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BREVET D'INVENTION au nom de : FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD pour : PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES DE CEPHEM ET NOUVEAUX
PRODUITS AINSI QUE LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES
RENFERMANT Priorités : Demandes de brevets déposées en Grande-Bretagne le 10 septembre 1982 sous le n 8225836 et le 29 avril 1983 sous le n 8311815 Inventeurs : Takao TAKAYA-Hisashi TAKASUGI-Hideaki YAMANAKA
Kenji MIYAI-Yoshikazu INOUE
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La présente invention se rapporte à de nouveaux composes de céphem et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Plus particulièrement, elle se rapporte à de nouveaux compcsés de cêphem et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui ont des activités anti-microbiennes, à des procédés pour leur préparation, à des compositions pharmaceutiques les renfermant, et à un procédé pour les utiliser de manière thérapeutique pour le traitement de maladies infectieuses chez les êtres humains et les animaux.
En conséquence, c'est un objet de la présente
EMI2.1
de prévoir d-nouveau invention de cêphem de prévoir de nouveaux composésleurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui sont fortement actifs contre un certain nombre de microorganismes pathogènes.
Un autre objet de la présente invention est de prévoir des procédés pour la préparation de nouveaux composés de céphem et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Un autre objet de la présente invention est de prévoir des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant qu'ingrédient actif, ces nouveaux composés de cêphem et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Un autre objet encore de la présente invention est de prévoir un procédé pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par des bactéries pathogènes chez les être humains et les animaux.
Les nouveaux compcsés de céphem recherchés sont nouveaux et peuvent être représentés par la formule générale suivante (I) :
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EMI3.1
où Rl est le groupe amino ou un groupe acylamino, R2 est un groupe alkyle inférieur et Y est CH ou N.
Selon la présente invention, les nouveaux composés de céphem (I) peuvent être préparés par divers procédés qui sont dans les schémas suivants.
Procédé 1
EMI3.2
S-AcylaJi 2 1"Z tion.-R s H2N -CH=CH--" Tt 'H Y., L-L-CH=CH-- o 'R2 COQ o coo-0 ; ,, 7 coo R- (la)
EMI3.3
ou son dérivé sur le groupe amino ou son sel
EMI3.4
ou son sel
EMI3.5
Procédé 2 Elimination du R Z LJJ-CH. . ,,, , -- o R ----------- > 3 R2 carboxy R"
EMI3.6
(II) ou son sel
EMI3.7
(I) ou son sel
EMI3.8
Procède R1 1 Alkylation 0 Ifs LcH=CH- -CH=CH--J. cooH .
% R, OOH OCP R
EMI3.9
(III) ou son sel
EMI3.10
(I) ou son sel 1
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EMI4.1
Procédé
EMI4.2
1 S S a, CH=CH-4, 0 -CH=CH-fi-' acylation-N-. -CH=CH- ) o \ a 0 OO (E) yl\R2 coo (E) R2
EMI4.3
(Ib) ou son sel
EMI4.4
(Ia) ou son sel
EMI4.5
Procédé 5 Elimination du groupe de p P. b /S Cil J-N CH=CH-0 CH=CH N 0
EMI4.6
(Ic) ou son sel
EMI4.7
(Id) ou son sel
EMI4.8
Dans ces formules, 1 2 et sont chacun comme définis ci-dessus, 1 l. est groupe acylamino, a i R est un groupe acylamino ayant un groupe amino protégé, Re est groupe acylamino ayant un groupe c amino, R3 un groupe carboxy protégé et Z est un reste acide.
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illustrésParmi les composés de départ de la présente invention, les composes (II) et (III) sont nouveaux et peuvent être préparés par les procédés qui sont illustrés dans les schémas suivants.
Procédé A
EMI5.1
H2N=.
J-N X PPh,. ci ph-Z a 3 3 p R ;
EMI5.2
(IV) ou son dérive réactif groupe amino ou scn sel
EMI5.3
(V) ou son dérive réactif sur le groupe amino ou son sel
EMI5.4
i c Acylation Ri R3 o 0 R3 a (VI) ou son sel - ) S h- o - a 0 0 . Pl 3 R a Ra (VII) (VIa) ou son sel ou son sel ou son sel - -------- >
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EMI6.1
Procédé B- H -P---f ' 3 R 3 R3 R3
EMI6.2
(IV) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel
EMI6.3
(IVa) ou son sel
EMI6.4
pi s R-.- a 0 R.
(IVb) Ri ou son sel J < 3' 0'R3 a 15/0 Ra ou son sel 3 Ra
EMI6.5
(VIII) ou son dérivé réactif sur le groupe hydroxyméthyle ou son sel
EMI6.6
cHo 1 (IX) R3 i, v ou N-H 3 R a (III) ou son sel ou.
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EMI7.1
Procédé B-2) Rl oxydation Jf CHO ; 7N 1 CHO 3 0 R a
EMI7.2
(VIII) ou son dérivé réactif sur - groupe hydroxyméthyle ou son sel
EMI7.3
(IX) ou son sel
EMI7.4
e Z. zen 1 c R--- f 0 QN-CHO" R a
EMI7.5
(X) ou son sel
EMI7.6
o R R3 N il Ra a a
EMI7.7
(XII) ou son sel
EMI7.8
(XIII) ou son sel
EMI7.9
RS Réduction.-J-N'CHCH--fi-jL Reduction' : N j e (III) ou son sel
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EMI8.1
Procédé B- (3) 1 dé, ; ; acYla- HZND (- le ; R-j--j N-i--T""1 yN , a a a a
EMI8.2
(IIIb) ou son sel
EMI8.3
(IIIc) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel
EMI8.4
R1 s Acylation --------- "'' R 3 R3 a (IIIb)
EMI8.5
ou son sel
EMI8.6
Elimination dugroupe de protection n-* * L R-,-- .
., .. 'NCH=CHit. Or 1 y carboxy o/ ; " y : : N R3 COOH
EMI8.7
(IIId) 'ou son sel
EMI8.8
(III) ou son sel
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EMI9.1
Procédé B- (5)
EMI9.2
Elimination du 1 de protection Rbp du groupe RCl c N-CH=CH H=CH il.. p -. t 1 3 amino R (IIIe) (IIIf) ou son sel ou son sel Dans ces formules
EMI9.3
RI Z sont a chacun comme définis ci-dessus, Ra est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, protège,
X est un halogène, et
Ph est un groupe phényle.
En ce qui concerne les composés recherches (I), (Ia) à (Id) et les composés de départ (II), (lia), (III),
EMI9.4
(IIIa), (IIIb), (IIIc), (II (VI), (VIa), (XII) et (XIII), on doit comprendre que les compo-
Id), (Ille), (IIIi),sés recherchés et de départ comprennent l'isomère cis, l'isomère trans et leurs mélanges.
Par exemple, en ce qui concerne le composé recherché (I), l'isomère cis signifie un isomère géométrique ayant la structure partielle représentée par la formule suivante. :
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(où R2 et Y sont chacun comme définis ci-dessus) et l'isomère trans signifie l'autre isomère géométrique ayant la
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structure partielle représentée par la formule suivante :
EMI10.3
EMI10.4
(où sont chacun
Des sels convenables pharmaceutiquement acceptables des composés recherchés (I) sont des sels non toxiques classiques et comprennent un sel d'acide organique (par exemple l'acétate, le maléate, le tartrate, le métha- nesulfonate, le benzènesulfonate, le formiate, le toluènesulfonate, le trifluoroacétate, etc), un sel d'acide minéral (par exemple le chlorhydrate, l'iodhydrate, le sulfate, le phosphate, etc), un sel avec un aminoacide (par exemple l'arginine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, etc), et analogues.
Dans les descriptions précédentes et ultérieures de la présente invention, des exemples convenables et des illustrations des diverses définitions que la présente invention comprend dans son domaine de protection sont expliqués en détail comme suit.
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Le terme"inférieur"est destiné à signifier l à 6 atomes de carbone, sauf indication contraire.
Le groupe"acyle"convenable et la"partie acyle" convenable dans le terme "acylamin" comme mentionné cidessus peuvent comprendre le groupe carbamoyl, un groupe acyle aliphatique et un groupe acyle contenant un noyau aromatique, que l'on désigne sous le nom de groupe acyle aromatique, ou un noyau hétérocyclique, que l'on désigne sous le nom de groupe acyle hétérocyclique.
Des exemples convenables de ce groupe acyle peuvent être illustrés comme suit : Un groupe acyle aliphatique tel qu'un groupe alcanoyle inférieur ou supérieur (par exemple les groupes formyle, acetyle, succinyle, hexanoyle, heptanoyle. valéryle, stearoyie, etc)
EMI11.1
un c un groupe alcoxycarbonyle exemple le groupe mëthoxycarbonyle, ethoxycarbonyle, 1-Z butoxycarbonyle, t-pentyloxycarbonyle, inférieur ou supérieur (paretc) ; un groupe alcanesulfonyle supérieur ou inférieur (par exemple le groupe méthanesulfonyle, étanesulfonyle, etc) ; ou analogues ;
Un groupe acyle aromatique tel qu'un groupe aroyle (par exemple le groupe benzoyle, toluoyle, naphtoyle, etc) ;
un groupe aralcanoyle inférieur tel qu'un groupe phénylalcanoyie inférieur (par exemple le groupe phénylacétyle, phénylpropionyle, etc) ; un groupe aryloxycarbonyle (par exemple le groupe phénoxycarbonyle, naphtyloxycarbonyle, etc) un groupe aryloxyalcanoyle inférieur (par exemple le groupe phénoxyacétyle, phénoxypropionyle, etc) ; un groupe arylglyoxyloyle (par exemple le groupe phényl- glyoxyloyie, naphtylgiyoxyloyie, etc) ; un groupe arènesulfonyle (par exemple, le groupe benzènesulfonyle, p-toluènesulfonyle, etc) ; ou analogues ;
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un groupe acyle hétérocyclique tel qu'un groupe carbonyle hétérocyclique (par exemple thénoyle, furoyle, nicotincyle, etc) ;
un groupe alcanoyie inférieur hétérocyclique (par exemple les groupes thiênylacétyle, thiazclylacëtyle, thiadiazolylacétyle, tétrazolylacétyle, etc) ; un groupe glyoxvloyle hétérocyclique (par exemple les groupes thiazolylglyoxyloyle, thiénylglyoxyloyle, etc) ; ou analogues ; où la partie hétérocyclique convenable dans les
EMI12.1
expressions"carbonyle rieur hêtérocyclique"et"glyoxyloyle hétérocyclique","alcanoyle infé-comme mentionné ci-dessus signifie, avec plus de détails, un groupe hétérocyclique, monocyclique ou polycyclique, saturé ou insaturé, contenant au moins un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène, de soufre, d'azote et analogues.
Un groupe hétérocyclique spécialement préférable peut être un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe hetero- monocyclique insaturé triangulaire à octogonal, de préfé- rence encore pentagonal ou hexagonal, contenant l à 4 atomes d'azote, par exemple le groupe pyrrolyle, pyrrolinyle, imi-dazclyle, pyrazolyle, pyridyle et son N-oxyde, dihydropyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazolyl, (par exemple 4H-l, 2, 4-triazolyle, IH-1, 2,3triazolyle, 2H-l, 2, 3-triazolyle, etc), tétrazolyle (par exemple 1H-tétrazolyle, 2H-tétrazolyle, etc), etc ;
un groupe hétéromonocyclique saturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 4 atomes d'azote, par exemple, le groupe pyrrolidinyle, imidazolidinyle,pipéridine,pipérazinyle, etc ; un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant 1 à 4 atomes d'azote, par exemple, le groupe indolyle, isoindolyle, indolizinyle, benzimidazolyle, quinolyle, isoquinolyle, inde. zolyle, benzotriazolyle, etc ;
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un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant l à 2 atomes d'oxygène et l à 3 atomes d'azote, par exemple, le groupe oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle (par exemple le groupe l, 2, 4-oxadia- zolyle, 1, 3, 4-oxadiazolyle, 1, 2, 5-oxadiazolyle, etc) etc ; un groupe hétéromcnocyclique sature triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et l à 3 atomes d'azote, par exemple le groupe morpholinyle, sydnonyle, etc ;
un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple, le groupe benzoxazolyle, benzoxadiazolyle, etc ; un groupe hétéromonocyclique insaturé triangu- laire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) ccntenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote : par exemple, le groupe thiazclyle, isothiazolyle, thiadiazolyle (par exemple 1, 2, 3-thiadia- zolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1, 2,5thiadiazolyle, etc), dihydrothiazinyle, etc ;
un groupe hétéromonocyclique saturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal à hexagonal) contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple, le groupe thiazolidinyle, etc ; un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant l à 2 atomes de soufre, par exemple, le groupe thiényle, dihydrodithiinyle, dihydrodithiolyle, etc ; un groupe hétérocyclique condensé insaturé cor. - tenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple, le groupe benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, etc ;
un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal à hexagonal) contenant un atome d'oxygène, par exemple, le groupe furyle, etc ;
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un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal à hexagonal) contenant un atome d'oxygène et 1 à 2 atomes de soufre, par exemple le groupe dihydrooxathiinyle, etc ; un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant 1 à 2 atomes de soufre, par exemple, le groupe ben- zothiényle, benzodithiinyle, etc ; un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant un atome d'oxygène et 1 à 2 atomes de soufre, par exemple, le groupe benzoxathiinyle, etc, et analogues.
En ce qui concerne le groupe hétérocyclique comme mentionné ci-dessus, les points suivants doivent être notés. Ainsi, dans le cas où le groupe hétérocyclique est spécifiquement un groupe thiazolyl ou thiadiazolyle ayant un groupe amino ou un groupe amino protégé en tant que substituant dans sa molécule, ce groupe thiazolyl ou thiadiazolyle comprend les isomères tautomères, qui sont provoqués par le comportement spécifique du noyau de thiazole ou de thiadiazole.
Ainsi, par exemple, le groupe amino-ou amino protégé thiazolyle ou thiadiazolyle est représenté par la formule :
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Q ---j groupe amino ou un grouR8 r\, R est R liL -'jr et Ya est CH ou N), et 1 dans le cas où le groupe de formule (A) a la formule : p (A') sont chacun comme j-r-nis ci-dessus), ce groupe de R \S peut être aussi représenté à titre de variante par sa formule tautomère "-t-L- Ya est comme défini ci-dessus et t'J H* -,. k. le groupe imino ou imino protégé).
R8'-
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(A) (or R est leAinsi 1 les deux groupes de formule (A') et (A") sont dans un état d'équilibre tautomère qui peut être repré- sente par l'équilibre suivant :
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(où RÖ, Ya etR sont chacun comme définis ci-dessus).
Ces types de tautomérie entre les composes de 2aminothiazole ou thiadiazole et les composes de 2-imino- thiazoline ou thiadiazoline comme indiques ci-dessus sont bien connus dans la technique, et il est évident à une personne expérimentée dans la technique que les deux isomères tautomères sont en équilibre et se trouvent dans un étatàconversionréciproque, etenconséquenceondoit comprendre que ces isomères sont inclus dans la même catégorie du composé en soi. En conséquence, les deux formes tautomères sont clairement comprises dans le domaine de protection de la présente invention.
Dans la présente description, les composés recherchés et de départ comprenant le groupe de ces isomères tautomères sont représentés en utilisant une des expressions, c'est-à-dire le groupe 2-amino (ou amino protégé) thiazolyle ou thiadiazolyle et la formule :
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seulement pour plus de commodité.
La partie acyle comme indiquée ci-dessus peut avoir 1 à 10 substituants convenables, qui sont les mêmes ou différents, tels qu'un groupe alkyle inférieur (par exemple le groupe méthyle, éthyle, etc) ; alcoxy inférieur (par exemple le groupe methoxy, éthoxy, propoxy, etc) ;
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alkylthio inférieur (par exemple le groupe methylthio, éthylthio, etc) ; alkylamino inférieur (par exemple le groupe méthylamino, etc) ; cycloalkyle inférieur (par exemple le groupe cyclopentyle, cyclohexyle, etc) ; cycloalkényle inférieur (par exemple le groupe cyclohex- nyle, cyclchexadiényle, etc) ; un halogène ; le groupe amino ; un groupe amino protégé le groupe hydroxy ; un groupe hydroxy protégé ; le groupe cyano ; le groupe nitro ;
le groupe carboxy ; un groupe carboxy protégé ; le groupe sulfo ; le groupe sulfamoyle ; le groupe imino ; le groupe oxo ; un groupe aminoalkyle inférieur (par exemple le groupe aminométhyle,aminoéthyle,etc) ; un groupe carbamoyloxy ;
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9 3 un groupe de : où est l'hydrogène un groupe alkyle inférieur (par exemple le groupe méthyle, éthyle, propyle, etc) ; un groupe alkényle inférieur (par exemple groupe vinyle, allyle, 2-butényle, etc) ; un groupe alkynyle inférieur (par exemple le groupe éthynyle, 2-propynyle, etc) ; un groupe cycloalkyle inférieur (par exemple le groupe cyclopropyle, cyclohexyle, etc) ; un groupe aralkyle inférieur tel qu'un groupe phénylalkyle inférieur (par exemple le groupe benzyle, phénéthyle, etc) ;
un groupe carboxyalkyle inférieur (par exemple le groupe carboxyméthyle, 1-carboxyéthyle, etc) ;
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un groupe carboxy protégé alkyle ou analogues.
Dans ce rapport, quand la partie un 9 groupe de R est ci-dessus en tant qu'un ou plusieurs substituants, il y a des isomères géométriques (isomères syn et anti) dus à la présence des doubles liaisons. Par exemple, l'isomère syn
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signife un isomère géométrique ayant le groupe de formule :
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er. l'isomere anti correspondant signirie l'autre isomere géométrique ayant le groupe de formule :
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Le groupe"aminc protège''convenable peut
EMI17.3
comprendre un groupe acylamino où la partie"acyle"peut L être désignée comme étant celle comme mentionnée ci-dessus, un groupe phosphonoamino, phosphonoamino protégé, aralkyle inférieur amino tel que le groupe
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benzylamino, Le groupe"phosphono phénéthylamino, tritylamino ;
et analogues.comprendre un groupe phosphono estérifié dans lequel l'ester peut être les groupes tels qu'un ester alkylique inférieur (par exemple l'ester méthylicue, l'ester éthylique, l'ester propylique, l'ester iscpropylique, l'ester butylique, l'ester isobutylique, l'ester t-butylique, l'ester pentylique, l'ester t-pentylique, l'ester hexylique, etc) ou analogues.
Le"groupe hydroxy protégé"convenable peut comprendre un groupe acyloxy où la partie"acyle"peut être indiquée comme étant celle comme mentionnée ci-dessus.
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Le groupe"carboxy et la "partie protégé"convenableprotégé alkyle inférieur" peuvent comprendre un groupe carboxy estérifié où le groupe"carboxy estérifié"peut être désigné comme étant un de ceux comme mentionnés ci-dessous.
Des exemples convenables de la partie ester d'un groupe carboxy estérifié peuvent être ceux tels qu'un ester
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alkylique inférieur (par exemple l'ester méthylique, l'ester éthylique, l'ester propylique, l'ester isopropylique, l'ester butylique, l'ester isobutylique, l'ester t-butylique, l'ester pentylique, l'ester hexylique, l'ester l-cyclopropyléthylique, etc) qui peut avoir au moins un substituant convenable, par exemple un ester alcanoyl inférieur oxy-
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alkvli-que inférieur/-alkylique inférieur acétoxyméthylique,
Zpar exemple l'esterl'ester propionyloxyméthylique, l'ester butyryloxyméthylique, l'ester valéryloxyméthylique, l'ester pivaloyioxyméthylique, l'ester hexanoyioxyméthylique, l'ester l (ou 2)-acétoxy- éthylique,
l'ester l (ou 2 ou 3)-acétoxypropylique, l'ester l (ou 2 ou 3 ou 4)-acétoxybutylique, l'ester l (ou 2)-propio- nyloxyéthylique, l'ester l (ou 2 ou 3)-propionylcxypropylique, l'ester l (ou 2) -butyryloxyéthylique, l'ester l (ou 2)-iso- butyryloxyéthylique, l'ester l (ou 2)-pivaloyloxyéthylique, l'ester l (ou 2) -hexanoyloxyéthylique,'l'ester isobutyryl- oxyméthylique, l'ester 2-éthylbutyryloxyméthylique, l'ester 3, 3-diméthylbutyryloxyméthylique, l'ester l (ou 2)-pentanol- oxyéthylique, etc/, un ester alcane inférieur sulfonylalkylique inférieur (par exemple l'ester 2-mésyléthylique,
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etc), un ester mono (ou di ou tri)-haloalkylique inférieur (par exemple l'ester 2-iodoéthylique, l'ester 2, 2, 2- trichloroéthylique, etc), un ester alcoxy inférieur carbonyloxyalkylique inférieur (par exemple l'ester méthoxycarbonyl-
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oxyméthylique, l'ester 2-méthoxycarbonyloxyéthylique, l'ester 1-éthoxycarbonyloxy- l'ester éthoxycarbonyloxyméthylique,éthylique, l'ester l-isopropoxycarbonyloxyéthylique, etc), un ester phtalidylidènealkylique inférieur, ou un ester (5-alkyl inférieur-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl) alkylique inférieur /par exemple l'ester (5-méthyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl) méthylique, l'ester (5-éthyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl) méthylique, l'ester (5-propyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl) éthylique, et. ;
un ester alkénylique inférieur (par exemple l'ester vinylique, l'ester allylique, etc) ; un ester alkynylique inférieur (par exemple l'ester éthynylique, l'ester propynylique, etc) ; un ester aralkylique inférieur qui peut avoir au moins un
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substituant convenable (par exemple l'ester benzylique, l'ester 4-méthoxybenzylique, l'ester 4-nitrobenzylique, l'ester phénéthylique, l'ester tritylique, l'ester benzhydrylique, l'ester bis (méthoxyphényl) méthylique, l'ester 3,4-diméthoxybenzylique, l'ester 4-hydroxy-3, 5-dit-butylbenzylique, etc) ; un ester arylique qui peut avoir au moins un substituant convenable (par exemple l'ester phénylique, l'ester 4-chlorophénylique, l'ester tolylique, l'ester t-butylphénylique, l'ester xylylique, l'ester mésitylique, l'ester cuménylique, etc) ;
l'ester phtali- dylique ; et analogues.
Des exemples préférables des groupes carboxy esté- riflés, comme mentionnés ci-dessus, peuvent comprendre un groupe alcoxy inférieur carbonyle (par exemple le groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopro- poxycarbonyle, butoxycarbonyle, isobutoxycarbonyle, t-butoxy- carbonyle, pentyloxycarbonyle, t-pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxycarbonyle, etc) et un groupe phénylalcoxy (inférieur) carbonyle (par exemple le groupe benzyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, etc) qui peut avoir un groupe nitro.
Un groupe "alkyle inférieur" convenable peut comprendre un groupe à chaîne droite ou ramifiée, ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel que le groupe méthyle, éthyle, propyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, pentyle, hexyle ou analogues.
"L'halogène"convenable peut comprendre le chlore, le brome, le fluor et l'iode.
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Le peut comprendre un groupe acyloxy, azido, un halogène et analogues, où la partie acyle dans l'expression"acyloxy"et l'halogène peuvent être désignés comme étant un de ceux comme indiqués ci-dessus à titre d'exemples.
Le groupe "acylamino" convenable et les parties "amino protégé"dans les expressions"acylamino ayant un groupe amino protégé"et"acylamino ayant un groupe amino" peuvent être désignés comme étant un de ceux comme indiqués ci-dessus à titre d'exemples.
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Les procédés pour préparer les composés recherchés de la présente invention sont expliqués en détail dans ce qui suit.
PROCEDE 1
Le composé recherché (Ib) ou son sel peuvent être préparés en faisant réagir le composé (Ia) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel avec un agent d'acylation.
Un dérivé réactif convenable sur le groupe amino du composé (la) peut comprendre un groupe amino du type base de Schiff ou son isomère tautomère du type énamine formé par la réaction du composé (Ia) avec un composé carbonylé tel qu'un aldéhyde, une cétone ou analogues ; un dérivé silylique formé par la réaction du composé (Ia) avec un composé silyllque tel que la bis (triméthylsilyl) acétamide, la mono (triméthylsilyl) acctamide ou analogues ; un dérivé formé par réaction du composé (Ia) avec le trichlorure de phosphore ou le phosgène et analogues.
Un agent d'acylation convenable peut comprendre
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un agent classique et peut être représenté par la formule 4 R'-OH (XIV) (dans laquelle R'est le croupe acyle) ou son :dérivé réactif ou son sel.
Un sel convenable des composés (Ia) et (XIV) peut comprendre un sel d'addition d'acide tel qu'un sel d'acide organique (par exemple acétate, maléate, tartrate, méthane- sulfonate, benzènesulfonate, toluènesulfonate, etc) ou un sel d'acide minéral (par exemple le chlorhydrate, le bromhydrat, le sulfate, le phosphate, etc) ; un sel métallique (par exemple le sel de sodium, le sel de potassium, le sel de calcium, le sel de magnésium, etc) ; un sel d'ammonium ; un sel d'amine organique (par exemple un sel de triéthylamine, un sel de dicyclohexylamine, etc) et analogues.
Un dérivé réactif convenable du composé (XIV) peut comprendre un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, une amide activée, un ester activé et analogues. Un exemple convenable peut être un chlorure d'acide, un azothydrure
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d'acide ;
un anhydride d'acide mixte avec un acide tel qu'un acide phosphorique substitué (par exemple un acide dialkylphosphorique, l'acide phénylphosphorique, l'acide diphénylphosphorique, l'acide dibenzylphosphorique, un acide phosphorique halogéné, etc), un acide dialkylphosphoreux, l'acide sulfureux, l'acide thiosulfurique, l'acide sulfurique, un acide alkylcarbonique, un acide carboxylique aliphatique (par exemple l'acide pivalique, l'acide pentanoique, l'acide isopentanoique, l'acide 2-éthylbutyrique, ou l'acide trichloroacétique, etc) ou un acide carboxylique aromatique (par exemple l'acide benzoique, etc) ; un anhydride d'acide symétrique ;
une amide activée avec l'imidazole, l'imidazole 4-substitué, la diméthylpyrazole, le triazole ou le tétrazole ; ou un ester activé (par exemple l'ester cyanométhylique, l'ester méthoxyméthylique, l'ester diméthyliminométhylique
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-qter S=CH/, ester vinylique, l'ester propargylique, l'ester (CH-) p-nitrophénylique, l'ester 2,4-dinitrophénylique, l'ester trichlorophénylique, l'ester pentachlorophénylique, l'ester mésylphénylique, l'ester phénylazophénylique, le thioester phénylique, le thioester p-nitrophénylique, le thioester p-crésylique, le thioester carboxyméthylique, l'ester pyranylique, l'ester pyridylique, l'ester pipéridylique,
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le thioester 8-quinolylique, etc),
ou un ester avec un composé N-hydroxylé (par exemple la N, N-diméthylhydroxylamine, la l-hydroxy-2- (lH)-pyridone, la N-hydroxysuccinimide, la N-hydroxyphtalimide, le l-hydroxy-6-chloro-lH-benzotriazole, etc), et analogues. Ces dérivés réactifs peuvent être de manière facultative choisis parmi eux selon le genre du composé (XIV) à utiliser.
La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant classique tel que l'eau, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, la N, N-diméthylformamide, la pyridine ou tout autre solvant organique qui n'influence pas défavorablement la réaction. Ces solvants classiques peuvent être également
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utilisés dans un mélange avec l'eau.
Quand le composé (XIV) est utilisé sous forme d'acide libre ou sous forme de son sel dans la réaction, la réaction est de préférence réalisée en présence d'un agent de condensation classique tel que la N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, la N-cyclohexyl-N'-morpholinoéthylcarbodiimide, la -cyclohexyl-N'- (4-diéthylaminocyclohexyl) carbodiimide, la N, N'-diéthylcarbodiimide, la N, N'-diiso-
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propylcarbodiimide, la N-éthyl-N'- carbodiimide, N, N-carbonylbis- la pentaméthylènecétène-N-cyclohexylimine, la diphénylcétèneN-cyclohexylimine, l'éthoxyacétylène, le l-alcoxy-l-chloro- éthylène, le phosphite de trialkyle, le polyphosphate (3-diméthylaminopropyl)d'éthyle, le polyphosphate d'isopropyle, l'oxychlorure de phosphore (chlorure de phosphoryle), le trichlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle,
la triphénylphosphine, un sel de 2-éthyl-7-hydroxybenziso- xazolium, un sel intra-moléculaire d'hydroxyde de 2-éthyl-5- (m-sulfophényl) isoxazolium, le l- (p-chlorobenzènesulfonyloxy) 6-chloro-lH-benzotriazole, un réactif dit de Vilsmeir préparé par la réaction de la diméthylformamide avec le chlorure de thionyle, le phosgène, l'oxychlorure de phosphore, etc ; ou analogues.
La réaction peut être aussi réalisée en présence d'une base minérale ou organique telle qu'un bicarbonate de métal alcalin, une trialkyl (inférieur) amine, la pyridine, une N- (alkyl inférieur) morpholine, une N, N-di (alkylinférieur) benzylamine ou analogues. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante.
Dans la présente réaction, un isomère syn du composé recherché (Ib) peut être obtenu de préférence en conduisant la présente réaction du composé (Ia) avec l'isomère syn correspondant du composé de départ (XIV).
PROCEDE 2
Le composé recherché (I) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (II) ou son sel à une
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réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy.
Un sel convenable du composé (II) peut être indiqué comme étant le sel d'addition avec les acides indiqué à titre d'exemple pour le composé (Ia).
Dans la présente réaction d'élimination, tous les procédés classiques utilisés dans la réaction d'élimi- nation du groupe de protection du radical carboxy, par exemple l'hydrolyse, la réduction, l'élimination en utilisant un acide de Lewis, etc, sont applicables. Quand le groupe de protection du radical carboxy est un ester, il peut être éliminé par hydrolyse ou élimination en utilisant un acide de Lewis. L'hydrolyse est de préférence réalisée en présence d'une base ou d'un acide. Une base convenable peut comprendre une base minérale et une base organique comme mentionné précédemment.
Un acide convenable peut comprendre un acide organique (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, etc) et un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc).
La présente hydrolyse est ordinairement réalisée dans un solvant organique, dans l'eau ou dans un solvant mélangé.
La température de réaction n'est pas critique et elle peut être convenablement choisie selon le genre de groupe de protection du groupe carboxy et le procédé d'élimination.
L'élimination en utilisant un acide de Lewis est préférable pour éliminer un ester aralkylique inférieur substitué ou non substitué et réalisée en faisant réagir le composé (II) ou son sel avec un acide de Lewis tel qu'un trihalogénure de bore (par exemple le trichlorure de bore, le trifluorure de bore, etc), un tétrahalogénure de titane (par exemple le tétrachlorure de titane, le tétrabromure de titane, etc), un tétrahalogénure d'étain (par exemple le tétrachlorure d'étain, le tétrabromure d'étain, etc),
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un halogénure d'aluminium (par exemple le chlorure d'aluminium, le bromure d'aluminium, etc), un acide trihaloacétique (par exemple l'acide trichloroacétique, l'acide trifluoroacétique, etc) ou analogues.
Cette réaction d'élimination est de préférence réalisée en présence d'agents d'emprisonnement des cations (par exemple l'anisol, le phénol, etc) et est ordinairement réalisée dans un solvant tel qu'un nitroalcane (par exemple le nitrométhane, le nitroéthane, etc), un halogénure d'alkylène (par exemple le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, etc), l'éther diéthylique, le sulfure de carbone, ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction. Ces solvants peuvent être utilisés sous forme de mélange.
L'élimination par réduction peut être appliquée de préférence pour éliminer le groupe de protection tel qu'un ester haloalkylique inférieur (par exemple l'ester 2-iodoéthylique, l'ester 2,2, 2-trichloroéthylique, etc), un ester aralkylique inférieur (par exemple l'ester benzylique, etc) ou analogues.
Un procédé de réduction appliqué à la réaction d'élimination peut comprendre, par exemple, une réduction en utilisant une combinaison d'un métal (par exemple zinc, amalgame de zinc, etc) ou d'un sel de composé de chrome (par exemple le chlorure chromeux, l'acétate chromeux, etc) et d'un acide organique ou d'un acide minorai (par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide chlorhydrique, etc) et une réduction catalytique classique en présence d'un catalyseur métallique classique (par exemple du palladium-carbone, du nickel de Raney, etc).
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant la température ambiante ou en chauffant.
La présente réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy comprend, dans son domaine de protection, dans les cas où un ou plusieurs autres groupes carboxy protégés et/ou amino protégés sont transformés en groupes carboxy libres et/ou amino libres correspondants durant la réaction ou
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l'étape de post-traitement du présent procédé.
PROCEDE 3
Le composé recherché (I) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (III) ou son sel avec un agent d'alkylation inférieur.
Un sel convenable du composé (I) ou (III) peut être indiqué comme étant un de ceux comme indiqués ci-dessus à titre d'exemples pour le composé (Ia).
L'agent d'alkylation inférieur à utilise-dans la présente réaction d'alkylation peut comprendre un agent classique tel qu'un sulfate de mono (ou di) alkyle inférieur (par exemple le sulfate de diméthyle, etc), un alcane (inférieur) sulfonate d'alkyle inférieur (par exemple le méthanesulfonate de méthyle, etc), un haloalcane inférieur (par exemple le bromométhane, l'iodométhane, l'iodoéthane, etc) ou analogues.
Quand un ester alkylique inférieur d'un acide est utilisé comme agent d'alkylation inférieur, la réaction est entièrement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le tétrahydrofurane, l'éthanol, l'éther, la diméthylformamide, ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction.
La présente réaction est de préférence réalisée en présence d'une base telle qu'une base minérale ou une base organique comme mentionné précédemment.
La température de réaction n'est pas critique, et la réaction est ordinairement réalisée à une température allant du refroidissement jusqu'au chauffage aux alentours du point d'ébullition du solvant.
PROCEDE 4
Le composé recherché (Ia) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ib) ou son sel à une réaction de désacylation.
La présente réaction de désacylation est réalisée selon un procédé classique tel que l'hydrolyse, la réduction, la désacylation en utilisant un acide de Lewis, un
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procédé de désacylation par réaction du composé (Ib) avec un agent d'iminohalogénation et puis avec un agent d'imino- éthérification et, si cela est nécessaire, en soumettant le composé résultant à l'hydrolyse, ou analogues.
Parmi ces procédés,"le procédé de désacylation par réaction du composé (Ib) avec un agent d'iminohalogénation et avec un agent d'iminoéthérification et, si cela est nécessaire, en soumettant le composé résultant à l'hydrolyse"est un procédé préférable.
Un agent d'iminohalogénation convenable peut comprendre un halogénure de phosphore (par exemple le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le pentabromure de phosphore, etc), l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le phosgène et analogues. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante.
Dans le cas où le composé (Ib) a un groupe carboxy libre en position 4, cette réaction est de préférence réalisée en protégeant le groupe carboxy libre avec un agent de silylation (par exemple le chlorure-de triméthylsilyle, la triméthylsilylacétamide, la bis (triméthylsilyl) acétamide, etc), avant cette réaction.
Un agent d'iminoéthérification convenable mis à réagir avec le produit réactionnel ainsi obtenu peut comprendre un alcool, un alkylate métallique et analogues.
Un alcool convenable peut comprendre un alcanol (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, le t-butanol, le l, 3-butandiol, etc) qui peut être substitué par un groupe alkoxy (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc). Un alkylate métallique convenable peut comprendre un alkylate de métal alcalin (par exemple un alkylate de sodium, un alkylate de potassium, etc), un alkylate de métal alcalino-terreux (par exemple un alkylate de calcium, un alkylate de baryum, etc) et analogues. La température de réaction n'est pas
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critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante.
Le produit ainsi obtenu est, si cela est nécessaire, soumis à l'hydrolyse. L'hydrolyse peut facilement être réalisée en déversant le mélange réactionnel obtenu ci-dessus dans l'eau, mais on peut au préalable ajouter un solvant hydrophile (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc), une base (par exemple bicarbonate de métal alcalin, trialkylamine, etc) ou un acide (par exemple de l'acide chlorhydrique dilué, de l'acide acétique, etc) à l'eau.
La température de réaction n'est pas critique et peut être convenablement choisie selon le genre de groupe de protection du groupe amino et le procédé d'élimination comme mentionné ci-dessus, et la présente réaction est de préférence réalisée dans des conditions modérées telles qu'en refroidissant, à la température ambiante ou à une température légèrement élevée.
La présente invention comprend, dans son domaine de protection, le cas où le groupe carboxy protégé est transformé en groupe carboxy libre selon les conditions réactionnelles et les genres de groupes de protection au cours de la réaction ou dans le post-traitement. L'hydrolyse peut comprendre un procédé utilisant un acide ou une base et analogues. Ces procédés peuvent être choisis selon le genre de groupes acyle à éliminer.
Un acide convenable peut comprendre un acide organique ou un acide minéral, par exemple, l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique et analogues.
L'acide convenable pour la réaction peut être choisi selon le genre de groupe acyle à éliminer. Quand la réaction de désacylation est conduite avec l'acide, elle peut être réalisée en présence ou en l'absence d'un solvant. Un solvant convenable peut comprendre un solvant organique, de l'eau ou un solvant mélangé. Quand l'acide trifluoroacctique,
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est employé, la réaction de désacylation peut être de préférence réalisée en présence d'anisol.
Une base convenable peut comprendre, par exemple, une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple la soude, la potasse, etc), un hydroxyde de métal alcalino-terreux (par exemple la magnésie, la chaux, etc), un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc), un carbonate de métal alcalino-terreux (par exemple le carbonate de magnésium, le carbonate de calcium, etc), un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc), un acétate de métal alcalin (par exemple l'acétate de sodium, l'acétate de potassium, etc), un phosphate de métal alcalino-terreux (par exemple le phosphate de magnésium, le phosphate de calcium, etc), un phosphate acide de métal alcalin (par exemple le phosphate acide disodique, le phosphate acide dipotassique, etc), ou analogues,
une base organique telle qu'une trialkylamine (par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, etc), la picoline, la N-méthylpyrrolidine, la N-méthylmorpholine, le 1, S-diazabicycloL 4, 3, 0/non-5-ène, le
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1, 4-diazabicyclo/2, 2, le l, 5-diazabicycloL5, 4, P/ undécène-5, ou analogues. L'hydrolyse utilisant une base est souvent réalisée dans l'eau ou dans un solvant organique hydrophile ou dans un solvant mélangé.
La réduction peut comprendre, par exemple, la réduction avec un borohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure de sodium, etc), la réduction catalytique et analogues.
La température de réaction n'est pas critique, et la réaction est normalement réalisée à une température allant du refroidissement jusqu'au chauffage.
La présente invention comprend, dans son domaine de protection, les cas où un type d'isomère tautomère est transformé en autre type d'isomère tautomère durant la réaction et/ou l'étape de post-traitement de chaque procédé.
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PROCEDE 5
Le composé recherché (Id) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ic) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe amino.
La présente réaction d'élimination peut être réalisée selon une manière semblable à celle du procédé 4.
Le composé recherché (I) peut être transformé en son sel pharmaceutiquement acceptable comme mentionné précédemment par un procédé classique.
Les procédés pour préparer les composés de départ de la présente invention sont expliqués en détail dans ce qui suit.
PROCEDE A i) : (IV)- (V)
Le composé (V) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (IV) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel avec la triphénylphosphine-
La présente réaction peut être réalisée dans un solvant tel que l'eau, un tampon phosphaté, l'acétone, le chloroforme, l'acétonitrile, le nitrobenzène, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, la formamide, la diméthylformamide, le méthanol, l'éthanol, l'éther, le tétrahydrofurane, le diméthylsulfoxyde, ou tout autre solvant organique qui n'influence pas défavorablement la réaction, de préférence dans des solvants organiques ayant de fortes polarités. Parmi les solvants, les solvants hydrophiles peuvent être utilisés sous forme d'un mélange avec de l'eau.
La présente réaction est de préférence réalisée en présence d'un halogénure de métal alcalin (par exemple iodure de sodium, iodure de potassium, etc), d'un thiocyanate de métal alcalin (par exemple le thiocyanate de sodium, le thiocyanate de potassium, etc) etc. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée à la température ambiante, en chauffant légèrement ou fortement.
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ii) : (V) (VI)
Le composé (VI) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (V) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel avec un agent d'acylation.
La réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 1. iii) : (VIa) + (VII) --7 (lIa)
Le composé (IIa) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (VIa) ou son sel avec le composé (VII) ou son sel.
La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, la diméthylformamide, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant, à la température ambiante ou en chauffant.
PROCEDE B i) : (IV) -7 (IVa)
Le composé (IVa) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (IV) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel avec un agent d'acylation.
La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 1 mentionné précédemment. ii) : (IVb) -7 (Va)
Le composé (Va) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (IVb) ou son sel avec la triphénylphosphine.
La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé A-i mentionné ci-dessus. iii) : (VIII)-- > (Va)
Le composé (Va) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (VIII) ou son dérivé réactif sur le groupe hydroxyméthyle ou son sel avec la triphénylphosphine.
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La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé A-i mentionné cidessus. iv) : (Va) + (IX)- > (IIIa)
Le composé (IIIa) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (Va) ou son sel avec le composé (IX) ou son sel.
La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofurane, la diméthylformamide, l'acétate d'éthyle ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction.
La réaction est de préférence réalisée en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, une trialkylamine, la pyridine ou analogue et de préférence, elle est réalisée dans des conditions à peu près alcalines ou neutres. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant, à la température ambiante ou en chauffant.
PROCEDE B- (2) i) : (VIII)-- (IX)
Le composé (IX) ou son sel peut être préparé en oxydant le composé (VIII) ou son dérivé réactif sur le groupe hydroxyméthyle ou son sel.
Un dérivé réactif convenable sur le groupe hydroxyméthyle du composé (VIII) peut comprendre le composé où le groupe hydroxyméthyle du composé (VIII) est transformé en groupe méthyle ayant un reste acide tel qu'un halogène (par exemple le chlore, le brome, etc), un groupe arènesulfonyloxy (par exemple le groupe p-toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy, etc), un groupe haloformyloxy (par exemple le groupe chloroformyloxy, etc) ou analogues.
Un oxydant convenable à utiliser dans cette réaction d'oxydation peut comprendre des oxydants classiques qui peuvent oxyder le groupe hydroxyméthyle ou ses dérivés réactifs sur le groupe hydroxyméthyle en groupe formyl.
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L'oxydant peut comprendre (1) un diméthylsulfoxyde activé formé par une réaction de diméthylsulfoxyde et de la dicyclohexylcarbodiimide, du diméthylsulfoxyde et de l'anhydride acétique, du diméthylsulfoxyde et du pentoxyde de phosphore, du diméthylsulfoxyde et de l'anhydride sulfurique-pyridine, du diméthylsulfoxyde et de la cétèneimine, du diméthylsulfoxyde et du chlore, du diméthylsulfoxyde et de l'acétate mercurique, du sulfure de diméthyle et de la N-chlorosuccinimide, du sulfure de diméthyle ou du sulfure de méthyle et de phényle) et du chlore, etc ;
(2) un composé de chrome tel que du trioxyde de chrome-pyridine, du trioxyde de chrome-acide sulfurique, un bichromate de métal alcalin (par exemple le bichromate de sodium, le bichromate de potassium, etc. ), un chromate d'alkyle inférieur (par exemple le chromate de t-butyle, etc) et analogues.
L'oxydation en utilisant le'diméthylsulfoxyde et la dicyclohexylcarbodiimide est de préférence réalisée en présence d'un donneur de protons tel qu'un acide (par exemple acide. phosphorique, acide trifluoracétique, acide dichloroacétique, etc), d'un mélange d'acide et d'une base (par exemple acide trifluoracétique-pyridine, acide phosphorique-pyridine, etc) ou analogues.
La présente réaction d'oxydation est réalisée sans acide ou sans base ou en présence d'un acide ou d'une base et elle est choisie de manière facultative selon le genre d'oxydant à utiliser.
La présente oxydation est réalisée sans solvant ou avec solvant tel que le benzène, le toluène, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, l'éther diéthylique, la diméthylformamide, ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction, solvant est choisi de manière facultative selon le genre d'oxydant à utiliser.
Dans le cas où le composé de départ de la présente réaction d'oxydation est sous forme de dérivé réactif sur le groupe hydroxyméthyle, un oxydant convenable peut
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comprendre le diméthylsulfoxyde et analogues. La présente oxydation est de préférence réalisée en présence d'une base (par exemple bicarbonate de sodium, triéthylamine, etc).
La température de réaction d'oxydation de ce procédé n'est pas critique et la réaction est réalisée en refroidissant, à la température ambiante, sous un léger ou un fort chauffage. La température de réaction est de manière
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facultative choisie selon le genre d'oxydant à utiliser. ii) : (IX)-
Le composé (X) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (IX) ou son sel à une réaction d'isomérisation.
La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofurans, le diméthylsulfoxyde, l'acétate d'éthyle ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction.
La réaction est de préférence réalisée en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, une trialkylamine, la pyridine ou analogues.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est de préférence réalisée en refroidissant ou à la température ambiante. iii) : (X) + (XI)- > (XII)
Le composé (XII) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (X) ou son sel avec le composé (XI) ou son sel. La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé B- (l)-iv),
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mentionné précédemment. iv) : (XII)- > Le composé (XIII) ou son sel peut être préparé en oxydant le composé (XII) ou son sel.
La présente réaction d'oxydation peut être réalisée par un procédé classique qui est appliqué pour la trans-
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u formation de-S-en¯+¯, en utilisant un oxydant, tel acide JI- l'acide peracétique, l'ozone, l'eau oxygénée, l'acide périodique ou analogues.
La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est de préférence réalisée en refroidissant ou à la température ambiante. v) : (XIII) -7' (IIIa)
Le composé (IIIa) ou son sel peut être préparé en réduisant le composé (XIII) ou son sel.
La présente réduction peut être réalisée par un procédé classique qui est appliqué à la transformation de en-S-, par exemple en utilisant du trichlorure de - Sphosphore, une combinaison de chlorure stanneux et de chlorure d'acétyle, une combinaison d'un iodure de métal alcalin (par exemple l'iodure de sodium, etc) et d'un anhydride trihaloacétique (par exemple l'anhydride trifluoro- acétique, etc) et analogues.
La présente réduction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'acétone, le dioxane, l'acétonitri- le, la diméthylformamide, le benzène, l'hexane, le chloro- forme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante.
PROCEDE B- (3) i) : (IIIb) ----7 (IIIc)
Le composé (IIIc) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (IIIb) ou son sel à une réaction de désacylation.
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La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 4 mentionné ci-dessus. ii) : (IIIc)-- > (IIIb)
Le composé (IIIb) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (IIIc) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel avec un agent d'acylation.
La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 1 mentionné ci-dessus.
PROCEDE B- (4) i) : (IIId) (III)
Le composé (III) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (IIId) ou son sel à la réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy.
La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 2 mentionné ci-dessus.
PROCEDE B- (5)
Le composé recherché (IIIf) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ille) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe amino.
Un sel convenable du composé (Ille) peut être indiqué comme étant un de ceux donnés à titre d'exemples pour le composé (I).
La réaction d'élimination est réalisée selon un procédé classique tel que l'hydrolyse, la réduction, un procédé traitant le composé (IIIe), où la partie amino protégée est un groupe acylamino, avec un agent d'iminohalogénation, un agent d'iminoéthérification et puis, si cela est nécessaire, en hydrolysant le produit résultant ; ou analogues. L'hydrolyse peut comprendre un procédé utilisant un acide ou une base ou de l'hydrazine et analogues. Ces procédés peuvent être choisis selon le genre de groupes de protection à éliminer.
Parmi ces procédés, l'hydrolyse utilisant un acide est un des procédés les plus courants et préférables pour éliminer les groupes de protection tels qu'un groupe alcoxycarbonyle substitué ou non substitué, par exemple
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t-pentyloxycarbonyle, un groupe alcanoyle inférieur (par exemple le groupe formyle, acétyle, etc), un groupe cycloalcoxycarbonyle, un groupe aralcoxycarbonyle substitué ou non substitué, un groupe aralkyle (par exemple le groupe trityle), un groupe phénylthio substitué, un groupe aralkylidène substitué, un groupe alkylidène substitué, un groupe cycloalkylidène substitué ou analogues.
Un acide convenable comprend un acide organique ou minéral tel que l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique et analogues, et l'acide très convenable est un acide qui peut facilement être retiré du mélange réactionnel d'une manière classique telle que la distillation sous pression réduite, par exemple l'acide formique, l'acide trirluoroacëtique, l'acide chlorhydrique, etc. Les acides peuvent être choisis selon le genre de protection à éliminer. Quand la réaction d'élimination est conduite avec un acide, elle peut être réalisée en présence ou en l'absence d'un solvant. Un solvant convenable comprend l'eau, un solvant organique classique ou leurs mélanges.
La réaction d'élimination en utilisant de l'acide tri : : luoroac6tique peut être réalisée en présence d'anisol.
L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est couramment appliquée pour éliminer un groupe de protection du groupe amino, du type phtaloyle ou succinyle.
L'élimination en utilisant une base est utilisée pour éliminer un groupe acyle tel que le groupe trifluoroacétyle. Une base convenable peut comprendre une base minérale et une base organique.
L'élimination par réduction est généralement appliquée pour éliminer le groupe de protection, par exemple un groupe haloalcoxycarbonyle (par exemple le groupe trichloroéthoxycarbonyle, etc), un groupe aralcoxycarbonyle substitué ou non substitué (par exemple le groupe benzyloxycarbonyle, etc), le groupe 2-pyridylméthoxycarbonyle, etc.
Une réduction convenable peut comprendre, par exemple, une réduction avec un borohydrure de métal alcalin (par exemple
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le borohydrure de sodium, etc), une réduction avec une combinaison d'un métal (par exemple l'étain, le zinc, le fer, etc) ou de ce métal avec un composé de sel métallique (par exemple le chlorure chromeux, l'acétate chromeux, etc) et d'un acide organique ou minéral (par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide chlorhydrique, etc) ; et la réduction catalytique. Un catalyseur convenable comprend un catalyseur classique, par exemple le nickel de Raney, l'oxyde de platine, du palladium-carbone et analogues.
Parmi les groupes de protection, le groupe acyle peut généralement être éliminé par hydrolyse. Spécialement, les groupes alcoxycarbonyle à substitution halogénée et 8quinolyloxycarbonyle sont ordinairement éliminés en traitant avec un métal lourd tel que le cuivre, le zinc ou analogues.
Parmi les groupes de protection, le groupe acyle peut aussi être éliminé en traitant avec un agent d'imiro- halogénation (par exemple l'oxychlorure de phosphore, etc) et un agent d'iminoéthérification tel qu'un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc) si cela est nécessaire, suivi d'hydrolyse.
La température de réaction n'est pas critique et peut convenablement être choisie selon le genre de groupe de protection du groupe amino et le procédé d'élimination comme mentionné ci-dessus, et la réaction est de préférence réalisée dans un état modéré tel qu'en refroidissant ou à une température légèrement élevée.
La présente invention comprend, dans son domaine de protection, les cas où un autre ou plusieurs autres groupes amino protégés et/ou groupes carboxy protégés sont transformés en groupes amino libres et/ou en groupes carboxy libres correspondants durant la réaction ou l'étape de post-traitement du présent procédé.
Les composés recherchés (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables de la présente invention sont de nouveaux composés qui présentent une forte activité antibactérienne et inhibent la croissance d'un grand nombre de
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microorganismes pathogènes comprenant des bactéries Gram-positives et Gram-négatives et sont utiles comme agents antimicrobiens. Dans des buts thérapeutiques, les composés selon la présente invention peuvent être utilisés sous forme de préparations pharmaceutiques classiques qui contiennent ces composés, en tant qu'ingrédients actifs, mélangés avec un support pharmaceutiquement acceptable tel qu'un excipient solide ou liquide organique ou minéral convenable pour l'administration orale, parentérale ou externe.
Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous forme solide telle que des capsules, des tablettes, des dragées, des onguents ou des suppositoires, ou sous forme liquide telle que des solutions, des suspensions ou des émulsions. Si on le désire, on peut inclure, dans les préparations cidessus, des substances auxiliaires, des agents de stabilisation, des agents mouillants ou émulsionnants, des tampons et d'autres additifs couramment utilisés.
Alors que la dose des composés varie selon l'âge ou l'état du malade, une dose unique moyenne d'environ 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg et 1000 mg des composés selon la présente invention s'est révélée efficace pour traiter des maladies infectieuses provoquées par les bactéries pathogènes. En général, des quantités entre 1 mg/ organisme et environ 6000 mg/organisme ou même plus peuvent être administrées par jour.
Pour illustrer l'utilité du composé recherché, les activités antimicrobiennes d'un composé représentatif de la présente invention sont présentées ci-dessous.
Concentration d'inhibition minima (A) Procédé expérimental
L'activité antibactêrienne in vitro a été déterminée par le procédé de dilution double sur plaque d'agaragar comme décrit ci-dessous.
Le contenu d'une boucle d'une culture, réalisée
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toute la nuit, de chaque souche expérimentale dans un 0 bouillon de Trypticase-soja (10 cellules viables par ml)
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a été amené à se développer en stries ou en bandes sur de l'agar-agar-infusion de coeur (agar-agar-HI) contenant des concentrations graduelles du composé expérimental représentatif, et la concentration d'inhibition minima (CIM) a été exprimée en ug/ml après incubation à 370C pendant 20 heures.
(B) Compsés expérimentaux (1) Un 7-/2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-2- éthoxyiminoacétamido]-3- [2-(1-méthyl-3-pyridinio)vinyl]- 3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (mélange cis, trans).
(2) Un 7-/2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-
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éthoxyiminoacétamido/-3-2- céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
(C) Résultats
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<tb>
<tb> (l-méthyl-3-pyridinio) <SEP> vinyl/-3-C, <SEP> M. <SEP> (jugf/ml) <SEP>
<tb> Souches <SEP> expérimentatles
<tb> (1) <SEP> (2)
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 35 <SEP> < <SEP> 0,025 <SEP> < <SEP> 0,025
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> 2 <SEP> 0,050 <SEP> 0,50
<tb> Citrobacter <SEP> freundii <SEP> 75 <SEP> 0,780 <SEP> 1,56
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 60 <SEP> 0,050 <SEP> 0,050
<tb>
Les préparations et les exemples suivants sont donnés pour illustrer la présente invention avec plus de détails.
Préparation des composés de départ de la présente invention Préparation 1
1) Du réactif de Jones (14,5 ml) a été ajouté goutte à goutte à une suspension de 7-[2-(2-formamido- thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidc/-3-hydroxyméthyl-3- céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (19, 5 g)
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dans de l'acétone (300 ml) entre 0 et 30C en agitant et le mélange a été agita pendant 20 minutes a la même tempé- rature. Le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a été lavé avec de l'acétone.
Dans le mélange du filtrat et des lavages on a ajouté de l'acétate d'éthyle (300 ml), on a lavé avec de la saumure et séché avec du sulfate de magnésium.
La solution a été évaporée et le résidu a été pulvérisé dans de l'éther diéthylique pour donner du 7-/2- (2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidj0/-3- formyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (13, 7 g).
IR (Nujol) : 3250,1780, 1720,1670, 1600,1540 cm-1
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RMNN (DMSO-d-) : 3, 67 (2H, s), 3, 95 (3H, s), 5, 45 (lH, d, o J=5Hz), 6, 15 dd, J=5, 8Hz), 7, 30 (lH, s), 7, 23-7, 77 (11H, m), 8, 57 (1H, s), 9, 53 (lH, s), 9, 83 (lH, d, J=8Hz), 12, 70 (lH, s).
2) Une solution de 7-L2- 2-méthoxyiminoacétamidQ/-3-formyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (3 g) et de triéthylamine (0,45 g) dans du tétrahydrofurane (30 ml) a été agitée à la température ambiante pendant 40 minutes. Dans le mélange réactionnel, on a ajouté de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on a lavé avec de l'acide chlorhydrique à 3% et de la saumure. La solution organique a été séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu a été pulvérisé dans de l'éther diisopropylique pour donner du 7-L2- (2- formamidothiazol-4-yl) -2-méthoxyiminoacétamido]-3-formyl- 2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (2,48 g).
IR (Nujol) : 1780,1730, 1665 cm RMN (DMSO-d) : 3,93 (3H, s), 5,3 (1H, d, J=4Hz), 5,43 (lH, s), 5,73 (lH, d. d, J=4,8Hz), 6,83 (lH, s), 7,13-
7,72 (10H, m), 7, 53 (lH, s), 8,3 (lH, s), 8,57 (lH, s),
9,40 (lH, s), 9,80 (lH, d, J=8Hz), 12,63 (lH, large s).
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3) A une solution de 7-L2-méthoxyimino-2- formamidothiazol-4-yl) boxylate de o
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3-pyridazinylméthy1triph2ny1phosphonium osphonium (1, 15 g) dans du chlorure de méthylène (40 ml) et dans de l'eau (40 ml) on a ajouté du sulfate acide de tétra-n-butylammonium (25 mg).
La solution a été réglée à un pH de 8,5 avec une solution aqueuse de carbonate de potassium à 20% et agitée à la température ambiante pendant 3 heures. La solution résul- tante a été réglée à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10%. La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été soumis à la chromatographie sur
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colonne sur du gel de silice pour donner du 7-/2-methoxyimino-2- pyridazinyl) vinyl/-2-céphem-4-carboxylate yrL p (isomère syn) (isomère trans) (0,2 g).
IR (Nujol) : 3170, 1778,1740, 1670,1620 cm-1 RMN J (DMSO-d.) : 3,90 (3H, s), 5,30 (IH, d, J=4Hz),
5,67 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 5,80 (1H, s), 6,83 (lH, s),
6,9-7, 7 (16H, m), 8,47 (lH, s), 9,0 (1H, m), 9,68 (1H, d, J=8Hz), 12,6 (1H, large s).
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4) une solution de 7-L2-méthoxyimino-2formamidothiazol 2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) (2,1 g) dans du chlorure de méthylène (40 ml), on a ajouté une solution d'acide m-chloroperbenzoique à 70% (0,87 g) dans du chlorure de méthylène (20 ml) à-35 C avec agitation. Le mélange réactionnel a été agité à la même température pendant 20 minutes. La solution résultante a été lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5%. La couche organique séparée a été concentrée sous pression réduite et le résidu a été trituré dans de l'éther liisopropylique rour donner du l-oxyde de 7-[2-méthoxyimido-2-(2-forma- midothiazole-4-yl) acétamido]-3-[2-(3-pyridazinyl)vinyl]-3céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomè- re trans) (1, 85g).
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IR (Nujol) : 3200,1786, 1710 (épaulement), 1665 en RMN (DMSO-d.) : 3,91 (2H, m), 3,97 (3H, s), 5, 17 (1H, d,
J=5Hz), 6,13 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,12 (1H, s),
7,2-7, 8 (14H, m), 8,10 (1H, d, J=16Hz), 8,58 (1H, s),
9,17 (lH, m), 9,33 (1H, d, J=8Hz), 12,4 (1H, large s).
5) A une solution de l-oxyde de 7-L2-méthoxyimino- 2- (2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-[2-(3-pyridazinyl) vinyl/-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) (1,8 g) dans de la N, N-diméthylformamide (18 ml), on a ajouté du trichlorure de phosphore (0,45 ml) à-30 C avec agitation. Le mélange réactionnel a été agité entre-15 et-10 C pendant 30 minutes et ajouté goutte à goutte à de la glace-eau (100 ml). La suspension a été réglée à un pH de 7,5 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.
Le précipité a été rassemblé par filtration, lavé avec de l'eau, séché sous pression réduite et soumis à une chromatographie sur colonne sur du gel de
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silice pour donner du 7-L2-méthoxyimino-2- thiazol céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) (0,9 g).
IR (Nujol) : 1780,1710, 1671 cm'
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RMN (DMSO-d.) : 3, 93 (3H, s), 4, 0 (2H, m), 5, 35 (1H, d, b J=5Hz), 6,02 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,06 (1H, s), 7,2 (lH, d, J=16Hz), 7,2-7, 8 (13H, m), 7,88 (1H, d, J=16Hz), 8,55 (1H, s), 9,13 (1H, m), 9,82 (1H, d, J=8Hz), 12,6 (1H, large s).
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6. Dans une solution de 7-L (2-formamidothiazol-4-yl) 2- 2-méthoxyimino-2-vinyl/-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) (0,85 g) dans du méthanol (45 ml) et dans du tétrahydrofurane (9 ml), on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (0,56 ml) et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1,5 heure. La solution résultante a été réglée à un pH de 7,0 avec une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle (150 ml).
La couche organique a été lavée
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avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide
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pour donner du 7-2-méthoxyimino-2- -4-yl) acétamidQ/-3-L2- de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) (0, 68 g).
IR (Nujol) : 3300, RMN 6 (DMSO-d) : 3, 87 (3H, s), 3, 9 (2H, m), 5, 33 (1H, d, (2-aminothiazoJ=5Hz), 5, 93 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,78 (lH, s), 7,03 (1H, s), 7,12 (1H, d, J=16Hz), 7,1-7, 8 (14H, m), 7,84 (1H, d, J=16Hz), 9,10 (li, m), 9,67 (1H, d, J=8Hz).
7) A une solution de 7-L2-méthoxyimino-2- (2-
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aminothiazol /- 3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère (isomère trans) (0,65 g) dans du chlorure de méthylène (6, 5 ml) et dans de l'anisol (1, 5 ml), on a ajouté de l'acide trifluoracétique (3,0 ml) en refroidissant par de la glace avec agitation. Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes. La solution résultante a été ajoutée goutte à goutte à de l'éther diisopropylique (100 ml) et le précipité a été rassemblé par filtration et dissous dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse (100 ml) a été lavée avec de l'acétate d'éthyle (50 ml) deux fois, concentrée jusqu'à 30 ml sous pression réduite et réglée à un pH de 3,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10%.
Le précipité a été rassemblé par filtration, lavé avec de l'eau et séché sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour
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donner de l'acide 7-L2-méthoxyimino-2- yl) acétamidQ/-3-L2- carboxylique (isomère syn) (isomère trans) (0, 37 IR (Nujol) : 3250, 1775, 1660, RMN ($ (DMSO-d.) : 3, 87 (3H, s), 3, 9 (2H, m), 5, 28 d, J=5Hz), 5, 85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 77 (1H, s), 7,12 (1H, d, J=16Hz), 7,67 (2H, m), 8,00 (1H, d, J=16Hz), 9,07 (1H, m), 9,63 (1H, d, J=8Hz).
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Préparation 2
1) Du 7-phénylacétamido-3-formyl-2-céphem- 4-carboxylate de benzhydryle (5,1 g) a été ajouté au mélange de chlorure de 2-pyridylméthylènetriphényl- phosphonium (4,7 g), d'eau (25 ml) et de dichlorométhane (50 ml) et la solution a été agitée à la température ambiante pendant 2 heures en maintenant le pH entre 8,8 et 9,0 avec une solution aqueuse à 20% de carbonate de sodium.
La couche organique séparée a été lavée avec de la saumure, et séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner un produit brut. Le produit brut a été ajouté à de l'acétate d'éthyle (300 ml). Le précipité a été filtré, lavé avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther diisopropylique, et séché pour donner du 7-phénylacétamido-3- L2- (2-pyridyl) viny1/-2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) (2,8 g).
IR (Nujol) : 3150, 1770, 1730, 1670, 1620, 1535 cm' RMN (DMSO-d.) : 3,60 (2H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz),
5,50 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,72 (lH, s), 7,02 (1H, d, J=17Hz), 7,13-7, 67 (16H, m), 7,90 (1H, d, J=17Hz),
7,7-8, 50 (3H, m), 8,72 (1H, d, J=4Hz), 9,30 (lH, d,
J=8Hz).
2) Une solution d'acide m-chloroperbenzoique (9,73 g) dans du dichlorométhane (60 ml) a été ajoutée goutte à goutte à une solution de 7-phénylacétamido-3- [2-(2-pyridyl)vinyl]-2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) (27,6 g) dans du dichlorométhane (280 ml) entre-25 et-30 C et la solution a été agitée pendant 10 minutes à la même température. Le mélange réactionnel a été déversé dans l'eau (100 ml). La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse à 2% de bicarbonate de sodium et de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 1-oxyde de. 7-phénylacétamido-3-[2-(2-pyridyl)vinyl]-3-céphem-4carboxylate de benzhydryle (isomère trans) (24,5 g).
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IR (Nujol) : 3270,1780, 1700,1640, 1580,1560, 1530 cm RMN (DMSO-d ) : 3,67 (2H, s), 3,72 et 4,55 (2H, ABq, J=18Hz),
5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,93 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,02 (1H, s), 7,05 (1H, d, J=17Hz), 8,12 (1H, d, J=17Hz),
7,05-8, 67 (19H, m).
3) Du trichlorure de phosphore (15,2 g) a été
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ajouté à la solution de 1-oxyde de 7-phénylacétamido-3L2- de benzhydryle (2-pyridyl) vinyll-3-céphem-4-carboxylate(isomère trans) (22,2 g) dans du diméthylformamide (220 ml) à-30 C et la solution est agitée entre-30 et-25 C pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel a été déversé dans de l'eau froide (1 1) et les précipités résultants ont été rassemblés par filtration. Le filtrat a été dissous dans de l'acétate d'éthyle (300 ml) et la couche d'acétate d'éthyle a été lavée avec de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 7-phényl- acétamido-3-/2- (2-pyridyl) vinyl/-3-céphem-4-carboxylate
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de benzhydryle (isomère trans) (15, 9 g).
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1695, 1645, 1575, 1555, 1520 cm, RMN S : 3, 60 (2H, s), 3, 95 (2H, ABq, J=18Hz), 5, 27 (1H, d, J=5Hz), 5, 83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),
7,07 (1H, s), 7,15 (1H, d, J=17Hz), 7, 92 (1H, d,
J=17Hz), 7,17-8, 0 (18H, m), 8,60 (1H, d, J=5Hz),
9, 20 (1H, d, J=8Hz).
4) A une suspension de complexe de pyridinepentachlorure de phosphore préparée à partir de pyridine (48 g) et de pentachlorure de phosphore (12,7 g) dans du chlorure de méthylène (120 ml), on a ajouté du 7-phénylacétamido-3- [2-(2-pyridyl)vinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) (12 g) en refroidissant dans de la glace avec agitation. Le mélange a été agité à la même température pendant 30 minutes et déversé dans du méthanol (90 ml) à-25 C. La solution mélangée a encore été agitée entre-5 et-15 C pendant 10 minutes, puis elle a été évaporée sous pression réduite.
Dans le résidu, on a ajouté un mélange de tétrahydrofurane (200 ml), d'acétate d'éthyle (200 ml) et d'eau (200 ml) et le mélange a été réglé à un pH de 6,5 avec une solution aqueuse saturée de
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bicarbonate de sodium.
La couche organique séparée a été lavée avec de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 7-amino-3-[2-92-pyridinyl)vinyl]-3-céphem-4carboxylate de benzhydryle (isomère trans) (6, 6 g).
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IR (Nujol) : 3300, 1770, 1720, 1615, 1580 cm R N6 (DMSO-d6) : 3,93 (2H, ABq, J=18Hz), 4,92 (lH, d, J=5Hz), 5, 20 (lH, d, J=5Hz), 7,05 (lH, s), 7, 15 (lH, d, J=17Hz),
7,92 (leu, d, J=17Hz), 7, 17-8, 10 (15H, m), 8,50-8, 75 (IH, m).
5) Un réactif de Vilsmeier a été préparé à partir 1 d'oxychlorure de phosphore (1,29 g) et de diméthylformamide (0, 62 g) dans de l'acétate d'éthyle (30 ml) à la manière or- dinaire. De l'acide 2- (2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyimi- noacétique (isomère syn) (1,6 g) a été ajouté à la suspen- sion agitée du réactif de Vilsmeier dans de l'acétate d'éthy- le (2 ml) et du tétrahydrofurane (10 ml) en refroidissant par de la glace et agité à la même température pendant 1/2 heure pour produire une solution d'acide activé. De la N- (tri- méthylsilyl) acétamide (5,0 g) a été ajoutée à la solution agitéede7-amino-3- [2-(2-pyridyl)vinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) (3 g) dans de l'acétate d'éthyle (30 ml) et agitée entre 40 et 43 C pendant 30 minu- tes.
A la solution claire, on a ajouté la solution d'acide activé préparée ci-dessus à -20 C et on a agité à la même température pendant 30 minutes, De l'eau (30 ml) a été ajoutée à la solution résultante et la couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et à de la saumure, séchée sur du sulfate de magné- sium et évaporée pour donner du 7-[2-méthoxyimino-2-(2-for- mamidothiazol-4-yl) acétamido]-3-[2-(2-pyridyl)vinyl]-3-céphem 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) (4, 1 g).
IR (Nujol) : 3150, 1770,1710, 1670, 1610,1540 cm-
RMN 6 (DMSO-d6) : 3, 58 (2H, m), 3, 92 (3H, s),
5,38 (hui, d, J=5Hz), 6,0 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz),
7,07 (IH, s), 7, 13-8, 28 (14H, m), 8, 55 (lH, s), 8,50-8, 77 (IH, m),
9,82 (IH, d, J=8Hz).
6) Un mélange de 7-amino-3-[2-(2-pyridyl)vinyl]- 3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) (25 g)
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et de N- (triméthylsilyl) acétamide (4,2 g) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) et du tétrahydrofurane (10 ml) a été agité à la température ambiante pendant 20 minutes pour donner une solution claire. Dans la solution, on a ajouté du chlorure de 2-éthoxyimino-2- (5-amino-1, 2, 4-thiadiazol- 3-yl) acétyle (isomère syn) (1,4 g) entre-15 et-20 C et on a agité à la même température pendant 30 minutes.
De l'eau (20 ml) a été ajoutée à la solution résultante et la couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 7-/2-
EMI47.1
éthoxyimino-2- 2, 4-thiadiazol-3-yl) 3-L2- de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) (3, 6 g).
IR (Nujol) r RMN t, J=7Hz), 3, 83 (2H, m), 15 b (2H, q, J=7Hz), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,92 (1H, dd,
J=5Hz, 8Hz) 6,98 (1H, s), 7,08 (1H, d, J=17Hz),
7,60 (1H, d, J=17Hz), 7,10-8, 33 (13H, m), 8,55 (1H, d,
J=5Hz), 9,58 (1H, d, J=8Hz).
Préparation 3
1) Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 2-1).
(1) La 7-phénylacétamido-3-[2-(4-pyridyl)vinyl]- 2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans).
IR (Nujol) : 3770,1767, 1725,1645 cm-1
EMI47.2
RMN : 3, 57 (2H, s), 5, 23 (1H, d, J=4Hz), b
5,50 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 5,83 (1H, s), 6,85 (1H, s),
7, 53 (1H, s), 6,6-7, 8 (19H, m), 8, 52 (2H, d, J=6Hz),
9,16 (lH, d, J=8Hz) (2) Le 7-phénylacétamido-3-[2-93-pyridyl)vinyl]- 2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère cis)
EMI47.3
IR (Nujol) : 3250, 1760, 1720 (s), 1650, 1520 cm-1 RMN-(DMSO-d) : 3, (2H, s), 5, 20 (1H, d, J=5Hz), 5, 43
60(1H, m), 5,80 (1H, s), 6,53 (2H, s), 6,80-8, 50 (19H, m), 8,68 (2H, m), 9,27 (1H, d, J=8Hz).
<Desc/Clms Page number 48>
2) Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 2-2).
(1) Le 1-oxyde de 7-phénylacétamido-3-/2- (4-pyridyl) vinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans).
IR (Nujol) : 1770,1718, 1698,1647 cm RMN (DMSO-d.) : 3,66 (2H, s), 3,8 (2H, m), 5,07 (1H, d,
J=4Hz), 5,97 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 6,9-8, 2 (20H, m),
8,53 (2H, large s), 8,60 (1H, d, J=8Hz)
EMI48.1
(2) Le 1-oxyde de 7-phénylacétamido-3-2- pyridyl) vinylf-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère cis).
IR (Nujol) 3200, 1780, 1720, 1670 cm RMN J' (DMSO-d6) : 3, 50 (2H, m), 3, 67 (2H, s), 5, 03 (1H, b d, J= 5Hz), 5,92 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,52 (2H, s),
6,85 (1H, s), 7,0-8, 0 (17H, m), 8,47 (3H, m).
3) Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 2-3).
(1) le 7-phénylacétamido-3-[2-(4-pyridyl)vinyl]- 3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) IR (Nujol) : 3270-3170, 1772,1710, 1670 cm RMN ô" (DMSO-d.) : 3, 60 (2H, s), 3,70, 4,13 (2H, ABq, J=17Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,9-7, 7 (20H, m), 8,50 (2H, large s), 9,23 (1H, d, J=8Hz).
EMI48.2
(2) le7-phénylacétamido-3-2- 3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère cis).
IR (Nujol) : 3150, 1770, RMN c (DMSO-d6) : 3, 47 (2H, ABq, J=18Hz), 3, 57 (2H, s), 5, 27 (1H, d, J=5Hz), 5, 83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 52 (2H, s), 6, 85 (1H, s), 7, 17-8, 0 (17H, m), 8, 57 (1H, d, J=8Hz).
4) Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 2-4).
(1) Le 7-amino-3-[2-(4-pyridyl)vinyl]-3-céphem- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans).
IR (Nujol) : 1770,1719, 1583 cm
EMI48.3
RMN (DMSO-d6) : 3, 83 (2H, m), 4, 87, 5, 13 (2H, ABq, J=5Hz), J
<Desc/Clms Page number 49>
EMI49.1
6, 9-7, 6 (17H, m), 8, 45 (2K, d, J=5Hz).
(2) le7-amino-3-2- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère cis).
IR (Nujol) : 3300, 1760,1720 cm RMN # (DMSO-d6) : 3,42 (2H, ABq, J=18Hz), 4,87 (1H, d, J=5Hz), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 6,45 (2H, s), 6,77 (1H, s), 7,05-7, 67 (12H, m), 8,38 (2H, m).
(3)le7-amino-3-[2-(3-pyridyl)vinyl]-3-céphem- 4-carboxylate de benzhydryle (mélange cis, trans).
IR (Nujol) : 3300,1760, 1710 cm
EMI49.2
RMN : 3, 87 (2H, m), 4, 90 (1H, d, J=5Hz), b
5,15 (1H, d, J=5Hz), 7,0-7, 80 (15H, m), 8,43 (2H, m).
5) Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de la préparation 2-5).
EMI49.3
Le 7-L2- formamidothiazol 3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3250,1780, 1720,1680, 1540 cm-1 RMN # (DMSO-d6) : 1,43 (9H, s), 3,95 (2H, ABq, J=18Hz),
4,67 (2H, s), 5,38 (lH, d, J=5Hz), 6,0 (1H, dd,
J=5Hz, 8Hz), 7,05 (1H, s), 7,18 (1H, d, J=17Hz),
7,68 (lH, d, J=17Hz), 7,19-8, 15 (13H, m), 8,57 (1H, s), 8,50-8, 75 (1H, m), 9,75 (lH, d, J=8Hz).
6) Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 1-6).
EMI49.4
(1) Le 7-L2-méthoxyimino-2- yl) acétamidQ/-3-L2- /-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3250,1780, 1720, 1680, 1610, 1580,
1530 cm'
EMI49.5
RMN J (DMSO-d) : 3, 63 (2H, m), 3, 88 (3H, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,92 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,97 (1H, d, J=17Hz), 7,03 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=17Hz), 7,08-7, 70 (14H, m), 8,45-8, 67 (1H, m), 9,67 (1H, d, J=8Hz).
<Desc/Clms Page number 50>
EMI50.1
(2) le dichlorhydrate mëthoxyimino)-2- pyridyl) de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3200,1780, 1720,1680, 1610, 1570 cm
EMI50.2
RIM, : 1, 47 (9H, s), 3, 93 (2H, large s), b
4,72 (2H, s), 5,42 (1H, d, J=5Hz), 6,05 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,05 (1H, s), 7,18 (1H, d, J=17Hz),
7,80 (1H, J=17Hz), 7,17-8, 50 (13H, m), 8,72 (1H, d, J=5Hz), 9,92 (1H, d, J=8Hz).
7) Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 2-6).
EMI50.3
(1) Le 7-L2-éthoxyimino-2- 2, 4thiadiazol ido/-3-L2- (5-amino-1,céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3260, 1777, 1710, 1672, 1610 cm-1
EMI50.4
RMN ef : 1, 20 (3H, t, J=7Hz), 3, 85 (2H, m), b 4, 15 (2H, q, J=7Hz), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,92 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,99 (1H, s), 6,9-7, 8 (16H, m), 8,70 (2H, d, J=5Hz), 9,60 (1H, d, J=8Hz).
EMI50.5
(2) Le 7-L2-éthoxyimino-2- 2, 4thiadiazol /-3- (5-amino-1,céphe-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère cis).
IR (Nujol) : 3250,1770, 1720,1670, 1610, 1520 cm-1 RMN # (DMSO-d6) : 1,10 (3H, t, J=7Hz), 3,47 (2H, ABq,
J=18Hz), 4,22 (2H, q, J=7Hz), 5,33 (1H, d, J=5Hz),
5,97 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,50 (2H, s), 6,83 (1H, s), 7,10-7, 88 (12H, m), 8,40 (1H, m), 9,67 (1H, d, J=8Hz).
8) Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 1-7).
(1) L'acide 7-[2-méthoxyimino-2-(2-amino-
EMI50.6
t-hi-azol-4-yl) acétamid-3thiazol-4-yl) 2- 4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans). t
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EMI51.1
IR (Nujol) : 3300, 1570, 1520 RMN D (DMSO-d6) : 3, 62 (2H, m), 3, 88 (3H, s), 28 (1H, d, b acétamido/-3-J=5Hz), 4,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 78 (1H, s), 7,05 (1H, d, J=17Hz), 7,95 (1H, d, J=17Hz), 7,0-8, 18 (5H, m), 8,57 (1H, d, J=5Hz), 9,65 (1H, d, J=8Hz).
EMI51.2
(2) l'acide 2, 4thiadiazol 4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3250,1770, 1670,1620, 1575,1520 cm-1 RMN J (DMSO-d ) : 1, 12 (3H, t, J=7Hz), 3,90 (2H, ABq,
J=18Hz), 4,22 (2H, q, J=7Hz), 5,27 (1H, d, J=5Hz),
5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,03 (1H, d, J=17Hz),
7,93 (1H, d, J=17Hz), 7,17-8, 38 (3H, m), 8,58 (1H, d,
J=5Hz), 9,62 (1H, d, J=8Hz) (3) l'acide 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1, 2,4-
EMI51.3
- - thiadiazol-3-yl) 4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) 3200, 1770, 1665, 1630, 1608 cm-1 RMN ra (DMSO-d6) : 1, 28 (3H, 3, 93 (2H, m), 4, 22 b acétamido/-3-/2- (4-pyridyl) vinyl/-3-céphem-(2H, q, J=7Hz), 5,28 (lH, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,07 (1H, d, J=16Hz), 7,62 (2H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=16Hz), 8,17 (2H, large s), 8,65 (2H, d, J=5Hz), 9,60 (1H, d, J=8Hz).
EMI51.4
(4) 2, 4thiadiazol l'acide 7 -L2-éthoxyimino-2- (5-amino-1,4-carboxylique (isomère syn) (isomère cis).
IR (Nujol) : 3250, 17770, 1680, 1610, 1520 cm-1 RMN cf (DMSO-d6) : 1,18 (3H, t, J=7Hz), 3,67 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd,
J=5Hz, 8Hz), 6,57 (2H, s), 7,10-7, 88 (2H, m), 8,47 (2H, m), 9,58 (1H, d, J=8Hz)
EMI51.5
(5) l'acide 7 aminothiazol céphem-4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans). IR (Nujol) : 3250,1770, 1670,1620, 1565,1530 cm
<Desc/Clms Page number 52>
EMI52.1
v 0 5, 33 (1H, d, J=5Hz), 5, 90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),
6,87 (1H, s), 7,05 (1H, d, J=17Hz), 8,0 (1H, d,
J=17Hz), 7,0-8, 08 (3H, m), 8, 62 (lH, d, J=5Hz),
9,62 (1H, d, J=8Hz).
Préparation 4
1) De l'iodure de sodium (1,8 g) a été ajouté à une solution de 7-amino-3-chlorométhyl-3-céphem-4carboxylate de benzhydryle (5,0 g) et de triphénylphosphine (3,2 g) dans de la diméthylformamide (15 ml) en refroidissant par de la glace et agité pendant 3 heures à la température ambiante. La solution résultante a été ajoutée goutte à goutte à de l'acétate d'éthyle (250 ml) avec agitation vigoureuse. Le précipité, rassemblé par filtration, a ôté lavé avec de l'acétate d'éthyle pour donner du chlorhy- drate d'iodure de [4-benzhydryloxycarbonyl-7-amino-3-céphem- 3-ylméthylltriphénylphosphonium (9, 6 g).
IR (Nujol) : 3330,1780, 1700,1645 cm.
2) Du chlorhydrate d'iodure de (4-benzhydryloxy- carbonyl-7-amino-3-céphem-3-ylméthyl) triphénylphosphonium (5 g) a été dissous dans une solution mélangée de tétrahydrofurane (35 ml) et de 35 ml de solution aqueuse de bicarbonate de sodium (1,6 g). Dans la solution, on a ajouté une solution de chlorhydrate de chlorure de 2- (5amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyiminocétyle
EMI52.2
(isomère syn) (2, 6 g) dans du tétrahydrofurane entre-3 C et 3 C, et la solution a été agitée pendant 30 minutes en maintenant le pH entre 6,5 et 7,5 avec une solution aqueuse à 20% de carbonate de potassium. De l'acétate d'éthyle a été ajouté au mélange réactionnel et le mélange a été réglé à un pH de 10,0 avec une solution aqueuse à 20% de carbonate de potassium.
La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 7-L2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyiminoacéta-
EMI52.3
mido/-3- late de benzhydryle (isomère syn) (4, 5 g). (
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IR (Nujol) : 1740, 1640 (large) RMN 25 (3H, t, J=7, OHz), 3, 11-3, 77 (2H, m, b H20 4, 10 (2H, q, J=7, OHz), 5, 19 20 en recouvremenl.
(triphénylphosphoranediylméthyl) -3-céphem-4-carboxy-(1H, d, J=4, OHz), 5,63 (1H, m), 6,70-8, 27 (26H, m),
9,20 (1H, d, J=8, OHz).
3) Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de la préparation 8-2).
EMI53.2
L'iodure du 7-L2- 2, 4-thiadiazol-3yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3-2- vinyll-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (mélange cis, trans).
IR (Nujol) : 1780, 1720, 1660, 1610 cm-1 RMN J (DMSO-d6) 27 (3H, t, J=7, 0Hz), 3, 53 (2H, m), b 4, 20 (2H, q, J=7, OHz), 4, 31 (2H, s), 5, 37 (1H, d, J=4, 0 Hz), 5. 90 (1H, m), 6, 58-8, 30 (15E, m), 8, 73 (5-amino-l,(1H, m), 9, 54 (1H, d, J=8, OHz).
Préparation 5
1) De l'acide 2- (5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)- 2-éthoxyiminoacétique (isomère syn) (14,4 g) a été ajouté à la suspension agitée de pentachlorure de phosphore (13,8g) dans du dichlorométhane (150 ml) à-5 C et agité pendant 20 minutes entre -10 C et 0 C. De l'éther isopropylique a été ajouté au mélange réactionnel à la même température et agité pendant 10 minutes à la température ambiante.
*Le précipité a été retiré par filtration et lavé avec de l'éther isopropylique. De la N- (triméthylsilyl) acétamide
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(43, 6 g) a été ajoutée à la suspension agitée de chlorhydrate de 7-amino-3-chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (25 g) dans de l'acétate d'éthyle (250 ml) - Dans la solution telle qu'obtenue, on a ajouté le précipité ci-dessus à-10 C et on a agité pendant 30 minutes entre - 10 C et-5 C. De l'eau a été ajoutée au mélange réactionnel. La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau.
La couche organique a été séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 7-L2- (5-amino-1. 2. 4-
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thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3-chlorométhyl- 3-cépnem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (36, 8g).
IR (Nujol) : 3270, 1670, 1620 cm' RMN J : 1, 25 (3H, t, J=7, OHz), 3, 61 (2H, m), b 4, 19 (2H, q, J=7, OHz), 4,43 (2H, s), 5,24 (1H, d, J=5, 0Hz), 5,95 (1H, d-d, J=5, OHz, 8, OHz), 6,95 (lH, s), 7,36 (lOH, m), 8,12 (2H, large s), 9,59 (1H, d, J=8, OHz).
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2) Un mélange de 7-/2-(5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3-chlorométhyl-3-céphem- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (36,7 g) dans de l'acétate d'éthyle (600 ml), de triphénylphosphine (18, 8 g) et d'iodure de sodium (1 g) a été soumis à l'ébullition avec reflux pendant 100 minutes. Les précipités ont été rassemblés par filtration et lavés avec de l'acécate d'éthyle pour donner du chlorure de/4-benzhydryl- oxycarbonyl-7-/2- (5-amino-1, 2, 4-thiadiazol -3-yl)-2-éthoxy-
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iminoacétamido iminoacétamidQ/-3-céphem-3-ylméthyl/triphénylphosphonium (isomère syn) (31,1 g).
IR (Nujol) : 1770, 1670, 1600 cm-1
EMI54.4
RMN : 1, 23 (3H, t, J=7, OHz), 3, 62 (2H, m), 4, 19 b (2H, q, J=7, OHz), 5,03-5, 56 (2H, m), 5,38 (1H, d,
J=5, 0Hz), 5,95 (1H, dd, J=5, OHz, 8, OHz), 6,30 (lH, s),
7, 10-8, 07 (25H, m), 8,36 (2H, large s), 9,64 (lH, d,
J=8, OHz).
3) Du nicotinaldéhyde (1,1 g) a été ajouté à une solution de chlorure de {4-benzhydryloxycarbonyl-7[-2-(3- amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido]-3céphem-3-ylméthyl} triphénylphosphonium (isomère syn) (3,0 g) dans du tétrahydrofurane (30 ml) et de l'eau (15 ml) et la solution a été réglée à un pH de 9, 0 avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 20%. La solution a été agitée à la température ambiante pendant 2 heures en maintenant le pH entre 8, 8 et 9,2 avec une solution aqueuse à 20% de carbonate de potassium. De l'acétate d'éthyle et de l'eau ont été ajoutés à la solu-
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tion résultante. La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de magnésium.
Le produit brut obtenu par concentration a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'acétone et de dichlorométhane (taux 1 : 1) comme éluant. Les fractions éluées ont été évaporées pour donner le 7-/2-(5-amino-1, 2, 4-thiadiazol- 3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3-/2- (3-pyridyl) vinyl/-3- céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (mélange cis-trans) (1,1 g).
IR (Nujol) : 1770,1710, 1670, 1610 cm-1
EMI55.1
RMN cl (DMSO-d) : 1, 26 et 1, 30, 3H total, chaque t, J=7, OHz), 3, 48 (2H, q, J=18, OHz), 4, 21 (2H, q, J=7, 0 Hz), 5, 33 (1H, d, J=5, OHz), 5, 97 (1H, d-d, J=5, OHz, 8, OHz), 6, 51 (1H, s), 6, 83 (1H, s), 7, 07-7, 76 (13H, m), 8, 17 (2H, s), 8, 35-8,
9,74 (1H, d, J=8, OHz).
4) De l'acide trifluoroacétique (1,2 ml) a été ajouté à une suspension de 7-L2- (5-amino-1, 2, 4-thiadiazol- 3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido]-3- [(2-(3-pyridyl)vinyl]-3céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (mélange cis-trans) (1,0 g) dans du dichlorométhane (10 ml) et de l'anisol (0,65 ml) à la température ambiante et agité pendant 2 heures à la même température. Dans la solution résultante, on a ajouté de l'éther isopropylique (50 ml) et on a agité. Les précipités, rassemblés par filtration, ont été lavés avec de l'éther diisopropylique. Les précipités ont été ajoutés à un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau et réglés à un pH de 7,5 avec une solution aqueuse à 20% de carbonate de potassium.
La couche aqueuse séparée a été réglée à un pH de 3,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10% en refroidissant par de la glace. Les précipités résultants ont été séparés par filtration, lavés avec de la glace-eau et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous vide pour donner l'acide 7-L2- (5-amino-1, 2,4-thiadiazol-
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3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3-/2- céphem-4-carboxylique (isomère syn) (mélange cis-trans) (0,4 g).
IR (Nujol) : 3240, 3140, 1765, 1665,1610 cm
EMI56.2
RMN(DMSO-d) : 1, 25 et 1, 29 (3H total, chaque t, J=7, OHz), 3, 40 (2H, q, J=18, OHz), 4, 18 et 4,22 (2H total, chaque q, J=7, OHz),
5, 26 (1H, d, J=5, OHz), 5,85 (1H, d-d,
J=5, OHz, 8, OHz), 6,58 (1H, s), 7,04 (0,5H, d, J=17, OHz), 7,23-8, 24 (3,5H, m),
8,28 (2H, large s), 8,39-8, 72 (2H, m),
9,58 (1H, d, J=8, OHz).
Préparation 6
1) Le composé suivant a été obtenu de manière semblable à celle de la préparation 5-3).
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Le 7-L2- iminoacétamid/-3-/2- late de benzhydryle (isomère syn) (mélange cis-trans).
IR (Nujol) : 1765, 1670, 1640 cm-1 RMN # (DMSO-d6): 3,48 (2H, m), 3,91 (3H, s),
5,35 (1H, d, J=5, OHz),
5,98 (1H, d-d, J=5, OHz, 8,0 Hz),
6, 52 (1H, s), 6,83 (IH, s),
6,85-7, 71 (14H, m),
8,37-8, 66 (3H, m), 9,80 (1H, d, J=8, OHz)
2) Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de la préparation 5-4).
EMI56.4
L'acide 7-L2- méthoxyiminoacétamido-3-L2- carboxylique (isomère syn) (mélange cis-trans).
IR (Nujol) : 1760,1665 cm
EMI56.5
RMN 3, 43 (2H, q, J=18, OHz), b 3,92 (3H, s), 5,29 (1H, d, J=5, OHz), 5,87 (1H, d-d, J=5, OHz, 8, OHz), 6,61 (1H, s), 6,85-8, 31 (3H, m),
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7,43 et 7,46 (IH total, chaque s),
8,38-8, 77 (3H, m),
9,74 (IH, d, J=8, OHz)
3) Un mélange d'acide 7-L2- (2-formamidothiazol- 4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- [2-(3-pyridyl)vinyl]-3céphem-4-carboxylique (isomère syn) (mélange cis-trans) (0,8 g) dans du méthanol (6 ml), de tétrahydrofurane (3 ml) et d'acide chlorhydrique concentré (0,5 g) a été agité pendant 3 heures à la température ambiante.
La solution résultante a été ajoutée à un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau et réglée à un pH de 7,5 avec une solution aqueuse à 20% de carbonate de potassium. La couche aqueuse séparée a été réglée à un pH de 3,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10% en refroidissant par de la glace. Le précipité a été séparé par filtration, lavé avec de la glace-eau et séché sur du pentoxyde de phosphore sous vide peur donner de l'acide 7]-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamido/-3-2- (3-pyridyl) vinyl/-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn) (mélange cis-trans) (0,3 g).
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IR (Nujol) : 3280, RMN d : 3, 39 (2H, q, J=18, OHz),
3,85 (3H, s), 5,23 (IH, d, J=5, OHz),
5,80 (IH, d-d, J=5, OHz, 8, OHz),
6,56 (IH, s), 6,77 (IH, s),
6,80-8, 00 (3H, m), 8,35-8, 68 (2H, m),
9,65 (IH, d, J=8, OHz) Préparation 7
1) Une solution de tribromure de phosphore (5,0 g) dans du tétrahydrofurane (10 ml) a été ajoutée goutte à goutte à un mélange de 7-phénylacétamido-3- hydroxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (25,7 g) dans du tétrahydrofurane (200 ml) entre-10 et - 5 C et le mélange a été agité à la même température pendant 15 minutes. Le mélange résultant a été déversé dans un mélange d'eau (250 ml) et d'acétate d'éthyle (300 ml).
La couche organique séparée a été lavée avec de la saumure et séchée sur du sulfate de magnésium. Le
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j
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solvant a été évaporé pour donner un produit huileux. Le produit huileux brut a été dissous dans de l'acétate d'éthyle (250 ml) et de la triphénylphosphine (21 g) a été ajoutée. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 3 heures. Le précipité a été rassemblé par filtration et lavé avec de l'acétate d'éthyle pour donner le bromure de (4-benzhydryloxycarbonyl-7-
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phénylacétamido-3-céphem-3-ylméthyl) triphénylphosphonium (22,8 g).
IR (Nujol) : 1780,1710, 1665 cm-1
2) Du nicotinaldéhyde (32,1 g) a été ajouté à une solution de bromure de/4-benzhydryloxycarbonyl-7- (2-phénylacétamido)-3-céphem-3-ylméthyJL/triphénylphospho- nium (84,0 g) dans un mélange de tétrahydrofurane (800 ml) et d'eau (400 ml) et la solution a été réglée à un pH de 9,0 avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 20%. La solution a été agitée à la température ambiante pendant 2 heures en maintenant le pH entre 8,8 et 9,2 avec une solution aqueuse à 20% de carbonate de potassium.
De l'acétate d'éthyle (800 ml) et de l'eau (800 ml) ont été ajoutés à la solution résultante. La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de magnésium. Le produit brut obtenu par concentration a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'acétone et de dichlorométhane
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(l : l La fraction éluée a été évaporée pour donner du 7- vinyl/-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (mélange cis-trans) (28,5 g).
IR (Nujol) : 3250,1770, 1710,1660, 1530 cm
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RMN 50 (2H, ABq, J=18Hz), 6 3,58 (2H, s), 5,27 (1R, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,55 (1,5H, s) 6,82 (1H, s), 7, 17-7, 93 (17,5H, m), 8,50 (2H, m), 9, 22 (1H, d, J=8Hz).
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r
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3) Un mélange de 7-phénylacétamido-3-L2- pyridyl) viny1/-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (3-(mélange cis-trans) (5,9 g), d'anisol (6 ml) et d'acide trifluoroacétique (20 ml) a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été ajouté à de l'éther diisopropylique (300 ml).
Le précipité a été rassemblé par filtration, lavé avec de l'éther diisopropylique pour donner du trifluoroacétate d'acide 7-phénylacétamido-3-2- (3- pyridyl) vinyl]-3-céphem-4-carboxylique (mélange cistrans) (2,5 g).
IR (Nujol) : 3200, 1760,1660, 1520 cm-1
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RMN S (DMSO-d,) : 3, 58 (2H, s), 3, 45 (2H, ABq, J=18Hz), 5, d, J=5Hz), 5, 70 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 65 (1H, s), 7, 17-8, 33 (8H, m), 8, 65 (2H, m),
9,15 (1H, d, J=8Hz) Préoaration 8
1) Une solution de bromure de (4-benzhydryloxycarbonyl-7-phénylacétamido-3-céphem-3-ylméthyl) triphénylphosphonium (8,4 g) dans du tétrahydrofurane (50 ml) et dans l'eau (50 ml) a été réglée à un pH de 11, 0 avec une solution aqueuse de soude et la solution résultante a été extraite avec de l'acétate d'éthyle et du tétrahydrofurane. La couche organique a été lavée avec de la saumure et séchée sur du sulfate de magnésium.
Le solvant a été évaporé et le résidu a été lavé avec de l'éther pour donner du 7-phénylacétamido-3- (triphénylphosphoranediylméthyl)-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (4,5 g).
IR (Nujol) : 3370, 1760, 1680,1650 cm
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2) Une solution de 7-phénylacétamido-3- (triphénylphosphoranediylméthyl)-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (3,8 g) et d'iodure de 1-méthyl-3formylpyridinium (3,74 g) dans de la diméthylformamide (50 ml) a été agitée à la température ambiante pendant 5 heures. Le mélange a été déversé dans un mélange d'éther diéthylique-acétate d'éthyle (2 : 1) et décanté.
De l'eau a été ajoutée au résidu et le mélange a été
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réglé à un pH de 8,0 avec une solution aqueuse à 20% de carbonate de potassium. La solution a été extraite avec un mélange d'acétate d'éthyle-tétrahydrofurane et la solution a été séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été évaporé sous vide et le résidu a été pulvérisé dans
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de l'éther diéthylique pour donner de l'iodure de 7-phénylacétamido-3-/2- carboxylate de benzhydryle (mélange cis-trans) (2, 1 g).
IR (Nujol) 1770, 1720, 1660 cm RMNc) : 3, 6 (2H, s), 3, 6 (2H, m), b
4,33 (3H, s), 5,28 (1H, m),
5,78 (1H, m), 6,57-8, 23 (19H, m),
8,6-9, 4 (3H, m).
Préparation 9
Le mélange d'isomère trans et d'isomère cis de 7-L2- (5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyimino-
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acétamido/-3-/2- de benzhydryle (isomère syn) (8 g) a été soumis à une chromatographie sur colonne sous pression moyenne sur du gel de silice dite Merck, Kieselgel 60.
(à dimension passant à travers un tamis à ouverture de m, aille de 0, 063-0, 037 160 g)-L maille /en utilisant du chloroforme- acétate d'éthyle (taux 20 : 1-10 : 1) comme éluant. La fraction contenant l'isomère de forme cis a été lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure et séchée sur du sulfate de magnésium. La solution a été évaporée et le résidu a été pulvérisé avec de l'éther
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diéthylique pour donner la forme isomère cis du 7-L2-- amino-1, 2, L2- de benzhydryle (isomère syn) (4,1 g). Ensuite la seconde fraction contenant l'isomère de forme trans a été lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure et séchée sur du sulfate de magnésium.
La solution a été évaporée et le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diéthylique pour
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donner l'isomère de forme trans du 7-L2- 2, 4thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3-/2- 1
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(5-amino-1,vinyl/-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (1, 72 g). isomère trans IR (Nujol) : 1765, 1670 cm - 1
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RMN cS (DHSO-d) 1, 29 (3H, t, J=7, OHz), 3, 93 (2H, q, J=18, OHz), 4, 20 (2H, q, J=7, 0Hz), :5, 29 (1R, d, J=5, 0Hz), 5,92 (1H, dd, J=5, 0Hz, 8, OHz),
6, 98 (1H, d, J=17, OHz), 7,00-7, 58 (13H, m), 7,03 (1H, s), 8,33-8, 51 (2H, m), 9,51 (1H, d, J=8Hz) isomère cis IR (Nujol) : 1765, 1670 cm
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RMN S (DMSO-d) :
1, 24 (3H, t, J=7, OHz), 3, 45 (2H, q, J=18, OHz), 4, 19 (2H, q, J=7, OHz), 5, 32 (1H, d, 3=5, 0Hz), 5, 97 (1H, dd, J=5, OHz, 8, OHz), 6, 50 D (2H, s), 6,81 (1H, s), 7,14-7, 70 (12H, m), 8,34-8, 53 (2E, m), 9, 66 (1H, d, J=8, OHz).' Préparation 10
Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de la préparation 1-7).
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L'acide 7-L2- 2, 4-thiadiazol-3-yl)- 2-éthoxyiminoacétarnido/-3-2- carboxylique (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3400, 3250, 1760, 1670, 1655, 1620 RMN r5 (DMSO-d6) 28 (3H, t, J=7, OHz), 3, 88 (2H, q, o J=18, OHz), 4, 20 (2H, q, J=7, OHz), 5, 25 (lH, d, J=4, OHz), 5, 83 i, dd, J=4, OHz, 8, OHz), 7, 01 (Li, d, J=17, OHz), 7, 21-8, 24 (3H, ), 8, 32-8, 75 (2H, m), 9, 57 (lH, d, J=8, OHz).
(5-amPréparation11
1) Du nicotinaldéhyde (1,28 g) a été ajouté à une solution d'iodure de {4-benzhydryloxycarbonyl-7-[(5-
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benzhycryloxycarbonyl-5-benzamido) ylméthyl} (4, 8 g) dans un mélange de valéramido/-3-céphem-3-N, N-diméthylformamide (48 ml) et d'éthanol (4,8 ml). Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 3,5 heures. Au mélange réactionnel, on a ajouté de l'eau (300 ml) et de l'acétate d'éthyle (300 ml). La couche
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organique séparée a été lavée avec de la saumure et séchée sur du sulfate de magnésium. Le produit brut obtenu par concentration a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange d'acétone et de dichlorométhane (1 : 1 en volume/volume) comme éluant.
La fraction contenant le composé désiré a été évaporée pour donner le 7- (5-benzhydryloxycarbonyl-5-benzamido- valéramido)-3- [2-(3-pyridyl)vinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (mélange cis-trans) (1,25 g).
RMN (DMSO-d , ( ) 1,83 (4H, m), 2,33 (2H, m), 4,63 (1H, m),
5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,33-
8,17 (36H, m), 8,45 (2H, m), 8,82 (1H, d, J=8Hz),
8,95 (1H, d, J=8Hz).
2) A une suspension du complexe de pyridinepentachlorure de phosphore, préparée à partir de pyridine (4,7 g) et de pentachlorure de phosphore (12,5 g), dans
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du dichlorométhane (90 ml), on a ajouté du 7- dryloxycarbonyl-5-benzamidovaléramido) vinyll-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (mélange viny (5-benzhy-cis-trans) (17,7 g) en refroidissant par de la glace et en agitant. Le mélange a été agité à la même température pendant 30 minutes. Du méthanol (5,7 ml) a été ajouté à la solution résultante entre-15 et-10 C et déversé dans l'eau (300 ml). La couche aqueuse séparée a été lavée successivement avec du chlorure de méthylène et de l'éther diisopropylique, et la couche aqueuse a été réglée à un pH de 5,5 avec une solution aqueuse de soude à 20%.
Le précipité a été rassemblé par filtration, lavé avec de l'eau et séché sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour donner du 7-amino-3-/2- (3-pyridyl) vinyl/-
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3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (mélange cis-trans) (6, 9g).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1710 cmRMN(DMSO-d, ( ) : 3,87 (2H, m), 4, 90 (1H, d, J=5Hz),
5,15 (1H, d, J=5Hz), 7,0-7, 80 (15H, m), 8,43 (2H, m)
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Préparation 12 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 1-7).
1) 2-méthoxyimino-2- 2, 4-thiadiazol- 3-yl) acétamidQ/-3-L2- lique (isomère syn) (mélange cis-trans).
IR (Nujol) : 3270, 1670, 1610, RMN(DMSO-d, ) 3, 37 (2H, ABq, J=18Hz), 3, 90 (3H, s), 5, 22 (ID, 5, 83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 35-7, 85 (4H, m), 8, 47 (2H, m), 57 (1H, d, J=8Hz).
2) L'acide 7-/2-éthoxyimino-2- acétamidQ/-3-L2- (isomère syn) (mélange cis-trans).
IR (Nujol) 1770, 1670, 1610, 1530 RMN , ) : 1, 20 (3H, t, J=7Hz), 3, 37 (2H, ABq, o J=18Hz), 10 (2H, q, J=7Hz), 5, 23 (1H, d, J=8Hz), 5, 80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 37-7, 87 (4H, m), 6, 70 (1H, s), 8, 43 (2H, m), 9, 60 (1H, d, J=8Hz).
3) L'acide yl) vl) acétani (o/-3- L carboxylique (isomère (mélange cis-trans).
IR (Nujol) : 3250, 1765, 1670, 1610, 1330 cm-1 RMN : 3, (2H, ABq, J=18Hz), 3, 35 (1H, m), b 4, 70 (2H, m), 5, 23 (1H, d, J=5Hz), 5, 80 (1H, dd, J=5H2), 5, 80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 50-7, 80 (5H, m), 8, 47 (2H, m), 9, 67 (1H, d, J=8Hz).
4) L'acide 7-formamido-3-2- 4-cerboxylique (mélange cis-trans).
IR (Nujol) 1665, 1600 cm-1 Rm : 3, 41} 6-Q} 3, 93 5, 22 (1H, d, J=5, 5, 82 dd, J=5, 6, 61 (0, 5H, s), 7, 02 (0, 75H, d, J=17, OHz), 7, 27-7, 60 (hui, m), 7, 60 (0, 75H, d, J=17, OHz), 7, 68-8, 07 (1H, m), n 8, 37-8, 80 (2H, m), 9, 11 (1H, d, J=8, OHz).
5) L'acide 7- 3-L2- (mélange cis-trans).
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U IR (Nujol) : 3150, 1770, 1678 cm
L'acide 7-RMN DMSO-d6,#) : 3,8 (2H, m), 4,0 (3H, s), 5, 26 (1H, d, J=4Hz), 5,90 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 6,7-8, 0 (8H, m), 8, 50 (2H, m), 9,77 (1H, d, J=8Hz).
6) L'acide 7-Z2- (5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)- 2-carboxyméthoxyiminoacétamido]-3- [2-(3-pyridinyl)vinyl]- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (mélange cis-trans).
IR (Nujol) : 3300,1770, 1674,1620 cm-1 RMN (D2O-NaHCO3,#) : 3,70 (2H, m), 4, 75 (2H, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, d, J=5Hz), 6,5-7, 8 (4H, m),
8,40 (2H, m).
Préparation 13
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 1-6).
1) Le 7]-2-propargyloxyimino-2-(2-aminothiazol- 4-yl) acétamido/-3-/2- (3-pyridyl) vinyl/-3-céphem-4-carboxy- late de benzhydryle (isomère syn) (mélange cis-trans).
IR (Nujol) : 3250,1780, 1710,1670, 1610,1540 cm RMN (DMSO-d6, #) : 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 3,50 (1H, m),
4,73 (2H, m), 5,35 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd,
J=5Hz, 8Hz), 6,40-7, 73 (15H, m), 8,43 (2H, m), 9,77 (1H, d, J=8Hz).
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2) Le 7-L2-éthoxyimino-2- yl) acétamido/-3-/2- late de benzhydryle (isomère syn) (mélange cis-trans).
IR (Nujol) : 3200, 1770, 1720, 1670, 1610, 1520 cm-1 RMN (DMSO-d6,#) : 1,23 (3H, s), 3,43 (2H, ABq, J=18Hz),
4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,37-7, 87 (5H, m), 8,38 (1H, m),
9,62 (1H, d, J=8Hz).
Préparation 14
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 2-5).
EMI64.3
1) Le 7-L2-allyloxyimino-2- 2, 4thiadiazol-3-yl) /-3-L-7- (3-pyridyl) vinyl7 céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (mélange cis-trans).
<Desc/Clms Page number 65>
EMI65.1
IR : 1770, 1720, 1670 2) Le 7-L2-propargyloxyimino-2- thiazol-4-yl) 2- -3-céphem- (5-amino-1,4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (mélange cistrans).
IR (Nujol) : 3200,1770, 1710, 1670,1535 cm
EMI65.2
RMN (DMSO-d., ) : 3, 17-4, 17 (3H, m), 5, 08 (2H, m), b 5, 13 et 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,80 et 6,0 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,4-7, 77 (15H, m), 8,37 (1H, s), 8,47 (2H, m), 9,80 (1H, d, J=8Hz).
EMI65.3
3) Le 7-L2-méthoxyimino-2- 2, 4-thiadiazol-3-yl) 2- (5-amino-l,4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (mélange cistrans).
IR (Nujol) : 3150,1760, 1720,1660, 1520 cm- RMN (DMSO-d, ) : 3, 90 (2H, ABq, J=18Hz), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5, 92 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,37-7, 90 (15H, m),
8,37 (2H, m), 9,62 (1H, d, J=8Hz).
EMI65.4
4) Le 7-L2-éthoxyimino-2- 4--il) acétamido/-3-/2- carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (mélange cistrans).
IR (Nujol) : 3150, 1780,1720, 1660,1550 cm
EMI65.5
RMN (DMSO-d., ) : 1, 2 (3H, t, J=7Hz), 3, 40 (2H, ABq, D J=18Hz), 4,12 (2H, q, J=7Hz), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5, 92 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,37-7, 87 (17H, m), 8,40 (2H, m), 9,70 (1H, d, J=8Hz).
EMI65.6
5) Le 7- acétamido} de benzhydryle (isomère syn) (mélange cis-trans).
IR (Nujol) : 1780,1720, 1670 cm-1
EMI65.7
RMN (DMSO-d., ) : 3, 7 (2H, m), 3, 95 (3H, s), 5, 03 b (1H, d, J=5Hz), 6, 0 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 6-7,6 (19H, m), 8,45 (2H, m), 9,80 (1H, d, J=8Hz)
EMI65.8
6) Le 7-L2- 2, 4-thiadiazoJ-3-yl)-2-tbutoxycarbonylméthoxyiminoacétamidQ/-3-L2- (5-amino-l,vinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn).
(mélange cis-trans).
<Desc/Clms Page number 66>
EMI66.1
IR (Nujol) : 3350, RMN (DMSO-d6, ) : 1, 43 (9H, s), 3, 67 (2H, m), 4, 70 b (2H, s), 5, 37 (1H, d, J=5Hz), 6, 00 (lul, dd, J=5Hz,
8Hz), 6,6-7, 6 (7H, m), 8,45 (2H, m), 9, 70 (1H, d,
J=8Hz).
Préparation 15
De l'acide trifluoracétique (2,6 ml) a été ajouté à une suspension de 7-L2-allyloxyimino-2- (5-
EMI66.2
Y-3-/-2- (3-pyridyl) amino-1, 2, 4-thiadiazol -3-yl) acétarnidQ/-3-L2- (3-pyridyl)vinyl/-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (mélange cis-trans) (2,3 g) et d'anisol (1,5 ml) dans du dichlorométhane (11 ml) à la température ambiante et agité pendant 1,5 heure à la même température. Dans la solution résultante, on a ajouté de l'éther diisopropylique (50 ml) et on a agité. Le précipité a été rassemblé par filtration, lavé avec de l'éther diisopropylique, puis on l'a ajouté à un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. Le mélange a été réglé à un pH de 8 avec du carbonate de potassium à 20%.
La couche aqueuse séparée a été réglée à un pH de 3,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10% en refroidissant par de la glace. Le précipité a été filtré et lavé avec de l'eau.
Dans le précipité, on a ajouté de l'eau et le mélange a été réglé à un pH de 5,0 ctvec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée. La substance insoluble a été séparée par filtration. Le filtrat a été soumis à une chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique macroporeuse dite"Diaion HP-20" (marque déposée : produit préparé par la société dite Mitsubishi Chemical Industries) et élue avec une solution aqueuse à 15% d'alcool isopropylique. La fraction contenant le composé recherché a été concentrée et lyophilisée pour donner du 7-L2-allyloxyimino-2- (5amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl)acétamido]-3-[2-(3-pyridyl)- vinyl/-3-céphem-4-carboxylate de sodium (isomère syn)
EMI66.3
(isomère trans) (0, 5 g).
IR (Nujol) : 3250, 1760, 1660, 1610 cm
<Desc/Clms Page number 67>
EMI67.1
66 RMN , ) 73 (2H, large s), 4, 66 (4H, m), a 5, 06-5, 56 (3H, m), 5, 63-6, 60 (2H, m), 7, 06 (1H, d, J=17, OHz), 7,29-8, 06 (3H, m), 8,40-8, 79 (2H, m),
9,61 (1H, d, J=8, OHz).
Préparation 16
EMI67.2
De l'2. (15, 2 ml) a été ajouté à une suspension de 7-amino-3-L2- vin-, > T viny1/-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (mélange cis-trans) (8, 0 g) et d'anisol (7,4 ml) dans du dichlorométhane (40 ml) à la température ambiante, puis le mélange a été agité pendant 1,5 heure à la même température. Dans la solution résultante, on a ajouté de l'éther diisopropylique (200 ml) et on a agité. Le précipité a été rassemblé par filtration et lavé avec de l'éther diisopropylique. Le précipité a été ajouté à un mélange d'ezu et d'acétate d'éthyle et le mélange a été réglé à un pH de 7 avec du carbonate de potassium à 20%. La couche aqueuse séparée a été réglée à un pH de 4,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10% en refroidissant par de la glace.
Le précipité, dont le composant principal était l'isomère trans désiré, a été séparé par filtration et ajouté à de l'eau. Le mélange a été réglé à un pH de 7,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après enlèvement d'une substance insoluble, le filtrat aqueux a été réglé à un pH de 4,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10% en refroidissant par de la glace. Le précipité résultant a été filtré, lavé avec de l'eau, refroidi par de la glace et séché sur du pentoxyde de phosphore sous vide pour donner de l'acide 7-amino-3-[2-(3-pyridyl)vinyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère trans) (1,9 g).
IR (Nujol) : 3150,1790, 1670,1610 cm-1 RMN (D20 + DCl, #) : 4,03 (2H, s), 5,28 (1H, d, J=5jOHz),
5,45 (1H, d, J=5, OHz), 7,17 (1H, d, J=17, OHz),
7, 85 (1H, d, J=17, OHz), 7, 94-8, 25 (1H, m), 8, 65-
9,00 (3H, m).
<Desc/Clms Page number 68>
EMI68.1
Préparation 17 De l'acide trifl\.
L (18, 3 m. 1) a été ajouté à une suspension de 7-/2- 2, 4-thiadiazol- 3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3-/2- Droacétiqtle (18, 3 ml) a étécéphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (mélange cis-trans) (16,4 g) et d'anisol (10,7 ml) dans du dichlorométhane (65 ml) à la température ambiante et agité pendant 1,5 heure à la même température. Dans le mélange réactionnel, on a ajouté de l'éther diisopropylique (300 ml) en agitant. Le précipité résultant a été rassemblé par filtration et lavé avec de l'éther diisopropylique.
Le précipité a été ajouté à un mélange d'acétate d'éthyle (100 ml) et d'eau (300 ml) et le mélange a été réglé à un pH de 8 avec du carbonate de potassium à 20%. La couche aqueuse séparée a été réglée à un pH de 3,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10% en refroidissant par de la glace. Le précipité, dont le composant principal était l'isomère trans désiré, a été séparé par filtration et ajouté à de l'eau (300 ml). La solution a été réglée à un pH de 7,5 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après enlèvement de la substance insoluble par filtration, le filtrat a été réglé à un pH de 3,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N en refroidissant par de la glace.
Le précipité a été filtré, lavé avec de l'eau, refroidie par de la glace et séché sur du pentoxyde de phosphore sous vide pour donner de la 7-L2- (5-amino-1, L, 4- thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3-2- (3-pyridyl) vinyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans) (5,2 g). Le filtrat et les lavages ont été combinés et la solution résultante a été soumise à une chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique macroporeuse dite"Diaion HP-20"et éluée avec une solution aqueuse à 30% d'alcool isopropylique.
La fraction contenant le composé recherché a été concentrée et lyophilisée pour obtenir de l'acide 7-L2- (5 amino- 1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido]-3-[2-
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(3-pyridyl) vinyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (isomère cis) (3,7 g). isomère trans
EMI69.1
IR (Nujol) RMN (DMSO-d,, ) 1, 28 (3H, t, J=7, OHz), 3, 88 (2H, q, b J=18, 0Hz), 4, 20 (2H, q, J=7, OHz), 5, 25 (1H, d, J= 4, OHz), 5, 85 (1H, dd, J=4, OHz, 8, OHz), 7, 01 (1H, d, J=17, OHz), 7, 21-8, 24 (3H, m), 8, 32-8, 75 (2H, m),
9,57 (1H, d, J=8, OHz). isomère cis IR (Nujol) :
3250,1770, 1680,1610, 1520 cm-1
EMI69.2
RMN (DMSO-d,, ) 1, 18 (3H, t, J=7, OHz), 3, 67 (2H, m), o 4, (2H, q, J=7, OHz), 5, 22 (1H, d, J=5, OHz),
5,82 (1H, dd, J=5, OHz, 8, OHz), 6,57 (2H, s),
7,10-7, 88 (2H, m), 8,47 (2H, m), 9, 58 (1H, d,
J=8Hz).
Préparation 18
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 5-2).
1) L'iodure de (4-benzhydryloxycarbonyl-7formaido-3-céphem-3-ylméthyl) triphénylphosphonium.
IR (Nujol) : 1785,1680 (large) cm-1.
EMI69.3
2) L'iodure de (4-benzhydryloxycarbonyl-7- (p-nitrobenzamido) -3-céphem-4-ylméthy1/triphénylphos-phonium.
IR (Nujol) : 1780, 1715, 1670, 1605 cm.
EMI69.4
r RMN , ) 1, 43 (9H, s), 3, 22-4, 30 (2H, m),
5,23 (1H, d, J=5, OHz), 5,44-5, 78 (1H, m), 6,54 (1H, s), 6,71 (0,5H, d, J=0, 5H), 7,04-7, 81 (13,5H, m), 8, 53 (2H, m).
3) Le 7-acétamido-3-[2-(3-pyridyl)vinyl]- 3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (mélange cis-trans) IR (Nujol) : 1775, 1720, 1670 cm-1
EMI69.5
RMN (DMSO-d,, ) 1, 95 (3H, s), b 'l 3, 93 q, J = 17, OHz),
<Desc/Clms Page number 70>
5,26 (1H, d, J=4, OHz), 5,81 (1H, dd, J=4, OHz,
8, OHz), 6,51 (0,5H, s), 6,77 (0,75H, d, J=17, OHz),
6,87 (1H, s), 7,07-7, 90 (12, 75H, m), 8,36-8, 56 (2H, m), 8,94 (1H, d, J=8, 0Hz).
4) Le 7-(p-nitrobezamido)-3-[2-(3-pyridyl) vinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (mélange cis-trans).
IR (Nujol) : 1780,1720, 1665,1600 cm
EMI70.1
RMN (DMSO-d., : 3, 33-4, 20 (2H, m), 5, 40 (1H, d, 6 6)J=4, OHz), 6,02 (1H, dd, J=4, OHz, 8, OHz), 6,56 (0,5H, s), 6,76 (0,75H, d, J=0,75), 7,09-7, 77 (13,75H, m), 8,14 (2H, d, J=8, OHz), 8,37 (2H, d, J=8, OHz), 8,46 (2H, m), 9,89 (1H, d, J=8, OHz)
EMI70.2
5) L'iodure de (4-benzhydryloxycarbonyl-7acétamido-3-céphem-3-ylméthyl) IR (Nujol) : 1770, 1710,1670 cm RrviN (DMSO-d6'6) : 1, 94 (3H, s), 3,58 (2H, m),
4,82-5, 43 (3H, m), 5,73 (1H, dd, J=5, OHz, 8, OHz),
6,31 (1H, s), 7,31 (10H, s), 7,52-8, 03 (15H, m),
8,86 (1H, d, J=8, OHz).
Préparation 19
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 5-3).
1) Le 7-formamido-3-[2-(3-pyridyl)vinyl]- 3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (mélange cis-trans), IR (Nujol) : 1770,1670 cm RMN (DMSO-d6, #): 3, 12-3, 86} 2H, m) 3, 96 q, J=18, OHz),
5,30 (1H, d, J=5, OHz), 5,90 (1H, dd, J=5, OHz, 8, 0Hz).
6, 53 (0, 7H, s), 6,83-7, 94 (14,3H, m), 8,23 (1H, s),
8,47 (2H, m), 9,16 (1H, d, J=8, OHz).
EMI70.3
2) Le 7-formamido-3-L2- /-3céphem-4-carboxylate de benzhydryle IR (Nujol) : 1770, 1670 cm-1 RMN )) 3, 12-3, 86 3, 96 (q, J=18, OHzJ
<Desc/Clms Page number 71>
5,30 (1H, d, J=5, OHz), 5,90 (1H, dd, J=5, OHz, 8, OHz),
6,53 (0, 5H, s), 6,83-7, 94 (14,5H, m), 8, 23 (1H, s),
8,47 (2H, m), 9,19 (1H, d, J=8, OHz).
3) Le 7-t-butoxycarbonylamino-3-[2-(3-pyridyl) viny/-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (mélange cistrans).
IR (Nujol) : 1780,1710 cm.
Préparation 20
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 2-5).
1) Le 7-/D (-) -2- (4-éthyl-2, 3-díoxo-1-pipéra- zinecarboxamido)-2- (phényl)acétamido]-3-[2-(3-pyridyl) vinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (mélange cistrans).
IR (Nujol) : 3270, 1780,1710, 1670,1500 cm'
EMI71.1
RMN 07 (3H, 3, 20-4, 17 (8H, m), u 5, d, J=5Hz), 5, 65 (1H, d, J=7Hz), 5, 82 (1H, 7 dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 50 (1H, m), 6, 82 (1H, s), 7, 0-7, 83 (16H, m), 8, 45 (2H, m), 9, 53 (1H, d, J=7Hz), 9, 83 (1H, d, J=8Hz).
2) Le 7-LD- pipérazinecarboxamido) 3-L2- de benzhydryle (mélange cis-trans).
IR (Nujol) : 3250,1780, 1710, 1680, 1600,1500 cm
EMI71.2
RMN (DMSO-d6') 1, 08 (3H, t, J=7Hz), 3, 17-4, 10 (8H, m), b 5, 17 (1H, d, J=5Hz), 5, 52 (1H, d, J=7Hz), 5, 83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,57 (1H, d, J=13Hz), 6,82 (1H, s),
7,0-7, 67 (17H, m), 8,45 (2H, m), 9,42 (1H, d, J=7Hz),
9,73 (1H, d, J=8Hz).
Préparation 21
Les composés suivants ont été obtenus de manière semblable à celle de la préparation 1-7).
EMI71.3
1) L'acide 7-/D- pipérazinecarboxamido) vinyl/-3-céphem-4-carboxylique (mélange cis-trans)
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EMI72.1
IR (Nujol) : 3270, 1770, 1710, 1670, 1510 RMN ) 10 (3H, t, J=7Hz), 3, 42 (2H, q, J=7Hz), b 3, 32-4, 10 (6H, m), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,67 (1H, d, J=7Hz), 5,68 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,58 (1H, s), 7,10-8, 10 (8H, m), 8,58 (2H, m), 9,55 (1H, d, J=7Hz), 9,90 (1H, d, J=8Hz).
2) L'acide 7-/D (-)-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-
EMI72.2
pipérazinecarboxamido)-2- L2- cis- trans).
IR (Nujol) : 3250,1770, 1710,1670, 1610,1510 cm-1
EMI72.3
RMN (DMSO-d., ) 1, 10 (3H, J=7Hz), 3, 40 (2H, q, 6
J=7Hz), 3,17-4, 17 (6H, m), 5,13 (1H, d, J=5Hz),
5,52 (1H, d, J=7Hz), 5,77 (1H, dd. J=5Hz, 8Hz),
7,0 (4H, ABq, J=7Hz), 6,5-8, 1 (4H, m), 8,55 (2H, m),
9,40 (1H, d, J=7Hz), 9, 75 (1H, d, J=8Hz).
Préparation des composés recherchés de la présente invention
Exemple 1
Un mélange de dichlorhydrate de 7-amino-3- [2-(1-méthyl-3-pyridinio)vinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère cis-trans) (0, 39 g) et de N- (trimé- thylsilyl) acétamide (0, 92 g) dans du tétrahyàrofurar2 (10 ml) a été agité à la température ambiante pendant 20 minutes pour donner une solution claire. Dans la solution, on a ajouté du chlorure de 2-éthoxyimino-2- (5-amino-1, 2,4- thiadiazol-3-yl) acétyle (isomère syn) (0,41 g) entre-15 et-10 C et on a agité à la même température pendant 30 minutes.
L'eau (10 ml) a été ajoutée à la solution résul- tante, et la couche aqueuse séparée a été réglée à un pH de 3, 5 avec une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium. La solution a été soumise à une chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique macroporeuse dite"Diaion HP-20"/marque déposée : produit prépare par la Société dite Mitsubishi Chemical Industriel et éluée avec une solution aqueuse à 10% d'alcool isopropy- lique. La fraction contenant le composé recherché a été concentrée et lyophilisée pour donner le 7-L2- (5-amino-
EMI72.4
/
<Desc/Clms Page number 73>
EMI73.1
l, 2, 4-thiadiazo-3-yl)-2-éthoxyiminoacétamido/-3- /.
:(isomère syn) (mélange cis-trans) (0,15 g).
IR (Nujol) : 1765, 1660, 1610 cm RMN (D 0, cf) : 1,33 (3H, t, J=7, OHz), 3, 42 et 3,77 (2H total, chaque q, J=18, OHz et large s), 4,30 (2H, q, J=7, OHz), 4,31 (3H, s), 5,26 (1H, d, J=4, OHz),
5,80 (1H, d, J=4, OHz), 6,55 (1H, s), 6,66 (0,5H, d,
J=17, OHz), 7,43 (0,5H, d, J=17Hz), 7,64-8, 73 (4H, m).
Exemple 2
Les composés suivants ont été obtenus d'une
EMI73.2
manière semblable celle de l'exemple 1. anL i-m
1) Le méthanesulfonate de 7-phénylacétamido- 3- [2-(1-méthyl-3-pyridinio)vinyl]-3-céphem-4-carboxylate (mélange cis-trans).
IR (Nujol) : 3200, 1750,1650, 1510 cm-1
EMI73.3
2) Le 7-phénylacétamido-3-L2- pyridinio) (mélange cis-trans) IR (Nujol) : 3200, 1770, 1660,1600, 154 0 cm
Exemple 3
Un mélange d'iodure de 7-phénylacétamido-3- [2-(1-méthyl-3-pyridinio)vinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (mélange cis-trans) (1,8 g) et d'acide trifluoroacêtique (2,8 g) et d'anisol (1,06 g) dans du dichlorométhane (8 ml) a été agité à la température ambiante pendant une heure. Le mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte à de l'éther diisopropylique et le précipité résultant a été filtré. Le précipité a été mis en suspension dans l'eau et réglé à un pH de 7,0 avec une solution aqueuse à 20% de carbonate de potassium.
La substance insoluble a été séparée par filtration et le filtrat a été acidifié à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10%. La solution a été soumise à une chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique macroporeuse dite"Diaion HP-20"et éluée avec une solution aqueuse à 20% d'alcool isopropylique. La fraction contenant
<Desc/Clms Page number 74>
le composé recherché a été concentrée et lyophylisée pour donner du 7-phénylacétamido-3-[2-(1-méthyl-3-pyridinio) vinyl]-3-céphem-4-carboxylate (mélange cis-trans) (0,3 g).
EMI74.1
IR (Nujol) : 3200, 1770, 1600, 1540 RMN : 3, 47 (2H, q, J=18Hz), 3, 55 (2H, s), o
4,35 (3H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,60 (1H, dd,
J=5, 8Hz), 6,25 (0, 5H, d, J=7Hz), 6,30 (1H, s),
7, 0-7, 6 (0, 5H, m), 7,27 (5H, s), 7,77-8, 67 (2H, m),
8,90 (2H, m), 9,13 (1H, d, J=8Hz).
Exemple 4
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 3.
1) Le méthanesulfonate de 7-phénylacétamido- 3- [2-(1-méthyl-3-pyridinio)vinyl]-3-céphem-4-carboxylate (mélange cis-trans).
IR (Nujol) : 3200, 1750, 1650, 1510 cm
2) Le 7-L2- (5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-
EMI74.2
2-éthoxyiminoacétamidQ/-3-L2- 3-céphem-4-carboxylate (mélange cis-trans).
IR (Nujol) : 1765, 1660, 1610 cm
3) Le dichlorhydrate de 7-amino-3-/2- (1- méthyl-3-pyridinio) vinyl]-3-céphem-4-carboxylate (mélange cis-trans).
IR (Nujoi) : 1780, 1700 cm" .
Exemple 5
1) Un mélange de trifluoroacétate d'acide 7-phénylacétamido-3- [2-(3-pyridyl)vinyl]-3-céphem-4carboxylique (mélange cis-trans) (0,5 g) et de méthanesulfonate de méthyle (0,13 g) dans du tétrahydrofurane (60 ml) a été agité à la température ambiante pendant 48 heures. Le précipité a été rassemblé par filtration et lavé avec du tétrahydrofurane pour donner du méthanesulfonate de 7-phénylacétamido-3-[2-(1-méthyl-3-pyridinio)
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vinyl/-3-céphem-4-carboxylate (mélange cis-trans) (0, 2 g). viny IR (Nujol) : 3200, 1750, 1650, 1510 cm -1 RMN J (DMSO-d6) :
2,37 (3H, s), 3,53 (2H, s), 3,53 (2H, m),
4,33 (3H, s), 5,20 (1H, dd, J=5Hz), 5,68 (IH, dd,
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J=5Hz, 8Hz), 7,23 (5H, s), 6,72 (1H, s), 7,10 (0, 5H, d, J=17Bz), 7,50 (0, 5H, d, J=17Hz), 8,0-8, 7 (2H, m), 8, 83 (2H, m), 9,07 (1H, d, J=8Hz).
EMI75.1
2) Du méthanesulfonate de 7-phénylacétamido- 3-2- (mélange cis-trans) (0,8 g) a été ajouté à de l'eau (14 ml).
La solution a été acidifiée à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10%. La solution a été soumise à une chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique macroporeuse dite"Diaion HP-20"et éluée avec une solution aqueuse à 30% d'alcool isopropylique. La fraction contenant le composé recherché a été concentrée et lyophylisée pour donner du 7-phénylacétamido-3-[2-(1-méthyl- 3-pyridinio)vinyl]-3-céphem-4-carboxylate (mélange cistrans) (0, 41 g).
IR (Nujol) : 3200,1770, 1660,1600, 1540 cm RMN# (DMSO-d6) : 3,47 (2H, q, J=18Hz), 3,55 (2H, s), 4,35 (3H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,60 (1H, dd, J=5, 8Hz),
6,25 (0, 5H, d, J=17Hz), 6,30 (1H, s), 7,0-7, 6 (0,5H, m),
EMI75.2
7, 27 s), 7, m), 8, 90 (2H, m), 9, 13 (1H, d, J=8Hz).
Exemple 6
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 5.
EMI75.3
1) Le 7-L2- 2, 4-thiadiazol-3-yl)- 2-éthoxyiminoacétamido/-3-L2- 3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (mélange cis-trans).
IR (Nujol) : 2) Le du de 7-amino-3-/2- z 1-3-cépheiii7-4-carboc ? cis-trans).
(5-amino-1,i IR (Nujol) : 1780,1700 cm".
Exemple 7
A une suspension de méthanesulfonate de
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7-phénylacétamido-3-/2- 1 phén (1-méthyl-3-pyridinio) vinyl/-3-céphe-4-carboxylate (mélange cis-trans) (0,8 g) et de diméthylaniline (0,7 g) dans du dichlorométhane (10 ml), on a ajouté du chlorure detriméthylsilyle (0, 33 g) entre
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22 et 250C et le mélange a été agité entre 30 et 350C pendant 2 heures. Dans le mélange, on a ajouté du pentachlorure de phosphore (0,63 g) entre-30 et-28 C et la solution a été agitée entre-33 et-25 C pendant 1,5 heure. Du 1, 3-butanediol (1,6 ml) a été ajouté à la solution cidessus entre-28 et-5 C et agité entre 0 et 50C pendant 30 minutes.
Le mélange résultant a été décanté et le résidu a été lavé avec du dichlorométhane. Le résidu, dissous dans du méthanol (5 ml) a été ajouté goutte à goutte 3 du dichlorométhane (40 ml). Le précipité résultant a été rassemblé par filtration et lavé avec du dichlorométhane
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pour donner du dichlorhydrate de 7-amino-3-L2- 3-pyridinio) vinyll-3-céphem-4-carboxylate cistrans) (0, 32 g).
IR (Nujol) RMN < f O) 3, 56 (2H, m), 4, 38 (3H, 6,67-9, 00 (6H, m).
Exemple 8
Les composés suivants ont été obtenus d'une
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manière semblable à celle de l'exemple 1, 3 et 5.
(1) Le 7-/2- 2, 4-thiadiazol-3-) 2-éthoxyiminoacétamido/-3-/2- 3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1765, 1660,1610 cm RMN t (DO) : 1,33 (3H, t, J=7, OHz), 3,79 (2H, large s),
4,33 (2H, q, J=7, OHz), 4,37 (3H, s), 5,30 (1H, d,
J=5, OHz), 5,85 (1H, d, J=5, OHz), 6,74 (1H, d,
J=17, OHz), 7,53 (1H, d, J=17, OHz), 7,75-8, 10 (1H, m),
8,33-8, 83 (3H, m).
(2) Le 7-[2-(5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)- 2-éthoxyiminoacétamido]-3- [2-(1-méthyl-3-pyridinio)vinyl]- 3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis).
IR (Nujol) : 1765, 1665, 1600 cm-1 RMN # (D2O) : 1,33 (3H, t, J=7, OHz), 3,48 (2H, q, J-=18, 0hz),
4,33 (2H, q, J=7, 0Hz), 4, 34 (3H, s), 5,30 (1H, d,
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J=5, OHz), 5,81 (1H, d, J=5, OHz), 6, 60 (2H, s), 7,76-8, 08 (1H, m), 8,26-8, 79 (3H, m).
(3) Le 7-L2- (5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-
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2-éthoxyiminoacétamidQ/-3-L2- 3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1630, 1510 cm.
RMN (DMSO-d,, ) : 1, 28 (3H, t, J=7Hz), 3, 32-4, 17 (2H, m), b 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,27 (3H, s), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,85 (1H, d, J=17Hz), 7,93- 8,67 (4H, m), 8,80 (1H, m), 9,58 (1H, d, J=8Hz).
(4) Le 7-L2- (5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-
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2-éthoxyiminoacétamido/-3-/2- vinyl/- 3-cépheIT. (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) 3250, 1765, 1660, 1610 cm-1 RL t, J=7, OHz), 3, 78 (2H, large 5), 4, 35 (2H, q, J=7, OHz), 4, 30-5, avec 5, 32 (LU, d, J=5, 0Hz), 5, 87 (1H, d, J=5, OHz), 6, 73 (1H, d, J=16, OHz), 7, 53 (lH, d, J=16, OHz), 7, 77-8, 10 (1H, m), 8, 33-8, 94 (3H, (5) Le 7-/2- 2, 4-thiadiazol-3-yl)- 2-éthoxyiminoacétamido/-3-2- (1-éthyl-3-pyridinio)3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis).
IR (Nujol) : 3250, 1760,1660, 1600 cm' RMN (D2O, #) : 1,34 (3H, t, J=7, OHz),
1,64 (3H, t, J=7, OHz), 3,51 (2H, q, J=18, OHz),
4,38 (2H, q, J=7, OHz), 4,68 (2H, q, J=7, OHz),
5,33 (1H, d, J=5, OHz), 5,85 (1H, d, J=5, OHz),
6,67 (2H, s), 7,83-8, 14 (1H, m),
9,30-8, 93 (3H, m).
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(6) Le 7-L2-méthoxyimino-2- 4-yl) acétamido/-3-/2- (2-aminothiazoJ-céph2m-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3280, 1760, 1655,1610 cm-1 RMN DD20-DCl, ) : 3, 97 (2H, s), 4,11 (3H, s), 4,43 (3H, s),
5,36 (1H, d, J=5, OHz), 5,86 (1H, d, J=5, OHz), 7,07
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(1H, d, J=17, OHz), 7, 19 (1H, s), 7, 77 (1H, d, J=17, OHz), 7, 19 (lH, s), 7, 77 (1H, d, J=17, OHz), 7, 99-8, 20 (1H, m), 8, 48-9, 01 (3H, m).
(7) le 7-L2-propargyloxyimino-2- 4-yl) acétamidQ/-3-L2- 4-carboxylate (isomère syn) (mélange cis-trans).
IR (Nujol) : 3250, 2100, 1765, 1660, 1 605 cm-l RMN (D2O-DCl, #) : 3,12 (1H, m), 3,58 (q, J=18,0Hz) } 2H total, 3,98 (m), 4,44 (3H, s), 4,96 (2H, m), 5, 36 et 5,41 (1R total, chaque d, J=5, OHz), 5, 81 et 5,87 (1H total, chaque d, J=5, OHz), 6,86 (1H, s), 7,09 (0,5H, d, J=17, OHz), 7,27 (1H, s), 7,80 (0, 5H, d, J=17, OHz),
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8, 00-8, 23 (1H, m), 8, 34-9, 02 (3H, (8) Le 7-[2-allyoxyimino-2-(5-amino-1, 2, 4thiadiazol-3-yl)acétamido]-3- [2-(1-méthyl-3-pyridinio)vinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3280, 1765, 1660, 1610 cm-1 RMN (D2O-DCl, #) : 3,92 (2H, m),
4,32 (3H, s), 4,93 (2H, d, J=5, OHz),
5,17-5, 63 (3H, m), 5,75-6, 14 (2H, m),
7,06 (1H, d, J=17, OHz), 7,71 (1H, d, J=17, OHz),
7, 95-8, 17 (1H, m), 8,44-8, 94 (3H, m),
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(9) Le 7-L2-méthoxyimino-2- acétamido/-3-2- carboxylate (isomère syn) (mélange cis-trans).
IR (Kujol) RMN ) : 3, 8-4, 1 (2H, m), b
3,93 (3H, s), 4,40 (3H, s), 5, 36 (1H, d, J=5Hz),
5,90 (1H, d, J=5Hz), 6,7-7, 6 (6H, m),
7,9-9, 2 (4H, m).
(10) Le 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(5-amino- 1, 2, 4-thiadiazol -3-yl)acétamido]-3-[2-(1-méthyl-3-pyridinio) vinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (mélange cis-trans).
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IR : 3300, 1616 RMN(D , 76 (2H, large s), 4, 35 (3H, s), 4, large s), 5, 33 (1H, d, J=5Hz), 5, 86 (1H, d, J=5Hz), 6, 65-7, 8 (2H, 7, 8-8, 83 (4H, m).
(11) L'iodhydrate du 7-formamido-3-/2- (1-méthyl-3-pyridinio) vinYll-3-céphem-4-carboxylate (mélange cis-trans).
IR (Nujol) : 1770, 1670 (large) cm RMN (DM50-d., ..-. o } 4, 35 (3H, s), 5, 25 (1H, d, J=4, OHz),
5,63-5, 98 (1H, m), 6,61 (0, 75H, d, J=16, OHz),
6, 70 (0, 5H, s), 7,35 (0, 75H, d, J=16, OHz),
7, 87-8, 08 (1H, m), 8,12 (1H, s),
8, 22-9, 20 (3H, m).
Exemple 9
Un mélange de l'iodhydrate de 7-formamido- 3-L2- (1-méthyl-3-pyridinio)vinyl]-3-céphem-4-carboxylate (mélange cis-trans) (0,3 g) dans du méthanol (5 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré (0,2 g) a été agité pendant 2 heures à la température ambiante. La matière insoluble a été rassemblée par filtration, lavée avec du méthanol pour donner du chlorhydrate d'iodhydrate de 7-amino-3- -2- (1-méthyl-3-pyridinic)vinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère trans) (0,17 g). Dans le filtrat ci-dessus, on a ajouté de l'éther isopropylique et on a agité.
Le précipité a été rassemblé par filtration pour donner du chlorhydrate d'iodhydrate de 7-amino-3]-2-(1-méthyl-3-pyridinio)vinyl]-
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3-céphe-4-carboxylate cis, contenant de petites quantités isomère trans IR (Nujol) : 1705 cm-1 RMN O, 3, 99 (2H, s), 4, 41 (3H,
5,25 (1H, d, J=5, OHz), 5,43 (1H, d, J=5, OHz),
7, 05 (1H, d, J=17, OHz), 7,75 (1H, d, J=17, OHz),
7,96-8, 32 (1H, m), 8,49-8, 80 (2H, m), 8,90 (1H, s). isomère cis IR (Nujol) : 1775, 1705 cm-1
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r RMN 3, 93 m), 4, 41 (3H, s), 5, 20 (1H, d, J=5, OHz), 5, 46 (18, d, J=5, OHz), 6, 86 (2H, s),
7,91-8, 18 (1H, m), 8,25-8, 98 (3H, m).
Exemple 10
Le réactif de Vilsmeier a été préparé à partir d'oxychlorure de phosphore (0,3 ml) et de diméthylformamide (0,3 g) dans de l'acétate d'éthyle (1, 2 ml) de manière ordinaire. De l'acide 2-méthoxyimino-2- (2-trifluoroacétamido- thiazol-4-yl) acétique (isomère syn) (1,0 g) a été ajouté à la suspension agitée de réactif de Vilsmeier dans du tétrahydrofura.'e (15 ml) en refroidissant par de la glace et agitée pendant 30 minutes à la même température pour produire une solution d'acide active.
De l'iodhydrate de 7-amino-3-/2-(1- méthyl-3-pyridinio) vinyl/-3-céphem-4-carboxylate (isomère trans) (1,2 g) a été dissous dans la solution de bicarbonate de sodium (0,7 g) dans l'eau (10 ml) et l'acétone (20 ml). Dans la solution, on a ajouté la solution d'acide activé ci-dessus entre-3 et 30C et la solution a été agitée pendant 30 minutes en maintenant le pH entre 6,5 et 7,5 avec une solution aqueuse à 20% de carbonate de potassium. De l'eau et de l'acétate d'éthyle ont été ajoutés au mélange
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réactionnel contenant du 7-L2- thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido/-3-/2- pyridinio) viYll-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) et la couche aqueuse séparée a été réglée à un pH de S, 0 avec de l'acide chlorhydrique à 10%.
De l'acétate de sodium (2, 2 g) a été ajouté à la couche aqueuse et une solution a été agitée pendant 18 heures à la température ambiante. La solution résultante a été réglée à un pH de 4,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10% et une solution a été soumise à la chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique macroporeuse dite "Diaion HP-20"et éluée avec une solution aqueuse à 10% d'alcool isopropylique. Les fractions du composé recherché ont été concentrées et séchées par congélation pour donner du 7]-2-(2-aminothiazol -4-yl)-2-méthoxyiminoacétamindo]-3-
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-2- (l-méthyl-3-pyridinio) vinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) (0,81 g).
IR (Nujol) : 3280,1760, 1655,1610 cm RMN (D20-DCl, 6) : 3,97 (2H, s),
4,11 (3H, s), 4,43 (3H, s), 5,36 (1H, d, J=5, OHz),
5,86 (1H, d, J=5, OHz), 7,07 (1H, d, J=17, OHz),
7, 19 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=17, OHz), 7,99-8, 20 (1H, m), 8,48-9, 01 (3H, m).