" (3-oxo-a-carbamoyl-pyrrolpropionitriles , procédé pour leur préparation, préparations pharmaceutiques contenant ces composés., ainsi que leur application thérapeutique".
0 -oxo-a- c arbamoyl-pyrro lpropionit ri les, procédé pour leur préparation, préparations pharmaceutiques contenant ces composés, ainsi que leur application thérapeutique.
<EMI ID=1.1>
nylcarbamoyl éventuellement substitué )-pyrrole-propionitriles analgésiques qui sont non substitués en position 1 du noyau pyrrole et qui répondent à la formule I :
<EMI ID=2.1>
ou leurs rormes tautomères, formule dans laquelle Py représente un groupe 2- ou 3-pyrrolyle qui est non substitué en position 1 et qui est éventuellement substitué dans une ou plusieurs des trois autres positions restantes par un groupe alkyle inférieur et/ou par un groupe carboxy ou par un groupe carbalcoxy et/ou par un atome d'halogène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et Ph représente un groupe phényle qui est non substitué ou qui est substitué par un à trois substituants identiques ou différents choisis parmi le groupe comprenant un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkyl inférieur-thio, un groupe alkyl inférieur-sulfinyle, un groupe alkyl inférieursulfonyle, un groupe hydroxy, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe nitro,
un groupe amino ou un groupe alcanoyl inférieur-amino ; leurs sels, en particulier, leurs sels thérapeutiquement utilisables ; leurs alkyl inf érieur-énoléthers ou leurs alcanoyl inférieur-énolesters, des préparations pharmaceutiques contenant ces composés, ainsi que leur utilisation thérapeutique.
En particulier, l'invention concerne des composés de formule I ou leurs formes tautomères, où Py représente un groupe 2- ou 3-pyrrolyle non substitué en position 1 et qui peut comporter, dans les trois positions restantes, un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe comprenant un groupe alkyle inférieur et un atome d'halogène, un groupe carboxy ou un groupe carbalcoxy ou encore un ou deux groupes alkyle inférieurs ou atomes d'halogènes en plus d'un groupe carboxy ou d'un groupe carbalcoxy ;
Ph représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi le groupe comprenant un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkyl inférieur-thio, un groupe hydroxy, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe amino et un groupe alcanoyl inférieur-amino ; leurs sels, en particulier, leurs sels thérapeutiquement utilisables; leurs alkyl inférieur-énoléthers ou leurs alcanoyl inférieur-énolesters.
Sont préférés, les composés de formule I ou leurs formes tautomères où Py représente un groupe 2-pyrrolyle éventuellement substitué dans une ou plusieurs des positions 3, 4 et 5 par un à trois groupes alkyle inférieurs ou par un ou deux groupes alkyle inférieurs en plus d'un groupe carboxy ou d'un groupe carbalcoxy en position 3 ou 4 ; Ph représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi
le groupe comprenant un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyl inférieur-thio, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur ; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; leurs sels, en particulier, leurs sels thérapeutiquement utilisables ; leurs alkyl inférieur-énoléthers ou leurs alcanoyl inférieur-énolesters.
Sont particulièrement préférés, les composés de formule II :
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<EMI ID=4.1>
représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe
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représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle ; ou leurs sels, en particulier, leurs sels thérapeutiquement utilisables.
D'autres composés préférés sont ceux répon-
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drogène, un groupe alkyle contenant, au maximum, 4 atomes de carbone, un atome de fluor, un atome de chlore ou un groupe trifluorométhyle ; ou leurs sels, en particulier, leurs sels thérapeutiquement utilisables.
Sont très préférés, les composés de formule
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un groupe méthyle, un groupe méthoxy, un atome de fluor, un atome de chlore ou un groupe trifluorométhyle; ou leurs sels, en particulier, leurs sels thérapeutiquement utilisables, de préférence, leurs sels de sodium, de potassium, de calcium, de triéthylammonium ou de tris-(hydroxyéthyl)ammonium.
Sont particulièrement préférés, les composés de formule II dans laquelle au moins un des symboles
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position para du noyau phényle ; de même que leurs sels, en particulier, leurs sels thérapeutiquement utilisables, de préférence, leurs sels de sodium, de potassium, de calcium, de triéthylammonium ou de tris-(hydroxyéthyl)ammonium.
Dans le cadre de la présente invention, les définitions générales utilisées ici ont les significations indiquées ci-après.
L'expression "inférieur" définit, dans les composés et les radicaux organiques mentionnés cidessus et ci-après, ceux comportant,au maximum, 7 atomes de carbone, de préférence, 4 atomes de carbone et, en particulier, 1 ou 2 atomes de carbone.
Un groupe alkyle inférieur contient, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone et représente, par exemple, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe butyle ou, de préférence, un groupe méthyle.
Un groupe alcoxy inférieur contient, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone et est, par exemple, un groupe éthoxy, un groupe propoxy, un groupe isopropoxy ou, de préférence, un groupe méthoxy. Un groupe alkyl inférieur-thio contient, de préférence,
1 à 4 atomes de carbone et est, de préférence, un groupe méthylthio ou un groupe éthylthio. Un groupe alkyl inférieur-sulfinyle contient, de préférence,
1 à 4 atomes de carbone et est, de préférence, un groupe méthylsulfinyle ou un groupe éthylsulfinyle.
Un groupe alkyl inférieur-sulfonyle contient, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone et est, de préférence, un groupe méthylsulfonyle ou un groupe éthylsulfonyle.
Un atome d'halogène est, de préférence, un atome de chlore ou un atome de fluor, mais il peut également être un atome de brome ou un atome d'iode.
Un groupe alcanoyl inférieur-amino est, de préférence, un groupe acétylamino ou un groupe propionylamino.
Un groupe carbalcoxy inférieur est., de préférence, un groupe carbéthoxy ou un groupe carbométhoxy.
Les formes tautomères des composés de formule I peuvent être représentées par la structure énol correspondante de formule Ia :
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dans laquelle Py, R et Ph ont les significations indiquées pour les composés de formule I, et elles sont en équilibre avec ces composés.
Les composés de formule I qui sont en équilibre avec leurs formes tautomères, ont un caractère acide. Comme dérivés de la structure tautomère énolique de formule Ia, ils forment des alkyl inférieurénoléthers, des alcanoyl inférieur-énolesters et des sels. Les sels qui sont formés avec des bases thérapeutiquement utilisables dérivent, par exemple, d'un métal alcalin , d'un métal alcalino-terreux, de l'hydroxyde de cuivre ou de zinc, de l'ammoniac, de mono- , de di- ou de tri-(alkyl inférieur ou hydroxyalkyl inférieur)amines, d'amines monocycliques ou d'alkylène-diamines. Ces sels sont, par exemple, des sels de sodium, de potassium, de magnésium, d'ammonium, de mono-, de di- ou de tri-(méthyl, éthyl ou hydroxy-
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nium ou de morpholinium ou encore leurs différents hydrates.
Les composés de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes et ils
<EMI ID=11.1> exercent, en premier lieu, des activités anti-inflammatoires, analgésiques (antinociceptives), antirhumatismales, immunopotentialisantes et anti-arthritiques. Ces activités peuvent être décelées dans des essais
in vitro ou in vivo. Dans ces derniers essais, comme sujets, on utilise, de préférence, des mammifères, par exemple, des rats, des cobayes ou des chiens. Les composés de l'invention peuvent leur être administrés par voie entérale, de préférence, par voie orale, par voie parentérale, par exemple, par voie sous-cutanée
ou par voie intraveineuse, par voie topique, par exemple, sous forme de solutions dans l'eau ou dans l'huile, ou encore sous forme de suspensions contenant de l'amidon. La dose utilisée peut se situer dans un intervalle compris entre environ 0,1 et 100 mg/kg/jour, de préférence, entre environ 1 et 50 mg/kg/jour. Les essais sélectionnés pour déterminer les activités mentionnées sont des méthodes d'essai classiques,
par exemple, les essais de l'oedème de la patte provoqué par la carraghénine ou l'essai d'arthrite par adjuvant chez le rat, l'essai de synovite chez le chien
ou l'essai dans lequel on évalue l'érythème provoqué par la lumière ultraviolette, ou encore des méthodes d'essai modernes. De telles méthodes sont l'inhibition de protéase neutre [décrit dans "Arthritis Rheum."
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leucocytes [Ann. N.Y. Acad. Sci., 256, 177 (1975)]. D'autres méthodes sont la diminution de l'adhérence
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bition de la synthétase de la prostaglandine (cet essai est décrit dans "Biochem." 10, 2372 (1971)) ou encore l'essai de contorsions provoquées par la phénylquinone.
Les activités immunopotentialisantes sont déterminées in vitro ou in vivo chez des animaux BCG1 immunisés.
L'accroissement de l'immunité assurée par les cellules est déterminé in vitro en mesurant la chimiotaxie accrue des monocytes de la manière suivante :
On immunise des rats mâles "Charles River" pesant 250-300 g par des injections intradermiques de 0,1 ml de vaccin du bacille de Calmette Guerin.
Après une semaine, afin de déclencher l'accumulation de macrophages, on administre par voie intrapéritonéale., aux animaux d'essai, une injection de 10 ml de
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après l'immunisation, on tue les animaux et on rassemble les macrophages péritonéaux avec 20 ml de solution saline tamponnée de Gey contenant de l'héparine
(25 unités/ml). On centrifuge lés cellules pendant
10 minutes à 1.000 tours/minute, on les lave avec
une quantité supplémentaire de 50 ml de solution de Gey à la même vitesse et pendant la même durée, puis on les met en suspension dans une solution de Gey contenant 0,1% d'albumine de sérum humain pour atteindre une concentration de 2 x 106 cellules/ml.
Avec les substances d'essai, on prépare
des solutions à 1 x 10 �<2> mole dans le diméthylacétamide. On forme des dilutions suivantes avec la solution de Gey et enfin, on ajoute ces dilutions à la suspension précitée de cellules pour atteindre des
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dans la partie supérieure de chambres modifiées de chimiotaxie de Boyden, les substances d'essai mentionnées restent ensemble avec les cellules. Comme agent chimiotactique, on utilise un sérum de rat qui est activé avec le lipopolysaccharide d'Escherichia coli
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_ ce sérum dans les parties inférieures des chambres mentionnées. La partie de la chambre qui contient les cellules est séparée de la solution chimiotactique par une membrane filtrante de cellulose comportant des pores de 8 microns.
On installe les chambres en trois répliques
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témoin de la migration des cellules, on utilise des suspensions de cellules ne contenant aucun composé d'essai. Après incubation, on retire les filtres, on les fixe et on les colore avec de lthématoxyline de fer suivant Weigert. On examine quatre champs de la surface inférieure du filtre au microscope à un agrandissement de 320 fois. Comme indice de l'activité chimiotactique, on utilise la moyenne du nombre des neutrophiles dénombrés dans chacun des quatre champs.
On mesure l'accroissement de l'immunité conférée par les cellules in vivo sur des rats arthritiques BCG-immunisés en mesurant le ralentissement de la réaction de sursensibilité essentiellement comme
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34 (1981).
On sensibilise des rats mâles "Charles River" pesant 325-400 g en injectant, à chaque animal d'essai et dans la plante de la patte arrière
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qui est mis en suspension dans un adjuvant de Freund
(aduvant incomplet de Freund). Le 18e jour après l'injection de l'adjuvant, on immunise les animaux par voie intradermique avec 0,1 ml de vaccin BCG.
On administre la substance active par voie orale dans une suspension d'amidon de maïs. On traite les animaux témoins uniquement avec l'amidon de maïs. Le
29e jour, on soumet tous les animaux à un essai cuta-
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PPD ( dérivé protéique purifié) afin de provoquer
des réactions cutanées. On mesure le diamètre de l'érythème et la réaction de durcissement 24 heures après le traitement avec l'antigène. Une diminution du diamètre de l'érythème est l'indice d'une immunité cellulaire accrue.
L'essai de l'oedème de la patte provoqué par la carraghénine en vue de déterminer l'activité anti-inflammatoire est effectué de la manière suivante chez le rat :
Une heure après l'administration orale de la substance active, on injecte 0,1 ml de carraghénine (à 1%) dans la plante d'une patte arrière. Ensuite, à des temps déterminés, on mesure la différence de gonflement entre la patte traitée et la patte opposée intacte par déplacement de mercure.
L'essai habituel d'arthrite provoquée par un adjuvant en vue de déterminer l'activité antiarthritique est effectué essentiellement comme décrit
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L'essai de contorsions provoquées par la phényl-p-benzoquinone en vue de déterminer l'activité analgésique (antinociceptive) est effectué chez la souris comme décrit dans "J. Pharmacol. Exp. Therap."
125, 237 (1959).
Comme exemples de l'invention, on mention-
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qui, en une dose de 100 mg/kg par voie orale et trois heures après l'administration, assurent une protection à 46-63% contre l'oedème provoqué chez le rat par la carraghénine. D'une manière analogue, en une dose de
<EMI ID=23.1> <EMI ID=24.1>
ple 3, assure une protection à 33%.
En outre, les composés de l'invention, par exemple, les composés mentionnés précédemment des exemples 1, 2 et 3 sont actifs en une dose de 25 mg/ kg par voie orale dans l'essai habituel de l'arthrite provoquée par un adjuvant chez le rat et ils assurent
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L'activité immunopotentialisante des composés de l'invention est démontrée par le fait que, par exemple, les composés mentionnés ci-dessus des exemples 1 et 2 ont une action significative en une dose de 25 mg/kg par voie orale dans l'essai cutané pratiqué chez le rat atteint d'arthrite par un adjuvant et BCG-immunisé.
Les composés de l'invention sont également actifs dans le système de co-culture de tissus synoviaux cartilagineux, qui est un modèle pour l'étude de la décomposition de la matrice des cartilages. On peut à nouveau en déduire leur activité dans ltostéoarthrose. Le modèle est constitué de la manière suivante :
On marque la matrice de protéoglycane du cartilage du septum nasal du boeuf in vitro par introduction de <3>5S dans le glycosaminoglycane. A cet effet, on incube les petits disques cartilagineux dans un milieu exempt de sulfate avec du sulfate de
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tissu synovial normal pendant 4 jours dans des plaques de culture de tissus "Multi-Well". Au terme de cette période d'incubation, on mesure la radio-activité
dans une partie aliquote de 100 ni du milieu. Ensuite, on hydrolyse les petits disques cartilagineux et on y détermine la radio-activité. De cette détermination, on peut calculer la fraction du glycosaminoglycane
<EMI ID=27.1>
de la co-culture; par comparaison des cultures traitées et des cultures non traitées (= témoins), on peut calculer le pourcentage d'inhibition de destruction de la matrice.
Comme exemples de l'invention, on mentionnera.--
<EMI ID=28.1>
pyrrolyl)-propionitrile de l'exemple 3 qui inhibent
la décomposition de la matrice des cartilages in vitro dans un intervalle de concentrations allant d'environ
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Par suite de leurs propriétés avantageuses précitées, les composés de l'invention sont utiles comme agents analgésiques, anti-inflammatoires, antiarthritiques et immunopotentialisants et ils peuvent être utilisés, en particulier, par exemple, pour le traitement d'états douloureux de différentes génèses, ainsi que de maladies inflammatoires, par exemple, l'arthrose rhumatismale et ltostéo-arthrose chez les mammifères, y compris l'être humain.
On prépare les composés de l'invention suivant des méthodes connues en soi ; par exemple, on procède de la manière suivante :
a) on condense des composés répondant aux formules III et IV :
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et, au besoin, on soumet un composé obtenu à une Nsubstitution par réaction avec un ester réactif de formule R-OH, Py, Ph et R ayant les significations indiquées ci-dessus., ou b) on dissocie le groupe Z d'un composé de formule V :
<EMI ID=31.1>
où Py, R et Ph ont les significations indiquées cidessus et Z représente un groupe protecteur sur l'atome d'azote du groupe pyrrole, ou c) on condense un composé de formule VI :
<EMI ID=32.1>
ou un dérivé fonctionnel réactif de ce composé avec une amine de formule R-NH-Ph (VII), Py, R et Ph ayant les significations indiquées ci-dessus, ou d) dans un composé de formule VIII .
<EMI ID=33.1>
où Py, R et Ph ont les significations indiquées cidessus, on ouvre le noyau, ou e) on condense un composé de formule IX :
<EMI ID=34.1>
ou un dérivé fonctionnel réactif de ce composé, avec un composé de formule X :
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
dessus, ou f) on fait réagir l'ammoniac ou un de ses sels avec un composé de formule XI :
<EMI ID=37.1>
dans laquelle R et Ph ont les significations indiquées ci-dessus et Y représente un groupe 2�5-di-(alcoxy inférieur ou halogéno)-2-tétrahydrofurannyle non substitué ou substitué et, si on le désire, on transforme un composé obtenu de formule I en un autre composé de l'invention et/ou, si on le désire, on transforme un énol obtenu en un éther énol-alkylique inférieur ou en un ester énol-alcanoylique inférieur et/ou, si on le désire, on transforme un énol obtenu en un sel avec une base ou un sel d'énol obtenu en énol libre ou encore en un autre sel avec une base et/ou, si on le désire, on sépare un mélange obtenu d'isomères en isomères individuels.
La condensation suivant le procédé (a) au cours de laquelle on fait réagir l'isocyanate de formule IV avec le pyrroloylacétonitrile de formule III, peut être effectuée conformément au brevet des Etats-
<EMI ID=38.1>
vaille en absence ou en présence d'une base inorganique ou organique, par exemple, l'hydrure de sodium
ou la triéthylamine, ou en présence ou en absence
d'un solvant polaire tel qu'un éther, par exemple, l'éther diéthylique, l'éther diméthylique d'éthylèneglycol (glyme) ou le tétrahydrofuranne, et/ou d'un amide ou d'un sulfoxyde, par exemple, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, de préférence, à une température se situant dans l'intervalle allant de
25 à 100[deg.]C, en particulier, à des températures élevées, par exemple, à environ 150[deg.] lorsqu'on n'utilise aucune base.
Suivant l'invention, on effectue le procédé
(a) précité de la manière suivante :
On traite le nitrile mentionné avec un faible excès molaire d'une tri-alkyl inférieur-amine anhydre, de préférence, la triéthylamine, puis on ajoute un équivalent molaire du phénylisocyanate approprié (Ph-N=C=O) ou d'une solution de ce dernier dans un solvant polaire précité, par exemple, le diméthylsulfoxyde ou le glyme. On agite le mélange réactionnel pendant environ 2-12 heures à la température ambiante et son volume diminue lorsqu'on chauffe à des températures qui ne sont pas trop élevées. On traite le résidu avec un excès d'acide dilué, par exemple, l'acide chlorhydrique 0,1-0,3N. On extrait ou sépare le produit brut obtenu, on le lave avec de l'eau, on le sèche, on le triture et/ou on le recristallise dans des solvants appropriés.
Ces solvants sont des alcanols inférieurs, des alcanones inférieures, des éthers dialkyliques inférieurs et/ou des alcanoates inférieurs d'alkyle inférieur, par exemple, le méthanol, l'acétone, l'éther diéthylique et/ou l'ester éthylique d'acide acétique.
Les substances de départ répondant aux formules III et IV sont connues ou elles peuvent être préparées suivant des procédés connus en soi. C'est ainsi que, par exemple, on peut obtenir des composés de formule III suivant les méthodes décrites dans Ber. 113, 3675 (1980), Chem. Abstracts 29, 2164 et
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Dans le procédé (b), un groupe protecteur fixé sur l'atome d'azote du noyau pyrrole est, par exemple, un groupe benzyle éventuellement substitué, un groupe alcoxy inférieur-carbonyle (par exemple, un groupe tert.-butyloxycarbonyle), un groupe alcoxyinférieur-méthyle (par exemple, un groupe méthoxyméthyle), un groupe tétrahydropyrannyle , un groupe di-alkyl inférieur-amino (par exemple, un groupe diméthylamino), un groupe trifluoracétyle, un groupe alcanoyle inférieur (par exemple, un groupe acétyle) ou un groupe carbobenzyloxy éventuellement substitué.
Le procédé (b), dans lequel le groupe Z est séparé, est effectué suivant des méthodes connues en soi. C'est ainsi que, par exemple, 1) on effectue
une hydrogénolyse lorsque Z représente un groupe carbobenzyloxy ou un groupe benzyle éventuellement substitué. A cet effet, on utilise, par exemple, l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. Si Z représente un groupe tétrahydropyrannyle, un groupe alcoxy inférieur-méthyle, un groupe alcoxy inférieur-carbonyle., un groupe trifluoracétyle, un groupe alcanoyle inférieur ou un groupe carbobenzyloxy éventuellement substitué, on effectue la séparation
2) par hydrolyse, de préférence, par exemple, en présence d'un.acide minéral ou par échange d'ions suivant "J. Am. Chem. Soc." 101, 6789 (1979). Lorsque
Z représente un groupe dialkylamino, on peut séparer ce groupe par oxydation avec de l'acétate de chrome(II)
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On peut préparer les substances de départ de formule V, par exemple, par condensation d'un acide de formule XII :
<EMI ID=41.1>
ou d'un dérivé fonctionnel réactif de cet acide, formule dans laquelle Z et Py ont les significations indiquées ci-dessus., avec une amine de formule R-NH-Ph (VII).
On effectue la condensation conformément au
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préférence, à une température se situant entre la température ambiante et 150[deg.]C, soit avec des quantités équivalentes de réactifs (lorsqu'on utilise un ester réactif), soit, en vue de la neutralisation de l'acide formé, avec un excès d'amine ou en présence d'une autre base., par exemple, une amine tertiaire telle qu'une tri-alkyl inférieur-amine ou la pyridine
(lorsqu'on utilise un halogénure ou un anhydride).
_ L'alcanol inférieur formé lors de la réaction avec les esters mentionnés est, de préférence, séparé par distillation avec un diluant. De tels agents sont, par exemple, des hydrocarbures aromatiques, par exemple, le benzène, le toluène ou le xylène. Si, lors de la condensation, on utilise un acide carboxylique libre, on effectue alors cette condensation,
de préférence, en présence d'un agent de condensation, par exemple, un carbodiimide disubstitué tel que le
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ou le phosphorocyanidate de diéthyle (cyanure de diéthyl-phosphoryle).
Les substances de départ mentionnées de formule V peuvent également être préparées conformément aux méthodes décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.256.759.
La condensation du procédé (c) est effectuée de la même manière que les méthodes décrites pour la préparation des composés de formule V.
On prépare les substances de départ de formule VI, par exemple, en faisant réagir un composé de formule III avec un dérivé d'acide carbonique, par exemple, l'ester éthylique d'acide chloroformique.
On obtient un ester éthylique répondant à la formule VI que l'on peut transformer en un composé de formule VI ou en un autre dérivé réactif de ce dernier selon des méthodes connues en soi.
La réaction d'ouverture du noyau du procédé
(d) est effectuée suivant une méthode connue en soi <EMI ID=44.1>
présence d'une base inorganique ou organique forte, par exemple, les hydroxydes de métaux alcalins ou les hydroxydes de tri-alkyl inférieur-aralkylammonium tels que l'hydroxyde de triméthyl-benzylammonium.
i On prépare également les substances de départ d'isoxazole de formule VIII suivant des méthodes connues en soi, par exemple, comme décrit dans "J. Am. Chem. Soc." 35, 959 (1913).
Lorsque la substance de départ est un dérivé fonctionnel réactif d'un composé de formule IX, la condensation suivant le procédé (e) est effectuée, de préférence, en présence d'un agent de métallation, par exemple, un métal alcalin, un alcoxyde ou un hydrure de métal alcalin, par exemple, l'hydrure de sodium, le tert.-butoxyde de potassium ou l'éthoxyde de thallium(I)., ou encore dans des conditions de transfert de phases, dans des solvants polaires, par
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ou le diméthylsulfoxyde, à des températures se situant entre environ 0 et 100[deg.], de préférence, entre
25 et 50[deg.]C.
Des dérivés fonctionnels réactifs d'acides carboxyliques répondant aux formules VI, IX et XII sont, par exemple, des anhydrides, en particulier des anhydrides mixtes, des halogénures d'acides, des azides d'acides, des esters alkyliques inférieurs ou des esters activés. Des anhydrides mixtes sont, de préférence, ceux de l'acide pivalique ou d'un hémi-
ester alkylique inférieur (éthylique, isobutylique)
de l'acide carbonique. Des halogénures d'acides sont, par exemple, les chlorures ou les bromures. Des esters activés sont, par exemple, le succinimido-ester, le phtalimido-ester ou le 4-nitrophényl-ester. Des esters alkyliques inférieurs sont, par exemple,
l'ester méthylique ou l'ester éthylique.
La condensation d'un acide carboxylique libre répondant aux formules VI, IX et XII avec un composé répondant à la formule VII ou X suivant les procédés ci-dessus peut être effectuée en présence d'un agent de condensation, par exemple, le phosphorocyanidate de diéthyle, en présence d'une base, par exemple, la triéthylamine.., dans un solvant polaire, par exemple, le diméthylformamide ou le chlorure de méthylène.
La réaction suivant le procédé (f) concerne, de préférence, la réaction de l'acétate d'ammonium avec un composé de formule XIa :
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dans laquelle R et Ph ont les significations indiquées ci-dessus et X représente un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, par exemple, un groupe méthoxy, un groupe éthoxy ou un atome de chlore. On effectue le procédé, de préférence, dans l'acide acétique glacial à température élevée suivant une méthode connue en soi, par exemple, comme décrit dans "Acta
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Les composés obtenus de formule I peuvent être transformés de l'un en l'autre de façon connue en soi. C'est ainsi que, par exemple, on peut éthérifier des énols obtenus, de préférence, avec des diazo-alcanes ou on peut les estérifier, par exemple, avec des anhydrides d'acides alcanoiques inférieurs. On peut préparer des sels thérapeutiquement utilisables des énols mentionnés, par exemple, avec des hydroxydes de métaux alcalins aqueux, de préférence, en présence d'un éther ou d'un alcool comme solvant, par exemple, un alcanol inférieur. Des solutions alcooliques, par précipitation, on peut séparer les sels avec les éthers mentionnés, par exemple, l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. On travaille
à des températures modérées, par exemple, en dessous de 100[deg.]. Ainsi qu'on l'a mentionné ci-dessus, les sels obtenus peuvent être transformés en composés libres par traitement avec des acides ou des bases. Ces sels ou d'autres encore peuvent également être utilisés pour purifier les composés obtenus. En raison de la relation étroite existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous forme de leurs sels, dans la description ci-dessus et ci-après, par l'expression "composés libres et leurs sels", on entend judicieusement et correctement éventuellement également les sels ou les composés libres correspondants.
Les substances de départ sont connues ou, si elles sont nouvelles, elles peuvent être préparées suivant des procédés connus en soi, par exemple, comme décrit dans la littérature citée ou comme illustré dans les exemples.
Les réactions mentionnées ci-dessus sont effectuées suivant des méthodes connues en soi, en présence ou en absence de diluants, de préférence, dans ceux qui sont inertes vis-à-vis des réactifs et qui dissolvent ces derniers, de catalyseurs, d'agents de condensation ou d'agents de neutralisation et/ou sous une atmosphère inerte, avec refroidissement, à la température ambiante ou à des températures élevées, sous pression normale ou sous pression élevée.
L'invention concerne également des modifications du procédé qui en font l'objet, modifications selon lesquelles, comme matière de départ, on utilise un produit intermédiaire obtenu lors de l'une ou l'autre étape du procédé, tandis que l'on effectue les autres étapes de ce dernier ou on interrompt le procédé à l'une ou l'autre étape, ou on forme une matière de départ dans les conditions réactionnelles ou encore on utilise une substance de départ sous forme d'un sel ou d'un dérivé réactif, de préférence, un sel d'un métal alcalin ou de trialkylammonium des énols mentionnés. Dans le procédé suivant la présente invention, de préférence, on utilise les substances de départ qui conduisent aux composés qui ont été décrits dans l'introduction ci-dessus comme
ayant une valeur particulière.
L'invention concerne également de nouveaux produits intermédiaires et leurs procédés de préparation.
Suivant le choix des substances de départ
et des méthodes adoptées, on obtient les nouveaux composés sous forme d'isomères, de tautomères ou de leurs mélanges dans les conditions permettant de les obtenir.
Les composés et leurs sels peuvent également être obtenus sous forme de leurs hydrates ou ils peuvent englober d'autres solvants utilisés pour la cristallisation.
Les composés pharmacologiquement utilisables de la présente invention peuvent être utilisés en vue d'obtenir des préparations pharmaceutiques contenant une quantité active de la substance active conjointement ou en mélange avec des substances supports qui sont appropriées pour une administration par voie entérale, par voie parentérale ou par voie topique.
De préférence, on utilise des comprimés ou des capsules de gélatine contenant la substance active avec des diluants, par exemple, le lactose, le dextrose,
le sucre de canne, le mannitol, le sorbitol, la cellulose et/ou la glycine, de même que des lubrifiants, par exemple, la silice, le talc, l'acide stéarique ou ses sels tels que le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou le polyéthylène-glycol ; des comprimés contiennent également un agent liant, par exemple, le
1 silicate de magnésium-aluminium, la pâte d'amidon,
la gélatine, la gomme adragante, la méthyl-cellulose, la carboxyméthyl-cellulose de sodium et/ou la polyvinylpyrrolidone et, si on le désire, des agents détachants, par exemple, des amidons, l'agar-agar, l'acide alginique ou son sel de sodium et/ou des mélanges effervescents ou des agents d'adsorption, des colorants, des agents donnant du goût et des édulcorants. Des préparations injectables sont, de préférence, des suspensions ou des solutions aqueuses isotoniques, de même que des suppositoires ou des lotions topiques, en premier lieu, des émulsions ou des suspensions de graisse.
Les préparations pharmacologiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des substances auxiliaires, par exemple, des agents de conservation, des agents stabilisants, des agents mouillants et/ou des agents émulsionnants, des unisseurs, des sels en vue de régler la pression osmotique et/ou des tampons. Les préparations pharmaceutiques de la présente invention qui, si on le désire, peuvent contenir d'autres substances pharmacologiquement intéressantes, sont obtenues de façon connue en soi, par exemple, moyennant des procédés classiques de mélange, de granulation ou de formation de dragées et elles contiennent environ 1 à environ 75%, en particulier, environ 1 à environ 50% de la substance active. Des doses individuelles pour des mammifères pesant environ 50-70 kg peuvent contenir entre environ 10
et 200 mg du constituant actif.
Les exemples ci-après sont donnés pour illustrer l'invention et il est entendu qu'ils ne la limitent nullement. Les températures sont indiquées en degrés Celsius et les indications relatives aux parties sont des parties en poids. Sauf indication contraire, l'évaporation des solvants a lieu sous
s pression réduite, de préférence, entre environ 15 et 100 mm de Hg.
Exemple 1
<EMI ID=48.1>
roloylacétonitrile dans 25 ml de glyme (éther diméthylique d'éthylène-glycol) et 2,7 g de triéthylamine anhydre avec 3 g de phénylisocyanate. Après une réaction modérément exothermique, on laisse reposer le mélange réactionnel pendant une nuit. On sépare la majeure partie du solvant par évaporation et on traite le résidu avec de l'eau et 12 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10%. On lave la solution alcaline aqueuse avec l'ester éthylique d'acide acétique et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. On sépare le produit, on le lave avec de l'eau, on le sèche et on le recristallise dans l'étha-
<EMI ID=49.1>
pyrrolyl)-propionitrile ayant un point de fusion de
207-209[deg.]. Il s'agit là d'un composé de formule II
<EMI ID=50.1>
chacun un atome d'hydrogène.
On prépare la substance de départ de la manière suivante : pendant 20 minutes, on introduit du chlorure d'hydrogène sec dans une solution refroidie à la glace et constituée de 30 g de pyrrole et
de 30 g de nitrile d'acide malonique dans 800 ml d'éther sec. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant quelques heures et on filtre la solution. On obtient 65 g d'une matière solide hydrosoluble
de couleur brun-orange. On recouvre la solution de
50 g de ce produit intermédiaire (chlorhydrate d'énamine-nitrile) dans 600 ml d'eau avec 400 ml d'ester éthylique d'acide acétique et on agite pendant 2,5 heures à la température ambiante. On sépare la couche organique, on la sèche sur du sulfate de magnésium
<EMI ID=51.1> et on l'évapore. On obtient des cristaux ayant un
<EMI ID=52.1>
tité supplémentaire de ce produit par chauffage de
la couche aqueuse au bain de vapeur pendant 30 minutes et par extraction avec l'ester éthylique d'acide acétique. Par recristallisation dans l'eau, on obtient le 2-pyrroloylpropionitrile. Point de fusion : 79-81[deg.].
Exemple 2
A une solution de 6,7 g de 2-pyrroloylacétonitrile dans 25 ml de glyme et 5,5 g de triéthylamine, on ajoute une solution de 8,6 g de 4chlorophényl-isocyanate dans 25 ml de glyme. Après
la réaction exothermique, on laisse reposer le mélange pendant une nuit. On sépare une partie du solvant par évaporation et on verse le résidu refroidi dans une solution de 10 ml d'acide chlorhydrique 6N dans 250 ml d'eau. On ajoute un peu de méthanol au mélange et on sépare la matière brute. On la dissout dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium, on traite la solution avec du charbon actif, on la filtre et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N.
On sépare le produit à nouveau précipité, on le lave avec de l'eau et on le triture avec du méthanol. Point de fusion : 219-221[deg.]. Après recristallisation
<EMI ID=53.1>
de fusion : 223-2250.
Exemple 3
<EMI ID=54.1>
en présence de 2 g de triéthylamine dans 25 ml de glyme et par isolation de la même manière que dans
les exemples ci-dessus, puis par trituration avec et recristallisation dans l'éthanol, on obtient le (3-oxo-
,ni <EMI ID=55.1>
pionitrile. Point de fusion : 169-171[deg.].
Exemple 4
Par réaction de 2 g de 2-pyrroloylacétoni-
<EMI ID=56.1>
en présence de 1,8 g de triéthylamine dans 25 ml de glyme, de la même manière que dans les exemples précédents et par recristallisation du produit brut
<EMI ID=57.1>
Point de fusion : 210-212[deg.].
Exemple 5
Par réaction de 2,4 g de 2-pyrroloylacéto-
<EMI ID=58.1>
présence de 2,2 g de triéthylamine dans 25 ml de glyme, de la même manière que dans les exemples cidessus, après une nouvelle précipitation dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium avec de l'acide chlorhydrique et par recristallisation dans du métha-
<EMI ID=59.1>
233-234[deg.].
Exemple 6
<EMI ID=60.1>
pionitrile avec 3,8 g de 3-chloro-4-fluorophénylisocyanate en présence de 2,4 g de triéthylamine dans
25 ml de glyme et par traitement de la même manière que dans les exemples précédents, après recristallisation dans l'ester éthylique d'acide acétique, on ob-
<EMI ID=61.1>
décomposition.
Exemple 7
De la même manière que dans les exemples ci-dessus, on traite une solution de 2,1 g de 2-pyr-
J
roloylacétonitrile dans 15 ml de glyme et 1,8 g de
<EMI ID=62.1>
chlorophénylisocyanate dans 15 ml de glyme. Après une réaction faiblement exothermique, on obtient une suspension épaisse de cristaux. On laisse reposer cette suspension pendant une nuit, on la dilue avec de l'éther sec et on la filtre. On obtient le sel de
<EMI ID=63.1>
moyl)-�-(2-pyrrolyl)-propionitrile d'un point de fusion de 180-182[deg.] (décomposition), sous forme de la structure énol. Ce composé répond à la formule Ia dans laquelle Py représente un groupe 2-pyrrolyle,
R représente un atome d'hydrogène et Ph représente
un groupe 2,4-dichlorophényle.
On ajoute une solution du sel de triéthylammonium ci-dessus dans du méthanol à une solution de 4 ml d'acide chlorhydrique 6N dans 250 ml d'eau. On sépare le produit énolique libre, on le lave avec de l'eau et on le triture avec du méthanol ; point de fusion : 219-221[deg.]. Par recristallisation dans l'ester
<EMI ID=64.1>
nitrile. Point de fusion : 222-223[deg.].
Exemple 8
<EMI ID=65.1>
line et de 60 ml de xylène. On laisse reposer le mélange pendant une nuit, on le laisse refroidir, on le filtre, on évapore la solution et on purifie le
<EMI ID=66.1>
moyl)-�-(2-pyrrolyl)-propionitrile de l'exemple 5.
On prépare la substance de départ de la manière suivante : a) On agite une solution de 2,22 g d'acide 2-pyrrole-carboxylique, de 8,4 ml de triéthylamine anhydre et de 2,1 ml d'ester éthylique d'acide cyanacétique dans une quantité suffisante de diméthylformamide, on traite à la température ambiante avec 2,9 g de phosphorocyanidate de diéthyle et on laisse reposer pendant 1,3 heure. On refroidit la solution dans un bain de glace, on la traite avec 50 ml d'eau, on la filtre et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. On sépare le précipité obtenu, on le lave avec de l'eau, on le sèche et on le recristallise dans de l'éther. On obtient le p-oxo-a-éthoxycarbonyl-(3-(2-pyrrolyl)-propionitrile.
Point de fusion :
138-139[deg.]. b) Pendant une nuit, on traite le 2-pyrroloylacétonitrile en présence de triéthylamine dans l'éther diméthylique d'éthylène-glycol avec l'ester éthylique d'acide chloroformique à 50[deg.] et on purifie <EMI ID=67.1>
(2-pyrrolyl)-propionitrile.
Exemple 9
Conformément aux procédés décrits dans les exemples précédents, on peut préparer les composés suivants de formule I :
<EMI ID=68.1>
Les substances de départ de pyrrole pour les exemples 9/4, 9/5 et 9/6 sont décrites dans
Ber. 113 (1980), Chem. Abstract 29, 2164 ou Ber. 55,
2390 (1922).
Exemple 10
Par traitement du (3-oxo-a-(2-phénylcarbamoyl)-(3-(2-pyrrolyl)-propionitrile avec une quantité équivalente d'une solution alcoolique ou aqueuse concentrée d'hydroxyde ou d'éthoxyde de sodium, de potassium ou de calcium et par évaporation jusqu'à siccité, on obtient le sel de sodium, de potassium ou de calcium correspondant du composé de la forme tautomère de formule Ia dans laquelle Py représente un groupe 2-pyrrolyle, Ph représente un groupe phényle et R représente un atome d'hydrogène.
D'une manière analogue, avec des quantités équivalentes de triéthylamine ou de tri-(hydroxyéthyl)-amine, on prépare le sel de triéthylammonium et de tris-(hydroxyéthyl)-ammonium.
Exemple 11
A 500 ml de diazométhane éthéré (que l'on prépare au départ de 10,3 g de N-nitroso-N-méthylurée avec 35 ml d'une solution aqueuse à 45% d'hydroxyde de potassium et que l'on sèche sur des comprimés d'hydroxyde de potassium), on ajoute 3,9 g
<EMI ID=69.1>
nitrile. Lorsque le dégagement d'azote cesse, on filtre la solution et on l'évaporé. Après purification, on obtient le méthyl-énoléther correspondant,
<EMI ID=70.1>
pyrrolyl)-acrylonitrile.
Exemple 12
A une solution de 1,6 g de cyanacétanilide
<EMI ID=71.1>
tert.-butoxyde de potassium. On traite la suspension
1 agitée et refroidie avec 1,1 g d'acide pyrrole-2-
<EMI ID=72.1>
de phosphorocyanidate de diéthyle (DEPC). On maintient la solution rouge intense dans un récipient fermé pendant une demi-heure. Ensuite, on traite le mélange réactionnel avec 80 ml d'eau glacée, on le filtre afin d'éliminer le cyanacétanilide n'ayant pas réagi et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. On sépare le précipité obtenu, on le lave avec de l'eau et on le sèche. On dissout le produit brut dans l'ester éthylique d'acide acétique, on filtre la solution et on l'évapore jusqu'à siccité. On recristallise le produit obtenu dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient le p-oxo-a-(phénylcarbamoyl)P-(2-pyrrolyl)-propionitrile. Le produit est identique à celui de l'exemple 1.
Exemple 13
Dans l'essai habituel d'arthrite provoquée par un adjuvant que l'on effectue essentiellement
<EMI ID=73.1>
506 (1971)., la protection est la suivante :
<EMI ID=74.1>
Exemple 14
Préparation de 1.000 capsules contenant chacune 25 mg de la substance active :
Constituants
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
Procédé
On tamise tous les constituants pulvérulents avec un tamis à mailles de 0,6 mm. Ensuite, dans un mélangeur approprié, on homogénéise la substance active tout d'abord avec le stéarate de magnésium, puis avec le lactose et l'amidon. Au moyen d'une machine de remplissage, on remplit des capsules n[deg.] 2 chacune avec 315 mg du mélange.
D'une manière analogue, on prépare des capsules contenant 10-200 mg d'autres composés mentionnés.
Exemple 15
Préparation de 10.000 comprimés contenant chacun 100 mg de la substance active.
Constituants
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
Procédé
On tamise tous les constituants pulvérulents avec un tamis à mailles de 0,6 mm. Ensuite, dans un mélangeur approprié, on mélange la substance active avec le lactose, le talc, le stéarate de magnésium et avec la moitié de l'amidon. On met l'autre moitié de l'amidon en suspension dans 65 ml d'eau et on
<EMI ID=79.1> ajoute la suspension ainsi obtenue à une solution bouillante de polyéthylène-glycol dans 260 ml d'eau. On ajoute la pâte ainsi obtenue aux poudres et on forme des granulés en ajoutant éventuellement une quantité supplémentaire d'eau. On sèche les granulés
<EMI ID=80.1>
un tamis à mailles de 1,2 mm et on forme des comprimés comportant une rainure de fractionnement.
D'une manière analogue, on prépare des comprimés contenant d'autres composés illustrés dans les exemples précédents.
Exemple 16
Moyennant un essai, on détermine l'activité analgésique (antinociceptive) par le syndrome de contorsions provoquées par la phényl-p-benzoquinone
(Hendershot et Forsaith : "J. Pharmacol. Exp. Therap."
125, 237 (1959). Cette méthode a été modifiée de la manière suivante :
55 minutes après la provocation du syndrome de contorsions, à des souris que l'on a tout d'abord privées de nourriture pendant une nuit, on administre la substance active en solution dans 0,75% de méthylcellulose, en doses comprises entre 1 et 50 mg/kg par voie orale. Le syndrome de contorsions est provoqué par une injection i.g. de 0,25 ml de suspension de phényl-p-benzoquinone (0,03%) dans la gomme adragante
(0,4%).
5 minutes plus tard, on commence à dénombrer les mouvements d'irritation provoqués par les contorsions en procédant à une observation au cours d'une période de 10 minutes. La valeur antinociceptive DE 50 du composé faisant l'objet de l'essai est la dose réduisant la fréquence des mouvements d'irritation provoqués à 50% comparativement au témoin.
"(3-oxo-a-carbamoyl-pyrrolpropionitriles, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing these compounds, as well as their therapeutic application".
0 -oxo-a- c arbamoyl-pyrro lpropionit ri them, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing these compounds, as well as their therapeutic application.
<EMI ID = 1.1>
optionally substituted nylcarbamoyl) -pyrrole-propionitriles analgesics which are unsubstituted in position 1 of the pyrrole ring and which correspond to formula I:
<EMI ID = 2.1>
or their tautomeric rorms, formula in which Py represents a 2- or 3-pyrrolyl group which is unsubstituted in position 1 and which is optionally substituted in one or more of the other three remaining positions by a lower alkyl group and / or by a group carboxy or by a carbalkoxy group and / or by a halogen atom, R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group and Ph represents a phenyl group which is unsubstituted or which is substituted by one to three identical or different substituents selected from the group consisting of a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl-thio group, a lower alkyl-sulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, a hydroxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a group nitro,
an amino group or a lower alkanoyl-amino group; their salts, in particular, their therapeutically usable salts; their lower alkyl-enolethers or their lower alkanoyl-enolesters, pharmaceutical preparations containing these compounds, as well as their therapeutic use.
In particular, the invention relates to compounds of formula I or their tautomeric forms, where Py represents a 2- or 3-pyrrolyl group unsubstituted in position 1 and which can comprise, in the three remaining positions, one or more substituents chosen from the group comprising a lower alkyl group and a halogen atom, a carboxy group or a carbalkoxy group or also one or two lower alkyl groups or halogen atoms in addition to a carboxy group or a carbalkoxy group;
Ph represents a phenyl group optionally substituted by one or two identical or different substituents chosen from the group comprising a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl-thio group, a hydroxy group, a halogen atom, a nitro group , an amino group and a lower alkanoyl-amino group; their salts, in particular, their therapeutically usable salts; their lower alkyl-enolethers or their lower alkanoyl-enolesters.
Preferred are the compounds of formula I or their tautomeric forms where Py represents a 2-pyrrolyl group optionally substituted in one or more of positions 3, 4 and 5 by one to three lower alkyl groups or by one or two more lower alkyl groups a carboxy group or a carbalkoxy group in position 3 or 4; Ph represents a phenyl group optionally substituted by one or two identical or different substituents chosen from
the group comprising a lower alkyl group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl-thio group, a hydroxy group or a lower alkoxy group; R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; their salts, in particular, their therapeutically usable salts; their lower alkyl-enolethers or their lower alkanoyl-enolesters.
The compounds of formula II are particularly preferred:
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
each represents a hydrogen atom or a group
<EMI ID = 5.1>
each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy group, a halogen atom or a trifluoromethyl group; or their salts, in particular, their therapeutically usable salts.
Other preferred compounds are those
<EMI ID = 6.1>
drogen, an alkyl group containing a maximum of 4 carbon atoms, a fluorine atom, a chlorine atom or a trifluoromethyl group; or their salts, in particular, their therapeutically usable salts.
Very preferred are the compounds of formula
<EMI ID = 7.1>
a methyl group, a methoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom or a trifluoromethyl group; or their salts, in particular, their therapeutically usable salts, preferably their sodium, potassium, calcium, triethylammonium or tris- (hydroxyethyl) ammonium salts.
Particularly preferred are the compounds of formula II in which at least one of the symbols
<EMI ID = 8.1>
para position of the phenyl ring; as well as their salts, in particular, their therapeutically usable salts, preferably their sodium, potassium, calcium, triethylammonium or tris- (hydroxyethyl) ammonium salts.
In the context of the present invention, the general definitions used here have the meanings indicated below.
The expression "lower" defines, in the organic compounds and radicals mentioned above and below, those comprising, at most, 7 carbon atoms, preferably 4 carbon atoms and, in particular, 1 or 2 atoms carbon.
A lower alkyl group preferably contains 1 to 4 carbon atoms and represents, for example, an ethyl group, a propyl group, a butyl group or, preferably, a methyl group.
A lower alkoxy group preferably contains 1 to 4 carbon atoms and is, for example, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group or, preferably, a methoxy group. A lower alkyl-thio group preferably contains
1 to 4 carbon atoms and is preferably a methylthio group or an ethylthio group. A lower alkyl-sulfinyl group preferably contains
1 to 4 carbon atoms and is preferably a methylsulfinyl group or an ethylsulfinyl group.
A lower alkyl-sulfonyl group preferably contains 1 to 4 carbon atoms and is preferably a methylsulfonyl group or an ethylsulfonyl group.
A halogen atom is preferably a chlorine atom or a fluorine atom, but it can also be a bromine atom or an iodine atom.
A lower alkanoyl-amino group is preferably an acetylamino group or a propionylamino group.
A lower carbalkoxy group is preferably a carbethoxy group or a carbomethoxy group.
The tautomeric forms of the compounds of formula I can be represented by the corresponding enol structure of formula Ia:
<EMI ID = 9.1>
in which Py, R and Ph have the meanings given for the compounds of formula I, and they are in equilibrium with these compounds.
The compounds of formula I which are in equilibrium with their tautomeric forms, have an acidic character. As derivatives of the enolic tautomeric structure of formula Ia, they form lower alkylenol ethers, lower alkanoyl-enolesters and salts. Salts which are formed with therapeutically usable bases are derived, for example, from an alkali metal, an alkaline earth metal, copper or zinc hydroxide, ammonia, mono-, di - or tri- (lower alkyl or lower hydroxyalkyl) amines, monocyclic amines or alkylene diamines. These salts are, for example, sodium, potassium, magnesium, ammonium, mono-, di- or tri- (methyl, ethyl or hydroxy-) salts.
<EMI ID = 10.1>
nium or morpholinium or their different hydrates.
The compounds of the invention have interesting pharmacological properties and they
<EMI ID = 11.1> exercise, in the first place, anti-inflammatory, analgesic (antinociceptive), antirheumatic, immunopotentializing and anti-arthritic activities. These activities can be detected in tests
in vitro or in vivo. In these latter tests, as subjects, preferably mammals are used, for example, rats, guinea pigs or dogs. The compounds of the invention can be administered to them enterally, preferably, orally, parenterally, for example, subcutaneously
or intravenously, topically, for example, in the form of solutions in water or in oil, or alternatively in the form of suspensions containing starch. The dose used can be in the range of from about 0.1 to 100 mg / kg / day, preferably from about 1 to 50 mg / kg / day. The tests selected to determine the activities mentioned are conventional test methods,
for example, carrageenan-induced paw edema tests or adjuvant arthritis test in rats, synovitis test in dogs
or the test in which erythema caused by ultraviolet light is evaluated, or modern test methods. Such methods are inhibition of neutral protease [described in "Arthritis Rheum."
<EMI ID = 12.1>
leukocytes [Ann. N.Y. Acad. Sci., 256, 177 (1975)]. Other methods are decreasing grip
<EMI ID = 13.1>
bition of prostaglandin synthetase (this test is described in "Biochem." 10, 2372 (1971)) or the contortion test caused by phenylquinone.
The immunopotentializing activities are determined in vitro or in vivo in immunized BCG1 animals.
The increase in immunity provided by the cells is determined in vitro by measuring the increased chemotaxis of the monocytes as follows:
Male Charles River rats weighing 250-300 g are immunized with intradermal injections of 0.1 ml of Calmette Guerin bacillus vaccine.
After one week, in order to trigger the accumulation of macrophages, an intraperitoneal route is administered to the test animals, a 10 ml injection of
<EMI ID = 14.1>
after immunization, the animals are killed and the peritoneal macrophages are collected with 20 ml of Gey's buffered saline solution containing heparin
(25 units / ml). The cells are centrifuged for
10 minutes at 1,000 rpm, they are washed with
an additional 50 ml of Gey's solution at the same speed and for the same duration, then they are suspended in a Gey's solution containing 0.1% of human serum albumin to reach a concentration of 2 × 10 6 cells / ml.
With the test substances, prepare
1x10 solutions � <2> mole in dimethylacetamide. The following dilutions are formed with Gey's solution and finally, these dilutions are added to the abovementioned suspension of cells to reach
<EMI ID = 15.1>
in the upper part of modified Boyden chemotaxis chambers, the test substances mentioned remain together with the cells. As the chemotactic agent, a rat serum is used which is activated with the lipopolysaccharide of Escherichia coli
<EMI ID = 16.1>
_ this serum in the lower parts of the rooms mentioned. The part of the chamber which contains the cells is separated from the chemotactic solution by a cellulose filter membrane comprising pores of 8 microns.
We install the rooms in three replicas
<EMI ID = 17.1>
control cell migration, cell suspensions containing no test compound are used. After incubation, the filters are removed, fixed and colored with iron hematoxylin according to Weigert. Four fields of the lower surface of the filter are examined under a microscope at 320x magnification. As an index of chemotactic activity, the average of the number of neutrophils enumerated in each of the four fields is used.
Measuring the increase in immunity conferred by cells in vivo on BCG-immunized arthritic rats by measuring the slowing of the oversensitivity reaction essentially as
<EMI ID = 18.1>
34 (1981).
Male Charles River rats weighing 325-400 g are sensitized by injecting each test animal and the rear paw plant
<EMI ID = 19.1>
which is suspended in a Freund's adjuvant
(incomplete adjuvant of Freund). On the 18th day after the injection of the adjuvant, the animals are immunized intradermally with 0.1 ml of BCG vaccine.
The active substance is administered orally in a suspension of corn starch. Control animals are treated only with corn starch. The
29th day, all animals are subjected to a skin test.
_ <EMI ID = 20.1>
PPD (purified protein derivative) to cause
skin reactions. The diameter of the erythema and the curing reaction are measured 24 hours after treatment with the antigen. A decrease in the diameter of the erythema is an indication of increased cellular immunity.
Carrageenan-induced paw edema testing to determine anti-inflammatory activity is performed as follows in rats:
One hour after oral administration of the active substance, 0.1 ml of carrageenan (1%) is injected into the plant of a hind leg. Then, at determined times, the difference in swelling between the treated leg and the intact opposite leg is measured by displacement of mercury.
The usual adjuvant-induced arthritis test to determine antiarthritis activity is performed essentially as described
<EMI ID = 21.1>
The contortion test caused by phenyl-p-benzoquinone in order to determine the analgesic (antinociceptive) activity is carried out in mice as described in "J. Pharmacol. Exp. Therap."
125, 237 (1959).
As examples of the invention, mention is made of
<EMI ID = 22.1>
which, in a dose of 100 mg / kg orally and three hours after administration, provide 46-63% protection against edema caused in the rat by carrageenan. Similarly, in a dose of
<EMI ID = 23.1> <EMI ID = 24.1>
ple 3, provides 33% protection.
In addition, the compounds of the invention, for example, the compounds mentioned above of Examples 1, 2 and 3 are active in a dose of 25 mg / kg orally in the usual test for arthritis caused by an adjuvant. in the rat and they assure
<EMI ID = 25.1>
The immunopotentializing activity of the compounds of the invention is demonstrated by the fact that, for example, the above-mentioned compounds of Examples 1 and 2 have a significant action at a dose of 25 mg / kg orally in the test cutaneous practice in rats with arthritis by an adjuvant and BCG-immune.
The compounds of the invention are also active in the co-culture system of cartilage synovial tissues, which is a model for studying the breakdown of the cartilage matrix. We can again deduce their activity in osteoarthritis. The model is made up as follows:
The proteoglycan matrix of the cartilage of the nasal septum of the ox is marked in vitro by introduction of <3> 5S in glycosaminoglycan. For this purpose, the small cartilaginous discs are incubated in a sulfate-free medium with
<EMI ID = 26.1>
normal synovial tissue for 4 days in "Multi-Well" tissue culture plates. At the end of this incubation period, the radioactivity is measured
in an aliquot of 100 or the middle. Then, the small cartilaginous discs are hydrolyzed and radioactivity is determined there. From this determination, we can calculate the fraction of glycosaminoglycan
<EMI ID = 27.1>
co-culture; by comparison of the treated cultures and the untreated cultures (= controls), the percentage of inhibition of destruction of the matrix can be calculated.
As examples of the invention, mention will be made of .--
<EMI ID = 28.1>
pyrrolyl) -propionitrile from Example 3 which inhibit
decomposition of the cartilage matrix in vitro in a concentration range from approximately
<EMI ID = 29.1>
As a result of their aforementioned advantageous properties, the compounds of the invention are useful as analgesic, anti-inflammatory, antiarthritic and immunopotentializing agents and they can be used, in particular, for example, for the treatment of painful conditions of different geneses, as well as inflammatory diseases, for example, rheumatic osteoarthritis and osteoarthritis in mammals, including humans.
The compounds of the invention are prepared according to methods known per se; for example, we proceed as follows:
a) the compounds corresponding to formulas III and IV are condensed:
<EMI ID = 30.1>
and, if necessary, a compound obtained is subjected to an Nsubstitution by reaction with a reactive ester of formula R-OH, Py, Ph and R having the meanings indicated above., or b) the group Z is dissociated from a compound of formula V:
<EMI ID = 31.1>
where Py, R and Ph have the meanings indicated above and Z represents a protective group on the nitrogen atom of the pyrrole group, or c) condensing a compound of formula VI:
<EMI ID = 32.1>
or a reactive functional derivative of this compound with an amine of formula R-NH-Ph (VII), Py, R and Ph having the meanings indicated above, or d) in a compound of formula VIII.
<EMI ID = 33.1>
where Py, R and Ph have the meanings indicated above, the nucleus is opened, or e) a compound of formula IX is condensed:
<EMI ID = 34.1>
or a reactive functional derivative of this compound, with a compound of formula X:
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
above, or f) the ammonia or one of its salts is reacted with a compound of formula XI:
<EMI ID = 37.1>
in which R and Ph have the meanings given above and Y represents a group 2 - 5-di- (lower alkoxy or halo) -2-tetrahydrofuranyl unsubstituted or substituted and, if desired, a compound is transformed obtained from formula I into another compound of the invention and / or, if desired, an enol obtained is converted into an enol-lower alkyl ether or into an enol-lower alkanoyl ester and / or, if desired, an enol obtained is converted into a salt with a base or an enol salt obtained into a free enol or else into another salt with a base and / or, if desired, a mixture obtained from isomers is separated into individual isomers .
The condensation according to process (a) during which the isocyanate of formula IV is reacted with the pyrroloylacetonitrile of formula III, can be carried out in accordance with the United States patent.
<EMI ID = 38.1>
poultry in the absence or presence of an inorganic or organic base, for example, sodium hydride
or triethylamine, or in the presence or absence
a polar solvent such as an ether, for example, diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether (glyme) or tetrahydrofuran, and / or an amide or a sulfoxide, for example, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, preferably at a temperature in the range of
25 to 100 [deg.] C, in particular, at elevated temperatures, for example, about 150 [deg.] When no base is used.
According to the invention, the process is carried out
(a) above as follows:
The nitrile mentioned is treated with a small molar excess of an anhydrous tri-lower alkylamine, preferably triethylamine, then a molar equivalent of the appropriate phenylisocyanate (Ph-N = C = O) or a solution is added. of the latter in a polar solvent mentioned above, for example, dimethylsulfoxide or glyme. The reaction mixture is stirred for about 2-12 hours at room temperature and its volume decreases when heated to temperatures which are not too high. The residue is treated with an excess of dilute acid, for example, 0.1-0.3N hydrochloric acid. The crude product obtained is extracted or separated, washed with water, dried, triturated and / or recrystallized from suitable solvents.
These solvents are lower alkanols, lower alkanones, lower dialkyl ethers and / or lower alkyl lower alkanoates, for example, methanol, acetone, diethyl ether and / or ethyl acid ester acetic.
The starting substances corresponding to formulas III and IV are known or they can be prepared according to methods known per se. Thus, for example, compounds of formula III can be obtained according to the methods described in Ber. 113, 3675 (1980), Chem. Abstracts 29, 2164 and
<EMI ID = 39.1>
In process (b), a protective group attached to the nitrogen atom of the pyrrole nucleus is, for example, an optionally substituted benzyl group, a lower alkoxy-carbonyl group (for example, a tert.-butyloxycarbonyl group), a lower alkoxy-methyl group (for example, a methoxymethyl group), a tetrahydropyrannyl group, a di-lower alkylamino group (for example, a dimethylamino group), a trifluoroacetyl group, a lower alkanoyl group (for example, an acetyl group ) or an optionally substituted carbobenzyloxy group.
Process (b), in which the group Z is separated, is carried out according to methods known per se. This is how, for example, 1) we perform
hydrogenolysis when Z represents a carbobenzyloxy group or an optionally substituted benzyl group. For this purpose, hydrogen is used, for example, in the presence of a hydrogenation catalyst. If Z represents a tetrahydropyrannyl group, a lower alkoxy-methyl group, a lower alkoxy-carbonyl group, a trifluoroacetyl group, a lower alkanoyl group or an optionally substituted carbobenzyloxy group, the separation is carried out
2) by hydrolysis, preferably, for example, in the presence of a mineral acid or by ion exchange according to "J. Am. Chem. Soc." 101, 6789 (1979). When
Z represents a dialkylamino group, this group can be separated by oxidation with chromium (II) acetate
<EMI ID = 40.1>
The starting substances of formula V can be prepared, for example, by condensation of an acid of formula XII:
<EMI ID = 41.1>
or a reactive functional derivative of this acid, formula in which Z and Py have the meanings indicated above., with an amine of formula R-NH-Ph (VII).
Condensation is carried out in accordance with
<EMI ID = 42.1>
preferably at a temperature between room temperature and 150 [deg.] C, either with equivalent amounts of reagents (when a reactive ester is used), or, for the neutralization of the acid formed, with an excess of amine or in the presence of another base., for example, a tertiary amine such as a tri-lower alkyl-amine or pyridine
(when using a halide or anhydride).
The lower alkanol formed during the reaction with the esters mentioned is preferably separated by distillation with a diluent. Such agents are, for example, aromatic hydrocarbons, for example, benzene, toluene or xylene. If, during the condensation, a free carboxylic acid is used, this condensation is then carried out,
preferably, in the presence of a condensing agent, for example, a disubstituted carbodiimide such as
<EMI ID = 43.1>
or diethyl phosphorocyanidate (diethyl phosphoryl cyanide).
The starting materials mentioned of formula V can also be prepared according to the methods described in US Patent 4,256,759.
The condensation of process (c) is carried out in the same way as the methods described for the preparation of the compounds of formula V.
The starting materials of formula VI are prepared, for example, by reacting a compound of formula III with a carbonic acid derivative, for example, the ethyl ester of chloroformic acid.
An ethyl ester corresponding to formula VI is obtained which can be transformed into a compound of formula VI or into another reactive derivative of the latter according to methods known per se.
The process core opening reaction
(d) is carried out according to a method known per se <EMI ID = 44.1>
presence of a strong inorganic or organic base, for example, alkali metal hydroxides or tri-lower alkyl-aralkylammonium hydroxides such as trimethyl-benzylammonium hydroxide.
The isoxazole starting substances of formula VIII are also prepared according to methods known per se, for example, as described in "J. Am. Chem. Soc." 35, 959 (1913).
When the starting substance is a reactive functional derivative of a compound of formula IX, the condensation according to process (e) is preferably carried out in the presence of a metallating agent, for example, an alkali metal, an alkoxide or an alkali metal hydride, for example, sodium hydride, potassium tert.-butoxide or thallium ethoxide (I)., or alternatively under phase transfer conditions, in polar solvents, by
<EMI ID = 45.1>
or dimethyl sulfoxide, at temperatures between about 0 and 100 [deg.], preferably between
25 and 50 [deg.] C.
Reactive functional derivatives of carboxylic acids corresponding to formulas VI, IX and XII are, for example, anhydrides, in particular mixed anhydrides, acid halides, acid azides, lower alkyl esters or activated esters . Mixed anhydrides are preferably those of pivalic acid or a hemi-
lower alkyl ester (ethyl, isobutyl)
carbonic acid. Acid halides are, for example, chlorides or bromides. Activated esters are, for example, succinimido-ester, phthalimido-ester or 4-nitrophenyl-ester. Lower alkyl esters are, for example,
methyl ester or ethyl ester.
The condensation of a free carboxylic acid corresponding to formulas VI, IX and XII with a compound corresponding to formula VII or X according to the above methods can be carried out in the presence of a condensing agent, for example, phosphorocyanidate of diethyl, in the presence of a base, for example, triethylamine, in a polar solvent, for example, dimethylformamide or methylene chloride.
The reaction according to process (f) preferably relates to the reaction of ammonium acetate with a compound of formula XIa:
<EMI ID = 46.1>
wherein R and Ph have the meanings given above and X represents a lower alkoxy group or a halogen atom, for example, a methoxy group, an ethoxy group or a chlorine atom. The process is preferably carried out in glacial acetic acid at elevated temperature according to a method known per se, for example, as described in "Acta
<EMI ID = 47.1>
The compounds obtained of formula I can be converted from one to the other in a manner known per se. Thus, for example, it is possible to etherify enols obtained, preferably with diazo-alkanes or they can be esterified, for example, with anhydrides of lower alkanoic acids. Therapeutically usable salts of the mentioned enols can be prepared, for example, with aqueous alkali metal hydroxides, preferably in the presence of an ether or an alcohol as a solvent, for example, a lower alkanol. From alcoholic solutions, by precipitation, the salts can be separated with the ethers mentioned, for example, diethyl ether or tetrahydrofuran. We work
at moderate temperatures, for example, below 100 [deg.]. As mentioned above, the salts obtained can be converted into free compounds by treatment with acids or bases. These or other salts can also be used to purify the compounds obtained. Owing to the close relationship existing between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the description above and below, by the expression "free compounds and their salts", it is understood judiciously and correctly possibly also the corresponding salts or free compounds.
The starting materials are known or, if they are new, they can be prepared according to methods known per se, for example, as described in the cited literature or as illustrated in the examples.
The reactions mentioned above are carried out according to methods known per se, in the presence or absence of diluents, preferably in those which are inert with respect to the reagents and which dissolve the latter, catalysts, agents of condensation or neutralizing agents and / or under an inert atmosphere, with cooling, at ambient temperature or at elevated temperatures, under normal pressure or under elevated pressure.
The invention also relates to modifications of the process which are the subject of these modifications, according to which, as starting material, an intermediate product obtained during one or the other stage of the process is used, while the the other stages of the latter or the process is interrupted in one or the other stage, or a starting material is formed under the reaction conditions or else a starting substance is used in the form of a salt or a reactive derivative, preferably an alkali metal or trialkylammonium salt of the enols mentioned. In the process according to the present invention, preferably, the starting materials which lead to the compounds which have been described in the above introduction are used as
of particular value.
The invention also relates to new intermediate products and their preparation methods.
Depending on the choice of starting substances
and of the methods adopted, the new compounds are obtained in the form of isomers, tautomers or their mixtures under the conditions making it possible to obtain them.
The compounds and their salts can also be obtained in the form of their hydrates or they can include other solvents used for crystallization.
The pharmacologically usable compounds of the present invention can be used for the purpose of obtaining pharmaceutical preparations containing an active amount of the active substance together or in admixture with carrier substances which are suitable for administration by the enteral, parenteral or topical route.
Preferably, gelatin tablets or capsules containing the active substance with diluents are used, for example, lactose, dextrose,
cane sugar, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, as well as lubricants, for example, silica, talc, stearic acid or its salts such as magnesium or calcium stearate , and / or polyethylene glycol; tablets also contain a binding agent, for example,
1 magnesium-aluminum silicate, starch paste,
gelatin, gum tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone and, if desired, stain removing agents, for example, starches, agar-agar, alginic acid or its sodium salt and / or effervescent mixtures or adsorption agents, colorings, flavoring agents and sweeteners. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous suspensions or solutions, as are topical suppositories or lotions, first, emulsions or fat suspensions.
Pharmacological preparations can be sterilized and / or contain auxiliary substances, for example, preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifying agents, levelers, salts in order to regulate the osmotic pressure and / or pads. The pharmaceutical preparations of the present invention which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances, are obtained in a manner known per se, for example, by conventional methods of mixing, granulation or dragee formation and they contain about 1 to about 75%, in particular, about 1 to about 50% of the active substance. Individual doses for mammals weighing approximately 50-70 kg may contain between approximately 10
and 200 mg of the active ingredient.
The examples below are given to illustrate the invention and it is understood that they in no way limit it. The temperatures are indicated in degrees Celsius and the indications relating to the parts are parts by weight. Unless otherwise indicated, evaporation of the solvents takes place under
s reduced pressure, preferably between about 15 and 100 mm Hg.
Example 1
<EMI ID = 48.1>
roloylacetonitrile in 25 ml of glyme (ethylene glycol dimethyl ether) and 2.7 g of anhydrous triethylamine with 3 g of phenylisocyanate. After a moderately exothermic reaction, the reaction mixture is allowed to stand overnight. Most of the solvent is removed by evaporation and the residue is treated with water and 12 ml of a 10% sodium hydroxide solution. The aqueous alkaline solution is washed with ethyl acetic acid ester and acidified with 6N hydrochloric acid. The product is separated, washed with water, dried and recrystallized from etha-
<EMI ID = 49.1>
pyrrolyl) -propionitrile having a melting point of
207-209 [deg.]. This is a compound of formula II
<EMI ID = 50.1>
each a hydrogen atom.
The starting material is prepared in the following manner: for 20 minutes, dry hydrogen chloride is introduced into an ice-cold solution consisting of 30 g of pyrrole and
30 g of malonic acid nitrile in 800 ml of dry ether. The reaction mixture is allowed to stand for a few hours and the solution is filtered. 65 g of a water-soluble solid are obtained
orange-brown in color. We cover the solution of
50 g of this intermediate product (enamine-nitrile hydrochloride) in 600 ml of water with 400 ml of ethyl ester of acetic acid and the mixture is stirred for 2.5 hours at room temperature. The organic layer is separated, dried over magnesium sulfate
<EMI ID = 51.1> and we evaporate it. We obtain crystals with a
<EMI ID = 52.1>
additionality of this product by heating
the aqueous layer in a steam bath for 30 minutes and by extraction with the ethyl ester of acetic acid. By recrystallization from water, 2-pyrroloylpropionitrile is obtained. Melting point: 79-81 [deg.].
Example 2
To a solution of 6.7 g of 2-pyrroloylacetonitrile in 25 ml of glyme and 5.5 g of triethylamine, a solution of 8.6 g of 4chlorophenyl isocyanate in 25 ml of glyme is added. After
the exothermic reaction, the mixture is allowed to stand overnight. Part of the solvent is evaporated off and the cooled residue is poured into a solution of 10 ml of 6N hydrochloric acid in 250 ml of water. A little methanol is added to the mixture and the raw material is separated. It is dissolved in a dilute solution of sodium hydroxide, the solution is treated with activated carbon, filtered and acidified with 6N hydrochloric acid.
The product again precipitated is separated, washed with water and triturated with methanol. Melting point: 219-221 [deg.]. After recrystallization
<EMI ID = 53.1>
merger: 223-2250.
Example 3
<EMI ID = 54.1>
in the presence of 2 g of triethylamine in 25 ml of glyme and by isolation in the same manner as in
the examples above, then by trituration with and recrystallization from ethanol, the (3-oxo-
,or <EMI ID = 55.1>
pionitrile. Melting point: 169-171 [deg.].
Example 4
By reaction of 2 g of 2-pyrroloylacetononi-
<EMI ID = 56.1>
in the presence of 1.8 g of triethylamine in 25 ml of glyme, in the same manner as in the previous examples and by recrystallization of the crude product
<EMI ID = 57.1>
Melting point: 210-212 [deg.].
Example 5
By reaction of 2.4 g of 2-pyrroloylaceto-
<EMI ID = 58.1>
presence of 2.2 g of triethylamine in 25 ml of glyme, in the same manner as in the examples above, after further precipitation in a dilute solution of sodium hydroxide with hydrochloric acid and by recrystallization from metha-
<EMI ID = 59.1>
233-234 [deg.].
Example 6
<EMI ID = 60.1>
pionitrile with 3.8 g of 3-chloro-4-fluorophenylisocyanate in the presence of 2.4 g of triethylamine in
25 ml of glyme and by treatment in the same manner as in the previous examples, after recrystallization from ethyl ester of acetic acid, one obtains
<EMI ID = 61.1>
decomposition.
Example 7
In the same way as in the above examples, treating a solution of 2.1 g of 2-pyr-
J
roloylacetonitrile in 15 ml of glyme and 1.8 g of
<EMI ID = 62.1>
chlorophenylisocyanate in 15 ml of glyme. After a slightly exothermic reaction, a thick suspension of crystals is obtained. This suspension is left to stand overnight, diluted with dry ether and filtered. We get the salt of
<EMI ID = 63.1>
moyl) - �-( 2-pyrrolyl) -propionitrile with a melting point of 180-182 [deg.] (decomposition), in the form of the enol structure. This compound corresponds to formula Ia in which Py represents a 2-pyrrolyl group,
R represents a hydrogen atom and Ph represents
a 2,4-dichlorophenyl group.
A solution of the above triethylammonium salt in methanol is added to a solution of 4 ml of 6N hydrochloric acid in 250 ml of water. The free enolic product is separated, washed with water and triturated with methanol; melting point: 219-221 [deg.]. By recrystallization in the ester
<EMI ID = 64.1>
nitrile. Melting point: 222-223 [deg.].
Example 8
<EMI ID = 65.1>
line and 60 ml of xylene. The mixture is left to stand overnight, allowed to cool, filtered, the solution is evaporated and the
<EMI ID = 66.1>
moyl) - �-( 2-pyrrolyl) -propionitrile from Example 5.
The starting material is prepared as follows: a) A solution of 2.22 g of 2-pyrrole-carboxylic acid, 8.4 ml of anhydrous triethylamine and 2.1 ml of ethyl ester is stirred. cyanacetic acid in a sufficient amount of dimethylformamide, treated at room temperature with 2.9 g of diethyl phosphorocyanidate and allowed to stand for 1.3 hours. The solution is cooled in an ice bath, treated with 50 ml of water, filtered and acidified with 6N hydrochloric acid. The precipitate obtained is separated, washed with water, dried and recrystallized from ether. P-oxo-a-ethoxycarbonyl- (3- (2-pyrrolyl) -propionitrile) is obtained.
Fusion point :
138-139 [deg.]. b) overnight, the 2-pyrroloylacetonitrile is treated in the presence of triethylamine in ethylene glycol dimethyl ether with ethyl ester of chloroformic acid at 50 [deg.] and purified <EMI ID = 67.1>
(2-pyrrolyl) -propionitrile.
Example 9
In accordance with the methods described in the previous examples, the following compounds of formula I can be prepared:
<EMI ID = 68.1>
The pyrrole starting substances for Examples 9/4, 9/5 and 9/6 are described in
Ber. 113 (1980), Chem. Abstract 29, 2164 or Ber. 55,
2390 (1922).
Example 10
By treatment of (3-oxo-a- (2-phenylcarbamoyl) - (3- (2-pyrrolyl) -propionitrile with an equivalent amount of a concentrated alcoholic or aqueous solution of sodium hydroxide or ethoxide, potassium or calcium and by evaporation to dryness, the corresponding sodium, potassium or calcium salt of the compound of the tautomeric form of formula Ia is obtained in which Py represents a 2-pyrrolyl group, Ph represents a phenyl group and R represents a hydrogen atom.
In an analogous manner, with equivalent amounts of triethylamine or tri- (hydroxyethyl) -amine, the salt of triethylammonium and tris- (hydroxyethyl) -ammonium is prepared.
Example 11
500 ml of ethereal diazomethane (which is prepared at the start from 10.3 g of N-nitroso-N-methylurea with 35 ml of a 45% aqueous solution of potassium hydroxide and which is dried over potassium hydroxide tablets), 3.9 g
<EMI ID = 69.1>
nitrile. When the nitrogen evolution ceases, the solution is filtered and evaporated. After purification, the corresponding methyl enolether is obtained,
<EMI ID = 70.1>
pyrrolyl) -acrylonitrile.
Example 12
To a solution of 1.6 g of cyanacetanilide
<EMI ID = 71.1>
tert.-potassium butoxide. We process the suspension
1 stirred and cooled with 1.1 g of pyrrole-2- acid
<EMI ID = 72.1>
diethyl phosphorocyanidate (DEPC). The intense red solution is kept in a closed container for half an hour. Then, the reaction mixture is treated with 80 ml of ice water, filtered to remove the unreacted cyanacetanilide and acidified with 6N hydrochloric acid. The precipitate obtained is separated, washed with water and dried. The crude product is dissolved in ethyl acetic acid ester, the solution is filtered and evaporated to dryness. The product obtained is recrystallized from a mixture of ethanol and ether. P-oxo-a- (phenylcarbamoyl) P- (2-pyrrolyl) -propionitrile is obtained. The product is identical to that of Example 1.
Example 13
In the usual adjuvant-induced arthritis test that is done primarily
<EMI ID = 73.1>
506 (1971)., The protection is as follows:
<EMI ID = 74.1>
Example 14
Preparation of 1,000 capsules each containing 25 mg of the active substance:
Constituents
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
Process
All the powdery components are sieved with a 0.6 mm mesh sieve. Then, in an appropriate mixer, the active substance is homogenized first with magnesium stearate, then with lactose and starch. Using a filling machine, capsules n [deg.] 2 are filled each with 315 mg of the mixture.
In an analogous manner, capsules containing 10-200 mg of other mentioned compounds are prepared.
Example 15
Preparation of 10,000 tablets each containing 100 mg of the active substance.
Constituents
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
Process
All the powdery components are sieved with a 0.6 mm mesh sieve. Then, in a suitable mixer, the active substance is mixed with lactose, talc, magnesium stearate and with half of the starch. The other half of the starch is suspended in 65 ml of water and
<EMI ID = 79.1> adds the suspension thus obtained to a boiling solution of polyethylene glycol in 260 ml of water. The paste thus obtained is added to the powders and granules are formed, optionally adding an additional quantity of water. The granules are dried
<EMI ID = 80.1>
a 1.2 mm mesh screen and tablets are formed having a fractionation groove.
In an analogous manner, tablets containing other compounds illustrated in the preceding examples are prepared.
Example 16
Analgesic (antinociceptive) activity is determined by a trial using the contortion syndrome caused by phenyl-p-benzoquinone
(Hendershot and Forsaith: "J. Pharmacol. Exp. Therap."
125, 237 (1959). This method has been modified as follows:
55 minutes after the provocation of the contortion syndrome, to mice which were first deprived of food overnight, the active substance is administered in solution in 0.75% methylcellulose, in doses of between 1 and 50 mg / kg orally. Contortion syndrome is caused by an i.g injection. 0.25 ml of phenyl-p-benzoquinone suspension (0.03%) in tragacanth
(0.4%).
5 minutes later, one begins to count the movements of irritation caused by the contortions by carrying out an observation during a period of 10 minutes. The antinociceptive ED 50 value of the test compound is the dose reducing the frequency of the irritant movements caused by 50% compared to the control.