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BREVET D'INVENTION
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- ----------------Société dite : RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R. T.
Invention : Csaba SZANTAY, Lajos SZABO György, Eva PALOSI, Egon KARPATI, Laszlo SZPORNY.
DERïYES-DEEHgMgEBURNANEPRgCEDEPgURLEURPREPARA TION
KALAUS, Jànos SÁPI,COMPOSES.
La priorité conventionnelle suivante est revendiquée : Demande de Brevet en HONGRIE n 2130/82 du 30 JUIN 1982.
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La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de E-homo-éburnane, à un procédé pour leur préparation et à des compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci en tant qu'ingrédient actif. Plus particulièrement, la présente invention concerne de nouveaux dérivés racémiques ou optiquement actifs de E-homo-éburnane qui répondent à la formule générale (I) ci-après
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dans laquelle :
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1 2 et représentent indépendamment un groupe alkyle com- portant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition d'acides.
La présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation de dérivés racémiques ou optiquement actifs de E-homo-éburnane de formule générale (I), lequel procédé consiste à soumettre un dérivé racémique ou optiquement actif d'octahydro indole/2, 3-a7quinoli- zine qui répond à la formule générale (II) ci-après :
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dans laquelle A est un atome d'hydrogène ou un groupe-CH-CH(COR) 1 1 ou CH2-C (COR)-CH-CH R) , où R et sont tels que définis plus haut, 3 1 est identique à ou, si A représente un atome d'hydrogène, R3 peut également être un atome d'hydro- gène, ou un sel d'addition d'acide de celui-ci, à une cyclisation, à résoudre, si cela est désiré, les composés de for-
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mule (I-obtenus et/ou à convertir les composés racémiques ou optiquement actifs de formule (I) en leurs sels d'addi- tion d'acides.
Les composés de formule (I) sont pharmaceutiquement actifs, par exemple certains de leurs représentants, en particulier ceux qui appartiennent à la série cis, présentent une activité antidépressive, tandis que d'autres, en particulier les composés de la série trans, sont de puissants agents antihypoxiques.
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques qui comprennent à titre d'ingrédient actif, au moins un dérivé racémique ou optiquement actif de E-homo-éburnane de formule générale (I) ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, en mélange avec des supports et/ou des additifs pharmaceutiques inertes, solides ou liquides.
Par"groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone", on entend dans le présent contexte, des groupes hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle, tert.
- butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle ou isohexyle.
Si on le désire, les composés de formule (I) peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acides. Des acides convenables à cet effet comprennent des acides minéraux, tels que les hydracides, par exemple l'acide chlorhy-
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drique ou bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, des acides perhaloiques comme l'acide perchlorique, etc., des acides organiques carboxyliques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide citrique, l' acide maléique, l'acide salicylique, l'acide lactique, l'acide cinnamique, l'acide benzoïque, l'acide phénylacétique, l'acide p-amino-benzoïque, l'acide p-hydroxy-benzoïque,
l'acide-amino-salicylique, etc. ; des acides alkylsulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique, l'acide éthanesulfonique, etc. ; des acides cycloaliphatiques, par exemple l'acide cyclohexylsulfonique ; des acides arylsulfoniques, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide naphtyl sulfonique, l'acide sulfanylique, etc. ; des aminoacides, tels que l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide N-acétyl-aspartique, l'acide N-acétyl-glutarique, etc.
Les composés de départ de formule (II) peuvent être préparés de la façon qui est décrite dans le brevet belge n 883 576, par alkylation électrophile des sels d' hexahydroindolo/2, 3-a, quinolizinium correspondants, par un dialkylester d'acide méthylène malonique, puis hydrogénation suivie, si on le désire, d'une hydrolyse partielle supplémentaire.
La cyclisation des composés de formule (II), dans lesquels A représente un atome d'hydrogène ou un groupe
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CH-CH(CO)ou-CH-C(COR)-CH-CH(COR), même signification que R et R et sont tels que définis plus haut, peut être effectuée en utilisant des bases suffisamment fortes, par exemple des hydrures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium, de potassium, etc., des alcoolates de métaux alcalins, tels que l'éthylate de sodium ou de potassium, et de préférence le tert-butylate de po-
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tassium, dans des solvants organiques aprotiques tels que le xylène, le toluène et de préférence le benzène. La cyclisation est réalisée de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel.
La réaction est achevée en l'espace de très peu de temps, généralement en l'espace de 10 à 40 minutes, et de préférence en l'espace de 15 à 30 minutes.
La cyclisation des composés de formule (II), dans lesquels A et R3 représentent un atome d'hydrogène
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i et et sont tels que définis plus haut, est effectuée à l'aide d'un agent déshydratant, de préférence de l'oxychlorure ou du pentoxyde de phosphore, de préférence dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, tel qu'un hydrocarbure aromatique, de préférence du benzène ou un hydrocarbure chloré, par exemple du chloroforme ou du tétrachlorure de carbone.
Si les composés de formule (II) sont utilisés sous la forme de leurs sels d'addition d'acides, par exemple de leurs halohydrates, perchlorates, etc., il est préférable de libérer les composés basiques à partir de leurs sels avant cyclisation. La libération des bases peut être effectuée par exemple à l'aide d'une solution aqueuse diluée d'une base minérale, telle qu'un carbonate de métal alcalin, par exemple du carbonate de sodium ou de potassium, un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, de potassium, etc., dans un solvant organique inerte, non-miscible à l'eau, tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple du dichlorométhane, du chloroforme, etc.
Le procédé conforme à la présente invention permet de préparer aussi bien les composés cis-que les composés trans-de formule (I) à partir des composés cis-et trans-correspondants de formule (II) respectivement. On peut également préparer par le procédé conforme à la présente invention des composés racémiques ou optiquement actifs de formule (I). A partir des composés racémiques, on
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obtient des produits finaux racémiques de formule (I) qui, si on le désire, peuvent être résolus par des techniques classiques. A partir de composés de départ optiquement actifs, on peut obtenir directement des produits finaux optiquement actifs.
Les composés racémiques ou optiquement actifs de formule 11) peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acides, à l'aide d'un acide organique ou minéral.
Les sels sont généralement préparés dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcool aliphatique comportant de 1 à 6 atomes de carbone, par dissolution des composés racémiques ou optiquement actifs de formule (I) dans ce solvant, addition de l'acide correspondant dans la solution alors que le pH devient légèrement acide (environ pH 6) et séparation ultérieure du sel d'addition d'acide obtenu, à partir du mélange réactionnel, de préférence par précipitation par un solvant organique non-miscible à l'eau, tel que l'éther diéthylique.
Si on le désire, les composés racémiques ou optiquement actifs de formule (I), ou leurs sels d'addition d'acides, peuvent être soumis à une purification ultérieure, par exemple à une recristallisation. Les solvants utilisés pour la recristallisation sont choisis en fonction de la solubilité et de l'aptitude à la cristallisation des composés à recristalliser.
L'activité antihypoxique de certains composés compris dans le cadre de l'invention, en particulier des dérivés 3 p, 17 -trans, est évaluée par la durée de survie des souris, dans l'hypoxie normobarométrique.
Le test est effectué de la façon suivante :
Cinq souris mâles sont placées dans un cylindre de 3 litres en verre, dans lequel on fait passer un mélange de 96% d'azote et 4% d'oxygène. On mesure le temps compris entre le moment où l'on place les souris dans les cylindres et celui où elles meurent. Des animaux vivant au moins deux
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fois plus longtemps que la durée de survie moyenne des animaux non traités, sont considérés comme étant protégés. Les animaux sont traités par groupes de 10, par administration d'une dose intrapéritonéale de 50 mg/kg de poids corporel, 30 minutes avant de les introduire dans le cylindre de verre.
Les résultats sontrassemblés dans le tableau ci-après.
TABLEAU
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<tb>
<tb> Composé <SEP> Durée <SEP> de <SEP> survie <SEP> Protection
<tb> Moyenne <SEP> % <SEP> % <SEP>
<tb> (min.)
<tb> /¯/-Trans-14-oxo-
<tb> 15-éthoxycarbonylE-homo-éburnane
<tb> /3 <SEP> @@, <SEP> 17 <SEP> # <SEP> / <SEP> 8,3¯1,1 <SEP> +32 <SEP> 20
<tb> Témoin <SEP> 6, <SEP> 3-1, <SEP> 45-0 <SEP>
<tb> Vincamine <SEP> 7, <SEP> 1-1, <SEP> 30 <SEP> +13 <SEP> 0
<tb>
<tb>
Parmi les composés de formule (I), les composés
3 r, 17 -cis sont des agents antidépressifs particulière- ment puissants.
Les ingrédients actifs de formule (I) ou leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue phar- maceutique, peuvent être convertis en compositions pharma- ceutiques à usage parentéral ou entérique, en les mélan- geant avec des supports solides et/ou liquides et/ou d'au- tres additifs utilisés habituellement dans la préparation de compositions pharmaceutiques. Le support peut être par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, la pec- tine, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, des huiles végétales, par exemple l'huile d'arachide, d'o- live, etc.
Les compositions peuvent être mises sous forme
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de formulations solides, par exemple des comprimés, des pastilles en forme de losanges, des dracées, des capsules telles que des capsules de gélatine dure, des suppositoires, etc. ; ou sous forme de formulations liquides, par exemple des solutions huileuses ou aqueuses, des suspensions, des émulsions, des sirops, des capsules de gélatine tendre, des suspensions ou des solutions aqueuses ou huileuses injectables. La quantité de support solide peut varier à l'intérieur d'une large gamme, mais elle est de préférence comprise entre environ 25 mg et 1 g.
Les compositions pharmaceutiques contiennent éventuellement également des additifs pharmaceutiques classiques, tels que des conservateurs, des agents stabilisants, des agents mouillants, des émulsifiants, des sels capables d'ajuster la pression osmotique, des tampons, des agents aromatisants des agents-de sapidité, etc. Eventuellement, d'autres composés actifs du point de vue pharmaceutique peuvent également être présents dans les formulations.
Les compositions pharmaceutiques sont de préférence fabriquées en doses unitaires, convenables pour le mode d'administration désiré. Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon des techniques classiques, qui comprennent par exemple le tamisage, le mélange, la granulation, la compression ou la dissolution des composants.
Les compositions obtenues peuvent être soumises à d'autres opérations utilisées couramment dans l'industrie pharmaceutique, par exemple à une stérilisation.
EXEMPLE 1
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/-/-Cis-14-oxo-15-éthoxycarbonyl-E-homo-éburnane /3 A partir de 800 mg (1, 90 mmole de chlorhydrate de ()-1- - 12bo préparé conformément au brevet belge n 576, on libère la base dans 25 ml de dichlorométhane, à l'aide de 10 ml d'une solution a-
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queuse à 10% de carbonate de sodium. Après séparation, l'extraction est répétée avec 5 ml de dichlorométhane.
Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant est éliminé du filtrat par distillation sous vide.
Le résidu huileux est dissous dans 15 ml de benzène absolu et la solution est additionnée de 258 mg (2,3 mmoles) de tert.-butylate de potassium, puis le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous atmosphère d'azote pendant 20 minutes.
Après refroidissement par de la glace, le mélange réactionnel est neutralisé à pH 6 à l'aide d'acide acétique et le solvant est ensuite éliminé par distillation sous vide. Le résidu d'évaporation est dissous dans 20 ml de dichlorométhane, la solution est secouée avec 10 ml d' une solution aqueuse à 5% de carbonate de sodium pour ajuster le pH à 9. Après séparation, l'extraction est répétée avec une autre portion de 5 ml de dichlorométhane et la phase organique est séparée. Les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant est éliminé du filtrat par distillation sous vide.
On obtient ainsi 960 mg d'un produit huileux qui est alors cristallisé dans 1,5 ml de méthanol.
On obtient 480 mg du composé recherché.
Rendement : 66, 5%.
Point de fusion : 143 à 144 C (éthanol).
Spectre IR (KBr) : 1738 (ester), 1690 cm' (lactame).
Spectre de masse (m/e, %) : 380 (M+, 100), 379 (35), 363 (20), 352 (17), 351 (26), 335 (12), 323 (9,1), 307 (55), 252 (35), 237 (17).
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1 C Spectre RMNH(CDC1, 52-7, 35 (4H, m, aromatique), 4,31 (2H, q, J=7,2Hz, OCH2), 4, 08 (1H, m, 3-H), 3,75 (1H, d, J=11 Hz, 15-H), 1, 34 (3H, t, J+7,6 Hz, OCHCH), 0,91 (3H, t, J+8,1 Hz, CHCH).
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EXEMPLE 2 (+)-Trans-14-oxo-15-éthoxycarbonyl-E-homo-éburnane (3 (, 1701..) 400 mg (0, 94 mmole) de ()-1 - - 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b (-octahydro- 0indolo/2, 3-a7 quinolizine obtenue en tant que sous-produit dans l'exemple 1 du brevet belge n 883 576, sont dissous dans 10 ml de benzène absolu, puis on ajoute 125 mg (1,11 mmole) de tert-butylate de potassium à la solution. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux en atmosphère d'azote pendant 20 minutes.
Le pH du mélange réactionnel est ajusté à 6 à l' aide d'acide acétique, tandis que le système est refroidi par de la glace. Le solvant est évaporé sous vide, le résidu est dissous dans 10 ml de dichlorométhane et la solution est secouée avec une solution aqueuse à 5% de carbonate de sodium pour ajuster le pH à 9. L'extraction est répétée avec une autre portionde 5 ml de dichlorométhane et les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant est éliminé du filtrat par distillation sous vide. On obtient ainsi 300 mg d'un produit huileux, qui est ensuite recristallisé dans 2 ml d'éthanol.
On obtient ainsi 260 mg du composé recherché.
Rendement : 73,0 %.
Point de fusion : 173 à 175 C (éthanol) Spectre IR (KBr) : 2750-2700 (Bohlmann), 1735 (ester), 1680 cm' (lactame).
Spectre de masse (míe, %) : 380 (M+, 100), 379 (38), 363 (14),
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352 (11), 351 (16), 335 (11), 323 (5, 5), 307 (34)...
Spectre RMNH . ) : 8, 56-7, 24 (4H, m, protons aroma- tiques), 4,32 (2H, q, J=7,6 Hz, OCH2)'4, 08 (1H, dd, J" =13, 6 Hz J2= 2,7 Hz, 15-H), 3,41 (1H, s, 3-H), 1,35 (3H, t, J=7, 6 Hz, OCH2CH3), 0, 74 (3H, t, J=6 Hz, CH2CH3).
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EXEMPLE 3 (+)-Cis-14-oxo-15-éthoxycarbonyl-E-homo-éburnane (3 , ) A partir de 634, 5 mg et de 698, 0 mg (1 mmole de chlorhydrate et de perchlorate acide de ) - 4', 4'-tétraéthoxycarbonylbutyl) 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bo respectivement, on libère la base correspondantte à l'aide de 10 ml d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium dans 25 IT'1 de dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant est chassé du filtrat par distillation sous vide.
L'huile résiduelle est dissoute dans 15 ml de benzène absolu, puis on ajoute 145 mg (1,3 mmole) du tert-butylate de potassium à la solution et on chauffe le mélange réactionnel à reflux sous atmosphère d'azote pendant une demi-heure. Le mélange réactionnel est refroidi et son pH est ajusté à 6 à l'aide d'acide acétique. Le solvant est éliminé par distillation sous vide, le résidu est dissous dans 10 ml de dichlorométhane, la solution est alcalinisée à l'aide de 10 ml d'une solution aqueuse à 5% de carbonate de sodium, jusqu'à ce que son pH soit égal à 9, puis extrait par une autre portion de 5 ml de dichlorométhane aqueux. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant organique est chassé du filtrat par distillation sous vide.
L'huile résiduelle produite est cristallisée dans 1 ml d'éthanol.
On obtient 307 mg du produit recherché.
Rendement : 80,8%.
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Point de fusion : 143 à 1440C (éthanol) EXEMPLE 4 (+)-Cis-14-oxo-15-éthoxycarbonyl-E-homo-éburnane zo {,
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On répète la procédure qui est décrite dans l' exemple 3 en partant de 870 mg (1 mmole) de perchlorate
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acide de ()-1 - 4', 4', 6', 6'-hexaéthoxycarbonylhexyl)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12-12bo < -octahydroindolo/'2, quinolizine, préparé conformément au brevet belge n 883 576.
On obtient ainsi 264 mg du produit recherché.
Rendement : 69,5%.
Point de fusion : 142 à 143 C (éthanol).
EXEMPLE 5
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Chlorhydrate de () bonyl-E-homo-éburnane (3
200 mg de (+)-cis-14-oxo-15-éthoxycarbonyl-Ehomo-éburnane (3 #, 17 o) sont dissous dans un mélange de 3 ml de dichloroéthane et de 2 ml d'alcool éthylique et le pH de la solution est ajusté à 2 à l'aide d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol. Le mélange réactionnel est évaporé jusqu'à siccité et le résidu d'évaporation est cristallisé dans 1,5 ml d'éthanol.
On obtient 165 mg du produit désiré.
Rendement : 75,2%.
Point de fusion : 204 à 207 C (toluène).
EXEMPLE 6
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() nane (3, 300 mg de (-éthyl-1- éthoxycarbonyléthyl)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindo10- /2, 3-a/ quinolizine préparée selon l'exemple 5 ou l'exemple 6 du brevet belge n 576, sont mis en suspension dans 2 ml de benzène absolu et on ajoute 2 ml d'oxychlorure de phosphore à la suspension, tandis que celle-ci est refroidie par de la glace. Le mélange réactionnel est alors chauffé à reflux pendant 8 à 9 heures, sous agitation.
Le mélange réactionnel est refroidi et évaporé sous vide jusqu'à siccité. Le résidu est trituré avec
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2 ml d'eau glacée, son pH est ajusté à 9 à l'aide d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium et la substance organique est extraite par trois portions de 2 ml de dichlorométhane. Les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium solide anhydre, filtrées et le solvant est éliminé du filtrat par distillation sous vide. On obtient 226 mg d'un produit huileux, qui est alors recristallisé dans 0,5 mg d'éthanol.
On obtient ainsi :
156 mg de (+)-cis-14-oxo-15-éthoxycarbonylE-homo-éburnane (3, 17 ).
Rendement : 54,3%.
Point de fusion : 142 à 144 C (éthanol).
Spectre IR (KBr) : 1725 (CO ester), 1680 (CO lactame).
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre qui viennent d'être décrits de façon explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention.