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BREVET D'INVENTION formée par
SANDOZ S. A. pour Nouveaux aminoglucosides, leur préparation et leur utilisation comme médicaments Invention de : Hans Loibner, Wolfgang Streicher et
Peter Stütz
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La présente invention a pour objet de nouveaux aminoglucosides, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.
L'invention concerne plus particulièrement les composés répondant à la formule I
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dans laquelle R, représente l'hydrogène ou un groupe de formule
II, lia, IIb ou IIc
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R représente un groupe hydroxy ou amino, R3 représente l'nydrogène ou un groupe hydroxy, R4 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy, Rr représente un groupe amino, méthylamino, diméthylamino ou, lorsque R représente un groupe amino, également
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un groupe hydroxy, et R6 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, 6 sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de fornule I, procédé selon lequel a) on réduit un composé de formule 111a ou 111b
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dans lesquelles R, à R6 ont les significations données précédemment et X est un groupe éliminable, les groupes amino et/ou hydroxy présents pouvant être sous forme protégée, et, si nécessaire, on élimine les groupes protecteurs des groupes protégés encore présents dans le composé ainsi obtenu, ou b) pour préparer un composé de formule I dans laquelle Rr représente un groupe méthylamino ou diméthylamino, on soumet un composé correspondant de formule I dans laquelle Rr représente un groupe amino,
à une mono-
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méthylation ou à une diméthy1ation, ou bien on soumet un composé correspondant de formule I dans laquelle
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Rr représente un groupe méthylamino à une monométhylation, les autres groupes amino présents pouvant être sous forme protégée, et, si nécessaire, on élimine les groupes protecteurs des groupes amino protégés dans le composé ainsi obtenu, et, si on le désire, on récupère le composé de formule I ainsi obtenu sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
Le procédé a) peut être effectué de manière classique pour de telles réductions, comme celles connues pour la scission hydrogénolytique d'un cycle aziridine, par exemple en utilisant le nickel de Raney et l'hydrogène dans un solvant inerte tel qu'un alcool, par exemple le méthanol. Il peut être avantageux d'opérer à des pressions supérieures à la pression normale.
Le procédé b) peut être effectué en utilisant des agents de méthylation classiques. L'introduction d'un seul groupe méthyle dans un composé comportant un groupe amino en position 6 peut être réalisée par exemple en faisant d'abord réagir sélectivement ce composé avec un dérivé de l'acide carbonique de formule Y-COORg dans laquelle Y représente un groupe réactif et Rq un groupe alkyle ou aralkyle, pour produire le dérivé correspondant NHCOORg que l'on réduit ensuite selon les méthodes classiques, par exemple avec un hydrure métallique complexe tel que LiAIH,.
L'introduction de deux groupesméthyle dans un composé comportant un groupe NH2 en position 6', peut être effectuée par exemple en protégeant tous les groupes amino sauf celui
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situé en position 6', en introduisant les groupes méthyle selon les méthodes classiques, par exemple par réaction avec le formaldéhyde en présence d'un agent réducteur ou de NaHPO-, et en éliminant ensuite les groupes protecteurs dans le produit ainsi obtenu.
L'introduction d'un autre groupe méthyle dans un composé comportant un groupe méthylamino en position 6', peut être effectuée de façon analogue.
Comme groupes protecteurs appropriés, on peut citer par exemple les groupes benzyloxycarbonyle, tert.-butoxycarbonyle et trichloroéthoxycarbonyle. Ces groupes peuvent être introduits et éliminés selon les méthodes connues, par exemple de manière analogue aux méthodes décrites ci-après dans les exemples.
Comme exemples de groupes éliminables X, on peut citer le chlore, le brome, l'iode et les groupes mésyloxy, tosyloxy et trifluorométhanesulfonyloxy.
Les composés de formule 1 ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. On peut, selon les méthodes connues, transformer les composés de formule 1 en leurs sels d'addition d'acides, et inversement.
Les produits de départ de formule IIIa peuvent être obtenus en introduisant selon les néthodes connues un groupe X dans un composé de formule VI
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dans laquelle R. à R6 ont les significations données précédemment.
Les produits de départ de formule IIIb peuvent être obtenus par cyclisation d'un composé de formule IV
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dans laquelle R, à R6 les significations données t b ontprécédemment.
Les groupes amino et hydroxy peuvent être protégés, excepté le groupe amino situé en position 1 dans la formule IV.
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La cyclisation est effectuée selon les méthodes connues ou en utilisant le triphénylphosphane
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et un ester de l'acide azodicarboxylique, par exemple le diester de l'acide azodicarboxylique, dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure chlore comme le chloroforme.
Les composés de formule IIIa et IIIb sont des composés nouveaux et font également partie de 1 a présente i nven- tion.
Les composés de formules IV et VI sont décrits dans la demande de brevet européen n 0072351, de même que leur procédé de préparation.
Les produits de départ peuvent être utilisés sous forme de mélanges tels que ceux obtenus lorsqu'on prépare ces produits par fermentation. Lorsqu'on fait réagir de tels mélanges, on obtient les produits intermédiaires ou les produits finals sous forme de mélanges correspondants. De tels mélanges peuvent être séparés en leurs constituants individuels à n'importe quel stade de la synthèse, la séparation étant cependant effectuée de préférence sur des produits finals de formule I non protégés. La séparation peut être effectuée selon les méthodes connues, par exemple comme décrit dans le brevet américain n 3 984 395 ou par K. Byrne'et. co11. dans J. Chromatogr. 131, 191 (1977).
Les composés de formule I possèdent d'intéressantes propriétés chimiothérapeutiques et peuvent par conséquent être utilisés comme médicaments.
En particulier, les composés de formule I exercent une action anti-microbienne comme il ressort des essais in vitro de dilution en série et des essais in vivo effectués sur les souris, en utilisant des
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souches bactériennes variées telles que Staph. aureus, Staph. epidermidis, Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae et Serratia marcescens. On observe cette activité dans les essais in vitro à des concentrations comprises entre environ 0,05 et 50 pg/ml et dans les essais in vivo à des doses comprises entre environ 0,4 et 100 mg/kg. Les composés de formule 1 sont particulièrement efficaces contre les souches résistantes aux aminoglucosides et ont par conséquent un large spectre d'action.
Grâce à cette propriété, les composés de formule 1 peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents chimiothérapeutiques, par exemple comme antibiotiques à activité antibactérienne. Pour cette utilisation, une dose quotidienne appropriée sera comprise entre environ 0,1 et 2 g de substance active. Si on le désire, cette dose pourra être administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 25 et 1500 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée.
Les composés de formule 1 peuvent être utilisés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue chimiothérapeutique, par exemple sous forme de pentachlorhydrate ou de sulfate. De tels sels présentent le même ordre d'activité que les bases libres correspondantes.
L'invention concerne donc les composés de formule I, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue chimiothérapeutique, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme agents chimiothérapeutiques, notamment comme antibiotiques à activité antibactérienne.
L'invention concerne également un médicament
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contenant, à titre de principe actif, un composé de formule 1 à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue chimiothérapeutique.
En tant que médicaments, les composés de formule 1 peuvent être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées contenant, outre la substance active, les diluants et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique et, éventuellement, d'autres excipients. De telles compositions font également partie de la présente invention.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être préparées selon les méthodes galéniques habituelles, par exemple par mélange avec des diluants et véhicules et, éventuellement, d'autres excipients acceptables du point de vue chimiothérapeutique.
De telles compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous les formes habituelles, par exemple sous forme de comprimés, de capsules ou de préparations injectables.
Les significations préférées des substituants présents dans les composés de formule 1 sont les suivantes :
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<tb>
<tb> R-. <SEP> = <SEP> a) <SEP> un <SEP> groupe <SEP> de <SEP> formule <SEP> lIa <SEP>
<tb> b) <SEP> un <SEP> groupe <SEP> de <SEP> formule <SEP> II
<tb> R2 <SEP> = <SEP> a) <SEP> un <SEP> groupe <SEP> hydroxy <SEP> ou <SEP> amino
<tb> b) <SEP> un <SEP> groupe <SEP> amino
<tb> R3 <SEP> + <SEP> R4 <SEP> = <SEP> a) <SEP> l'hydrogène <SEP>
<tb> b) <SEP> un <SEP> groupe <SEP> hydroxyRI <SEP> = <SEP> a) <SEP> un <SEP> groupe <SEP> amino, <SEP> méthylamino, <SEP> diméthylamino
<tb> b) <SEP> un <SEP> groupe <SEP> amino
<tb> R6 <SEP> = <SEP> a) <SEP> l'hydrogène <SEP> ou <SEP> un <SEP> groupe <SEP> méthyle
<tb>
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b) l'hydrogène ainsi que leurs combinaisons.
Un groupe particulier de composés de l'invention comprend les composés de formule I dans laquelle R, représente un groupe de formule lia, R2 représente un groupe amino,
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R3 R6 ou un groupe méthyle, et Rr un groupe amino, méthylamino ou diméthyl- amino.
Un autre groupe intéressant comprend les composés de formule I dans laquelle R, représente un groupe de formule II, R2 représente un groupe hydroxy ou amino, R3 et R4 représentent un groupe hydroxy, R-représente un groupe amino et
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R-représente b
Un autre groupe intéressant comprend les composés de formule I dans laquelle R, représente un groupe de formule II ou IIa, R2 représente un groupe hydroxy ou amino,
R3 et R4 représentent l'hydrogène ou un groupe hydroxy, R-représente un groupe amino, méthylamino ou diméthyl- amino, et
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R6 ou un groupe méthyle.
b
Un composé particulièrement préféré est la 1-C-méthylgentamicine C1, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel addition d'acide, de préférence sous forme de pentachlorhydrate.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius.
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Exemple 1 1-C-méthy1gentamicine C2, pentach1orhydrate (procédé a)
On dissout 1 9 de 3,2', 6', 3"-tetra-N- tert. -butoxycarbony1-1-désamino-1-nitro-1-C-méthane- sulfonyloxyméthylgentamicine C2 (composé de formule IIIa) dans 30 ml de méthanol et on hydrogène sous 4 atmosphères en présence d'une suspension de nickel de Raney. On sépare le catalyseur par filtration, on reprend la mousse amorphe ainsi obtenue dans du chloroforme, on secout la phase chloroformique à 3 reprises avec de l'ammoniaque diluée et on la lave à neutralité. On élimine le solvant dans un évaporateur rotatif, on dissout le résidu obtenu dans 10 m1 d'acide trifluoroacétique et, après 7 minutes, on dilue avec 200 ml d'éther diéthylique.
On essore le précipité qui s'est formé, on le dissout dans du méthanol et on le transforme en pentachlorhydrate sur IRA 401 S (forme chlorure).
Rf = 0,17 (dans un mélange 70/26/9 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque à 25%).
Spectre RMN : 1,29 (d, J = 7,3H) ; 1,38 (s, 3H) ; 1, 52 (s, 3H) ; 2, 44 (dd, Jl = 13, J2 = 3, 6, lH) ; 2,96 (s, 3H) ; 5, 10 (d, J = 3,6, 1H) ; 5,86 (d, J = 3,6, 1H).
Exemple 2 1-C-méthylgentamicine Ci, pentachlorhydrate (procédé a)
On dissout 0,5 g de l-C-hydroxyméthyl-3, 2', 6', 3"-tétra-N-tert.-butoxycarbony1gentamicine C, et 0,26 g de triphénylphosphane dans 10 ml de chloroforme anhydre, on ajoute 0,2 g d'ester diisopropylique de l'acide azodicarboxylique et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 minutes. Le résidu obtenu après évaporation du solvant peut être purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 15/1 de dichlorométhane et de méthanol ou ultérieurement être utilisé directement sans purification. Ce résidu est repris dans 10 ml
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d'acide trifluoroacétique et, après 7 minutes, dilue avec 200 ml d'éther diéthylique.
On filtre le produit qui a précipité, on le chromatographie sur gel de silice avec le mélange 15/4/1 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque à 30%, et on évapore les fractions contenant le produit désiré. On dissout le produit
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dans de l'acide et on fait avec de l'éther diéthy1ique.
On obtient ainsi une poudre amorphe blanche.
Rf = 0,6 (mélange à parts égales de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 33%, phase inférieure).
Spectre RMN : 1,32 (d, J = 7, 3H) ; 1,38 (s, 3H) ; 1,53 (s, 3H) ; 2,43 (dd, J = 13, J2 = 4,2, 1H) ; 2,76 (s, 3H) ; 2, 95 (s, 3H), 5,13 (d, J = 3,8, lH) ; 5,87 (d, J = 3,7, 1H).
Exemple 3
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1-C-méthylgentamicine On obtient le composé du titre en procédant comme décrit à l'exemple 1 ou 2.
Spectre RMN : 1, 37 (s, 3H) ; 1, 53 (s, 3H) ; 2, 44 (dd, = 13, J2 = 4, 1H) ; 2, 95 (s, 3H) ; 5, 13 (d, J = 3, 6, 1H) ; 5,84 (d, J = 3,5, 1H).
Exemple 4 1-C-méthyl-6'-N-méthylgentamicineC1a, pentachlorhydrate (procédé b)
On dissout 220 mg de 1-C-méthyl-6'-N-benzyloxy-
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carbonylgentamicine dans 50 ml de tétrahydrofuranne i a anhydre, on ajoute 500 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On ajoute ensuite avec précaution 10 ml de méthanol, on acidifie le mélange avec 1 ml d'acide acétique et on filtre sur célite. On évapore la phase organique et on chromatographie le produit sur gel de silice
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avec un mélange 15/4/1 de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 30%. recueille les fractions ayant une valeur Rf de 0, 21 dans un mélange 70/21/9 de chloro-
Onforme, de méthanol et d'ammoniaque à 30% et on les évapore.
On dissout le produit dans 4m1 d'acide chlorhydrique méthanolique 1N et on fait précipiter le produit par addition de 100 ml d'éther diéthylique. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une poudre blanche.
Spectre RMN : 1, 36 (s, 3H) ; 1, 52 (s, 3H) ; 2,45 (dd, J = 12, 5 Hz, J 2 = 4 Hz, 1H) ; 2,76 (s, 3H) ; 2,94 (s, 3H) ;
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5, 12 (d, J = 3, 6 Hz, 1H) ; 5, 85 (d, J = 3, 6 Hz, 1H).
Les produits de départ utilisés peuvent être préparés par exemple comme décrit ci-après : A) 3t2't6', 3"-tétra-N-tert. -butoxycarbonyl-l-désamino-
1-nitro-1-C-méthanesulfonyloxyméthylgentamicine C2 a) 3, 2',6',3"-tétra-N-tert.-butoxycarbonyl-1-désamino-
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1-mtrogentamicine l-nitrogentamicine On porte à 750 de 50 g de perman- ganate de potassium et 125 g d'hydrogénophosphate de potassium dans 0, 5 1 d'eau et on ajoute en une fois 25 g de 3, 2', 6', 3"-têtra-N-tert.- butoxycarbonylgentamicine C2 dissous dans 0,5 1 d'acétone. On chauffe le mélange pendant 3 minutes au reflux et on le verse dans un mélange d'eau et de glace contenant 150 g d'hydrogénosulfite de sodium.
On sépare par filtration le dioxyde de manganèse et on extrait la solution avec du chloroforme. Après séchage, on concentre la phase organique dans un évaporateur rotatif et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange 3/2 d'acétate d'éthyle et d'hexane.
On obtient ainsi une mousse incolore ; Rf = 0,17 (mélange 20/1 de dichlorométhane et de méthanol).
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b) b) lll9llll9TS"ine On dissout 0, 64 g 3, 2', 6', 3"-tétra-Ntert.-butoxycarbony1-1-dêsam'ino-1-mtrogentamicine C2 dans 5 ml de méthanol et, après refroidissement à on ajoute 0, 3 ml de triéthylamine.
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Après 5 minutes, on verse la solution dans 10 ml d'une solution de formaldéhyde à 37% et on laisse la température revenir à la température ambiante.
Après dilution avec de l'eau et acidification avec de l'acide 0, 1 N, on extrait la solution avec du dichlorométhane et on concentre la phase organique dans un évaporateur rotatif.
La substance ayant un Rf de 0, 56 (dans un mélange 10/1 de dichlorométhane et de méthanol) est isolée par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (100/2-4). c) 3, 6', 3"-têtra-N-tert.-butoxycarbonyl-1-dêsamino-
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1-mtro-1-C-mêthanesu1fony1oxyméthy1gentamicine c) ! : ! : 1 : ! ! : : ! ! : : ! 221 : 1 : ! 2 : Ç2 On dissout 1, 82 g de 3, 2', 6', 3"-tétra-Ntert.-butoxycarbonyl-l-desamino-l-nitro-l-C-hydroxy-
0méthylgentamicine C2 et 0,6 ml de diisopropyléthylamine dans 60 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,16 ml de chlorure de méthane-sulfonyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. Le résidu obtenu après évaporation est chromatographie sur gel de silice avec du chloroforme, ce qui donne une mousse amorphe.
Rf = 0,43 (mélange 9/1/0, 2 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque à 33%.
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B) 1-C-hydroxyméthyl-3, 21, 6', 3"-tétra-N-tert.-butoxycarbonylgentamicine C1 a) tra-Ntertbutgxycarbgnydesamino- ontrggentamicine C,
A une solution de 17 9 de 3, 2', 6', 3"-tétraN-tert.-butoxycarbonylgentamicine C1 et de 3,4 9
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de 3-tert.-butyl-4-hydroxy-5-méthylènephény1sulfure dans 750 ml de 1, 2-dichloroéthane, on ajoute durant l'ébullition 34 g d'acide 3-chloroperbenzofque sous forme solide. Après 30 minutes, on concentre la solution dans un évaporateur rotatif. On secoue le résidu avec une solution à 20% de KHSO-, une solution saturée de NaHC03 et de l'eau, et on chromatographie sur gel de silice avec un mélange 3/2 d'acétate d'éthyle et d'hexane. On isole la substance ayant un Rf de 0,74 (mélange 9/1 de dichlorméthane et de méthanol).
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263tetraNtertbutgxy b)l :CcarbonylgentamicineC1
On dissout 0,8 9 de 3,2', 6'3"-tétra-N-tert. - butoxycarbonyl-1-désamino-1-nitrogentamicine C. dans 20 ml de chloroforme, on ajoute 10 g de paraformaldéhyde et 1 ml de triéthylamine et on chauffe au reflux pendant 30 minutes. On essore ensuite le mélange réactionnel et on chromatographie la liqueur mère sur gel de silice avec un mélange 2/1 d'acétate d'éthyle et d'hexane. Rf = 0,62 (dans un mélange 9/1 de dichlorométhane et de méthanol).
On hydrogène le produit résultant sous 4 atmosphères en utilisant une suspension de nickel de Raney dans 30 ml de méthanol. Après séparation du catalyseur par filtration, on obtient une mousse amorphe que l'on utilise directement pour la réaction ultérieure.
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C) 1-C-hydroxyméthyl-3, 2', 6', 3"-tétra-N-tert.-butoxycarbonylgentamicine Le produit est obtenu en procédant comme odécrit à l'exemple B) b) en passant par la 3, 2', 6', 3"tétra-N-tert. -butoxycarbonyl-1-désamino-1-nitrogen-
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tamicine [Rf = 0, 16 dans un mélange 20/1 de t a dichlorométhane et de méthanol].
Rf du produit avant hydrogénation en présence de nickel de Raney = 0,5 (mélange 9/1 de dichlorométhane et de méthanol).
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D) 1-C-méthyl-61-N-benzyloxycarbonylgentamicine la On dissout 740 mg de l-C-méthylgentamicine dans 30 ml de méthanol et on ajoute goutte à goutte, à une solution de 500 mg de N-benzyloxycarbony10xy-5-norbornène-2, 3-dicarboximide dans 5 ml de méthanol et 5 ml de chloroforme. Après une heure, on chauffe à la température ambiante. Après deux heures, on concentre le mélange dans un évaporateur rotatif et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange 15/4/1 de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 30%. On receuille le produit ayant un Rf de 0, 66. ( mélange 70/21/9 de
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chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque 30%).
E) l-N, l-C-methylènegentamicine Cla -là A 0, 5 g de 1-C-hydroxymethyl-3, 2', 6', 3"-tétra- N-tert. -butoxycarbony1gentamicine Cla et 0,269 g de triphénylphosphane dissous dans 10 ml de chloroforme anhydre, on ajoute 0,2 g d'ester diisopropylique de l'acide azodicarboxylique et on chauffe le tout au reflux pendant 5 minutes. Après évaporation du solvant, on obtient un résidu que l'on chromatographie sur gel de silice (mélange 15/1 de dichlorométhane et de méthanol). On recueille le produit ayant un Rf de 0,49 (mélange 9/1 de dichloromêthane et de
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méthanol). On dissout 0, 2 g de 1-N, 1-C-méthylène- 3, 2', 6', 3"-tétra-N-tert.
C1a dans 5 ml d'acide trif1uoroacétique et, après la 5 minutes, on dilue avec 100 ml d'éther diéthylique.
On chromatographie le résidu sur gel de silice (mélange 15/4/1 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque à 30%), ce qui donne une poudre amorphe.
Rf = 0,3 (mélange à parts égales de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 33%, phase inférieure).
Spectre RMN : 1,2 (s, 3H) ; 1,37 (dd, J1 = 13,8, J2 = 4, 5, 1H) ; 1,56 (s, 1H) ; 2,01 (s, 1H) ; 2,51 (s, 3H) ; 4,91 (d, J = 3,6, 1 H) ; 5,23 (d, J = 3, 6 1H).
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F) l-N, l-C-méthylènegentamicine C-.
On obtient le composé du titre en procédant comme décrit à l'exemple E) en passant par la 1-N, l-C-méthylène-3, 2', 6', 3"-tétra-N-tert.-butoxycarbonylgentamicine C, [Rf = 0,47 (mélange 9/1 de
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dichlorométhane et de méthanol)].
Caractéristiques du composé du titre Rf = 0, 36 (mélange à parts égales de chloroforme, de méthanol Spectre RMN : 25 (s, 3H) ; 1, 27 (d, J = 7, 3H) ; 1, 39 (dd, J1 5, J2 = 4, 6, 1H) ; 1, 59 (s, 1H) ; 2,01 (s, 1H) ; 2,67 (s, 3H) ; 2,69 (s, 3H) ; 4,96 (d, J = 3,6, 1H) ; 5,33 (d, J = 3,6, 1H).