BG103396A - Фармацевтични състави - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до състави, полезни при лечението на смущения на мъжката ерекция (импотентност) и на женски сексуални разстройства. Те са бързо раздробяващи се, дозирани за орално приложение и съдържат силденафил под форма на неговата свободна база.

Description

Настоящето изобретение се отнася до нови фармацевтични състави на съединението силденафил и по-специално до бързо раздробяващи се орални дозирани състави, които съдържат силденафил под формата на неговата свободна база.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Съединението силденафил (5-[2-етокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсулфонил)-фенил]-1,6-дихидро-1-метил-3-пропилпиразоло[4,3-с!]пиримидин7-он) и неговите фармацевтично приемливи соли са описани и заявени в Европейски патент ЕР-В-0463756. Тяхната употреба при лечението на смущения на мъжката ерекция (импотентност) и на женски сексуални разстройства е описано и заявено в Международна патентна заявка WO94/28902. Както при повечето съединения за медицинска употреба от хора се предпочита орално приложение, като за тази цел първоначално се предпочита разтворима сол, която осигурява бърза абсорбция и добра биодостъпност; това е довело до избора на цитратната сол като високоразтворима е нетоксична сол и по такъв начин е достигнато до клинични опити и одобрение за пазара в някои страни.

Макар и това да се е оказало напълно задоволително за прилагане като стандартни капсулни и таблетни форми е отбелязано, че продуктът има невкусен горчив аромат.

За някои приложения е желателно да има състав, който бързо да се раздробява в устата. Повишаването на скоростта на раздробяване в устата улеснява приложението при някои пациенти и може да подобри скоростта на абсорбция на активната съставка. Примери за таблетки, които са ·· ····

• · · · · · ····· • · · · · ·· · · · · • ί) · · · · · ······ • · *“ · · ν ·· ··· ···· ·· ··· ·· ·· порьозни и бързо раздробяващи са описани в патенти на САЩ с номера 3,885,026 и 4,134,943. Порьозни и бързо диспергиращи се таблетки, притежаващи повишена сила са описани в Европейски патент ЕР-В-0620728. Тези таблетки са получени при употреба на топимо свързващо вещество, раздробяващо средство и летлив компонент, който се отстранява от таблетката след компресия на нейните компоненти до получаване на порьозна таблетка.

Един проблем с гореописаните бързо диспергиращи се твърди дозирани форми е този, че пациентът вкусва фармацевтично активната съставка при раздробяването на дозираната форма в устата. За някои фармацевтично активни вещества леко наприятният вкус може да се направи приемлив чрез употреба на подсладители или ароматизатори за маскиране на вкуса. Тази техника обаче не маскира напълно вкусът на силденафил цитрата. Друг начин за маскиране на вкуса е чрез микрокапсулиране при използване на полимерна обвивка, която защитава активната съставка докато е в устата; тази техника обаче е сложна и скъпа и може да доведе до проблеми на биоеквивалентност. В патента WO96/13252 се описва алтернативен подход за употреба на форма от фарма-цевтично активното вещество, която е малко разтворима във вода. Макар и този метод да е теоретично възможен, на практика често пъти е трудно да да се намери форма на активната съставка, която да е достатъчно неразтворима за да бъде напълно без вкус в устата, тъй като езикът може да открива много малки количества от вещества, особено ако те имат силен аромат. Освен това е необходимо неразтворимата форма на продукта след поглъщане да се разтвори, за да може да се абсорбира в кръвоносната система.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Съгласно настоящето изобретение, ние изненадващо намерихме, че силденафилът под формата на свободната си база има изключително ниска разтворимост във вода и в слюнка, което го прави особено подходящ за използване при орални диспергиращи се състави, които са

практически без вкус. Освен това ние сега неочаквано намерихме, че въпреки нискато разтворимост на свободната база на силденафил, тя се абсорбира ефикасно от стомаха или стомашно-чревния тракт и такива състави могат да осигурят такива нива на активната съставка в кръвната плазма, които са практически еднакви с тези, достигнати с орални разтвори на силденафил цитрат или с традиционните таблетни или капсулни състави на силденафил цитрат.

По такъв начин настоящето изобретение предлага орално раздробяващ се фармацевтичен състав, който съдържа свободна база на силденафил, заедно с фармацевтично приемлив носител.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Особено предпочетени са орално раздробяващи се фармацевтични състави, които съдържат свободна база на силденафил, заедно с фармацевтично носител, който бързо се раздробява в устата.

Под използвания тук термин бързо раздробяващ се” по отношение на оралните фармацевтични състави, ние имаме предвид таблетка, капсула или друга твърда дозирана форма, която се раздробява във вода при 37°С за време от 60 секунди или по-малко, за предпочитане от 5 до 10 секунди или по-малко. Способността за разпадане на който и да е състав може да се изпита по стандартни фармацевтични методи, например при използване на процедурата описана в WO96/13252, която е аналогична на Теста за раздробяване на таблетки, В.Р. 1973, описана в Британски патент No 1548022. Процедурата е включена по-нататък за пълнота.

Съгласно една специална съставка на изобретението, бързо раздробяваща се орална твърда дозирана форма, съдържаща свободна база на силденафил може да се получи при използване на водоразтворимо свързващо вещество и летлив компонент, който се отстранява от таблетките след смесването и компресията на съставките на таблетките, за да се получат силно порьозни таблетки.

В тази съставка на изобретението, таблетката се получава съгласно процедурата, описана в ЕР-В-0620728. Тази процедура изисква етапите:

а) смесване и компресия на водоразтворимо топимо свързващо вещество, поне един пълнител и свободната база на силденафил в таблетка;

б) стопяване на споменатото свързващо вещество в споменатата таблетка;

в) втвърдяване на споменатото свързващо вещество.

Водоразтворимото топимо свързващо вещество, което се използва за повишаване на здравината на таблетката има точка на топене обикновено варираща от 20°С до 100°С, за предпочитане от 40°С до 70°С. Точката на топене на свързващото вещество е обикновено над 20°С, тъй като смесването на съставките обикновено се извършва при тази температура и свързващото вещество трябва да бъде твърдо при температурата на смесване. Разбира се, ако смесването се провежда при по-ниски температури може да се използва и по-ниско топящо се свързващо вещество, което е твърдо при тази температура.

Точката на топене на свързващото вещество обикновено не е повисока от 100°С, тъй като топенето на свързващото вещество трябва да бъде при температура, при която активността на фармацевтично активното средство не се влияе отрицателно. Например, топенето на свързващото вещество трябва да бъде при температура по-ниска от температурата на разлагане на фармацевтично активното средство, както и на който и да е

от присъстващите пълнители.

Количеството на водоразтворимото топимо свързващо вещество в таблетката съгласно тази съставка на изобретението варира типично от 5% до 40% (тегл.), за предпочитане от 8% до 25% (тегл.) спрямо теглото на таблетката. Излишни количества от водоразтворимото топимо свързващо вещество трябва да се избягват, тъй като таблетката може да се деформира по време на топенето, докато ако се използват недостатъчни количества може да не се достигне до желаната здравина.

Подходящи водоразтворими топими свързващи вещества включват полиетиленгликоли с молекулни тегла в областта от около 1500 до 20000, като PEG 3350 (т.т. 58°С) и PEG 8000 (т.т. 62°С), естери на захарозата, като захароза-моностеарат (т.т. 49-56°С) и захароза-монопалмитат (т.т. 4048°С), етоксилирани мастни киселини, като полиоксиетилен (40)-сгеарат

(т.т. 47°C)(Myrj-52S) и етоксилирани алкохоли, като полиоксиетилен (23)лаурилестер. Тези топими водоразтворими свързващи вещества позволяват получаването на таблетки, притежаващи повишени скорости на раздробяване в устата, например скорости на бързо раздробяване по-малки от десет секунди, дори толкова малки като 1 до 5 секунди.

Водоразтворимото топимо свързващо вещество може да бъде смесено с спомагателно вещество или вещества и фармацевтично активното средство във всякаква последователност. Свързващото вещество може да бъде смесено в суха форма или в подходящ разтворител, като алкохол, изопропанол или вода. Разтвореното свързващо вещество при добавяне към останалите съставки на таблетката образува влажна гранула. При желание, силденафилът се добавя след изсушаването на влажната гранула. Обикновено смесените съставки на таблетката се смилат и смесват с таблетиращо смазващо вещество преди сухите гранули да се компримират в таблетки.

Използваните в таблетката спомагателни вещества са общоизвестни в науката, като описаните в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. Edition (1990), по-специално страници 1633 до 1638. Те придават необходимите свойства за обработка и компресия или на състава за таблетки преди таблетиране, или на готовата таблетка. Примери за спомагателни вещества представляват разредители, смързващи вещества, смазващи вещества, ароматизатори и подсладители. Специфични разредители, използвани в изобретението, са водоразтворими разредители, като манитол, ксилитол, захароза, лактоза и натриев хлорид. Подходящи свързващи вещества, използвани в изобретението, в добавка към водоразтворимото топимо свързващо вещество използвано в изобретението, придават свойства на кохезия и включват нишесте, желатин, микрокристална целулоза и захари, като захароза, глюкоза, декстроза и лактоза.

Както става ясно от написаното по-горе, едно и също спомагателно вещество може да се използва за различни цели при един и същи таблетен състав.

Може да присъства и раздробяващ агент за повишаване на скоростта на раздробяване на таблетката след орално приемане. Примери за раздробяващи средства са целулоза като карбоксиметилцелулоза, нишестета, лепила, алгини, смоли и омрежени полимери, като омрежен поливинилпиролидон (PVP-XL).

В една съставка на изобретението, в таблетната форма присъства летлив компонент. След смесването и компресията на таблетните съставки, летливият компонент се отстранява от таблетките чрез нагряване при атмосферно или намалено налягане, при което се получават порьозни таблетки. Съгласно един предпочетен процес, таблетките се нагряват до 50-60°С при непрекъснато продухване с азот, докато летливият компонент бъде напълно отстранен чрез сублимация. Използването на постоянен ток от азот спомага за предпазването на силденафила от разпадане при тези условия, макар че при температури 50-55°С може да се използва и продухване с въздух. Подходящи летливи компоненти включват сублимиращи вещества, като ментол, камфор, карбамид и ванилин, както и

материали, които се разлагат при или под точката на топене на свързващото вещество на таблетката, като амониев бикарбонат. Количеството на летливия материал варира от 1% до 95% (тегл.) спрямо теглото на смесените съставки на таблетката. Например, когато се използва амониев бикарбонат, количеството обикновено е от 50% до 90% (тегл.), а когато се използва ментол, количеството типично варира от 30% до 55% (тегл.). За предпочитане летливият материал се отстранява по време на етапа на топене, когато компресираните таблетки се нагряват над точката на топене на топимото свързващо вещество за време, достатъчно за стопяването на топимото свързващо вещество и за отстраняване на летливото вещество. Когато се използва ментол, отстраняването му става при нагряване до около 40°С под вакуум; при амониев бикарбонат отстраняването се постига чрез нагряване под вакуум при 60°С.

Приготвените по който и да е от тези методи таблетки могат да бъдат покрити с тънък слой от покривен материал, за да се подобри повърхностната цялост на таблетката. Подходящи покривни материали

• ·· ·· ······ ·· ·· · · ······· • ♦ 9 · 999 9 9 99 ♦ 19 9 9 9 9 999999

9' 9 9 9 99

999 9999 99 99999 99 включват дизахариди като захароза, полизахариди като малтодекстрин и пектин и целулозни производни, като хидроксипропилметилцелулози и хидроксипропилцелулоза, но всяко татова покритие трябва да бъде достатъчно тънко и водоразтворимо, така че да не попречи на способността на таблетката да се раздробява бързо в устата.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Сега изобретението ще бъде описано по-подробно посредством следващите примери.

ПРИМЕР 1

Силно порьозна таблетка, която бързо се раздробява в устатабеше приготвена съгласно процедурата от ЕР-В-0620728 по следния начин:

Компоненти 2, 3, 4 и 5 се смесват и се гранулират мокри при използване на етанол. Сухите гранули се смилат и се смесват с компоненти 1, 6, 7, 8, 9 и 10. Накрая към слеста се добавя компонент 11. Крайната смес се компримира в таблетки с диаметър 12,7 мм (0,5 инч). След това тези таблетки се нагряватдо 50-60°С в постоянен ток от азот до пълното сублимиране на амониевия бикарбонат.

Компоненти	мг/таблетка
1	Силденафил (свободна база)	50,00
2	Амониев бикарбонат	308,00
3	Манитол	44,7
4	Полиетиленгликол 3350	5,6
5	Хидроксипропил-целулоза	11,2
6	Захарин-натрий	3,6
7	Пресоваща се захар	19,00
8	Силициев диоксид	2,4
9	Бананов аромат	23,90
10	Натриев стеарилфумарат	4,8
11	Магнезиев стеарат	4,8

·· ·*··

9

9 99

Забележки:

(2) Порообразувател, не присъства в крайната дозирана форма.

(4) PEG 3350 е разтворим полиетилен гликол с т.т. 58°С, който се използва като топимо свързващо вещество в състава.

(11) Смазващо вещество за таблетката.

Таблетката има силно порьозна структура, която се раздробява бързо в устата при орално приложение и има приемлив вкус.

ПРИМЕР 2

Следва се процедурата от Пример 1, като се използват количества на спомагателните вещества избрани в следните интервали:

Компоненти	мг/таблетка
1	Силденафил (свободна база)	50
2	Амониев бикарбонат	240-360
3	Манитол	40-100
4	Полиетиленгликол 3350	5-20
5	Хидроксипропил-целулоза	0-15
6	Захари н-нат рий	0-6
7	Пресоваща се захар	0-40
8	Силициев диоксид	0-5
9	Бананов аромат	0-50
10	Натриев стеарилфумарат	2-7
11	Магнезиев стеарат	2-7

Получават се таблетки, които имат силно порьозна структура, бързо се раздробяват в устата при орално приложение и имат приемлив вкус.

·· ···· • « • · ··

Следва се процедурата от Пример 2, като се използват количества на спомагателните вещества избрани в следните интервали:

Компоненти	мг/таблетка
1	Силденафил (свободна база)	50
2	Амониев бикарбонат	240-360
3	Манитол	40-100
4	Полиетиленгликол 3350	5-20
5	Хидроксипропил-целулоза	0-15
6	Натриев стеарилфумарат	2-7
7	Магнезиев стеарат	2-7

Получават се таблетки, които имат силно порьозна структура, бързо се раздробяват в устата при орално приложение и имат приемлив вкус.

Измерване на скоростите на раздробяване

Апаратура

Стъклена или подходяща пластмасова тръба дълга 80 до 100 мм, с вътрешен диаметър около 28 мм и външен диаметър от 30 до 31 мм, снабдена на долния край с образуващо кошничка кръгче от неръждаема мрежа, отговаряща на изискванията за сито No 1,70 (В.Р. 1973, стр. А136).

Стъклен цилиндър с плоска основа и вътрешен диаметър около мм, съдържащ вода с дълбочина не по-малко от 15 см при температура между 36° и 38°С.

Кошничката се потопява в центъра на цилиндъра по такъв начин, че да може да се повдига и сваля многократно по еднакъв начин, така че найвисокото място на ситото точно минава през повърхността на водата и найниското място на горния ръб на кошничката е точно над водата.

·· ·*·· • · • · ·«

Метод

Поставя се една дозирана форма в кошничката и тя се повдига и сваля по такъв начин, че пълното движение нагоре-надолу се повтаря със скорост от 30 пъти на минута. Дозираната форма е раздробена, когато не останат частички върху ситото.

Claims (9)

1. Орално раздробяващ се фармацевтичен състав характеризиращ се с това, че съдържа свободна база на силденафил, заедно с фармацевтично приемлив носител.

2. Орално раздробяващ се фармацевтичен състав съгласно претенция 1 характеризиращ се с това, че съдържа свободна база на силденафил, заедно с фармацевтичен носител, който бързо се раздробява в устата.

3. Състав съгласно претенция 2 характеризиращ се с това, че съставът се получава по метод който включва етапите на:

(а) смесване и компресия на водоразтворимо топимо свързващо вещество, поне едно спомагателно вещество и свободна база на силденафил в таблетка, (б) стопяване на споменатото свързващо вещество в споменатата таблетка, и (в) втвърдяване на споменатото свързващо вещество.

4. Състав съгласно претенция 3 характеризиращ се с това, че споменатото свързващо вещество е полиетиленгликол, естер на захароза, етоксилирана мастна киселина или етоксилиран алкохол.

5. Състав съгласно претенция 3 характеризиращ се с това, че етап (а) включва смесване с летливо вещество, което се отстранява след етапа на компресия.

6. Състав съгласно претенция 5 характеризиращ се с това, че летливото вещество е амониев бикарбонат.

7. Метод за лечение на сексуални разстройства при хора характеризиращ се с това, че включва прилагането на орално раздробяващ се фармацевтичен състав съгласно претенция 1 и позволява споменатият състав да се раздробява в устата.

8. Метод съгласно претенция 7 характеризиращ се с това, че фармацевтичният състав се прилага спрямо импотентни мъже.

9. Метод съгласно претенция 7 характеризиращ се с това, че фармацевтичният състав се прилага спрямо жени.