BG104048A

BG104048A - Състав съдържащ 5-/4-/2-(n-метил-n-2-пиридил) амино)- етокси/ бензин/ тиазолидин-2,4-дион

Info

Publication number: BG104048A
Application number: BG104048A
Authority: BG
Inventors: Jai Patel; Hamish Ross; Jeffrey Granett; Robin Price; Paul WRAY
Original assignee: Smithkline Beecham P.L.C.; Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1997-06-05
Filing date: 1999-12-27
Publication date: 2000-07-31
Also published as: CA2292629A1; NO995938D0; AR008198A1; PL337201A1; NZ513922A; CN1430959A; TR199902963T2; ID24264A; EA199901116A1; KR20010013410A; ZA984826B; TR200002790T2; AP9901696A0; AR015120A1; NO995938L; CO4940400A1; NO20040738L; HUP0004070A2; CN1112926C; PE78899A1

Abstract

Съставът се използва в медицината и включва съединение, чиято формула е посочена в описанието. Той включва от 2 до 12 mg от съединението във фармацевтично приемлива форма и, в даден случай, фармацевтично приемлив носител. Изобретението се отнася и до метод за получаване на този състав и на междиненсъстав, използван за такъв метод.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до състав, по-конкретно до фармацевтичен състав, и до използването на такъв състав в медицината, до метод за получаването на такъв състав и до състав използван при този метод.

Предшестващо състояние на техниката

Европейско патентно описание с No 0 306 228 се отнася до някои тиазолидиндионови производни, за които се съобщава, че притежават хипогликемична и хиполипидемична активност. Едно поспециално тиазолидиндионово съединение е описано в ЕР 0 306 228 представляващо 5-[4-[2-(М-метил-Н-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (по-надолу означено като „съединение (I)“). В Международна патентна заявка с номер на публикацията WO94/05659 описва някои соли на съединение (I), включително ябълчената му сол (малеата) в пример 1 на описанието.

Сега изненадващо бе открито, че отделна определена дневна доза от съединението (I) осигурява особено благоприятен ефект при гликемичния контрол и поради това е особено подходяща при лечението на diabetes mellitus, по-специално на типа II диабет и на свързани с diabetes mellitus състояния.

Ние също открихме нов и даващ предимства метод за получаване на фармацевтични състави, по-специално отделни дозиращи състави, съдържащи съединение (I). Новият метод включва получаването на предварителен концентрат от съединение (I), който след това се формулира в желаната единична доза по ефективен и икономичен начин. Новият метод е особено подходящ за получаването на таблетки от съединение (I).

Съгласно един първи аспект на изобретението е разработен фармацевтичен състав, подходящ като единична дозираща форма, включващ съединение (I), характеризиращ се с това, че съставът включва 2 до 12 мг от съединение (!) във фармацевтично подходяща форма и евентуално фармацевтично подходящ носител.

Подходящи фармацевтично приемливи форми на съединение (!) включват фармацевтично приемливи солеви форми и фармацевтично приемливи солватирани форми, включително фармацевтично приемливи солватирани форми на фармацевтично приемливите соли. Подходящите

състави включват 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг от съединение (!) във фармъцевтично приемлива форма.

Конкретни състави включват 2 до 4 мг от съединение (!) във фармацевтично приемлива форма.

Конкретни състави включват 4 до 8 мг от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.

Конкретни състави включват 8 до 12 мг от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.

Един състав включва 2 мг от съединение (!) във фармацевтично приемлива форма.

Предпочитани състави включват 8 мг от съединение (!) във фармацевтично приемлива форма.

Подходящи фармацевтично приемливи солеви форми на съединение (I) включват описаните в ЕР 0 306 228 и WO94/05659. Предпочитана фармацевтично приемлива сол е ябълчената.

Подходящи фармацевтично приемливи солватирани форми на съединение (I) включват описаните в ЕР 0 306 228 и WO94/05659, псконкретно хидратите,

Получаването на съединение (I) или негова фармацевтично приемлива сол или негов фармацевтично приемлив солват може да се извърши по известни методи, например описаните в ЕР 0 306 228 и WO94/05659. Описанията на ЕР 0 306 228 и WO94/05659 са включени тук реферативно.

Съединението (I) може да съществува в една от няколкото тавтомерни форми, всички те се включват в термина „съединение (I)“ като отделни тавтомерни форми или като смеси от тях.

Съединението (I) съдържа хирален въглероден атом и поради това може да съществува в до две стереоизомерни форми. Терминът съединение (I) обхваща всички тези изомерни форми било като отделни изомери или като смеси от тях, включително рацемати.

Използваният тук термин „свързани с диабет състояния“ включват такива, които са свързани с предварителния диабетичен стадии, състояния, свързани със самия diabetes meilitus и усложнения, свързани с diabetes meilitus.

Използваният тук термин „свързани с предварителния диабетичен стадии състояния“ включват състояния на инсулинова резистентност, включително наследствена инсулинова резистентност, увредена поносимост към глюкоза и хиперинсулинемия.

„Свързани със самия diabetes meilitus състояния“ включват хипергликемична инсулинова резистентност, включително придобита инсулинова резистентност и затлъстяване. Други, свързани със самия diabetes meilitus състояния, включват хипертония, сърдечносъдови заболявания, по-конкретно атеросклероза, някои смущения при хранене, по-специално такива изискващи регулирането на апетита и поемането на храна, като смущения свързани с недостатъчно хранене, например anorexia nervosa и смущения свързани с прекомерно ядене, например затлъстяване и anorexia bulimia. Други свързани със самия diabetes mellitus състояния включват полицистичен синдром на яйчника и стероидно индуцирана инсулинова резистентност и диабет при бременност.

„Усложнения, свързани с diabetes mellitus“ включват бъбречно заболяване, по-конкретно бъбречно заболяване свързано с тип II диабет, включително диабетична невропатия, гломерулонефрит, гломеруларна склероза, невротичен синдром, хипетонична невросклероза и крайния етап на бъбречно заболяване.

Използваният тук термин „фармацевтично приемлив“ обхваща средства, използвани за целите на хуманната и ветеринарна медицина, например терминът „фармацевтично приемлив“ се отнася и до ветеринарно прието съединение.

Използваният тук термин концентрат по отношение на съединение (I) във фармацевтично приемлива форма означава пропорционирано количество от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма, което е по-голямо от наличното в състава за приложение.

За да се избегнат съмнения, когато тук се описват скаларни количества, включително мг-ови количества и тегловни % количества, от .съединение (I) във фармацевтично приемлива форма“, то посоченото скаларно количество се отнася до съединението (I) per se: Например 2 мг от съединение (I) под формата на ябьлчена сол е количеството от тази сол, което съдържа 2 мг съединение (I).

Diabetes mellitus е предимно тип II диабет.

Съгласно друг аспект, изобретението осигурява метод за получаване на фармацевтичен състав, включващ 2 до 12 мг от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма и фармацевтично приемлив носител, който метод включва смесване на 2 до 12 мг от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма и фармацевтично приемливия носител и евентуално след това формулиране на състава в форма за приложение.

Както е казано по-горе, изобретението също така осигурява метод за получаване на фармацевтични състави, включващи съединение (I) във фармацевтично приемлива форма, която е особено подходяща за получаването на единични дозиращи форми на съединение (I). Така изобретението осигурява метод за получаване на фармацевтични състави от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма и с фармацевтично приемлив носител, който метод включва:

(I) получаване на първи състав, включващ съединение (I) във фармацевтично приемлива форма и първи фармацевтично приемлив носител;

(II) смесване на първия състав с втори фармацевтично приемлив носител за да се получи желания състав на съединение (I) и евентуално след това формулиране на получения състав в приложима форма.

Предпочитана приложима форма на фармацевтичвият състав на съединение (I) е единичната дозираща форма.

Освен ако е казано друго, подходящите дози включват до 12 мг, като 1 до 12 мг, от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.

Други дозиращи форми са споменатите тук.

Ключова съставка на двата споменати последно метода е първия състав. Съгласно това, изобретението също осигурява състав за използване като първи състав в метода за получаване на единични дози от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.

·« ♦···

Изобретението също осигурява състав, съдържащ съединениевъв фармацевтично приемлива форма и евентуално фармацевтично приемлив носител, характеризиращ се с това, че съставът е фармацевтично приемлив състав за предварително прилагане.

Подходящ фармацетично приемлив състав за предварително прилагане е концентрат, за предпочитане гранулиран концентрат на съединение (I) във фармацевтично приемлива форма. Гранулираният концентрат е особено добре пригоден за разреждане за да даде състав за прилагане, за предпочитане като таблетка.

Съгласно друг аспект изобретението осигурява състав, включващ съединение (I) във фармацевтично приемлива форма и фармацевтично приемлив носител, характеризиращ се с това, че състава е концентрат на съединение (I) във фармацевтично приемлива форма, пригоден да бъде разреждан, така че да се получи състав за прилагане.

Подходящо е първият състав, съставът за предварително прилагане или съставът за разреждане (по-надолу назован за удобство ..първи състав“) да съдържа до 50 тегловни %, например количество от порядъка на 2 до 50 тегловни % от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.

Благоприято е първият състав да съдържа количество от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма в границите от 5 до 20 тегловни %, по-специално 5 %. 10 % или 15 тегловни %, например 10 тегловни %.

Методите от изобретението осигуряват фармацевтични състави на съединение (I) във всяка удобна за приложение форма, включително орална или парентерална. Те са особено добре пригодени за получаването на орално приложими форми, по-специално таблетни форми на съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.

Първият фармацевтично приемлив носител може да включва всеки обичайно фармацевтично приет носител, включващ обичайно ···· фармацевтично приетите пълнители, включително описаните по-дол\/ Тъй като не е от съществено значение първият носител да е във форма за приложение, той не е необходимо да съдържа свързани само с приложението пълнители. Например първият фармацевтично приет носител не е необходимо да съдържа смазващо вещество.

Вторият фармацевтично приет носител включва обичайните такива, включващи обичайно фармацевтично приетите пълнители, включително дезинтегратори, разредители и смазващи вещества и тези споменати по-долу.

Конкретен първи състав включва съединение (I) във фармацевтично приемлива форма, дезинтегратор, свързващо вещество и разредител.

Подходящ дезинтегратор е натриев нишестен гликолат.

Подходящо свързващо вещество е метилцелулоза. като хидроксипропил метилцелулоза 2910.

Подходащи разредители са целулоза, например микрокристална целулоза и лактоза монохидрат.

Подходящо смазващо вещество е магнезиев стеарат.

Ние открихме, че особено подходящ първи състав съдържа съединение (I) във фармацевтично приемлива форма, натриев нишестен гликолат, хидроксипропил метилцелулоза 2910, микрокристална целулоза и лактозен монохидрат, особено когато е в гранулирана форма. Тази гранулирана форма се оказва особено стабилна.

Когато първият състав съдържа около 10 тегловни % съединение (I) във фармацевтично приемлива форма, той лесно се разрежда за да даде единично дозиращи състави, включващи съединение (I) в границите 2 до 12 мг, по-специално 2 до 8 мг, 2 до 4 мг, 4 до 8 мг и 8 до 12 мг във фармацевтично приемлива форма.

Получаването на първия състав се провежда като се използва всеки подходящ метод, съобразен с характера на този първи състав, • · ·· · ···· ···· ♦ · · ·····

8· · · · ········ • · · · · · ···· · ··· ···· ·· ·· например методите за мокро гранулиране дават първи GbCiab о гранулирана форма.

Методи за формулиране на съставите от изобретението в приложими форми включват обичайни методи на формулиране, каквито са описани в цитираните тук текстове, включително таблетиращи методи.

Приложимите състави от изобретението са с предпочитание пригодени за орално приложение. Обаче те могат да се пригодени и за други форми на приложение, например парентерално, за прилагане под езика и през кожата.

Съставите за приложение могат да са под формата на таблетки, капсули, прахове, гранули, пастили, супозитории, прахове за разтваряне или течни препарати, като орални или стерилни парентерални разтвори или суспензии.

За да се получи възпроизводимост при прилагането, предпочита се, съставът съгласно изобретението да е под формата на единични дози.

Представителни единични дози за орално приложение могат да бъдат таблетки и капсули и те могат да съдържат обичайни пълнители като свързващи средства, например сироп, акация, желатин, сорбитол, трагаканта или поливинилпиролидон; пълнители например лактоза, захар, царевично нишесте, калциев фосфат, сорбитол или глицин: смазващи вещества при таблетирането, например магнезиев стеарат; дезинтегратори например нишесте, поливинилпиролидон, натриев нишестен гликолат или микрокристална целулоза; или фармацевтично приемливи омокрящи средства като натриев лаурил сулфат.

Освен ако е казано друго, съставите от изобретението са с предпочитание като единични дозиращи форми, съдържащи количество отговарящо на дневната доза като 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.

Твърдите състави за орално приложение могат да ое при: отвя! по обичайните методи на смесване, пълнене или таблетиране. При необходимост може да се използва повторно смесване за по-добро разпределение на активната съставка в състава като се използват големи количества пълнители. Тези операции са обичайни за областта. Таблетките могат да се покрият съгласно добре известните във фармацевтичната практика начини, по-специално с водно филмово покритие.

Течните състави например за орално приложение могат да бъдат под формата на емулсии, сиропи или елексири или да са под формата на сухи продукти, които преди употреба да се разтварят във вода или друг подходящ носител. Такива течни препарати могат да съдържат обичайни добавки като суспендиращи средства, например сорбитол, сироп, метилцелулоза, желатин, хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, алуминиев стеарат гел, хидрирани ядивни масла; емулгиращи средства например лецитин, сорбитан моноолеат или акация; неводни носители (които могат да съдържат ядивни масла), например бадемено масло, фракционирано кокосово масло, маслени естери като естери на грицерин, пропиленгликол или етилов алкохол; консерванти например метил или пропил р-хидроксибензоат или сорбитанова киселина и при желание обичайни ароматизиращи и оцветяващи средства.

Парентералните състави, включително парентерални състави като например единични дозиращи форми, включват активното съединение и стерилен носител и в зависимост от използваната концентрация, те могат да са или суспендирани или разтворени в носителя. За получаването на разтвори за парентерално приложение съставът от изобретението може да е разтворен във вода за инжекции и стерилизирани чрез филтруване преди напълването в подходящи флакони или ампули и запоени. Предимство дават добавки като местни ^^βΙββ···ΜΜ·········βΙ^ • · · ····· • · · ♦ ········ ιϋ · · · * · · ····· ··········· анестетици, консерванти и буфериращи средства, които се разтварят в носителя. За подобряване на стабилността, съставът може да се замрази след напълването във флаконите и водата да се отстрани под вакуум. Парентералните суспензии се получават по практически същия начин, с изключение на това, че активното съединение се суспендира в носителя вместо да се разтваря и стерилизирането не може да се осъществи чрез филтруване. Съединението може да се стерилизира чрез излагане на етиленоксид преди суспендиране в стерилния носител. Предимство дава включването в състава на повърхностноактивно _ вещество или омокрящо средство за да се улесни равномерното разпределение на съединението.

Освен ако е казано друго съставът от изобретението може да съдържа от 0.1 % до 99 тегловни %, за предпочитане от 10 до 60 тегловни % от активното вещество, в зависимост от начина на приложение.

Съставът може при желание да е под формата на опаковка, придружена с написани или напечатани инструкции за употреба.

Съставите от изобретението могат да се получат и формулират по обичайните методи, като тези описани в стандартните източници, например британската и US фармакопейте, Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co), Martindale The Extra Pharmacopoeia • (London, The Pharmaceutical Press) и Harry’s Cosmeticology (Leonard Hill Books).

Изобретението осигурява също така фармацевтични състави, включващи 2 до 12 мг от съединение (I) и фармацевтично приемлив носител, за използване като лечебноактивно вещество.

По-конкретно изобретението осигурява фармацевтичен състав включващ 2 до 12 мг съединение (I) във фармацевтично приемлива форма, за използване при лечението на diabetes mellitus, по-специално на типа II диабет и свързани с diabetes mellitus състояния.

• · · · · · · ·· ·· ·· ·· · ···· ···· ·· · ·····

I ι · · · · ········

II · · · · · · ···♦ · ··· ···· ·· ··

Съставът от изобретението може да се прилага от 1 до о пъги дневно, но за предпочитане 1 до 2 пъти дневно.

Съгласно друг аспект на изобретението разработен е метод за лечение на diabetes meilitus, по-специално на типа II диабет и на свързани с diabetes meilitus състояния при бозайници като хора, който метод включва прилагане към пациента дневно от 2 до 12 мг от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.

По-конкретно методът включва прилагане на 2 до 4 г, 4 до 8 г или 8 до 12 мг от съединение (I) във фармацевтично приложима форма.

Конкретни дозировки са 2 мг/дневно, 4 мг/дневно, включително 2 мг два пъти дневно и 8 мг/дневно, включително 4 мг два пъти дневно.

Конкретно методът включва прилагането на 2 до 4 мг от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.

Конкретно методът включва прилагането на 4 до 8 мг от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.

С предпочитание методът включва прилагането на 2 мг от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.

С предпочитание методът включва прилагането на 4 мг от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.

С предпочитание методът включва прилагането на 8 мг от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.

Границите от 2 до 4 включват граници от 2.1 до 4, 2.2 до 4, 2.3 до 4, 2.4 до 4, 2.5 до 4, 2.6 до 4, 2.7 до 4. 2.8 до 4, 2.9 до 4 или 3 до 4 мг.

Границите от 4 до 8 мг включват границите 4.1 до 8, 4.2 до 8, 4.3 до 8, 4.4 до 8, 4.5 до 8, 4.6 до 8, 4.7 до 8, 4.8 до 8, 4.9 до 8, 5 до 8, 6 до 8 или 7 до 8 мг.

Границите от 8 до 12 мг включват граници от 8.1 до 12, 8.2 до 12,

8.3 до 12, 8.4 до 12, 8.5 до 12, 8.6 до 12, 8.7 до 12, 8.8 до 12, 8.9 до 12, 9 до 12, 10 до 12 или 11 до 12 мг.

·· ···· • ·

Не са установени никакви токсикологични ефекти на сдавиш или методите от изобретението в границите на цитираните по-гор^ дозировки.

Следващите примери илюстрират изобретението, без да го органичават по какъвто и да е начин.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1: Получаване на концентрата

Приблизително две трети от лактозния монохидрат се пресява през подходящо сито и се смесва със смляната ябълчена сол на съединението (I).

Към сместа се прибавят натриев нишестен гликолат, хидроксипропил метилцелулоза, микрокристална целулоза и останалата лактоза, съответно прекарани през подходящо сито. Смесването продължава. Получената смес се гранулира след това на влажно с пречистена вода. Влажните гранули след това се пресяват, сушат се в сушилня с кипящ слой и сухите гранули се пресяват през допълнително сито и накрая се хомогенизират.

Състав на гранулирания концентрат в %

Съставка	количество (%)
смляно съединение (I) като малеатна сол	13.25 (чиста малеатна сол)
натриев нишестен гликолат	5.00
хидроксипропил метилцелулоза 2910	5.00
микрокристална целулоза	^20.0
лактоза монохидрат, обикновено
качество	до 100
пречистена вода	*

* отстранява се през време на процеса.

Пример 2: формулиране на концентрата в таблетки as • · · · · · · ···· ·· · ····· , _л · · · · ········ j ·· ·· ·· ···· · ··· ···· «· ··

Гранулите от пример 1 се поставят в барабанен смесител. Приблизително две трети от лактозата се пресява и се поставя в смесителя. Микрокристалната целулоза, натриевия нишестен гликолат, магнезиев стеарат и останалата лактоза се пресяват и се прибавят в барабана и сместа се смесва общо, Получената смес след това се компримира на ротационна таблетираща преса с тегло от 150 мг за таблетките с 1, 2 и 4 мг и с тегло 300 мг за таблетките,съдържащи 8 мг.

Сърцевините на таблетките след това се прехвърлят в покриваща таблетките машина, предварително загрята с топъл въздух (приблизително на 65° С) и се покриват с филм, докато теглото на таблетката се повиши с 2.0 % до 3.5 %.

количество (мг за таблетка)
съдържание на активно в-во в таблетка	1.0 мг	2.0 мг	4.0 мг	8.0 мг
активна съставка:
съединение (!) малеат концентратни	10.00	20.00	40.00	80.00
гранули
други съставки:					..............
натриев нишестен гриколат	ι о.9о ...... . _ . L _. . .	^.46	5.46	10.92
микрокристална целулоза		27.85	25.85	21.85	43.70
лактоза монохидрат		104.44	96.94	81.94	163.88
магнезиев стеарат		0.75	0.75	0.75	ъ50
общо тегло на сърцевината на	150 0	150.0......	150 0	300.0
таблетката
воден, образуващ филмово	покритие	4 5	4.5	4.5	9.0
материал
общо тегло на покритата	с филм	154.4	154.5	154.5	309.0
таблетка				\|\| —. I

• · · · · ·

Claims

Патентни претенции

1. Фармацевтичен състав съдържащ 5-[4-[2-(М-метил-М-(2пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (по-долу означен като „съединение (I)”), характеризиращ се с това, че състава включва 2 до 12 мг от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма и евенуално фармацевтично приемлив носител.
2. Състав съгласно претенция 1, който включва 2 до 4 мг от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.
3. Състав съгласно претенция 1, който включва 4 до 8 мг от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.
4. Състав съгласно претенция 1, който включва 8 до 12 мг от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.
5. Състав съгласно претенция 1, който включва 2 мг от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.
6. Състав съгласно претенция 1, който включва 4 мг от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.
7. Състав съгласно претенция 1, който включва 8 мг or съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.
8. Състав съгласно претенции от 1 до 7, който включва ябълчената сол на съединение (I).
9. Метод за получаване на фармацевтичен състав включващ 2 до

12 мг съединение (I) във фармацевтично приемлива форма и фармацевтично приемлив носител, който включва смесване на 2 до 12 мг от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма и фармацевтично приемливия носител.
10. Метод за получаване на фармацевтичен състав от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма и фармацевтично приемлив носител, който метод включва:

99 9999 (I) получаване на първи състав включващ съединение (I) във фармацевтично приемлива форма и един първи фармацевтично приемлив носител;

(II) смесване на първия състав с втори фармацевтично приемлив носител за да се получи желания състав на съединение (I) и евентуално след това формулиране на получения състав във форма за приложение.
11. Метод съгласно претенция 9 или 10, при който съставът е в единични дозиращи форми.
12. Метод съгласно претенция 9 или 10, при който съставът е под формата на таблетки.
13. Състав за използване като първи състав в метод съгласно претенция 10, за получаване на единични дози от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.
14. Състав включващ съединение (I) във фармацевтично приемлива форма и евентуално фармацевтично приемлив носител, характеризиращ се с това, че съставът е фармацевтично приемлив състав за предварително приложение.
15. Състав за предварително приложение съгласно претенция 13, който е концентрат на съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.
16. Състав включващ съединение (I) във фармацевтично приемлива форма и фармацевтично приемлив носител, характеризиращ се с това, че състава е концентрат на съединение (I) във фармацевтично приемлива форма, пригодена за разреждане за да се получи състав за приложение.
17. Състав съгласно всяка от претенциите от 13 до 16, който съдържа до 50 тегловни % от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.

ЙЙМЙ ·· ····
18. Състав съгласно всяка от претенциите от 13 до 17, който съдържа съединение (I) във фармацевтично приемлива форма в границите от 5 до 20 тегловни %.
19. Състав съгласно всяка от претенциите от 13 до 18, който съдържа 5 % 10 % или 15 тегловни % от съединение (I) във фармацевтично приемлива форма.
20. Състав съгласно всяка от претенциите от 13 до 19, който съдържа съединение (I) във фармацевтично приемлива форма, натриев нишестен гликолат, хидроксипропил метилцелулоза 2910, микрокристална целулоза и лактоза монохидрат.
21. Състав съгласно всяка от претенциите от 13 до 20 в гранулирана форма.