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BE891365A - Derives de la 2-oxoazetidine, leur preparation et leur utilisation - Google Patents

Derives de la 2-oxoazetidine, leur preparation et leur utilisation Download PDF

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BE891365A
BE891365A BE0/206751A BE206751A BE891365A BE 891365 A BE891365 A BE 891365A BE 0/206751 A BE0/206751 A BE 0/206751A BE 206751 A BE206751 A BE 206751A BE 891365 A BE891365 A BE 891365A
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BE0/206751A
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Description


  Dérivés de la 2oxoazétidine, leur préparation et leur utilisation.

  
L'invention concerne de nouveaux dérives 1-sulfo-2oxoazétidine substitués en positions 3 et 4,ayant une action antimicrobienne ou inhibant l'activité de la �-lactamase et un procédé pour produire lesdits dérivés.

  
Divers dérivés de la 2-oxoazêtidine ont été synthétisés ces dernières années et, selon un procédé connu, on fait réagir un ester vinylique et le chlorosulfonylisocyanate pour donner un composé 4-acétoxy-2-oxoazétidine que l'on soumet ensuite à une réaction de substitution nucléophile pour introduire un groupe benzoyloxy, alkylthio, benzylthio ou

  
 <EMI ID=1.1> 

  
Il apparaît que ce procédé comprend la formation d'un composé ayant un groupe chlorosulfonyle en position 1, mais étant donné que le groupe chlorosulfonyle se coupe aisément, ce composé intermédiaire ne peut être isolé facilement.

  
Au cours de leurs recherches. de nouveaux dérivés utiles dazétidine, les inventeurs ont découvert que les dérivés d'azétidine ayant un groupe sulfo en position 1 présentaient les propriétés sus-indiquëes. Les inventeurs ont continué leurs recherches. L'invention résulte de leurs recherches et découvertes. L'invention a pour objet :

  
(1) Un composé représenté par la formule :

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
être acylé ou un groupe de formule :

  

 <EMI ID=5.1> 
 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
un sel pharmaceutiquement acceptable ou un ester de ces composés.

  
(2) L'invention a également pour objet un procède pour

  
 <EMI ID=7.1> 

  
la sulfonation d'un composé de formule :

  

 <EMI ID=8.1> 


  
 <EMI ID=9.1> 

  
significations ci-dessus indiquées, si nécessaire suivies

  
 <EMI ID=10.1> 

  
groupe amino protégé, ou b) l'acylation d'un composé représenté par la formule :

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
(3) L'invention a encore pour objet une composition antimicrobienne contenant un composé de formule (I) ainsi qu'une composition contenant un composé de formule (1) inhibant la P -lac tamase.

  
En se référant aux formules ci-dessus, R4 est un groupe azido, un halogène, un groupe amino pouvant être acylé

  

 <EMI ID=13.1> 


  
où l'halogène signifie fluor , chlore, brome ou iode, et le

  
 <EMI ID=14.1> 

  
cyclique ou un autre groupe. Le groupe hydrocarboné est un groupe aliphatique qui peut être à chatne droite ou ramifiée ou un groupe cyclique et contenant une double liaison ou une triple liaison, ou un groupe aromatique tel que phényle, naphtyle, etc. Le groupe acyle est un groupe carbonyle substitué par un tel groupe hydrocarboné. Le groupe hétérocyclique contient 5 ou 6 chaînons et contient, par exemple, un atome de soufre, ou/et 1 à 4 atomes d'azote, lequel groupe hétérocyclique peut éventuellement être condensé à un noyau benzénique. Comme exemples spécifiques, on peut citer les suivants : pyridyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, thiényle, thiazolyle, isothiazolyle, benzothiazolyle, etc.

  
Chacun des groupes hydrocarboné, acyle et hétéro-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
alcoxycarbonyle inférieur, carboxyle, halogène (par exemple fluor, chlore, brome), phénoxy, phényle, groupes hétérocycliques
(par exemple furyle, thiényle, tétrazolyle, thiazolyle), un alkylthio inférieur (CI-3) (par exemple mëthylthio, ëthylthio),

  
 <EMI ID=16.1> 

  
thio), amino pouvant être acylé ou substitué par iminométhyle ou carbamoyle, cyano, etc. Comme parties acyle préférées de l'amino pouvant être acyle,on peut citer formyle, acétyle, propionyle, etc.

  
 <EMI ID=17.1> 

  
les suivants : formyle, acétyle, propionyle, n-butyryle, isobutyryle, t-butyryle, 2-méthoxycarbonylacétyle, 2-éthoxy-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
benzoyle, 2-chlorobenzoyle, 4-aminobenzoyle, méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, cyclohexyle, éthoxycarbonylméthyle, méthoxycarbonylméthyle, benzyloxycarbonylméthyle,

  
 <EMI ID=19.1> 

  
thiométhyle, cyanomëthyle, phényle, 2-chlorophényle, .4-aminophényle, 2-aminoéthyle, 2-formylaminoéthyle, 2-{iminomëthyl-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
Dans les formules ci-dessus, la partie acyle du groupe amino pouvant être acylé représentée par R, peut être par exemple un groupe carbonyle substitué par un alkyle inférieur

  
 <EMI ID=21.1> 

  
n-butyle, tert-butyle; un aryle, par exemple phényle, naphtyle;  un aralkyle, par exemple benzyle, phénécyle; un aralkyloxy,

  
par exemple benzyloxy ou un groupe hétérocyclique, par exemple

  
 <EMI ID=22.1> 

  
thiazolyle, tétrazolyle,oxathiinzyle. Les substituants sur ledit groupe carbonyle peuvent être amino, halogène, par exemple chlore, brome, fluor, hydroxyle, alkyle inférieur en CI-4' alcoxy inférieur en CI-4' carboxy'le, éventuellement estérifié.

  
Dans les formules ci-dessus indiquées, la partie

  
 <EMI ID=23.1> 

  
groupes acyle sur le 6-amino de dérivés connus de la pénicilline.ou sur le 7-amino de dérivés connus de la céphalosporine. Comme exemples de tels groupes acyle, on peut citer les suivants :

  
(1) un groupe de formule :

  

 <EMI ID=24.1> 


  
où R6 est un alkyle inférieur, phényle éventuellement substitué, un groupe hétérocyclique éventuellement substitué ou benzoyle éventuellement substitué;

  
(2) un groupe de formule :

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
substitué, phényle éventuellement substitué, alkyle inférieur éventuellement substitué, phénylthio éventuellement substitué, alkylthio inférieur, carboxyle ou carbamoyle, ni désigne 0 ou un nombre entier de 1 à 4; et le groupe -(CH2)nl peut être

  
substitue, un groupe

  

 <EMI ID=28.1> 


  
 <EMI ID=29.1> 

  
peut désigner hydrogène, alkyle inférieur, alkylcarbamoyle inférieur, phénylcarbonyle éventuellement substitué ou sulfo;

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
éventuellement substitué, phényle éventuellement substitué,

  
 <EMI ID=32.1> 

  
alkylène, un hétérocycle carbonylamino éventuellement substitué ou interrompu par un groupe alkylène;

  
(3) un groupe de formule :

  

 <EMI ID=33.1> 


  
 <EMI ID=34.1> 

  
cyclique éventuellement substitué ou phényle éventuellement substitué; R13 désigne hydrogène, phényle éventuellement substitué, un groupe acyle inférieur éventuellement substitué ou un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué ou un groupe <EMI ID=35.1> 
 <EMI ID=36.1> 
 <EMI ID=37.1> 

  
titué ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué;

  
(4) Un groupe de formule :

  

 <EMI ID=38.1> 


  
 <EMI ID=39.1> 

  
inférieur, halogène, azido, nitro ou hydroxyle, ou

  
(5) un groupe de formule : 

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 

  
phénoxy éventuellement substitué, alkyle inférieur éventuellement substitué, alkénylène 'éventuellement substitué ou un

  
 <EMI ID=42.1> 

  
une liaison simple ou -S-.

  
 <EMI ID=43.1> 

  
1 à 6 atomes de carbone. La partie hétérocyclique du groupe

  
 <EMI ID=44.1> 

  
hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 atomes d'azote et peut éventuellement comprendre un seul atome d'oxygène. Comme exemples de tels groupes hétérocycliques

  
on peut citer isoxazolyle, pipérazinyle, imidazolinyle, etc. Comme substituants de tels groupes hétérocycliques, on peut citer par exemple des groupes alkyle inférieur ayant de 1 à

  
3 atomes de carbone, des groupes alcoxy inférieur ayant de 1

  
à 3 atomes de carbone, halogène, nitro, amino, oxo, thioxo,

  
ou phényle, éventuellement substitués. Les substituants du groupe benzoyle éventuellement substitué et l'es substituants du groupe phényle éventuellement substitué peuvent être par exemple des groupes alkyle inférieur en CI-3' alcoxy inférieur

  
 <EMI ID=45.1> 

  
lysyle, arginyle, phênylalanyle, phénylglycyle, tyrosyle, histidyle, tryptophyle, prolyle, etc. Comme substituants pouvant être présents sur de tels résidus d'amino-acides on peut citer par exemple amino, alkylamino inférieur, des groupes

  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
atomes de carbone. Le groupe protecteur de ce groupe amino peut être un des groupes protecteurs d'amino ci-après mentionnés.

  
 <EMI ID=48.1> 

  
amino-protecteur mentionné ci-après. 

  
La partie hétérocyclique du groupe hétérocyclique

  
 <EMI ID=49.1> 

  
peut être par exemple un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons comprenant un atome de soufre, d'azote ou d'oxygène, un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons comprenant 2 à 4 atomes d'azote ou un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 atomes d'azote et un atome de soufre ou un atome d'oxygène, et chacun de ces groupes hétérocycliques

  
peut être condense à un groupe cyclique à 6 chainonsne comprenant pas plus de 2 atomes d'azote, un noyau benzénique ou un groupe cyclique à 5 chaînons comprenant un atome de soufre.

  
 <EMI ID=50.1> 

  
citer : 2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pipérazinyle, pyrazolinyle, imidazolidinyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle,

  
 <EMI ID=51.1> 

  
1,5-naphthylidinyle, 1,6-naphthylidinyle, 1,7-naphthylidinyle, 2,7-naphthylidinyle, 2,6-naphthylidinyle, quinolyle, thieno

  
 <EMI ID=52.1> 

  
triazinyle, thiényle, pyrrolyle, furyle, etc.

  
 <EMI ID=53.1> 

  
pouvant être substitué, on peut citer des groupes alkyle substitués ou non substitués ayant de 1 à 12 atomes de carbone, des groupes alcoxy inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, hydroxyle, oxo, thioxo, aldéhyde, trifluorométhyle, amino,

  
 <EMI ID=54.1> 

  
doimino, 2-thiophênaldoimino, 3-thiophénaldoimino, mésyle,

  
des groupes protégeant le groupe amino, acylamino en C2-4 pouvant être substitué par un halogène. Les groupes protégeant l'amino peuvent être choisis parmi ceux ci-dessus mentionnés. Les substituants éventuellement présents sur lesdits groupes alkyle en CI-12 peuvent être par exemple phényle, halogène, hydroxyle, dialkylamino, etc. La partie alkyle dudit groupe di-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
titué on peut citer par exemple les groupes alkyle inférieur en Ci-31 alcoxy inférieur en CI-3' halogène, hydroxyle, amino, etc.

  
 <EMI ID=57.1> 

  
de préférence de 1 à 3 atomes de carbone. Comme substituants

  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
CI_3, halogène, hydroxyle, amino, etc. Comme alkyle inférieur

  
 <EMI ID=60.1> 

  
de carbone. Comme substituants de l'alkyle inférieur éventuellement substitué, on peut citer carboxyle, amino, uréido, carbamoyle, etc. Comme substituants pouvant être présents sur

  
 <EMI ID=61.1>  citer par exemple alkyle inférieur en CI-3, alcoxy inférieur en CI-3' hydroxyle, oxo, thioxo, halogène, etc.

  
 <EMI ID=62.1> 

  
préférence 1 à 3 atomes de carbone. La partie alkyle inférieur dudit alkyle inférieur carbamoyle est de préférence un groupe ayant de 1 à 3 atomes de carbone. Comme substituants du groupe

  
 <EMI ID=63.1> 

  
halogène, hydroxyle, hydroxysulfonyloxy, benzyloxy, etc.

  
La partie alkyle inférieur dudit groupe alkyle

  
 <EMI ID=64.1> 

  
contient de préférence 1 à 6 atomes de carbone et les substituants peuvent être présents dans une ou deux positions et peuvent être par exemple amino, carboxyle, benzyloxycarbonyle, amino protégé, etc. Comme groupe protecteur sur ledit groupe amino protégé, on peut citer un des groupes indiqués ci-après comme protégeant le groupe amino.

  
 <EMI ID=65.1> 

  
éventuellement substituée contient de préférence 1 à 3 atomes de carbone, les substituants étant par exemple hydroxyle,

  
 <EMI ID=66.1> 

  
thiênylacêtamido, éthoxycarbonylméthylcarbamoyle, N-méthyltétrazolylthio, halogène, sulfamoyle, etc. 

  
Les substituants du phényle R- éventuellement substitué peuvent être par exemple alkyle inférieur en CI-3' alcoxy inférieur en CI-3' halogène, hydroxyle, hydroxysulfonyloxy, 

  
 <EMI ID=67.1> 

  
La partie hétérocyclique du groupe hétêrocyclique éventuellement substitue R- comprend, entre autres, des groupes hétérocycliques à 5 chaînons contenant un atome de soufre, d'azote ou d'oxygène, des groupes hétérocycliques à

  
5 chaînons contenant 1 à 2 atomes d'azote et un atome de soufre ou d'oxygène, des groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons contenant 2 à 4 atomes d'azote. Comme exemples de tels groupes hétérocycliques, on peut citer thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pipérazinyle, tria'zinyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, etc. Comme substituants desdits groupes hétérocycliques , on peut citer,entre autres, alkyle inférieur en Ci_3, , alcoxy inférieur en CI-3' halogène, hydroxyle, nitro, hydroxysulfonyloxy,

  
 <EMI ID=68.1> 

  
un halogène.

  
 <EMI ID=69.1> 

  
à 5 ou 6 chaînons et est par exemple cyclohéxényle ou

  
 <EMI ID=70.1> 

  
La partie hétérocyclique du groupe hétérocycle-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
chaînons contenant deux atomes d'azote et est, par exemple, pipérazinyle qui peut avoir un substituant tel que alkyle

  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
est par exemple méthylène, éthylène ou n-propylène..

  
La partie hétérocyclique du groupe hétérocyclique éventuellement substitué R12 dans la formule

  

 <EMI ID=75.1> 


  
 <EMI ID=76.1> 

  
contenant un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène avec ou sans un atome d'azote. Comme exemples de tels groupes hétérocycliques,on peut citer 2-thiazolyle, 4-thiazolyle, 5-thiazolyle,

  
 <EMI ID=77.1> 

  
Le substituant de cet hydroxyle est par exemple benzyle, benzoyle, acyle en C2-10, &#65533;-D-glutamyle ou 3-amino-3-carboxypropyle.

  
 <EMI ID=78.1> 

  
atomes de carbone. Les substituants sur l'alkyle inférieur

  
 <EMI ID=79.1> 

  
etc.

  
 <EMI ID=80.1> 

  
en CI-3' halogène, etc.

  
En ce qui concerne l'acyle inférieur éventuellement

  
 <EMI ID=81.1> 

  
4 atomes de carbone et le substituant est par exemple halogène.

  
 <EMI ID=82.1> 

  
2 à 3 atomes de carbone et est par exemple vinylène ou propénylène.

  
 <EMI ID=83.1>   <EMI ID=84.1> 

  
chaînons contenant 3 à 4 atomes d'azote. Comme exemples on peut citer morpholino, tétrazolyle et triazolyle.

  
 <EMI ID=85.1>  &#65533; 6

  
de carbone.

  
Comme substituants du phényle éventuellement substitué R ,, on peut citer alkyle inférieur en CI-3' , alcoxy inférieur

  
 <EMI ID=86.1> 

  
La partie hétérocyclique du groupe hétérocyclique

  
 <EMI ID=87.1> 

  
rocyclique à 5 chaînons contenant un atome de soufre, d'azote

  
 <EMI ID=88.1> 

  
1 à 2 atomes d'azote et un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe hétérocyclique à 5 chaînons contenant 2-4 atomes d'azote. Comme exemples de tels groupes hétérocycliques, on peut citer les suivants : thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazinyle, tétrazolyle, imidatolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle et pipérazinyle. Les substituants de ces derniers comprennent alkyle inférieur

  
en CI-3' alcoxy inférieur en CI-3' halogène, hydroxyle, amino,

  
 <EMI ID=89.1> 

  
en CI-3.

  
Comme substituant du phénoxycarbonyle éventuellement

  
 <EMI ID=90.1> 

  
1 à 3 atomes de carbone. 

  
Comme substituants du phényle éventuellement substitué

  
 <EMI ID=91.1> 

  
inférieur en CI-3' halogène, nitro, amino, hydroxyle, ou amineméthyle substitué. Les substituants de l'aminométhyle substitué

  
 <EMI ID=92.1>  

  
Comme substituants du phénoxy éventuellement substitué

  
 <EMI ID=93.1> 

  
1 à 6 atomes de carbone et les substituants peuvent être, par exemple, halogène, hydroxyle, cyano ou trifluorométhyle.

  
 <EMI ID=94.1> 

  
substituants peuvent être par exemple le carboxyle ou cyano.

  
La partie hétérocyclique dans le groupe hétérocyclique

  
 <EMI ID=95.1> 

  
6 chaînons contenant 1 atome de soufre ou 1 à 4 atomes d'azote,

  
 <EMI ID=96.1> 

  
soufre et un atome d'azote ou d'oxygène. Comme exemples de groupes hétérocycliques, on peut citer 2-thiényle, benzo-

  
 <EMI ID=97.1> 

  
1,4-oxathiine.

  
Comme substituants du groupe hétêrocyclique éventuel-

  
 <EMI ID=98.1> 

  
inférieur en CI-3' alcoxy inférieur en CI-3' halogène, nitro; hydroxyle, amino éventuellement protégé, carboxyle, oxo, acylamino en C2-4 qui peut être substitué par halogène, ou

  
 <EMI ID=99.1> 

  
autres, méthyle, trifluorométhyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 3-heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle et cyclohéxyle. L'alkyle inférieur en Ci-6 englobe, entre autres, méthyle, trifluorométhyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle et iso-

  
 <EMI ID=100.1> 

  
méthyle, trifluoromêthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle. 

  
L'alcoxy inférieur en CI-3 comprend méthoxy , éthoxy, n-propoxy et isopropoxy.

  
Comme exemples d'halogène mentionné en relation avec les formules ci-dessus, on peut citer le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Comme exemples d'alkyle sulfonyle inférieur

  
 <EMI ID=101.1> 

  
n-butyrylamino et isobutyrylamino. Comme exemples d'acyloxy en C2-10' on peut citer acétoxy, n-propionyloxy, n-butyryloxy, isobutyryloxy, n-pentanoyloxy, n-hexanoyloxy, n-heptanoyloxy, n-octanoyloxy, n-nonanoyloxy et n-décanoyloxy.

  
Au sujet des groupes acyle ci-dessus mentionnés, comme exemples de groupes acyle de formule R6-CO- (où R6 a la signification ci-dessus indiquée), on peut citer 3-(2,6-dichlo-

  
 <EMI ID=102.1>   <EMI ID=103.1>   <EMI ID=104.1>   <EMI ID=105.1>   <EMI ID=106.1>   <EMI ID=107.1>   <EMI ID=108.1> 

  
indiquées, on peut citer les suivants 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
on peut citer les suivants : 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
ci-dessus peut être protégé.

  
Les groupes protecteurs pour le groupe amino sont ceux des "groupes amino-protecteurs" qui seront mentionnés ciaprès.

  
Les groupes protecteurs pour ledit groupe carboxyle englobent tous les groupes généralement utilisables comme groupes protecteurs du groupe carboxyle dans le domaine des composés &#65533;-lactame et dans la chimie organique, leurs parties

  
 <EMI ID=112.1>  

  
L'invention a pour objet les nouveaux composés monocycliques sus-indiqués sans restriction ou limitation en ce qui concerne les groupes protecteurs. Cependant,on préfère

  
 <EMI ID=113.1> 

  
2-triméthylsilyléthyle, benzhydryle, t-butyle, p-nitrobenzyle. et p-mêthoxybenzyle.

  
Comme groupes protégeant le groupe amino dans les formules sus-indiquées, on peut citer ceux utilisés dans le domaine des }-lactame et dans la synthèse des peptides.

  
Ce sont par exemple des groupes acyle aromatique

  
tels que phthaloyle, p-nitrobenzoyle, p-tert-butylbenzoyle, p-tert-butylbenzènesulfonyle, benzènesulfonyle et toluènesulfonyle; les groupes acyle aliphatiques tels que acétyle, propionyle, monochloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, roéthanesulfonyle, éthanesulfonyle, trifluoroacêtyle, moloylsuccinyle, benzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle,

  
 <EMI ID=114.1> 

  
et mëthoxycarbonyle, ensuite les groupes autres que acyle protégeant le groupe amino tels que trityle,.2-nitrophénylthio,

  
 <EMI ID=115.1> 

  
p-nitrobenzyle. La sélection dudit groupe protecteur n'est pas critique selon l'invention, ce qui n'est pas le cas pour le groupe protégeant le groupe carboxy. Néanmoins, on préfère

  
 <EMI ID=116.1> 

  
Parmi les groupes amino acylés ou protégés, représentés

  
 <EMI ID=117.1> 

  
mieux pour l'action anti-microbienne et inhibant l'activité

  
 <EMI ID=118.1> 

  

 <EMI ID=119.1> 


  
où A désigne l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, ëthyle ou isobutyle, un groupe alicyclique tel que cyclohexyle ou cyclohéxényle, un groupe aryle tel que phényle, un groupe aralkyle tel que phënoxybenzyle, ou un groupe  <EMI ID=120.1> 

  
inférieur, alcoxyphénoxy inférieur, oxo, hydroxyle, halogène ou chloroacétamido. W est, lorsque Z est hydrogène, un groupe carboxyle éventuellement estérifié, un groupe sulfo, un groupe sulfamoyle, un groupe bydroxysulfonyloxy, un groupe amino éventuellement protégé, un groupe amido tel que arylcarboxamido (par exemple phénylcarboxamido)ou un groupe

  
 <EMI ID=121.1> 

  
3-(2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxamido)-2-carbobenzoxyamino-

  
 <EMI ID=122.1> 

  
 <EMI ID=123.1> 

  
inférieur A désigne de préférence un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone et peut comporter un substituant autre que mentionné ci-dessus, un

  
 <EMI ID=124.1> 

  
1,2-diazole qui peut avoir en position 3- un groupe phényle, méthyle ou éthyle. L'halogène pouvant substituer éventuellement A, comprend le fluor, le chlore et le brome; l'alkyle inférieur comprend méthyle et éthyle et alcoxy inférieur comprend méthoxy et éthoxy. Le groupe amino W éventuellement protégé comprend chloroacétylamino, aralkylamino et aralkyloxycarbonylamino. La

  
 <EMI ID=125.1> 

  
arylcarbonyle qui peut éventuellement être substitue par un alcoxy inférieur tel que méthoxy ou éthoxy, furfurylidêne-amino, sulfo, un alcoxycarbonyle, un aralkyloxycarbonyle ou carboxy le .

  
La partie alkyle inférieure du groupe alkylcarboxamido inférieur W est de préférence un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone et peut être substitué par un atome d'halogène tel que fluor, chlore ou brome.

  
Parmi ceux mentionnés ci-dessus,on préfère ceux des composés de formule (I) dans lesquels A est phényle, phënoxy, thiazolyle, thîényle ou pipérazinyle et un tel A est en outre substitué par amino, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur et

  
ces composés préférés ont ou n'ont pas un groupe amino ou méthoxyimino en positionne.

  
Comportant un groupe sulfo, le composé (I) peut en général former des sels avec des bases. Pour cette raison,les composés (I) peuvent être récupérés sous forme de leurs sels

  
et les sels récupérés peuvent être transformés sous forme libre ou en autres sels. En outre, les composés (I) obtenus à l'état libre peuvent être transformés en leurs sels. Comme base cidessus indiquée, on peut citer par exemple les bases inorganiques telles que les bases de lithium, de potassium, de sodium, de calcium et l'ammoniaque ainsi que les bases organiques tels

  
 <EMI ID=126.1> 

  
L'invention a également pour objet les sels des composés (I). Le procédé pour transformer les composés sous forme de sels en forme libre est un procédé par exemple qui utilise un acide. Les acides utilisables dépendent de la nature du groupe protecteur et d'autres conditions mais on utilise souvent des acides inorganiques tels que les acides chlorhydrique , sulfurique et phosphorique et des acides

  
 <EMI ID=127.1> 

  
p-toluènesulfonique . On peut également utiliser des résines échangeuses d'ions acides. Parmi les solvants fréquemment utilisés, on peut citer les solvants organiques hydrophiles

  
 <EMI ID=128.1> 

  
l'ëthanol et le dioxane, l'eau et les solvants mixtes.

  
Selon les circonstances, les composés (I) peuvent englober des stéréo-isomères (isomère D-, isomère L-). 

  
L'invention a également pour objet les isomères individuels ainsi que leurs mélanges.

  
On peut utiliser comme médicament non seulement les isomères individuels, mais également leurs mélanges. Lorsqu'on obtient un mélange de tels isomères, chaque isomère peut être isolé si nécessaire,par des méthodes classiques de dédoublement.

  
Les composés de formule (I) obtenus de cette façon sont utiles comme médicament. Ils possèdent par exemple une

  
 <EMI ID=129.1> 

  
et Gram-négatives.

  
En ce qui concerne la toxicité aiguë des composés

  
 <EMI ID=130.1> 

  
souris sont de 500 mg/kg ou plus

  
 <EMI ID=131.1> 

  
dans* le traitement de mammifères tels que souris, rats, humains. infectés avec les bactéries sus-mentionnées.

  
Les composés de formule (I) peuvent être utilisés comme agents thérapeutiques pour des infections bactériennes, par exemple dans le traitement de maladies infectieuses des voies respiratoires, des maladies infectieuses des voies urinaires, des maladies supurantes, desmaladies infectieuses des voies biliaires, des maladies infectieuses des intestins et des maladies infectieuses obstétriques et gynécologiques ainsi que dans la chirurgie. La dose journalière est d'environ
20-200 mg/kg de composé (I), de façon appropriée divisée en

  
 <EMI ID=132.1> 

  
composés de formule (I) ou leurs sels physiologiquement acceptables peuvent être administrés par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de capsules ou de pastilles préparées de façon classique ou bien peuvent être administrés par voie parentérale, par exemple en les passant dans des préparations injectables suivies par l'incorporation dans un véhicule stérile préparé par une méthode classique.

  
Les composés de formule (I) ont une activité inhibant la p-lactamase et sont utiles comme inhibiteurs de &#65533;-lactamase.

  
Les composés de formule (I) sont utilisés lorsqu'on administre des antibiotiques &#65533;-lactames pour le traitment et la prévention des infections bactériennes chez l'homme et les animaux domestiques.

  
Lorsque les composes de formule (I) seuls sont présentés sous forme de médicaments, ils sont utilises avant ou après l'administration des antibiotiques p-lactames ou bien mélangés à ces derniers avant l'administration. On peut également les présenter comme médicament sous forme de mélange

  
 <EMI ID=133.1> 

  
carindacilline, carfécilline et pivmécilline, et on les prépare sous forme d'injections. de sirops, de granules, de comprimés,

  
de capsules ou autres modes de présentation préparés de façon habituelle. De préférence, on les utilise comme injection sous forme de leurs sels ou de leurs hydrates. Dans une telle méthode d'utilisation, les composés de formule (I) peuvent être utilisés en des quantités de 0,1 à 10 parties en poids par partie en poids d'antibiotiques p-lactames, et de préférence en des proportions de 1 â 1/8,par exemple de 1/5 à 1/6. Généralement, les composés selon l'invention sont administrés à des doses journalières de 50-1 000 mg ou plus souvent à des doses journalières de 20-150 mg/kg divisées en 1-6 doses, par exemple habituellement en 2 à 4 doses.

  
 <EMI ID=134.1> 

  
l'invention peuvent être préparés, par exemple en soumettant un composé (II) à la sulfonation. Cette réaction de sulfonation est une réaction pour l'introduction du groupe sulfo et peut être mise en oeuvre en mettant en contact un composé (II) avec l'anhydride sulfurique (trioxyde de soufre) ou un dérivé de

  
ce dernier.

  
Comme dérivés réactifs de l'anhydride sulfurique, on peut citer par exemple les produits d'addition suivants:anhydride sulfurique-N,N-diméthylformamide, anhydride sulfurique-dioxane,

  
 <EMI ID=135.1> 

  
acide chlorosulfonique.

  
Dans la réaction précitée, l'anhydride sulfurique ou un dérivé réactif de ce dernier est ajouté en une quantité d'environ 1 à environ 5 moles, de préférence de 1 à environ 2 moles,par mole de composé (II).

  
La température de la réaction est d'environ 0[deg.] à environ 80[deg.]C et de préférence d'environ 10[deg.] à environ 40[deg.]C. On peut utiliser dans la réaction un solvant. Comme solvant utilisable, on peut citer les éthers, tels que le dioxane,

  
 <EMI ID=136.1> 

  
que l'acétate d'éthyle et le formiate d'éthyle, des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme et le chlorure de méthylène, des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène et le n-hexane, les amides tels que le diméthylformamide et le

  
 <EMI ID=137.1> 

  
courants seuls ou en combinaison. Après la réaction, les composés de formule (I) peuvent être récupérés dans tout degré de pureté désiré/en soumettant le mélange réactionnel à des procédures de purification/séparation connues en soi, telles que extraction par solvant, recristallisation et/ou chromatographie. Les composés de départ (II) peuvent être soumis à la réaction sous forme de sels, esters, dérivés silyles divers

  
et dérivés similaires. Les dérivés silyles peuvent être préparés en silylant avec un agent silylant connu. On utilise le plus souvent un composé silyle représenté par la formule générale :

  

 <EMI ID=138.1> 


  
où R' et R" désignent un groupe alkyle ou un groupe alcoxy inférieur R"' désigne halogène, phënyle, un alcoxy inférieur ou un alkyle inférieur et Y désigne un groupe réactif à libérer de l'agent silylant.

  
1  <EMI ID=139.1> 

  
butyle, comme exemples d'halogène, on peut citer chlore ou brome, comme groupe réactif à libérer de l'agent silylant

  
 <EMI ID=140.1> 

  
N-éthyl-N-propylamino, ou un groupe hétérocyclique tel que imidazolyle.

  
Comme exemples spécifiques de composés silyle

  
 <EMI ID=141.1> 

  
dérivés silyle correspondants peuvent être isoles d'une manière stable. Dans la réaction sus-indiqu6e, un agent silyle représenté par (A) est utilisé en une quantité d'au moins un équivalent et de préférence en une quantité de 1-3 équivalents

  
par rapport au composé (II). La température de la réaction est

  
 <EMI ID=142.1>  rature ne dépassant pas 38[deg.]C, habituellement à la température ambiante et la durée de la réaction est de plusieurs minutes

  
à 24 heures. On met en oeuvre la réaction, de manière appropriée dans un solvant tel que acétate d'éthyle, dioxane, tétrahydrofuranne, N,N-diméthylacétamide, N,N-dimêthylformamide, dichlorométhane, chloroforme, benzène, toluène, acétone, méthyléthylcétone, acétonitrile, ou dans un mélange des solvants précités ou dans un autre solvant inerte par rapport à cette réaction. La réaction peut être mise en oeuvre également en présence d'une base inorganique telle qu' l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, carbonate acide de sodium, carbonate de sodium ou carbonate de potassium ou dans une trialkylamine telle que triéthylamine, tributylamine, tribenzylamine, N-

  
 <EMI ID=143.1> 

  
telle que N,N-dialkylaniline, N,N-dialkylbenzylamine, pyridine, picoline, rutidine, ou dans une base organique telle que

  
 <EMI ID=144.1> 

  
7, et lorsque la base est liquide, elle peut être utilisée également comme solvant. Le dérivé 1-silyle d'un composé (II), ainsi obtenu où R2 est un groupe amino protégé, peut conduire à un dérivé 1-silyle d'un composé (II) désiré, en éliminant le groupe protecteur et en soumettant à l'acylation.

  
 <EMI ID=145.1> 

  
formule (IV) :

  

 <EMI ID=146.1> 


  
selon l'invention, peuvent également être produits, par exemple, en soumettant un composé (III) à l'acylation. L'acylation est.réalisée en faisant réagir un composé (III) avec un agent acylant. L'agent acylant à utiliser dans cette réaction peut être un acide organique carboxylique ou un

  
 <EMI ID=147.1> 

  
Le dérivé réactif de l'acide organique englobe, entre autres, les anhydrides d'acide, les amides actifs et les esters actifs. Comme exemples de tels dérivés réactifs d'acide organique, on peut citer les suivants : 

  
 <EMI ID=148.1> 

  
Les anhydrides d'acide englobent, entre autres, les anhydrides mixtes avec un hydracide halogéné, par exemple l'acide chlorhydrique ou bromhydrique,avec'un mono-alkylcarbonate, avec un acide carboxylique aliphatique, par exemple l'acide acétique, l'acide pivalique, l'acide valërique, l'acide isopentanoique et l'acide trichloracétique, ou bien avec un acide carboxylique aromatique tel que l'acide benzoïque,et

  
les anhydrides acide symétriques.

  
2) amides actives :

  
Les amides activés englobent les amides avec pyrazole, imidazole, imidazole substitué en position 4, diméthylpyrazole, benzotriazole, etc.

  
3) esters actives :

  
Les esters activés englobent, entre autres, les esters

  
 <EMI ID=149.1> 

  
tels que les acides carboxyliques ci-dessus mentionnés avec l-hydroxy-lH-2-pyridone, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzottiazole, N-hydroxy-5-norbornène-2,3-dicarboximide et N-hydroxyphtalamide.

  
Les dérivés réactifs appropriés d'acide organique sont choisis parmi ceux mentionnés ci-dessus, suivant le type d'acide utilise. Lorsqu'on utilise comme agent acylant un acide libre; la réaction est de préférence mise en oeuvre en présence d'un agent de condensation. Comme exemples d'agents de condensation, on peut citer les suivants : N,N'-dicyclo-

  
 <EMI ID=150.1> 

  
L'acylation est habituellement mise en oeuvre dans un solvant. Le solvant comprend l'eau, l'acétone, le dioxane,

  
 <EMI ID=151.1> 

  
usuels, inertes à la réaction. Parmi ces derniers, on peut utiliser des solvants hydrophiles sous forme de mélanges avec de l'eau. L'acrylation peut être mise en oeuvre en présence d'une base inorganique telle que hydroxyde de sodium, carbonate de sodium, carbonate de potassium, ou carbonate acide de sodium

  
ou en présence d'une base organique telle qu'une trialkylamine, par exemple triméthylamine, triëthylamine, tributylamine,

  
 <EMI ID=152.1> 

  
organique telle que N,N-dialkylaniline, N,N-dialkylbenzylamine, pyridine, picoline ou lutidine, tétra-n-butylammonium hydroxyde,

  
 <EMI ID=153.1> 

  
peut également servir de solvant. La température de réaction n'est pas critique, mais la réaction est en général mise en oeuvre sous refroidissement ou à la température ambiante.

  
Lorsque le dérivé réactif du groupe amino de la matière de départ (III) ou un sel de ce dernier ou l'agent acylant contient au moins 1 atome de carbone asymétrique, les stéréoisomères respectifs seuls ainsi que leurs mélanges peuvent être soumis à l'acylation. Lorsque le produit de l'acylation est

  
un mélange d'isomères correspondants, les isomères individuels peuvent être isol és, si nécessaires par un procédé classique tel que chromatographie sur colonne ou recristallisation.

  
Le composé de départ (III) à utiliser dans la réaction d'acylation peut également être sous forme d'un sel ou sous forme d'un dérivé silyle. Les exemples d'un tel sel sont, comme indiqué ci-dessus, en relation au sel du composé (I) et les  exemples de dérivés silyles sont comme sus-mentionnés.

  
Lorsque le composé de départ utilisé dans ladite réaction d'acylation est sous forme d'un sel, le produit (IV) peut également être sous forme d'un sel, ce qui peut être le cas. Lorsque le produit est obtenu sous forme d'un sel, le

  
sel peut également être transformé sous forme d'un autre sel par le même procédé utilisé dans l'échange de sel avec le

  
 <EMI ID=154.1> 

  
sous forme de sel peut être transformé en état libre. Pour transformer le sel en état libre, on peut utiliser le même procédé que celui utilisé pour transformer un sel du composé (I) sus-mentionné en état libre.

  
Les composés (I) ayant des groupes protecteurs sont précieux comme intermédiaires pour la synthèse de médicaments utiles et par exemple peuvent être transformés en composés
(I) non protégés,par élimination des groupes protecteurs.

  
L'élimination des groupes protecteurs des dérivés azétidines (I) peut être réalisée par application sélective

  
de procèdes connus tels que le procédé utilisant un acide,

  
le procédé utilisant une base, un procédé de réduction, le procédé comprenant l'utilisation d'hydrazine, le procédé comprenant l'utilisation de thiourëe ou de N-méthyldithiocarbamate de sodium. Le procédé comprenant l'utilisation d'un acide emploie, selon le type de groupe protecteur ainsi que d'autres conditions, d'un acide minéral tel que l'acide chlo'rhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc., un acide organique tel que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide propionique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluënesulfonique et acide similaire,

  
 <EMI ID=155.1> 

  
 <EMI ID=156.1> 

  
le type du groupe protecteur et autres conditions, des bases minérales telles.que les hydroxydes ou carbonates de métaux alcalins, par exemple de sodium, de potassium ou de métaux alcalino-terreux tels que les hydroxydes ou carbonates de

  
 <EMI ID=157.1> 

  
des alcoxydes métalliques, des amines organiques, des sels d'ammonium quaternaire ou des résines échangeuses d'ions basiques.

  
 <EMI ID=158.1> 

  
) d'un acide ou d'une base, et qu'on le met en oeuvre en présence

  
d'un solvant, le solvant est habituellement un solvant organique hydrophile, de l'eau ou un solvant mixte.

  
Le procédé réducteur emploie, selon le type de groupe protecteur et autres conditions, un métal tel que l'étain ou le i zinc ou un composé métallique tel que le chlorure chromeux,

  
l'acétate chromeux, etc., ensemble avec un acide minéral ou organique tel que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide chlorhydrique ou englobe l'utilisation d'un catalyseur métallique pour réduction catalytique. Le catalyseur utilisé pour telle réduction catalytique peut être par exemple des catalyseurs à base de platine tel qu'un fil de platine, une éponge de platine, du noir de platine, l'oxyde de platine,

  
du platine colloïdal, etc., des catalyseurs à base de palladium, par exemple une éponge de palladium, du noir de palladium, de l'oxyde de palladium, du sulfate de baryum et de palladium, du carbonate de baryum et de palladium, du carbone-palladium, du gel de silice-palladium, du palladium colloïdal, etc.; du nickel réduit, de l'oxyde de nickel, nickel de Raney, nickel d'Urushihara, etc.

  
Le procédé de réduction comprenant l'utilisation d'un métal et d'un acide emploie un composé métallique tel que le fer ou le chrome et un acide minéral tel que l'acide

  
 <EMI ID=159.1> 

  
l'acide acétique, l'acide propionique, etc. Le procédé réducteur est habituellement mis en oeuvre dans un solvant. Dans le procédé de réduction catalytique, par exemple, la réaction est mise en oeuvre habituellement .en présence d'un alcool tel que le méthanol, éthanol, alcool propylique,

  
alcool isopropylique, etc. de l'acétate d'éthyle, etc. Le procédé comprenant l'utilisation d'un métal et d'un acide est habituellement mis en oeuvre en présence de l'eau, de l'acétone ou des composés similaires, mais lorsque l'acide est liquide, il peut être utilisé également comme solvant.

  
La réaction est habituellement mise en oeuvre en refroidissant ou en chauffant ou sans intervention sur la température.

  
Lorsque le groupe protecteur tst un résidu d'acide organique carboxylique et qu'il soit présent un substituant tel

  
 <EMI ID=160.1> 

  
sulfo, etc. sur l'atome de carbone adjacent au groupe carbonyle, il est avantageux de réaliser d'abord un traitement pour. augmenter l'effet sur le groupe adjacent d'un tel groupe substituant pour rendre le groupe carbonyle plus réactif et

  
ensuite éliminer le groupe protecteur. A titre d'illustration, lorsque le substituant sur l'atome de carbone adjacent audit groupe carbonyle est un groupe amino libre, on transforme d'abord le groupe amino libre en groupe thiouréido avant de réaliser la réaction de désacylation. Ainsi, le groupe protecteur peut être éliminé par des procédés classiques utilisés pour la cission de liaisons peptidiques. La température de la réaction n'est pas critique et peut être choisie selon le type de groupe protecteur, le procédé d'enlèvement de groupe protecteur, etc., cependant la réaction est Je préférence mise en oeuvre en refroidissant ou en chauffant doucement.

  
 <EMI ID=161.1> 

  
il y a des cas où le dérivé de la fonction carboxyle est transformé en groupe carboxyle libre, au cours de la réaction, et ces cas entrent également dans le cadre de l'invention.

  
Le composé de formule (I) non protégé résultant peut être transformé en ces sels désirés, de façon connue. Les composes de départ de formule (II) et (III) peuvent être préparés, par exemple, par les procédés suivants.

  
Le composé de départ (II) peut être préparé facilement, par exemple lorsque R4 est un groupe acyloxy, par le procédé décrit dans Tetrahedron Letters 1978, 4059 ou.par la demande

  
 <EMI ID=162.1> 

  
substitué (-S-S-RS), par le procédé décrit dans "Chemical Communication 1971, 845" ou par un procédé analogue. Lorsque R4 est un groupe autre qu'un groupe acyloxy ou dithio substitué, par le procédé décrit dans "Annalen der Chemie 1974,
539", selon la synthèse utilisant l'un ou l'autre des processus

  
1) et 2) ci-après.

  

 <EMI ID=163.1> 
 

  

 <EMI ID=164.1> 


  
Dans les formules des réactions ci-dessus indiquées, R2' R3' R4 et X ont les significations ci-dessus indiquées

  
 <EMI ID=165.1> 

  
Les exemples, les exemples de référence et les exemples de vérification ci-après illustrent l'invention. Dans ces exemples, les spectres NMR (spectresde résonance magnétique nucléaire) ont été mesurés avec les instruments Varian

  
HA 100 (100 MHz), EM 390 (90 MHz) et T 60 (60 MHz), avec le

  
 <EMI ID=166.1> 

  
signifie un doublet, dd signifie un doublet double, t signifie un triplet, [pound] signifie un quartet, m signifie un multiplet, ABq signifie un quartet du type AB, J signifie un constant de

  
 <EMI ID=167.1> 

  
large et arom signifie aromatique.

  
Dans la chromatographie sur colonne de gel de silice, on a utilisé du gel de silice 60 (Art 9385, 203-400 Mesh, Merck Co., RFA), et l'élution au cours de la chromatographie a été réalisée en observant CCM (chromatographie en couches minces). Pour la CCM, on a utilisé une plaque de gel de silice HPTLC 60F254 (Article 5642, Merck Co. R.F.A.), un solvant pour développer qui est le même que l'êluant employé en chromatographie sur colonne et détecteur UV.

  
On a recueilli les fractions contenant le composé

  
 <EMI ID=168.1> 

  
apparaissant sur la plaque CCM lors du CCM pour la solution

  
de réaction à soumettre à la chromatographie sur colonne.

  
Dans la chromatographie sur colonne XAD-II, on a utilisé comme éluent eau-éthanol 20%. On a recueilli les fractions contenant le composé désiré qui absorbait à 254 nm dans le spectre UV en utilisant "LKB UVICORD 2", suivi de lyophilisation pour obtenir le composé objectif.

  
Exemple de vérification

  
"Détermination de la concentration d' l'inhibiteur nécessaire pour inhiber à 50% l'activité enzymatique." 

  
Le &#65533;-lactamase produit par Enterobacter cloacae PN
1282 est utilisé comme exemple caractéristique de céphalosporinase. Le &#65533;-lactamase est incube dans un tampon phosphate 0,05 M (pH 7) avec une dilution appropriée d'une préparation inhibitrice à 30*C pendant 10 minutes. On ajoute ensuite de la céphalotine , en une quantité suffisante pour obtenir une concentration finale de 0,1 mM, et on laisse progresser la réaction enzymatique pendant 10 minutes. L'activité de l'enzyme est déterminée par la méthode micro-iodométrique (Journal

  
 <EMI ID=169.1>  

  
Tableau 1

  

 <EMI ID=170.1> 


  
Exemple de référence 1

  
21,9 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-

  
 <EMI ID=171.1> 

  
l'ozone dans 400 ml de chlorure de méthylène jusqu'à ce que la solution réactionnelle devienne bleue, suivi par l'addition de
10 ml de sulfure de méthyle et d'une petite quantité de méthoxyde de sodium dans 350 ml de méthanol. La réaction fournit

  
 <EMI ID=172.1> 

  
max

  
1725, 1695, 1522, 1260, 1240

  
 <EMI ID=173.1>  <EMI ID=174.1> 

  
Exemple de référence 2

  
 <EMI ID=175.1> 

  
1218  <EMI ID=176.1> 

  
arom H)

  
Exemple de référence 3

  
 <EMI ID=177.1> 

  
mélange d'eau-acétone avec 1,2 g de permanganate de potassium et 2 ml d'acide acétique pour fournir 0,486 g de

  
 <EMI ID=178.1> 

  
arom H), 8.35(d,J=10Hz,NH), 9.51(s,NH)

  
Exemple de référence 4

  
4,5 g de méthyl(3R,4R)-3-benzyloxycarboxamido-4-

  
 <EMI ID=179.1> 

  
IR vmaxcm ; 3320, 3275, 1765, 1688, 1512, 1292, 1275,

  
1252, 1230

  
 <EMI ID=180.1> 

  
même façon que dans l'exemple de référence 1 pour fournir 1,34 g

  
de (3R,,4R)-4-méthylsulfinyl-3-phLdnoxyacdtamido-2oxoazetidine.

  
 <EMI ID=181.1>  Exemple de référence 6

  
 <EMI ID=182.1> 

  
Exemple de référence 7

  
A une solution de 1,39 g (3S,4S)-4-acétoxy-3-phénoxy-

  
 <EMI ID=183.1> 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
d'éthylsulfure de sodium, en refroidissant avec de la glace.

  
On agite le mélange pendant 30 minutes, tout en refroidissant avec de la glace, et ensuite pendant 15 minutes à la température ambiante. On élimine l'éthanol par distillation sous pression réduite et on extrait la couche aqueuse deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu sur une colonne de gel de, silice (n-hexane : acétate d'éthyle= 2:l)cequi

  
 <EMI ID=185.1>  Exemple de référence 8

  
A une solution de 0,224 g de (3R,4S)-4-éthylthio-3phénoxyacétamido-2-oxoazétidine dans 3 ml de méthanol, on ajoute 0,16 ml d'une solution aqueuse à 30% d'eau oxygénée et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On ajoute ensuite 0,1 ml d'eau oxygénée à 30% et on continue

  
à agiter le mélange pendant 4 heures, suivi par l'addition

  
de 10 ml d'eau. On réalise l'extraction avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre, sous pression réduite, et on obtient 0,20 g de (3R,4S) -4-

  
 <EMI ID=186.1> 

  
Exemple de référence 9

  
A une solution de 0,494 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-

  
 <EMI ID=187.1> 

  
on ajoute 0,51 g de méthylsulfinate de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On élimine le méthanol par distillation, sous pression réduite,

  
 <EMI ID=188.1> 

  
Exemple de référence 10

  
1,4 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-benzyloxycarboxamido-2oxoazétidine est traité avec 0,5 g de méthylsulfinate de sodium,de la même façon que dans l'exemple de référence 9. On obtient 0,75 g de

  
/  <EMI ID=189.1> 
5.00(d,J=2Hz,C4-H), 5.16(s,-CH2-), 7.43(s,arom H),
8. 33 (d,J=BHz,NH) , 9. 33 ( large s,NH)

  
Exemple de référence 11

  
On dissout dans 30 ml de méthanol 3 g de (3S,4S)-4acétoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazétidine, suivi par l'addition de 2,36 g d'acétate de zinc et on chauffe le mélange au reflux pendant 45 minutes. On élimine le solvant par distillation et on sépare la couche organique après avoir ajouté de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On lave la couche organique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium,

  
on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. La purification du résidu sur une colonne de gel de silice (éluant utilisé . acétate d'ëthyle:n-hexane= 1:1), on obtient 1,37 g de (3S,4S)-3-benzyloxycarboxamido-

  
 <EMI ID=190.1>  max

  
NMR(DMSO-dg, ppm); 3.26(s,CH3), 4.23(dd,J=1.5,9Hz,

  
 <EMI ID=191.1> 

  
NMR(DMSO-dg, ppm); 3.23(s,CH3), 4.79(dd,J=4,lOHz,

  
C3-H), 4.91(d,J=4Hz,C4-H), 5.03(s,-CH2-) , 7.33(s,

  
 <EMI ID=192.1> 

  
Exemple de référence 12

  
On répète l'exemple de référence 11 sauf qu'on utilise 1,5 g de (3R,4R)-4-méthylsulfonyl-3-phénoxyacétamido2-oxoazétidine et 1,11 g d'acétate de zinc, et on obtient

  
 <EMI ID=193.1>  oxoazétidine (B).  <EMI ID=194.1>  max

  
Exemple de référence 13

  
 <EMI ID=195.1> 

  
500 mg de noir de palladium et on agite le mélange dans un courant d'hydrogène pendant 1 heure. On élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à environ 10 ml.

  
 <EMI ID=196.1> 

  
de chlorure de méthylène, et on ajoute ensuite, en refroidissant par de la glace, 0,87 g de triéthylamine et 1,5 g de pentachlorure de phosphore. On agite le mélange pendant 5 minutes, en refroidissant avec de la glace. On continue ensuite à agiter à la température ambiante pendant 30 minutes, après quoi on concentre sous pression réduite. On lave le résidu avec de l'hexane, on ajoute 10 ml de THF et on élimine par filtration les insolubles. On ajoute le filtrat goutte à goutte à un mélange de solution ci-dessus préparée et 3 ml d'oxyde de propylène, tout en refroidissant avec de la glace. On élimine le seyant par distillation, sous pression réduite, et on lave la solution d'acétate d'éthyle résiduelle avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. La purification du résidu sur une colon-

  
 <EMI ID=197.1> 

  
isomères : 

  
 <EMI ID=198.1> 

NH)

  
Exemple de référence 14

  
On répète le procède de l'exemple de référence 13 sauf qu'on utilise 0,298 g de (3R,4R)-3-benzyloxycarboxamido-

  
 <EMI ID=199.1> 

  
Exemple de référence 15

  
On répète le procédé de l'exemple de référence 13, sauf qu'on utilise 0,298 g de (3R,4R)-3-benzyloxycarbo xamido-

  
 <EMI ID=200.1>  

  
 <EMI ID=201.1> 

NH)

  
Exemple de référence 16

  
A une solution de 1,12 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3benzyloxycarboxamido-2-oxoazêtidine dans 30 ml de THF, on ajoute 400 mg de noir de palladium et on agite le mélange pendant 1 heure dans un courant de gaz hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le 'filtrat jusqu'à

  
5 ml, sous pression réduite.

  
Par ailleurs, à une solution de 0,410 g de DMF dans

  
10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,475 g de diphosgène

  
 <EMI ID=202.1>  dothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacétique (!lE-isomère) et 0,530 g de triéthylamine dans 15 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange à une température de -40 à-30[deg.]C pendant 1 heure 1/2. On ajoute ensuite 0,490 g de triéthylamine à une température de -60 à -50[deg.]C puis on ajoute la solution THF ci-

  
 <EMI ID=203.1> 

  
ambiante pendant 1 heure et on élimine ensuite le solvant par distillation sous pression réduite. On lave la solution d'acétate d'éthyle résiduel avec de l'eau puis on la concentre sous pression réduite. La purification du résidu sur une colonne de

  
 <EMI ID=204.1> 

  
de  <EMI ID=205.1> 
(d,J=8Hz,NH) , 13.05(s,NH)

Exemple de référence 17

  
A une solution de 0,300 g de (3S,4S)-3-benzyloxy-

  
 <EMI ID=206.1> 

  
150 mg de noir de palladium et on agite le mélange pendant 1 heure dans un courant de gaz hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat à 3 ml sous pression réduit e.

Par ailleurs, à une solution de 0,383 g d'acide de

  
 <EMI ID=207.1> 

  
le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute ensuite au mélange la solution concentrée ci-dessus préparée et on agite pendant 17 heures. On sépare les insolubles par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle et THF. On lave le

  
 <EMI ID=208.1> 

  
ensuite avec de l'eau dans cet ordre et on sèche sur du sulfate de magnésium. La concentration sous pression réduite fournit 0,250 g de&#65533;3S,4S)-

  
 <EMI ID=209.1> 

  
3.80(q,J=7Hz,-CH2-)' 3.43-3. 66 (m,-CH2-) , 3.80-4.07
(m,-CH2-), 4.41(dd,J=l,8Hz,C,-H), 4.67(d,J=lHz,C4-H), <EMI ID=210.1> 
9.09(d,J=8Hz,NH), 9.78(d,J=7Hz,NH) 

Exemple de référence 18

  
On répète le procédé de l'exemple de référence 17 sauf qu'on utilise 0,300 g d'acide (3S,4R)-3-benzyloxycarboxa-

  
 <EMI ID=211.1> 

  
Exemple de référence 19

  
On répète le procédé de l'exemple de référence 17

  
 <EMI ID=212.1> 

  
(s,arom H), 9.06(d,J=8Hz,NH), 9.16 (br. s,NH), 9.78
(d,J=6Hz,NH)

Exemple de référence 20

  
 <EMI ID=213.1> 

  
 <EMI ID=214.1> 

  
de monométhyldithiocarbamate de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on lave le résidu, trois fois avec de l'acétate d'éthyle et on élimine les insolubles après addition d'éthanol. On concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie ensuite le résidu sur une colonne de gel de

  
 <EMI ID=215.1> 

  
l'eau, on sépare la couche organique, on la lave avec du chlorure de sodium aqueux, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. La purification du résidu sur une colonne de gel de silice acétate d'éthyle : CHC13:CH30H= 4:4:1) fournit 0,201 g de (3S)-4-azido-

  
 <EMI ID=216.1> 

  
Exemple de référence 22

  
On répète le procédé de l'exemple de référence 21,

  
 <EMI ID=217.1> 

  
Exemple de référence 23

  
On procède comme dans l'exemple de référence 7 et on  <EMI ID=218.1> 

  
max

  
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=6Hz,CH3), 2.06(s,SCH3),

  
 <EMI ID=219.1> 

  
 <EMI ID=220.1> 
9.18(d,J=8Hz, NH ), 9.78(d,J=6Hz, NH )

  
Exemple de référence 24

  
 <EMI ID=221.1> 

  
chlorure de méthylène, avec un agent réducteur, puis avec une base dans du méthanol. La réaction fournit 0,42 g de (3R,4R)-

  
 <EMI ID=222.1> 
9.18(br, ' s,NH), 9.93(d,J=6Hz,NH)

  
Exemple de référence 25

  
 <EMI ID=223.1> 

  
silane, en refroidissant avec de la glace, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et acétate d'éthyle

  
et on sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium. Après concentration sous pression réduite, on purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle : n-hexane = 1:2), on obtient 2,98 g

  
 <EMI ID=224.1> 

  
silyl-2-oxoazétidine. 

  
 <EMI ID=225.1>  neat signifie : sans solvant.

Exemple de référence 26

  
A 15 ml d'une solution de THF contenant 0,62 g de

  
 <EMI ID=226.1> 

  
silyl-2-oxoazêtidine, on ajoute 0,3 g de noir de palladium

  
et on agite le mélange pendant 1 heure dans un courant de gaz hydrogène. Après addition de 0,2 g de noir de palladium, on continue à agiter le mélange pendant 30 minutes et on sépare ensuite le catalyseur par filtration. La concentration sous pression réduite fournit 0,380 g de

  
(3S,4S)-4-acetoxy-3-amino-l-t-butyldimethylsilyl2-oxoazétidine.

  
 <EMI ID=227.1> 
5.69(d,J=lHz,C4-H)

  
Exemple de référence 27

  
A une solution de 0,387 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-

  
 <EMI ID=228.1> 

  
on ajoute 0,24 g de triéthylamine tout en refroidissant avec de la glace, puis goutte à goutte, une solution de 0,32 g de chlorure de phénylacétyle dans THF. On agite le mélange pendant 1 heure en refroidissant avec de la glace, on sépare les insolubles par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. La purification du résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle: n-hexane=1:2) fournit 0,511 g

  
 <EMI ID=229.1> 

  
2-oxoazétidine. 

  
 <EMI ID=230.1> 

  
max

  
1235, 1042

  
 <EMI ID=231.1> 

  
Exemple de référence 28

  
On procède comme dans l'exemple de référence 16,

  
sauf qu'on utilise 0,385 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-amino-lt-butyl-diméthylsilyl-2-oxoazétidine et 0,384 g d'acide 2-bromo-

  
 <EMI ID=232.1> 

  
Exemple de référence 29

  
On répète le procédé de l'exemple de référence 17 sauf qu'on utilise 0,84 g d'acide (3S,4S)-4-acétoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazétidine et 1,18 g de 2-(2-oxoimidazolidin1-yl-carboxamido)-2-(benzothiophen-3-yl) acétique et on obtient

  
 <EMI ID=233.1> 
8.90-9.20(m,NH) , 9.20(s,NH)

  
Exemple de référence 30

  
On traite 3 g d'acétate de méthyl(3R,4R)-4-(benzothi-

  
 <EMI ID=234.1> 

  
pylidène) de la même façon que dans l'exemple de référence 1 et on obtient 1,74 g de (3R,4R) -4-(benzothiazol-2-yl) dithio- <EMI ID=235.1> 

  
en refroidissant avec de la glace, une solution de 0,085 g  d'azothydrure de sodium dans 2 ml d'eau.

  
On agite le mélange pendant 15 heures à la température ambiante, on y ajoute de l'eau et on réunit le précipité formé par filtration et on obtient 0,321 g de (3S)-4-azido-3-[2-(benzo-

  
 <EMI ID=236.1> 

  
2-oxoazétidine.

  
IR vKBrcm-l; 3270, 2110, 1775, 1720, 1670, 1522, 1268

  
max

Exemple de référence 32 

  
A une solution de 0,308 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-

  
 <EMI ID=237.1> 

  
2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute, tout en refroidissant avec de la glace, une solution de 0,061 g d'azothydrure

  
de sodium dans 2 ml d'eau. On agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante, à laquelle on ajoute de l'eau, puis on recueille le précipité formé par filtration et on obtient

  
 <EMI ID=238.1>  Exemple de référence 33

  
A une solution de 0,532 g de (3S,4R)-3-benzyloxycarboxamido-4-phénylacétoxy-2-oxoazétidine dans 15 ml de THF, on ajoute 0,35 g de noir de palladium et on agite ensuite pendant 1 heure dans un courant de gaz hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat à un volume de 7 ml.

  
Par ailleurs, on ajoute 0,11 ml de diphosgène à 0,154g de DMF dissous dans 8 ml de chlorure de méthylène à -10[deg.]C.

  
On agite le mélange pendant 20 minutes à la température ambiante et on y ajoute ensuite, goutte à goutte, à une température de -60 à -70[deg.]C 7 ml d'une solution de chlorure de

  
 <EMI ID=239.1> 

  
ajoute, à cette température, 0,213 g de triëthylamine, la solution THF préparée comme indiquée ci-dessus et 2 ml d'oxyde de propylène. On élève ensuite la température du mélange jusqu'à la température ambiante, en l'espace d'une heure, tout en agitant, et on concentre ensuite sous pression réduite. On ajoute au rësiduduTHFet on sépare les insolubles par filration. On concentre le filtrat sous pression réduite et on ajoute de l'acétate d'éthyle. On recueille les cristaux résultants par filtration et on obtient 0,236 g de(3S,4R)-3-[2-

  
 <EMI ID=240.1> 

  
max

  
1042

  
 <EMI ID=241.1> 

  
Exemple de référence 34

  
Dans une solution de 0,815 g d'acétate de pivaloylo-

  
 <EMI ID=242.1>  isopropylidène) dans 60 ml de chlorure de méthylène, on introduit de l'ozone pendant 14 minutes à une température de
-70[deg.]C, puis on introduit du gaz azote pendant 50 minutes. On <EMI ID=243.1> 

  
acide de sodium, ensuite avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On ajoute au résidu 100 ml de méthanol et 2 ml d'eau. On agite le mélange pendant 15 heures et on élimine le solvant par distillation. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate

  
 <EMI ID=244.1> 

  
, ), 7.25-7.56(m,arom H), 8.82 (s,NH) , 9.29 (m,NH) ,
9.87(d,J=7Hz,NH) 

  
Exemple de référence 35

  
A une solution de 10 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-benzylo-

  
 <EMI ID=245.1> 

  
2,5 g de noir de palladium et on agite ensuite pendant 1 heure dans un courant d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat à un volume de 50 ml sous pression réduite. On ajoute au concentré 50 ml de chlorure de méthylène tout en refroidissant avec de la glace. On ajoute au mélange, goutte à goutte, une solution de 10,52 g de chlorure de ,trityle dans 100 ml de chlorure de méthylène et on agite ensuite pendant 3 heures à la température ambiante.On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu. Les cristaux résultants sont recueillis par filtration et on obtient 13.1 &#65533; de(3S,4S)-4-

  
 <EMI ID=246.1> 
7.27-7.77(m,arom H) Exemple de référence 36

  
 <EMI ID=247.1> 

  
tritylamino-2-oxoazétidine dans 10 ml de méthanol, on ajoute une solution de 0,25 g de thioacétate de potassium dans 2 ml

  
 <EMI ID=248.1> 

  
élimine le méthanol par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle suivi par lavage avec de l'eau, séchage et concentration sous pression réduite. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle : n-hexane=l:l) et on obtient 0,195 g de

  
 <EMI ID=249.1> 

  
, On obtient ensuite 0,417 g de l'isomère (3R,4S) correspondant.

  
 <EMI ID=250.1> 

  
C3-H), 4.66(d,J=2Hz,C4-H), 6.77(s,NH), 7.27-7.77 (m,

  
arom H)

  
Exemple de référence 37

  
 <EMI ID=251.1> 

  
d'acide p-toluènesulfonique monohydrate, tout en refroidissant avec de la glace. On laisse progresser la réaction pendant 15 heures. On élimine l'acétone par distillation sous pression réduite. On lave le résidu avec de l'éther puis on le dissout dans 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à la solution 0,174 g de pyridine à -10[deg.]C et on agite ensuite pendant 5 minutes. Par ailleurs, à une solution de 0,703 g d'acide D-2-(4-êthyl-

  
 <EMI ID=252.1> 

  
ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,24 g de triméthylchlorosilane et 0,223 g de triéthylamine. On agite le mélange pendant 40 minutes à la température ambiante, suivi par refroidissement à une température de -25 à -20[deg.]C. On ajoute à la solution 0,161 g de DMF et 0,13 ml de diphosgène, et on agite le mélange pendant 2 heures et on refroidit ensuite à

  
 <EMI ID=253.1>   <EMI ID=254.1>  suspension préparée ci-dessus et 2 ml d'oxyde de propylène. On élève la température du mélange à la température ambiante, en l'espace d'une heure et demi. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle : n-hexane:l:l) et on obtient

  
 <EMI ID=255.1> 
7.40(s,arom H), 8.93(s,NH), 9.26(d,J=9Hz,NH), 9.84
(d,J=8Hz ,NH) 

  
Exemple de référence 38

  
A une solution de 0,828 g de (3R,4R)-4-acétylthio-3tritylamino-2-oxoazétidine dans 5 ml d'acétone, on ajoute, tout en refroidissant avec de la glace, 0,45 g d'acide p-toluène sulfonique monohydrate et on agite pendant une heure à la température ambiante. On élimine l'acétone sous pression réduite et on lave le résidu avec de l'éther, puis on le dissout dans 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à la

  
 <EMI ID=256.1> 

  
minutes. Par ailleurs, à une solution de 0,18 g de DMF dans 5ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,148 ml de diphosgène à
-10[deg.]C et on agite le mélange pendante 30 minutes à la température ambiante. Au mélange réactionnel refroidi à une température de
-70[deg.]C, on ajoute goutte à goutte, 15 ml d'une solution de chlorure de méthylène contenant 0,627 g d'acide 2-(2-chloroacétoamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétique et 0,25 g de triéthylamine. On agite l'ensemble du mélange pendant 1 heure <EMI ID=257.1> 

  
ensuite à -70[deg.]C. Au mélange ainsi refroidi, on ajoute 0,25 g de triéthylamine, une suspension préparée comme ci-dessus et après 2 ml d'oxyde de propylène, on élève la température jusqu'à la température ambiante en l'espace d'une heure, tout en agitant. On concentre le mélange sous pression réduite. 

  
On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice(acétate

  
 <EMI ID=258.1> 

NH)

  
Exemple de référence 39

  
En utilisant 0,805 g d'acide (3R,4S)-4-acétylthio-3-

  
 <EMI ID=259.1> 

  
 <EMI ID=260.1> 

  
d'oxyde de propylène, et en procédant de façon similaire à celui de l'exemple de référence 38, on obtient 0,548 g de

  
 <EMI ID=261.1> 

  
max 

  
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.40(s,CH3), 3.90(s,CH3), 4.34(s, <EMI ID=262.1> 

NH)

  
Exemple de référence 40

  
A une solution de 0,48 g d'acide D-2-(4-ëthyl-2,3-

  
 <EMI ID=263.1> 

  
chlorure de méthylène, on ajoute 0,18 g de triméthylchloro-  silane et 0,17 g de triéthylamine. On agite le mélange pendant
30 minutes à la température ambiante puis on le refroidit à une température comprise entre -25 -20[deg.]C. On ajoute ensuite 0,12 g de DMF et 0,10 ml de diphosgène. On agite le mélange pendant

  
2 heures et on le refroidit ensuite à -70[deg.]C. On.ajoute ensuite 0,17 g de triéthylamine, une solution de 0,205 g de(3R,4R)-3amino-4-méthyl$ulfonyl-2-oxoazétidine dans 3 ml de DMA et 2 ml d'oxyde de propylène.On élève la température du mélange rêactionnel jusqu'à la température ambiante, en l'espace de 1 heure et demi et on concentre ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle : n-hexane - 1:1) et on obtient

  
 <EMI ID=264.1> 

  
Ce produit est en accord avec le composé obtenu, parl'exemple de référence 14, en IR et NMR.

  
Exemple de référence 41

  
A une solution de 0,122 g de DMF dans 5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,10 ml de diphosgëne à -10[deg.]C. On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, on refroidit à une température de -70[deg.]C, on ajoute, goutte à goutte, 10 ml de solution de chlorure de méthylène contenant

  
 <EMI ID=265.1> 

  
iminoacëtique et 0,17 g de triéthylamine. On agite le mélange pendant 2 heures à une température comprise entre.-25 et -20[deg.]C, on refroidit ensuite à une température de - 70[deg.]C et on ajoute

  
à cette température 0,17 g de triéthylamine, une solution de

  
 <EMI ID=266.1> 

  
dans 3 ml de DMA, et 2 ml d'oxyde de propylène, ces additions se faisant successivement. On élève la température du mélange jusqu'à la température ambiante, en l'espace d'une heure et demi. On concentre le mélange réactionnel,sous pression réduite, et on purifie le résidu sur une colonne de gel de silice
(acétate d'éthyle: n-hexane= 1:1) et on obtient 0,415 g de

  
 <EMI ID=267.1> 

  
avec le composé (isomère syn) obtenu dans l'exemple de référence 15 dans IR et NMR.

Exemple de référence 42

  
 <EMI ID=268.1> 

  
réduite, et on ajoute ensuite de l'acétate d'éthyle. On élimine les insolubles formés par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle: n-hexane= 1:1) et on obtient  <EMI ID=269.1> 

  
(m, arom H) .

  
On obtient ensuite l'isomère (3S.4S).

  
 <EMI ID=270.1> 

  
max

  
NMR(CDC13, ppm); 2.81(s,OCH3), 3.27(s,NH), 3.95(s,

  
 <EMI ID=271.1> 

  
azétidine (isomère syn) dans 4 ml de DMF, on ajoute, tout en refroidissant avec de la glace, 1,3 ml d'une solution aqueuse

  
 <EMI ID=272.1> 

NH)

  
Exemple de référence 44

  
 <EMI ID=273.1> 

  
solution de 0,65 g d'azothydrure de sodium dans 5 ml d'eau, tout en refroidissant avec de la glace et on agite ensuite pendant 2 heures à 40-50[deg.]C. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle et on sépare la couche organique que l'on lave avec de l'eau et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle . n-hexane - 1:1) et on

  
 <EMI ID=274.1> 

  
NMR(CDC13, ppm); 2.82(d,J=10Hz,NH), 4.07-4.4 0(m,C3-H,

  
C4-H), 6.48(s,NH), 6.95-7.50(m,arom H)

On obtient ensuite 1,52 g d'isomère (3S,4S).

  
 <EMI ID=275.1> 

  
(s,NH), 7.00-7.57(m,arom H) 

  
Exemple de référence 45

  
A une solution -de 0,45 g de (3S,4R)-4-azido-3-tritylamino-2-oxoazëtidine dans 4 ml d'acétone, on ajoute, tout en refroidissant avec de la glace, 0,255 g d'acide p-toluènesulf-onique monohydrate et on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante. On élimine le solvant par distillation et on lave avec de l'éther les cristaux résultants. On recueille les cristaux par filtration et on obtient 0,33 g

  
de sel tosyle de (3S,4R)-3-amino-4-azido-2-oxoazétidine.

  
 <EMI ID=276.1> 

  
1125

  
Exemple de référence 46

  
A une solution de 1,3 g de (3S,4S)-4-azido-3-tritylamino-2-oxoazétidine dans 15 ml d'acétone, on ajoute 0,736 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate. On traite le mélange de la même façon que dans l'exemple de référence 45 et on obtient 0,886 g de sel tosyle de (3S,4S)-3-amino-4-azido-2oxoazétidine.

  
 <EMI ID=277.1> 

  
max 

  
1010 

  
Exemple de référence 47

  
 <EMI ID=278.1> 

  
chlorure de méthylène, on ajoute, tout en refroidissant avec de la glace, 0,189 g de triméthylchlorosilane et 0,176 g de tri-

  
 <EMI ID=279.1> 

  
température ambiante, on refroidit ensuite à une température  <EMI ID=280.1> 

  
une suspension de 0,40 g de sel tosyle de (3S,4S)-3-amino-4-azido2-oxoazêtidine dans 15 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,243 g de pyridine et 2 ml d'oxyde de propylène, à une température comprise entre -25 et -20[deg.]C. Au mélange ci-dessus

  
préparé, on ajoute la solution ainsi préparée et on agite

  
 <EMI ID=281.1> 

  
chlorure de méthylène par distillation et on purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle : n-hexane= 1:1) et on obtient 0,546 g de (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(4-éthyl-

  
 <EMI ID=282.1> 

  
max

  
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 3.39(q,J=7Hz, <EMI ID=283.1> 
9.24(d,J=7Hz,NH), 9.70(d,J=7Hz,NH)

  
Exemple de référence 48

  
A une suspension de 0,475 g d'acide D-2-(4-êthyl-2,3dioxo-l-pipérazinecarboxamido)-2-thiénylacétique dans 15 ml de chlorure de méthylène, on ajoute, tout en refroidissant avec de la glace, 0,173 g de trimëthylchlorosilane et 0,161 g de

  
 <EMI ID=284.1> 

  
température ambiante.'On refroidit ensuite à -25[deg.]C. On ajoute au mélange ainsi refroidi 0,116 g de DMF et 0,095 ml de

  
 <EMI ID=285.1> 

  
température puis on le refroidit à une température de -70[deg.]C. On ajoute au mélange ainsi refroidi, 0,222 g de pyridine,

  
 <EMI ID=286.1> 

  
2 ml d'oxyde de propylène, dans l'ordre indiqué. On élève la température du mélange jusqu'à 0[deg.]C, en l'espace d'une heure,

  
 <EMI ID=287.1> 

  
1 heure. On élimine le chlorure de méthylène par distillation et on purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle: n-hexane= 1:1) et on obtient 0,337 g de

  
 <EMI ID=288.1> 

  
max

  
NMR(DMSO-dg, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 3.30-3.68(m, <EMI ID=289.1> 
(d,J=BHz,NH)

  
Exemple de référence 49

  
A une solution de 0,127 g de DMF dans 5 ml de chlorure

  
 <EMI ID=290.1> 

  
agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, suivi par l'addition d'une solution de 15 ml de chlorure de méthylène contenant 0,483 g d'acide 2-(2-chloroacétamidothiazol-

  
 <EMI ID=291.1>  et 2 ml d'oxyde de propylène. On élève la température du

  
mélange jusqu'à la température ambiante, en l'espace d'une heure, tout en agitant et on refroidit ensuite avec de la glace pendant 1 heure. On sépare les cristaux et on les recueille par filtration, on obtient 0,383 g de (3S,4S)-4-azido-3-[2-(2-chloro-

  
 <EMI ID=292.1> 
9.13(s,NH), 9.44(d,J=8Hz,NH)

  
Exemple de référence 50 

  
On procède de façon similaire au procédé de l'exemple de référence 49, en utilisant 0,40 g de sel de tosyle de
(3S,4S)-3-amino-4-azido-2-oxo-azétidine, on obtient 0,375 g de

  
 <EMI ID=293.1>  

  
 <EMI ID=294.1> 
(d,J=8Hz,NH)

  
Exemple de référence 51 

  
A une solution de 4,24 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-

  
 <EMI ID=295.1> 

  
pendant une heure à la température ambiante. On élimine le solvant par distillation et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle puis on le lave avec de l'eau. On élimine l'acétate d'éthyle par distillation et on purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle . n-hexane = 1:1)

  
 <EMI ID=296.1> 

  
7.00-7.80(m,arom H)

  
Exemple de référence 52

  
A une solution de 0,9 g de (3R,4S)-4-méthylthio-3-

  
 <EMI ID=297.1> 

  
d'acide p-toluènesulfonique monohydrate. Le mélange est traité d'une façon similaire à celle de l'exemple de référence 45 et

  
 <EMI ID=298.1> 

  
1120 Exemple de référence 53

  
A une solution de 0,228 g de DMF dans 5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à -10[deg.]C 0,137 ml de diphosgène. On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante et on y ajoute à une température de - 70[deg.]C 15 ml de solution de chlorure de méthylène contenant 0,80 g d'acide 2-(2-chloro-

  
 <EMI ID=299.1> 

  
triêthylamine. On agite le mélange pendant 2 heures à une température de -25[deg.]C puis on refroidit à -70*C et on ajoute ensuite 0,632 g de triéthylamine, 0,69 g de sel tosyle de

  
 <EMI ID=300.1> 

  
l'espace d'une heure, tout en agitant. On agite ensuite le mélange encore pendant 2 heures à la même température et on

  
le concentre. On ajoute ensuite THF et on élimine les insolubles formés par filtration. On concentre le filtrat et on purifie le résidu sur une colonne de gel de silice

  
 <EMI ID=301.1> 

  
Exemple de référence 54 

  
A une suspension de 0,552 g d'acide D-2-(4-êthyl-2,3-

  
 <EMI ID=302.1> 

  
chlorure de méthylène, on ajoute, tout en refroidissant avec de la glace, 0,20 g de chlorure de triméthylsilyle et 0,187 g de triéthylamine. On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, ensuite on le refroidit à -25[deg.]C et on ajoute à cette température 0,135 g de DMF et 0,11 ml de diphosgène. On agite ensuite encore pendant 2 heures à la même température. On refroidit ensuite le mélange à -70[deg.]C et on ajoute à cette température 0,258 g de pyridine, 0,426 g de sel

  
 <EMI ID=303.1> 

  
d'oxyde de propylène, dans l'ordre indiqué. On élève la tempe-* rature du mélange à 0[deg.]C, en l'espace de 30 minutes, tout en agitant, puis on continue l'agitation encore pendant 1 heure. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice et on

  
 <EMI ID=304.1> 

  
max

  
Exemple de référence 55

  
A une solution de 5,0 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-tritylamino-2-oxoazétidine dans 100 ml de méthanol, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 1,6 ml de thiophénol et 15,5 ml

  
 <EMI ID=305.1> 

  
mélange pendant 20 minutes à la même température puis pendant

  
50 minutes à la température ambiante. On recueille les cristaux sépares par filtration et on obtient 2,35 g de (3R,4R)-4-phénylthio-3-tritylamino-2-oxoazétidine (A). On concentre le filtrat et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau et on concen tre . On purifie le résidu sur une

  
 <EMI ID=306.1> 

  
arom H)

  
Exemple de référence 56

  
 <EMI ID=307.1> 

  
tritylamino-2-oxoazëtidine dans 20 ml d'acétone, on ajoute 0,72g d'acide p-toluênesulfonique monohydrate, en refroidissant avec de la glace. En suivant le procédé de l'exemple de référence 45, on obtient 1,25 g de sel tosyle de (3R,4R)-3-amino-4-phényl-

  
 <EMI ID=308.1>  Exemple de référence 57

  
A une solution de 2,65 g de (3R,4S)-4-phënylthio-3tritylamino-2-oxoazëtidine dans 20 ml d'acétone, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 1,27 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate et on continue de façon similaire à l'exemple de référence 45 pour obtenir 1,9 g de sel tosyle de

  
 <EMI ID=309.1> 

  
1200, 1168, 1128

  
Exemple de référence 58

  
En suivant le procédé de l'exemple de référence 49 sauf qu'on utilise 0,19 g de DMF, 0,156 ml de diphosgène, 0,732 g de sel tosyle de (3R,4S)-3-amino-4-phënylthio-2-oxoazétidine et 2 ml d'oxyde de propylène, on obtient 0,649 g de
(3R,4S)-3-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxy-

  
 <EMI ID=310.1> 

  
max

  
NMR(DMSO-dg, ppm); 3.90(s,CH3), 4.37(s,-CH2-), 4.69

  
 <EMI ID=311.1> 
7.30-7.60(m,arom H), 9.04(s,NH), 9.38(d,J=8Hz,NH),
12.84(s,NH)

Exemple de référence 59

  
On suit le procédé de l'exemple de référence 54 sauf

  
 <EMI ID=312.1> 

  
chlorosilane, 0,143 g de DMF, 0,193 g de diphosgène, 0,273 g de pyridine, 0,55 g de sel tosyle de (3R,4S)-3-amino-4-

  
 <EMI ID=313.1> 

  
max

Exemple de référence 60

  
A une solution de 0,976 g d'acide D-2-(4-éthyl-2,3-

  
 <EMI ID=314.1>  de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 0,625 g de pentachlorure de phosphore pulvérisé et on agite le mélange à la même température pendant 1 heure. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, et on lave le résidu avec n-hexane auquel on

  
a ajoute du THF, ensuite on élimine les insolubles par filtration. On ajoute le filtrat, en refroidissant avec de la glace,

  
 <EMI ID=315.1> 

  
mine dans 15 ml de THF. On agite le mélange pendant 1 heure 

  
à la température ambiante puis on filtre le mélange réactionnel. On concentre le filtrat et on purifie le résidu sur une colonne chromatographique de gel de silice (acétate d'éthyle: n-hexane= 1:1) et on obtient 0,960 g de

  
 <EMI ID=316.1> 

  
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.10(t,J=4Hz,CH3), 1.73(s, CH3),  <EMI ID=317.1> 
7.63(m,arom H), 8.90(s,NH), 9.36(d,J=6Hz,NH), 9.83
(d,J=4Hz,NH)

  
Exemple de référence 61

  
A une solution de 0,833 g d'acide 2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétique et 0,304 g de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,625 g de pentachlorure de phosphore pulvérisé, en refroidissant avec de

  
la glace et on agite le mélange pendant une heure. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on lave le résidu avec du n-hexane et ensuite on ajoute du THF. On élimine par filtration les insolubles formés et on ajoute le filtrat, en refroidissant avec de la glace, à une solution de 0,913 g de

  
 <EMI ID=318.1> 

  
tidine et 0,910 g de triéthylamine dans 15 ml de THF.On agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante et on filtre, On concentre le filtrat sous pression réduite. On lave le résidu avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et  <EMI ID=319.1> 

  
Exemple de référence 62

  
A une solution de 0,608 g de p-toluènesulfonate de

  
 <EMI ID=320.1> 

  
pyridine dans 10 ml de.chlorure de méthylène, on ajoute,

  
en refroidissant avec de la glace et en agitant, une solution

  
 <EMI ID=321.1> 

  
isoxazolylcarbonyle dans 5 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante, puis on concentre sous pression réduite et on purifie le résidu sur une colonne chromatographique de gel de silice
(acétate d'éthyle : n-hexane=l:l) et on obtient

  
 <EMI ID=322.1> 

  
J=BHz,NH) , 6.50 ( large s,NH) , 7.40(s,arom H)

  
Exemple de référence 63

  
 <EMI ID=323.1> 

  
 <EMI ID=324.1> 

  
au mélange réactionne 1 un mélange d'eau et de glace et de l'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acétate d'éthyle,

  
on la lave avec de l'eau et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle : n-hexane=

  
 <EMI ID=325.1>  

  
 <EMI ID=326.1> 

  
Exemple de référence 64

  
A une solution de 3,3 g de (3S)-4&#65533;fluoro-3-tritylamino-2-oxoazétidine dans 10 ml d'acétone, on ajoute 1,82 g

  
 <EMI ID=327.1> 

  
max

  
Exemple de référence 65

  
On suit le procédé de l'exemple de référence 36, sauf qu'on utilise un mélange préparé en ajoutant une solution de

  
 <EMI ID=328.1> 
1331, 700

  
 <EMI ID=329.1> 

H)

  
Exemple de référence 66

  
 <EMI ID=330.1> 

  
acétone, on ajoute 0,230 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate et on agite le mélange pendant trois heures à la température ambiante. On concentre le mélange réactionnel et

  
on lave le résidu avec de l'éther puis on le dissous dans 15 ml

  
de THF .

  
Par ailleurs, suivant le procédé de l'exemple de  <EMI ID=331.1> 

  
du chlorure d'acide correspondant dans 10 ml de THF. La solution ainsi préparée est ajoutée, en refroidissant avec de

  
la glace, à une solution préparée en ajoutant 0,270 g de triéthylamine à la solution ci-dessus préparée dans 15 ml de THF. On ajoute au mélange réactionnel de l'acétate d'éthyle,

  
on lave avec de l'eau et on élimine le solvant par distillation. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice

  
 <EMI ID=332.1> 

  
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.72(s,CH3)' 3.37(s,CH3), 4.35(s, <EMI ID=333.1> 
12.84 (large s,NH)

  
Exemple de référence 67

  
En suivant le procédé de l'exemple de référence 66,on

  
 <EMI ID=334.1> 
(large s,NH)

  
Exempte de référence 68- 

  
A une suspension de 1,13 g d'acide 2-(1-carboxyiso-

  
 <EMI ID=335.1> 

  
de chlorure de méthylène, on ajoute 0,454 g de dicyclohéxylcarbodiimide (appelé par l'abréviation DCC), et après avoir

  
 <EMI ID=336.1>  on élimine les insolubles par filtration. Par ailleurs, on met en suspension dans 10 ml de chlorure de méthylène, 0,598 g

  
de p-toluènesulfonate de (3S,4S)-3-amino-4-azido-2-azétidinone, et on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 0,159 g de pyridine puis 10 ml de DMF. On ajoute à la solution résultante le filtrat ci-dessus préparée et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel et on purifie le résidu sur une colonne chromato-

  
 <EMI ID=337.1> 

  
 <EMI ID=338.1> 

  
Exemple de référence 69

  
 <EMI ID=339.1> 

  
acétique, 0,180 g de N-hydroxy-5-norbornène-2,3-dicarboximide et 0,210 g de DCC dans 6 ml de chlorure de méthylène est agité à la température ambiante. On sépare le précipité formé par filtration. On ajoute au filtrat 0,305 g de p-toluènesulfonate

  
 <EMI ID=340.1> 

  
de 0,105 g de triéthylamine dans 10 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange pendant 4 heures. On concentre le mélange réactionnel et on purifie le résidu sur une colonne

  
 <EMI ID=341.1>  

  
 <EMI ID=342.1> 

  
Exemple de référence 70

  
1) A une solution de 1,93 g de (3S,4S)-4-acétoxy3-tritylamino-2-oxoazétidine dans 100 ml de méthanol on ajoute une solution de 0,64 g de sel de sodium de méthylthioglycolate en agitant et en refroidissant avec de la glace. Après 1 heure, on élimine le solvant par distillation et on dissout le résidu dans l'acétate d'ëthyle. On lave la solution avec de l'eau, on élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu sur colonne chromatographique de gel de silice (chlorure de méthylène :acétate d'éthyle- 11:1) et on

  
 <EMI ID=343.1> 
6.8&#65533;7.5(m,arom H) 2) 0,59 g de dérivé (3R,4R)-trityle obtenu sous 1) cidessus est dissous dans 3 ml d'acétone, auquel on ajoute 0,251g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate, on agite pendant

  
une heure à la température ambiante. On élimine le solvant par distillation et on obtient (3R,4R)-3-amino-4-méthoxycarbonyl-

  
 <EMI ID=344.1>  

  
A une solution du produit dans un mélange de 20 ml

  
 <EMI ID=345.1> 

  
et en refroidissant avec de la glace, 0,388 g de bicarbonate de sodium. En maintenant le pH du mélange réactionnel entre

  
7 et 8, par addition de bicarbonate de sodium, on ajoute au mélange rëactionnel 0,571 g de chlorure de 2-(2-chloro-

  
 <EMI ID=346.1> 

  
Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes

  
à la température ambiante et on l'extrait ensuite avec de l'acétate d'éthyle. On élimine le solvant par distillation et on purifie le produit obtenu sur colonne chromatographique de

  
 <EMI ID=347.1> 
9.50(d,J=8Hz,NH), 12.86 (large s,NH)

Exemple de référence 71

  
En suivant le procédé de l'exemple de référence 70,

  
 <EMI ID=348.1> 
9.36(d,J=8Hz,NH), 12.38 (large s,NH)

  
Exemple de référence 72

  
1) En suivant le procédé de l'exemple de référence 70, on

  
 <EMI ID=349.1>   <EMI ID=350.1>  2) En suivant le procédé de l'exemple de référence 70,on obtient l'isomère (3R,4S) correspondant.

  
 <EMI ID=351.1> 

  
Exemple de référence 73

  
 <EMI ID=352.1> 

  
 <EMI ID=353.1> 
12.86 (large s,NH) 2) En suivant le procédé de l'exemple de référence 70, on obtient l'isomère (3R,4S) correspondant. 

  
 <EMI ID=354.1> 

  
max

  
1365, 1322, 1045

  
 <EMI ID=355.1>   <EMI ID=356.1> 
9.35(d,J=8Hz,NH), 12.88(large s,NH)

Exemple de référence 74

  
En suivant le procédé de l'exemple de référence 70, on

  
 <EMI ID=357.1> 

  
Exemple de référence 75

  
1) En suivant le procédé de l'exemple de référence 70,

  
 <EMI ID=358.1> 

  
2) En suivant le procédé de l'exemple de référence 70, on obtient l'isomère (3R,4S) correspondant.

  
 <EMI ID=359.1> 
9.36(d,J=8Hz,NH)

  
Exemple de référence 76

  
En suivant le procédé de l'exemple de référence 1, on

  
 <EMI ID=360.1>  

  
 <EMI ID=361.1> 
5.88 (s,NH) , 7.30(s,NH), 7.30(s,arom H)

Exemple de référence 77

  
A une solution de 1,4 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-

  
 <EMI ID=362.1> 

  
tout en agitant et en refroidissant avec de la glace, une solution de 0,51 g de sel de sodium de N-acétylcystéamine dans 30 ml de méthanol'. Après 30 minutes, on élimine le solvant par distillation et on dissout le produit obtenu dans l'acétate d'éthyle. On lave la solution avec de l'eau puis on élimine le solvant par distillation et on obtient 1,6 g de

  
 <EMI ID=363.1> 

  
l'on dissout dans 10 ml d'acétone.

  
On ajoute à cette solution 0,682 g d'acide p-toluënesulfoniquemonohydrate et on agite pendant 45 minutes.

  
On élimine l'acétone par distillation et on recueille le produit obtenu par filtration, on le lave avec de l'éther et

  
 <EMI ID=364.1> 

  
toluènesulfonate. On dissout ce produit dans un mélange de

  
20 ml d'eau et de 20 ml de tétrahydrofuranne et on y ajoute 0,904 g de bicarbonate de sodium. Tout en maintenant le pH

  
du mélange réactionnel entre 7 et 8, on ajoute du bicarbonate

  
 <EMI ID=365.1> 

  
thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétyle.

  
On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage avec de l'eau, on soumet l'extrait à la distillation pour éliminer le solvant. On ajoute de l'éther et on recueille le produit résultant par filtration et on obtient 1,5 g de (3R)-4-C(2-

  
 <EMI ID=366.1>  

  
 <EMI ID=367.1> 

  
max

  
1270, 1040

  
 <EMI ID=368.1> 
7.40, 7.48

  
Exemple de référence 78

  
 <EMI ID=369.1> 

  
acétique dans 12 ml d'acétonitrile, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 0,952 g de chlorure de thionyle et on agite le mélange pendant 10 minutes. On évapore ensuite jusqu'à siccité

  
pour obtenir des cristaux que l'on recueille par filtration.

  
Par ailleurs, à une suspension de 0,598 g de (3S,4R)-3-

  
 <EMI ID=370.1> 

  
chlorure de méthylène, on ajoute 0,64 g de pyridine, 2 ml d'oxyde de propylène, les cristaux obtenus ci-dessus et 10 ml de diméthylformamide, dans l'ordre indiqué et à la température de -70[deg.]C. On agite ie mélange réactionnel pendant 3 heures

  
à 0[deg.]C puis on concentre . On purifie le produit obtenu sur colonne chromatographique de gel de silice (acétate d'éthyle

  
 <EMI ID=371.1> 

  
max

  
NMR (DMSO-d6,ppm): 5.10-5.40(m, C3-H,C4-H), <EMI ID=372.1> 
6.90-7.60(m,arom H), 8.99{s,NH), 9.25(d,J=8Hz,NH)

Exemple de référence 79

  
Suivant le procédé de l'exemple de référence 54, on obtient  <EMI ID=373.1> 

  
Exemple de référence 80

  
En suivant le procédé de l'exemple de référence 54,

  
 <EMI ID=374.1> 

  
acétate de méthyle avec 0,283 g de permanganate de potassium dans une solution de 7,5 ml de pyridine et 0,5 ml d'eau pour obtenir 0,096 g de (3S-trans)-3-méthoxy-4-

  
 <EMI ID=375.1> 

  
Exemple de référence 82

  
Suivant le procédé de l'exemple de référence 16, on  <EMI ID=376.1> 
6.95(s,NH), 7.2&#65533;7.6(m,arom H) , 7.50(s,NH),
9.84(d,J=7Hz,NH)

  
Exemple de référence 83

  
En suivant le'-procède de l'exemple de référence 54, on

  
 <EMI ID=377.1> 

  
 <EMI ID=378.1> 

  
1) En suivant le procédé de 1''exemple de référence 54,on

  
 <EMI ID=379.1>  2) En suivant le procédé de l'exemple de référence 54, on obtient l'isomère (3S,4S)-correspondant.

  
 <EMI ID=380.1> 
8.99(s,NH), 9.02(d,J=8Hz,NH), 9.39(d,J=8Hz,NH)

  
Exemple de référence 85

  
En suivant le procède de l'exemple de référence 54,on

  
 <EMI ID=381.1> 

  
max

  
Exemple de référence 86

  
En suivant le procédé de l'exemple de référence 70,

  
 <EMI ID=382.1> 

  
max

  
Exemple de référence 87

  
En suivant le procédé de l'exemple de référence 54, on

  
 <EMI ID=383.1> 

  
max

  
NMR (DMSO-d6,ppm): 0.87(m,CH3), 1.09(t,J=7Hz,CH3),
1.25(d,J=7Hz,CH3), 1.77(m,-CH2-), 2.48(t,J=8Hz, <EMI ID=384.1> 
8.84(s,NH), 9.10(d,J=9Hz,NH), 9.45(d,J=9Hz,NH) 

  
Exemple de référence 88

  
En suivant le procédé de l'exemple de référence 54,on

  
 <EMI ID=385.1> 
9.31(d,J=8Hz,NH)

  
Exemple de référence 89

  
 <EMI ID=386.1> 

  
 <EMI ID=387.1> 

  
ajoute, en refroidissant avec de la glace, 0,244 g de sel

  
 <EMI ID=388.1> 

  
et on agite ensuite vigoureusement pendant 5 heures. On élimine les insolubles par filtration et on concentre le filtrat. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave avec de l'eau et on élimine le solvant par distillation. On purifie le résidu

  
 <EMI ID=389.1> 

  
max

  
2) 0,076 g de dérivé trityle obtenu en 1) ci-dessus est

  
 <EMI ID=390.1> 

  
de la glace, 0,46 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate. On agite pendant 40 minutes à la température ambiante. On concentre le mélange. On ajoute au résidu de l'êthet et on obtient ainsi

  
 <EMI ID=391.1> 

  
produit est ajouté avec agitation et à une température de -70[deg.]C à une suspension de 0,95 g de chlorhydrate de chlorure de

  
 <EMI ID=392.1> 

  
de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène. On y ajoute ensuite 2 ml d'oxyde de propylène et on élève progressivement

  
la température du mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, en l'espace de une heure.

  
On concentre le mélange réactionnel et on élimine les insolubles par f il tration. On purifie le filtrate sur une colon-

  
 <EMI ID=393.1> 

  
ma

  
1265, 1045

  
Exemple de référence 90

  
 <EMI ID=394.1> 

  
2-oxoazétidine sont dissous dans 25 ml d'acëtonitrile. On y ajou-te ensuite 2,34 g d'acétate de zinc et 3,4 g de glycolate d'éthyle, dans l'ordre indiqué. On agite ensuite pendant 7

  
 <EMI ID=395.1> 

  
On élimine le solvant par distillation et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle. On lave ensuite avec de l'eau et on concentre. On purifie le résidu sur une colonne chromatographique de gel de silice (acétate d'éthyle:n-hexane= 1:1) et on obtient 0,372 g de (3S,4R)-3-carbobenzoxamido-

  
 <EMI ID=396.1> 
1240, 1112

  
 <EMI ID=397.1> 
7.96(d,J=8Hz,NH), 8.80(s,NH) 

  
A une solution de 0,482 g, l'isomère (3S,4S) (B)

  
 <EMI ID=398.1> 

  
ajoute 0,40 g de noir de palladium et on agite le mélange pendant 30 minutes dans un courant d'hydrogène. On élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat à un volume de 3 ml. Par ailleurs, à une suspension de 0,374 g de chlorhy-

  
 <EMI ID=399.1> 

  
xyiminoacétyle et 0,456 g de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute, tout en agitant, à une température de <EMI ID=400.1>  auquel on ajoute 2 ml d'oxyde de propylène. On élève ensuite progressivement la température du mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante,' en l'espace d'une heure.

  
On concentre le mélange et on ajoute au résidu du

  
 <EMI ID=401.1> 

  
de sodium.

  
On sépare la couche tétrahydrofurannique et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.

  
On élimine le solvant par distillation et on ajoute de l'éther au résidu.. 

  
Ce procède fournit 0,601 g de (3S,4S)-3-

  
 <EMI ID=402.1> 
12.84 (large s,NH) 2) Le même procédé que 1) ci-dessous fournit l'isomère (3S,4R)

  
correspondant.

  
 <EMI ID=403.1>  Exemple de référence 91

  
A une solution de 0,612 g de (3S-trans)-3-méthoxy-

  
 <EMI ID=404.1> 

  
 <EMI ID=405.1> 

  
(humide à 50%). On agite le mélange pendant 5 minutes à la température ambiante dans un courant d'hydrogène.

  
On élimine le catalyseur par filtration et on ajoute au filtrat 0,9 g de carbone-palladium 10% en on agite pendant
50 minutes dans un courant d'hydrogène.

  
On élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat. On dissout le concentré dans 30 ml de chlorure de méthylène . 

  
Par ailleurs, à une solution de 1,5 g d'acide de

  
 <EMI ID=406.1> 

  
30 ml de chlorure de méthylène contenant 1,7 g de pyridine, on ajoute avec agitation la solution de chlorure de méthylène ci-dessus préparée et 0,5 ml d'oxychlorure de phosphore, dans l'ordre indiqué, tout en maintenant à la température à -30[deg.]C. Après 30 minutes, on élimine le solvant par distillation et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave avec de l'eau. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu sur une colonne chromatographique de gel de silice.

  
 <EMI ID=407.1> 

  
Exemple de référence 92

  
Suivant le procédé de l'exemple de référence 70, on

  
 <EMI ID=408.1>   <EMI ID=409.1> 
9.41(d,J=8Hz,NH)

Exemple de référence 93

  
Suivant le procédé de l'exemple de référence 77, on

  
 <EMI ID=410.1> 

  
max

  
1180, 1012

  
 <EMI ID=411.1> 
9.78, 9.82(chaqued,J=8Hz,NH)

  
Exemple de référence 94

  
Suivant le procédé de l'exemple de référence 70, on obtient (3S,4R)-4-azido-3-[2-(2-formamidothiazol-

  
 <EMI ID=412.1> 

Exemple de référence 95

  
Suivantle procédé de l'exemple de référence 77, on obtient  <EMI ID=413.1> 

  
Max

  
1264, 1220

  
 <EMI ID=414.1> 
9.0^9.3(large m,NH)

  
Exemple de référence 96

  
A une solution contenant 1,8 g de 3-amino-4-(2-acéta-midoéthyl)thio-2-oxoazétidine.p-toluènesulfonate, 1,5 g de triéthylamine et 10 ml de chlorure de méthylène, refroidis avec de l'eau glacée, on ajoute une solution du chlorure d'acide correspondant dans 10 ml de chlorure de méthylène, le chlorure d'acide étant préparé à partir de 2,2 g d'acide 2-(2-chloro-

  
 <EMI ID=415.1> 

  
phoryle et 35 ml de chlorure de méthylène, par un procédé connu.

  
On agite le mélange pendant 30 minutes, on concentre sous pression réduite et on purifie le résidu sur une colonne chrornatographique de gel de silice (AcOEt:CH30H=9:1) et on

  
 <EMI ID=416.1> 

  
(3R,4R)-4-(2-acétamidoéthyl)thio-3-[2-(2-chloro-

  
 <EMI ID=417.1>  

  
Exemple de référence 97

  
 <EMI ID=418.1> 

  
tidine p-toluènesulfonate, on ajoute 3 ml de pyridine, on agite pendant 10 minutes à 25[deg.]C et on fait évaporer à siccité sous pression réduite.

  
Par ailleurs, on agite pendant 2 heures un mélange

  
 <EMI ID=419.1> 

  
0,54 g de N-hydroxy-5-norbornène-2,3-dicarboxyimide, 0,62 g de DCC et 15 ml de chlorure de méthylène. 

  
On ajoute à ce mélange le dérivé amino solide préparé ci-dessus et on agite ensuite pendant 2 heures en chauffant au reflux.

  
On filtre ensuite le mélange réactionnel et on purifie le filtrat sur une colonne chromatographique de gel de silice

  
 <EMI ID=420.1> 
8.06(d,J=8Hz,NH)

  
Exemple de référence 98

  
En suivant le procédé de l'exemple de référence 77, on

  
 <EMI ID=421.1> 

  
de composés cis- et trans)  <EMI ID=422.1> 

NH)

  
Exerr.ple de référence 99

  
En suivant le procédé de l'exemple de référence 89,on

  
 <EMI ID=423.1> 
9.44(d,J=8Hz,NH)

  
Exemple de référence 100

  
En suivant le procédé de l'exemple de référence 77, on

  
 <EMI ID=424.1> 

  
thio-2-oxoazétidine (un mélange de composés cis- et trans)

  
 <EMI ID=425.1> 

  
1260, 1053, 820

  
 <EMI ID=426.1> 

  
8Hz,arom H), 8.77, 8.79 (chaque large s,NH) Exemple de référence 101 

  
En suivant le procédé de l'exemple de référence 77, on

  
 <EMI ID=427.1> 
8.52(s,CHO), 8.75(s,NH), 10.00(d,J=8Hz,NH)

&#65533;M

Exemple de référence 102

  
A une solution refroidie avec de la glace et contenant

  
 <EMI ID=428.1> 

  
5 ml de chlorure de méthylène, 20 ml d'oxyde de propylène et 0,48 g de pyridine, on ajoute 1,2 g de chlorure de 2-trimêthylsilylëthoxycarbonyle. On agite le mélange pendant 30 minutes et on concentre sous pression réduite.

  
On ajoute au concentré de l'acétate d'éthyle et on élimine les insolubles par filtration. On concentre le filtrat et on le purifie sur une colonne chromatographique de gel de

  
 <EMI ID=429.1> 

  
max

  
Exemple de référence 103

  
 <EMI ID=430.1> 

  
l'exemple de référence 45) par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple de référence 97. 

  
 <EMI ID=431.1> 
8.15(d,J=8Hz,NH)

Exemple 1

  
 <EMI ID=432.1> 

  
0,515 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et on met en oeuvre la réaction pendant 5 jours. On ajoute ensuite 20 ml de diéthyléther et on lave l'huile qui se sépare avec 10 ml de

  
 <EMI ID=433.1> 

  
Dowex 50W-Na (Dow Chemical Co.) et on purifie sur une colonne contenant la résine XAD-II (Rohm et Haas). Le procédé ci-dessus

  
 <EMI ID=434.1> 

  
max

  
1058

  
 <EMI ID=435.1> 
9.04 (d,J=9Hz,NH)

Exemple 2

  
 <EMI ID=436.1> 

  
DMF on ajoute 0;402 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et on met en oeuvre la réaction pendant 7 jours. On obtient, par le même processus que dans l'exemple 1, 0,22 g de (3S,4S)-

  
 <EMI ID=437.1>  

  
 <EMI ID=438.1> 

  
1040

  
NMR(d6-DMSO, ppm); 2.06(s,CH3)' 3.87(s,CH3), 4.33(s, <EMI ID=439.1> 

  
sodium, en refroidissant avec de la glace et en agitant, et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On élimine les insolubles par filtration et on purifie le filtrat sur une colonne de XAD-II. Le procédé ci-dessus fournit <EMI ID=440.1> 

  
azétidine-1-sulfonate de sodium (anti-isomère) dans 4 ml d'eau on ajoute,en refroidissant avec de la glace et en agitant, 29 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium, on agite ensuite le

  
 <EMI ID=441.1> 

  
les insolubles par filtration et on purifie le filtrat sur une colonne de XAD-II (Rohm et liaas Co.). Le procédé ci-dessus fournit

  
 <EMI ID=442.1> 

  
max

  
1280, 1240, 1040

  
 <EMI ID=443.1> 

  
0,19 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et on effectue la réaction pendant 11 jours. Le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,13 g de (3R,4R)-4-méthyl-

  
 <EMI ID=444.1> 

  
(m,arom H), 8.35(d,J=lOHz,NH)

Exemple 6

  
A une solution de 0,2 g de (3S,4R)-3-benzyloxycarboxamido-4-méthoxy-2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute

  
0,255 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et on effectue la réaction pendant 4 jours. On ajoute ensuite 30 ml de diéthyléther et on lave l'huile qui s'en sépare avec du diéthylétber pour obtenir des cristaux que l'on recueille par filtration après lavage avec de l'alcool éthylique. Le procédé ci-dessus fournit 0,226 g de pyridinium (3S,4R)-3-benzyloxycarboxamido-4-

  
 <EMI ID=445.1>   <EMI ID=446.1> 

  
ajoute 0,16 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et on poursuit la réaction pendant 30 jours. Le même processus que dans l'exemple 1 fournit 0,023 g de sodium (3S)-4-azido-3-[2-

  
 <EMI ID=447.1> 

  
azêtidine-1-sulfonate de sodium (syn-isomère, mélange de cistrans).

  
 <EMI ID=448.1> 

  
(dd,J=2,8Hz,trans C3-H), 5.19(d,J=2Hz,trans C4-H),
5.19(dd,J=4,8Hz,cis C3-H), 5.42(d,J=4Hz,cis C4-H), <EMI ID=449.1> 

Exemple 8

  
A une solution de 0,233 g de (3R,4R)-3-(2-chloro-

  
 <EMI ID=450.1> 

  
dans 3 ml de DMF,on ajoute 0,18 g de complexe anhydride-pyridine et la réaction est réalisée en 22 jours. Le même procédé que

  
 <EMI ID=451.1> 

  
max

  
1052

  
NMR(DMSO-dg, ppm); 3.84(s,CH3), 4.33(s,-CH2-), 5.15

  
 <EMI ID=452.1>  Une purification ultérieure par colonne chromatographique fournit 0,023 g d'anti-isomère.

  
 <EMI ID=453.1> 
8.35(d,J=10Hz,NH), 12.77(s,NK)

Exemple 9

  
A une solution de 0,201 g de (3R,4S)-4-êthylthio-3-

  
 <EMI ID=454.1> 

  
0,226 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et la réaction est continuée pendant 5 jours. Le même processus que dans l'ex-

  
 <EMI ID=455.1> 
(d,J=3Hz,C4-H) , 6.88-7.44 (m,arom H), 9.04 (d,J=9Hz,

NH)

Exemple 10

  
A une solution de 0,128 g de (3R,4R)-4-ëthylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute 0,145 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et la réaction est poursuivie pendant 4 jours. On ajoute ensuite 30 ml de

  
 <EMI ID=456.1> 

  
pour obtenir des cristaux. A une solution de ce sel pyridinium dans 20 ml d'eau, on ajoute une résine Dowex 50W-Na et on agite le mélange pendant 30 minutes. On sépare la résine par filtration et on lyophilise le filtrat. Ce procédé fournit 0,115 g

  
 <EMI ID=457.1> 
6.88-7.46 (m,arom H), 8.83(d,J=9Hz,NH)  <EMI ID=458.1> 

  
A une solution de 0,30 g de (3R,4R)-4-méthylsulfinyl-

  
 <EMI ID=459.1> 

  
0,338 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et la réaction est poursuivie pendant 3 jours. Le même procédé que dans l'exemple 1 fournit 6 mg de (3S,4R)-4-méthyl-

  
 <EMI ID=460.1> 

  
max

  
1055, 1020

Exemple 12

  
 <EMI ID=461.1> 

  
(syn-isomëre) dans 4 ml de DMF, on ajoute 0,430 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et la réaction est poursuivie pendant 10 jours. Le même procédé que dans l'exemple 1 fournit 0,089 g d'isomère syn et 36,2 mg d'isomère anti de

  
 <EMI ID=462.1> 

  
J=8Hz,NH), 10.00(large s,NH)

  
Anti-isomère.

  
 <EMI ID=463.1> 

  
NMR(DMSO-dg, ppm); 2.05(s,CH3), 3.99(s,CH3), 4.73(dd,

  
 <EMI ID=464.1> 

  
(d,J=8Hz,NH), 9.70(large s,NH)

  
Une purification ultérieure par colonne chromatographique

  
 <EMI ID=465.1> 

  
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.09(s,CH3), 3.88(s,CH3), 4.70(dd,

  
 <EMI ID=466.1> 
9.17(s,NH), 9.28(d,J=8Hz,NH), 9.96(large s ,NH) 

Exemple 13

  
 <EMI ID=467.1> 

  
2-oxoazétidine dans 4 ml de DMF on ajoute 0,318 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et la réaction est poursuivie pendant 10 jours. Le même procédé que dans l'exemple 1 fournit

  
 <EMI ID=468.1> 

  
max 

  
1230, 1042 

  
 <EMI ID=469.1> 

  
(a,J=8Hz,NH) , 12.80 ( large s,NH)

Exemple 14

  
A une solution de 0,250 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-

  
 <EMI ID=470.1> 

  
avec de la glace et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On élimine les insolubles par filtration et on purifie le filtrat sur une colonne de XAD-II.

  
 <EMI ID=471.1> 

  
max 

  
1240, 1068, 1040

  
 <EMI ID=472.1> 
(d,J=8H2,NH)

Exemple 15

  
 <EMI ID=473.1> 

  
2-oxoazétidinè dans 1 ml de DMF on ajoute 0,32 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et on poursuit la réaction pendant 6 jours. Le même procédé que dans l'exemple 1 fournit 0,19 g

  
 <EMI ID=474.1> 

  
max

  
1060, 1040

  
 <EMI ID=475.1> 
6.30(d,J=2Hz,C4 -H), 7.50(s,arom H)

Exemple 16

  
 <EMI ID=476.1> 

  
thio-2-oxoazétidine dans 1,5 ml de DMF on ajoute 0,32 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine'et la réaction est poursuivie pendant 6 jours. Le procédé selon l'exemple 1

  
 <EMI ID=477.1> 
7.40(s,arom H), 9.L8(d,J=8Hz,NH) , 9.70(d,J=6Hz,NH)

Exemple 17

  
 <EMI ID=478.1> 

  
anhydride sulfurique-pyridine et la réaction est poursuivie pendant 5 jours. Le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit

  
 <EMI ID=479.1> 

  
sodium. 

  
 <EMI ID=480.1> 

  
J=8Hz,NH), 9.76(d,J=6Hz,NH)

Exemple 18

  
 <EMI ID=481.1> 

  
de 0,55 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 3,75 ml de  DMF à la température de -70[deg.]C et la réaction est poursuivie pendant 10 jours en refroidissant avec de la glace. Après l'addition de 0,285 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,481 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-benzyloxy- 

  
 <EMI ID=482.1> 
5.07(s,-CH2-)' 6.13(d,J=lHz,C4-H), 7.40 (s,arom H) ,
8.21(d,J=9Hz,NH)

Exemple 19

  
 <EMI ID=483.1> 

  
on ajoute une solution de 0,175 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,19 ml de DMF à -70[deg.]C et la réaction est

  
 <EMI ID=484.1> 

  
Après l'addition de 0,091 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,163 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-

  
 <EMI ID=485.1> 

  
1240, 1068, 1043

  
 <EMI ID=486.1> 

  
J=2,9Hz,C3-H), 6.10(d,J=2Hz,C4-H), 7.30(s,arom H),
8.96 (d,J=9Hz,NH) 

Exemple 20

  
 <EMI ID=487.1> 

  
dans 2 ml de DMF on ajoute une solution de 0,105 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 0,71 ml de DMF à une température de -70[deg.]C et la réaction est poursuivie à une température de
-5 à +5[deg.]C pendant deux jours. Après l'addition de 0,055 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit <EMI ID=488.1> 

  
max 

  
1070, 1042 

  
NMR(DMSO-dg, ppm); 2.03(s,CH3), 4.65, 4.68(chaque dd, <EMI ID=489.1> 

  
 <EMI ID=490.1> 

  
A une solution de 0,10 g de (3S,4S)-4-acétoxy-3-

  
 <EMI ID=491.1> 

  
noir de palladium et on agite le mélange dans un courant d'hydrogène pendant 40 minutes. On élimine le catalyseur par filtration et on lyophilise le filtrat. Le procédé ci-dessus

  
 <EMI ID=492.1> 

  
max

  
1042

  
 <EMI ID=493.1> 

Exemple 22

  
A une solution de 0,70 g de (3R,4R)-4-(benzothiazol-2-

  
 <EMI ID=494.1> 

  
on ajoute 0,8 g de complexe anhydride sulfurique-pyridine et la réaction est mise en oeuvre pendant 4 jours. Le même procédé que dans l'exemple 1 fournit 0,61 g de (3R,4R)-4-(benzothiazol-

  
 <EMI ID=495.1> 

  
sodium. 

  
 <EMI ID=496.1> 

  
max

Exemple 23

  
 <EMI ID=497.1> 

  
2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF,on ajoute à -70[deg.]C une solution de 0,306 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,09 ml

  
 <EMI ID=498.1> 

  
jours. Après l'addition de 0,159 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,141 g de (3S,4S)-4-acétoxy- 

  
 <EMI ID=499.1> 

  
max 

  
1041

  
NMR(DMSO-d6' ppm); 2.04(s,CH3)' 3.62 (m,-CH2-) , 4 .66,

  
 <EMI ID=500.1> 
8.10(m,arom H), 8.82, 8.91(chaqued, J=8Hz,NH), 9.27
9.30(chaqued, J=8Hz,NH) 

  
 <EMI ID=501.1> 

  
max 

  
1045

Exemple 24

  
A une solution de 0,30 g de (3S)-4-azido-3-[2-(benzo-

  
 <EMI ID=502.1> 

  
azétidine dans 3 ml de DMF on ajoute à -70[deg.]C une solution de 0,322 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,19 ml

  
 <EMI ID=503.1> 

  
Après l'addition de 0,167 g de pyridine, le même procédé que

  
 <EMI ID=504.1> 

  
2-oxoazétidine-1-sulfonate disodique. 

  
 <EMI ID=505.1> 

  
max 

  
1048

Exemple 25

  
 <EMI ID=506.1> 

  
oxoazétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute à -70*C une solution de 0,322 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,2 ml

  
 <EMI ID=507.1> 

  
Après l'addition de 0,17 g de pyridine, le même procédé que

  
 <EMI ID=508.1> 

  
 <EMI ID=509.1> 
(dd,J=2,8Hz,trans C3-H), 5.21(d,J=2Hz,trans C4-H),
5.23(dd,J=4,8Hz,cis C3-H), 5.48(d,J=4Hz,cis C4-H), <EMI ID=510.1> 

  
2-oxoazétidine dans 2 ml de DMF on ajoute à -70[deg.]C une solution de 0,24 g de complexe anhydridie sulfurique-DMF dans 0,96 ml DMF, et la réaction est mise en oeuvre à 0[deg.]C pendant 17 jours. Après l'addition de 0,109 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,186 g de  <EMI ID=511.1> 

  
max

  
1250, 1042

  
NMR(DMSO-dg, ppm) ; 3.67(ABq, J=5,9Hz,-CH2-), 3.87(s,

  
CH3), 4.36(s,-CH2-), 5.42(dd,J=4,9Hz,C3-H), 6.37

  
 <EMI ID=512.1> 

  
(d,J=9Hz,NH), 12.86(s,NH)

Exemple 27

  
A une solution de 0,10 g de (3S,4R)-3-[2-(2-chloro-

  
 <EMI ID=513.1> 

  
en refroidissant avec de la glace 0,027 g de monométhyldithio-  carbamate de.sodium et on agite le mélange à la température  ambiante pendant une heure et demi. On sépare les insolubles  par filtration et on purifie le filtrat sur une colonne XAD-II

  
 <EMI ID=514.1> 

  
max

  
1248, 1048  NMR(DMSO-d6, ppm); 3.87(ABq, J=11,14Hz,-CH2-), 3.92

  
 <EMI ID=515.1> 

  
J=9Hz,NH)

Exemple 28

  
A une solution de 0,294 g de (3R,4R)-4-acétylthio-3-

  
 <EMI ID=516.1> 

  
à -70[deg.]C, une solution de 0,459 g de complexe anhydride sulfu-

  
 <EMI ID=517.1> 

  
pendant 2 jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,24 g de pyridine et ensuite 20 ml d'éther et on lave la substance huileuse qui s'en sépare deux fois avec de l'éther. On y ajoute ensuite de l'éthanol. Les cristaux résultants (sels de pyridinium) sont recueillis par filtration. On met les cristaux en suspension dans l'eau et on traite la suspension avec de la résine Dowex SOW-Na (Dow Chemical).Le filtrat est lyophilisé. Le procédé ci-dessus fournit 0,326 g de (3R,4R)-4-

  
 <EMI ID=518.1> 

Exemple 29

  
A une solution de 0,267 g de (3R,4R)-4-acéthylthio-3-

  
 <EMI ID=519.1> 

  
solution de 0,26 g d'un complexe anhydride sulfurique-DMF dans

  
 <EMI ID=520.1> 

  
Après l'addition de 0,138 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,302 g de

  
 <EMI ID=521.1> 

  
max 

  
1250, 1182, 1045

  
 <EMI ID=522.1> 

  
J=5Hz,C4-H), 7.38(s,arom H), 9.20(d,J=8Hz,NH), 9.78
(d,J=7Hz,NH)

Exemple 30

  
A une solution de 0,30 g de (3R,4S)-4-acétylthio-3-

  
 <EMI ID=523.1> 

  
solution de 0,248 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans

  
 <EMI ID=524.1> 

  
Après l'addition de 0,129 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,305 g de (3R,4S)-4- <EMI ID=525.1> 
3.39(q,J=7Hz,-CH2-), 3.42-3.70(m,-CH2-), 3.80-4.02
(m,-CH2-), 4.78(dd,J=3,8Hz,C,-H), 5.23(d,J=3Hz,

  
 <EMI ID=526.1> 

  
J=8Hz,NH), 9.75(d,J=7Hz,NH)

Exemple 31 

  
 <EMI ID=527.1> 

  
oxoazétidine dans 3 ml DMF on ajoute à -70[deg.]C une solution de 0,22'7 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,56 ml DMF

  
 <EMI ID=528.1> 

  
max

  
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.86(s,CH3), 3.93(s,CH3), 4.38(s, <EMI ID=529.1> 

Exemple 32 

  
A une solution de 0,10 g de (3R,4R)-4-acétylthio-3-(2-

  
 <EMI ID=530.1> 

  
tidine-1-sulfonate de sodium dans 5 ml d'eau, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 0,030 g de monométhyldithiocarbamate de sodium et on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. Le même procédé que celui de l'exemple

  
 <EMI ID=531.1>  

Exemple 33

  
A une solution de 0,30 g de (3R,4S)-4-acétylthio-3-

  
 <EMI ID=532.1> 

  
oxoazétidine dans 3 ml DMF, on ajoute, à -70[deg.]C, une solution de 0,273 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,86 ml DMF

  
 <EMI ID=533.1> 

  
tion de 0,142 g de pyridine, le même procédé que celui de

  
 <EMI ID=534.1> 

  
max

  
NMR(DMSO-d6, ppm) ; 2.37(s,CH3) , 3.89(s,CH3)' 4.36 (s,
-CH2-), 4.95(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.33(d,J=2Hz,C4-H), <EMI ID=535.1> 

  
carbamate de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. Le même procédé que celui de l'exemple

  
 <EMI ID=536.1> 

  
1045

  
 <EMI ID=537.1> 
7.16(s,NH), 9.42(d,J=8Hz,NH)

Exemple 35

  
 <EMI ID=538.1> 

  
 <EMI ID=539.1> 

  
tion de 0,158 g de pyridine, le même procédé que celui de  <EMI ID=540.1> 

  
max 

  
1252, 1050 

  
 <EMI ID=541.1>  9 . 06 (d,J=9Hz,NH) , 9.74(d,J=7Hz,NH) 

Exemple 36

  
 <EMI ID=542.1> 

  
en refroidissant avec de la glace, 0,044 g de monométhyldithiocarbamate de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 70 minutes. Le même procédé que celui de l'exemple 3 fournit 0,078 g de (3R,4R)-3-[2-(2-

  
 <EMI ID=543.1> 

  
max 

  
1250, 1050 ! NMR(DMSO-d6, ppm); 3.16(s,CH3), 3.82(s,CH3), 5.16(d,

  
 <EMI ID=544.1> 
7.13 (broad s,NH2) , 9.34(d,J=8Hz,NH)

Exemple 37

  
A une solution de 0,341 g de (3R,4S)-4-méthylthio-3-

  
 <EMI ID=545.1> 

  
 <EMI ID=546.1> 

  
0,400 g de complexe anhydride sulfurique DMF dans 2,7 ml de DMF et on poursuit la réaction à 0[deg.]C pendant 2 jours. Après l'addition de 0,206 g de pyridine, le même procédé que celui de

  
 <EMI ID=547.1> 

  
azétidine-1-sulfonate de sodium. 

  
 <EMI ID=548.1> 
-CH2-)' 3.90(s,OCH3), 4.62(d,J=3Hz,C4-H), 4.87(d,

  
 <EMI ID=549.1> 

Exemple 38

  
 <EMI ID=550.1> 

  
2-oxoazétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute à -70[deg.]C une solution de 0,307 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,18 ml 

  
de DMF, et on poursuit la réaction à 0[deg.]C pendant 2 jours. Après l'addition de 0,164 g de pyridine, le même procédé que celui

  
 <EMI ID=551.1> 
9.70(d,J=8Hz,NH)

Exemple 39

  
 <EMI ID=552.1> 

  
2-oxoazétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute une solution de 0,263 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 0,99 ml de DMF et on poursuit la réaction à 0[deg.]C pendant 3 jours. Après l'addition de 0,137 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,224 g de (3S,4S)-4-azido-3-[D-2-(4-

  
 <EMI ID=553.1> 

  
max 

  
 <EMI ID=554.1> 

  
NMR(DMSO-d6, ppm)? 1.09(t,J=7Hz,CH3), 3.42(q,J=7Hz, <EMI ID=555.1>   <EMI ID=556.1> 

  
J=8Hz, , ), 6.94-7.50(m,arom H), 9.33(d,J=8Hz,NH),
9.74 (d,J=8Hz,NH)

Exemple 40

  
 <EMI ID=557.1> 

  
2-oxoazétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute, à -70[deg.]C, une solution de 0,468 g de complexe anhydridie sulfurique-DMF dans 1,75 ml de DMF et on poursuit la réaction à 0[deg.]C pendant 2 jours.  Après l'addition de 0,243 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,206 g de

  
 <EMI ID=558.1> 

Exemple 41 

  
A une solution de 0,15 g du (3R,4S)-3-[2-(2-chloro-

  
 <EMI ID=559.1> 

  
oxoazétidine-1-sulfonate de sodium sus-indiqué dans 4 ml d'eau, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 0,044 g de monométhyldithiocarbamate de sodium et on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante. Le même procédé

  
 <EMI ID=560.1> 

  
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.20(s,CH3), 3.85(s, CH3), 4.68(dd,

  
 <EMI ID=561.1> 

  
(large s,NH2) , 9. 36 (d,J=8Hz,NH)

Exemple 42 

  
 <EMI ID=562.1>  thio-2)oxoazétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute à -70[deg.]C, une solution de 0,260 g du complexe anhydride sulfurique-DMF dans

  
 <EMI ID=563.1> 

  
Après l'addition de 0,136 g de pyridine, le même procédé que

  
 <EMI ID=564.1> 

  
inax

  
1188, 1045 

  
 <EMI ID=565.1> 
6.96-7.54(m,arom H), 9.40(d,J=9Hz,NH), 9.72(d,J= 7Hz ,NH)

Exemple 43

  
 <EMI ID=566.1> 

  
azétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute, à -70&#65533;C, une solution de 0,355 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,33 ml

  
 <EMI ID=567.1> 

  
Après l'addition de 0,185 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,269 g de (3S,4R)-4-azido-3-

  
 <EMI ID=568.1> 

  
1048

  
1048

  
NMR(DMSO-dg, ppm); 3.91(s,CH3), 4.36(s,-CH2-), 4.57(dd,

  
 <EMI ID=569.1> 
9.46(d,J=8Hz,NH) , 12.83 ( large s,NH)

Exemple 44

  
 <EMI ID=570.1>  l'addition de 0,185.g de pyridine, le même procédé que celui 

  
 <EMI ID=571.1> 
9.49(d,J=8Hz,NH)

  
 <EMI ID=572.1> 

  
 <EMI ID=573.1> 

  
 <EMI ID=574.1> 

  
de 0;459 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,72 ml 

  
 <EMI ID=575.1> 

  
Après l'addition de 0,238 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,355 g de (3R,4S)-

  
 <EMI ID=576.1> 

  
max 

Exemple 46

  
A une solution de 0,15 g du (3R,4S)-3-&#65533;2-(2-chloro-

  
 <EMI ID=577.1> 

  
on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 0,039g de monométhyldithiocarb amate de sodium et on agite le mélange pendant une heure et demi à la température ambiante. Le procédé de

  
 <EMI ID=578.1> 

  
max 

  
1245, 1045 

Exemple 47

  
 <EMI ID=579.1> 
3.55(m,-CH,-), 3.90(m,-CH2-), 5.00(d,J=4Hz,C4-H), <EMI ID=580.1> 
7.53(m,arom H), 9.36(d,J=6Hz,NH), 9.83(d,J=4Hz,NH)

Exemple 48

  
A une solution de 0,470 g de (3R,4R)-3- [2-(2-chloro-

  
 <EMI ID=581.1> 

  
oxoazétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute à -70[deg.]C, une solution de 0,550 g de complexe anhydride sulfurique-DMF et on poursuit

  
 <EMI ID=582.1> 

  
de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit

  
 <EMI ID=583.1> 

  
max 

  
NMR(DMSO-d6' ppm); 2.30(s, CH3), 4.01(s, CH3), 4.46(s, <EMI ID=584.1> 

  
en refroidissant avec de la glace, 0,078 g de monomëthyldithio-

  
 <EMI ID=585.1>  ambiante pendant une heure et demi. Le même procédé que celui

  
 <EMI ID=586.1> 

Exemple 50

  
A une solution de 0,500 g de (3R,4R)-3-&#65533;3-(2,6-dichlo-

  
 <EMI ID=587.1> 

  
oxoazêtidine dans 2 ml de DMF, on ajoute à -70[deg.]C, une solution de 0,643 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,4 ml

  
 <EMI ID=588.1> 

  
l'addition de 0,5 ml de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,270 g de (3R,4R)-

  
 <EMI ID=589.1> 

  
J=4Hz,C4-H), 5.30(dd,J=4,8Hz,C3-H), 7.56(s,arom H),
8.74(d,J=8Hz,NH)

  
 <EMI ID=590.1> 

  
A une solution de 0,558 g de (3R,4S)-3-[2-(2-chloro-

  
 <EMI ID=591.1> 

  
à -70[deg.]C, une solution de 0,268 g de complexe anhydridie sulfu-

  
 <EMI ID=592.1> 

  
pendant 3 jours. Après l'addition de 0,087 g de pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit 0,443 g de

  
 <EMI ID=593.1>  

Exemple 52

  
A une solution de 0,300 g du (3R,4S)-3-[2-(2-chloro-

  
 <EMI ID=594.1> 

  
mentionné dans 4 ml d'eau et 4 ml de solution tampon (pH 6,56), on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 0,0689 g de

  
 <EMI ID=595.1> 
9.52(d,J=8Hz,NH)

Exemple 53

  
 <EMI ID=596.1> 

  
lH-tétrazol-5-yl)thio-2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute, à -70[deg.]C, une solution de 0,268 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,27 ml de DMF et on met en oeuvre la

  
 <EMI ID=597.1> 

  
pyridine, le même procède que celui de l'exemple 1 fournit

  
 <EMI ID=598.1> 

  
sant avec de la glace, 0,0597 g de monométhyldithiocarbamate de sodium, et on agite le mélange à la température ambiante pendant cinq heures. Le même procède que celui de l'exemple

  
 <EMI ID=599.1> 
7.12(large s,NH), 9.48(d,J=8Hz,NH)

Exemple 55

  
 <EMI ID=600.1> 

  
une solution de 0,147 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,5 ml de DMF et on met en oeuvre la réaction à 0[deg.]C pendant 7 jours. Après l'addition de 0,195 g de pyridine, le même procédé que cslui de l'exemple 1 fournit 0,162 g de (3S,

  
 <EMI ID=601.1> 

  
max

  
1230, 1182, 1042

  
NMR(DMSO-d6, ppm): 1.09(t,J=7Hz,CH3), 1.71(s,CH3), 3.39

  
 <EMI ID=602.1> 
9.72(d,J=4Hz,C4-H)

Exemple 56

  
 <EMI ID=603.1> 

  
à -70[deg.]C, une solution de 0,147 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,4 ml de DMF et on met en oeuvre la

  
 <EMI ID=604.1> 

  
pyridine, le même procédé que celui de l'exemple 1 fournit

  
 <EMI ID=605.1> 

  
1-sulfonate de sodium. 

  
 <EMI ID=606.1> 

  
1240, 1050

  
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.96(s,CH3), 3.69(s,-CH2-), 5.22(dd,

  
 <EMI ID=607.1> 

  
H), 7.23-7.44(m,arom H), 8.88(d,J=9Hz,NH)

Exemple 57

  
A une solution de 0,404 g de (3S,4R)-4-acétoxy-3-[2-

  
 <EMI ID=608.1> 

  
azêtidine dans 3 ml de DMF, on ajoute à -70[deg.]C, une solution de 0,147 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 3,1 ml de

  
 <EMI ID=609.1> 

  
Après l'addition de 0,237 g de pyridine, le même procédé que

  
 <EMI ID=610.1> 

  
max 

  
1050

  
 <EMI ID=611.1> 

  
azétidine-1-sulfonate de sodium ci-dessus indiqué, dans 6 ml d'une solution tampon (pH 6,86), on ajoute, en refroidissant

  
 <EMI ID=612.1> 

  
sodium et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. Le même procédé que celui de l'exemple 3 fournit

  
 <EMI ID=613.1>  

Exemple 59

  
A une solution de 0,61 g d'acétate de (3S,4R)-4-

  
 <EMI ID=614.1> 

  
dans l'exemple 21, dans 20 ml de mélange d'eau et de THF

  
(1:1), on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 0,61 g

  
de chlorure de phénylacétyle, tout en maintenant le pH du mélange réactionnel à 7,0-7,5 au moyen de bicarbonate de sodium. On continue l'agitation pendant une heure et demi à la même température. On élimine THF par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu sur une colonne chromatographique XAD-II (Rohm et Haas Co.) pour obtenir 0,42 g de (3S,4S)-4-acé-

  
 <EMI ID=615.1> 

  
et les données de NMR (résonance magnétique nucléaire) de ce composé sont en accord avec ceux du composés obtenus dans l'exemple 19.

Exemple 60

  
 <EMI ID=616.1> 

  
 <EMI ID=617.1> 

  
solution de 0,459 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans

  
 <EMI ID=618.1> 

  
2 jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,238 g de pyridine et on lave le mélange avec de l'éther. On dissout le résidu

  
 <EMI ID=619.1> 

  
glace, on ajoute 0,504 g de bicarbonate de sodium et ensuite on agite le mélange pendant 30 minutes. On élimine l'éthanol par distillation et on purifie le résidu sur une colonne chromatographique XAD-II et on obtient 0,181 g de (3S,4R)-4-

  
 <EMI ID=620.1> 

  
rnax

  
1245, 1045

  
 <EMI ID=621.1>   <EMI ID=622.1> 

  
en refroidissant avec de la glace et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et demi. Tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute ensuite 0,070 g de bicarbonate de sodium et on agite ensuite le mélange pendant 20 minutes, puis on élimine le méthanol par distillation. On élimine les insolubles par filtration et on purifie le filtrat sur une colonne chromatographique XAD-II et on obtient 0,067 g

  
 <EMI ID=623.1> 

  
max 

  
1240, 1048 

  
NMR(DMSO-d6,ppm); 1.67(s,CH3), 4.70(d,J=2Hz,C3-H), <EMI ID=624.1> 

  
de DMF, on ajoute 0,80 g de fluorure de tétra-n- butylammonium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On élimine DMF par distillation et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave avec de l'eau. On élimine le solvant par distillation et on obtient 0,400 g de sel de té-

  
 <EMI ID=625.1> 

  
azétidinone. On dissout le produit dans 2 ml de DMF et on ajoute, à -70[deg.]C une solution de 0,511 g de complexe anhydride sulfuriqueDMF dans 2 ml de DMF après quoi on met en oeuvre la réaction

  
 <EMI ID=626.1> 

  
Max  <EMI ID=627.1> 

  
avec de la glace et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. En appliquant le même procède que celui de l'exemple 60 (partie 2 ) on obtient 0,31 g de (3R,4R)-

  
 <EMI ID=628.1> 

  
max

Exemple 62

  
A une solution de 0,40 g de (3S,4R)-4-azido-3-(D-2-

  
 <EMI ID=629.1> 

  
ajoute à -20[deg.]C, une solution de 0,594 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,2 ml de DMF. On laisse poursuivre la

  
 <EMI ID=630.1> 

  
réactionnel 0,307 g de pyridine et on purifie ensuite comme indiqué dans l'exemple 1 et on obtient 0,131 g de

  
 <EMI ID=631.1> 
1050

  
 <EMI ID=632.1> 

  
 <EMI ID=633.1> 

  
arom H) <EMI ID=634.1>  <EMI ID=635.1> 

  
 <EMI ID=636.1> 

  
arom H)

Exemple 63

  
 <EMI ID=637.1>   <EMI ID=638.1> 

  
 <EMI ID=639.1> 

  
pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,256 g de pyridine et ensuite on purifie de la même façon que dans

  
 <EMI ID=640.1> 

  
6 ml d'une solution tampon (pH 6,86) on ajoute 67,8 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium, en refroidissant avec de la glace. Après agitation pendant deux heures à la température ambiante, on purifie le mélange rëactionnel de la même façon

  
 <EMI ID=641.1> 

  
1275, 1043

  
NMR (DMSO-dg, ppm) : 3.66 (s, CH3) , 3.72 (ABq, J=16Hz,

  
S-CH2-), 3.86 (s, CH3), 4.67 (dd, J=2, 8Hz, C3-H), <EMI ID=642.1> 

  
NH2), 9.36 (d, J=8Hz, NH)

Exemple 64

  
A une solution de 0,74 g de 4-(E-2-acétamidovinyl)thio-

  
 <EMI ID=643.1> 

  
de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,88 ml de DMF. On

  
 <EMI ID=644.1> 

  
au mélange réactionnel 0,38 g de pyridine, et ensuite on purifie

  
 <EMI ID=645.1>   <EMI ID=646.1> 

  
max

Exemple 65

  
A une solution de 0,138 g de (3S-cis)-3-benzyloxycarboxamido-4-éthoxy-3-méthoxy-2-azétidinone dans 1,5 ml de DMF, on ajoute, à -70[deg.]C, une solution de 0,230 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 0,86 ml de DMF. On laisse poursuivre la

  
 <EMI ID=647.1> 

  
nel 0,12 ml de pyridine et ensuite on purifie de la même façon que dans l'exemple 1 et on obtient 0,088 g de (3S-cis)-3-benzy-

  
 <EMI ID=648.1> 

  
de sodium.

  
1R v KBr cm -<1> : 3390, 1775, 1715, 1490, 1250, 1050

  
max

  
NMR (DMSO-dg, ppm): 1.03 (t, J=7Hz, CH3), 3.34 (s, CH3),
4.91 (s, C4-H), 5.07 (ABq, -CH2-), 7.37 (s, arom H),
8.12 (s, NH)

Exemple 66

  
 <EMI ID=649.1> 

  
1,5 ml de DMF, on ajoute à -70[deg.]C, une solution de 0,230 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 0,86 ml de DMF. On

  
 <EMI ID=650.1> 

  
ajoute au mélange réactionnel 0,12 ml de pyridine et on purifie ensuite de la même façon que dans l'exemple 1 pour obtenir 0,138g

  
 <EMI ID=651.1> 

  
(s, C4-H), 5.22 (s, -CH2-), 7.66 and 8.23 (each d, J=8Hz, arom H), 8.48 (s, NH)

  
 <EMI ID=652.1> 

  
1) A une solution de 0,405 g de (3R,4R)-3-&#65533;-(2-chloroa-

  
 <EMI ID=653.1>  

  
 <EMI ID=654.1> 

  
 <EMI ID=655.1> 

  
pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,427 g de pyridine et ensuite on purifie de la même façon que dans

  
 <EMI ID=656.1> 

  
1040

  
NMR (DMSO-dg, ppm): 3.61, 3.84 (ABq, J=15Hz, -CH2-), <EMI ID=657.1> 

  
10 ml de méthanol à 50%, on ajoute 0,074 g de monométhyldithiocarbamate en refroidissant avec de la glace. Après agitation pendant quatre heures à la température ambiante, on purifie

  
le mêlante réactionnel de la même façon que dans l'exemple 3

  
 <EMI ID=658.1> 

  
max

  
1270, 1048

  
NMR (DMSO-dg, ppm): 3.60, 3.84 (ABq, J=15Hz, -SCH2-),
3.65 (s, CH3), 3.84 (s,CH3) , 5.28 (d, J=5Hz, C4-H), <EMI ID=659.1> 

  
NHz), 9 .42 (d, J=8Hz, NH)

Exemple 68

  
 <EMI ID=660.1> 

  
azétidinone dans 3 ml de DMF, on ajoute, à -70[deg.]C, une solution de 0,28 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,04 ml de

  
 <EMI ID=661.1> 

  
au mélange réactionnel 0,144 g de pyridineet ensuite on purifie de la même façon que dans l'exemple 1 pour obtenir 0,243 g de

  
 <EMI ID=662.1>  1LV

  
 <EMI ID=663.1> 

  
NMR (DMSO-d6, ppm): 3.24-3.46 (m, -CH2-) , 3.64-3.90 (m,
-CH2-), 4.54 (d, J=2Hz, C3-H), 4.86 (d, J=2Hz, C4-H), <EMI ID=664.1> 

  
1050

  
 <EMI ID=665.1> 
-CE 2- ), 4.45 (dd, J=2, 9Hz, C3-H), 4.83 (d, J=2Hz, <EMI ID=666.1> 

  
C.-H), 5.36 (d, J=8Hz, , ), 7.20-7.60 (m, arom H),
7.36 (s, arom H), 9.02 (d, J=8Hz, NH), 9.31 (d,

  
 <EMI ID=667.1> 

Exemple 69

  
 <EMI ID=668.1> 

  
tidinone dans 4 ml de DMF, on ajoute, à -70[deg.]C, une solution de 0,337 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,26 ml de

  
 <EMI ID=669.1> 

  
agite au mélange réactionnel 0,175 g de pyridine et ensuite on purifie de la même façon que dans l'exemple 1 et on obtient 0,186 g de (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(2-oxoimidazolidin-l-yl-

  
 <EMI ID=670.1> 

  
1050

  
1050

  
 <EMI ID=671.1> 
(s, NH), 9.02 (d, J=7Hz, NH), 9.21 (d, J=7Hz, NH)

  
 <EMI ID=672.1>  

  
 <EMI ID=673.1> 

  
max

  
1255, 1052

  
 <EMI ID=674.1> 
9.02 (d, J=7Hz, NH), 9.21 (d, J=8Hz, NH)

Exemple 70

  
 <EMI ID=675.1> 

  
ajoute à -70[deg.]C une solution de 0,142 g de complexe anhydride sulfurique DMF, dans 0,53 ml de DMF. La réaction se poursuit à 0"C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,075 ml de pyridine et on purifie comme indiqué dans l'exemple 1 et on obtient 0,115 g de

  
 <EMI ID=676.1> 

  
max

  
1050

  
NMR (DMSO-d6, ppm) : 1.92 (s, CH3) , 3 .26 (s, CH3) , 4.73 (s,

  
 <EMI ID=677.1> 
9.22 (s, NH) , 9.78 (d, J=7Hz, NH)

Exemple 71

  
 <EMI ID=678.1> 

  
azétidinone dans 3 ml de DMF, on ajoute, à -70[deg.]C, une solution de 0,429 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,6 ml de

  
 <EMI ID=679.1> 

  
ajoute au mélange réactionnel 0,222 g de pyridine et ensuite on purifie, selon le même processus que dans l'exemple 1 pour ,

  
 <EMI ID=680.1> 

  
de sodium. 

  
 <EMI ID=681.1> 

  
max

  
1050

  
 <EMI ID=682.1> 
4.42, 4.46 (chaq&#65533;dd, J=2, 8Hz, C3-H) , 5 .09, 5.13 (chaque <EMI ID=683.1> 

  
arom H), 9.17 (d, J=8Hz, NH), 9.89 (d, J=8Hz, NH)

Exemple 72

  
1) A une solution de 0,36 g de (3R,4R)-4-n-butylthio-3-[2-

  
 <EMI ID=684.1> 

  
azétidinone dans 4 ml de DMF, on ajoute, à -70[deg.]C, une solution de 0,381 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,43 ml

  
 <EMI ID=685.1> 

  
ajoute au mélange réactionnel 0,198 g de pyridine suivi par

  
la purification selon le même procédé que dans l'exemple 6 pour obtenir 0,445 g de (3R,4R)-4-n-butylthio-

  
 <EMI ID=686.1> 

  
jnax

  
1208, 1036

  
 <EMI ID=687.1> 

NH)

  
2) On agite pendant 30 minutes un nélange contenant 0,33 g

  
 <EMI ID=688.1> 

  
sulfonate de sodium. 

  
 <EMI ID=689.1> 

  
max

  
1036

  
 <EMI ID=690.1> 

  
(t, J=7Hz, -CH2-), 3.88 (s, CH3), 4.34 (s, -CH2-),
5.16 (d, J=6Hz, C4-H) , 5.35 (dd, J=6, 9Hz, C3-H), <EMI ID=691.1> 

NH)

  
3) A une solution de 0,17 g de (3R,4R)-3-n-butylthio-3-

  
 <EMI ID=692.1> 

  
ajoute 0,053 g de monométhyldithiocarbamate de sodium, en refroidissant avec de la glace. Après agitation de 50 minutes à la température ambiante, on élimine l'éthanol par distillation sous vide. On purifie le résidu sur une colonne de XAD-II pour obtenir 0,064 g de (3R,4R)-3-C2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-

  
 <EMI ID=693.1> 

  
max

  
1048

  
NMR (DMSO-dg, ppm): 0.88 (t, J=7Hz, CH3), 1.46 (m, -CH2-), <EMI ID=694.1> 
(s, NH2), 9.37 (d, J=8Hz, NH)

Exemple 73

  
1) A une solution de 0,40 g de (3R,4S)-4-n-butylthio-3-

  
 <EMI ID=695.1> 

  
 <EMI ID=696.1> 

  
de 0,424 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,59 ml

  
 <EMI ID=697.1> 

  
au mélange réactionnel 0,219 g de pyridine et ensuite on purifie selon le procédé de l'exemple 1 et on obtient 0,231 g de

  
 <EMI ID=698.1>  

  
 <EMI ID=699.1> 

  
 <EMI ID=700.1> 

  
pendant deux jours. Après agitation pendant 1 heure à la température ambiante, on purifie le mélange réactionnel selon le même procédé que dans l'exemple 72, 3) et on obtient 0,056 g

  
 <EMI ID=701.1> 

  
1048

  
 <EMI ID=702.1> 
9.32(d,J=8Hz,NH)

Exemple 74

  
 <EMI ID=703.1> 
-20[deg.]C , une solution de 0,39 g de complexe anhydride sulfurique-

  
 <EMI ID=704.1> 

  
jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,237 g de pyridine et on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 1 et on

  
 <EMI ID=705.1>  

  
 <EMI ID=706.1> 
9.38(d,J=9Hz,NH)

Exemple 75 

  
 <EMI ID=707.1> 

  
 <EMI ID=708.1> 

  
2-azétidinone-1-sulfonate de sodium, et de 0,028 g de monomêthyldithiocarbamate de sodium dans 3 ml de méthanol à 30%. On purifie le mélange réactionnel, selon le même procédé que

  
 <EMI ID=709.1>  max

  
1250, 1048

  
 <EMI ID=710.1> 
9.28(d,J=9Hz,NH) 

Exemple 76

  
 <EMI ID=711.1> 

  
une solution de 0,432 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,61 ml de DMF. On laisse poursuivre la réaction à 4[deg.]C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,224 g de

  
pyridine et ensuite on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 1 et on obtient 0,282 g de

  
 <EMI ID=712.1> 

  
max 

  
1270, 1248, 1180, 1045

  
NMR(DMSO-d6,ppm); 1.11(t,J=7Hz,CH3). 1.23(d,J=6Hz,CH3) <EMI ID=713.1> 

  
on ajoute 0,57 ml d'acide chlorhydrique IN en refroidissant avec de la glace et on agite pendant 30 minutes. On ajoute au mélange réactionnel 0,048 g de bicarbonate de sodium et on purifie sur une colonne de XAD-II et on obtient 0,036 g de

  
 <EMI ID=714.1> 

  
1275, 1250, 1048 NMR(DMSO-d6,ppm); 1.08(d,J=6Hz,CH3), 1.10(t,J=7Hz,CH3), <EMI ID=715.1> 

  
2-azétidinone dans 10 ml de DMF, on ajoute à -20[deg.]C, une solution de 1,25 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 4,66 ml de DMF. On laisse la réaction se poursuivre à 4[deg.]C pendant 2 jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,643 g de pyridine et on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 1 et on

  
 <EMI ID=716.1> 
1038

  
NMR(DMSO-d6,ppm): 1.81(s,CH3), 2.86, 3.24(chaque m, <EMI ID=717.1> 

  
d'eau, on ajoute 0,046 g de monométhyldithiocarbamate de sodium, en refroidissant avec de la glace. Après agitation pendant deux heures à la température ambiante, on purifie le mélange réactionnel selon le même procédé que dans l'exemple 3 et on obtient  <EMI ID=718.1> 
7.18(large s,NH2)' 7.88(m,NH),
9.40(d,J=8Hz,NH)

Exemple 78

  
On traite comme dans.l'exemple 77, 2) un mélange de

  
 <EMI ID=719.1> 

  
max

  
1043

  
 <EMI ID=720.1> 

  
de 0,55 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,1 ml de

  
 <EMI ID=721.1> 

  
On ajoute au mélange réactionnel 0,5 ml de pyridine et on purifie selon le même procédé que celui de l'exemple 6 pour obtenir 0,657g

  
 <EMI ID=722.1> 

  
pyridinium. 

  
 <EMI ID=723.1>  <EMI ID=724.1> 

  
un mélange de 0,45 g de dérive pyridinium obtenu dans l'exemple
79, 1) et 0,104 g de monométhyldithiocarbamate de sodium en suspension dans du méthanol à 50%, on continue par le même traitement que dans l'exemple 3 pour obtenir 0,113 g de

  
 <EMI ID=725.1> 

  
max

  
NMR(DMSO-d6,ppm); 3.84(s,OCH3), 4.24(d,J=5Hz,

  
 <EMI ID=726.1> 

  
2) Le traitement du sel de pyridinium obtenu dans l'exemple
80, 1), de la même façon que dans l'exemple 79, 2) donne du

  
 <EMI ID=727.1> 

  
NMR(DMSO-d6,ppm) ; 3.95(s,OCH3)' 4.89 (d,J=2Hz,C4-H) , <EMI ID=728.1>  dans 2 ml de DMF, on ajoute, à -70*C, une solution de 0,70 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,6 ml de DMF. On

  
 <EMI ID=729.1> 

  
au mélange réactionnel 0,5 ml de pyridine et on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 1 et on obtient 0,233 g de

  
 <EMI ID=730.1> 

  
max

Exemple 82

  
A une solution de 0,1 g de (3R,4R)-3-[D-2-(4-éthyl-

  
 <EMI ID=731.1> 
-70[deg.]C une solution de 0,11g de complexe anhydride sulfurique-

  
 <EMI ID=732.1> 

  
pendant 3 jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,3 ml de pyridine et ensuite on purifie selon le même procédé que dans

  
 <EMI ID=733.1> 

  
max

  
1050

Exemple 83

  
A une solution de 0,35 g de (3R,4R)-4-t-butylthio-

  
 <EMI ID=734.1> 

  
une solution de 0,346 g de complexe anhydride sulfurique-DMF

  
 <EMI ID=735.1> 

  
pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,18 g de pyridine et on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 1 pour obtenir 0,27 g de (3R,4R)-4-t-butylthio-3-

  
 <EMI ID=736.1> 

  
max

  
1275, 1250  <EMI ID=737.1> 
8.16(s,CHO), 9.11(d,J=8Hz,NH), 9.37
(d,J=8Hz,NH)

Exemple 84

  
A une solution de 0,45 g de (3S,4R)-4-azido-3-[D-2-(2-

  
 <EMI ID=738.1> 

  
dinone dans 4 ml de DMF, on ajoute à -20[deg.]C, une solution de
-0,55 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2,1 ml de

  
 <EMI ID=739.1> 

  
ajouté au mélanpe réactionnel 0,29 g de pyridine et ensuite on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 1 pour obtenir

  
 <EMI ID=740.1> 

  
(m, arom H), 9.07(d,J=8Hz,NH), 9.24
(d,J=8Hz,NH)

Exemple 85

  
1) A une solution de 0,45 g de (3R,4R)-3- &#65533;-(2-chloro-

  
 <EMI ID=741.1> 

  
2-azétidinone dans 5 ml de DMF, on ajoute à -20[deg.]C une solution de 0,48 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,82 ml de DMF. On laisse le mélange au repos à 5[deg.]C pendant deux jours.

  
On ajoute au mélange réactionnel 0,25 g de pyridine et on purifie ensuite selon le même procède que dans l'exemple 1 pour

  
 <EMI ID=742.1> 

  
de sodium. 

  
 <EMI ID=743.1> 

  
 <EMI ID=744.1> 

  
1048

  
 <EMI ID=745.1> 

  
tidinone-1-sulfonate de sodium et 0,068 g de monométhyldithiocarbamate de sodium dans 5 ml de méthanol à 40% et ensuite on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 3 pour obtenir

  
 <EMI ID=746.1> 

NH)

Exemple 86

  
 <EMI ID=747.1> 

  
2-azétidinone dans 2 ml de DMF, on ajoute à -20[deg.]C une solution de 0,28 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,1 ml de DMF. On laisse le mélange au repos à 5[deg.]C pendant 2 jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,145 g de pyridine et ensuite on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 6 pour obtenir

  
 <EMI ID=748.1> 

  
le pH de la solution à 7. On ajoute au mélange 0,08 g de monomethyldithiocarbamate de sodium et on agite le mélange pendant une heure et demi à la température ambiante et ensuite on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 3 pour obtenir  <EMI ID=749.1> 
7.16(large s, NH2) , 9.34 (d,J=9Hz,NH)

Exemple 87

  
 <EMI ID=750.1> 

  
une solution de 0,41 g de complexe anhydride sulf urique-DMF

  
 <EMI ID=751.1> 

  
deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,212 g de pyridine et ensuite on purifie selon le même procédé que dans

  
 <EMI ID=752.1> 

  
max

  
1262, 1042

  
 <EMI ID=753.1> 
12.80(large s,NH) 2) A une solution de 0,20 g de dérivé sulfonate comme obtenu ci-dessus en l)dans 7 ml d'eau, on ajoute, en refroidis-

  
 <EMI ID=754.1> 

  
 <EMI ID=755.1> 

  
rature ambiante. La purification sur une colonne chromatographique XAD-II en refroidissant avec de la glace fournit 0,053 g

  
 <EMI ID=756.1>  

  
 <EMI ID=757.1> 

  
max

  
1270, 1238, 1128, 1045

  
 <EMI ID=758.1> 

Exemple 88

  
 <EMI ID=759.1> 

  
dans-1,62 ml de DMF. On laisse le mélange au repos à 0[deg.]C pendant deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,224 g de pyridine et on purifie ensuite selon le même procédé que dans l'exemple

  
 <EMI ID=760.1> 

  
max

  
1185, 1048

  
 <EMI ID=761.1> 

  
(d,J=8Hz,NH) , 9.36(d,J=9Hz,NH)

  
2) A une solution de 0,15 g de dérivé sulfonate, tel qu' obtenu sous le paragraphe 1) ci-dessus dans 3 ml d'eau, on ajoute 0,86 ml deHCl IN en refroidissant avec de la glace. On agite le mélange pendant une heure et demi à la température ambiante et on ajoute à cette température 0,072 g de bicarbonate de sodium.

  
La purification sur une colonne chromatographique XAD-II

  
 <EMI ID=762.1> 

  
1-sulfonate de sodium. 

  
 <EMI ID=763.1> 

  
max

  
1270, 1192

  
 <EMI ID=764.1> 

Exemple 89

  
En utilisant 0,40 g de (3S,4S)-3- 2-(2-chloroacétamido-

  
 <EMI ID=765.1> 

  
max

  
1230, 1035

  
 <EMI ID=766.1> 

  
méthylthio-2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute à -70[deg.]C une solution de 0,287 g de complexe anhydride sulfurique-DMF

  
 <EMI ID=767.1> 

  
deux jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,15 g de pyridine et on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 1 et on

  
 <EMI ID=768.1> 

  
max 2) A une solution de 0, 158 g de dérivé sulfonate, tel qu'obtenu sous le paragraphe 1) ci-dessus, dans 2 ml d'eau, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 43 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium et on' agite le mélange pendant 1 heure

  
 <EMI ID=769.1> 

  
procède que dans l'exemple 3 pour obtenir 78 mg de (3R,4R)-3-

  
 <EMI ID=770.1> 

Exemple 91

  
 <EMI ID=771.1> 

  
tidine dans 3 ml de DMF, on ajoute à -70[deg.]C une solution de 0,47g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,76 ml de DMF. On

  
 <EMI ID=772.1> 

  
On ajoute au mélange réactionnel 0,244 g de pyridine et on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 1 pour

  
 <EMI ID=773.1> 

  
max

  
1280-1240, 1048

  
 <EMI ID=774.1> 

  
de 0,90 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 3,4 ml de

  
 <EMI ID=775.1> 

  
On ajoute au mélange réactionnel 0,470 g de pyridine et on purifie selon le même procède que dans l'exemple 1 pour obtenir

  
 <EMI ID=776.1>   <EMI ID=777.1> 

  
1-suifonate de sodium (A) et 0,132 g du (3R,4S)-isomère (B) correspondant.

  
 <EMI ID=778.1> 
1243, 1042

  
 <EMI ID=779.1> 

  
Max

  
1185, 1043

  
 <EMI ID=780.1> 

NH)'

Exemple 93

  
1) A une solution de 0,60 g de (3S,4R)-4-azido-3-[2-(2-for-

  
 <EMI ID=781.1> 

  
 <EMI ID=782.1> 

  
complexe anhydride sulfurique-DMF dans 3,04 ml de DMF. On laisse

  
 <EMI ID=783.1> 

  
On ajoute au mélange réactionnel 0,422 g de pyridine et on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 1 pour

  
 <EMI ID=784.1> 

  
max

  
1242, 1053

  
NMR (DMSO-d6,ppm); 3.90(s,CH3), 5.21(dd,J=2,8Hz,C3-H),  <EMI ID=785.1> 

  
NH) , 12.55 (s,NH)

  
2) A 0,25 g de dérivé sulfonate tel qu'obtenu sous le paragraphe 1) ci-dessus, on ajoute 1,7 ml de N-HC1 et 2 ml de méthanol et on agite le mélange pendant deux heures et demi à

  
la température ambiante. On ajoute au mélante 0,144 g de bicarbonate de sodium, en refroidissant avec de la glace, on constate la formation de cristaux qu'on recueille par filtration et on  <EMI ID=786.1> 

Exemple 94

  
1) A une solution de 0,774 g de 4-(2-acétamidoéthyl)thio-

  
 <EMI ID=787.1> 

  
laisse le mélange au repos à 5[deg.]C pendant deux jours.

  
On ajoute au mélange réactionnel 0,280 g de pyridine et on purifie ensuite selon le procédé de l'exemple 1 pour

  
 <EMI ID=788.1> 

  
1045

  
1045

  
 <EMI ID=789.1> 

  
=CH-) , 8.92, 9. 02(chaque d,J=8Hz,NH)

  
2) A une solution de 80 mg de dérivé sulfonate tel qu'obtenu sous le paragraphe 1) ci-dessus dans 4 ml d'eau, on ajoute 14 mg de monométhyldithiocarbamate de sodium, en refroidissant avec

  
de la glace et on agite pendant trois heures et demi à la température ambiante et ensuite on purifie selon le même procédé que dans l'exemple 3 pour obtenir 24,3 mg de

  
4-(2-acetamidoethyl)thio-3-[2-(2-

  
 <EMI ID=790.1> 

  
sulfonate de sodium (un mélange d'isomères cis et trans). 

  
 <EMI ID=791.1> 

  
 <EMI ID=792.1>  d,J=8Hz,NH)

Exemple 95

  
1) A une solution de 0,43 g de (3R,4R)-4-(2-acétamido-

  
 <EMI ID=793.1> 

  
azétidine dans 2 ml de DMF, on ajoute, à -20[deg.]C, une solution de 0,55.g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2 ml de DMF.

  
 <EMI ID=794.1> 

  
On ajoute au mélange réactionnel 0,5 g de pyridine.

  
On concentre le mélange sous pression réduite et on dissout le résidu dans 4 ml de méthanol auquel on ajoute 0,6 g de fluorure

  
 <EMI ID=795.1> 

  
purifié sur une colonne chromatographique de gel de silice et on obtient 0,63 g de tétra-n-butylammonium (3R,4R)-4-(2-acéta-

  
 <EMI ID=796.1> 

  
qu'obtenu sous le paragraphe 1) ci-dessus,dans 2 ml de DMF, on ajoute une solution de 0,096 g de monomêthyldithiocarbamate

  
 <EMI ID=797.1> 

  
25[deg.]C.

  
 <EMI ID=798.1> 

  
n-butylammonium et on agite le mélange pendant 30 minutes à 25[deg.]C.

  
On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le produit résultant dans 1 ml d'acétate d'éthyle et ensuite on extrait avec 5 fois 5 ml d'eau.

  
On ajoute aux extraits combinés 8 ml de résine

  
 <EMI ID=799.1> 

  
pendant 15 minutes. On soumet le mélange réactionnel à la filtration et on purifie le filtrat par une colonne chromatographique XAD-II et on obtient 0,044 g d'acide

  
 <EMI ID=800.1> 
9.38(d,J=8Hz,NH) 

Exemple 96

  
 <EMI ID=801.1> 

  
ammonium et on agite le mélange pendant 30 minutes et ensuite on concentre jusqu'à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans 2 ml de DMF et on y ajoute une solution de 0,55 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 2 ml de DMF,

  
 <EMI ID=802.1> 

  
 <EMI ID=803.1> 

  
On ajoute au mélange réactionnel 0,5 g de pyridine et on concentre le mélange sous pression réduite. On dissout le

  
 <EMI ID=804.1> 

  
 <EMI ID=805.1> 

  
pendant 30 minutes.

  
On filtre le mélange et on ajuste le filtrat au pH 6,5 à l'aide de bicarbonate de sodium.

  
La purification sur une colonne chromatographique XAD-II

  
 <EMI ID=806.1> 

  
IR videra \- 1760, 1670, 1590, 1525, 1270, 1050

  
 <EMI ID=807.1>  2) A une solution de 0,19 g de dérivé sulfonate tel qu'obtenu sous le paragraphe 1) ci-dessus, on ajoute 3 ml de

  
 <EMI ID=808.1> 

  
 <EMI ID=809.1> 

  
2-oxoazétidine dans 3 ml de DMF, on ajoute à -20[deg.]C, une solution de 0,77 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans

  
 <EMI ID=810.1> 

  
jours. On ajoute au mélange réactionnel 0,40 g de pyridine

  
et ensuite on purifie selon le même procédé que dans l'exemple

  
 <EMI ID=811.1> 

  
 <EMI ID=812.1> 

  
une solution de 0,273 g de dérivé sulfonate tel qu'obtenu au

  
 <EMI ID=813.1> 

  
de sodium dans 2 ml d'eau et ensuite on purifie selon le procédé de l'exemple 3 et on obtient 0,110 g de  <EMI ID=814.1> 
(d,J=8Hz,NH) .

Exemple 98 

  
A une solution de 0,30 g de (3R,4R)-4-(Z-2-acétamido-

  
 <EMI ID=815.1> 

  
de 0,299 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 1,17 ml

  
 <EMI ID=816.1> 

  
 <EMI ID=817.1> 

  
1050 

  
1050

  
NMR(DMSO-d6,ppm) : 1.98(s,CH3)' 3.88(s,CH3), 4.36 (s,-CH2-) , <EMI ID=818.1> 
9.49(d,J=10Hz,NH).

Exemple 99

  
 <EMI ID=819.1> 

  
 <EMI ID=820.1> 

  
On ajoute au mélange réactionnel 0,76 g de pyridine et ensuite on purifie selon le procédé de l'exemple 1 pour  <EMI ID=821.1> 

  
max

  
1510, 1344, 1250, 1038

  
2) On dissout dans un mélange de 4,5 ml de DMF et 0,3 ml

  
 <EMI ID=822.1> 

  
On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu selon le procédé de l'exemple 3 pour obtenir 0,324 g

  
 <EMI ID=823.1> 

  
max 

  
1250, 1048

  
 <EMI ID=824.1> 

  
solution tampon de pH 7, 0,257 g de dérivé sulfonate obtenu sous le paragraphe 2) ci-dessus, et on y ajoute 0,250 g de catalyseur carbone-palladium ICI et on agite pendant 30 minutes dans un courant d'hydrogène.

  
On élimine par filtration le solide résultant et on

  
 <EMI ID=825.1> 

  
 <EMI ID=826.1> 

  
1040

  
 <EMI ID=827.1>  

Exemple 100

  
 <EMI ID=828.1> 

  
on ajoute, à -20[deg.]C, une solution de 0,285 g de complexe anhydride sulfurique-DMF dans 0,86 ml de DMF. On laisse le mélange

  
 <EMI ID=829.1> 

  
On ajoute au mélange réactionnel 0,12 ml de pyridine et on purifie selon le procédé de l'exemple 1 pour obtenir

  
 <EMI ID=830.1> 

Exemple 101

  
1) A une solution de 1,085 g de (3S,4R)-4-azido-3-(2-

  
 <EMI ID=831.1> 

  
on ajoute une solution de 1,225 g de complexe S03-DMF dans 4,8ml

  
 <EMI ID=832.1> 

  
 <EMI ID=833.1> 

  
Après l'addition de 0,632 g de pyridine, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans une solution de 2,220 g de chlorure de tétra-n-butylammonium dans 10 ml de dichlorométhane.

  
On chromatographie le mélange résultant sur une colonne de gel de silice (on utilise comme éluent acétate d'éthyle:
chloroforme : méthanol (4:4:1)) et on obtient 2,300 g de

  
 <EMI ID=834.1>  2) On agite pendant deux heures dans un courant d'hydrogène, à la température ambiante, un mélange de 0,185 g de tétra-nbutylammonium (3S,4R)-4-azido-3-(2-triméthylsilyléthoxycarboxamido)-2-oxoazétidine-l-sulfonate, 0,500 g de catalyseur carbone-palladium 10%, 0,500 g d'anhydride acétique et 10 ml d'acétate d ' éthyle .

  
On filtre le mélange réactionnel et on chromatographie

  
le filtrat sur une colonne de gel de silice (éluant : acétate

  
 <EMI ID=835.1> 

  
de pyridine et du diéthyléther et on traite comme indiqué dans l'exemple 1. Le procédé ci-dessus fournit 0,673 g de

  
 <EMI ID=836.1> 

  
max

  
1245, 1050

  
 <EMI ID=837.1> 
9.08(d,J-8Hz,NH) 

Exemple 103

  
On place dans un flacon stérile de 12 ml de l'acide

  
 <EMI ID=838.1> 

  
sulfonique en une quantité de 250 mg . On bouche le flacon sous un vide de 50 mmHg.

Exemple 104

  
On place dans un flacon de 17 ml 500 mg d'acide

  
 <EMI ID=839.1> 

  
et on bouche ensuite le flacon.

Exemple 105

  
On mélange dans des conditions aseptiques, céfotiam

  
 <EMI ID=840.1> 

  
1-sulfonique (250mg) et on place le mélange dans des flacons stériles de 12 ml en une quantité de 250 mg par flacon.

  
Les flacons sont ensuite bouchés sous un vide' de 50 mmHg.

Exemple 106

  
On place dans un flacon stérile de 12 ml 250 mg

  
 <EMI ID=841.1> 

Exemple 107

  
On place dans un flacon de 17 ml que l'on bouche ensuite
500 mg de (3R,4S)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino-

  
 <EMI ID=842.1>  

REVENDICATIONS

  
1. Composé représenté par la formule :

  

 <EMI ID=843.1> 


  
où R1 désigne un groupe amino qui peut éventuellement être acylé ou protégé, X désigne hydrogène ou méthoxy, R4 désigne azido, halogène, un groupe amino éventuellement acylé ou un groupe de formule 

  

 <EMI ID=844.1> 


  
 <EMI ID=845.1> 

  
sel pharmaceutiquement acceptable ou un ester de ce composé.

Claims (1)

  1. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R. désigne (1) un groupe de formule :
    R.-CO-NH-
    où R6 désigne un alkyle inférieur, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe hétérocyclique éventuellement substitué ou le radical benzoyle qui est éventuellement substitué;
    (2) un groupe de formule :
    R -NH-CH-CO-NH-
    R9 <EMI ID=846.1>
    lement être substitué, un groupe protégeant le groupe amino, un
    <EMI ID=847.1>
    cyclique éventuellement substitué, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué, phénylthio éventuellement substitué, alkylthio inférieur, carboxyle ou carbamoyle; n, désigne 0 ou un nombre
    <EMI ID=848.1>
    8"' alkyle inférieur, alkyle inférieur carbamoyle, phénylcarbonyle, éventuellement substitut ou sulfo;
    <EMI ID=849.1>
    groupe.alkyle éventuellement substitué;
    <EMI ID=850.1>
    <EMI ID=851.1>
    substitué ou interrompu par un groupe alkylène;
    (3) un groupe de formule :
    <EMI ID=852.1>
    <EMI ID=853.1>
    <EMI ID=854.1>
    <EMI ID=855.1>
    cyclique éventuellement substitué ou un phényle éventuellement
    <EMI ID=856.1>
    titué, un acyle inférieur éventuellement substitué, un alkyle
    <EMI ID=857.1>
    <EMI ID=858.1>
    carboxyle ou un groupe hétérocyclique;
    R représente une liaison simple ou un groupe -CO-NH-CH-
    R16
    <EMI ID=859.1>
    ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué;
    (4) un groupe de formule :
    <EMI ID=860.1>
    <EMI ID=861.1>
    moyle, éventuellement substitué, sulfo, phénoxycarbonyle éventuellement substitué, benzyloxycarbonyle, formyloxy, phtalimido, azido ou halogène;
    <EMI ID=862.1>
    halogène, azido, nitro ou hydroxyle, ou (5) un groupe de formule :
    <EMI ID=863.1>
    éventuellement substitue, un alkyle inférieur éventuellement substitué, un alkylène éventuellement substitué ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué; R20 désigne une liaison simple ou -S-.
    3. Composé selon la revendication 1, caractérisé par
    <EMI ID=864.1>
    <EMI ID=865.1>
    N-X'-R 13
    <EMI ID=866.1>
    éventuellement substitué ou un phênyle éventuellement substitué,
    <EMI ID=867.1>
    inférieur éventuellement substitué ou un alkyle inférieur ou un
    <EMI ID=868.1>
    <EMI ID=869.1>
    groupe hétérocyclique;
    <EMI ID=870.1>
    R16
    <EMI ID=871.1>
    substitué ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué.
    4. Composé selon la revendication 1, caractérisé par
    <EMI ID=872.1>
    <EMI ID=873.1>
    <EMI ID=874.1>
    <EMI ID=875.1>
    ester de carboxyle.
    5. Composé selon les revendications 1 ou 2, caractérisé
    <EMI ID=876.1>
    acylé ou un groupe de formule :
    <EMI ID=877.1> où R désigne un groupe hydrocarboné éventuellement substitué
    <EMI ID=878.1>
    n désigne 0.
    6. Composé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le groupe hydrocarboné est un groupe aliphatique (CI-4) à chaîne droite ou ramifiée.
    7. Composé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le groupe amino pouvant éventuellement être acylé
    <EMI ID=879.1>
    8. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que X désigne hydrogène.
    9. Le composé selon la revendication 1 est l'acide
    <EMI ID=880.1>
    2-oxoazétidine-1-sulfonique ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide.
    10. Le composé selon la revendication 1 est l'acide
    <EMI ID=881.1>
    un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide.
    Il. Le composé selon la revendication 1 est l'acide
    <EMI ID=882.1>
    ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide.
    12. Le composé selon la revendication 1 est l'acide
    <EMI ID=883.1>
    pharmaceutiquement acceptable de cet acide.
    13. Procédé de préparation d'un composé de formule :
    <EMI ID=884.1>
    où R. est un groupe amino éventuellement acylé ou protégé, X est hydrogène ou méthoxy et R, est azido, halogène, un groupe amino éventuellement acylé ou un groupe de formule :
    <EMI ID=885.1> <EMI ID=886.1>
    à soumettre un composé de formule :
    <EMI ID=887.1>
    où R2 est un groupe amino acylé ou protégé, X et R ont les significations ci-dessus indiquées, à la sulfonation et si nécessaire, on élimine le groupe protecteur lorsque R2 désigne un groupe amino protégé.
    14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que le composé de départ est silylé.
    15. Procédé de préparation d'un composé représenté par .la formule :
    <EMI ID=888.1>
    <EMI ID=889.1>
    <EMI ID=890.1>
    <EMI ID=891.1> <EMI ID=892.1>
    .-On <EMI ID=893.1>
    caractérisé par le fait qu'on acyle un composé de formule :
    <EMI ID=894.1>
    où X et R4 ont les significations indiquées dans la revendication 1.
    16. Composition antimicrobienne contenant un composé de formule : <EMI ID=895.1>
    où R désigne un groupe amino éventuellement acylé ou protégé,
    <EMI ID=896.1>
    un groupe amino éventuellement acylé ou un groupe de formule :
    <EMI ID=897.1>
    <EMI ID=898.1>
    <EMI ID=899.1>
    acceptable de ce composé.
    17. Composition inhibant la &#65533;-lactamase et qui contient un composé représenté par la formule :
    <EMI ID=900.1>
    <EMI ID=901.1>
    <EMI ID=902.1>
    un groupe amino éventuellement acylé ou un groupe de formule :
    <EMI ID=903.1>
    où R. désigne un résidu organique et n désigne 0, 1 ou 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un ester pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
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