BG107857A

BG107857A - Лактамни съединения и фармацевтичното им използване

Info

Publication number: BG107857A
Application number: BG107857A
Authority: BG
Inventors: Yukio Iino; Takao Ikenoue; Nobuo Kondo; Hiroyuki Matsueda; Toshihiro Hatanaka; Ryusuke Hirama; Yoko Masuzawa; Fumio Ohta; Akiyo Yamazaki
Original assignee: Ajinomoto Co.,Inc.
Priority date: 2000-12-01
Filing date: 2003-05-29
Publication date: 2004-06-30
Also published as: JPWO2002044180A1; HUP0400806A3; ES2331299T3; WO2002044180A1; US20040048847A1; NO20032439D0; EP1346993B1; RU2287530C2; JP3826400B2; AU2006241377B2; DE60140270D1; CN1911915A; IL156158A0; CA2430124C; CZ20031520A3; CN100577651C; JP4505753B2; AU1850202A; MXPA03004876A; NO325401B1

Description

Настоящото изобретение се отнася до лактамни съединения и лечебно средство за диабет, което съдържа съединението(ята) като активна съставка.

Предшествуващо състояние на техниката

Медикаментозно лечение на тип II диабет се използва,

когато не може да се постигне задоволително подобряване на пациента чрез диетично лечение или кинетотерапия и са развити фармацевтични препарати, съдържащи инсулин, който е ендогенен хормон за контролиране на хипогликемичната функция и също перорални хипогликемични средства, които имат ефект на ускоряване на инсулиновата секреция или подобряват периферната инсулинова резистенстност. Понастоящем, главното медикаментозно лечение на тип II диабет обхваща използването на перорално хипогликемично средство за стриктен контрол над нивото на кръвната захар. Обаче, когато не може да се получи инсулиноподобен ефект, достатъчен за контролиране на кръвната захар, се използва главно инсулинова терапия. От друга страна, инсулиновата терапия е единственото лечение за пациенти с тип I

44-03-ФБ диабет, понеже те са загубили капацитета си за инсулинова секреция.

Въпреки, че по такъв начин инсулиновата терапия е важен лечебен метод, използването на инжекции причинява проблеми, че техниката на лечение е сложна и че пациентът трябва да бъде трениран. При тези условия, подобряване на метода за прилагане е силно желано от гледна точка на съдействието на пациента. Напоследък, е опитвано да се развият методи за прилагане на инсулина във формата на неинжекционни препарати вместо инсулинова инжекция. Обаче, тези методи практически не са били използвани, поради ниската ефективност на абсорбция или нестабилна абсорбция.

Една от важните хипогликемични функции на инсулина е, че той увеличава капацитета на пренос на захар на периферните клетки да включват захарта в кръвта, в клетките и като резултат нивото на кръвната захар се понижава. Ако се намери ново орално лекарствено средство за понижаване на нивото на кръвната захар чрез увеличаване на капацитета за пренос на захар на периферните клетки, то би станало благоприятното лечение за пациентите. Обаче, такова лекарствено средство още не е развито.

От друга страна, както за лактамно съединение, Khim.Farm.Zh., 25 (11), 1991 и Pharmaceutical Chemical Journal 25, (11),768 (1991) описват съединения с обща формула (I) дадена подолу, в която В означава бензенов пръстен, -X- и -Y- всеки означава -NH-, -Z- означава -СН₂-, W означава -NH- и A(R²)(R³)(R⁴) означават фенилна група, 4-бромофенилна група, 4хидроксифенилна група, 4-метоксифенилна група, 2хидроксифенилна група, 3,4-диметоксифенилна група или 3метокси-4-хидроксифенилна група. Там е описано, че тези

44-03-ФБ съединения нямат анксиолитичен ефект, антиспазмодичен ефект или кардиотоничен ефект.

Journal of the Pharmaceutical Sosiety of Japan, 715-20 (1986) и Chem.Pharm.Bull., 3724-9 (1984) описват съединения c обща формула (I) дадена по-долу, в която В означава бензенов пръстен, -X- означава -NH-, -Z- означава -CR⁶R⁷-, -W- означава NH- и R⁶ и R⁷ всеки означава метилна група. Там е описано, че тези съединения имат слаб аналгетичен ефект.

Synthesis, 937-8 (1987) описва съединение с обща формула (I), дадена по-долу, в която В означава бензенов пръстен, -X- означава -NH-, -Z- означава -CO-, -W- означава -NR¹- и R¹означава р-толилна група. Обаче, там не е описана активността на това съединение.

Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 1004-8 (1984) описва съединения c обща формула (I), дадена подолу, в която В означава бензенов пръстен, -X- означава -NH-, -Yозначава -S-, -Z- означава -CR R , W означава -NH- и R и R всеки означава метилна група. Там е описано, че тези съединения имат слаб стерилизиращ ефект.

Journal of Organic Chemistry, 4367-70 (1983) също описва съединения с обща формула (I), дадена по-долу, в която В означава бензенов пръстен, -X- означава -NH-, -Y- означава -S-, Z- означава -СН₂- и -W- означава -О-. Обаче, там не е описана активността на тези съединения.

Техническа същност на изобретението

Предмет на настоящото изобретение е да създаде ново лечебно средство за диабет, което има висок медицински ефект и слаби странични ефекти.

44-03-ФБ

Друг предмет на настоящото изобретение е да създаде средство за увеличаване на капацитета за пренос на захар.

Друг предмет на настоящото изобретение е да създаде хипогликемично средство.

Друг предмет на настоящото изобретение е да създаде средство за предотвратяване и/или лечение на диабет, периферна диабетна невропатия, диабетна нефропатия, диабетна ретинопатия, диабетна макроангиопатия, увредена поносимост към глюкоза или адипоза.

Друг предмет на настоящото изобретение е да се създадат нови лактамни съединения.

Друг предмет нта настоящото изобретение е да създаде нов фармацевтичен състав.

След интензивни изследвания, направени с цел намиране на съединения, притежаващи увеличаващ капацитета за пренос на захар ефект и полезни за лечение на диабет, настоящите изобретатели са намерили съединения със следната формула (I). Настоящото изобретение е изпълнено на основата на това откритие.

Именно, настоящото изобретение създава средство за увеличаване капацитета на пренос на захар, което съдържа лактамно(и)съединение(я) със следната обща формула (I) или фармацевтично приемлива(и) сол(и) на същото, като активна съставка:

44-03-ФБ

Където А означава ароматен пръстен, хетероциклен пръстен или *7 7 А алифатен пръстен; R , R и R могат да бъдат еднакви или различни един от друг и независимо означават водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, алкилна група, меркапто група, алкокси група, алкилтио група, алкилсулфонилна група, ацилна група, ацилокси група, амино група, алкиламино група, карбоксилна група, алкоксикарбонилна група, карбамоилни група, нитро група, циано група, трифлуорометилна група, алкенилна група, която може да има заместител(и), алкинилна група, която може да има заместител(и), арилна група, която може да има заместител(и), хетероарилна група, която може да има заместител(и), бензилокси група, която може да има заместител(и), арилокси група, която може да има заместител(и), хетероарилокси група, която може да има заместител(и), ариламино група, която може да има заместител(и), арилвинилна крупа, която може да има заместител(и) или арилетинилна група, която може да има заместител(и); В означава ароматен пръстен, който може да има заместител(и), хетероциклен пръстен, който може да има заместител(и) или алифатен пръстен, който може да има заместител(и); -X-, -Y- и -Z- могат да бъдат еднакви или различни един от друг и означават независимо: -Ο-, -NH-, -NR⁵, S-, -SO-,-SO₂-, -СН₂-, -CR⁶R⁷ или -С0-, където R⁵ означава нисш алкилна група, която може да има заместител(и), ацилна група,

44-03-ФБ която може да има заместители, алкоксикарбонилна група, която може да има заместител(и), карбамоилна група, която може да има заместител(и) или сулфонилна група, която може да има заместител(и), R и R могат да бъдат еднакви или различни един от друг и независимо означават водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, алкидна група, която може да има заместител(и), меркапто група, алкокси група, алкилтио група, алкилсулфонилна група, ацилна група, ацилокси група, амино група, алкиламино група, карбоксилна група, алкоксикарбонилна група, карбамоилна група, нитро група, циано група или трифлуорометилна група; -W- означава -NR¹-, -0-, или -CR⁸R⁹-, където R¹ означава водороден атом, нисш алкилна група, която може да има заместител(и) или арилна група, която може да има заместител(и) и R и R могат да бъдат еднакви или различни един от друг и независимо да означават водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, алкилна група, арилна група, меркапто група, алкокси група, алкилтио група, алкилсулфонилна група, ацилна група, ацилокси група, амино група, алкиламино група, карбоксилна група, алкоксикарбонилна група, карбамоилна група, нитро група, циано група или трифлуорометилна група; и a, b и с означава положение на въглероден атом, при условие, че:

(i) заместителят(ите) е(са) избран(и) от групата състояща се от халогенни атоми, хидроксилна група, алкилни групи, арилни групи, меркапто група, алкокси групи, алкилтио групи, алкилсулфонилни групи, ацилни групи, ацилокси групи, амино група, алкиламино групи, карбоксилна група, алкоксикарбонилни групи, карбамоилни групи, нитро група, циано група, трифлуорометилна група, арилни групи и хетероарилни групи.

44-03-ФБ

Настоящото изобретение създава също нови лактамни съединения с горната обща формула (I), в която:

(й) когато В е бензенов пръстен,-X- и -Y- са всеки -NH-, Z е СН₂- и -W- е -NH-, -A(R²)(R³)(R⁴) не може да бъде фенилна група, 4-бромофенилна група, 4-хидроксифенилна група, 4метоксифенилна група, 2-хидроксифенилна група, 3,4диметоксифенилна група или З-метокси-4-хидроксифенилна група, (iii) когато В е бензенов пръстен, -X- е -NH-, -Z- е -CR⁶R⁷- и -Wе -NH-, и двата R⁶ и R⁷ не могат да бъдат метилна група, (iv) когато В е бензенов пръстен, -X- е -NH-, -Z- е -CO- и -W- е NR¹-, R¹ не може да бъде р-толилна група, (v) когато В е бензенов пръстен, -X- е -NH-, -Y- е -S-, -Z- е CR⁶R⁷- и -W- е -NH- и двата R⁶ и R⁷ не могат да бъдат метилна група и (vi) когато В е бензенов пръстен, -X- е -NH, -Y- е -S-, и -Z- е СН₂-, -W- не може да бъде -О- или фармацевтично приемливи соли на същите.

Настоящото изобретение създава също хипогликемично средство и също средство за предотвратяване и/или лечение на диабет, диабетна периферна невропатия, диабетна нефропатия, диабетна ретинопатия, диабетна макроангиопатия, увредена глюкозна поносимост или адипоза, което съдържа гореописаното(те) лактамно(и) съединение(я) или фармацевтично приемлива(и) сол(и) на същите, като активна съставка.

Най-добър начин на изпълнение на изобретението По-долу се дава детайлно описание на настоящото изобретение.

Терминът “ефект на увеличаване на капацитета за пренос на захар” както е използван тук, означава ефекта на

44-03-ФБ увеличаване на капацитета на пренос на захар през биологична мембрана. Този ефект включва и преноса на захар отвън на биологичната мембрана към вътрешността на същата и пренос на същата от вътрешността към външността на биологичната мембрана. Конкретно този ефект включва например, инсулинов ефект на усилване на преноса на глюкоза в мускулните клетки и адипозни клетки.

Захарите които трябва да се пренасят са пентози и хексози съществуващи в живото тяло, като глюкоза, маноза, арабиноза, галактоза и фруктоза. Захарта е за предпочитане глюкоза.

Терминът “нисш алкилни групи” както е използван тук означава прави, разклонени или пръстенни алкилни групи притежаващи 1 до 6 въглеродни атоми, за предпочитане с 1 до 3 въглеродни атоми. Те включват например метилна група, етилна група, n-пропилна група, n-бутилна група, n-пентилна група, пхексилна група, изопропилова група, трет-пентилна група, неопентилна група, 2-пентилна група, 3-пентилна група, 3хексилна група, 2-хексилна група, циклопропилна група, циклобутилна група, циклопентилна група и циклохексилна група. От тях метилната група, етилната група и пр. са за предпочитане.

Терминът “арилни групи” както е използван тук означава еднопръстенни или двупръстенни ароматни заместители, съставени от 5 до 12 въглеродни атоми, като фенилна група, инденилна група, нафтилна група и флуоренилна група. От тях фенилната група е предпочитана.

Халогенните атоми включват флуорен атом, хлорен атом, бромен атом и йоден атом.

44-03-ФБ

Терминът “алкилни групи” както е използван тук означава алкилни групи с права, разклонена или пръстенна верига с 1 до 18 въглеродни атоми, като метилна група, етилна група, ппропилна група, n-бутилна група, n-пентилна група, п-хексилна група, n-хептилна група, n-октилна група, n-нонилна група, пдецилна група, n-ундецилна група, n-додецилна група, изопропилна група, изобутилна група, вторичен-бутилна група, трет-бутилна група, изопентилна група, трет-пентилна група, неопентилна група, 2-пентилна група, 3-пентилна група, 3хексилна група, 2-хексилна група, трет-октилна група, циклопропилна група, циклобутилна група, циклопентилна група, циклохексилна група и 1-адамантилна група. От тях, предпочитани алкилни групи са n-хексилна група, n-хептилна група, п-октилна група, n-нонилна група, n-децилна група, n-ундецилна група, пдодецилна група, изопропилна група, изобутилна група, втор.бутилна група, трет-бутилна група, изопентилна група, третпентилна група, неопентилна група, 2-пентилна група, 3-пентилна група, 3-хексилна група, 2-хексилна група, трет-октилна група, циклопропилна група, циклобутилна група, циклопентилна група, циклохексилна група, 1-адамантилна група и пр. Повече предпочитани алкилни групи са изопропилната група, третбутилна група, трет-октилна група, 1-адамантилна група и пр.

Терминът “алкенилни групи” както е използван тук, означава алкенилни групи с права, разклонена или пръстенна верига с 1 до 6 въглеродни атоми като винилна група, 1пропенилна група, 2-пропенилна група, изопренилна група, 1бутенилна група, 2-бутенилна група и 3-бутенилна група. Терминът “алкинилни групи” означава алкинилни групи с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атоми, като етинилна

44-03-ФБ група, 1-пропинилна група, 2-пропинилна група, 1-бутинилна група, 2-бутинилна група и 3-бутинилна група.

Терминът “алкокси групи” както е използван тук означава алкокси групи с права, разклонена или пръстенна верига, притежаваща 1 до 18 въглеродни атоми, за предпочитане 1 до 8 въглеродни атоми като метокси група, етокси група, п-пропокси група, n-бутокси група, n-пентилокси група, n-хексилокси група, п-хептилокси група, n-октилокси група, n-нонилокси група, пдецилокси група, n-ундецилокси група, n-додецилокси група, изопропокси група, изобутокси група, втор-бутокси група, третбутокси група, циклопропилокси група, циклобутилокси група, циклопентилокси група, циклохексилокси група, циклохептилокси група, 2-циклохексилетокси група, 1-адамантилокси група, 2адамантилокси група, 1-адамантилметилокси група, 2-(1адамантил)етокси група и трифлуорометокси група. От тях, предпочитаните алкокси групи включват метокси група, етокси група, n-пропокси група, изопропокси група, n-бутокси група, трет-бутокси група, n-пентилокси група и n-хексилокси група.

Терминът “алкилтио групи” както е използван тук, означава алкилтио групи с права, разклонена или пръстенна верига имаща 1 до 12 въглеродни атоми, за предпочитане 1 до 6 въглеродни атоми, като метилтио група, етилтио група, ппропилтио група, изопропилтио група, n-бутилтио група, изобутилтио група, втор.-бутилтио група, трет.-бутилтио група, циклопропилтио група, циклобутилтио група, циклопентилтио група и циклобутилтио група.

Терминът “алщилсулфонилни групи” както е използван тук, означава алкилсулфонилни групи с права, разклонена или пръстенна верига имаща 1 до 12 въглеродни атоми, като

44-03-ФБ метансулфонилна група, етансулфонилна група, пропансулфонилна група, бутансулфонилна група, пентансулфонилна група, хексансулфонилна група, хептансулфонилна група, октансулфонилна група, нонансулфонилна група, декансулфонилна група, унзекансулфонилна група и додекансулфонилна група.

Терминът “ацилни групи” както е използван тук, означава формилна група, ацилни групи с права, разклонена или пръстенна верига имаща 1 до 6 въглеродни атоми, ацилни групи с права, разклонена или пръстенна алкенилна група с 1 до 6 въглародни атоми, ацилни групи с права, разклонена или пръстенна алкинилна група, с верига имаща 1 до 6 въглеродни атоми или ацилни групи имащи арилна група, която може да бъде заместена, като формилна група, ацетилна група, пропионилна група, бутирилна група, изобутирилна група, валерилна група, изовалерилна група, пивалоилна група, хексаноилна група, акрилоилна група, метакрилоилна група, кротонилна група, изокротонилна група, бензилна група и нафтилна група.

Терминът “ацилокси групи” както е използван тук означава формилокси група, ацилоксигрупа с права, разклонена или пръстенна верига имаща 1 до 6 въглародни атоми или ацилокси групи имащи арилна група, която може да бъде заместена, като формилокси група, ацетилокси група, пропионилокси група, бутирилокси група, изобутирилокси група, валерилокси група, изовалерилокси група, пивалоилокси група, хексаноилокси група, акрилоилокси група, бензоилокси група и нафтилокси група.

Терминът “алкиламино групи” както е използван тук означава аминогрупи, едно или двузаместени с алкидни групи.

44-03-ФБ

Примери за алкилни групи са тези изброени по-горе като “алкилни групи”. Алкиламино групите включват например, амино група, метиламино група, етиламино група, пропиламино група, изопропиламино група, диметиламино група, диетиламино група, дипропиламино група, диизопропиламино група и метилетиламино група. Предпочитани алкиламино групи са тези имащи 1 до 6 въглеродни атоми.

Терминът “алкоксикарбонилни групи” както е използвано тук означава алкоксикарбонилни групи с права, разклонена или пръстенна верига с 1 до 8 въглеродни атоми, като метоксикарбонилна група, етоксикарбонилна група, пропоксикарбонилна група, изопропоксикарбонилна група, пбутоксикарбонилна група, изобутоксикарбонилна група, втор.бутоксикарбонилна група, трет-бутоксикарбонилна група и бензилоксикарбонилна група.

Терминът “карбамоилна група” както е използван тук означава карбомоилни групи, които могат да имат права, разклонена или пръстенна алкилна група с 1 до 6 въглеродни атоми при азотния атом, като карбомоилна група, Nметилкарбамоилна група, N-етилкарбамоилна група, Ν,Νдиметилкарбамоилна група, N-пиролидилкарбонилна група, Νпиперидилкарбонилна група и N-морфолинилкарбонилна група.

Терминът “сулфонилни групи” както е използван тук означава сулфонилни групи, които могат да имат права, разклонена или пръстенна алкилна група имаща 1 до 6 въглеродни атоми при серен атом, като метилсулфонилна група, етилсулфонилна група, пропилсулфонилна група и бутилсулфонилна група.

44-03-ФБ

Терминът “ароматен пръстен(и)” както се използва тук, означава еднопръстенен или двупръстенен ароматен пръстен(и) съставени от въглеродни атоми, като бензенов пръстен, нафталенов пръстен, инденов пръстен и флуоренов пръстен. Бензенов пръстен, нафталенов пръстен и т.н. са предпочитани.

Терминът “хетероциклен пръстен” както се използва тук, означава хетероциклен пръстен съставен от 1 до 3 пръстени, всеки съдържащ 5 до 7 члена като въглерод и азот, кислород, сяра и подобни. Те са например пиридинов пръстен, дихидропиранов пръстен, пиридазинов пръстен, пиримидинов пръстен, пиразинов пръстен, пиролов пръстен, фуранов пръстен, тиофенов пръстен, оксазолов пръстен, изоксазолов пръстен, пиразолов пръстен, имидазолов пръстен, тиазолов пръстен, изотиазолов пръстен, тиадиазолов пръстен, пиролидинов пръстен, пиперидинов пръстен, пиперазинов пръстен, индолов пръстен, изоиндолов пръстен, бензофуранов пръстен, изобензофуранов пръстен, бензотиофенов пръстен, бензопиразолов пръстен, бензоимидазолов пръстен, бензоксазолов пръстен, бензотиазолов пръстен, пуринов пръстен, пиразолопиридинов пръстен, хинолинов пръстен, изохинолинов пръстен, нафтиридинов пръстен, хиназолинов пръстен, бензодиазепинов пръстен, карбазолов пръстен, и дибензофуранов пръстен. Хетероциклените пръстени за предпочитане, са пиридинов пръстен, пиримидинов пръстен, пиридазинов пръстен, пиримидинов пръстен, фуранов пръстен и тиофенов пръстен. Повече за предпочитане хетероциклени пръстени са пиридинов пръстен, пиримидинов пръстен и тиофенов пръстен.

Терминът “алифатни пръстени” както е използван тук, означава еднопръстенен или двупръстенен алифатен пръстен, съставен от въглеродни атоми, като циклопропанов пръстен,

44-03-ФБ циклобутанов пръстен, циклопентанов пръстен, циклохексанов пръстен, циклохептанов пръстен, циклооктанов пръстен, декалинов пръстен и норборнанов пръстен. Алифатният пръстен е за предпочитане циклохексанов пръстен.

Терминът “хетероарилни групи” както е използван тук, означава хетероароматни заместители съставени от 1 до 3 пръстени, всеки от които съдържа 5 до 7 члена от въглеродни и азотни, кислородни, серни атоми и подобни като пиридилна група,

пиридазинилна група, пиримидинилна група, пиразинилна група, пиролилна група, фуранилна група, тиенилна група, оксазолилна група, изоксазолилна група, пиразолилна група, имидазолилна група, тиазолилна група, изотиазолилна група, тиадиазолилна група, индолилна група, изоиндолилна група, бензофурилна група, изобензофурилна група, бензотиенилна група, бензопиразолилна група, бензоимидазолилна група, бензоксазолилна група, бензотиазолилна група, хинолилна група, изохинолилна група, нафтилидинилна група и хиназолилна група. Хетероарилните групи са за предпочитане 2-пиридилна група, 3-пиридилна група, 4-пиридилна група и 1-пиразолилна група.

Терминът “арилокси групи” както е използван тук, са тези, които имат арилна група при кислородния атом. Примери за арилни групи са тези, изброени по-горе по отношение на “арилни групи”. Примери за арилокси групи са фенокси група, 1нафтилокси група и 2-нафтилокси група.

Терминът “хетероарилокси група” както е използван тук, означава тези, които имат хетероарилна група при кислородния атом. Примери за хетероарилни групи са тези изброени по-горе във връзка с “хетероарилни групи”. Примери за

44-03-ФБ хетероарилни групи са 2-пиридилокси група, 3-пиридилокси група,

4-пиридилокси група и 2-пиримидинилокси група.

Терминът “ариламино групи” както е използван тук, са

тези които имат арилна група при азотен атом. Примери за арилни групи са тези изброени по-горе за “арилни групи”. Примери за ариламино групи са фениламино група, 1-нафтиламино група и 2нафтиламино група.

Арилвинилни групи са винилни групи заместени с арилна група в положение 1 или в положение 2. Примери за арилни групи са тези изброени по-горе относно “арилни групи”. Примери за арилвинилни групи са 1-фенилвинилна група и 2фенилвинилна група.

Арилетинилни групи са етинилни групи, заместени с арилна група в положение 2. Примери за арилни групи са тези изброени по-горе относно “арилни групи”. Пример за арилетинилна група е фенилетинилна група.

Изразът “който може да има заместител(и)” тук

означава, че групата няма заместител или че ако групата е заместена, заместителят(ите) е(са) най-малко един от тези изброени в по-горния списък (I). Заместителите могат да бъдат еднакви или различаващи се един от друг. Положенията и броят на заместителите не са специално ограничени.

В лактамните съединения или техните фармацевтично приемливи соли в претенция 1, влизат за предпочитане тези с обща формула (I), в които символите имат следните значения:

R¹ е за предпочитане водороден атом, метилна група, бензилна група или метоксикарбонилметилна група и R¹ особено за предпочитане е водороден атом или метилна група.

44-03-ФБ

R², R³ и R⁴ са за предпочитане всеки водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, алкилна група, алкокси група, ацилна група, ацилокси група, амино група, алкоксикарбонилна група, карбамоилна група, нитро група, циано група, трифлуорометилна група, арилна група, която може да има заместители(и), хетероарилна група, която може да има заместител(и), бензилокси група, арилокси група която може да има заместител(и) или арилетинилна група, която може да има заместител(и), R², R³ и R⁴ са всеки, повече за предпочитане водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, метилна група, етилна група, пропилова група, изопропилова група, метокси група, етокси група, n-пропокси група, изопропокси група, n-бутокси група или бензилокси група и R², R³ и R⁴ са повече за предпочитане, водороден атом, халогенен атом, метилна група, етилова група или етокси група.

-X е за предпочитане -NH-, -NR⁵- където R⁵ означава нисш алкилна глупа, -S- или -СН₂- и -X- е повече за предпочитане -NH- или -NMe-.

-Y- е за предпочитане -NH- или -NR⁵-,където R⁵означава ацилна група, която може да има заместител(и), алкоксикарбонилна група, която меже да има заместител(и), карбамоилна група, която може да има заместители(и) или сулфонилна група, която може да има заместители или -0-, -Y- е повече за предпочитане -NR⁵-, където R⁵ означава ацилна група, която може да има заместител(и), алкоксикарбонилна група, която може да има заместител(и) или карбамоилна група, която може да има заместител(и) и -Y- е повече за предпочитане -NAc-, N(COCH₂CH₃)-, -N(COCH₂CF₃)-, -N(COCF₂CF₃)-, -N(COCH₂OEt)-, -N(COCH₂OH)-, -N(COOMe)- или -N(COOEt)-.

44-03-ФБ

-Z е за предпочитане -NH- или -СН₂- и Z е повече за предпочитане -СН₂-,

-W е за предпочитане -NH-, -NR¹, където R¹ означава нисш алкилна група или -СН₂- и -W- повече за предпочитане -NHили -NMe-,

А за предпочитане е ароматен пръстен или хетероциклен пръстен. Повече за предпочитане А е бензенов пръстен, пиридинов пръстен, пиримидинов пръстен или тиофенов пръстен. Още по- за предпочитане А е бензенов пръстен.

В за предпочитане е ароматен пръстен, който може да има заместител(и) или алифатен пръстен, който може да има заместител(и). Повече за предпачитане В е бензенов пръстен, който може да има заместител(и) или циклохексанов пръстен, който може да има заместител(и).

Когато В е циклохексанов пръстен, който може да има заместител(и), абсолютната конфигурация на а и b за предпочитане е R или S и повече за предпочитане е R.

В настоящото изобретение, за предпочитане е R⁵ да означава нисш алкилна група или ацилна група, която може да има заместител(и), R⁶ и R⁷ могат да бъдат еднакви или различни един от друг и те независимо означават водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, алкилна група, арилна група, меркапто група, алкокси група, алкилтио група, алкилсулфонилна група, ацилна група, ацилокси група, амино група, алкиламино група, карбоксилна група, алкоксикарбонилна група, карбамоилна група, нитро група, циано група или трифлуорометилна група и -Wозначава -NR¹ .

В настоящото изобретение също се предпочита -X- и Y- в общата формула (I) да бъдат еднакви или различни един от

44-03-ФБ друг и всеки да означава -NH- или -NR⁵ където R⁵ означава нисш алкилна група, която може да има заместител(и), ацилна група, която може да има заместител(и), алкоксикарбонилна група, която може да има заместители, карбамоилна група, която може да има заместител(и) или сулфонилна група, която може да има заместител(и), -Z- означава -СН₂- или -CR R - където R и R могат да бъдат еднакви или различни един от друг и независимо означават водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, алкилна група, меркапто група, алкокси група, алкилтио група, алкилсулфонилна група, ацилна група, ацилокси група, амино група, алкиламино група, карбоксилна група, алкоксикарбонилна група, карбамоилна група, нитро група, циано група или трифлуорометилна група и -W- означава -NR¹- където R¹ означава водороден атом, нисш алкилна група, която може да има заместител(и) или арилна група, която може да има заместител(и).

Когато съединенията от настоящото изобретение са достатъчно киселинни, фармацевтично приемливите соли на същите включват амониеви соли, алкалнометални соли (като например натриеви и калиеви соли), соли на алкалоземни метали ( като за предпочитане са калциеви соли и магнезиеви соли) и соли на органични основи като дициклохексиламинни соли, бензатинови соли, N-метил- D-глюканови соли, хидраминови соли и аминокиселинни соли напр. аргининови соли и лизинови соли. Когато съединенията от настоящото изобретение са достатъчно основни, фармацевтично приемливите соли на същите включват киселинно присъединителни соли на същите с неорганични киселини като хлороводородна киселина, сярна киселина, азотна киселина и фосфорна киселина или с органични киселини като оцетна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена

44-03-ФБ киселина, малеинова киселина, фумарова киселина и монометилсярна киселина. Ако е необходимо, солите могат да бъдат с крестализационна вода или хидратни.

Настоящото изобретение включва всички изомери като

оптични изомери и геометрични изомери, хидрати, солвати и кристални форми на съединенията. В този случай, за предпочитане е абсолютните конфигурации при a, b и с в общата формула (I) да са R или S независимо една от друга. За предпочитане е също, абсолютната конфигурация на въглеродните атоми и при а и при b в общата формула (I) да е R и абсолютната конфигурация на въглеродния атом при с да е R или S. Освен това е за предпочитане и абсолютната конфигурация на въглеродните атоми и при а и при b в общата формула (I) да е S и абсолютната конфигурация на въглеродния атом при с да е R или S.

Съединенията от настоящото изобретение могат да

бъдат синтезирани по методите описани по-долу.

Например, съединения (I) от настоящото изобретение, в които -W- означава -NH-, -Z- означава -СН₂, -X- и -Y- всеки означава -NH-, и А и В всеки означава бензенов пръстен могат да бъдат синтезирани чрез кондензиране на тетрамова киселина (II) с 1,2-фенилендиамин (III) за да се получи енаминно съединение (IV) и взаимодействие на това съединение (IV) със съответния алдехид (V) както е показано по-долу:

(П) (IV)

44-03-ФБ

Където R и R’ всеки означава заместител на бензеновия пръстен. Съединенията (VII) в които аминогрупата в положение е заместена с алкилна група могат да бъдат синтезирани чрез използване на N-заместен 1,2-фенилендиамин (ПГ) както следва:

Където R и R’ всеки означава заместител върху бензеновия пръстен и R” означава заместител на аминната група в положение 4.

Съединенията (VIII), в които аминогрупата в положение е заместена с алкилна група или ацилна група, могат да се получат чрез алкилиране или ацилиране на съединенията (VI) както следва:

Където R и R’ всеки означава заместител върху бензеновия пръстен, R” означава алкилна или ацилна група, която е заместител на аминната група в положение 9 и X означава напускаща група като халогенен атом.

44-03-ФБ

- 21 Съединенията (I) от настоящото изобретение, в които W- означава -NH-, -Z- означава -СН₂-, -X- означава -NH-, -Yозначава -Nac, А означава бензенов пръстен и В означава циклохексанов пръстен могат да бъдат синтезирани чрез кондензиране на тетрамова киселина (II) с 1,2-циклохександиамин (III”), взаимодействие на полученото съединение със съответния алдехид (V) за да се получи пръстенното съединение (X) и ацетилиране на това съединение (X) по обичаен метод за да се получи съединението (XI). Съединенията, в които -Y- е ацилна група, различна от -Nac- могат също да се синтезират по същия метод както е описано по-горе или чрез използване на киселинен хлорид, кондензиращо средство или подобни.

Съединенията (XI) могат да бъдат синтезирани също чрез диацилиране на пръстенното съединение (X) до (XII) с количество в излишък от киселинен анхидрид или подобни и селективно отстраняване на ацилната група в положение 4 в

присъствието на основа като калиев карбонат.

44-03-ФБ

- 22 Където R означава заместител върху бензеновия пръстен.

Съединенията е горната обща формула, в която -Yозначава -NR⁵ където R⁵ означава алкоксикарбонилна група могат да бъдат синтезирани чрез използване на съответния алкилкарбонат както е показано чрез формула а) дадена по-долу.

Съединенията с горната обща формула, в която -Yозначава -NR⁵ където R⁵ означава карбамоилна група могат да бъдат синтезирани чрез използване на съответния изоцианат, както е показано чрез формулата Ъ) по-долу.

Съединенията с горната обща формула, в която -Yозначава -NR⁵ където R⁵ означава сулфонилна група могат да бъдат синтезирани чрез използване на съответен сулфонилхлорид както е показано чрез формула с) дадена по-долу.

44-03-ФБ (XIII)

Където R означава заместител върху бензеновия пръстен. Съединенията (I) от настоящото изобретение, в които W- означава -NH-, -Z- означава -СН2-, -X- означава -S-, -Yозначава -NH- и А и В всеки означава бензенов пръстен могат да се синтезират чрез кондензиране на тетрамова киселина (II) с 2аминотиофенол (XVI) за да се получи сулфидно съединение (XVII) и взаимодействие на това съединение със съответния алдехид (V).

44-03-ФБ

(II) (XVII) (XVIII)

Където R и R’ всеки означава заместител върху бензеновия пръстен.

Съединенията (I) от настоящото изобретение, в които W- означава -NH-, -Z- означава -СЩ-, -X- означава -NH-, -Yозначава -О- и А и В всеки означава бензенов пръстен, могат да се синтезират чрез кондензиране на тетрамова киселина (II) с 2аминофенол (XIX) за да се получи енаминно съединение (XX) и взаимодействие на това съединение със съответния алдехид (V).

(II) (XX) (ХХО

Съединенията (I) от настоящото изобретение, в което W- означава -NH-, -Z- означава -NH-, -X- означава -СН2-, -Yозначава -NH- и А и В всеки означава бензенов пръстен могат да се синтезират чрез взаимодействие на 5-(2-аминофенил)метил-1,2дихидропиразол-3-он (XXII) описан в Journal of heterocyclic chemistry, 71-5 (1989) c алдехид (V) както е показано по-долу:

44-03-ФБ

пръстен.

Тетрамовата киселина използвана като изходно вещество може да бъде синтезирана по метод показан по-долу или по известен метод [ Journal of chemical sosiety perkin trans. 1, 2907 (1973)]:

тетрамова киселина

Алдехидите могат да се синтезират по добре известен метод или метод произлизащ от него.

Съединенията от настоящото изобретение могат да се синтезират чрез гореописаните реакции, както е описано в примерите дадени по-долу.

Съединенията от настоящото изобретение, получени чрез гореописаните методи могат да бъдат пречистени по различни

44-03-ФБ техники за пречистване, обичайно използвани в областта на синтеза на органични съединения, като екстракция, дестилация, кристализация и колонна хроматография.

Съединенията от настоящото изобретение имат ефект върху увеличаване на капацитета за пренос на захар и са ефективни за лечение на пациенти ползващи предимствата на този ефект. Именно, тези съединения са полезни като средства за предотвратяване и/или лечение на диабет, диабетна периферна невропатия, диабетна нефропатия, диабетна ретинопатия, диабетна макроангиопатия, увредена поносимост към глюкозата или адипоза, защото те могат да намаляват нивото на кръвната захар чрез увеличаване на капацитета за пренос на захар.

Когато съединенията от настоящото изобретение се използват като средства за предотвратяване и/или лечение на диабет, диабетна периферна невропатия, диабетна нефропатия, диабетна ретинопатия, диабетна макроангиопатия, увредена поносимост към глюкозата или адипоза, те могат да бъдат прилагани орално, венозно или през кожата. Дозата от тях, която варира в зависимост от симптомите, възрастта и метода на прилагане на пациента, обикновено е 0,001 до 1,000 mg/kg/ден.

Съединенията от настоящото изобретение могат да се преработват във фармацевтични препарати по обичайни методи. Дозираните форми от фармацевтичните препарати са например инжекции, таблети, гранули, фини гранули, прахове, капсули, кремове и супозитории. Носители за препаратите са например лактоза, глюкоза, D-манитол, нишесте, кристална целулоза, калциев карбонат, каолин, нишесте, желатина, хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, поливинилпиролидон, етанол, карбоксиметилцелулоза, калциева

44-03-ФБ сол на карбоксиметилцелулозата, магнезиев стеарат, талк, ацетилцелулоза, захароза, титанов диоксид, бензоена киселина, естери на парахидроксибензоената киселина, натриев дехидроацетат, арабска гума, трагаканта, метилцелулоза, яйчен белтък, повърхностноактивни вещества, захароза, обикновен сироп, лимонена киселина, дестилирана вода, етанол, глицерол, пропиленгликол, макрогол, динатриев хидрогенфосфат, натриев дихидрогенфосфат, натриев фосфат, глюкоза, натриев хлорид, фенол, тимерозал, естери на парахидроксибензоената киселина и натриев хидрогенсулфат. Носителят се избира в зависимост от формата на препарата и се смесва със съединението от настоящото изобретение.

Съдържанието на активна съставка от настоящото изобретение в препаратите от настоящото изобретение не е специално ограничено, понеже то варира в зависимост от формата на препарата. Все пак, съдържанието на активна съставка е обикновено 0,01 до 100 тегловни %, за предпочитане 1 до 100 тегловни %, на основата на целия състав.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери допълнително ще илюстрират настоящото изобретение, което по никакъв начин не ограничава изобретението.

Пример 1 (Етап 1) Синтез на пиролидин-2,4-дион (II: тетрамова киселина):

Към разтвор (800 ml) на етиламиноацетат хидрохлорид (54,68 g, 0,392 mol) в дихлорометан се прибавя триетиламин (72 g, 0,713 mol) и получената смес се охлажда до 0°С.Към сместа, на капки се прибавя в продължение на 30 min, разтвор (100 ml) от

44-03-ФБ

- 28 метил-З-хлоро-З-оксобутанат (48,5 g, 0,355 mol) в дихлорометан. Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на още 4 h. След завършване на реакцията, към реакционната смес се прибавя вода (1,000 ml) за да се отдели дихлорометановия слой. След промиване с воден разтвор на натриев хлорид, последвано от сушене над безводен натриев сулфат, разтворителят се изпарява. Към остатъка се прибавят метанол (600 ml) и активен въглен (10 g) и получената смес се разбърква известно време и след това се филтрира през целит. Разтворителят се изпарява и се получава метил 3етоксикарбонилметиламино-3-оксобутанат (66,9 g, 93 %) във формата на жълто масло.

^JH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ= 1,17 (ЗН, t, J=7,2 Hz), 3,30 (2H, s), 3,60 (3H, s), 3,83 (2H, d, J=5,7 Hz), 4,07 (2H, q, J=7,2 Hz), 8,50 (1H, шрок t).

Към така полученият метил 3етоксикарбонилметиламино-3-оксобутанат (66,9 g, 0,33 mol) се прибавят метанол (40 ml) и толуен (400 ml). Към получената смес се прибавя на капки, при щателно разбъркване, 28 % разтвор на натриев метоксид/метанол (70 g, 0,363 mol) и се нагрява при 65°С в продължение на 1 h. След завършване на реакцията, реакционната смес се неутрализира с 2М солна киселина (185 ml, 0,37 mol). Така полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране и след това се суши като се получава 3метоксикарбонилпиролидин-2,4-дион (39,5 g, 0,25 mol) във формата на бежов прах.

^-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 3,62 (ЗН, s), 3,82 (2H, s), 7,50 (1H, широк s).

44-03-ФБ

- 29 Към така получения З-метоксикарбонилпиролидин-2,4дион (39,5 g, 0,25 mol) се прибавят 1,4-диоксан (2,400 ml) и вода (240 ml) и се нагрява под обратен хладник в продължение на 30 min. След завършване на реакцията, разтворителят се изпарява и се получава пиролидин-2,4-дион (II: тетрамова киселина)(24,35 g, 100 %) във формата на светложълто твърдо вещество.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) кетонна форма δ= 2,93 (2Н, s), 3,77 (2Н, s), 8,23 (1Н, s), енолна форма δ= 3,74 (2Н, s), 4,75 (1Н, s), 7,07 (1H, s). Кетонна форма : енолна форма = около 3:2.

Етап 2. Синтез на 4-(2-аминофенил)амино)-3-пиролин2-он:

Разтвор на пиролидин-2,4-дион (6,93 g, 70 mmol) получен в етап 1 и 1,2-фенилендиамин (7,88 g, 70 mmol) в метанол се разбърква при 60°С в продължение на 1 h. Реакционният разтвор се охлажда и така образуваните кристали се отделят чрез филтриране за да се синтезира 4-(2-аминофенил)амино)-3пиролидин-2-он (добив: 11,6 g, 87 %).

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 3,94 (2H, s), 4,56 (1Н, s), 4,91 (2Н, широк s), 6,55 (1Н, dt, J=7,5, 1,5 Hz), 6,72 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 6,80 (1H, s), 6,86 (1H, dt, J=7,5, 1,5 Hz), 7,02 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 8,03 (1H, s). MS(ESI) m/z 190 (M+H)⁺.

Етап 3. Синтез на съединение от пример 1:

Разтвор от 4-(2-аминофенил)амино)-3-пиролин-2-он (50 mg, 0,26 mmol) получен в етап 2 и 4-бензилоксибензалдехид (61 mg, 0,29 mmol) в метанол (3 ml) се разбърква в присъствието на катализатор оцетна киселина (0,01 ml) при 70°С в продължение на 2 h. Разтворителят се изпарява и към остатъка се прибавя дихлорометан. Така се утаява твърдо вещество, което се отделя

44-03-ФБ

- 30 чрез филтриране и се получава съединението от пример 1 (добив: 60 mg, 54 %).

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 3,95 (2H, s), 4,98 (2Н, s), 4,99 (1Н, d, J=4,2 Hz), 5,81 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,49-6,69 (3H, m), 6,74-6,84 (3H, m), 6,96-7,05 (3H, m), 7,23-7,41 (5H, m), 9,14 (1H, s). MS (ESI): m/z 384 (M+H)⁺.

Съединенията от примери 2 до 34 се синтезират по същия начин както в етап 3 в пример 1, с изключение на това, че изходното съединение се заменя със съответния алдехид. Алдехидите са закупени от пазара или са синтезирани по обичаен метод.

Пример 2

Съединение от пример 2 (добив 75 %) се синтезира чрез използване на 4-хлоробензалдехид като изходно съединение по същия начин както това в етап 3 в пример 1.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 3,97 (2Η, s), 5,03 (1H, d, >4,2 Hz), 5,90 (1H, d, >4,5 Hz), 6,51 (1H, dd, J=8,1, 1,5 Hz), 6,59 (1H, dt, J=7,5, 1,5 Hz), 6,68 (1H, dt, >8,4, 2,1 Hz), 6,83 (1H, • dd, J=7,5, 1,5 Hz), 7,06 (1H, s), 7,13 (2H, dd, J=6,6, 1,8 Hz), 7,22 (2H, dd, >6,6, 1,8 Hz), 9,23 (1H, s). MS (ESI) m/z 312 (M+H)⁺.

Пример 3

Съединение от пример 3 (добив: 65 %) се синтезира като се използва 4-йодобензалдехид като изходно съединение, по същия начин както това в етап 3 на пример 1.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 3,96 (2Η, s), 4,98 (1H, d, >4,5 Hz), 5,89 (1H, d, >4,5 Hz), 6,51 (1H, d, >7,8 Hz), 6,59 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,67 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,82 (1H, d, >7,8 Hz), 6,91 (2H, d, >7,5 Hz), 7,05 (1H, s), 7,51 (2H, d, J=7,5 Hz), 9,22 (1H, s). MS(ESI) m/z 404 (M+H)⁺.

44-03-ФБ

Пример 4

Съединение от пример 4 (добив: 66 %) се синтезира като се използва за изходно съединение 4-метилбензалдехид, по същия начин както това в етап 3 в пример 1.

H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 2,17 (ЗН, s), 3,95 (2Н,

s), 5,90 (1Н, d, J=4,5 Hz), 5,81 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,50 (1H, dd, J=8,1,

1,5 Hz), 6,59 (1H, dt, J=7,5, 1,5 Hz), 6,68 (1H, dt, J=8,4, 2,1 Hz),

6,81 (1H, dd, J=7,5, 1,5 Hz), 6,92-7,00 (5H, m), 9,16 (1H, s). MS(ESI) m/z 292 (M+H)⁺.

Пример 5

Съединение от пример 5 (добив: 34 %) се синтезира като се използва за изходно съединение 44-бутилбензалдехид, по същия начин както това в етап 3 в пример 1.

H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ= 1,18 (9Н, s), 3,92 (2Н,

s), 4,96 (1Н, d, J=4,5 Hz), 5,87 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,53-6,67 (3H, m),

6,80 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,96-7,05 (3H, m), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz),

9,15 (1H, s). MS (ESI) m/z 334 (M+H)⁺.

Пример 6

Етап 1. Синтез на 4-(2-фенилетинил)бензалдехид:

4-Бромобензалдехид (370 mg, 2 mmol), фенилацетилен (306 mg, 3 mmol) и тетракистрифенилфосфин паладий (45 mg) се разтварят в триетиламин (4 ml) и полученият разтвор се разбърква при 80°С, в атмосфера от аргон, в продължение на 24 h .

Разтворителят се изпарява и продуктът се пречиства чрез хроматография на колона от силикагел като се получава 4-(2фенилетинил)бензалдехид (добив: 258 mg, 63 %).

^!H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ = 7,30-7,40 (ЗН, m), 7,507,60 (2H, m), 7,68 (2H, d, J=8,l Hz), 7,87 (2H, d, J=8,1 Hz), 10,02 (1H, s).

44-03-ФБ

Етап 2. Синтез на съединение от пример 6:

Съединение от пример 6 (добив: 34 %) се синтезира като се използва за изходно съединение 4-(2фенилетинил)бензалдехид, по същия начин както това в етап 3 в пример 1.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 3,99 (2Η, s), 5,06 (1H, d, J=3,9 Hz), 5,94 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,50-6,71 (3H, m), 6,84 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,80 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,l Hz), 7,35 (2H, d, J=8,l Hz), 7,38-7,42 (3H, m), 7,48-7,54 (2H, m), 9,25 (1H, s). MS(ESI) m/z 334 (M+H)⁺.

Пример 7

Съединение от пример 7 (добив: 24 %) се синтезира като се използва за изходно съединение 4-фенилбензалдехид, по същия начин както това в етап 3 в пример 1.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ= 3,98 (2Н, s), 5,07 (1Н, d, J=4,2 Hz), 5,95 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,56-6,71 (3H, m), 6,84 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,05 (1H, s), 7,20 (2H, d, J=8,l Hz), 7,26-7,49 (5H, m), 7,57 (2H, d, J=8,1 Hz), 9,22 (1H, s). MSI (ESI) m/z 354 (M+H)⁺.

Пример 8

Етап 1. Синтез на 4-(4-нитрофенил)бензалдехид:

1М разтвор (1,2 ml, 22 mmol) диизобутилалуминиев хидрид в толуен се прибавя бавно към разтвор (10 ml) от 4-(4нитрофенил)бензонитрил (224 mg, 1 mmol) в толуен, при стайна температура и се разбърква в продължение на 1 h. След охлаждане до 0°С, към получената смес се прибавят бавно метанол (0,4 ml) и вода (0,4 ml) и се разбърква. Реакционната смес се суши над натриев сулфат. След пречистване чрез хроматография на колона от силикагел (етилацетат/хексан) се получава 4-(4

44-03-ФБ нитрофенил)бензалдехид във формата на жълто, твърдо вещество (добив: 127 mg, 56 %) ’H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ = 7,80 (4Η, d, J=8,7 Hz), 8,03 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,36 (2H, d, J=9,0 Hz), 10,11 (1H, s).

Етап 2. Синтез на съединение от пример 8:

Съединение от пример 8 (добив: 67 %) се синтезира като се използва за изходно съединение 4-(4нитрофенил)бензалдехид, по същия начин както това в етап 3 в пример 1.

¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆) δ = 3,97 (2Η, s), 5,08 (Ш, d, J=4,2 Hz), 5,98 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,55-6,70 (3H,m), 6,84 (lH,d, J=7,2 Hz), 7,05 (1H, s), 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,87 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,23 (2H, d, J=9,0 Hz), 9,24 (1H, s). MS(ESI) m/z 397 (M+H)⁺.

Пример 9

Съединение от пример 9 (добив: 22 %) се синтезира като се използва за изходно съединение 2флуоренокарбоксиалдехид, по същия начин както това в етап 3, в пример 1.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆)6= 3,77 (2Н, s), 4,00 (2Н, s), 5,12 (1Н, d, J=4,5 Hz), 5,90 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,50-6,69 (3H, m), 6,84 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,04 (1H, s), 7,14 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,21-7,36 (3H, m), 7,51 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,66 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,77 (1H, d, J=7,5 Hz), 9,21 (lH,s). MS(ESI) m/z 366 (M+H)⁺.

Пример 10

Съединение от пример 10 (добив:48 %) се синтезира като се използва 4-бутоксибензалдехид като изходно съединение, по същия начин както това в етап 3 в пример 1.

44-03-ФБ ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 0,88 (ЗН, t, J=7,4 Hz), 1,30-1,45 (2H, m), 1,56-1,68 (2H, m), 3,84 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,95 (2H, s), 4,98 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,79 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,47-6,84 (6H, m), 6,93-7,06 (3H, m), 9,13 (1H, s). MS (ESI) m/z 350 (M+H)⁺.

Пример 11

Етап 1. Синтез на 4-додецилоксибензалдехид: 4-Хидроксибензалдехид (673 mg, 5,5 mmol), 1бромододекан (1,25 g, 5 mmol) и калиев карбонат (859 mg, 6,22 mmol) се прибавят към диметилформамид (3 ml) и се разбъркват при 65°С в продължение на 18 h. След завършване на реакцията, последвано от екстракция с етилацетат, се получава 4додецилоксибензалдехид (добив: 1,45 g, 99%) във формата на бели кристали.

Етап 2. Синтез на съединение от пример 11: Съединение от пример 11 (добив: 82 %) се синтезира като се използва за изходно съединение 4-додецилоксиалдехид, по същия начин както това в етап 3 в пример 1.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 0,85 (ЗН, t, J=6,6 Hz),

Ф 1,10-1,40 (18H, m), 1,55-1,68 (2H, m), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,95 (2H, s), 4,98 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,78 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,49-6,72 (5H, m), 6,80 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,97-7,04 (3H, m), 9,13 (1H, s). MS (ESI) m/z 462 (M+H)⁺.

Пример 12

Съединение от пример 12 (добив: 79 %) се синтезира като се използва за изходно съединение 4циклохептилоксибензалдехид, по същия начин както това в етап 3 в пример 1. Изходният алдехид се синтезира от 4хидроксибензалдехид и бромоциклохептан по същия начин както в етап 1 в пример 11.

44-03-ФБ

H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,29-1,65 (10H, m),

1,79-1,90 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,28-4,40 (1H, m), 4,95 (1H, d, J=3,6 Hz), 5,77 (1H, d, J=4,8 Hz), 6,48-6,68 (5H, m), 6,79 (1H, d, J=7,8

Hz), 6,95-7,02 (3H, m), 9,12 (1H, s). MS (ESI) m/z 388 (M-H) .

Пример 13

Съединение от пример 13 (добив: 55 %) се синтезира

като се използва за изходно съединение 4-(2адамантилокси)бензалдехид, по същия начин както това в етап 3 в пример 1. Изходният алдехид се синтезира от 4хидроксибензалдехид и 2-бромоадамантан по същия начин както в етап 1 в пример 11.

H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,40-1,50 (2Н, dподобен), 1,66-1,85 (8Н, m), 1,97 (4Н, s-подобен), 4,35 (1Н, s), 4,97 (1Н, d, J=4,2 Hz), 5,81 (1Н, d, J=4,2 Hz), 6,50-6,85 (6H, m), 6,967,05 (3H, m), 9,15 (1H, s). MS (ESI) m/z 428 (M+H)⁺.

Пример 14

Съединение от пример 14 (добив: 48 %) се синтезира като се използва за изходно съединение 4-(1адамантилметокси)бензалдехид, по същия начин както това в етап 3 в пример 1.Изходният алдехид се синтезира от 4хидроксибензалдехид и 1адамантилметилтрифлуорометансулфонат по същия начин както в етап 1 в пример 11.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ = 1,50-1,75 (12Н, m), 1,90-2,00 (ЗН, шрок s), 3,41 (2Н, s), 3,95 (2Н, s), 4,98 (1Н, d, J=4,5 Hz), 5,78 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,48-6,76 (5H, m), 6,80 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,96-7,08 (3H, m), 9,14 (1H, s). MS (ESI) m/z 442 (M+H)⁺.

Пример 15

44-03-ФБ

Съединение от пример 15 (добив: 36 %) се синтезира като се използва за изходно съединение 4-(2-(1адамантил)етил)оксибензалдехид, по същия начин както това в етап 3 в пример 1. Изходният алдехид се синтезира по реакцията на Mitsunobu от 4-хидроксибензалдехид и 2-(1-адамантил)етанол.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,40-1,70 (14Н, m), 1,90 (ЗН, brs), 3,90 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,95 (2H, s), 4,98 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,79 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,50-6,85 (6H, m), 6,98-6,97-7,03 (3H, m), 9,14 (1H, s). MS(ESI) m/z 456 (M+H)⁺.

Пример 16

Съединение от пример 16 (добив: 54 %) се синтезира като се използва за изходно съединение 4-(2циклохексилетил)оксибензалдехид, по същия начин както това в етап 3 в пример 1. Изходният алдехид се синтезира от 4хидроксибензалдехид и 2-циклохексилетил бромид по същия начин както в етап 1 в пример 11.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 0,82-1,00 (2Н, m), 1,06-1,26 (ЗН, m), 1,32-1,49 (1Н, m), 1,49-1,74 (7H, m), 3,87 (2H, t,

J=6,6 Hz), 3,95 (2H, s), 4,98 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,78 (1H, d, J=4,5

Hz), 6,49-6.72 (5H, m), 6,80 (1H, dd, J=l,5, 7,8 Hz), 6,97-7,03 (3H, m), 9,13 (1H, s). MS (ESI) m/z 402 (M-H) .

Пример 17

Меден ацетат (91 mg, 0,5 mmol), пиридин (53 mg, 0,67 mmol) и активно молекулно сито 4А (250 mg) се прибавят към разтвор на 4-формилфенилборна киселина (100 mg, 0,67 mmol) и пиразол (16 mg, 0,33 mmol) в 1,4-диоксан (4 ml) и сместа се разбърква при стайна температура, в продължение на 72 h. Реакционната смес се филтрира през целит и полученият филтрат се концентрира и след това се пречиства чрез тънкослойна

44-03-ФБ

- 37 хроматография като се получава 1-(4-формилфенил)пиразол (добив: 38 mg, 66 %) във формата на бял прах.

^-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ = 6,53-8,04 (7Н, m), 10,02 (1Н, s).

Етап 2. Синтез на съединение от пример 17:

Съединение от пример 17 (добив: 74 %) се синтезира като се използва за изходно съединение 1-(4формилфенил)пиразол, по същия начин както това в етап 3 в пример 1.

® ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 3,99 (2Н, s), 5,08 (1Н, d, >4,2 Hz), 5,93 (1H, d, >4,5 Hz), 6,47-8,37 (11H, m), 7,07 (1H, s), 9,23 (1H, s). MS (ESI) m/z 344 (M+H)⁺.

Пример 18

Съединение от пример 18 (добив: 24 %) се синтезира като се използва за изходно съединение 2-бромобензалдехид, по същия начин както това в етап 3 в пример 1.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ = 4,02 (2Н, s), 5,28 (1Н, d, >4,5 Hz), 5,39 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,42 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,56 (1H, Ф t, >7,8 Hz), 6,68-6,77 (2H, m), 6,87 (1H, d, >7,8 Hz), 7,01-7,09 (2H, m), 7,12 (1H, s), 7,53-7,62 (1H, m), 9,35 (1H, s). MS (ESI) m/z 356 (M+H)⁺.

Пример 19

Съединение от пример 19 (добив: 38 %) се синтезира като се използва за изходно съединение 2-метоксибензалдехид, по същия начин както това в етап 3 в пример 1.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 3,92 (ЗН, s), 3,97 (1H, d, >16,5 Hz), 4,04 (1H, d, >16,5 Hz), 5,16 (1H, d, >4,5 Hz) 5,33 (1H, d, >4,5 Hz), 6,38 (1H, d, >7,5 Hz), 6,48-6,68 (4H, m), 6,80

44-03-ФБ (1Н, d, J=7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,00-7,12 (2H, m), 9,19 (1H, s). MS (ESI) m/z 308 (M+H)⁺.

Пример 20

Съединението от пример 20 (добив: 50 %) се синтезира като се използва 2-4-дихлоробензалдехид за изходен продукт, по същия начин както това в етап 3 на пример 1.

H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 4,02 (2Н, s), 5,39 (1Н,

d, J=4,5 Hz), 5,43 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,47 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,59 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,69-6,77 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,07-7,16 (2H, m), 7,56 (1H, brs), 9,36 (1H, s). MS (ESI) m/z 346 (M+H)⁺.

Пример 21

Етап 1. Синтез на 4-бутокси-2-метоксибензалдехид:

Калиев карбонат (1,50 g, 10,9 mmol) и бутилйодид (666 mg, 3,6 mmol) се прибавят към разтвор от 2,4дихидроксибензалдехид (500 mg, 3,6 mmol) в диметилформамид (5 ml) и се разбъркват при стайна температура, в продължение на 2 h. След това към реакционната смес се прибавя метилйодид (2,57 ml) и се разбърква при стайна температура, в продължение на 12 h. След екстракция с етилацетат, последвана от хроматография на силикагел, се получава 4-бутокси-2-метоксибензалдехид (добив: 233 mg, 31%) във формата на безцветно масло.

H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ = 1,00 (ЗН, t, J=7,5 Hz),

1,44-1,59 (2H, m), 1,73-1,86 (2H, m), 3,91 (ЗН, s), 4,04 (2H, t, J=6,6

Hz), 6,45 (1H, brs), 6,54 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,4 Hz),

10,29 (1H, s).

Етап 2. Синтез на съединение от пример 21:

Съединението от пример 21 (добив: 59 %) се синтезира като се използва 4-бутокси-2-метоксибензалдехид за изходен продукт, по същия начин както това в етап 3 на пример 1.

44-03-ФБ ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 0,89 (ЗН, t, J=7,8 Hz), 1,31-1,46 (2H, m), 1,56-1,68 (2H, m), 3,84 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,90 (3H, s), 3,99 (2H, brs), 5,08 (1H, d, J=3,9 Hz), 5,22 (1H, d, J=3,9 Hz),

6,15 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,35-6,58 (4H, m), 6,64 (1H, t, J=8,4 Hz), 6,79 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,02 (1H, s), 9,15 (1H, s). MS (ESI) m/z 380 (M+H)⁺.

Пример 22

Етап 1. Синтез на 2,4-дибутоксибензалдехид:

Към разтвор на 2,4-дихидроксибензалдехид (500 mg, 3,6 mmol) в диметилформамид (5 ml) се прибавят калиев карбонат (1,50 g, 10,9 mmol) и бутилйодид (1,66 g, 9,05 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура, в продължение на 12 h. След екстракция с етилацетат, последвана от хроматография на силикагел, се получава 2,4-дибутоксибензалдехид (добив: 833 mg, 92 %) във формата на безцветно масло.

‘H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 0,94-1,05 (6Н, m), 1,431,60 (4Н, m), 1,73-1,89 (4Н, m), 3,47-4,08 (4Н, m), 6,43 (1Н, brs), 6,52 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,l Hz), 10,33 (1H, s).

Етап 2. Синтез на съединението от пример 22: Съединението от пример 22 (добив: 12 %) се синтезира като се използва 2,4-дибутоксибензалдехид за изходен продукт, по същия начин както това в етап 3 на пример 1.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 0,89 (ЗН, t, J=7,5 Hz), 1,02 (ЗН, t, J=7,5 Hz), 1,30-1,46 (2H, m), 1,48-1,67 (4H, m), 1,801,94 (2H, m), 3,83 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,92-4,18 (4H, m), 4,89 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,23 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,15 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 6,32 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,45 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,49 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,54 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,65 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,04 (1H, s), 9,17 (1H, s). MS(ESI) m/z 422 (M+H)⁺.

44-03-ФБ

Пример 23

Съединението от пример 23 (добив: 90 %) се синтезира като се използва 4-бутокси-2-етоксибензалдехид за изходен продукт, по същия начин както това в етап 3 на пример 1. Изходният алдехид се синтезира от 2,4-дихидроксибензалдехид, бутилйодид и етилбромид по същия начин както това в етап 1 на пример 21.

^JH-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 0,89 (1Η, t, J=7,5 Hz), 1,30-1,45 (2H, m), 1,48 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,55-1,67 (2H, m), 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,99 (2H, brs), 4,08-4,23 (2H, m), 4,98 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,23 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,15 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 6,36 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,45 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,47 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,53 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,65 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,03 (1H, s), 9,16 (1H, s). MS (ESI) m/z 394 (M+H)⁺.

Пример 24

Съединението от пример 24 (добив: 79 %) се синтезира като се използва за изходен продукт 4-бутокси-2пропоксибензалдехид, по същия начин както това в етап 3 на пример 1. Изходният алдехид се синтезира от 2,4дихидроксибензалдехид, бутилйодид и пропилйодид, по същия начин както това в етап , на пример 21.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 0,89 (ЗН, t, J=7,5 Hz), 1,10 (ЗН, t, J=7,5 Hz), 1,30-1,45 (2H, m), 1,56-1,68 (2H, m), 1,831,97 (2H, m), 3,83 (2H, t,J=6,6 Hz), 3,93-4,13 (4H, m), 4,90 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,24 (lH,d, J=4,5 Hz), 6,15 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 6,33 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,46 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,48 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,54 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,65 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,80 (1H, d, >7,8 Hz), 7,04 (1H, s), 9,17 (1H, s). MS (ESI) m/z 408 (M+H)⁺.

Пример 25

44-03-ФБ

Съединението от пример 25 (добив: 80 %) се синтезира като се използва за изходен продукт 4-етокси-2пропоксибензалдехид, по същия начин както това в етап 3 на пример 1. Изходният алдехид се синтезира от 2,4дихидроксибензалдехид, етилбромид и пропилйодид, по същия начин както това в етап 1 на пример 21.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,10 (ЗН, t, J=7,5 Hz), 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,83-1,97 (2H, m), 3,89 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,95-4,14 (4H, m), 4,91 (IH, d, J=4,2 Hz), 5,24 (IH, d, J=4,2 Hz),

6,15 (IH, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 6,33 (IH, d, J=7,8 Hz), 6,46 (IH, d, J=8,4 Hz), 6,48 (IH, d, J=2,4 Hz), 6,54 (IH, t, J=7,8 Hz), 6,65 (IH, t, J=7,8 Hz), 6,80 (IH, d, J=7,8 Hz), 7,04 (IH, s), 9,17 (IH, s). MS(ESI) m/z 380 (M+H)⁺.

Пример 26

Съединението от пример 26 (добив: 85 %) се синтезира като се използва за изходен продукт 2-етокси-4пропоксибензалдехид, по същия начин както това в етап 3 на пример 1. Изходният алдехид се синтезира от 2,4дихидроксибензалдехид, пропилйодид и етилбромид, по същия начин както това в етап 1 на пример 21.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 0,92 (ЗН, t, J=7,5 Hz), 1,48 (ЗН, t, J=7,2 Hz), 1,57-1,72 (2H, m), 3,78 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,00 (2H, brs), 4,06-4,24 (2H, m), 4,98 (IH, d, J=4,5 Hz), 5,23 (IH, d, J=4,5 Hz), 6,14 (IH, dd, J=8,4 2,4 Hz), 6,36 (IH, d, J=7,8 Hz), 6,45 (IH, d, J=8,4 Hz), 6,47 ( IH, d, J=2,4 Hz), 6,54 (IH, t, J=7,8 Hz), 6,65 (IH, t, J=7,8 Hz), 6,79 (IH, d, J=7,8 Hz), 7,03 (IH, s) 9,16 (IH, s). MS (ESI) m/z 380 (M+H)⁺.

Пример 27

44-03-ФБ

Съединението от пример 27 (добив: 53 %) се синтезира като се използва за изходен продукт 4-хексилокси-2метоксибензалдехид, по същия начин както това в етап 3 на пример 1. Изходният алдехид се синтезира от 2,4дихидроксибензалдехид, хексилбромид и метилйодид, по същия начин както това в етап 1 на пример 21.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 0,85 (ЗН, t, J=7,2 Hz), 1,19-1,43 (6H, m), 1,56-1,69 (2H, m), 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,90 (3H, s), 3,99 (2H, brs), 5,08 (1H, d, J=4,2 Hz), 5,22 (1H, d, J=4,2 Hz),

6,15 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 6,38 (lH,d, J=7,8 Hz), 6,44 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,49 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,53 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,64 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,79 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,02 (1H, s), 9,15 (1H, s). MS(ESI) m/z 408 (M+H)⁺.

Пример 28

Съединението от пример 28 (добив: 23 %) се синтезира като се използва за изходен продукт 4-бензилокси-2метоксибензалдехид, по същия начин както това в етап 3 на пример 1.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 3,90 (ЗН, s), 3,97 (1Н, d, J=15 Hz), 4,02 (1H, d, J=15 Hz), 4,97 (2H, s), 5,10 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,23 (lH,d, J=4,5 Hz), 6,26 (1H, dd, J=2,4, 8,4 Hz), 6,40 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,47 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,53 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,58-6,69 (3H, m), 6,79 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,02 (1H, s), 7,26-7,43 (6H, m), 9,16 (1H, s). MS (ESI) m/z 414 (M+H)⁺.

Пр имер 29

Етап 1. Синтез на 4-хексилокси-2хидроксибензалдехид

2,4-Дихидроксибензалдехид (3,00 g, 21,7 mmol) и хексилбромид (7,62 ml, 54,3 mmol) се разбъркват в присъствието

44-03-ФБ на литиев карбонат (4,00 g, 54,3 mmol) в диметилформамид (5 ml) при 55°С в продължение на една нощ. След неутрализиране със солна киселина, последвано от екстракция с етилацетат, продуктът се пречиства чрез хроматография на колона от силикагел и се получава 4-хексилокси-2-хидроксибензалдехид (добив: 1,77 g, 37 %) във формата на безцветно масло.

’H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 0,91 (ЗН, m), 1,32-1,48 (6Н, m), 1,77-1,84 (2Н, m), 4,01 (2Н, t, J=6,6 Hz), 6,41 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,53 (1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz), 9,70 (1H, s).

Етап 2. Синтез на съединението от пример 29:

Съединението от пример 29 (добив: 73 %) се синтезира като се използва за изходно съединение 4-хексилокси-2хидроксибензалдехид, по същия начин както това в етап 3 на пример 1.

*H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 0,85 (ЗН, t, J=6,9 Hz), 1,17-1,41 (6H, m), 1,53-1,68 (2H, m), 3,76 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,99 (2H, brs), 5,21 (2H, s), 6,04 (1H, dd, J=8,4 2,4 Hz), 6,34 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,42 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,46 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,57 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,65 (1H, t, J=7,8 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,09 (1H, s), 9,16 (1H, s), 9,92 (1H, s). MS (ESI) m/z 394 (M+H)⁺.

Пример 30

Етап 1. Синтез на 4-трет.-бутил-2-хлоробензалдехид:

Етап 1-1. Синтез на 2-хлоро-4-трет-бутилфенол: 4-Трет.-бутилфенол (2,76 g, 18,4 mmol) се разтваря в дихлорометан (25 ml). Към получения разтвор се прибавя на капки сулфурилхлорид (1,6 ml, 9,9 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни и след това се концентрира под намалено налягане. След пречистване чрез

44-03-ФБ колонна хроматография на силикагел се получава 2-хлоро-4-третбутилфенол (добив: 2,71 g, 80 %).

^-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ = 1,28 (9Η, s), 5,37 (1H, s), 6,94 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,6, 2,5 Hz), 7,30 (1H, d, J=2,5 Hz).

Етап 1-2. Синтез на 2-хлоро-4-трет-бутилфенил трифлуорометансулфонат:

Хлорното съединение (1,84 g, 10 mmol) получено в етап _А 1-1 и пиридин (1,2 ml) се разтварят в дихлорометан (20 ml). Към получения разтвор се прибавя бавно, на капки трифлуорометансулфонов анхидрид (2,5 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 10 min, към реакционната смес се прибавя хексан (20 ml). Неразтворените вещества се отстраняват чрез филтриране и филтратът се концентрира под намалено налягане. След пречистване чрез колонна хроматография на силикагел, се получава 2-хлоро-4-трет-бутилфенил трифлуорометансулфонат (добив: 2,94 g, 93 %).

*H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 1,32 (9Η, s), 7,25 (1H, d, • J=8,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,6, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,1 Hz).

Етап 1-3. Синтез на 2-хлоро-4-трет-бутилбензилов алкохол:

Трифлатното съединение (638 mg, 2 mmol) получено в етап 1-2, паладиев ацетат (14 mg), 1,3-дифенилфосфинопропан (25 mg), метанол (4 ml) и триетиламин (0,6 ml) се разтварят в диметилформамид (5 ml) и полученият разтвор се разбърква при 80°С, под атмосфера от въглероден моноксид в продължение на 16 h. След оставяне на реакционната смес да се охлади, последвано от екстракция с етилацетат/хексан и пречистване чрез хроматография на колона от силикагел, се получава метил 2

44-03-ФБ хлоро-4-трет-бутилбензоат. Така полученият естер се разтваря в дихлорометан (2 ml). Към получения разтвор при -78°С, под атмосфера от аргон, на капки, се прибавя 1 М разтвор (2,5 ml) на диизобутилалуминиев хидрид в толуен и полученият разтвор се разбърква при тази температура, в продължение на 5 min. Към реакционната смес се прибавя 0,5 М солна киселина (20 ml) и температурата се повишава до стайната температура. След екстракция с етилацетат, последвана от пречистване чрез колонна хроматография на силикагел се получава 2-хлоро-4-третбутилбензилов алкохол (добив: 204 mg, 51 %).

’H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 1,31 (9Η, s), 1,8-2,1 (1H, br), 4,75 (2H, s), 7,29 (1H, dd, J=7,8 Hz, 2,1 Hz), 7,36-7,41 (2H, m).

Етап 1-4. Синтез на 2-хлоро-4-трет-бутилбензалдехид: Алкохолното съединение (195 mg, 0,981 mmol) получено в етап 1-3 се разтваря в хлороформ (5 ml). Към получения разтвор се прибавя активиран манганов диоксид (1,27 g) и сместа се разбърква силно при 50°С в продължение на 2 h. След като се остави да се охлади, мангановият диоксид се отфилтрира и се концентрира под намалено налягане. След пречистване чрез колонна хроматография на силикагел, се получава 2-хлоро-4-трет-бутилбензалдехид (добив: 152 mg, 79 %).

‘H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 1,34 (9Η, s), 7,40 (1H, ddd, J=8,1, 1,8, 0,9 Hz), 7,44 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,l Hz), 10,43 (1H, d, J=0,9 Hz).

Етап 2. Синтез на съединението от пример 30: Съединението от пример 30 (добив: 51 %) се синтезира като се използва за изходно съединение 4-трет-бутил-2хлоробензалдехид, по същия начин както това в етап 3 на пример 1.

филтратът

44-03-ФБ ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,18 (9H, s), 4,01 (2Н, s), 5,35 (1Н, d, J=4,8 Hz, 5,38 (1H, d, J=4,8 Hz), 6,48-6,61 92H, m), 6,66-6,74 (2H, m), 6,85-6,90 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J=8,3 Hz, 1,9 Hz), 7,09 (1H, s), 7,35 (1H, J=1,9 Hz), 9,32 (1H, s). MS (ESI) m/z 366 (M-H) .

Пример 31

Съединението от пример 31 (добив: 56 %) се синтезира като се използва за изходно съединение 4-(1,1,3,3тетраметилбутил)-2-хлоробензалдехид, по същия начин както това

ф) в етап 3 на пример 1. Изходният алдехид се синтезира от 4(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенол по същия начин както това в етап 1 на пример 30.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 0,55 (9Н, s), 1,20 (ЗН, s), 1,24 (ЗН, s), 1,60 (2Н, s), 4,02 (2Н, s), 5,23 (1Н, d, J=4,5 Hz), 5,39 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,36 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,50 (1H, t, J=7,5 Hz),

6,61 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,68 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,4 Hz),

7,00 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,09 (1H, s), 7,34 (1H, s), 9,28 (1H, s). MS (ESI) m/z 422 (M-H) .

Пример 32

Съединението от пример 32 (добив: 64 %) се синтезира като се използва за изходно съединение 2пиридинкарбоксиалдехид, по същия начин както това в етап 3 на пример 1.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 3,98 (2Н, s), 5,10 (1Н, d, J=4,5 Hz), 5,84 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,48-6,59 (2H, m), 6,65 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,83 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,04 (1H, s), 7,06-7,13 (1H, m), 7,53 (1H, t, J=7,5 Hz), 8,39-8,44 (1H, m), 9,23 (1H, s). MS(ESI) m/z 279 (M+H)⁺.

Пример 33

44-03-ФБ

Съединението от пример 33 (добив: 52 %) се синтезира като се използва 5-бромотиофен-2-карбоксиалдехид за изходно съединение, по същия начин както това в етап 3 на пример 1.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ= 3,93 (2Н, s), 5,16 (1Н, d, J=4,5 Hz), 6,02 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,61-6,87 (5H, m), 6,92 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,09 (1H, s), 9,26 (1H, s). MS (ESI) m/z 362 (M+H)⁺.

Пример 34

Етап 1. Синтез на 2-фенил-5пиримидинкарбоксиалдехид:

Разтвор от 2-диметиламиноетилен-1,3бис(диметилиминио)пропанова сол (4 mmol) на тетрафлуороборна киселина получена съгласно метод описан в “Synthesis” (1988, р. 641), бензамин хидрохлорид (4 mmol) и натриев етоксид (12 mmol) в етанол (5 ml) се разбърква при 80°С в продължение на 2 h. След екстракция с етилацетат, последвана от пречистване чрез колонна хроматография на силикагел, се получава 2-фенил-5пиримидинкарбоксиалдехид (добив: 226 mg, 31 %).

‘H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 7,50-7.60 (ЗН, m), 8,54O 8,58 (2H, m), 9,22 (2H, s), 10,16 (1H, s).

Етап 2. Синтез на съединението от пример 34: Съединението от пример 34 (добив: 37 %) се синтезира като се използва 2-фенил-5-пиримидинкарбоксиалдехид за изходно съединение, по същия начин както това в етап 3 на пример 1.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ = 4,02 (2Н, d, J=4,5 Hz, 5,15 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,08 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,60-6,70 (2H, m), 6,72-6,78 (1H, m), 6,93 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,16 (1H, s), 7,44-7,51 (3H, m), 8,25-8,33 (2H, m), 8,58 (2H, s), 9,38 (1H, s). MS (ESI) m/z 354 (M-H).

Пример 35

44-03-ФБ

- 48 Разтвор от пиролидин-2,4-дион (40 mg, 0,404 mmol) и 4,5-диметил-1,2-фенилендиамин (55 mg, 0,404 mmol) в диметилформамид се разбърква в присъствието на молекулни сита в продължение на 9 h. Към реакционната смес се прибавят 4бромобензалдехид (75 mg, 0,404 mmol) и оцетна киселина (0,01 ml) и се разбърква една нощ при 70°С. Реакционната смес се филтрира.След прибавяне на вода, кристалите които се образуват, се отделят чрез филтриране и след това се промиват с дихлорометан, при което се получава съединението от пример 35 (добив: 100 mg, 65 %).

^-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,94 (ЗН, s), 2,01 (ЗН, s), 3,93 (2Н, s), 4,96 (1Н, d, J=4,2 Hz), 5,67 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,29 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,04 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,35 (2H, d, J=7,8), 9,08 (1H, s). MS (ESI) m/z 382, 384 (M-H)·.

Пример 36

Етап 1. Синтез на 4-((lR, 2R)-(2аминоциклохексил)амино)-3-пиролин-2-он:

Разтвор на пиролидин-2,4-дион (40 mg, 0,404 mmol) и (lR,2R)-l,2-диaминoциκлoxeκcaндиaмин (46 mg, 0,404 mmol) в метанол (2 ml) се разбърква при 60°С, в продължение на 2 h. Реакционният разтвор се концентрира. След пречистване чрез колонна хроматография на двуалуминиев триоксид, се получава 4((lr,2R)-(2-aMHHOHHKnoxeKCHn)aMHHo)-3-nHponHH-2-OH (добив: 66 mg, 84 %).

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,09-1,91 (8Η, m), 2,41 (1H, m), 2,63 (1H, m), 3,17 (2H, s), 3,70 (1H, d, J=16 Hz), 3,78 (1H, d, J=16Hz), 4,39 (1H, s), 6,45 (1H, s), 6,61 (1H, d, J=8,1 Hz). MS (ESI) m/z 196 (M+H)⁺, 194 (M-H).

Етап 2. Синтез на съединението от пример 36:

44-03-ФБ

4-((1К,21<)-(2-Аминоциклохексил)амино)-3-пиролин-2-

он (66 mg, 0,337 mmol) получен в етап 1 и 4-бромобензалдехид (63 mg, 0,337 mmol) се разбъркват в етанол, при 70°С в продължение на една нощ. Реакционната смес се концентрира. Диастереомерите се отделят и пречистват чрез колонна хроматография на силикагел. Към полученото твърдо вещество се прибавя диетилов етер. След филтриране, последвано от промиване, се получава съединението от пример 36 (добив: 12 mg, 10 %) като съединение с ниска полярност.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,17-1,40 (4Η, m), 1,68-1,74 (2H, m), 1,93-1,98 (2H, m), 2,63 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,80 (1H, d, J= 16,6 Hz), 3,94 (1H, d, J=16,6 Hz), 4,62 (1H, s), 7,26 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,40 (2H, d, J=6,6 Hz). MS (ESI) m/z 362, 364 (M+H)⁺.

Пример 37

Съединението от пример 37 (добив: 15 mg, 12 %) се синтезира като вещество с висока полярност, при разделянето и пречистването на диастереомерите чрез колонна хроматография на силикагел, в етап 2 на пример 36.

H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,06-1,27 (4Н, m), 1,47 (1Н, m), 1,56-1,68 (2H, m), 1,90 (1H, m), 2,29 (1H, m), 3,02 (1H, m), 3,90 (1H, d, J=16,5 Hz), 4,02 (1H, d, J=16,5 Hz), 4,96 (1H, s), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz). MS (ESI) m/z 362-364 (M+H)⁺.

Съединенията от пример 38 до пример 41 се синтезират чрез разделяне и пречистване на диастереомерите чрез колонна хроматография на силикегел, по същия начин както това от пример 37, с изключение на това, че изходното съединение се заменя със съответния алдехид.

44-03-ФБ

Пример 42

Етап 1. Синтез на 10-(4-бромофенил)-1,2,3,4,9,10тетрахидро-бензо[Ь]пироло[3,4-е][1,4]дизепин-1-он:

10-(4-бромофенил)-1,2,3,4,9,10-тетрахидро-бензо[Ь]пироло[3,4е][1,4]дизепин-1-он: (добив: 95 %) се синтезира по същия начин както това в етап 3 на пример 1, с изключение на това, че за изходно съединение се използва 4-бромобензалдехид.

H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 3,97 (2Н, s), 5,03 (1Н, d, J=4,2 Hz), 5,89 (1H, d, J= 4,5 Hz), 6,51 (1H, dd, J=8,1 Hz, 1,5 Hz), 6,59 (1H, dt, J=7,5, 1,5 Hz), 6,68 (1H, dt, J=8,4, 2,1 Hz), 6,83 (1H, dd, J=7,5 Hz, 1,5 Hz), 7,06 (1H, s), 7,13 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,36 (2H, d, J=6,6 Hz), 9,22 (1H, s). MS (ESI) m/z 356, 358 (M+H)⁺.

Етап 2. Синтез на съединението от пример 42:

Съединението получено в етап 1 (40 mg, 0,11 mmol) и метилйодид (0,137 ml, 2,2 mmol) се разбъркват в присъствието на триетиламин (0,023 ml, 0,17 mmol) в метанол в продължение на 4 h. След завършването на реакцията, продуктът се пречиства чрез хроматография на силикагел. Към полученото твърдо вещество се прибавя диетилов етер. След филтриране последвано от промиване, се получава съединението от пример 42 (добив: 5 mg, 12 %).

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 2,51 (ЗН, s), 3,97 (1Н, d, J=17 Hz), 3,99 (1H, d, J=17 Hz), 4,90 (1H, s), 6,44 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,71 (1H, t, J=6,9 Hz), 6,82-6,94 (4H, m), 7,10 (1H, s), 7,16-7,3^ (2H, m), 9,27 (1H, s). MS (ESI) m/z 368,370 (M-H) .

Пример 43

Към разтвор на съединението (50 mg, 0,14 mmol) получено в етап 1 на пример 42 в пиридин се прибавя оцетен анхидрид (0,05 ml, 0,56 mmol) и сместа се разбърква в

44-03-ФБ

продължение на 5 h. реакционната смес се концентрира. Към полученото твърдо вещество се прибавя диетилов етер. След филтриране, последвано от промиване, се получава съединението от пример 43 (добив:43 mg, 77 %).

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 1,70 (ЗН, s), 4,03 (2Н, s), 6,77-6,79 (2Н, m), 6,85 (1Н, s), 6,95 (1Н, d, J=8,4 Hz), 7,04 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,36-7,39 (4H, m), 9,50 (1H, s). MS (ESI) m/z 396,398 (M-H) .

Пример 44

Съединението от пример 44 (добив: 41 %) се синтезира по същия начин както това в пример 1 с изключение на това, че 1,2-фенилендиаминът се заменя с N-метил-! ,2-фенилендиамин в етап 2 на пример 1 и че като изходно вещество в етап 3 в пример 1 се-използва 4-бромобензалдехид.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 3,34 (ЗН, s), 4,11 (1Н, d, J=18 Hz), 4,30 (1H, d, J=18 Hz), 5,04 (1H, d, J=4 Hz), 5,68 (1H, d, J=4 Hz), 6,43 (1H, dd, J= 7,8, 1,5 Hz), 6,68 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,81 7,10 (3H, m), 7,28-7,39 (3H, m), 9,28 (1H, s). MS(ESI) m/z 368,370 (M-H).

Химическите структури на съединенията получени в примери 1 до 44 са както следват:

.. i

5

6

- 54 2 1

2

7

8

3

9

Ο

Br

44-03-ФБ

В примерите 45 до 162, съединенията се синтезират по метод, който обхваща взаимодействие на енаминно съединение (IX) със съответния алдехид за да се получи пръстенно съединение (X) и алкилиране или ацилиране на съединението (X)

както е показано по долу:

където R означава заместител в бензеновия пръстен, R' означава заместител при азотния атом в положение 9 и Z означава халогенен атом или подобен.

Пример 45

Етап 1. Метод за получаване на пръстенно съединение (XI) (R=2-OMe):

Към разтвор на 4-((lR,2R)-(2аминоциклохексил)амино)-3-пиролин-2-он (9,75 g, 50 mmol) получен в етап 1 на пример 36 и 2-метоксибензалдехид (7,48 g, 55 mmol) в метанол (150 ml) се прибавят 0,5 ml оцетна киселина и сместа се разбърква една нощ при 65°С. Реакционната смес се концентрира и се прибавят 90 ml смесен разтворител етер/дихлорометан (1/1) към получените кристали. След грижливо разбъркване, твърдото вещество се отделя чрез филтриране и се получава пръстенното съединение (XI) (R=2-OMe) във формата на бяло, твърдо вещество (8,80 g, 56 %).

44-03-ФБ

Това съединение е същото като това получено в пример

39.

Етап 2. Метод за получаване на съединението от пример 45 (R=2-OMe, R’ = СОСН₃):

Метод за получаване А : (метод с киселинен анхидрид): Към разтвор на пръстенното съединение (XI) (R= 2-0me) (3,13 g, 10 mmol) получено в етап 1 на пример 45 в дихлорометан (200 ml) се прибавя триетиламин (5,05 g, 50 mmol). След това към получената смес се прибавя оцетен анхидрид (4,08 g, 40 mmol) и се разбърква при 45°С в продължение на 4 h. След охлаждане до стайна температура, получените кристали се отделят чрез филтриране и се получава съединението от пример 45 като бяло, твърдо вещество (1,96 g, 55 %).

Съединенията от примери 46 до 163 се получават по същия начин както това в етап 1 и 2 на пример 45.

В етап 2, съединението се синтезира по гореописания метод за получаване А или по някой от следващите методи за получаване В до F:

Метод за получаване В: (метод с киселинен хлорид):

Разтвор на пръстенното съединение (X) (0,33 mmol) и триетиламин (0,77 mmol) в дихлорометан (15 ml) се охлажда до 0°С. Към него се прибавя съответния киселинен хлорид (1,28 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 15 h. След дестилация на разтворителя, полученият продукт се пречиства чрез тънкослойна хроматография на силикагел и се получава ацетилираното съединение (XXVIII).

Метод за получаване С (метод със смесен киселинен анхидрид): Към разтвор на съответната карбоксилна киселина (11

44-03-ФБ mmol) в безводен тетрахидрофуран (50 ml) се прибавя триетиламин (10 mmol) и се охлажда до -15°С. Към реакционната смес се прибавя етилформиат (10 mmol) при което се получава бяло твърдо вещество. Сместа се разбърква в продължение на 15 min. След това към реакционната смес се прибавя разтвор на пръстенното съединение (X) (2 mmol) в дихлорометан (60 ml) и се разбърква в продължение на 2 h при стайна температура. След изпаряване на разтворителя последвано от екстракция с дихлорометан, продуктът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел и се получава ацетилираното съединение (XXVIII).

Метод за получаване D (WSC метод за кондензация): Разтвор на пръстенното съединение (X) (0,25 mmol) в дихлорометан (10 ml) се охлажда до 0°С. Към разтвора се прибавя съответната карбоксилна киселина (1 mmol) и WSC ( 1-етил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид) (1 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 15 h при стайна температура. Разтворителят се изпарява и продуктът се пречиства чрез тънкослойна хроматография на силикагел при което се получава ацетилираното съединение (XXVIII).

Метод за получаване Е (метод с прибавяне на изоцианат): Съответен изоцианат (1,5 mmol) се прибавя към разтвор на пръстенното съединение (X) (0,3 mmol) в дихлорометан (10 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h. Разтворителят се изпарява и продуктът се пречиства чрез тънкослойна хроматография на силикагел при което се получава ацетилираното съединение (XXVIII).

Метод за получаване F (метод с прибавяне на дикетен): Към разтвор на пръстенното съединение (X) (1 mmol) в етанол (10

44-03-ФБ ml) се прибавя дикетен (10 mmol) и се нагрява при 70°С в продължение на 4 h. Разтворителят се изпарява и продуктът се пречиства чрез тънкослойна хроматография на силикагел, при което се получава ацетилираното съединение (XXVIII).

Структурните химически формули на пръстенните съединения (XI-25) получени в етап 1 и данните за съединенията са показани в Таблица 1.

Талица 1-1

Таблица 1-1

С о	R	D
XI	2-ОМе	MS:312(M-H)-, N1:1.07-2.82(10H,m), 3.73(lH,d,J=16.5Hz), 3.81(lH,d,J=16.5Hz), 3.84(3H,s), 5.01(lH,s), 6.29(lH,s), 6.66(lH,s), 6.797.19(4H,m)
Х2	2-OEt	MS:327(M+H)+, N1:1.07-2.82(10H,m), 1.38(3H,t,J=7.2Hz), 3.73(lH,d, J=16.5Hz), 3.81(lH,d,J=16.5Hz), 4.10(2H,m), 5.01(lH,s), 6.29(lH,s), 6.65(lH,s), 6.79-7.19(4H,m)
ХЗ	2-ОСНМе₂	MS:342(M+H)+, Nl:1.07-2.82(17H,m), 3.71(lH,d,J=16.2Hz), 3.81(lH,d,J=16.2Hz), 4.99(lH,s), 6.27(lH,s), 6.66(lH,s), 6.70-7.20(4H,m)
Х4	2-OCH₂Ph	MS:390(M+H)+, N1:0.50-3.40(10H,m), 3.68(lH,d,J=16.2Hz), 3.82(lH,d,J=16.2Hz), 5.05(lH,s), 5.13(lH,d,J=15.0Hz), 5.18(lH,d,J=15.0Hz), 6.27(lH,s), 6.65(lH,s), 6.786.84(2H,m), 7.04-7.22(2H,m), 7.29-7.52(5H,m)
Х5	2-OCF3	MS:368(M+H)+, N1:0.50-3.40(10H,m), 3.70(lH,d,J=16.0Hz), 3.83(lH,d,J=16.0Hz), 5.06(lH,s), 6.39(lH,s), 6.72(lH,s), 7.00-7.07(lH,m), 7.18-7.37(3H,m)
Х6	2-OMe-4-F	MS:332(M+H)+, N1:0.85-3.48(10H,m), 3.70(lH,d,J=16.8Hz), 3.83(lH,d,J=16.8Hz), 3.85(3H,s), 4.95(lH,s), 6.32(lH,s), 6.58-6.66(lH,m), 6.68(lH,s), 6.74-6.82(lH,m), 6.84-6.92(lH,m)
Х7	2-ОМе-4С1	MS:348(M+H)+, Nl:3.83(lH,d,J=16.8Hz), 3.85(3H,s), 4.95(lH,s), 6.32(lH,s), 6.58-6.66(lH,m), 6.68(lH,s), 6.74-6.82(lH,m), 6.84-6.92(lH,m)
Х8	2-ОМе-4- OCH₂Ph	MS:420(M+H)+, N1:0.50-3.40(10H,m), 3.67(lH,d,J=16.2Hz), 3.79(lH,d,J=16.2Hz), · 3.80(3H,s), 4.91(lH,s), 5.04(2H,s), 6.23(lH,s), 6.406.70(4H,m), 7.28-7.48(5H,m)

Таблица 1-2

С о	R	D
Х9	2-OMe-5-F	MS:332(M+H)+, N1:0.50-3.40(10H,m), 3.70(lH,d,J=16.2Hz), 3.82(3H,s), 3.85(lH,d,J=16.2Hz), 4.96(lH,s), 6.37(lH,s), 6.48- 7.02(4H,m)
Х10	2,3-(ОМе)₂	MS:344(M+H)+, N1:0.50-3.40(10H,m), 3.68(lH,d,J=16.0Hz), 3.72-3.83(7H,m), 5.04(lH,s), 6.27(lH,s), 6.42-6.50(lH,m), 6.66(lH,s), 6.826.94(2H,m)
XII	2,4-(ОМе)₂	MS:344(M+H)+, N1:0.50-3.40(10H,m), 3.60- 3.88(2H,m), 3.71(3H,s), 3.80(3H,s), 4.93(lH,s), 6.20- 6.40(2H,m), 6.51-6.58(lH,m), 6.62-6.73(2H,m)
Х12	2,5-(ОМе)₂	MS:344(M+H)+, N1:0.50-3.40(10H,m), 3.62(3H,s), 3.68(lH,d,J=16.0Hz), 3.77(3H,s), 3.81(lH,d,J=16.0Hz), 4.94(lH,s), 6.28(lH,s), 6.32(lH,d,J=3.0Hz), 6.66(lH,s), 6.72(lH,dd,J=3.0, 8.7Hz), 6.88(lH,d,J=8.7Hz)
Х13	2-Ме	MS:298(M+H)+, N1:0.50-3.40(10H,m), 2.41(3H,s), 3.68(lH,d,J=16.0Hz), 3.82(lH,d,J=16.0Hz), 4.91(lH,s), 6.24(lH,s), 6.67(lH,s), 6.83-7.17(4H,m)
Х14	2-Et	MS:312(M+H)+, N1:0.50-3.40(12H,m), 1.23(3H,t,J=7.5Hz), 3.68(lH,d,J=16.5Hz), 3.82(lH,d,J=16.5Hz), 5.02(lH,s), 6.23(lH,s), 6.67(lH,s), 6.85-7.17(4H,m)
Х15	2-СНМе₂	MS:326(M+H)+, N1:0.50-3.60(15H,m), 3.68(lH,d,J=16.0Hz), 3.82(lH,d,J=16.0Hz), 5.10(lH,s), 6.25(lH,s), 6.70(lH,s), 6.80-7.30(4H,m)
Х16	2-Вг	MS:362,364(M+H)+, N1:0.50-3.60(10H,m), 3.72(lH,d,J=16.0Hz), 3.83(lH,d,J=16.0Hz), 4.97(lH,s), 6.42(lH,s), 6.73(lH,s), 6.95-7.03(lH,m), 7.10-7.29(2H,m), 7.56-7.63(lH,m)

Таблица 1-3

С о	R	D
Х17	2-С1	MS:318(M+H)+, N1:0.50-3.40(10H,m), 3.71(lH,d,J=16.2Hz), 3.83(lH,d,J=16.2Hz), 5.04(lH,s), 6.41(lH,s), 6.72(lH,s), 6.96-7.02(lH,m), 7.16-7.26(2H,m), 7.39-7.44(lH,m)
Х18	2-F	MS:302(M+H)+, N1:0.50-3.40(10H,m), 3.71(lH,d,J=16.2Hz), 3.83(lH,d,J=16.2Hz), 5.07(lH,s), 6.39(lH,s), 6.72(lH,s), 6.90-7.30(4H,m)
Х19	2-CF_a	MS:352(M+H)+
Х20	Н	MS:284(M+H)+, N1:0.50-3.40(10H,m), 3.69(lH,d,J=16.0Hz), 3.84(lH,d,J=16.0Hz), 4.79(lH,s), 6.32(lH,s), 6.75(lH,s), 7.10-7.30(5H,m)
Х21	2-NO₂	MS:329(M+H)+, N1:0.50-3.40(10H,m), 3.71(lH,d, J=16.2Hz), 3.79(lH,d,J=16.2Hz), 5.30(lH,s), 6.43(lH,s), 6.80(lH,s), 7.06-7.13(lH,m), 7.38-7.56(2H,m), 7.70-7.78(lH,m)
Х22	3-С1	MS:318(M+H)+, N1:0.50-3.40(10H,m), 3.69(lH,d,J=16.2Hz), 3.83(lH,d,J=16.2Hz), 4.70(lH,s), 6.32(lH,s), 6.73(lH,s), 7.16-7.30(4H,m)
Х23	4-ОМе	MS:312(M-H)-, N1:0.50-3.40(10H,m), 3.603.72(4H,m), 3.79(lH,d,J=16.2Hz), 4.66(lH,s), 6.19(lH,s), 6.65(111,s), 6.78(2H,d,J=8.4Hz), 7.10(2H,d,J=8.4Hz)
Х24	4-Вг	MS:362,364(M+H)+, Nl:1.06-1.27(4H,m), 1.47(lH,m), 1.56-1.68(2H,m), 1.90(lH,m), 2.29(lH,m), 3.02(lH,m), 3.90(lH,d,J=16.5Hz), 4.02(lH,d,J=16.5Hz), 4.96(lH,s), 7.20(2H,d,J=8.4Hz), 7.43(2H,d,J=8.4Hz)
Х25	4-С1	MS:315(M-H)-, N1:1.01-1.10(4H,m), 1.411.52(3H,m), 1.85(lH,m), 2.02(lH,m), 2.80(lH,m), 3.70(lH,d,J=16.5Hz), 3.83(lH,d,J=16.5Hz), ' 4.71(lH,s), 6.30(lH,s), 6.72(lH,s), 7.23(2H,d,J=8.7Hz), 7.30(2H,d,J=8.7Hz)

......

Структурните химически формули на съединенията, получени в етап 2 на примерите 46 до 163, метода на ацилиране в етап 2 и данните за съединенията са показани в таблици 2-1 до 2-10

Таблица 2-1

No	R	R ’	s	D
45	2-ОМе	СОСН₃	A	MS:354(M-H)-, N1:0.90-1.97(8H,m), 2.12(3H,s), 2.82(lH,m), 3.74- 3.84(5H,m), 3.99(lH,m), 5.74(lH,s), 6.66(lH,s), 6.91(lH,d,J=6.9Hz), 6.99-7.33(4H,m), [a ]D=-129.6° (c=0.24,MeOH)
46	2-ОМе	СОСН₂СН₃	A	MS:370(M+H)+, N1:0.50-3.40(9H,m), 0.98(3H,t,J=7.2Hz), 2.242.38(lH,m), 2.60-2.76(lH,m), 3.79(3H,s), 3.68-3.87(2H,m), 3.924.05(lH,m), 5.80(lH,s), 6.62(lH,s), 6.70(lH,s), 6.84-7.34(4H,m)
47	2-ОМе	СОСН₂СН₂СН 3	A	MS:382(M-H)-
48	2-ОМе	COCFa	A	MS:408(M-H)-
49	2-ОМе	COCH₂CF₃	D	MS:424(M+H)+, N1:0.50-3.40(9H,m), 3.84(3H,s), 3.55-3.90(4H,m), 3.934.06(lH,m), 5.62(lH,s), 6.73(lH,s), 6.78(lH,s), 6.90-7.36(4H,m)
50	2-ОМе	cocf₂cf₃	A	MS:460(M+H)+, N1:0.50-3.40(9H,m), 3.79(3H,s), 3.76-3.95(3H,m), 6.08(lH,s), 6.83(lH,s), 6.86(lH,s), 6.90-7.40(4H,m)
51	2-ОМе	СОСН₂ОН	*1	MS:370(M-H)-, N1:0.73-3.07(9H,m), 3.88-4.22(8H,m), 5.73(lH,s), 6.93(lH,m), 7.10-7.12(3H,m), 7.32-

				7.35(2Н,т)
52	2-ОМе	СОСЩОАс	С	MS:412(M-H)-, N1:0.652.95(12H,m), 3.81-3.93(6H,m), 4.65(lH,d,J=15Hz), 5.25(lH,d,J=15Hz), 5.61(lH,s), 6.80(2H,m), 6.98(lH,m), 7.067.12(2H,m), 7.35-7.41(lH,m)

- 67 Таблица 2-2

No	R	R’	s	D
53	2-OMe	СОСН₂ОМе	c	MS:386(M+H)+, N1:0.50-3.40(9H,m), 3.31(3H,s), 3.72-3.88(2H,m), 3.84(3H,s), 3.94-4.04(lH,m), 4.08(lH,d, H=14.4Hz), 4.34(lH,d,J=14.4Hz), 5.58(lH,s), 6.69(lH,s), 6.73(lH,s), 6.887.34(4H,m)
54	2-OMe	COCH,OEt	c	MS:398(M-H)-
55	2-ОМе	COCH,OPh	c	MS:446(M-H)-
56	2-ОМе	COCH.Ph	c	MS:430(M-H)-
57	2-ОМе	COCH=CHPh	c	MS:442(M-H)-
58	2-ОМе	COCECPh	c	MS:440(M-H)-
59	2-ОМе	COCH=CHCH 3	c	MS:380(M-H)-, N1:0.773.08(12H,m), 3.85(3H,s), 3.97(lH,d,J=17Hz), 3.97(lH,d,J=17Hz), 4.23(lH,m), 6.22(lH,s), 6.87-7.13(4H,m) -
60	2-ОМе	COCH₂CH₂CO OMe	c	MS:428(M+H)+
61	2-ОМе	COCH₂CH₂CO OH	*2	MS:412(M-H)-
62	2-ОМе	COCH₂CH₂CH ,OH	*3	MS:400(M+H)+
63	2-ОМе	COCHpNHZ	c	MS:503(M-H)-
64	2-ОМе	coch₂nh,	*4	MS:369(M-H)-
65	2-ОМе	coch₂ch₂nh z	c	MS:519(M+H)+
66	2-ОМе	coch₂ch₂nh 2	*5	MS:384(M-H)-, N1:0.673.32(13H,m), 3.75-3.86(6H,m), 6.19(lH,s), 6.53(lH,m), 6.66(lH,m), 6.87(lH,m), 6.93-6.99(2H,m),

				7.26(1Н,т)
67	2-ОМе	СОСН₂СН₂О Ме	С	MS:400(M+H)+
68	2-ОМе	COCH₂CH₂Ph	С	MS:444(M-H)-, N1:0.882.97(13Н,т), 3.71-3.86(5Н,т), 4.07(1Н,т), 5.83(lH,d,J=5.4Hz), 6.68-6.78(1Н,т), 6.88-7.ОЗ(ЗН,т), 7.17-7.34(7Н,т)

No	R	R’	S	D
69	2-ОМе	СОСН₂СН₂(2-OMe-Ph)	c	MS;476(M+H)+
70	2-ОМе	СОСН₂СН₂(3,4-F₂-Ph)	c	MS:482(M+H)+
71	2-ОМе	COCH₂CH₂SM е	c	MS:414(M-H)-
72	2-ОМе	СОСН₉СОСН_Я	F	MS:398(M+H)+
73	2-ОМе	COCH,COOEt	B	MS:428(M+H)+
74	2-ОМе	COCOOEt	B	MS:412(M-H)-
75	2-ОМе	COPh	C	MS:416(M-H)-
76	2-ОМе	СО-2-pyridyl	C	MS:417(M-H)-, Nl:0.95-2.99(9H,m), 3.68(3H,s), 3.83-3.85(2H,m), 4.08(lH,m), 5.56(lH,s), 6.656.71(2H,m), 6.83-7.01(3H,m), 7.25(lH,m), 7.37-7.42(2H,m), 7.90(lH,m), 8.50(lH,m)
77	2-ОМе	СО-3-pyridyl	c	MS:417(M-H)-
78	2-ОМе	СО-4-pyridyl	c	MS:417(M-H)-
79	2-ОМе	СО-2-pyrazyl	c	MS:418(M-H)-
80	2-ОМе	COOMe	B	MS:370(M-H)-
81	2-ОМе	COOEt	B	MS:384(M-H)-, N1:0.98- 3.08(13H,m), 3.68-4.20(7H,m),

				6.43(lH,s), 6.67-7.39(4H,m)
82	2-ОМе	COOCH,Ph	В	MS:446(M-H)-
83	2-ОМе	COOPh	В	MS:432(M-H)-
84	2-ОМе	CONHEt	Е	MS:383(M-H)-, N1:0.763.20(14H,m), 3.89-3.96(5H,m), 4.21(lH,m), 5.88(lH,s), 6.26(lH,m), 6.89-7.12(3H,m), 7.30(lH,m)
85	2-ОМе	CONHCH₂CH₂ CH₃	Е	MS:399(M+H)+

Таблица 2-4

No	R	R ‘	s	D
86	2-OMe	SO₂CH₃	B	MS:432(M+CH3CN1+H)+, N1:0.732.90(9H,m), 3.26(3H,s), 3.673.84(6H,m), 5.02(lH,s), 6.30(lH,s), 6.68(lH,s), 6.81-6.83(2H,m), 7.00(lH,m), 7.18(lH,m)
87	2-OEt	СОСН_Я	A	MS:370(M+H)+
88	2-OEt	COCH₂CH₃	A	MS:382(M-H)-, N1:0.573.42(17H,m), 3.75(lH,d,J=17Hz), 3.83(lH,d, J=17Hz), 3.974.14(3H,m), 5.81(lH,s), 6.64(lH,s), 6.72(lH,s), 6.88(lH,m), 6.987.01(2H,m), 7.27(lH,m)
89	2-OEt	COCH₂CH₂CH 3	A	MS:398(M+H)+, N1:0.612.82(19H,m), 3.79(2H,d,J=26, 18Hz), 4.02-4.ll(3H,m), 5.81(lH,s), 6.63(lH,s), 6.71(lH,s), 6.88(lH,m), 6.98-7.01(2H,m), 7.27(lH,m)
90	2-OEt	COCF₃	A	MS:424(M+H)+
91	2-OEt	COCH₂OAc	C	MS:428(M+H)+
92	2-OEt	COCH,OH	*6	MS:386(M+H)+
93	2-OEt	COCH,OMe	C	MS:400(M+H)+
94	2-OEt	COCH,OEt	c	MS:414(M+H)+

95	2-OEt	COOMe	B	MS:384(M-H)-, N1:0.623.42(12H,m), 3.61(3H,s), 3.714.06(5H,m), 6.16(lH,s), 6.56(lH,s), 6.69(lH,s), 6.85(lH,m), 6.936.97(2H,m), 7.24(lH,m)
96	2-OEt	COOEt	B	MS:400(M+H)+
97	2-OEt	CONHEt	E	MS:399(M+H)+
98	2- OCHMe,	COCHg	A	MS:384(M+H)+

Таблица 2-5

No	R	R’	s	D
99	2- OCHMe₂	COCH₂CH₃	A	MS:398(M+H)+, N1:0.953.32(20H,m), 3.77-3.85(2H,m), 3.99(lH,m), 4.71(lH,m), 5.78(lH,s), 6.62(lH,s), 6.71(lH,s), 6.84(lH,m), 6.98-7.03(2H,m), 7.25(lH,m)
10 0	2- OCHMe₂	COCH₂OEt	C	MS:428(M+H)+, N1:0.623.51(20H,m), 3.74(lH,d,J=16Hz), 3.83(lH,d,J=16Hz), 3.97(lH,m), 4.17(lH,d,J=18Hz), 4.36(lH,d,J=18Hz), 4.73(lH,m), 5.58(lH,s), 6.66(lH,s), 6.74(lH,s), 6.85(lH,m), 6.99-7.04(2H,m), 7.26(lH,m)
10 1	2- OCHMe_?	COOMe	B	MS:400(M+H)+
10 2	2-OCH₂Ph	COCH₂OEt	C	MS:476(M+H)+
10 3	2-OCH₂Ph	COCH₃	A	MS:432(M+H)+

10 4	2-ОН	COCH₂OEt	*7	MS:386(M+H)+, N1:0.583.49(llH,m), 1.09(3H,t,J=6.9Hz), 3.75(2H,q,J=16.5Hz), 3.904.03(lH,m) 3.96(lH,d,J=13.8Hz), 4.38(lH,d,J=13.8Hz), 5.63(lH,s), 6.63(lH,s), 6.70(lH,s), 6.756.88(2H,m), 6.89-6.98(lH,m), 7.077.18(lH,m), 9.71(lH,brs)
10 5	2-ОН	СОСН₃	*8	MS:342(M+H)+
10 6	2-OCF₃	СОСН₃	А	MS:410(M+H)+
10 7	2-ОМе-4F	СОСН₂СН₃	А	MS:386(M-H)-, N1:0.50- 3.40(llH,m), 0.99(3H,t,J=7.2Hz), 3.83(3H,s), 3.71-3.87(2H,m), 3.944.06(lH,m), 5.75(lH,s), 6.627.04(5H,m)
10 8	2-ОМе-4F	COCH₂OEt	С	MS:418(M+H)+

No	R	R ‘	S	D
10 9	2-OMe-4F	COCH₃	A	MS:374(M+H)+, N1:0.58-3.45.(9H,m), 2.13(3H,s), 3.73-3.92(2H,m), 3.86(3H,s), 3.93-3.98(lH,m), 5.67(lH,s), 6.69(lH,brs), 6.75(lH,brs), 6.91-7.04(3H,m)
11 0	2-OMe-4C1	COCH3	A	MS:390(M+H)+
11 1	2-OMe-4OCH,Ph	COCH3	A	MS:462(M+H)+
11 2	2-OMe-4- OH	COCH3	*9	MS:372(M+H)+
11 3	2-OMe-5F	COCH3	A	MS:373(M+H)+

11 4	2 3- (ОМе)₉	СОСН₃	А	MS:386(M+H)+
11 5	2,4(ОМе),	СОСН₃	А	MS:385(M+H)+
11 6	2,5(ОМе),	СОСН₃	А	MS:386(M+H)+
11 7	2-Ме	COCF₃	А	MS:394(M+H)+
11 8	2-Ме	СОСН₂СН₃	А	MS:354(M+H)+, N1:0.50- 3.42(UH,m), 0.99(3H,t,J=6.9Hz), 2.35(3H,s), 3.77(lH,d,J=16.2Hz), 3.88(lH,d,J=16.2Hz), 3.944.08(lH,m), 5.65(lH,s), 6.68(lH,s), 6.78(lH,s), 7.01-7.08(lH,m), 7.127.30(3H,m)
11 9	2-Ме	COCH₂OEt	С	MS:384(M+H)+, N1:0.433.55(UH,m), 1.09(3H,t,J=6.9Hz), 2.35(3H,s), 3.8l(2H,q,J=16.2Hz), 3.99-4.07(2H,m), 4.33(lH,d,J=14.4Hz), 5.51(lH,s), 6.70(lH,s), 6.78(lH,s), 6.987.07(lH,m), 7.09-7.30(3H,m)
12 0	2-Ме	СОСН₂ОАс	С	MS:398(M+H)+
12 1	2-Ме	СОСН₂ОН	*10	MS:356(M+H)+
12 2	2-Ме	СОСН₂ОМе	С	MS:368(M-H)-
12 3	2-Ме	СОСН₃	А	MS:340(M+H)+
12 4	2-Ме	COOEt	В	MS:370(M+H)+

Таблица 2-7

No	R	R ’	s	D
12 5	2-Me	COOMe	B	MS:370(M+H)+, N1:0.503.50(10H,m), 2.25(3H,brs), 3.64(3H,s), 3.72(lH,d,J=15.0Hz), 3.80(lH,d,J=15.0Hz), 6.01(lH,brs), 6.60(lH,brs), 6.73(lH,brs), 6.987.22(4H,m)
12 6	2-Et	COCH₂CH₂CH	A	MS:382(M+H)+
12 7	2-Et	COCH₂CH₃	A	MS:368(M+H)+
12 8	2-Et	COCH₂COOM e	C	MS:417(M-H)-, N1:0.533.40(16H,m), 3.60(3H,s), 3.723.97(3H,m), 5.56(lH,s), 6.77(lH,s), 6.82(lH,s), 7.05-7.18(lH,m), 7.287.42(2H,m)
12 9	2-Et	COCH₂OEt	c	MS:398(M+H)+, N1:0.503.60(19H,m), 3.73(lH,d,J=15.0Hz), 3.85(lH,d,J=15.0Hz), 3.904.04(2H,m), 4.26(lH,d, J=14.1Hz), 5.60(lH,brs), 6.70(lH,brs), 6.78(lH,brs), 7.00-7.30(4H,m)
13 0	2-Et	COCH₂OMe	c	MS:384(M+H)+
13 1	2-Et	COCH₃	A	MS:354(M+H)+, N1:0.503.40(14H,m), 2.10(3H,s), 3.77(lH,d, J=15.0Hz), 3.85(lH,d,J=15.0Hz), 3.914.03(lH,m), 5.64(lH,brs), 6.69(lH,brs), 6.77(lH,brs), 7.007.30(4H,m)
13 2	2-Et	COOMe	B	MS:370(M+H)+
13	2-CHMe,	COCH_a	A	MS:366(M-H)-

3
13 4	2-Br	COCH₂CF₃	c	MS:472(M-H)-, N1:0.623.51(llH,m), 3.82-3.99(3H,m), 5.47(lH,m), 6.86(lH,s), 6.90(lH,s), 7.20(lH,m), 7.31-7.41(2H,m), 7.70(lH,m)

No	R	R’	s	D
13 5	2-Br	COCH₂CH₃	A	MS:418(M+H)+, N1:0.523.42(llH,m), 0.98(3H,t,J=7.2Hz), 3.79(lH,d,J=15.9Hz), 3.87(lH,d,J=15.9Hz), 3.944.08(lH,m), 5.62(lH,s), 6.80(lH,s), 6.84(lH,s), 7.16-7.23(lH,m), 7.247.35(lH,m), 7.26-7.45(lH,m), 7.667.74(lH,m)
13 6	2-Br	COCH₂COOM e	C	MS:462(M+H)+, N1:0.60-3.43(9H,m), 3.51(lH,d,J=15Hz), 3.59(3H,s), 3.793.98(4H,m), 5.43(lH,s), 6.89(lH,s), 6.90(lH,s), 7.21(lH,m), 7.31- . 7.45(2H,m), 7.70(lH,m)
13 7	2-Br	COCH₂OEt	C	MS:448(M+H)+, N1:0.503.50(UH,m), 1.07(3H,t,J=6.6Hz), 3.76(lH,d,J=16.0Hz), 3.86(lH,d,J=16.0Hz), 3.914.03(lH,m), 4.13(lH,d,J=15.0Hz), 4.42(lH,d, J=15.0Hz), 5.42(lH,brs), 6.82(lH,brs), 6.84(lH,brs), 7.157.41(3H,m), 7.64-7.70(lH,m)
13 8	2-Br	COCH₂OMe	C	MS:434(M-H)-
13 9	2-Br	COCH₃	A	MS:402(M-H)-

14 0	2-С1	СОСНз	A	MS:360(M+H)+, N1:0.48-3.64(9H,m), 2.16(3H,s), 3.81(lH,d,J=16.2Hz),3.89(lH,d,J=16.2Hz), 3.94-4.08(lH,m), 5.64(lH,s), 6.85(lH,s), 6.86(lH,s), 7.16-7.23(lH,m), 7.30-7.42(2H,m), 7.46-7.56(lH,m)
14 1	2-С1	СОСЩСНз	A	MS:374(M+H)+

Таблица 2-9

No	R	R ‘	S	D
14 2	2-C1	COCH₂CH₂CH 3	A	MS:388(M+H)+, N1:0.50- 3.50(16H,m), 3.77(lH,d,J=15.9Hz), 3.85(lH,d, J=15.9Hz), 5.71(lH,brs), 6.78(lH,brs), 6.81(lH,brs), 7.147.22(lH,m), 7.28-7.40(2H,m), 7.457.53(lH,m)
14 3	2-C1	COCH₂CF₃	c	MS:426(M-H)-, N1:0.623.55(llH,m), 3.81-4.07(3H,m), 5.03(lH,s), 6.89-6.95(2H,m), 7.27(lH,m), 7.43-7.44(2H,m), 7.58(lH,m)
14 4	2-C1	COCH₂OMe	c i	MS:388(M-H)-
14 5	2-C1	COCH₂OEt	c	MS:404(M+H)+, N1:0.50- 3.50(llH,m), 1.07(3H,t,J=6.6Hz), 3.76(lH,d,J=16.0Hz), 3.86(lH,d,J=16.0Hz), 3.91- 4.03(lH,m), 4.16(lH,d,J=14.4Hz), 4.32(lH,d,J=14.4Hz), 5.55(lH,brs), 6.80(lH,brs), 6.83(lH,brs),.7.14- 7.52(4H,m)
14 6	2-C1	COCH₂COOM e	c	MS:416(M-H)-> N1:0.61- 3.52(10H,m), 3.59-3.99(4H,m), 5.52(lH,m), 6.87(lH,s),6.88(lH,s),

i

				7.52(lH,m)
14 7	2-C1	COOMe	B	MS:376(M+H)+
14 8	2-F	COCH₃	A	MS:344(M+H)+
14 9	2-F	COCH₂CH₃	A	MS:358(M+H)+, N1:0.633.39(14H,m), 3.81-3.89(2H,m), 4.03(lH,m), 5.86(lH,s), 6.77(lH,s), 6.82(lH,s), 7.09-7.25(3H,m), 7.38(lH,m)

Таблица 2-10

No	R	R’	s	D
15 0	2-F	COCH₂OEt	c	MS:388(M+H)+, N1:0.673.49(14H,m), 3.76(lH,d,J=16Hz), 3.85(lH,d,J=16Hz), 4.01(lH,m), 4.18(2H,m), 5.80(lH,s), 6.79(lH,s), 6.83(lH,s), 7.11-7.26(3H,m), 7.36(lH,m)
15 1	2-F	COOMe	B	MS:360(M+H)+, N1:0.62- 3.92(10H,m), 3.64(3H,s), 3.76(lH,d, J=16.8Hz), 3.83(lH,d,J=16.8Hz), 6.16- 7.01(lH,m), 6.69(lH,s), 6.79(lH,s), 7.07-7.26(3H,m),7.31-7.44(lH,m)
15 2	2-CF₃	COCH₃	A	MS:394(M+H)+
15 3	H	COCH₃	A	MS:326(M+H)+
15 4	H	COCH₂CH₃	A	MS:340(M+H)+, N1:0.63- 3.32(14H,m), 3.73-3.87(2H,m)_>4.00(lH,m), 5.68(lH,s), 6.69(lH,s), 6.79(lH,s), 7.26-7.37(3H,m)

15 5	Η	COCH₂OEt	c	MS:370(M+H)+, N1:0.603.58(14H,m), 3.74- 4.00(4H,m), 4.27(lH,d,J=14Hz), 5.74(lH,s), 6.72(lH,s), 6.80(lH,s), 7.257.38(5H,m)
15 6	Η	COOMe	B	MS:342(M+H)+, N1:0.58- 3.88(10H,m), 3.42(3H,s), 3.74(lH,d,J=16.5Hz), 3.82(lH,d,J=16.5Hz), 5.93- 6.06(lH,m), 6.64(lH,s), 6.77(lH,s), 7.14-7.37(5H,m)
15 7	2-ΝΟ₂	COCH₃	A	MS:371(M+H)+
15 8	2-ΝΗ₂	COCHg	*11	MS:341(M+H)+
15 9	3-С1	COCHg	A	MS:360(M+H)+
16 0	4-ОМе	COCHg	A	MS:356(M+H)+
16 1	4-Br	COCHg	A	MS:404(M-H)-
16 2	4-Cl	COCHg	A	MS:358(M-H)-
16 3	4-C1	COCH₂OEt	C	MS:404(M+H)+

Символите в горните таблици имат следните значения:

Co: номер на съединението

No: номер на примера

R: заместител в бензеновия пръстен

R’: заместител при азотния атом

D: данни за съединението

S: метод за получаване в етап 2

ST: химическа структурна формула

MS: ESI-MS m/z

N1: ’H-NMR (DMSO-dg, TMS вътрешен стандарт, δ ppm) и *: забележки

Нумерацията пред заместителите посочва положението на заместителите в бензеновия пръстен. Например 2,5-(ОМе)2 посочва, че метоксигрупите са в положение 2- и 5- и СОСН2СН2(3,4-F-Ph) посочва 3-(3,4-дифлуорофенил)пропаноилна група. Z означава бензилоксикарбонилна група. Бележките (*1 до *11) в таблиците означават както следва:

*1 : Съединението се синтезира чрез хидролиза на съединението от пример 52 с натриев хидроксид по обичаен метод.

*2: Съединението се синтезира чрез хидролиза на съединението от пример 60 с натриев хидроксид по обичаен метод.

44-03-ФБ

- 80 *3: Съединението се синтезира чрез редукция на съединението от пример 60 с литиево-алуминиев хидрид по обичаен метод.

*4: Съединението се синтезира чрез отстраняване на защитната група от съединението от пример 63 чрез хидрогениране чрез паладий/въглен по обичаен метод.

*5: Съединението се синтезира чрез отстраняването на защитната група от съединението от пример 65 чрез хидрогениране с паладий/въглен по обичаен метод.

*6: Съединението се синтезира чрез хидролиза на съединението от пример 91 с натриев хидроксид по обичаен метод.

*7: Съединението се синтезира чрез отстраняване на защитната група от съединението от пример 102 чрез хидрогениране с паладий/въглен по обичаен метод.

*8 : Съединението се синтезира чрез отстраняване на защитната група от съединението от пример 103 чрез хидрогениране с паладий/въглен по обичаен метод.

*9 : Съединението се синтезира чрез отстраняване на защитната група от съединението от пример 111 чрез хидрогениране с паладий/въглен по обичаен метод.

*10 : Съединението се синтезира чрез хидролиза на съединението от пример 120 с натриев хидроксид по обичаен метод.

44-03-ФБ

- 81 *11: Съединението се синтезира чрез редукция на съединението от пример 157 чрез хидрогениране с паладий/въглен по обичаен метод.

Съединенията от примерите 164 до 168 се синтезират по същия метод като това в пример 45.

Пример 169

Към разтвор от съединението от пример 39 (20 mg, 0,06 mmol) в пиридин (1 ml) се прибавя оцетен анхидрид (130 mg, 1,3 mmol) и сместа се разбърква при 90°С в продължение на 4 h. Разтворителят се изпарява и продуктът се пречиства чрез тънкослойна хроматография на силикагел като се получава съединението от пример 169 (23 mg, 89 %) във формата на бяло, твърдо вещество.

Примери 170 и 171

Съединенията от примерите 170 и 171 се синтезират чрез метилиране на съединението от пример 45 с метилйодид, по обичаен метод.

Пример 172

Към разтвор на съединението от пример 39 (40 mg, 0,13 mmol) в дихлорометан (1 ml) се прибавя метилйодид (0,08 ml, 1,3 mmol) и сместа се разбърква 48 h при стайна температура. Разтворителят се изпарява и продуктът се пречиства чрез тънкослойна хроматография на двуалуминиев триоксид и се

44-03-ФБ получава съединението от пример 172 във формата на бяло, твърдо вещество (9 mg, 21 %).

Пример 173

Съединението от пример 173 се синтезира по същия начин като това от пример 172, с изключение на това, че метилйодидът използван за алкилирането се заменя с етилбромоацетат.

Пример 174

Съединението от пример 174 се синтезира по същата реакция както това от етап 1 в пример 36 и пример 45, с изключение на това, че тетрамовата киселина се заменя с 1,3циклопентандион.

Пример 175

Съединението от пример 175 се синтезира по същата реакция като това в пример 1, с изключение на това, че 1,2фенилендиаминът се заменя с 2-аминотиофенол и че като алдехид се използва 4-бромобензалдехид.

Пример 176

Съединението от пример 176 се синтезира по същата реакция както това в пример 1, с изключение на това, че 1,2фенилендиаминът се заменя с 2-аминофенол и че като алдехид се използва 4-бромобензалдехид.

Пример 177

44-03-ФБ

- 83 Към разтвор на 5-(2-аминофенил)метил-1,2дихидропиразол-3-он (50 mg, 0,25 mmol) в метанол (3 ml) се прибавят оцетна киселина (10 mg) и 4-бромобензалдехид (54 mg, 0,29 mmol) и сместа се разбърква при 70°С в продължение на 20 h. След завършване на реакцията, разтворителят се изпарява и към полученото твърдо вещество се прибавя диетилов етер. След филтриране, продуктът се промива и се получава съединението от пример 177 (1 mg, 2 %).

Таблиците 3-1 до 3-3 показват структурните химически формули на съединенията получени в примерите 164 до 177 и данните за съединенията.

Таблица 3-1

Ν ο	S Τ	D
164	АХл	MS:332(M+H)+, N1:0.50-3.40(20H,m), 1.88(3H,s), 3.50-3.71(2H,m), 3.783.94(lH,m), 4.02-4.20(lH,m), 6.40(lH,s), 6.57(lH,s)
165	1?	MS:327(M+H)+, N1:0.50-3.40(9H,m), 2.16(3H,s), 3.77(lH,d,J=15.0Hz), 3.83(lH,d,J=15.0Hz), 3.93-4.08(lH,m), 5.65(lH,s), 6.78(lH,s), 6.84(lH,s), 7.327.44(lH,m), 7.60-7.69(lH,m), 8.408.54(2H,m)
166	Br С/θ 9 γ ° ^HN	MS:410(M+H)+, N1:0.50-3.40(9H,m), 2.08(3H,s), 3.75(2H,s), 3.90-4.04(lH,m), 5.68(lH,s), 6.72(lH,d,J=3.9Hz), 6.81(lH,s), 6.82(lH,s), 7.07(lH,d,J=3.9Hz)
167	9 C4^Z Ν··< \ ^н V/	MS:354(M-H)-, N1:0.90-2.90(9H,m), 2.12(3H,s), 3.74-3.84(5H,m), 3.99(lH,m), 5.75(lH,s), 6.64(lH,s), 6.92(lH,2s), 6.99-7.33(4H,m), (a]D=+127.9° (c=0.215,MeOH)

168		MS:350(M+H)+, Nl:1.60(3H,s),
	il 1 /	3.82(3H,s), 3.99(lH,d,J=16.2Hz),
	U. —0 9 о	4.02(lH,d,J=-16.2Hz), 6.50-7.10(9H,m),
		7.22(lH,s), 9.40(lH,s)
	η νΖ)

Таблица 3-2

N o	S T	D
169		MS:398(M+H)+, N1:0.57-3.46(9H,m),
		2.18(3H,s), 2.30(3H,s), 3.86(3H,s), 4.03-
	4.14(lH,m ), 4.20(lH,d,J=15.6Hz),
	им	4.28(lH,d,J=15.6Hz), 5.80(lH,s), 6.88-
	nN Ц ’’	6.98(lH,m), 7.03-7.14(2H,m), 7.29-
	χ-ό 0	7.38(lH,m), 7.53(lH,s)
170		MS:384(M+H)+, N1:0.50-3.40(9H,m),
	Ιί 1 /	2.12(3H,s), 2.75(3H,s), 2.80(3H,s),
	ii T S	3.82(3H,s), 3.88-4.14(3H,m), 5.68(lH,s),
	ААд	6.84-6.92(lH,m), 6.98-7.05(2H,m), 7.24-
	—^N Ii n r0	7.32(lH,m)
171		MS:370(M+H)+, N1:0.50-3.40(9H,m),
	(l 1 /	2.12(3H,s), 2.71(3H,s), 3.72-4.04(6H,m),
	o ⁰ II 1 ⁰	5.72(lH,s), 6.68(lH,s), 6.84-7.06(3H,m),
	HnAt rO	7.24-7.32(lH,m)
172		MS:326(M+H)+, N1:0.98-3.14(12H,m),
	(l ,1	3.84-4.00(5H,m), 5.09(lH,s),
	0	6.81(lH,m), 6.94-7.02(2H,m),
	rO	7.20(lH,m)

173

HN ---ΐΓ°~^^

MS:400(M+H)+, N1:0.83-3.50(14H,m), 3.69-3.84(5H,m), 4.04-4.17(3H,m), 5.00(lH,s), 6.30(lH,s), 6.62(lH,m), 6.80(lH,m), 6.91-6.94(2H,m), 7.18(lH,m)

Таблица 3-3

N o	S T	D
174	0	0-^z	MS:355(M+H)+, N1:0.90-2.90(13H,m), 2.11(3H,s), 3.83(3H,s), 4.01(lH,m), 5.76(lH,s), 6.80-7.30(4H,m), 7.45(lH,s)
	M	I O xb
175	0	Br ά	MS:374(M+H)+, Nl:4.02(2H,s), 5.30(lH,s), 6.22(lH,s), 6.77-7.18(8H,m), 7.60(lH,s)
	HN	⁴><^NH 1 \
		*~ъ
176	O	Br ό	MS:357,359(M+H)+, Nl:4.08(2H,s), 6.05(lH,s), 6.51-7.45(8H,m), 7.30(lH,s), 9.58(lH,s)
	HN^X	Λ
		^NX)

No: номер на примера

ST: структурна химическа формула

D: данни за съединението

MS: ESI-MS m/z

N1: ‘H-NMR (DMSO-d6, TMS вътрешен стандарт, δ PPm).

Съединенията със структурни химически формули показани в таблица 4 и 5 могат лесно да се получат по метод по същество подобен на този описан в горните примери или по метод сам по себе си очевиден за специалистите от областта.

Символите в таблиците имат следните значения:

REF: номер на сравнителния пример

R: заместител в бензеновия пръстен

R’: заместител при азотния атом

ST: структурна химическа формула.

Таблица 4

REF	R	R’	REF	R	R’
1	2-SMe	COCH3	31	3-Br	COCH₂OEt
2	2-SO₂Me	COCH3	32	3-OH	COCH₂OEt
3	2-COMe	COCHg	33	4-Me	COCH₂OEt
4	2-COOMe	COCH3	34	4-Et	COCH₂OEt
5	2-COOH	COCH3	35	4-CHMe₂	COCH₂OEt
6	3-OMe	COCH3	36	4-OH	COCH₂OEt
7	3-OEt	COCH3	37	4-COOMe	COCH₂OEt
8	3-Me	COCHg	38	2,4-Me₂	COCH₂OEt
9	3-Et	COCH3	39	2,5-Me₂	COCH₂OEt
10	3-CHMe₂	COCHg	40	2,6-Me₂	COCH₂OEt
11	3-Br	COCHg	41	2-SMe	COOMe
12	3-OH	COCHg	42	2-SO₂Me	COOMe
13	4-Me	COCHg	43	2-COMe	COOMe
14	4-Et	COCHg	44	2-COOMe	COOMe
15	4-CHMe₂	COCHg	45	2-COOH	COOMe
16	4-OH	COCHg	46	3-OMe	COOMe
17	4-COOMe	COCH3	47	3-OEt	COOMe
18	2,4-Me₂	COCH3	48	3-Me	COOMe
19	2,5-Me₂	COCH3	49	3-Et	COOMe
20	2,6-Me₂	COCH₂OEt	50	3-CHMe₂	COOMe
21	2-SMe	COCH₂OEt	51	3-Br	COOMe
22	2-SO₂Me	COCH₂OEt	52	3-OH	COOMe
23	2-COMe	COCH₂OEt	53	4-Me	COOMe
24	2-COOMe	COCH₂OEt	54	4-Et	COOMe
25	2-COOH	COCH₂OEt	55	4-CHMe₂	COOMe
26	3-OMe	COCH₂OEt	56	4-OH	COOMe

27	3-OEt	COCH₂OEt	57	4-COOMe	COOMe
28	З-Me	COCH₂OEt	58	2,4-Me,	COOMe
29	3-Et	COCH₂OEt	59	2,5-Me₂	COOMe
30	3-СНМе₂	COCH₂OEt	60	2,6-Me₂	COOMe

Таблица 5-1

R E F	S T	R E F	S T
61		AA	62		A
	0	A^N 1 0		0	T °
	A A JL hn II		mQ	A^
		W )
		h Va			h vy
63		N^A	64
		A		HN	A
	0			° s
	^HNV	a		hn	0
		N—(A		/X
				N~	-< )
			H	X/
65		AA	66		4
				\|l	J_A
	0	\Ao		⁰ 1
		I ⁰			0
	HN	A A^^oh		hn Y	K
				N^-	-< )
		nJ		H
				HO

67
	1	L
	o	—°
	I ⁰
	HN /И
	\___II	λ-<°
	Ν-	Λ)
	Η	</

68	0
	I ⁰
	ΗΝ V	L
	Ν-	ί> 0

ί

Таблица 5-2

44-03-ФБ

Тест пример 1

Оценка на активността за пренос на захар:

1. Приготвяне на адипозни клетки от плъхове: След декапитация и венесекция на 6 мъжки плъхове Wistar (телесно тегло 150 до 200 g) се прави срязване на корема на всеки плъх, за да се извадят 6 g общо от епидидималните адипозни тъкани. Тъканите се нарязват фино на късчета по 2 mm х 2 mm в 6 ml KRH (състав на Krebs-Ringer Hepes: 130 mM натриев хлорид, 4,7 тМ калиев хлорид, 1,2 тМ калиев дихидрогенфосфат, 1,2 тМ магнезиев сулфат, 1 тМ калциев хлорид и 25 тМ Hepes, рН=7,6) съдържащ 5 % BSA (говежди серумен албумин). Към това се прибавя 24 mg колагеназа (тип I) третирането за смилане се провежда в продължение на около 40 min за да се получат около 6 ml изолирани адипозни клетки. Колагеназата се отстранява чрез смяна на буфера. Към остатъка се прибавя 2% BSA/KRH разтвор за повторно суспендиране и се получават 45 ml суспензия от адипозни клетки.

2. Оценка на активността за пренос на захар:

Активността за пренос на захар на съединенията от настоящото изобретение се оценява с позоваване на метод описан в литературата [Annual Review of Biochemistry, vol. 55, p. 1059 (1986)]. В теста, 200 μΐ от суспензията от адипозни клетки се излива във всяка полистиренова опитна епруветка, прибавят се 100 μΐ от разтвора на изпитваното вещество (при разреждане от 10 mg/ml вещество разтвор на диметилсулфоксид с KRH) и получената смес се разклаща и след това се култивира при 37°С в продължение на 30 min.

Активността за пренос на захар се оценява, чрез измерване на количеството 2-[¹⁴С(и)]-дезокси-О-глюкоза, включена за

44-03-ФБ

единица време. Именно, към суспензията от адипозни клетки се прибавя 2-[¹⁴С(и)-дезокси-0-глюкоза след предварителното култивиране (крайна концентрация: 0,5 μ Ci/ проба.) 5 min след това, към сместа се прибавя цитохалазин В (крайна концентрация 10 μΜ) за да се завърши преноса на захар. След образуване на слой от динонилфталат, получената смес се центрофугира за да се отделят адипозните клетки от буфера. Количеството на 2-[¹⁴C(U)]дезокси-О-глюкоза съдържащо се в слоя адипозни клетки се определя с течностно-сцинтилационен брояч за да се определи количеството на включената захар. При тази система на оценка, когато се използва инсулин (100 пМ) притежаващ ефект на увеличаване на преноса на захар, ефектът е около 7 пъти по-висок от този получен от несъдържащата инсулин контролна група.

Резултатите от оенката на активността получени като се използва 100 ng/ml от всяко съединение от настоящото изобретение са показани в таблица 6. Активността за пренос на захар в таблица 6 се оценява на основата на усилващия ефект на инсулина (100 пМ). “+” означава, че ефектът е 20 до 40 %, “++” означава че ефектът е 40 до 70 % и “+++” означава, че ефектът е най-малко 70 % на основата на усилващия ефект на инсулина. Символите в таблица 6 са както следва:

No : пример № и

А: активност за пренос на захар

Таблица 6

No	А
1	++
2	+
3	+

44-03-ФБ

5	+
6	++
7	++
8	+++
9	++
10	+
11	++
12	+
13	++
14	+++
15	++
16	++
17	+
20	+
21	++
22	+++
23	+++
24	+++
25	++
26	++
27	++
28	++
29	+
30	+
31	+++
34	+
37	++
38	+++

44-03-ФБ

39	+++
40	Ч—1—н
41	+++
43	++
44	-1-

Резултатите от оценката на активността на пренос на захар, получени при използване на всяко съединение съгласно настоящото изобретение са показани на таблица 7. Активността за пренос на захар в таблица 7 се определя в термини на концентрация (ЕС 50: pg/ml) от изпитваното съединение, което има усилващ ефект отговарящ на 50 % на база усилващия ефект на инсулина, който има усилващ ефект 100 %.

Символите в таблица 7 са както следва:

№: Пример № и

А: Активност за пренос на захар.

Таблица 7

№	А	№	А
45	1,3	107	0,82
46	0,77	108	7,8
47	4,6	109	8
48	4,5	110	6
49	0,47	112	20
50	9,5	113	10
51	2	114	12
52	5,9	115	10
53	2	117	6
54	2,2	118	2

44-03-ФБ

55	4,6	119	4
56	5	120	8
59	1,1	121	2,5
60	4,8	122	6
62	4,8	123	5
65	8	124	7
66	8	125	2
67	3,4	126	5
68	0,9	127	2,2
69	4	128	2
70	4,2	129	5,4
71	2,6	130	6
72	5,5	131	4
76	10	132	4
77	20	133	20
78	18	134	0,5
79	8,6	135	1,5
80	6	136	1,5
81	4,2	137	8,6
82	6	138	6
83	11	139	6
84	3,6	140	20
85	7	141	3
87	15	142	4
88	1,9	143	0,5
89	1,3	144	5
90	5	145	10,7
91	13	146	2

44-03-ФБ

92	3,8	147	2,4
93	3,6	148	20
94	4	149	2
95	1,5	150	2
96	7	151	2
97	12	153	20
98	14	154	1,5
99	2	155	2,7
100	2	156	2
101	4,8	157	20
102	4	158	12
103	3,6	160	4,4
104	1	161	17
105	3,7	163	6
106	20	166	19

В горните оценъчни тестове съединенията съгласно настоящото изобретение показват ефект на увеличаване на активността за пренос на захар.

Тест пример 2. Оценка на хипогликемичния ефект при db/db мишки

Изпитваното съединение се прилага орално на C57BL/KsJ-db/dbJcl мишки след гладуване в продължение на 20 h. От опашната вена на всяка мишка се вземат кръвни проби непосредствено преди прилагането и също 30, 60, 120 и 180 минути след прилагането за да се определи нивото на кръвната захар. Изпитваното съединение се прилага под формата на суспензия в 0,5 % разтвор на метилцелулоза или разтвор в полиетиленгликол 400.

44-03-ФБ

Когато 100 mg/kg от всяко съединение получено в примерите 80, 88, 119, 129, 131, 137, 140, 154, 155 и 156 се дават веднъж, те показват ефект на понижаване на нивото на кръвната захар с поне 30 % в сравнение с това на контролните групи.

От тези резултати се вижда, че съединенията съгласно настоящото изобретение имат ефект на увеличаване на активността на пренос на захар и че те са полезни за лечение на пациенти страдащи от диабет. По-специално, тъй като те са способни да понижават нивото на кръвната захар чрез ефекта на увеличаване на активността на пренос на захар, те са полезни като средства за предотвратяване и/или лечение на диабет, диабетна периферна невропатия, диабетна нефропатия, диабетна ретинопатия, диабетна макроангиопатия, увредена глюкозна поносимост или адипозис.

Claims

1. Лактамно съединение със следната обща формула (I) или фармацевтично приемлива сол на същото:

в която А означава ароматен пръстен, хетероциклен пръстен или алифатен пръстен; R , R и R могат да бъдат еднакви или различни един от друг и независимо означават водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, алкилна група, меркапто група, алкокси група, алкилтио група, алкилсулфонилна група, ацилна група, ацилокси група, амино група, алкиламино група, карбоксилна група, алкоксикарбонилна група, карбамоилна група, нитро група, циано група, трифлуорометилна група, алкенилна група, която може да има заместител(и), алкинилна група, която може да има заместител(и), арилна група, която може да има заместители, хетероарилна група, която може да има заместители, бензилокси глупа, която може да има заместител(и), арилокси група, която може да има заместители, арилвинилна група, която може да има заместител(и) или арилетинилна група, която може да има заместител(и); В означава ароматен пръстен, който може да има заместител(и), хетероциклен пръстен, който може да има заместител(и) или алициклен пръстен, който може да има

44-03-ФБ

- 101 заместител(и); -X-, -Y- и -Z- могат да бъдат еднакви или различни един от друг и независимо означават -Ο-, -NH-, -NR⁵-, -S-,-SO-, SO₂-,-CH₂-, -CR⁶R⁷- или -СО-, където R⁵ означава нисш алкилна група, която може да има заместител(и), ацилна група, която може да има заместител(и), алкоксикарбонилна група, която може да има заместител(и), карбамоилна група, която може да има заместител(и) или сулфонилна група, която може да има заместител(и), R и R могат да бъдат еднакви или различни един от друг и те независимо означават водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, алкилна група, която може да има заместител(и), арилна група, меркапто група, алкокси група, алкилтио група, алкилсулфонилна група, ацилна група, ацилокси група, амино група, алкиламино група, карбоксилна група, алкоксикарбонилна група, карбамоилна група, нитро група, циано група или трифлуорометилна група; -W- означава -NR¹-, -О- или CR R - където R означава водороден атом, нисшалкилна група, която може да има заместител(и) или арилна група, която може да има заместител(и) и R и R могат да бъдат еднакви или различни един от друг и независимо означават водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, алкилна група, арилна група, меркапто група, алкокси група, алкилтио група, алкилсулфонилна група, ацилна група, ацилокси група, амино група, алкиламино група, карбоксилна група, алкоксикарбонилна група, карбамоилна група, нитро група, циано група или трифлуорометилна група; и a, b и с всяко означава положение на въглеродния атом, при условие, че:

(i) заместителят(ите) е(са) избран(и) от групата състояща се от халогенен атом, хидроксилна група, алкилна група, меркапто група, алкокси групи, алкилтио групи, алкилсулфонилни групи, ацилни групи, ацилокси групи, амино група, алкиламино групи,

44-03-ФБ

102 карбоксилна група, алкоксикарбонилни групи, карбамоилни групи, нитро група, циано група, трифлуорометилна група, арилни групи и хетероарилни групи, (ii) когато В е бензенов пръстен, -X- и -Y- са всеки -NH-, -Z- е СН₂- и -W- е -NH-, -A(R²)(R³)(R⁴) не може да бъде фенилна група, 4-бромофенилна група, 4-хидроксифенилна група, 4метоксифенилна група, 2-хидроксифенилна група, 3,4диметоксифенилна група или З-метокси-4-хидроксифенилна група, (iii) когато В е бензенов пръстен, -X- е -NH-, -Z- е -CR⁶R⁷- и -W- е -NH- и двата R⁶ и R⁷ не могат да бъдат метилна група, (iv) когато В е бензенов пръстен, -X- е -NH-, -Z- е -CO- и W- е -NR¹-, R¹ не може да бъде р-толилна група, (v) когато В е бензенов пръстен, -X- е -NH-, -Y- е -S-, -Z- е -CR R - и -W- е -NH-, и двата R И R не могат да бъдат метилна група и (vi) когато В е бензенов пръстен, -X- е -NH-, -Y- е -S- и -Zе -СН₂-, -W- не може да бъде -О-.

2. Лактамно съединение или неговата фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 1, в която в общата формула (I) А означава ароматен пръстен, хетероциклен пръстен или алифатен пръстен; R²,R³ и R⁴ могат да бъдат еднакви или различни един от друг и независимо означават водороден атом, хидроксилна група, алкилна група, меркапто група, алкокси група, алкилтио група, алкилсулфонилна група, ацилна група, ацилокси група, амино група, алкиламино група, карбоксилна група, алкоксикарбонилна група, карбамоилна група, нитро група, циано група, трифлуорометилна група, арилна група, която може да има заместител(и), хетероарилна група, която може да има заместител(и), бензилокси група, която може да има

44-03-ФБ

- 103 заместител(и), арилаокси група, която може да има заместител(и), хетероарилокси група, която може да има заместител(и), ариламино група, която може да има заместител(и) или арилетинилна група, която може да има заместител(и); В означава ароматен пръстен, който може да има заместител(и), хетероциклен пръстен, който може да има заместител(и) или алициклен пръстен, който може да има заместител(и); -X-, -Y- и -Z- могат да бъдат еднакви или различни един от друг и независимо означават -0-, NH-, -NR⁵-, -S-, -SO-, -SO₂-, -СН₂-, -CR⁶R⁷- или -CO- където R⁵означава нисш алкилна група или ацилна група, която може да има заместител(и), R⁶ и R⁷ могат да бъдат еднакви или различни един от друг и независимо означават водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, алкилна група, арилна група, меркапто група, алкокси група, алкилтио група, алкилсулфонилна група, ацилна група, ацилокси група, амино група, алкиламино група, карбоксилна група, алкокси карбонилна група, карбамоилна група, нитро група, циано група или трифлуорометилна група; -Wозначава -NR¹- където R¹ означава водороден атом, нисш алкилна група, която може да има заместител(и) или арилна група, която може да има заместители, при условие, че:

(i) заместителят(ите) е (са) избран(и) от групата състояща се от халогенен атом, хидроксилна група, алкидни групи, арилни групи, меркапто група, алкокси група, алкилтио група, алкилсулфонилни групи, ацилни групи, ацилокси групи, амино група, алкиламино групи, карбоксилна група, алкоксикарбонилни групи, карбамоилни групи, нитро група, циано група и трифлуорометилна група, (ii) когато В е бензенов пръстен, -X- и -Y- са всеки -NH- и -Z- е -СН₂-, -A(R²)(R³)(R⁴ ) не може да бъде фенилна група, 4бромофенилна група, 4-хидроксифенилна група, 4-метоксифенилна

44-03-ФБ

104 група, 2-хидроксифенилна група, 3,4-диметоксифенилна група или

З-метокси-4-хидроксифенилна група, (iii) когато В е бензенов пръстен, -X- е -NH- и -Z- е -CR⁶R⁷-, R⁶и R⁷ и двата не могат да бъдат метилна група и (iv) когато В бензенов пръстен, -X- е -NH- и -Z- е -CO-, R¹ не може да бъде р-толилна група.

3. Лактамно съединение или негова фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 1, където в общата формула (I) -X- и -Yмогат да бъдат еднакви или различни един от друг, и всеки от тях означава -NH- или -NR⁵ където R⁵ означава нисш алкилна група, която може да има заместител(и), ацилна група, която може да има заместител(и), алкоксикарбонилна група, която може да има заместител(и), карбамоилна група, която може да има заместител(и), -Z- означава -СЩ- или -CR⁶R⁷- където R⁶ и R⁷могат да бъдат еднакви или различни един от друг и независимо означават водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, алкилна група, меркапто група, алкокси група, алкилтио група, алкилсулфонилна група, ацилна група, ацилокси група, амино група, алкиламино група, карбоксилна група, алкоксикарбонилна група, карбамоилна група, нитро група, циано група или трифлуорометилна група и -W- означава -NR¹- където R¹ означава водороден атом, нисш алкилна група, която може да има заместител(и) или арилна група, която може да има заместител(и).

4. Лактамно съединение или негова фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 3, където в общата формула (I) , В означава бензенов пръстен, който може да има заместител(и).

5. Лактамно съединение или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 3, където в общата формула (I) В означава алициклен пръстен, който може да има заместител(и).

44-03-ФБ

105

6. Лактамно съединение или негова фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 5, където в общата формула (I) В означава циклохексанов пръстен, който може да има заместител(и).

7. Лактамно съединение или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно претенция 6, където във общата формула (I) А означава бензенов пръстен.

8. Лактамно съединение или фармацевтично приемлива сол на същото, съгласно претенция 7, където абсолютната конфигурация на въглеродните атоми при a, b и с в общата формула (I) е R или S независимо една от друга.

9. Лактамно съединение или негова фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 8, където абсолютната конфигурация на въглеродните атоми и в двата а и b в общата формула (I) е R и абсолютната конфигурация на въглеродния атом при с е R или S.

10. Лактамно съединение или негова фармацевтично приемлива сол съгласно претенция 8, където абсолютната конфигурация на въглародните атоми и в двата а и b в общата формула (I) е S и абсолютната конфигурация на въглеродните атоми в с е R или S.

11. Средство за увеличаване капацитета за пренос на захар, характеризиращо се с това, че съдържа лактамно съединение със следната обща формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол като активна съставка:

R (I)

44-03-ФБ

106 където А означава ароматен пръстен, хетероциклен пръстен или алифатен пръстен; R², R³ и R⁴ могат да бъдат еднакви или различни един от друг и означават независимо водороден атом, хидроксилна група, алкилна група, меркапто група, алкокси група, алкилтио група, алкилсулфонилна група, ацилна група, ацилокси група, амино група, алкиламино група, карбоксилна група, алкоксикарбонилна група, карбамоилна група, нитро група, циано група, трифлуорометилна група, алкенилна група, която може да има заместител(и), алкинилна група, която може да има заместител(и), арилна група, която може да има заместител(и), арилна група, която може да има заместител(и), хетероарилна група, която може да има заместител(и), бензилокси група, която може да има заместител(и), арилокси група, която може да има заместител(и), хетероарилокси група, която може да има заместител(и), ариламино група, която може да има заместител(и), арилвинилна група, която може да има заместител(и) или арилетинилна група, която може да има заместител(и); В означава ароматен пръстен, който може да има заместител(и), хетероциклен пръстен, който може да има заместител(и) или алициклен пръстен, който може да има заместител(и); -X-, -Y- и -Z- могат да бъдат еднакви или различни един от друг и означават независимо -0-, NH-, -NR⁵-, -S-, -SO-, -SO₂-, -СН₂-, -CR⁶R⁷- или -CO- където R⁵означава нисш алкилна група, която може да има заместител(и), ацилна група, която може да има заместител(и), алкоксикарбонилна група, която може да има заместител(и), карбамоилна група, която може да има заместител(и), или сулфонилна група, която може да има заместител(и), R⁶ и R⁷ могат да бъдат еднакви или различни един от друг и означават независимо водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група,

44-03-ФБ

107 алкилна група, която може да има заместител(и), меркапто група, алкокси група, алкилтио група, алкилсулфонилна група, ацилна група, ацилокси група, амино група, алкиламино група, карбокси група, алкоксикарбонилна група, карбамоилна група, нитро група, циано група или трифлуорометилна група; -W- означава -NR¹-, -0или -CR⁸R⁹-, където R¹ означава водороден атом, нисш алкилна група която може да има заместител(и) или арилна група, която може да има заместител(и) и R⁸ и R⁹ могат да бъдат еднакви или различни един от друг и независимо означават водороден атом, халогенен. атом, хидроксилна група, алкилна група, арилна група, меркапто група, алкокси група, алкилтио група, алкилсулфонилна група, ацилна група, ацилокси група, амино група, алкиламино група, карбоксилна група, алкоксикарбонилна група, карбамоилна група, нитро група, циано група, или трифлуорометилна група; и a, b и с всеки означават положението на въглероден атом, при условие, че:

12. Средство за увеличаване на капацитета за пренос на захар съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че в общата формула (I) R¹ означава водороден атом, нисш алкилна група, която може да има заместител(и) или арилна група, която може да има заместител(и), А означава ароматен пръстен,

44-03-ФБ

- 10g хетероциклен пръстен или алифатен пръстен; R², R³ и R⁴ могат да бъдат еднакви или различни един от друг и означават независимо водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, алкилна група, меркапто група, алкокси група, алкилтио група, алкилсулфонилна група, ацилна група, ацилокси група, амино група, алкиламино група, карбоксилна група, алкоксикарбонилна група, карбамоилна група, нитро група, циано група, трифлуорометилна група, арилна група, която може да има заместител(и), хетероарилна група, която може да има

А заместител(и), бензилокси група, която може да има заместител(и), арилокси група, която може да има заместител(и), ариламино група, която може да има заместител(и), арилвинилна група, която може да има заместител(и) или арилетинилна група, която може да има заместител(и); В означава ароматен пръстен, който може да има заместител(и), хетероциклен пръстен, който можеха има заместител(и) или алициклен пръстен, който може да има заместител(и); -X-, -Y- и -Z- могат да бъдат еднакви или различни един от друг и означават независимо -Ο-, -NH-, -NR⁵-, & S-, -SO-, -S0₂-, -СН₂-, -CR⁶R⁷- или -С0-, където R⁵ означава нисш алкилна група или ацилна група, която може да има заместител(и), R⁶ и R⁷ могат да бъдат еднакви или различни един от друг и означават независимо водороден атом, халогенен атом, хидроксилна група, алкилна група, арилна група, меркапто група, алкокси група, алкилтио група, алкилсулфонилна група, ацилна група, ацилокси група, амино група, алкиламино група, карбокси група, алкоксикарбонилна група, карбамоилна група, нитро група, циано група или трифлуорометилна група; при условие, че: заместителят(ите) е(са) избран(и) от групата състояща се от халогенни атоми, хидроксилна група, алкилни групи, меркапто

44-03-ФБ

- 109 група, алкокси групи, алкилтио групи, алкилсулфонилни групи, ацилни групи, ацилокси групи, амино група, алкиламино групи, карбоксилна група, алкоксикарбонилни групи, карбамоилни групи, нитро група, циано група и трифлуорометилна група.

13. Средство за увеличаване на капацитета за пренос на захар, храктеризиращо се с това, че съдържа като активна съставка лактамно съединение или негова фармацевтично приемлива сол съгласно някоя от претенциите 1 до 10.

14. Хипогликемично средство, характеризиращо се с това, че съдържа като активна съставка лактамно съединение или негова фармацевтично приемлива сол, съгласно някоя от претенциите 1 до 12.

15. Средство за предотвратяване и/или лечение на диабет, диабетна периферна невропатия, диабетна нефропатия, диабетна ретинопатия, диабетна макроангиопатия, увредена глюкозна поносимост или адипоза, характеризиращо се с това, че съдържа като активна съставка лактамно съединение или негова фармацевтично приемлива сол съгласно някоя от претенциите 1 до

16. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активна съставка, лактамно съединение или негова фармацевтично приемлива сол съгласно някоя от претенциите 1 до

10.