BG60660B2

BG60660B2 - ПРОИЗВОДНИ НА ПИРАНО/3,4-b/ИНДОЛА,ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ И МЕТОДИ НА ПРИЛОЖЕНИЕ

Info

Publication number: BG60660B2
Application number: BG096616A
Authority: BG
Inventors: Christopher Demerson; Leslie Humber; Thomas Dobson; Ivo Jirkovsky
Original assignee: American Home Products Corp.
Priority date: 1972-05-16
Filing date: 1992-07-15
Publication date: 1995-11-30
Also published as: US4351942A; US4223151A

Abstract

Изобретението се отнася до производни на индола, които имат 1,3,4,9-тетрахидропирано[3,4-в]индолово или 1,3,4,9-тетрахидротиопирано[3,4-в]индолово ядро, носещо заместител в позиция 1, който заместител включва киселинна, естерна или амидна функционална група. Освен в позиция 1, ядрото може по желание да бъде заместено в позиция 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9. Производните се прилагат като противовъзпалителни, аналгетични, антибактериални и противогъбични средства. Изобретението се отнася също до методи за приготвяне и за приложението на средствата. 17 претенции

Description

60660 ПРОИЗВОДНИ НА ПИРАНО [3,4-bJ-ИНДОЛА, ФАРМАЦЕВТИЧНИСЪСТАВИ И МЕТОДИ ЗА ПРИ-ЛОЖЕНИЕТО ИМ Изобретението се отнася до новипроизводни на индола, до методи затяхното получаване и до междинни-те съединения, използвани в тези ме-тоди. Независимо от напредъка в раз-работването на средства за лечениена възпалителни състояния през по-следните 4 десетилетия, все ощеостава открита необходимостта отефективни средства без нежеланитестра-нични въздействия на вече из-ползваните терапевтични средства. Производните на индола съглас-но изобретението имат интересни и полезни фармакодинамични свойст-ва, без да предизвикват нежеланистранични ефекти. Съществени пре- 5 димства са противовъзпалителното ианалгетичното действие. Освен товасъединенията, съгласно изобретение-то, имат и антибактериални и про-тивогъбични свойства. Техническа същност на изобрете- 10 нието Производните на индола съглас-но изобретението се характеризиратс това, че имат пирано [3,4-Ь]индо-лово или тиопирано(3,4)индолово яд- 15 ро със заместител в позиция 1, катопосоченият заместител включва ки-селинна, естерна или амидна функ-ция. Тези производни се представятс формула

в която R1 се избира от групата, със-тояща се от нисш алкилов, нисш ал-кенилов, нисш алкинилов, нисш цик-лоалкилов, фенилов, бензилов и 2-тиенилов радикал, R2, R3, R4 и R5 саеднакви или различни и всеки от тяхе избран от групата, състояща се отводороден атом или нисш алкиловрадикал, R6 се подбира от групата,състояща се от водороден атом, нисшалкилов,нисш циклоалкилов, хидрок- R8 О R8 R10 О

I II I I II

-с-с- ,-с-с-с-I I I R9 R9 R11 в която всеки от радикалите R8, R9,R10, R", R12 и R'3 означава водороденатом, или нисш алкилов радикал, и си, нисш алкокси, бензилокси, нисшалканоилокси, фенилов, нитро, хало- 30 генен, меркапто, нисш алкилтио,трифлуорметилов, амино и сулфамо-илов радикал, R7 се подбира от гру-пата, състояща се от водороден атом,нисш алкилов и нисш алкенилов ра- 35 дикал, X се избира от групата, със-тояща се от окси и тио, Y се подбираот групата, състояща се от карбони-лов радикал,

R8 R10 R12 ОI I I II и -С-С-С-С-I I IR9 R” R13 45 Z се подбира от групата, състояща се от хидрокси, нисш алкокси, амино, нисш алкиламино, ди/нисш/алкил- 2 60660 амино и фениламино радикал. В обхвата на изобретението се включват също и пирано [3,4-Ь] индо-лови и тиопирано[3,4-Ь]индоловипроизводни с формула I, в която R6означава от 1 до 4 заместителя, кои-то могат да присъстват едновремен-но в позициите 5, 6, 7 и 8. Точнотоестество на тези заместители не сеограничава от посочените определе-ния на R6 и R6 може да включва до- пълнителни определения, напримермеркапто, нисш алкилтио, трифлуор-метилов и други халогено/нисши/ал- 5 килови, амино, и сулфамоилови ра-дикали, при условие че които и даса два такива заместителя, те не сипречат един на друг. Индоловитепроизводни съгласно изобретениетосе представят също и с общата фор- 10 мула 1а

1а в която R1, R2, R3, R4, R5, R7, X, Y иZ имат значенията, посочени по-го-ре, и R6a, R6b, R6c, и R6d са еднаквиили различни и всеки един се подби-ра от групата, състояща се от водо-роден атом,нисш алкилов, нисш цик-лоалкилов, хидрокси, нисш алкокси,бензилокси, нисш алканоилокси, фе- 25 20 нилов, нитро, халогенен, меркапто,нисш алкилтио, трифлуорметилов,амино и сулфамоилов радикал. Производните на индола с форму-ла I съгласно изобретението се полу-чават чрез взаимодействие на съеди-нение с формула R5 R3

I I

С -I R4 С-Х’

I R2 в която R2, R3, R4, R5, R6 и R7 иматзначенията на посочени по-горе, a X’ е хидрокси или меркапто, със съе-динение с формула О

II

R1 - С -Y - Z в която R1, Y и Z имат значенията,определени по-горе, и присъствиетона киселинен катализатор. Понятието „нисш алкил“, изпол-звано тук, предполага алкилови ра-дикали както с права, так и с раз- клонена въглеродна верига, съдържа-щи от 1 до 6 въглеродни атома, ивключва метилов, етилов, пропилов, 45 изопропилов, бутилов, изобутилов, 2-метилпентилов радикал и подобни. Понятието „нисш алкил“, изпол- 3 60660 звано тук, предполага алкениловирадикали както с права, така и с раз-клонена въглеродна верига, съдържа-щи от 1 до 6 въглеродни атома, ивключва винилов, алилов, 1-пропе-нилов, металилов, 2-етил-З-бутени-лов радикал и подобни. Понятието „нисш алкинил“, кактое използвано тук, предполага алкини-лови радикали както с права, така иразклонена въглеродна верига, съдър-жаща от 1 до 6 въглеродни атома, ивключва етиниловия пропаргиловия,1,1-диметилпропаргиловия, и другиподобни. Понятието „нисш циклоалкил“,както е използвано тук, предполаганаситени циклични въглеводороднирадикали, съдържащи от 3 до 6 въг-леродни атома и включва циклопро-пиловия, циклобутиловия, циклопен-тиловия радика и подобни. Понятието „нисш алкокси“, кактотук е използвано, предполага алкоксирадикали както с права, така и с раз-клонена въглеродна верига, съдържа-щи от 1 до 4 въглеродни атома, ивключва метокси, етокси, изопропоксирадикали и подобни. Понятието „нисш алканоилокси“както е използвано тук, предполага ал-каноилокси радикали както с права,така и с разклонена въглеродна верига,съдържащи от 2 до 6 въглеродни ато-ма, и включва ацетокси, пропионилок-си,хексаноилокси и др. радикали и по-добни. Понятието „халогенен“ както еизползвано тук, предполага халоген-ни атоми и включва флуорния, хлор-ния, бромния и йодния. Там, където понятието „нисш“ еизползвано като част от описаниетона алкиламино и диалкиламино ра-дикали, то предполага 1 до 6 въгле-родни атома за всяка алкилова гру-па от един радикал и включва мети- ламино, N-хексиламино, диметила-мино, диетиламино и подобни. Производните на индола с форму-ла I, в която Z е хидрокси, киселин-ните съединения съгласно изобрете-нието образуват присъединителни со-ли с подходящи неорганични и ор-ганични основи. Тези соли имат съ-щите въздействия както изходнотокиселинно съединение, при приема-не от животни и могат да се упол-зотворяват по същия начин. Подхо-дящи основи за образуването на тезисоли се включват например хидро-окисите, алкоксиди, карбонатите и I— бикарбонатите натрия, калия, калцияи магнезия, както и основите, амо-няк, триетиламин, бензиламин и по-добни. Така получените присъедини-телни соли представляват функцио-нални еквиваленти на изходното ки-селинно съединение по отношение натерапевтичната им употреба. Тезиприсъединителни соли се включват вобхвата на изобретението и се огра-ничават само от изискването изпол-званите за образуването им основи дабъдат фармацевтично приемливи. В обхвата на изобретението севключват също и изомерите на съе-диненията с формула I, дължащи сена съдържащите се в тях асиметрич-ни центрове. Противовъзпалително и аналге-тично действие Полезното противовъзпалително ианалгетично действие на производни-те на индола съгласно изобретениетосе доказва чрез стандартни фармако-логични тестове, например описани-те от R.A. Turner тестове в “Screen-ing Methods in Pharmacology”, Aca-demic Press, New York London, 1965, p. 152-163 и p 100-117, съответно. По-специално противовъзпалител-ното действие на съединенията съглас-но изобретението могат ясно да се про- 4 60660 демонстрират в една модификация натеста на Фройнд за адюванти, тестаза възбудения от адюванти остър оток,както е описан от J. R. Boissier et al. 5Therapie, 25, 43/1970. Тестът е извес-тен с това, че има добро съответствиес данните, извлечени от клиничнитерезултати на хора. Боасие и др. са де-монстрирали това съответствие с та-кива клинично активни съединения,като фенилбузатона, мефенаминовакиселина, индометацин,аспирин, хид-рокортизон и преднизолон. По-специално подкрепен с примерзначителен противовъзпалителенефект на изброените по-долу съеди- нения се установява при орални дозиот 100mg/kg или по-ниски в този тестна острия оток. В този тест мъжки плъ-хове се третират с изпитваното съеди-нение един час преди инжектиранетоим в лапичката с адюванта на Фройнд/ден 0/. След това плъховете се тре-тират със същата доза от опитното съ-единение през следващите 3 дни. Про-10 тивовъзпалителното действие на из-питваното съединение се измерва чрезнамаляването на възпалението в кра-чето, виж цитирания по-горе R. А.Turnet и се изразява като процентноинхибиране от инжектираните с адю-вант контролни плъхове на 3-ия ден. Съединение Дневнадозамг/кг Процентно инхибиране 1 -метил-1,3,4,9-тетрахидропирано [ 3,4-Ь]-индол-1-оцетна киселина, пример N1 100 30 1 -етил-1,3,4,9-тетрахидропирано [ 3,4-Ь] -индол-1-оцетна киселина, пример N15 100 47 1 -пропил-1,3,4,9-тетрахидропирано [3,4-Ь]-индол-1-оцетна киселина, пример N16 100 40 8-метил-1-пропил-1,3,4,9-тетрахидропирано[3,4-Ь]-индол-1-оцетна киселина, пример N26 100 44 1 -бутил-1,3,4,9-тетрахидропирано [3,4-Ь] -индол-1-оцетна киселина, пример N25 100 40 1 -t-бутил-1,3,4,9-тетрахидропирано [3,4-Ь]-индол-1-оцетна киселина, пример N24 100 30 5-метил-1-пропил-1,3,4,9-тетрахидропирано[3,4-Ь]-индол-1-оцетна киселина, пример N32 100 44 1 -етил-1,3,4,9-тетрахидротиопирано [3,4-Ь]-индол-1-оцетна киселина, пример N 98 25 32 Липсата на странични ефекти засъединенията съгласно изобретениетоможе да се продемонстрира със стан-дартните тестове за остра токсичност/виж цитирания по-горе Turner/ и чрезудължено приемане на съединениетоот топлокръвни животни. Когато представените съгласноизобретението производни на индола 40 45 се използват като противовъзпалител-ни и аналгетични средства в топлок-ръвните животни, например плъхове,те могат да се приемат орално само-стоятелно или в дозирани форми, нап-ример капсули или таблетки, комби-нирани с фармакологично приемливиносители, като нишесте, млечна захари други. Те могат да се приемат орал- 5 60660 но също и във вид на разтвори в под-ходящи носители, като растителнитемасла. Дозата на индоловите производ-ни съгласно изобретението варира взависимост от отделното избрано съ-единение от формата на приемане.По-нататък тя ще варира и в зави-симост от обекта, подлежащ на ле-чение. Обикновено съединенията съг-ласно изобретението се приемат вконцентрации, които осигуряват за-щитно действие без никакви вреднистранични ефекти. Тези стойности напротивовъзпалително-аналгетичноефективни концентрации, обикнове-но се постигат в рамките на терапев-тичен обхват от 1,0 mg до 500mgдневно, като за предпочитане е об-хватът от 10 до 100 mg/kg дневно. Антибактериално и противогьбич-но действие Производните на индола съгласноизобретението показват и действие ка-то антибактериални средства срещуредица грам-положителни и грам-от-рицателни микроорганизми, като Sta-phylococcus pyrogenes и двата вида -чувствителния и резистентния към пе-ницилина, Streptococcus faecalis,Escherichia coli, Aerobacter aerogenes,Salmonella pullorum, Pseudomonasaerugenosa, Proteus mirabilis, Proteusvulgaris, Klebsiella pneumoniae uSerratia marcescens и като противогъ-бични средства срещу редица патоген-ни гъбички, като Candida albicans, Mic-rosporum gypseum и Trichophyton gra-nulosum в стандартни тестове за анти-бактериална и противогъбична актив-ност, като описаните в “Antiseptics,Disinfectants, Fungicides and Steriliza-tion” G. F. Reddish., Lea and Febiger,Philadelphia, 1957 или от D. C. Groveu W. A. Randall в “Assay Methods ofAntibiotics”, Медицинска енциклопе-дия, New York, 1955. Например при прилагане на тест,като този на серийното разреждане набульон, виж Grove и Randall, цитира-ни по-горе, в който разтвори на съе-диненията съгласно изобретението сеинокулират в хранителен бульон смикроорганизми или гъбички, описа-ни по-горе, инкубират се при 37°С впродължение на 2 дни, съответно, и сеизследват за наличие на растеж, можеда се покаже, че 1-метил-1,3,4,9-тет-рахидропирано [3,4-Ь] -индолпропионо-вата киселина е способна да инхибираизцяло растежа в тази система от Pro-teus vulgaris, Klebsiella pneumoniae uSerratia marcescens при концентрацияот 100 mg/ml или по-малко. Когато съединенията съгласноизобретението се прилагат като ан-тибиотични или противогъбичнисредства в топлокръвни животни,например плъхове, те могат да се да-ват самостоятелно или в комбинацияс фармакологично приемливи носи-тели. Концентрацията на съединени-ето се определя от разтворимостта ихимическото естество на съединени-ето, избрания начин на приемане истандартната биологична практика.Например, те могат да се приематорално в твърда форма, съдържащатакива пълнители като нишесте,млечна захар, някои видове глини ит. н. Те могат да се приемат оралнои във вид на разтвори или могат дасе инжектират вътрешно. За парен-терално приемане те могат да се из-ползват във вид на стерилни разтво-ри, съдържащи други разтвори, нап-ример достатъчно солен или глюко-за, за да бъде разтворът изотоничен. Дозата от терапевтични средствасъгласно изобретението като антиби-отични или противогъбични агентиварира в зависимост от формата наприемане и на отделното избрано съ-единение. По-нататък тя варира и в 6 60660 зависимост от състоянието на болния.Обикновено лечението започва смалки дози, значително по-малки отоптималната доза на съединението.По-нататък дозировката се увелича-ва с малки добавки, докато се по-стигне оптималният ефект при даде-ните обстоятелства. Общо взето съе-диненията съгласно изобретението ежелателно да се приемат най-вече вконцентрации, които обикновено оси-гуряват антибактериално или проти-вогъбично ефективни резултати, безда причиняват някакви вредни илипогубни странични ефекти, и запредпочитане в концентрация в обх-вата приблизително от 1,0 mg до1000 mg на килограм дневно, въпре-ки че са възможни и варианти. Всепак с цел да се постигнат ефективнирезултати най-предпочитаната доза еприблизително от 10 mg до 500 mgна килограм дневно. В допълнение средството може дасе употреби и външно. За външнаупотреба то може да бъде във вид наразтвори, кремове, или лосиони въвфармацевтично приемливи носители,съдържащи 0,1-5%, за предпочитане2% от средството и могат да се при-лагат външно върху инфектиранатаповърхност от кожата. Антибактериалните свойства насъединенията съгласно изобретение-то могат да се използват за миене насъоръжения в болници, къщи и фер-ми, инструменти, използвани в меди-цината и бактериологията, дрехи,ползвани в бактериологичните лабо-ратории, подове, стени и тавани впомещения, в които е необходимасреда, свободна от грам-положител-ни и грам-отрицателни микроорга-низми, като изброените по-горе. Ко-гато се използват по този начин, съ-единенията съгласно изобретениетомогат да се приготвят в редица със- тави, съдържащи активното съедине-ние и инертен материал. Тъй катосъединенията с формула I съгласноизобретението могат да се прилагатв ниски до 500 ррм. концентрации,то от практическа гледна точка в та-кива състави е желателно да се из-ползват приблизително 0,10 до 5%тегл. или повече. Формите на приложение, коитомогат да се използват за приготвянена антисептични разтвори на съеди-ненията съгласно изобретението, ва-рират и могат лесно да се изпълнятпо стандартни методи, виж например“Remington’s Practice of Pharmacy”, Е.W. Martin et al., 12-то издание, 1961,p. 1121-1150. Обикновено съединени-ята могат да се приготвят в разтво-ри, а могат и да се приготвят катосуспензия във воден носител. Товапозволява да се приготвят полезнисмеси за обеззаразяване на помеще-ния. Така водни носители, съдържа-щи емулатори, като натриев лаурил-сулфат, и относително високи кон-центрации, например до 5% от съе-диненията могат да се приготвят пообщоприетите начини. Типичен антисептичен препарат,полезен за дезинфекция на подове,стени, тавани и предмети в заразенопомещение, може да се приготви чрезприбавяне на 5 до 25 g Ν,Ν,Ι-триме-тил-1,3,4,9-тетрахидропирано[3,4-Ь] -индол-1-ацетамид към смес от 150 до300 g полиетиленгликол 1540 и от 150до 300g полиетиленгликол 300. Полу-чената смес се разбърква като презтова време на порции се прибавя раз-твор на от 1 до 10 g натриев лаурил-сулфат в 300 до 400 ml вода. Предме-тът, който подлежи на дезинфекция сепокрива или потапя в препарата запо-продължително време, например заедин час и след това се изплаква съсстерилна вода. 7 60660 Получаване на производни на ин-дола За получаването на производнина индола съгласно изобретението се 5 предпочита използването като изход-ни вещества на съединения с общаформула R5 R3

С - X'

I в която R2, R3, R4, R5, R6 и R7 иматзначенията, определени по-горе, и X’ 15е хидрокси или меркаптогрупа. Изходните вещества с формула II,в които X’ е хидрокси, са или извес- тни, например триптофол, описаниот Н. R. Snyder u F. J. Pilgrim, “J.Am Chem. Soc. 70,3770/1948/, илимогат да се получат по следния ме-тод

О

II HCCH2C(R4)

IV Съгласно този метод фенилхидра-зини с формула III и хидроксиалде-хид с формула IV реагират едновре-менно съгласно условията на “FischerIndole Synthesis, например виж Р. L.Julian, Е. N. Myer u Н. С. Printy,“Heterocyclic Compounds”, R. C.Elderfield, t. 3, John Wiley and Sons,1952, стр. 8-11, за да образуват же-лания изходен продукт /II, Х’=ОН/. Фенилхидразините с формула IIIса или познати или могат да се по-лучат по познати методи. Подходящметод включва диазотизирането наподходящо заместен анилин до полу- 5)С(R2) (R3)ОН -> II /Х'=ОН/ чаването на съответното диазопроиз-0 водно. След това полученото съеди-нение се редуцира с калаен хлоридили натриев сулфат до получаванетона съответния фенилхидразин, виж L. F. Fieser u М. Fieser, “Advanced5 Organic Chemistry”, 1961, p. 734. Хидроксиалдехидите c формулаIV са или познати, виж например“Rodd’s Chemistry of Carbon Com-pounds”, S. Coffey, t. I и II, 1965, p.0 44-49, или могат да се получат попознати методи. Един удобен методвключва редукция на подходящ лак- тон с формула О=С - CH2C(R4)(R5)C(R2)(R3) - О 8 60660 с бис-/3-метил-2-бутил/боран, Н.С.Brown u D. В. Bigly, “J. Am. Chem.Soc.”, 83, 486. (1961).c диизобутилалуминиев хидрид, L. I. Zakharkkin u 5I. M. Khorlina, “Tetrahedron Letters”,619,(1962) или c натриевоалуминиевхидрид, виж последния източник нар. 2087, 1963. Подходящите лактони,които се използват при тази редук-ция, са или търговски достъпни, нап-ример δ-валеролактон, а-метил-бути-ролактон, или са описани с много-образни методи за получаването имв ръководства по органична химия, например ръководството “Methodender Organischen Chemie”, Hou-ben-Weye, E. Muller, t. Vl/2, 1963, p. 561-852 или цитираната по-горе „Орга-нична химия“ на Физер. Алтернативно изходните матери-али с формула II, в които R2, R3, R4и R7 са водородни атоми и X’ е хид-рокси могат да се получат чрез ре-10 дукция с литиево-алуминиев хидридв “Reduction with complex Metal Hy-drides” от N. G. Gaylord, 1956, стр.332-370 на съединения c формула V,описани в патент на US 3, 161, 654: R5 -

I

в която R15 е нисш алкил и R5 и R6са с вече определените значения. Изходните вещества с формула II,в които X’ е меркапто и R2, R3, R4,R5, R6 и R7 имат значенията, посоче-ни по-горе, могат да се получат последния начин: подходящото съеди-нение с формула II /X’ - ОН/, опи-сано по-горе, се обработва с фосфо-рен трибромид в инертен разтвори-тел, например етер или тетрахлорме-тан, за да се получи съответното 3-/2-брометил/-индолно производно.Последното съединение след това сепревръща в желания изходен продуктс формула П/Х’ = SH, по процедура,подобна на описаната от Η. Н. Суво-ров и В. Н. Буянов в “Khim Farm. Zh.1,4/1967, [Chem.abstr. 67,73474а/1967/], за превръщане на 3-/2-брометил/-индол в индол-3-етанти-ол/П; R2, R3, R4, R5, R6 и R7=H и X’= SH/. Съответно подходящото 3-/2-брометил/-индолно производно сеобработва с натриев или калиев тио- сулфат, за да се получи съответнотонатриево или калиево Р-/3-индолил/етил тиосулфатно производно, коетослед третиране със силно алкалносредство, например натриева или ка-лиева основа, се превръща в съответ-ното бис- [<в-/3-индолил/етил] дисул-фидно производно. Редуцирането напоследното съединение с литиево-алуминиев хидрид дава желаните съ-единения с формула II. Трябва да се отбележи, че преход-ният метод не е напълно практиченза получаването на съединения сформула II, в които X’ е меркапто иR6 е хидрокси или нисш алканоилок-си. Поради тази причина предпочи-таните изходни продукти с формулаII за крайното получаване на съеди-ненията с формула I, в която R6 ехидрокси или нисш алканоилокси иX е тио, са съответните съединения сформула II, в която R6 е бензилокси,лесно получавани по този процес.Когато последните съединения се из- 9 60660 ползват като изходни вещества потози начин, те първо се подлагат напроцеса /II+VI—> V11/, описан по-нататък. Последователно бензилоксигрупата се отстранява чрез хидрира-не в присъствието на катализатор,например 10% паладий върху въг-лен, за да се получи съответното съ-единение с формула I, в което R6 ехидрокси. Последното може да сепревърне при желание в съответнотосъединение с формула I, в което R6 енисш алканоилокси по обичаен на-чин, например чрез обработка с под-ходящ нисш алканов анхидрид, запредпочитане в присъствие на пири- R5 R3 дин. Трябва да се отбележи, че по-добна, за предпочитане, е употреба-та на изходни вещества с формула 11, 5 в които X’ е хидрокси и R6 е бензи-локси за получаване на съответнотосъединение с формула I, в което R6 ехидрокси или нисш алканоилокси. Установено е, че за получаванетона киселинните и естерните съедине-10 ния съгласно изобретението с форму-ла 1, в които Z’ е хидрокси или нисшалкокси и R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7,X и Y имат значенията, определенипо-горе, е практичен и подходящ 15 следния метод: о п + R' - С - Y - OR16 -„

VI

I. /Z = ОН или нисш алкокси/ в който R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X,Y и Z имат посочените първоначал-но значения, X’ е хидрокси или мер-капто и R16 е водород или нисш ал-кил. (За удобство и яснота тези част-ни киселинни и естерни съединенияс формула I са представени по-горекато формула VII). Съгласно горната схема изходно-то вещество с формула II се конден-зира с кетокиселина /VI, R,6=H/ или 45 35 40 с кетоестер /VI, R,6=hhclu алкил/ вприсъствието на подходящ киселиненкатализатор, за да се получат съеди-ненията с формула VII. Общо сравними добиви от продук-та се получават по този процес, ко-гато се използват или кетокиселина-та или съответстващия кетоестер. Вслучаите, когато се желае получава-нето на киселинни съединения с фор-мула VII, в която Y е 10 60660

R8 ΟI II - c - c -

I R9 и R16 е водород, е за предпочитанепо отношение на добива, най-напредда се кондензира съответния β-кето-естер с формула VI, отколкото съот-ветната β-кетокиселина, и след товаполученият естерен продукт да сехидролизира, за да се получи жела-ното киселинно съединение. По-често в общата практика съг-ласно изобретението е подходящо дасе получат киселинните съединенияс формула VII чрез използване на ке-тоестер, вместо кетокиселината в то-зи процес, и след това получениятестерен продукт да се хидролизирадо желаната киселина, по простатапричина, че кетоестерите са общовзето по-лесно достъпни готови, би-ло то търговски или чрез синтез. Хидролизата на съединенията сформула VII, в която R16 е нисш ал-кил до техните съответни киселини сформула VII се осъществява лесночрез обработка с подходящи алкалии,например калиева основа или натри-ев карбонат във воден метанол иливоден етанол. При провеждането на конденза-цията /II+VI -> VII/ се установи, чее за предпочитане като реакционнасреда да се използва разтворител.Може да се използва всеки разтво-рител, инертен към условията на ре-акцията. Подходящи разтворители сабензолът, толуолът, диетилетерът,тетрахидрофуранът, метиленовиятдихлорид, тетрахлорметан и подобни.Особено подходящи за целта са бен-золът и тетрахидрофуранът. За про-веждането на тази кондензация мо-гат да се използват голямо разно-образие от подходящи киселинни ка-тализатори, например от типа ката- лизатор, използван в реакция наФридел-Крафтс, например р-толуол-сулфонова киселина, двуфосфоренпетоокис, борен трифлуорид, цинковхлорид, солна киселина и сярна ки-селина и подобни. Измежду най-предпочитаните киселинни катализа-тори са р-толуолсулфоновата кисели-на, борният трифлуорид и двуфос-форният петоокис. Количеството наупотребения киселинен катализатор-не е особено критично и може да сеизменя от 0,01 молни еквивалента до100 молни еквивалента; общо взетонай-много се предпочита количество-то от 0,1 до 10 молни еквивалента.Реакционното време може да се из-меня от 10 мин до 60h, с най-пред-почитан обхват от 30 min до 24 h. Ре-акционната температура може да сеизменя от -20°С до температурата накипене на реакционната смес. Пред-почитаното температурно изменениевключва интервала от 20°С до 120°С. α-,β-,γ-, и δ-кетокиселините и -кетоестерите с формула VI са илипознати, например етиловия естер напирогроздената киселина, левулино-ва киселина, етиловия α,α-диметил-ацетоацетат, β,β-диметиллевулиновакиселина и бензоилоцетната кисели-на, или могат да се получат по из-вестните методи, описани в учебни-ците по обща органична химия. За-дълбочен преглед на свойствата и по-лучаването на такива α-,β-,γ-, и δ-кетокиселини и -кетоестери може дасе намери в “Rodd’s Chemistry of the

Carbon Compounds”, цитиран по-го-ре, том 1, стр. 226-274. Алтернативно, киселинните съе-динения с формула I, в които Z ехидрокси и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,X и Y имат първоначално определе-ните значения, могат да се получатпо следния технологичен процес. 11 60660 II. + R'CO - Y’ - OCOR17 ->

R6

R

(Z=OH)

R’ V - OH в който Y’ e CH2, C(R8)(R’)CH2,C(R8)-(R9)C(R’°) (R“)CH2) илиC(R8) (R9)C(R10) (RH)C(R12) (R13)CH2,R17 е водород или нисш алкил, Z ехидрокси и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,X и У имат първоначално определе-ните значения. По отношение на този алтернати-вен метод изходен продукт с форму-ла II се кондензира с ацилиран кето-алкохол /VIII/ в присъствието наподходящ киселинен катализатор съ-гласно описаните по-горе условия закондензацията /II + VI->VII/. Нис-шите алкилови естери на кетоалко-холите са или познати, напримерацетонилацетата или 5-ацетоксипен-тан-2-ен, или могат да се получатпо известните методи, виж напримерпоследния цитиран източник, т. 1,стр. 49-54. По този начин се получа-ва кондензационен продукт с общаформула IX. Хидролизата на този продукт с водно-алкохолен разтворна подходящо алкално съединение,например натриева основа във воденметанол, води до получаването на съ-ответния първичен алкохол X. Следтова първичният алкохол се окисля-ва до съответния алдехид с формулаXI. Макар че са известни разнообраз-ни методи за окисляването на пър-вичен алкохол до съответния му ал-дехид, виж например същия източ-ник, том 1, стр. 4-10, е установено,че методът на К. Е. Pfitzner u J. G.Moffat, “J. Am. Chem. Soc.”, 87,5670/1965/, по който се използва Ν,Ν-ди-циклохексилкарбодиимид и диметилсярна киселина в присъствието наподходяща киселина, например три-флуороцетна киселина, е както удо-бен, така и ефикасен в дадения слу-чай. Алдехидът XI може да се пре-върне последователно в желаното ки-селинно съединение с формула I с 12 60660 помощта на различни окислители,включващи сребърен окис, алкаленперманганат, водороден прекис, пер-киселини и подобни. В случая сепредпочита използването на сребъ-рен окис съгласно метода на М.Delepine u Р. Bonnet, Compt. rend.,149, 39 /1909/. Съгласно изобретението амиднотосъединение с формула I, в която Z еамино, нисш алкиламино, ди/нисш/алкиламино и фениламино и R1, R2,R3, R4, Rs, R6, R7, X и Уимат първо-начално определените значения мо-гат да се получат от техните съот-ветни киселинни съединения с фор-мула I /съединение с формула VII, вкоито R16 е водород, описани по-горе/чрез обработване на последните съ-единения с нисш алкилов естер нахлормравчената киселина, за предпо-читане етилов естер на хлормравче-ната киселина, в присъствието натриетиламин. Получава се съответ-ният смесен анхидрид, който се прев-ръща чрез обработка с подходящамин, например амоняк, анилин илиподходящ алкиламин или диалкила-мин, в желаното амидно съединениес формула I. Тези амиди с формула I могат ал-тернативно да се получат от съот-ветните естери с формула I /съеди-нения с формула VII, в които R16 енисш алкил, описан по-горе /чрезобработване на последните съедине-ния с подходящ амин съгласно извес-тните методи, виж A. L. Y. Beckurithв “The Chemistry of Amides”, 1970,стр. 96-105. Алтернативно амидните съедине-ния с формула I, в които Z е амино,нисш алкиламино, ди/нисш/алкила-мино, и фениламино и R1, R2, R3, R4,R5, R6, R7, X и У имат първоначалноопределените значения, могат да сеполучат чрез кондензация на подхо- дящ изходен продукт с формула II сподходящ α, β-, γ-, или δ-кетоамид вприсъствието на подходящ киселиненкатализатор съгласно описаните по-горе условия на кондензацията/II+VI->VII/. Необходимите за тазикондензация кетоамиди са или извес-тни, например амида на пирогрозде-ната киселина или α,α-диметилаце-тоацетамида, или те могат да се по-лучат по известните методи, виж на-пример “Rodd’s Chemistry of the Car-bon Compounds”, цитирана по-горе,том 1, стр. 226-274. Алкилираните киселинни и естер-ни съединения съгласно изобретени-ето с формула I, в които R7 е нисшалкил или нисш алкенил и Z е хид-рокси или нисш алкокси, се получа-ват направо от описаните по-горе съ-ответни киселинни или естерни съе-динения с формула I, в която R7 еводород. Конверсията (превръщане-то), включваща N-алкилирането наиндолния азотен атом, се повлиява отобработването на последните съеди-нения с подходящ нисш алкилов илинисш алкенилов халогенид в инертенразтворител в присъствието на кисе-линен акцептор. Предпочитаните ус-ловия за въздействие върху тази кон-версия включват употребата на нат-риев окис като киселинен акцептори на тетрахидрофуран като инертенразтворител. N-алкилираните амидни съедине-ния с формула I, в която R7 е нисшалкил или нисш алкенил и Z е ами-но, нисш алкиламино, ди/нисш/ал-киламино, или фениламино, се полу-чават за предпочитане или чрез об-работването на N-алкилирани кисе-линни съединения с формула I, опи-сани по-горе, с нисш алкилов естерна хлормравчената киселина, послед-вано от обработването с подходящамин, или обработване на N-алкили- 13 60660 раните естерни съединения с форму-ла I, описани по-горе, с подходящамин по предварително описания на-чин за получаване на амидни съеди-нения с формула I, в които R7 е во-дород. Крайната цел е да се обхванатвсички изменения и модификациипри осъществяването на изобретени-ето, избрани тук за целите на описа-нието, които са в обхвата и смисълана изобретението. Такива измененияи модификации включват онези ва-рианти, които зависят от добре из-вестните междинни превръщания накиселините и естерите или измене-ние в хода на N-алкилирането в из-ложените тук процеси. Например при получаването наN-алкилирани киселинни, естерниили амидни съединения с формула I,в които R7 е нисш алкил или нисшалкенил, разместването на етапа наN-алкилирането, както е описаносъгласно изобретението, чрезN-алкилиране на изходния продукт сформула II и обработване на получе-ния продукт с подходяща кетокисе-лина или кетоестер с формула VI иликетоамид, съгласно указанията в нас-тоящото описание, са неразделначаст от духа и обхвата на изобрете-нието. Подобно получаването на N-алки-лирани амидни съединения с форму-ла I, в която Z7 е нисш алкил или 5 нисш алкенил и Z е ди/нисш/алкил-амино, чрез N-алкилиране на съот-ветните съединения с формула I, вкоито R7 е водород, се счита за про-цес, функционално еквивалентен наизложения тук метод за получаване 10 на тези съединения. Очевидно е, че препоръчваните съгласно изобретението методи за по-лучаване на производни на индола сформула I са приложими и за полу- 15 чаването на индолни производни сформула 1а, описани по-горе. В по-следния случай се използва подходя-що изходно вещество с формула Па,виж по-долу, получено аналогично 20 на изходния продукт с формула II. По-специално киселинните и ес- терните съединения с формула 1а, вкоято R6a, R6b, R6c и R6d и R7 иматпървоначално определените значе- 25 ния, Z е хидрокси или нисш алкоксии R1, R2, R3, R4, R5, X и Y иматпървоначално определените значе-ния, се получават направо чрез кон-дензация /IIa+VI->Vila/, както е по- 30 казано по-нататък съгласно описани-те по-рано условия за кондензация-та /VV+VI^VII/.

R3

I

С - X'I R2 На О

II R1 - С -Y - OR16 -> 14 60660

като като R1, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b, R6c, R6j, R7, X, Y и R16 имат първона-чално дадените значения. Подобно киселинните съединенияс формула 1а, в която R6a, R6b, R6c, 15 R63 имат първоначално описанитезначения, Z е хидрокси и R1, R2, R3,R4, Rs, X и Y имат първоначалноописаните значения, се получават последния метод II. + R'CO - Y' - OCOR17 ->

VIII

IXa

като R1, R2, R3, R4, R5, ΧΎ, Y’, R6a, 45R6b, r6c и R6d, r7 и имат първона-чално определените значения съглас- но по-горе изложения метод на пре-връщане {II+VIII-» 1Х-> Х-> XI-> I /Z=OH/} 15 60660 Последователното преобразуванена посочените киселинни и естернисъединения с формула 1а в технитесъответни N-алкилирани и амиднипроизводни с формула 1а се осъщес-твява по същия начин както подоб-ните превръщания на киселиннитеестерни съединения с формула I,описани тук. Алтернативно амидните производ-ни с формула 1а се получават чрезкондензация на подходящ изходенпродукт с формула Па с подходящ а-β-, γ-, или δ-кетоамид в присъствие-то на подходящ киселинен катализа-тор съгласно по-рано описаните ус-ловия за извършването на конденза-цията /II+VI-^VII/. Следващите примери поясняватпо-нататък изобретението. Пример 1. 1-метил-1,3,4,9-тетра-хидропирано [3,4-Ь] индол-1 -оцетнакиселина /I; R'=CH3, R2, R3, R4, R5,R6 и R7=H, Х=0, Y=CH2CO и Z=OH/ Етилов ацетоацетат /23,4 g, 0,18μ/ се прибавя към разтвор на из-ходен продукт с формула II, трипо-фол /10,0 g, 0,06т/ в 200т1 бензол.След 10-минутно престояване се при-бавят р-толуолсулфонова киселина /1,3 g/ и около 5g хидратиран алкал-но-алуминиев силикат /молекулнисита N 4/. Сместа се нагрява до тем-пературата на обратния хладник 30min, прибавят се още 600 mg р-толу-олсулфонова киселина и нагряванетос обратен хладник продължава още2 h и 30 min. Молекулните сита сесъбират и бензоловият разтвор сепромива последователно с 5% нат-риев бикарбонат и вода, суши се наднатриев сулфат, и се изпарява припонижено налягане до сухо, като сеполучава масло. Маслото се подлагана хроматография върху силикагел.Елуирането с 5% етер в бензол даваетилов естер на 1-метил-1,3,4,9- тетрахидропирано[3,4-Ь]индол- 1 -оцетна киселина като масло, 5тахСНС13 1715 см-'. Хидролизата на този естер до съ-единението от заглавието се осъщес-твява, както следва: естерът се разт-варя в 230 ml метанол. Към това сеприбавя 10g КОН в 30 ml вода иразтворът се оставя да престои еднанощ при стайна температура. Мета-нолът се изпарява, прибавя се водаи разтворът се промива с бензол.Водната фаза се подкислява с 6NНС1 и се екстрахира с бензол. Орга-ничната фаза се промива с вода, су-ши се над натриев сулфат и се изпа-рява до сухо, като се получава мас-ло, което кристализира от бензол, съ-държащ следа от петролев етер дополучаване на съединението от заг-лавието, т. т. 150-152°С, δ CHCL3325 и 1705 см '. В този пример еквивалентно ко-личество метилов ацетоацетат можеда замени етиловия ацетоацетат. Втакъв случай като естер след прек-ристализиране от бензолхексан сеполучава метилов естер на 1-метил-1,3,4,9-тетрахидропирано[3,4-Ь] ин-дол-1-оцетна киселина, т. т.- 87- 90°С. В същия пример етиловия ацето-ацетат може да се замени с еквива-лентно количество пропилов ацетоа-цетат. В такъв случай като естер сеполучава пропилов естер на 1-метил-1,3,4,9-тетрахидропирано[3,4-Ь] ин-дол-1-оцетна киселина. Пример 2. 1-метил-1,3,4,9-тетра-хидропирано [3,4-Ь] индол- 1-пропионо-ва киселина /I; R'=CH3, R2, R3, R4, R5,R6 и R7=H, Х=0, Y=CH2CO и Z=OH/ Смес от изходния продукт с фор-мула II, триптофол /500 mg/, леву-линова киселина /580mg/, 75 ml бен-зол, 1,7 g двуфосфорен петоокис иоколо 0,5 g инфузорна пръст /Це- 16 60660 лит/ се разбърква с магнитна бър-калка 15 min при стайна темпурату-ра и след това 1 h и 30min при 70°С.Реакционната смес се филтрува.Филтратът се промива трикратно с5N NaOH; събраната водна фаза сепромива двукратно с етер и след то-ва се подкислява със студена 50%НС1. Водната фаза се екстрахира схлороформ. Хлороформеният екст-ракт се суши над натриев сулфат исе изпарява до сухо. Остатъкът крис-тализира от етилацетат -петролев ес-тер, за да се получи съединението отзаглавието, т. т. 104°-110°С, ядреномагнитен резонанс (ЯМР)/СДС13/ δ1,47 /ЗИ/, 2,18 /4Н/, 2,74 /2Н/,3,96 /2Н/, 7,18 /4Н/, 7,85 /1Н/,9,60 /1Н/. Описаното по-горе съединение сеполучава също и при следване напроцедурата от пример 1, но като сезамести етиловият ацетоацетат с ек-вивалентно количество етилов леву-линат. В такъв случай като естерпреди хидролизата се получава ети-лов естер на 1-метил-1,3,4,9-тетра-хидропирано [3,4-Ь] индол-1-пропи-онова киселина, т. т. 116°-118°С, δ ’ max СНС13 1716 см1, след кристализацияот бензол-петролев етер. Пример 3. 1-метил-1,3,4,9-тетра-хидротиопирано [3,4-Ь] индол-1 -оцет-на киселина /I; R‘=CH3, R2, R3, R4, R5,R6 и R7=H, X=S, Y=CH2CO и Z=OH/ Индол-З-етантиол /1,5 g/ и мети-лов ацетоацетат се смесват с 50 mlбензол и разтворът се нагрява 30 min/температура на банята 70°-80°С/.Прибавя се р-толуолсулфонова кисе-лина /0,15g/ и реакционната смес сеподлага на нагряване до температу-рата на обратния хладник и на раз-бъркване в продължение на 12 h. Об-разуваната през този период вода вреакционната смес се събира с воденсепаратор. След охлаждане бензоло- вият разтвор се промива с 10%-енразтвор на натриев бикарбонат, вода,наситен разсол и се суши над натри-ев сулфат. Изпаряването на бензоло-вия разтвор води до получаване на ме-тилов естер на 1-метил-1,3,4,9-тетра-хидротиопирано [3,4-Ь] индол-1-оцетнакиселина като полутвърдо вещество,δ CHCL 1715 см *. max 3 След това този естер се обработ-ва с водно алкохолна КОН по на-чина, описан за естерите в примери1 и 2, за да се получи съединениетоот заглавието, т. т. 147°-149°С, ЯМР/СДС13/б 1,86 /S,3H/, 3,06 и 8,12/6НЛ, 7,35 / мултиплет, 4Н/, 8,71/1Н/, 10,31 /1Н/ след прекристали-зация от бензол-хексан. Процедурата, описана в примери1 или 3, може да бъде следвана, заполучаване на други съединения сформула I, в които R1, R2, R3, R4, R5,и R6, X и Y имат първоначално оп-ределените значения, R7 е водород иZ е хидрокси. Примери за такива съ-единения с формула I са изброени втаблици I и II. Във всеки един от те-зи примери еквивалентно количест-во от изходното вещество с формулаII, посочено там се използва вместоизходното вещество с формула II,описано в процедурите от примери 1и 3. За отбелязване е, че във всекиедин от тези примери, получениятестер преди хидролизата е съответс-тващото естерно съединение с фор-мула I, в което Z е нисша алкоксигрупа на посочения (в таблиците)продукт като алкидната част от по-сочения нисш алкокси произлиза отR16 частта на кетоестера с формулаVI, използван там. Подобно процедурата от пример 2може да се използва за получаванена изброените в таблици I и II про-дукти. В такъв случай еквивалентноколичество от изходния продукт с 17 60660 формула II, посочен в таблицата, сеизползва вместо изходния продукт сформула II, описан в пример 2 и ек-вивалентно количество от съответна- та на кетоестера с формула VI, кетокиселина с формула VI, се използва вместо посочения кетоестер. 5 18 <υ з- ο υ Ο Ε Ο

I χ ο.

X Ε ο ο. ε[

S

X сз χΕ- Ο. 1> 3Γ ο υ ο Ε

X

X Μ 03 Η υ 03

X ο ci г> ex

X Η

0J Ε- ι Ο 03

X са 03 н ο 03

X

X <υ υ χ

X 03 са ο Εζ <υ υ χ

X 03 са ο χ ο νο ex 03

X 03 са Ο

X ο νο ex СЗ

X ς

X Η ω ю ex 03

X

EJ

X Η □ Σ ί-’

X >> 1 Ε ΕΙ (β ι з·

CD 03

X χ—ч са CO >> χ 1 Εζ Η S Ο CJ Η Σ Ci Ε[ 1) F- 1 Ο 2 1) Ο ο. I ι X X τ—« 40 ι ς χ е ο ex

X ο co

X

X ct on СЗ

X

X а) υ χ

X Οί

XI

X ο Ο- Χ

I υ

X ο ο. 4

X

X Ό ι ς

X ί- ο Σ

X

Ci

I

0C ОС ез

X

X е; <υ

CJ

X

X 03 са ο χ ο Ό Ο. 03

X

X εζ <υ υ χ

X са Ο δ νο ο.

X

X Η ο

I С?

X ί- ο 1 οο

VS Ο- Χ

X ε;

X

X ο СХ

X ο m

X

I χ-

I ε;

X

X ο ο.

X ο

X

X ς <υ υ

X

X са ο

X

Таблица I ο. ~ <υ > Ε-

Ο X <υ ς ο >> > Е“ Σ ι « СХ 1 ο O = U-θ· _ι ο Οί Οί Ο Οί οί ε; 03 X ex 1) f- X Σ 03 X >> <υ Σ ΕΙ CX ο ο χ Μ -θ- S υ

X ο. СХ <υ Σ 1Г, X ГЧ ιλ X сч ί*3 X се X ΓΛ X <*> X υ υ υ _ ο υ ο ο ο ο ο ο ο υ ο ο υ ο υ χ ο II Γ- X »ζ> X υ ο (*} X X CM ί*) υ <*ϊ X II υ Δ υ ο 1 Ε υ χ

ο ο ο ο ο ο Г. Γ*3 X X X ГЧ υ ο ο X X 1 1 V“) 1 X

XXX X Γ"

X 0Λ

X X X X χ 1 (Ν X X X CO X υ X X Γ— X го X СЧ υ I X χ υ ζ υ χ χ γ- οο σ\ 19 СН, СН, С,Н, С Η, Η О CO СН 1-циклопентил-4,4-диетил-3,3-диметил// S3 2 =: 4)

U

X

X S3 сс с

X с

VO о. S3

X S3

X

X =: 4) и

X

X S3

X 2 о

VO а S3

X =:

X

X 4> Ή X X X =: ο S3 υ X X с X о X VO X CL S3 X X ο νο Ο- =: Χ X X f· 4> Σ 1 =: СС X 1 X 4) X X н 4) I 1 сч СС 1 X 1 co S3 Ο. X X ο 4) X =: VO ς X 1 4) 1 —и Ο <3

X о о о и и и сс <5

и о и г

X и •ύ Ό -6 ΐ- = у •«1 К н F-’

X

X =: 41

CJ

X

X S3

X н 4)

X О

=J

X н 4)

I X. и о о е

X и п-С3Н? СН2С0 С'2Н5 1-пропил//оцетна киселина, т. т. 148"-

151 °C

ο ο ο ο ο ο X X ϋ 1 Ό X X X X X X Um X X X X X -C иЬи и X X X VC X fS Ο X X X X <м

1C 20 При- Изходен материал с формула VI Кетоестер на Продукт: [ (представка, посочена по- мер формула II [3,4-в] индол-1- долу)-1,3,4,9-тетрахидропирано (Ri—CO —Y-OR’6) (наставка, посочена по-долу)] 03

X х н

CJ 03

I СЗ х Ш СЗ н и Е£ ω ο- χ Ой Ой Ой Ой Ой Ой Ой F- н 03

I

S ς <υ υ χ id сз

X <υ

X o C3

X

X Εζ <υ ο

X bi сз

X F- <u

X Ο ς

X £ υ

S

I

CO

I ς χ ς C3

I

- I СЗ чо= TfX _Εζ8 ί < uXο

ΕζX

G UΟ c£ΧX 8 7 X © 4 *Ώ - co ο Γ- F- <υ

X ο F- F- 03 O. o s o co x 03 F— 1)

X o oo x- Ο. <υ 2 Ο Μ

X ΕζXχ 8. υ7 Ь — οοι g 43 е; χ t- <υ 5 ι co ι ς s

I s

H 0)

I

CO C4 o' o co co aoΣOco 57ςxF-

00 <U 1 4 u

I u

X сз"

X

X S 2 ο υ e; o

CJ

X bi C3

X F- 1)

X o u o 43 чО

CO 40 e; x E—

4J

S

X

EC

I a E3 s £ u <

S $5 CXX ID «et S1 ι O "“4 4a" x Εζ

X cj ω x o e; x x

X

I

X 1) υ x

X Ξ ί o

X o 5 U-Θ- © 43 43 XN W) 4", X^X^ U3 4 43 XN o’ υ1 o’ u1 u4 o o o o o o «*> 4 ЧЧ u T x" x” x” x" u u u u u <4 X υ X u X r- X c*> u U X II “E nft-f u II u 03 X 1 υ c X u

X X ri cm u u ou

m N χ χ

u O

S·»X u Ό0

X XX 00 04 © cm cm cm co CM cm 21 f- н сз и

S СЗ н <υ о н Е- сз s ς <υ s ЬЙ

X

X Η <υ ο Ο ο υ

S

iZ

X Η ο ο ο У ' 00 ” (4s Е Iο =

X

X ς <υ ο

X 03

X ε- ο ο

S ς υ υ s Ε- υ Ε Ο Ε->> 04VC — 04 ι Уς ο-X 04Η *“Ч Ο Ο ТГ — 1 cq 04 —*

X ι ι «=ί

X Η <υ 5

I οο 2ί υ ο

CO ι ο Γ- Η

<Ν tM ι Σ ο ο. νο ι 40 ι

U υ Σ У Ε- υ Ε ο υ υ s

X СЗ

I Ε- υ Ε ο сс Ε· υ ο

S *

I Ε- υ Ε ο ς

S Η

Ο (J ι

X Εζ <υ υ χ 03

X Η <υ

X ο

X υ <j χ * Η ο

X

C Ч COs ТГ υ Ε- V—. Г4 с —< Ζ ο Е 00 X и е υ S 1 е 04 S 1 1 с СЧ 1 1 CO Е О r- X o 1 ’’Ф —« Έ X 40 ех 1 Ο- 00 1 CJ F—( Е F* Χ S и н X о Ьй Е-' ^й О с н 1 r- I 1 Οί X о •“ч X е? . 00 о ь Е- Е- го н S E- X —« Ε- <υ X Ε- υ X X сЗ <ϋ X υ b <U н 5 X X Е νο X s s н 1 40 X ς 1 ЧО Σ ς 1 40 X ез I 4Г. ¢3 X J r- «

U ο 00

LC 6-нитро-1 -пропил//оцетна кисели-на, т. т. 119°-120°С Таблица I - продължение ir, x^ КГ-, XM 1C x^ v~, x^ V-, 4, «*) X w-> XM •Z-, XM ir, 4 v-, x^ x^ o4 Ц1 cT u" υ" u o' -o' u u1 o' o o o o o o o o o o o u 4 u, UM 4 I* x" x” x" χ" χ" x" x" x" X* x" u u υ u u υ u u u u

X ТГ υ

HI co m X X Γ*} x^ X X X Q u u" u u u 1 E c 1 c O o o O o o o o o o O m X 1 <*) u <*> X o l-bl CO t*5 <*> ГЧ X u υ u X S X X o u OQ o o <u E- o u u z X X 1 r- X 1 Ό 1 •n 1 »O o 1 Tl- 1 40 1 Έ X) 40 Γ— (S ся ГЧ <Ν 00 04 04 ο co се ο4 co co co

CO 22 Таблица I - продължение

CX f-

X

I 1

SO

I ς x ε- χ)

2I a

I ς x x o ex x o n x x

Ct

I st

CO s Εζ хе

XE s

X 03

I ε- χ) o ς x

X x

CQ

I

X C3 ? xe

X o x c o ex c

I ς s ε- χε 2 x 4

I тГ

XT u vx oo X- oo E- E-’ ra x s 4 xe xe Εζ

X x E- X» ς x E- <υ

I •’t

I ς

X

X o Ο- Χ o «

X

X 4

I a a" 03

X

X <u

XE 03

X E- X»

X o ς x E- X) 2

I oo n:

I

VO co"

I

X E- X»

X Х

I a a'

I ς

X

X o ex

X o <=:

X

X X) u

X ;z 03

X E- X) x

O X» 2 ex E- X) E-

X

X X) xe

X

X X) :z o E- X)

I

SO 1 4

X E- X) 2

CO

CO a' a”

I ς x X» X)

X o ς

X

X 03

X E- X»

X ο ς x Ε- ΧΕ

X ex E-

I Γ—

I 4

X Ε- 90 £^ 9-, -Ч 90 £^ 90 £^ и" и" и" и1 о О о и υ и гч гч го I о £~ сО £~ гч и UN и и £ £* 1 £ и и υ и £ г- 1 и и II £_ II II £ υ" и и 1 с £ о О о О

I гч u o u ri ¢0

I u

>-X u Χ

X

o o ропил-3,3, 4,4,5 пентаетил//оцет-на киселина Ό vo £ £ 9-) гч о Ζ ГО £ и гч и о гч и о £ гч и 1 чо £ г- 1 1 SO Г* £ £ 1 ГО и £ ГО £ и £ £ χ"’ <ч и 1 Z Tt £ £~' гч и £~ го и ГО £ υ 90 £ гч и £ 90 £ гч и Γ- ΓΟ и 1 С £ 90 £ гч и £ £ £ го £ и гО £ и £ £ 90 £ гч и г- £ ГО и £ £ ГО £ и ГО £ и ГО £ и £ 9-) £ гч о чо VO Γ- 00 σ> ο C4 co co ΓΟ co co 23 1 ζ ζ ζ I ί I Σ Σ Σ ζ —" Σ S Ζ- Η Η С 1 Ζ 1 Η ο ο с C I СС X X Q Σ С. Ο. та ο ο 5J Η та ζ Η χ S Ζ ο Ο Σ (Τί χ χ t (Ν Σ X X X χ Σ ο Ό“ <υ s

X <υ * ς

tO Ч Ο

CL е та ci s

VO та E- χ ο Ο

X ο

X

Q Ο.

X

I οο ι ς

X та χ <υ νο ι ζ χ χ <υ u χ

iZ os

H <υ =i o σ

H <υ 2

X (4 υ ο υ

CM

C*J

X и и

X Ζ. Σ χ c "Τ’ X <υ 1) Σ X Εζ е- 1 f- I S ГЧ CM ζ ο 1 I ζ. 1 1 ζ Εζ X ο Σ χ ζ Η η Σ <υ ζ <υ z ι Ζ Σ Σ 2 Σ -1 Σ S S χ S I Σ Ci е: et C5 ς I <υ 1 <υ Ο 1) Tt CJ a ο 3S υ Σ Σ I Σ ΰ a iZ 4Ί bZ VC, VO·. νχ X X X CM CM CM и u υ

O

U ox

X o

X u o u

CM or

X u s»c u o u

CM

X u t- x 4>

X

I та· co co

X υ ой

O ί- ο та ς <υ υ χ Ой та аа О х о

X

X о

CL

X

X ς <и υ х хо оС, сз

QQ о

X о

X

X о

CL

X I и οο υ 1 х Xхн<и 2 та та о

гXXX ОО св

etXXI г-

I

XX

ь-иX

ч X 4 х

GO. X о

X

X о

CL COi Xхf- >, χ

VOοXXXX

X

X ο X.

X Σ Η ζυ ζΣ σζ

ο ο:Ζ U Σ ΖΜΟ ΟΟ. SS §S £ <υ χ ι Ό

X см .и о и ОГ

X и

X см и о и см

X и

см X см X и и см и и и X и см X и X и X »к и II и X и 1 и X

X

CM υ ο υ

CM or

X и ο

о а о а о О о о •х см х^ or X X о х' сГ о о Z и α- и X X 1 о= и 1 О 1 Г- <Х а I а X- ОГ 1 X χ X X X и X X X or X or X or X X и X X и X X и

X X X X or X и X X X or or or X X X и X X X и X υ X era тГ •χ ν£> O' οο θ' ό Μ" м- та- та- τΤ 'X 24

CQ С се е й

S

I

CO

I

S

S <υ

CJ G3 М о

S

X <и х н

I гч

(X с

X с о си

I ь н

I ГО с£ а а

I

I О С. Е

S Н <υ 2

X Е о Си с с~ <υ о t , Я X X я Си Си ς 1 а Е Е Е Е ci 1 ς СЗ co о V" <υ Е- X ί Е ί- 1 2 О се X Е- е; 1) а~ я Е Е- J- о 1 т}· я МО 1 Ο Е О VO 1 Е "ς <υ X Ci (J Е а~ 1 Εζ Е ς <и υ 2 1 1 Е Е О СЕ X OCL Е ς 1> и Εζ X Н СЕ (- 1 СЕ 00 Е я X Е Е сг£ Е о ci 1 ες н 1) гО co О н S Е" 1 ς X о s' оз X 5 1 Е 2 я 1) ς X я с 1 X <Ό 1 С- О X м X Е X ю ·-» ς X Е са С Е ех о ci Р X о X Е Е? 1) 1 Е Е 1 О Е“ Е X Е VC ς X О го О ’’fr S 1) о :J о о 1 Е 1 са Е * я 1 Е 1 СЕ X Е 00 Е Е Tt СЕ Е Е ic ic ic X ГЧ X гч X гч ГС X ζΓ ГС X и и и и и и Таблица I - продължение О

U 1C,

X ГЧ и

X и г*>

X и '•w'

X и о и е

X и г

X и о и гч Р-

X <*5 и

I С и ГЧ

X и

X и и о

X и

X и о о е

X и г /—чг

X υ и о и

U

X г и и

X г и и (

X υ

!*>

X и

I и—

II гч

X и и

III и

X

о о о о о о и CQ и 1 I Г- X X X О=Е «с X X X X гч и гс X и X «с 1C г- X X гч X гч сс X υ X и X и и Е X X X X X X г- X *с ΡΊ и X гч ГГ X ес X 1 и и и X X

X г и и о

I ’’fr

η CO tJ- <о 1C Т) >D мо >с 1C 25

I I I I I o 03 ГЧ го X c. c 1 ς I <χ£ X "Γ ο. Ε- 1 cc X ί- X I ra X XX X ς I ΓΟ 1 ς 2 ο 1 ο ο *4 X X c; S ο ο ΓΩ X a 1 X Η ο <υ υ a 1 X CQ_ 1 X s S X Ο C3 X Ο X ο ς •Ο- ι 1 ς ς <υ υ X :z ο ο ς 03 CQ Ο X ο X Ε- X Ο Г- *: Я 03 ο X. f- X X X Ε- Ο Σ I X H ra X co X X I X ο I 40 X X a 1 QJ oa Ο X ο Ο ο. X X ς ο χ. α ο 1 X νο X Г/-Ч ο X t-ч X >> C3

X

X 1)

(J

X

OZ C3 03 o

X o X ο X ο 1 ς X χ£ , 4t 22 I 40 *2 ο CX X X co X ο * X—S £· ч Ε- <0 I Ε- X ο. 2 s 03 X ο ο Ε X Ε- ς νο Ο * ο X X I X 1 co ' S <υ I X X οο £ X —“*

X o

Cu

X ς x f- ω Таблица I - продължение

26

I V-) ΓΌ ¢3 ГС X 1 X ς ς <υ S X Ο X s E CO C CL E CO o X o 1 X c J o CL 1 c

ч .хЕΟCLЕI

CCL 4 s ί- ο

X

CL f- i o H o vO 4 X CO X o X X 4 o 1 o GO. X s' X 1 CO 4 co X o E X O o CL X E E O o 4 CL X E X xf ---. 1 X —— o ч 2 s s x 4

Θ· O

I X— 3Z c3

CO

O

X o x c o

o ClX E 4

CO co' ci

xuxoEOCL

CO. E s' r-

X o

E

I \© ci ci s' s'

I 4

X ί- ο

X er

I co co'

I 4

X

CO

X o

VO

1 CO ί- аз ο o CO f- X X X 1 co. o X 4 ci E o Γ o o S CL X - c :z s \ CO 4 л-- co X 4 o c X X o X o CL o X E X

o CL E co 1 X o CZ 1 ГЧ < 1 CO 4 o 4 X X CL X X ί- 4 ί- 4 ο X ο o 5 X s o CO 1 CO X f- VO CL LC Таблица I - продължение

27 S3

I s е; ο Ο s 03 Ю

O

Cl s f- >>

VO

O •b eo ts on c3 co o

Cl s

H >,

VC ς s f- <u c; s

H o

S s cc

I

CO e; 1 s c c. c o Q. I c cs 1 C. e; H s □ <D n"t s $ S s 1 E. ЧТ ГС ω ci - u | on s i X s e; f- s « o 2 03 1) c x s ο- s Γ-Γ χ EC S I e; «L H ω >. cO CJ >- VC co

I I

o CL 1 s H S >> H VC o «3 cs H 33 X 1— X s ^-1 s S X e; H X - Cl χ >, ?γ co. 03 X ci cdl· X H >. VC ci X =; d | VO X s ς QJ a s O- o ς X X c3 X X X 1 c3 1 X X a r* X Таблица I - продължение o o c

I u Γ

I u c

I u o u r

X u c

I u p>

I u S-τ'

X u o u c π u c

I u rx—\4

X Γ u u ic v; X, 4 U* O 1— x" u x" o {*> u u 1 C X s—' u X fsl Г““Ч u СЧ fj r- x" xm u ύ* 1 u c х" ГЧ u o u x—s

IO

I f4 u

X u гч г»™ч n x-s vn

X СЧ u u

гч I <*n X u ν-ϊ X СЧ u r- X <*3 u 1 C X U II ГЧ X u X u X u »N X u X u II Γ4 X u o o o o o o ΰ X X X X X 40 Щ XN X X X X X u" f-~ X u »Ti X^ X X X 1 C X tf O’·) <*> X X X X u u X X m fO re X X X X u υ u X X r- 00 Ch ό c4 o ЧО 40 l> 28 <υ s СЗ f- :z

I in -3- raIs<y 4 s a£ aa t x 1 o 1 a X X 1 S I X <L> ex 2 22 ex ci * o c 1 σ3 O o c; 1> a E- 1 C£X 1 CO CO a 1 C3 £ X 1 X X a' C3 1 03 1 40 1 ς s s ς <u тГ X co o a" 1 ς I s c; X o Ε- υ s g£ Ο- Χ X H <u υ tt 1 E- o C3 a o

CX

S E- >> Ϊ VO2 <υ c-' s

C3CQ

oCX2E-VO >- 4 §3 s a c

H 1)

I Ο ex s E- >,

VO -3- co s

(J

>> 2vo £ο ωc; S i4 Λoo

5 I

I I sE- <D b<- C «g 2 1 & * 1 >>7 VOS \ 2 CX 5VO f- .1 ωin s COaoexsE- a vo1 a 2 § Я g-c ? I·? S § =i E-1 <0 eg -1 s x

I 04 u

X 04 υ

X 04 u

Ci c; s

I <u Ό-

I

S Ε- υ s ς s <u

I oo

X 04 u ва киселина Таблица I - продължение

X u

III u

X co r* <s

O O*

X

O

X υ

III o co

X u

X u o= uo t ΜΊ

X u u 1»й 04

X u

X u o

I Г-

X 04 υ in

X 04 u wo

X 04 u -з- Γ- >n Ο- o u 04

Z“S

CO

X u co

X u

X υ Ο»

X u o u 04 z—ч

MO

X 04 u o 04

X u 04

X u o u z-o

CO

X u

S-Z

X u 04

X u 0 < o u Ю

I -3- νΟ ο- t- r- oo 29

I I I

?- F 1) х

I <υ И ς fi

=C Ο x c =r x =:

VO c3 E- =: x

F ω s Я o bi o

X

I ^r co co ?γ ci a

I

X o >, ς -&

I 40 «

X x =:

(U o x

X C3 co o

X x

F >>

VO ς s

X ο Ό>

3J 2

X x

F i Ό

CO

I =;

X

X <u Ό-

I =: s

F

<U C3

X s =: <u o s

X 03COoexsF30 X VO=[

a S X X X s ο. F Η o 2 Cj υ Η ex s X a «3 fl I X ς Я 1 O X X co <υ и S X X Cm c_ =: CO s a =: C™ , χ X vJJ I X r· νο 1 X CO F a *— 00 F » 3*1 1 1 >> VO ες «=; νο s X X X co co X ΓΟ ’— X =: X ο X ς <υ X o Ο- Ο X VO F VO Χ νο F 1 <U 1 1 I Ο Σ Σ

X

F

<U Σ

O

F

X o

I vr

CO ex

X

X =: ω υ

X ь: ra m o ex

X

X o

F <u

I

>O |=: x x ω x

F

I <4 2“ F I СЧ — =: X Η c3 ο X C3 X F =: X , 1 VO X O =: =: X X r-~ X <u

I

CM

I =: x

F

<U Σ 03

F

X

<U Я

X

X =: ο

CJ

X bi xt co co a

I Σ

O

X

VO

I Ό ra x o

X

F >>

VO =: x

X <L>

X

F

I u

I "Я· Ж ο φ я z c o

I i I Ό Tt Г*

I Γ u o

I тГ

J OQ

I I \O Tt

I Д E

X

(J X

XXX

«*» »-|И PO

X 3% X u u u «*>

CO

Д of ¢4 ИЧ

U U X

UO

u uo

Os © r-> O' oo oo

CM oo co oo

Tt ID 40 oo oo oo

30 При- Изходен продукт Кетоестер Продукт: [ (представка, посочена по- мер с формула II с формула VI долу)-1,3,4,9-[3,4-в]индол -1- (нас- >» ч о я

I О с « е <и я о О О я ь<; co я f- ой О

I о=и ой я

X м я ь О я

X я

X е я Ε- υ я

(U сх Е Ой Ой ой ОЙ т}· ой ой Ой я Е

X 4 <и О 5X. я са о Е о \о О. Я

X ч s Е- О оо Γ- ΟΟ

I 1) υ Е

X я и о Е О

VO СЕ Я х 4sь1) 5

I ГО

I ч я Е- <υ

I Я Е Я ч о

VC СЕ я х 4яf-1) 5

I Ό

I Е Я Е О О, Е О я Я я я

I ГО О СЕ я Е Я ч <υ ο я х я м о Е оо 1

I Я υ х о СЕ Я я

X

I о ч я Е- г> 2яя го ГО я Е я ч <υ ο я

X я co ο Е Ο

VO СЕ я

X Ч я Е <υ Е

I 1) о я

X я ш О Е О vo СЕ Я

X ч я Е Я Е- 4>

I Ч Я Е- ω

I оо я Е Я Ч СЕ Я

X ч я Е о СЕ Е О я Я

I я

I Ч я Е О СЕ Е О ч

X я Е я Е Я Ч и υ я

X я са о Е о

VO я я ГО го" ч я Е- <υ я я

I я- Я1

I Ч я Е- Е

4J Е О ч х я Е я Е Я ч <и о я

X я са о Е о

VC СЕ Я

X ч я Е- <υ 2 fQ {*> ГО Е Е Е

U О U Е с и

и

III и Е 00 00 00 00 00

ОО оо Е Е Е

гя Е Е Е

U

Е Е Е Е σν оо о —< сч О\ Ον O' СН 1-фенил//карбонова киселина

00 00

г го

Е и m я· Ο Ον 31 ι Ο

VC Ο. <υ s

X <υ * «ο ct ο ο.

C

CO 3

S ε; νο £β Ε- Εζ

S Ε- υ Σ ι co

I ε; κ Η ο ι

CO ο νο C. Κ

I ο

S Ε-

I СЧ

XX ςυυXii co Ε- υ Ο

X Ε- Κ

X Ε- υ =Γ ο Ε- £ κ

X ς υ υ χ

CO

X Ε- υ =ί Ο ηχ «3 VO co | 5ο. χ υ Σ X X χ Ο Ο CS О е 5 С£С 1 X Ε- υ d ф 00 ο ο. c I ο

X co ГЧ

exo

GO

X 4 υ υ χ

CO

X Ε- υ

X ο ς

X

X ο ο.

X ο

CO

X ι Εζ υ υ

X

CO £ υ

X ο ε; χ Ε- υ Σ ι

CO ς

CO ι

X ε; υ υ χ cz κ £ υ

X Ο Ε- υ

X ο

X χ

X ο ο.

X

I ι ε; χ Ε- υ Σ

I co

X

X Ε- υ Σ ι co

I

X

X Ε- υ ι Κ

X

X υ υ χ κ

X Ε- υ

X ο

X

X Ε- υ Σ

X

X coXXXυ

X

X Ε- Ε- υ Σ

X

X ι

S ι

X

X υ :ζ υ χ ο

X χ

X

X κ

X

X υ υ χ χ κ

X co

X

X υ υ χ

X κ χ Ε- υ

X ο

X

X υ •Ο- Ι υ-, ΧΜ χ^ V-) χ^ χ^ v, ч 4 νο -4 V-, 4 d" d" d" d d d4 чг d ο Ο ο ο ο ο ο ο и co 4 4 υ. ζ—s τ χ" χ" χ" χ" χ" χ" χ" и и и и и и υ и ГЧ X X и υ χ Π0 X I/O X ГЧ с— X ПО υ r—· X CO и и II РЧ X Γ- X ΠΟ U υ III υ ПО X и и X 1 υ χ χ и ο

U ПЧ ΠΟ

X и 'ч-Х и

CZi GO

GO

GO GO GO

X СЧ и ο и еч

X υ 00

00 GO

GO

X 1 чО X X X X X X X X X X X X X X X X X X по X и X X X X X по X и X X X X X X гч и X X X X гч и X X X X X X X X X X X х” и X X X X X по X и по X υ по X υ X X X © сч CO Tt 40 Ό> ЧО 00 <s © © о Ο Ο Ο © сс О O' O' 107. Η Η Η Η H S t-C4H9 CH2CO C2H5 1-1-бутил//оцетна киселина 108. Η Η Η Η H S п-С4Ну СН2С0 С2Н5 1-бутил//оцетна киселина 109. Η Η Η Н 7-СН3 S п-С3Н7 СН2С0 С2Н5 8-метил-1-пропил//оцетна кисели- 32 110. Η Η Η Η H S ff CH CO С-Н 1-(2-тиенил)//оцетна киселина X 1 <υ 1 <υ 1 1 Е 1 X S ο и ς Εζ S X <υ <υ и ^с се CJ а (J X s X S се са е— cz X {«· X н <υ =ί са ce се CJ <и ο X X X н <υ =ί о Е о Г“ s~ <υ E o O' —< S o o 3 Εζ ς Е- S S ρ- CU 2 ς e; е; Е- ω 1 s X S ¢) s E r- Ι- Σ 1 O c Ο 1 X o. ex СХ 1 E c Е 1 м S 1 1 1 X Ο о —— W-* « υ ьс е; 1 1 1 ο X ς e; 2 о н се crt S X о н <u X I f- СЕ й са Е са <υ ± 1) 1) VO S X са х vo 5 2 Σ 1 ЧО - ξ 1 S 1 x 5

X

S са СЕ о >> •Θ·

I оо

I

S Е- 1>

X ч

I δ а" СЗ

I

S о и

S

X н ω Е о

I о Q. Н Е

X

I Ό

I ς s н 1) 2

I δ с; s Е О о. Е О « Е Е сг

I ’’Т

CO //оцетнг! киселина ς 5

X

S са V. X no •Г WO X wo I wo X wo X wo X wo X ¢4 Γ4 ГЧ fS es ГЧ ГЧ u u u u ϋ u u u o o u u ГЧ o o o o o o wo ‘Τ' no X u u u u а u 4ч гч u ГЧ ГЧ ГЧ ГЧ ГЧ <N f \ X X X X X X X u u u u υ u u u X X Г- X Г" X r— X υ If СЧ X u II ГЧ X no o no X no X no X П0 u «Ο u c o а u 1 c c u u co GO <Z! <Z! GO C/3 CO co

X

u CQ I no X u o t u o o u J 1 S « -X s Αϊ O no X u ’T no X u 1 чО P- 1 r~ n o z 1 tc \o 1 wo cz o X X X X X X X X r* X no u 1 X X X X X X X X X X X X X X X X no u X X X X X X X 1 ГЧ CO WO o> 00 r—< w-< r—< 1—< »—4 I W-4 r—< r—1 ^**n t—1 I 33 Таблица II - продължение х х х о о. х о м

S

I а

I ц

X ί- ο 2

X ЕС

I го ГО

I О. о е;

X

I чО ГЗ

X

X ς о ο s x Я

X ί- ο a o

X s

X o Ο- ι I i X X ¢3 X X ЕС X X X 1 s ί- X го ς ο ί- ГО <υ 2 ο 1 ο X Е χ 1 X X х X X ί- Λ ) s * аз ex ί- ο F- X X 4S X 1 ί- О 5 CO о о ci ¢) - 1 Xх- 1 a Si c ro a' X х a a' X X X ί-ο о ех ? 1 x X X X o o 1 x X o X о o Li о ex o O co c 1 X X X o « o X s x 1 X EC F“ Li x Li ι О X X X a s X ί- χ· - 1 1 ο а оо 2 — x o o s

Li

CO x ί- ο =f o

X s ί- ο

X ex c-

I c- •'Ο- χ·' o

CL r-

X

CX c- νγ

"X -ct

I

X s x o •Ο- ι

X s ί- ο 2 s E[

I

CO a'

CO

X

X o o

X

CO

X ί- ο

OJ ο

I

X

CO

X ί- ο

X ο

X

X ο -е· χ χ ί- ο 2 χ

X ι a a'

CO

X

X ο ο ГО ГО

I

X с х

X о co

X

I а а

I е; х го

X о \х 4,4,5-пентаетил//оцетна киселина LC, E СЯ u V, E СЯ u VC·, E СЯ u 1C, E СЯ u 1C, E СЯ ω ,. io E СЯ u υ-, E 04 u o u o o x«\ o .-—4 Γ- u СЯ u o o u o u СЯ E co u r- E CO Io E СЯ ’^Z u co /—X co E u СЯ co y-x. r- Em 1 'C' E u 1 u x-z E E U U 4Z E E U U* 1 U u U U U u u

U

III и Е и

X Δ ο ο ο ό и

III и Е 00 CO 00 00 co 03 00 E v. r*· E K) CO E СЯ u E СЯ НИ co u 1 E СЯ U U o u u 1 Ό 1 r- Ά 1 40 C Tj- E x- c- co 4 E CO u 4 E E E lT 1 C E cf r- E e" e" CO u e" E u" E u* 1 C E u4 CO E co E co E E СЯ U E U U E E u xm e" e" e" E СЯ u E u υ U E u ο СЯ СЯ СЯ ся го ся

ТГ I/O ся ся 34

1 5 03 1 1 1 £ w— X a ex P I E 1 H «и 1 “Т“ £ CU Cu CO £ er 1) 03 7 ro £- X а

I

X о

X О

X о х е о Си Е оо

I го

X т 'х<и\о го

X

X го о о

X

X го

X Ε- υ Е ο го

X

X и

X f-

I гч го

X

X ω χ f- ι

CS ro

X £- « ГОΣ χX Xrot ГоΕ- υ Й 5

I ГО

X £- <υ Σ

X rot

I a 8

OJ υ x x го ш ο

X ο

X Ε ο ο. С ГО

X Ε- 1> Σ « Ε-

X <υ Ε

I τζ co co 8

I

X υ x ο Η <υ Ε ГО ι 00

X ГО ω υ « co

X ο

X Ε Ο Ο. Ε ГО

X

X co

ΓΊ -X го<и Xχ

I

XuXoo.rotXXI Г"

I roxΕ-υXrot

I co. £oi 5 ro a

XI

00I roX£-ωΣ

I

COI ГОX£-

E

\O <o -CroXXE

I x ГО <u u

X

X ro co o

E

O

Cu ГО

X

E

O

CU

E Таблица II - продължение

133. Η H CH H 5-CH S C(CH ) C(CH ) CO CH а,аДр,4,6-хексаметил-1-фенил// 35 <υ s

I 4) * ч

eO Ч Ο ο. Ε

X Σ Εζ Ό 03 Ε-

I Ο Ο- С « Σ ι

CO ι σ я

I Σ ε; ω -j Σ Ζ Μ ο ε; Σ <υ Σ Η ι СЧ ι Σ Ε Ο Ο. Ε ε; σ

X ι Η 4) f- ι ΓΟ si е е

I е;

I Ο Ο. Е е; σ н <υ

S оз

I Ί- i Σ υ z —

I o Σ

E 03 03 o δ Σ

E o c.

E

O o.

E ι co

I e; Σ <5 -Θ- t- υ 1 X O 22 ( 03 E Cu c s X 03 03 O- H D- c c; s d 1 Σ o E O C. ^E 1 s H o Σ Εζ 4> <_> s Ci 1 d 03 ς сз СЗ Η D o δ Σ 1) H 1 c3 X Σ 1 MO 1 Εζ Ε- υ s C- c; s Ε- υ Ο- νο 1 00 'i? Σ s Ci 1 Σ У оз 03 d I ς s X Σ Εζ 4) 5 I I E O c. _E Tt c£ ci c; 4) 4) Σ Σ t- X 4> H 1 CO. o£ Σ 1 d 1 1 ς s го P 4) Σ 1 CC J Cu o X o b- <υ Σ υ Σ я: S fr- <υ Σ 1 ς S X 3Z 03 os E O e; a e; 03 Σ S u x o I C£X o Σ s 03 s t- 2- o Σ Εζ <υ 1 c; E ci 03 Ci 4) μ. X Σ E 4) U VC 1 e; Σ X 1 O o. 1 CO ο X 1 5 03 <U 1 o Σ X 1 o ex 4) Σ 1 E 00 E ο тГ O. E — X 30 ς Σ

E c o υ

M

X c u

X u Π

X u

X u //пропионова киселина 1C Vi V, X cm X CM co X CO X x" X CM u u u u u u o 4- 4 /—S Cl X o o o u s^z u MO O o ГЧ u o X (J u CM X u r- X <*> u z-s CO X u u CM X u CM υ 4_Z υ CM z—o <*» X u CM X u c u X u CM /—0 X vo X CM X u CM X CM X CM X u u CM X u u u u u u

Tf m UO 40 co co t" 00 o co co co 36 141. Η Η i-C,H. Η 6-бензил- S CH9CH(C.HJCO C.H 1 -бензил-6-бензилокси-ос-етил- ез

X

X 4 <u υ bi 03 03

O

X o

X c o

CL c ς s c o

CL c o co s

I ГЧ — 03 I x e: s5 ~ ο υS x03 = g X °4 §

4 C s.

rn C CCLI _ CLOςx

I oo

I I I 1) X S3 CL F- Η co "T· 1 Я υ ос CO X c 1 ос 03 I X Εζ CO os α£ X >=: 1» X 1 X Σ υ CO- X Εζ 4 Ζ X CO. ς X <υ Ζ зг <υ fr- υ s υ <υ X ί-< Я X зг Ο 03 s' Ct ο 1 a 03 Ζ X O 03 1 m I ο O. 03 CL ο — X E- ο Ο X X S X >, ο t ο z Ο Е? X CL 1 X -θ· X 1 X ЧО X I ο ς • ο ЧО CL X ___ z H o 2 CL X ς X ς 03 _χ 'ε- X X Ο CL X ς X Η <υ X i X Η 1 Ε- υ CO. CL Η W, I υ-, X · X СЧ еч υ СЧ υ υ ο υ ο ο Ζ-*4 PC υ υ X РЧ РЧ ο VI S_Z υ X X m ГЧ υ ο χ—s«η υ ϋ ΧΝ X ν-1 υΝ и X РЧ X υ и X сч υ X ο X Λ и PC II Q X υ сч X и o u

X u r

X P> υ

I

C u

X u

X o r

X u s υ зг o

си си си си G РЧ о *п X гч 1 Ζ 1 U- I и Ή 1C ч PC X и X X X (*ί X и X X X

X РЧ u

Wi v*} v~. ГО X и X сч и X сч и X рч а рч ос •и ч Ч ''fr ч 37 Таблица II - продължение X /“4 н X <υ 1) 1 <О -6“ I и S X 1 Е" X <υ X X S e; E- ci o <υ 1 o CQ_ X сз d C 1 X o c; X χ s o 1 c X c o a. X c E ΓΩ o o c; X CO * s E a£ g£ 1 X — o a Е ς г> υ

S СЗ са о х о

X

X о о. Е чО а£ а£ а' а' е;

X н <и

X ч

I ГОго ·

X е; <u ο

X ГЗ и о

X о

X Е о ех Е

I Н г» н

I ех сх а' а' О

X Е О

X Е

ς —X е;Е Xо =Ο. <υЕ SI го Н

I (Ч « х

X е; <υ υ χ СЗ Ш ο

X

X >>

VC Μ ο

X

X Η >Ί νο Εζ

X ί- ο

I

* 1 Εζ 1 o s ς o ς X εζ E co X X s s S O X fr- EC H εζ н X QJ <u X <υ <υ <υ E VO S X Σ ο Σ 1 1 1 сз X 1 t- w— H LO CX Εζ

X ί- ο

S

X

Et

I го Xε;οο

ьо МО co МО МО МО г- х^ МО X гм и о o’ Е I о ГО X о X О 1 40 1 40 1 1 X X X Г*5 X о X X X X X го X о X X X X X ГО X о мо X гч и X X X X ГО X о МО X гч и г- X го и 1 С X ГО X и 40 Tt 00 © МО МО 152. СН3 СН3 Η Η Η S п-С3Н? С(С2Н5)2СН2СН2СО С2Н5 у,у-диетил-3,3-диметил-1-пропил// бутирова киселина 38

CG c G.

S E- >1

VO сз Π-Ε-Ι) Е- ι

Tj-

CO. S 5 Ε- Ο 5 s 4

I co eo s

CQ 4 5

G

O ex Я

G

S ς υ ο s

I I r- s Ε- ¢3 H C X Я υ > E- O c*- VO J ς?? υ ?7 ?*- u- s ci ς co. ci s - a" X X i “ s o 1 ex co 1 5 G. o S ч 1 Я f_ X ς ' >, VO ( Γ— s E- i — X = o X 1 C ς υ ’t 1 υ X ?- X я ci α ο ci ο. r- X a Ε- a I >< VO ς s ς »U X X Ε- Ε- υ υ Σ — Я Ε- I —-- 1 G" \

'Л Я X СС X co. X X ci ci c a a" ci o ex Я X i c X 1 1 ς ς i 1 S u 1 1 υ υ X X X E- >. VO X ς я o C— X CQ ς 4J CS F— <υ сз H Ο ex X Е- X X G 1 o X o VO 1 хексаметил-8-метокси//6y-тирова киселина 1> s

I

D * ς «ο er

O ex c Я

G s ς

VO Я

H «С V> Vrj X X X ГЧ гч ГЧ u υ и o u ГЧ о X о и u υ ζ—s Ю 1-- *T- гч X X гч -X. PC и и u 1 ГЧ ГЧ Z X C s-z PC и X X ГЧ u и ГЧz—s ГЧ и vc /—sr~ X X PC и* u 1 4Z и c 1““‘ υ ГЧ X υ 1 X X X υ и и II РЧ II гч II РЧ X X X и и и 00 с/о 00 Q-> K) U-j X ГЧ u X ГЧ u X ГЧ u o u ГЧ r '4 o o u vc X РЧ PC PC PC u X гч PC 4-Z u u X Z—\ u u «С l—1 ч-z u X <4 u ГЧ X u X o X X u 1 40 X X IT, X ГЧ u г— X PC VC и •4, 1 С X lT РС X υ X X PC X и X X CO •i Ό νο X X υ III u III □ u x" X u oo 00 oo PC PC pc X X X u u u υ o 1 o= o | 1 r- 00 x" X X u PC X υ Q-, X ГЧ o PC X u X vn X ГЧ u X X lc X РЧ u X vO r- 00 c Ό •o 39 s s 2 Q ex с[ ex Η 1 <υ s I гс (j CQ_ ΛΑ, s >> χ ~ 3 I \o Ο cc Е C3 ζ£ Е s CQ 1 s t- O ς s 1) OJ s ex 5 X Η и я: fc- o s 1 >1 4,-4, -Θ- ς 5 Ь-

S я о а х <и * О CQd ос. S Я*

—. VO s о 5'ο δ00 2 co ' ς Ч Н

s ~г сО rvО, Ее IО ооς |х ςs sE I <υ я— S s ςsί-ο csS Е a

I d s f- <u <u я x

я00 CQ Я <*1 O>- Cued s V ό o.^ o >> ςς s

Ϋ S че O'

OJ

S s o.

H

I Ό

CO

I ς я

E <u •Θ

I Я

E

S =ζ

U t_> я

X Я co o o. c. f- y CQ. a~

I

O

ЯES ο. ς ϊ- s

E

I Г"

I ς я

H <υ u υ s cz я co o O. s t-

I s b· 1) s s

Ci

I

CO co

I ς s

H υ s d

I Яcoo O. s r— vo s s co >0 1 VO ς ¢) >> s Я S VO ro M d 1 y X s Я <u ?·- ς VO H VO Я 1 o 1 a' S —1 ς s

E

O cu

E

I 00 Таблица II - продължение oo x^ I/O 4, oo XN u* o' o 4 CO o o X u u y y СЧ z—s X cs z“»·. co X y CO X y X y u СЧ u ΓΊ X X X υ y y x" x~ x~ u u o

X ГЧ u

X u s_z

X u

X Г4 u, o u z-s oo

X ГЧ y

X u ΓΊ

X u u-.

X ГЧ u s-z

X u

X ГЧ u

X u

SZ

X u 0 <000

CZJ 00

0Q

I я·

U

I

C

I 00 vo

X <s

V

I 00 oo 00 о 00 40 ь

I oo « 40

O

Z

I

\O co Ό

X ГЧ o я- 40

X ГЧ u

X y ГЧ

X u oo

X

CO u c » oo 40

166. Η Η Η Η 7-OH S C(CH3)2CH2C(CH3)2CO C2H5 1-бензил-8-хидрокси-а,а,у,у-тетра- Л λ метил//бутирова киселина 40 Таблица II - продължение ς сз s X H x 5-) 5 ες <υ o ο E- X X X 0 I σ3 'd- CD CO Ο CL S f- >> CO. VO co. ^7* a a X 1 X X <υ o X fr- 0 1 H ГЧ <υ •Λ Λ IT,

X ГЧ u o u

fC co

X Γ u o Ό· t" vo гм

X ί- α; сз Е“

X и с

I

Tt тГ co d d

I

CL Ο ς

X

I r*

СЗ “Г" s <υ υ

S са и ο ο. s

H >>

VO o u rs vr,

X ГЧ u υ

X u ГЧ

X u cza u

I

\O

X es u oo

VO 1=: s

X ω s

H 41 60660 Пример 169. 1-метил-1, 3, 4, 9-тетрахидропирано [3, 4-Ь] индол-1-карбоксалдехид /XI; R‘=CH3, R2,R3,R4, R5 и R6=H, и Y=CO/ Смес от изходния продукт, трип-тофол /32,2 g, 0,2 М/, ацетонилаце-тат /23,2 g, 0,2 М/ и 3,2 g р-толуол-сулфонова киселина в 500 ml бензолсе нагрява с обратен хладник в про-дължение на един час и половина вприсъствието на водоуловител наДийн-Старк. Бензоловият разтвор сепромива с 5% натриев бикарбонат,вода, суши се и се изпарява до полу-чаване на масло. Маслото се подлагана хроматография в колонка със си-ликагел, като се използва 10% ети-лов ацетат в бензол като елуент.Ацетатът 1-метил-1, 3, 4, 9-тетра-хидропирано [3,4-Ь] индол-1-мета-нол, ацетат се получава като масло,ЯМР /СДС13/ δ 1,52 /S,3H/, 2,08/S,ЗН/, 4,35/2Н/. Ацетатът се разтваря в 250 ml ме-танол и се разбърква при стайна тем-пература. Към този разтвор се при-бавя на капки 20 ml 10N NaOH. Хид-ролизата е незабавна. Отстранява сепо-голямата част от метанола припонижено налягане и се добавя во-да. Сместа се неутрализира и се екс-трахира с хлороформ. Хлороформо-вият екстракт се суши и изпарява, зада се получи първичният алкохол, 1-метил-1, 3, 4,9-тетрахидропирано[3,4-Ь] индол-1-метанол /X;R’=CH3,R2, R3, R4, R5 и R6=H, Y=CH2 иR17=H/, т. т. 145-147°С, ЯМР /СДС13/ δ 1,43/S, ЗН/, 2,68/tJ=5,5cps, 2Н/, 3,65/d, J=6cps,2H/ 3,86 /t,J=5,5 cps, СН/, след кристализира-не от бензол-петролев етер. N ,Ν-дициклохексилкарбодиимид/17,36 g, 0,084 М/ се прибавя приразбъркване към охладен разтвор нагорния първичен алкохол /6,09 g,0,028 М/ в 63 ml диметилсулфоксид- бензол /2:1/, съдържащ трифлуор-оцетна киселина /1,12 ml, 0,014 М/и пиридин/2,24 ml, 0,028 М/.Реакци-онната смес се разбърква при стайнатемпература в азотна атмосфера впродължение на 5 h. След това реак-ционната смес се разрежда с 600 mlетер, последвано от прибавяне накапки на разтвор на оксалова кисе-лина /7,56 g/ в 21 ml метанол. След30 min се прибавя вода/600т1/ и не-разтворимият материал се събира.Органичната фаза се измива с вода/2Х/, с 5% воден разтвор на натри-ев бикарбонат /2Х/ и с вода /2Х/.След сушене върху магнезиев сулфаторганичната фаза се изпарява до по-лучаване на масло. Маслото се пре-чиства чрез хроматографиране вър-ху силикагел. Елуиране с 10% етерв бензол води до съединението от заг-лавието като елуат, nmr /СДС13/б1,59/S, ЗН/, 2,84 /t,J=5,5 cps, 2Н/,4,15 /t,J=5,5 cps, 2Н/. Следва окисляване на последнотосъединение със сребърен окис съгласнометода на Делерин и Боне, цитиранпо-голе, при което се получава 1-ме-тил-1,3,4,9-тетрахидропирано [3,4-Ь]индол-1-карбонова киселина, ЯМР /СДС13/б 1,79/S, ЗН/, 2,83 Л,2Н/4,17/t,2H/, 9,20/1Н/, идентичен наполучения в пример 4 продукт. При спазване на процедурата отпример 169, но при използване катоизходен продукт на еквивалентни ко-личества от съответното изходно съ-единение с формула II, например наописаните в примерите от 1 до 168,включително, вместо триптофол ипри използване на еквивалентно ко-личество от подходящ нисш алкиловестер на кетоалкохол с формула VIII,се получават киселинните съедине-ния с формула I, в която R7 е водо-род и Z е хидрокси, например се по-лучават съответните продукти от 42 60660 примери 1 до 168 включително. По-специално, например съгласнопроцедурата на пример 169, използ-ването на индол-3-етантиол и ацето-нилацетат дава 1-метил -1,3, 4,9-тет-рахидротиопирано [3,4-Ь] индол-1-оцетна киселина, идентична на про-дукта от пример 3. Подобно използ-ване на триптофол и 5-ацетоксипен-тан-2-он дава 1-метил-1,3,4,9-тетра-хидропирано [3,4-Ь] индол-1-пропи-онова киселина, идентична на про-дукта от пример 2. Пример 170. Ν,Ν, 1-триметил-1,3,4,9-тетрахидропирано [3,4-Ь] ин-дол-1-ацетамид /I; R'=CH3, R2, R3,R4, R5, R6 и R7=H, Х=О, Y=CH2CO иz=n/ch3/2 Към разбъркан разтвор от 1-ме-тил- 1,3,4,9-тетрахидропирано [3,4-Ь]индол-1-оцетна киселина /15 g,0,061 М/, получена, както е описанов пример 1, в сух тетрахидрофуран/300 ml/, охладен до -5° С, се при-бавя триетиламин /18,5 g, 0,183 М/,последвано от етилхлорформиат /16,6 g, 0,153М/. Сместа се бърка при-5°С в пордължение на 2 h. Тазисмес, която вече съдържа ‘смесенияанхидрид на посочения изходен про-дукт, се прибавя на капки към охла-ден 40 %-ен воден разтвор на амин,диметиламин /225 ml/. Полученатасмес се разбърква при стайна темпе-ратура в продължение на час и по-ловина. Изпарява се по-голяматачаст от тетрахидрофурана и остатъ-кът се разделя между хлороформ ивода. Органичната фаза се промивас вода, суши се върху натриев сул-фат и се изпарява при понижено на-лягане. Остатъкът се подлага на хро-матография върху силикагел. Следелуирането с 20%-ен етилов ацетатв бензол, последвано от кристализи-ране на елуата от етиловия ацетат сеполучава съединението от заглавие- то, т. т. 149-15РС γ CHCL 3375.1634 см1. По същия начин, но чрез замест-ване на диметиламина с еквивалент-но количество амониева основа /кон-центрирана/, метиламин /30% воденразтвор/, н.-хексиламин /20%-енводен разтвор/, диетиламин /30%-енводен разтвор/, или анилин /20%-енводен разтвор/, се получават съот-ветно 1 -метил-1,3,4,9-тетрахидропи-рано [3,4-Ь] индол-1-ацетамид, т. т.158°-160°С, Ν, 1-диметил-1,3,4,9-тетрахидропирано [3,4-Ь] индол-1-ацет&мид, т. т. 138°-140°С, Ν-/χεκ-сил/-1 -метил-1,3,4,9-тетрахидропи-рано [3,4-Ь] индол-1-ацетамид, Ν,Ν-диетил-1 -метил-1,3,4,9-тетрахидро-пирано [3,4-Ь] индол-1-ацетамид, т.т. 99°С и 1Ч-фенил-1-метил-1,3,4,9-тетрахидропирано [3,4-Ь] индол-1-ацетамид, т. т. 205°-208°С. При съблюдаване на процедуратаот пример 170, но като се използвакато изходен продукт еквивалентноколичество от едно от киселиннитесъединения с формула I, описана впримерите от 2 до 168 включително,вместо 1-метил-1,3,4,9-тетрахидро-пирано [3,4-Ь] индол-1-оцетна кисе-лина, и като се използва еквивален-тно количество от подходящ амин,като амоняк или първичен или вто-ричен амин, описани в пример 170,се получава съответният амид с фор-мула I [Ζ=ΝΗ2, ΝΗ-^2^ , NHCH3, N/CH3/2, NH/н-СД/или N/C2H5/2], Примери за такива амиди са изб-роени в таблиците III и IV, заедно сизходния продукт и амина, използ-вани за получаването на амида. Въввсеки един отделен случай изходни-ят продукт се отбелязва с примера, вкойто той е получен. 43 При- Номер на примера, Амин Продукт: [(представка, посочена по-долу - 1,3,4,9-тетрахид- мер в който се получава ропирано [3,4-в]-индол-1-(наставка, посочена по-долу) [ s Σ СЗ Σ

CJ 3d о vo а. СЗ

X СЗ м

CQ сЗ н υ сЗ

I СЗ

X М сЗ Н· о fct и СЗ. е f- 3d >> tt O. o

E tx s

E 4 o

X s

ς 5 е о G. Е О

S

I "3-

I ς

S ί- ο Σ s «

I z z

I ς Σ

C o G.

E

O ς x s =i

Et s Σ c3 Σ

CJ id

O

VO

£X C3 3d <u "θ' ς s υ 3d <υ x

I z CM I X 'z CM CM . I z (*) I z CM CM X X z CM CM X z C*1 X z CM CM X CM X z 1 X z CM CM X z *T· z I u c*> I z CO X u X~ © u 1 C 1C I CM u s-z z СП X u cn X z X u 4-Z x~ vO u 1 C 4-, X CM u z co X u 0 x—s, co X u 4-. u" c

CM CM CM

CM

CM •3" -3" ·3" 3· 3- U-> oo O'.

CM 00 CO ·3"00 oo 44 185 12 (C2H5)2NH 1-бензилометил-1Ч,М,3-триетил//карбоксиамид

I z nJ X X z СЧ J- z CO T X z ГЧ x—s ΓΊ X X z ГЧ X z <*> X z СЧ x-S ГЧ X X z ГЧ ΓΊ X I u z X <*5 X x—\ X u Ό u' I ·*> X СЧ u z <*> X {*> X x—4. cn X u x~ Ό u | V) X ГЧ u z e*i X m X m X СЧ (J z i*5 X o z '•ъ-г c 4-/ u z C u z 4—/ u 40 Г'oo oo »П in in 40 Ό 40 40 40 Г~ t" 00 O\ ©00 00 04 04 m co04 04 'i 04 in 40 t"04 04 04 00 04 04 04 © © СЧ 201 19 <z >-NH2 3 -метил-ГЧ-фенил-! -пропил//ацетамид 45 ς 5 ο χ <υ χ

I Ζ

I

S υ χ Ο f- 1) Таблица III - продължение

η И CM (Ν X Z гч ►J-, Z ГО гг X Z гч /-*4. гч X X Z гч X Ζ CO X Z гч гч X X Z гч гч X X Z гч X Z с< ГО X и и" 1 С мч X гч и Z ГО X и X“чго " X ξ У х~ и 1 С МО X гч и Z CO X и МО X гч и Z co co X X и Z CO X и х' ч и 1 С (CH3)2NH 1-бензил-М,М,а,о,,3-пентаметил-8-пропионокси//ацетамид CH3NH2 5-йод-1-изопропил-М-метил//пропионамид 04 ГЧ ГЧ ГЧ ГЧ ГЧ ГЧ CO 40(Ί Μ (Ν co ГЧ

CO 00

CO CO чо-'fr Ί· гч CO тГ Ό 40 г- 00 04 © —< гч ГО ’'t 40 г- © © о О © © © © 1— ^—1 г—' 1—« Ι- -м гч гч гч ГЧ ГЧ гч гч гч гч гч гч ГЧ гч Ο) гч гч 46 Таблица III - продължение

Я z is Я z ГЧ ГЧ Я * СЧ Я z Я Z -J4 ГЧ I Я z po ГЧ Я Я z 04 Я z oj 04 Я «*> Я u •c Я ΓΊ υ z co Я υ Q z hrl -λ m g k я — υ z я“ © u 1 C z «*> Я u Я 04 u г—ч rC O 1X1 - 0 z co Я u я

Z РО я" о и

I е

O' rt r—’t LC IO

04 CO

Ό SO

t- 0-SO SO

t— r-SO SO © ί- σο Ό oot- t- t— o oo 04 oo 00 0 0 1—( Г4 CO »0 Ό r* 00 O' 0 r—4 СЧ CC 1-( 1—< 04 CS ГЧ 04 (S 04 04 (N 04 co CO CO co ГЧ ГЧ 04 СЧ СЧ 04 СЧ 04 04 cs <S 04 Г4 cs СЧ СЧ 47 При- Номер на примера, Амин Продукт: [(представка, посочена по-долу - 1,3,4,9-тетрахид- мер в който се приготвя ропирано [3,4-в]-индол-1-(наставка, посочена по-долу)] о Ч- оо

I о ГЧ

СЧ СЧ I X X X X X ГЧ Z "7 Z гч Ζ Ζ гч I ГО Z2. гч гч X Ζ-4 гч го гч X Z го и ГО Z х~ Ό и с го X и чо X сч и Z го X υ ГО X Ζ ГО X и х~ Ό и 1 С 40 X гч и Ζ ГО X и го X Ζ 4 ГЗ 5о.он 42 н

W

5XчоXX CO ГО го го го О\ огч гч О\ гч O' гч О\ Г'ГЧ 00 >- оо

Tt чо 45 г- 00 O' о »— гч CO Τί" 40 co CO го CO CO го ’’ф ’’ф ч- гч гч ГЧ гч сч гч гч гч гч ГЧ гч гч 246 87 (СН ) NH М,М,1-триметил//карбоксиамид 48 248 87 (C2HS) NH Г4,М-диетил-1-метил//карбоксиамид

CS is I X z X X X X z X X X z СЧ t*} x~ z z rs ГЧ X z cs T z <N 04 X z rs z I u I z /-—s <*> u Uh © и“ 1 C X ГЧ u /-s f*5 X u z X u X z co X u © и“ 1 C X 04 υ •4^· z e*i X u X z X υ OO —<00 O\ 04 ТГOS Os >O O'Os Os 00 00Os Os 00 00Os Os 00 OsOs Os

Os OsOs Os

Os © <N CC st SO 00 Os © H cs st SO so SO ЧО VO 04 04 cs ГЧ 04 04 04 04 Γ4 04 04 СЧ cs 263 99 n-CfiHI3NH2 1Ч-хексил-1-пропил//ацетамид 264 99 (C,H,)9NH М,ГЧ-диетил-1-пропил//ацетамид 49 265 100 CH NH 1 -изопропил-М-метил//ацетамид

ts ΟΊ I I I X X X X ζ ГЧ •Хи χ ζ Ζ СЧ НИ ζ ζ ΓΜ ζ CM РЧ X Χ-. CM PC CM ζ—S X CM PC СЧ X <4 X PC ν-> I ζ PC PC ζ—4 PC *τ- χ“ ο «η X ζ PC re PC *Γ χ~ Ό V-, X ζ PC UC X ζ PC ζ ГЧ υ I υ I ζ xU υ ο 1 С ΡΜ υ X υ X ζ xU υ υ 1 C CM ο X υ CM Ο X υ χ' ζ ГЧ ГЧ ο ο ГЧ ГЧΟ ο ''t ο tJ- itj Ό Ο Ο Ο Ο Ο Γ~ 40 Γ-' οο 04 ο — ΓΜ се ”4· <Γ> 40 Γ" 00 04 ο —Μ ΓΜ Ό 40 40 40 Γ~~ r~ Г" ι> Γ~ Γ~ Γ- Γ~~ οο 00 οο СЧ СЧ cs ΓΜ ΓΜ ΓΜ ΓΜ ΓΜ ΓΜ ΓΜ ΓΜ ГЧ ΓΜ ΓΜ ΓΜ η ΓΜ 50 Таблица IV - продължение υ и

X

I Ζ

I

X о

X о Ε- υ

I ЧО

I 4хΕ-υ 5Xч

I co

CO

I ч Ε- υ χ ci

I a a'

I ч

X е ο ex e чο X4 s Λ Ε- υ д

s 2 х о

X Е о ех Е Ч

X

X υ •θ'

I Ζ

I

X υ

X о Ε- υ

I Ό

I Ч

X Ε- υ ч

I ЕХ а'

I Ч

X Е О Е. Е О ч

X х д 4 X s c3 4 ex X X S E- ce >> & \o X E- >, 4 VO X ·—. H υ 4 Σ X X Ε- ex υ E- 2 1 X *— 4 T. »4 z z ч

X s сЗ &

X н >>

VO ч

X

X υ •Θ-

I Ζ

I 4XΕ-υ 5

I z

P X" 4< u

I

C

X z c

P

X υ x z f

X u

X z ГЧ z~\ ю

X u

X z

P w

X Γ u

X z

P

X u

Г4 40 00 04 04 04 Γ-ΓΟ co © 4· co 4· 40 4 o © © «Ο co Ό co co Ό Γ- 00 Os o —. 04 co 00 00 oo oo ΟΟ oo oo 04 04 04 04 cs 04 04 04 04 СЧ 04 04 04 04 294 150 n-C Η NH N-хексил- 1-метил//бутирамид 51 χ {- >, 40

I

X Ε- >> 40 Σ £3

X

X е- >> 40

I Ε

X

X Ε- >, 40

X

CO

X 4 χ Σ et X Σ "T" s H OJ et X Σ 03 X X E- c3 I ra >, X —« X 40 X 1 X E- 1=: E- — >> s ς 40 40 5 x

X Σ Ε- υ Таблица IV - продължение

I 4χΗυ2XXΗ(ΌCOΖ

I ς χ Ε Ο

X Ε £3

X Η 0) S- ι τΤ 5Sαχ ς

X Η <υ Σ Ε

X Ε- υ Ε- ΟΧ αχ

I

X Ε- υ χ 4 ι ζ £3 Ε- Ε Ο

X ι ''t >- αχ αχ a

I

X Ε- υ Σ χ ч ι Ζ ς χ Ε Ο

X ι Ό

I ς χ υ υ

I υ χ Ε-

CM X χ X I ς Ε- υ X Е- Ο. ε— ζ 1 X Ε- Σ ϊο I Εζ υ X 40 υγ X 03 X E- co Η <υ Ε- X 1 αχ a' X Е υ CO 1 ς X Σ X Εί 1 U X I τΤ а“ I Ό- Ε- υ co ς 1 C3 co σ5· χ Ε-

I υ Ε Ο ς χ χ ζί ι ι

X Ε- υ

I ΟΟ

I ς χ Ε- υ Σ Ε- υ Ε- ΰ ζ ζ

I ς ς χ Ε- υ χ 4 ΟΧ a

I <=: a ι ς

X Ε- υ Σ

I Ζ χ ς C3 • X ο =: X fc[ X Σ Σ ο X 40 X ec ι a χ Ε υ -θ- « X и νο 4 X Σ X ο ς X I I £3 ι . 1 ι £3 I — Г- X Ό ζ — X Γ" 4

X Σ (Ν CM X ζ X Xгч Ζ X z CMΖ—4 ζχ CM X CM /^4 CO X ζ co <Λ X CO Ό ζ co ly, X x" Ό z Г X CM и *χ« и X X CM tj u J X и ζ υ c u co 3· Ό40 Ό ΙΟ 04 — 40 40 co <o4© 40 oo 40

Ό 40 r* oo 04 o 1 CM Ch 04 o o 04 © o © CM CM ГЧ СЧ CM CO CO CO 52 60660 Пример 303. 1-метил-1,3,4,9-тет-рахидропирано [3,4-Ь] индол-1-кар-боксамид /I; R‘=CH3, R2, R3, R4, Rs,R6 и R7=H, Х=О, Y=CO и Z=NH2/ При съблюдаване на процедуратаот пример 1, но при използване наеквивалентно количество от амида напирогроздената киселина, вместоетилов ацетоацетат, се получава следпрекристализация от бензолхексан, I - метил-1,3,4,9-тетрахидропирано[3,4-Ь] индол-1-карбоксамид, т. т.188°-189°С съединение, идентично напродукта от пример 177. По същия начин, но като се изпол-зва еквивалентно количество от под-ходящия изходен материал с формула II на мястото на триптофола, заедно сподходящ α-, β-, γ- или δ-кетоамид,се получават продуктите, изброени втаблиците III и IV. Например при из-ползване на триптофол //II; R2, R3,R4, R5, R6=H и Х-ОН/ и на β-кетоа-мида, Ν,Ν-диметил-ацетоацетамид попроцедурата на настоящия пример сеполучава N,N,1 -триметил-1,3,4,9-тет-рахидропирано [3,4-Ь] индол-1-ацета-мид, идентичен на продукта от при-мер 170. Пример 304. 1,9-диметил-1,3,4,9-тетрахидропирано [3,4-Ь] индол-1-оцетна киселина /I; R1 и R7=CH3, R2,R3, R4, R5 и R6=H, Х=О, Y=CH2CO иZ=OH/ 1 -метил-1,3,4,9-тетрахидропирано[3,4-Ь] индол-1-оцетна киселина /10g, 0,04 М/, получена, както е опи-сано в пример 1, в 150 ml тетрахид-рофуран се прибавя на капки къмсуспензия от натриев окис /4,4 g от55% дисперсия/ в 200 ml тетрахид-рофуран при разбъркване. Тази смессе нагрява при температура 50°С ипри разбъркване в продължение на 2h. Прибавя се на капки метилов йо-дид /14,2 g, 0,1 М/ и нагряването иразбъркването продължават още 2 h. След охлаждане се прибавя вода доизбистряне на разтвора. Тетрахидро-фуранът се изпарява при пониженоналягане, остатъкът се разпределямежду вода и бензол. Водната фазасе промива еднократно с бензол, под-кислява се със НС1 и се екстрахиратрикратно с бензол. Органичната фа-за се промива с вода, суши се наднатриев сулфат и се обработва с ак-тивен въглен. Органичният слой сеизпарява. Остатъкът изкристализираот бензол и след това от етер - пет-ролев етер до съединението от заг-лавието, т. т. 105°-108°С, ЯМР /CDCI3/ 8 1,73/S,3H/, 2,83/t,J=5,52Н/, 3,0/2Н/, 3,68/ЗН/, 4,08/t,J=5,5,2H/, 7,34/4Н/, 9,74/1Н/. По същия начин, но при замест-ване на метиловия йодид с еквива-лентно количество етилов йодид илипропилов йодид, се получават съот-ветно 9-етил-1-метил-1,3,4,9-тетра-хидропирано [3,4-Ь] индол-1-оцетнакиселина, т. т. 134°-136°С, и 1-ме-тил-9-пропил-1,3,4,9-тетрахидропи-рано [3,4-Ь] индол-1-оцетна кисели-на, т. т. 120°-122°С. Съответстващияетилов естер на последното съедине-ние 1-метил-9-пропил-1,3,4,9-тетра-хидропирано [3,4-Ь] индол-1-оцетнакиселина има т. т. 72°-74°С. При съблюдаване на процедуратаот пример 304, но при използванекато изходен продукт на еквивален-тно количество от киселинните съе-динения с формула I, съединения сформула I, в които R7 е водород и Zе хидрокси, описани в примерите от1 до 168 включително, вместо 1-ме-тил-1,3,4,9-тетрахидропирано [3,4-Ь]индол-1-оцетна киселина, и при из-ползване на еквивалентно количест-во от подходящ нисш алкилов илинисш алкенилов халогенид, се полу-чават съответните N-алкилирани ки-селинни съединения с формула I, в 53 60660 които R7 е нисш алкил или нисш ал-кенил. Примери от последните съе-динения са изброени като продуктив таблиците V и VI заедно с подхо- 5дящия изходен материал и алкиловия или алкинилов халогенид, използванза тяхното получаване. Във всекиедин отделен случай изходният про-дукт се посочва чрез примера, в кой-то той се получава. 54 При- Номер на примера, Алкилов или Продукт: [(представка, посочена по-долу - 1,3,4,9-тетрахид- мер в който е получен алкенилов ропирано [3,4-Ь]-индол-1-(наставка, посочена по-долу)] co О

U ©

CO Ос сч сз х

DQ се Ε- υ сз х СЗ х са сз Ε- υ Ч и е. Е Ч

X ч ев

X Е-

X ч Е. О Е Е- 05

X

X ч о

X го

X и и

X

X СЗ са о δ

VC Е. СЗ х

U

X

X СЗ Ш О δ

VC Е. СЗ

X Е- ь СЗ

X

X ч и ο s x сз x E- 1)

X Ο сз х х ч 1) и

X х СЗ

X Ε- υ

X о СЗ

X

X ч и

U

X

X Е- и

X о СЗ

X

X Ч и и

X

X СЗ са о

X о

X Е о Е. Е ч s Ε- υ Σ

I Ч

X с: СЗ

I о> ч

X

X ш

I ©

I ч

X Ε- υ Σ

I ч

X ч СЗ сз Ε- Ο СЗ

X

X ч и и

X

X сз £0 о

X о

X Е о о. СЗ

X

X ч и и

X

X СЗ co о

X о

X Е о е. Е СЗ

X

X Ч и и

X

X СЗ са о

X о

X Е о Е. Е СЗ

X

X ч и и СЗ ш о

X о

VO Е. СЗ СЗ

X

X ч и и

X

X сз ш о

X о

VO Е. СЗ

X Ч

X Ε- υ Σ

X Е. Е-

I Ос_ СО~ co"

I ч

X

X х Е О Е. Е

I Ч х

X и Е о Е. Е

I

I Ос

I Ч

X Е О Е. Е О м

X

I Ч О

I Ч

X Ε- υ Σ

I са Е Е X Ч * X ч—г 1 О X X X 1 CJ Е. X £- X S Е co <ϋ са I Е 1 S 1 Σ s 1 X о Ос F- Ос I н Ос и сх 1 1) 1 QJ 1 X Е Ч S ч 1 Σ Ч о о X X r* X Е. Ε- υ ci 1 Ε- υ S ς •A) Ef Ε- υ ч X СЗ * S СЗ Σ Σ СЗ σ\ Σ X X X 1 I 1 1 1 Ό X ч 1 X ч

X U CQ и и U CQ X V. ГО ’ зс U X U X и и U· и са и са и X X X X X II и υ и г- X ГО и и и X 11 гч 11 гч II м II м II II м — о х" х" х” и х~ х" х" х" х" х” и и и Е и и и и и и и гч гч гч гч ч· ч- г~ Ос

Ό VO 00 Oc o ГЧ CO Tf- Ό © © © © © —« ,—1 CO co co co co co CO CO CO co CO 55

CO

X

CO

X

X ς <υ υ χ 1) s

X ω * ч ο ex е >

CO я

X ς

VO

CO

H

CO

X

u

CQ (Ν ς υ υ χ χ

CO

X Ε- <υ χί ο

X

U ο Ε- <υ ι 40 ς χ Ε- <υ

S

X 4 U CQ ГЧ X υ X 1_ W X υ U CQ <Ν X V X υ /—S PC X υ 1— CQ X υ U 0Q ГЧ X υ X U Μ X ο ГЧ X υ X Γ- X ο ν> υ II υ II Γ" X υ II υ и υ II Г* X υ II υ II X υ II υ PC υ PC X X СЧ ГЧ X <4 X PC X θ’ ГЧ X ГЧ X PC X (Ν X PC υ ГЧ X PC X C4 X PC ο РЧ X Ρ X 1 ο υ υ ο υ χ υ ο υ υ е υ υ υ C υ υ >η 4© νο 40 40 Ον ГЧ — ГЧСЧ ΓΊ Γ-

(S ο (Μ \Ο Г- 00 Ο ^-< ГЧ го Ό- Ό 00 σν Ο ГЧ co —Μ τ-1 τ—« Γ4 (Ν ГЧ Г4 Г4 гч сч сч Г4 гч co co co co CO CO co co CO co co се re co co ГС re re CO co CO co 56

I

U

CJ

X £3

X Ε- υ

X o Ε- υ

X o СЗ

I

X ч и υ χ X, ¢3 x Ε- υ

X o ч

X

X o

CX

X

X ex e-

I V3 Таблица V - продължение ч x

X x и

I 4 s c o ex

X

I 3

I е;

X

X u Ό-

I ч x Ε- υ

X E-

X u

X

I •n 3з"COco"

I

4xXoexxocoXXXI 5 1 u υ x СЗ са ο х ο

X

X ο

X

X £3 са ο δ

X

X ο СХ

X ο χ

X ο

CX

X ι О

X о

X

X о СХ

X сз са О

X о СХ

X СЗ o

CX E- s

X

CCX ci

I 4 χ

X

X ο ч χ

X ο ex

X ι

W

I ο Ο. Ε-

X

X ι οο

I ч χ Ε- υ Σ χ ч 4

X Ε- υ Σ C3

CX Ε- υ Ε- ι

CO cex ci s s' ч

X

X и

X Е-

I ГЧ Ч СЗ ¢3 е- и ι Ч

X Ε- υ Σ СЗ Е-

X и

X ι 3

X

X са ι O' ι ч

X Ε- υ СЗ Е-

X и

X

I го ci ci

XЕ- ' S 1 Е—Ц X 1 о s s co" c 1 o и ч гч ГО ti ci CX 1 04 X СЗ 1 1 ς 1 a CX f- 3· 1 X и СЗ у S o 4 ¢3 a-X S н 5 \О 1 X X Ч и X и ьа о >> VO ο СЗ X s fr- C3 X X 1 oo 1 X X 4 fl 1 i Ό 1 ¢=: £3 X S ч и СХ s s 4 IW Q s X 1 сз X ч X £»£ Ч X СЗ S ч и b et 4 u X c; s t- 4 u ГО X СЗ X X a CJ o c3 S o X 1 СЗ 1 S I X X 1 cS 1 X а 04 X г- ς — X X O' co — X и гч

X ч и и

X СЗ са о х о

X

X о СХ

X ч

X Ε- υ

X СХ Е- ι 04 ci s

I

X и ^с о Ε- υ ι 40

I ι=:

X

X о СХ

X о ч х u OQ u u CQ u X 4 <*> T X υ CQ u u u X X X X u II u in u II <П u II u II u II u in ГЧ X X ГЧ <s X X ГЧ co X ГЧ X Г» X ГЧ X X ГЧ u u u u u u u u u з оCO 3 гч оо о 3 3 3 04 © со 40 40 »n ό r* 00 04 o »·* ГЧ ΓΟ co co ΓΟ co CO 3 ΓΟ CO ΓΟ co CO co ΓΟ co co СЗ

X

X ч и и

X са СЗ

X и ч

CJ СЗ Σ 343 67 СН I 1,9-диметил 57 03

X

X ς υ υ

I <υ υ χ 5 ΰ Εζ Ο

X Σ сз

X Εζ υ υ χ 3d 03

X

4J ε; υ 03 03

X

X ς υ υ χ χ

X

X υ ς υ 03 Σ 03

X υ ς ο 03 Σ Таблица V - продължение 4

X ί- ο Σ ς χ 4

X ι Ο ς χ Ε- <υ Σ

X 4 ι

0C S-

I ς

X Ε- υ χ ct ι Οχ Εζ

X

X ο ο.

X 03 Ο. Ε- υ Ε- ι Ν’ ?- ?γ α£

I ς

X

X Μ

X Εί

I °ϊ

I Εζ

X Ε- Κ Σ

X et ι

0C χ Ε- υ 03 Ε- χ υ χ ι ’'t α£ <χ£ δ

I Εζ

X χ χ Ю

X Εί

I θ'- — ос ci- ο Εζ

X ι t— 03

X

X Εζ ο υ

X

X 03

X ο Εζ υ 03 Σ C3

X

X Ο -θ- Ε3 χ Ε- υ Σ

I a

I Εζ

X Ε- υ

X Ч

I °ϊ 00

X

X Εζ υ υ χ

X

X υ ε; υ

X Σ Ε3

X

X <υ χ Ε- ι ΟΝ Εζ

X Ε- υ χ υ χ υ χ

I Ο

Et ос a" a

I α ο ς χ Γ-

U ГЧ I ι_ u и CQ CQ X X X и II и II u II fN X u co, II сч X χ" ON II ON X x" ON X x° ON и и и υ u u u r- οο ©ЕО 40 r~ ΟΝ ΟΟ ΟΝГ- θ'- 00 00

K) 40 00 Os © Tj- 4t '’φ ’’t EC co CO CO CO co CO OC 58 При- Номер на примера, Алкилов или Продукт: [(представка, посочена по-долу - 1,3,4,9-тетрахид- мер в който е получен алкенилов ропирано [3,4-Ь]-индол-1 - (наставка, посочена по-долу)] 03

CQ 03 ί- ο <3

X сЗ

X сЗ н о ес сх е Е-

X et СХ О Е Р-

W

S

X ст О

X м

S СЗ X сЗ

U

CO СМ

I s_ u u u CO x” cn Ύ-· t- X t- X u u 03 u CQ U I X X X II u u Γ- u υ u X 11^ h— bm «*> ►—1 и м IIN — IIN ·—< u х" x” x" U х" xT x" x" x" xm x" u o υ c u u u u u u u co

Os Os Os Π N Μ co co — — —

Os

CM

Os

CM CO 40 © r-~ 00 Os © ΙΛ 4o 40 40 40 40 40 © co CO co co co CO CO CO co CO CO 59 362 94 2-С3Н?1 9-изопропил-1-фенил//карбонова киселина ¢3 X «33

O' О\ ¢3

X

ф — — δ δ 1— I- . m « u u u X u II M X u II t—-< u Γ- X u X u II m X X CM CM X CM X m X u" CM X u u u u υ c u oo ooO' O' oo oo O' o

CS

X

U s

S

(U =f o ς s c o ex c

I O'.

I ς £

H 1) s £

EC

I a a

I ς £

CJ x 1)

X o 4

X £ «

I £ <υ ο £

X

CC £ t-

O o

<U £ f- i ΓΊ £ <s O' u CQ CM CM u X «_ X CQ u OQ u X u X X u X U II r- X u II u II Γ- X u II CM CM cn CM CM X u X X X υ X u c u u u c u СЯ СЯ© © 't Tt © © in ©© — CO T}· 1П Ό t" OO O' © T—« СЧ co Ό Γ— 00 40 Ό 4© © 40 40 γ- r- r- r- Γ- Γ- Γ- co CO co co co CO CO CO γο co co co ΓΟ CO ΓΟ ΓΟ 379 112 CH Cl 1,9-диметил-6-метокси//оцетна киселина 60 υ υ s χ

I Ε- υ Ε ο 380 1 17 СН2=СНВг а,ос-диетил-1,9-дивинил-8-флуор//оцетна киселина 381 123 С Н Cl а,3-диметил-9-етил~1-фенил-4,4,5-трипропил//оц.етна 4 Ε Ε- ο C3 ε- 5 Ε 1C) τζ ’if Γθ" co

I ι=: Е Е О Е. Е О го Е Е ч

I а а

I ч - Е го

I 1)

VO

I

I υ υ Е

X сз х о Е о Е Е О Е. Е Е о 3 Е Е о Е. Е ю о Е О Е Е О Е. Е

I С Т“ 3 Е 5 Е. Е Е Ο Е Е Ο Е. Е Ε- υ Е Е. Е-

I ci ci

I "ч Е Е Е Е О Е. Е

I СЧ

I

I Е υ

X 4ЕЕОЕ.Е

I а

I О Е. Е- 5Е 1 оо

I ч Е Ε- υ 2ЕЧ

I O' co"

I е; Е Е- >> Έ Ч Е Ε- υ 2 сз Е. Ε- υ Е-

I СО ci а

I ч Е ч СЗ СЗ Е- υ 2 Е Ч

I

Os св ч Е Е υ Е Н

I СЧ

I ч Е Ε- υ 2 сз Е- Е υ Е

I Ч <43 co" ci

I Е. Ο Ч

X S οό СЗ Е Е Е 03

I O'

I Ч Е Ε- υ сз Е- Е υ Е

I СО ci ci a

I Ο Е. Е- Е Е

I

SO

I Е ч υ υ Е х СЗ м о Е о Е Е О Е. Е =3 Е н <υ х а. Е-

I Оу с£

S

I

X и * с Е-

V Ό СЗ Е О Е. Е сзЕυч CJ4J СЗ 4 2υ "-χСЗ 2 ч\ s Ε- Εζ υ 5 2ε- ι

ο —I χ г> εζ υ X Ο χ * и * Ξ χ X СЗ X 5 ο Е f=: υ υ ο сз Ч Λ υ сз 2 СЗ Ε

S 4υυ

5X СЗ Ε υ 4 ч Ε Ε Ο Ε. Ε СЗ Ε. Ε- υ Ε- ч Ε Ε- υ Γ3 Ε- Ε υ χ ι Γ3 Ε Ε ч υ υ Ε

X 4ΕΕ-υ2ΕΕ.Ε-ι ς θ'υ Γ3 ’d- Tj- 2 α£ X ι 4 g£ 55 Ε cc£ -Θ· Ε Ε a 1 03 5 I ς 1 1=: 4 X X X H co X <υ CQ 2 1 ι=: X Ci 1 1 a 1 Ε Ε- υ θ'

CO Ε Ο Ε. 1C) ι ч Ε Ε- υ Ε 4 ι 03. a ч ч υ υ Ε

X C3 Ε υ 4 υ сз 2 ч Ε ΰ Ε Ε- ι СЧ ι 4 Ε Ε- υ C3 υ χ υ χ

I ч

CO a' a” 1 4 <υ ο ο Е. E S <υ χ E S I СЗ <υ и X Е Е о ч 2 X 1 Ч г~ <υ 25 2 22 1 Е. Г" 1) X co Ε. Е Ч s Ч Е c3 X i=: υ ti ι 4 υ Е ч X ь <υ е? υ X Е Ч | Е ч Ci ι ч: I СЗ Ο Ч Ci I X <υ сЗ Ο 4 X X СЗ I СЗ X I X X a 1 υ s ’’t υ Е сЗ 1 сЗ 2 1 υ Е Е 1 Оу СЗ 1 co X X X I 03 Оу \ο 1 X X X I Os X r- —< χ X Os ю г—< X —1 1—» Os — CO X 00 *—« ς Γ- и U CQ, и U, и, χ" X*—s сп «Е х" х" V- U υ и и и и CQ CQ I X X X X X и II VO и II и II и II и ь-з и II и V-} и II и II Vi ►—> V- 0Q V ГЧ I X <ч co X fS X сч X сч X X сч co X сч X X <ч сч X гч X X -г" СЧ *"1·* X f и и и о и и и и и и и и и и и

SQ СЧ — СЧ

SO — soΌ so oo

SO

сч СО SC) Ό Γ- оо os o r—. СЧ CO so so оо ОО 00 оо 00 ΟΟ 00 oo Os Os Os Os Os Os СО СО co CO CO CO CO co co CO CO CO co CO CO 61 60660 Пример 397. При съблюдаване напроцедурата от пример 304, но приизползване като изходен продукт наеквивалентно количество от естерни-те съединения с формула I, в коитоR7 е водород и Z е нисш алкокси, по-лучени предварително преди хидро-лизата в примери 1 и от 3 до 168,включително, вместо 1-метил- 1,3,4,9-тетрахидропирано [3,4-Ь] ин-дол-1-оцетна киселина, и като се из-ползва еквивалентно количество отподходящия нисш алкилов или нисшалкенилов халогенид се получаватсъответните N-алкилирани естернисъединения с формула I, в които R7е нисш алкилов или нисш алкениловрадикал. Например при съблюдаване напроцедурата от пример 304 замянатана 1-метил-1,3,4,9-тетрахидропирано[3,4-Ь] индол-1-оцетната киселина секвивалентно количество от съответ-ния й етилов естер, описано в при-мер 1, и след това като се използвасъщият алкилов халид, метиловиятйодид дава етилов естер на 1-метил- 1,3,4,9-тетрахидропирано [3,4-Ь] ин-дол-1-оцетна киселина. Подобно замяната на 1-метил- 1,3,4,9-тетрахидропирано [3,4-Ь] ин- дол-1-оцетната киселина с еквива-лентно количество метилов естер на1 - метил- 1,3,4,9-тетрахидропирано[3,4-Ь] индол-1-оцетна киселина,описано в пример 3 дава 1,9-диме-тил-1,3,4,9-тетрахидропирано [3,4-Ь]индол-1-оцетнокиселинен метиловестер. При съблюдаване на процедуратаот пример 170, но при използванекато изходен продукт на еквивален-тно количество от едно от N-алкили-раните киселинни съединения с фор-мула I, описани в примерите от 304до 396 включително, вместо 1-метил- 1,3,4,9-тетрахидропирано [3,4-Ь] ин-дол-1-оцетна киселина, и като се из-ползва еквивалентно количество под-ходящ амин, като амоняк или пър-вичен или вторичен амин, описани впример 170, се получава съответни-ят амид с формула I, в която R7 енисш алкилов или нисш алкениловрадикал и Z е амино, нисш алкила-мино, ди/нисш/алкиламино или фе-ниламино. Примери на такива амидиса изброени като продукти в табли-ците VII и VIII, заедно с подходящияизходен продукт, посочен с примера,в който той е получен, и амина, из-ползван за получаването на амида. 62 При- Номер на примера, Амин Продукт: [(представка, посочена по-долу - 1,3,4,9-тетрахид- мер в който е получен ропирано [3,4-Ь]-индол-1-(наставка, посочена по-долу)] 03 tz

CQ сЧ Ε- υ 03

X сЧ

CQ 03 Ε- υ

Ci и сх е Е- хс >> СЧ О СХ Е «

X

X сч о

X « 5 03 Ε- υ Е СЧ СЧ

X Ε- υ

S сч сх Е- <υ Е-

I

Os и оо

CO

sO

_« ии QI U

о ОО xf СЧ

X

S 03 Ε- υ zi 03 СЧ

X Ε- υ Σ

X сч

Z

I СЧ

S сч сч

I

Os СЧ

X 2 СЧ Е- 1) Е СЧ СЧ

X Ε- υ

S

S ЕХ Е- ζ~ Ζ

I «ч

S СЧ сЧ

I О Е- Е- СЧ

S

S оЗ

X о

X Е о сх Е СЧ

X Ε- υ Σ

X сх Е-

I о* (Ч I Z еч η X X ζ го X Ζ ГЧ ГЧ X X ζ ГЧ сч X го Ζ χ- ζ χ—S CO ζ X и го X υ ГО Ο χ υ Ζ c <4 и Ν-X co X υ X и co X и

ο- XT Os о о ο o o o © © го CO co CO co co co CO oo Os © ГЧ co Tt Ch os © o © o O © CO CO xf Xt Tj- Tf Xt 406 309 (C2H5)NH 1,9-диметил-1Ч,1Ч-диетил//пропионамид 407 31 1 NH 9-алил-1-метил//пропионамид 63 408 311 (CH3)2NH 9-алил-1Ч,М, 1-триметил//пропионамид

ГЧ X X ζ ζ co СЧ X ζ ГЧ ζ^ I fM υ I « υ 1 ζ го X Ζ*\ V, X 04 υ CO X ο Οί X X Ό X ζ 04 ζ η ζ η X CO Я-л 04 X 04 V, X 04 ο ζ co X υ X Ό υ ί C го X υ ζ co X υ ιζ; X 04 ο

CO VO Г" o\ o r—* CO 04 co 1/Ί *—< —м ι-Ч ->—* 04 cs 04 CO CO co CO CO CO CO co co CO CO CO co co co CO CO ο Οο —O’ -ο-

00 ’t σ·. ο —

- (4 D τΤ Μ" τΤ намид 64 422 342 (С Η,) ΝΗ 1-циклопропил-6-метокси-Н,М,а,3,9-пентаетил-9//пропиона~ 4s 5 03 ex >>

VO 4 s <u s s ex

I z

4 s Σ

I

СЧ OJ X z_- ГЧ X z m z r*> X X o CO X X u z u ГС тг >4 c* Tj- 4 ’’t re re CO re re 4") <N rs (M m· 4 65 При- Номер на примера, Амин Продукт: [(представка, посочена по-долу - 1,3,4,9-тетрахид- мер в който е получен роптиоирано [3,4-Ь]-индол-1-(наставка, посочена по-долу)] се

X

CQ се Ε- υ се се х са се ί- ο ех Е Е-

X ч к Е

X ч о

X се Е 4Е 5сеί-οчсе 4Еί-Ο 5сесх Ε- υ Е-

I °ϊ "Ζ

X

Z г С

X и

4Е 5сеΕ-υЧсе ч Е L· 2 Ζ

I Ч Е ч се

I O' 4 Е 5сеΕ-υЧч ч Е Ε- υ Σ Е СХ Е-

I Ζ Ζ

I ч Е ч се

I O' ч Е Σ се Е о Е Е о

{X Е ч Е Σ се -г* 3 Е Е О СХ Е 4ЕΕ-υ 5ЕСХ6-

I O' ч Е Ε- υ Е ч

I Ζ Ζ

I 4ЕΕ-υ 5Е ч

I О^ 4Е 5сехоЕЕОСХЕ ч Е Ε- υ ч Е Ч се

I O' г*

X X т X гч Z Z гч 'уг гч Z X сЧ гч X гч X гч Z сч гч х" Ό X Z гч гч т Z ГЧ Ю, X гч X X и I гч о X о X гч о X и Z с и и Z пропионамид Ч Е Ε- υ Σ Е СХ Е- Ζ Ζ ч Е ч се

I O' сч сч сч сч сч о Ο г- о о О *О О «о О ο ο co co CO co со го со co CO Γθ co r- oo O' о >—и ГД ГО 1> сч сч сч СО го го го ГО ГО го ГО ч ч ч ч ’’ф м* 66 с. ί- ο

S s c. f-

I O'

CI

X

CO

I ci s Σ 03 s υ x

O ю o. 03 x c; 5

X <υ c o

Ct

X Таблица VIII - продължение x x £0

I O'

I ς x

H <u x ct

I o

X o o. 4 x

X Ό

I ς

C3

Z^-_ I _ _ I I I I

ZO'ZZOs — O'O

X CM I X I X X ГЧ z 7 ГЧ z *7 еч z ГЧ z X CM z-—«. CI X ГЧ CM X СЧ z—S X ei z <*> m-i X X z CI *ZI X z—ч CI T z CI V-J X z ex x" Ό I fS u u 1 X ГЧ (J Um u X ГЧ (J X 1 u X u u u X O' © СЧ co 40 t~~ O' Г- oo O' MI 40 40 Ό 40 40 40 40 o r-' t" co CO CO CO CO CO CO co co CO co 00 04 o Г9 co MI 40 00 co CO Tt тГ Tf ’ф sr ’M" 4fr 67 ci

X Σ сЗ f- <υ Ζί « o x c o ex c Таблица VIII - продължение ς χ f- ω Σ χ ex Η

I

CO a z

I ς

X c o ex x x ex b·

-I 40 i ς

X

X 1) Ό- ч x f- 1)

I

Os <=: x x ffl

I o

I

O ex E— x

X

I

MO

I ς

X E- <u Σ 1=: s E- 1» c3

H

X ,<υ

X

I co cex cex a a z? z 4 s Σ <s

X

et s Σ ra ex s f- >>

VO ς x ί- ο Σ s ex

H

I

Z

I

X

X ς 03

I

Os ex x — >>

VO <=: x ί- ο Σ Я ex ί- ο f-

I co

CM X z X z CM X ’-y Γ X CM CM X CM X z co 40 X 40 X z c*o co *T co z r> X fS u CM □ X □ X X u u z υ

Γ- 00 O\ © 40 00 ΟΟ 00 00 Os o Os CO co CO co co co CO o © CM co Tt 40 t}· 40 40 40 mo MO 40 ’’fr Tt Μ- ”5t M- 68 60660 Пример 456. 6-хидрокси2-1-ме-тил-1,3,4,9-тетрахидропирано [3,4-Ь]и идол-1-оцетна киселина /I; R-CH3,R2, R3, R4, R5, и R7=H, R6=6-OH,Х=О, Y=CH2CO и Z=OH/ Смес от 6-бензилокси-1-метил-1,3,4,9-тетрахидропирано[3,4-Ь]индол-1-оцетна киселина /5,3g,0,015 М, получена както е описано впример 31, в 250 ml безводен етаноли 1,1 g 10% паладий върху въглеродсе разбърква при стайна температу-ра във водородна атмосфера, докатореакционната смес престане да пое-ма водород. Катализаторът се отст-ранява чрез филтруване през инфу-зорна пръст /Целит/ и филтратът секонцентрира. Остатъкът се прекрис-тализира от етанол-бензол, като да-ва съединението от заглавието, т. т.170°-171°С. Съответната бензиламинова солсе получава чрез смесване на екви-моларни етерни разтвори на бензи-ламин и посочения продукт. Получе-ното твърдо вещество се прекриста- лизира от ацетонитрил и дава 6-хид-рокси-1-метил-1,3,4,9-тетрахидропи-рано[3,4-Ь] индол-1-оцетнокиселабензиламинова сол с т. т. 191°-193°С.Съответният ацетат се получава, ка-то се остави смес от посоченото по-горе съединение и 5-моларен изли-шък от оцетен анхидрид в разтвор отпиридин да престои в продължениена 24 h. След разреждане на сместас вода, екстрахиране с етер и пре-кристализиране на екстрахирания ос-татък от бензол-петролев етер дава6-ацетокси-1-метил-1,3,4,9-тетра-хидропирано[3,4-Ь] индол-1 -оцетнакиселина, идентична с продукта отпример 30. В таблица IX са изброени другипримери за съединенията съгласноизобретението. Забележките относнопроцедурата, изходният продукт икрайният продукт, приложени къмтаблица I, са приложими също и къмтаблица IX. Използват се и изходни-те продукти с формули II и Па. 69 При- Изходен продукт Кетоестер Продукт: [(представка, посочена по-до- s Έ1

I

Tt ГО о СЗ О.

S с о си 4 5Xсесиί-οЕ-

I оу -Ό-' СО >1

I О с се х о зг о о о

X 03

X са се Ε- υ се х са х

CQ са Ε- υ са х >» о ci се х са се Ε- υ о Си

X се

X >4 Σ си ο 0£ Ο

I >

I е· ο=ο Οί 0£ се се χ >. Σ

CU Ο •θ' υ Οϋ Οί си υ Σ s S S ч <υ <υ и и СЗ s S X * * Ε- υ ГЗ ?3 X m3 -π ο Η Η «υ <υ 3 s

X о 40

S

X О υ

X

X са ί- ο xf ο ο υ χ

X се χ Ε- υ

X Ο

U ο 40 40 *О *-Ί X X Si Ch X X 04 Π4 Ο- Χ I тГ 40 X X 04 40 X 0 Q- 1 Ο o —« X X ’d- Ο- I CU © I ο c 40 Χ —r X 40 ς gJ си 40 r—« w— I O\ 1 n X X Ό 1 —— *—I χ · 1 s £-* 1 1 o r· — o ς S H X X E- Cu u са I си Е- X 0 ь Ε- Ε- o X ο E” r· <υ 6- υ E- CO s X E- <D са 2 r- Σ r. S X 2 X ι 03 1 са I <υ I X 1 X X 40 X ο X r- 1*Ί Vi Хм Ч Ч иГ Ч и1 ο о о Ч Ч Ч χ" х" Х~ υ υ о са

X

X ο υ χ * са χ Ε- Ο

X Ο

X

X Ε- ο Σ ι χ- ι

X

X Ε- υ ι τ. τ. 153°-155°С, (Изомер A),132°-133°С (Изомер В) ΐΛ «Λ υ-, X X X Г4| сч гч и о и о о о и и и <ч сч сч X X X о и о 1— X <*5 г- X е*) г- X г> X ео г- X и и и и и X ΡΌ с с с X 1 X и

о о о ο ο Ο ГО г- X ГС χ" X и υ о t υ ο X Ά 1 Tt I Tf I 40 X X X X X X X <*3 ГО X X и X X X X Ο X X X X X X X X X X X X Γ" οο 04 ο ι—И сч ό ιο ίο 40 40 40 ’Τ 't ’Τ 't 70 4> 4»

X

U е; 4ί ο s s 4> 41 s f- <u

zS o F- ω

P

O «

1sς4)4)S 2 f- <υ

P o P. 4) s o m s y 5o re-

CQ p. 4) s o n

S c3

I s ς 4) 4) s C3

I F- 4>

H 4) Σ

I >©

I Εζ u © СЧ r—

X

H 4)

P o e; s F- 4) s

S y >©

I ©

Д· °E[ IO 1Л *П <П

XXX

CM CM CM u u u 4)

X

X 4>

X e;

eO 4 o P. c re p x e;

VO re E- s Εζ 4) 4)

S X, Я П“

P 4>

P

O

MO

X

CM 0

I I s 1) y> 1) X u s 03 X C3 b- X <υ H xr <υ o =r o u X u © © c ίη X E- oo o o. 1 1> E OO Ξ 1 © 1 1 Os —1 r- 1 1 ς X u H X E- E- o E- E- VO E- 1) 03 1 Σ X 1 C3 1 X X 4Ί ς Я

X

X e; 4) 4)

X oc re x

H

4J

P o ς

X F- 4) Σ

I oo

I Εζ F- 4)

I

X F- 4»

P

O y 40

I © 40

I t- t· e; x F- 4)

I e; x F- 4) Σ

X

Et

I 00 re-'

CO O' Γ4 F- F" re x x

P o o O O O O o O O o u u u u υ υ u U U u CM CM CM CM CM CM ΓΜ CM CM CM X X X X X X X X X X o u u u u u u u u u co X r* X co u MO X CM 1C X CM CO X MO X CM © X re- u r- X CO u MO X CM MO X CM u c u u u u 1 c u u o o o o o © o o o o G 1 v© X CM o 1 'd- X CO X υ 1 CO X u 1 G 1 X co X υ o l Tt CO X u 1 r- CO X u Γ- X X X X X X X X X X X X X X X X co X u X X CO X u X X co X u X X X X X X X X X X X X X X X X X CO re- io 40 t-' oo O' © , , ere 40 40 40 40 40 vo 40 Γ" r* r- re- re- re- re- re- Tf re- re- M" re- 71 ЬТЗ Η Н СНЗ Η 7-СН3 Ο снз СН2СО С2Н, 1,4,8-триметил//оцетна киселина, т. т. 157°-159()С

СЗ

S ч <υ о s * co

X н о 4 5Е-<υ о. о ч х χ ч ο υ

X

X 2 χ t- <υ χ· ο «3

U © сс оо

S 4 <υ υ χ χ «β

X Η

(U

X ο ч

X ί- ο χ ι οο

U © 00 χ- ι ι

S o ч u 1) s и S * co X co ί- X ο Ε- υ =ί Ο u © "ч 40 s r- s b- и <υ 1 1 © ο υ —M н © I r·* <υ CN 4 2 CO X I —1 H H 00 o I 2 Ч X s e- E- 4 I cO <υ 00 X I CO X

X 4

4J Ο

X 2 ε- <υ

X Ο ч

X Η Ο ι υ 04 40 Ο. Ο ч χ χ ч ι οο οο 40 Η f- ο χ- ΟΟ E- f- Г" X — X V> Πζ in 14 ν'. m «η V; ν, V, X^ XM X^ ч х^ I ‘'ГЧ Χ^ u1 . 4 Ч и* и4 υ 6s ο о о о о о о Ч Ч Ч Ч Ч Ό Ч χΜ х" χ4 х" х" зГ зГ и и и и и υ υ *п I ч Ч гС и Ч Ч Ч Ч и" о' 1 С и" и1 и" и" о о о о о о о

и и и V. X ¢4 и X и о X υ I X υ 1 и I ч0 40 г~ t~~ -Tj- r~ 4 X X X X X X X I I X X X X X X X X X X X X υ ι Γ' X X X X I X I чч 40 г~ оо О о г- г- г- г» г- ОО TJ- Tt ’’t ч-

CC

X 481 Η Η Η Η 7-C1 Ο п-С3Н7 СН2СО С2Н5 7,8-дихлор-1-пропил//оцетна кисе- 6-С1 липа 72 <υ s ι

<U * 4

eQ 4 o

Cl.

C s ς

VO 03

H 1) S X α iZ χ ¢3 сз X X co Η Η Ч“ <υ <υ •ia Η χ· X Ο Ο ο Ες S X ί- ο Η <υ X Η 2 Σ <υ Σ •Λ I 0C 1 I ι=! ς S X 1 Η Η Ω- ω <υ Ο 1 1 ς — X 1 CX 03 1 α 03 1 03 Ο X S ο ς X X Γ-« X X Ц X ς X I ο I <υ ίο 00 υ υ

f- ο -τ <υ ο Η X S г» Ο X =ί Ο то ς X X Η С- e- <υ ο α> X Σ ο X I X СХ I ς Η Εζ S I X h- 00 Η <υ <υ 2 X X <<Γ Π 1 Й X 1 1 4 *Л X ΟΟ X *· X Ε- CS 1 ς <υ 2 ο ο ά Σ X X ο 5 ο 03 >-4 НЧ* ο. X 4 1 <υ νο I 03 X X X ο X X ·— X 1/~. X CM 4-ί X CM Q-, X СЧ Щ, X η 1X3 _ £ *“ <Ν ν> X CM ο . υ υ υ υ υ ο ο ο ο ο ο ο υ υ υ υ υ CM CM CM CM CM е X X X X X X ο υ υ υ υ υ f*3 X υ «Χ3 X CM υ »Xj X CM υ •Χ3 X CM υ Γ*3 X ο X υ ο ο ο ο ο ο u u

I I

Tl· 40 I _u u

I I

Tj- o

_ X u u I I'J· r~~

X ΰ

I Ί· u

CQ

I

VO _ _m T* _ _ u u u u u

II III ЮГ- Tt Ό r-

XXX c*>

XXX

XXX O) CO "'t oo oo oo

Tt- Tt Tj- in VO Γ— oo oo oo

Tt Tj- Tt 488 Η Η Η H 4-OCH, 0 n-C3H7 CH2CO C2H5 1-пропил-5,6,7,8-тетраметокси// ς npu оцетна киселина 73 ί- ο z! o s o o ί- ο 2

I

E 5

H o s

O o

H 1»

S

I •П 4 s ί- ο 2

I «

I ί- ο =i o 1 СЗ X О. S о Εζ Е 0) X CJ 1 S 00

CO o

X s

EC

I oo l"~

CZ

S s

E o

O s

X

E

I ί- ο o s o

X o ί- 2 s

Ct oo •n ς s ί- ο

I

X

CM и

(N и u o O', 40 t" 40 f- f-’ Π3

X

X e o o

I I Е н X X <υ ο. X X ί- О О- οο X χ· 1 ,—. S ’—1 1 н 1 Е 1> Ε X 1 X ί- ·—« ί- ο 1 ο 2 сх 2 1 о C. ГО СЗ >> ο 1 X >ϊ С. X Ό- Ε о >> е Е о о 1 | S3 •θ' X •Θ· 1 X X сх о X X X Ε- 1 Ю Е Е ΙΓ) 1 С. X s ο ο 1 ς о Е X ί- ο X t=c 1 00 X X S fr- <υ 1 1 о Ε О0 r- X ГС о

X

X о * е; «о х о Си е

X х Е 4С Е Н ο ο ο ο ο 4 4 4 υ χ" χ" χ" χ” χΓ υ υ υ υ υ X ί*> X 'Λ X ГЧ Г- X m υ I/ X Γ υ υ ο C υ о и г

X и ra

X

E o o

X

X «3

X ί- ο χ· ο е

X ί- ο 2 ο Ο ο Ο Ο Ο X X X X ο _« υ — ο υ — tu X ο υ 1 ο υ I υ 1 ο ο [L, υ 1 υ 1 υ 1 U υ "φ Γ- Ю Г- Γ- τΤ Г" \Ο Γ" 1 1 ххх

Six X X X X X X V, r*i X X СЧ X X X и X u 04 ο (Μ cn Tj- οο 04 Os 04 04 Os Ί· Tt тГ 495 Η Η Η Н 6-CF3 Ο C2H5 CH2C0 С2Н5 1-етил-7-трифлуорметил//оцетна киселина, т. т. 1 85°-1 87°С 74 «=: £ E- Я 1 £re £ {- <υ Г“ <υ 2 1 £ ς £ Εζ 1 oo 5 (- qj 1 E- ω <υ υ Εζ re i> i ra X s s 4 Ξ 5 t- 1 s CL I O E- ex £ * H 2i ? * ς « 1) 03 7 03 CD чО X =i 2 I 4 s 1 O 03 ι O ι £ X o — \ —< X 00 \ чо re — £ i I t X 03 03 £ <υ <5 q X X Li Q <υ X X X X u t; ч 5 X «υ o <υ CJ u Ь“ и X X «υ L_ X 03 зг £ Г“ <v X fr- <υ 03 X 03 X X 03 X =f £- 1) H > 4 S C X £- <D <υ 1 b· «υ I (J 1 <C 1 >> CJ 1 C ο CL СЯ r- I 1 O 1 O re £ 1 ς Ε Ο 00 Εζ X X c 03 X Εζ ся s X X o X 03 Li £- s s CL X <υ £ o 03 03 1 03 c ς Σ X Ε 1 1 1 <υ 1 X ι X *O r- — и 4 — ь V} V) V>

I I X ГЧ ГЧ ГЧ и и и ν', V) V, V,

X XXX ГЧ *- ГЧ гч гч и и о и Таблица IX - продължение ο о о о о о о о о о о и гч υ гч Ч и. и гч и, U4 ч ч ч I X х" х" х" х" х" х” х" х" и и и и и <-> и и и и и и Г" г* V5 ч U-. W. Ч х х~ гч и-< и" х хм Ч Ч Ч Ч S А и и Е и и и и О с и / \

о О о о о О О о о о О гч гч V, X X РП гч гч РГ X X гч гч Ζ Ζ ГП Ε- X о о X иМ и гч и X X гч о гч о υ и Ζ Ζ 0 с/з ΙΖ) си Ζ Ζ оо 00 4 Г' "Ч· 1 Г- Ά г- 1 40 1 X" 1 43 Е" 1 40 X

X X X X X X X X X X X Г“) X V) X гч m X и и X X и X X X X X X X X X X X X X X X X X X X х" и X X X X X X X X 40 г- 00 04 о гч сте Έ •о 40 04 04 04 04 о о о о о о О xj- Tt io <o 75 507 Η Η Η Η Η Ο ς у-сн, CH CO C H 1 -бензил//оцетна киселина, го

X

S Εζ <υ ο s * cs

X

H 1> c 'S.o O 40 "θ’ ς >-s

f- b<U ί- ο =ί Ο

иς =s ссн 't<u —S I ~ Ύ ς —? ь I ί- ο, rao i Εζ

X

I Γ' Ο 03

X 5 Εζ <υ υ s C3

X t- ω χί ο

Ο. (J Ο ο>, 40Εζ 40 -Θ-- Γ~ 40

S Ο S-' ι — (-

I I X * СЗ ο ο X X Η 1> 2 X ο Ρ <υ υ X ο е: χ C CO Ο Η ο 40 C ο 2 J X Ε- ΓΌ 1 Γ- α> 2 _ι ϊό X Ε- Ε- X- I Π α> 1 Εζ Ε- X Η «—« Ε- 1 CX ci «υ X Η Ο ες X X EC 1 X X ς QO X 1 X 00 υ Εζ ε; ι>

U

X :ζ

Εζ S —

ο

ι C3— X

I <υ υ

S

X C3

X Η ο =1 ο Εζ

S

X ο ο.

X ο Μ

S 00 Εζ

S Η <υ у F- 40

LO Ό Ε—*Η

X

S ε; «П X ιτ, X *η X η X V, X *п . Е Ш X -4 ГЧ ГЧ ГЧ гч 1 ГЧ гч ο. υ и ο Ο и и ο ο ο ο ο о о и υ υ υ и и и ГЧ ГЧ ГЧ ГЧ гч гч гч X X X X X X X и и υ и и и и V-J in »η in »η »п •п X X X X X X X οι ГЧ ГЧ гч гч гч гч и υ и и и и и ο ο ο ο о о о ♦ г- гч К1 X ГЧ X ГЧ и X Ci. υ IX, и гч и 1 с и Ю 40 40 г- Г" г- X X X X X X X ΓΊ tn гч X X X X и X и и X X X X X X X X X X X X X X X X οο 04 ο сч го © ο 4—1 »—1 V—< 4—1 Щ <л 76 515 Η Η Η H 7-nC4H9 Ο С2Н5 СН2СО С2Н5 8-бутил-1-етил//оцетна киселина, IΌ г~-~

II о о

S

X та х ί- ο

=ί ,,о U __ο r~~ та гоsн ! 5 и

S

CJ

X

X та Т" 3 с

X 6-

U о г-

X та н <υ х о хе- ω 1s =' г> υ х х та х н ω =ί Ο х ς r-x —f- — x та Ε- υ <=:

X Η <υ 2

X co Е <υ 1 CO »* Η >, νο υ Τ _· 7 Λ 40 S С'Ο. 40(- — <υ ι 1 “ — са 1 r- 1 Εζ S Ε- >> Ε- Η ο Μ S 00 Q υ ζ·—s X S >, Ь V© °® Η’Ο *· а. —ο f- X S Η <υ 1 V© 1 U CO ι Ε- 1 s Η 1 1 ς Ε Ь та та ч Ο. X 1) 03 S Η С £ ο. £ S Ен S 1 £ Ο и 1 X S <υ I 03 •c S <υ ς 1 ο °° £ X I 00 — X Γ'" 00 Εζ — ο г- та 00

XX X ГЧ са ρ и и υ ο ο ο 4 4 υ χ" χ" χ" и и и «Λ

X РЧ in V. ΙΑ, ΧΝ χ~ X и

X

X 4 <υ ο ο 4 ο 4 ο 4 χ” χ" χ" и и ο

VI

X

PS Ο\

XX X

XX X X X I X X X 40 г- 00 04 о >—« ,—1 1—« са 1Г) 40 77 522 Η Η Η Н 6-С1 Ο С2Н5 СН2СО C2HS 7-хлор-1-етил-8-метил//оцетна ки- 7-СНз селина, т. т. 119°-123°С <υ υ s * X f- П υ ο 1 ex o f- X *П Ο >, -Θ- f- X ο ο. X I © ΓΩ Ο

Г- ι 03 X 1 1 . * ς X Εζ X Εζ X Η GJ Η Η <υ Ο <υ 1 Г- 1 X X «— * 00 X

Η X «- Η 2 <υ X X X ο ς <υ <-> S X X 03 ο X Ο- Η Χ <υ 1 X” 0 I ---^ X ς Η X <υ X S ο 1 Ο. X ο οο 1 X ο Os Ο. ο Ο ς 00 X I

~ . I — Η Γ»

XXX гм <s e u u - u

U 00 to

I © 40 in C3

X s ς

GJ o s ο ο ο ο υ υ υ υ (4 ГЧ <4 (Μ X X X X ο υ ο υ r* r- r- X X X <*> m X ο и и υ X c с ο ο Ο о χ' X СП X X ГЧ и 1 ΰ υ 1 40 Γ** 1 X 1 sO Γ~ '-„—' Г- X X X X X X X X X X X X X X X X m in so гЧ (S сч С4 •η in •η «П 78

I

S СЗ

X н <υ о υ § V 7

I

X сз

X Е- г>

X S 2^Е- CO<и —<

I 2

X Я 2 Е* О 2 О 7; и SЕ-<и

I s ς 1>

(J 2

X я 1Е-ω 2 О 1 ς 2 Е о сх Ч’ i *0 Η 1 ς 2 Е- 2 <υ Γ- ΟΟ н 1 ς 2 υ X <υ 4^ Η ς 2 2 Ο ·& υ ο Γ- ΟΟ 1 е Е- 2 Е-’ X ь 1 о О ο 00 TJ- ς X ς « ς Χ 00 X х 2 X X S Τ- 2 X S S S X Η 2 «=: 2 ς 2 QJ Η 1 <υ 1 <υ I 1 оо о 00 υ οο υ Ε-

I ГЧ и

X гч и

X гч υ Таблица IX - продължение о и гч

I и о и гч

X и о υ гч

X

Q о и гч

X и

X гч и

X гч и < о р 9 Ό 1C ΙΟ Ό X X X X X X X X X X X X X X X X Γ~ 00 ο ο ГЧ ГЧ ГЧ CO V) •л Ό no 79

Claims

60660 ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединение с формула

в която R1 е избран от групата, със-тояща се от нисш алкил, нисш алке-нил, нисш алкинил, нисш циклоал-кил, фенил, бензил и 2-тиенил R2,R3, R4 и R5 са еднакви или различнии всеки от тях е избран от групата,състояща се от водород и нисш ал-кил, R6ii, R6b, R6c и R6d са еднакви или различни и са избрани от групата,състояща се от нисш циклоалкил ифенил, R7 е избран от групата, със-тояща се от водород, нисш алкил и 15 нисщ_алкенил, X е избран от група-та, състояща се от окси и тио, Y еизбран от групата, състояща се откарбонил, R8 Q R8 R10 Ο I II I I II -c-c- ,-C-C-C- и I I I R9 R9 Rl. в която всеки от R8, R9, R10, R", R12 и R13 е водород или нисш алкил, и Zсе подбира от групата, състояща сеот хидрокси и нисш алкокси.

2. 8-циклопропил-1-етил-1,3,4,9-тетрахидропирано[3,4-Ь] индол-1- 30оцетна киселина съгласно претенция 1.

3. 8-циклопентил-1-етил-1,3,4,9-тетрахидропирано[3,4-Ь] индол-1-оцетна киселина съгласно претенция1.

4. 8-циклохексил-1-етил-1,3, 4,9- R8 R10 R12 Q I I I II -c-c-c-c-I I I R9 R11 R,3 тетрахидропирано[3,4-Ь] индол-1-оцетна киселина съгласно претенция1.

5.1-етил-8-фенил- 1,3,4,9-тетра-хидропирано [3,4-Ь] индол-1 -оцетнакиселина съгласно претенция 1.

6. Метод за лечение на възпале-ние при топлокръвни животни,включващ: перорално приемане отживотното на противовъзпалително35 ефективно количество от съединениесъс следната формула

80 60660 в която R1 е избран от групата, със-тояща се от нисш алкил, нисш алке-нил, нисш алкинил, нисш циклоал-кил, фенил, бензил и 2-тиенил, R2,R3, R4 и R5 са еднакви или различнии всеки от тях е избран от групата,състояща се от водород и нисш ал-кил, R6a, R6b, R6c и R6d са еднакви илиразлични и са избрани от групата,състояща се от водород, нисш алкил, нисш циклоалкил, хидрокси, нисшалкокси, бензилокси, нисш алканои-локси, фенил, нитро, халоген, мер- 5 капто, нисш алкитио, трифлуорме-тил, амино и сулфамоил, R7 е из-бран от групата, състояща се от во-дород, нисш алкил, и нисш алкенил,X е избран от групата, състояща сеот окси и тио, Y е избран от група- 10 та, състояща се от карбонил, R8 1 с -1 0 II - с - R8 1 ,-С- I R10 1 с -| 0 II с - и R8 1 -Ο- ι R10 1 С -1 R'2 с - 0 II с 1 R9 1 R9 R11 1 •R9 R” | R.3 в която всеки един от R8, R9, R'°, R",R12 и R13 е водород или нисш алкили Z се подбира от групата, състоящасе от хидрокси и нисш алкокси.

7. Метод за обезболяване на топ-локръвни животни, включващ перо-рално приемане от животните нааналгетично ефективно количествоот съединение с формула 1в съглас-но претенция 6.

8. Фармацевтичен състав, съдър-жащ противовъзпалително -ефектив-но количество от съединение с фор-мула 1в съгласно претенция 6 и фар-мацевтично приемлив носител.

9. Фармацевтичен състав, съдър-жащ аналгетично ефективно коли-чество от съединение с формула 1всъгласно претенция 6 и фармацев-тично приемлив носител.

10. Метод съгласно претенция 6,в който приеманото съединение е 1-пропил-1,3,4,9-тетрахидропира-но[3,4-Ь] индол-1-оцетна киселинасъгласно претенция 1.

11. Метод съгласно претенция 6,в който приеманото съединение е1,8-диетил-1,3,4,9-тетрахидропира-но[3,4-Ь] индол-1-оцетна киселина.

12. Метод съгласно претенция 7,в който приеманото съединение е I-пропил - 1,3,4,9-тетрахидропира-но[3,4-Ь] индол-1-оцетна киселина.

13. Метод съгласно претенция 7, вкойто приеманото съединение е 1,8-диетил-1 ,3,4,9-тетрахидропирано[3,4-Ь] индол-1-оцетна киселина.

14. Фармацевтичен състав съглас-но претенция 8, в който съединение-то с формула 1в е 1-пропил-1,3,4,9-тетрахидропирано[3,4-Ь] индол-1-оцетна киселина.

15. Фармацевтичен състав съглас-но претенция 8, в който съединение-то с формула 1в е 1,8-диетил-1,3,4,9-тетрахидропирано [3,4-Ь] индол-1-оцетна киселина.

16. Фармацевтичен състав съглас-но претенция 9, в който съединение-то с формула 1в е 1-пропил-1,3,4,9-тетрахидропирано [3,4-Ь] индол-1-оцетна киселина.

17. Фармацевтичен състав съглас-но претенция 9, в който съединение-то с формула 1в е 1,8-диетил-1,3,4,9-тетрахидропирано[3,4-Ь] индол-1-оцетна киселина. Издание на Патентното ведомство на Република България1113 София, бул. "Д-р Г. М. Димитров" 52-Б Експерт: И. Михайлова 5/ Пор. 37729 Тираж: 40 ЗС