IL (1) IL89327A (bg)
IS (1) IS1593B (bg)
MC (1) MC2011A1 (bg)
NO (1) NO169836C (bg)
NZ (1) NZ228028A (bg)
PT (1) PT89814B (bg)
YU (1) YU48067B (bg)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5734030A (en) * 1980-07-30 1982-02-24 Ishizuka Glass Ltd Preparation of glassware having opening with irregular shape
DE3926148A1 (de) * 1989-08-08 1991-02-28 Basf Ag Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
AU651998B2 (en) * 1990-10-12 1994-08-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a retinoid
US5430062A (en) * 1992-05-21 1995-07-04 Research Corporation Technologies, Inc. Stilbene derivatives as anticancer agents
US5449638A (en) * 1994-06-06 1995-09-12 United Microelectronics Corporation Process on thickness control for silicon-on-insulator technology
DE19526146A1 (de) * 1995-07-07 1997-01-09 Schering Ag Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
FR2772512B1 (fr) 1997-12-16 2004-04-16 Commissariat Energie Atomique Microsysteme a element deformable sous l'effet d'un actionneur thermique
US6624197B1 (en) 1998-05-08 2003-09-23 Calyx Therapeutics, Inc. Diphenylethylene compounds
US6245814B1 (en) 1998-05-08 2001-06-12 Calyx Therapeutics, Inc. Diphenylethylene compounds
US6331633B1 (en) 1998-05-08 2001-12-18 Calyx Therapeutics Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US7105552B2 (en) * 1998-05-08 2006-09-12 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US7407978B2 (en) 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
JP3498634B2 (ja) 1999-05-31 2004-02-16 関西日本電気株式会社 半導体装置の製造方法
US7323496B2 (en) * 1999-11-08 2008-01-29 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
US20080108825A1 (en) * 1999-11-08 2008-05-08 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
US6525093B1 (en) * 1999-11-08 2003-02-25 Calyx Therapeutics Inc. Compounds to treat diabetes and associated conditions
US20020002200A1 (en) * 2000-02-04 2002-01-03 Bishwagit Nag Novel diphenylethylene compounds
US20080103302A1 (en) * 2000-02-04 2008-05-01 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
FR2830860A1 (fr) * 2001-10-12 2003-04-18 Univ Pasteur Procede de synthese du (z)-3, 5, 4'-trimethoxystilbene, compose obtenu et utilisations dudit compose, notamment comme medicament, en particulier comme anticancereux
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20070276172A1 (en) 2006-03-28 2007-11-29 Sinha Arun K Single step microwave induced process for the preparation of substituted stilbenes and its analogs
WO2009060282A2 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Orchid Research Laboratories Limited Stilbene derivatives as pstat3/il-6 inhibitors
WO2010113005A2 (en) 2009-03-27 2010-10-07 Council Of Scientific & Industrial Research One pot multicomponent synthesis of some novel hydroxy stilbene derivatives with alpha, beta-carbonyl conjugation under microwave irradiation
CN103765212A (zh) 2011-06-27 2014-04-30 杰克逊实验室 治疗癌症和自体免疫性疾病的方法和组合物
TW201702218A (zh) 2014-12-12 2017-01-16 美國杰克森實驗室 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法
CN112190688A (zh) * 2020-09-09 2021-01-08 广州医科大学附属第一医院（广州呼吸中心） 粘蛋白muc1在制备具有延缓肺衰老功效的药物中的应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE544087C (de) 1927-04-17 1932-02-13 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung aromatischer N-Dialkylaminoalkylaminoaldehyde und ihrer Derivate
GB456534A (en) 1935-05-11 1936-11-11 Ig Farbenindustrie Ag Process for the manufacture of nitrogenous aromatic aldehydes
NL302207A (bg) * 1962-12-19
US3437607A (en) * 1965-03-31 1969-04-08 Upjohn Co Polyurethane pre-mixes containing dihydroxy nitrogen containing phosphonates
US3483209A (en) 1967-05-02 1969-12-09 Ciba Geigy Corp Aralkylamines
CH502302A (de) * 1967-06-01 1971-01-31 Agripat Sa Verfahren zur Herstellung neuer quaternärer Ammoniumsalze
DE1767931C3 (de) * 1967-10-26 1973-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Diagnostisches Mittel und Verfahren zum Nachweis von Urobilinogen-Körpern
JPS546948B2 (bg) * 1972-06-05 1979-04-02
JPS6045632B2 (ja) * 1978-03-09 1985-10-11 三菱化学株式会社 ω−アミノアルコキシスチルベン類及びその酸付加塩
US4369310A (en) * 1979-11-19 1983-01-18 Ciba-Geigy Ltd. Bleachable dyes
DE3040911A1 (de) * 1980-10-30 1982-06-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Kationische styrylfarbstoffe, ihre herstellung und ihre verwendung zum faerben von natuerlichen und synthetischen kationisch anfaerbbaren substraten
CA1162200A (en) * 1981-02-13 1984-02-14 Michael Klaus Process for the manufacture of indanyl (or tetrahydronaphthyl)propenyl phenyl derivatives
JPS62964A (ja) * 1985-06-26 1987-01-06 Minolta Camera Co Ltd 電子写真感光体
DE3770547D1 (de) * 1986-02-18 1991-07-11 Electronics For Industry Ltd Verfahren und geraet zum kochen von teigwaren.
CH668962A5 (de) * 1986-05-13 1989-02-15 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthyl-propenyl-phenole.
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE58908751D1 (de) 1995-01-26
NO890767D0 (no) 1989-02-23
AU623880B2 (en) 1992-05-28
EP0331983A2 (de) 1989-09-13
FI890842A (fi) 1989-08-25
AU3025789A (en) 1989-08-24
JP2556577B2 (ja) 1996-11-20
CS277022B6 (en) 1992-11-18
ES2065929T3 (es) 1995-03-01
KR890012954A (ko) 1989-09-20
PT89814A (pt) 1989-10-04
YU39589A (en) 1991-10-31
ATE115573T1 (de) 1994-12-15
NO169836B (no) 1992-05-04
IL89327A (en) 1994-12-29
GR3015268T3 (en) 1995-06-30
CN1030702C (zh) 1996-01-17
HUT50756A (en) 1990-03-28
NZ228028A (en) 1991-11-26
IE890581L (en) 1989-08-24
US4940707A (en) 1990-07-10
FI890842A0 (fi) 1989-02-22
EP0331983A3 (en) 1990-11-07
CA1340955C (en) 2000-04-11
MC2011A1 (fr) 1990-02-16
NO890767L (no) 1989-08-25
EP0331983B1 (de) 1994-12-14
NO169836C (no) 1992-08-12
IS3437A7 (is) 1989-08-25
FI91860C (fi) 1994-08-25
DK84889A (da) 1989-08-25
IS1593B (is) 1996-04-12
DK84889D0 (da) 1989-02-23
CS96289A3 (en) 1992-06-17
CN1035500A (zh) 1989-09-13
FI91860B (fi) 1994-05-13
YU48067B (sh) 1996-10-18
HU204766B (en) 1992-02-28
KR0148217B1 (ko) 1998-08-17
US5106981A (en) 1992-04-21
IE66675B1 (en) 1996-01-24
PT89814B (pt) 1994-07-29
JPH023629A (ja) 1990-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60935B2 (bg) Нови стилбенови производни
EP0002097B1 (en) Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4929635A (en) New derivatives of 4-vinyl benzoic acid, process for their preparation and their uses in therapeutics and as ligands
NL8701101A (nl) Tetrahydronaftaleenderivaten, farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, toepassing ervan alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen.
EP0772591A1 (de) 2-phenylindole als antiestrogene arzneimittel
EP0682664A1 (en) Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents
US4831052A (en) Flavone carboxylic acid derivatives
US4396553A (en) Tetrahydronaphthalene and indane compounds useful as anti-tumor agents
US5378705A (en) Stilbene derivatives
US5318993A (en) Antihyperlipidemic benzoquinones
EP0116368A1 (en) Benzothiazine derivatives
US4886835A (en) Alkadiene derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
JPS609716B2 (ja) １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用
WO2010059142A1 (en) Anthraquinone dioximes and uses thereof
US4778818A (en) Substituted 2-(heteroaryl-2-propenyl)phenols useful as anti-inflammatory agents
HU215953B (hu) Eljárás indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
SI8910395A (sl) Novi derivati stilbena
JPS625982A (ja) チアゾリジン誘導体
US4107175A (en) 1,3-Benzodithiolanes
JPH06502632A (ja) スルホンアミドを含む医薬組成物、新規なスルホンアミド類およびその製造方法
US4590274A (en) Antihypertensive 1-[bis-(substituted phenyl)methyl]-4[2-(1,2,3,4-tetrahydro-substituted naphthalen-1-ylidene)ethyl]piperazines
CA2235967C (en) Diarylethylene metallocene derivatives, their processes of preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
CS201509B2 (en) Method of producing substituted phenyl nonatetraene compounds
Frangatos et al. THE SYNTHESIS OF SOME BASIC DIPHENYL ETHERS
JPH02225413A (ja) 抗潰瘍剤