BG106229A

BG106229A - Заместени пуринови производни като инхибитори на клетъчна адхезия

Info

Publication number: BG106229A
Application number: BG106229A
Authority: BG
Inventors: Anuschirwan Peyman; Jochen Knolle; Thomas Gadek; Jean-Francois Gourvest; Jean-Marie Ruxer
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland Gmbh; Genentech, Inc.
Priority date: 1999-07-02
Filing date: 2001-12-17
Publication date: 2002-08-30
Also published as: NO20016403D0; AR034242A1; EP1196416B1; JP2003503497A; TR200103858T2; UA72923C2; YU89701A; HUP0300183A2; EA200200121A1; EP1065208A1; CN1371376A; SK18792001A3; NO20016403L; KR20020015997A; EP1196416A1; US6747016B1; AU5534900A; CZ20014553A3; AU774382B2; DE60009296D1

Abstract

ЗАМЕСТЕНИ ПУРИНОВИ ПРОИЗВОДНИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА КЛЕТЪЧНА АДХЕЗИЯ. Настоящото изобретение се отнасядо съединения с формула (I), в която В, D, Е, G, Х, Y, Z, R1, R2 и s имат значенията, отбелязани в претенциите, техни физиологично поносими соли и техни пролекарствени средства. Съединенията с формула (I) са ценни фармакологично активни съединения. Те са антагонисти на витронектиновия рецептор и инхибитори на клетъчна адхезия и са подходящи за лечение и профилактика на заболявания, които се основават на взаимодействието между витронектиновите рецептори и техните лиганди в процесите на взаимодействие клетка-клетка или клетка-матрикс, или които могат да бъдат предотвратени, облекчени или излекувани чрез повлияване на такива взаимодействия. Например, те могат да бъдат приложени за инхибиране на костна резорбция от остеокласти и така за лечение и предотвратяване на остеопороза, или за инхибиране на нежелана ангиогенеза или пролиферацияна клетки от съдовата гладка мускулатура. Изобретението освен това се отнася до процеси за получаване на съединения с формула (I), тяхното използванепо-специално като активни ингредиенти във фармацевтични препарати и фармацевтични състави, които гисъдържат.

Description

Област но приложение

Настоящото изобретение се отнася до съединенията с формула I,

в която В, D, Е, G, X, Y, Z, R¹, R² и s имат значенията посочени подолу, техни физиологично поносими соли и техни пролекарствени средства. Съединенията с формула I са ценни фармакологично активни съединения. Те са антагонисти на витронектиновия рецептор и инхибитори на клетъчна адхезия и са подходящи за лечението и профилактиката на заболявания, които се базират на взаимодействието между витронектиновите рецептори и техните лиганди в процесите на взаимодействие клетка-клетка или клеткаматрикс, или които могат да бъдат предотвратени, облекчени или излекувани чрез повлияване на такива взаимодействия. Например, те могат да бъдат приложени за инхибиране на костна резорбция от остеокласти и така да се лекува и предотвратява остеопороза или за инхибиране нежелана ангиогенеза или пролиферация на клетки на съдовата гладка мускулатура. Изобретението допълнително се отнася до процесите на получаване на съединенията с формула I, тяхното използване по-специално като активни ингредиенти във фармацевтични препарати и фармацевтични състави, които ги съдържат.

01/296/02/ПБ

Предшестващо състояние на техниката

Човешките кости са предмет на постоянен процес на динамично обновяване, включващ костна резорбция и костно формиране. Тези процеси се контролират от типове клетки, специализирани за тези цели. Костната резорбция се основава на разрушаването на костния матрикс от остеокласти. Преобладаващия брой костни заболявания се базира на нарушеното равновесие между костното формиране и костната резорбция. Остеопорозата е заболяване, характеризирано с ниска костна маса и повишена костна чупливост, водещи до увеличен риск от фрактури. Той е резултат от дефицит в новото костно формиране спрямо костната резорбция по време на ставащия процес на премоделиране. Обичайното лечение на остеопороза включва например прилагането на бисфосфонати, естрогени, естроген/прогестерон (хормоно-заместваща терапия или HTR), естрогенови агонисти/антагонисти (селективни модулатори на естрогенови рецептори или SERM), калцитонин, аналози на витамин D, паратироиден хормон, средства, усилващи секрецията на растежен хормон или натриев флуорид (Jardin et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 31 (1996) 211).

Активираните остеокласти са полинуклеарни клетки, имащи диаметър до 400 цт, които отстраняват костния матрикс. Активираните остеокласти се прикрепват към повърхността на костния матрикс и секретират протеолитични ензими и киселини в тъй наречената “гранична зона”, областта между тяхната клетъчна мембрана и костния матрикс. Киселинното обкръжение и протеазите причиняват разрушаването на костта. Съединенията с формула I инхибират костната резорбция от остеокласти.

Изследвания са показали, че прикрепването на остеокластите към костите е контролирано от интегринови рецептори на клетъчната повърхност на остеокластите. Интегрините са суперфамилия от рецептори, която включва между другото, фиброногеновия рецептор ац_ЬЗз на тромбоцитите и витронектиновия рецептор α_νβ3· Витронектиновият

01/296/02/ПБ

рецептор α_νβ3 θ мембранен гликопротеин, който е експресиран на клетъчната повърхност на множество клетки, такива като ендотелни клетки, клетки от съдовата гладка мускулатура, остеокласти и туморни клетки. Витронектиновият рецептор ανβ3, който е експресиран на остеокластната мембрана, контролира процеса на прикрепване към костите и костната резорбция и така допринася за остеопорозата. В този случай аурз се свързва към протеините на костния матрикс като остеопонтин, костен сиалопротеин и тромбоспонтин, които съдържат трипептидния мотив ArgGly-Asp (или RGD).

Horton и сътрудници описват RGD пептиди като анти-витронектин рецепторно антитяло (23С6), които инхибират зъбното разрушаване от остеокласти и миграцията на остеокласти (Horton et al., Exp. Cell. Res. 195 (1991) 368). B J.Cell Biol. 111 (1990) 1713 Sato et al. описват ехистатин, един RGD пептид от змийска отрова, като силен инхибитор на костната резорбция в тъканна култура и като инхибитор на остеокластна адхезия към костите. Fisher et al. (Endocrinology 132 (1993) 1411) и Yamamoto et al. (Endocrinology 139 (1998) 1411) можаха да покажат при плъхове, че ехистатина също инхибира костната резорбция in vivo.

Допълнително, показано бе, че витронектинът α_νβ3 на човешки клетки от съдовата гладка мускулатура на аортата стимулира миграцията на тези клетки в неоинтима, което накрая води до артериосклероза и рестеноза след ангиопластика (Brown et al., Cardiovascular Res. 28 (1994) 1815). Yue et al. (Pharmacology Reviews and Communications 10 (1998) 9) показват инхибирането на формиране на неоинтима като се използва α_νβ3 антагонист.

Brooks et al. (Cell 79 (1994) 1157) показват, че антитела срещу α_νβ3 или α_νβ3 антагонисти могат да причинят свиване на тумори чрез индуциране апоптозата на клетките на кръвоносните съдове по време на ангиогенезата. Витронектиновият рецептор ανβ₃ също е въвлечен в развитието на много други видове рак и е свръхекспресиран в злокачествени меланомни клетки

01/296/02/ПБ

(Engleman et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 31 (1996) 191). Меланомната инвазивност корелира c тази свръхекспресия (Stracke et al., Encylopedia of Cancer, volume 111, 1855, Academic Press, 1997; Hillis et al. Clinical Science 91 (1996) 639). Carron et al. (Cancer Res. 58 (1998) 1930) описват инхибирането на туморен растеж и инхибирането на хиперкалцемия или злокачественост, като се използва ανβ3 антагонист.

Friedlander et al. (Science 270 (1995) 1500) описват анти-ауЗз антитела или α_νβ3 антагонисти, които инхибират bFGF-индуцираните процеси на ангиогенеза в окото на плъх, свойство, което може да бъде използвано терапевтично в лечението на ретинопатии и в лечението на псориазис. Storgard et al. (J. Clin. Invest. 103 (1999) 47) описват използването на аурз антагонисти в лечението на артритни заболявания.

Влиянието на витронектиновия рецептор или на взаимодействията, в които той е въвлечен, предлага така възможността за повлияване на различни болестни състояния, за чиито лечение и профилактика продължава да има необходимост от подходящи фармацевтично активни ингредиенти.

ЕР-А-528 586 и ЕР-А-528 587 разкриват аминоалкил-заместени или хетероциклил-заместени фенилаланинови производни, a WO-A-95/32710 разкрива арилни производни като инхибитори на костна резорбция от остеокласти. В WO-A-95/28426 са описани RGD пептиди като инхибитори на костна резорбция, ангиогенеза и рестеноза. Международна патентна заявка РСТ/ЕР98/08051 разкрива производни на карбаминов естер, а Международна патентна заявка РСТ/ЕР99/00242 разкрива сулфонамиди, които са антагонисти на витронектиновия рецептор. Други антагонисти на витронектиновия рецептор са описани в WO-A-98/08840 и WO-A-98/18461. Заместени пуринови производни като инхибитори на костна резорбция са описани в ЕР-А-853084. Допълнителни изследвания са показали, че съединенията с формула I са особено силни инхибитори на витронектиновия рецептир и на костна резорбция от остеокласти.

01/296/02/ПБ

Настоящото изобретение се отнася до съединения с формула I,

Същност на изобретението

в която

В е (С_гС₁₈)-алкил, (С₃-С₁₄)-Циклоалкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил-(С_гС₈)алкил-, (С₅-С₁₄)-арил, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил-,(С₅-С₁₄)-хетероарил, (С5-С1₄)-хетероарил-(С_гС₈)-алкил-, флуор, хлор, бром, хидрокси, циано, трифлуорометил, нитро, хидроксикарбонил-, (СгС₆)-алкокси, (С_гСб)алкокси-ССгСбУалкил-, (С_гС₆)-алкоксикарбонил-, (С_гС₆)-алкилкарбонил-, (С₅-С₁₄)-арилкарбонил-, (С_гС₆)-алкиламинокарбонил-, (СгС^-алкокси-^!С₆)-алкокси-, (С5-С₁₄)-арил-(СгС₈)-алкилкарбонил-, (С₁-С₆)-алканоиламино-, (СгСб^алкилсулфониламино-, (С₅-С₁₄)-арилсулфониламино-, (СгС₆)алкиламино-, ди-((СгС₆)-алкил)амино-, (С_гС₆)-алкилсулфонил-, аминосулфонил-, (С₅-С₁₄)-арилсулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил-(СгС₈)алкилсулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил или (С₅-С₁₄)-хетероарил, където всички радикали В са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни, или В означава ароматна или не-ароматна пръстенна система, която е кондензирана към 6-членния пръстен, съдържащ групите G и Z;

D е -C(O)-N(R⁶)-, -NR⁶-C(O)-, -NR⁶-C(O)-N(R⁶)-, -NR⁶-C(S)-N(R⁶)-, -C(S)N(R⁶)- или -C(R⁶)=N-N(R⁶)-, където двувалентните радикали представляващи D са свързани към групата Е през свободната връзка на тяхната дясна страна;

Е е радикал от групата, състояща се от:

01/296/02/ПБ

ι • ♦ · · · · · ♦ • ·· · * · · · • · · · ·

01/296/02/ПБ

G е N, СН или С((С_гС₄)-алкил);

X е водород, -NR⁶R⁶, флуор, хлор, бром, -OR⁶, -SR⁶, хидрокси-(С_гСб)алкил-ΝΗ-, (хидрокси-(С₁-С₆)-алкил)₂М-, амино-(С_гС₆)-алкил-МН-, (амино(СгСб)-алкил)₂1М-, хидрокси-(С1-С₆)-алкил-О-, хидрокси-(С_гС₆)-алкил-8- или -NH-C(O)-R⁶;

Y има едно от значенията на R⁶ или е флуор, хлор, бром, циано, -NR⁶R⁶, -OR⁶, -SR⁶ или хидрокси^СгСб^алкил-ИН-;

Z е N или СН;

R¹ е (С_гС1₈)-алкил, (Сз-Сф-циклоалкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил-(С_гС₈)алкил-, (С₅-С₁₄)-арил, (С₅-С₁₄)-арил-(С_гС₈)-алкил-, (С₅-С₁₄)-хетероарил или (С5-С₁₄)-хетероарил-(С_гС₈)-алкил-, където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорометил, нитро, хидроксикарбонил-, (С_гС₆)-алкил, (С_гС₆)-алкокси, (С1-С₆)-алкокси-(С_гСб)-алкил-, (С_гС₆)-алкоксикарбонил-, (С_гС₆)-алкилкарбонил-, (С1-С₆)-алкиламинокарбонил-, (СтСб^алкоксифСгСб)алкокси-, (С₅-С₁₄)-арилкарбонил-, (С₅-С₁₄)-арил-(С_гС₈)-алкилкарбонил-, (СгСб^алканоиламино-, (С₅-С₁₄)-арилсулфониламино-, (С-|-С₆)алкилсулфониламино-, (СгСб)-алкиламино-, ди-((СгС₆)-алкил)амино-, (С_гС₆)-алкилсулфонил-, (СгСб)-алкиламиносулфонил-, (С₅-С₁₄)-ариламиносулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил-(С-|-С₈)-алкиламиносулфонил-, (С₅-С₁₄)-арилсулфонил-, (С₅-С1₄)-арил-(С1-С₈)-алкилсулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил и (С₅-С₁₄)хетероарил;

R² е -C(O)R⁵, -C(S)R⁵, -S(O)_PR⁵, -P(O)R⁵R⁵ или радикал на 4-членен до

8-членен наситен или ненаситен хетероцикъл, който съдържа 1, 2, 3 или 4 хетероатома от групата, състояща се от азот, кислород и сяра;

R³ е (С_гС₁₈)-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-С1₄)-циклоалкил-(С_гС₈)алкил-, (С₅-С₁₄)-арил, (С₅-С₁₄)-арил-(СгС₈)-алкил-, (С₅-С₁₄)-хетероарил, (С₅Сф-хетероарилКСгСзДалкил-, флуор, хлор, бром, хидрокси, циано, трифлуорометил, нитро, хидроксикарбонил-, (СгСбфалкокси, (СгС₆)нмш

01/296/02/ПБ алкокси-(С_гС₆)-алкил-, (СгСе^алкоксикарбонил-, (С₁-С₆)-алкилкарбонил-, (С5-С14)-арилкарбонил-, (СтСб^алкиламинокарбонил-, (СгС₆)-алкокси-(С_гС₆)-алкокси-, (Сб-С^-арилфСгС^-алкилкарбонил-, (С1-С₆)-алканоиламино-, (С₁-С₆)-алкилсулфониламино-, (С5-С₁₄)-арилсулфониламино-, (С^Св)алкиламино-, ди-((С₁-С₆)-алкил)амино-, (С₁-С₆)-алкилсулфонил-, аминосулфонил-, (С₅-С₁₄)-арилсулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С8)-алкилсулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил или (С₅-С₁₄)-хетероарил, където всички радикали R³ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни;

R⁴ е водород, (СгСюЬалкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил(С_гС₈)-алкил-, (С₅-С₁₄)-арил или (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил-;

R⁵ и R⁵ са хидрокси, (СгС^алкокси, (Сб-Сф-арилфСтСеЕалкокси-, (С_гС₈)-алкилкарбонилокси-(СгС₄)-алкокси-, (С₅-С₁₄)-арил-(С_гС8)-алкилкарбонилокси-(С_гС₈)-алкокси- nnn-NR⁶R⁶, където радикалите R⁵ и R⁵ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни;

R⁶ и R⁶ са водород, (С_гС₁₈)-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-С₁₄)циклоалкил-(С_гС₈)-алкил-, (С₅-С₁₄)-арил, където в арилния радикал един, два, три, четири или пет пръстенни въглеродни атоми могат да бъдат заместени с хетероатом от групата, състояща се от азот, кислород и сяра, или (Сб-С^-арилфСгСаЕалкил-, където в арилната част на арил-алкиловиярадикал един, два, три, четири или пет пръстенни въглеродни атоми могат да бъдат заместени с хетероатом от групата, състояща се от азот, кислород и сяра, или R⁶ и R⁶ заедно с азотния атом, към който те са свързани образуват 4-членна до 8-членна пръстенна система, която в допълнение към азотния атом, към който R⁶ и R⁶ са свързани, може да съдържа един, два или три пръстенни хетероатоми от групата, състояща се от азот, кислород и сяра и която може да бъде ненаситена или наситена, при което всички радикали R⁶ и R⁶ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни;

г е нула, едно, две, три или четири;

01/296/02/ПБ

• ·♦♦· • · • ·	• ·· ·· ф · • ·	• • · • ·	• <
• · t	~ · ·	• ·
·· .	и ··· ·· ··	• ·	··

s е нула, едно, две, три или четири;

v е едно, две или три;

р е едно или две;

във всички техни стереоизомери форми и техни смеси във всички отношения, и техни физиологично поносими соли и техни пролекарствени средства;

където, вместо пуриновата структура, показана във формула I, могат също да присъстват 3-деазапуринова структура, 7-деазапуринова структура или 7-деаза-8-азапуринова структура.

Всички радикали и числа (или индекси), които могат да се срещнат няколко пъти в съединенията с формула I, например радикалите В, R³, R⁶, R⁶ но също всички други радикали, към които това се прилага, могат всеки независимо един от друг да имат отбелязаните значения. Те могат също да бъдат еднакви или различни. Подобно, хетероатомите в хетероциклените пръстени или заместители в радикали, които могат да присъстват няколко пъти във всеки случай независимо един от друг могат да имат отбелязаните значения и могат всички да бъдат еднакви или различни.

Алкиловите радикали могат да бъдат с права верига или разклонени и могат да бъдат наситени или мононенаситени или полиненаситени. Това се прилага също ако те носят заместители или се срещат като заместители на други радикали, например в алкокси радикали, алкоксикарбонилни радикали или арилалкилови радикали. Заместените алкилови радикали могат да бъдат заместени във всяка подходяща позиция. Примери на алкилови радикали съдържащи от 1 до 18 въглеродни атоми са метил, етил, пропил, бутил, пентил, хексил, хептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тетрадецил, хексадецил и октадецил, н-изомерите на всички тези радикали, изопропил, изобутил, изопентил, неопентил, изохексил, изодецил, 3метилпентил, 2,3,4-триметилхексил, втор.-бутил, трет.-бутил, или трет,пентил. Предпочитана група алкилови радикали е формирана от радикалите

01/296/02/ПБ метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил и трет.бутил.

Ненаситените алкилови радикали могат да съдържат една или повече, например една, две или три двойни връзки и/или тройни връзки. Разбира се, един ненаситен алкилов радикал трябва да има поне два въглеродни атома. Примери на ненаситени алкилови радикали са алкенилови радикали такива като винил, 1-пропенил, алил, бутенил или З-метил-2-бутенил, или етинил, 1-пропенил или пропаргил. да бъдат ненаситени, когато те са алкинилови

Алкиловите заместени.

радикали такива като радикали могат също За предпочитане един ненаситен алкилов радикал е мононенаситен и съдържа една двойна връзка или тройна връзка.

Тези пояснения, отнасящи се до алкилови радикали, съответно се прилагат към радикали, които могат да бъдат считани като двувалентни или поливалентни алкилови радикали, например алкиловата част в един радикал подобно на хидрокси-алкил-. Връзките, заместен алкилов посредством които заместителите в един заместен алкилов радикал са алкиловата част и връзката, посредством която присъединена към нейната съседна група, могат да бъдат локализирани във всички желани позиции.

Циклоалкиловите радикали могат да бъдат моноциклени, бициклени или трициклени, т. е., те могат да бъдат моноциклоалкилови радикали, бициклоалкилови радикали и трициклоалкилови радикали, при условие, че те имат подходящ брой въглеродни атоми и въглеводородите, от които произхождат са стабилни. Един бициклен или трициклен радикал трябва да има бициклен или трициклен присъединени към алкиловата част е циклоалкилов атоми, по-предпочитано поне 4 въглеродни атоми. За циклоалкилов радикал има поне поне 6 въглеродни атоми, и предпочитане въглеродни до броя на въглеродните атоми, специфицирани в съответната дефиниция. Така, (С₃С₁₄)-циклоалкил съдържа, но не е ограничен до, например (С₃-С₁₄)моноциклоалкил, (С₆-С₁₄)-бициклоалкил и (С₆-С₁₄)-трициклоалкил, и (С₃-С₁₂)ί

01/296/02/ПБ

циклоалкил съдържа, но не е ограничен до, например (С₃-С₁₂)моноциклоалкил, (С₆-С12)-бициклоалкил и (С₆-С₁₂)-трициклоалкил.

Моноциклоалкилови радикали са например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил или циклотетрадецил, които могат също да бъдат заместени например с (СгС₄)-алкил. Примери на заместени циклоалкилови радикали, които могат да бъдат споменати са 4метилциклохексил и 2,3-диметилциклопентил.

Бициклоалкилови радикали и трициклоалкилови радикали могат подобно да бъдат незаместени или заместени във всяка желана подходяща позиция, например с една или повече оксо групи и/или една или повече еднакви или различни (С₁-С₄)-алкилови групи, например метилови или изопропилови групи, за предпочитане метилови групи. Връзката, посредством която бицикления или трицикления радикал е свързан, може да бъде локализирана във всяка желана позиция в молекулата; така радикалът може да бъде свързан през предмостов атом или атом в мост. Връзката, през която е свързан радикала може също да бъде локализирана във всяка желана стереохимична позиция, например в екзо-позиция или ендо-позиция.

Примери на структури, от които произхождат бициклените пръстенни системи са норборнан (= бицикло[2.2.1]хептан), бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.1]октан. Пример на система заместена с оксо група е камфор (= 1,7,7-триметил-2-оксобицикло[2.2.1]хептан). Примери на структури, от които произхождат трициклени системи са туистан (= трицикло[4.4.0.0³⁸] декан, адамантан (= трицикло[3.3.1.1³⁷]декан), норадамантан (= трицикло[3.3.1.0^3,7]нонан), трицикло[2.2.1.0^{2 6}]хептан, трицикло[5.3.2.0^{4 9}]додекан, трицикло[5.4.0.0^2,9]ундекан или трицикло[5.5.1.0^3,11]тридекан. Радикал, получен от адамантан може да бъде 1-адамантил или 2-адамантил.

(С₅-С₁₄)-Дрил включва хетероциклени (С₅-С₁₄)-арилни радикали (= (С₅С₁₄)-хетероарилни радикали), в които един или повече от 5-те до 14-те

01/296/02/ПБ пръстенни въглеродни атоми са заместени с хетероатоми, такива като азот, кислород или сяра, и карбоциклени (С₆-С₁₄)-арилни радикали. Примери на карбоциклени (С₆-С₁₄)-арилни радикали са фенил, нафтил като 1-нафтил или 2-нафтил, бифенилил като 2-бифенилил, 3-бифенилил или 4-бифенилил, антрил или флуоренил, като (С₆-С1₂)-арилни радикали, по-специално 1-нафтил, 2-нафтил и фенил, са предпочитани. Ако не е посочено друго, арилните радикали, по-специално фениловите радикали, могат да бъдат незаместени или заместени с един или повече, за предпочитане един, два или три еднакви или различни заместители. По-специално заместените арилни радикали могат да бъдат заместени с еднакви или различни радикали от групата, състояща се от (С-|-С₈)-алкил, по-специално (С_ГС₄)алкил, (СгСвУ-алкокси, по-специално (СгС₄)-алкокси, флуор, хлор и бром, нитро, амино, (С_гС₄)-алкиламино, ди-((СгС₄)-алкил)амино, трифлуорометил, хидрокси, метилендиокси, циано, хидроксикарбонил-, аминокарбонил-, (Су-Сф-алкоксикарбонил-, фенил, фенокси, бензил, бензилокси, тетразолил, (R⁹O)2P(O)- и (R⁹O)2P(O)-O-, където R⁹ е водород, (С1-С₁₀)-алкил, (С₆-С₁₄)-арил или (С₆-С₁₄)-арил-(С1-С₈)-алкил. Изобщо, съединенията с формула I могат да присъстват само до две нитро групи, подобно, всички други групи, заместители или хетероатоми споменати дефиницията за съединенията с формула I могат да присъстват съединенията с формула I само в такива позиции и в такъв брой, и в такива комбинации, че получаващата се молекула е стабилна и не показва да бъде като са характеристики, които не са желани за целеното използване.

В монозаместени фенилови радикали заместителят може локализиран във 2^рата-позиция, 3-^тата-позиция или 4'^тата-позиция, предпочитани 3-^тата-позиция и 4^тата-позиция. Ако фенилът е дизаместен, заместителите могат да бъдат във 2,З-позиция, 2,4-позиция, 2,5-позиция,

2,6-позиция, 3,4-позиция или 3,5-позиция. За предпочитане в дизаместените фенилови радикали двата заместителя са локализирани в 3,4-позиция по отношение на свързващото място. В тризаместените фенилови радикали,

01/296/02/ПБ • · · · • «

заместителите могат да бъдат в 2,3,4-позиция, 2,3,5-позиция, 2,3,6-позиция,

2,4,5-позиция, 2,4,6-позиция или 3,4,5-позиция. Подобно, нафтилови радикали и други арилни радикали могат да бъдат заместени във всяка желана позиция, например 1-нафтилов радикал във 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- и 8позиция, 2-нафтилов радикал в 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- и 8-позиция.

Освен карбоциклените системи, (С₅-С₁₄)-арилните групи могат също да бъдат моноциклени или полицикпени, например моноциклени, бициклени или трициклени ароматни пръстенни системи, в които 1, 2, 3, 4 или 5 пръстенни въглеродни атоми са заместени с хетероатоми, по-специално с еднакви или различни хетероатоми от групата, състояща се от азот, кислород и сяра. Примери на хетероциклени (С₅-С₁₄)-арилни групи и (С₅С₁₄)-хетероарилни групи са пиридил като 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил, пиролил като 2-пиролил и 3-пиролил, фурил като 2-фурил и 3-фурил, тиенил като 2-тиенил и 3-тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тетразолил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, фталазинил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, цинолинил, β-карболинил или бензокондензирани, циклопента-кондензирани, циклохекса-кондензирани или циклохепта-кондензирани производни на тези радикали. Хетероциклените системи могат да бъдат заместени във всяка подходяща позиция със заместителите, изброени по-горе по отношение на карбоциклените арилни системи.

В групата на тези хетероарилни групи, моноциклени или бициклени ароматни пръстенни системи, които имат 1, 2 или 3 пръстенни хетероатоми, по-специално 1 или 2 пръстенни хетероатоми от групата, състояща се от азот, кислород и сяра и които могат да бъдат незаместени или заместени с 1, 2 или 3 заместители от групата, състояща се от (С_гС₆)-алкил, (С_ГС₆)алкокси, флуор, хлор, нитро, амино, трифлуорометил, хидрокси, (С_ГС₄)алкоксикарбонил-, фенил, фенокси, бензилокси и бензил, са предпочитани. Особено предпочитани тук са моноциклени или бициклени ароматни 5М····

01/296/02/ПБ членни до 10-членни пръстенни системи имащи 1, 2 или 3 хетероатоми, поспециално имащи 1 или 2 пръстенни хетероатоми, от групата, състояща се ! от азот, кислород и сяра, които могат да бъдат заместени с 1 до 2 заместителя от групата, състояща се от (СЦ-СЦ-алкил, (С-гС^-алкокси, фенил, фенокси, бензил и бензилокси. По-специално предпочитани са 5членни или 6-членни моноциклени хетероарилни групи и 9-членни или 10членни бицикпени хетероарилни групи съдържащи 1 или 2, по-специално 1, пръстенен хетероатом от групата, състояща се от азот, кислород и сяра, които са незаместени или заместени както бе описано преди.

® Горните изложения, отнасящи се до арилни радикали се прилагат съответно също до арилната част в групи подобно например, на арил-алкил. Примери на арил-алкилови- радикали, които могат също да носят в арилната част заместителите, изброени по-горе, са бензил, 1-фенилетил или 2-фенилетил.

В допълнение към гореспоменатите хетероарилни групи, като примери на наситени и ненаситени хетероциклени пръстенни системи подобно на 4членни до 8-членни пръстенни системи, от които могат да бъдат получени | хетероциклени радикали, ако те са в съгласие с дефиницията на | съответната група, биха могли да бъдат споменати азетидин,

Ф тетрахидропиран, 1,4-диоксациклохексан, морфолин, тиоморфолин,

I ι пиперазин, пиперидин, пиролидин, дихидроизоксазол, тетрахидроизоксазол, ¹ 1,3-диоксолан, 1,2-дитиолан, 2,3-дихидрофуран, 2,5-дихидрофуран, тетрахидрофуран, 2,3-дихидротиофен, 2,5-дихидротиофен, ; тетрахидротиофен, 2-имидазолин, 3-имидазолин, 4-имидазолин, имидазолидин, 2-оксазолин, 3-оксазолин, 4-оксазолин, оксазолидин, 2тиазолин, 3-тиазолин, 4-тиазолин, тиазолидин, 2Н-тиапиран, 2Н-пиран, 4Н' пиран.

• Ако във формулите на един хетероциклен радикал представящи

I групата Е връзката, през която радикала е свързан към групата D, и/или ] връзката, през която заместители R³ са свързани към радикала, не са

01/296/02/ПБ изрично насочени към специфичен пръстенен въглероден атом, а са начертани през страна на пръстена, това означава, че връзката, през която радикала е свързан към групата D и/или връзките, през които са свързани заместителите R³, могат да бъдат локализирани на всеки подходящ пръстенен въглероден атом от радикала. Така например, в 1-^⁴)-имидазол2-иловия радикал и 1-^⁴)-4,5-дихидроимидазол-2-иловия радикал представляващи Е, заместителите R³ могат да присъстват в 4^тата-позиция и/или в 5^тата-позиция, в 1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-иловия радикал представляващ Е, заместителите R³ могат да присъстват в 4^тата-позиция и/или 5^тата-позиция и/или 6^тата-позиция, в индолиловия радикал заместителите R³ могат да присъстват на всеки подходящ пръстенен въглероден атом и индолиловият радикал може да бъде свързан през всеки подходящ пръстенен въглероден атом, за предпочитане през 2 ^рата-позиция или 3-^тата-позиция. 1,3-Оксазолилов радикал или 1,3-тиазолилов радикал представляващи Е, могат да бъдат 1,3-оксазол-2-ил, 1,3-оксазол-4-ил, 1,3оксазол-5-ил, 1,3-тиазол-2-ил, 1,3-тиазол-4-ил, 1,3-тиазол-5-ил, като 2иловите радикали са предпочитани, и във всички тези радикали заместителите R³ могат да присъстват на всеки един или и на двата въглеродни атоми, не свързани към групата D.

В съединенията с формула I присъстващите оптически активни въглеродни атоми могат независимо един от друг да имат R конфигурация или S конфигурация. Съединенията с формула I могат да присъстват във формата на чисти енантиомери или чисти диастереомери или във формата на смеси от енантиомери, например във формата на рацемати, или на смеси от диастереомери. Настоящото изобретение се отнася и до чисти чисти смеси енантиомери, и до смеси от енантиомери, а така също до диастереомери и смеси от диастереомери. Изобретението обхваща от два или повече от два стереоизомера с формулата I, и то обхваща всички отношения на стереоизомери в смесите. Съединенията с формула I съдържащи съответните структурни единици могат също да присъстват като

01/296/02/ПБ

Е изомери или Z изомери (или транс изомери или цис изомери). Изобретението се отнася както до чисти Е изомери, чисти Z изомери, чисти цис изомери, чисти транс изомери, така и до Е/Z смеси и цис/транс смеси във всички съотношения. Изобретението също обхваща всички тавтомерни форми на съединенията с формула I. Диастереомери, включително E/Z изомери, могат да бъдат разделени на индивидуалните изомери, например чрез хроматография. Рацемати могат да бъдат разделени на двата енантиомера чрез обичайни методи, например чрез хроматография на хирални фази или чрез разделяне, например чрез кристализация на диастереомерни соли, получени с оптически активни киселини или основи. Стереохимично еднородни съединения с формулата I могат също да бъдат получени чрез използване на стереохимично еднородни изходни вещества или чрез използване на стереоселективни реакции.

Физиологично поносими соли на съединенията с формула I са нетоксични соли, които са физиологично приемливи, по-специално фармацевтично използваеми соли. Такива соли на съединенията с формула I, съдържащи киселинни групи, например карбоксил, например са алкалнометални соли или соли на алкалоземните метали като например натриеви соли, калиеви соли, магнезиеви соли и калциеви соли, и също соли с физиологично поносими кватернерни амониеви йони и киселинни присъединителни соли с амоняк и физиологично поносими органични амини такива като, например, триетиламин, етаноламин или трис-(2хидроксиетил)амин. Основните групи в съединенията с формула I могат да образуват киселинни присъединителни соли, например с неорганични киселини такива като солна киселина, сярна киселина или фосфорна киселина, или с органични карбоксилни киселини и сулфонови киселини, като оцетна киселина, лимонена киселина, бензоена киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, винена киселина, метансулфонова киселина или р-толуенсулфонова киселина. Съединенията с формула I, които едновременно съдържат основна група и киселинни група, например

01/296/02/ПБ

карбоксилна група в допълнение към основните азотни атоми, могат да присъстват като цвитерйони (или бетаини или вътрешни соли), които също така са включени в настоящото изобретение.

Соли на съединенията с формула I могат да бъдат получени чрез обичайни методи, известни на специалистите в областта, например чрез обединяване на съединение с формулата I с неорганична или органична киселина или основа в разтворител или разредител, или от други соли чрез катионен обмен или анионен обмен. Предмет на настоящото изобретение също са всички соли на съединенията с формула I които, поради ниска © физиологична поносимост, не са директно подходящи за използване в лекарствени средства, но са подходящи например, като междинни съединения за осъществяване на последващи химични модификации на съединенията с формула I или като изходни вещества за получаването на н ! физиологично поносими соли.

Настоящото изобретение нещо повече включва всички солвати на съединенията с формулата I, например хидрати или адукти с алкохоли, и също производни на съединенията с формула I като естери, пролекарствени средства и други физиологично поносими производни, а така също активни метаболити на съединенията с формула I. Изобретението се отнася поI ~ < ф специално до пролекарствени средства на съединенията с формула I, които могат да бъдат превърнати в съединения с формула I при физиологични условия. Подходящи пролекарствени средства за съединенията с формула ; I, т.е. химично модифицирани производни на съединенията с формула I имащи свойства, които са подобрени по желан начин, са известни на ^л1 | специалистите в областта. Повече подробна информация отнасяща се до

I пролекарствени средства и тяхното получаване се намира например във

Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985, или H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; които всички са включени тук чрез препратка. Подходящи пролекарствени средства за съединенията с формула I са

01/296/02/ПБ

особено естерните пролекарствени средства и амидните пролекарствени средства на карбоксикиселинните групи, по-специално на една СООН група, представляваща R², например алкилови естери, и също ацилни пролекарствени средства и карбаматни пролекарствени средства на ацилиращи се азот-съдържащи групи, такива като амино групи или тетрахидронафтиридиновата група. В ацилните пролекарствени средства или карбаматните пролекарствени средства, един или повече, например

един или два, водородни атоми на азотните атоми в такива групи са заместени с ацилна група или карбаматна група. Подходящи ацилни група и карбаматни групи за ацилните пролекарствени средства и карбаматните пролекарствени средства например са групите R¹⁰-C(O)- и R¹¹O-C(O)-, в които R¹⁰ е водород, (С_гС₁₈)-алкил, (С₃-С1₄)-циклоалкил, (С₃-С₁₄)циклоалкил-(С₁-С₈)-алкил-, (С₅-С₁₄)-арил в който 1 до 5 въглеродни атома могат да бъдат заместени с хетероатоми като азот, кислород или сяра, или (С₅-С₁₄)-арил-(С1-С₈)-алкил- в който 1 до 5 въглеродни атома в арилната част могат да бъдат заместени с хетероатоми като азот, кислород или сяра, и в които R има значенията, посочени за R с изключение на водорода.

Настоящото изобретение освен това не е ограничено до съединенията показани във формула I, които съдържат

истинска субструктура, но включва също тези аналогични съединения, които вместо пуриновата субструктура, показана във формула I, съдържат 3деазапуринова субструктура, 7-деазапуринова субструктура или 7-деаза-8азапуринова субструктура, т. е. онези съединения, които вместо истинската пуринова пръстенна система съдържат една от пръстенните системи с формула Па, формула ПЬ или формула Не

01/296/02/ПБ

в които 6-членният пръстен в съединенията с формула I, който съдържа групите G и Z и към който е присъединена групата E-D-, е символизиран с кръговата дъга, присъединена към групата Z и където групата R¹SO2-NHCH(R²)-CH2- е означена със съкращението -EAS. Всички обяснения горе и следващите, отнасящи се до съединенията с формула I съответно се прилагат до тези съединения. Освен ако не е заявено друго, ако са били дискутирани съединения с формула I, то деаза аналозите и деаза-аза аналозите също са включени. За предпочитане, в съединенията от изобретението присъства истинската пуринова структура показана във формула I, в която азотните атоми в З'^та-позиция и в 7^та-позиция присъстват фактически, а един въглероден атом, към който е свързана групата Y присъства фактически в 8^та-позиция.

6-Членните пръстени в съединенията с формула I, които могат да носят заместители В, могат да бъдат незаместени или заместени, при което в заместени пръстени заместителите В могат да присъстват във всяка желана позиция. Ако пръстенът е незаместен това означава, че числото s показващо броя на заместителите В е нула. В такъв случай, т.е. ако пръстенът е незаместен и числото s е нула, всички възможни позиции на заместители на този пръстен, които не са заети с връзки свързващи ги към съседните групи, които са изобразени във формула I, носят водородни атоми. Ако пръстенът е заместен това означава, че той носи една или повече групи или атоми различни от водород от онези групи и атоми, които са изброени в дефиницията на В, и че числото s е различно от нула. В такъв случай, т.е. ако пръстенът е заместен и числото s е различно от нула, всички позиции на този пръстен, които не са заети със заместители В или с връзки, свързващи ги към съседните групи, изобразени във формула I, носят водородни атоми. Числото s за предпочитане е нула, едно или две, по-предпочитано нула, т.е. в един по-предпочитан вариант на настоящото изобретение 6-членният пръстен, съдържащ групите G и Z не носи заместител В.

01/296/02/ПБ

Тези изложения, отнасящи се до заместителите В съответно се прилагат до заместителите R³, които могат да присъстват в радикалите изброени в дефиницията на групата Е. Така, ако радикал описан в дефиницията на Е може да носи заместители R³, той може да бъде незаместен или заместен с R³, при което в заместени радикали заместителите R³ могат да присъстват във всяка желана позиция. Ако един радикал е незаместен с R³ това означава, че числото г показващо броя на заместителите R³ е нула. В такъв случай, т.е. ако радикалът е незаместен с R³ и числото г е нула, всички възможни позиции на заместителите в този радикал, които не са заети с връзката, символизирана с линия, която свързва радикала към негова съседна група D, или които не са заети с групи изобразени във формулата, носят водородни атоми. Ако радикалът е заместен, това означава, че той носи една или повече групи или атоми различни от водород от онези групи и атоми, които са изброени в дефиницията на R³, и че числото г е различно от нула. В такъв случай, т.е. ако радикалът е заместен и числото г е различно от нула, всички позиции в този радикал, които не са заети със заместители R³ или с други групи изобразени във формулата или с връзката, свързваща радикала към неговата съседна група D, носят водородни атоми. Разбира се, числото г в специфичен радикал представляващ Е, не може да надхвърля броя на възможните позиции за заместване в този радикал. Например в имидазол-2иловия радикал, носещ група R⁴ в позиция 1, могат да присъстват само два заместителя R³ и г може да бъде само 0, 1 или 2. В 4,5-дихидроимидазол-2илов радикал или 1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-илов радикал могат да присъстват до четири заместителя, например до четири алкилови групи, и г може да бъде 0, 1, 2, 3 или 4. Обикновено числото г за предпочитане е нула, едно или две, по-предпочитано нула, т.е. в един по-предпочитан вариант на настоящото изобретение радикалите представляващи Е не носят никакви заместители R³.

01/296/02/ПБ

Числото ν за предпочитане е 1 или 2, т.е. групата (< )_v в съответните формули на хетероциклени радикали представляващи Е, за предпочитане е групата -СН₂- или -СН₂-СН₂-.

Групите В за предпочитане са независимо една от друга хидрокси или (СгС₁₈)-алкил, по-предпочитано хидрокси или (СгС^-алкил, особено предпочитано хидрокси или (С-|-С₄)-алкил. В случай че заместителите В означават ароматни или не-ароматни пръстенни системи, които са кондензирани (или анелирани) към 6-членните пръстени, съдържащи групите G и Z, такива пръстенни системи за предпочитане са кондензирани към страните на споменатите 6-членни пръстени, които не съдържат нито групата G, нито групата Z. Ако ароматни или не-ароматни пръстенни системи са кондензирани към 6-членните пръстени, съдържащи групите G и Z, за предпочитане една или две, по-предпочитано една, пръстенни системи са кондензирани към споменатите пръстени. Предпочитани пръстенни системи, които могат да бъдат кондензирани към 6-членните пръстени съдържащи групите G и Z, са циклопентановия пръстен, циклохексановия пръстен, бензеновия пръстен, нафталеновия пръстен и пиридиновия пръстен, като последният пръстен може да бъде кондензиран през неговите въглеродни атоми 2 и 3 или през неговите въглеродни атоми 3 и 4, особено бензеновия пръстен.

Групата D за предпочитане е -C(O)-N(R⁶)-, при което този двувалентен радикал е свързан към групата Е през неговия азотен атом.

Групата Е за предпочитане е радикал от групата, състояща се от:

и R⁶R⁶N-C(=NR⁶)-, по-предпочитано радикал от групата, състояща се от:

01/296/02/ПБ

·· ♦ • · ·

и R⁶R⁶N-C(=NR⁶)-, особено предпочитано радикал от групата, състояща се от:

по-специално за предпочитане радикалът:

Групата G за предпочитане е N или СН, по-предпочитано СН.

Групата X за предпочитане е водород, NR⁶R⁶, хидрокси-(СгС6)-алкил-NH- или -NH-C(O)-R⁶, по-предпочитано водород, NR⁶R⁶ или -NH-C(O)-R⁶, особено предпочитано водород или NH2, по-специално за предпочитане водород.

Групата Y за предпочитане е водород.

Групата Z за предпочитане е N, т.е. азотен атом.

R¹ за предпочитане е (СгС^-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-С₁₄)циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил-, (С₅-С₁₄)-арил, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₄)-алкил-, (С₅С₁₄)-хетероарил или (С₅-С1₄)-хетероарил-(С₁-С₄)-алкил-, по-предпочитано (С₅-С₁₄)-арил, където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви заместители от групата, състояща се от флуор, хлор, трифлуорометил, (СгСбУалкил, (С_гСб)-алкокси и (С₅-С₁₄)-арил.

R² за предпочитане е -C(O)R⁵. Радикал на хетероцикъл, представляващ R² за предпочитане е един от радикалите тетразолил, алкилът могат или различни бром, циано,

I

01/296/02/ПБ ····

имидазолил, пиразолил, оксазолил и тиадиазолил, които са свързани през пръстенен въглероден атом.

Радикалите R³ за предпочитане са (СгСб)-алкил, (С₃-С-|₄)-циклоалкил, (С₃-С1₄)-ЦИКлоалкил-(С1-С₈)-алкил-, флуор, хлор, бром, циано, трифлуорометил, хидрокси или (СгСб)-алкокси, по-предпочитано (СгСб)-алкил, флуор, хлор, бром, циано, хидрокси или (СгСб)-алкокси, където всички радикали R³ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни.

R⁴ за предпочитане е водород или (СгС₄)-алкил, по-предпочитано водород.

Радикалите R⁵ и R⁵ за предпочитане са независимо един от друг хидрокси или (СгСвУ-алкокси, по-предпочитано хидрокси или (СгСб)алкокси, особено за предпочитане хидрокси или (С₁-С_б)-алкокси.

R⁶ и R⁶ за предпочитане са водород, (Су-Сбфалкил, (С3-С14)циклоалкил, (С3-С14)-циклоалкил-(СгС8)-алкил- или (С5-С14)-арил-(ОгС8)алкил-, или R⁶ и R⁶ заедно с азотния атом, към който те са свързани образуват 4-членна до 6-членна пръстенна система, която в допълнение към азотния атом, към който R⁶ и R⁶ са свързани, може да съдържа един или два пръстенни хетероатома от групата, състояща се от азот, кислород и сяра и които могат да бъдат ненаситени или наситени, където всички радикали R⁶ и R⁶ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни. Особено предпочитано R⁶ и R⁶ са водород или (СгС₄)-алкил, или R⁶ и R⁶ заедно с азотния атом, към който те са свързани образуват 4-членна до 6-членна пръстенна система, която в допълнение към азотния атом, към който R⁶ и R⁶ са свързани, може да съдържа един пръстенен хетероатом от групата, състояща се от азот, кислород и сяра, и която може да бъде ненаситена или наситена. Особено предпочитано R⁶ и R⁶ са водород или (С_гС₄)-алкил, по-специално за предпочитане R⁶ е водород. Радикалът от пръстенна система образувана от R⁶ и R⁶ заедно с азотния атом, към който те са свързани, за предпочитане е получен от наситена пръстенна система,

01/296/02/ПБ ···· • ·· ·· · • ·· · · · ··· « · · · ·· • Аа · · · · ·· • /4 · · · ·· • ♦·· ···> ·» ···

по-предпочитано той е получен от една от пръстенните системи пиролидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин и пиперазин. Особено предпочитано радикалът R⁶R⁶N- е един от радикалите пиролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил и 4-заместен пиперазин-1-ил подобно например на 4-(С!-С4)-алкил-пиперазин-1-ил.

В съединенията с формула I съгласно изобретението различните групи, радикали и числа могат независимо едни от други да имат горните предпочитани дефиниции или могат да имат едно или повече от специфичните значения, дадени в техните съответни дефиниции или в общите обяснения на съответните групи и радикали.

Предпочитани съединения от настоящото изобретение са тези съединения с формула I, в които един или повече от радикалите имат предпочитаните дефиниции, или имат едно или повече специфични значения, дадени в техните съответни дефиниции или общи обяснения, като всички комбинации от такива предпочитани дефиниции и специфични значения са предмет на настоящото изобретение.

Група от предпочитани съединения е образувана например от съединенията с формула I, в които:

В е (СгС₁₈)-алкил или хидрокси, където всички радикали В са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни;

D е -C(O)-N(R⁶)-, където този двувалентен радикал е свързан към групата Е през неговия азотен атом;

Е е радикал от групата, състояща се от:

и R⁶R⁶N-C(=NR⁶)-;

G е N или СН;

01/296/02/ПБ • · · ·

X е водород;

Y е водород; Z е N или СН;

R¹ е (СгСшЬалкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил-(С_гС₈)алкил-, (С5-С₁₄)-арил, (С₅-С₁₄)-арил-(С1-С₈)-алкил-, (С₅-С₁₄)-хетероарил или (Сб-С/Ц-хетероарил-ЦСгСдУалкил-, където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорометил, нитро, хидроксикарбонил-, (С₁-С₆)-алкил, (С_гС₆)-алкокси, (СгСбУалкокси-ССгСбУалкил-, (СгС₆)-алкоксикарбонил-, (С_гС₆)-алкилкарбонил-, (СгСб^алкиламинокарбонил-, (СгС^-алкокси-ССгСб)алкокси-, (С₅-С1₄)-арилкарбонил-, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкилкарбонил-, (С_гС₆)-алканоиламино-, (С₅-С₁₄)-арилсулфониламино-, (С_гС₆)-алкилсулфониламино-, (С₁-С₆)-алкиламино-, ди-((С₁-С₆)-алкил)амино-, (СтСбфалкилсулфонил-, (СтС^-алкиламиносулфонил-, (С₅-С1₄)-ариламиносулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкиламиносулфонил-, (С₅-С₁₄)-арилсулфонил-, (С₅С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкилсулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил и (С₅-С₁₄)-хетероарил;

R² е -C(O)R⁵;

R³ е (СгСе^алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил-(С_гС₈)алкил-, флуор, хлор, бром, циано, трифлуорометил, хидрокси или (С_ГС₆)алкокси, където всички радикали R³ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни;

R⁴ е водород или (С_гС₆)-алкил:

R⁵ е хидрокси или (С₁-С₈)-алкокси;

R⁶ и R⁶ са водород, (СгС₆)-алкил, (С₃-С1₄)-циклоалкил, (С₃-С₁₄)циклоалкил-(СгС8)-алкил-, (С₅-С₁₄)-арил където в ариловия радикал един, два или три пръстенни въглеродни атоми могат да бъдат заместени с хетероатоми от групата, състояща се от азот, кислород и сяра, или (С₅-С₁₄)арил-ССгС^-алкил- където в арилната част на арил-алкиловия- радикал

01/296/02/ПБ

един, два или три пръстенни въглеродни атоми могат да бъдат заместени с хетероатоми от групата, състояща се от азот, кислород и сяра, или R⁶ и R⁶ заедно с азотния атом, към който те са свързани образуват 4-членна до 6-членна пръстенна система, която в допълнение към азотния атом, към който R⁶ и R⁶ са свързани, може да съдържа един, два или три пръстенни хетероатоми от групата, състояща се от азот, кислород и сяра и която може да бъде ненаситена или наситена, при което всички радикали R⁶ и R⁶ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни;

г е нула, едно, две, три или четири;

s е нула, едно, две, три или четири;

v е едно, две или три;

във всички техни стереоизомерни форми и техни смеси във всички съотношения, и техни физиологично поносими соли и техни пролекарствени средства;

при което в тази група от съединения аналозите на съединенията с формула I имащи 3-деазапуринова структура, 7-деазапуринова структура или 7-деаза-8-азапуринова структура не са включени.

Група от по-предпочитани съединения е образувана например от съединенията с формула I, в които:

В е (СгС₆)-алкил или хидрокси, където всички радикали В са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни;

Е е радикал от групата, състояща се от

и R⁶R⁶ N-C(=NR⁶)-;

ЙШМ

01/296/02/ПБ

G е N или СН;

X е водород;

Y е водород;

ZeN;

R¹ е (СгС₁₈)-алкил, (С₃-С ^-циклоалкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил-(С_гС₈)алкил-, (С₅-С₁₄)-арил, (Сз-С^-арил^СгС^-алкил-, (С₅-С₁₄)-хетероарил или (С₅-С₁₄)-хетероарил-(С₁-С₈)-алкил-, където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорометил, нитро, хидроксикарбонил-, (СгСб^алкил, (С_гС₆)-алкокси, (СтСбфалкоксифС-гСбфалкил-, (СгСв^алкоксикарбонил-, (С_гС₆)-алкилкарбонил-, (С_гС₆)-алкиламинокарбонил-, (С1-С₆)-алкокси-(С_гС₆)алкокси-, (С₅-С₁₄)-арилкарбонил~, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкилкарбонил-, (С_гС₆)-алканоиламино-, (С₅-С1₄)-арилсулфониламино-, (С-|-С₆)-алкилсулфониламино-, (СгС^-алкиламино-, ди-((С₁-С₆)-алкил)амино-, (С-|-С₆)-алкилсулфонил-, (С₁-С_е)-алкиламиносулфонил-, (С₅-С1₄)-ариламиносулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкиламиносулфонил-₁ (С₅-С₁₄)-арилсулфонил-, (С₅С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкилсулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил и (С₅-С₁₄)-хетероарил;

R² е -C(O)R⁵;

R³ е (С₁-С₆)-алкил, флуор, хлор, бром, циано , хидрокси или (С_гСб)· алкокси, където всички радикали R³ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни;

R⁴ е водород или (С_гС₄)-алкил;

R⁵ е хидрокси или (С-|-С₆)-алкокси;

R⁶ и R⁶ са водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-С₁₄)циклоалкил-(С₁-С₈)-алкил- или (Сб-С^-арил^СгС^-алкил-, или R⁶ и R⁶заедно с азотния атом, към който те са свързани образуват 4-членна до 6членна пръстенна система, която в допълнение към азотния атом, към който R⁶ и R⁶ са свързани, може да съдържа един или два пръстенни хетероатома

01/296/02/пб : : · : : : :

··· · Ζο ······· ·· ··· от групата, състояща се от азот, кислород и сяра и която може да бъде ненаситена или наситена, при което всички радикали R⁶ и R⁶ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни;

г е нула, едно, две, три или четири;

s е нула, едно или две;

при което в тази група от съединения, аналозите на съединенията с формула I имащи 3-деазапуринова структура, 7-деазапуринова структура или 7-деаза-8-азапуринова структура не са включени.

Група от особено предпочитани съединения е образувана например от съединенията с формула I, в които:

Е е радикал от групата, състояща се от

G е СН;

X е водород;

Y е водород;

Ze N;

R¹ е (С_гС₁₈)-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил-(С-|-С₈)алкил-, (С₅-С₁₄)-арил, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил-, (С₅-С₁₄)-хетероарил или (Сб-Сф-хетероарилЧСтСвУалкил-, където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорометил, нитро, хидроксикарбонил-, (С₁-С₆)-алкил, (С_г

01/296/02/ПБ ft ft ft · • 29

С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-алкокси-(СгСб)-алкил-, (С_гС₆)-алкоксикарбонил-, (С,Сб)-алкилкарбонил-, (САСи-алкиламинокарбонил-, (СгСб)-алкокси-(СгСб)алкокси-, (С₅-С₁₄)-арилкарбонил-, (С₅-С₁4)-арил-(С₁-С_в)-алкилкарбонил-, (Сг С₆)-алканоиламино-, (С₅-С₁₄)-арилсулфониламино-, (С_гС₆)-алкилсулфониламино-, (СгСбЬалкиламино-, ди-^СгСб^алкил^мино-, (СтСб^алкилсулфонил-, (СгСб)-алкиламиносулфонил-, (С₅-С₁4)-ариламиносулфонил-, (С₅С₁₄)-арил-(СгС₈)-алкиламиносулфонил-, (С₅-С₁₄)-арилсулфонил-, (С₅-С₁₄)арил-(С_гС₈)-алкилсулфонил-, (С₅-С1₄)-арил и (С₅-С1₄)-хетероарил;

R² е -C(O)R⁵;

R⁴ е водород или (С1-С₄)-алкил;

R⁵ е хидрокси или (С₁-С₆)-алкокси;

R⁶ е водород или (С₁-С₄)-алкил;

s е нула;

при което в тази група от съединения аналозите на съединенията с формула I имащи 3-деазапуринова структура, 7-деазапуринова структура или 7-деаза-8-азапуринова структура не са включени. В тази група съединения числото г на заместители в радикала Е е нула.

Група от по-специално предпочитани съединения е образувана например от съединения с формула I, в които:

D е -C(O)-NH-, където този двувалентен радикал е свързан към групата Е през неговия азотен атом;

Е е радикалът:

G е СН;

X е водород;

01/296/02/ПБ .

Y е водород;

ZeN;

R¹ е (СгС^-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (Сз-Сф-циклоалкилфСгСе)алкил-, (С₅-С₁₄)-арил, (С₅-С₁₄)-арил-(С1-С8)-алкил-, (С₅-С₁₄)-хетероарил или ((Щ-Сф-хетероарил-Сф-С^-алкил-, където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорометил, (СгСбУ-алкил, (С_гС₆)-алкокси и (С₅-С₁₄)арил;

R² е -C(O)R⁵;

R⁵ е хидрокси или (СгС₆)-алкокси;

s е нула;

при което в тази група от съединения аналозите на съединенията с формула I имащи 3-деазапуринова структура, 7-деазапуринова структура или 7-деаза-8-азапуринова структура не са включени. В тази група от съединения числото г на заместители в радикала Е е нула. Тази група съединения могат също да бъдат представени с формулата la

la където R¹ и R⁵ имат гореспоменатите значения.

Допълнително, предпочитани съединения от настоящото изобретение са тези съединения, в които асиметричният въглероден атом във формулата I, към който са свързани групите R² и R¹-SO₂-NH-, има S

01/296/02/ПБ

• ·· · · конфигурация, и техни физиологично поносими соли и техни пролекарствени средства.

Настоящото изобретение се отнася също до процеси за получаване, чрез които съединенията с формулата I биха могли да бъдат получени и които включват осъществяването на един или повече от синтезните етапи, описани по-долу. Съединенията с формула I обикновено могат да бъдат получени например през време на конвергентен синтез, посредством свързване на два или повече фрагмента, които могат да бъдат получени ретросинтетично от формулата I. В получаването на съединенията с © формула I, в повечето случаи може да бъде изгодно или необходимо по време на синтеза да се въведат функционални групи, които биха могли да водят до нежелани реакции или странични реакции в съответния синтезен етап, във формата на прекурсорни групи, които по-късно се превръщат в желаните функционални групи, или до временно блокирани функционални групи чрез стратегия на защитна група, подходящи за синтезния проблем. Такива стратегии са добре известни на специалистите в областта (виж например, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991). Като примери за прекурсорни групи могат да бъдат споменати нитро групи и циано групи, които могат по-късно да бъдат превърнати чрез С редукция, например чрез каталитично хидриране, в амино групи и аминометилови групи съответно. Защитните групи, примерно споменати погоре по отношение на функционални групи в аминокиселинни радикали, присъстващи в съединенията с формула I, могат съответно да бъдат използвани като защитни групи за функционални групи по време на синтеза на съединенията с формула I.

Например за получаването на съединение с формула I може да бъде използван изграждащ блок с формула III

01/296/02/ПБ

в която L¹ е обичайно нуклеофилно заместваща се отцепваща група,. Подходящи групи L¹ са известни на специалистите в областта и могат да бъдат например хлор, бром, йод, или сулфонилокси група подобно на ртолуенсулфонилокси (-OTos), метансулфонилокси (-OMes) или трифлуорометансулфонилокси (-OTf), за предпочитане хлор или бром. X и Y в съединенията с формула III са, както са дефинирани по-горе, но по избор могат също да присъстват функционални групи във формата на прекурсорни групи или могат да бъдат защитени със защитни групи. Съединението с формула III взаимодейства с изграждащ блок с формула IV

L²-CH₂-CH(R²)-NHR¹⁵ IV където R² е, както е дефиниран по-горе, но където в R² могат по избор да присъстват също функционални групи във формата на прекурсорни групи или могат да бъдат защитени със защитни групи. По-специално например, група R² в съединение с формула I, означаваща хидроксикарбонил(-СООН) присъства за предпочитане в изходно съединение с формула IV като естер подобно на трет.-бутилестерна или метилестерна или етилестерна група. Групата L² в съединенията с формула IV е хидрокси или обичайно нуклеофилно заместваща се отцепваща група. Подходящи отцепващи се групи L² са известни на специалистите в областта и могат да бъдат, например хлор, бром, йод, -OTos, -OMes или -OTf. Групата R¹⁵означава групата R¹-SO₂-, където R¹ е, както е дефиниран по-горе, или R¹⁵ е амино защитна група. Подходящи амино защитни групи са известни на специалистите в областта (виж например, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991). Примери на амино защитни групи са бензилоксикарбонилната група, трет.-бутоксикарбонилната група или 901/296/02/ПБ флуоренилметоксикарбонилната група. От съединенията с формули III и IV е получено съединение с формула V:

в което L¹, X, Y, R² и R¹⁵ са, както са дефинирани по-горе, но в което функционалните групи могат по избор също да присъстват във формата на прекурсорни групи или могат да бъдат защитени със защитни групи. Взаимодействието на съединенията с формула III и IV може да бъде осъществено съгласно методи, известни на специалистите в областта (виж например, J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, Wiley, 1992, и литературни източници, цитирани там). За предпочитане, взаимодействието се осъществява в подходящ органичен разтворител или разредител, например дихлорометан (DCM), хлороформ, тетрахидрофуран (THF), диетилов етер, н-хептан, н-хексан, н-пентан, циклохексан, диизопропилов етер, метил трет.-бутилов етер, ацетонитрил, диметилформамид (DMF), диметилсулфоксид (DMSO), диоксан, толуен, бензен, етилацетат или смес от тези разтворители, ако е необходимо с добавяне на основа, такава като, например, бутиллитий, литиев диизопропиламид (LDA), натриев хидрид, натриев амид, калиев трет.-бутоксид, калциев карбонат, цезиев карбонат, триетиламин, Ν,Ν-диизопропилетиламин или комплексна основа (например натриев амид заедно с един алкохолат R²⁵ONa, където R²⁵ е (С₂-С₆)-алкил или СН₃СН₂ОСН₂СН₂-). Със съединения с формулата IV, в които L² е хидрокси, реакцията се осъществява след активиране на хидрокси групата, например чрез взаимодействие с трифенилфосфин и диетил азодикарбоксилат (DEAD) в THF при условията на добре известната реакция на Mitsunobu.

01/296/02/ПБ

За получаването на съединение с формула I, в което Z е азот

съединение с формула V реагира после със съединение с формула Via

Via

в която В, D, Е, G и s са дефинирани както по-горе, но в което по избор могат също да присъстват функционални групи във формата на прекурсорни групи или могат да бъдат защитени със защитни групи. Взаимодействието на съединенията с формулите V и Via може да бъде осъществено съгласно методи, добре известни на специалистите в областта (виж например, J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, Wiley, 1992, и литературен източник, цитиран там). Във взаимодействието на съединение с формула V със съединение с формула Via нуклеофилно заместваща се отцепваща група в една реакция участник се замества с нуклеофилен азотен атом в другата реакция участник, както в случая на взаимодействието на съединенията с формули III и IV. Горните обяснения на разтворители или основи, подходящи за взаимодействието на съединенията с формули III и IV следователно се прилагат съответно към взаимодействието на съединенията с формули V и Via. Като основа във взаимодействието на съединенията с формулите V и Via може също да бъде използван излишък от съединението с формула Via.

За получаването на съединение с формула I, в което Z е СН, съединение с формула V взаимодейства със съединение с формула Vlb:

в която В, D, Е, G и s са дефинирани както по-горе, но където по избор могат също да присъстват функционални групи във формата на прекурсорни групи или могат да бъдат защитени със защитни групи.

01/296/02/ПБ ·« · 4

4

Взаимодействието на съединенията с формулите V и Vlb може да бъде осъществено при условията на куплирането на Stille както е описано например в Langli et al., Tetrahedron 52 (1996) 5625 или Gundersen, Tetrahedron Lett.. 35 (1994) 3153, или при условията на куплирането на Heck както е описано например в Koyama et al.. Nucleic Acids Res., Symp. Ser. 11 (1982) 41, които са включени тук чрез препратка.

Взаимодействието на съединение с формула V със съединение с формула Via или Vlb, съответно, води до съединение с формула VII:

в която В, D, Е, G, X, Y, Z, R², R¹⁵ и s са дефинирани както по-горе, но където по избор могат да присъстват също функционални групи във формата на прекурсорни групи или могат да бъдат защитени със защитни групи. Чрез стандартни процеси прекурсорни групи по избор все още присъстващи в съединенията с формула VII, след това се превръщат в желаните крайни групи и/или защитни групи, по избор все още присъстващи след това се отстраняват. Например, трет.-бутилестерни групи, особено трет.-бутилестерна група, която представя групата R² в съединението с формула VII и която е защитена форма на хидроксикарбонилна група представяща R² в целевото съединение с формула I, може да бъде превърната в карбоксикиселинна група чрез обработване с трифлуорооцетна киселина.

Ако групата R¹⁵ в съединението с формула VII не означава група R¹-SO₂-, която трябва да присъства в желаната целева молекула с формула I, но означава амино защитна група, се осъществява етап на отстраняване на защитата, чрез който съединението с формула VII се превръща в съединението с формула VIII:

01/296/02/ПБ

в която В, D, Е, G, X, Υ, Z, R² и s са дефинирани както по-горе, но където по избор могат да присъстват също функционални групи във формата на прекурсорни групи или могат да бъдат защитени със защитни групи. Ако например R¹⁵ е бензилоксикарбонилна група, превръщането на групата R¹⁵NH в групата H2N може да бъде изпълнено чрез каталитично хидриране, например над паладий върху въглен в разтворител подобно на оцетна киселина или етанол или метанол, ако R¹⁵ е 9-флуоренилметоксикарбонилна група превръщането на групата R¹⁵NH в групата H2N може да бъде извършено чрез обработване с пиперидин.

За въвеждането на групата R¹SO2- съединението с формула VIII реагира после с халид на сулфонова киселина с формула R¹SO2-Hal или анхидрид на сулфонова киселина с формула R¹SO₂-O-SO₂-R¹, където R¹ е, както е дефиниран по-горе и Hal означава флуор, хлор или бром, за предпочитане хлор. Тази реакция на сулфонилиране за предпочитане се осъществява в подходящ органичен разтворител или разредител, например в диметилформамид, н-метилпиролидон, дихлорометан, хлороформ, тетрахидрофуран, диоксан, диметилсулфоксид, толуен, бензен, етилацетат или смес от тези разтворители, по избор с добавяне на основа такава като например триетиламин или Ν,Ν-диизопропилетиламин.

В синтеза на съединение с формула I е възможно също първо да взаимодейства съединение с формула III със съединение с формула Via или Vlb водещо до заместване на групата L¹ във формула III с 6-членния пръстен, и в последствие полученото междинно съединение да взаимодейства със съединение с формула IV.

01/296/02/ПБ

Ако се желае, със съединенията с формулата VII или с продуктите на сулфонилирането, съединенията с формула VIII по нататък могат да бъдат осъществени реакции със стандартни процеси, например реакции на ацилиране или реакции на естерифициране. Допълнително, например заместител X във 2^та-позиция на пуриновата структура също може да бъде въведен само в края на гореописания синтез на съединенията с формула I по методи, известни per se, например както са описани в D. A. Nugiel, J. Org. Chem. 62 (1997) 201 или N. S. Gray, Tetrahedron Lett. 38 (1997) 1161 и препратките, цитирани там, и заместител Y в 8^та-позиция може да бъде ® въведен по методи, известни per se както са описани например в Е. J. Reist et al., J. Org. Chem. 33 (1968) 1600; J. L. Kelley et al., J. Med. Chem. 33 (1990) 196 или E. Vanotti et at., Eur. J. Chem. 29 (1994) 287, всички от които са включени тук чрез препратка. В допълнение ако се желае, съединение с формулата VII или продукт на сулфонилиране на съединение с формула VIII може да бъде превърнат във физиологично поносима сол или пролекарствено средство чрез стандартни процеси известни на специалистите в областта.

Съединения с формула I, в които D е -CO-NR⁶-, където азотният атом е свързан към групата Е, групата G е СН и групата Z е азот могат също да с бъдат получени чрез следния маршрут. Съединение с формула V взаимодейства със съединение с формула IX до получаване на съединение с формула X.

X

IX

01/296/02/ПБ • ···♦ е ·· ·· ·· · ··*♦···· ♦ · · · ♦ ♦ · • · · ·*···· • · оо · · · ·· ··· · 38 ······· ·····

В, X, Y, R², R¹⁵ и s в съединенията с формули IX и X са, както са дефинирани по-горе, но където по избор могат да присъстват също функционални групи във формата на прекурсорни групи или могат да бъдат защитени със защитни групи. Групата U в съединенията с формула IX е карбоксикиселинна група СООН или подходящо защитена карбоксикиселинна група, например бензилов естер, трет.-бутилов естер или силилов естер. Ако U е защитена карбоксикиселинна група, за предпочитане защитната група е избрана така, че защитата може да бъде отстранена независимо от други защитени карбоксикиселинни групи, които ® могат да присъстват, например в R², или от защитна група R⁷.

| Взаимодействието на съединенията с формулите IX и X може да бъде й

| осъществено съгласно методи, добре известни на специалистите в областта j (виж например, J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, Wiley, ί 1992, и литературен източник, цитиран там). Във взаимодействието на съединение с формула IX със съединение с формула X нуклеофилно заместваща се отцепваща група в една реакция участник се замества с нуклеофилен азотен атом в другата реакция участник, като например в случая на взаимодействието на съединенията с формули III и IV. Горните обяснения на разтворители или основи подходящи за взаимодействието на © съединенията с формули III и IV се прилагат следователно съответно до взаимодействието на съединенията с формули IX и X. Като основа във взаимодействието на съединенията с формулите IX и X също може да бъде използван излишък от съединението с формула IX. Ако се използва съединение с формула IX, в което U е групата СООН реакцията директно води до съединение с формула X. Другояче, съединението с формула X се получава след отстраняването на карбоксикиселинната защитна група присъстваща в U съгласно известни методи.

Карбоксикиселинната група в 4^та-позиция на пиперидин-1-иловия радикал в съединенията с формула I след това може да бъде активирана, например по методи, използвани за пептидни свързвания, които са добре -I

01/296/02/ПБ известни на специалистите в областта и които са прегледани например в F. Albericio and L. A. Carpino, Methods Enzymol. 289 (1997), 104. Примери на подходящи активиращи агенти са О-((циано-(етоксикарбонил)-метилен)амино)-1,1,3,3-тетраметилурониев тетрафлуороборат (TOTU), Обензотриазол-1 -ил-N, N, Ν', N'-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HBTU), О-(7-азабензотриазол-1 -ππ)-Ν,Ν, Ν', N'-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HATU), или карбодиимиди подобно на Ν,Ν'дициклохексилкарбодиимид или

Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимид.

Активирането може също удобно да бъде извършено чрез превръщане на карбоксилната киселина в пентафлуорофенилов естер чрез взаимодействие с Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид и пентафлуорофенол. След активиране съединението с формула X взаимодейства със съединение с формула H-NR⁶-E, в което R⁶ и Е са, както са дефинирани по-горе, но където по избор могат да присъстват също функционални групи във формата на прекурсорни групи или могат да бъдат защитени със защитни групи, до получаване на съединение с формула VII, в което D означава C(O)-NR където азотният атом е свързан към групата Е, групата G означава СН и групата Z означава азот. Съединението с формула VII след това се превръща във формула I, както е отбелязано по-горе.

Изходните съединения с формулите III, IV, Via, Vlb и IX, които са свързани до получаване на съединенията с формула I, са търговски достъпни или могат да бъдат получени чрез, или аналогично на, процеси, описани по-долу или в литературата.

Съединенията с формула I са ценни фармакологично активни съединения, които са подходящи например за лечението и профилактиката на костни болести, туморни заболявания, сърдечно-съдови болести или възпалителни състояния. Съединенията с формула I и техни физиологично поносими соли и техни пролекарствени средства могат да бъдат прилагани на животни, за предпочитане на бозайници, и по-специално на хора като фармацевтични препарати за лечение или профилактика. Те могат да бъдат i

i

01/296/02/ПБ • 9··9 « · · « · .:. : 40 прилагани самостоятелно или в смеси едно с друго или във формата на фармацевтични състави, които позволяват ентерално или парентерално приложение и които, като активна съставка съдържат ефикасна доза от поне едно съединение с формулата I и/или негови физиологично поносими соли и/или негови пролекарствени средства в допълнение към обичайни фармацевтично приемливи носещи субстанции и/или добавки.

Настоящото изобретение следователно също се отнася до съединенията с формула I и/или техни физиологично поносими соли и/или техни пролекарствени средства за използване като фармацевтични препарати, до използването на съединенията с формула I и/или техните физиологично поносими соли и/или техните пролекарствени средства за получаването на фармацевтични препарати за лечението и профилактиката на заболяванията, споменати по-горе или по-долу, например за лечението и профилактиката на костни болести, и също до използването на съединенията с формула I и/или техните физиологично поносими соли и/или техните пролекарствени средства за лечението и профилактиката на тези заболявания и до методи за такава терапия и профилактика. Настоящото изобретение освен това се отнася до фармацевтични състави (или фармацевтични препарати), които съдържат ефикасна доза от поне едно съединение с формула I и/или неговите физиологично поносими соли и/или неговите пролекарствени средства и обичаен фармацевтично приемлив носител.

Фармацевтичните препарати могат да бъдат прилагани орално, например във формата на дражета, таблетки, лакирани таблетки, покрити таблетки, гранули, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, сиропи, емулсия, суспензии или аерозолни смеси. Прилагането обаче, може също да бъде осъществено ректално, например във формата на супозитории, или парентерално, например венозно, мускулно или субкутанно във формата на инжекционни разтвори или инфузионни разтвори, микрокапсули, импланти или пръчици, или перкутанно или локално, например във формата на

01/296/02/ПБ

ί.

мехлеми, разтвори, емулсии или тинктури, или по други начини, например във формата на аерозоли или назални спрейове.

Фармацевтичните състави съгласно изобретението се приготвят по начин, известен per se и познат на специалистите в областта, едно или повече съединение(я) с формула I и/или неговите (техните) физиологично поносими соли и/или неговите (техните) пролекарствени средства се смесват с една или повече фармацевтично приемливи инертни неорганични и/или органични носещи субстанции и/или добавки и, ако се желае, едно или повече други фармацевтично активни съединения и се довежда до подходящи форми за приемане и форми за дозиране, които могат да бъдат използвани в хуманната или ветеринарна медицина. За получаването на дражета, таблетки, покрити таблетки и твърди желатинови капсули е производни, талк, стеаринова киселина или възможно да се използва например лактоза, царевично нишесте или негови нейните соли, и т.н.. Носители за меки желатинови капсули и супозитории полутвърди и течни полиоли, естествени Подходящи носещи субстанции са например мазнини, восъци, или втвърдени масла, и т.н.

за получаването на разтвори, например инжекционни разтвори, или на емулсии или сиропи са например вода, сукроза, инвертирана захар, глюкоза, алкохоли, глицерол, полиоли, растителни масла, и т.н. Подходящи носители за микрокапсули, импланти или пръчици са например съполимери на гликолова киселина и млечна киселина. Фармацевтичните състави обикновено съдържат около 0.5 до 90 тегл.% от съединенията с формула I и/или техните физиологично поносими соли и/или техните пролекарствени средства. Количеството на активния ингредиент с формула I и/или неговите физиологично поносими соли и/или неговите пролекарствени средства във фармацевтичните обикновено е от около 0.2 mg до около 500 mg, за предпочитане 1 mg до около 200 mg.

В допълнение към активните ингредиенти с формула I и/или физиологично поносими соли и/или неговите пролекарствени средства и състави от около неговите

01/296/02/ПБ ♦ ·♦· ·

• · · · ·

носители, фармацевтичните състави могат да съдържат добавки (или спомагателни субстанции) като например, пълнители, дезинтегратори, свързващи средства, лубриканти, овлажняващи агенти, стабилизатори, емулгатори, консерванти, подсладители, оцветители, вкусови средства, ароматизатори, сгъстители, разредители, буферни субстанции, разтворители, солубилизатори, агенти за постигане на депо ефект, соли за променяне на осмотичното налягане, покриващи агенти или антиоксиданти. Те могат също да съдържат две или повече съединения с формула I и/или техните физиологично поносими соли и/или техните пролекарствени средства. Освен това, в допълнение към поне едно съединение с формула I и/или неговите физиологично поносими соли и/или неговите пролекарствени средства, те могат съицо да съдържат едно или повече други терапевтично или профилактично активни ингредиенти.

Съединенията с формула I са антагонисти на на витронектиновия рецептор и инхибитори на клетъчна адхезия. Те имат например способността да инхибират свързването на остеокласти към костните повърхности и по този начен да инхибират костна резорбция от остеокласти. Действието на съединенията с формула I може да бъде демонстрирано например в изследване, в което се определя инхибирането на свързването на изолирания витронектинов рецептор или на клетки, които съдържат витронектиновия рецептор към лиганд на витронектиновия рецептор. Подробности за такова изследване са дадени по-долу. Като антагонисти на витронектиновия рецептор, съединенията с формула I и техни физиологично поносими соли и техни пролекарствени средства най-общо са подходящи за лечението и профилактиката на заболявания, които се основават на взаимодействието между витронектинови рецептори и техни лиганди в процесите на взаимодействие клетка-клетка или процесите на взаимодействие клетка-матрикс, или които могат да бъдат повлияни чрез инхибиране на взаимодействя от този тип, или за предотвратяването, облекчаването или лекуването на които е желано да се инхибират

01/296/02/ПБ • « · ·· · · · · ч · ·· ft ·· ft ft ft ft ·· • ft ft ft ft ft ft • ft ft ft ft···· ··· · 43............

взаимодействия от този тип. Както е обяснено в началото, такива взаимодействия играят роля например в костната резорбция, в ангиогенезиса или в пролиферацията на клетки от съдовата гладка мускулатура. Съединенията с формула I и техни физиологично поносими соли и техни пролекарствени средства следователно са подходящи например за предотвратяването, облекчаването или лекуването на заболявания, които са причинени поне частично от нежелана степен на костна резорбция, ангиогенеза или пролиферация на клетки от съдовата гладка мускулатура.

Костни заболявания, за чието лечение и предотвратяване могат да бъдат използвани съединенията с формула I съгласно изобретението, са особено остеопороза, хиперкалцемия, остеопения, например причинена от метастази, дентални болести, хиперпаратиреоидизъм, периартикуларни ерозии в ревматоиден артрит и болестта на Paget. В допълнение, съединенията с формула I могат да бъдат използвани за облекчаването, избягването или лечението на костни болести, които са причинени от глюкокортикоидно, стероидно или кортикостероидно лечение или липса на полов хормон(и). Всички тези болести се характеризират с костна загуба, която се основава на неравновесието между костното образуване и костното разрушаване, и които могат да бъдат благоприятно повлияни от инхибирането на костната резорбция от остеокласти. Съединенията с формула I и/или техните физиологично поносими соли и/или техните пролекарствени средства могат също подходящо да бъдат използвани като инхибитор на костна резорбция, например в лечението или профилактиката на остеопороза, в комбинация с обичайните лечения на остеопороза, например в комбинация с агенти като бисфосфонати, естрогени, естроген/прогестерон, естрогенови агонисти/антагонисти, калцитонин, аналози на витамин D, паратироиден хормон, средства усилващи секрецията на растежен хормон или натриев флуорид. Прилагането на съединенията с формула I и/или техните физиологично поносими соли и/или

01/296/02/ПБ • · · ·· · · · ♦« · ·· · ···· ·«·· • · · 4 · · · • 9 9 · ····· • · · · · · · ·*· ’ 44............

техните пролекарствени средства и на други активни ингредиенти, ефективни в лечението или профилактиката на остеопороза като тези, изброени преди може да става едновременно или последователно във всякакъв ред, и съвместно или по отделно. За използване в такава комбинация на лечение или профилактика съединенията с формула I и/или техните физиологично поносими соли и/или техните пролекарствени средства и един или повече други активни ингредиенти като тези, изброени преди могат да присътват заедно в единичен фармацевтичен състав, например таблетки, капсули или гранули, или могат да присъстват в два или повече отделни фармацевтични състава, които могат да се съдържат в единична опаковка или в две или повече отделни опаковки. Използването на съединенията с формула I и/или техните физиологично поносими соли и/или техните пролекарствени средства в такова комбинирано лечение или профилактика и тяхното използване в производството на фармацевтични препарати за такова комбинирано лечение или профилактика също са обекти на настоящото изобретение. Изобретението освен това се отнася до фармацевтични състави, които съдържат ефикасни количества от поне едно съединение с формула I и/или неговите физиологично поносими соли и/или неговите пролекарствени средства заедно с поне един друг активен ингредиент, ефективен в лечението или профилактиката на остеопороза или в инхибирането на костна резорбция като тези, изброени преди, заедно с обичаен фармацевтично приемлив носител. Горните обяснения на фармацевтични състави съответно се прилагат до такива фармацевтични комбинирани състави.

Освен използването като инхибитори на костна резорбция от остеокласти, съединенията с формула I и техни физиологично поносими соли и техни пролекарствени средства могат да бъдат използвани например като инхибитори на туморен растеж и туморна метастаза, като противовъзпалителни средства, за лечението или профилактиката на ревматоиден артрит, за лечението на псориазис, за лечението или

01/296/02/ПБ

профилактиката на сърдечно-съдови болести такива като атеросклероза или рестеноза, за лечението или профилактиката на нефропатии или ретинопатии такива като например, диабетна ретинопатия. Като инхибитори на туморен растеж или туморна метастаза съединенията с формула I и/или техните физиологично поносими соли и/или техните пролекарствени средства могат също подходящо да бъдат използвани в комбинация с обичайно лечение на рак. Примери за обичайно лечение на рак са дадени в Bertino (Editor), Encyclopedia of Cancer, Academic Press, 1997, която е включена тук чрез препратка. Всички изложения по-горе отнасящи се до използването на съединенията с формула I в комбинация с обичайното лечение на остеопороза като например, възможни начини на прилагане и фармацевтични комбинирани състави, съответно се прилагат към използването на съединенията с формула I в комбинация с обичайното лечение на рак.

Когато се използват съединенията с формула I, дозата може да се променя в широки граници и както е обичайно, да бъде нагласявана към индивидуалните състояния във всеки отделен случай. Тя зависи например от използваното съединение, от естеството и тежестта на заболяването, което ще се лекува, или от това дали се лекува остро или хронично състояние, или дали се осъществява профилактика. В случая на орално приемане, дневната доза най-общо е от около 0.01 до около 100 mg/kg, за предпочитане от около 0.1 до около 50 mg/kg, по-специално от около 0.1 до около 5 mg/kg, за постигане на ефективни резултати във възрастен, тежащ около 75 kg (във всеки случай в mg на kg телесно тегло). Също в случая на венозно прилагане дневната доза най-общо е от около 0.01 до около 100 mg/kg, за предпочитане от около 0.05 до около 10 mg/kg (във всеки случай в mg на kg телесно тегло). Дневната доза може да бъде разделена, поспециално в случая на прилагане на относително големи количества, в няколко, например 2, 3 или 4, частични приема. Както винаги, в зависимост

01/296/02/ПБ

• · · ·« ··♦

от индивидуалното поведение може да бъде необходимо да се направят отклонения нагоре или надолу от отбелязаната дневна доза.

Независимо от използването като фармацевтични активни ингредиенти, съединенията с формула I могат също да бъдат използвани като пълнители или носители на други активни ингредиенти за да се транспортира активния ингредиент специфично до мястото на действие (= лекарствено прицелване; виж например, Targeted Drug Delivery, R. C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 100, Ed. Bom, G. V. R. et al.. Springer Verlag, която е включена тук чрез препратка). Активните ингредиенти за транспортиране по-специално са тези, които могат да бъдат използвани за лечението на гореспоменатите заболявания.

Съединенията с формула I и техни соли могат освен това да бъдат използвани за диагностични цели, например в in vitro диагнози и като спомагателни средства в биохимични изследвания, в които се желае блокирането на витронектиновия рецептор или повлияването на взаимодействията клетка-клетка или клетка-матрикс. Те освен това могат да бъдат използвани като междинни съединения при синтез за получаването на други съединения, по-специално на други фармацевтично активни ингредиенти, които могат да бъдат получавани от съединенията с формула I, например чрез въвеждане на заместители или модификатори на функционални групи.

Примери за изпълнение на изобретението

Съкращения
АсОН	оцетна киселина
DCM	дихлорометан
DMF	N, N-диметилформамид
ЕЕ	етилацетат
МеОН	метанол
TFA	трифлуорооцетна киселина
THF	тетрахидрофуран

* ····

01/296/02/ПБ

Пример 1 (25)-2-(Нафтален-1 -сулфониламино)-3-(6-(4-(1,4,5,6тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)• ♦ « • е ··· пропионова киселина

а) трет.-Бутилов естер на (28)-2-бензилоксикарбониламино-3-(6 хлоро-пурин-9-ил)-пропионова киселина

Към суспензия от 7.73 g (50 mmol) 6-хлоропурин в 350 ml абсолютен THF бяха прибавени 14.43 g (55 mmol) трифенилфосфин при -10 до 0 °C, последвани от 9.57 g (55 mmol) диетилазодикарбоксилат и 14.8 g (50 mmol) трет.-бутилов естер на н-бензилоксикарбонил-1_-серин в 100 ml абсолютен THF, и сместа бе разбърквана 48 h при 0 °C. Разтворителят бе изпарен, остатъкът бе разтворен в ЕЕ/хептан (2:1), филтруван и разтворителят бе отстранен in vacuo. Суровият продукт бе пречистен чрез флаш хроматография върху силикагел (ЕЕ/н-хептан (1:1) и DCM/EE (85:15)). Добив: 6.6 д.

¹H-NMR (200 MHz, De-DMSO): δ = 1.30 (s, 9Η, С(СН₃)₃) 4.48-4.73 (m, ЗН. CH₂-CH-N); 4.98 (s, 2Н, СН₂-арил); 7.19-7.40 (m, 5Н, арил-Н); 7.87 (d, 1Н, NH); 8.61 + 8.77 (s + s, 2Н, С⁶-Н + С⁸-Н).

MS (FAB): m/e = 432.1 (100 %, (М+Н)⁺); 376.0 (60 %).

b) 1-(9-((28)-2-Бензилоксикарбониламино-2-трет.-бутоксикарбонилетил)-пурин-6-ил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина

Към 5.92 g (45.8 mmol) пиперидин-4-карбоксилна киселина в 200 ml DMF бяха прибавени 18.65 g (92 mmol) Ν,Ο-бис-триметилсилилацетамид. Сместа бе доведена до стайна температура и разбърквана 2.5 h. После бяха прибавени 6.6 g (15.3 mmol) от съединението от етап а) в 50 ml DMF и

01/296/02/ПБ

• ···· • · • ·	• ·· ·· · · • ·	• • · • ·	··
• ·	• ·	• ·
·· · 48	··· ····	··	··

сместа бе разбърквана при стайна температура 18 h. Разтворителят бе отстранен in vacuo и остатъкът разтворен в ЕЕ и екстрахиран с воден разтвор на KHSO4/K2SO4 и наситен солев разтвор. Разтворът бе изсушен над MgSO₄, филтруван и разтворителят бе отстранен in vacuo. Суровият продукт бе пречистен чрез флаш хроматография върху силикагел (ЕЕ/нхептан (1:1) и DCM/MeOH/AcOH (100:3:0.5)). Добив: 4.7 д.

MS (ES⁺): m/e = 525.4 (100 %, (М+Н)⁺).

c) трет.-Бутилов естер на (25)-2-бензилоксикарбониламино-3-(6-(4(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)пропионова киселина

Към 4.65 g (8.87 mmol) от съединението от етап Ь) и 1.45 g (10.65 mmol) 2-амино-1,4,5,6-тетрахидропиримидин хидрохлорид в 120 ml абсолютен DMF бяха прибавени 3.2 g (9.76 mmol) О-((циано(етоксикарбонил)-метилен)-амино)-1,1,3,3-тетраметилурониев-тетрафлуороборат (TOTU) и 4.59 g (6.04 mmol) Ν,Ν-диизопропилетиламин, и сместа бе разбърквана 5 h при стайна температура. Прибавени бяха 2.66 ml ледена оцетна киселина и разтворителят бе отстранен in vacuo. Остатъкът бе разтворен в ЕЕ и екстрахиран с воден разтвор на NaHCO₃ и солев разтвор, разтворът бе изсушен над MgSO₄, филтруван и разтворителят бе отстранен in vacuo. Суровият продукт бе пречистен чрез флаш хроматография върху силикагел (DCM/MeOH/AcOH/H₂O (93:7:0.7:0.7)). Добив: 2.4 д.

MS (ES⁺): m/e = 606.5 (100 %, (М+Н)⁺); 303.8 (50 %); 275.8 (100 %).

d) трет.-Бутилов естер на (2Б)-2-амино-3-(6-(4-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)-пропионова киселина g от съединението от етап с) бе разтворен в 30 ml ледена оцетна киселина и хидриран над 0.5 g паладий/въглен (10 %). Катализаторът бе отфилтруван, разтворителят бе отстранен in vacuo и продуктът бе пречистен чрез флаш хроматография върху силикагел (DCM/MeOH/AcOH/H₂O (92:8:1.5:1.5)). Добив: 0.76 д.

01/296/02/ПБ

MS (ES⁺): m/e = 472.3 (10 %, (M+H)⁺); 208.6 (100 %).

e) трет.-Бутилов естер на (28)-2-(нафтален-1-сулфониламино)-3-(6-(4(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)пропионова киселина

Към 0.25 g (0.47 mmol) от съединението от етап d) в 4 ml абсолютен DMF бяха прибавени при 0 °C 160 mg (0.7 mmol) нафтален-1сулфонилхлорид и 152 mg (1.18 mmol) Ν,Ν-диизопропилетиламин и сместа бе разбърквана 3 h при 0 °C. Разтворителят бе отстранен in vacuo, остатъкът бе разтворен в ЕЕ и разтворът бе екстрахиран с воден разтвор на NaHCO₃ и солев разтвор, изсушен над MgSO₄, филтруван и концентриран in vacuo. Суровият продукт бе пречистен чрез флаш хроматография върху силикагел (DCM/MeOH/AcOH/H₂O (93:7:0.7:0.7)). Добив: 183 mg.

MS (ES⁺): m/e = 662.4 (15 %, (M+H)⁺); 331.9 (30 %); 303.8 (100 %).

f) (23)-2-(Нафтален-1-сулфониламино)-3-(6-(4-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)-пропионова киселина

173 mg от съединението от етап е) бяха разтворени в 40 ml охладен 95 % TFA и разбърквани 30 min при 0 °C и след това 40 min при стайна температура. TFA бе отстранен in vacuo и продуктът бе изпарен съвместно с толуен три пъти и три пъти с етанол. Добив: 190 mg (TFA сол).

MS (ES⁺): m/e = 606.3 (15 %, (M+H)⁺); 323.3 (20 %); 303.8 (100 %).

Пример 2 (25)-2-(Нафтален-2-сулфониламино)-3-(6-(4-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)-пропионова киселина

СООН • · · · • ·

01/296/02/ПБ

a) трет.-Бутилов естер на (25)-2-(нафтален-2-сулфониламино)-3-(6-(4(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)пропионова киселина

Синтезът бе осъществен аналогично на пример 1 е) като се използват съединението от пример 1, етап d) и нафтален-2-сулфонилхлорид. Добив: 71.3%.

MS (ES⁺): т/е = 662.4 (50 %, (М+Н)⁺; 331.9 (90 %); 303.8 (100 %).

b) (25)-2-(Нафтал ен-2-сулфони ламино)-3-(6-(4-( 1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)-пропионова киселина

Синтезът бе осъществен аналогично на пример 1 f) като се използват 80 mg от съединението от етап а). Добив: 65.3 mg (TFA сол).

MS (ES⁺): т/е = 606.3 (10 %, (М+Н)⁺); 324.3 (15 %); 303.8 (100 %).

Пример 3 (23)-2-(4-трет.-Бутил-бензенсулфониламино)-3-(6-(4-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)-пропионова киселина

а) трет.-Бутилов естер на (23)-2-(4-трет.-бутил-бензенсулфониламино)-3-(6-(4-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)пиперидин-1 -ил)-пурин-9-ил)-пропионова киселина

Синтезът бе осъществен аналогично на пример 1 е) като се използват съединението от пример 1, етап d) и 4-трет.-бутил-бензенсулфонилхлорид.

Добив: 62 %.

MS (ES⁺): m/e = 668.5 (30 %, (М+Н)⁺); 334.8 (100 %); 306.8 (80 %).

01/296/02/ПБ

Ь) (25)-2-(4-трет.-Бутил-бензенсулфониламино)-3-(6-(4-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)-пропионова киселина

Синтезът бе осъществен аналогично на пример 1 f) като се използват mg от съединението от етап а). Добив: 48 mg (TFA сол).

MS (ES⁺): m/e = 612.4 (15 %, (М+Н)⁺); 327.4 (10 %); 306.8 (100 %).

Пример 4 (28)-2-(Пропан-1-сулфониламино)-3-(6-(4-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)-пропионова киселина

(а) трет.-Бутилов естер на (28)-2-(н-пропан-1-сулфониламино)-3-(6-(4· (1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)пропионова киселина

Синтезът бе осъществен аналогично на пример 1 е) като се използват съединението от пример 1, етап d) и пропан-1-сулфонилхлорид. Добив: 10 %.

MS (FAB): m/e = 578.4 (100 %, (М+Н)⁺); 522.4 (40 %).

b) (28)-2-(н-Пропан-1 -сулфониламино)-3-(6-(4-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)-пропионова киселина

Синтезът бе осъществен аналогично на пример 1 f) като се използват mg от съединението от етап а). Добив: 6.3 mg (TFA сол).

MS (ES⁺): m/e = 522.4 (15 %, (M+H)⁺); 342.8 (15 %); 261.7 (100 %).

Пример 5

01/296/02/ПБ

(23)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин1-ил)-пурин-9-ил)-2-(4-трифлуорометил-бензенсулфониламино)-пропионова киселина

a) трет.-Бутилов естер на (28)-3-(6-(4-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)-2-(4-трифлуорометил-бензенсулфониламино)-пропионова киселина

Синтезът бе осъществен аналогично на пример 1 е) като се използват съединението от пример 1, етап d) и 4-трифлуорометил-бензенсулфонилхлорид. Добив: 67 %.

MS (ES⁺): m/e = 680.5 (10 %, (М+Н)⁺); 340.9 (100 %).

b) (23)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)-2-(4-трифлуорометил-бензенсулфониламино)пропионова киселина

Синтезът бе осъществен аналогично на пример 1 f) като се използват mg от съединението от етап а). Добив: 53 mg (TFA сол).

MS (ES+): m/e = 624.4 (10 %, (М+Н)⁺); 333.3 (15 %); 312.8 (100 %).

Пример 6 (23)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин1-ил)-пурин-9-ил)-2-(3-трифлуорометил-бензенсулфониламино)-пропионова

N-^N

CF

COOH

01/296/02/ПБ ····· · ·· ·· • · · ···· ···

a) трет.-Бутилов естер на (2Б)-3-(6-(4-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)-2-(3-трифлуорометилбензенсулфониламино)-пропионова киселина

Синтезът бе осъществен аналогично на пример 1 е) като се използват съединението от пример 1, етап d) и 3-трифлуорометилбензенсулфонилхлорид. Добив: 61 %.

MS (ES⁺): m/e = 680.5 (10 %, (М+Н)⁺); 340.9 (100 %).

b) (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)-2-(3-трифлуорометил-бензенсулфониламино)пропионова киселина

Синтезът бе осъществен аналогично на пример 1 f) като се използват 55 mg от съединението от етап а). Добив: 40 mg (TFA сол).

MS (ES⁺): m/e = 624.4 (10 %, (M+H)⁺); 333.3 (15 %); 312.8 (100 %).

Пример 7 (28)-2-Фенилметансулфониламино-3-(6-(4-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)-пропионова киселина

а) трет.-Бутилов естер на (25)-2-фенилметансулфониламино-3-(6-(4(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)пропионова киселина

Синтезът бе осъществен аналогично на пример 1 е) като се използват съединението от пример 1, етап d) и фенилметансулфонилхлорид. Добив: 26 %.

MS (ES⁺): m/e = 626.5 (10 %, (М+Н)⁺); 313.9 (45 %); 285.8 (100 %).

01/296/02/ПБ

Ь) (28)-2-Фенилметансулфониламино-3-(6-(4-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1 -ил)-пурин-9-ил)-пропионова киселина

MS (FAB): m/e = 570.3 (100 %. (M+H)⁺).

Пример 8 (28)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин1-ил)-пурин-9-ил)-2-трифлуорометансулфониламино-пропионова киселина

а) трет.-Бутилов естер на (28)-3-(6-(4-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2илкарбамоил)-пиперидин-1 -ил)-лурин-9-ил)-2-трифлуорометансулфониламино-пропионова киселина

Към 53.2 mg (0.1 mmol) от съединението от пример 1 d) в 1 ml абсолютен DCM бяха прибавени при -70 °C 56.5 mg (0.2 mmol) анхидрид на трифлуорометансулфонова киселина в 0.5 ml абсолютен DCM, последвани от 38.8 mg (0.3 mmol) Ν,Ν-диизопропилетиламин в 0.5 ml абсолютен DCM. Сместа бе разбърквана 1 h при -70 °C, след това бавно затоплена до 0 °C и разбърквана 2 h при 0 °C. Разтворителят бе отстранен in vacuo, остатъкът бе разтворен в ЕЕ и разтворът бе екстрахиран с воден разтвор на NaHCO₃и солев разтвор, изсушен над MgSO₄, филтруван и разтворителят бе отстранен in vacuo. Суровият продукт бе пречистен чрез флаш хроматография върху силикагел (DCM/MeOH/AcOH/H₂O (94:6:0.6:0.6)). Добив: 29.2 mg.

MS (ES⁺): m/e = 604.5 (20 %, (M+H)⁺); 323.4 (10 %); 302.8 (100 %), 274.8 (45 %).

01/296/02/ПБ

· ·♦· · · · ··· • · · 9 9 9 9 9 999

9 · · · ·« • · Λ. · ····· • · цц · · · ··

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

b) (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)- пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)-2-трифлуорометансулфониламино-пропионова киселина

Синтезът бе осъществен аналогично на пример 1 f) като се използват 29 mg от съединението от етап а). Добив: 26 mg (TFA сол).

MS (FAB): m/e = 548.1 (100 %, (М+Н)⁺).

Пример 9 (28)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин1-ил )-пурин-9-ил )-2-(2,2,2-трифлуоро-етансулфониламино)-пропионова киселина

a) трет.-Бутилов естер на (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)-2-(2,2,2-трифлуороетансулфониламино)-пропионова киселина

Синтезът бе осъществен аналогично на пример 1 е) като се използват съединението от пример 1, етап d) и 2,2,2-трифлуоро-етансулфонилхлорид. Добив: 75 %.

MS (ES⁺): m/e = 618.2 (40 %, (М+Н)⁺); 330.2 (15 %); 309.7 (100 %), 281.6 (40 %).

b) (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)пиперидин-1-ил )-пурин-9-ил )-2-(2,2,2-трифлуоро-етансулфониламино)пропионова киселина

Синтезът бе осъществен аналогично на пример 1 f) като се използват mg от съединението от етап а). Добив: 68 mg (TFA сол).

01/296/02/ПБ

MS (ES+): m/e = 562.1 (8 %, (M+H)⁺); 302.1 (10 %); 281.6 (100 %).

Пример 10 (2S)-2-(2-MeTnn-nponaH-1 -сулфониламино)-3-(6-(4-(1,4,5,6тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)пропионова киселина

a) 1-(9-((28)-2-Амино-2-трет.-бутоксикарбонил-етил)-пурин-6-ил)пиперидин-4-карбоксилна киселина

1.7 g от съединението от пример 1 Ь) в 200 ml АсОН бяха хидрирани над паладий/въглен (10 %) за 40 min при стайна температура. Катализаторът бе отфилтруван, разтворителят бе отстранен in vacuo и продуктът бе лиофилизиран. Добив: 1.28 д.

b) 1 -(9-((25)-2-трет.-Бутоксикарбонил-2-(2-метил-пропан-1 -сулфониламино)-етил)-пурин-6-ил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина

Към 160 mg (0.41 mmol) от съединението от етап а) в 2 ml DMF бяха прибавени 3 еквивалента Ν,Ο-бис-триметилсилилацетамид и сместа бе разбърквана 30 min при 0 °C и след това 30 min при стайна температура. Прибавени бяха 64 mg (0.41 mmol) 2-метил-пропан-1-сулфонилхлорид при 0 °C и сместа бавно бе доведена до стайна температура, и бе разбърквана 2 h. Разтворителят бе отстранен in vacuo и суровият продукт бе пречистен чрез силикагелна хроматография (DCM/MeOH/AcOH/H₂O (95:5:0.5:0.5)). Добив: 80 mg (38 %).

MS (ES⁺): m/e =511.3 (100 %, (M+H)⁺); 467.3 (10 %).

01/296/02/ПБ • ·♦·· 9 99 999

9 9 99 9 9 9 999 • 9 9 9 9 99

9 Λ 9 9 9 9 99 · КТ · ·999

999 9 999 9999 99999

c) трет.-Бутилов естер на(28)-2-(2-метил-пропан-1-сулфониламино)-3(6-(4-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-

9-ил)-пропионова киселина mg (0.157 mmol) от съединението от етап Ь) бяха разтворени в 2 ml ацетонитрил и обработени с 35 mg Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид и 29 mg пентафлуорофенол. Сместа бе разбърквана 30 min при стайна температура, и разтворителят бе отстранен in vacuo. Остатъкът бе поет в 2 ml DMF и бяха прибавени 31 mg 2-амино-1,4,5,6-тетрахидропиримидин. Сместа бе разбърквана 12 h при стайна температура, разтворителят бе изпарен и © суровият продукт бе пречистен чрез силикагелна хроматография (DCM/MeOH/AcOH/H₂O (95:5:0.5:0.5). Добив: 45 mg (49 %).

MS (ES⁺): m/e = 592.5 (15 %, (M+H)⁺); 268.8 (100 %).

d) (23)-2-(2-Метил-пропан-1 -сулфониламино)-3-(6-(4-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)-пропионова киселина mg (0.076 mmol) от съединението от етап с) бяха разтворени в TFA/H₂O (95:5) и разбърквани при стайна температура 30 min. Разтворителят бе отстранен in vacuo и остатъкът бе лиофилизиран. Добив: 100 % (TFA сол).

Пример 11 (25)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин1-ил)-пурин-9-ил)-2-(толуен-4-сулфониламино)-пропионова киселина

« · · ·· · · · · • · · ···· · · ·

01/296/02/ПБ

1-(9-((23)-2-трет.-бутоксикарбонил-2-(толуен-4-сулфониламино)етил)-пурин-6-ил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина

Синтезът бе осъществен аналогично на пример 10 Ь) като се използват съединението от пример 10 а) и толуен-4-сулфонилхлорид.

Добив: 37 %.

MS (ES⁺): m/e = 545.2 (100 %, (М+Н)⁺); 489.1 (25 %), 443.1 (15 %).

b) трет.-Бутилов естер на (28)-3-(6-(4-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)-2-(толуен-4-сулфониламино)пропионова киселина © Синтезът бе осъществен аналогично на пример 10 с) като се използва съединението от етап а). Добив: 85 %.

MS (FAB): m/e = 626.3 (100 %, (М+Н)⁺); 570.2 (40 %).

c) (23)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)-2-(толуен-4-сулфониламино)-пропионова киселина

Синтезът бе осъществен аналогично на пример 10 d) като се използва съединението от етап Ь). Добив: 100 % (TFA сол).

MS (FAB): m/e = 570.3 (20 %, (М+Н)⁺); 285.7 (100 %).

Пример 12 © (25)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин1-ил)-пурин-9-ил )-2-(2,4,6-триметил-бензенсулфониламино)-пропионова

а) 1-(9-((23)-2-трет.-бутоксикарбонил-2-(2,4,6-триметил-бензенсулфониламино)-етил)-пурин-6-ил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина « 9

01/296/02/ПБ

Синтезът бе осъществен аналогично на пример 10 Ь) като се използват съединението от пример 10 а) и 2,4,6-триметилбензенсулфонилхлорид. Добив: 60 %.

MS (FAB): m/e = 573.4 (100 %, (М+Н)⁺).

b) трет.-Бутилов естер на (25)-3-(6-(4-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2I илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)-2-(2,4,6-триметил-бензенсулфо] ниламино)-пропионова киселина ! Синтезът бе осъществен аналогично на пример 10 с) като се използва съединението от етап а). Добив: 84 %.

j · MS (FAB): m/e = 654.5 (30 %, (М+Н)⁺); 327.8 (50 %); 299.8 (100 %).

с) (2S)-3-(6-(4-(1,4,5,6-Тетрахидропиримидин-2-илкарбамоил)-пиперидин-1-ил)-пурин-9-ил)-2-(2,4,6-триметил-бензенсулфониламино)-пропионова киселина

Синтезът бе осъществен аналогично на пример 10 d) като се използва ; съединението от етап Ь). Добив: 100 % (TFA сол).

MS (FAB): m/e = 598.4 (15 %, (М+Н)⁺); 299.8 (100 %).

t

Фармакологично изследване

1) Изследване за свързване на кистрин ф Инхибирането на свързването на кистрин към човешки витронектинов рецептор (VnR), описано по-долу, е анализен метод, чрез който може да бъде определено антагонистичното действие на съединенията от изобретението върху витронектиновия рецептор α_νβ₃ (α_νβ3 ELISA Тест;

анализният метод е съкратен като К/VnR в листинга на анализните резултати).

| Пречистване на кистрин

Кистрин се пречиства съгласно методите на Dennis et al., както са описани в Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 (1989) 2471 и Proteins: Structure, Function and Genetics 15 (1993) 312.

Пречистване на човешки витронектинов рецептор (α_νβ₃)

01/296/02/ПБ

Човешки витронектинов рецептор се получава от човешка плацента съгласно метода на Pytela et al., Methods Enzymol. 144 (1987) 475. Човешки витронектинов рецептор α_νβ₃ може също да бъде получен от някои клетъчни линии (например от 293 клетки, човешка клетъчна линия от бъбрек на ембрион), които са ко-трансфектирани с DNA последователности за двете подединици α_ν и β₃ на витронектиновия рецептор. Подединиците са екстрахирани с октилгликозид и после хроматографирани през конкавалин А, хепарин-Сефароза и S-300.

Моноклонални антитела

Миши моноклонални антитела, които са специфични за β₃подединиците на витронектиновия рецептор, се получават съгласно метода на Newman et al., Blood, 1985, 227, или чрез подобен процес. Заешкият Fab 2 анти-мишка Fc конюгат в пероксидаза от хрян (анти-мишка Fc HRP), бе получен от Pel Freeze (Catalog No. 715 305-1).

ELISA тест

Способността на субстанциите да инхибират свързването на кистрин към витронектиновия рецептор може да бъде определена като се използва ELISA тест. За тази цел, Nunc 96-ямкови микротитърни плаки са покрити с разтвор от кистрин (0.002 mg/ml) съгласно метода на Dennis et al., както е описан в Proteins: Structure, Function and Genetics 15 (1993) 312. След това плаките са промити двукратно с PBS/0.05 % Tween-20 и блокирани чрез инкубиране (60 min) с говежди серумен албумин (BSA, 0.5 %, качество RIA или по-добро) в буферен разтвор (Tris-HCI (50 mM), NaCl (100 тМ), MgCI₂(1 тМ), СаС1₂ (1 тМ), MnCI₂ (1 тМ), pH 7). Приготвят се разтвори от известни инхибитори и от изследваните субстанции в концентрации от 2 х 10'¹² до 2 χ 10⁶ mol/l в анализен буфер (BSA (0.5 %, качество RIA или подобро); Tris-HCI (50 mM), NaCl (100 тМ), MgCI₂ (1 тМ), СаС1₂ (1 тМ), MnCI₂(1 тМ), pH 7). Блокираните плаки се изпразват и към всяка ямка се прибавят, във всеки случай 0.025 ml от този разтвор, който съдържа дефинирана концентрация (2 χ 10'¹² до 2 χ 10⁶ mol/l) или от известния

01/296/02/ПБ

инхибитор, или от изследвана субстанция. Във всяка ямка на плаката се пипетира 0.025 ml разтвор на витронектиновия рецептор в анализен буфер (0.03 mg/ml) и плаката се инкубира при стайна температура 60-180 min на шейкър. Междувременно се приготвя разтвор (6 ml/плака) от мишо моноклонално антитяло специфично за β₃ подединицата на витронектиновия рецептор в анализен буфер (0.0015 mg/ml). Второ заешко антитяло (0.001 ml изходен разтвор/6 ml от разтвора на мишото моноклонално анти^з антитяло), което е конюгат анти-мишка Fc HRP антитяло, се прибавя към този разтвор, и тази смес от мишо анти^з антитяло и конюгат заешко анти-мишка Fc HRP антитяло се инкубира по време на процеса на рецепторно-инхибиторното инкубиране. Тестовите плаки се промиват четири пъти с PBS разтвор, който съдържа 0.05 % Tween-20, и във всеки случай във всяка ямка от плаката се пипетира 0.05 ml/ямка от сместа от антитела и се инкубира за 60-180 min. Плаката се промива четири пъти с PBS/0.05 % Tween-20 и после се проявява с 0.05 ml/ямка от PBS разтвор, който съдържа 0.67 mg/ml о-фенилендиамин и 0.012 % Н₂О₂. Алтернативно на това, може да бъде използван офенилендиамин в буфер (pH 5), който съдържа Na₃PO₄ и лимонена киселина. Проявяването на цвета се спира като се използва 1 N H₂SO₄ (0.05 ml/ямка). Измерва се абсорбцията за всяка ямка при 492-405 nm и данните се оценяват със стандартни методи.

2) Витронектин/293 Клетъчен тест

В това изследване се определя инхибирането на свързването на 293 клетки към човешки витронектин (Vn) от съединенията от изобретението (методът на изследване е съкратен като “Vn/293 клетъчен тест” в листинга на резултатите от изследванията).

Пречистване на човешки витронектин

Човешки витронектин бе изолиран от човешка плазма и пречистен с афинитетна хроматография съгласно метода на Yatohgo et al., Cell Structure and Function 23 (1988) 281.

01/296/02/ПБ

Клетъчен тест

293 клетки, човешка клетъчна линия от бъбрек на ембрион, които бяха ко-трасфектирани с DNA последователности за α_ν и β₃ подединиците на витронектиновия рецептор Оурз, бяха селектирани за висока скорост на експресия (> 500 000 α_νβ₃ рецептори/клетка) съгласно FACS метода. Селектираните клетки бяха култивирани и сортирани отново посредством FACS, за да се получи стабилна клетъчна линия (15 D) със скорости на експресиране > 1 000 000 копия на α_νβ₃ на клетка.

Linbro 96-ямкова тъканно-културална плака с плоско дъно бе покрита една нощ при 4 °C с човешки витронектин (0.01 mg/ml, 0.05 ml/ямка) във фосфатно-буферен солев разтвор (PBS) и после блокирана с 0.5 % концентрация BSA (говежди серумен албумин). Приготвени бяха разтвори на изследваните субстанции от 1О'¹⁰ mol/l до 2 х 10’³ mol/l в глюкозасъдържаща DMEM среда и по 0.05 ml/ямка от разтвора бяха прибавени към плаката във всеки случай. Клетките, които експресират високи нива на α_νβ3 (например 15 D) бяха суспендирани в глюкоза-съдържаща DMEM среда и суспензията бе нагласена до съдържание от 25 000 клетки/0.05 ml среда. 0.05 ml от тази клетъчна суспензия бяха прибавени към всяка ямка и плаката бе инкубирана при 37 °C за 90 min. Плаката бе промита 3 пъти с топъл PBS, за да се отстранят несвързаните клетки. Свързаните клетки бяха лизирани в цитратен буфер (25 mM, pH 5.0), който съдържаше 0.25 % Triton Х-100. След това бе прибавен хексозаамидазният субстрат рнитрофенил-М-ацетил-р-О-глюкозаминид и плаката бе инкубирана при 37 °C за 90 min. Реакцията бе спряна с глицин (50 mM)/EDTA (5 mM) буфер (pH 10.4) и бе измерена абсорбцията на всяка ямка при 405 до 650 nm. Данните бяха оценени съгласно стандартните методи.

3) Ямков анализ

Инхибирането на костна резорбция от съединенията от изобретението може да бъде определено например с помощта на тест за остеокластна • · · ·

01/296/02/ПБ резорбция (Pit Assay), например аналогично на WO 95/32710, който е включен тук чрез препратка.

Получени бяха следните резултати от изследвания (инхибиторни концентрации 1С₅₀).

	Съединение	K/VnR	Vn/293 клетъчен тест	Ямков анализ
		IC₅₀ (пМ)	1С₅₀ (пМ)	IC50 (пМ)
•	Пример 1	1.9	30	0.8
	Пример 2	2.5	9	2.3
	Пример 3	4.5	67
	Пример 4	25	1400
	Пример 5	3.2	28	15
	Пример 6	3.4	42
i	Пример 7	23	500
Й &	Пример 8	85
; ι	Пример 9	38	2500
1	Пример 10	4.2	1120
	Пример 11	6.5	87
А	Пример 12	5	38	26

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединение с формула I

Е в която:

В е (С_гС₁₈)-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-С1₄)-циклоалкил-(С_гС₈)алкил-, (С₅-С₁₄)-арил, (С₅-С₁₄)-арил-(С_гС₈)-алкил-, (С₅-С₁₄)-хетероарил, (С₅С1₄)-хетероарил-(С_гС₈)-алкил-, флуор, хлор, бром, хидрокси, циано, трифлуорометил, нитро, хидроксикарбонил-, (СгСбфалкокси, (С^Сб)алкокси-(С1-С₆)-алкил-, (С_гС₆)-алкоксикарбонил-, (С₁-С₆)-алкилкарбонил-, (С₅-С₁₄)-арилкарбонил-, (С₁-С₆)-алкиламинокарбонил-, (С₁-С₆)-алкокси-(С₁С₆)-алкокси-, (Сб-С^-арил-ССтСвНлкилкарбонил-, (С_гС₆)-алканоиламино-, (СгСб)-алкилсулфониламино-, (С₅-С₁₄)-арилсулфониламино-, (СгС₆)алкиламино-, ди-((С₁-С₆)-алкил)амино-, (С₁-С₆)-алкилсулфонил-, аминосулфонил-, (С₅-С₁₄)-арилсулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил-(С_гС₈)алкилсулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил или (С₅-С₁₄)-хетероарил, където всички радикали В са независими едни от други и могат да бъдат еднакви или различни, или В означава ароматна или не-ароматна пръстенна система, която е кондензирана към 6-членния пръстен, съдържащ групите G и Z;

D е -C(O)-N(R⁶)-, -NR⁶-C(O)-, -NR⁶-C(O)-N(R⁶)-, -NR⁶-C(S)-N(R⁶)-, -C(S)N(R⁶)- или -C(R⁶)=N-N(R⁶)-, където двувалентните радикали представящи D са свързани към групата Е през свободната връзка на тяхната дясна страна;

Е е радикал от групата, състояща се от ···· · ·· »* « ·· · · · · • · · · • · · · · · · • сд · · · · • · 00 ··· ···· ·«

01/296/02/ПБ

01/296/02/ПБ

···· • • • ·· ·· · · • · ·· • · • · ·· • · :бб • · ··· ···· • · ·· ··

R⁶-C(=NR⁶)-NR⁶- и R⁶R⁶ N-C(=NR⁶)-;

G e N, CH или С((С_гС₄)-алкил);

X е водород, -NR⁶R⁶, флуор, хлор, бром, -OR⁶, -SR⁶, хидрокси-(С_гС₆)алкил-ΝΗ-, (хидрокси-(С₁-С₆)-алкил)₂М-, амино-(СгСб)алкил-МН-, (амино(С_гС₆)-алкил)₂М-, хидрокси-(С_гС₆)-алкил-О-, хидроксиЦСтСи-алкил-З- или -NH-C(O)-R⁶;

Y има едно от значенията на R⁶ или е флуор, хлор, бром, циано, -NR⁶R⁶, -OR⁶, -SR⁶ или хидроксиЦСгСеЕалкил-МН-;

Z е N или СН;

R¹ е (СгС^-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил-(С₁-С₈)алкил-, (С₅-С₁₄)-арил, (С5-С₁₄)-арил-(С_гС₈)-алкил-, (С₅-С₁₄)-хетероарил или (С₅-С₁₄)-хетероарил-(СгС₈)-алкил-, където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорометил, нитро, хидроксикарбонил-, (СгС₆)-алкил, (С_гС₆)-алкокси, (СгСбЕалкокси-ССгСеЕалкил-, (С_гС₆)-алкоксикарбонил-, (СгСб^алкилкарбонил-, (СгСб^алкиламинокарбонил-, (СгСбЕалкокси-ССг С₆)-алкокси-, (С₅-С₁₄)-арилкарбонил-, (С₅-С₁₄)-арил-(СгС₈)-алкилкарбонил-, (С1-С₆)-алканоиламино-, алкилсулфониламино-, (С₅-С₁₄)-арилсулфониламино-, (С_гСб)(С_гСб)-алкиламино-, ди-((С₁-С₆)-алкил)амино-, (С! -С₆)-ал килсулфонил-, (С1-С₆)-алкиламиносулфонил-, (С5-С₁₄)ариламиносулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкиламиносулфонил-, (С₅-С₁₄) арилсулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкилсулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил и (С₅С₁₄)-хетероарил;

R² е -C(O)R⁵, -C(S)R⁵, -S(O)_pR^s, -P(O)R⁵R⁵ или радикал на 4-членен до

8-членен наситен или ненаситен хетероцикъл, който съдържа 1, 2, 3 или 4 хетероатома от групата, състояща се от азот, кислород и сяра;

R³ е (СгС^-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил-(С₁-С₈)алкил-. (С₅-С₁₄)-арил, (С₅-С₁₄)-арил-(С_гС₈)-алкил-, (С₅-С₁₄)-хетероарил, (С₅С₁₄)-хетероарил-(С_гС₈)-алкил-, флуор, хлор, бром, хидрокси, циано,

01/296/02/ПБ • « · <

• · · · · • · · • · · • · · · · · · трифлуорометил, нитро, хидроксикарбонил-, (СгСб)^_алкокси, ((Щ-Сб)алкоксиЦСтСб^алкил-, (С_гС₆)-алкоксикарбонил-, (С_гС₆)-алкилкарбонил-, (С₅-С₁₄)-арилкарбонил-, (С₁-С₆)-алкиламинокарбонил-, (С₁-Се)-алкокси-(С₁С₆)-алкокси-, (С₅-С₁₄)-арил-(С1-С₈)-алкилкарбонил-, (СгСв^алканоиламино-, (С_гСб)-алкилсулфониламино-, (С₅-С₁₄)-арилсулфониламино-, (СгС₆)-алкиламино-, ди-((С_гС₆)-алкил)амино-, (С1-С₆)-алкилсулфонил-, аминосулфонил-, (С₅-С₁₄)-арилсулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил-(С1-С₈)-алкилсулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил или (С₅-С₁₄)-хетероарил, където всички радикали R³ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни;

R⁴ е водород, (С_гСю)-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-С1₄)-циклоалкил-(С1-С₈)-алкил-, (С₅-С₁₄)-арил или (Сб-Си^арил-ССгС^-алкил-;

R⁵ и R⁵ са хидрокси, (СгС^-алкокси, (Сб-С^-арил-ССгС^-алкокси-, (СгС^-алкилкарбонилокси^СгС^-алкокси-, (Сб-С^-арил-ССгС^-алкилкарбонилокси^СгС^-алкокси- или -NR⁶R⁶, където радикалите R⁵ и R⁵ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни;

R⁶ и R⁶ са водород, (СгС₁₈)-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-С₁₄)циклоалкил-(С_гС₈)-алкил-, (С₅-С₁₄)-арил, където в арилния радикал един, два, три, четири или пет пръстенни въглеродни атома могат да бъдат заместени с хетероатом от групата, състояща се от азот, кислород и сяра, или (Сб-С^-арил-ССгС^-алкил-, където в арилната част на арил-алкиловия радикал един, два, три, четири или пет пръстенни въглеродни атома могат да бъдат заместени с хетероатоми от групата, състояща се от азот,

16' кислород и сяра, или R⁶ и R^b заедно с азотният атом, към който те са свързани образуват 4-членна до 8*членна пръстенна система, която в допълнение към азотния атом, към който R⁶ и R⁶ са свързани, може да съдържа един, два или три пръстенни хетероатоми от групата, състояща се от азот, кислород и сяра, и която може да бъде ненаситена или наситена, при което всички радикали R⁶ и R⁶ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни;

01/296/02/ПБ г е нула, едно, две, три или четири;

s е нула, едно, две, три или четири;

ν е едно, две или три;

р е едно или две;

във всички техни стереоизомерни форми и техни смеси във всички съотношения, и техни физиологично поносими соли и техни пролекарствени средства;

при което вместо пуриновата структура показана във формула I, може също да присъства 3-деазапуринова структура, 7-деазапуринова структура или 7-деаза-8-азапуринова структура.
2. Съединение с формулата I съгласно претенция 1, в което

В е (С_гС₁₈)-алкил или хидрокси, където всички радикали В са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни;

D е -C(O)-N(R⁶)-, при което този двувалентен радикал е свързан към групата Е през неговия азотен атом;

Е е радикал от групата, състояща се от:

и R⁶R⁶ N-C(=NR⁶)-;

G е N или СН;

X е водород;

Y е водород;

Z е N или СН;

R¹ е (С_гС₁₈)-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил-(С₁-С₈)алкил-, (С₅-С₁₄)-арил, (С₅-С₁₄)-арил-(СгС₈)-алкил-, (С₅-С₁₄)-хетероарил или (Сб-Смфхетероарил^СгС^-алкил-, където арилът, хетероарилът,

01/296/02/ПБ ··· I 69 ·♦····· ’··’ ··· циклоалкилът и алкилът могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорометил, нитро, хидроксикарбонил-, (СтС^-алкил, (С-г С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-алкокси-(С1-С₆)-алкил-, (СгС₆)-алкоксикарбонил-, (С_гС₆)-алкилкарбонил-, (СгСб)-алкиламинокарбонил-, (С_гС₆)-алкокси-(С_гС₆)алкокси-, (С₅-С₁₄)-арилкарбонил-, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкилкарбонил-, (С_гС₆)-алканоиламино-, (С₅-С₁₄)-арилсулфониламино-, (С_гС₆)-алкилсулфониламино-, (СгСб)-алкиламино-, ди-((С1-С₆)-алкил)амино-, (СгСб)-алкилсулфонил-, (СгСб^алкиламиносулфонил-, (С₅-С₁₄)-ариламиносулфонил-, (С₅С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкиламиносулфонил-, (С₅-С₁₄)-арилсулфонил-, (С₅-С₁₄)арил-(СгС₈)-алкилсулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил и (С₅-С₁₄)-хетероарил;

R² е -C(O)R⁵;

R³ е (С_гС₆)-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил-(С₁-С₈)алкил-, флуор, хлор, бром, циано, трифлуорометил, хидрокси или (СгС₆)алкокси, където всички радикали R³ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни;

R⁴ е водород или (С_гСб)-алкил;

R⁵ е хидрокси или (С_гС₈)-алкокси;

R⁶ и R⁶ са водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С1₄)-циклоалкил, (С₃-С₁₄)циклоалкил-(С₁-Св)-алкил-, (С₅-С₁₄)-арил, където в арилния радикал един, два или три пръстенни въглеродни атома могат да бъдат заместени с хетероатом от групата, състояща се от азот, кислород и сяра, или (C₅-Ci₄)арил-(С₁-С₈)-алкил-, където в арилната част на арил-алкиловия- радикал един, два или три пръстенни въглеродни атома могат да бъдат заместени с хетероатоми от групата, състояща се от азот, кислород и сяра, или R⁶ и R⁶ заедно с азотният атом, към който те са свързани образуват 4-членна до 6-членна пръстенна система, която в допълнение към азотният атом, към който R⁶ и R⁶ са свързани може да съдържа един, два или три пръстенни хетероатоми от групата, състояща се от азот, кислород и сяра и която може да бъде ненаситена или наситена,

01/296/02/ПБ при което всички радикали R⁶ и R⁶ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни;

г е нула, едно, две, три или четири;

s е нула, едно, две, три или четири;

v е едно, две или три;

във всички техни стереоизомерни форми и техни смеси във всички съотношения, и техни физиологично поносими соли и техни пролекарствени средства.
3. Съединение с формулата I съгласно претенции 1 и/или 2, в което

В е (С1-С₆)-алкил или хидрокси, където всички радикали В са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни;

D е -C(O)-N(R⁶)-, при което този двувалентен радикал е свързан към групата Е през неговия азотен атом;

Е е радикал от групата, състояща се от и R⁶R⁶N-C(=NR⁶)-;

G е N или СН;

X е водород;

Y е водород;

Ze N;

R¹ е (С!-С₁₈)-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил-(С_гС8)алкил-, (С₅-С₁₄)-арил, (С5-С₁₄)-арил-(С-|-С₈)-алкил-, (С₅-С₁₄)-хетероарил или (Сб-С^-хетероарилфСгСеЕалкил- където арилът, хетероарилът, цикпоалкилът и алкилът могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорометил, нитро, хидроксикарбонил-, (С^С^-алкил, (С_гС₆)-алкокси, (С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкил-, (С_гС₆)-алкоксикарбонил-, (С_г

01/296/02/ПБ

Сб)-алкилкарбонил-, (СрСб^алкиламинокарбонил-, (СгСб^алкокси-ССгСб)алкокси-, (С₅-С₁₄)-арилкарбонил-, (С₅-С₁₄)-арил-(С_гС₈)-алкилкарбонил-, (С_гС₆)-алканоиламино-, (С₅-С₁₄)-арилсулфониламино-, (С_ГС₆)алкилсулфониламино-, (СгС^-алкиламино-, ди-((С₁-С₆)-алкил)амино-, (С-|С₆)-алкилсулфонил-, (С_гС₆)-алкиламиносулфонил-, (С₅-С₁₄)-ариламиносулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил-(С_гС₈)-алкиламиносулфонил-, (С₅-С₁₄)-арилсулфонил-. (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкилсулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил и (С₅-С₁₄) хетероарил;

R² е -C(O)R⁵;

R³ е (СгСб)-алкил, флуор, хлор, бром, циано, хидрокси или (СгС₆)алкокси, където всички радикали R³ са независими един от друг и могат да бъдат еднакви или различни;

R⁴ е водород или (СгС4)-алкил;

R⁵ е хидрокси или (Ст-С^-алкокси;

R⁶ и R⁶ са водород, (С₁-С_б)-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-С₁₄)циклоалкилфСм С₈)-алкил- или (С₅-С₁₄)-арил-(С-|-С₈)-алкил-, или R⁶ и R⁶заедно с азотният атом, към който те са свързани образуват 4-членна до 6членна пръстенна система, която в допълнение към азотният атом, към който R⁶ и R⁶ са свързани може да съдържа един или два пръстенни хетероатома от групата, състояща се от азот, кислород и сяра и да бъде ненаситена или наситена, при което всички радикали R⁶ и R⁶ са независими едни могат да бъдат еднакви или различни;

която може от други и г е нула, едно, две, три или четири;

във всички s е нула, едно или две;

във всички техни стереоизомерни форми и техни смеси съотношения, и техни физиологично поносими соли и техни пролекарствени средства.

01/296/02/ПБ • · · · · · · ··· · (Z··· ···· ···
4. Съединение с формулата I съгласно една или повече от претенции

1 до 3, в което D е -C(O)-N(R⁶)-, при което този двувалентен радикал е свързан към групата Е през неговия азотен атом;

Е е радикал от групата, състояща се от

G е СН; • X е водород; Y е водород; Ze N;

R¹ е (С1-С₁₈)-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил-(С_гС₈)алкил-, (С₅-С₁₄)-арил, (С₅-С₁₄)-арил-(С_гС₈)-алкил-, (С₅-С₁₄)-хетероарил или (С₅-С₁₄)-хетероарил-(С_гС₈)-алкил- където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорометил, нитро, хидроксикарбонил-, (С₁-С₆)-алкил, (С_гС₆)-алкокси, (С-|-С₆)-алкокси-(С-|-С₆)-алкил-. (С1-С₆)-алкоксикарбонил-, (С_гС₆)-алкилкарбонил-, (СгСб)-алкиламинокарбонил-, (СгС^-алкокси^СгСб)алкокси-, (С₅-С1₄)-арилкарбонил-, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкилкарбонил-, (С_гС₆)-алканоиламино-, (С₅-С₁₄)-арилсулфониламино-, (СгСб)-алкилсулфониламино-, (СтСб^алкиламино-, ди-^СтСб^алкил^мино-, (С_ГС₆)алкилсулфонил-, (С₁-С₆)-алкиламиносулфонил-, (С₅-С₁₄)-ариламиносулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкиламиносулфонил-, (С₅-С₁₄)-арилсулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил-(С1-С₈)-алкилсулфонил-, (С₅-С₁₄)-арил и (С₅-С₁₄)хетероарил;

R² е -C(O)R⁵;

R⁴ е водород или (С₁-С₄)-алкил;

R⁵ е хидрокси или (С_гС₆)-алкокси;

01/296/02/ПБ • · 7© · · · · · ··· · {J······· ·· ···

R⁶ е водород или (С_гС₄)-алкил;

s е нула;

във всички техни стереоизомерни форми и техни смеси във всички съотношения, и техни физиологично поносими соли и техни пролекарствени средства.
5. Съединение с формулата I съгласно една или повече от претенции 1 до 4, в което D е -C(O)-NH-, при което този двувалентен радикал е свързан към групата Е през неговия азотен атом;

Е е радикала

GeCH;

X е водород;

Y е водород;

ZeN;

R¹ е (С₁-С₁₈)-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-С1₄)-циклоалкил-(С₁-С₈)алкил-, (С₅-С₁₄)-арил, (С₅-С1₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил-, (С₅-С₁₄)хетероарил или (С5-С₁₄)-хетероарил-(С!-С₈)-алкил- където арилът, хетероарилът, циклоалкилът и алкилът могат да бъдат заместени един, два или три пъти с еднакви или различни заместители от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, циано, трифлуорометил, (СгС^-алкил, (СгС^-алкокси и (С₅-С₁₄)арил;

R² е -C(O)R⁵;

R⁵ е хидрокси или (С₁-С₆)-алкокси;

s е нула;

във всички техни стереоизомерни форми и техни смеси във всички съотношения, и техни физиологично поносими соли и техни пролекарствени средства.

01/296/02/ПБ
6. Процес за получаването на съединение съгласно една или повече от претенции 1 до 5, включващ взаимодействие на съединение с формула V със съединение формула Via или със съединение с формула Vlb

Via

Vlb където L¹ е отцепваща се група, R¹⁵ е R¹-SO₂- или аминозащитна група и В, D, Е, G, X, R² и s са дефинирани както в претенции 1 до 5, но където могат също да присъстват функционални групи във формата на прекурсорни групи или в защитена форма.
7. Фармацевтичен състав, съдържащ поне едно съединение с формула I съгласно една или повече от претенции 1 до 5 и/или неговите физиологично поносими соли, и/или неговите пролекарствени средства и фармацевтично приемлив носител.
8. Съединение с формула I съгласно една или повече от претенции 1 до 5 и/или неговите физиологично поносими соли, и/или неговите пролекарствени средства за използване като фармацевтичен препарат.
9. Съединение с формула I съгласно една или повече от претенции 1 до 5 и/или неговите физиологично поносими соли, и/или неговите пролекарствени средства за използване като антагонист на витронектинов рецептор.

01/296/02/ПБ • »♦·· ·· · • · .:. : 75 • ·· · ·
10. Съединение с формула I съгласно една или повече от претенции 1 до 5 и/или неговите физиологично поносими соли, и/или неговите пролекарствени средства за използване като инхибитор на костна резорбция, за лечението или профилактиката на остеопороза, като инхибитор на туморен растеж или туморна метастаза, като противовъзпалително средство, или за лечението или профилактиката на сърдечно-съдови болести, рестеноза, атеросклероза, нефропатии ретинопатии, псориазис или ревматоиден артрит.