BG60406B2

BG60406B2 - 9-фенил-нонат траенови съединения

Info

Publication number: BG60406B2
Application number: BG096641A
Authority: BG
Inventors: Werner Bollag; Rudolf Ruegg; Gottlieb Ryser
Original assignee: Hoffmann-La Roche Inc.
Priority date: 1979-07-06
Filing date: 1992-07-17
Publication date: 1995-02-28

Abstract

Съединенията могат да се използват ефективно като противотуморни средства, както и за лечение на акне, псориазис и други дерматологични заболявания. Те са ниско токсични. Съединенията са 9-фенил-5,6-диметил-нона-2,4,6,8-тетраенови киселини, тетраенални или тетраенолни производни. 30 претенции

Description

Техническа същност на изобретението Установено е, че съединенията с формула:

в която R, u R₂ са нисш алкил, R₃ е водород, нисш алкил, нисш алкокси, нисш алкенилокси, нитро, халоген, амино, нисша алкиламино група, нисша алканоиламино група или N-хетероцикъл; R₄ е водород, нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкокси, нисш алкенилокси, нитрогрупа, нисш алканоилокси, амино, нисш алкиламино или Nхетероцикличен радикал; R₃ означава водород, нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкокси, нисш алкенилокси, нитро, халоген, амино, нисш алканолиламино, нисш алкиламино или N-хетероцикличен радикал при условие, че поне един от Rj, R₄ u R₃ е различен от водород и при още едно условие, че когато Rj или R₃ е халоген, R₄ е различен от алкокси, R₆ е формил, хидроксиметилен, алкоксиметилен, алканоилоксиметилен, карбоксил алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, карбамоил, моно (нисш-алкил)-карбамоил, ди(нисш алкил)-карбамоил или Nхетероциклилкарбонил; или техни фармацевтично приемливи соли, които са приложими като антитуморни средства.

Съединенията с формула I се получават чрез взаимодействие на съединение с формула:

със съединение с формула:

където Rj, Rj, R₃, R₄ u R₃ имат значенията, посочени по-горе; m u η са цели числа от 0 до 1, като сумата от m u η е 1, един от заместителите А или В е оксо, а другият:

-Ρ/Χ/, + у- η -Р/Z/, или

О о II един отАиВе - S - R.

У * о а другият е халоген, алкилсулфонилокси или арилсулфонилокси; X е арил, Z е алкокси, Rj₀е арил, аралкенил, арил субституиран с електрон-отдаваща или електрон-изтегляща група или аралкенил, където арилният радикал е субституиран с електрон-изтегляща или електрон-отдаваща група или аралкенил, където арилната част е субституирана с електрон-привличаща или електрон-отдаваща група; R₇, където

О

II

В означава -Ρ-(Ζ)₂ или -S- R₂₀ или

I II о

-Р/Х/₃ ⁺У‘, е формил, карбокси, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, ди (нисш алкил) карбамоил или N-хетероциклилкарбонил; R₇, когато В е оксо, карбокси, алкоксиметилен, алканоилоксиметилен, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил или N-хетероциклилкарбонил; R₇, когато В е халоген, алкилсулфонилокси или арилсулфонилокси, е формил, карбокси, алкоксиметилен, алканоилоксиметилен, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, ди (нисш алкил)-амино карбамоил или N-хетероциклилкарбонил и У е анион на органична или неорганична киселина.

При случай, когато един от А или В образува сулфонова група, която съдържа сулфонова група:

О

о тя може в реакционния продукт да се

отдели като двойна връзка, за да образува съединение с формула I. Реакционният продукт е съединение с формула II и III, където R₇ е карбоксилна група, която може да се естерифицира или амидира. От друга страна, когато R, е карбоксилна или естерна група, реакционният продукт може да се редуцира, за да образува R₇ като хидроксилна група. Когато реакционният продукт съдържа R₇ като хидроксилна група, тя може да се естерифицира или етерифицира. Получаващият се алкохол естер може, при желание, да се осапуни. От друга страна, когато в реакционния продукт R₇ е свободна хидроксилна или естерна група, този продукт може да се окисли, за да образува съответното съединение, в което R, е карбоксилна група, т.е.-СООН.

В настоящето изобретение терминът “халоген” означава четирите халогенни елемента; т.е. хлор, бром, йод и флуор, като хлор и бром са предпочитани. Терминът “нисш алкил” означава правоверижни или с разклонена верига нисши алкилови групи, съдържащи от 1 до 6 въглеродни атома като метил, етил, изопропил и 2-метилпропил. Терминът “нисш алкилокси” използван тук, означава нисша алкоксигрупа, съдържаща от до 7 въглеродни атома като метокси, пропокси, изопропокси, етокси и т.н. Терминът “нисша алканоилна” означава нисша алканоилна група, съдържаща от 2 до 6 въглеродни атома като ацетил, пропионил или пивалоилна група.

Термините “нисша алкенилна” и “нисша алкинилна” включват въглеродни групи с права или с разклонена верига, съдържащи от до 6 въглеродни атома като винил, алил, бутенил, пентенил, етинил, пропаргил, бутинил и т.н.

Терминът N-хетероцикличен означава N-хетероциклични радикали, съдържащи за предпочитане 5 до 6 членен пръстен, които имат азотен атом в пръстена и които могат, при желание, да съдържат и друг хетероатом, подбран от група на кислорода, азота или сярата. Между предпочитаните радикали са пиролидинов, пиридинов, пиперидинов, морфолинов или тиоморфолинов.

Нисшите алканоиламино групи съдържат остатъци, получени от нисшите алканкарбоксилни киселини, съдържащи от 2 до 6 въглеродни атома (например оцетна, пропионова или пивалинова киселина).

Алкоксиметиленовите и алкоксикарбонилните групи съдържат, за предпочитане, алкокси остатъци, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома. Те могат да са с права или разклонена верига, например метокси, етокси и изопропокси групи. Алкокси остатъкът може да бъде и по-висша алкокси група, съдържаща от 7 до 20 въглеродни атома, по-специално цетилокси група. Алкокси остатъкът може да е субституиран с функционални групи, например, азот-съдържащи групи като амино или морфолинова група, която може да е алкилсубституирана, или с пиперидилна или пиридилна група.

Алкенилоксикарбонилните и алкинилоксикарбонилните групи съдържат, за предпочитане, алкенокси и алкинокси остатък с 2 до 6 въглеродни атома, като например алилокси или пропаргилокси група.

Терминът “алканоилокси” означава производни на алканкарбоксилни киселини, съдържащи от 2 до 20 въглеродни атома. Между предпочитаните нисши алканоилокси групи са нисшите алканоилокси групи с 2 до 6 въглеродни атома, например ацетилокси, пропионилокси и пивалилокси групи. При това, алканоилокси групата може да е получена от висши алканкарбоксилни киселини, т.е. от киселини, съдържащи от 6 до 20 въглеродни атома като палмитинова киселина или стеаринова киселина, както и по-нисши алканоилокси групи. Терминът “алканоилоксиметилен” означава алканоилоксиметиленови групи, при които алканоилокси има значенията, посочени по-горе. Между предпочитаните алканоилоксиметиленови групи са ацетилоксиметилен и пропионилоксиметилен.

Термините “моно” и “ди (нисш алкил) карбамоил” означават моно и ди(нисш алкил) карбамоилни радикали, в които нисш алкил има значенията посочени по-горе. Между предпочитаните моно и ди(нисш алкил) карбамоилни групи са N-метил-карбамоил, Ν,Ν-диметилкарбамоил, N-изопропилкарбамоил, и М-терц-бутикарбамоит. ‘^-хетероииклилкарбонилни радикали” са тези, които, за предпочитане, съдържат 5 или 6 членен хетероцикличен пръстен, който освен азотния атом, може да съдържа още и друг хетероатом, подбран между азот, кислород или сяра. Примери на такива N-хетероциклични групи, които могат да се използват съгласно изобретението са пиридино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино и пиролидинова група.

При съединенията с формула I, предпочитаните ди (нисш алкил) аминогрупи са тези, при които заместителят при нисшия алкил съдържа от 1 до 4 въглеродни атома. Предпочитани нисши алкиламино групи са етиламино, диметиламино, диетиламино и диизопропиламино. Терминът нисш алкиламино радикал включва както моно, така и ди-нисш алкиламино групи.

Между предпочитаните съединения с формула I са:

9-(2,3,6-триметилфенил)-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина;

9- (2,4,6-триметилфенил) -3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина;

9-(2,4,6-триизопропилфенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина;

9-(2,3,4,6-метилтетрафенил )-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 -ова киселина;

9- (4-метокси-2,6-диметилфенил) -3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 -ова киселина;

9-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил) -3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина;

9- (3-метокси-2,4,6-триметилфенил) -3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина;

9- (4-метокси-2,3,6-триметилфенил) -3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина етилов естер;

етилов естер на 9-(4-метокси-2,3,6триметилфенил) -3,7-диметил-нона-2-транс, 4цис, 6-транс, 8-транс-тетраен-1-ова киселина;

изопропилов естер на 9-(4-метокси-2,3,6триметилфенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина;

диетиламиноетилов естер на 9-(4метокси-2,3,6-триметилфенил) -3,7-диметилнона-2, 4,6,8-тетраен-1 -ова киселина;

амид на 9-(4-метокси-2,3,6триметилфенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина;

етиламид на 9-(4-метокси-2,3,6триметилфенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина;

алилов естер на 9-(4-метокси-2,3,6триметилфенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина;

пропаргилов естер на 9-(4-метокси-

2.3.6- триметилфенил)-3,7-диметил-нона-

2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина;

9-(3,6-диметокси-2,4,5триметилфенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина;

9-(4-метокси-3-алил-2,6диметилфенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина;

етилов естер на 9-(4-метокси-3-нитро-

2.6- диметилфенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина;

етилов естер на 9-(3-диметиламино-

2.4.6- триметилфенил)-3,7-диметил-нона-

2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина;

9-(4-изопропокси-2,3,6триметилфенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина;

9-(4-алилокси-2,3,6-триметилфенол)-

3.7- диметил-нона-2,4,6,8,-тетраен-1-ова киселина;

9-(5-хлор-2,4,6-триметилфенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 -ова киселина и

9- (З-нитро-2,4,6-триметилфенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина.

Съединенията с формула I имат слаба токсичност. Така например, както се вижда от следващата таблица, острата токсичност (ЛД_Я) на 9-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)-

3.7- диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 -ова киселина /А/ и на етиловия естер на 9-(4метокси-2,3,6-триметилфенил)-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина /В/ при мишки след интраперитонеалното приложение на съединението в рапично масло е 700 или 1000 мг/кг.

Таблица

Вещество А	Остра токсичност
ЛД₁₀мг/кг	ЛД₅₀ мг/кг	лд_м мг/ст
след 1 ден	> 4000	> 4000	> 4000
след 10 дни	580	700	890
след 20 дни	580	700	890
Вещество В	ЛД₁₀мг/кг	ЛД₅₀ мг/кг	ЛД_М мг/ст
след 1 ден	> 4000	> 4000	> 4000
след 10 дни	1400	1900	2600
след 20 дни	710	1000	1400

Съединенията с формула I са ефективни при лечение на тумори като папилома. При теста с папилома, тумори предизвикани с диметилбензантрацен и кротоново масло регресират в развитието си. Диаметърът на папиломите намалява за две седмици след интраперитонеално приложение. При веществото А, намаляването е с 38% при 50/ мг/кг/седмично и с 69% при 100 мг/кг/ седмично, а при веществото В, намаляването е 45% при 25 мг/кг/седмично и 63% при 50 мг/кг/седмично.

Съединенията с формула I са също така полезни лекарствени средства за локално и системно лечение на акне, псориазис и други сродни дерматологични заболявания, които се характеризират с увеличена или патологично променена кератинизация, както и възпалителни и алергични дерматологични състояния. Те също така могат да се използват за лечение на състояния, характеризиращи се с възпалителни или дегенеративни изменения на мукозните мембрани.

Полиеновите съединения с формула I могат да се използват като лекарства, например под формата на фармацевтични препарати, които ги съдържат заедно със съвместим фармацевтичен носител. Фармацевтичните препарати, предназначени за системно приложение, могат да се получат чрез прибавяне на полиеново съединение с формула

I като активна съставка към нетоксичен, инертен, твърд или течен носител, каквито обикновено се използват при такива препарати. Фармацевтичните препарати могат да се прилагат ентерално или парентерално. Подходящи фармацевтични препарати за ентерално приложение са например таблетките, капсулите, дражетата, сиропите, суспензиите, разтворите и супозиториите. Фармацевтичните препарати под формата на инфузии или инжекционни разтвори са подходящи за парентерално приложение.

Дозировките, в които се прилагат полиеновите съединения с формула I варират в зависимост от начина и формата на приложение, както и от изискванията на пациента.

Полиеновите съединения с формула I могат да се прилагат в количество от 5 до 200 мг дневно в еднократно или многократно приемане. Предпочитана форма на приемане са капсули, които съдържат от около 10 мг до около 100 мг от полиеновото съединение.

Фармацевтичните препарати могат да съдържат инертен или друг фармакодинамично активен компонент. Таблетките или гранулите могат да съдържат серия от свързващи средства, пълнители, носители или разреждащи вещества. Течните препарати могат например да са стерилни, смесващи се разтвори. Освен полиеновото съединение с формула I, капсулите могат да съдържат допълнително напълващо или уплътняващо средство. Могат да се използват и добавки като подобряващи вкуса средства, средства за съхраняване, за стабилизиране, за задържане на влагата или за емулгиране, соли за вариране на осмотичното налягане, буфери и др.

Посочените носители и разредители могат да са органични или неорганични като вода, желатин, лактоза, нишесте, магнезиев стеарат, талк, гума арабика, полиалкиленгликоли и др. Предварително условие е всички добавки, използвани при производството на фарматевтичните препарати, да не са токсични.

За външно приложение, полиеновите съединения с формула I се формулират като мехлеми, тинктури, кремове, разтвори, лосиони, спрейове, суспензии и други подобни. Мехлемите и кремовете, както и разтворите са предпочитани форми. Тези фармацевтични препарати, предназначени за външно приложение, могат да се получат чрез смесване на полиеновото съединение като активно вещество с нетоксичен, инертен твърд или течен носител, подходящ за външно приложение, каквито обичайно се използват в такива препарати.

Подходящи за външно приложение са разтвори, съдържащи около 0,01 до около 0,3 % (за предпочитане 0,02 до 0,01%), както и мехлеми и кремове, съдържащи 0,05-5% (за предпочитане 0,1-2,0%) активно вещество.

Към фармацевтичните препарати може евентуално да се прибави антиоксидат като токоферол, N-метил- -токоферамин, бутилиран хидроксианизол или бутилиран хидрокситолуол.

Ариловата група, означена с X в триарилфосфониевата група с формула-Р/Х/ /У- в съединенията с формула II или III, включва всички известни арилови групи, особено мононуклеарни арилови групи като фенил, нисш алкил-субституиран фенил или нисш алкокси-субституиран фенил (например толил, ксилил, мезитил и р-метоксифенил). От неорганичните киселинни анийони, означени с У, хлорният, бромният, йодният и хидросулфатният йон са предпочитани, а от органичните киселини, предпочитан е тозилокси йонът.

Алкокси групите са означени със Z в диалкоксифосфинилните групи с формула:

-P/Z/j о

Предпочитани са нисшите алкокси групи, съдържащи от 1 до 6 въглеродни атома, по-специално метокси и етокси групите.

Предпочитани електрон привличащи групи са тези, които слабо проявяват това свое свойство. Примери на арилни и аралкенилни групи, които могат да са заместени с една или повече електрон-отдаващи до слабо електрон привличащи заместители, означени с R₂₀ в сулфоновата група във формулата:

О

I в която R^ има значенията, посочени по-горе, са фениловата и стирилова група, които могат да са субституирани н ο-, м- или р-позиция с метокси, фенокси, ацетокси, диметиламино, фенилметиламино, ацетиламино, тиометилтиофенил.тиоацетил, хлор, бром или циано радикал или в м-позиция с нитрогрупа.

Изходните съединения с формули II и III са частично нови съединения.

Съединение с формула II, в която м е О и А е триарилфосфониева група, имат следната формула:

в която R_p R₂, R₃, R₄, R_p X и У имат значенията, посочени по-горе.

Съединенията с формула II, в която m е О и А е диалкоксифосфинилна група имат следната формула:

*3 1 ·^ΡΙΖ11 ό 1 ο п-с s

в която RpR₂, R₃, R₄, R_; u Zea същите, както по-горе. Съединенията с формула П-а и П-с могат да се получат, например, при третиране на съответния (R^Rj) заместен бензол с формалдехид в присъствие на халогеноводородна киселина ( примерно концентрирана хлороводородна киселина), при желание в разтворител (особено ледена оцетна киселина) за да се получи съединение с формула II, в която m е О и А е халоген, т.е. съединение с формула ΙΙ-i. Халогенидът на формула ΙΙ-i взаимодейства с триарил фосфин в разтворител, за предпочитане с трифенилфосфин в толуол или бензол, или с триалкилфосфит, по-специално с триетилфосфит.

При наличие на алкокси група в посочения по-горе (R^Rp-бензолов пръстен, тя може да се въведе, например, чрез алкилиране на налична хидроксилна група. Така, съответният фенол може да взаимодейства, за предпочитане, в разтворител (например алканол) и в присъствие на база (например калиев карбонат), с алкилхалогенид (например метилйодид) или с диметилсулфат.

Съединение с формула II, в която m е 1 и А е триарил фосфониева група има формула:

ж,

I - I CH, Р PQ* ν * п-ь

I * в която R_p R₂, R₃, R₄, R_s, X и У са същите, както по-горе.

Съединенията с формула II, при които m е 1 и А е диалкоксифосфинил, имат формула:

»>

в която Rp Rj, R₃, R₄, R_su Zea същите, както по-горе.

Съединенията с формули П-b и II-d могат да се получат, като първоначално се формилира съответният (R₍-R_s)-бензол. Това може да се осъществи например, чрез формилиране на (R^Rj) -субституиран бензол в присъствие на киселината на Левис. Като формилиращо средство в случая може да се използва естер на ортомравчената киселина, формилхлорид и диметилформамид. Особено подходящи киселини на Левис са халогенидите на цинк, алуминий, титан, калай и желязо като цинков хлорид, алуминиев трихлорид, титанов тетрахлорид, калаен тетрахлорид и железен трихлорид както и халогенидите на неорганични и органични киселини като например фосфорен оксихлорид и метан сулфохлорид.

Ако формилиращото средство е в излишък, формилирането може да се проведе без прибавяне на друг разтворител. Препоръчва се формилирането да се проведе в инертен разтворител (например нитробензол или хлориран въглеводород като метиленхлорид) при температура между 0°С и точката на кипене на сместа.

На получения (R^Rp-бензалдехид може след това да се удължи веригата по обичайния начин като кондензиране с ацетон на студено (т.е.при температура около 0-30°С) в присъствието на алкално вещество (например разреден воден разтвор на натриева основа) за да се получи (К₁-К₅)-фенил-бут-3-ен-2-он, който може да се превърне в съответния (R_tR₃) -фенил-З-метил-З-хидрокси-пента-4-ен-1 ин по известен начин чрез органометална реакция (например чрез Гринярдова реакция при прибавяне на ацетилен). Полученият терциерен етилен карбинол може след това частично да се хидрира по обичайния начин чрез използване на частично деактивиран катализатор от благороден метал (линдлар катализатор).Полученият терциерен етилен карбино може след това, чрез алилово прегрупиране, да се превърне в желаната фосфониева сол с формула П-b, в която m означава 1, чрез въздействие с триарил фосфин, по-специално с трифенил фосфин, в присъствие на халогеноводород като хлороводород, или бромоводород в разтворител (например бензол). Терциерният етилен карбино може да се халогенира, за да даде съединение с формула II, в която m е 1 и А е халоген, т.е. съединение с формула П-к. Този халогенид с формула П-к може да взаимодейства с триалкил фосфит (например триетил фосфит) за да даде съответния фосфонат с формула II-d.

Съединения с формула II, в която m е О и А е сулфонова група имат формулата:

«а Ο

«а в която R_f, R_Jt R₃, R₄, R_s u R₁₀ имат посочените вече значения.

Съединенията с формула П-е могат да се получат чрез разтваряне на (Rj-R_s)фенол или съответния халогенбензол в полярен разтворител като алкохол (например метанол, етанол или изопропанол) или в тетрахидрофуран или диметилформамид или в ледена оцетна киселина и като на разтвора, при стайна температура, се въздействие със сулфонова киселина с формула:

О

II ° р^ж» он където Rjo е същият както по-горе, или с нейна алкална сол.

Изолирането на сулфона може да се извърши чрез неутрализиране на реакционната смес при прибавяне на воден разтвор на натриев бикарбонат и екстрахиране на сулфона с органичен разтворител (примерно с етилацетат или етер).

Съединенията с формула II, при които ш е 1 и А е сулфонова група, са с формула:

I в която R₍, R₂, R₃, R₄, R₃ u R_jo имат значенията, посочени по-горе.

Съединенията с формула ΙΙ-f могат да се получат по аналогичен начин чрез взаимодействие на (И₁-И₃)-фенил-3-метилпента-2,4-диен-1-ол или халогенид със сулфинова киселина, както е описано по-горе или с нейна алкалнометална сол.

Съединенията с формула II, в която m е със стойност 0 и А е оксо, т.е. съединение с формула ΙΙ-g може да се получи, например, чрез формилиране на (Rj-Rj)-бензол по описания по-горе начин. Така, от (Rj-R,)бензол се получава директно (Rj-Rj)бензалдехид.

Съединения с формула И, при които m е 1 и А е оксо, т.е. съединение с формула II-h, може да се получи примерно чрез подлагане на (Rj-R₃)-фенил-бут-З-ен-2-он, [описан погоре във връзка с получаването на съединения с формула П-b] на Витигова реакция с етоксикарбинол-метилентрифенилфосфоран или с диетил-фосфоноцетна киселина етилов естер. Полученият етилов естер на (Rj-Rj)фенил-3-метил-пента-2,4-диен-1 -ова киселина след това се редуцира на студено със смесен метален хидрид, по-специално литиево алуминиев хидрид, в органичен разтворител (например диетил етер или тетрахидрофуран), за да се получи ^^р-фенил-З-метил-пента-

2,4-диен-1-ол. След това този алкохол се окислява чрез въздействие с окисляващо средство, например с манганов двуокис в органичен разтворител като ацетон или метиленхлорид при температура между 0°С и точката на кипене на сместа, за да се получи желаният (R,-Rj) -фенил-З-метил-пента-2,4диен-1-ал с формула II-h.

Съединенията с формула III са също частично нови.

Съединения с формула III, в която η е 0 и В е триарилфосфониева група /П1-а/ или диалкоксифосфинилова група /ΙΠ-с/ могат лесно да се получат при взаимодействие на евентуално естерифицирана 3халогенметилкротонова киселина или на евентуално етерифициран 3-халогенметилкротилов алкохол с триарил фосфин в разтворител, за предпочитане с трифенил фосфин в толуол или бензол или с триалкил фосфит, особено с триетил фосфит.

Съединения с формула III, в която η е 1 и В е триарилфосфониева група /Ш-b/ или диалкоксифосфинилна група /Ш-d/, могат да се получат примерно чрез редуциране на формилната група на алдехид с формула IIIh, в която η означава 1, в хидроксиметилна група при използване на метален хидрид, като натриев борохидрид, в алканол (примерно етанол или изопропанол). Полученият алкохол може да се халогенира при използване на обичайно халогениращо средство (например фосфорен оксихлорид) и получената 8-халоген-

3.7- диметил-окта-2,4-триен-1-карбоксилна киселина (халогенид на формула III, в която η е 1 и В е халоген) или нейно производно може да взаимодейства или с триарилфосфин в разтворител, за предпочитане с трифенилфосфин в толуол или бензол, за да се получи желаната фосфониева сол на формула ΙΙΙ-h, или с триалкилфосфит, поспециално с триетилфосфит, за да се получи желаният фосфонат на формула Ill-d.

Съединенията с формула ΙΠ-е, в която η е 0 и В е сулфонова група, могат да се получат, например, чрез взаимодействие на 4хидрокси-3-метил-бут-2-ен-1-ал или съответния ацетат или бромид в полярен разтворител (например изопропанол или нбутанол) по начина, описан по-горе с една от сулфиновите киселини, описани по-рано или с тяхна алкалнометална сол.

Съединенията с формула ΙΙΙ-f, в която η е 1 и В е сулфонова група, могат да се получат по начина, аналогичен на описания по-горе при взаимодействието например на 8-хидрокси-

3.7- диметил-окта-2,4,6-триен-1-ова киселина или съответния ацетат или бромид на този алкохол със сулфинова киселина, както е описано, или с нейна алкалнометална сол.

Съединения с формула ΙΙΙ-g, в която η е 0 и В е оксогрупа, могат да се получат, например, чрез окислително разцепване на евентуално естерифицирана винена киселина, например при използване на оловен тетраацетат при стайна температура в органичен разтворител като бензол. Полученото производно на глиоксаловата киселина след това се кондензира по известен начин, по-удобно в присъствието на амин, с пропионалдехид при повишена температура (например при температура между 60° и 110°С) с вода разцепване, за да се получи желаното производно на 3-формил-кротонова киселина.

Съединенията с формула ΙΙΙ-h, в която η е 1 и В е оксогрупа, могат да се получат, например, чрез взаимодействие на 4,4диметокси-З-метил-бут-1-ен-З-ол с фосген на студено, за предпочитане при -10° до -20°С, в присъствието на третичен амин като пиридин и кондензиране на получения 2-формил-4хлор-бут-2-ен при условия на реакцията на

Витиг с евентуално естерифицирана 3-формелкротонова киселина или евентуално естерифициран или етерифициран 3-формилкротонов алкохол, за да се получи желаният алдехид с формула Ш-Ь.

Съгласно разработения в настоящето изобретение метод са получени следните взаимодействия:

фосфониеви соли с формули П-а или IIb взаимодействат с алдехиди с формули lll-h или ΙΙΙ-g или фосфониеви соли с формули Ш-а или Ш-b взаимодействат с алдехиди с формули IIh или ΙΙ-g или фосфонати с формули П-с или II-d взаимодействат с алдехиди с формули ΙΙΙ-h или ΠΙ-g или фосфонати с формули Ш-с или Ill-d взаимодействат с алдехиди с формули ΙΙ-h или ΙΙ-g или сулфони с формули П-е или Il-f взаимодействат с халогениди с формули Ш-к или ΙΙΙ-ϊ или сулфони с формула ΙΠ-е или III-f взаимодействат с халогениди с формули П-к или Il-i.

Съгласно метода на Витиг, компонентите на реакцията взаимодействат един с друг в присъствието на свързващо киселината средство, например в присъствието на алкалнометален алкохолат, като натриев метилат или в присъствието на евентуално алкил-субституиран алкиленов окис, поспециално в присъствието на етиленов окис или 1,2-бутиленов окис, при желание, в присъствие на разтворител, например хлориран въглеводород като метиленхлорид или диметилформамид) при температура между стайна и точката на кипене на реакционната смес.

Съгласно метода на Хорнер, компонентите на реакцията взаимодействат един с друг с помощта на база, за предпочитане в среда на инертен органичен разтворител, например с помощта на натриев хидрид в бензол,толуол, диметилформамид, тетрахидрофуран, диоксан или 1,2-диметоксиетан или с помощта на алкалнометален алкохолат в алканол (например натриев метилат в метанол) при температура между 0°С и точката на кипене на реакционната смес.

Съгласно метода на Джулия, компонентите на реакцията взаимодействат един с друг с помощта на кондензационно средство, за удобство в среда на полярен разтворител. Подходящи разтворители са, например, диметилформамид, диметил сулфоксид, диметилацетамид, тетрахидрофуран и триамид на хексаметилфосфорната киселина, както и алканоли като метанол, изопропанол или терц,бутанол. Примери на силни бази, които се предпочитат като кондензационни средства, са алкалнометални карбонати (особено натриев карбонат), алкалоземни карбонати, алкалнометални хидроокиси (например натриева основа или калиева основа), алкалнометални алкохолати (натриев метилат и особено калиев терц.-бутилат), алкалоземни алкохолати, алкалнометални хидриди (например натриев хидрид), алкил-магнезиеви халогениди (например метил-магнезиев бромид) и алкалнометални амиди (например натриев амид). Реакцията протича бързо при ниска температура, особено под точката на замръзване (например между -50 и -80°С).

Подходящо е в някои случаи описаните по-горе реакции да се провеждат на място, т.е. без изолиране на фосфониевата сол, фосфоната или сулфона от средата, в която са получени.

Карбоксилна киселина с формула I може по известен начин да се превърне в киселинен хлорид (например чрез въздействие с тионил хлорид, за предпочитане в пиридин), който пък може при третиране с амоняк да даде амид и при взаимодействие с алканол да се превърне в естер.

Естер на карбоксилна киселина с формула I може да се хидролизира по известните начини (например чрез третиране с алкално вещество, по-специално с воден разтвор на натриева основа или на калиева основа) при температура между стайна и точката на кипене на реакционната смес и след това да се амидира чрез киселинен халид или както е описано по-долу.

Естер на карбоксилна киселина с формула I може директно да се превърне в съответния амид, например чрез въздействие с литиев амид. Взаимодействието на литиевия амид и естера се извършва предимно при стайна температура.

Карбоксилната киселина или естерът на карбоксилната киселина с формула I могат по познат начий да се редуцират до съответния алкохол с формула I. Редукцията се провежда предимно при използването на метален хидрид или алкил-метален хидрид в инертен разтворител. Предпочитани са смесените метални хидриди, като литиево-алуминиев хидрид или бис/метокси-етиленокси/натриевоалуминиев хидрид. Подходящи разтворители са етер, тетрахидрофуран или диоксан, когато се използва литиевоалуминиев хидрид и етер, хексан, бензол или толуол, когато се работи с диизобутил алуминиев хидрид или бис/метокси-етиленокси/-натриево алуминиев хидрид.

Алкохол с формула I може да се етерифицира с алкилхалогенид (например етилйодид) примерно в присъствието на база, за предпочитане натриев хидрид в среда на органичен разтворител като диоксан, тетрахидрофуран, 1,2-диметоксиетан, диметилформамид или в присъствието на алкалнометален алкохолат в алканол при температура между 0°С и стайна.

Алкохол с формула I може също така да се естерифицира чрез третиране с алканоил халогенид или анхидрид, по-специално в присъствието на база (примерно пиридин или триетиламин) при температура между стайна и тази на кипене на сместа.

Алкохолният естер може да се осапуни по известен начин, например, по метода описан по-горе във връзка с хидролизирането на естер на карбоксилна киселина.

Алкохол с формула I или негов естер може да се окисли по известен начин, за да се получи киселина с формула I. Окисляването се провежда за предпочитане със сребърен (1) окис и алкално вещество във вода или в органичен разтворител който се смесва с вода при температура между стайна и точката на кипене на сместа.

Амин с формула I образува присъединителни соли с органични и неорганични киселини. Примери на такива соли са тези, образувани с халогеноводородни киселини (по-специално с хлороводородна или бромоводородна киселина), с други неорганични киселини (например сярна киселина) и с органични киселини (например с бензоена, оцетна, лимонена или млечна киселина).

Карбоксилна киселина с формула 1 образува соли с основи, по-специално с алкалнометални хидроокиси като натриева или калиева основа.

Съединенията с формула I могат да бъдат като цис/транс смеси, които, при желание, могат да се разделят на цис и транс компоненти или да се изомеризират до само транс съединения по известни начини.

Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават. Използваният в примерите етер е диетилетер, В примерите концентрираната хлороводородна киселина означава воден разтвор, съдържащ около 37 тегл % хлороводородна киселина. Терминът 35 % формалдехид, който се среща в примерите, означава воден разтвор съдържащ 35% формалдехид. Терминът “нискокипящ петролеев етер”, използван в примерите, означава петролеев етер, кипящ при определена температура.

Използваният в примерите натриев хидрид (50-60%) означава натриев хлорид 30 до 60% по тегло, суспендиран в минерално масло.

Примери за изпълнение на изобретението. Пример 1

228 г 5-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)-3-метил-пента-2,4-диен-1трифенилфосфониев бромид се въвежда в атмосфера на азот в 910 мл диметилформамид и при охлаждане при 5°-10°С в продължение на 20 мин. се прибавя суспензия на натриев хидрид (около 50 тегл %) в минерално масло (17,5 г). Сместа се бърка 1 час при около 10°С и след това при температура от 5-8°С на капки се прибавят 61,8 г бутилов естер на 3формилкротоновата киселина, нагрява се 2 часа при 65°С и се излива в 8 л ледена вода. Прибавят се 300 г натриев хлорид и се екстрахира с общо 18 л хексан. Екстрактът се промива петкратно с 1 л метанол/вода в съотношение (6:4) всеки път и 2 пъти с по 1,5 л вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане, за да се получи остатък от 9-(4-метокси-2,3,6-триметил фенил) -3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1ова киселина бутилов естер с т.т. 80 °-81°С.

Пример 2

125,8 г бутилов естер на 9-(4-метокси-

2,3,6-триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-

2,4,б,8-тетраен-1-ова киселина се прибавя към

2000 мл абсолютен етанол и към него се прибавя разтвор на 125,8 г калиева основа в 195 мл вода. В среда на азот,, сместа се нагрява до кипене в продължение на 30 мин, след това се охлажда, излива се в 10 л ледена вода, след което се прибавя около 240 мл концентрирана хлороводородна киселина /рН 2-4/ и се екстрахира с общо 9 л метиленхлорид. Екстрактът се промива с около 6 л вода до неутрално, суши се над калциев хлорид и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в 700 мл хексан. Утаената 9-(4метокси-2,3,6-триметил-фенил) -3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина се топи при 228°-230°С.

Пример 3

500 г 2,3,5-триметилфенол се прибавя в 1840 мл етанол и 184 мл вода и при бавно бъркане към него се прибавя 240 г калиева основа. Към получения бистър разтвор се прибавят на капки при температура 0-5° С в продължение на 30-45 мин626 г метилйодид. Реакционната смес се бърка в продължение на 2 часа при стайна температура и след това допълнително още 12 часа на обратен хладник при 60°С. Прибавят се 5 л вода и се екстрахира с общо 6 л диетилетер. Екстрактът се промива първо с 3 л воден разтвор на натриева основа и след това 2 пъти с по 1 л вода за всяко промиване, суши се над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът от 2,3,5-триметиланизол, след ректифициране, кипи при 88°-90°С при 10 мм Hg.

Към 87,1 г диметилформамид при бъркане при 10°-20°С в продължение на 20-30 мин се прибавя на капки 184 г фосфорен оксихлорид. В края на прибавянето температурата се повишава до 25°С. Към получената смес се прибавят 150 г 2,3,5триметиланизол в продължение на 20 мин при охлаждане до 10°-20°С. Реакционната смес бавно се загрява до максимално 115°С, бърка се 6 часа при 100° С за приключване на реакцията, охлажда се и се излива в 2 кг лед и вода в съотношение 1:1 по обем и след прибавяне на 1500 мл бензол, се третира с 500 г натриев ацетат. Образуваната водна фаза се отделя след бъркане в продължение на 1 час и отново се екстрахира с 1000 мл бензол. Събраните бензолни екстракти се промиват последователно с 480 мл 1,5 водна хлороводородна киселина и 500 мл вода, сушат се над натриев сулфат и се филтрират над 20 г обезцветяващ въглен. Филтратът се изпарява под намалено налягане. Оставащият 2,3,6триметил-р-анизалдехмд след прекристализиране от хексан се топи при 65°-66°С.

260 г 2,3,6-триметил-р-анизалдехид се прибавя към смес на 3500 мл ацетон и 1400 мл вода и се третира със 730 мл 10 тегл.% водна натриева основа при бъркане и температура 0°-5°С в продължение на около 30 мин. Сместа се бърка 3 дни при стайна температура, след като рН се снижи до 4-5 чрез прибавяне на оцетна киселина, се концентрира под намалено налягане. Концентратът се екстрахира с общо 3000 мл диетил етер. Етерният екстракт се промива първо със 700 мл с 5 тегл.% воден разтвор на натриева основа, след това се промива със 700 мл вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Оставащият маслообразен продукт представлява 4- (4-метокси-2,3,6-триметилфенил)-бут-3-ен-2-он и след ректификация кипи при 120-127°С/0,05 мм Hg.

36,45 г магнезий се кородира повърхностно с малки количества йод, прибавен в 1000 мл тетрахидрофуран и се прибавят на капки 162,5 г етилбромид в среда на азот, в продължение на 45 минути. При това температурата се повишава до 8-10°С. Тя може да се повиши до 25°С в края на прибавянето. Реакционната смес се бърка, като отново се прибавят 5-10 мл алкилбромид, докато магнезият напълно се разтвори. Полученият Гринярдов разтвор след това се прибавя на капки при 0° С към наситен разтвор на ацетилен/тетрахидрофуран, получен от 650 мл тетрахидрофуран чрез обгазяване в продължение на 3 часа с ацетилен при -10°С до -5° С. Реактивът се бърка 1 час при 0°С, след това на капки в продължение на 30-45 мин се прибавя ацетилен газ при 0°С заедно с разтвор на 218 г 4-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)-бут-3-ен-2-он в 250 мл тетрахидрофуран. Реакционната смес се бърка 24 часа при 0°С и след това 12 часа при стайна температура. Излива се в 4,5 кг лед и вода в съотношение 3,5:1 об.ч., рН се наглася на около 4 чрез прибавяне на 700 мл 3N хлороводородна киселина и се екстрахира с общо 3 л диетил етер. Етерните екстракти се промиват до неутрално с общо 2 л вода, сушат се над натриев сулфат и се филтруват над 20 г обезцветяващ въглен . Филтратът се изпарява под намалено налягане и остатъкът от 5-(4метокси-2,3,6-триметил-фенил)-3-метил-3хидрокси-пента-4-ен-1-ин, след ректифициране при 125-135° С/0,04 мм Hg, се топи при 58-60°С.

244 г 5-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)-3-метил-3-хидрокси-пента-4-ен-1-ин се разтварят в 400 мл хексан и след прибавяне на частично отровен паладиев катализатор, се хидрират при стайна температура и нормално налягане. Хидрирането се прекратява след около 40-60 мин.след поглъщането на количеството водород, необходимо за насищане на ацетиленетиленовата връзка 325 л. Хидрираният разтвор се филтрува. Филтратът се промива с 300 мл етилацетат и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът 5-(4-метокси-2,3,6триметил-фенил)-3-метил-3-хидрокси-пент-

1,4-диен се топи при 46-47°С.

246 г 5-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)-3-метил-3-хидрокси-пента-1,4-диен се разтварят в 2400 мл бензол. Разтворът се обработва с 343 г трифенилфосфониев хидробромид, бърка се 24 часа при 60° С, охлажда се и бензолът се отделя. Утайката се обработва 4 пъти с по 500 мл бензол и след като се отделят бензолните промивки, се разтваря в 700 мл метиленхлорид. Разтворът се изпарява под намалено налягане. Остатъкът от 5-(4-метокси-2,3,6-триметил-фенил)-3метил-пента-2,4-диен-1 -трифенилфосфониев бромид се суши във вакуум преди да се използва по-нататък.

Пример 4

1775 г оловен тетраацетат (90%) се прибавя постепенно за 30 мин. при 25-30°С към разтвор на 1000 г дибутилов естер на L(+)винена киселина дибутилов естер в 3850 мл бензол. След това реакционната смес се бърка 1 час при стайна температура. Утайката се филтрува и екстрахира с 500 мл бензол. Бензолният екстракт се изпарява под намалено налягане. Остатъкът представлява главно бутилов естер на глиоксалната киселина и след ректифициране кипи при 65°С/12 мм Hg.

836 г от получения бутилов естер на глиоксаловата киселина се прибавят към 376 г пропионалдехид. Към сместа се прибавят на капки при 60°С 40,8 г ди-н-бутиламин. При това, температурата на реакцията не трябва да е по-висока от 106°С. След това реакционната смес се бърка 2 часа при 116111°С, охлажда се и се разтваря в етер. Диетилетерният екстракт се промива последователно с 500 мл 1N сярна киселина, 700 мл вода, 1000 мл 5 тегл.% воден разтвор на натриев бикарбонат и накрая с 1000 мл вода. Суши се над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът е бутилов естер на 3-формил-кротоновата киселина, който след ректификация кипи при 93-105⁰С/ 14 мм Hg; Пр²⁵“!

Пример 5

28,5 г от 5-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)-3-метил-пента-2,4-диен-1трифенилфосфониев бромид се прибавя в атмосфера на азот към 240 мл изопропилов алкохол. След прибавянето на 0,12 г бутилиран хидрокси толуол, сместа се охлажда до -35°С и при тази температура и енергично бъркане в продължение на 5 мин. се прибавят 7,50 г 3формилкротилацетат. След това реакционната смес се смесва със 7,2 г воден 50тегл.%-ен разтвор на калиева основа като при това температурата не трябва да се покачва над 25°С. Бърка се 1 час при -30°С и към сместа се прибавя смес от 110 г вода, 90 г лед и 90 мл хексан. Хексановият слой се отделя. Водната фаза се разклаща 5 пъти с по 90 мл хексан. Събраните хексанови екстракти се промиват 5 пъти с по 180 мл метанол/вода в съотношение 80:20 об.ч. за всяка от промивките. Хексановата фаза се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Оставащият 1-ацетокси-9-(4-метокси-2,3,6триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен представлява масло и може да се пречисти върху силикагел и елюиране с хексан/диетилетер в съотношение 80:20 об.ч.

Пример 6 г от 2,3,6-триметил-бензилтрифенилфосфониев бромид и 28 г бутилов естер на 7-формил-3-метил-окта-2,4,6-триен1 -ова киселина се смесват с 280 мл абсолютен етанол. Към сместа, на капки, при температура между 0 и 10® С, се прибавя разтвор на 2,72 г натрий в 160 мл абсолютен етанол и се бърка 48 часа при стайна температура. Излива се в 800 мл вода и се екстрахира с общо 3000 мл хексан. Хексановите екстракти се разклащат трикратно всеки път с по 1000 мл метанолвода в съотношение 60:40 обемни ч., след това се суши над натриев сулфат и се изпарява при намалено налягане. Остатъкът представлява масло и е 9-(2,3,6-триметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 -ова киселина бутилов естер.

Пример 7.

Юг бутилов естер на 9-(2,3,6-триметилфенил) -3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 ова киселина се поставя в 100 мл абсолютен етанол и след това към сместа се прибавя разтвор на 10 г калиева основа в 20 мл вода. Реакционната смес се нагрява в атмосфера на азот. Първоначално мътната смес се избистря и се получава разтвор и след 30 мин кипене се охлажда и се излива във вода и лед. Реакционният разтвор се екстрахира след подкиселяване с концентрирана хлороводородна киселина с метиленхлорид. Екстрактът се промива с вода до неутрално, суши се над калциев хлорид и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът представлява 9(2,3,6-триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-

2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина, която след прекристализиране от етилацетат се топи при 191-192° С.

Пример 8.

Към 300 г псевдокумол на капки се прибавят 700 мл концентрирана сярна киселина, като при това температурата може да се повиши до 40°С. След това сместа се охлажда до 20°С, прибавя се 450 г бром и се бърка 1 час при стайна температура. След това се прибавят на капки 700 мл вода, при което температурата се повишава до 50°С. Получената утайка се филтрува и се разтваря в 3000 мл гореща вода. Неразтворимият 3,5,6трибром-1,2,4-триметилбензол се отделя и изхвърля. Водният разтвор се прибавя бавно към 1000 мл 80% тегл. сярна киселина, която е нагрята до 180°С и се продухва с пара. С парата се отделя 1-бром-2,3,6-триметилбензолът, който кипи при 86° С/6 мм Hg.

250 г от 1-бром-2,3,6-триметилбензол се разтварят в 400 мл диетилетер. Разтворът се прибавя на капки при 20-30°С при леко охлаждане към суспензия от 66,5 г магнезий (активиран с йод) и 200 мл диетилетер. Към сместа се прибавят на капки при 20-30°С разтвор на 135 г етилбромид в 250 мл диетилетер и след това се нагрява до кипене на обратен хладник 3-4 часа. След като магнезият се разтвори напълно, към разтвора се прибавят 385 г етилов естер на ортомравчената киселина, разтворена в 250 мл абсолютен диетилетер. Реакционната смес се нагрява до кипене 5 часа, диетилетерът се изпарява и се излива върху лед. Прибавят се 1000 мл 5 N хлороводородна киселина и се нагрява до кипене 30 мин в среда от въглероден двуокис. Дестилатът, получен след дестилиране с водна пара, се екстрахира с метиленхлорид. Метиленхлоридната фаза се изпарява под намалено налягане. Остатъкът от 2,3,6триметилбензалдехид кипи при 70-72°С/1,2 мм Hg.

129,6 г 2,3,6-триметилбензалдехид се разтварят в 300 мл метанол и след прибавяне на 70 мл вода се охлажда до 0°С. Сместа се обработва с порции от 18,25 г натриев борохидрид, бърка се 1 час, след това се излива върху лед и се екстрахира с диетилетер. Етерните екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват под намалено налягане. Остатъкът от 2,3,6-триметилбензил алкохол се обработва по-нататък както следва:

г 2,3,6-триметилбензилов алкохол се разтварят в 175 мл нискокипящ петролеев етер. Към разтвора, на капки, в продължение на 2 часа при -10°С, се прибавят 51 г фосфорен трибромид, разтворен в 60 мл ниско-кипящ петролеев етер. Реакционната смес се бърка 12 часа при стайна температура, излива се върху лед и се екстрахира с диетил етер. Етерният екстракт се промива първо с ледено охладен, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, след това с наситен воден разтвор на сол, суши се над натриев сулфат и се изпарява при намалено налягане. Остатъкът от

2,3,6-триметилбензил бромид кипи след ректифициране при 75-80°С/0,05 мм Hg.

73,3 г 2,3,6-триметилбензил бромид се разтваря в 170 мл бензол. Към разтвора се прибавя 90,0 г трифенилфосфин, при което температурата се повишава до 40°С. Сместа се бърка 12 часа при стайна температура. Утаеният 2,3,6-триметилбензил-трифенилфосфониев бромид се топи след промиване с нискокипящ петролеев етер и се суши при 240-242° С.

Пример 9.

Към 2700 мл течен амоняк, след добавка на малко количество железен (111) нитрат, се прибавят на порции при бъркане и охлаждане

169,5 г калий. След като първоначалното синьо оцветяване изчезне, т.е. след около 30-45 мин, пропуска се поток от газ ацетилен със скорост 3 л/мин докато тъмното оцветяване на реакционната смес стане по-светло. След това потокът от газ намалява на 2 л/мин и към сместа на капки се прибавя разтвор от 500 г метилглиоксал-диметилацетал в 425 мл диетилетер. Пропускането на газ продължава 1 час при бъркане. След това реакционната смес се третира на порции с 425 г амониев хлорид, бавно се нагрява до 30°С за 12 часа при изпаряване на амоняка и се екстрахира с 1600 мл диетилетер. Етерният екстракт се суши над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът от 4,4диметокси-З-метилбут-1-ин-З-ол кипи, след ректифициране, при 33°С/0,03 мм Hg; п_о“-1,4480.

198 г 4,4-диметокси-3-метил-бут-1-ин3-ол се разтваря в 960 мл високо-кипящ петролеев етер и след прибавяне на 19,35 % паладиев катализатор и 19,3 г хинолин, се хидрира при нормални условия. След като погълне 33,5 л водород, хидрирането се приключва. Катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява под намалено налягане. Остатъкът от 4,4-диметокси-3-метил-бут-1-ен3-ол кипи след ректифициране при 70-72®С/ 18 мм Hg.

195 мл фосген се прибавя към 1570 мл тетрахлорметан при -10°С. След прибавянето на 213 г пиридин, към разтвора се прибавя на капки при температура -10° до -20®С 327 г

4,4-диметокси-З-метил-бут-1 -ен-3-ол. Реакционната смес се загрява бавно до 25° С при бъркане и след това се бърка още 3 часа при стайна температура. Охлажда се до 15°С и се прибавя 895 мл вода. Водната фаза се отделя и изхвърля. Органичната фаза се оставя 12 часа на студено и след това се третира с 448 мл 5 тегл.% водна сярна киселина, бърка се 5 часа, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане.Остатъкът от 2-формил-4-хлор-бут2-ен кипи след ректифициране при 37-40°С/

1,8 мм Hg; πθ²³=1,4895.

165,7 г 2-формил-4-хлор-бут-2-ен се разтваря в 840 мл бензол и към тях се прибавя 367 г трифенилфосфин. Реакционната смес се нагрява до кипене на обратен хладник 12 часа в атмосфера на азот и се охлажда до 20°С. Утаеният 2-формил-бут-2-ен-4-трифенилфосфониев хлорид се топи, след промиване с бензол и изсушаване, при 250-252°С.

212.6 г 2-формил-бут-2-ен-4трифенилфосфониев хлорид и 95 г бутилов естер на 3-формилкротоновата киселина се прибавя към 1100 мл бутанол и при 5°С се третира с разтвор на 57 г триетиламин в 60 мл бутанол. След това реакционната смес се бърка 6 часа при 25°С. Охлажда се и се излива във вода и се екстрахира с хексан. Хексановата фаза се промива първоначално неколкократно с метанол/вода в съотношение 6:4 об.ч., след това с вода, суши се над натриев сулфат и се филтрува. Филтратът се изомеризира 12 часа при разклащане с йод. Йодът се отстранява чрез прибавяне на натриев тиосулфат. Филтратът се промива отново с вода, суши се и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът е бутилов естер на 7-формил-Зметил-окта-2,4,6-триен-1-ова киселина, който след ректифициране кипи при 102-105°С/0,09 мм Hg.

Пример 10.

По метода, описан в пример 6: 2,4,6триизопропил-бензил-трифенилфосфониев бромид се кондензира с бутилов естер на 7формил-3-метил-окта-2,4,6-триен-1-ова киселина, за да образува бутилов естер на 9(2,4,6-триизопропил-фенил)-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина под формата на масло, който се хидролизира по метода от пример 7 до получаване на 9-(2,4,6триизопропил-фенил)-3,7-диметил-нона-

2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина с т.т. 221°С.

Пример 11.

136 г 1,3,5-триизопропил-бензол, 228 мл оцетна киселина, 420 мл концентрирана хлороводородна киселина и 55 г формалдехид (35%) се нагряват при 60°С. Реакционната смес се бърка при тази температура първоначално 3 часа, след това се прибавя още 21 г формалдехид (35%) и отново се бърка 12 часа, след това се охлажда до стайна температура и се екстрахира с бензол. Бензолният екстракт се промива последователно с вода, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и отново с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът от 2,4,6-триизопропилбензил кипи, след ректифициране, при 70°С/ 0,05 мм Hg.

69.6 г от 2,4,6-триизопропил-бензил хлорид се разтваря в 1000 мл ксилол. Към разтвора се прибавят 79,5 г трифенил фосфин. Сместа се бърка 18 часа при 125°С, след което се охлажда. При 80°С започва отделянето на утайка от 2,4,6-триизопропил-бензилтрифенилфосфониев хлорид, която след стриване и промиване с бензол се топи при 237-238°С.

Пример 12.

По метода описан в пример 6:

пентаметил-бензил-трифенилфосфониев хлорид се кондензира с бутилов естер на 7формил-3-метил-окта-2,4,6-триен-1-ова киселина, за да се получи бутилов естер на 9(пентаметил-фенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина под формата на масло, което се хидролизира по метода, описан в пример 7 до 9-(пентаметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина с т.т. 228-229°С.

Пример13.

184.5 г пентаметилбензол, 193 мл ледена оцетна киселина, 355 мл концентрирана хлороводородна киселина и 44 г формалдехид (35%) се нагряват при 65®С. Реакционната смес се бърка при тази температура първоначално 3 часа, след това се прибавя още

18,1 г формалдехид (35%) и отново се бърка още 3 часа. Охлажда се до стайна температура и в продължение на 12 часа се екстрахира с бензол. Бензолният екстракт се промива последователно с вода, с разреден воден разтвор на натриева основа и с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Остатъчният пентаметил-бензил хлорид след прекристализиране от хексан, се топи при 80-81 °C.

101.6 г пентаметил-бензил хлорид, 149 г трифенил-фосфин и 250 мл толуол се бъркат 5 часа при 100° С. Пентаметил-бензилтрифенилфосфониев хлорид се утаява при охлаждане от реакционната смес и след стриване и промиване с нискокипящ петролеев етер се топи при 258-259°С.

Пример 14.

г 3-хлор-2,4,6-триметил-бензилтрифенилфосфониев хлорид и 10 г бутилов естер на 7-формил-3-метил-окта-2,4,6,-триен1-ова киселина се нагряват до кипене при бъркане, след като се прибави 40 г 1,2бутиленоксид. 1,2-бутиленоксидът бавно се отдестилира. Реакционната смес се бърка 30 мин при 8О-82°С, след това се охлажда и се екстрахира с хексан. Хексановият екстракт се разклаща 5 пъти с по 50 мл метанол/вода в съотношение 70:30 об.ч., след това се суши над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане, за да се получи бутилов естер на 9(3-хлор-2,4,6-триметил-фенил)-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина като остатък.

Пример 15.

г бутилов естер на 9-(3-хлор-2,4,6триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина се нагрява до кипене в атмосфера на азот в 50 мл 5 тегл.% етанолен разтвор на калиева основа. При кипене разтворът се избистря и след 30 мин се охлажда, излива се във вода и се подкиселява с оцетна киселина. Утаената 9-(3-хлор-2,4,6-триметилфенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1ова киселина след прекристализиране от бензол, се топи при 208-209°С.

Пример 16.

119 г хлормезитилен, 11,9 г параформалдехид и 5,95 г безводен цинков хлорид се нагряват до 60°С в атмосфера на хлороводород, при бъркане, първоначално в продължение на 8 часа и след като се прибавят допълнително още 11,9 г параформалдехид нагряването продължава още 8 часа. След това реакционната смес се излива върху лед и се екстрахира с диетил етер. Етерният екстракт се промива последователно с вода, с воден разтвор на натриев бикарбонат и отново с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът от 3-хлор-2,4,6-триметилбензилхлорид, след ректифициране кипи при 138°С/17 мм Hg.

71,25 г 3-хлор-2,4,6-триметил-бензил хлорид, 92 г трифенил фосфин и 375 мл абсолютен толуол се нагряват при 100° С 12 часа. След охлаждане изкристализира 3-хлор-

2.4.6- триметил-бензил-трифенилфосфониев хлорид с т.т. 233-235°С.

Пример 17.

По метода, описан в пример 14, 3-нитро-

2.4.6- триметил-бензил-трифенил фосфониев хлорид се кондензира с бутилов естер на 7формил-3-метил-хепта-2,4,6-триен-1 -ова киселина, за да образува бутилов естер на 9(3-нитро-2,4,6-триметил-фенил)-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина под формата на масло, който по метода, описан в пример 15, се превръща в 9-(3-нитро-2,4,6триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина с т.т. 205-206°С.

Пример 18.

г нитромезитилен, 2 г р-формалдехид и 1 г цинков хлорид (безводен) се нагряват до 60°С и в атмосфера на хлороводород се бъркат 16 часа. Реакционната смес се излива върху лед и се екстрахира с диетил етер. Етерният екстракт се промива последователно с вода, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и отново с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът от З-нитро-2,4,6,триметил-бензилхлорид е под формата на масло n_D ²²⁼l ,5373, и се обработва както следва:

11,6 г 3-нитро-2,4,6-трифенил-бензил хлорид, 14 г трифенил фосфин и 100 мл абсолютен бензол се нагряват до кипене на обратен хладник 24 часа. След охлаждане се утаява 3-нитро-2,4,6-триметил-бензилтрифенилфосфониев хлорид ст.т. 252-253°С.

Пример 19.

По метода описан в пример 14; 4метокси-2,3,5,6-тетраметил-бензилтрифенилфосфониев хлорид се кондензира с бутилов естер на 7-формил-З-метил-окта-

2,4,6-триен-1-ова киселина за да образува бутилов естер на 9-(4-метокси-2,3,5,6тетраметил-фенил) -3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина под формата на масло, което се превръща по начина, описан в пример 15, в 9-(4-метокси-2,3,5,6-тетраметил-фенил)-

3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 -ова киселина с т.т. 230-233’С.

Пример 20.

г 2,365,6-тетраметилфенол се разтваря в 55,3 мл метанол, прибавят се 7,25 г калиева основа, разтворена в 5,5 мл вода и след това на капки се прибавя при 0-5° С 18,8 г метилйодид. Реакционната смес се бърка първоначално 2 часа при стайна температура и 12 часа при 60°С. Охлажда се, разрежда се със 150 мл вода и се екстрахира със 100 мл диетилетер. Етерният екстракт се промива последователно с 3 N воден разтвор на натриева основа и с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът от 2,3,5,6-тетраметиланизол, след пречистване чрез абсорбиране върху силикагел (елюент:метиленхлорид) се топи при 53-55°С.

г 2,3,5,6-тетраметиланизол в 110 мл безводна оцетна киселина се прибавят към 203 мл 37 тегл.% водна хлороводородна киселина и към тях на капки се прибавят 21,6 г 37%-ен формалдехид. Реакционната смес се нагрява при бъркане до 70°С в продължение на 3 часа и след прибавяне на нови 8,3 г 37%-ен формалдехид, се бъркат още 3 часа при 70°С. Сместа след това се охлажда до стайна температура и се екстрахира с 500 мл бензол. Бензолният екстракт се отделя. Водната фаза се разклаща с бензол. Събраните бензолни екстракти се промиват последователно с вода, с наситен воден разтвор на натриев карбонат и отново с вода, сушат се и се изпаряват под намалено налягане. Остатъкът от 4-метокси-

2,3,5,6-тетраметил-бензил хлорид, след прекристализиране от етилацетат хексан в съотношение Г.З об.ч. се топи при 104-105°С.

г 4-метокси-2,3,5,6-тетраметилбензил хлорид, 34,7 г трифенил фосфин и 153 г толуол се нагряват при 100°С 12 часа. След охлаждане се утаява 4-метокси-2,3,5,6тетраметил-бензил-трифенилфосфониев хлорид с т.т. 251-252°С.

Пример 21.

г 9-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1ова киселина се разтварят в 1000 мл ацетон. След прибавяне на 128 г метилйодид и 128 г калиев карбонат, разтворът се бърка в атмосфера на азот 16 часа при 55-60° и след което се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в 1300 мл петролеев етер (т.к. 80-105®С). Метиловият естер на 9(4-метокси-2,3,6-триметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 -ова киселина изкристализира при -20°С и се топи при 9399°С.

Пример 22.

По начина, описан в пример 21, 9-(4метокси-2,3,6-триметил -фенил)-3,7 - диметилнона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина и етилйодид се превръщат в 9-(4-метокси-2,3,6триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина етилов естер с т.т. 104105°С; 9-(4-метокси-2,3,6-триметил-фенил) -

3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина и изопропилйодид се превръщат в изопропилов естер на 9-(4-метокси-2,3,6триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1 -ова киселина (масло).

Пример 23.

28,6 г 9-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 ова киселина се прибавят към 300 мл бензол и под азотна атмосфера се прибавя 12 г фосфорен трихлорид. След това бензолът се отдестилира под намалено налягане. Остатъкът от хлорида на 9-(4-метокси-2,4,6-триметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина се разтваря в 1200 мл диетилетер. Разтворът се прибавя на капки при -33°С към 500 мл течен амоняк и се бърка 3 часа. След това реакционната смес се разрежда с 500 мл диетилетер и се бърка, без да се охлажда още 12 часа, за изпаряване на амоняка. Остатъкът се разтваря в 10 л метиленхлорид. Разтворът се промива 2 пъти с 3 л вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът от амида на 9- (4-метокси-

2,3,6-триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-

2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина, след прекристализиране от етанол, се топи при 207209°С.

Пример 24.

По начина, описан в пример 23, хлоридът на 9-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1ова киселина и етиламинът се превръща в етиламид на 9-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил) -3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 ова киселина с т.т. 179-180° С; и хлоридът на 9- (4-метокси-2,3,6-триметил-фенил) -3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 -ова киселина и диетиламинът се превръщат в диетиламид на 9-(4-метокси-2,3,6-триметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина с т.т. 105-106°С.

Пример 25.

Получаване на пълнител за капсули със следния състав:

9- (4-метокси-2,3,6-триметил-фенил) -

3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина етилов естер-0,1 г, смес от восъци-

51,4 г, растително масло-103,0 г, тринатриева сол на етилендиаминтетраоцетна киселина 0,5 г, тегло на отделната капсула 150 мг, съдържание на активно вещество в една капсула-10 мг.

Пример 26.

Получаване на мехлем, съдържащ 0,3% активно вещество, със следния състав в г: 9(4-метокси-2,3,6-триметил-фенил) -3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 -ова киселина0,3, цетилов алкохол-2,7, ланолин-6,0, бял вазелин-15,0 и дестилирана вода до 100,0.

Пример 27.

Получаване на емулсия вода в масло, съдържаща 0,3% активно вещество със следния състав в г: етиламид на 9-(4-метокси-2,3,6триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина -0,3, магнезиев стеарат2,0 и перхидросквален 13,0.

Пример 28.

Получаване на разтвор, съдържащ 0,1% активно вещество със следния състав: 9-(4метокси-2,3,6-триметил-фенил)-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина-0,1 г, диметил сулфоокис-70,0 г и вода до 100 мл.

Пример 29.

По начина описан в пример 1, етилов естер на 9-(4-алилокси-2,3,6-триметил-фенил)-

3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 -ова киселина се получава от 5-(4-алилокси-2,3,6триметил-фенил)-3-метил-пента-2,4-диен-1трифенилфосфониев бромид чрез взаимодействие с етилов естер на 3-формилкротонова киселина. Това съединение се превръща в 9(4-алилокси-2,3,6-триметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина с т.т. 198-200°С, по метода, описан в пример 2.

Използваният като изходен продукт 5(алилокси-2,3,6-триметил-фенил)-3-метилпента-2,4-диен-1 -трифенилфосфониев бромид може да се получи по метода от пример 3. При този метод 1,3,5-триметилфенол се алкилира с алилбромид, за да даде 1,3,5-триметил-фенил алил етер (т.к. 76-80°С/0,05 мм Hg), чрез формилиране на получения етер, за да даде 4алилокси-2,3,6-триметил-бензалдехид (т.к. 90102°С/0,15 мм Hg, чрез кондензиране на получения алдехид с ацетон, за да се получи (4-алилокси-2,3,6-триметил-фенил) -бут-3-ен1-ал с т.т. 135-138°С/0,05 мм Hg; чрез взаимодействие на получения кетон с ацетилен за да даде 5-(4-алилокси-2,3,6-триметилфенил)-3-метил-3-хидрокси-пента-4-ен-1-ин, чрез частично хидриране на получения терциерен ацетилен карбинол да се получи 5(4-алилокси-2,3,6-триметил-фенил)-3-метил-3хидрокси-пента-1,4-диен и чрез взаимодействие на получения терциерен етилен карбинол с трифенилфосфин хидробромид. Така се добива

5- (4-алилокси-2,3,6-триметил-фенил) -3-метилпента-2,4-диен-трифенилфосфониев бромид с т.т. 114-116°С.

Пример 30.

По метода, описан в пример 14, бутилов естер на 9-(2,4,6-триметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 -ова киселина се получава от 2,4,6-триметил-бензилтрифенилфосфониев хлорид при взаимодействие с бутилов естер на 7-формил-Зметил-окта-2,4,6-триен-1-ова киселина. Този продукт се превръща в 9-(2,4,6-триметилфенил) -3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 ова киселина с т.т.214-215°С по начина, описан в пример 15.

Използваният като изходен продукт

2.4.6- триметил-бензил-трифенил-фосфониев хлорид се получава по метода, описан в пример 18, чрез халогенформилиране на мезетилен , за да даде 2,4,6-триметил-бензил хлорид (т.к. 112°С/12 мм Hg) и взаимодействие на това съединение с трифенилфосфин.

Пример 31.

По метода, описан в пример 14, бутилов естер на 9-(2,3,4,6-тетра-метилфенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина се получава от 2,3,4,6-тетраметилбензилтрифенилфосфониев хлорид чрез взаимодействие с бутилов естер на 7-формил3-метил-окта-2,4,6-триен-1-ова киселина. От този продукт, по метода на пример 15, се получава 9-(2,3,4,6-тетраметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен- 1-ова киселина с т.т. 201-202°С.

Използваният като изходен продукт

2.3.4.6- тетра мети л-бензил-трифе нилфосфониев хлорид се получава по метода, описан в пример 16, чрез халогенформилиране на 1,2,3,5-тетраметил-бензол, за да даде

2.3.4.6- тетраметилбензил хлорид (n_D““l,5571) и взаимодействие на това съединение с трифенилфосфин.

Пример 32.

По метода, описан в пример 14, бутилов естер на 9-(4-метокси-2,6-диметил-фенил)-

3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 -ова киселина се получава от 4-метокси-2,6диметилбензил-трифенилфосфониев хлорид чрез взаимодействие с бутилов естер на 7формил-3-метил-окта-2,4,6-триен-1-ова киселина. От този продукт, по метода от пример 15, се получава 9-(4-метокси-2,6диметил-фенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8триен-1-ова киселина с т.т. 207-208° С.

Използваният като изходен продукт 4метокси-2,6-диметил-бензил-трифенилфосфониев хлорид се получава по метода от пример 16 чрез халогенформилиране на 3,5диметиланизил, за да даде 4-метокси-2,6диметил-бензил хлорид (n_D ²°“l ,5475) и взаимодействие на това съединение с трифенилфосфин.

Пример 33.

По метода, описан в пример 14, бутиловият естер на 9-(3-метокси-2,4,6триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина се получава от 3метокси-2,4,6-триметил-бензилтрифенилфосфониев хлорид чрез взаимодействие с бутилов естер на 7-формил-З-метилокта-2,4,6-триен-1-ова киселина. Този продукт се превръща в 9-(3-метокси-2,4,6-триметил фенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен1-ова киселина с т.т.196-198°С, при използване на метода, описан в пример 15.

Използваният като изходен продукт 3метокси-2,4,6-триметил-бензил-трифенилфосфониев хлорид се получава по метода, описан в пример 16 чрез халогенформилиране на 2,4,6-триметиланизол, за да се добие 3метокси-2,4,6-триметил-бензил хлорид (n_D ²’-l,5415) и взаимодействие на това съединение с трифенилфосфон 3-метокси-

2,4,6-триметил-бензил-трифенилфосфониевия хлорид и се топи при 308-310°С.

Пример 34.

По метода, описан в пример 14, бутиловият естер на 9-(4-метокси-3-алил-2,6диметил-фенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина се получава от 4метокси-3-алил-2,6-диметил-бензилтрифенилфосфониев хлорид чрез взаимодействие с бутилов естер на 7-формил-З-метилокта-2,4,6-триен-1-ова киселина. Този продукт, по метода от пример 15, се превръща в 9- (4-метокси-3-алил-2,6-диметил-фенил) -

3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина с т.т. 160-161° С.

Използваният като изходен продукт 4метокси-3-алил-2,6-диметил-бензил-трифенилфосфониев хлорид се получава по метода, описан в пример 16, чрез халогенформилиране на 3,5-диметил-2-алиланизол, за да се добие

4-метокси-3-алил-2,6-диметил-бензил хлорид (п_с ²М,5690) и взаимодействие на последния с трифенилфосфин.

Пример 35.

По метода, описан в пример 14, етиловият естер на 9-(4-метокси-3-нитро-2,6диметил-фенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина се получава от 4метокси-3-нитро-2,6-диметил-бензилтрифенилфосфониев хлорид чрез взаимодействие с етилов естер на 7-формил-З-метилокта-2,4,6-триен-1-ова киселина. По метода от пример 15, това съединение се превръща в 9(4-метокси-3-нитро-2,6-диметил-фенил)3,7диметил-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина с т.т. 109-110°С.

Използваният като изходен продукт 4метокси-3-нитро-2,6-диметил-бензилтрифенилфосфониев хлорид се получава по начина, описан в пример 16, чрез халогенформилиране на 2-нитро-3,5-диметиланизол, за да даде 4-метокси-3-нитро-2,6диметил-бензил хлорид с т.т. 109-110° С и взаимодействие на това съединение с трифенилфосфин. 4-метокси-3-нитро-2,6диметил-бензил-трифенилфосфониевият хлорид се топи при 230-232°С.

Пример 36.

По метода, описан в пример 14, етиловият естер на 9-(4-етокси-2,3,6-триметил-фенил)-

3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина (т.т.96-97°С) се получава от 4-етокси-

2,3,6-триметил-бензил-трифенилфосфониев хлорид при взаимодействие с етилов естер на

7-формил-З -метил-окта-2,4,6-триен-1 -ова киселина.

Използваният като изходен продукт 4етокси-2,3,6-триметил-бензил-трифенилфосфониев хлорид се получава по метода, описан в пример 18, чрез алкилиране на 2,3,5триметилфенол, за да даде 2,3,5-триметилфенол етилов естер с т.т. 93-95®С, чрез халогенформилиране на получения етер, за да даде 4-етокси-2,3,6-триметил-бензил хлорид (т.т.63-64°С) и чрез взаимодействие на последния с трифенилфосфин.

Пример 37.

По метода, описан в пример 14, бутиловият естер на 9-(4-изопропокси-2,3,6триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина се получава от 4изопропокси-2,3,6-триметил-бензил-трифенилфосфониев хлорид чрез взаимодействие с бутилов естер на 7-формил-3-метил-окта-2,4,6триен-1-ова киселина. Този продукт, по метода от пример 15, се превръща в 9-(4-изопропокси-

2.3.6- триметилфенил) -3,7-диметил-нона-

2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина с т.т. 176-177°С.

Използваният като изходен продукт 4изопропокси-2,3,6-триметил-бензил-трифенилфосфониев хлорид се получава по метода от пример 18, чрез алкилиране на 2,3,5триметилфенол, за да даде 2,3,5-триметилфенил изопропил етер (т.к.115°С/11 мм Hg), чрез халогенформилиране на получения етер, за да даде 4-изопропокси-2,3,6-триметил-бензилхлорид (n_D ²⁰=l,5433) и чрез взаимодействие на последното съединение с трифенилфосфин.

Пример 38.

По метода, описан в пример 14, 9-(3диметиламино-2,4,6-триметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина етилов естер (светложълто масло) се получава от 3-диметиламино-2,4,6-триметилбензилтрифенилфосфониев хлорид чрез взаимодействие с етилов естер на 7-формил-Зметил-окта-2,4,6-триен-1-ова киселина.

Използваният като изходно съединение 3-диметиламино-2,4,6-триметил-бензилтрифенилфосфониев хлорид се получава по метода, описан в пример 16, чрез халогенформилиране на Ν,Ν-диметилмезидин, за да даде 3-диметиламино-2,4,6-триметилбензил хлорид (т.к.71°С/11 мм Hg) и взаимодействие на това съединение с трифенилфосфин.

Пример 39.

1,7 г етилов естер на 8-диетоксифосфоно-3,7-диметил-окта-2,4,6-триен-1 -ова киселина се прибавят към 8,0 мл тетрахидрофуран. Разтворът се охлажда до 0°С, след като е прибавено 0,27 г натриев хидрид (50-60%). Бърка се 30 мин при 0°С и след това в продължение на 15 мин се накапва разтвор от 0,96 г 2,3,6-триметил-р-анизалдехид в 3 мл тетрахидрофуран. Реакционната смес се бърка 7 часа при стайна температура, излива се върху лед и след прибавяне на 2 N хлороводородна киселина се екстрахира с диетил етер. Етерните екстракти се промиват до неутрално с вода, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват под намалено налягане. Остатъкът от етилов естер на 9-(4-метокси-

2.3.6- триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-

2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина се топи при 104105°С.

Вместо натриев хлорид (0,27 г), използван по-горе,алкалнометален алкохолат също може да се използва като кондензационно средство, например натриев етилат (0,125 г натрий в 5 мл етанол).

Пример 40.

3,03 г етилов естер на 8-бром-3,7диметил-окта-2,4-триен-1-ова киселина се нагрява с 1,66 г триетилфосфит бавно до 125°С. Излишният бром естер се дестилира. Остатъкът се охлажда и излива върху лед. Екстрахира се с диетил етер и воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът, представляващ етилов естер на 8-диетоксифосфоно-3,7-диметил-окта-

2.4.6- триен-1-ова киселина, веднага взаимодейства с 2,3,6-триметил-р-анизалдехид, както е описано по-горе.

Пример 41.

г 1-(фенил-сулфонил)-метил-4метокси-2,3,6-триметил-бензол се разтварят в 10 мл тетрахидрофуран. Разтворът се охлажда до -78°С, прибавят се 0,51 г бутиллитий и след това разтвор на етилов естер на 8-бром-3,7диметил-окта-2,4,6-триен-1-ова киселина (1,8

г) в 8 мл тетрахидрофуран. Реакционната смес се бърка 2 часа при -78°С, два часа при -40°С и 16 часа при t° от 0° до +5°С. Сместа се излива върху лед и след прибавяне на 2 N хлороводородна киселина, се екстрахира с етер. Диетилетерните екстракти се промиват до неутрално с вода, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват при намалено налягане. Остатъкът от етилов естер на 9-(4-метокси-

2.3.6- триметил-фенил)-9-(фенил-сулфо нил)-

3,7-диметил-нона-2,4,6-триен-1-ова киселина (2,8 г) се разрежда с 8 мл абсолютен етанол. Разтворът се третира при 0°С в две порции с

1,2 г прахообразен натриев етилат. Сместа се бърка 30 мин при 0°С, след това 2 часа при 80°С , след което се охлажда. Излива се върху лед и след прибавяне на 2N хлороводородна киселина се екстрахира с диетилов етер. Етерният екстракт се промива до неутрално с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът от етилов естер на 9-(4-метокси-2,3,6триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина се топи при 105° С.

Пример 42.

16,8 г 4-метокси-2,3,6-триметил-бензил алкохол, 17,4 г натриева сол на бензолсулфонова киселина, 20,0 мл изопропанол и 30,0 мл ледена оцетна киселина се нагряват 16 часа при кипене на обратен хладник в атмосфера на азот. Реакционната смес се охлажда и на порции се прибавят 200 мл вода, като се неутрализира чрез прибавяне на натриев бикарбонат. Органичният слой се отделя, промива се неколкократно с воден разтвор на натриев бикарбонат (5% тегл.), суши се над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът е 1-(фенилсулфонил)-метил-4-метокси-2,3,6-триметилбензол и показва следния ИЧ спектър: 1592, 1580, 1302, 1149, 118 см¹.

Пример 43.

1,08 г 4-метокси-2,3,6-триметилбензилхлорид, 1,67 г етилов естер на 8-(фенилсулфонил)-3,7-диметил-окта-2,4,6-триен-1-ова киселина и 10 мл диметилформамид се охлаждат до 0°С и се прибавя 0,374 г твърд натриев етанолат. Реакционната смес се бърка 30 мин при стайна температура, излива се върху лед и след прибавяне на 2N хлороводородна киселина се екстрахира с диетил етер. Етерният екстракт се промива до неутрално, суши се над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът от етилов естер на 9-(4-метокси-2,3,6триметил-фенил) -8- (фенил-сулфонил) -3,7диметил-нона-2,4,6,8-триен-1-ова киселина ( както е описано в пример 42) при образуване на бензилсулфонова киселина като страничен продукт и допълнителна въглерод-въглерод двойна връзка в главното съединение, се трансформира в желания етилов естер на 9(4-метокси-2,3,6’-триметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 -ова киселина (т.т. 104-105° С).

Пример 44.

8,5 г етилов естер на 8-бром-3,7диметил-окта-2,4,6-триен-1-ова киселина се разтварят в 95 мл диметилсулфоксид. Към разтвора, в атмосфера на азот, на студено се прибавят 0,45 г натриева сол на бензолсулфиновата киселина. Сместа се бърка 1 час при стайна температура, след това се излива върху лед и се екстрахира с диетил етер. Етерният екстракт се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът от етилов естер на 8-(фенил-сулфонил)-3,7-диметил-окта-2,4,6триен-1-ова киселина се топи при 114-115⁰С.

Пример 45.

По метода от пример 21, етилов естер на 9-(4-метокси-2,3,5,6-тетраметил-фенил)-

3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен- 1-ова киселина (т.т.105-106°С) се получава от 9-(4метокси-2,3,5,6-тетраметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 -ова киселина и етилйодид;

2-диетиламиноетилов естер на 9-(4метокси-2,3,6-триметил-фенил)-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина (ярко жълто масло) се получава от 9-(4-метокси-

2.3.6- триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-

2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина и диетиламиноетил хлорид; и (З-пиридил)метил естер на 9-(4метокси-2,3,6-триметил-фенил)-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина (т.т.113114°С) се получава от 9-(4-метокси-2,3,6триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина и бета-пиколин хлорид.

Пример 46.

г 9-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1ова киселина се разтварят в 200 мл тетрахидрофуран. Прибавят се 5,5 мл фосфорен трихлорид и разтворът се бърка 2 часа при стайна температура. Охлажда се до 0°С и след това се прибавят първо 50 мл пиридин и след това на капки при t° 0-5° С 50 мл пропаргилов алкохол. Сместа се бърка 2 часа при стайна температура и се разрежда с вода. Органичната фаза се промива последователно с вода, с разредена хлороводородна киселина и с 2%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Получава се пропаргилов естер на 9-(4-метокси-2,3,6триметил-фенил)-3,7-диметил-2,4,6,8-тетраен1-ова киселина, който се топи при 94-95°С, след абсорбция върху алуминиев окис и използване на бензол за елюент.

Пример 47.

По метода от пример 46, алилов естер на 9-(4-метокси-2,3,6-триметил-фенил)-3,7 диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина (т.т.66-68°С) се получава от 9-(4-метокси-

2.3.6- триметил-фенил)3,7-диметил-нона-

2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина и алилов алкохол.

Пример 48.

По метода от пример 23, етиламидът на 9-(4-метокси-2,3,5,6-тетраметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина (т.т.200-201°С) се получава от хлорида на 9(4-метокси-2,3,5,6-тетраметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина и етиламин;и морфолидът на 9-(4-метокси-2,3,6триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1 -ова киселина се получава от хлорида на 9-(4-метокси-2,3,6-триметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина и морфолин.

Пример 49.

г етилов естер на 9-(4-метокси-2,3,6триметил-фенил)-3,7 диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина (50:50 смес от цис и транс) се хроматографират върху 1,5 кг алуминиев оксид (степен на активност 1), като за елюент се използва хексан/диетилетер в съотношение 80:20 об.ч. Изолира се етиловият естер на 9-(4-метокси-2,3,6-триметил-фенил)-

3,7-диметил-нона-2-транс, 4-дис, 6-транс, 8транс-тетраен-1-ова киселина като светложълто масло.

Пример 50.

4-метокси-2,3,5-триметил-бензилтрифенил-фосфониевият хлорид, използван като изходен продукт в пример 51, се получава по начин аналогичен на описания в пример 8, при следната последователност:

2.3.6- триметил фенол

2.3.6- триметиланизол

4-метокси-2,3,5-триметил-бензилхлорид. Пример 51.

Аналогично на метода от пример 6:

4-метокси-2,6-диметил-3-етил-бензилтрифенил-фосфониев хлорид се кондензира с етилов естер на 7-формил-3-метил-окта-2,4,6триен-1-ова киселина, за да се получи етилов естер на 9-(4-метокси-2,6-диметил-3-етилфенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1ова киселина, която по метода от пример 7 се превръща в 9-(4-метокси-2,6-диметил-3-етилфенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1ова киселина с т.т.197-198°С.

Пример 52.

2-метокси-2,6-диметил-3-етил-бензилтрифенилфосфониевият хлорид, използван като изходно съединение в пример 53, може да се получи по метод, аналогичен на описания в пример 8, при следната последователност:

3.5- диметилфенол

-ацетокси-3,5-диметил-бензол

2-ацетил-3,5-диметил-фенол 2-етил-3,5-диметил фенол 2-етил-3,5-диметил-анизол 4-метокси-2,6-диметил-3-етилбензилхлорид.

Пример 53.

Аналогично на метода описан в пример 6:

4-метокси-3,5-диетил-2,6-диметилбензил-трифенилфосфониев хлорид се кондензира с етилов естер на 7-формил-Зметил-окта-2,4,6-триен-1-ова киселина, за да се получи етилов естер на 9-(4-метокси-3,5диетил-2,6-диметил-фенил)-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина, който по метода от пример 7 се превръща в 9-(4метокси-3,5-диетил-2,6-диметил-фенил)киселина с т.т. 153-154°С.

Пример 54.

4-метокси-3,5-диетил-2,6-диметилбензил-трифенилфосфониев хлорид, използван като изходно съединение в пример 55, може да се получи по метод аналогичен на описания в пример 8 чрез следната последователност

3.5- диметил-фенол

-ацетокси-3,5-диметил-бензол

2-ацетил-3,5-диметил-фенол 2-етил-3,5-диметил-фенол 1-ацетокси-2-етил-3,5-диметил-бензол

6-ацетил-2-етил-3,5-диметил-фенол

2.6- диетил-3,5-диметил-фенол

2.6- диетил-3,5-диметил-анизол 4-метокси-3,5-диетил-2,6-диметил- бензил хлорид.

Пример 55.

Аналогично на описания в пример 6 метод: 4-пропокси-2,3,6-триметил-бензилтрифенил-фосфониев хлорид се кондензира с етилов естер на 7-формил-3-метил-окта-2,4,6триен-1-ова киселина, за да се получи етилов естер на 9-(4-пропокси-2,3,6-триметилфенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1ова киселина, който се превръща по метода от пример 7 в 9-(4-пропокси-2,3,6-триметилфенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1ова киселина с т.т.200-201°С.

Пример 56.

4-пропокси-2,3,6-триметил-бензилтрифенилфосфониев хлорид, използван като изходен продукт, може да се получи по начин, аналогичен на описания в пример 8, т.е при следната последователност:

2.3.5- триметилфенол

2.3.5- триметил-пропокси-бензол 4-пропокси-2,3,6-триметил-бензил- хлорид

Пример 57.

Аналогично на описания в пример 6 метод: 4-етокси-2,3,6-триметил-бензилтрифенил-фосфониев хлорид се кондензира с етилов естер на 7-формил-3-метил-окта-2,4,6триен-1-ова киселина, за да се получи етилов естер на 9-(4-етокси-2,3,6-триметил-фенил)-

3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраеновата киселина, която се превръща в 9-(4-етокси-

2,3,6-триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-

2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина с т.т.219-220®С, по метода от пример 7.

Пример 58.

По описания в пример 6 метод 3,5дихлор-2,4,6-триметил-бензил-трифенилфосфониев хлорид се кондензира с етилов естер на 7-формил-3-метил-окта-2,4,6-триен-1-ова киселина, за да се получи етилов естер на 9(3,5-дихлор-2,4,6-триметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 -ова киселина, който по метода от пример 7 се превръща в 9(3,5-дихлор-2,4,6-триметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина с т.т.220-222°С.

Пример 59.

Аналогично на описания в пример 6 метод, 3-хлор-2,4,6-триметил-бензил~ трифенил-фосфониев хлорид се кондензира с етилов естер на 7-формил-3-метил-окта-2,4,6триен-1-ова киселина, за да се получи етилов естер на 9-(3-хлор-2,4,6-триметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраенова киселина с т.т.84-85°С.

Пример 60.

Използваният като изходен продукт 3хлор-2,4,6-три метил-бензил-трифенилфосфониев хлорид, може да се получи по метод, аналогичен на описания в пример 8, т.е при следната последователност:

2.4.6- триметил-анилин

2.4.6- триметил-хл орбензол

З-хлор-2,4,6-триметил-бензил хлорид.

Пример 61.

36,5 г 1-етоксикарбонил-2,6-диметилхепта-1,3,5-триен-7-трифенил-фосфониев бромид се разтварят в 200 мл диметилформамид.

Прибавят се 15,0 г 4-метокси-3-бутил-2,6диметил-бензалдехид и при 10® С, към разтвора се прибавя на капки разтвор, получен от 1,64 г натрий в 40 мл абсолютен етанол. След това сместа се бърка 12 часа при стайна температура, прибавят се 500 мл метанол/вода в съотношение 60:40 об.ч. и се екстрахира с хексан.. Хексановият екстракт се промива с метанол/вода в съотношение 60:40 об.ч., след това се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Получава се етилов естер на 9- (4-метокси-3-бутил-2,6-диметил-фенил) -

3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина, който по метода от пример 7, се превръща в 9-(4-метокси-3-бутил-2,6-диметилфенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1ова киселина с т.т. 147-148®С.

Пример 62.

Към 294 мл анхидрид на маслената киселина се прибавят 2 мл концентриран воден разтвор на сярна киселина и при стайна температура се прибавят 122 г 3,5диметилфенол. Температурата се покачва до 40®С и след това се повишава до 80°С. Сместа се бърка 1 час и след това се разрежда с 60 мл вода и 60 мл етанол, излива се в ледена вода и двукратно се екстрахира с 500 мл хексан за всяка екстракция. Хексановият екстракт се промива с вода и с воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Получава се 1-бутирилокси-3,5диметил-бензол, който кипи при 123-125®С/ 11 мм Hg след ректифициране.

Към 180 г 1-бутирилокси-3,5-диметилбензол при стайна температура се прибавят 340 г алуминиев хлорид. Сместа се бърка 4 часа при 90-95®С, след това се охлажда до 70°С, излива се върху лед и 3N водна хлороводородна киселина и се екстрахира с етер. Етерният екстракт се промива с вода до неутрална реакция, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Получава се 2-бутирил-3,5-диметилфенол, който се топи при 48-52®С след прекристализиране от петролеев етер.

г 2-бутирил-3,5-диметил-фенол се разтварят в 100 мл ледена оцетна киселина. След прибавяне на 3 капки перхлорна киселина, разтворът се хидрира при нормални условия в присъствието на 0,5 г платинов оксид. След като погълне 3,0 л водород, хидрирането се спира. Катализаторът се отфилтрира и филтратът се екстрахира с етер.

Етерният екстракт се промива с вода до неутрално, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Получава се 2-бутил-3,5диметилфенол, който се топи при 65-67°С след абсорбиране върху силикагел при използване на метиленхлорид/хексан в съотношение 1:1 обемни части като елюент.

83,0 г 2-бутил-3,5-диметил-фенол се разтварят в 225 мл метанол. След прибавяне на 60 г калиева основа в 25 мл вода, към разтвора се добавят 34,2 г метилйодид при стайна температура. Сместа се нагрява до кипене на обратен хладник 3 часа, след това се охлажда, разрежда се с вода и се екстрахира с етер. Етерният екстракт се промива с разреден разтвор на натриева основа, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Получава се 2бутил-3,5-диметиланизол, който се пречиства чрез абсорбиране върху силикагел, използва се хексан/метиленхлорид в съотношение 70:30 об.ч. като елюент, преди да се използва понататък.

5,5 мл фосфорен оксихлорид се прибавя на капки при бъркане към 4,6 мл диметилформамид. Температурата се повишава до 30°С. Към сместа на капки се прибавят 9,6 г 2-бутил-3,5-диметиланизол, излива се в ледена вода, след като към нея е прибавен 30 до 35%-ен воден разтвор на натриев ацетат, бърка се 1 час и се екстрахира с бензол. Бензолният екстракт се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Получава се 4-метокси-3-бутил-2,6-диметил-бензалдехид, който се пречиства чрез абсорбиране върху силикагел при използване на хексан/ метиленхлорид в съотношение 1:1 об.ч. за елюент, преди да се кондензира с 1етоксикарбонил-2,6-диметил-хепта-1,3,5триен-7-трифенилфосфониев бромид.

Пример 63.

г етилов естер на 7-формил-З-метилокта-2,4,6-триен-1-ова киселина се разтварят в 600 мл абсолютен етанол. Към разтвора на капки се прибавя 1,8 г натриев борохидрид. Сместа са бърка 2 часа при 10°С и след това се излива в ледена вода и Зп водна хлороводородна киселина. Екстрахира се с етер. Етерният екстракт се промива последователно с вода, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и отново с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Получава се етилов естер на 8хидрокси-3,7 -диметил-окта-2,4,6-триен-1 -ова киселина, с който се работи по-нататък както следва:

36,5 г етилов естер на 8-хидрокси-3,7диметил-окта-2,4,6-триен-1-ова киселина се разтварят в 380 мл етер. Разтворът се охлажда до 0° С и след прибавяне на 3 капки пиридин се прибавят на капки 28,6 г фосфорен трибромид в 120 мл хексан. Сместа се бърка 20 минути при 0°С и се излива в ледена вода. Екстрахира се с етер и етерният екстракт се промива последователно с вода, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и отново с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Получава се етилов естер на 8-бром-

3,7-диметил-окта-2,4,6-триен-1 -ова киселина, която по-нататък се обработва както следва:

43,7 г етилов естер на 8-бром-3,7диметил-окта-2,4,6-триен-1-ова киселина се разтваря в 500 мл бензол и се прибавят 42,0 г трифенилфосфин. Сместа се бърка 12 часа при стайна температура, след което се охлажда до 0°С. Утаеният 1-етоксикарбонил-2,6диметил-хепта-1,3,5-триен-7-трифенилфосфониев бромид се топи при 193-194°С.

Пример 64.

Аналогично на описания в пример 61 метод: 3,4-диметокси-2,6-диметил-бензалдехид кондензира с 1-етоксикарбонил-2,6-диметилхепта-1,3,5-триен-7-трифенилфосфониев бромид, за да се получи етилов естер на 9(3,4-диметокси-2,6-диметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина, който по метода от пример 7 се превръща в 9(3,4-диметокси-диметил-фенил)-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина с т.т.203204°С.

Пример 65.

Използваният като изходен продукт 3,4диметокси-2,6-диметил-бензалдехид може да се получи по начин, аналогичен на описания в пример 64, при следната последователност:

2.4- диметил фенол

2.4- диметил-6-нитро-фенол

2.4- диметил-6-нитро-анизол

2.4- диметил-6-амино-анизол

2.4- диметил-6-хидрокси-анизол

2.4- диметилвератрол

Пример 66.

Аналогично на описания в пример 48 метод: хлоридът на 9-(4-метокси-2,3,6триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина взаимодейства с метиламин, за да се получи метиламид на 9(4-метокси-2,3,6-тримети л-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 -ова киселина с т.т.206°С.

Хлоридът на 9-(4-метокси-2,3,6триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина взаимодейства с изопропиламин, за да се получи изопропиламид на 9-(4-метокси-2,3,6триметил-фенил) -3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина с т.т.200°С.

Хлоридът на 9-(4-метокси-2,3,6триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина взаимодейства с бутиламин, за да се получи бутиламид на 9(4-метокси-2,3,6-триметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина с т.т. 178°С.

Хлоридът на 9-(4-метокси-2,3,6триметил-фенил) -3,7-диметил-нона-2,4,6,8тетраен-1-ова киселина взаимодейства с хексиламин, за да се получи хексиламид на 9-(4-метокси-2,3,6-триметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина с т.т. 157-158°С.

Пример 67.

9- (4-метокси-2,3,6-триметилфенил) -

3,7-диметил-2,4,6,8-нона-тетраен-1-ол

В 5-литрова облодънна колба, снабдена с бъркалка, термометър за ниски температури, входна тръба за сух азот и изходна тръба, делителна фуния за накапване, свързана с барботьор запълнен с минерално масло, се поставят 150 г (0,436 мола) етилов естер на 9-(4-метокси-2,3,6триметилфенил)- 3,7-диметил-2,4,6,8нонатетраенова киселина и 800 мл толуол. Съдържанието се бърка до пълно разтваряне на твърдата фаза. С помощта на баня със сух лед първоначалната температура се понижава до -60°С и се прибавя на капки 780 мл 25 %-ен разтвор на диизобутилалуминиев хидрид (ДИБАЛ) в толуол (1,155 мола). Първоначалното жълто оцветяване на разтвора или суспензията с прибавянето на ДИБАЛ потъмнява и накрая реакционната смес представлява бистър, малко вискозен, тъмно оранжевочервен разтвор. След като се бърка един час, охлаждането се намалява и вътрешната температура се оставя да се повиши до -40°С. При тази температура се прибавя на капки мл 50 %-ен ваден разтвор на метанол при по-леко охлаждане, така че след приключване на накапването, температурата е приблизително 10°С. В този момент се прибавят на капки 140 мл наситен разтвор на натриев сулфат, като се оставя температурата постепенно да се покачи до 25°С. В края на прибавянето, започва да се утаява алуминиев хидроокис с образуване на топлина. След бъркане в продължение на няколко минути, към суспензията се прибавят 800 мл хлороформ и суспензията се бърка 10 мин. Утайката се отстранява чрез филтруване през Бюхнерова фуния с размер 12 инча и се промива три пъти с по 500 мл хлороформ. Събраните филтрати се промиват последователно с 600 мл вода, с 600 мл вода, съдържаща 10 мл 3N хлороводородна киселина, с 600 мл наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и с 600 мл вода и след това се суши над натриев сулфат. След дестилиране на разтворителя на ротационен изпарител се получава 130-145 г кристален остатък. Към него се прибавя 1 л хексан и се бърка енергично до пълно диспергиране на утайката. Задържаният по стените продукт се изстъргва. Жълтата кристална утайка се получава чрез филтруване, промива се с достатъчно хексан, за де покрие утайката върху фунията, след това се суши под вакуум първо 12-15 мм (създаден от водна помпа), след това при 0,5 мм до постоянно тегло. Добивът от продукта е 119-123 г с т.т. 127,5-129,5°С.

При отдестилиране на хексана от филтрата и промивките на ротационния изпарител се получава остатък от 12-15 г, който много бавно изкристализира и дава приблизително от 6-8 г много качествен продукт.

Пример 68.

9-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)-3,7диметил-2,4,6,8-нона-тетраен-1-ол

В 5-литрова облодънна колба, обгазявана с азот и снабдена с бъркалка, термометър, тръба за въвеждане и отвеждане на газ, като отводът е свързан с барботьор запълнен с минерално масло и шест инча дълга тръба на Гуч, се поставят 156 г (0,5 мола) 9-(4-метокси-2,3,6триметил-фенил)-3,7-диметил-2,4,6-нонатетраен-1-ол, 564 г (4 мола) метилйодид и 2,5 л тетрахидрофуран. Към разтвора, при бъркане, при температура 20-25’С за период от около 1 ч бавно се прибавят 24 г (1,0 мола) натриев хидрид от 500 мл-ова Ерленмайерова колба, свързана чрез тръбата на Гуч. Жълтеникавият разтвор става мътен и получава кафеникаво оцветяване. За около 5 5 мин температурата се повишава до 28°С, но се поддържа на 25°С след външно охлаждане. След 2,5 часа реакционният съд се охлажда до 10°С чрез ледена баня и излишъкът от натриев хидрид се разлага при прибавяне на 10 капки на 50%-ен воден метанол. Разтворителят се дестилира на ротационен изпарител, като остава частично кристален остатък, който се разтваря в 500 мл бензол и се прехвърля в делителна фуния, където се 15 промива последователно с три порции от по 500 мл от наситен разтвор на натриев бикарбонат и веднъж с вода, в която се съдържа малко натриев сулфат. Към бензолния разтвор се прибавя 100 мг 20 бутилиран хидрокси толуол (БХТ), заедно с безводен натриев сулфат, след това разтворителят се дестилира на ротационен изпарител, като остатъкът представлява оранжев сироп (172 г). 25

Този сироп, заедно с други 167 г, получени по подобен начин, се разтварят в 750 мл топъл хексан и се филтруват. Разтворът се разбърква и се остава приблизително 1 ч при стайна температура 30 да кристализира и след това при 0°С за доизкристализиране. Всичко това се извършва в азотна атмосфера. Оранжевожълтият кристален продукт се отделя чрез филтруване (под азот) и два пъти се промива с хексан. 35 След сушене, първо при 10-15 мм и след това при 0,5 мм до постоянно тегло, се получават 266 г (81 %) продукт, който се топи при 67,569,5°С.

Пример 69. 40

Бутилов естер на 9-(4-метокси-2,3,6триметил фенил) -3,7 -диметил-2,4,6,8 нонатетраен-1-ол. В азотна среда, 6,0 г 9(4 -метокси -2,3,6-диметил-фенил )-3,7 диметил-нонатетраен-1-ол, (0,0192 мола) се 45 разтварят в 150 мл тетрахидрофуран, в който се съдържат 28,05 г н-бутилйодид. Всичко се поставя в 250 мл-ова облодънна колба снабдена с бъркалка, термометър, тръба за въвеждане на азот и отвор за поставяне на 50 твърди вещества, през който се прибавят 0,92 г натриев хидрид. Сместа се бърка 48 часа, след това се охлажда и излишъкът от хидрид се разлага чрез внимателно прибавяне на метанол. След това сместа се разрежда с 500 мл вода и се екстрахира трикратно с по 50 мл етер. След сушене върху магнезиев сулфат, разтворителят се дестилира на ротационен изпарител и остатъкът се разтваря в 10 мл хексан. След прибавяне на 10 мл метанол, 2,5 г кристали от изходния продукт с т.т.107-112°С се отделят. След отстраняване на твърдата фаза, филтратът се освобождава от разтворителя и остатъкът се хроматографира върху 200 г силикагел. От фракцията, елюирана с 50% етер в хексан, се получава 2,6 г твърдо вещество, което след прекристализиране от метанол, дава 1,5 г тъмножълти кристали с т.т.5254°С.

Claims

1. Съединение с формула:

в която Rj u Rj са нисш алкил, R₃ е водород, нисш алкил, нисш алкокси, нисш алкенилокси, нитро, амино, нисш алкиламино, нисш алканоиламино или Nхетероцикличен радикал, R₄ е нисш алкокси остатък, R₃ е водород, нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкокси, нисш алкенилокси, нитро, амино, нисша алканоиламино, нисша алкиламино или N-хетероциклична група и R₆ е алканоилок-симетилен, алкенилоксикарбинол, алкинилоксикарбинол, карбамоил, моно (нисш алкил)карбамоил, ди(нисш алкил)-карбамоил, Nхетероциклилкарбонил или алкоксикарбонил, където алкокси остатъкът е несубституиран или субституиран с алкиламино, морфолино, пиперидил, пиридил, алкил заместен пиперидил или заместен с алкил пиридил, или техни фармацевтично приемливи соли.

2. Съединение с формула:

в която R_t u Rj са нисш алкил, R₃ е водород или нисш алкил; R₄ е нисш алкокси; R_s е водород, нисш алкил или нисш алкокси и R₆ е алкоксикарбонил или карбамоил, или техни фармацевтично приемливи соли.

3. Съединение съгласно претенция 1, където R₆ е алкоксикарбонил.

4. Съединение съгласно претенция 3, където съединението е метилов естер на 9(4-метокси-2,3,6-триметил-фенил) -3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина.

5. Съединение съгласно претенция 3, където съединението е етилов естер на 9-(4ме то кси-2,3,6-триметил-фенил )-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина.

6. Съединение съгласно претенция 3, където съединението е етилов естер на 9-(4метокси-2,3,6-триметил-фенил) - 3,7диметил-нона-2-транс, 4-цис, 6-транс, 8транс-тетраен-1-ова киселина.

7. Съединение съгласно претенция 3, където съединението е изопропилов естер на 9-(4-метокси-2,3,6-триметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина.

8. Съединение съгласно претенция 3, където съединението е бутилов естер на 9(4-метокси-2,3,6-триметил-фенил )-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина.

9. Съединение съгласно претенция 3, където алкокси групата на алкоксикарбонилния радикал е субституирана с алкиламино, морфолино, пиперидилова, пиридилова, алкилсубституиран пиперидил или алкилсубституиран пиридилов остатък.

10. Съединение съгласно претенция 9, където съединението е диетиламиноетилов естер на 9-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил)-3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1ова киселина.

11. Съединение съгласно претенция 9, където съединението е (3-пиридил) метилов естер на 9-(4-метокси-2,3,6-триметилфенил) -3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 ова киселина.

12. Съединение съгласно претенция 1, в която R₆ е алкинилоксикарбонил.

13. Съединение съгласно претенция 12, където съединението е алилов естер на 9-(4метокси-2,3,6-триметил-фенил)-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина.

14. Съединение съгласно претенция 1, в която R₆ е алкинилоксикарбонил.

15. Съединение съгласно претенция 14, където съединението е пропаргилов естер на 9- (4-метокси-2,3,6-триметил-фенил) -3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина.

16. Съединение съгласно претенция 1, в която R. е алканоилоксиметилен.

о

17. Съединение съгласно претенция 16, където съединението е 1-ацетокси-9-(4метокси-2,3,6-триметил-фенил) -3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен.

18. Съединение съгласно претенция 1, където R₆ е карбамоил.

19. Съединение съгласно претенция 18, където съединението е амид на 9- (4-метокси-

2,3,6-триметил-фенил)-3,7-диметил-нона-

2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина.

20. Съединение съгласно претенция 1, където R₆ е моно или ди нисш алкилкарбамоил.

21. Съединение съгласно претенция 20, където съединението е етиламид на 9-(4метокси-2,3,6-триметил-фенил) - 3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина.

22. Съединение съгласно претенция 21, където съединението е етиламид на 9-(4метокси-2,3,5,6-тетраметил-фенил )-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина.

23. Съединение съгласно претенция 20, където съединението е диетиламид на 9-(4ме токси-2,3,6-триметил-фенил )-3,7диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина.

24. Съединение съгласно претенция 1, в която R₄ е N-хетероциклилкарбонил.

25. Съединение съгласно претенция 24, където съединението е морфолид на 9-(4метокси-2,3,6-триметил-фенил)-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраен-1-ова киселина.

26. Съединение съгласно претенция 1, 5 в която R₅ е нисш алкенил.

27. Съединение съгласно претенция 1, където поне един от R₃ u R₃ е нитрогрупа и R₆ е алкоксикарбонил.

28. Съединение съгласно претенция 27, 10 където съединението е етилов естер на 9(4-метокси-3-нитро-2,6-диметил-фенил) 3,7-диметил-нона-2,4,6,8-тетраен-1 -ова киселина.

29. Съединение съгласно претенция 1, в която поне един от R₃ u R_} е нисш алкиламино и R₆ е алкоксикарбонил.

30. Съединение съгласно претенция 1, където поне един от R₃ или R₅ е нисш алкенилокси радикал.

Издание на Патентното ведомство на Република България София - 1113, бул. Γ. М. Димитров 52-Б