BG107839A

BG107839A - Нови съединения за използване като hiv протеазни инхибитори

Info

Publication number: BG107839A
Application number: BG107839A
Authority: BG
Inventors: Armstrong J. Martin; Sally Redshaw; Steven Swallow; John G. Thomas
Original assignee: F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2003-05-22
Publication date: 2004-06-30
Also published as: EP1339692A1; RU2265016C2; GB0028483D0; CN1476436A; NO20032290D0; ECSP034618A; RU2003117468A; PA8533401A1; AU2954602A; SK7602003A3; US6472404B1; PE20020610A1; CA2428459A1; MA26966A1; KR20030060953A; IL155573A0; CZ20031667A3; NZ525550A; UY27033A1; BR0115566A

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до протеазни Инхибитори или техни метаболити, метод за получаването им, фармацевтични състави и използването на такива съединения в медицината. По-специално съединенията са хидроксиетиламинови трийептидни миметици, които действат като инхибитори на HIV аспартил протеазата, основен ензим на репликативния цикличен живот на HIV. Поради това съединенията от настоящето изобретение могат успешно да се използват за лечение на HIV инфекции, самостоятелно или в комбинация с други инхибитори на HIV вирусната репликация, или с фармакологични усилватели, каквито са инхибиторите на цитохром Р450.

Предшестващо състояние на техниката

Вирусът на човешка имунна недостатъчност HIV е агентът, който е причинител на синдрома на придобита имунна недостатъчност (СПИН), болест, която се характеризира с разрушаване на имунната система, и по-специално на CD4*-Tклетките, които показват едновременна податливост към възможни инфекции. Също така HIV инфекцията се свързва с прекурсорния комплекс, който има отношение към AIDs (ARC). Той е синдром, който се характеризира със симптоми каквито са персистираща генерализирана лимфаденопатия, треска и загуба на тегло. В общност с другите ретровируси геномът HIV кодира протеиновите прекурсори, известни като гаг и гаг-пол, които се продуцират чрез вирусна протеаза при получаването на протеазна реверсивна транскриптаза (RT), ендонуклеаза/интеграза и зрели структурални протеини на вирусното ядро. Прекъсването на този процес

предотвратява продуцирането на нормалния инфекционен вирус. Значителни усилия са били насочени във връзка с борбата с HIV чрез инхибиране на вирусите, които се кодират с ензими. По-специално много усилия са положени за инхибирането на HIV протеазата и са били одобрени HIV протеазните инхибитори (Pls) саквинавир, ритонавир, нехфинавир, индинавир, ампренавир и лопинавир за лечение на HIV инфекции. Поради появата на резистентни вируси по време на монотерапията, текуща клинична практика е да се използват такива протеазни инхибитори в комбинирана терапия, обикновено с RT инхибитори. Появата на резистентен вирус може да се отдаде на грешки, които се внасят чрез HIV реверсивната транскриптаза, в съчетание с висока степен на вирусна репликация. Изглежда че мутациите, които да водят до резистентен вирус, се появяват спонтанно, но остават неоткриваеми до началото на терапията, и това води до селективна принуда за появяването на вирус с репликативно предимство пред дивия вид популация. В условията на HIV протеазно инхибиране, натрупването на мутации, което води до намаляване на свързването на инхибитора докато се поддържа достатъчно субстратно наличие, може да доведе до лекарствена резистентност. Макар че началото на лекарствената резистентност може да бъде забавено до известна степен чрез използването на комбинация от лекарства, остава необходимостта от по-ефективни HIV протеазни инхибитори, които да задържат активността срешу PI-резистентни и мулти-Р1-резистентни вируси.

Предмет на настоящето изобретение е да се получат нови съединения, които са силни инхибитори на HIV аспартил протеаза и които съответно проявявт възможността да бъдат ефективни за лечението на заболявания, свързани с HIV. Съединенията от изобретението също могат да имат добро действие при инхибиране на репликацията на вируса, който е резистентен на обикновените използвани протеазни инхибитори.

Същност на изобретението

Предметът на настоящето изобретение се осъществява с новите съединения с обща формула I

2 в която R е Н, хидрокси или NHR₂, където R е Н, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, хетероциклилалкил, циклоалкил алкил карбонил, циклодакил карбонил, арил карбонил, хетероциклил карбонил, хетероциклил алкил карбонил, арил алкил карбонил, алкил окси карбонил, арил алкил карбонил, хетероциклил алкил окси карбонил, арил хетероциклил сулфонил, алкил сулфонил, арил сулфонил, хетероциклил сулфонил или група с формула:

г

X където X е О или S и

R⁷ и R⁸ независимо eg Н, алкил, арил, хетероциклил алкил, или R⁷ и R⁸ заедно с азотния атом, към който те са прикачени, образуват наситен пръстен, евентуално съдържащ и други хетеро атоми, или групата:

в която, когато n=0, Y представлява 0 или S и R¹⁰ е Н, алкил, арил алкил, хетероциклил алкил, арил, хетероциклил или когато n=l, Y представлява N, R¹⁰H, алкил, арил алкил, хетероциклил алкил, арил, хетероциклил; или R⁹ и R¹⁰ взети заедно с хетероатома, към който те са прикачени, образуват хетероцикъл, R¹¹ и R¹²независимо са Н или алкил, или R и R взети заедно с въглеродния атом, към който те са прикачени, образуват цикъл, R³, R⁴ независимо са алкил, или взети заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват карбоциклил, R⁵ е алкил, арил алкил, хетероциклил алкил иди R⁴ и R⁵ взети заедно с въглеродния и серния атом, към които са прикачени, образуват хетероцикъл, и R⁶ е алкил, арил алкил, хетероциклил алкил, алкил окси алкил, хидрокси алкил, амино алкил, флуоро алкил, и R¹³ е Н, или остатък от естер на неорганична или органична киселина, и R¹⁵ е арил, и техните фармацевтично проиемливи соли, при условие, че когато R³, R⁴ и R⁵ са метил, R⁶ е трет-бутил, R¹³ е Н и ако R¹⁵ е фенил, R² не е бензил оксикарбонил и не е 2-хинолин карбонил.

Терминът алкил определя евентуално субституирана алкилна права или разклонена верига, имаща 1 до 6 въглеродни атома, за предпочитане 1 до 4 въглеродни атоми. Терминът алкенил определя евентуално субституирана алкенилна права или разклонена верига, имаща 2 до 6 въглеродни атоми, за предпочитане 2 до 4

въглеродни атоми.

Терминът алкинил определя евентуално субституирана алкинилна права или разклонена верига, имаща 2 до 6 въглеродни атоми, за предпочитане 2 до 4 въглеродни атоми.

За предпочитане алкил съответно представлява метил, етил, п- пропил, i-пропил, пбутил и трет-бутил.

За предпочитане алкенил съответно представлява винил, 1-пропенил, 2-пропенил, iпропенил и бутенил и негови изомери.

За предпочитане алкинил е етинил, пропинил и неговите изомери, и бутинил и неговите изомери.

Подходящи заместители на алкил, алкенил, или алкинил могат да бъдат избрани от един или повече от арил, хетероциклил, карбокси, циано, алкокси, циклоалкил окси, арил окси, хетероциклил окси, хидрокси, алкил карбонил, циклоалкил карбонил, арил окси карбонил, хетероциклил окси карбонил, амино карбонил, алкил амино карбонил, диалкил амино карбонил, циклоалкил амино карбонил, арил амино карбонил, хетероциклил амино карбонил, амино, алкил амино, диалкид амино, алкенил амино, алкинил амино, циклоалкил амино, арил амино, хетероциклил амино, алкил карбонил амино, диалкил карбонил амино, циклоалкил карбонил амино, арил карбонил амино, хетероциклил карбонил амино, алкокси карбонил амино, циклоалкил окси карбонил амино, арилокси карбонил амино, хетероциклил окси карбонил амино, алкил амино карбонил амино, диалкил амино карбонил

амино, циклоалкил амино карбонил амино, арил амино карбонил амино, хетероциклил амино карбонил амино, алкил сулфонил амино, циклоалкил сулфонил амино, арил сулфонил амино, хетероциклил сулфонил амино, нитро, алкил сулфонил, циклоалкил сулфонил, арил сулфонил, хетероциклил сулфонил, тио, алкил тио, циклоалкил тио, арил тио, хетероциклил тио или халоген. Във всички горепосочени случаи, където има NH групи, свободният халоген може също да бъде субституиран, за предпочитане с нисш алкил.

Циклоалкил има значенията на евентуално субституирана циклоалкилна група, съдържаща 3 до 8 въглеродни атоми, за предпочитане 3 до 6 въглеродни атоми, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклопентил и циклооктил, или адамантил, който също може да бъде бензол кондензиран към евентуално субституиран, частично ненаситен или ароматен моноцикличен, бицикличен или трицикличен хетероцикъл, или карбоцикъл, например фенил. Терминът арил означава евентуално субституиран фенил или нафтил, и двата евентуално бензол кондензирани към евентуално субституиран наситен, частично ненаситен или ароматен моноцикличен, бицикличен или трицикличен хетероцикъл, или карбоцикъл, например циклохексил или циклопентил.

Термйнът хетероциклил означава евентуално субституиран наситен, частично ненаситен или ароматен моноцикличен, бицикличен или трицикличен хетероцикъл, който съдържа един или повече хетеро атоми, избрани от азот, кислород и сяра, които също магат да бъдат бензол кондензирани към евентуално субституиран наситен, частично ненаситен или ароматен моноцикличен, бицикличен или трицикличен карбоцикъл или хетероцикъл.

Примери за подходящи хетероцикли са изоксазолил, фурил, тетрахидрофурил, 1,3 диоксоланил, дихидропропанил, тиенил, пиразинил, изотиазолил, изохинолинил, индолил, индазолил, хинолинил, дихидрооксазолил, пиримидинил, бензофуранил, тетразолил, пиролидинил, (М-оксид)-пиридинил, пиролил, триазолил, например

1,2,4-триазолил, пиразолил, бензотриазолил, пипбридинил, морфолинил, тиазолил, пиридинил, дихидротиозалил, имидазолидинил, пиразолинил, бензотиенил, пйперазинил, имидазолил, тиадиазолил, например 1,2,3-тиадиазолил и бензотиазолил.

Подходящи заместители за циклоалкил, арил, хетероциклил могат да бъдат избрани от тези, посочени допълнително за алкил, все пак алкил, алкенил и алкинил са заместители, които трябва да се прибавят към избраните.

Терминът халоген означава флуор, хлор, бром и йод.

Терминът остатък на неорганичен естер означава сулфат с формула -SO₂OH или фосфат с формула -РО(ОН)₂.

Терминът остатък на органичен естер означава ацилна група, например както е описана в заявка за патент ЕР А1 0 594 540 за групата R.

Пбдходящи остатъци на органичен естер са дефинирани в R като група с формула: в която R¹⁴ е алкил, алкенил, циклоалкил, арил алкил хетероциклил, група:

-СН₂(СН₂СН₂О)тСНз, където m е цяло число от 0 до 10, или карбонилна група, свързана с радикал или с амино киселина.

С изключението, че алкидната и алкенилната верига могат да носят до 20 въглеродни атоми, значението на термина алкил, алкенил, циклолакйл, арил, хетероциклил е същото, както е посочено по-горе.

Терминът “карбонилна група, свързана с радикал на амино киселина” означава радикал на природна или синтетична амино киселина, избрана от глицин, аланин, левцин, изолевцин, фенилаланин, лизин, метионин, треонин, триптофан, валин, серии, глутамин, и други, които са свързани при карбонилната група на

Всяка присъстваща функционална (реактивна) група в страничната верига може да бъде защитена със защитна група, която сама по себе си може да бъде известна, например както е описано в “Protecting Groups in Organic Synthesis”, 2^nd Ed., T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991. Например амино групата може да бъде защитена чрез трет-бутоксикарбонил (ВОС), формил, тритил,

бензилоксикарбонил (Z), 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), трифлуороацетил, 2-(бйфенил)изопропоксикарбонил или изоборнилоксикарбонилнй групи, или под формата на фталимидна група; или хидрокси групата може да бъде защитена с трет-бутилдиметилсилил, тетрахидропиран, 4-метокси-бензил, или бензил, или ацетат; или карбоксилната група може да бъде защитена под формата на естер, например метилов, бензилов или трет-бутилрв естер. Защитната група може да бъде запазена в крайното съединение или евентуално да се отдели чрез известни от нивото на техниката методи.

Съединенията от това изобретение се характеризират с ядрена структура, с фиксирана стереохимия, както е показано в общата формула.

Остатъците R¹ до R¹⁵ в съединенията от това изобретение могат да съдържат един

или повече асиметрични въглеродни атоми и при това могат да се намират под формата на единични енантиомери, рацемати и рацемични смеси, индивидуални диастереоизомери и диастереомерни смеси. Освен това когато съединение от изобретението съдържа двойна олефинова връзка, то може да има (Е) или (Z) конфигурация. Също така всеки хирален център може да баде с R или S конфигурация. Всички тези изомерни форми на посочените съединения се обхващат от настоящето изобретение.

Съединенията с формула I, които са киселинни могат да образуват фармацевтично приемливи соли с основи катб алкални метални хидроксиди, например натриев хидроксид, калиев хидроксид, и подобни; хидроксиди на алкалоземни метали, например калциев хидроксид, бариев хидроксид, магнезиев хидроксид, и подобни; с органични бази, например N-етил-пиперидин, дибензиламин и подобни. Тези съединения с формула I, които имат основен характер могат да образуват фармацевтично приемливи соли с неорганични киселини, например с халоГеноводородни киселини като хлороводородна киселина и бромоводородна киселина, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и подобни; и с органични киселини, например оцетна киселина, винена киселина, янтарна киселина, малеинова киселина, ябълчена киселина, салицилова киселина, лимонена киселина, метансулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина и подобни.

Получаването и изолирането на такива соли може да се осъществи чрез известни от нивото на техниката методи.

Предпочитани съединения с формула I са тези, които имат формула:

в която R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹³ и R¹⁵ имат значенията, дадени по-горе.

В друг предпочитан вариант R³, R⁴ и R⁵ имат значение на метил, R⁶ означава третбутокси или хидрокси трет-бутанил, и R¹⁵ представлява фенил.

В друг предпочитан вариант R е алкил карбонил, циклоалкил карбонил, арил карбонил, хетероциклил карбонил, хетероциклил алкил карбонил или група с формула:

в която η = 0, Y представлява О, или S и R¹⁰ е алкил, арил алкил, хетероциклил алкил, арил, хетероциклил, или когато η = 1, У представлява N, R⁹ е Н, и R¹⁰ е алкил, арил алкил, хетероциклил алкил, арил, хетероциклил, и където R¹¹ и R¹²независимо са Н.

Също така други предпочитани съединения са тези, където R³, R⁴ и R⁵ са метил, R е трет-бутил, R е фенил, и R е алкил карбонил, циклоалкил карбонил, арил карбонил, хетероциклил карбонил, хетероциклил алкил карбонил или група с формулата:

R10

О в която, когато η = 0, Y представлява 0 или S, и R¹⁰ е алкил, арил алкил, хетероциклил алкил, арил, хетероциклил, иди когато η = 1 У представлява N, R⁹ е Н, и R¹⁰ е алкил, арил алкил, хетероциклил алкил, арил хетероциклил, и където R и R са независимо един от друг Н.

Също така предпочитани са съединенията, в които R³, R⁴, R⁵ са метил, R⁶ е третбутил, R е фенил и R е арил карбонил, хетероциклил карбонил, или група с формулата:

¹ л където У представлява Ο, NH, S, СН₂ и R¹⁰ е арил, хетероциклил.

ч

В друг също предпочитан вариант R означава Н.

Примери на съединения с формула I и П, които R означава Н, са представени подолу в таблица А.

Таблица А

При мер	наименование	структури
1	2-[3-(8)-[рМ-бензоил-3-(метансулфонил)Ь-валил]амино-2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]-М-бензил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	° 4ч^{н он} I Jr- \|^S=O Г Η
2	N-TpeT-6yTHn-2-[3-(S)-[[N-[(9флуоренил)-метоксикарбонил]-3 метан сулфонил )-Ь-валил]амино]-2(К)хидрокси-4-фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	1 ο = ^н OH J I T^s=o <T H

3	Ν-τρ ет-бутил-1, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-М-[2-(3-пиридилокси)ацетил]-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]3 (8)-изохинолинкарбоксамид	⁰ 4А^он ДА in н 0 ^н
4	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S),-5,6,7,8,8a-(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси-3(8)-[[3(метан-сулфонил)-ЬГ-(метоксикарбонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид	.А ° -k^{н он} JL Λ- 8 Η
5	2-[3-(8)-[[М-,3-Бис(метайсулфонил)-Ьвалил]амино]-2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]-К-трет-бутйл-1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8а(8)-декахидро-3(8)и^охинолинкарбоксамид	ft «η II Η * Γ , ο A ^ΟΗ 1 L. Ar ^,λγ
6	2-[3(8)-[\|14-ацетил-3-(метансулфонил)-Ь- валил]амино]-2(Я)-хидрокси-4фенилбутил]-Ь1-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	ft «η ν ° A
7	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(1<)-хидрокси-3(8)-[[3(метан-сулфонил)-К-(З -пиридил)карбонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид	ο 1 ^н он Τ I /j^s=o in o

8	N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3(метан-сулфонил)А-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид	А ^он А А As=o
9	2-[3(8)-[рЧ-бутирил-3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2-(1<)хидрокси-4-фенилбутил]-ЬГ-трет6yTiui-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	JA? ⁰ -1 ^{н он} Т LГА=о (Г\А
10	Ν-τρ ет-бутил+1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3 (S)-[ [3 (метансулфонил)-ЬГ-(метоксикарбонил)-Ь-валил]-амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид	° -Co^он Λα Г Н
11	2-[3(8Н[ЬГ-бензоил-3-(етансулфонил)Ь-валил]амино]-2-(К)-хидрокси-4фенилбутил]-К-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро- 3 (8)-изохинолинкарбоксамид	° А^{н он} А А As=o (АдА\ Ά
12	Ν-ιρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-М-(метоксикарбонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3 (8)-изохинолинкарбоксамид	Аа ° -k ^он A A
13	ЬГ-трет-бутил-1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-Ь1-(2-теноил)-Ьвалил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	⁰ A · Λα Η

14	Ь1-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)дeκaxидpo-2-[2(R)-xидpoκcи-3(S)-[[3(метансулфонил)-М-(2-феноксиацетил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид
Ον	S A ^Hr	Μ он Т	Т'Н ъА н
15	N-TpeT-6yTini-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-
	декахи дро-2-[2(И.)-хи дрокси-3 (S)-[[3 -		nx
	(метансулфонил)-1\Г-[(2-пиразин)-			рн
	карбонил]-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамйд	6	i H 1 1 -K ⁰¹¹ .A ΙΑ=ο cr⁴ 8^X	-А н
16	N-TpeT-6yTwi-2-[3(S)-[[N-[(6->uiopo-3-		h \
	пиридил)карбонил]-3 -(метан-	Cl		н.„
	сулфонил)-Ь-валил ]амино]-2(R)-	V.L ...	AO	1 J
	хидрокси-4-фенилбутил]-	N<A		jp’-H
	1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-		1 1 h	I	^А н
	3 (8)-изохинол инкарбоксамид	Ο Ξ 8^X	он
17	N-TpeT-6yTiui-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-
	декахидро-2 [2(R)-xh дрокси-3 (S)- [ [N-		Q	^Η·.Α
	[(1 -хидрокси-1 -циклопропил)-	QH r-J ^H
	карбонил]-3 -метан сулфонил)-Ь-	M	Ч J	'H
	валил]амино]-4-фенил-бутил]-3(8)-		i Si
	изохинолинкарбоксамид	⁰ X ^0H X A l^xs=o 8 и
18	М-трет-бутил-1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-
	декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3-			^н,А
	(метан сулфонил )-Ν-[(1,2,3-тиадиазол- 4-ил)-карбойил]-Ь-валил]амино]-4-	S—» A	Ax	рн
Ат
	фенилбутил-3 (S)-	Ν' γ o	i Π		А н
	изохинолинкарбоксамид	As=O CK
19	N-TpeT-6yTHH-2-[3(S)-[[N-(5-xnopo-2-
	фуроил)-3 -(метансулфонил)-Ь-валил]-
	амино]-2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]-	^ci-A	лА		ри
	1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-	° K=o	он Т	ά
	3 (8)-изохинолинкарбоксамид				н

20	ЬГ-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-ЬГ-[(5-изоксазолил)карбонил]-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид	ζχ 5/ ........ X
21	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хи дрокси-3 (S)-[[3(метансулфонил)-М-[(3 -метил-4изоксазолил)карбонил]-Ь-вадил]амино] -4-фенил-бутил ]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	’CxaXaJqh ⁰ ^з^Н=о^Х ДА н
22	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-Ь1-[(5 -метил-3 изоксазолил)карбонил]-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил-3(8)изохинолинкарбоксамид	θ—N o\ J ⁰ -k ^H °“X k ns=O Г H
23	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси-3(8)-[р4(2-хидрокси-2-етилбутирил)-3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид	xxXXx ........r X-° X
24	N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси-3 (S)-[[3 метан сулфонил)-М-(2-метоксиацетил )Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	° -k^H ™ X > \|\_S=O (Г H
25	М-трет-бутил-2- [3 -(S)- [ [Ν-(2-βτοκοΗацетил)-3 -(метан сулфонил)-Ь-валил ] амино]-2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро3(8)-изохинолинкарбоксамид	= Xx ° XX ^OH Xx 4Г H

26	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(1<)-хидрокси-3(8)-[[К(2-хи дроксиацетил)-3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид	^н Г1 Sх ¹¹X-_S = O г	^η·..,ΧΊ
ΟΗ	Τ·Η Η
27	N-TpeT-6yTHn-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-
	декахидро-2-[2(1<)-хидрокси-3(8)-[[]\1-(2-			H.J
	хидрокси-2-метилпропионил)-3 -(метан- сулфонил)-Ь-валил]амино]-4-фенил-			JPH
	бутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид	⁰ 4-S=0	ΟΗ
			δ'		Η
28	М-трет-бутил-2-[3(8)-[[К-(3-фуроил)-3-
	(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2(К)-		ο\	Η,,.
	хидрокси-4-фенилбутйл]-	χ			Χ'Ή
	1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро- 3 (8)-изохинолинкарбоксамид		S i ^Η δ	ΟΗ	Η
29	N-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)-
	декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3 (S)-[[3 -	V	Η X	Μ
	(метансулфонил)-1Ч-[(4-пиридил)-		xsAA		Τ'Ή
	карбонил]-Ь-валил]амино]-4-фенил-	ό ι ^Η	1 1 ΟΗ Λ
	бутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид		δ^ν		Η
30	N-TpeT-6yTHn-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-
	декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[К-	OH
	2(8)-хидроксипропионил)-3-(метан-	Ο	_ΓΤмДа,	''-Μ .	ри
	сулфонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил] -3 (8)-изохинол инкарбоксамид	1 ^Η 1)1! Τ Xs=0 СГ- δ	Ά Η
31	N-TrpeT-6yTHn-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-
	декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[18-	ΟΗ	ο \	^Η,,Χ
	2(R)-xh дроксипропионил)-3 -(метан-	X	^Χ		ρ·Η
	сулфонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид	π ο	\ ^Η ΟΗ Τ T-s=o οΧ δ	Ά Η

32	2-[3(8)ф[ХГ-(5-бромо-2-фуроил)-3(метансулфонил)-Ь-валил]амино]2(К)-хидрокси-4-фенилбутил)]-ТЧ-третбутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	Q	hj OH J	Τ'^η A Η
о	Ξ ¹¹ ”Ss=o
33	N-ipeT-6yTiui-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-
	декахидро-2-[2(Я)-хидрокси-3(8)-[[3-		οχ	Μ
	(метансулфонил)-Ь1-(4,5-диметил-2-		•/χ	Ύή
	фуроил )-Ь-валил ]ам ино] -4-фенил-	о	j ^нА=о	ΟΗ 1	^Α
	бутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид				Η
34	N-TpeT-6yTHn-2-[3(S)-[[N-[5-
	(трифлуоро-метил)-2-фуроил]-3 -		q	Η,,,
	(метан сулфонил)-Ь-валил]амино]-2(К)-	f\	н jTj	Ύ···η
	хидрокси-4-фенил-бутил]-	F °Αί	'SA?
	1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-	0	Ξ Η	ΟΗ	Η
	3 (8)-изохинолинкарбоксамид		ίΤ
35	N-TpeT-6yTiui-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-		/ΓΛ
	декахидро-2-[2(Я)-хидрокси-3(8)-[[3-		ηΧ	Η„ ί
	(метансулфонил)-ЬГ-(5-метил-2-			ΤΉ
	теноил)-Ь-валил]амино]-4-фенил-	ο	\| Η	OH J	-Α
	бутил] -3 (8)-изохинолинкарбоксамид				Η
36	N-TpeT-6yTHn-2-[3(S)-[[N-(5-xnopo-2-
	теноил)-3-(метансулфонил)-Ь-валил]-			Μ
	амино]-[2(К.)-хидрокси-4-фенилбутил]-	^с\|Ч\	A	γΑ	JXH
	1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-	ο	As = O	^ΟΗ Λ	-Α
	3 (8)-изохинблинкарбоксамид		й^		Η
37	2- [3 (S)-[ [N-(5 -ацетил-2-тенои л)-3 -		/ТА
	(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2(]<)-			Η,, (
	хидрокси-4-фенилбутил]-ЬГ-трет-	νη	Ν JL1	Τ'Ή
	6ynui-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-
	декахидро-3(8)-	ο	Ξ	ΟΗ Τ	A Η
	изохинолинкарбоксамид		Ρ^ο Й'

38	N-TpeT-6yTHn-2-‘[3(S)-[[N-(5-TpeTбутил-2-теноил)-3-(метансулфонил)-Ьвалил]-амино] -[2(К)-хидрокси-4фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро- 3 (8)-изохинолинкарбоксамид	м	мЛ ° As=o г	н, < он 1	ΡΉ A Η
39	N-TpeT-6yTHn-2-[3(S)-[[N-(3-
	цианобензоил)-3-(метансулфонил)-Ь-			η,,,Γ
	валил]амино]-2(И)-хидрокси-4- фенилбутил]-1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-			Τ’ Η
	декахидрЬ-3(8)изохинолинкарбоксамид		Ο Ξ 'T^S-O	OH J	-Α Η
40	К-трет-бутил-2-[3(8)-[[Ъ1-(3-флуоро-
	бензоил)-3-(метансулфонил)-Ь-валил]-		н Fi	Η.,,.
	амино]-2(Я)гхидрокси-4-фенилбутил}-		υ^ν>ΛΑ	A	JpH
	1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-		^По 1 ^н ’~T^xs=o	1 ] OH J	sA
	3(S)- изохинолинкарбоксамид		й		Η
41	М-трет-бутил-2-[3(8)-[\|К-(4-циано-		/ТА
	бензоил)-3-(метансулфонил )-Ь-валил]-		мА	. *4 1
	амино]-[2(К)-хидрокси-4-фенилбутил)-			JP'H
	1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-		Ο Ξ ^н	он з 0=	Са
	3(S)- изохинолинкарбоксамид		й		Η
42	ЬГ-трет-бутил-2-[3(8)-[[М-(4-флуоро-
	бензил)-3 -(метансулфонил)-			η,Ύ
	2-[2(Я)-хидрокси-4-фенилбутил]-	V			Υ*Η
	1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-		о i ^н ^ΐΎ=Ο	OH \	-Α
	3(S)- изохинолинкарбоксамид				Η
43	N-TpeT-6yTHn-2-[3(S)-[[N-[[6(трифлуоро-метил)-З -пиридил]-			H_h
	карбонил]-3 -(метансулфонил )-L-	F Τ’		Τ' Η
	валил]амино]-[2(К)-хидрокси-4-фенил-		γΑ
	бутил]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)декахидро-3(8)-		О i ^Нn^s=c й'	1 OH Cr	Са
	изохинолинкарбоксамид			Η

44	№трет-бутил-2-[3(8)-[[И-[[6-циано-3пиридил)карбонил] 3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2(К)хидрокси-4-фенил-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро- 3(8)-изохинолинкарбоксамид	° -к=о °^н Да 8' н
45	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хи дрокси-3 (S)-[[3 метан сулфонил)-М-[(1,5 -диметил-3 пиразолил )карбонил]-Е-валил}амино]4-фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	° А ^{н он} Д и -Гр сАА
46	N-TpeT-6yTHn-2-[3(S)-[[N-[(l -третбутил-5-метил-3-пиразолил)карбонил]3-(метансулфонил)-Е-валил]амино][2(Я)-хидрокси-4-фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро3(8)-изохинолинкарбоксамид	^{0 он} ДА 8' н
47	N-TpeT-6yTmr-2-[3(S)-[[N- (цикл опропил-карбонил)-3 -метансулфонил)-Ь-валил]-амино]-2(И)хидрокси-4-фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро- 3(8)-изохинолинкарбоксамид	As=o
48	М-трет-бутил-2-[3(8)-[[ЬГ-(циклобутилкарбонил)-3-метансулфонил)-Ь-валил]амино]-[2(Я)-хидрокси-4-фенилбутил]1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро3(S)- изохинолинкарбоксамид	° ДДаДа й' Η
49	М-трет-бутил-2-[3(8)-[[Ь1-циклохексилкарбонил)-3-метансулфонил)-Ь-валил]амино]-[2(Й.)-хидрокси-4-фенилбутил]1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро3(8)-изохинолинкарбоксамид	о Д ^Н ОН Т 1 Г й

50	N-TpeT-6yTHn-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[3(8)-[(1Х-тетрахидро- 3 (RS)-<\|)ypoiui)-3-(метансулфонил)-Ьвалил]-амино]-[2(К)-хидрокси-4фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид (1:1 смес от диастереоизомери)	°3	гД ΰ	hj OH J	Τ·Η Y H
51	1Ч-трет-бутил-2-[М-[(2-хлоро-6-метил-
	4-пиридил)карбонил)-3-метан-	1		H
	сулфонил)-Ь-валил]-амино]-[2(К)-		МДД
	хи дрокси-4-фенил-бутил] -			T'H
	1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-		I i н	OH k
	3 (8)-изохинолинкарбоксамид
			й		H
52	N-TpeT-6ynw-2-3(S)-[[N-[(2-xnopo-4-		/г~\
	пиридил)карбонил)-3-метансулфонил)-			H.,
	Ь-валил]амино]-[2(1<)-хидрокси-4-		ΪΙ Hili	1 \
	фенилбутил]-1>,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-			χ4	Jp'H
	декахидро-3(8)-		'έ i ^H X^s=o
	изохинолинкарбоксамид		OH
			Й		H
53	М-трет-бутил-2-[ХГ-(2-фуроил)-3(8)-[[3-		A
	(метан сулфонил)-Ь-валил]-амино]-	ο (У	Vs	H.....(
	H [f )
	[2(К)-хидрокси-4-фенил-бутил]-	yVy\		pH
	1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-		Ο Ξ ΟΗ 1 ΊΥο	A
	3(8)-изохинолинкарбоксамид		Й		H
54	N-TpeT-6yTHn-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-
	декахидро-2-[2(Н)-хидрокси-3 (S)-[[3 - (метансулфонил)-М-(З-метилбензоил)-		Γ T“ ''KJ	H
	Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-		-K ^OH P^s=o
	изохинолинкарбоксамид		n
55	N-TpeT-6ynui-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-
	декахидро-2-[2(1<)-хидрокси-3(8)-[[3-		s _TI p X
	(метансулфонил)-М-(4-метокси-	X			jp''H
	бензоил)-Ь-валин]амино]-4-фенил-		o i ^H Ϋ=Ο	oh J	xA
	бутил-3 (8)-изохинолинкарбоксамид		r		H

56	N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)- 1Ч-(4-метилбензоил)Ь-валин]амйно]-4-фенилбутил-3(8)изохинолинкарбоксамид	XJ. н jR>0 ί Η 1 1 1 ° °^н да Г Н
57	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил )-N-[(5 -метил-3 пиридил)карбонил]-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	° 4Д^он Да Г Н
58	N-TpeT-6ynui-2-[3(S)-[[N-(uHioioпентилкарбонил)-З-(метансул-фонил)Ь-валил]амино]-2(К)-хидрокси-4фенилбутил]-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	^{0 0Н} Д Л 8' £
59	N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хи дрокси-3 (S)-[[3 (метансул фонил )-N- [(2,5-диметил-3 пиразолил)карбонил]-Ь-валил]амино]4-фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	¹ ° -к^н ° JL Jr-
60	Ν-τρ ет-бутилг 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси-3 (8)-[[3 (метансулфонил^-пивалоил-Ьвалил]амино]-4-фбнилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	” ν X
61	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-Г4-[(4-метил-2тиазолил)карбонил]-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	ъ нВдю ^н ° Xs=o^он Дл 8' н

62	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,За^декахидро^-р^-хидрокси-З^тЗ(метансулфонил)-З -метил-Т4-[2-(1 пиролил)ацетил]-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	“-К» ДА 6 Н
63	№трет-бутил-2-[3(8)-[\|1М-[2-(диетиламино)ацетил]-3 -(метансулфонил)-З метил-Ь-валил]амино]-2(К)-хидрокси4-фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро- 3 (8)-изохинолинкарбоксамид	->з=°
64	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-З -метил-N-[2-(l пиразолил )ацетил]-Ь-валил]амино]-4фенилбути л]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	°е=о^ондл 6 Н
65	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4а(8), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[М[2-(1 -имидазолил)ацетил]-3-(метансулфонил)-3 -метил-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	АТ
66	N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И.)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-З -Memn-N-[2-( 1 пиразолидинил)ацетил]-Ьвалил]амйно]-4-фенилбутил ]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	^о-Ез=о^онДа 8' н
67	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси-3(8)-[[3(метайсулфонил)-Н-(2-морфолинацетил)-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	R ъО Г Н

68	N-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S )декахидро-2-[2(И)-хидрокси-3(8)-[[3(метансудфонил )-N-(3 -тешшд)-Ь_валил] -амино] -4-фенилбутил] -3 (S)изохинолинкарбоксамид	^s L-	η π ' ° Ac r	^Н%О
OH > €?	TH H
69	N-TpeT-6ynoi-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-
	декахидро-2-[2(И)-хидрокси-3 (S)-[[3 -
	(метан сулфонил )-N-[(5 -тиазолил)-		Τ’Ή
	карбонил-Ь-валил]амино]-4-фенил-		A-S=o	он 1	Ά
	бутил]-3 (8)-изохинолинкарбоксамид			H
70	N-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-
	декахидро-2-[2(И)-хидрокси-3(8)-[[3-			H
	(метансулфонил)-М-[(6-метил-3-	^ϊ^ϊι	н f]
	пиридил)-карбонил-Ь-валил]амино]-4-		ΥΝΙ	JP'H
	фенил-бутил]-3(8)-		ό I ^H	OH J	aA
	изохинолинкарбоксамид		As=o
					h
71	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[ [3 (метансулфонил)-№[№-метил-№	α
	фенилглицил]-Е-валил]амино]-4-
	фенил-бутил]-3(8)-		0 = ^H — (	OH Λ	sA H
	изохинолинкарбоксамид		r
72	N-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)-
	декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[М- (2-изопропоксиацетил]-3-(метан-	A-AV	H.J	Y'H
	сулфонил)-Ь-валил]амино]-4-фенил-		⁰ Jk 4ν=ο	OH Λ	-A
	бутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид		8		H
73	N-TpeT-6yTmi-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-
	декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3-		\ — /	M
	(метансулфонил)-Щ(2-пиридил)-	u JL	H ff 1		Y-H
	карбонил]-Ь-валил]амино]-4-фенил-		I I ^H	OH U.	^A
	бутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид				H

74	N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-М-[(2-метил-4тиазолил)карбонил]-Ь-валил]амино]-4фенилбутил ]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	° ν Д-
75	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хи дрокси-3 (S)-[[3 (метансулфонил)-Г4-[(3 фенилпропионил)-Ь-валил]амино]-4фенил бутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	Qi Н V
76	(Е)4Ч-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)- декахидро-2[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3- (метансулфонил)-М-[(3 фенилакрилоил)- Ь-валил]амино]-4фенилбути л]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	θ 1 ^{н он} X L/^=0 Г Η
77	N-ipeT-6yTHfl-2-[3(S)-[[N-[2(пентафлуоро-фенокси)ацетил]-3 (метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2(К)хидрокси-4-фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро3(S)- изохинолинкарбоксамид	жАД/?· ^F ° 8' н
78	2- [3(8)-[[К-[[(2-Бензофурил)карбонил]- 3- (метансулфонил)- Ь-валил]амино]-2[2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]-М-тр етбутил-1, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	oUb? o £ ^H OH X 1 a' h
79	N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3 (S)-[[3 (метансулфонил)-1Ч-[(2-(фенилтио)ацетил]- Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид	° XX ™ Aa 8' H

80	N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(!<)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-КГ-(2-метил-2феноксипропионил)-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	° /Цо^он АА
81	N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хи дрокси-3 (S)-[[3 (метансулфонил )-М-[2-(2-нафтилокси)ацетил]-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	а .9, -п о i ^Н он J I 4А=о <Г Η
82	N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси-3 (S)-[[3(метансулфонил )-М-[2-(1-нафтилокси)ацетиламино]-Ь-валил]амино]- 4фенил-бутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	Ζ* . ρ, 0 1 ^Η oh Τ L· Ar
83	N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-{[3(метансуЛфонил)-М- [(5 -метил-2фуроил]-Ь-валил]амино]- 4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид	0 i ^н он T 1 4^=0 (Α\_ν-ΑΓ Й H
84	N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси-3(8)-[[2[2-(диметиламино)ацетил]-3 (метансулфонил)- Ь-валил]амино]- 4фенил-бутил] -3 (S)изохинолинкарбоксамид	¹ °^hAa AF ^,aa
85	N-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси-3 (S)-[[3 (метансулфонил )-N-(3,5-диметоксибензоил)-Ь-валил]амино]- 4-фенилбутил]-3 (8)-изохинолинкарбрксамид	° A ^H °h I L. As=o 8' S

86	N-TpeT-6ynmi-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S) декахидро-2-[2(К)-хидрокси-1\1-[(2ин долил)-карбонил ]-3 (S)- [[3 (метансулфонил)-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	о i ^н он Υ 1 4^8=0
87	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,За^декахидро-г-^ОЦ-хидрокси-З^-КЗ(метан-сулфонил)-М-[ 1 -метил-2индолил)карбонил]-Н-валил]амино}-4фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	Λ'° <АА
88	2-[3(S)-[[N-[(l -бензотиофен-2ил)карбонил]-3-метансулфонил)-Ьвалил]амино]-2(1<)-хидрокси-4фенилбутил]А-трет-бутил- 1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро- 3(8)-изохинолинкарбоксамцд	° L ^{н он} J L4^-8=0 (А\А Г н
89	Ν-τρ ет-бутилт1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И.)-хи дрокси-3 (S)-[[3(метан-сулфонил)-М(пропоксикарбонил)-Ь-валил]-амино]4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	Ο Ξ ^н он Т 1 4^8=0 Г н
90	N-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)декахидро-2-[2(И)-хидрокси-3(8)-[рЧ(изопропоксикарбонил)-З -(метан сулфонил)-Ь-валил]-амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	Λα Ο Ξ ^н OH J I 4\=о 4A4\ Г H
91	N-ipeT-6yTPUi-2-[3(S)-[[N(етоксикарабонил)-3 -(метанcyлφoнил)-L-вaлил]aминo]-4-φeнилбутил]-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	O £ ^н OH T 1 4ά=ο Й H

92	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,За^декахидро^-р^-хидрокси-З^фрХГ2-(изопропиламино)ацетйл]-3-(метансулфонил)-Ь-валил]-амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид
А н	П	А. X	Т'Н ЦА н
° Х^о г	он
93	N-TpeT-6yTHa-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-
	декахидро-2-[2(Я)-хидрокси-3(8)-[[3-	⁽ΧνΛ		н„
	(метан-сулфонил)-№(№фенилглицил)-		Ύ·'·η
	Ь-валил]-амино]-4-фенилбутил]-3(8)-		г	0 о*	н
	изохинолинкарбоксамид
94	N-TpeT-6yTmi-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-
	декахидро-2-[2(И.)-хидрокси-3 (S)-[[3 -		,, о\	H.J
	(метан-сулфонил)-№(№метилглицил)-			Ν.	ТН
	Ь-валил]-амино]-4-фенилбутил]-3(8)-	н	δ = ^п T<_S=o	он		м·
	изохинолинкарбоксамид		8			Н
95	N-TpeT-6yTHJi-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-		аа
	декахидро-2 -[2(R)-xh дрокси-3 (S)-[ [3 -	о м	. А	н.
	(метансулфонил)бутирамидо]-4-фенил-				рн
	бутил]-2(8)-пиперазинкарбоксамид		^н он		А н
96	2-[3(8)-[3-(етансулфонил)-3 -метил-
	бутирамидо]-2(1<)-хидрокси-4-фенил-	_	И о\		А
	6yiTOi]-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-	о-	АА>		X	Т'Н
	декахидро-3 (S)изохинолинкарбоксамид		н	ОН		н
97	2-[3(8)-[3-бензенсулфонил)-3-метил-			АХ
	бутирамидо]-2(К)-хидрокси-4-фенил-		О '			Н....ГХ
	бутил]-№трет-бутил-	и	г			М Т^,н
	l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)- декахидро-			н	он I
	3 (8)-изохинолинкарбоксамид					Н

98	N-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)дeκaxидpo-2-[3(S)-[[N-[2-τeτpaxидpo2(RS)-MeTmi-l, 1 -диоксо-2-тиенил)ацетил]-3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2(1<)-хидроксй-4-фенилбутил3(8)-изохинолин-карбоксамид (смес от диастереоизомери)	хда ^н L Д д, н
99	N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)[2(И)-хидрокси-3 -(метансулфонил)-З метилбутирамидо]-4-фенилбутил]- 3 (8)-изохинолинкарбоксамид	χ^{н он} д л
100	N-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S )декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[р4(диметилкарбамоил-3 -(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3 (8)-изохинолинкарбоксамид	° ΑΛ,^он ДА а' й
101	М-трет-бутил-2-[3(8)-[[1Ч-(диетилкарбамоил)-3 -(метансулфонил)-Ьвалил]амино]-2(И)-хидрокси-4-фенилбутил]-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	° X^н ™ I > l^s=o й н
102	N-TpeT-6yTwi-2-[3(S)-[[N-(N-eTwi-Nметил-карбамоил)-З-(метансулфонил)Ь-валил]амино]-2(К)-хидрокси-4фенилбутил]-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)дбкахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	ΝγΝΧ Τ' Η ° X ^{Η он} Д LΑ'°
103	N-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И.)-хидрокси-3(8)-[[3метан-сулфонил)-Х-(Т4-метил-ЬГпропил-карбамоил)-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	ASVA?“ ° x_s=o^он Да й Н

104	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хи дрокси-3(S)-[ [3 метан сулфонил)-Н-[(1-пиролидинил )карбонил]-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3 (8)-изохинолинкарбоксамид	°ъ=о^он ₍М й Н
105	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси-3 (S)-[[3 метан-сулфонил)48Г-(пиперидинокарбонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3 (З)-изохинолинкарбоксамид	ΓΊ н X >О ° -iX^он Λα 8' Η
106	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси-3 (S)-[[3 метан-сулфонил)-№-(морфолинокарбонил)-Ь-валил)амино]-4-фенилбутил] -3 (8)-изохинолинкарбоксамид	/АХ v-A
107	№трет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Д)-хидрокси-3(8)-[[3метан-сулфонил)-№[(1-пиперазинил)карбонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид	° Ast ^oh Λα 8' h
108	N-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси-3(8)-[[3метан-сулфонил)-Щ(4-метил-1 пиперазинил)-карбонил)-Е-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	/АХ XO ^H Jl ίτ • - Хл
109	N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[3(8)-(Р4-[(тетрахидро-1,4тиазин-4-ил)карбонил]-3 -(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2(Я)-хидрокси4-фенил-бутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	Ο^Νγ^ΝχΧ_ΝΛ^^_κΤ ή ° As=o^он Λα 8' η

110	N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[^изопропил-3-(метансулфонил)-Ьвалил]амино]-4-фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	1 I ^н он Ύ 1 4^ = 0 Г Н
111	N-TpeT-6yTCUi-2-[3(S)-[[N-enni-3(метан-сулфонил)-Ь-валил]амино]2^)-хидрокси-4-фенилбутил]l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)- декахйдро- 3 (8)-изохинолинкарбоксамид	Н >0 1 ^Н он Т [ 4^s-o <A_NA' Г Η
112	2-3 (S)-[[N-6eH3mi-3 -(метансулфонил)- Ь-валил]амино]-2(К)-хидрокси-4фенилбутил]- N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)- декахидро- 3 (8)-изохинолинкарбоксамид	ν A
113	N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[20<)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-№-метил-Ьвалил]амино]-4-фенилбутил)-3(8)изохинолинкарбоксамид	1 ^H oh I 1 4^=0 (A-_NA (T H
114	N-TpeT-6yiTOi-2-[3(S)-[[N-(2фурфурил)-3 -(метансулфонил )-Lвалил]амино]-2^)-хидрокси-4-фенилбутилр 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3 (S)изохинолинкарбоксамид	i ^H oh j I 4\=о cA-nA й H
115	N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[20<)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-1Ч-(5-метил-2фурфурил)-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	i ^H oh T I 4^S=O (K^_NA

116	Ν-τρετ-6γτΗπ-2-[3(8)-[[Ν-(2-φπγοροбензил)-3 -(м етансулфонил )-Ь-валил ]амино]-2(К)-хидрокси-4-фенил-бутил]1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро3(S)- изохинолинкарбоксамид		нл υΑ OH J	jp'H -A H
1 F	Ξ ^Н A^s=o г
117	N-TpeT-6yTwi-2-[3(S)-[[N-(2-xnopo-
	бензил)-3 -(метан сулфонил)-Ь-валил] -			и···...
	амино]-3(К)-хидрокси-4-фенил-бутил]-	А	Н fl 1
	l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-				Y'H
	декахидро-3(8)-	С1	Ξ Н	'-A
	изохинолинкарбоксамид	А^8=О	он 1
					H
118	N-TpeT-6yTHn-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-
	декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3- (метансулфонил)-М-(2-метокси-		а	P’H
	бензил)-Ь-валил]амино]-4 -фенил-		= η AS=O	OH	A
	бутил]-3 (8)-изохинолинкарбоксамид		r		H
119	N-TpeT-6yTWi-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-
	декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[\|Ъ[-		тт Pl·	Ηττ...
	(2-хидроксибензил)-3 -(метан-	а			YH
	сулфонил)-Ь-валил]амино]-4-фенил-	1 он	Ξ Н Ао	OH J	sA H
	бутил ]-3 (8)-изохинолинкарбоксамид		й
120	N-TpeT-6yTOUi-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-
	декахи дро-2 [2(R)-xh дрокси -3 (S)-[[3 -			A
	(метансулфонил)-ЬГ-(2-метилбензил)-Ь-	А	и		P'H
	валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-		Ξ Н As=o	OH	A
	изохинолинкарбоксамид		г		H
121	1ХГ-трет-бутил-2- [3 (S)-[[N-(3 -флуоро-
	бензил )-3 -(метансул фонил)-Ь-вал ил ] -		Γι'	H.,
	амино]-2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]-			TH
	1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидр0-		= ^н	OH 0 (f	sA
	3(S)- изохинолинкарбоксамид		й'		H

122	№трет-бутил-2-[3(8)-[[№-(3-хлоробензил)-3 — (метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2(Я)-хидрокси-4-фенилбутил]- 1,2,3,4_г4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро 3(8)-изохинолинкарбоксамид	_С1 А^он J.A- 8' н
123	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси-3(8)-[[Ь1(З-хидроксибензил)-З-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид	Ss=o cAnA Η
124	N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)~ декахидро-2-[2(1<)-хидрокси-3(8)-[[3 (метансулфонил)-Ь1-(5-метил-2-тенил)Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	χχ АКзоаДуаСгн 1 ^Η L J i As=o <A_NA Й H
125	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси-3 (S)-[[3 (метансулфонил)-№-[(2-пиридил)метил]-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]3 (8)-изохинолинкарбоксами д	cAAA A ^{H OH} a A V Ar
126	N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси-3(8)-[[М(4-хидроксибензил)-3 -(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид
127	N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси-3 (S)-[[3(метан -сулфонил)-№(4-метилбензил )Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	XX XXjpAAA” Ξ ^H OH ] I As=o cA_nA Г H

128	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-М-(2,2-диметилпропил)-Ь-валил]-амино]-4-фенилбутил] -3 (8)-изохинол инкарбоксамид	1 ^н ‘н 1 1 4^S = O (Г Н
129	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси-3(8)-[р4изобутил-3-(метансулфонил )-Ь-валил ]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	= ^н OH J 1 4^S=O Н
130	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-Г4-(2-фенилетинил)Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	U 1 ^н <Г н
131	N-TpeT-6yTHn-2-[3(S)-[[N-(2,6дифлуоробензил)-3 -(метансулфонил)ЖЬ-валил]-амино]-2(И.)-хидрокси-4фенилбутил)]- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро- 3 (8)-изохинолинкарбоксамид	' V Άα
132	№трет-бутил-2-[3 (S)-[[N-(3 фурфурил)-3 -(метансулфонил )-Lвалил]амино] -2(R)-xh дрокси-4фенилбутил]-1,2,3,4,4a(S),5₄6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	1 ^н θΗ ϊ 1 Γ н
133	№трет-бутил-2-[3(8)-[р4-(циклопропил-метил)-3-(метансулфонил)-Ьвалил]амино]-2(1<)-хидрокси-4фейилбутил]- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро- 3 (8)-изохинолинкарбоксами д	«Я k i ^н он J 1 4^8=0 Й H

134	N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3 (S)-[[3 (метансулфонил)-1М-[(2-метил-4имидазолил)-метил1-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	λχΥνΑχυ Ϊ ^н OH J 1
135	N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-Х1-[(5-метил-4имидазолил)-метил]-Ь-валил1амино1-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	ξ ^Н OH J [
136	N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3 (S)-[[3(метан сулфонил)-Н-[(1 -метил-2имидазолил)- метил]-Е-валил]амино]4-фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	^{1 1 Н} Lh J 1 й Н
137	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хи дрокси-3 (S)-[[3(метансулфонил)-И-(2-тиазолил)-Ьвалил]амино]-4-фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	/ΥγΧΥττΗ V-S 1 ^Н OH J 1 Й^К Н
138	N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)декахидро-2-[2(К)-хи дрокси-3 (8)-[[3 (метансулфонил)-№(4-метил-2тиазолил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил!-3(8)-изохинолинкарбоксамид	н Р) “>о V—s i ^н OH J 1
139	Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-№(4-фенил-2тиазолил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-йзохинолинкарбоксамид	н Pi %о V_s 1 ^н он J 1 γ_δ=ο Й Η

140	N-TpeT-6yTHn-2-[3(S)-[[N-[4-(eTOKcnкарбонил)-2-тиазолил]-3 -(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2(1<)хидрокси-4-фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро3 (8)-изохинолинкарбоксамид	/-rfW ί ^н он ΊΓ 1 8 н
141	2-[3(8)-[[Х-[4-(ацетоксиметил)-2тиазолил]-3 -(метансулфонил )-Lвалил]амино]-2(Я)-хидрокси-4-фенилбутил]-М-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро- 3 (8)-изохинолинкарбоксамид	ζΑΧ i ^Η OH 1 L, 4Λ=Ο CKAAN 8 Η
142	N-TpeT-6yran-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-М-[4-[(метоксикарбонил)метил] -2-тиазолил ] -L-валил ]амино]-4-фенилбутил]- 3(S)изохинолинкарбоксамид	Λα 1 ^н OH J 1 ' ъ 4^_s=_o (AA 8 Й
143	N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[Х[4-(хидроксиметил)-2-тиазолил]-3(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	H sQ ,γςΑΑΑΓ ^h°-^s ΑΛ’Λα Й' H
144	N-трет-бутил- l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[3(8)-[2(К)-(2,3-дихидро2-оксо-1 Н-имддазол-2-ил)-3 -(метанcyлφoнил)-3-мeτил-бyτиpaмидo]-2(R)хидрокси-4-фенил-бутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	/'A /=^1 ON HN 1 II I ° 1 ^H OH I 1 4л=о
145	К-трет-буТил-1, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-М-(метоксикарбонил)-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	JU ° 1 ^H OH T 'T's=o 8' 5 U

156	К-трет-бутил-2-[3(8)-[Р4-[2-(3-флуорофенокси)-ацетил]-3-(метансулфонил)Ь-валил]амино]-2(]<)-хидрокси-4фенилбутил] 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро- 3 (8)-изохинолинкарбоксамид	О чП о Д ^н он Y _н
157	14-трет-бутил-2- [3 (S)-[ [Ъ1-[2-(4-флуорофенокси)-ацетил}-3-(метансулфонил)Ь-валил]амино]-2(И)-хидрокси-4фенил-бутил]- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро- 3 (8)-изохинолинкарбоксамид	Xi «К Д? 'Ύ ™ Д н
158	(Е)-1У-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2[2(И)-хидрокси-3 (8)-[[3-(метансулфонил)-№-[3-(4-пиридил)-акроил)Е-вал^л]-амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	Cl Д <9 ° 'Ь^{н он} Д н
159	Ν-τρ ет-бутиЛ-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3 (S)-[[3 (метансулфонил)-Н-[(6-хинолил)карбонил]-Е-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	ссДуС ^оЛ “Дн
160	2-[3(S)-[[N-[(6бензотиазолил)карбонил] -3 (метансулфонил)-Е-валил]амино]-2(К)хидрокси-4-фенилбутил]-№тр етбутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	О .хД ^н он Т _н
161	(Е)-М-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2[2(Я)-хидрокси-3 (S)-[[3-(метансулфонил)-№-[3-(2-пиридил)-акроил]Е-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	,Я ю °А^{Н он}Дн Др

162	(Е)-Т<-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2[2(R )-хидрокси-3(8)-[[3-(метансулфонил)-М-[3 -(3 -пиридил )-акроил]Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	Λ ох ΧΟ М^₎₍ДДА_гьСг^н ° 4 ® Д н <J^*O ^N>\|~
163	N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(1<)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-№[(2-хиноксалил)карбонил]-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид	^н Bl >9 °4^{:1 он}Дн ^N>\|—
164	N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-№[(пиридо [4,3 -Ь]пиридин-2-ил)карбонил]-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	O Д. ^н он Т 1 (f-^o ^N>[-
165	(Е)-№-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8h(S)- декахидро-2[2(К)-хи дрокси-3 (S)-[[N^[3-(3индолил)акроил]-3 -(метансулфонил)Е-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	° ± ^он Д н
166	(Е)-2-[3(8)-[\|К-[3-(1,3-бензодиоксол-5ил)-акроил]-3 -(метансулфонил)-Ьвалил]амино] -2(К)-хидрокси-4фенилбутил]-№трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро- 3 (8)-изохинолинкарбоксамид	° И· ^{Н он} Дн Ъ[-
167	N-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахиидро-2-[2(И)-хидрокси-3 (S)-[[3 (метансулфонил)-Щ(З -хинолил)карбонил]-Е-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	° Д ^Н °^Н Д н

168	2-[3(8)-[[!Ч-(бензилкарбамои л)-3 (метансулфонил)-Ь-валил]амино]2^)-хидрокси-4-фенилбутил]-ЬГ-третбутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	О У ^н он Т _й
169	N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S)5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3- (метансулфонил)-К-[К-метил-1Ч-[(4пиридил)метил]карбамоил]-Ьвалил]амино]-4-фенилбугил-3(8)изохинолинкарбоксамид	°ф^{н он}Х ^0 ^N>J—
170	N-трет-бутил- 1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-М-[К-метил-И-[(3 пиридил)метил]карбамоил]-Ьвалил}амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	Q ¹ н Bi Ю °4-^{н он}Х
171	N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3- (метансулфонил)-ЬГ-[(5-метил-2фурфурил)карбамоил]-Ь-валил]амино]- 4-фенилбутйл}-3(8)изохинолинкарбоксамид	ci^{н н} н Α ^ΟΗ,Χ_Η A

N-TpeT-6yTiui-2-[3(S)-[[N-[2(4-флуоро-бензиламино)ацетил]-3-(метансулфонил)Ь-валил]амино]-2(К)хидрокси-4-фенилбутил]1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид

172

173

2-[3(S)-[[N-[2бензиламино)ацетил]-3 (метансулфонил)-Ь-валил]дмино]-2(Я)-хидрокси-4фенилбугил]-Ь1-трет-бутил1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S>декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид

В друг предпочитан вариант R¹³ има значенията -SO₂OH, -РО(ОН)₂ или на група с формула:

тч14 в която R е алкил, алкенил, циклоалкил, арил, арил алкил, хетероциклил, групата СН₂(СН₂СН₂О)тСНз, където m е цяло число от 0 до 10, или карбонилна група, която е свързващ радикал за амино киселина.

Примери на съединения с формула I или II, където R¹³ не е Н, са представени подолу в таблица Б.

Таблица Б

При- Л,^еР	наименование	структура
146	N-трет-бутил-! ,2,3,4,4а(8)-
	5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2- [2(R)-		о
	(изобутирилокси)-3(8)-[[3 -(метан-	«Ο-	лХХ	⁴n.J	'’•H
	сулфонил)-М-[(3-пиридил)-карбонил}-		Π Ξ Н ο н ° I
	Ь-валил]амино]-4-фенил-бутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид			*0	H
147	N-трет-бутил-! ,2,3,4,4a(S)-
	5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2(И)-	а,		Η,.
	(изобутирилокси)-З (S)-[ [3 -(метан-
	сулфонил)-М-[2-(3 -пиридилокси)-		уH
	ацетил]-Е-валил]амино]-4-		O J
	фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид		l^s=o I σ	H

148	1Ч-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S)- 5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[3(8)-[ [3 (метан сулфонил)-М-[(3 -пиридил)карбонил]-Ь-валил]амино]-4-фенил2(К)-(Ь-валилокси)бутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	г ^N^.	о \ ^н о Т Ά^;ο L ^й	Ή А н
149	N-трет-бутилЛ,2,3,4,4a(S)-
	5,6,7,8,8a(S)-fleKaxHflpo-2-[3(S)-[[N-[(2-		/—\ V „ ОХ	^н·.., ДД
	индолил)-карбонил]-3 -		AAsjA-	Ά Γ'ή
	(метансулфонил)-1>-валил]амино]-2(К)-		; и т	1SL>
	[4-(морфолинометил)-бензоилокси]-4-		As=o ?	Да
	фенйлбутил]-3(8)-			Ч Н <*0
	изохинолинкарбоксамид		/—\ O' р-'
150	М-трет-бутил-2-[3(8)-[[Х-(3-циано-
	бензоил)-3 -(метан-сул фонил)-Ь-		jXJCQ	Т”'Н
	валил]амино]-2(К)-[2-[2-(2-метокси-	/s'	ϊ i ^н Ь ,
	етокси)етокси]-ацетокси]-4-фенил-		Т^о I An	Н
	6yTHn]-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,9a(S)-		д°
	декахидро-3(8)-		А
	изохинолинкарбоксамид
151	К-трет-бутил-2-[2(К.)-(3-карбокси-
	пропионил-окси-3(8)-[[3-(метан-	f	τι н о ЪС
	сул фонил)-ЬГ- [(3 -пиридил)-карбонил] -			Т'Н
	Ь-валил]амино]-4-фенил-бутил]-		П н * Y ° As=o I /
	1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(18)-декахидро-			Η
	3(8)-изохитолинкарбоксами д		он

Следващи предпочитани съединения с формула I са тези с обща формула X:

f N.

OR13

X в която R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹³ и R¹⁵ имат значенията, както по-горе, и R²⁰ е хетероциклил.

Още по-предпочитани са съединения с формула X, и тези, в които R³, R⁴ и R⁵ са метил, R⁶ е трет-бутил, R¹³ е Н, и R¹⁵ е фенил.

Примери за такива предпочитани съединения с формула (X) са представени по

долу:

N-трет-Бутил-!,2,3,4,4a(S)-5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2-^)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-М-[2-(3-пиридилокси)ацетил]-Е-валил]амино]-4-фенилбутил]3(8)-изохинолинкарбоксамиД

N-трет- Бутил-1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2-^)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-№[2-(2-пиридиЛокси)ацетил]-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]3(8)-изохинолинкарбоксамид

N-трет- Бутил-1,2,3,4,4a(S)-5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2-(Р)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил )А-[2-(6-метил-3 -пиридилокси)ацетил]-Ь-валил]амино]-4фенилбутил}-3(8)-изохинолинкарбоксамид

N-трет-Бутил-!, 2,3,4,4a(S)-5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2-(Р)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)^-[2-(3-пиразинилокси)ацетил]-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]3(8)-изохинолинкарбоксамид

Трет-бутиламид на2-(2-хидрокси-3-{3-метансулфонил-3-метил-2-[2-пиримидин-2илокси)-ацетамино]-бутириламино}-4-фенил-бутил)-декахидро-изохинолин-3карбоксилна киселина.

Най-предпочитано съединение е: N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2^)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)А-[2-(3-пиридилокси)ацетил]-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]3(8)-изохинолинкарбоксамид и неговите фармацевтично приемливи соли и естери. Производните на хидроксиетиламин, които се получават съгласно настоящето изобретение са мощни инхибитори или техни продръг за HIV аспартил протеазата, която е основен ензим в репликационния цикъл на HIV вируса. В съответствие с това те представляват терапевтично активни субстанции за лечението на заболявания, предизвикани от HIV и поради това могат да се използват като лекарствени средства самостоятелно или в комбинация с други терапевтично активни агенти.

Производните на хидроксиетиламина, получени съгласно настоящето изобретение по-специално могат да се използват за третиране на HIV болестни състояния като СПИН.

Съединенията от изрбретението с формула I, в която R¹ е NHR², могат да се получат от съединения с формула Ш

в която R³, R⁴, R⁵ и R¹⁵ имат значенията, които са посочени по-горе.

А) За получаване на съединение с формула I, в която R¹ е NHR², където R² е алкил, циклоалкил карбонил, арил карбонил, хетероциклил карбонил, хетероциклил алкил карбонил, арил алкил карбонил, алкил окси карбонил, арил алкил окси карбонил, хетероциклил алкил окси карбонил, сулфонил, алкил сулфонил, арил сулфонил, хетероциклил сулфонил или група с формула:

в която R⁹, R¹⁰, R^uh R¹² имат значенията, дефинирани по-горе, съединението с формула Ш реагира с подходящо киселинно производно, например ацил халид, смесен анхидрид и други.

Алтернативно когато η = 1 У представлява N, R⁹ е Н, R¹⁰ е алкил, арил алкил, хетероциклил алкил, и съединението с формула Ш реагира с N-защитен глицин, после се депротектира и реагира с алдехид или кетон при условия на реакция, коитр са описани във вариант б) на метода.

2

Б) За получаване на съединение с формула I, в която R е NHR , където R е алкил, алкенил, алкинил, арилапкил, хетероциклилалкил, циклоалкил, съединението с формула III реагира с алдехид или кетон при условията на редукционна реакция. В) За получаване на съединение с формула I, когато R¹ е NHR², в която R² е група с формула

X

8 в която X, R и R ймат значенията, дадени й началото, съединение с формула Ш реагира с реактиви, описани в нивото на техниката за образуването на карбамиди и тиокарбамиди.

Г) За получаване на съединение с формула I, когато R¹ е NHR², в която R² е хетероциклил, съединението с формула Ш реагира съгласно методи, описани в нивото на техниката за образуване на хетероцикли. Например в случай когато R² е тиазол, като се използва синтеза на Hansch, съгласно схема I, чрез превръщане на съединението с формула Ш в тиокарбамид IV, последвано от реакция на IV с необходимия α-халогенокетон или а-халогеноалдехид.

СХЕМА I

IV

III

о'

В посочената схема R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R¹⁵ имат значенията, които предварително са

17 посочени, R означава водород, алкил, алкокси карбонил, арил, хетероциклил; R означава водород.На! има значението на халогенен атом, избран от хлор, бром и йод.

Д) За получаване на съединение с формула I, в която R¹ е NHR², където R² е арил, съединение с формула Ш реагира с арил халиди при условията на фазова катализация с метал, известни от нивото на техниката. Алтернативно амино

киселинните производни от депротекцията на съединения I (схема 3) могат да реагират с арил халогениди при подобни условия преди свързването със съединения с формула VI (схема 3).

Е) За получаването на съединение с формула I, в която R⁶ е алкил, арил алкил, хетероциклил алкил, алкил окси алкил, хидрокси алкил, амино алкил, флуоро алкил, съединение с формула IVa (схема 2) реагира с подходящ амин при условия на катализ с Люисова киселина.

Схема 2

R6-NH2

----->

люисова киселина

В посочената схема R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R¹⁵ имат значенията, които са посочени първоначално.

Ж) За получаването на съединение с формула I, в която R¹³ има значенията

-SO2OH, -РО(ОН)2 или групата

в която R¹⁴ има значенията, посочени в началото, съединение с формула I, в която _п13

К е водород, реагира с подходящо активиран киселинен дериват, или в случая на амино киселина, с нейна амино-защитена форма, съгласно описаните в нивото на техниката методи за получаване на естери.

В съответствие с вариант а) на метода, подходящи реактиви за получаване на алкил карбонил, циклоалкил карбонил, арил карбонил, хетероциклил карбонил, арил алкил карбонил, хетероциклил алкил карбонил, алкил окси карбонил, арил алкил окси карбонил, хетероциклил алкил окси карбонил, сулфонил, алкил сулфонил, арил сулфонил или хетероциклил сулфонил амини, или група с формула

където R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² имат посочените по-горе значения, са съответните киселини или техни реактивни производни, например съответните киселинни халогениди ( киселинен хлорид), киселинни анхидриди, смесени анхидриди, активирани естери и подобни. Реакцията на Ш с гореспоменатите реактиви се провежда съгласно методите, описани в нивото на техниката, например наръчник по органична химия, какъвто е J. March (1992) “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4* ed. John Wiley & Sons. Когато се

използва киселина за предпочитане реакцията се провежда в присъствие на кондензиращи реактиви като К-етил-№-(3-диметиламинопропил -карбодиимид хидрохлорид (EDAC.HC1) в присъствие на хидроксибензотриазол (НОВТ). Тази реакция обикновено се провежда в инертен органичен разтворител, например тетрахидрофуран (THF), дихлорометан или диметилформамид при температура от -10°С до +25°С. Когато се използва реактивно производно реакцията може да се проведе в инертен разтворител като дихлорометан или тетрахидрофуран в присъствие на органична база, (например N-етилморфолин, триетиламин и други) при температура от -10°С до +25°С.

В съответствие с вариант б) на метода реакцията на съединенията с формула Ш с алдехид или кетон може да се проведе съгласно методи, описани в нивото на техниката за редуктивно аминиране на алдехиди или кетони. Например може да се консултира наръчник по органична химия J. March (1992) “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4^th ed., John Wiley & Sons. Така например реакцията се провежда обикновено с натриев триацетоксиборохидрид в инертен халогениран разтворител като дихлороетан в присъствието на оцетна киселина съгласно метода, описан от A.F. Abdel-Magid et al; Tetrahedron Letters 1990,31,5595.

В съответствие c вариант в) на метода, реакцията може да се проведе съгласно с методите, известни от нивото на техниката, например наръчник По органична химия J.March (1992) “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4^th ed., John Wiley & Sons. Например за съединение, в което X е О, реакцията може да се проведе чрез реакция на съединения с формула Ш с р-нитрофенил-хлороформиат в присъствието на неорганична основа като натриев хидроген карбонат, последвано рт реакция с амин като R R NH в присъствието на органична основа като триетиламин, където R⁷ и R⁸ имат значенията, дадени по-рано.(Виж например N. Choy et al. Org. Prep.Proced. Int., 1996,28(2), 173-7). Реакцията обикновено се провежда в инертен полярен разтворител като ацетонитрил при температура между 0°С и 25°C. Когато X е О и един от R или R е Н, реакцията може да се проведе обикновено чрез взаимодействие на съединение с формула ТП с изоцианат (R⁷N=C=O или R⁸N=C=O) или изоцианат (R⁷N=C=S или R⁸N=C=S), според методите, описани в нивото на техниката.

В съответствие с вариант г) на метода реакцията може да се осъществи съгласно методите, описани в наръчник по хетероциклична химия на T.L. Gilchrist (1992) “Heterocyclic Chemistry”, 2^nd ed. John Wiley and Sons. Например когато R² е тиазол, реакцията може да се проведе чрез загряване на смес от съединение IV и а-халоген карбонилното съединение в подходящ разтворител като алканол (например етанол). Съединение IV може лесно да се получи от съединение Ш според Известни методи, например чрез реакция на бензоил изотиоцианат в ацетон при кипене на обратен хладник, последвано от хидролиза с неорганична основа като калиев карбонат в смес от полярен органичен разтворител и вода. (Виж например N.M.Olken et al. 1992,35,1137).

В съответствие с вариант д) на метода реакцията на амино киселини, (получени от съединения с формула V чрез депротекция) с арил халогениди, например бромобензен, може да Се проведе в присъствието на медни соли, например меден йодид в диметил ацетамид. Виж например D. Ма et al. J. Am. Chem. Soc. 1998,120, 12467.

В съответствие c вариант г) на метода реакцията на съединения с формула IVa с амини R⁶NH₂ се провежда като се използват методи, описани в нивото на техниката, например като се използва реактив, получен от амин и алуминиево производно на Люисова киселина, например триметилалуминий при температура на околната среда в инертен разтворител като дихлорометан или толуен. (S.M. Weinreb et al. Tetrahedron Letters, 1977, 4171).

В съответствие c вариант д) на метода реакцията може да се проведе съгласно известни от нивото на техниката методи за образуване на естери, например описани в наръчник по органична химия J.March (1992) “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4^th ed., John Wiley & Sons. Подходящо e реакцията да се осъществи при стайна температура, като се използва производно на карбоксилна киселина и реактив за пептидно свързване като EDAC.HC1 в инертен разтворител като дихлорометан в присътвието на 4-диметиламинопиридин като катализатор. Алтернативно ацил халогецидът може да се използва в инертен разтворител в присъствието на пиридин и 4-диметиламинопиридин като катализатор при температура между 0°С и 25°С.

Съединения с формула Ш, които се използват като изходни материали във варианти от а) до д) са известни или могат да се получат съгласно схема 3. Според нея реакцията на съединение с формула V със съединение с формула VI може да се проведе съгласно методи, известни в пептидната химия за получаване на съединение с формула VII. (J. Jones 1994, “The Chemical Synthesis of Peptides”, Oxford University Press). Терминът “амино защитна група” (Prot) както е използван тук се отнася до групи, използвани в пептидната химия, например трет-бутоксикарбонилна група (ВОС) или 9-флуоренилметоксикарбОнилна rpyna.(FMOC). Презпочитана Защитна амйно група (Prot) за тази реакция е 9-флуоренилметокси-

карбонилна група. За предпочитане тази реакция се провежда чрез взаимодействие на съединение с формула V с хлороформиат (изобутилхлороформиат) в присъствието на органична основа като N-етилмолфолин до получаването на смесен анхидрид, който след това реагира със съединения с формула VI. Реакцията най-удобно се провежда в инертен разтворител като етер, например диетил етер, тетрахидрофуран и други, или с алифатен халогениран разтворител (например дихлорометан) при ниска температура, най-подходящо при -10°С до 5°С. Превръщането на съединения с формула VII в съединения с формула Ш се провежда като се използват известни методи, които се прилагат в пептидната химия за депротекция на амино групата на амино киселини. Например когато амино защитната група е FMOC реакцията най-удобно се провежда чрез реагиране на съединения с формула VII с пиперидин в диметилформамид или дихлорометан при стайна температура.

СХЕМА 3

В тази схема R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R¹⁵ имат значенията, посочени по-рано. Съединения с формула V, в която R³ и R⁴ са метил, могат да се получат от пенициламин съгласно схема 4.

СХЕМА 4 ο

^H2N\ А	ο защитГШ II -► Ά\_ΟΗ
	R5
L-пенициламин	УШ

защитИН^ LI * \()П

X

II RS o

Va в тази схема R⁵ е както е описан първоначално.

По този начин чрез реакция на L-пенициламин с алкил халогенид R⁵X, където R⁵ има значенията, посочени по-рано, a X е халоген, (например бромид) в

присъствието на неорганична основа като калиев карбонат, последвано от реакция с реагент за вкарване на амино киселинна защитна група (FMOCONSu или ВОС₂О) се получават съединения с формула VIII. Реакцията може да се проведе при стайна температура в смесен система от разтворител, съдържаща вода и органичен разтворител, за предпочитане диоксан. Съединенията с формула VIII се окисляват до съединения с формула Va съгласно известни методи, за предпочитане чрез реакция с оксон (K.S.Webb, Tetrahedron Letters, 1994, 35(21), 3457-60).

Други съединения с формула V могат да се получат от пенициламин по аналогични

начини, също описани в нивото на техниката.

Съединения с формула VI могат да бъдат получени според известни методи, описани в нивото на техниката, например в патент ЕР 432695 А2.

Съединения с формула I, в която R¹ е хидрокси, могат да бъдат получени съгласно методи, описани в нивото на техниката, например от A.N. Cook et al.; J. Chem. Soc. 1949,1022. Например депротекция на амино киселини V, последвано от диазотиране, хидролиза и свързване към съединения с формула VI съгласно с методите, описани по-горе, води до получаване на съединения с формула!, в която R¹ е хидрокси.

Съединения с формула I, в която R¹ е Н, могат да се получат от съединения с формула VI и съединения с формула IX (схема 5) по подобен начин на този, вече описан по-горе.

Съединения с формула IX могат да бъдат получени от подходяща акрилова киселина и тиол съгласно методи, описани в нивото на техниката и посочени в схема 5 (виж G. Pattenden et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1992, (10), 1215-21). СХЕМА 5

В тази схема R³, R⁴ и R⁵ имат значенията, посочени първоначално.

Изходните материали с формула V, VI, IX и техните реактивни производни, доколкото те не са известни съединения или аналози на известни съединения, могат да бъдат получени по подобен начин на известните съединения или както е описано в примерите по-нататък, или по аналогия на тях. Освен това използваните реактиви във варианти от а) до ж) по принцип са известни съединения. Реактивите, които са необходими за вкарване на групи с формула

където R⁹, R¹⁰, R^uh R¹² са както са описани по-горе, са съответните карбоксилни киселини, или техни активирани производни, които самите те са известни съединения или могат да бъдат получени чрез аналогични известни методи. Например когато η = 0, У представлява 0 или S и R¹⁰ е арил или хетероциклил, реагентът се получава чрез реакция на подходящ алкохол (като 3хидроксипиридин) с трет-бутилбромоацетат в алкални условия (например натриев хидрид в диметилформамид или калиев карбонат в ацетон), последвано от депротекция, катализирана с киселина (например хлороводородна киселина в етер, бромоводородна киселина в оцетна киселина или трифлуорооцетна киселина в дихлорометан).

По подобен начин, когато η-l и У представлява N, реагентът може да се получи по подобни методи, в които се използва аминът R⁹R¹⁰NH, вместо алкохол и без прибавянето на основа. Алтернативно глицин t-бутилов естер може редуктивно да се аминира с алдехид или кетон при аналогични условия на тези, описани по-горе във вариант б) на процеса, последвано от депротекция на групата на карбоксилната киселина с киселинен катализатор; за предпочитане с НВг в оцетна киселина.

ЕКСПЕРИМЕНТАЛНИ МЕТОДИ

Изпитване на НГУ протеазно инхибиране

НГУ протеазната инхибиторна активност се преценява катб се използва адаптация на метода на Matayoshi et al., [Matayoshi E.D. et al. 1990, Science, 247, 954-958] Първична HIV протеаза се получава от Е. coli ρΡΤΔΝ. Културите се отглеждат при 30°С в среда М9, в която са добавени 0.2% казаминови киселини, 100 mg/ml ампицилин и 25 mg/ml тиамин до оптична плътност OD боо= 0.5 -0.6 след което температурата се покачва до 42°С, за да се предизвика експресията на протеазата. След 1.5 h клетките се събират и утайките се съхраняват при -70°С докато е необходимо.

Протеазата се приготвя чрез лизиране на клетките в French преса за клетки, последвано от утаяване на ензима с амониев сулфат до 30% насищане. Опитът се базира на междумолекулен пренос на флуоресцентна енергия, като се използва охладен флуорогенен субстрат, DABCYL-Ser.Gln.Asn.Tyr.Pro.He .Val.GlnEDANS, пептидната секвенция на който произлиза от едно от местата на преработване на НГУ-1 протеазата, която е природен полипептид.

Пептидният субстрат се разтваря в спектроскопски чист диметил сулфоксид (DMSO) докато се получи разтвор за съхранение от 500 μΜ. Инхибиторите се разтварят в смес 1.9 от DMSO : 0.1% воден Твин 20 и се получават инхибиторни концентрации 20х по-концентрирани от желаната крайна концентрация. Реакционният буфер съдържа 0.1М натриев ацетат pH 4.7, 8 mM EDTA, 0.2 М NaCI. Прибавят се 10 ml HIV-1 протеаза, разредена в смес 1:1 от 0.1% Твин: опитен буфер (концентрацията се нагласява, за да се получи приблизително 20% обмен на

субстрат) към смес, съдържаща 455 μΐ реакционен буфер, 25 μΐ ийхибиторен разтвор, 10 μΐ субстратен разтвор.

Епруветките се инкубират за 2h при 37°С и реакцията се привършва чрез прибавяне на 500 μΐ 2:1 смес от DMSO: 50 тМ Трицин pH 8.5. Флуоресценцията се измерва във флуоресцентен спектрофотометър, възбуждане λ= 340 шп, излъчване λ = 492. Антивирусен експериментален метод

Анти-HIV антивирусната активност се определя като се използва вариант на метода на Pauwels et al. [Pauwels et al. 1988, J. Virol. Methods 20: 309-921]. Методът се базира на способността на съединенията да предпазват Т лимфобластоидните клетки, инфектирани с HIV (МТ4 Клетки) от клетъчна смърт, предизвикана от инфекцията. Крайната точка на опита се определя като концентрация на съединението, при която клетъчната жизнеспособност на културата се запазва до 50% (50%-на инхибиторна концентрация 1С₅о). Клетъчната жизнеспособност на културата се определя чрез поемане на разтворим, жълт 3-[4,5-диметилтиазол .2-ил]-

2,5-дифенилтетразол бромид (МТТ) и неговото редуциране до пурпурно оцветена неразтворима сол на формазан. След солубилизирането се използват спектрофотометрични методи за измерване на полученото количество формазан. МТ 4 клетките се приготвят да бъдат в логаритмична фаза на растеж и общо в количество от 2 χ 10⁶ клетки, инфектирани или с див тип или с мутантни клонове на HIV-HXB2, на определено място, с честота приблизително 0.0001 вирусни инфекциозни единици/клетка с общ обем от около 200-500 μΐ. Клетките се инкубират с вируса за lh при 37°С, после се промиват в 0.01 М фосфатен буфер, pH

7.2 и се суспендират отново в културалната среда за инкубиране в култура със серийни разреждания на тестваните съединения. Използваната културална среда е RPMI1640 без фенолово червено, с добавки от пеницилин, стрептомицин, Lглутамин и 10% зародишен говежди серум (GM 10).

Тестваните съединения се приготвят като 2тМ разтвори в диметил сулфоксид (DMSO). После се приготвят четири повторения на серийните 2-кратни разреждания в GM10 и количества от 50 микролитра се поставят в подложка с 96ямки при крайна концентрация от порядъка на 625-1.22 шп. След това към всяка

ямка се прибавят 50 микролитра GM10 и 3.75 х 10⁴ заразени клетки. Приготвят се съ!цо и контролни култури, които не съдържат клетки (контрола), незаразени клетки (100% жизнеспособни; 4 репликата), и заразени клетки без съединение, (предизвикващи тотална клетъчна смърт, причинена от вируса, 4 репликата).

След това културите се инкубират за 5 дни при 37°С в навлажнена атмосфера от 5% СО2 във въздуха.

Приготвя се пресен разтвор от 5 mg/ml МТТ в 0.01 М фосфатен буферен разтвор, pH 7.2 и към всяка култура се прибавят 20 μΐ. После те се смесват чрез отпипетиране нагоре и надолу, и се прибавят 170 микролитра Тритон Х-100 в подкиселен изопропанол (10% об/об Тритон Х-100 в смес от концентрирана солна киселина и изопропанол в съотношение 1:250) и културите се смесват отново чрез пипетиране нагоре и надолу.

Когато утайката от формазан е напълно разтворена чрез по-нататъшно разбъркване, оптичната плътност (OD) на културите се измерва при 540 nm и 690 nm дължина на вълната (отчитания при 690 nm се използват като контроли за отклоненията между ямките) Процентът на протекция за всяка третирана култура после изчислява чрез уравнението:

(OD лекарство - третирани култури) - (OD контролни култури без вирус % защита - -------------------------------------------- х100% (OD незаразени култури)- (OD контролни култури нетретирани с вирус

След това IC50 се получава чрез нанасяне на графиката на % защита спрямо logio на лекарствената концентрация.

Стойностите на съединенията от настоящето изобретение са по правило от порядъка на 1 пМ до 10 000 пМ, за предпочитане в порядъка на 1 пМ до 60 пМ. Някои представителни данни за активността са дадени в следващата таблица 9 Таблица 9

Пример номер	Ензимна инхибиторна ICso(nM)	Антивирусна 1С5₀(пМ)
3	0.6	17
4	2.8	14
7	2.3	21
16	1.0	12

28	1.0	21
40	1.4	19
92	4.0	33
93	0.5	8
95	61.0	250
106	10.7	60
112	7.5	94
138	7.8	65
152	1.2	17
154	0.5	16
168	0.5	16
170	1.0	13

Ензимните инхибиторни IC50 са закръглени до 1 десетична точка, антивирусните 1С₅₀ са закръглени до най-близкото цяло число.

Съединенията от настоящето изобретение, както и техните фармацевтично приложими присъединителни с киселина соли могат да се използват като лекарствени средства, например под формата на фармацевтични препарати. Фармацевтичните препарати могат да се прилагат орално, под форма на таблетки, обвити таблетки, дражета, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии. Прилагането обаче може да бъде и ректално, например под форма на супозитории или парентерално под форма на инжекционни разтвори.

Съединенията от настоящето изобретение и техните фармацевтично приложими присъединителни с киселина соли могат да взаимодействат с фармацевтично инертни неорганични или органични ексциПиенти за получаването на таблетки, обвити таблетки, дражета и твърди желатинови капсули. Като ексципенти за таблетки, обвити таблетки, дражета и твърди желатинови капсули могат да се използват лактоза, царевично нишесте или негови производни, талк, стеаринова киселина или нейни соли.

Подходящи ексципиенти за меки желатинови капсули са растителни масла, восъци, мазнини, полу-твърди и течни полиоли и други.

Подходящи ексципиенти за приготвяне на разтвори и сиропи са вода, полиоли, захароза, инвертна захар, глюкоза и други.

Подходящи ексципиенти за инжекциоцни разтвори са вода, алкохоли, полиоли, глицерол, растителни масла и други.

Подходящи ексципиенти за супозитории са природни или втвърдени масла, восъци,

мазнини, полу-течни или течни полиоли и други.

Освен това фармацевтичните препарати могат да съдържат консерванти, солубилизатори, стабилизатори, умокрящи вещества, емулгатори, подсладители, оцветители, соли за коригиране на осмотичното налягане, буфери, маскиращи агенти или антиоксиданти. Те също могат да съдържат и други терапевтично активно субстанции.

Дозировката може да варира в широки граници и естествено ще зависи от индивидуалните изисквания на всеки отделен случай. По принцип в случай на орално приложение дневната доза на съединението с формула I от около 10 до 2500 mg за пациент е подходяща, макар че посочената горна граница също може да бъде надвишена, когато е необходимо.

Дневната дозировка може да се прилага в единични дози или в разпределени дозировки. Третирането може да бъде комбинирано с прилагането на едно или повече терапевтично активни субстанция/и/ и такова приложение може да бъде едновременно или последователно по отношение на съединенията с формула I. Така например, едновременното приложение, както се използва тук, включва приложение на агентите заедно, или в комбинация, едновременно или преди, или един след друг.

ПРИМЕРИ

Тегловните спектри се отчитат при условия на електроспрей йонизация върху един от следните уреди:

a) THERMOQUEST SSQ 7000 (разтворител 0.085% TFA в 90% ацетонитрил/вода; скорост на изтичане 100 ml/min; капиляр 250°С; спрей волтаж 5KV; протичащ газ 80 psi) или

В) LC-MS система (течен хроматограф свързан към тегловни спектри) THERMOQUEST 7000 ELECTROSPRAY или MICROMASS PLATFORM ELECTROSPAY (градиент 0.1% TFA във вода до 0.085 TFA в ацетонитрил).

По отношение на изходните материали, които са известни съединения, някои от тях могат да бъдат набавени по търговски път. Други известни изходни материали и техните аналози могат да бъдат получени чрез методи, добре известни от нивото на техниката. Примери за съединенията, които са достъпни по търговски път и цитиране на синтеза на други съединения и техните аналози са представени в описанието по-нататък.

Следващите примери илюстрират изобретението.

ПРИМЕР 1

2-[3(8)-[р\[-бензоил-3-(метансулфонил)-Е-валил]амино]-2(Е)-хидрокси-4- фенилбутил]-Ь[-бензил-1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-3(8)-изохинолинкарбоксамид

Разбъркван разтвор на 105 mg К-трет-бутил-2-[3-(8)-[рЧ-[9-флуоренил)-метоксикарбонил]-3-(метансулфонил)-Е-валил]амино]-2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид в 4 ml сух диметилформамид при стайна температура се третира с 0.4 ml (4 mmol) пиперидин След 2.5 h летливите вещества се изпаряват и остатъкът се разрежда с хексан и се получава Н-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2[2(Я)-хидрокси-3(8)[[3-(меТансулфонил)-Е-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид катр смолеобразно вещество, което се разтваря в 3 ml дихлорометан и се охлажда до 0°С. Прибавят се 0.035 ml (0.26 mmol) N-етилморфолин (NEM), последвано от

0.016 ml (0.13 mmol) бензоил хлорид (Aldrich 24,054-0). След 2h разтворът се разрежда с 20 ml дихлорометан и се промива последователно с 10%-ов воден разтвор на лимонена киселина, наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и разсол. Разтвърт се суши над магнезиев сулфат, изпарява се под вакуум и се получава твърдо вещество, което се хроматографира върху силика гел, като се елуира с дихлорометан/метанол (37:3) до получаване на 60 mg продукт (67%) като бяло твърдо вещество, т.т. 212-18°С, [M+HJ+, 683.2.

Изходният материал се получава както следва: К-трет-бутил-2-[3(8)-[[М-[(9-флуоренил)метоксикарбонил]-3-(метансулфонил)-Ьвалил]амино]-2(Я)-хидрокси-4-фенилбутил]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро3(8)-изохинолинкарбоксамид

А) Разбъркван разтвор на 569 mg (4 mmol) L-пенициламин (Aldrich 19,631-2) в 40 ml вода/диоксан (1:1) се третира при стайна температура с 11.04 g (80 mmol) калиев карбонат, последвано от 710 mg (5 mmol) йодометан, последвано след lh от 5.39 g (20 mmol) М-(9-флуоренилметоксикарбонил)-оксисукцинимид (Advanced Chemtech RC 8015). След още 2h летливите вещества се изпаряват и остатъкът се разпределя между вода и етер. Разтворът се подкиселява с 2N хлороводородна киселина, екстрахира се с етер и обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат. Изпарява се до сухо и се получава жълта пяна, която се хроматографира върху силика гел, като се елуира с дихлорометан/метанол (9:1) и се получават 4.8 g (78%) Ь1-[(9-флуоренил)метоксикарбонил]-3-(метилтио)-Ь-валин като бяла пяна, [М+]Н 385.9.

Б) Енергично разбъркван разтвор на 4.8 g (12.4 mmol) 1Ч-[(9-флуоренил)метоксикарбонил]-3-(метилтио)-Е-валин, получен в стадий а) по-горе, в 36 ml вода, съдържаща 600 mg (15 mmol) натриев хидроксид се обработва с 8.43 g (99 mmol) натриев хидроген карбонат и 12 ml ацетон. Прикапват се 10.26 g (16.68 mmol) OXONE® (Aldrich 22,803-6) в 36 ml (0.0004M) разтвор на EDTA и полученият разтвор се разбърква енергично още 2h. После се прибавя разтвор на 6.3 g натриев метабисулфит в 12.6 ml вода и разтворът се разбърква в продължение на още 15 min. Прибавя се етил ацетат и водната фаза се подкиселява до pH 2 с 6 N

хлороводородна киселина, насища се с натриев хлорид и се екстрахира с етил ацетат. Обединените органични слоеве се промиват последователно с вода и разсол, сушат сС над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум до получаването на жълто смолеобразно вещество. Полученото се разрежда с петролев етер (т.к. 40-60°С) /етер, при което се получава твърд крем, който после се промива с етер и се получават 3.18 g (61%) №[(9-флуоренил)метоксикарбонил]-3-(метансулфонил)-Ьвалин като бяло твърдо вещество, т.т. 182-92°С, [M+HJ+ 417.8.

В) Разтвор на 8.43 g (20 mmol) №[(9-флуоренил)метоксикарбонил]-3-(метансулфонил )-Ь-валин, получен в стадий Б) по-горе, в сух тетрахидрофуран се охлажда до -10°С и се прибавят2.8 ml (20 mmol) триетиламин, последвано от 2.6 ml (20 mmol) изобутил хлороформиат (Aldrich 17,798-9). После се прибавят 8.02 g (20 mmol) 2-(3(8)-амино-2(Я)-хидрокси-4-фенилбутил)^-трет-бутил-1,2,3,4,4а(8),5,6, 7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид,(получен съгласно известни методи, например в Martin, Joseph Armstrong; Redshaw, Sally; EP 432695 A2) и сместа се разбърква при -10°С за още 2h и после се оставя да се загрее до стайна температура цяла нощ. Летливите вещества се изпаряват и остатъкът се разпределя между 100 ml дихлорометан и 100 ml 10%-ов разтвор на лимонена киселина. Водната фаза се екстрахира с дихлороетан и обединените органични фази се промиват с наситен натриев хидроген карбонат и разсол, Сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Получава се твърдо вещество, което се разтваря с етер, последвано от етер/ етил ацетат (10:1) и се получават 10.84 g (68%)Ν-τρετбутил-2-[3(8)-[|ХГ-[(9-флуоренил)метоксикарбонил]-3-(метансулфонил)-Евалил]амино]-2(Е)-хидрокси-4-фенилбутил]-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро3(8)-изохинолинкарбоксамид като бяло твърдо вещество, [М+Н]+ 801.4.

ПРИМЕР 2

Н-трет-бутил-2-[3-(8)-[|Т\[-(Н-етил-Х-метилглицил)-3-(метансулфонил)-Евалил]амино]-2(К)-хидрокси-4^фенилбутил ]-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро3 (S)-изохинолинкарбоксамид

Разтвор на 38 mg (0.2 mmol) Ν-βτιυι-Ν-метилглицин хидробромид и 116 mg (0.2 mmol) N-трет-бутил-!,2,3,4^4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахи дро-2-[2(Я)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-Е-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид в 5 ml дихлорометан се третира с 28 mg (0.2 mmol) 1-хидрокси-7-азабензотриазол (НОАТ), 0.05 ml (0.4 mmol) N-етилморфолин (NEM) и 38 mg (0.2 mmol) N-етилЬ1’(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид (EDAC.HC1) при 0°С и се оставя да се загрее до стайна температура цяла нощ. Реакционната смес се разрежда с дихлорометан, промива се с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум до получаване на смолеобразно вещество, което се хроматографира върху силика гел, като се елуира с хлорометан/ метанол (19:1) и се получават 65 mg N-TpeT-6yTiui-2-[3(S)-[[N-(Nетил-N-метилглицил)-3 -(метансул фонил )-Ь-валил ]амино] -2(К)-хидрокси-4фенилбутил]-1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид като бяла пяна, [М+Н]+ 678.4.

Изходният материал N-етил-М-метилглицин хидробромид (1:1) се получава както следва:

А) Разбъркван разтвор на 0.6 ml (7 mmol) N-етилметидамин и 0.97ml (7 mmol) триетиламин в 7 ml дихлорометан се третира с 1 ml ( 7 mmol) трет-бутил бромоацетат (Aldrich 12,423-0) и се разбърква цяла нощ. Летливите вещества се изпаряват и остатъкът се тритурира с етил ацетат и полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране. Разтворителят се изпарява и се получават 459 mg жълто масло, което се третира на стайна температура с 2 ml 45%-на бромоводородна киселина в оцетна киселина и се разбърква в продължение на 6 h. Летливите вещества се изпаряват под вакуум и остатъкът се тритурира енергично с етил ацетат и се получават 413 mg К-етил-№-метилглицин хидробромид като бяло твърдо вещество.

ПРИМЕР 3

Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-М-[2-(3-пиридилокси)ацетил]-Е-валил]амино]-4-фенилбутил]3(8)-изохинолинкарбоксамид

Пример 3, [М+Н]+ 714.4, се получава по аналогичен начин на този, описан в пример

2, но се излиза от 2-(3-пиридилокси)оцетна киселина трифлуороацетат.

Изходният материал 2-(3-пиридилокси)оцетна киселина трифлуороацетат се

получава както следва:

А) Разтвор на 9.5 g (0.1 mol) 3-хидроксипиридин в 50 ml сух диметилформамид при 0°С се обработва на порции с каша от натриев хидрид в хексан (получена чрез промиване на 4 g натриев хидрид (60%-на дисперсия в минерално масло) с хексан). След 30 min се прикапват 19.4 g (0.1 mol) трет-бутил бромоацетат и разтворът се разбърква цяла нощ. Летливите вещества се изпаряват и остатъкът се разпределя между дихлорометан и вода. Органичната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Получава се масло, което се хроматографира върху силика, като ее елуира с дихлорометан и се получават 8.9 g зеленикаво кафяво масло. Маслото се разтваря в дихлорометан, охлажда се до 0°С и се обработва с 18 ml трифлуорооцетна киселина и се оставя да се загрее до стайна температура цяла нощ. Летливите вещества се изпаряват и остатъкът се тритурира с етер и се получават 9.2 g 2-(3-пиридилокси)оцетна киселина трифлуороацетат като светло кафяво вещество.

ПРИМЕР 4

Т4-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2[2(1<)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-М-(метоксикарбонил)-Е-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид

Разбъркван разтвор на 200 mg (0.25 mmol) Х-трет-бутил-2-[3(8)-[Щ-[(9-флуоренил)метоксикарбонил)]-3-(метансулфонил)-Е-валил]амино]-2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]-1,2,3,4,4а(8),5,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-нзохинолинкарбоксамид в 5 ml сух диметилформамид при стайна температура се обработва с 0.63 ml (6.3 mmol) пиперидин. След 2.5 h летливите вещества се изпаряват и остатъкът се тритурира с хексан и се получава ЬГ-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2(]<)хидрокси-3(8)-[[3-(метансулфонил)-Е-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид като смолеобразно вещество, което се разтваря в 5 ml дихлорометан и се третира с 0.2 ml (1.5 mmol) N-етилморфолин (NEM) и 0.2 ml (0.25 mmol) метилхлороформиат (Aldrich, M3 530-4), и се разбърква цяла нощ. Прибавят се още 0.02 ml (0.25 mmol) метилхлороформиат и реакционната смес се разбърква още 3h. Разтворът се разрежда с дихлорометан и се промива с 10%-ов разтвор на лимонена киселина, наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и разсол. След това лимонено киселият разтвор се алкализира чрез прибавянето на твърд натриев хидроген карбонат и се екстрахира с дихлорометан. Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум до получаване на остатък, който се хроматографира върху силика гел, като се елуира с дихлорометан/метйнол (19:1) и се тритурира с етер, и се получават 75 mg N-третбутил-1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2[2(И.)-хидрокси-3(8)-[[3-(метан сулфонил )-№(метоксикарбонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид като бяло твърдо вещеество, т.т. 190-194°С, [М+Н]+ 637.4 ПРИМЕР 5

2-[3(8)-[[НЗ-бис(метансулфонил)-Е-валил]амино]-2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]-№ трет-бутил-1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-изохинолинкарбоксамид

Разбъркван разтвор на 200 mg (0.25 mmol) М-трет-2-[3(8)-[[М-[(9-флуоренил)метоксикарбонил]-3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]-1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид в 5 ml сух диметилформамид при стайна температура се обработва с 0.63 ml (6.3 mmol) пиперидин. След 2.5 h летливите вещества се изпаряват и остатъкът се тритурира с хексан до получаване на N-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)rдекахидро-2-[2(И.)хидрокси-3 (S)-[ [3 -(метансул фонил )-Ь-вал ил] амино]-4-фенилбутил] -3 (S)— изохинолйнкарбоксамид като смолеобразно вещество, което се разтваря в 5 ml дихлорометан μ се третира с 0.12 ml (1.5 mmol) пиридин, последвано от 0.02 ml (0.25 mmol) метансулфонил хлорид. След 2h разтворът се разрежда с дихлорометан, промива се с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум до получаване на смолеобразно вещество, което се тритурира с етер и после се хроматографира върху силика гел, като се елуира с дихлорометан/метанол (19:1) и се получават 105 mg 2-[3(S)-[[N,3бис(метансулфонил)-Е-валил]амино]-2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]-М-трет-бутил1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид като бяло твърдо вещество, т.т. 135-160°С, пяна, пре-стапяне 230^235°С (разпадане), [М+Н]+ 657.2. По аналогичен начин на този, описан в пример 1, също така Се получават и съединенията, представени в таблица 1. Примери 6, 7, 8, 9, 10 се получават от Nтрет-бутил-2 -[3 (S)- [[М-[(9-флу оренил)метоксикарбонил ]-3 -(метансул фонил)-Е-

валил]амино]-2(11)-хидрокси-4-фенилбутил]-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро3(8)-изохинолинкарбоксамид и примери 11 и 12 се получават по аналогичен начин на този от пример 1, но се използва йодоетан, вместо йодометан в част А). Киселинните хлориди, използвани като изходни материали, се доставят по търговски път, например от Aldrich и Lancaster.

Таблица 1

име	структура	[М+Н]+	пример
2-[3 (S)-[[N-aueTwi-3 -(метансулфонил)-Ь-валил]амино]2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид	\| °=/ \........А А А А®	62.1	6
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси3(8)-[[3-(метан-сулфонил)-ЬГ(3 -пири дил)-карбонил)-Евалил]-амино]-4-фенил-бутил]3(8)-изохинолин-карбоксамид	° а ^он А А 1Х=о Й^Ч н	684.2	7
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси3(8)-[[3-(метан-сулфонил)-1Ч(метоксикарбонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3 (S)изохцнолин-карбоксамид	н А фО 0 -1 ^{Н он} Т L ГХ = О й Н	635.3	8
2-[3(8)-[[К-бутирил-3-(метансулфонил)-Е-валил]амино]-2(1<)-хидрокси-4-фенилбутил]N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	н jRa » а ^он JL УXs = O (ΧχΛ й^х Н	649.3	9

N-трет-бутил- l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси3(8)-[[3-(метансулфонил)-М(метоксикарбонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолин-карбоксамид	Η >0 ° хх °^н Да 8' н	649.3	10
2-[3 (8)-[[Ь[-бензоил-3 -(етансулфонил)-Ь-валил]-амино]-2(В)-хидрокси-4-фенилбутил]N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	Л = ^Н ' Il -х. ^он Д X 8Ί й	697.2	11
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси3(8)-[[3-(метан-сулфонил)-ЬГ(метоксикарбонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбути л] -3 (S)изохинолин-карбоксамид	° х^{н он} Д Jr	635.2	12

По аналогичен начин на този, описан в пример 2 и 3, съединенията от таблица 2 се получават като се излиза от №трет-бутил-2-[3(8)-[[Ь1-[(9-флуоренил)-метоксикарбонил]-3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2(К)-хидрокси-4-фенилбугил]1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид.

Други реактиви, които се използват в синтеза на съединенията от таблица 2, се получават от търговски източници като Aldrich, Lancaster и Maybridge Int., или се получават като се използват методи, описани в нивото на техниката или аналогични на тези, описани в нивото на техниката.

Например феноксиоцетна киселина (пример 14), 3-фуранкарбоксилна киселина (пример 28), 2-етил-2-хидроксибутанова киселина, (пример 23) и 5-бромо-2-фуранкарбоксилна киселина (пример 32) могат да се доставят от Aldrich ( каталожен номер 15,851-8, 16,339-2; 13,843-6; В6,740-6), 4,5-диметил-2-фуран-карбоксилна киселина (пример 33) и 5-(трифлуорометил)-2-фуран-карбоксилна киселина (пример 34) се доставят от Maybridge Int., (каталожен номер ВТВ 08890; PC 8012) и

тиофен-3-карбоксилна киселина (пример 68) и 5-хлоро-тиофен-2-карбоксилна киселина (пример 36) се доставят от Lancaster (каталожен номер 1089; 5453). Тиазол-5-карабоксилна киселина (пример 69) се получава съгласно метода, описан в патент WO97/144687 и 5-метил-тиазол-2-карбоксилна киселина (пример 61) се получават аналогично. 2-Метил-тиазол-4-карбоксилна киселина (пример 74) се получава по аналогичен метод, на описания в W.R. Tully et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 2060. 2-Изопропоксиоцетна киселина (пример 72) се получава съгласно метода, описан в J. Chem. Soc., 1969, 2698. 2-Метил-2-фенилпропионова киселина (пример 80) се получава съгласно метода, описан в румънски патент RO 69-61256.

Други арилокСи оцетни киселини Се получават по аналогия на метода, описан от Mertes et al., J. Heterocycl. Chem., 1968, 5,281, или чрез метода, описан в пример ЗА, за получаването на 2-(3-пиридилокси)-оцетна киселина трифлуороацетат. Подобно 2-(1-пиролил)-оцетна киселина (пример 62), пиразол-1-оцетна киселина (пример 64), 1-пиролидинилоцетна киселина (пример 66) и други подобни, се получават по аналогия с метода, описан в пример 2А за получаването на №етил-Ь1-метилглицин хидробромид.

Таблица 2

име	структура	[M+HJ+	пример
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси- 3 (S)- [ [3 -(метан сулфонил )-N(2-теноил)-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	/АХ ° Ai^он Да П н	689.4	13
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси- 3 (S)- [ [3 -(метансулфонил )-Nr (2-феноксиацетил)гЬ-валил]амино] -4-фенилбутил] -3 (S)изрхинолинкарбоксамид	° д ^он JL д As-o А ϊ	713	14

N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2- [2(R)-xh дрокси3(8)-[[3-(метансулфонил)-1М[(2-пиразин)-карбонил]-Ьвалил]амино]-4-фенил-бутил]3(8)-изохинолинкарбоксамид	сАДАн А Ξ И 1 ] 1 ° γ_ο ^он ΑΛ V Н	685.4	15
N-TpeT-6ytmi-2-[3(S)-[[N-[(6хлоро-3-пиридил)карбонил]-3(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2(К)-хидрокси-4фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	'Ми Е >0 i Η 1 J . Ύ ^OH X- NY=0 ₍Λ_νΑ н	718.3	16
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2[2(И.)-хидрокси- 3 (S)-[[N-[(1 -хидрокси-1 циклопропил)-карбонил]-3метансулфонил)-Ьвалил]амино]-4-фениЛ-бутил]- 3 (8)-изохинол инкарбоксамид	⁰ -k^{н он} JL > η	663.4	17
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)декахидро-2-[2(R)-xh дрокси3(8)-[[3-(метан-сулфонил)-М[(1,2,3-тиадиазол-4-ил)карбонил]-Ь-валил]амино]-4фенил-бутил-3 (S)изохинолинкарбоксамид	X \........ ^7 $=°rjY /и ΥΑ Αθ	688.4	18
N-TpeT-6ynui-2-[3(S)-[[N-(5хлоро-2-фуроил)-3 (метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2(К)-хидрокси-4фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	° A ^{Η ΟΗ} I L· \|Υ=Ο Η	707	19
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(1<)-хидрокси- 3 (S)- [ [3 -(метансулфонил )-N[(5-изоксазолил)кар-бонил]-Ьвалил]амино]-4-фенилбутил]- 3 (8)-изохинолинкарбоксамид	s ι ^Η	674.3	20

N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2- [2(R)-xh дрокси- 3 (S)-[[3 -(метан сулфонил )-N[(3 -метил-4-изоксазолил)карбонил]-Ь-валил]амино]-4фенил-бутил ]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	° Λ ^{н он} X Jc As=o ΛνΑ ΰ н	688.4	21
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(R)-xh дрокси3(8)-[[3-(метансулфонил)-14[(5-метил-З-изоксазолил)карбонил]-Ь-валил]амино]-4фенил-бутил-3 (8)изохинолинкарбоксамид	ΑΑ Ρ~^Ν _ττ ΟΧ И\С J ΛΑΑρΧγ-ΑΑ ⁰ Д. ^н °^н X L- ΰ Η	688.4	22
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси- 3 (S)-[[N-(2-xh дрокси -2етилбутирил)-3 -(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	/ X Α ¹ Α³ 4Χα Η	693.4	23
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси3(8)-[[3-метансулфонил)-ЬГ-(2метокси-ацетил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	ΑΑ θ χ ^{Η ΟΗ} I ^8=0 Γ Η	651.3	24
14-трет-бутил-2-[3-(S)-[[N-(2етокси-ацетил)-3 -(метанcyлφoнил)-L-вaлил]-aминo]2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-З(З)изохинолинкарбоксамид	Λα θ λ ^Η θ^Η I u Ъ=о Й Η	665.4	25
N-трет-бутйл- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(R)-xn дрокси3(8)-[Щ-(2-хидроксиацетил)-3(метан-сулфонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	Η ΧΟ ° а ^{н он} I λ ^s=o (ΛΛΛχ ΰ Η	637.2	26

N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахи дро-2- [2(R)-xh дрокси3 (S)- [ [N-(2-xh дрокси-2метилпропион-ил)-3 -(метанcyлφoнил)-L-вaлил]aминo]-4фенил-бутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	θΧ^{Η он}X > Γ Η	665.4	27
N-ipeT-6yTHn-2-[3(S)-[[N-(3фуроил)-3 -(метан-сулфонил)Ь-валил]амино]-2(К)хидрокси-4-фенил-бутил]1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	Α \........ Α $=°ρι /π \ Й	673.3	28
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси- 3 (S)-[[3 -(метансулфонил)-М[(4-пири дил)-карбонил ] -Lвалил]амино]-4-фенилбутил]- 3 (8)-изохинолинкарбоксамиД	Я «η X ξ н 1 τ . ή=₀ ^он да Й' Η	684.3	29
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси3(S)-[[N-2(S)-xHflpOKCHпропионил )-3 -(метансулфонил)-Е-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	Q нп ой οχ ° -k °^Η A JcДг° ΑΓ	651.4	30
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К.)-хидрокси3(S)-[[N-2(R)-XHflpoKCHпропионил)-3 -(метансулфонил)-Е-валил]-амино]-4фенил-бутил ] -3 (S)изохинолинкарбоксамид	Q ..η он οΧ ⁰ A_s=o^он Да «' Η	651.3	31
2-[3(S)-[[N-(5-6poMO-2фуроил)-3 -(метан-сулфонил)Е-валил]амино]-2(К)хидрокси-4-фенилбутил)]-Мтрет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	°XsL^OHAA 8 Η	751.6	32

N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахи дро-2- [2(R)-xh дрокси3(8)-[[3-(метансулфонил)-М(4,5-диметил-2-фуроил)-Ьвалил]амино]-4-фенил-бутил]3(8)-изохинолинкарбоксамид	° А^{н он} 1 Ur~s=o Λ Η	701.6	33
N-TpeT-6yTHn-2-[3(S)-[[N-[5(трифлуоро-метил)-2-фуроил]3 -(метансулфонил )-Ь-валил ΙΗΜΗΗοΙΑΚΙ-^σΉροκεΗΑфенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	θ λ ^он 1 > -у=°	741.6	34
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Л.)-хидрокси3(8)-[[3-(метансулф0нил)-М(5-метил-2-теноил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	⁰ A ^{н он} JL А АГ ΑΛ	703.6	35
N-TpeT-6yTmi-2-[3(S)-[[N-(5хл оро-2-теноил)-3 -(метансулфонил )-Ь-валил]-амино][2(Я)-хидрокси-4-фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	° а!^он Λα ΙΛ Η	723.4	36
2-[3(8)-[[М-(5-ацетил-2теноил)-3 -(метансулфонил ЕЬвалшйаминоЗАКЗ-хидрокси4-фенилбутил]-М-трет-бутил1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	А° СС	731.2	37
N-TpeT-6yTHn-2-[3(S)-[[N-(5трет-бутил-2-теноил)-3 (метансулфонил )-Ь-валил]амино]-[2(К)-хидрокси-4фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	° 4А^он Ад	745.6	38

N-TpeT-6yTM-2-[3(S)-[[N-(3цианобензоил)-3 -(метанcyлφoнил)-L-вaлил]aминo]2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	°^н да й Н	708.6	39
N-TpeT-6yTwi-2-[3(S)-[[N-(3флуоро-бензоил)-3 -(метансулфонил)-Ь-валил]-амино]2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	........г ЕЙ ' ί	701.4	40
N-ipeT-6yTM-2-[3(S)-[[N-(4цианобензоил)-3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино][2(И)-хидрокси-4-фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	ДА ° А А	708.6	41
N-TpeT-6yTmi-2-[3(S)-[[N-(4флуоро-бензцл)-3 -(метансулфонил )-2-[2(К)-хидрокси-4фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохйнолинкарбоксамид	V А	701.6	42
N-TpeT-6yTmi-2-[3(S)-[[N-[[6(трифлуоро-метил)-З пиридил]-карбонил]-3 -(метанcyлφoнил)-L-вaлил]aминo][2(И)-хидрокси-4-фенилбутил] -1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	* А*! н jR ^,ipQ nJLaA J'h U, ξ Η 1 Y . ά=_ο °^н да 8' н	752.8	43
N-TpeT-6yTwi-2-[3(S)-[[N-[[6циано-3-пиридил)карбонил] 3(метан сулфонил )-Ь-валил]амино]-2(К)-хидрокси-4фенилбутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	ДА ° ад<> °^н Да 8' н	709.6	44

Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6, 7,8,8а(8)-декахидро-2-[2(К)хидрокси-3(8)-[[3-метансулфонил)-М-[(1,5-диметил-З пиразолил)-карбонил]-Ьвалил]амино]-4-фенилбутил]3 (8)-изохинолинкарбоксамид	° А^{11 он} Д АAs = O Г Η	701.6	45
N-TpeT-6yTHB-2-[3(S)-[[N-[(l трет-бутил-5-метил-З-пиразолил)карбонил]-3-(метан сулфонил )-Ь-валил]-амино][2(Я)-хидрокси-4-фенил бутил]-1,2,3,4,4а (S) ,5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	° 4Д^он ДА Н	743.6	46
N-TpeT-6yTHn-2-[3(S)-[[N(цикл опропил-карбонил)-3 метан сулфонил)-Ь-валил]амино]-2(И)-хидрокси-4фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3 (S)изохинолинкарбоксамид	° ^0,1 Да	647.6	47
N-TpeT-6yTmi-2-[3(S)-[[N(циклобутил-карбонил)-З метан сул фонил)-Ь-валил ] амино]-[2(И)-хидрокси-4фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	\........Ζ“ о=/ Д°Р =ро	661.6	48
N-TpeT-6yran-2-[3(S)-[[Nциклохексил-карбонил )-3 метан сулфонил)-Ь-валил]амино]-[2(Я)-хидрокси-4фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	ОукДДрО'·'¹ ^{0 н он} Т LAs=o Г й	689.4	49
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[3(8)-[Р4тетрахидро-3 (И8)-фуроил)-3 (метансулфонил)-Ь-валил]амино]-[2(И)-хидрокси-4фенилбути л]-3 (S)изохинолинкарбоксамид (1:1 смес от диастереоизомери)	А АдДЪя н/ ........д	677.6	50

]\}-трет-бутил-2-[Ь)-[(2-хлоро6-метил-4-пиридил)карбонил)3 -метан-сулфонил)-Ь-валил]амино]-[2(К)-хидрокси-4фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	ν - А	732.4	51
N-TpeT-6yTim-2-3(S)-[[N-[(2хлоро-4-пиридил)карбонил)-3метансул фонил)-Ь-валил ] амино]-[2(К)-хидрокси-4фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	ηи β>0 ⁰ -b_s=o ^он ДА <Г Н	718.4	52
КГ-трет-бутил-2-[ЬЦ2-фуроил)3(8)-[[3-(метансулфонил)-Ьвалил]амино]-[2(Я)-хидрокси4-фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	J^,h ° 4-_s=o⁰¹¹ ДА Й H	673.8	53
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси3(8)-[[3-(метансулфонил)-14(З-метилбензоил)-Ь-валил]амино] -4-фенилбутил] -3 (S)изохинолинкарбоксамид	Α=..··^ε Aa Γ H	697.6	54
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси3(S)-[[3-(метан сулфонил)-М(4-метокси-бензоил)-Ь-валин]амино]-4-фенилбутил-3 (S)изохинолинкарбоксамид	«ν A A ” A A	701.6	55
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси3(8)-[[3-(метансулфонил)- N(4-метилбензоил)-Ь-валин]амино] -4-фенилбутил-З (S)изохинолинкарбоксамид	xvJBx? Α^νΛ.Λ-Π''·η У, -: Η 1 J . ° -b_s=o^он Aa 8' н	697.6	56

N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(1<)-хидрокси3(S)-[[3-(метансулфонил )-1Ν[(5-метил-З -пиридил)карбонил]-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	Λ Я, чО ° -и °^н Лл <Г Н	698.6	57
N-TpeT-6ynwi-2-[3(S)-[[N(циклопентилкарбонил)-3 (метансулфонил )-Ь-валил]амино]-2(И)-хидрокси-4фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	° А ^он 1 L· (Г н	675.5	58
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И.)-хидрокси- 3 (S)-[[3 -(метансулфонил )-N[(2,5 -диметил-3 -пиразолил)карбонил]-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	^{х 1} πζ γ........у У	701.6	59
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси3 (S)-[ [3 -(метансулфонил )-N пивалоил-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	° а ^он 1 > N=o Г Н	663.4	60
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси3(8)-[[3-(метансулфонил)-М[(4-метил-2-тиазолил)карбонил]-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	χΎχ. ⁰ А ^{н он} JL JrAs=o ΑχΑ Г й	704	61
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахи дро-2- [2(R)-xh дрокси- 3 (S)-[[3 -(метансулфонил )-3 метил-К-[2-(1 -пиролил)ацетил]-Ь-валил]амино]-4фенилбутил ]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	.JUo °Αο^ΟΗΑΑ <Γ н	686.2	62

N-TpeT-6yTHn-2-[3(S)-[[N-[2(диетиламино)ацетил]-3 (метансулфонил)-З -метил-Lвалил]амино]-2(К)-хидрокси4-фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	Р, >0 ^J °v^OHA	692.3	63
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2- [2(R)-xh дрокси- 3 (S)- [ [3 -(метансулфонил )-3 метил-Ь[-[2-(1 -пиразолил)ацетил]-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид		687.3	64
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси3(S)-[[N-[2-(l -ими дазолил)ацети л ]-3 -(метансулфонил)-З метил-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	h >Q	687.2	65
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Д)-хидрокси- 3 (S)- [ [3 -(метансулфонил )-3 метил-М-[2-(1 -пиразоли динил)ацетил]-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	8' h	690.3	66
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси3(8)-[[3-(метансулфонил)-М(2-морфолин-ацетил)-Ьвалил]амино]-4-фенилбутил]3 (8)-изохинолинкарбоксамид	. Y °J ° A ^{H OH} , X Jr- l^s=o Й H	706.2	67
N-трет-бутил- l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси3(8)-[[3-(метансулфонил)-14(3-теноил)-Ь-валил]-амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	Ay-A· ° -k ^OH Jc- l^xs=o (Y^_N-^\ й' s	689.2	68

N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси- 3 (S)-[[3 -(метансулфонил )-N[(5-тиазолил)-карбонил-Ьвалил]амино]-4-фенил-бутил]- 3 (8)-изохинолинкарбоксамид	_N н R, ю ДААД ⁰ -к ^он A Jr 0 Η	690.3	69
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидр o-2- [2(R)-xh дрокси- 3 (S)- [ [3 -(метансул фонил )-N[(6-метил-З -пиридил)карбонил-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	Ik Ξ Η 1 II ° а ^он Д Д АТ АС	698.3	70
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси- 3 (S)- [ [3 -(метансулфонил )-N[К-метил-ЬГ-фенилглицил]-Ьвалил]амино]-4-фенилбутил]3(8)-изохинолинкарбоксамид		726.4	71
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси3(S)-[[N-(2-H3onponoKCHацетил]-3 -(метан сулфонил )-Lвалил]амино]-4-фенилбутил]3 (8)-изохинолинкарбоксамид	. Р, -ю 0 1 ^н он Т I 4^8=0 (ДдАХ Г н	679.3	72
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси3(8)-[[3-(метансулфонил)-М[(2-пиридил)-карбонил]-Ьвалил]амино]-4-фенил-бутил]3 (8)-изохинолинкарбоксами д	° Ask^он А А 8' н	684.3	73
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси3(S)-[[3-(метансулфонил )-N[(2-метил-4-тиазолил)карбонил]-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	a R 50 ° а=о ^он д а 8 н	704	74

N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(1<)-хидрокси- 3 (S)-[[3 -(метансулфонил )-N[(3-фенилпропионил)-Ьвалил]амино1-4-фенилбутил]- 3 (8)-изохинолинкарбоксами д	• - Хл	711.4	75
(Е)-№-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси3(8)-[[3-(метансулфонил)-М[(3-фенилакрилоил)- Lвалил]амино]-4-фенилбутил]3(S)- изохинолинкарбоксамид	oxJBaq Ο 1 ^{Н ΟΗ} L· Ar Ar	709.4	76
N-ipeT-6yTHn-2-[3(S)-[[N-[2(пентафлуоро-фенокси)ацетил]-3 -(метансулфонил)-Ьвалил]амино]-2(й)-хидрокси4-фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	AvAT- ^F °.-- Г ^H A A »' H	803.3	77
2-[3(S)-[[N-[[(2Бензофурил)карбонил]-3 (метансулфонил)- Lвалил]амино] -2 -[2(R)хидрокси-4-фенилбутил]-КГтрет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	Qi вR >0 0 i ^н oh T 1 Ύ° ΑΛ	723.4	78
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси3(S)-[[3-(метансулфонил )-N[(2-(фенилтио)-ацетил]- Lвалил]амино]-4-фенилбутил]3(8)-изохинолинкарбоксамид	° ΊΑ^OH Aa 8' Ϊ	729.4	79
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И.)-хидрокси3(8)-[[3-(метансулфонил)-?<(2-метил-2-феноксипропионил)-Е-валил]амино]-4фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	o 1 ^H oh J 1 A^o рАк^Аг (A h	741.4	80

N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси- 3 (S)-[[3-(метансулфонил)-Х[[2-(2-нафтилокси)-ацетил]-Ьвалил]амино] -4-фенилбутил}- 3 (8)-изохинолинкарбоксамид	Ох _н Рч А ° 1 ^н °^н I LOr	763.4	81
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси3(8)-[[3-(метансулфонил)-М[2-( 1 -нафтилокси)ацетиламино]-Ь-валил]амино]4-фенил-бутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	η Я X ο I ^н °^н I L-	763.4	82
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И.)-хидрокси- 3 (S)-[[3 -(метан сулфонил)-М[(5-метил-2-фуроил]-Ь-валил]амино]- 4-фенил-бутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	Ο 1 ^Н он Т L. ^As=O 8' Н	687.5	83
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси- 3 (S)- [ [2- [2-(диметиламино)ацетил]-3 -(метан-сулфонил)Ь-валил]амино]- 4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	¹ ° -k^{H он} JC > ГА=о 8 н	664.5	84
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси3(8)-[[3-(метан-сулфонил)-М- (3,5 -диметоксибензоил)-Ьвалил]амино]- 4-фенил-бутил]- 3 (8)-изохинолинкарбоксамид	о- Q н о Χχ^κγ0θχ₁φ^<·^Η ° °^н да г й	743.4	85
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S) декахидро-2-[2(Я)-хидрокси1Ч-[(2-индолил)-карбонил]3 (S)-[[3-(метансулфонил )-Lвалил]амино]-4-фенилбутил]3(S)- изохинолинкарбоксамид	θ 1 ^н θ^Η Y L· 4х=о аАА/ 8 н	722.4	86

N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси- 3 (S)- [[3 -(метансулфонил )-N[ 1 -метил-2-ин долил)карбонил]-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	¹ ° Jk ^{н он} X 1- As-o cA_NAr 8 Η	736.4	87
2-[3(S)-[[N-[(l -бензотиофен-2ил)карбонил]-3 -метансулфонил)-Ь-валил]амино]2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-З(в)изохинолинкарбоксамид	в Аън o 1 ^H OH T 1 8 h	739.3	88

По подобен начин на този, описан в пример 4, съединенията от таблица 3 се получават като се излиза от Н-трет-бутил-2-[3(8)-[рМ-[(9-флуоренил)-метоксикарбонил]-3-(метансулфонил)-Ь-валил]аМино]-2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид и търговски достъпните хлороформиати.

Таблица 3

наименование	структура	[M+HJ+	пример
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И.)-хидрокси- 3 (S)-[[3-(метан-сулфонил)-К(пропоксикарбонил)-Ь-валил] -амино]-4-фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	о £ ^н он Υ 1 4^s=o сА-Ас 8 Н	665.3	89
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S )декахидро-2-[2(И)-хидрокси- 3 (S)- [[ЬЦизопропоксикарбонил )-3 -(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	¹ S 1^н °^н I и As=o (ΑαΆ 8 н	665.3	90

N-TpeT-6yiwi-2-[3(S)-[[N(етоксикарабонил)-З -(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-4фенил-бутил]1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид

651.3

ПРИМЕР 92

Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)- декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[ЪГ-[2(изопропиламино)ацетил]-3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид

Разтвор на 0.123 g 2-[3(8)-[[№р4-(бензилоксикарбонил)-№изопропилглицил]-3(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-2(В.)-хидрокси-4-фенилбутил]-№трет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид в 30 ml етанол се третира с 10%-ов паладий/въглерод и се хидрогенира под атмосфера от водород цяла нощ.

Катализаторът се отделя чрез филтриране и летливите вещества се изпаряват под вакуум до получаване на безцветно стъклообразно вещество, което се хроматографира върху силика гел, като се елуира с дихлорометан/метанол (25:1), последвано от дихлорометан/метанол (10:1) до получаване на масло. Полученото масло се тритурира с петролев етер/етер (т.к. 40-60°С) и се получават 29 mg N-третбутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[рЧ-[2(изопропиламино)ацетил]-3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид като бяло твърдо вещество, [M+HJ+ 678.5.

Изходният материал се получава както следва:

Разтвор на 1.04 ml (7.6 mmol) глиицин трет-бутилов естер и 0.11 ml (8.38 mmol) ацетон в 30 ml етанол се обработва с 10%-ов паладий/въглерод (Fluka) и се хидрогенира под атмосфера от водород цяла нощ. Катализаторът се отделя чрез филтриране и летливите вещества се изпаряват под вакуум до получаване на 1.08 g (82%) размътено подвижно масло, което се обработва при 0°С с 7 ml трифлуоро оцетна киселина и се оставя да се загрее до стайна температура. След 5h летливите вещества се изпаряват под вакуум и се полчават 2.65 g бледо жълто масло, порция от 1.44 g от което се разтваря в 10 ml 2М разтвор на натриев хидроксид при 0°С и се третира едновременно с 0.89 ml (6.23 mmol) бензил хлороформиат и 10 ml 2М разтвор на натриев хидроксид. Реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура цяла нощ и се промива с етер. Разтворът се подкиселява и екстрахира с етил ацетат и обединените органични фази се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под понижено налягане. Получават се 0.338 g N(бензилоксикарбонил)-М-изопропилглицин като безцветно масло. Порция от 0.043 g от маслото реагира с 0.1 g (1.73 mmol) N-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3-(метансулфонил)-Е-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид по подобен начин на този, описан в пример 2, до получаването на 0.123 g 2-[3(8)-[|Х-[М-(бензилоксикарбонил)-№-изопропилглицил]-3-(метансулфонил)-Ь- валил]амино]-2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]-М-третбутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид като жълто стъкловидно вещество.

Пример 93, [М+Н]+ 712.5, се получава по аналогичен начин на този, описан за пример 92, като се излиза от N-фенилглицин (Aldrich 33,046-9).

ПРИМЕР 94

Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2^)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-М-(К-метилглицил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид

Пример 94, [М+Н]+ 650.4, се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 92, като се излиза от N-(бензилоксикарбонил)саркозин (Bachem С-2570), но се пропуска стадия на защита в получаването на изходния материал.

ПРИМЕР 95

N-трет-бутил-1,2,3,4, (S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро-1-[2(К)-хидрокси-3(8)-[3(метансулфонил)бутирамидо}-4-фенилбутил]-2(8)-пиперазинкарбоксамид

3-(Метансулфонил)-3-метилбутанова киселина реагира с 2-(3(S)-aMHH0-2(R)хидрокси-4-фенилбутил )-№трет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид по подобен начин на този, описан в пример 2, и се получава продуктът като бяло твърдо вещество, т.т. 95-110°С (пяна), [M+HJ+ 564.3. Изходният материал 3-(метансулфонил)-3-метилбутанова киселина се получава както следва:

Разбъркван разтвор на 0.81 g (6 mmol) З-меркапто-З-метилбутанова киселина, получена от 3,3-диметилакрилова киселина (Aldrich D 13,860-6) съгласно метода, описан от G. Pattenden et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 10, 1215-21, в 25 ml диоксан/вода (3:2) се третира c 4.14 g (30 mmol) калиев карбонат в 5 ml вода, последвано от 1.14 g (8 mmol) йодометан.

След 4 h летливите вещества се изпаряват и се прибавя вода. Водната фаза се екстрахира с етер и после се подкиселява. Подкиселената водна фаза след това се екстрахира с етер и органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под понижено налягане до получаване на 0.57 g (64%) З-метил-З-(метилтио)бутанова киселина като бледо оранжево масло. Маслото се разтваря в 12 ml вода, съдържаща 188 mg (4.63 mmol) натриев хидроксид и чрез прибавяне на капки се третира с 2.59 g (31 mmol) натриев хидроген карбонат и 4 ml ацетон, последвано от 3.16 g (5.13 mmol) OXONE® (Aldrich 17,798-9), разтворен в 12 ml 0.0004 М разтвор на EDTA. След 2 h се прибавят 2 g натриев метабисулфит в 4 ml вода и разтворът се разбърква за 15 min. Разтворът се подкиселява до pH 2 и се екстрахира с етил ацетат. Органичната фаза се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под понижено налягане до получаване на 586 mg безцветно масло, [M+HJ+ 181 (Cl^+ive).

ПРИМЕР 96 2-[3(8)-[3-(Етансулфонил)-3-метилбутирамидо]-2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид

Пример 96, [М+Н]+ 578.2 се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 2, чрез реакция на 3-(етансулфонил)-3-метилбутанова киселина с 2-(3(S)2(1<)-хидрокси-4-фенилбутил)-Х-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро3(8)-изохинолинкарбоксамид.

Изходният материал 3-(етансулфонил)-3-метилбутанова киселина се получава по матод, аналогичен на този, описан за получаването на 3-(метансулфонил)-3метилбутанова киселина, изходният материал използван за получаването в пример 95, като се използва йодоетан вместо йодометан.

ПРИМЕР 97

2-[3(8)-[3-(Бензенсулфонил)-3-метилбутирамидо]-2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]-1\1трет-бутил-1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид

Пример 97, [М+Н]+ 640, се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 2 чрез реакция на 3-(бензилсулфонил)-3-метилбутанова киселина с 2-(3(8)-амино2(К)-хидрокси-4-фенилбутил)-Т4-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро3(8)-изохинолинкарбоксамид.

Изходният материал 3-(бензилсулфонил)-3-метилбутанова киселина се получава от

3-(бензилтио)-3-метилбутанова киселина (G. Pattenden et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1992,10, 1215-21) цо аналогичен начин на този, описан за получаването на изходния материал за пример 95.

ПРИМЕР 98

N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[3(8)-[[М-(тетрахидро-2(К8)метил-1,1 -диоксо-2-тиенил )ацетил]-3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2(К)хидрокси-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбооксамид (смес от диастереоизомери)

Пример 98, [М+Н]+ 576.3 се получава по начин, аналогичен на този, описан в пример 2, чрез реакция на тетрахидро-2(Я8)-метил-2-тиофеноцетна киселина S,Sдиоксид с 2-(3(8)-амино-2(Н)-хидрокси-4-фенилбутил)-М-трет-бутил1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид.

Изходният материал тетрахидро-2(1<8)-метил-2-тиофеноцетна киселина S,Sдиоксид се получава от тетрахидро-2-метил-тиофеноцетна киселина (R. A. Bunce et al., J. Org. Chem., 1992, 57(6), 1727-33), по аналогичен начин на този, описан за получаването на изходния материал за пример 95.

ПРИМЕР 99

Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2[2(К)-хидрокси-3(8)-[2(К)хидрокси-3-(метансулфонил)-3-метилбутирамидо]-4-фенилбутил-3(8)-

Пример 99,580.4, Получава се по аналогичен начин на този, описан в пример 2 чрез реакция на 2(К)-хидрокси-3-(метансулфонил)-3-метилбутанова киселина с 2-(3(S)амино-2(К)-хидрокси-4-фенилбутил)-Н-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид.

Изходният материал 2^)-хидрокси-3-(метансулфонил)-3-метилбутанова киселина

се получава както следва:

Разбъркван разтвор на 2.25 g (5 .3 mmol) защитена амино киселина от пример 1, стадий Б) в 20 ml сух диметилформамид се третира с 1.1 ml (11 mmol) пиперидин. След lh летливите вещества се изпаряват и остатъкът се тритурира с етер, последвано от етил ацетат до получаването на 1 g смолеобразно вещество, което се разтваря в 8 ml 10% об/об сярна киселина и се загрява до 50°С. Прикапват се 1.3 g натриев нитрит в 3 ml вода и след 30 min се прибавят още 0.7 g натриев нитрит в 2 ml вода. Реакционната смес се охлажда и се екстрахира с етил ацетат и обединените органични слоеве се промиват с вода и разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под понижено налягане до получаването на 200 mg 2(Я)-хидрокси-3(метансулфонил)-З-метилбуганова киселина като смола.

ПРИМЕР 100

Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[р\1(диметилкарбамоил-3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид

Разбъркван разтвор на 0.4 g (0.5 mmol) М-трет-бутил-2-[3(8)-[|Ъ1-[(9-флуоренил)метоксикарбонил]-3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2^)-хидрокси-4-фенилбутил]-1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид в 10 ml сух диметилформамид при стайна температура се обработва с 1 ml (10 mmol) пиперидин. След lh летливите вещества се изпаряват и остатъкът се тритурира с хексан до получаване наN-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2^)хидрокси-3(8)-[[3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид като смола, която се разтваря в 5 ml ацетонитрил и се третира с 100 mg (0.5 mmol) р-нитрофенилхлороформиат (Aldrich 16,021-0), последвано от 84 mg (1 mmol) твърд натриев хидроген карбонат. След 15 min се прибавя триетиламин и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 h. Летливите вещества се изпаряват под вакуум и остатъкът се разпределя между вода и дихлорометан и водната фаза се екстрахира с дихлорометан. Обединените органични слоеве се промиват с разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под понижено налягане до получаване на масло, което се хроматографира върху силика гел, като се елуира с дихлорометан/метанол (19:1). Получават се 62 mg (20%)N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2[2(К)-хидрокси-3(8)-[р\1-(диметилкарбамоил-3-(метансулфонил)-Е-валил]амино]-4фенилбутил-3(8)-изохинолинкарбоксамид като бяло твърдо вещество, [М+Н]+ 650.4.

По подобен начин на този, описан в пример 100, като се излиза от К-трет-бутил-23(8)-[[К-[(9-флуоренил)метоксикарбонил]-3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2(Л)84 хидрокси-4-фенилбутил]-1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид се получават съединенията, представени в таблица 4. Други реактиви, използвани в синтеза на съединенията от таблица 4 се получават по търговски път, например от Aldrich и Lancaster.

Таблица 4

наименование	структура	[M+HJ+	пример
N-TpeT-6yTmi-2-[3(S)-[[N(диетил-карбамоил)-З (метансулфонил)Щ-валил]амино]-2(Я)-хидрокси-4фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	XX ⁰ -k ^{Н он} A JrYS=O ΰ н	678.4	101
N-TpeT-6yTwi-2-[3(S)-[[N-(Nетил-М-метил карбамоил)-3 (метансулфонил)-Е-валил]амино]-2(К)-хидрокси-4фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	-γΑΑγ^и °v^0HA	664.3	102
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(1<)-хидрокси- 3 (S)- [[3-метан-сулфонил )-N(N-MeTWi-N-nponmiкарбамоил)-Ь-валил]амино]4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	^{1 h}JBa9 ° Y_s=o^OH A A ΰ h	678.3	103
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси- 3 (S)- [[3 -метансулфони л)-М[(1 -пиролидинил )-карбонил]Е-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	⁰ U^OH A A 8⁴ ii	676.3	104

N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2- [2(R)-xh дрокси3(8)-[[3-метансулфонил)-М(пиперидино-карбонил)-Ьвалил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	о «JR >9 ° “ Да 8' н	690.3	105
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси- 3 (S)-[[3-метан-сулфонил)-М(морфолино-карбонил)-Ьвалил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	° ± ^н “Ϊε ГА=о н	692.2	106
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси3(8)-[[3-метансулфонил)-М[(1 -пиперазинил)-карбонил)Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	А н pi ^H>Q ° ад °^н Да 8' н	691.3	107
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси3 (S)- [ [3 -метан сул фонил)-№[(4-метил-1 -пиперазинил )карбонил)-Ь-валил]-амино]4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	Ά Г1 >0 ЬА	705.3	108
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[3(8)-[[К[(тетрахидро-1,4-тиазин-4ил)карбонил]-3 -(метансулфонил)-Ь-валил]амино]2(1<)-хидрокси-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	Ό A ° д д °^н да 8' н	708	109

ПРИМЕР 110

N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[Кизопропил-3-(метансулфонил)-Е-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид

Разбъркван разтвор на 0.4 g (0.5 mmol) №трет-бутил-2-[3(8)-[[№[(9-флуоренил)метоксикарбонил]-3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2(1<)-хидрокси-4-фенилбутил]-1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид в 10 ml сух диметилформамид при стайна температура се обработва с 1 ml (10 mmol) пиперидин. След lh летливите вещства се изпаряват и остатъкът се тритурира с хексан. Получава се N-трет-бутил-! ,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-декахидро-2-[2(Я)хидрокси-3(8)-[[3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид като смола, която се разтваря в 8 ml дихлороетан и се третира под азот с 0.037 ml (0.5 mmol) ацетон, 0.028 ml (0.5 mmol) ледена оцетна киселина и 160 mg (0.75 mmol) натриев триацетоксиборохидрид. Реакционната смес се разбърква цяла нощ и след това летливите вещества се изпаряват. Осатъкът се разпределя между дихлорометан и вода и се екстрахира с дихлорометан.

Обединените органични фази се промиват с разсол, сушат се над магнезиев сулфат

и се изпаряват под понижено налягане до получаване на смола, която се хроматографира върху силика гел, като се елуира с етил ацетат/хексан (4:1) и после се тритурира с хексан. Получават се 127 mg (41%) N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-fleKaxHnpo-2-[2(R)-XHnpOKCH-3(S)-[[N-H3onponHn-3(метансулфонил)-Ь-валил]амино]- 4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид като бяло твърдо вещество, [M+HJ+ 621.3.

По аналогичен начин на този, описан в пример 110, като се излиза от N-трет-бутил2-[3(8)-[[А-[(9-флуоренил)-метоксикарбонил]-3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]2(К)-хидрокси-4-фенил-бутил]-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид се получават съединенията, посочени в таблица 5. Други реактиви, използвани в синтеза на съединенията от таблица 5, ее получават по търговски път, например от Aldrich, Lancaster и Maybridge hit.,например фурфурал

(пример 114) и 2-флуоробензалдехид (пример 116) се доставят от Aldrich, каталожен номер (31,991-0), (F480-7), 4(5)-формил-2-метилимидазол (пример 134) се доставя от Maybridge Int. (SB 01361).

Таблица 5

наименование	структура	[M+HJ+	пример
N-трет-бутил-2-[3(S)-[[Nетил-3 -(метан-сулфонил )-Lвалил]амино] -2(R)-xh дрокси 4-фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	ДЪя 1 ^н он I 1 ^Ns=o Н	607.3	111
2-3(S)-[[N-6eH3mi-3(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2^)-хидрокси-4фенилбутил]- N-трет-бутил1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S> декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	оАЪу ”^н А ^н °н I L· As=o ΰ Η	669.3	112
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2^)-хидрокси- 3 (S)- [[3 -(метансулфонил )-Nметил-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	1 ^н OH J 1 4^8 = 0 сА^ДГ fl- й	593.2	113
N-TpeT-6yTHn-2-[3(S)-[[N-(2фурфурил)-3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]20<)-хидрокси-4-фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	^он ДА	659.2	114
N-трет-бутил- l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[20<)-хидрокси3(8)-[[3-(метансулфонил)-ЬГ(5-метил-2-фурфурил)-Ьвалил]амино]-4-фенилбутил]3(S)изохинолинкарбоксамид	= ^н он j ι й Н	673.3	115

N-TpeT-6yTHa-2-[3(S)-[[N-(2флуоробензил)-3 (метансулфонил )-Ь-валил]амино]-2(К)-хидрокси-4фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	ДА ОАуМуАДн А ^н °н I L· As=o Г н	687.2	116
N-TpeT-6yTwi-2-[3(S)-[[N-(2хлоробензил)-3 (метансулфонил)-Ь-валил]амино]-3(1<)-хидрокси-4фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	ДА сааХД. ^α аа»да 8' ίί	703.2	117
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахи дро-2- [2(R)-xh дрокси3(8)-[[3-(метан-сулфонил)-Ь[(2-метоксибензил)-Ь-валил]амино]-4-фенил-бутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	ДА ^ааа·· '° άΛαα н	699.2	118
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси3(8)-[[ЬГ-(2-хидроксибензил)3 -(метан -сулфонил )-Lвалил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	ДА ^он аАда 8' Н	685.2	119
N-трет-бутил- l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2[2(1<)-хидрокси3(8)-[[3-(метанасулфонил)-М(2-метилбензил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	-k ^Н °^н A LА°	683.3	120
1\Г-трет-бутил-2-[3 (S)-[[N-(3 флу оро-бензил)-3 -(метансулфонил )-Ь-валил]-амино]2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	1 ^н ‘он Т 1 As = O й Н	687.2	121

N-TpeT-6yTHn-2-[3(S)-[[N-(3хлоробензил)-3 -*-(метансулфонил)-Ь-валил]-амино]2(1<)-хидрокси-4-фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро -3(S)изохинолинкарбоксамид	a JOaCAaa ^н = ^н он J 1	703.2	122
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(R)-xh дрокси3(8)-[\|1Ч-(3-хидроксибензил)- 3 -(метан-сулфонил)-Ьвалил]амино]-4-фенил6ynui]-3(S)изохинолинкарбоксамид	= ^н OH Y 1 8' н	685.3	123
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси3(S)-[[3-(метансулфонил )-N(5-метил-2-тенил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	-А Н ЪО ^{1 н} θΗ Τ 1 8 Н	689.2	124
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси- 3 (S)- [ [3 -(метансулфонил )-N[(2-пиридил)-метил] -Lвалил]амино]-4-фенилбутил]3(8)-изохинолинкарбоксамид	ν V	670.3	125
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси3(8)-[\|1М-(4-хидроксибензил)3 -(метансулфонил )-Lвалил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	/ Fi У? ΆΑΑΛ Τη -Λ^он Λα й' Η	685.2	126
N-трет-бутил- l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси3(8)-[[3-(метансулфонил)-1Ч(4-метилбензил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	хсйдДДн Α^{Η он} А A 8' Й	683.3	127

N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2- [2(R)-xh дрокси3 (S)-[[3 -(метан сулфонил )-N(2,2-диметил-пропил)-Ьвалил]-амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	I ^н L т 1 Ά = Ο Α_ΝΛ Г н	649.3	128
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси3(S)-[[N-H₃o6yTwi-3(метансулфонил)-Ь-валил]амино] -4-фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	„ Я a i ^н *он J 1 А° Аг	635.2	129
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси3(8)-[[3-(метансулфонил)-1Ч(2-фенилетинил)-Ь-валил]амино] -4-фенилбутил] -3 (S)изохинолинкарбоксамид	.Я 8 н	683.3	130
N-TpeT-6yTmi-2-[3(S)-[[N(2,6-дифлуоробензил)-3 (метансулфонил)-М-Ь-валил]амино]-2(И)-хидрокси-4фенилбутил)]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-З(З)изохинолинкарбоксамид	is ........ а/ ' А	705.2	131
N-TpeT-6yTHn-2-[3(S)-[[N-(3фурфурил)-3 -(метансулфонил)-Ь-валил]амино]2(К)-хидрокси-4фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	I ^н он J 1 Ao (A_NA' 8 Η	659.2	132
1М-трет-бутИл-2-[3 (S)-[ [N(циклопропил-метил)-З(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2(И)-хидрокси-4фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	. Я a 1 ^Н он T 1 As=o (А^Аг 8 н	633.3	133

N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси- 3 (S)- [ [3 -(метан сулфонил )-N[(2-метил-4-имидазолил)метил]-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	н Q „п ^νί θι OLJ I ^н он J 1 От	673.3	134
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси- 3 (S)- [[3 -(метансулфонил )-N[(5-метил-4-иМидазолил)метил]-Ь-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	_Νγ Р мД 1 ^н он J 1 4^S=O	673.3	135
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси- 3 (S)-[[3 -(метансулфонил )-N[(1 -метил-2-имидазолил)метил]-Е-валил]амино]-4фенилбутил]-3 (S)изохинолинкарбоксамид	1 Ϊ ^н он J 1 4Ν=Ο 8^Х н	673.3	136

ПРИМЕР 137

N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2(Р.)-хидрокси-3(8)-[[3метансулфонил)А-(2-тиазолил)-Е-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид

Разбъркван разтвор на 255 mg (0.4 mmol) N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3-метансулфонил)-М-(тиокарбамоил)-Евалил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид в 5 ml етанол се обработва с 0.1 ml хлороацеталдехид (50%-ов разтвор във вода) и се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 4 h. Летливите вещества се изпаряват . i--92 и остатъкът се разпределя между дихлорометан и наситен воден разтвор на хидроген карбонат. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан и обединените органични фази се промиват с разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват

под понижено налягане до получаване на твърдо вещество, което се хроматографира върху силика гел, като се елуира с дихлорометан/метанол (19:1). Получават се 100 mg (38%) N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2[2(Н)-хидрокси-3(8)-[[3-(метансулфонил)-К-(2-тиазолил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил-3(8)-изохинолинкарбоксамид като бяло твърдо вещество, [М+Н]+ 662.2. Изходният материал N-трет-бутил-! ,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-декахидро-2-[2(1<)хидрокси-3(8)-[[3-метансулфонил)-Х^т-(тиокарбамоил)-Е-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид се получава както следва:

А) Разбъркван разтвор нна 1.6 g (2 mmol) К'-трет-бутил-2-[3(8)-[[К-[(9-флуоренил)метоксисарбонил]-3-(метансулфонил)-Е-валил]амино]-4-фенилбутил1,2,3,4,4а(8),55,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид в 40 ml сух диметилформамид при стайна температура се третира с 4 ml (40 mmol) пиперидин. След 1 h летливите вещества се изпаряват и остатъкът се тритурира с хексан до получаването на N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2(К)хидрокси-3(8)-[[3-(метансулфонил)-Е-валил]амино}-4-фенилбутил-3(8)изохинолинкарбоксамид като смола, която се разтваря в 5 ml ацетон и се обработва с 0.28 ml (2.1 mmol) бензоил изотиоцианат (Aldrich 26,165-3). Разбъркваната реакционна смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 4 h и после се охлажда. Летливите вещества се изпаряват под понижено налягане и остатъкът се трирурира с хексан до получаване на смола, която се хроматографира върху силика гел, като се елуира с етил ацетат/хексан (2:1). Получават се 765 mg (52%) 2-[3(8)-[Р^-(бензоилтиокарбамоил)-3-(метансулфонил)-Е-валил]амино}-2(К)хидрокси-4-фенилбутил]-Ь!-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-изохинолинкарбоксамид като сиво-бежова пяна, [М+Н]+ 742.3, която се смесва с друго количество от материала и се използва в следващия стадий.

Б) Разбъркван разтвор на 850 mg (1.15 mmol) 2-3(8)-[[Х-(бензоилтиокарбамоил)-3(метансулфонил)-Е-валил]амино]-2(Р.)-хидрокси-4-фенилбутил]-М-трет-бутил-

1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохйНолинкарбоксамид от горния стадий

а) й 6 ml метанол/ацетон (1:1) се третира с 115 mg (1.15 mmol) калиев хидроген карбонат и 0.5 ml вода. След 5 h се прибавя 1 ml оцетна киселина и сместа се разбърква още за 10 min.

Летливите вещества се изпаряват под понижено налягане и останалата вода се отделя чрез неколкократни изпарявания с етанол и се получава смолесто масло, което се хроматографира върху силика гел, като се елуира с дихлорометан/метанол (19:1) и се получават 710 mg (97%) N-TpeT-6yTHii-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(1<)-хидрокси-3(8)-[[3-(метансулфонил)-Т\[-(тиокарбамоил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид като бяла пяна, [M+HJ+ 638. По аналогичен начин на този, описан в пример 137, като се излиза от N-трет-бутил1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3-(метансулфонил)-Ь1(тиокарбамоил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид, се получават също така и съединенията, посочени в таблица 6. Други реактиви се получават по търговски път.

Таблица 6

наименование	структура	[M+HJ+	нример
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(й)-хидрокси- 3 (S)- [ [3 -(метансулфонил )-N(4-метил-2-тиазолил)-Ьвалил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	/А ν— s 1 ^н он J 1 Ar Аг	676	138
N-трет-бутил- l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси3(8)-[[3-(метансулфонил)-М(4-фенил-2-тиазолил)-Ьвалил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	R А A-s JL ^н °^н X LAs=o Ат (А й	738	139

N-TpeT-6yTmi-2-[3(S)-[[N-[4(етокси-карбонил)-2тиазолил]-3 -(метанcyлφoнил)-L-вaлил]aминo]2(1<)-хидрокси-4-фенилбутил]- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	- 1 ^н он Т 1 4-s=o 0 Η	734	140
2- [3(S)-[[N-[4- (ацетоксиметил)-2-тиазолил ] - 3- (метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2(В)-хидрокси-4фенил-бутил]-1Ч-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	_o 9 /\\ ί = h * Fr i P-O v—s = OH 1 kXs=o (AfA Γ H	734	141
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Ц)-хидрокси- 3 (S)- [[3 -(метансулфонил )-N[4-[(метоксикарбонил)метил]-2-тиазолил]-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	η A Ά o—Av—s i ^H oh J 1 ^{z X}b /^_s=o ΛΛ	734	142

ПРИМЕР 143

1Ч-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2(1<)-хидрокси-3(8)-[[Ь[-[4хидроксиметил)-2-тиазолил]-3-(метансулфонил)-Е-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид

Разбъркван разтвор на 73 mg (0.1 mmol) 2-[3(8)-[Р4-[4-(ацетоксиметил)-2тиазолил]-3-(метансулфонил)-Е-валил]амино]-2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]-Мтрет-бутил-1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид (пример 141) в 7 ml метанол/вода (5:2) се третира с 700 mg калиев карбонат. След

1.5 h летливите вещества се изпаряват и остатъкът се разпределя между етил ацетат

и вода. Водната фаза се екстрахира с етил ацетат и обединените органични фази се промиват с разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под понижено налягане до получаване на смола, която се хроматографира върху силика гел, като се елуира с дихлорометан/метанол (40:3). Получават се 32 mg (48%) N-трет-бутил1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2(11)-хидрокси-3(8)-[[Н-[4-(хидроксиметил)2-тиазолил]-3-(метансулфонил )-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид като твърдо бяло вещество, т.т.126°С, [M+HJ+ 692.

ПРИМЕР 144

N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-декахидро-2-[3(8)-(2,3-дихидро-2-оксо-1 Нимидазол-2-ил)-3-(метансулфонил)-3-метилбутирамидо]-2(К)-хидрокси-4фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид

Разбъркван разтвор на 0.578 g (1 mmol) N-TpeT-6yTiui-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)[[3-(метансулфонил)-Е-валил]амино]-4-фенйлбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид се разтваря в 20 ml ацетонитрил и се обработва с 201 mg (1 mmol) р-нитрофенол хдороформиат, последвано от 168 mg (21 mmol) натриев хидроген карбонат, След 15 min се прибавят 0.11 ml аминоацеталдехид диметил ацетал (Lancaster 7520) и 0.28 ml (2 mmol) триетиламин и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 h. Летливите вещества се изпаряват под понижено налягане и остатъкът се разпределя между вода и дихлорометан. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан и обединените органични фази се промиват с разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под понижено налягане до получаване на жълта смола, която се тритурира с хексан, последвано от етил ацетат. Получават се 466 mg (66%) твърд крем, т.т. 228-30°С, [M+HJ+ 710. Разтварят се 420 mg (0.59 mmol) от твърдото вещество в 20 ml ацетон и се обработват с 5 ml 10%-ов разтвор на хлороводородна киселина и се разбърква цяла нощ. Разтворът се третира с наситен натриев хидроген карбонат и частично се изпарява. Разтворът се екстрахира с дихлорометан и обединените органични слоеве се промиват с разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват до получаване на твърд крем, който се хроматографира върху силика гел, като се елуира с дихлорометан/метанол (38:1). Получават се 50 mg (13%) N-трет-бутил1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[3(8)-(2,3-дихидро-2-оксо-1Н-имидазол-2ил)-3-(метансулфонил)-3-метилбутирамидо]-2(К)-хидрокси-4-фенйлбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид като бяло твърдо вещество, [М+Н]+ 646.

ПРИМЕР 145

Ν-Бензил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3-(метансулфонил)-№(метоксикарбонил)-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид

Разтвор на 0.13 ml (1.2 mmol) бензиламин в 5 ml дихлорометан се третира с 0.6 ml триметилалуминий (2М в толуен) и се разбърква при стайна температура за 15 min. Прикапва се разтвор на 68 g от лактона N1 -[ 1 (S)-( 1,3,4,6,6a(S),7,8,9,10,10a(S), 11,11a (8)-додекахидро-1-оксо-1,4-оксазино[4,3-Ь]изохинолин-3(К)-ил)-2-фенил-етил]-3(метансулфонил)-М2-(метоксикарбонил)-Е-валинамид, разтворен в 5 ml дихлорометан, последвано от 5 ml толуен и разтворът се разбърква цяла нощ. Прибавя се на капки разредена хлороводородна киселина и разтворът се екстрахира с дихлорометан. Обединените органични фази се промиват с разредена хлороводородна киселина и разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под понижено налягане до получаване на остатък, който кристализира от дихлорометан и се получават 15 mg Ν-бензил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3-(метансулфонил)^-(метоксикарбонил)-Ь-валил]амино]97

4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид като бяло твърдо вещество, [M+HJ+

671.

Изходният материал N1 -[ 1 (S)-(1,3,4,6,6a(S),7,8,9,10,1 Oa(S), 11,11 а(8)-додекахидро-1 оксо-1,4-оксазино[4,3-Ь]изохинолин-3(К)-ил)-2-фенил-етил]-3-(метансулфонил)-М2(метоксикарбонил)-Ь-валинамид се получава както следва:

А) Суспендират се 23.8 g (0.1 М)Ь1-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро3(8)-изохинолинкарбоксамид, получен съгласно известни методи, например по метода на Martin, Joseph Armstrong; Redshaw, Sally, EP 432695 A2, в 100 ml 6N хлороводородна киселина и се разбъркват при кипене на обратен хладник в продължение на 23 h. Реакционната смес се изпарява до сухо и се получават 23.1 g бяло твърдо вещество, което се разтваря в 200 ml вода и се обработва с 30 ml 4N разтвор на натриев хидроксид. Разтворът се охлажда до 4°С и се разбърква енергично като едновременно се прибавят 15.5 ml (0.11 mol) бензил хлороформиат и 4.4 g (0.11 mol) натриев хидроксид в 15 ml вода. Реакцията продължава при разбъркване още 1 h, като се нагласява до pH 9, чрез прибавяне на 4N натриев хидроксид и се загрява до стайна температура. След още 2h разтворът се разрежда с вода и се екстрахира с хексан. Водната фаза се подкиселява с концентрирана хлороводородна киселина и се екстрахира с етил ацетат. Обединените органични фази се промиват с вода и разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под понижено налягане до получаване на 29.6 g смола, която се разтваря в 300 ml етил ацетат и се разбърква енергично като се прикапват 10.7 ml (0.093 mol) циклохексиламин. Прибавят се още 200 ml етил ацетат и сместа се разбърква цяла нощ, после се филтрира и се получават 28.9 g твърдо вещество, което се смесва с друга част от 10.4 g от същия материал и се разпределя между 400 ml етил ацетат и 250 ml 2N хлороводородна киселина. Органичната фаза се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява до получаване на смола. Разбъркван разтвор на смолата в 50 ml дихлорометан се третира с разтвор на 41.3 g (0.18 mol) трет-бутил-трихлоро-ацетимидат (Aldrich) в 400 ml циклохексан, последвано от 1.9 ml борентрифлуорид дйетил етерат (Fluka). Сместа се разбърква цяла нощ и се прибавя натриев хидроген карбонат и след 30 min разтворът се филтрира.

Летливите вещества се изпаряват и се получава смола, която се разтваря в 500 ml етил ацетат и се промива с 2N натриев карбонат, вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под понижено налягане до получаване на 28 g смола. Разтвор на 18.8 g от смолата в 500 ml етанол се хидрогенира над 1.9 g 5%-ов паладий/въглерод (Fluka). Катализаторът се отделя чрез филтриране и летливите вещества се изпаряват под понижено налягане до получаване на бяло твърдо вещество, което се разпределя между 300 ml метил трет-бутилов етер и 250 ml наситен разтвор на натриев хидроген карбонат. Органичната фаза се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под понижено налягане до получаване на 10 g (0.042 mol) бледо жълта смола, която се разтваря в 200 ml етанол. Прибавят се 12.43 g (0.042 mol) 2(8)-[1(8)-(бензилоксиформамидо)-2фенилетил]оксиран (получен съгласно известни методи, ЕР 346846 А2) и сместа се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 10 h. Летливите вещества се изпаряват и остатъкът се хроматографира върху силика, като се елуира с етил ацетат/хексан (1:2) и се получават 19.5 g твърд крем, 1.072 g (2.0 mmol) от който се разтварят в 5 ml ледена оцетна киселина и се третира с 10ml 45%-ов бромоводород в оцетна киселина и се разбърква още 1.5 h. Летливите вещества се изпаряват почти до сухо и отделеното твърдо вещество се филтрира и промива с ледена оцетна киселина, последвано от етер. Твърдото вещество се разпределя между етил ацетат и воден разтвор на натриев карбонат и органичната фаза се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум до получаване на 493 mg 3(R )-(1(8)-амино-2-фенилетил)-3,4,6а(8),7,8,9,10а(8),11,11а(8)-декахидро-1,4оксазино[4,3-Ь]изохинолин-1(6Н)-он хиидробромид като бяла пяна, [M+HJ+ 329.0. Б) Разбърквана суспензия на 417 mg (1 mmol) 1\[-[(9-флуоренил)метоксикарбонил]-

3-(метансулфонил)-Ь-валин, получен в пример 1(Б) по-горе, в 5 ml тетрахидрофуран се третира с 115 mg (1 mmol) N-етил-морфолин (NEM) и се охлажда до 0°С под азот. Прибавят се 0.13 ml (1 mmol) изобутил хлороформиат и реакционната смес се разбърква за 15 min. Прибавя се разтвор на 295 mg (0.9 mmol) 3(R)-( 1 (8)-амино-2-фенилетил)-3,4,6а(8),7,8,9,10,1 Oa(S), 11,11 а(8)-декахидро-1,4оксазино[4,3-Ь]изохинолин-1(6Н)-он хидробромид, от стадий (А) по-горе, в 5 ml

тетрахидрофуран и разтворът се оставя да се загрее до стайна температура цяла нощ. Разтворът се разпределя между етил ацетат и вода и органичната фаза се промива с 10%-ов разтвор на лимонена киселина, воден натриев хидроген карбонат и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под понижено налягане до получаване на жълта смола. Тази смола се хроматографира върху силика гел като се елуира с етил ацетат/хексан (1:1) и ее получават 281 mg продукт, [М⁺Н]⁺ 729, който се разтваря в 5 ml дихлорометан и се третира с 1 ml пиперидин и се разбърква при стайна температура в продължение на 2h. Разтворът се разрежда с хексан и се филтрира, филтратът се изпарява под понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силика гел, като се елуира с дихлорометан/метанол (19:1) и после кристализира от етер/хексан до получаването на 120 mg (0.24 mmol) бяло твърдо вещество, [М⁺Н]⁺ 506, което се разтваря в 4 ml диоксан/вода (1:1) и се третира с 66 mg калиев карбонат и 0.19 ml метил хлороформиат. Разтворът се разбърква цяла нощ и после се разпределя между етил ацетат и вода. Органичната фаза се промива с воден разтвор на натриев хидроген карбонат и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под понижено налягане до получаване на 68 mg N1 -[1 (S)-(l ,3,4,6a(S),7,8,9,l 0,1 Oa(SO, 11,11 а(8)-додекахидро-1 -оксо-1,4-оксазино[4,3Ь]изохинолин-3(К)-ил)-2-фенилетил]-3-(метансулфонил)-№-(метоксикарбонил)-Евалинамид като бяло твърдо вещество, [М⁺Н]⁺ 564.

ПРИМЕР 146

N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)- декахидро-2-[2(И.)-(изобутирилокси)-3(8)[[3-(метансулфонил)-М-[(3-пиридил)карбонил]-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил-3(8)изохинолинкарбоксамид

о о

100

Разтвор на 0.15 g (0.21 mmol) N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2[2(Я)-хидрокси-3 (S)- [ [3 -(метансулфонил )-N- [ [3 -пиридил)карбонил ] -L-валил] амино]- 4-фенилбутил-3(8)-изохинолинкарбоксамид (пример 7) в 1 ml пиридин се обработва с 0.092 ml (0.21 mmol) изобутирил хлорид при 0°С и се оставя да достигне стайна температура в продължение на цяла нощ. Летливите вещества се изпаряват и остатъкът се разпределя между дихлорометан и наситен разтвор на натриев хидроген карбонат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява под понижено налягане до получаване на смола, която се хроматографира върху силика гел, като се елуира с дихлорометан/метанол (25:1) и се тритурира с етер/петролев етер, т.к. 40-60°С. Получават се 83 mg N-трет-бутил1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2(К)-(изобутирилокси)-3(8)-[[3-(метансулфонил )-N-[(3 -пиридил )карбонил]-L-валил] амино] -4-фенилбутил-З (S)изохинолинкарбоксамид като бяло твърдо вещество, [М⁺Н]⁺ 754.5.

ПРИМЕР 147

N-трет-бутил-!, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)- декахидро-2-[2(К)-(изобутирилокси)-3(8)[[3-(метансулфонил)-М-[2-(3-пиридилокси)ацетил]-Е-валил]амино]-4-фенилбутил]3 (8)-изохинолинкарбоксамид

Разбъркван разтвор на 190 mg (2.66 mmol) N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3-(метансулфонил)-М-[2-(3-пиридилокси)ацетил]-Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид (пример 3) и 26 mg (2.66 mmol) изббутанова киселина в 3 ml дихлорометан се третира с 36 mg (2.92 mmol) 4-диметиламино)пиридин (DMAP) и 56 mg (2.92 mmol) EDAC.HC1 и се оставя при стайна температура цяла нощ. Прибавят се още 26 mg изобутанова киселина, 36 mg DMAP и 56 mg EDAC.HC1 и реакционната смес се разбърква още 2

101

h. Разтворът се разрежда с дихлорометан и органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и разсол, Суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под намалено налягане до получаване на безцветно стъкловидно вещество, което се хроматографира върху силика гел, като се елуира с дихлорометан/метанол (97:3) и се получават 153 mg N-трет-бутил1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2(К)-(изобутирилокси)-3(8)-[[3-(метансулфонил)А-[2-(3-пиридилокси)ацетил]-Е-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид като бяла пяна, [М+Н]+ 784.6.

ПРИМЕР 148

Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)- декахидро-2-[3(8)-[[3-(метансулфонил )-N[(3-пиридил)карбонил]-Е-валил]амино]-4-фенил-2(Р)-(Е-валилокси)бутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид

Разбъркван разтвор на 150 mg (2.19 mmol) N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3-(метансулфонил)-М-[[3-пиридил)карбонил]-Ьвалил]амино]-4-фенилбутил1-3(8)-изохинолинкарбоксамид (пример 7), 61 mg (2.41 mmol) карбобензилокси-Ь-валин (ВАСНЕМ С-2805) и 33 mg (2.41 mmol) НОВТ в 2 ml дихлорометан се третира с 0.026 ml (2.1 mmol) NEM и 46 mg (2.41 mmol) EDAC.HC1. Прибавят се още еквивалентни количества от карбобензилокси-Lвалин, НОВТ, NEM и EDAC.HC1 за период от 11 дни. Разтворът се разрежда с дихлорометан и се промива с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под намалено налягане до получаване на оранжева смола, която се хроматографира върху силика гел, като се елуира с дихлорометан/метанол (97:3). Получават се 137 mg пяна с мръсно бял цвят. Пяната се разтваря в 20 ml етанол и се обработва с 10%-ов паладий/въглерод и

102

се хидрогенира под атмосфера от водород За 1 h. Катализаторът се отделя чрез филтриране и летливите вещества се изпаряват под понижено налягане до получаване на бяло твърдо вещество, което се хроматографира върху силика, като се елуйра с дихлорометан/метанол (47:2) и се тритурира с етер/петролев етер т.к. 40-60°С до получаване на N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2[3(8)-[[3-(метансулфонил)А-[(3-пиридил)карбонил]-Ь-валил]амино]-4-фенил-2(К)(Ь-валилокси)бутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид като бяло твърдо вещество, [М⁺Н]⁺ 783.5.

ПРИМЕР 149

N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[3(8)-[|ЪГ-[(2-индолил )карбонил]-3-(метансулфонил)-Е-валил]амино]-2(К)-[4-(морфолинометил)бензоилокси]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид

Пример 149, [М+Н]+ 925,6, получава се по аналогичен начин на пример 147, като се излиза от N-трет-бутил-1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2(1<)-хидрокси-Щ(2индолил)карбонил]-3(8)-[[3-(метансулфонил)-Е-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид (пример 86 ) и 4-(морфолинометил)бензоена киселина, която се получава съгласно метод, описан от Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32,2503.

ПРИМЕР 150 №трет-бутил-2-[3(8)-[[№(3-цианобензоил)-3-(метансупфонил)-Е-валил]амино]2(К)-[2-[2-(2-метоксиетокси)етокси]ацетил]-4-фенилбутил]1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид

103

-ο

Пример 150, [М+Н]+ 868.5, получава се по аналогичен начин на пример 147, като се излиза от №трет-бутил-2-[3(8)-[ПЧ-(3-цианобензоил)-3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]-2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид (пример 39) и 2-[2-(2-метоксиетокси)етокси]оцетна киселина, (Aldrich 40, 7000-3).

ПРИМЕР 151

М-трет-бутил-2-[2(Р.)-(3-карбоксипропионилокси)-3(8)-[[3-(метансулфонил)-М-[(3пиридил )карбонил]-Е-валил]амино]-4-фенилбутил]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид

Разтвор на 68 mg (0.1 mmol) N-трет-бутил-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро- 2[2(1<)-хидрокси-3(8)-[[3-(метансулфонил)-№[(3-пиридил)карбонил]-Е-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид (пример 7) в 10 ml тетрахидрофуран се третира с 10 mg (1 mmol) янтарен анхидрид (Aldrich 23,960-0) и се загрява при кипене на обратен хладник цяла нощ. Летливите вещества се изпаряват под понижено налягане и остатъкът се хроматографира върху силика гел, като се елуира с дихлорометан/метанол (19:1) и се получават 53 mg №трет-бутил-2

104 [2(К)-(3-карбоксипропионилокси)-3(8)-[[3-(метансулфонил)-1Ч-[(3-пиридил)карбонил]-Е-валил]амино]-4-фенилбутил]-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид като пяна, [М+Н]+ 784.5.

ПРИМЕР 152

К-трет-бутил-1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-М-[2-(2-пиридилокси)ацетил]-Е-валил]амино]-4-фенилбутил]3(8)-изохинолинкарбоксамид

Пример 152, [M+HJ+ 714 получава се по аналогичен начин на този, описан в пример 2, но като се излиза от 2-(2-пиридилокси)оцетна киселина.

Изходният материал 2-(2-пиридилокеи)оцетна киселина се получава чрез методи, описани в нивото на техниката. Например съгласно методите, описани от Hill, и Мс Graw, J. Org. Chem., 1949,14, 783-787, и Maas et al., Red. Trav. Chim. Pays-Bas, 1955, 74,175-179.

ПРИМЕР 153

Ν-τρ ет-Бутил-l, 2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро-2-[2(К)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил )-N - [2-(6-метил-3 -пиридил окси)ацетил ] - Ь-валил}амино}-4фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид

Пример 153, [M+HJ+ 728, получава се по аналогичен начин на този, описан в пример 2, но се излиза от 2-(6-метил-3-пиридилокси)оцетна киселина хидробромид.

105

Изходният продукт 2-(6-метил-3-пиридилокси)оцетна киселина хидробромид се

получава както следва:

Прибавят се 1.09 g (0.01 mol) З-хидрокси-6-метилпиридин към разбърквана суспензия на 440 mg натриев хидрид (60% дисперсия в минерално маело) в 20 ml сух диметилформамид при 0°С под азот. След като престане отделянето на газ се прибавят на капки 1.94 g (0.01 mol) трет-бутил-бромоацетат и разтворът се разбърква цяла нощ. Летливите вещества се изпаряват и остатъкът се разпределя между дихлорометан и 10%-ов разтвор на лимонена киселина. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и разсол. Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под понижено налягане до получаване на 1.8 g смола, [M+HJ+224, която се третира с 3 ml 45% бромоводородна киселина в оцетна киселина при 0°С. Прибавят се 5 ml оцетна киселина и суспензията се разбърква цяла нощ. Летливите вещества се изпаряват и остатъкът се тритурира с петролев етер, т.к. 40-60°С и се получават 1.5 g 2-(6метил-3-пиридилокси)оцетна киселина хидробромид като пяна е мръсно бял цвят. ПРИМЕР 154

N-трет-бутил-!,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахи дро-2-[2(Я)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-К-[2-(3-пиразинилокси)ацетил}-Е-валил]амино}-4-фенилбутил}3(8)-изохинолинкарбоксамид

Пример 154, [M+HJ+ 715, получава се по аналогичен начин на този, описан в пример 2, но като се излиза от 2-(3-пиразинилокси)оцетна киселина трифлуороацетат.

Изходният материал 2-(3-пиразинилокси)оцетна киселина трифлуороацетат се получава както следва:

106

Разбърквана суспензия от 88 mg (2.2 mmol) натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло) в 5 ml сух диметилформамид при -5°С под азот се третира е 264 mg (2 mmol) трет-бутилгликолат. След 10 min се прибавят 298 mg (2mmol) 3,6дихлоропиразин (Aldrich D7,320-0) и разтворът се оставя да се загрее до стайна температура, като се разбърква цяла нощ. Летливите вещества се изпаряват под вакуум и остатъкът се хроматографира върху силика гел, като се елуира с етил ацетат/хексан (1:2) и се получават 210 mg смола, която се разтваря в 20 ml етанол и се третира с 10%-ов паладий/въглерод (Fluka) и се хидрогенира под атмосфера от водород цяла нощ. Катализаторът се отделя чрез филтриране и летливите вещества

се изпоряват под понижено налягане, до получаване на смола, която се хроматографира върху силика гел, като се елуира с етил ацетат/хексан (1:2), последвано от етил ацетат и се получава 50 mg смола, [M+H+MeCN]+ 252. Смолата се разтваря в 2 ml дихлорометан и се третира с 1 ml трифлуорооцетна киселина. След 10 min летливите вещества се изпаряват и остатъкът се тритурира с толуен и се изпарява отново. Получава се смола, която след това се тритурира е петролев етер, т.к. 40-60°С, след което се получава 2-(3-пиразинилокси)-оцетна киселина трифлуороацетат.

ПРИМЕР 155

Ν-τρ ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)- декахидро-2-[2(1<)-хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)А-[2-(2-пиримидинилокси)ацетил]-Е-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)-изохинолинкарбоксамид

Пример 155, [M+HJ+ 715, получава се по аналогичен начин на този, описан в пример 2, но като се излиза от 2-(пиримидин-2-илокси)оцетна киселина трифлуороацетат.

107

Изходният материал 2-(пиримидин-2-илокси)оцетна киселина трифлуороацетат се

получава както следва:

Разбърквана суспензия от 88 mg (2.2 mmol) натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло) в 5 ml сух диметилформамид при -5°С под азот се третира е 264 mg (2 mmol) трет-бутилгликолат. След 30 min се прибавят 318 mg (2mmol) 2бромопиримидин и разтворът се оставя да се загрее до стайна температура и се разбърква цяла нощ. Летливите вещества се изпаряват и остатъкът се разпределя между дихлорометан и 10%-ов разтвор на лимонена киселина. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и разсол. Обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум до получаване на 360 mg смола. Тази смола се хроматографира върху силика гел, като се елуира с етил ацетат/хексан (1:1) и се получават 105 mg смола, която се разтваря в 3 ml дихлорометан и се обработва с 1.5 ml трифлуорооцетна киселина. След 1.5 h летливите вещества се изпаряват и остатъкът се тритурира с толуен и отново се изпарява до получаване на смола, която след това се тритурира с петролев етер, т.к. 40-60°С и се получават 60 mg 2-(пиримидин-2-илокси)оцетна киселина трифлуороацетат като бяло твърдо вещество.

ПРИМЕР 156

N-TpeT-6yTHJi-2-[3(S )-[[N-[2-(3 -флу орофенокси)ацетил]-3 -(метансулфонил)-Евалил]амино]-2(1<)-хидрокси-4-фенилбутил]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро3(8)-изохинолинкарбоксамид

Пример 156, [M+HJ+ 731.6, т.т. 197-199°С се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 3, но като се излиза от 3-флуорофенол вместо от 3хидроксипиридин.

. ... I :.·.......·

108

ПРИМЕР 157

М-трет-бутил-2-[3(8)-[рЧ-[2-(4-флуорофенокси)-ацетил]-3-(метансулфонил)-Евалил]амино]-2(К)-хидрокси-4-фенилбутил}-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро3(8)-изохийОлинкарбоксамид

Пример 157, [M+HJ+ 731, се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 3, но като се излиза от 4-флуорофенол вместо 3-хидроксиПиридин.

По аналогичен начин на този, описан в пример 2 и 3, се получават съединенията в таблица 7, като се излиза от Х-трет-бутил-2-[3(8)-[[Ь1-[(9-флуоренил)-метоксикарбонил]-3-(метансулфонил)-Е-валил]амино]-2(1<)-хидрокси-4-фенилбутил]1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид.

Други реактиви, които се използват в синтеза на съединенията в таблица 7 се набавят от търговски източници като Aldrich, Lancaster и Maybridge Int. или се получават, като се използват известни от нивото на техниката методи, или техни аналози.

Таблица 7

наименование	структура	[M+HJ+	пример
(Е)-М-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2- [2(R)-xh дрокси- 3 (S)- [ [3 -(метансулфонил )-N[3-(4-пиридил)акроил)-Евалил]амино]-4-фениЛбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	. ο Ϋ ^Н он Т	710	158

109

N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси- 3 (S)- [ [3 -(метансулфонил )-N[(6-хинолил)карбонил]-Ьвалил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	А ^Н ™ ,Х1	734	159
2-[3(8)-[[К-[(6-бензотиазолил)карбонил]-3 -(метансулфонил)-Ь-валил]амино]2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]-М-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	°^^{H (1Н}1н & Ar	740	160
(Е)-М-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси- 3 (8)- [ [3 -(метансулфонил)-Ь1[3-(2-пиридил)акроил]-Ьвалил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	n A a MOSMAN a ^ohJLh j*o A	710	161
(Е)-М-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахвдро-2-[2(К)-хидрокси- 3 (S)- [ [3 -(метансулфонил )-N[3-(3-пиридил)акроил]-Евалил]амино]-4-фенил6yrmi]-3(S)изохинолинкарбоксамид	A h ^H>0 ^H °^HJLh <f- j*o Άτ	710	162
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(И)-хидрокси- 3 (S)- [ [3 -(метансулфонил )-N[(2-хиноксалил)карбонил]-Евалил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолйнкарбоксамид	aA h R >o ° 'А ^{и OH} JCh & A ^N>r	735	163

110

N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я)-хидрокси3(8)-[[3-(метансулфонил)-ЬГ[(пиридо-[4,3-Ь]пиридин-2ил)-карбонил J-L-валил] амино]-4-фенил-бутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	Q -η ° Ф ™ Дн а	735	164
(ЕфТХ-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(К)-хидрокси3(8)-[[Ь1-[3-(3-индолил)акроил] -3 -(метансулфонил )Ь-валил]амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	р 9 -п ’•GV/AArA ° 4 ^он Дн	748	165
(E)-2-[3(S)-[[N-[3-(l,3бензодиоксол-5-ил)-акроил]3 -(метансулфонил )-Ь-валил ]амино]-2(К)-хидрокси-4фенилбутил]-Р1-трет-бутил1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S)декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	_н R °Д^{Н он}Дн	753	166
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)декахиидро-2-[2(Я)хидрокси-3(8)-[[3-(метансулфонил)-Х1-[(3 -хинолил)карбонил]-Е-валил]амйно]-4фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	° А ^он Дн 6^*0 V	734	167

По аналогичен начин на този, описан в пример 100, като се излиза от N-трет-бутил2-[3(8)-[[М-[(9-флуоренил)метоксикарбонил]-3-(метансулфонил)-Ь-валил]амино]2(К)-4-фенилбутил]-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид също се получават съединенията, представени в таблица 8. Други реактиви, използвани в синтеза на съединенията от таблица 8 се получават от търговски източници като Aldrich и Lancaster или се получават чрез известни методи от нивото на техниката или методи аналози от нивото на техниката.

Ill

Таблица 8

наименование	структура	[M+HJ+	пример
2-[3(S)-[[N-(6eH3iuiкарбамоил)-3 -(метанcyлφoнил)-L-вaлил]амино]-2(К)-хидрокси-4фенил-бутил ] -N-третбутил- 1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8a(S> декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид	Ύ “Xi <5fo Ύ	712	168
N-трет-бутил- 1,2,3,4,4a(S)5,6,7,8,8a(S)декахидро-2-[2(Я )хи дрокси-3 (S)- [ [3 (метан-сулфонил)-№-[Кметил-№-[(4-пиридил)метил]-карбамоил]-Ьвалил]-амино]-4фенил бутил-3 (S)изохинолинкарбоксамид	νΎ I ΟΧ ¹Χ4/^ΝγΝΑΝΧ^Λ^<'^Η Ύ ^0ΗΧ <5* f *ο Ύ	727	169
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S> декахидро-2-[2(И)хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-М-[Мметил-ЬГ-[(3 -пиридил)метил]карбамоил]-Ьвалил]-амино]-4-фенилбутил]-3(8)изохинолинкарбоксамид	a ¹ Ά A ° Α ^ΟΗ JxH & γο V	727	170
N-трет-бутилl,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S> декахидро-2-[2(И)хидрокси-3(8)-[[3(метансулфонил)-ЬГ- [(5 метил-2-фурфурил)карбамоил] -L-валил ] амино]- 4-фенилбутил]3(S)изохинолинкарбоксамид	⁰ А^{Η ΟΗ} Χη <5\|ο ^Ν>\|-	716	171

112

ПРИМЕР 172

К-трет-бутил-2-[3(8)-[[М-[2-(4-флуоробензиламино)ацетил]-3-(метансулфонил)-Евалил]амино}-2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро3 (8)-изохинолинкарбоксамид

Пример 172, [M+HJ+ 744, получава се по аналогичен начин на този, описан в пример 121, като се излиза от 4-флуоробензалдехид и N-TpeT-6ynt)i-2-[3(S)-[[Nглицил-(метансулфонил)-Е-валил]амино]-2(Р)-хидрокси-4-фенилбутил]1,2,3,4,4а(8),5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)-изохинолинкарбоксамид.

Изходният материал Т\[-трет-бутил-2-[3(8)-[[М-глицил-(метансулфонил)-Евалил]амино]-2(К)-хидрокси-4-фенилбутил]-1,2,3,4,4a(S),5*6,7,8,8а(8)-декахидро3(8)-изохинолинкарбоксамид се получава по аналогичен начин на този, описан в пример 94, като се излиза от Т4-(бензилоксикарбонил)глицин.

ПРИМЕР 173

2-[3 (S)- [ [N-[2-(бензиламино)ацетил]-3 -(метансул фонил )-Ь-валил]амино] -2(R)хидрокси-4-фенилбутил]А-тр ет-бутил-1,2,3,4,4a(S), 5,6,7,8,8а(8)-декахидро-3(8)изохинолинкарбоксамид

Пример 173, [М+Н]+ 726, получава се по аналогичен начин на този, описан в пример 172, като се излиза от бензалдехид вместо от 4-флуоробензалдехид.

Claims

1 .Съединения с формула и техните фармацевтично приемливи соли, където R¹ е Н, хидрокси или NHR², където R еН, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, хетероциклилалкил, циклоалкил, алкил карбонил, циклоалкил карбонил, арил карбонил, хетероциклил карбонил, арил алкил карбонил, хетероциклил алкил карбонил, алкил окси карбонил, арил алкил окси карбонил, хетероциклил алкил окси карбонил, арил, хетероциклил, сулфонил, алкил сулфонил, арил сулфонил, хетероциклил сулфонил или група с формула в кодто X е О или S, и

7 8

R и R независимо са Н, алкил, арил, хетероциклил, арил алкил, хетероциклил алкил, или R⁷h R⁸ заедно с азотния атом, към който са прикачени, образуват наситен пръстен, евенуално съдържащ и друг хетеро атом, или групата където, когато η = 0, Y представлява О или S,

R¹⁰ е Н, алкил, арил алкил, хетероциклил алкил, арил хетероциклил, или когато η = 1, У представлява N, R⁹ е Н или алкил, R¹⁰ е Н, алкил, арил алкил, хетероциклил алкил, арил, хетероциклил, или

R⁹ и R¹⁰ взети заедно с хетероатома, към който са прикачени, образуват хетероциклил,

R¹¹ и R¹² независимо са Н, или алкил, или

R^hh R¹² взети заедно с въглеродния атом, към който те са прикачени, образуват цикъл,

R³, R⁴ независимо са алкил, или взети заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват карбоциклил, R⁵ е алкил, арил алкил, хетероциклил алкил или R⁴ и R⁵ взети заедно с въглеродния и серния атом, към които са прикачени, образуват хетероцикъл, и R⁶ е алкил, арил алкил, хетероциклил алкил, алкил окси алкил, хидрокси алкил, амино алкил, флуоро алкил, и R е Н, или остатък от естер на неорганична или органична Киселина, и R¹⁵ е арил, и техните фармацевтично приемливи соли, при условие, че когато R³, R⁴ и R⁵ са метил, R⁶ е трет-бутил, R¹³ е Н и ако R е фенил, R не е бензил оксикарбонил и не е 2-хинолин карбонил.

2. Съединения с формула

1 7 и техните фармацевтично приемливи соли, където R е Н, хидрокси или NHR , където R е Н, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, хетероциклилалкил циклоалкил, алкил карбонил, циклоалкил карбонил, арил карбонил, хетероциклил карбонил, арил алкил карбонил, хетероциклил алкил карбонил, алкил окси карбонил, арил алкил окси карбонил, хетероциклил алкил окси карбонил, арил, хетероциклил, сулфонил, алкил сулфонил, арил сулфонил, хетероциклил сулфонил, или групата в която X е О или S, и

R⁷ и R⁸ независимо са Н, алкил, арил, хетероциклил, арил алкил, хетероциклил алкил, или R и R заедно с азотния атом, към който са прикачени образуват наситен пръстен, евенуално съдържащ и друг хетеро атом, или групата

X в която, когато n=0, Y представлява О или S и R¹⁰ е Н, алкил, арил, хетероциклил или когато n=l, Y представлява N, R⁹ е Н, или алкил, и

R¹⁰ е Н, алкил, арил, хетероциклил или R⁹ и R¹⁰ взети заедно с хетероатома, към който те са прикачени образуват хетероцикъл, R и R независимо са Н, или алкил,

11 12 или R и R ' взети заедно с въглеродния атом, към който те са прикачени образуват цикъл,

R³, R⁴ независимо са алкил, или взети заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват карбоциклил,

R⁵ е алкил, арил алкил, хетероциклил алкил, или R⁴ и R⁵ взети заедно с въглеродния и серния атом, към които са прикачени, образуват хетероцикъл, и R⁶ е алкил, арил алкил, хетероциклил алкил, алкил окси алкил, хидрокси алкил, амино алкил, флуоро алкил, и R е Н, или остатък от естер на неорганична или органична киселина, и R¹⁵ е арил, цри условие, че когато R³, R⁴ и R⁵ са метил, R⁶ е трет-бутил, R¹³ е Н и ако R¹⁵ е фенил, R² не е бензил оксикарбонил и не е 2-хинолин карбонил.

3. Съединения съгласно претенции 1 или 2, които имат формула в която R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹³ и R¹⁵ имат значенията, дадени по-горе.

4. Съединения съгласно претенция 1 или 3, характеризиращи се с това, че R³, R⁴ и R⁵ са метил, R⁶ е трет-бутил, или хидрокси трет-бутил, и R¹⁵ е фенил.

А

5. Съединения съгласно претенции от 1 до 4, характеризиращи се с това, че R е алкил карбонил, циклоалкил карбонил, арил карбонил, хетероциклил карбонил, хетероциклил алкил карбонил, или група с формула в която η = 0, Y представлява О или S и R¹⁰ е алкил, арил алкил, хетероциклил алкил, арил, хетероциклил, или когато η = 1, У представлява N, R⁹ е Н, и R¹⁰ е алкил, арил алкил, хетероциклил алкил, арил, хетероциклил, и където R и R независимо са Н.

6. Съединения съгласно претенции 1 до 5, характеризиращи се с това, че R³, R⁴ и R⁵са метил, R⁶ е трет-бутил, R¹⁵ е фенил и R² е алкил карбонил, циклоалкил карбонил, арил карбонил, хетероциклил карбонил, хетероциклил алкил карбонил или група с формула където, когато η = 0, У представлява О или S и R¹⁰ е алкил, арил алкил, хетероциклил алкил, арил, хетероциклил, или когато η =1, У представлява N, R⁹ е Н, и R¹⁰ е алкил, арил алкил, хетероциклил, алкил, арил, хетероциклил, и където R и R независимо са Н.

7. Съединения съгласно претенции от 1 до 6, характеризиращи се с това, че R³, R⁴ и R⁵ са метил, R⁶ е трет-бутил, R¹⁵ е фенил и R² е арил карбонил, хетероциклил карбонил, или група с формула където У представлява 0, NH, S, СН₂ и R¹⁰ е арил, хетероциклил.

8. Съединения съгласно претеция от 1 до 7, характеризиращи се с това, че R означава Н.

9. Съединения съгласно претенция 1 до 8, характеризиращи се с това, че са избрани от следващите съдединения, представени в таблица А: