BG60912B1

BG60912B1 - Заместени 4-фенил-4-пиперидинкарбоксамиди с локален обезболя- ващ и болкоуспокояващ ефект и метод за получаването им

Info

Publication number: BG60912B1
Application number: BG96513A
Authority: BG
Inventors: Anna-Lena Ask; Rune Sandberg
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1989-12-21
Filing date: 1992-06-19
Publication date: 1996-06-28
Also published as: SG46413A1; JP2656152B2; RO112864B1; DZ1468A1; FI922806A; LV5766A4; WO1991009845A1; BG96513A; ZA909903B; LTIP1731A; KR0179382B1; PL288409A1; ATE138650T1; PT96303B; CA2069608A1; NO922380D0; DE69027221T2; FI100881B; HU9202044D0; SI9012346B

Abstract

Съединенията намират приложение като локални обезболяващи и болкоуспокояващи средства. Изобретението се отнася и до методи за получаване на активните съединения, фармацевтичните препарати, които ги съдържат, и до приложението им.

Description

Изобретението се отнася до нови съединения, които имат локален обезболяващ и болкоуспокояващ ефект, до метод за тяхното получаване и използването им при производството на фармацевтични средства.

Pethidine е често използван аналгетик и има слаб обезболяващ ефект. Обезболяващият (болкоуспокояващ) ефект на pethidine след гръбначно аминистриране често е незадоволителен и в двата аспекта. Вместо комбинации от bupivacaine u fentanyl се използва morfin. Болкоуспокояващите опиати имат някои тежки странични ефекти, например развитие на толерантност, привикване и риск от респираторна депресия, така че има нужда от средства, които проявяват локален обезболяващ с остатъчен болкоуспокояващ ефект. Такива агенти би трябвало да се използват след гръбначно или епидермално инжектиране като локални обезболяващи средства. В последствие съединенията биха дали добър ефект при следоперативно облекчаване на болки.

В ниво (1) се описва връзката структура - активност на някои аналози на pethidine, които имат болкоуспокояваща активност. В ниво (2) се описва 1-метил-1-фенил-пиперидин-4карбоксикиселина и две амидни производни. Не е посочен никакъв специфичен фармацевтичен ефект освен това, че съединенията могат да се използват при производството на нови лекарства. Дериватите на 1-(3,3-дифенил-пропил) пиперидин са познати от ниво (3). Те могат да проявяват само активност като аналгетици, а не като локални обезболяващи средства, което се дължи на тяхната висока разтворимост в липиди. В ниво (4) са описани някои амиди на

1-бутил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксикиселината. Тези амиди по всяка вероятност проявяват болкоуспокояващ, но не и локален обезболяващ ефект.

Установено е, че тези съединения, представени чрез формула IV или фармацевтично приемливи техни соли дават не само неочаквано добър ефект като гръбначни и епидермални обезболяващи средства, но имат и допълнителен болкоуспокояващ ефект, който остава дълго време, след като се е влошил обезболяващия ефект. Така че не е необходимо да се дава комбинация от активни съставки, като по този начин се избягват рисковите, които са посочени по-горе.

Съединенията съгласно изобретението са с формула IV

в която: R] означава хексил, R₂ u R₃ са еднакви или различни и означават алкилна група с най-много 6 въглеродни атома или R₂ и R₃ заедно образуват верига (СН₂)п, където η има стойност 4-6, или един от радикалите R₂ и R₃ е водород, а другият означава алкилна група с 1 до 6 въглеродни атома с права или разклонена верига. Изобретението се отнася и до техните фармацевтично приемливи соли.

Предпочитани съединения съгласно изобретението са онези, при които R_p R₂ u R₃ са алкилни групи.

Специално предпочитано е съединението, при което групата R₍ е хексил, R₂ е метил или етил и R₃ е етилгрупа.

Предпочитани соли съгласно изобретението са фармацевтично приемливите соли. Специално предпочитан е хидрохлоридът.

Съединенията с формула IV се получават по следната схема:

III IV където A, R_p Rj u R₃ са дефинирани както по-горе.

Съединенията с формула 1, при които А означава CN или -СО₂С₂Н₅ и R_t има посочените значения, се получават от съответните вторични амини (R=H), с изключение на съединението, където R₁ е СН₃ и А е СО₂С₂Н₅. Това съединение е търговският продукт pethidine. Съединенията с формула II се получават директно от I, където А е -СО₂С₂Н₅ (Пример 1) чрез взаимодействие с алкиламин или се получава по същия начин както съединенията с формула IV. Те се получават чрез хидролизиране на съединенията с формула I до карбоксикиселини с формула III, които след това взаимодействат с оксалилхлорид и подходящи амини до съединението с формула IV.

Примерите, означени с 11-16, описват междинните стадии при получаването на съединенията с формула IV.

Съединения I

Пример I 1. Етил 1-хексил-4-фенил-4пиперидинкарбоксилат хидрохлорид

Норпетидин (23,5 g, 0,10 mol), хексилйодид (23,5 g, 0,11 mol), безводен Na₂CO₃ (11,7 g, 0,11 mol) и ацетонитрил (250 ml) се нагряват на обратен хладник при непрекъснато разбъркване в продължение на 1,5 часа. Сместа се филтрира и разтворителят се отстранява. Остатъкът се разтваря в СН₂С1₂, разтворът се измива със 100 ml IN NaOH и след това с вода и накрая се изсушава (KjCO₃). Към разтвора се прибавя HCI (g) в диетилетер и тогава се отстранява разтворителят и остатъкът се прекристализира от етилацетат. Добив 22,5 g хидрохлорид с 156-158°С. Т.т. съгласно (1) 158°С.

Пример I 2. Етил 1 - [4-етоксибутил] -4фенил-4-пиперидинкарбоксилат хидрохлорид.

Норпетидин (15,63 g, 67 mol), 4-етоксибутилхлорид (10,67 g, 70 mol), Na₂CO₃ (7,77 g, 73 mol, KI (0,6 g) и ацетонитрил (150 ml) се нагряват на обратен хладник и разбъркват в продължение на 72 часа. Сместа се филтрира и разтворителят се отстранява. Остатъкът се разтваря в диетилетер, а разтворът се измива с вода и се изсушава (MgSO₄). Получава се дестилат 17,9 g на базата на кипене при 160-163°С/ 0,05 mm Hg. Т.к. съгласно (5) 180°C/mm Hg. Хидрохлорид т.к. 143-145°С.

Пример I 3. 1-(2-етоксиетил)-4-циано4-фенил-пиперидин.

Това съединение се получава както в при мер I 2 от 4-циано-4-фенилпиперидин и 2-брометил етил етер, изключвайки KI. Времето за реакцията е 6 часа на обратен хладник. Съединението кипи при 130-135°С/0,005 mm Hg.

Съединения III

Пример I 4. Хидрохлорид на 1-хексил4-фенил-4-пиперидинкарбоксикиселина

Смес от етилестер (22,5 g, 64 mol) 20 % солна киселина (225 ml) и оцетна киселина (70 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на 30 часа. След охлаждане сместа се налива в 200 ml ледена вода, киселината се филтрира и се изсушава на въздуха. Добив: 12,9 g. Филтратът се изпарява и остатъкът се третира с ацетонитрил и се получава още 4 g киселина. Прекристализацията из ацетонитрил дава 16,9 g продукт с т.к. 193-195°С. Киселината съдържа разтворител от кристализацията.

Пример I 5. Хидрохлорид на 1- [4-етоксибутил ] -4-фенил- пиперидинкарбоксикиселина

Смес от етилестер (17,9 g, 53,7 mol), 2N NaON (55 ml) и етанол (6 ml) се загряват на обратен хладник при непрекъснато бъркане в продължение на 24 часа. Разтворът се екстрахира с диетилетер и след това се подкислява с разредена солна киселина. Разтворът се изпарява и остатъкът се екстрахира с ацетон. Ацетоновият разтвор се филтрира и разтворителят се изпарява. Кристалният остатък се суши над СаС1₂ под вакуум в ексикатор и се прекристализира из THF-етилацетат. Добив: 11,7 g с т.т. 131-133°С.

Пример I 6. Хидрохлорид на 1-(2-етоксиетил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоксикиселина

Смес от цианид, съгласно пример I 3 (5,6 g), КОН (5,6 g), етанол (39 ml) и вода (17 ml) се нагрява в автоклав при 140°С в продължение на 6 часа. Реакционната смес се подкислява с концентрирана солна киселина, утаената сол се филтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се насища с ацетон. От ацетоновия екстракт се получават 4,2 g от основния продукт с т.т. 150-155°С.

Съединение II

Пример 1. М-бутил-1-метил-4-фенил-4пиперидинкарбоксамид

Петидинхидрохлорид (2,56 g, 9 mmol) и бутиламин (5ml) се загряват в автоклав при 180°С в продължение на 3 дни. Реакционната смес се разпределя между 10 ml IN NaOH и диетилетер и етерният екстракт се суши (MgSO₄). Разтворителят се изпарява и остатъкът се хро матографира върху алуминиев оксид с етилацетат като елуент. Кристалният продукт (1,0 g) се прекристализира из n-хексан и се получава 0,59 g продукт с т.т. 73-76,5°С.

Пример 3. N-етил-!-хексил-4-фенил-4- 5 пиперидинкарбоксамид

Съединението се Получава както е посочено от етил 1-хексил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат хидрохлорид (3,54 g, 10 mmol) и етиламин (2,25 g, 50 mmol). Времето за реакцията е 2 дни. Основният продукт (1,0 g) се прекристализира из диизопропилетер, при което се получава 0,81 g с т.т. 92-94°С. Хидрохлоридът е с т.т. 221-223°С (из 2 % воден ацетон).

Съединение IV

Основен метод за получаване

Оксалилхлорид (4 ml) се прибавя на капки при разбъркване към разтвор на пиперидинкарбоксикиселина (съединение II) (5-6 mmol) в

СН₂С1₂ (20 ml). Реакционната смес се бърка при 50°С в продължение на 2 часа. Разтворителят се изпарява, прибавят се няколко капки толуол и разтворителят се изпарява отново. Остатъкът се разтваря в СН₂С1₂ (10 ml) и разтворът се прибавя на капки при разбъркване към разтвор на подходящ амин (35-42 mmol) н СН₂С1₂ (20 ml), охладен в ледена вода.

Реакционната смес след това се разбърква при стайна температура в продължение на няколко часа, след което се разклаща с 1N NaOH (20 ml), веднъж с вода, суши се (К₂СО₃) и разтворителят се изпарява.

Преди превръщането в хидрохлорид суровата база в някои случаи по-нататък се подлага на пречистване, например чрез хроматография.

В таблица 1 са дадени някои съединения съгласно изобретението.

хидрохлорид

Таблица 1

Съединение				т.т.°C
1)	сн₃	н	с₄н,	73-76.5
2)	^С6^Н,3	н	сн₃	252-254
3)	^С6^Н,3	н	с₂н₅	221-223
4)	^С6^Н!3	н	СН(СН₃)₂	145-148
5)	^С6^Н>3	сн₃	сн₃	155.5-158.5
6)	^С6^Н13	сн₃	^СЛ	137-141
7)	^С6^Н,3	^С2^Н5	^С2^Н5	151-154
8)	Сб^Н.з	_	217-219
9)	С₂Н₅О(СН₂)₄	сн₃	сн₃	125-128
10)	с₂н₅О(сн₂)₄	сн₃		115-117
11)	С₂Н₅О(СН₂)₄	(СН,),	130-132
12)	с₂н₅осн₂-сн₂	с,н,	сд	142-144
13)	С₂Н₅О(СН₂)₂	с,н.	с,н.
14)	С₂Н₅О(СН₂)₂	с₂н₅	с₂н₅

За получаването на фармацевтични препарати новото съединение се разтваря в течен разредител, който е подходящ за инжектиране, Използваните препарати са водоразтворими разтвори, които съдържат 2,5 и 40,0 mg/ml от активната съставка, изчислена като хидрохлорид.

Биологично изследване

Гръбначна анестезия

Съединенията съгласно изобретението са тествани за гръбначна анестезия при мишки, като има по 6 животни във всяка група. Като съединение за сравнение се използва pethidine, изходният продукт за получаване на съединенията (2) до (6), по-точно етил 1-хексил-4фенил-4-пиперидинкарбоксилат хидрохлорид (пример I 1) и съединенията (9 и 10), по-точно етил 1- [4-етоксибутил] -4-фенил-4-пиперидинкарбоксилат хидрохлорид, (пример I 2), известни от цитираната литература (1). Резултатите от теста са представени в таблица 2.

Средна продължителност (min) на блокадата на двигателния мускул и пълно обезболяване (разсейване на стягането) при мишки след субарахноидно инжектиране на 5 ml от изследвания разтвор (продължителността е отчетена от момента на инжектиране)

Таблица 2

Съединение	£ я д	Блокада на дигателния мускул продължителност	Разсейване на стягането
3	1	10	15
4		14	35
5		14	20
6		20	40
7		27	50
8		19	40
9		3	10
10		6	10
11		6	10
12		3	10
11		15	40
12		5	25
3	2	22	30
4		24	30
5		21	25
6		36	55
7		48	85
8¹		49	>120
9		6	10
10		7	10
11		12	35
12		6	10
12		10	15
Pethidine	4	15
1	4	17	20
Pethidine	10	25

Вижда се, че съединенията от таблица 2 съгласно изобретението дават по-добър локален обезболяващ ефект, отколкото известния аналгетик pethidine. Тъй като локалният обезболяващ ефект е в комбинация с добър болкоуспокояващ ефект, съединенията съгласно изобретението са по-полезни, отколкото pethidine. Те могат също така да заменят комбинациите от аналгетик и анестезиращо средство с добър резултат.

Най-добрият начин за осъществяване на изобретението, известен до момента, е да се използват съединения (6) или (7).

Claims

Патентни претенции

1. Съединения с формула в която R₁ означава хексил, R₂ u R₃ са еднакви или различни и всеки означава алкидна група най-много с 6 въглеродни атома или RjU R₃ образуват заедно верига (СН₂)п, в която η има стойност 4-6 или един от R₂ u R₃ е водород, а другият радикал означава алкидна група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, и техните фармацевтично приемливи соли.
2. Съединение съгласно претенция 1, където R₂ u R₃ са алкидни групи.
3. Съединение съгласно претенция 2, където R₂ е метилгрупа, a R₃ е етилгрупа.
4. Съединение съгласно претенция 2, където R₂ u R₃ са етилни групи.
5. Фармацевтичен препарат за контролиране на блокада чрез епидермален или интратекален курс, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1.
6. Фармацевтичен препарат за анестезия и болкоуспокояване, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1.
7. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на фармацевтичен препарат с обезболяващ и болкоуспокояващ ефект.
8. Метод за получаване на съединение с формула IV съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че

а) естер или нитрил с формула I се хидролизира до съответната киселина с формула III, която след това взаимодейства с (1) окса лилхлорид и (2) подходящ амин до получава нето на крайния продукт с формула IV в която R_p R₂ u R₃ имат посочените в претенция 1 значения, а А означава*СМ или - 15 СО₂С₂Н₅; или

б) съединение с формула I, в която А означава -СО₂С₂Н₃, взаимодейства с амин R₂NH₂, където R, u R₂ имат посочените значения, до получаването на съединение на 20 формула II което е съединение с формула IV, в която R₍ u R₂ са водородни атоми.