[go: up one dir, main page]

BG103597A - Сулфонилурейни производни и тяхното използване при контролиране активността на интерлевкин-1 - Google Patents

Сулфонилурейни производни и тяхното използване при контролиране активността на интерлевкин-1 Download PDF

Info

Publication number
BG103597A
BG103597A BG103597A BG10359799A BG103597A BG 103597 A BG103597 A BG 103597A BG 103597 A BG103597 A BG 103597A BG 10359799 A BG10359799 A BG 10359799A BG 103597 A BG103597 A BG 103597A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
hydrogen
urea
halo
Prior art date
Application number
BG103597A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Dombroski
James Eggler
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG103597A publication Critical patent/BG103597A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията са полезни при лечение на менингит, салпингит, септичен шок, дисиминирана вътресъдова коагулация и/или синдром на възрастова дихателна недостатъчност, остро или хронично възпаление, артрит, холангит, колит, енцефалит, ендокардит, гломерулонефрит, хепатит, миокардит, панкреатит, перикардит, реперфузионно увреждане, васкулит, остра и забавена свръхчувствителност, отхвърляне на трансплантат и хомологична болест (реакция трансплантат срещу гостоприемник), автоимунни болести, включително захарен диабет тип 1 и множествена склероза, болести на периодонта, интерстициална белодробна фиброза, цироза, системна склероза, келоидно образуване на тумори, произвеждащи IL-1 автокринен растеженфактор, кахексия, болест на Alzheimer, увредена перкусия, депресия, атеросклероза и остеопороза прибозайници и хора. Съединенията съгласно изобретението имат формула, в която R1 и R2 имат значенията,посочени в описанието, а R3 е ароматна група.

Description

Изобретението се отнася до сулфонилурейни производни, полезни при лечениетоо на стави, централната нервна система, стомашно-чревния тракт, ендокардиума, перикардиума, белия дроб, очите, ушите, кожата и урогениталната система. По-специално, изобретението се отнася до арил- и хетероарил-заместени сулфонилуреи, които са полезни инхибитори на преработката и освобождаването на интерлевкин-ΐα и интерлевкин-ΐβ.
Предшестващо състояние на техниката
Положението на IL-1 на важен медиатор на възпалението се основава на много изследвания, показващи тази проинфламаторна активност на цитокините. In vivo тези ефекти се проявават като стимулиране на хрущялна резорбция, индуциране на мобилизация на левкоцити и на острата фаза на реакция и предизвикване на треска и шокоподобно състояние. Промените, които се предизвикват от свързването на IL-1 към неговия рецептор, включват регулиране на адхезионните молекули и хемокини, стимулиране на металопротеазната синтеза, увеличаване синтеза на циклооксигеназа-2 и фосфолипаза А2 и с това увеличаване на произвеждането на простагланвдин, индуциране синтеза на азотен оксид и по този начин увеличаване произвеждането на азотен оксид и стимулиране синтеза на IL-6, което води до изменения в синтеза на протеини от острата фаза. В отговор на възпалителното ·· ···· • · · · ·· · ···· • · ··· ···· • · · · ·· · ······ • · · · · · · ···· ···· ·· · ·· ·· стимулиране се получават две различни форми на IL-1 (IL-la и IL-Ιβ) от моноцити и макрофаги.
Началният транслационен продукт от човешки IL-Ιβ е полипептид 31 kDa, който не е компетентен за свързване към IL-1 рецепторите на мишенната клетка. За да се повиши биологичната му активност prolL-Ιβ трябва първо да бъде разцепен от тиолпротеазата до получаване на 17 kDa зрели полипептидни видове. Тази протеаза, интерлевкин-1 конвертаза (ICE), е член на нова фамилия цитозолни протеази, които изискват аспартокиселинен остатък на подучастъка Р1 от техния субстрат. Обратно на prolL-Ιβ, 31 kDa prolL-la е компетентен за свързване към IL-1 рецептори; въпреки това този цитокин също се преработва от протеаза, различна от ICE, до 17 kDa видове.
И двете форми на IL-1 се синтезират без сигнални последователности, в резултат на което тези цитокини акумулират вътре в цитоплазмата на LPS активирани моноцити и макрофаги. Така, за разлика от множеството секретирани цитокини, които се преработват чрез традиционния секреторен апарат на клетката, включващ ендоплазмения ретикулум и апарата на Golgi, IL-1 трябва отново да получи достъп до извънклетъчното пространство по нов секреторен път. Механичните елементи на този път остават неизвестни. Съвременните изследвания, обаче показват, че синтезът на IL-Ιβ не е свързан с неговата секреция. Средствата, които служат като стимули за подпомагане на посттранслационната преработка на IL-Ιβ (и протеолитичното разцепване от ICE и освобождаване на зрелите 17 kDa видове) включват АТР, цитолитични Т-клетки и йонофори като нигерицин. Съществено е, че LPS-активирани миши перитонеални макрофаги in vivo също изискват вторично стимулиране, за да се подпомогне ефикасното освобождаване на зрял IL-Ιβ и се показва, че АТР притежава такава способност. По този начин произвеждането на ·· ···· • · ·« ·· ···· ·· · ···· • · ··· ···· • · ·· ·· · ······ • · · · · · · ···· ···· ·· · ·· ··
IL-Ιβ се регулира както in vitro, така и in vivo чрез разделно стимулиране, за да се улесни транскрипцията, транслацията, и посттранслационното съзряване/освобождаване.
Терапевтичните подходи, които се стремят към инхибиране на ICE като средство за контрол върху произвеждането на IL-1, изглеждат ограничени, тъй като ICE инхибиторите: 1) не блокират освобождаването на prolL-Ιβ, който може да бъде преработен извънклетъчно от други протеази, за да се получат зрели биологично активни цитокинови видове и 2) не намалява произвеждането на IL1а от активирани моноцити/макрофаги. Следователно терапевтичен подход, който предотвратява активирането на посттранслационната преработка и освобождаването на IL-1, е възможно да осигури по-голяма ефективност от тази на ICE инхибитор чрез блокиране на екстернализацията и на двата цитокинови образци.
Клетки на бозайник, способни да произвеждат IL-1 включват, но без да се ограничават до тях, каратиноцити, ендотелиални клетки, мезангиални клетки, епителиални клетки от тимуса (задгръдната жлеза), дермални фибробласти, хондроцити, астроцити, глиомни клетки, мононуклеарни фагоцити, гранулоцити, Т и В лимфоцити и NK клетки.
Видовете активност на интерлевкин-1 са много. Подкожно инжектиране на IL-1 води до треска, сънливост, анорексия, генерализирани миалгии, артралгии, главоболие и при увеличено третиране - до хипертензия. Наблюдава се също маргинализация на неутрофилите и максимална инвънсъдова инфилтрация на полиморфонуклеарните левкоцити (PMN). Също така IL-1 стимулира хондроцитите към освобождаване на матрични металопротеази, което води до разграждане на хрущялната матрица.
·· ····
Съответно, болестните състояния, при които инхибиторите на преработката и освобождаването на IL-1, притежаващи формула I, могат да бъдат полезни като терапевтични средства, включват, но без да се ограничават до тях, инфекциозни болести, при които активната инфекция е в която и да е част от тялото, като менингит и салпингит; усложнения от инфекции като септичен шок, дисиминирана вътресъдова коагулация, и/или синдром на възрастова дихателна недостатъчност; остро или хронично възпаление, дължащо се на антиген, антитяло и/или комплементно отлагане; възпалителни състояния, включващи артрит, холангит, колит, енцефалит, ендокардит, гломерулонефрит, хепатит, миокардит, панкреатит, перикардит, дихателно увреждане, васкулит. Болести на имунната система, които могат да бъдат чувствителни към инхибиторите на преработването и освобождаването на IL-1, притежаващи формула I, включват, но без да се ограничават до тях, състояния с участието на Т-клетки и/или макрофаги като остра и забавена свръхчувствителност, отхвърляне на трансплантат, и хомологична болест (реакция трансплантат срещу гостоприемник); автоимунни болести, в това число захарен диабет тип 1 и множествена склероза. Инхибиторите на преработването и освобождаването на IL-1, притежаващи формула I, могат да бъдат полезни също при лечението на костната и хрущялна резорбция, както и на болести, водещи до излишно отлагане на външноклетъчна матрица. Такива болести включват болести на периодонта, интерстициална белодробна фиброза, цироза, системна склероза, образуване на келоиди. Инхибиторите на преработването и освобождаването на IL-1, притежаващи формула I, могат да бъдат полезни също при лечението на тумори, които произвеждат IL-1 като автокринен растежен фактор и при предотвратяване на кахексията (вторично изтощение), свързана с такива тумори. Инхибиторите на преработването и освобождаването на IL-1, ····
притежаващи формула I, могат да бъдат полезни също при лечението на невронални болести с възпалителна компонента, включващи, но без да се ограничават до тях, болест на Alzheimer, депресия, увредена перкусия. Инхибиторите на преработването и освобождаването на IL-1, притежаващи формула I, могат да бъдат полезни също при лечението на сърдечносъдови болести, при които играе роля натрупването на моноцити в субендотелиалните видове, като образуването на атеросклеротични плаки.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение се отнася до съединение с формула
или негова фармацевтично приемлива сол, където
R1 е (С1-Сб)алкил, евентуално заместен с (СрС^алкиламино, (С1-Сб)алкилтио, (С1-Сб)алкокси, трифлуорометил, (Сб-Сю)арил, (С5-С9)хетероарил, (Сб-Сю)ариламино, (Сб-Сю)арилтио, (Q-Ciq)арилокси, (С5-Сд)хетероариламино, (С5-С9)хетероарилтио, (С5-С9)хетероарилокси, (Сб-Сю)арил(Сб-Сю)арил, (Сз-Сб)циклоалкил, хидрокси(СрСб)алкил, (СрСб)алкил(хидроксиметилен), пиперазинил, (Сб-Сю)арил(С1-Сб)алкокси, (С5-С9)хетероарил(С1-Сб)алкокси, (Ср Сб)ациламино, (С1-Сб)ацилтио, (С1-Сб)ацилокси, (С]-Сб)алкилсулфинил, (Сб-Сю)арилсулфинил, (С]-Сб)алкилсулфонил, (Сб-Сю)арилсулфонил, амино, (С1-Сб)алкиламино или ((С]-Сб)алкил)2амино; или
Ri и R2 независимо един от друг са група с формула
в която прекъснатите линии представляват евентуални двойни връзки;
п е 0, 1, 2 или 3;
А, В, D, Е и G независимо един от друг са кислород, сяра, азот или CR5R.6, където R5 и Rg независимо един от друг са избрани от водород, (С]-Сб)алкил, евентуално заместен с една или две групи, избрани от (С]-Сб)алкиламино, (СрС^алкилтио, (Ci-Cg)aAkokcu, хидрокси, циано, перфлуоро(С]-Сб)алкил, (Cg-Cjo)apuA, (Cg-C^xemepoарил, (Сб-Сю)ариламино, (С^-Сц^арилтио, (Cg-Cio)apUAokcu, където арилната група е евентуално заместена с (Ci-Cg)aAkokcu, (Cj-Cg)ацил, карбокси, хидрокси или хало; (С5-С9)хетеро-ариламино, (С5-С9)хетероарилтио, (С5-С9)хетероарилокси, (Cg-Cio)apuA(Cg-Cio)apuA, (Сз^)циклоалкил, хидрокси, пиперазинил, (Cg-Cio)apuA(CiCg)алкокси, (Cg-C^xemepoapuAtOj-Cg)алкокси, (Ci-Cg)apuAaMUHO, (Ср Cg)au,uAmuo, (CpCg)au,uAokcu, (С1^)алкилсулфинил, (Cg-Cio)apuAсулфинил, (С1^)алкилсулфонил, (^-С1о)арилсулфонил, амино, (Ср Cg)aAkuAaMUHO или ((Ci-Cg)aAkuA)2aMuno; хало, циано, амино, хидрокси, перфлуоро(С1-С^)алкил, nepφлyopo(C]-Cg)aлkokcu,(C2Cg)aAkeHUA, kap6okcu(C2-Cg)aAkeHUA, (C2-Cg)aAkuHUA, (Ci-Cg)aAkuAамино, ((Ci-Cg)aAkuA)2aMUHO, (С1^)алкилсулфониламидо, (CjCg)aлkuлcyлφuнuл, аминосулфонил, (Сх^)алкиламиносулфонил, ((CjCg)aлkuл)2aмuнocyлφoнuл, (Ci-Cg)-aAkuAmuo, (Cj-Cg)aAkokcu, перфлуоро(С1-С^)алкил, (Cg-Cio)apuA, (С5-С9)хетероарил, (Cg-Сдо)ариламино, (Cg-Cjo)apuAmuo, (Cg-Cio)apuA(C]-Cg)aAkokcu, (C5-C9)хетероариламино, (С5-С9)хетероарилтио, (С5-С9)-хетероарилокси, ·· ···· (Сз-Сб)циклоалкил, (С1-Сб)алкил(хидроксиметилен), пиперидил, пиридинил, тиенил, фуранил, (СрС^алкилпиперидил, (Cj-Cg)ациламино, (С1-Сб)ацилтио, (С1-Сб)ацилокси, КйСрС^алкил, където R7 е (С1-Сб)ацилпиперазино, (Сб-Сю)арилпиперазино, (С5-С9)хетероарилпиперазино, (СрС^алкилпиперазино, (Сб-Сц))арил(С1-Сб)алкилпиперазино, (С5-С9)хетероарил(СрСб)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пиролидино, пиперидил, (CpQ,)алкилпиперидил, (Сб-Сю)арилпиперидил, (С5-С9)хетероарилпиперидил, (С1-Сб)алкилпиперидил(С1-Сб)алкил, (Сб-Сю)арилпиперидил(С1-Сб)алкил, (С5-С9)хетероарилпиперидил(С1-Сб)алкил или (С]-Сб)ацилпиперидил;
или група с формула
в която s е 0 до 6;
t е 0 или 1;
X е кислород или NRg, където Rg е водород, (С1-Сб)алкил или (Сз-С7)циклоалкил(С]-Сб)алкил;
Y е водород, хидрокси, (С]-Сб)алкил, евентуално заместен с хало, хидрокси или циано; (С1-Сб)алкокси, циано, (С2Сб)алкинил, (Сб-Сю)арил, където арилната група е евентуално заместена с хало, хидрокси, карбокси, (С1-Сб)алкил, (С]-Сб)алкокси; перфлуоро(С1-Сб)алкил, (С1-Сб)алкокси(СрСб)алкил или NR9R10, където R9 и Rjo независимо един от друг са избрани от групата, включваща водород, (СрС^алкил, евентуално заместен с (Ср Сб)алкилпиперидил, (Сб-Сщ)арилпиперидил, (С5-С9)хетероарил·· ···· пиперидил, (Сб-Сю)арил, (Cs-C^xemepoapuA или (Сз-Сб)циклоалкил; пиперидил, (С]-Сб)алкилпиперидил, (Сб-Сю)арилпиперидил, (С5-С9)хетероарилпиперидил, (С1-Сб)ацилпиперидил, (Сб-Сю)арил, (С5-С9)хетероарил, (C3-Q) -циклоалкил, Кц(С2-Сб)алкил, (С4-С5)алкил(СНКн)(С1-Сб)алкил, където Иц е хидрокси, (С1-Сб)ацилокси, (СрСб)алкокси, пиперазино, (СрС^,) ацил амино, (СрС(?)алкилтио, (CgСю)арилтио, (С]-Сб)алкилсулфинил, (Сб-Сю)арилсулфинил, (Cj-Cg)алкилсулфоксил, (Сб-Сю)арилсулфоксил, амино, (СрСб)алкиламино, ((С1-Сб)алкил)2амино, (С]-Сб)ацилпиперазино, (С1-Сб)алкилпиперазино, (Сб-С]о)арил(С]-Сб)алкил-пиперазино, (С5-С9)хетероарил(С1-Сб)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино или пиролидино; И^Сх-С^алкил, (С1-С5)-алкил(СНИ12)(С1-Сб)алкил, където R42 θ пиперидил или (Сх-Сб)-алкилпиперидил; и CH(Ri3)CORi4 където R14 е според дефинираното по-долу и R13 е водород, (Ср Сб)алкил, (Сб-С1о)арил(С1-Сб)алкил, (С5-С9)хетероарил(СрСб)алкил, (С1-Сб)алкилтио(С1-Сб)алкил, (Сб-Сю)арилтио(С1-Сб)алкил, (Ср Сб)алкилсулфинил(С]-Сб)алкил, (Сб-Сю)арилсулфинил(С1-Сб)алкил, (С1-Сб)алкилсулфонил(С]-Сб)алкил, (Сб-Сю)арилсулфонил(Сх-Сб)алкил, хидрокси(С1-Сб)алкил, амино(С]-Сб)алкил, (С1-Сб)алкиламино(С]-Сб)алкил, ((С1-Сб)алкиламино)2(С]-Сб)алкил, R^RigNCCXCiС^,) алкил или И15ОСО(С1-Сб)алкил, където R15 и независимо един от друг са избрани от групата, включваща водород, (Сх-Сб)алкил, (Сб-Сю)арил(С1-Сб)алкил и (С5-С9)хетероарил(С1-Сб)алкил; и R14 е R17O или RpRjgN, където Rjj и Rjg независимо един от друг са избрани от групата, включваща водород, (СрС^алкил, (CgС1о)арил(С1-Сб)алкил и (С5-С9)хетероарил(С]-Сб)алкил;
или група с формула
в която u е 0, 1 или 2;
R19 е водород, (С]-Сб)алкил или перфлуоро(С]-Сб)алкил;
R2o е водород, (С1-Сб)алкил, (С1-Сб)карбоксиалкил или (CgС1о)арил(С]-Сб)алкил;
или група с формула в която
b е 0 или 1;
с е 1, 2 или 3;
d е 0 или 1;
е е 0, 1 или 2;
J и L независимо един от друг са кислород или сяра;
R21 е водород, хидрокси, флуоро, (Сх-Сб)алкил, (CpCg)алкокси, хало(С1-Сб)алкил, амино, (СрС^ациламино или NR2gR27, където R26 и R27 независимо един от друг са избрани от водород, (СрСб)алкил или (Сб-Сю)арил; и
R22 е водород, (СрС^алкил, евентуално заместен с хидрокси, хало, (С1-Сб)алкилтио, (С1-Сб)алкилсулфинил или (СрСб)алкилсулфонил;
• ·
или когато η е 1 и В и D са едновременно CR5, двете R5 групи могат да бъдат взети заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, образувайки група с формула
в която прекъснатите линии представляват евентуални двойни връзки;
т е 0 или 1; и
Т, U, V и W независимо един от друг са кислород, сяра, CO, азот или CRgRg, където R5 и Rg са според дефинираното по-горе;
или когато А и В, или когато п е 1 и В и D, или D и Е, или Е и G, са едновременно CR5, двете R5 групи могат да бъдат взети заедно със съседните въглеродни атоми, към които са прикачени, образувайки (С5-Сб)циклоалкилова група, евентуално заместена с хидрокси или с бензогрупа;
или когато п е 1 и D и Е са едновременно CR5, двете R5 групи могат да бъдат взети заедно със съседните въглеродни атоми, към които са прикачени, образувайки група с формула
в която прекъснатата линия представлява евентуална двойна връзка;
R23 е водород, (С]-Сб)алкил, хало, амино или (Ci-Cg)aAkokcu;
• · · · · ·
J е С или SO;
К е кислород, NR24, където R24 е хидрокси, (Сх-Сб)алкокси или (Сб-Сщ)арил(С1-Сб)алкокси; или хидрокси;
или R25SO2, където R25 е според дефинираното по-горе за Ri или (Сз-С7)циклоалкиламино; и при условие, че групите с формули II и VI не могат да притежават два кислородни, или два серни атома, или един кислороден и един серен атом на съседни позиции;
при условие, че R2 трябва да бъде ароматен;
при условие, че когато или а, или е е 0, другият трябва да бъде 1;
при условие, че когато b и d са 1, сумата от а, с и е не могат да бъдат 6 или 7; и при условие, че когато А, В, D, Е, G, Т, U, V и W представлява sp2 въглерод, Rg не трябва да присъства.
Терминът алкил, както е използван тук, ако не е обозначено друго, включва наситени едновалентни въглеводородни радикали с прави, разклонени или циклични части или комбинации от тях.
Терминът алкокси, както е използван тук, включва Оалкилови групи, като алкил е дефиниран по-горе.
Терминът арил, както е използван тук, ако не е обозначено друго, включва органичен радикал, получен от ароматен въглеводород чрез отстраняване на един водород, като фенил или нафтил, евентуално заместен с 1 до 3 заместители, избрани от групата, включваща флуоро, хлоро, трифлуорометил, (С]Q) алкокси, (Сб-Сю)арилокси, трифлуорометокси, дифлуорометокси и (С1-Сб)алкил.
Терминът хетероарил, както е използван тук, ако не е обозначено друго, включва органичен радикал, получен от ароматно хетероциклично съединение чрез отстраняване на един водород, • · ·· ·· · ······
4 4 4 4 4 4
4444 4444 44 4 44 44 като пиридил, фурил, пиролил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, бензтиазолил или бензоксазолил, евентуално заместени с 1 до 2 заместителя, избрани от групата, включваща флуоро, хлоро, трифлуорометил, (С]-Сб)алкокси, (Сб-Сю)арилокси, трифлуорометокси, дифлуорометокси и (С1-Сб)алкил.
Терминът ацил, както е използван тук, ако не е обозначено друго, включва радикал с обща формула RCO, където R е алкил, алкокси, арил, арилалкил или арилалкилокси и термините алкил или арил са според дефинираното по-горе.
Терминът ацилокси, както е използван тук, включва Оацилови групи, като ацил е според дефинираното по-горе.
Предпочитани съединения с формула I включват тези, при които Ri е група с формула
в която прекъснатите линии представляват двойни връзки;
п е 0 е 1;
А е CR5, където R5 е водород или хало;
В и Е са едновременно и независимо един от друг CR5, където R5 е водород, циано, хало, (Сх-Сб)алкил, евентуално заместен с един или два хидрокси; (Сз-С7)циклоалкиламиносулфонил, (С]-Сб)алкиламиносулфонил или група с формула ·· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · ·· · ···· • · · · · ···· • · ·· ·· · ······ • · · · · · · ···· ···· ·· · ·· ··
Оч Y V (?)t ш (CH2)S
ММЛММММЛ в която s е 0;
t е 0; и
Y е водород, (С1-Сб)алкил, евентуално заместен с хало; или (С1-Сб)алкокси(С1-Сб)алкил;
или група с формула
V в която а е 0 или 1;
b е 0 или 1;
cel или 2;
d е 0 или 1;
с е 0 или 1;
J и L независимо един от друг са кислород или сяра;
R21 е водород, хидрокси или (С1-Сб)алкил, евентуално заместен с хало; и
R22 е водород или (С]-Сб)алкил, евентуално заместен с хидрокси, хало, (С1-Сб)алкилтио, (СрС^алкилсулфинил или (Cj-Cg)алкилсулфонил;
или група с формула ·· ·· ···· (CH2)u
IV в която u е 0 или 1;
R19 е (С1-Сб)алкил или трифлуорометил; и
R20 е водород;
D е CR5, където R5 е водород, (С1-Сб)алкил или хало;
G е CR5, където R5 е кислород, сяра или CR5, където R5 е водород или хало;
или когато η е 1 и В и D са едновременно CR5, двете R5 групи могат да бъдат взети заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, образувайки група с формула
VI в която прекъснатите линии представляват двойни връзки;
т е 0;
Т е кислород, азот или CR5, където R5 е водород;
U е CO или CR5, където R5 е водород; и
W е азот или CR5, където R5 е водород;
или когато п е 1 и D и Е са едновременно CR5, двете R5 групи могат да бъдат взети заедно със съседните въглеродни атоми, към които са прикачени, образувайки група с формула ···· ·· ·· ···· ·· · · • · ·· · · · ······ • · · · · · · ···· ···· ·· · ·· ··
νπ
в която прекъснатата линия представлява евентуална двойна връзка;
R23 е водород или (С1-Сб)алкил;
J е С или SO;
К е кислород, NR24, където R24 е хидрокси; или хидрокси,
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, при които R2 е група с формула
в която прекъснатите линии представляват евентуални двойни връзки;
п е 1;
А е CR5, където R5 е хало или (С1-Сб)алкил;
В е CR5, където R5 е водород или хало;
D е CR5, където R5 е водород, хало, циано или група с формула
Y (pt Ш (CH2)s ·· ···· в която s е 0;
t е 0; u
Y e ΝΗ2;
Е е CR5, където R5 е водород или хало; и
G е CR5, където R5 е хало или (СрС^алкил;
или когато А и В, или Е и G са едновременно CR5, двете R5 групи могат да бъдат взети заедно със съседните въглеродни атоми, към които са прикачени, образувайки (С5-Сб)циклоалкилова група.
Други предпочитани съединения с формула I включват тези, при които Ri е група с формула
в която прекъснатите линии представляват двойни връзки;
п е 0 е 1;
А е CR5, където R5 е водород или хало;
В и Е са едновременно и независимо един от друг CR5, където R5 е водород, циано, хало, (СрС^алкил, евентуално заместен с един или два хидрокси; (Сз-С7)циклоалкиламиносулфонил, (С1-Сб)алкиламиносулфонил, или група с формула
в която s е 0;
t е 0; и ·· ····
Y е водород, (С]-Сб)алкил, евентуално заместен с хало; или (С1-Сб)алкокси(С]-Сб)алкил;
или група с формула
(J)b. ^(L)d (CHR22)c
в която а е 0 или 1;
b е 0 или 1;
cel или 2;
d е 0 или 1;
е е 0 или 1;
J и L независимо един от друг са кислород или сяра;
R.21 е водород, хидрокси или (С]-Сб)алкил, евентуално заместен с хало; и
R22 е водород или (С1-Се)алкил, евентуално заместен с хидрокси, хало, (С1-Сб)алкилтио, (СрС^алкилсулфинил или (С1-С2)алкилсулфонил;
или група с формула
в която и е 0 или 1;
R19 е (СрСб)алкил или трифлуорометил; и
R20 е водород;
D е CR5, където R5 е водород, (С1-Се)алкил или хало;
·· ···· • · · · · · · «·« ··· • · · · · · ·
G e CR5, където R5 е кислород, сяра или CR5, където R5 е водород или хало;
или когато η е 1 и В и D са едновременно CR5, двете R5 групи могат да бъдат взети заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени образувайки група с формула
VI
в която прекъснатите линии представляват двойни връзки;
т е 0;
Т е кислород, азот или CR5, където R5 е водород;
U е CO или CR5, където R5 е водород; и
W е азот или CR5, където R5 е водород;
или когато п е 1 и D и Е са едновременно CR5, двете R5 групи могат да бъдат взети заедно със съседните въглеродни атоми, към които са прикачени, образувайки група с формула
в която прекъснатата линия представлява евентуална двойна връзка;
R23 е водород или (С1-Сб)алкил;
J е С или SO;
К е кислород, NR24, където R24 е хидрокси; или хидрокси;
• · · · · ·
R.2 е група с формула
в която прекъснатите линии представляват евентуални двойни връзки;
п е 1;
А е CR5, където R5 е хало или (Сф-С^алкил;
В е CR5, където R5 е водород или хало;
D е CR5, където R5 е Водород, хало, циано или група с формула
в която s е 0;
t е 0; и
Y е NH2;
Е е CR5, където R5 е водород или хало; и
G е CR5, където R5 е хало или (С]-Сб)алкил;
или когато А и В или Е и G, са едновременно CR5, двете R5 групи могат да бъдат взети заедно със съседните въглеродни атоми, към които са прикачени, образувайки (С5-Сб)циклоалкил група.
Определени предпочитани съединения с формула I включват следните:
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-(1-хидрокси-1-метилетил)-бензенсулфонил]-уреа;
1-(1,2,3,5,6,7-Хексахидро-8-индацен-4-ил)-3-[4-(1-хидрокси-1метил-етил)-фуран-2-сулфонил]-уреа;
1-(1,2,3,5,6,7-Хексахидро-4-аза-8-индацен-8-ил)-3-[4-(1-хидрокси1-метил-етил)-фуран-2-сулфонил]-уреа;
1-(1,2,3,5,6,7-Хексахидро-8-индацен-4-ил)-3-[4-(1-хидрокси-1метил-етил)-тиофен-2-сулфонил]-уреа;
1-(4-[1,3] Диоксолан-2-ил-фуран-2-сулфонил)-3-( 1,2,3,5,6,7хексахидро-8-индацен-4-ил)-уреа;
1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3-[4-( 1-xugpokcu-1-метил-етил)фуран-2-сулфонил]-уреа;
1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3-[4-( Ι-xugpokcu- 1-метил-етил)тиофен-2-сулфонил]-уреа;
1-(4-Ацетил-тиофен-2-сулфонил)-3-(1,2,3,5,6,7-хексахидро-8индацен-4-ил)-уреа;
1-(1Н-Бензоимидазол-5-сулфонил)-3-(1,2,3,5,6,7-хексахидро-8индацен-4-ил)-уреа;
1-(1,2,3,5,6,7-Xekcaxugpo-s-UHgau,eH-4-UA)-3-[4-(l-xugpokcu-lметил-етил)-тиофен-2-сулфонил]-уреа;
1-(8-Хлоро-1,2,3,5,6,7-хексахидро-8-индацен-4-ил)-3-[4-(1хидрокси-1-метил-етил)-фуран-2-сулфонил]-уреа;
1-(4-Ацетил-фуран-2-сулфонил)-3-(1,2,3,5,6,7-хексахидро-8индацен-4-ил)-уреа;
1-(8-флуоро-1,2,3,5,6,7-хексахидро-8-индацен-4-ил)-3-[4-(1хидрокси-1-метил-етил)-фуран-2-сулфонил]-уреа;
1-(4-флуоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-( Ι-xugpokcu- 1-метилетил) -бензенсулфонил] -уреа;
1-(6-флуоро-1Н-бензоимидазол-5-сулфонил)-3-(1,2,3,5,6,7хексахидро-8-индацен-4-ил)-уреа;
···· ····
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-(1Н-индол-6-сулфонил)Уреа;
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-(5-флуоро-1Н-индол-6сулфонил)-уреа;
1-[ 1,2,3,5,6,7-Хексахидро-8-индацен-и-ил)-3-(1Н-индол-6сулфонил)-уреа;
1-(5-флуоро-1Н-индол-6-сулфонил)-3-( 1,2,3,5,6,7-хексанхидро-5инд ацен-4-ил) -уреа;
1-[4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил]-3-[2-флуоро-5-(2-метил[1,3]диоксолан-2-ил)-бензенсулфонил]-уреа;
3-[3-[4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил]-уреидосулфонил]-М-метилбензенсулфонамид;
- [2-флуоро-5-(2-метил- [ 1,3] диоксолан-2-ил) бензенсулфонил] -31,2,3,5,6,7-хексахидро-индацен-4-ил)-уреа; и
3-[3-(1,2.3.5,6,7-Хексахидро-8-индацен-4-ил)-уреидосулфонил]-Мметилбензенсулфонамид.
Настоящето изобретение се отнася също до фармацевтичен състав за лечение на менингит и салпингит, септичен июк, дисиминирана вътресъдова коагулация, и/или синдром на възрастова дихателна недостатъчност, остро или хронично възпаление, артрит, холангит, колит, енцефалит, ендокардит, гломерулонефрит, хепатит, миокардит, панкреатит, перикардит, дихателно увреждане, васкулит, остра и забавена свръхчувствителност, отхвърляне на трансплантат и хомологична болест (реакция трансплантат срещу гостоприемник), автоимунни болести, в това число захарен диабет тип 1 и множествена склероза, болести на периодонта, интерстициална белодробна фиброза, цироза, системна склероза, образуване на келоиди, тумори, произвеждащи IL-1, като автокринен растежен фактор, кахексия, болест на Alzheimer, увредена перкусия, депресия, атеросклероза (в
·· ···· това число кардиомиопатия, миокардит и сърдечна недостатъчност) и остеопороза при бозайник, в това число човек, състоящ се в прилагане на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно за такива лечения или инхибиране и фармацевтично приемлив носител.
Настоящето изобретение се отнася също и до метод за лечение на състояние, избрано от групата, включваща менингит и салпингит, септичен шок, дисиминирана вътресъдова коагулация, и/или синдром на възрастова дихателна недостатъчност, остро или хронично възпаление, артрит, холангит, колит, енцефалит, ендокардит, гломерулонефрит, хепатит, миокардит, панкреатит, перикардит, дихателно увреждане, васкулит, остра и забавена свръхчувствителност, отхвърляне на трансплантат, и хомологична болест (реакция трансплантат срещу гостоприемник), автоимунни болести, в това число захарен диабет тип 1 и множествена склероза, болести на периодонта, интерстициална белодробна фиброза, цироза, системна склероза, образуване на келоиди, тумор, произвеждащ IL-1 автокринен растежен фактор, кахексия, болест на Alzheimer, увредена перкусия, депресия, атеросклероза (в това число кардиомиопатия, миокардит и сърдечна недостатъчност) и остеопороза при бозайник, в това число човек, състоящ се в прилагане на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно за лечение на такова състояние.
Подробно описание на изобретението
Следните реакционни схеми илюстрират получаването на съединенията от настоящето изобретение. Ако не е обозначено друго п, А, В, D, Е и G в реакционните схеми и в следващите обсъждания са според дефинираното по-горе.
·· ···· ·· ·· ···· ·· · · · · ·
• · · · · · · ···· ···· ·· · ·· ··
Подготовка A
Η2Ν
θ\ ^>(θ)η χπ
O=C=N
G\E^(D)n
XI
Подготовка В
XIV
Гт (D)n.
Έ
SO2NH2 хш ·· ····
Подготовка С
(D)n.
Έ
ΝΗ2
XVI
(D)n ^G Έ
SO2NH2
XV
Подготовка D
χνπ ·· ····
Схема 1
G
IX
O=C=N
В
G
VIII
В реакция 1 om Подготовка А съединението c формула XII се превръща в съответното изоцианатно съединение с формула XI чрез взаимодействие на XII с трифосген в присъствието на база, като триетиламин, диизопропилетиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, и непротонен разтворител като тетрахидрофуран, бензен или метиленхлорид. Сместа се разбърква и загрява до температурата на кипене за време от около 1 час до около 3 часа, за предпочитане около 2 часа.
При реакция 1 на Подготовка В съединението с формула XIV се превръща в съответното сулфонамидно съединение с формула XIII чрез прибавяне на алкиллитий, като н-бутил-, втор-бутил- или трет-бутиллитий, към разбъркван разтвор на XIV в полярен разтворител, като тетрахидрофуран, при температура между около -70°С до около -85°С, за предпочитане около -78°С. След приблизително 15 минути към така образуваната реакционна смес се прибавя втечнен серен диоксид, разбърква се при приблизително v> · • · · · . ♦ · ······ * · · · · · · ·«······ · · · · · · ·
78°C в продължение на 5 минути и след това се затопля до стайна температура за време от около 1 час до около 3 часа, за предпочитане около 2 часа. След това сместа (а) се концентрира във вакуум и се третира или с хлориращ реагент, като N-хлоросукцинимид в полярен разтворител, като метиленхлорид, последвано от третиране с газообразен или воден амоняк или (Ь) се третира с хидроксиламин о-сулфонова киселина във вода в присъствието на буфер като натриев ацетат.
При реакция 1 от Подготовка С съединението с формула XVI се превръща в съответното сулфонамидно съединение с формула XV чрез прибавяне на разтвор на натриев нитрат във вода към разбъркван разтвор на XVI в смес от оцетна киселина и солна киселина. След това се прибавя оцетна киселина, наситена с газообразен серен диоксид, последван от меден хлорид. Така образуваната реакционна смес се разбърква при температура около -10°С до около 10°С, за предпочитане около 0°С, за време от около 1 час до около 3 часа, за предпочитане около 2 часа. Полученият сулфонилхлорид се третира с газообразен или воден амоняк, пропускан през разтвора на сулфонилхлорид в непротонен разтворител, като метиленхлорид или етер.
При реакция 1 от Подготовка D съединението с формула XVIII се превръща в съответното сулфонамидно съединение с формула XVII чрез взаимодействие на XVIII с хлоросулфонова киселина в полярен непротонен разтворител като хлороформ при температура между около -10°С до около 10°С, за предпочитане около 0°С. Така образуваната реакционна смес се затопля до приблизително 60°С. След време от около 1.6 часа до около 2.5 часа, за предпочитане около 2 часа, реакционната смес отново се охлажда до температура приблизително 0°С и се излива върху лед. Полученият сулфонилхлорид се третира с газообразен или воден амоняк, пропускан през разтвора на сулфонилхлорид в непротонен
·· ···· ·· ·· • · · · · · • · · b · • · · «Г ···· ···· ··
разтворител, като метиленхлорид или етер.
При реакция 1 от Схема 1, изоцианатното съединение с формула X и сулфонамидното съединение с формула IX се превръщат в съответното сулфонилурейно съединение с формула VII чрез взаимодействие на IX и X в присъствието на база, като натриев хидрид, натриев хидроксид, триетиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, и полярен разтворител, като тетрахидрофуран, ацетон или диметилформамид. Така образуваната реакционна смес се загрява до температурата на кипене за време от около 10 часа до около 14 часа, за предпочитане около 12 часа.
Инхибиране на предизвикано от АТР освобождаване на IL-Ιβ
Мононуклеарни клетки се пречистват от 100 ml кръв, изолирана посредством LSM (Organon Teknika). Хепаринизиран кръв (1.5 ml 1000 U/ml хепарин за инжектиране от Apotheconis, прибавен към всяка 50 ml спринцовка) се разрежда с 20 ml среда (RMI 1640. 5% FBS, 1% pen/strep, 25 тМ HEPES, pH 7.3). 30 ml разредена кръв се нанася върху 15 ml LSM (Organon Teknika) в конични полипропиленови центрофужни епруветки с вместимост 50 ml. Епруветките се центрофугират при 1200 грт в продължение на 30 минути при стайна температура в центрофуга Sorvall Benchtop. Мононуклеарните клетки, разположени на граничната повърхност между плазмата и LSM, се отстраняват, разреждат се със среда, така че да се получи 50 ml краен обем и се събират чрез центрофугиране, както по-горе. Изхвърля се надутайковата течност и пелетата от клетки се промива двукратно с 50 ml среда. Взима се 10 μΐ проба от суспендирани клетки за преброяване преди второто промиване; въз основа на преброяването измитите клетки се разреждат със среда до крайна концентрация 2.0 х 106 клетки/т1.
0.1 ml от клетъчната суспензия се прибавя към всяка ямка на ямкови плочи. Моноцитите се оставят 2 часа да залепнат, след ·· ·· ···· което незалепналите клетки се отстраняват чрез аспириране, закрепените клетки се промиват двукратно със 100 μΐ среда. Към всяка ямка се прибавят по 100 μΐ среда и клетките се инкубират една нощ при 37°С в инкубатор с 5% въглероден диоксид.
На следващия ден към всяка ямка се прибавят по 25 μΐ 50 ng/ml LPS (в среда) и клетките се активират в продължение на 2 часа при 37°С.
Тестваните вещества се разреждат с диметилсулфоксид до крайна концентрация 10 тМ. От този изходен разтвор съединенията се разреждат първо 1:50 [5 μΐ от 10 тМ изходен разтвор + 245 μΐ среда Chase (RPMI 1640, 25 тМ Hepes, pH 6.9.1% FBS, 1% pen/strep, 10 ng/ml LPS и 5 тМ натриев бикарбонат]. Второто разреждане се получава чрез прибавяне на 10μ1 от 200μΜ тествано съединение към 90μ1 среда Chase, което дава крайна концентрация 20μΜ тествано вещество; концентрацията на диметилсулфоксид в тази точка е 0.2%.
Активирани с LPS моноцити се промиват еднократно със 100 μΐ среда Chase и след това към всяка ямка се прибавят по 100 μΐ среда Chase (съдържаща 0.2% диметилсулфоксид). 0.011 ml от 20 тМ разтвори на тестваните вещества се прибавят към съответните ямки и моноцитите се инкубират 30 минути при 37°С. В този момент се въвежда 2 тМ АТР чрез прибавяне на 12 ml 20тМ изходен разтвор (предварително доведен до pH 7.2 с натриев хидроксид) и клетките се инкубират допълнително още 3 часа при 37°С.
96-ямковите плочи се центрофугират в продължение на 10 минути при 2000 оборота в минута на центрофуга Sorvall Benchtop за отстраняване на клетки и клетъчни отпадъци. Отделят се 90 ml аликвоти от всяка надутайкова течност и се прехвърлят към 96 ямкова облодънна плоча. Плочата се центрофугира повторно, за да е сигурно, че са отстранени всичките клетъчни отпадъци. 30 ml от
·· ···· получената надутайкова течност се прибавя към ямка на плоча за анализ (ELISA) на IL-Ιβ, която съдържа също и 70 ml PBS, 1% FBS. Плочата за ELISA се инкубира една нощ при 4°С. Анализът (ELISA, R&D Системи) се провежда като се следват указанията за кита.
Данни от изчислението и анализа:
Стойността на имунореактивността на IL-Ιβ в проби в среда Chase се изчислява както следва:
% контрол = (Х-В) / (ТОТ-В) х 100 където X = OD450 пт на ямката с тестваното съединение
В = OD450 ямките само с реактив за ELISA
TOT = O.D450 клетки, третирани само с 0.2% диметилсулфоксид.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани в голямо разнообразие от дозирани форми, като общо взето терапевтично ефективните съединения от изобретението участват в такива дозирани форми при концентрации в интервала от около 5.0% до около 70% тегловни.
Таблетките за перорално прилагане съдържат помощни вещества като микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин наред с различни дезинтегранти като нишесте (и за предпочитане царевично, картофено или от тапиока), алгинова киселина и някои силикатни комплекси, заедно със свързващи вещества за гранулиране като поливинилпиролидон, захароза, желатин и акация. Освен това за процеса таблетиране много често са полезни мазилни вещества като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърди състави от подобен тип могат да се използват като пълнеж в желатинови капсули; предпочитани във връзка с това материали включват също така лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли. Когато за перорално прилагане ·· ···· са необходими водни суспензии и/или елексири, активният компонент може да бъде смесен с различни подсладители или ароматизатори, оцветители или бои и ако е необходимо, емулгиращи и/или суспендиращи средства, заедно с разредители като вода, етанол, полиетиленгликол, глицерин и различни комбинации от тях.
За парентерално прилагане (мускулно, интраперитонеално, подкожно и венозно) обикновено се приготвя стерилен инжекционен разтвор на активното съединение. Могат да бъдат използвани разтвори на терапевтично съединение от настоящето изобретение или в сусамово или във фъстъчено масло, или във воден пропиленгликол. Водните разтвори трябва да бъдат подходящо настроени и буферирани, за предпочитане при pH по-голямо от 8, и ако е необходимо течният разредител първо да се направи изотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за интравенозно инжектиране. Маслените разтвори са подходящи за вътреставно, мускулно и подкожно инжектиране. Получаването на всичките тези разтвори в стерилни разтвори се постига лесно по стандартните фармацевтични методи, известни за специалиста в тази област.
Настоящето изобретение се илюстрира със следните примери, но не се ограничава до подробностите от тях.
Примери за изпълнение на изобретението
ПОДГОТОВКА А
З-Трет-бутилсулфамоил-бензенсулфонилхлорид
Разтвор на 1.46 g (20 mmol) трет-бутиламин и 2.02 g (20 mmol) триетиламин в тетрахидрофуран се прибавя на капки към разтвор на 5.5 g (20 mmol) 1,3-бензендисулфонилхлорид в тетрахидрофуран.
Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворителят се изпарява във вакуум.
Остатъкът се пречиства върху силикагел, елуиран с метиленхлорид, ·· ···· давайки 3.86 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на масло.
ПОДГОТОВКА В
Бензен-1,3-дисулфонова киселина трет-бутил-амид метиламид
ml 33% разтвор на метиламин в етанол се прибавя към разтвор на 1.8 g (7 mmol) 3-трет-бутилсулфамоилбензенсулфонилхлорид в етилацетат. Сместа се разбърква в продължение на 2 часа. Етилацетатният слой се отделя и концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства върху силикагел, елуиран с 5% метанол в дихлорометан, давайки 1.32 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество.
ПОДГОТОВКА С
Бензен-1,3-дисулфонова киселина трет-бутил-амид диметиламид
Газообразен диметиламин се пропуска в продължение на 3 минути в разтвор на 1.8 g (7 mmol) 3-трет-бутилсулфамоилбензенсулфонилхлорид в етилацетат. Добавя се вода и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Етилацетатният слой се отделя, изсушава се върху магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум до сух остатък, който се разпрашава с хексан/изопропилетер, давайки 1.59 g от съединението, посочено в заглавието, температура на топене 100-102°С.
ПОДГОТОВКА D
Бензен-1,3-дисулфонова киселина амид трет-бутил амид ml концентриран амониев хидроксид се прибавят към разтвор на 1.0 g (3.2 mmol) З-трет-бутилсулфамоил-бензенсулфонилхлорид в етилацетат. Разбърква се енергично в продължение на 8 часа. Етилацетатният слой се отделя и се изсушава върху магнезиев ·· ···· сулфат във вакуум, давайки 320 mg от съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 151-154°С.
ПОДГОТОВКА Е
Бензен-1,3-дисулфонова киселина трет-бутил-амид ииклопропиламид
Смес от 5 ml циклопропиламин и 10 ml вода се прибавя към разтвор на 1 g (3.9 mmol) 3-трет-бутилсулфамоилбензенсулфонилхлорид в етилацетат. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Етилацетатният слой се отделя, изсушава се върху магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум до масло, което кристализира в изопропилетер, давайки 839 mg от съединението, посочено в заглавието, под формата на твърдо вещество.
ПОДГОТОВКА F
Бензен-1,3-дисулфонова киселина трет-бутил-амид ииклобутиламид
Като се използва метод, подобен на описания в Подготовка Е, 4 ml циклобутиламин се прибавят към 1 g (3.9 mmol) 3-третбутилсулфамоил-бензенсулфонилхлорид, давайки 813 mg от съединението, посочено в заглавието,.
ПОДГОТОВКА G
Бензен-1,3-дисулфонова киселина амид метиламид
Разтвор на 1.3 g (4.3 mmol) бензен-1,3-дисулфонова киселина трет-бутиламидметиламид в 15 ml трифлуорооцетна киселина, съдържаща 1 капка анизол, се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа. Трифлуорооцетната киселина се изпарява във вакуум и остатъкът се разпрашава с метиленхлорид, давайки 330 mg от съединението, посочено в заглавието, температура на ·· ·· ·· ···· ·· ·· ···· ·· · ···· • · · · · ···· • · · · · · 0 ··· ··· • · · · · · · ···· ···· ·· · ·· ·· топене: 124-126°С.
Съединенията, посочени в заглавията на Подготовки Н-J се получават по методи, аналогични на описания в Подготовка G, като се използва означеното изходно вещество.
ПОДГОТОВКА Н
Бензен-1,3-дисулфонова киселина амид диметиламид
Бензен-1,3-дисулфонова киселина трет-бутил-амид диметиламид, температура на топене: 166-167°С.
ПОДГОТОВКА I
Бензен-1,3-дисулфонова киселина амид ииклопропиламид
Бензен-1,3-дисулфонова киселина трет-бутил амид циклопропиламид, температура на топене: 120-121°С.
ПОДГОТОВКА J
Бензен-1,3-дисулфонова киселина амид ииклобутиламид
Бензен-1,3-дисулфонова киселина трет-бутил-амид циклобутиламид, температура на топене: 128-130°С.
ПОДГОТОВКА К
З-Метилсулфанил-бензенсулфонамид
Разтвор на 1.6М н-бутиллитий (12.5 ml, 20 mmol) в хексан се прибавя към разтвор на т-бромотиоанизол (4.06 g, 20 mmol). Така полученият разтвор се разбърква при -78°С в продължение на 3 часа. През реакционната смес се пропуска серен диоксид, докато реакцията на сместа стане кисела. Реакционната смес се оставя една нощ да се затопли до стайна температура. Прибавя се разтвор на N-хлоросукцинимид (2.4 g, 78 mmol) в метиленхлорид и след разбъркване 1 час при стайна температура тетрахидрофуранът се изпарява. Остатъкът се прави на гъста суспензия в метиленхлорид и се филтрува. филтратът се смесва с концентриран амониев ·· ·· ·· ···· ·· ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 9 99 99 xugpokcug и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Метиленхлоридният слой се изсушава и изпарява. Остатъкът се разпрашава с метиленхлорид, давайки 1.5 g от съединението, посочено в заглавието, температура на топене: 126-127°С.
ПОДГОТОВКА L
З-Метансулфинил-бензенсулфонамид
Смес от 3-метилсулфанил-бензенсулфонамид (406 mg, 2 mmol) и N-хлоросукцинимид (268 mg, 2 mmol) в метанол се разбърква при стайна температура в продължение на 8 часа. Метанолът се изпарява и остатъкът се суспендира с метиленхлорид и се филтрува. филтратът се изпарява, давайки 250 mg от съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество.
ПОДГОТОВКА М
З-Метансулфонил-бензенсулфонамид
Към разтвор на 3-метилсулфанилбензенсулфонамид (500 mg, 2.5 mmol) в ацетон се прибавя воден разтвор на OXONE* (3.2 g, 5 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 12 часа. Реакционната смес се изпарява до сухо във вакуум. Остатъкът се разпрашава с ацетон и се филтрува. филтратът се изпарява, давайки 460 mg от съединението, посочено в заглавието.
ПОДГОТОВКА N
-(З-Бромо-фенил)-ииклобутанол
Към разтвор на 1,3-дибромо-бензен (2.36 g, 10 mmol) в тетрахидрофуран при -78°С се прибавя 1.6М разтвор на нбутиллитий (6.3 ml, 10 mmol) в хексан и се разбърква 4 часа. Тогава на една порция се добавя циклобутанон (700 mg, 10 mmol). След разбъркване в продължение на 2 часа при -78°С реакционната смес се гаси с 2N солна киселина. Реакционната смес се затопля до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с етилацетат.
Етилацетатнияш слой се изсушава и изпарява, давайки 2.5 g суров продукт, който се пречиства върху силикагел, елуиран с 50% метиленхлорид в хексан, давайки 1.5 g от съединението, посочено в заглавието.
ПОДГОТОВКА О
3-(1-Хидрокси-ииклобутил)-бензенсулфонамид
1.6М разтвор на н-бутиллитий (8 ml, 12.8 mmol) в хексан се прибавя към разтвор на 1-(3-бромо-фенил)-циклобутанол (1.44 g, 6.4 mmol) в тетрахидрофуран при -78° С. След 30 минути реакционната смес се оставя да се затопли до 0°С. През сместа се пропуска серен диоксид и се разбърква допълнително още 30 минути. Тетрахидрофуранът се изпарява и се прибавя воден разтвор на натриев ацетат (4.1 g, 50 mmol) и на хидроксиламин-сулфонова киселина (1.85 g, 16 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа реакционната смес се подкислява с 2N солна киселина, след което се екстрахира с етилацетат. Етилацетатът се изсушава над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства върху силикагел с дихлорометан/етер, давайки 70 mg от съединението, посочено в заглавието.
ПОДГОТОВКА Р
-(З-Бромофенил)-ииклопентанол
Като се използва метод, подобен на този от Подготовка N, от 2.36 g 1,3-дибромобензен, 6.3 ml 1.6М н-бутиллитий и 840 mg циклопентанон се получават 1.56 g 1-(3-бромофенил)-циклопентанол под формата на масло.
ПОДГОТОВКА О
3-(1-Хидрокси-ииклопентил)-6-бензенсулфонамид
Като се използва метод, подобен на този от Подготовка О, • · ··· ·
om 1.5 g 1-(3-бромо-фенил)-циклопентанол, 7.9 ml 1.6M н-бутиллитий, 1.85 g хидроксиламин-О-сулфонова киселина и 4.1 g NaOAc се получават 220 mg 3-(1-хидрокси-циклопентил)-бензенсулфонамид под формата на бяло твърдо вещество, което кристализира в дихлорометан, температура на топене: 146-148°С.
ПОДГОТОВКА R
-(З-Бромофенил)-циклохексанол
Като се използва метод, подобен на този от Подготовка N, от 20 g (85 mmol) 1,3-дибромобензен, 53 ml 1.6М н-бутиллитий в хексан и 8.3 g циклохексанон се получават 4.9 g 1-(3-бромофенил)циклохексанол под формата на бяло твърдо вещество.
ПОДГОТОВКАS
3-(1-хидрокси-ииклохексил)-бензенсулфонамид
1.6М разтвор на н-бутиллитий (12.35 ml, 19.8 mmol) в хексан се прибавя към разтвор на 1-(3-бромофенил)-циклохексанол (2.4 g, 9.4 mmol) в тетрахидрофуран при -78°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час, след което през разтвора се пропуска серен диоксид до кисела реакция при намокряне на индикаторна хартия pH. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура за 12 часа. Прибавя се N-хлоросукцинимид (1.38 g. 10.3 mmol), разтворен в дихлорометан и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа. Тетрахидрофуранът се изпарява и остатъкът се суспендира с метиленхлорид и се филтрува. филтратът се изпарява до получаване на 2.1 g 3-(1-хидроксициклохексил)-бензенсулфонилхлорид под формата на кафяво масло. Последното се разтваря в метиленхлорид и се прибавя на капки към 20 ml течен амоняк. Амонякът се оставя да се изпари и остатъкът се пречиства върху силикагел с дихлорометан/метанол, давайки 250 mg от съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло a· ····
твърдо вещество.
Съединенията от заглавията на Подготовки N-V се получават по метод, аналогичен на описания в Подготовка К, като се използват посочените изходни вещества.
ПОДГОТОВКА Т
3-(2-Метил-[1,3]диоксолан-2-ил)-бензенсулфонамид
2-(3-Бромофенил)-2-метил-[1,3]диоксолан, температура на топене: 96-98°С.
ПОДГОТОВКА U
3- [ 1,3] Диоксолан-2-ил-бензенсулфонамид
2-(3-Бромофенил)-[1,3]диоксолан, температура на топене: 5558°С.
ПОДГОТОВКА V
2-Флуоро-5-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)-бензенсулфонамид
2-[3-Бромо-4-флуорофенил]-2-метил-[1,3]диоксолан, температура на топене: 149-150°С.
ПОДГОТОВКА W [2-[4-бромо-2-нитро-фенил)-винил]-диметил амин
Разтвор на 27 g (0.125 mol) 4-бромо-1-метил-2-нитробензен и 1 ml (0.31 mol Ν,Ν-диметилформамид диметил ацетал в 120 ml DMF се загрява при 80°С в продължение на 2 часа. След охлаждане реакционната смес се излива върху вода и се екстрахира с етилацетат. След това се изсушава над натриев сулфат и се изпарява, давайки 36 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на мораво твърдо вещество.
ПОДГОТОВКА X
Оиетна киселина [2-(4-бромо-2-нитро-фенил)-етилиден-хидразид ·· ···♦
Разтвор на 36 g суров [2-[4-бромо-2-нитро-фенил)-винил]диметиламин в 75 ml диметилформамид се охлажда до 0°С. Прибавя се разтвор на 26 g семикарбазид хидрохлорид в 200 ml вода. След това се добавят 20 ml концентрирана солна киселина. Полученият разтвор се оставя да се затопли до стайна температура. Жълтокафявата утайка се отфилтрува, измива се с вода и се изсушава.
ПОДГОТОВКА Y
6-Бромо-1 Н-индол
Разтвор на 375 g желязо (II) сулфат хептахидрат в 700 ml вода се прибавя към суспензия от 35 g сурова оцетна киселина [2-(4-бромо2-нитрофенил)-етилиден-хидразид в 300 ml концентриран амониев хидроксид. Механично разбъркваната смес се загрява до температурата на кипене в продължение на 4 часа, след което се охлажда и филтрува. Утайката се разпрашава неколкократно с горещ етилацетат. Смесените етилацетатни слоеве се изсушават и изпаряват, давайки 18 g от съединението, посочено в заглавието.
ПОДГОТОВКАZ
Н-Индол-6-сулфонова киселина амид
Към суспензия от 3.5 (0.03 mol) 35% КН в минерално масло в етер при 0°С се прибавя на капки разтвор на 6.0 g (0.03 mol) 6-бромо1 Н-индол. След разбъркване в продължение на 1 час бледожълтият разтвор се охлажда до -78°С. На капки се прибавят 36.5 ml (0.06 mol) 1.7М разтвор на трет-бутиллитий в пентан. След разбъркване в продължение на 1 час при -78°С през разтвора за 5 минути се пропуска SO2 (газ). Реакционната смес се оставя една нощ да се затопли до стайна температура. На една порция се прибавя разтвор на 4.1 g (0.03 mol) N-хлоросукцинимид. След разбъркване в продължение на 1 час реакционната смес се филтрува, за да се отстрани сукцинимида и филтратът се изпарява до жълто твърдо
вещество. Последното се разтваря в тетрахидрофуран и се прибавя към 20 ml течен амоняк. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура. Остатъкът се разтваря в етилацетат, промива се с вода, изсушава се и се изпарява, давайки 1.4 g от съединението, посочено в заглавието.
ПОДГОТОВКА АА
5-Флуоро-2,3-дихидро-1 Н-индол
Разтвор на 6.8 g (0.05 mol) 5-флуоро-1 Н-индол в 50 ml етер се охлажда до 0°С под азот. На капки се прибавят 507 ml 0.15М разтвор на цинков борохидрид в етер. Реакционната смес се оставя на разбъркване в продължение на 48 часа. Сместа се гаси с разредена солна киселина. pH се довежда до 8.0 с разреден разтвор на натриев хидроксид. Етерният слой се отделя, изсушава се и се изпарява, давайки 7 g от съединението, посочено в заглавието.
ПОДГОТОВКА ВВ
1-(5-Флуоро-2,3-дихидро-индол-ил)-етанон
Ацетилхлорид (3 ml) се прибавя на капки към разтвор на 7 g суров 5-флуоро-2,3-дихидро-1Н-индол и 3 ml триетиламин в 100 ml CH2CI2 при 0°С. След два часа реакционната смес се разрежда с вода. Метиленхлоридният слой се отделя, изсушава се и се изпарява, при което се получават 7.3 g суров продукт, който се пречиства върху силикагел, елуиран с хексан/етилацетат, давайки 3.3 g от съединението, посочено в заглавието.
ПОДГОТОВКА СС
1-Аиетил-5-флуоро-2,3-дихидро-1Н-индол-6-сулфонова киселина амид
Хлоросулфонова киселина (35 ml) се охлажда до 0°С под азот.
На порции се прибавят 3 g (0.016 mol) 1-(5-флуоро-2,3-дихидро-индолил)-етанон. Реакционната смес се загрява до 50° в продължение на 3 часа, охлажда се и се излива върху лед. Получената бяла утайка се ·· ···· отфилшрува и разтваря в метиленхлорид. Прибавя се разтвор на концентриран амониев хидроксид и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Летливите компоненти се изпаряват във вакуум и се прибавя разредена солна киселина. Утайката се филтрува и промива се с вода, давайки 3.6 g от съединението, посочено в заглавието.
ПОДГОТОВКА DD
5-Флуоро-2,3-дихидро-1Н-индол-6-сулфонова киселина амид
Смес от 3.6 g 1-ацетил-5-флуоро-2,3-дихидро-1Н-индол-6сулфонова киселина амид и 30 ml 2N натриев хидроксид се загрява при 100°С в продължение на 3 часа. Реакционната смес се охлажда и pH се довежда до 7.0 с оцетна киселина. Получената утайка се филтрува, давайки 3.0 g от съединението, посочено в заглавието.
ПОДГОТОВКА ЕЕ
5-Флуоро-1 Н-индол-6-сулфонова киселина амид
Смес от 3 g манганов диоксид и 3 g 5-флуоро-2,3-дихидро-1Ниндол-6-сулфонова киселина амид в 30 ml диоксан се загрява една нощ при 50°С. Реакционната смес се филтрува и филтратът се изпарява като дава суров продукт, който се пречиства върху силикагел, елуиран с метиленхлорид/етилацетат, при което се получават 1.1 g от съединението, посочено в заглавието, температура на топене: 181-182°С.
ПОДГОТОВКА FF
2-(3-Бромофенил)-пропан-2-ол
Към разбъркван разтвор на метилмагнезиев бромид (60 mL от 3.0 М разтвор в диетилетер) при 0°С се прибавя на капки разтвор на
3-бромоацетофенон (29.8 g) в 75 mL диетилетер. След като завърши прибавянето, сместа се разбърква в продължение на 0.5 часа и се излива във вода. Водната фаза се подкислява с 1М солна киселина и
• е ·· >· • · ·
• · · · • · • · • · •
• · • · t е
• · • · •
···· ···· ·· •
се екстрахира с три порции диетилетер. Смесените етерни слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат и се концентрират, давайки 30.4 g от съединението, посочено в заглавието. *Н NMR δ 7.72 (br s, 1), 7.49 (d, 1, J = 7.8), 7.37 (d, 1, J = 7.9). 7.25 (dd, 1, J = 7.8, 7.9), 4.19 (s, 1), 1.50 (br s, 6).
ПОДГОТОВКА GG
2-(3-Аминосулфонилфенил)-пропан-2-ол
Към разбъркван разтвор на 2-(3-бромофенил)-пропан-2-ол (30 g) в тетрахидрофуран (1.5 L) при -78°С се прибавя метиллитий (110 mL 1.4 М разтвор в диетилетер). Разтворът се разбърква при -78°С в продължение на 15 минути, след което се прибавя бутиллитий (61 mL 2.5 М разтвор в хексан). Разтворът се разбърква 15 минути при -78°С, като се образува гъста суспензия. Към тази суспензия на една порция се прибавя втечнен серен диоксид (приблизително 5 еквивалента). Суспензията се разбърква при -78° С в продължение на 5 минути, след това се затопля до стайна температура и се разбърква допълнително още два часа. Сместа се концентрира във вакуум, давайки жълто твърдо вещество, което се разтваря във вода (418 mL). Към водния разтвор се прибавят натриев ацетат (190 g) и хидроксиламин О-сулфонова киселина (47.3 g) и разтворът се разбърква една нощ. Сместа се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се промива с луга, изсушава се над безводен натриев сулфат и се концентрира във вакуум. Пречистването чрез бърза хроматография (2:1 етилацетат/хексан) дава 27 g от съединението, посочено в заглавието, температура на топене 107.2108.2°С.
ПОДГОТОВКА НН
4-Хлоро-2,6-диизопропиланилин
Към разбъркван разтвор на 2,6-диизопропиланилин (47 g) в Ν,Ν42 диметилформамид (886 mL) се прибавя N-хлоросукцинимид (37.3 g) и сместа се разбърква една нощ. Полученият тъмночервен разтвор се излива във вода вода (12 L) и се екстрахира с диетилетер. Смесените етерни екстракти се промиват с вода и луга, изсушават се над безводен натриев сулфат и се концентрират във вакуум. Полученото тъмночервено масло се пречиства чрез филтруване през силикагел, елуиран с 6:1 хексан/метиленхлорид, като дава 32 g от съединението, посочено в заглавието. ’Н NMR δ 7.02 (s, 2), 3.71 (br s, 2), 2.91 (qq, 2, J = 6.9 Hz), 1.27 (d, 6, J = 6.9 Hz), 1.27 (d, 6, J = 6.9 φ Hz)·
ПОДГОТОВКА II
4-Хлоро-2,6-диизопропилфенилизоиианат
Към разбъркван разтвор на 4-хлоро-2,6-диизопропиланилин (32 g) и триетиламин (7.8 mL) в тетрахидрофуран (505 mL) се прибавя трифосген (14.9 g). Сместа се загрява на обратен хладник в продължение на два часа с разбъркване. След това тетрахидрофуранът се отстранява във вакуум и полученото масло се разтваря в пентан и се филтрува през силикагел, давайки 33.3 g от продукта. Ή NMR δ 7.18 (s, 2), 3.22 (qq, 2, J = 7.1 Hz), 1.25 (d, 6, J = • 7.1 Hz), 1.25 (d, 6. J = 7.1 Hz).
ПОДГОТОВКА JJ
2-[3-[[[(4-Хлоро-2,6-диизопропилфениламино)амино)карбонил]амино]сулфонил]фенил]пропан-2-ол
Към разбъркван разтвор на 2-(3-аминосулфонилфенил)-пропан2-ол (26.5 g) в тетрахидрофуран на няколко порции се прибавя натриев хидрид (5.2 g от 60% дисперсия в минерално масло). След като престане отделянето на водород, на една порция се прибавя 4хлоро-2,6-диизопропилфенилизоцианат (30.8 g) и получената смес се загрява до температурата на кипене в продължение на дванадесет φφ ···· часа. Тогава сместа се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум. Получената пяна се разтваря във вода, алкализира се с 1Ν натриев хидроксид и се екстрахира с две порции 1:1 етер/хексан. Водният слой се подкислява с 1 N солна киселина и полученото бяло твърдо вещество се филтрува, промива се с вода и се изсушава. Това дава 50 g бяло твърдо вещество, което се прекристализира във влажна смес етилацетат/хексан, като се получава съединението, посочено в заглавието, температура на топене 160.5-162.0°С.
ПОДГОТОВКА КК
5-Нитроизофталоилхлорид
Към разбъркван разтвор на 5-нитризофталова киселина (10 g) в метиленхлорид (943 mL) се прибавя оксалилхлорид (12.3 mL) и Ν,Νдиметилформамид (1 капка). Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ. Отстраняването на разтворителя във вакуум дава 10.63 g от съединението, посочено в заглавието. Н NMR δ 9.17 (s, 2), 9.07 (s, 1).
ПОДГОТОВКА LL
3,5-Диаиетилнитробензен
Магнезиеви стружки (2.27 g) се разбъркват с етанол (12 mL) и тетрахлорметан (1 капка). След като завърши отделянето на водород, се прибавя диетилмалонат (15.18 g) в диетилетер (30 mL) и сместа се загрява на обратен хладник до изконсумирането на всичкия магнезий. Към сместа се прибавя 5-нитроизофталоилхлорид (10 g) в тетрахидрофуран (29 mL) и загряването продължава допълнително още 16 часа. Сместа се охлажда в ледена баня и се подкислява с 10% сярна киселина. Водната фаза се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се концентрира във вакуум. Масленият остатък се разтваря в оцетна киселина (72 mL) и вода • · · • · · · • · · ···· ···· ··
(14 mL) u се прибавя сярна киселина (4 mL). Сместа се кипи енергично в продължение на 12 часа, след което се охлажда в ледена баня. Сместа се неутрализира с ЗМ натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се изсушава над натриев сулфат и се концентрира във вакуум, като дава 7.54 g от съединението, посочено в заглавието. *Н NMR δ 8.90 (s, 2), 886 (s, 1), 2.78 (s, 6).
ПОДГОТОВКА ММ
3,5-Диацетиланилин
Към разбъркван разтвор на калай (П)хлорид дихидрат (32.87 g) в концентрирана солна киселина (93 mL) при 50° С се прибавя 3,5диацетилнитробензен (7.54 g). Незабавно се прекратява загряването и протича екзотермична реакция. Сместа се разбърква в продължение на 5 минути, охлажда се с ледена баня и се неутрализира с наситен разтвор на калиев карбонат. Водната фаза се екстрахира с няколко порции етилацетат, изсушава се над безводен натриев сулфат и се концентрира във вакуум, давайки 3.01 g от съединението, посочено в заглавието. 'Н NMR δ 7.77 (s, 1), 7.48 (s, 2),5.16 (br s, 2), 2.55 (s, 6).
ПОДГОТОВКА NN
3.5-Диацетилбензенсулфонамид
Към разбъркван разтвор на 3,5-диацетиланилин (3.00 g) в смес от оцетна киселина (17 mL) и солна киселина (5.7 mL) се прибавя разтвор на натриев нитрат (1.27 g) в 2.1 mL вода. Разтворът се разбърква в продължение на 20 минути. 14 mL оцетна киселина се насищат с газообразен серен диоксид и тази смес се прибавя към реакционната смес, последвана от меден хлорид (0.63 g). Става значително пенообразуване. Реакционната смес се разбърква в продължение на един час, разрежда се с вода и се екстрахира с три
4« ♦··· порции етилацетат. Смесените етилацетатни екстракти се промиват с вода и се концентрират. Полученото масло се разтваря в диетилетер и през разтвора се пропуска амоняк. Получената гъста суспензия се филтрува и твърдата фаза се разтваря в ацетон и се филтрува за отстраняване на амониевия хлорид. Отделянето на ацетона във вакуум дава 1.48 g от съединението, посочено в заглавието, температура на топене 179.2- 180.7°С.
ПОДГОТОВКА ОО
1-[3-[[[(4-Хлоро-2.6-диизопропилфениламино)карбонил]амино]сулфонил]-5-ацетилфенил]етан-1-он
Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в метод А от 3,5-диацетилбензенсулфонамид (0.35 g), 4хлоро-2,6-диизопропилфенилизоцианат (0.37 g), натриев хидрид (0.06 g от 60% дисперсия в минерално масло), в тетрахидрофуран (4 mL). Това дава 0.28 g от съединението от заглавието, температура на топене 201.9-203.4°С.
ПОДГОТОВКА РР
3-Хлоро-1-индан-5-ил-пропан-1-он
Към разбъркван разтвор на индан (300 g) и 3хлоропропионилхлорид (323 g) в метиленхлорид (2 L) при 0°С за 3 часа се прибавя алуминиев хлорид (376 g). След като завърши прибавянето, охлаждащата баня се отстранява, сместа се затопля до стайна температура и се разбърква докато престане отделянето на хлороводород. Реакционната смес се гаси чрез изливане върху смес от 3.5 kg лед и 700 mL концентрирана солна киселина. Слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира с метиленхлорид. Смесените метиленхлоридни слоеве се промиват с вода, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Органичната фаза се изсушава с безводен натриев сулфат и се
0000 концентрира във вакуум. Остатъкът се прекристализира в хексан, давайки 282 g жълто твърдо вещество, температура на топене
63.5-65.1°С.
ПОДГОТОВКА ОО
3,5,6,7-Tempaxugpo-2H-s-uHgaueH-l-OH
Концентрирана сярна киселина (550 mL) се прибавя на капки с разбъркване за време от 2 часа към 137 g 3-хлоро-1-индан-5-илпропан-1-он. Полученият мътен черен разтвор се загрява до 90°С, докато престане отделянето на хлороводород (обикновено 1-4 часа). Сместа след това се охлажда до стайна температура и се излива върху 5 kg лед. Получената гъста суспензия се разбърква една нощ и се филтрува. Твърдата фаза се промива с вода, докато през филтъра започне да преминава чиста. Жълто-кафявото твърдо вещество се изсушава във вакуум и се прекристализира в хексан, давайки 90 g от съединението, посочено в заглавието, температура на топене 72.474.8°С.
ПОДГОТОВКА RR
1,2,3,5,6,7-Хексахидро-8-индацен
Смес от 3,5,6,7-тетрахидро-2Н-8-индацен-1-он (90 g), етанол (1 L), 10% паладий върху въглен (1-2 g) и концентрирана солна киселина (50 mL) се хидрогенира при стайна температура върху клатещо устройство на Parr, докато спре поемането на водород. Сместа се филтрува през слой от целит. Слоят се промива с 1 L диетилетер. Филтратът се разрежда с вода и органичната фаза се разделя. Водната фаза се екстрахира с 1 L етер и смесените етерни екстракти се промиват с вода, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга. Етерните екстракти се изсушават над безводен натриев сулфат и се концентрират във вакуум. Полученото бледожълто твърдо вещество се прекристализира от • ···· метанол, давайки 61 g от съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветни кристали, температура на топене 56.658.5°С.
ПОДГОТОВКА SS
1-(1,2,3,5,6,7-Хексахидро-8-индаиен-4-ил)-етанон
Към разбъркван разтвор на 1,2,3,5,6,7-хексахидро-8-индацен (30 g) и ацетилхлорид (14.2 mL) в 120 mL бензен при 0°С за 1 час се прибавят 30 g алуминиев хлорид. Отстранява се охлаждащата баня, разтворът се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 4 часа. Тъмночервената смес се излива върху смес от 270 g лед и 50 mL концентрирана солна киселина. Слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира с диетилетер. Смесените органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга, изсушават се над безводен натриев сулфат и се концентрират във вакуум, давайки оранжево твърдо вещество което се прекристализира в хексан, давайки 34 g от съединението, посочено в заглавието, температура на топене 69.1-76.1°С.
ПОДГОТОВКА ТТ
1-(1,2,3,5,6,7-Хексахидро-8-индаиен-4-ил)-етанон оксид
Смес от 1-(1,2,3,5,6,7-хексахидро-8-индацен-4-ил)-етанон (33 g), етанол (250 mL), хидроксиламин хидрохлорид (58.5 g) и пиридин (80 mL) се загрява до температурата на кипене за 12 часа. След това сместа се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум. Остатъкът се третира с 500 mL вода и се екстрахира с хлороформ-метанол. Органичната фаза се изсушава над безводен натриев сулфат и се концентрира във вакуум, давайки 32 g от съединението, посочено в заглавието, като смес от Е и Z изомери, 178.6-182.3°С.
··· ··
ПОДГОТОВКА UU
N-(1.2.3.5.6.7-Xekcaxugpo-s-uHgaueH-4-UA)-auemaMug
Смес om 1-(1,2,3,5,6,7-хексахидро-8-индацен-4-ил)-етанон оксим (85 g) в 270 mL трифлуорооцетна киселина се прибавя на капки към разбъркван, кипящ разтвор на 90 mL трифлуорооцетна киселина за 1/2 час. Полученият морав разтвор след това се загрява на обратен хладник в продължение на 1 час. Разтворът се охлажда до стайна температура и трифлуорооцетната киселина се отстранява във вакуум. Тъмното на цвят твърдо вещество се разпрашава с етилацетат/хексани, давайки 83 g сиво твърдо вещество, което се използва без допълнително пречистване, температура на топене 257.4-259.1°С.
ПОДГОТОВКАW
1,2,3,5,6,7-Хексахидро-8-индаиен-4-иламин
Каша от М-(1,2,3,5,6,7-хексахидро-8-индацен-4-ил)-ацетамид (110 g) в 25% сярна киселина се третира с достатъчно етанол, за да се превърне в разтвор. Полученият разтвор се загрява до температурата на кипене в продължение на 2 дни. Полученият черен разтвор се третира при кипене с активиран въглен, филтрува се на горещо и се охлажда до 0°С. Разтворът се неутрализира внимателно с 20% разтвор на натриев хидроксид. Получената каша се филтрува и се промива с вода, докато филтратът стане неутрален. Жълтокафявата твърда фаза се изолира и изсушава във вакуум, давайки 80 g от съединението, посочено в заглавието, температура на топене 94.5-96.6°С, което се използва без допълнително пречистване. Ако е необходимо, съединението от заглавието може да бъде прекристализирано в метанол, при което се получава бяло твърдо вещество.
·* ·· • · · · • · • · · • · ···· ··♦· ·· ···· ·· • · · • · · ··· ·· ·· ··· ··
ПОДГОТОВКА WW
1.2.3.5,6.7-Xekcaxugpo-s-UHgaueH
Към разбъркван разтвор на 1,2,3,5,6,7-хексахидро-8-индацен-4иламин (77 g) в тетрахидрофуран (1.5 L) и триетиламин (68.3 mL) на една порция се прибавя трифосген (43.9 g). Сместа се загрява до температурата на кипене в продължение на 1/2 час, след което се охлажда до стайна температура. Тетрахидрофуранът се отстранява при понижено налягане, остатъкът се разтваря в пентан и се филтрува през слой от силикагел. Отстраняването на пентана във вакуум дава 80 g бяло твърдо вещество, температура на топене 35.0-36.2°С.
ПОДГОТОВКА XX
3-( 1-Xugpokcu- 1-метил)етилфуран
Към разбъркван разтвор на 24.97 mL метилмагнезиев бромид (ЗМ разтвор в диетилетер) при 0°С се прибавят 4.82 mL етил 3фуроат в диетилетер. Сместа се загрява леко, като се използва баня с топла вода в продължение на 30 минути. След това сместа се излива в смес лед-вода, подкислява се внимателно с използване на буферен разтвор и се екстрахира с диетилетер. Етерните екстракти се смесват, промиват се с луга, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират във вакуум. Третичният алкохол фуран се пречиства чрез бърза колонна хроматография с 6:1 хексан/етилацетат. Възстановяване: 2.89 g (64%). !Н NMR (400 MHz, ацетон-бб) δ 1.45 (s, ЗН), 1.46 (s, ЗН), 3.89 (br s, 1 Η), 6.45 (br s, 1 Η), 7.41 (br s, 1 H), 7.42 (br s, 1 H).
ПОДГОТОВКА YY
2-Аминосулфонил-3-( 1-xugpokcu- 1-метил)етилфуран
Към разбърквана смес от 2.89 g третичен алкохол фуран в
THF при -78°С се прибавя 17.19 mL метиллитий (1.4М разтвор в • · • ·
444 • 4 • · • 4 ··· ·· ·· ·· ·· ···· • 4 · · · ·· • · · · · • · 4 · ·♦ • 4 · ·· ···· 4444 ··* диетилетер), последван 5 минути по-късно от 18.51 mL вторбутиллитий (1.3М разтвор в циклохексани). Сместа се разбърква при -78°С в продължение на още 40 минути и се прибавят 5.02 mL течен SO2. Температурата се подържа при -78°С в продължение на 5 минути и след това сместа се затопля до стайна температура с непрекъснато разбъркване още 2 часа. Тетрахидрофуранът се отстранява във вакуум и литиевият сулфинат се разтваря в 76.4 mL вода, след което се прибавят 7.78 g хидроксиламин о-сулфонова киселина и 31 g натриев ацетат. Тази смес се разбърква една нощ при стайна температура и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти се смесват, промиват се с луга, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират във вакуум. Сулфонамидът се пречиства чрез бърза колонна хроматография с 2:1 хексан/етилацетат. Възстановяване: 1.91 g (41%) температура на топене 110.1-111.6°С.
ПОДГОТОВКА ZZ
3-( 1 -Хидрокси- 1-метил)етилтиофен
Към разбъркван разтвор на 3.17 mL метилмагнезиев бромид (ЗМ разтвор в диетилетер) при 0°С се прибавя 1 g 3-ацетилтиофен в диетилетер. Сместа се оставя на разбъркване в продължение на 30 минути, при което се затопля до стайна температура. След това сместа се излива в смес лед-вода, подкислява се и се екстрахира с диетилетер. Етерните екстракти се смесват, промиват се с луга, изсушават се над натриев сулфат, и се концентрират във вакуум. Възстановяване: 800 mg (71%) Н NMR (400 MHz, ацетон-й6) δ 1.50 (s, 6Н), 4.00 (br s, 1Н), 7.15 (dd, 1H, J=1.4, 5), 7.23 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H, J=3.1, 5).
ПОДГОТОВКА AAA
2-Аминосулфонил-3-( 1-хидрокси-1 -метил)етилтиофен
Към 800 mg шрешичен алкохол тиофен в THF при -78°С се прибавя 4.22 mL метиллитий (1.4М разтвор в диетилетер), последван 5 минути по-късно от 4.55 mL втор-бутиллитий (1.3М разтвор в циклохексани). Сместа продължава да се разбърква 40 минути при -78°С и се прибавят 1.23 mL течен SO2. Температурата се поддържа -78°С 5 минути и след това се затопля до стайна температура при постоянно разбъркване в продължение на 2 часа. Тетрахидрофуранът се отстранява във вакуум и литиевият сулфинат се разтваря в 19 mL вода и след това се прибавят 1.9 g хидроксиламин о-сулфонова киселина и 7.66 g натриев ацетат. Сместа се разбърква една нощ при стайна температура и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти се смесват, промиват се с луга, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират във вакуум. Сулфонамидът се пречиства чрез бърза колонна хроматография с 2:1 хексан/етилацетат. Възстановяване: 600 mg (48%), температура на топене 114.3-115.1°С.
ПРИМЕР 1
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-( 1-хидрокси- 1-метилетил)бензенсулфонил]-уреа
Към разбъркван разтвор на 2-(3-аминосулфонилфенил)-пропан-
2-ол (26.5 g) в тетрахидрофуран на порции се прибавя натриев хидрид (5.2 g 60% дисперсия в минерално масло). След като намалее отделянето на водород, на една порция се прибавя 4-хлоро-2,6диизопропилфенилизоцианат (30.8 g) и получената смес се загрява до температурата на кипене в продължение на дванадесет часа. Сместа се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум. Получената пяна се разтваря във вода, алкализира се с 1N натриев хидроксид и се екстрахира с две порции смес от етер/хексан в отношение 1:1. Водният слой се подкислява с 1N солна киселина и полученото бяло твърдо вещество се филтрува, промива се с вода и
се изсушава. Това дава 50 g бяло твърдо вещество, което се прекристализира във влажна смес от етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието, температура на топене 160.5162.0°С.
Съединенията от заглавията на Примери 2-130 се получават по метод, аналогичен на описания в Пример 1, като се използват посочените реагенти.
ПРИМЕР 2
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-[3-(1-хидроксиииклопентил)бензенсулфонил]-уреа
3- 1-Хидроксициклопентил-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 155°С.
ПРИМЕР 3
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-метилсулфамоилбензенсулфонил]-уреа
З-Метилсулфамоил-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 125-128°С.
ПРИМЕР 4
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-диметилсулфамоилбензенсулфонил] -уреа
З-Диметилсулфамоил-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 101-106°С.
ПРИМЕР 5
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-[3-1шклопропилсулфамоилбензенсулфонил]-уреа
З-Циклопропилсулфамоил-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 170-174° С.
·· ···· • · ·· ·· · ······ • · · · · · · ········ ·· · ·· · ·
ПРИМЕР 6
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-ииклобутилсулфамоилбензенсулфонил]-уреа
З-Циклобутилсулфамоил-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 140-143°С.
ПРИМЕР 7
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-[3-метилсулфанилбензенсулфонил] -уреа
З-Метилсулфанил-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6-диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 125-126°С.
ПРИМЕР 8
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-метансулфинилбензенсулфонилфуреа
З-Метилсулфинил-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6-диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 226-227 °C.
ПРИМЕР 9
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-[3-метансулфонилбензенсулфонил]-уреа
З-Метилсулфонил-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6-диизопропилфенилизоцианат
ПРИМЕР 10
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-[3-(1-хидроксиииклобутил)бензенсулфонил]-уреа
3- 1-Хидроксициклобутил-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 155-157°С.
ПРИМЕР 11
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-[3-(1-хидроксиииклопентил)бензенсулфонил] -уреа
3- 1-Хидроксициклопентил-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 155°С.
·· ····
ПРИМЕР 12
-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-( 1-хидроксиииклохексил)бензенсулфонилфуреа
3- 1-Хидроксициклохексил-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 172-176°С.
ПРИМЕР 13
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-[3-(2-метил-[1.3]диоксолан-2ил)-бензенсулфонил]-уреа
3-(2-Метил-[1,3]диоксолан-2-ил)-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 155-157°С.
ПРИМЕР 14
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-[3-[1.3]диоксолан-2-илбензенсулфонилфуреа
3-([1,3]Диоксолан-2-ил)-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 145-147°С.
ПРИМЕР 15
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-[2-флуоро-5-(2-метил-[1.3]диоксолан-2-ил) бензенсулфонил]-уреа
3-(2-флуоро-5-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)-бензенсулфонамид;
4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 168-170°С.
ПРИМЕР 16
1-[2-Флуоро-5-(2-метил-[1.3]диоксолан-2-ил)бензенсулфонил]-3(1.2,3.5.6.7-хексахидро-5-индацен-4-ил)-уреа
ПРИМЕР 17
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-[1Н-индол-6-сулфонил]-уреа • · · · ·· · ······ • · · · · · · ···· ···· ·· · ·· ··
3-( 1Н-индол-6-сулфонамид)-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 220-221 °C.
ПРИМЕР 18
1-(1,2,3,5,6,7-Хексахидро_-8-индаиен-4-ил)-3-[1 Н-индол-6-сулфонил]уреа
ПРИМЕР 19
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-(5-флуоро-1Н-индол-6-сулфонил]уреа
3-(5-флуоро- 1Н-индол-6-сулфонамид)-бензенсулфонамид; 4Хлоро-2,6-диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 226-227°С
ПРИМЕР 20
1-[5-Флуоро-1 Н-индол-6-сулфонил]-3-(1,2,3,5,6,7-хексахидро-5индаиен-4-ил)-уреа
ПРИМЕР 21
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-(1-хидрокси-етил)-5трифлуорометил-бензенсулфонилфуреа
3-( 1-Хидрокси-етил)-5-трифлуорометил-бензенсулфонамид; 4Хлоро-2,6-диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 168.9-170.0°С.
ПРИМЕР 22 1-(3-Аиетил-5-трифлуорометил-бензенсулфонил)-3-(4-хлоро-2,6диизопропил-фенил)-уреа
З-Ацетил-5-трифлуорометил-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 157.4-158.9°С.
ПРИМЕР 23
1-(4^Хлоро^2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-(1-хидрокси-етил)-4-метилбензенсулфонилфуреа
·· ·· ·· ···· ·· ·· ···· · · · ···· • · ··· · · · · • · · · ·· · ······ • · · · · · · ···· ···· ·· · ·· ··
3-( 1-Хидрокси-етил)-4-метил-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенил изоцианат, температура на топене: 155.2158.2°С.
ПРИМЕР 24
1-(3-Аиетил-4-метил-бензенсулфонил)-3-(4-хлоро-2,6-диизопропилфенил)-уреа
З-Ацетил-4-метил-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6-диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 152.5-154.6°С.
ПРИМЕР 25
1-[3,5-Бис-(1-хидрокси-етил)-бензенсулфонил]-3-(4-хлоро-2,6диизопропил-фенил)-уреа
3,5-Бис-(1-хидрокси-етил)-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 175.3-176.8°С.
ПРИМЕР 26
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-(1-хидрокси-етил)-5-йодобензенсулфонилфуреа
3-( 1-Хидрокси-етил)-5-йодо-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 184.4-186.6°С.
ПРИМЕР 27
1-(3-Аиетил-5-йодо-бензенсулфонил)-3-(4-хлоро-2,6-диизопропилфенил)-уреа
3- Ацетил-5-йодо-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6-диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 187.6-188.9°С.
ПРИМЕР 28
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[4-флуоро-3-(1-хидрокси-етил)бензенсулфонил]-уреа
4- флуоро-3-( 1-хидрокси-етил)-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 149.7-151.8°С.
ι oOTHHHin ·· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · ·· · «··· • · · · · ···· • · · · ·· · ······ • · · · · · · ···· ···· ·· · ·· ··
ПРИМЕР 29
1-(3-Аиетид-4-фдуоро-бензенсулфонцд)-3-(4-хлоро-2.6-диизопропилфенил)-уреа
3- Ацетил-4-флуоро-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 171.8-173.4°С.
ПРИМЕР 30
1-(4-Аиетил-тиофен-2-сулфонил)-3-[4-хлоро-2.6-диизопропил-фенил)уреа
4- Ацетил-тиофен-2-сулфонамид; 4-Хлоро-2,6-диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 169.7-171.8°С.
ПРИМЕР 31
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[4-(1-хидрокси-етил)-тиофен-2сулфонил]-уреа
4-( 1-Хидрокси-етил)-тиофен-2-сулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 164.5-166.6°С.
ПРИМЕР 32
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-[3-(2-хидроксиимино-пропил)бензенсулфонилфуреа
3-(2-Хидроксиимино-пропил)-бензенсулфонил; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 153.8-156.7°С.
ПРИМЕР 33
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-[3-(2-хидрокси-пропил)бензенсулфонилфуреа
3-(2-Хидрокси-пропил)-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 148.7-149.9°С.
ПРИМЕР 34
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-[3-(2-оксо-пропил)бензенсулфонил]-уреа ·· ··<· * · · · · · · ····->· • · · · · · · ··♦· ·♦·· ·· · ·· ··
3-(2-Оксо-пропил)-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6-диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 154.8-156.6° С.
ПРИМЕР 35
1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3-(3-пропионил-бензенсулфонил)-уреа З-Пропионил-бензенсулфонамид; 2,6-Диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 151.7-152.8°С.
ПРИМЕР 36
1-(3-Ацетил-4-метокси-:бензенсулфонил)-3-(4-хлоро-2,6-диизопропилфенил)-уреа
З-Ацетил-4-метокси-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 214.2-215.1°С.
ПРИМЕР 37
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-(1-хидрокси-етил)-4-метоксибензенсулфонил] -уреа
3-( 1-Хидрокси-етил)-4-метокси-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 164.9-166.1 °C.
ПРИМЕР 38
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-(1-хидрокси-пропил)бензенсулфонил] -уреа
3-( 1-Хидрокси-пропил)-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене:218.4-220.3 °C.
ПРИМЕР 39
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-(3-пропионил-бензенсулфонил)уреа
З-Пропионил-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6-диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 149.1-152.2°С.
ПРИМЕР 40
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-(1-хидрокси-етил)·· ·· ···· бензенсулфонил]-уреа
3-(1-Хидрокси-етил)-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 151.8-154.3°С.
ПРИМЕР 41
1-(5-Аиетил-2-метокси-бензенсулфонил)-3-(4-бромо-2.6-диизопропилфенил)-уреа
5-Ацетил-2-метокси-бензенсулфонамид; 4-Бромо-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 185.1-186.5°С.
ПРИМЕР 42
1-(5-Аиетил-2-метокси-бензенсулфонил)-3-(2,6-диизопропил-фенил)уреа
5-Ацетил-2-метокси-бензенсулфонамид; 2,6-Диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 199.7-201.3°С.
ПРИМЕР 43
1-[3-Ацетил-бензенсулфонил)-3-(4-хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-уреа З-Ацетил-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6-диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 163.1-165.6°С.
ПРИМЕР 44
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-[3-(1-хидроксиимино-етил)бензенсулфонил] -уреа
3-( 1-Хидроксиимино-етил)-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 158.4-160.0° С.
ПРИМЕР 45
1-(4-Бромо-2.6-диизопропил-фенил)-3-(6-метил-1.1-диоксо-1тиохроман-7-сулфонил)-уреа
6-Метил-1,1-диоксо- 1-тиохроман-7-сулфонамид; 4-Бромо-2,6- диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене:250.4-251.9° С.
·· ···· • · • 4 · · 4 4 · 4 4 44 • · ··· 4 4 44
4 44 44 4 444444
4 4 4 4 44 • 444 4444 ·· 4 4444
ПРИМЕР 46
1-(2,6-Диизопропил-фенил-3-(6-метил-1,1-guokco- 1-тиохроман-7сулфонил)-уреа
6-Метил-1,1-диоксо- 1-тиохроман-7-сулфонамид; 2,6-
Диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене:242.7-245.2 °C
ПРИМЕР 47
1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3-[3-(1-хидрокси-етил)-бензенсулфонил]уред
3-( 1-Хидрокси-етил)-бензенсулфонамид; 2,6-Диизопропил- фенилизоцианат, температура на топене: 122.6-124.0°С.
ПРИМЕР 48
1-(4-Бромо-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-(1-хидрокси-етил)бензенсулфонил]-уреа
3-( 1-Хидрокси-етил)-бензенсулфонамид; 4-Бромо-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 142.5-144.8°С.
ПРИМЕР 49
1-(3-Аиетил-бензенсулфонил)-3-(4-бромо-2,6-диизопропил-фенил)-уреа З-Ацетил-бензенсулфонамид; 4-Бромо-2,6-диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 231.4-233.6°С.
ПРИМЕР 50
1-(3-Аиетил-4-хидрокси-бензенсулфонил)-3-(2,6-диизопропил-фенил)уреа
З-Ацетил-4-хидрокси-бензенсулфонамид; 2,6-Диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 196.6-198.9° С.
ПРИМЕР 51
1-(3-Аиетил-4-метокси-бензенсулфонил)-3-(2,6-диизопропил-фенил)уреа
З-Ацетил-4-метокси-бензенсулфонамид; 2,6-Диизопропил• · ft· ···· • ft фенилизоцианат, температура на топене: 203.4-205.7° С.
ПРИМЕР 52
1-(3-Аиетил-бензенсулфонил)-3-(2-втор-бутил-6-етил-фенил)-уреа З-Ацетил-бензенсулфонамид; 2-втор-Бутил-6-етил-фенил изоцианат, температура на топене: 136.3-138.9°С.
ПРИМЕР 53
1-(3-Аиетил-бензенсулфонил)-3-(2-изопропил-6-метил-фенил)-уреа
З-Ацетил-бензенсулфонамид; 2-изопропил-6-метил-фенилизоцианат, температура на топене: 136.8-138.9°С.
ПРИМЕР 54
1-(3-Аиетил-бензенсулфонил)-3-(2-трет-бутил-6-метил-фенил)-уреа
З-Ацетил-бензенсулфонамид; 2-трет-Бутил-6-метил-фенилизоцианат, температура на топене: 155.4-157.7°С.
ПРИМЕР 55
1-(3-Аиетил-бензенсулфонил)-3-(2-етил-6-изопропил-фенил)-уреа З-Ацетил-бензенсулфонамид; 2-Етил-6-изопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 127.1-128.5°С.
Ф ПРИМЕР 56
1-(3-Аиетил-бензенсулфонил)-3-(2,6-диизопропил-фенил)-уреа З-Ацетил-бензенсулфонамид; 2,6-Диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 151.6-153.5°С.
ПРИМЕР 57
1-(4-Аиетил-2,6-диизопропил-фенил)-3-(3,5-диаиетилбензенсулфонил) -уреа
3,5-Диацетил-бензенсулфонамид; 4-Ацетил-2,6-диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 154.0-156.4°С.
·· ···»
ПРИМЕР 58
4-[3-(3.5-Диаиетил-бензенсулфонил)-уреидо]-3,5-диизопропилбензамид
3,5-Диацетил-бензенсулфонамид; 4-Изоцианато-3,5диизопропил-бензамид, температура на топене: 198.5-199.8°С.
ПРИМЕР 59
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-(2.2.2-трифлуоро-1хидрокси-етил)-бензенсулфонил]-уреа
3-(2,2,2-Трифлуоро-1-хидрокси-етил)-бензенсулфонамид;
4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене:
129.6-131.5°С.
ПРИМЕР 60
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-трифлуороаиетилбензенсулфонил)-уреа
З-Трифлуороацетил-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 88.4-89.1°С.
ПРИМЕР 61
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-[3-(1-хидрокси-2-метоксиетил)-бензенсулфонил]-уреа
3-(1-Хидрокси-2-метокси-етил)-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 108.7-109.2 °C.
ПРИМЕР 62
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-(3-метоксиаиетилбензенсулфонил)-уреа
З-Метоксиацетил-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6-диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 121.2-122.1 °C.
ПРИМЕР 63
4-[3-[3-(1-Хидрокси-етил)-бензенсулфонил]-уреидо]-3.5-диизопропил·· ····
бензамид
3-( 1-Хидрокси-етил)-бензенсулфонамид; 4-Изоцианато-3,5диизопропил-бензамид, температура на топене: 204.6-205.9°С.
ПРИМЕР 64
1-(4-Циано-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-(1-хидрокси-етил)бензенсулфонил]-уреа
3-(1-Хидрокси-етил)-бензенсулфонамид; 4-Циано-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 191.3-194.0°С.
ПРИМЕР 65
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-[3-(1-хидрокси-2-метил-пропил)бензенсулфонил] -уреа
3-( 1-Хидрокси-2-метил-пропил)-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 152.3-153.0°С.
ПРИМЕР 66
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-(3-изобутирил-бензенсулфонил)уреа
З-Изобутирил-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6-диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 170.2-171.4°С.
ф ПРИМЕР 67
1-(2.6-Диизопропил-4-тиофен-3-ил-фенил)-3-[3-(1-хидрокси-етил)бензенсулфонил] -уреа
3-( 1-Хидрокси-етил)-бензенсулфонамид; 2,6-Диизопропил-4тиофен-3-ил-фенилизоцианат, температура на топене: 137.0-139.4°С.
ПРИМЕР 68
1-(2.6-Диизопропил-4-тиофен-2-ил-фенил)-3-[3-(1-хидрокси-етил)бензенсулфонил]-уреа
3-( 1-Хидрокси-етил)-бензенсулфонамид; 2,6-Диизопропил-4тиофен-2-ил-фенилизоцианат, температура на топене: 98.4-99.9°С.
• ft ·· ·· ft··· ft · ft · ft ft · ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft··· ft··· ·· ft ·· ·· ft ft · ft • ft ft ft ··· ··· ft ft ft ft · ft
ПРИМЕР 69
1-(3.5-Диизопропил-бифенил-4-ил)-3-[3-(1-хидрокси-етил)бензенсулфонилфуреа
3-( 1-Хидрокси-етил)-бензенсулфонамид; 4-Изоцианато-3,5диизопропил-бифенил, температура на топене: 127.4-128.6°С.
ПРИМЕР 70
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-(8-хидрокси-5.6;7,8-тетрахидронафтален-2-сулфонил)-уреа
8-Хидрокси-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2-сулфонамид;
4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 136.8-138.2°С.
ПРИМЕР 71
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-(8-оксо-5.6.7,8-тетрахидронафтален-2-сулфонил)-уреа
8-Оксо-5,6,7.8-тетрахидро-нафтален-2-сулфонамид; 4-Хлоро-
2,6-диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 180.0182.4°С.
ПРИМЕР 72
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-(8-хидроксиимино-5.6.7.8тетрахидро-нафтален-2-сулфонил)-уреа
8-Хидроксиимино-5,6,7.8-тетрахидро-нафтален-2-сулфонамид;
4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене:
162.5-164.2°С.
ПРИМЕР 73
1-(4-Бромо-2.6-диизопропил-фенил)-3-(8-хидрокси-5,.6.7.8-тетрахидронафтален-2-сулфонил)-уреа
8-Хидрокси-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2-сулфонамид;
4-Бромо-2,6-диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене:
164.0-165.8°С.
·· ···· ·· ·· • · · · · · • · · · • · · · · • ·в · ···· ···· ·· ·· ·· • t · ·· • · a ·a • a ······ • ·♦ • ·· ··
ПРИМЕР 74
1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3-(8-хидрокси-5Д7,8-тетрахидронафтален-2-сулфонил)-уреа
8-Хидрокси-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2-сулфонамид;
2,6-Диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 120.0-
122.6 °C.
ПРИМЕР 75
1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3-(8-хидроксиимино-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-сулфонил)-уреа
8-Хидроксиимино-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2-сулфонамид;
2,6-Диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 139.2140.0°С.
ПРИМЕР 76
1-(4-Бромо-2,6-диизопропил-фенил)-3-(8-хидроксиимино-5,6,7,8тетрахидро-нафтален-2-сулфонил)-уреа
8-Хидроксиимино-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2-сулфонамид; 4-Бромо-2,6-диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене:
168.6-169.2°С.
ПРИМЕР 77
1-(4-Бромо-2,6-диизопропил-фенил)-3-(8-оксо-5,6.7,8-тетрахидронафтален-2-сулфонил)-уреа
8-Оксо-5,6,7.8-тетрахидро-нафтален-2-сулфонамид; 4-Бромо-
2,6-диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 208.0208.8°С.
ПРИМЕР 78
1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3-(8-оксо-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2сулфонил)-уреа
8-Оксо-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2-сулфонамид;
2,6-Диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 197.4• · · · ·· · ···· • · ·· ·· · ······ • · · · · · · ···· 9999 99 9 ·· 99
198.0° С.
ПРИМЕР 79
3-[3-(4-Бромо-2,6-диизопропил-фенил)-уреидосулфонил]-бензамид З-Сулфонамидо-бензамид; 4-Бромо-2,6-диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 180.0-180.6°С.
ПРИМЕР 80
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-(1,2-дихидрокси-етил)бензенсулфонил]-уреа
3-( 1,2-Дихидрокси-етил)-бензенсулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 169.7-171.2°С.
ПРИМЕР 81
3-[3-(2,6-Диизопропил-фенил)-уреидосулфонил]-бензамид З-Сулфонамидо-бензамид; 2,6-Диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 182.3-184.1°С.
ПРИМЕР 82
3-[3-(4-Бромо-2,6-диизопропил-фенил)-уреидосулфонил]-М-метилбензамид
З-Сулфонамидо-М-метил-бензамид; 4-Бромо-2,6-диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 243.8-245.1 °C.
ПРИМЕР 83
3-[3-(2.6-Диизопропил-фенил)-уреидосулфонил]-Ь1-метил-бензамид З-Сулфонамидо-ЬГ-метил-бензамид; 2,6-Диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 236.2-237.2°С.
ПРИМЕР 84
1-(5-Аиетил-2-бромо-бензенсулфонил)-3-(4-бромо-2,6-диизопропилфенил)-уреа
5-Ацетил-2-бромо-бензенсулфонамид; 4-Бромо-2,6-диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 177.2-179.1 °C.
• · ·· ·· ···· ···· ····
ПРИМЕР 85
1-[2-Хлоро-5-(1-хидрокси-етил)-бензенсулфонил]-3-(2,6-диизопропилфенил)-уреа
2-Хлоро-5-(1-хидрокси-етил)-бензенсулфонамид;
2,6-Диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 154.0156.0°С.
ПРИМЕР 86
1-[2-Хлоро-5-(1-хидрокси-етил)-бензенсулфонил]-3-(4-бромо-2,6диизопропил-фенил)-уреа
2-Хлоро-5-( 1-хидрокси-етил)-бензенсулфонамид; 4-Бромо-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 144.3-146.2°С.
ПРИМЕР 87
1-[2-Хлоро-5-(1-хидроксиимино-етил)-бензенсулфонил]-3-(2,6диизопропил-фенил)-уреа
2-Хлоро-5-(1-хидроксиимино-етил)-бензенсулфонамид;
2.6- Диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 156.6158.0° С.
ПРИМЕР 88
1-[2-Хлоро-5-(1-хидроксиимино-етил)-бензенсулфонил]-3-(4-6ромо-
2.6- диизопропил-фенил)-уреа
2-Хлоро-5-( 1-хидроксиимино-етил)-бензенсулфонамид; 4-Бромо-
2.6- диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 185.0-
186.2 °C.
ПРИМЕР 89
1-(5-Аиетил-2-хлоро-бензенсулфонил)-3-(2,6-диизопропил-фенил)-уреа
5-Ацетил-2-хлоро-бензенсулфонамид; 2,6-Диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 180.7-182.3°С.
·· ····
ПРИМЕР 90
1-(5-Аиешил-2-хлоро-бензенсулфонил)-3-(4-бромо-2,6-диизопропилфенил)-уреа
5-Ацетил-2-хлоро-бензенсулфонамид; 4-Бромо-2,6-диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 175.2-176.5°С.
ПРИМЕР 91
3-[3-(2.6-Диизопропил-фенил)-уреидосулфонил]-ЬШ-диметил-бензамид
3-Сулфонамидо-М,М-диметил-бензамид; 2,6-Диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 211.8-212.6°С.
ПРИМЕР 92
3-[3-(4-Бромо-2,6-диизопропил-фенил)-уреидосулфонил]-1Ч.М-диметилбензамид
3-Сулфонамидо-М,М-диметил-бензамид; 4-Бромо-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 225.7-227.6°С.
ПРИМЕР 93
1-(2.6-Диизопропил-фенил)-3-[3-формил-бензенсулфонил)-уреа 3-формил-бензенсулфонамид; 2,6-Диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 108.3-109.0°С.
ПРИМЕР 94
1-[2,6-Диизопропил(хидроксиимино-метил)-бензенсулфонил]-уреа 3-(Хидроксиимино-метил)-бензенсулфонамид; 2,6-Диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 107.0-108.1 °C.
ПРИМЕР 95
1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3-[3-(1-метоксиимино-етил)бензенсулфонил]-уреа
3-(1-Метоксиимино-етил)-бензенсулфонамид; 2,6-Диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 164.9-165.9°С.
·· ···· ····
ПРИМЕР 96
1-[3-(1-Бензилоксиимино-етил)-бензенсулфонил]-3-(2.6-диизопропилфенил)-уреа
3-(1-Бензилоксиимино-етил)-бензенсулфонамид;
2,6-Диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 136.5139.0°С.
ПРИМЕР 97
1-(2.6-Диизопропил-фенил)-3-[3-(1-етоксиимино-етил)бензенсулфонил]-уреа
3-( 1-Етоксиимино-етил)-бензенсулфонамид; 2,6-Диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 156.9-158.4°С.
ПРИМЕР 98 (1-{3-[3-(2,6-Диизопропил-фенил)-уреидосулфонил]-фенил}етилиденаминоокси)-оиетна киселина
3-Сулфонамидо-фенил-( 1-етилиденаминоокси)-оцетна киселина;
2,6-Диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 107.1107.7°С.
ПРИМЕР 99
1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3-[3-(1-хидроксиимино-етил)бензенсулфонил]-уреа
3-( 1-Хидроксиимино-етил)-бензенсулфонамид; 2,6-Диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 131.0-132.6°С.
ПРИМЕР 100
1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3-(3-метансулфонил-бензенсулфонил)-уреа
З-Метансулфонил-бензенсулфонамид; 2,6-Диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 99.5-100.6°С.
ПРИМЕР 101
1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3-(3-метансулфинил-бензенсулфонил)-уреа ···· • ·
З-Метансулфинил-бензенсулфонамид; 2,6-Диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 217.4-221.0°С.
ПРИМЕР 102
3-(3-(2,6-Диизопропил-фенил)-уреидосулфонил]-бензенсулфонамид З-Сулфонамидо-бензенсулфонамид; 2,6-Диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 131.4-133.5°С.
ПРИМЕР 103
1-(4-Бромо-2,6-диизопропил-фенил)-3-(3-формил-бензенсулфонил)-уреа 3-формил-бензенсулфонамид; 4-Бромо-2,6-диизопропилфенилизоцианат, температура на топене: 127.2-128.6°С.
ПРИМЕР 104
1-(3-(2-Аиетил-феноксиметил)-бензенсулфонил]-3-(2,6-диизопропилфенил)-уреа
3-(2-Ацетил-феноксиметил)-бензенсулфонамид; 2,6Диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 124.2-125°С.
ПРИМЕР 105
1-[3-(1-Амино-етил)-бензенсулфонил]-3-(2,6-диизопропил-фенил)-уреа хидрохлорид
3-(1-Амино-етил)-бензенсулфонамид хидрохлорид; 2,6Диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 210.6-12.9°С.
ПРИМЕР 106
1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3-(3-фуран-2-ил-бензенсулфонил)-уреа
3- Фуран-2-ил-бензенсулфонамид; 2,6-Диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 196.6-198.0°С.
ПРИМЕР 107
1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3-(4-фуран-2-ил-бензенсулфонил)-уреа
4- фуран-2-ил-бензенсулфонамид; 2,6-Диизопропил- ·· ···· • · · · ·· · ······ • · · · е · · ···· ···· ·· · ·· ·· фенилизоцианат, температура на топене: 201.5-202.7°С.
ПРИМЕР 108
1-( 1,2.3.5,6.7-Хексахидро-8-индаиен-4-ил)-3-[4-(1-хидроксииминоетил)-тиофен-2-сулфонил]-уреа
4-(1-Хидроксиимино-етил)-тиофен-2-сулфонамид;
4-Изоцианато-1,2,3,5,6,7-хексахидро-8-индацен, температура на топене: 261.8-266.1°С.
ПРИМЕР 109 ф 1-(4-Аиетил-тиофен-2-сулфонил)-3-(1,2,3,5,6,7-хексахидро-8-индаиен-
4-ил)-уреа
4- Ацетил-тиофен-2-сулфонамид; 4-Изоцианато-1,2,3,5,6,7xekcaxugpo-s-индацен, температура на топене: 270.2-272.3°С.
ПРИМЕР 110
1-(1,2,3,5,6,7-Хексахидро-8-индаиен-4-ил)-3-[5-(1-хидрокси-1-метилетил)-тиофен-3-сулфонил]-уреа
5- (1-Хидрокси-1-метил-етил)-тиофен-3-сулфонамид;
4-Изоцианато-1,2,3,5,6.7-хексахидро-8-индацен, температура на топене: 149.5-154.8°С • ПРИМЕР 111
1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3-[4-( 1-хидрокси-1-метил-етил)-тиофен-2сулфонил]-уреа
4-( 1-Хидрокси- 1-метил-етил)-тиофен-2-сулфонамид; 2,6Диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 124.6-127.4 °C
ПРИМЕР 112
1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3-[4-(1-хидрокси-1-метил-етил)-фуран-2сулфонил]-уреа
4-( 1-Хидрокси- 1-метил-етил)-фуран-2-сулфонамид; 2,6Диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 121.3-126.4°С.
·· ····
• · · · · · · ···· ···· ·· · ·· ··
ПРИМЕР 113
1-( 1.2.3.5.6.7-Хексахидро-8-индацен-4-ил)-3-[4-( 1-хидрокси-1-метилетил)-тиофен-2-сулфонил]-уреа
4-( Ι-Xugpokcu- 1-метил-етил)-тиофен-2-сулфонамид; 4-Изоцианато-1,2,3,5,6,7-хексахидро-8-индацен, температура на топене: 133.1-134.0°С.
ПРИМЕР 114
1-(1.2.3.5.6.7-Хексахидро-8-индаиен-4-ил)-3-[4-(1-хидрокси-1-метилетил)-фуран-2-сулфонил]-уреа
4-(1-Хидрокси-1-метил-етил)-фуран-2-сулфонамид; 4-Изоцианато-1,2,3,5,6,7-хексахидро-8-индацен, температура на топене: 153.8-154.4°С.
ПРИМЕР 115
1-(8-Хлоро-1,2,3,5,6,7-хексахидро-8-индаиен-4-ил)-3-[4-(1-хидрокси-1метил-етил)-фуран-2-сулфонил]-уреа
4-( Ι-Xugpokcu- 1-метил-етил)-фуран-2-сулфонамид; 4-Хлоро-8изоцианато-1,2,3,5,6,7-хексахидро-8-индацен, температура на топене: 163.7°С (разлагане).
ПРИМЕР 116
1-(4-Формил-фуран-2-сулфонил)-3-(1,2.3.5,6.7-хексахидро-8-индацен-4ил)-уреа
4-формил-фуран-2-сулфонамид; 4-Изоцианато-1,2,3,5,6,7xekcaxugpo-s-индацен, температура на топене: 281.3-284.1°С.
ПРИМЕР 117
1- (1,2,3,5,6,7-Хексахидро-8-индаиен-4-ил)-3-(4-хидроксиметил-тиофен-
2- сулфонил)-уреа
4-Хидроксиметил-тиофен-2-сулфонамид; 4-Изоцианато-
1,2,3,5,6,7-хексахидро-8-индацен, температура на топене: 273.9275.8°С.
·· ·· ·· ·♦·· ·· ·· • · 9 · 9 9 9···· • · 9 9 9 9 9 99 • · · · «· · 999999
9 9 9 9 99
9999 9999 99 9 9999
ПРИМЕР 118
1-(4-Формил-тиофен-2-сулфонил)-3-(1.2.3.5.6.7-хексахидро-8-индацен4-ил)-уреа
4-формил-тиофен-2-сулфонамид; 4-Изоцианато-1,2,3,5,6,7xekcaxugpo-s-индацен, температура на топене: 146.3-148.9°С.
ПРИМЕР 119
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[4-(1-хидроксиимино-етил)тиофен-2-сулфонил]-уреа
4- ( 1-Хидроксиимино-етил)-тиофен-2-сулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 184.7-187.8°С
ПРИМЕР 120
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-[5-(1-хидрокси-1-метил-етил)фуран-2-сулфонил]-уреа
5- (1-Хидрокси-1-метил-етил)-фуран-2-сулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 116.0-117.9°С.
ПРИМЕР 121
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-[4-( 1-хидрокси-1-метил-етил)фуран-2-сулфонил] -уреа
4-( 1-Хидрокси- 1-метил-етил)-фуран-2-сулфонамид; 4-Хлоро-2,6диизопропил-фенил изоцианат, температура на топене: 127.4129.2°С.
ПРИМЕР 122
1-(4-Хлоро-2?6-диизопропил-фенил)-3-[4-( 1-хидрокси-1-метил-етил)тиофен-2-сулфонил]-уреа
4-( 1-Хидрокси- 1-метил-етил)-тиофен-2-сулфонамид; 4-Хлоро-
2,6-диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 131.2133.6°С.
···♦ • · · · · · · • · · · · ········ · · ·
ПРИМЕР 123
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[5-( 1-xugpokcu- 1-метил-ешил)тиофен-2-сулфонил]-уреа, натриева сол
5-( 1-Хидрокси- 1-метил-етил)-тиофен-2-сулфонамид; 4-Хлоро-
2,6-диизопропил-фенилизоцианат, температура на топене: 270.3271.9 °C.
ПРИМЕР 124
1-(4-[1,3]Диоксолан-2-ил-тиофен-2-сулфонил)-3-(1.2.3.5.6.7-хексахидро8-индаи,ен-4-ил)-уреа
4-[1,3]Диоксолан-2-ил-тиофен-2-сулфонамид; 4-Изоцианато-
1,2,3,5,6,7-хексахидро-8-индацен, температура на топене: 224.7226.6°С.
ПРИМЕР 125
1-(4-[1?3]Диоксолан-2-ил-фуран-2-сулфонил)-3-(1?2?3,5.6.7-хексахидро-8индаиен-4-ил)-уреа
4-[1,3]Диоксолан-2-ил-фуран-2-сулфонамид; 4-Изоцианато-
1,2,3,5,6,7-хексахидро-8-индацен, температура на топене: 183.5°С (разлагане).
ПРИМЕР 126
1-(3-(4,5-Дихидро-1Н-имидазол-2-ил)-бензенсулфонил]-3-(1.2,3.5,6.7хексахидро-8-индаиен-4-ил)-уреа
3-(4,5-Дихидро-1Н-имидазол-2-ил)-бензенсулфонамид;
4-Изоцианато-1,2,3,5,6,7-хексахидро-8-индацен, температура на топене: 241.0°С (разлагане).
ПРИМЕР 127
1-(1Н-Бензоимидазол-5-сулфонил)-3-(1,2,3,5,бД-хексахидро-в-индаиен4-ил)-уреа
1Н-Бензоимидазол-5-сулфонамид; 4-Изоцианато-1,2,3,5,6,7xekcaxugpo-s-индацен, температура на топене: 239.0°С (разлагане).
·· ·· • · · · · · • · · · • · · · · • · · · ········ ·· •· ···· • · · · · • · · ♦ · • · *·· ··· • · · • · · · ·
ПРИМЕР 128
1-(1,2,3,5,6,7-Хексахидро-8-индаиен-4-ил)-3-[3-(1-хидроксиимино-етил)бензенсулфонил]-уреа
3-( 1-Хидроксиимино-етил)-бензенсулфонамид; 4-Изоцианато-
1,2,3,5,6,7-хексахидро-8-индацен, температура на топене: 249.8°С (разлагане).
ПРИМЕР 129
1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-трет-бутилсулфамоилбензенсулфонил]-уреа
Бензен-1,3-дисулфонова киселина амид трет-бутил-амид;
5-Хлоро-2-изоцианато-1,3-диизопропил-бензен.
ПРИМЕР 130
1-(4-Хлоро-2.6-диизопропил-фенил)-3-[3-сулфамоил-бензенсулфонил]уреа
Като се използва метод, подобен на този от Подготовка G, от 200 mg (0.38 mmol) 1-(4-хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-третбутилсулфамоил-бензенсулфонил]-уреа се получават 92 mg от съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене: 172-177°С.

Claims (8)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула >°Л Л
    Rf^ N N
    Н Н или негова фармацевтично приемлива сол, където
    Rj е (С1-Сб)алкил, евентуално заместен с (С1-Сб)алкиламино, (С1-Сб)алкилтио, (С1-Сб)алкокси, трифлуорометил, (Сб-Сю)арил, (С5-С9)хетероарил, (Сб-Сю)ариламино, (Сб-Сщ)арилтио, (Cg-Cjo)арилокси, (С5-С9)хетероариламино, (С5-С9)хетероарилтио, (С5-С9)хетероарилокси, (Сб-Сю)арил(Сб-Сю)арил, (Сз-Сб)циклоалкил, хидрокси(С]-Сб)алкил, (С1-Сб)алкил(хидроксиметилен), пиперазинил, (Сб-С1о)арил(С1-Сб)алкокси, (С5-С9)хетероарил(С1-Сб)алкокси, (Ср Сб)ациламино, (Сх-Сб)ацилтио, (С1-Сб)ацилокси, (С]-Сб)алкилсулфинил, (Сб-Сю)арилсулфинил, (С1-Сб)алкилсулфонил, (Сб-Сю)арилсулфонил, амино, (С1-Сб)алкиламино или ((СрСбАкилЦамино; или
    Ri и R2 независимо един от друг са група с формула в която прекъснатите линии представляват евентуални двойни връзки;
    п е 0, 1, 2 или 3;
    А, В, D, Е и G независимо един от друг са кислород, сяра, азот или CR5R6, където R5 и R6 независимо един от друг са избрани от водород, (С]-Сб)алкил, евентуално заместен с една или две групи, ·« ···· • · · · · · · ······ • · · · · » · ········ ·· · ·· ·· избрани от (Сз-Сб)алкиламино, (C]-Cf,)алкилтио, (CpC^)алкокси, хидрокси, циано, перфлуоро(С1-Сб)алкил, (Сб-Сю)арил, (Cs-C^xemepoарил, (Сб-Сю)ариламино, (Сб-Сю)арилтио, (Сб-Сю)арилокси където арилната група е евентуално заместена с (С1-Сб)алкокси, (СрС^,)ацил, карбокси, хидрокси или хало; (С5-С9)хетероариламино, (С5-С9)хетероарилтио, (С5-С9)хетероарилокси, (Сб-Сю)арил(Сб-Сю)арил, (Сз-Сб)циклоалкил, хидрокси, пиперазинил, (Сб-Сю)арил(С1Q,)алкокси, (С5-С9)хетероарил(С]-Сб)алкокси, (Сф-С^ациламино, (Ci~ Сб)ацилтио, (СрСб)ацилокси, (С]-Сб)алкилсулфинил, (Сб-Сю)арилсулфинил, (С1-Сб)алкилсулфонил, (Сб-Сю)арилсулфонил, амино, (CjСб)алкиламино или ((СрС^алкил^амино; хало, циано, амино, хидрокси, перфлуоро(С1-Сб)алкил, перфлуоро(С1-Сб)алкокси,(С2Сб)алкенил, карбокси(С2-Сб)алкенил, (С2-Сб)алкинил, (С1-Сб)алкиламино, ((СрСб)алкил)2амино, (СрСб)алкилсулфониламидо, (Ср Сб)алкилсулфинил, аминосулфонил, (С]-Сб)алкиламиносулфонил, ((Ср Сб)алкил)2аминосулфонил, (С1-Сб)-алкилтио, (СрС^алкокси, перфлуоро(С1-Сб)алкил, (Сб-Сю)арил, (С5-С9)хетероарил, (Сб-Сщ)ариламино, (Сб-Сю)арилтио, (Сб-Сю)арил(С1-Сб)алкокси, (С5-С9)хетероариламино, (С5-С9)хетероарилтио, (С5-С9)-хетероарилокси, (Сз-Сб)циклоалкил, (С1-Сб)алкил(хидроксиметилен), пиперидил, пиридинил, тиенил, фуранил, (С1-Сб)алкилпиперидил, (Cj-Q)ациламино, (СрС^ацилтио, (СрСб)ацилокси, В.7(С1-Сб)алкил, където R7 е (СрСб)ацилпиперазино, (Сб-Сю)арилпиперазино, (С5-С9)хетероарилпиперазино, (СрСб)алкилпиперазино, (Сб-С1о)арил(С]-Сб)алкилпиперазино, (С5-С9)хетероарил(С1-Сб)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пиролидино, пиперидил, (СрС^)алкилпиперидил, (Сб-Сю)арилпиперидил, (С5-С9)хетероарилпиперидил, (С1-Сб)алкилпиперидил(С1-Сб)алкил, (Сб-Сю)арилпиперидил(С1-Сб)алкил, (С5-С9)хетероарилпиперидил(СрСб)алкил или (С^-Сб)ацилпиперидил;
    или група с формула ·· ·· ΦΦ ФФФФ Φ· ·· • · · · · · · · · · · • · ··· φ λ · Φ
    Φ Φ ΦΦ ΦΦ Φ φφ Φ φφ Φ
    Φ Φ · Φ Φ Φ Φ •ΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ Φ φ· φφ в която s е 0 go 6;
    t е 0 или 1;
    X е кислород или NRg, където Rg е водород, (С1-Сб)алкил или (Сз-С7)циклоалкил(С1-Сб)алкил;
    Y е водород, хидрокси, (С1-Сб)алкил, евентуално заместен с хало. хидрокси или циано; (Ci-Cg)aAkokcu, циано, (С2Сб)алкинил, (Сб-Сю)арил, където арилната група е евентуално заместена с хало, хидрокси, карбокси, (СрС^алкил, (С1-Сб)алкокси; перфлуоро(СрСб)алкил, (С1-Сб)алкокси(С1-Сб)алкил или NRgRio, където R9 и Rjo независимо един от друг са избрани от групата, включваща водород, (Сх-Сб)алкил, евентуално заместен с (Ср Сб)алкилпиперидил, (Сб-Сщ)арилпиперидил, (С5-С9)хетероарилпиперидил, (Сб-Сщ)арил, (С5-С9)хетероарил или (Сз-Сб)циклоалкил; пиперидил, (С1-Сб)алкилпиперидил, (Сб-Сщ)арилпиперидил, (С5-С9)хетероарилпиперидил, (С1-Сб)ацилпиперидил, (Cg-Cio)apuA, (С5Сд)хетероарил, (Сз-Сб)-циклоалкил, (С1-С5)алкил(СНК11)(С1-Сб)алкил, където Rn е хидрокси, (С1-Сб)ацилокси, (С1-Сб)алкокси, пиперазино, (СГС6)ациламино, (С1-Сб)алкилтио, (CgСю)арилтио, (CpCg)алкилсулфинил, (Сб-Сщ)арилсулфинил, (Cj-Cg)алкилсулфоксил, (Сб-Сю)арилсулфоксил, амино, (Сф-Сб)алкиламино, ((С1-Сб)алкил)2амино, (С1-Сб)ацилпиперазино, (С1-Сб)алкилпиперазино, (Сб-Сю)арил(С1-Сб)алкилпиперазино, (С5-С9)хетероарил(С1-Сб)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино или пиролидино; И12(С1-С6)алкил, (С1-С5)алкил(СЖ12)(С1-Сб)алкил, където R12 е пиперидил или (С1-Сб)-алкилпиперидил; и CH(R13)CORi4 • ft •ft ft··· където R44 е според дефинираното по-долу u R43 е водород, (СхСб)алкил, (Сб-Сю)арил(Сх-Сб)алкил, (С5-С9)хетероарил(Сх-Сб)алкил, (Сх-Сб)алкилтио(Сх-Сб)алкил, (Сб-Схо)арилтио(Сх-Сб)алкил, (ΟχСб)алкилсулфинил(Сх-Сб)алкил, (Сб-Схо)арилсулфинил(Сх-Сб)алкил, (Сх-Сб)алкилсулфонил(Сх-Сб)алкил, (Сб-Схо)арилсулфонил(Сх-Сб)алкил, хидрокси(С[-С6)алкил, амино(Сх-Сб)алкил, (СрС^алкиламино(Сх-Сб)алкил, ((Сх-Сб)алкиламино)2(Сх-Сб)алкил, Rx5RxgNCO(CxСб)алкил или Их5ОСО(Сх-Сб)алкил, където Rx5 и Rxg независимо един от друг са избрани от групата, включваща водород, (Сх-Сб)алкил, (Сб-Схо)арил(С1-Сб)алкил и (С5-С9)хетероарил(Сх-Сб)алкил; и Rx4 е R17O или R17Rx8N, където Rx7 и Rxg независимо един от друг са избрани от групата, включваща водород, (Сх-Сб)алкил, (CgСхо)арил(Сх-Сб)алкил и (С5-С9)хетероарил(Сх-Сб)алкил;
    или група с формула в която и е 0, 1 или 2;
    Rx9 е водород, (Сх-Сб)алкил или перфлуоро(Сх-Сб)алкил;
    R20 е водород, (Сх-Сб)алкил, (Сх-Сб)карбоксиалкил или (СбСхо)арил(Сх-Сб)алкил;
    или група с формула
    V • ft ···· в която а е 0, 1 или 2;
    b е 0 или 1;
    с е 1, 2 или 3;
    d е 0 или 1;
    е е 0, 1 или 2;
    J и L независимо един от друг са кислород или сяра;
    R2i е водород, хидрокси, флуоро, (С1-Сб)алкил, (СрСб)алкокси, хало(С1-Сб)алкил, амино, (СрСб)ациламино или NR2gR27, където R2g и R27 независимо един от друг са избрани от водород, (С1-Сб)алкил или (Сб-Сю)арил; и
    R22 е водород, (С1-Сб)алкил, евентуално заместен с хидрокси, хало, (С]-Сб)алкилтио, (С1-Сб)алкилсулфинил или (Cj-C^)алкилсулфонил;
    или когато η е 1 и В и D са едновременно CR5, двете R5 групи могат да бъдат взети заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, образувайки група с формула в която прекъснатите линии представляват евентуални двойни връзки;
    т е 0 или 1; и
    Т, U, V и W независимо един от друг са кислород, сяра, СО, азот или CR5R6, където R5 и R6 са според дефинираното по-горе;
    или когато А и В, или когато п е 1 и В и D, или D и Е, или Е и G, са едновременно CR5, двете R5 групи могат да бъдат взети заедно със съседните въглеродни атоми, към които са прикачени, образувайки (С5~Сб)циклоалкилова група, евентуално заместена с •е ·· ·· a··· ··99
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 99
    9 99999 9 999999
    9 9 9 9 9 99
    9999 9999 99 9 9999 хидрокси или c бензо група;
    или когато п е 1 и D и Е са едновременно CR5, двете R5 групи могат да бъдат взети заедно със съседните въглеродни атоми, към които са прикачени, образувайки група с формула в която прекъснатата линия представлява евентуална двойна връзка;
    R23 е водород, (СрСб)алкил, хало, амино или (Ci-Cg)aAkokcu;
    J е С или SO;
    К е кислород, NR24, където R24 е хидрокси, (СрС^)алкокси или (Сб-Сю)арил(СрСб)алкокси; или хидрокси;
    или R25SO2, където R25 е според дефинираното по-горе за Rj или (Сз-С7)циклоалкиламино; и при условие, че групите с формули II и VI не могат да притежават два кислородни, или два серни атома, или един кислороден и един серен атом на съседни позиции;
    при условие, че R2 трябва да бъде ароматен;
    при условие, че когато или а или е е 0, другият трябва да бъде 1;
    при условие, че когато b и d са 1, сумата от а, с и е не могат да бъдат 6 или 7; и при условие, че когато А, В, D, Е, G, Т, U, V и W представлява sp въглерод, Rg не трябва да присъства.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, където Rj е група с формула ·· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · ·· ····· • · · · ····· • · · · · · · ··· ··· • · · · ·· · ···· ···· е· ··· в която прекъснатите линии представляват двойни връзки;
    п е 0 е 1;
    А е CR5, където R5 е водород или хало;
    В и Е са едновременно и независимо един от друг CR5, където R5 е водород, циано, хало, (СрСб)алкил, евентуално заместен с един или два хидрокси; (Сз-С7)циклоалкиламиносулфонил, (С]-Сб)алкиламиносулфонил, или група с формула в която s е 0;
    t е 0; и
    Y е водород, (С]-Сб)алкил, евентуално заместен с хало; или (С1-Сб)алкокси(С1-Сб)алкил;
    или група с формула (J)b ч / (L)d (CHR22)c
    V в която а е 0 или 1;
    b е 0 или 1;
    cel или 2;
    d е 0 или 1;
    е е 0 или 1;
    J и L независимо един от друг са кислород или сяра;
    R21 е водород, хидрокси или (С]-Сб)алкил, евентуално заместен с хало; и
    R22 е водород или (СрСб)алкил, евентуално заместен с хидрокси, хало, (СрСб)алкилтио, (С1-Сб)алкилсулфинил или (СрС^)алкилсулфонил;
    или група с формула (СН2)и
    IV в която и е 0 или 1;
    R19 е (C j-Cfi)алкил или трифлуорометил; и
    R20 е водород;
    D е CR5, където R5 е водород, (С]-Сб)алкил или хало;
    G е CR5, където R5 е кислород, сяра или CR5, където R5 е водород или хало;
    или когато п е 1 и В и D са едновременно CR5, двете R5 групи могат да бъдат взети заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, образувайки група с формула
    IB
    В която прекъснатите линии представляват двойни връзки;
    т е 0;
    Т е кислород, азот или CR5, където R5 е водород;
    U е СО или CR5, където R5 е водород; и
    W е азот или CR5, където R5 е водород;
    или когато п е 1 и D и Е са едновременно CR5, двете R5 групи могат да бъдат взети заедно със съседните въглеродни атоми, към които са прикачени, образувайки група с формула в която прекъснатата линия представлява евентуална двойна връзка;
    R23 е водород или (С1-Сб)алкил;
    J е С или SO
    К е кислород, NR24, където R24 е хидрокси; или хидрокси.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, където R2 е група с формула в която прекъснатите линии представляват евентуални двойни връзки;
    п е 1;
    А е CR5, където R5 е хало или (Сх-Сб)алкил;
    В е CR5, където R5 е водород или хало;
    D е CR5, където R5 е водород, хало, циано или група с формула в която s е 0;
    t е 0; и
    Y е NH2;
    Е е CR5, където R5 е водород или хало; и
    G е CR5, където R5 е хало или (С1-Сб)алкил;
    или когато А и В, или Е и G са едновременно CR5, двете R5 групи могат да бъдат взети заедно със съседните въглеродни атоми, към които са прикачени, образувайки (С5-Се)циклоалкилова група.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, където R} е група с формула в която прекъснатите линии представляват двойни връзки;
    η е 0 е 1;
    A e CR5, където R5 е водород или хало;
    В и Е са едновременно и независимо един от друг CR5, където R5 е водород циано, хало, (С1-Сб)алкил, евентуално заместен с един или два хидрокси; (Сз-С7)циклоалкиламиносулфонил, (Сх-Сб)алкиламиносулфонил или група с формула в която s е 0;
    t е 0; и
    Y е водород, (СрСб)алкил, евентуално заместен с хало; или (С1-Сб)алкокси(С1-Сб)алкил;
    или група с формула в която а е 0 или 1;
    b е 0 или 1;
    cel или 2;
    d е 0 или 1;
    е е 0 или 1;
    J и L независимо един от друг са кислород или сяра;
    R21 е водород, хидрокси или (С]-Сб)алкил, евентуално • · · · ·· · ······ • · · · · · · ···· ···· ·· · ·· ·· заместен с хало; и
    R.22 е водород или (С1-Сб)алкил, евентуално заместен с хидрокси, хало, (С1-Сб)алкилтио, (С1-Сб)алкилсулфинил или (С4-С2)алкилсулфонил;
    или група с формула в която и е 0 или 1;
    R19 е (С1-Сб)алкил или трифлуорометил; и
    R20 е водород;
    D е CR5, където R5 е водород, (С1-Сб)алкил или хало;
    G е CR5, където R5 е кислород, сяра или CR5, където R5 е водород или хало;
    или когато п е 1 и В и D са едновременно CR5, двете R5 групи могат да бъдат взети заедно с въглеродните атоми, към които са прикачени, образувайки група с формула в която прекъснатите линии представляват двойни връзки; т е 0;
    Т е кислород, азот или CR5, където R5 е водород;
    U е СО или CR5, където R5 е водород; и
    W е азот или CR5, където R5 е водород;
    ·· ·<·· ·· ·· ···· ♦ · · ···· • · · · · ···· • · ·· · 9 · ······
    9 9 9 9 9 9 9
    99999999 99 9 99 99 или когато η е 1 и D и Е са едновременно CR5, двете R5 групи могат да бъдат взети заедно със съседните въглеродни атоми, към които са прикачени, образувайки група с формула в която прекъснатата линия представлява евентуална двойна връзка;
    R23 е водород или (СрСб)алкил;
    J е С или SO
    К е кислород, NR24, където R24 е хидрокси; или хидрокси;
    и
    R2 е група с формула в която прекъснатите линии представляват евентуални двойни връзки;
    п е 1;
    А е CR5, където R5 е хало или (С1-Сб)алкил;
    В е CR5, където R5 е водород или хало;
    D е CR5, където R5 е водород, хало, циано или група с формула ·· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · ·· · ···· • · · · · ···· • · · · ·· · ······ • · · · · · · ········ ·· · ·· ·· в която s е 0;
    t е 0; и
    Y е NH2;
    Е е CR5, където R5 е водород или хало; и
    G е CR5, където R5 е хало или (С1-Сб)алкил;
    или когато А и В, или Е и G, са едновременно CR5, двете R5 групи могат да бъдат взети заедно със съседните въглеродни атоми, към които са прикачени, образувайки (С5-Сб)циклоалкил група.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, където цитираното съединение е избрано от групата, включваща:
    1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-(1-хидрокси-1-метилетил)-бензенсулфонил]-уреа;
    1-(1,2,3,5,6,7-Хексахидро-8-индацен-4-ил)-3-[4-(1-хидрокси-1метил-етил)-фуран-2-сулфонил]-уреа;
    1-(1,2,3,5,6,7-Хексахидро-4-аза-8-индацен-8-ил)-3-[4-(1-хидрокси1-метил-етил)-фуран-2-сулфонил]-уреа;
    1-(1,2,3,5,6,7-Хексахидро-8-индацен-4-ил)-3-[4-(1-хидрокси-1метил-етил)тиофен-2-сулфонил]-уреа;
    1-(4-[1,3]Диоксолан-2-ил-фуран-2-сулфонил)-3-(1,2,3,5,6,7хексахидро-8-индацен-4-ил)уреа;
    1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3-[4-(1-хидрокси-1-метил-етил)фуран-2-сулфонил] -уреа;
    1-(2,6-Диизопропил-фенил)-3-[4-(1-хидрокси-1-метил-етил)тиофен-2-сулфонил]-уреа;
    1-(4-Ацетил-тиофен-2-сулфонил)-3-(1,2,3,5,6,7-хексахидро-8индацен-4-ил)-уреа;
    1-(1Н-Бензоимидазол-5-сулфонил)-3-( 1,2,3,5,6,7-xekcaxugpo-sинд ацен-4-ил) -уреа;
    1-(1,2,3,5,6,7-Хексахидро-8-индацен-4-ил)-3-[4-(1-хидрокси-1метил-етил)-тиофен-2-сулфонил]-уреа;
    1-(8-Хлоро-1,2,3,5,6,7-хексахидро-8-индацен-4-ил)-3-[4-(1хидрокси- 1-метил-етил)-фуран-2-сулфонил] -уреа;
    1-(4-Ацетил-фуран-2-сулфонил)-3-(1,2,3,5,6,7-хексахидро-8индацен-4-ил)-уреа;
    1-(8-флуоро-1,2,3,5,6,7-хексахидро-8-индацен-4-ил)-3-[4-(1хидрокси-1-метил-етил)-фуран-2-сулфонил]-уреа;
    1-(4-флуоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-[3-(1-хидрокси-1-метилетил)-бензенсулфонил]-уреа;
    1-(6-флуоро-1Н-бензоимидазол-5-сулфонил)-3-(1,2,3,5,6,7хексахидро-8-индацен-4-ил)-уреа;
    1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-(1Н-индол-6-сулфонил)уреа;
    1-(4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил)-3-(5-флуоро-1Н-индол-6сулфонил)-уреа;
    1-(1,2,3,5,6,7-Хексахидро-8-индацен-и-ил)-3-(1Н-индол-6сулфонил) -уреа;
    1-(5-Флуоро-1Н-индол-6-сулфонил)-3-( 1,2,3,5,6,7-хексанхидро-5индацен-4-ил)-уреа;
    1-[4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил]-3-[2-флуоро-5-(2-метил[1,3]диоксолан-2-ил)-бензенсулфонил]-уреа;
    3-(3-[4-Хлоро-2,6-диизопропил-фенил]-уреидосулфонил]-Х-метилКЙМММ1 бензенсулфонамид;
    1-[2-флуоро-5-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)бензенсулфонил]-31,2,3,5,6,7-хексахидро-индацен-4-ил)-уреа; и
    3-[3-(1,2.3.5,6,7-Хексахидро-8-индацен-4-ил)-уреидосулфонил]-Мметилбензенсулфонамид.
  6. 6. фармацевтичен състав за лечение на менингит и салпингит, септичен шок, дисиминирана вътресъдова коагулация, и/или синдром на възрастова дихателна недостатъчност, остро или хронично възпаление, артрит, холангит, колит, енцефалит, ендокардит, гломерулонефрит, хепатит, миокардит, панкреатит, перикардит, дихателно увреждане, васкулит, остра и забавена свръхчувствителност, отхвърляне на трансплантат, и хомологична болест (реакция трансплантат срещу гостоприемник), автоимунни болести, в това число захарен диабет тип 1 и множествена склероза, болести на периодонта, интерстициална белодробна фиброза, цироза, системна склероза, образуване на келоиди, тумор, произвеждащ IL-1 автокринен растежен фактор, кахексия, болест на Alzheimer, увредена перкусия, депресия, атеросклероза и остеопороза при бозайник, в това число човек, включващо прилагане на количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно за такова лечение или инхибиране, и фармацевтично приемлив носител.
  7. 7. Метод за лечение на състояние, избрано от групата, включваща менингит и салпингит, септичен шок, дисиминирана вътресъдова коагулация, и/или синдром на възрастова дихателна недостатъчност, остро или хронично възпаление, артрит, холангит, колит, енцефалит, ендокардит, гломерулонефрит, хепатит, миокардит, панкреатит, перикардит, дихателно увреждане, васкулит, остра и забавена свръхчувствителност, ·· • 0 000000 00
    0 · 0 · · · · 0 0 00 • · ··· 0 0 00 • · ♦ · · · 0 ·00000
    0 0 0 0 0 00
    0000 0000 00 0·· 0« отхвърляне на трансплантат, и хомологична болест (реакция трансплантат срещу гостоприемник), автоимунни болести, в това число захарен диабет тип 1 и множествена склероза, болести на периодонта, интерстициална белодробна фиброза, цироза, системна склероза, образуване на келоиди, тумор, произвеждащ IL-1 автокринен растежен фактор, кахексия, болест на Alzheimer, увредена перкусия, депресия, атеросклероза и остеопороза при бозайник, в това число човек, състоящ се в прилагане на споменатия бозайник на количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно за лечение на такова състояние.
  8. 8. Съединението 4-(1-хидрокси-1-метил-етил)-фуран-2сулфонамид.
BG103597A 1997-01-29 1999-07-22 Сулфонилурейни производни и тяхното използване при контролиране активността на интерлевкин-1 BG103597A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3697997P 1997-01-29 1997-01-29
PCT/IB1997/001603 WO1998032733A1 (en) 1997-01-29 1997-12-29 Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG103597A true BG103597A (bg) 2000-02-29

Family

ID=21891776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103597A BG103597A (bg) 1997-01-29 1999-07-22 Сулфонилурейни производни и тяхното използване при контролиране активността на интерлевкин-1

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6166064A (bg)
EP (1) EP0964849B1 (bg)
JP (1) JP3573757B2 (bg)
KR (1) KR100324058B1 (bg)
CN (1) CN1127479C (bg)
AP (1) AP929A (bg)
AR (1) AR011093A1 (bg)
AT (2) ATE242208T1 (bg)
AU (1) AU723895B2 (bg)
BG (1) BG103597A (bg)
BR (1) BR9714328A (bg)
CA (1) CA2279186C (bg)
CO (1) CO4920230A1 (bg)
CZ (1) CZ293173B6 (bg)
DE (2) DE69722663T2 (bg)
DK (2) DK0964849T3 (bg)
DZ (1) DZ2407A1 (bg)
EA (1) EA001803B1 (bg)
ES (2) ES2222426T3 (bg)
HR (1) HRP980045B1 (bg)
HU (1) HUP0000567A3 (bg)
ID (1) ID22223A (bg)
IL (1) IL130855A0 (bg)
IS (1) IS5099A (bg)
MA (1) MA26468A1 (bg)
NO (1) NO313279B1 (bg)
NZ (1) NZ336248A (bg)
OA (1) OA11079A (bg)
PA (1) PA8444701A1 (bg)
PE (1) PE57898A1 (bg)
PL (1) PL335052A1 (bg)
PT (2) PT1270565E (bg)
SK (1) SK283679B6 (bg)
TN (1) TNSN98017A1 (bg)
TR (1) TR199901816T2 (bg)
TW (1) TW515788B (bg)
UY (1) UY24861A1 (bg)
WO (1) WO1998032733A1 (bg)
YU (1) YU33799A (bg)
ZA (1) ZA98685B (bg)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6022984A (en) * 1998-07-27 2000-02-08 Pfizer Inc. Efficient synthesis of furan sulfonamide compounds useful in the synthesis of new IL-1 inhibitors
EP1526383A3 (en) * 1998-08-31 2005-11-16 Pfizer Products Inc. Diarylsulfonylurea binding proteins
IT1303249B1 (it) * 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
BR0014003A (pt) * 1999-09-14 2002-05-21 Pfizer Prod Inc Tratamento de combinação com compostos de diaril sufonil uréia e il-1ra
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
RS54274B1 (en) 2001-06-26 2016-02-29 Amgen Fremont Inc. Opgl antibodies
MXPA04001785A (es) 2001-09-14 2004-07-08 Bayer Ag Benzofurano y derivados de dihidrobenzofurano utiles como agonistas de beta-3 adrenoreceptores.
EP1487457A1 (en) * 2001-11-30 2004-12-22 Pfizer Products Inc. Combination of an il-1/18 inhibitor with a tnf inhibitor for the treatment of inflammation
US20030131370A1 (en) * 2001-12-14 2003-07-10 Pfizer Inc. Disruption of the glutathione S-transferase-Omega-1 gene
ATE349210T1 (de) 2002-07-09 2007-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Pharazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege
CA2497884C (en) 2002-09-06 2013-10-22 Brian Varnum Therapeutic human anti-il-1r1 monoclonal antibody
AU2003263560A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-23 Pfizer Products Inc. Use of gst-omega-2 as a therapeutic target
SG145745A1 (en) 2003-08-06 2008-09-29 Senomyx Inc Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof
DE602005016937D1 (de) * 2004-03-23 2009-11-12 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg Pharmazeutische zusammensetzung
US20060045953A1 (en) * 2004-08-06 2006-03-02 Catherine Tachdjian Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
MY158077A (en) 2005-02-04 2016-08-30 Senomyx Inc Compounds comprising linked heteroaryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers tastants and taste enhancers for comestible compositions
WO2006090921A1 (ja) * 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物のリンパ球活性化抑制作用
US7208526B2 (en) * 2005-05-20 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Styrylsulfonamides
TW200715993A (en) 2005-06-15 2007-05-01 Senomyx Inc Bis-aromatic amides and their uses as sweet flavor modifiers, tastants, and taste enhancers
TWI674069B (zh) 2006-04-21 2019-10-11 美商賽諾米克斯公司 包含高度鮮味風味劑之可食用組合物及其製造方法
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US7973051B2 (en) * 2007-11-30 2011-07-05 Hoffman-La Roche Inc. Aminothiazoles as FBPase inhibitors for diabetes
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
CA2957566C (en) 2014-08-12 2023-08-01 Daniel Paul Becker Indoline sulfonamide inhibitors of dape and ndm-1 and use of the same
RS62164B1 (sr) * 2015-02-16 2021-08-31 Univ Queensland Sulfoniluree i srodna jedinjenja i njihova upotreba
US10688077B2 (en) * 2015-02-26 2020-06-23 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inflammasome activation in myelodysplastic syndromes
FR3046933B1 (fr) 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
CA3014487A1 (en) 2016-02-16 2017-08-24 The Provost, Fellows, Foundation Scholars, And The Other Members Of Board, Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Sulfonylureas and related compounds and use of same
ES2940611T3 (es) * 2016-04-18 2023-05-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
WO2017184624A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 Ifm Therapeutics, Inc Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
EP3272739A1 (en) * 2016-07-20 2018-01-24 NodThera Limited Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
US20220267260A1 (en) * 2016-11-29 2022-08-25 Epizyme, Inc. Compounds containing a sulfonic group as kat inhibitors
UA126675C2 (uk) 2017-01-23 2023-01-11 Дженентек, Інк. Хімічні сполуки як інгібітори активності інтерлейкіну-1
CA3059458A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 The University Of Queensland Novel compounds and uses
EP3634951B8 (en) 2017-06-09 2024-08-21 Zydus Lifesciences Limited Novel substituted sulfoximine compounds
EP3649112A1 (en) 2017-07-07 2020-05-13 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
KR102669722B1 (ko) 2017-07-07 2024-05-29 인플라좀 리미티드 신규한 설폰아마이드 카복스아마이드 화합물
PL3658539T3 (pl) 2017-07-24 2024-07-01 Novartis Ag Związki i kompozycje do leczenia stanów związanych z aktywnością nlrp
MX2020001778A (es) 2017-08-15 2020-03-24 Inflazome Ltd Nuevos compuestos de sulfonamida carboxamida.
UY37847A (es) 2017-08-15 2019-03-29 Inflazome Ltd Sulfonilureas y sulfoniltioureas útiles como inhibidores de nlrp3
US11926600B2 (en) 2017-08-15 2024-03-12 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
US11518739B2 (en) 2017-08-15 2022-12-06 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
US11542255B2 (en) 2017-08-15 2023-01-03 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
WO2019043610A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Cadila Healthcare Limited NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES
US11623922B2 (en) 2017-10-03 2023-04-11 Inflazome Limited Compounds
US11718631B2 (en) 2017-10-17 2023-08-08 Novartis Ag Sulphonamides and compositions thereof for treating conditions associated with NLRP activity
EP3707137A1 (en) 2017-11-09 2020-09-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
PE20210050A1 (es) 2017-11-09 2021-01-08 Inflazome Ltd Nuevos compuestos de sulfonamida carboxamida
GB201721185D0 (en) 2017-12-18 2018-01-31 Nodthera Ltd Sulphonyl urea derivatives
CN108299256B (zh) * 2018-01-09 2019-09-10 武汉大学 一类2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用
EP3759078A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2019166629A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2019166627A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
US11530200B2 (en) 2018-03-02 2022-12-20 Inflazome Limited Compounds
US12168653B2 (en) 2018-03-02 2024-12-17 Inflazome Limited Sulfonamide derivates as NLRP3 inhibitors
WO2019166619A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
US20220267276A1 (en) 2018-07-03 2022-08-25 Novartis Ag Nlrp modulators
WO2020018970A1 (en) * 2018-07-20 2020-01-23 Genentech, Inc. Sulfonylurea compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
US20210236599A1 (en) 2018-08-13 2021-08-05 Iltoo Pharma Combination of interleukin-2 with an interleukin 1 inhibitor, conjugates and therapeutic uses thereof
MA53221A (fr) 2018-08-15 2022-04-27 Inflazome Ltd Nouveaux composés de sulfonamide urée
JP2022505525A (ja) * 2018-10-24 2022-01-14 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を治療するための化合物及び組成物
DK3911631T3 (da) 2019-01-14 2025-02-03 Zydus Lifesciences Ltd Hidtil ukendte, substituerede sulfonylureaderivater
PT3983387T (pt) 2019-06-12 2024-07-10 Nodthera Ltd Derivados de sulfonilurea e seus usos
EP3986879B1 (en) 2019-06-21 2024-10-02 AC Immune SA Fused 1,2-thiazoles and 1,2-thiazines which act as nlrp3 modulators
CN114746087A (zh) * 2019-09-12 2022-07-12 载度思生命科学有限公司 新的经取代的亚砜亚胺衍生物
JP7504234B2 (ja) * 2020-06-11 2024-06-21 シーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ジメチルスルホキシミン誘導体
AU2021291065A1 (en) 2020-06-19 2022-12-15 Ac Immune Sa Dihydrooxazole and thiourea derivatives modulating the NLRP3 inflammasome pathway
WO2022022646A1 (zh) * 2020-07-29 2022-02-03 南京明德新药研发有限公司 含硒五元杂芳环化合物
BR112023003792A2 (pt) 2020-09-04 2023-03-28 Nodthera Ltd Derivados de sulfamoil ureia contendo porção alquil-oxacicloalquila e usos dos mesmos
ES2948511A1 (es) * 2021-09-08 2023-09-13 Fundacion Para La Investigacion Biomedica Del Hospital Univ De La Princesa Derivados de n-sulfonilureas y su uso terapeutico
CN118355000A (zh) * 2021-12-03 2024-07-16 辰欣药业股份有限公司 二甲基亚磺酰亚胺衍生物的盐型及晶型
EP4452972A1 (en) 2021-12-22 2024-10-30 AC Immune SA Dihydro-oxazol derivative compounds
CN118871426A (zh) * 2022-02-15 2024-10-29 豪夫迈·罗氏有限公司 用于制备1,2,3,5,6,7-六氢-s-二环戊二烯并苯衍生物的方法
WO2023222565A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation
US20240034735A1 (en) 2022-07-14 2024-02-01 Ac Immune Sa Novel compounds
AU2023313032A1 (en) 2022-07-28 2025-01-23 Ac Immune Sa Novel compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4586950A (en) * 1982-05-31 1986-05-06 E. I. Du Pont De Nemours & Company Novel phenyl-substituted sulfonamides
US4780125A (en) * 1982-09-01 1988-10-25 Ciba-Geigy Corporation N-phenylsulfonyl-N'-triazinylureas
DE3927369A1 (de) * 1989-08-19 1991-02-21 Bayer Ag Substituierte n-(chinolin-2-yl-methoxy)benzyl-sulfonyl-harnstoffe
US5064851A (en) * 1990-07-24 1991-11-12 Pfizer Inc. 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use
US5254589A (en) * 1991-10-15 1993-10-19 Warner-Lambert Company Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors
DE4344957A1 (de) * 1993-12-30 1995-07-06 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Herstellungsverfahren und Verwendungsmöglichkeiten pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen
CN1038679C (zh) * 1994-12-07 1998-06-10 南开大学 磺酰脲类化合物及其除草用途
HU226462B1 (en) * 1995-02-17 2008-12-29 Hoechst Ag Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use
AU6967198A (en) * 1997-04-10 1998-10-30 Eli Lilly And Company Diarylsulfonylureas for use in treating secretory diarrhea

Also Published As

Publication number Publication date
DE69722663D1 (de) 2003-07-10
PE57898A1 (es) 1999-06-11
US6166064A (en) 2000-12-26
HUP0000567A3 (en) 2002-10-28
AU723895B2 (en) 2000-09-07
HUP0000567A2 (hu) 2000-10-28
SK98299A3 (en) 2001-10-08
EP0964849B1 (en) 2003-06-04
KR20000070541A (ko) 2000-11-25
DK1270565T3 (da) 2004-10-04
SK283679B6 (sk) 2003-11-04
PA8444701A1 (es) 2000-05-24
NO993658L (no) 1999-09-28
ID22223A (id) 1999-09-16
DK0964849T3 (da) 2003-08-25
NO313279B1 (no) 2002-09-09
TR199901816T2 (xx) 1999-11-22
EA199900603A1 (ru) 2000-02-28
PT1270565E (pt) 2004-09-30
CN1127479C (zh) 2003-11-12
AR011093A1 (es) 2000-08-02
YU33799A (sh) 2002-03-18
IL130855A0 (en) 2001-01-28
BR9714328A (pt) 2000-03-21
EA001803B1 (ru) 2001-08-27
US6433009B1 (en) 2002-08-13
CZ257599A3 (cs) 2000-09-13
ES2198598T3 (es) 2004-02-01
CN1245490A (zh) 2000-02-23
DE69729762T2 (de) 2005-07-14
UY24861A1 (es) 2000-09-29
WO1998032733A1 (en) 1998-07-30
DZ2407A1 (fr) 2003-01-04
CA2279186C (en) 2004-02-24
CO4920230A1 (es) 2000-05-29
CZ293173B6 (cs) 2004-02-18
KR100324058B1 (ko) 2002-02-16
PL335052A1 (en) 2000-03-27
EP0964849A1 (en) 1999-12-22
AP9801190A0 (en) 1998-03-31
AU5234098A (en) 1998-08-18
TNSN98017A1 (fr) 2005-03-15
ATE242208T1 (de) 2003-06-15
IS5099A (is) 1999-06-29
HRP980045B1 (en) 2002-10-31
CA2279186A1 (en) 1998-07-30
OA11079A (en) 2002-03-14
ZA98685B (en) 1999-07-29
ATE270285T1 (de) 2004-07-15
NO993658D0 (no) 1999-07-28
JP3573757B2 (ja) 2004-10-06
MA26468A1 (fr) 2004-12-20
DE69722663T2 (de) 2004-04-29
AP929A (en) 2001-01-18
NZ336248A (en) 2000-10-27
TW515788B (en) 2003-01-01
JP2000511200A (ja) 2000-08-29
ES2222426T3 (es) 2005-02-01
PT964849E (pt) 2003-08-29
DE69729762D1 (de) 2004-08-05
HRP980045A2 (en) 1999-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG103597A (bg) Сулфонилурейни производни и тяхното използване при контролиране активността на интерлевкин-1
US5338755A (en) N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
RU2228927C2 (ru) Производные аминов или амидов, фармацевтическая композиция на их основе и способ антагонизирования рецептора y5 нейропептида npy
JP2003509378A (ja) ＩＬ−１ｒａとＩＬ−１プロセシング・放出阻害化合物の併用療法
AU658664B2 (en) Indoline derivatives having an amide function, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EA005210B1 (ru) Сульфонамиды гидроксидифенилмочевины в качестве антагонистов рецептора ил-8
US20090221711A1 (en) Trifluoromethyl-containing phenylsulfonamide beta amyloid inhibitors
RU2321394C2 (ru) Замещенные фенилсульфонамидные ингибиторы продуцирования бета-амилоида
US5481005A (en) N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
KR20100108348A (ko) 질병 치료용의 신규한 사이클릭 탄화수소 화합물
US7563822B2 (en) Agents for the prevention or treatment of renal diseases
AU4442901A (en) Diphenyl ether compounds useful in therapy
EP1270565A1 (en) 4-Substituted furan-2-sulfonamide and its use in the preparation of sulfonyl urea derivatives
MXPA99007030A (en) Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
JP2005504026A (ja) スルホニルアリールまたはヘテロアリールヒドロキサム酸およびそれらの誘導体のアグリカナーゼ阻害剤としての使用