BE887922A

BE887922A - PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH MUCOLYTIC, BRONCHOSECRETOLYTIC AND ANTIBRONCHOSPASTIC ACTIVITIES

Info

Publication number: BE887922A
Application number: BE0/204105A
Authority: BE
Original assignee: Dompe Farmaceutici Spa
Priority date: 1980-03-17
Filing date: 1981-03-12
Publication date: 1981-07-01
Also published as: IT8020699A0; IT1130972B

Description

       

  "Compositions pharmaceutiques à activités mucolytique, bronchosecrétolytique et antibronchospastique"  L'invention concerne des compositions pharmaceutiques, que l'on peut administrer par voie orale ou parentérale et présentant des activités mucolytiquS, bronchosecrétolytique et antibronchospastique, ces compositions étant caractérisées en ce qu'elles sont constituées de sels de lysine de la carboxyméthylcystéine de formule (I)

  

 <EMI ID=1.1> 


  
ou comprenant ces sels comme principes actifs, formule dans laquelle les deux composants peuvent se présenter sous forme racémique, lévogyre ou dextrogyre.

  
Les composés de la formule (I) peuvent s'obtenir par réaction de la carboxyméthylcystéine (racémique, dextrogyre ou lévogyre) avec de la lysine (également racémique, dextrogyre ou lévogyre). La réaction peut être menée, éventuellement en présence de solvants, sur les deux composants tels quels, ou sur

  
un sel alcalin ou alcalino-terreux de la carboxyméthylcystéine et sur un sel d'addition d'acide de la lysine.

  
Les composés (I) présentent des activités mucolytique, bronchosecrétolytique et antibronchospastique remarquables. Ces activités sont en partie connues pour le carboxyméthylcystéine, mais il s'est révélé que les sels de lysine de ce composé sont pourvus d'effets mucolytique, bronchosecrétolytique ou antibronchospastique particulièrement élevés, qui se manifestent en outre plus rapidement ; ces sels sont par-dessus tout caractérisés par

  
une bio-disponibilité ou degré d'assimilation biologique supé-rieur imprévisible. Cette bio-disponibilité plus élevée tolère des taux plasmatiques de (I) nettement supérieurs et plus rapides, par rapport à la carboxyméthylcystéine.

  
Les résultats caractéristiques constatés sont communs à tous les composés (I), indépendamment de la chiralité des deux constituants mais apparaissent comme étant particulièrement accentués dans le cas du (-)-carboxyméthylcystéinate de (&#65533;)-lysine.

  
Les composés (I) peuvent être administrés sous les formes pharmaceutiques les plus variées, par exemple sous forme de comprimés, de capsules ou de dragées, de sachets effervescents, de sirops, d'ampoules pour injection intramusculaire ou intraveineuse, de suppositoires ou de compositions à aérosol.

  
La préparation des composés (I) est illustrée ci-après à titre d'exemple pour le (-)-carboxyméth ylcystéinate de (&#65533;)lysine.

  
Exemple

  
On dissout 20,1 g (0,1 mole) du sel sodique de la (-)-S-carboxyméthylcystéine dans 60 ml de H20 et on ajoute une solution de 18,25 g (0,1 mole) de chlorhydrate de (&#65533;)-lysine dans
100 ml d'eau.

  
Le mélange est ensuite traité avec 300 ml d'éthanol absolu ; on filtre le chlorure de sodium qui s'est séparé, on évapore jusqu'à environ 70 ml, on ajoute encore 250 ml d'éthanol absolu et on élimine le chlorure de sodium résiduaire par filtration. Le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à siccité.

  
On obtient 29 g (rendement d'environ 89%) de (-)-carboxyméthylcystéinate de (&#65533;)-lysine, point de fusion de 200-203[deg.]C.



  "Pharmaceutical compositions with mucolytic, bronchosecretolytic and antibronchospastic activities" The invention relates to pharmaceutical compositions, which can be administered orally or parenterally and having mucolytic, bronchosecretolytic and antibronchospastic activities, these compositions being characterized in that they are consisting of lysine salts of the carboxymethylcysteine of formula (I)

  

 <EMI ID = 1.1>


  
or comprising these salts as active principles, formula in which the two components can be in racemic, levorotatory or dextrorotatory form.

  
The compounds of formula (I) can be obtained by reaction of carboxymethylcysteine (racemic, dextrorotatory or levorotatory) with lysine (also racemic, dextrorotatory or levorotatory). The reaction can be carried out, optionally in the presence of solvents, on the two components as such, or on

  
an alkali or alkaline earth salt of carboxymethylcysteine and on an acid addition salt of lysine.

  
The compounds (I) exhibit remarkable mucolytic, bronchosecretolytic and antibronchospastic activities. These activities are partly known for carboxymethylcysteine, but it has been found that the lysine salts of this compound are provided with particularly high mucolytic, bronchosecretolytic or antibronchospastic effects, which also appear more rapidly; these salts are above all characterized by

  
unpredictable higher bioavailability or degree of biological assimilation. This higher bioavailability tolerates significantly higher and faster plasma levels of (I) compared to carboxymethylcysteine.

  
The characteristic results observed are common to all the compounds (I), independently of the chirality of the two constituents but appear to be particularly accentuated in the case of (-) - carboxymethylcysteinate of (&#65533;) - lysine.

  
The compounds (I) can be administered in the most varied pharmaceutical forms, for example in the form of tablets, capsules or dragees, effervescent sachets, syrups, ampoules for intramuscular or intravenous injection, suppositories or compositions aerosol.

  
The preparation of the compounds (I) is illustrated below by way of example for the (-) - carboxymeth ylcysteinate of (&#65533;) lysine.

  
Example

  
20.1 g (0.1 mole) of the sodium salt of (-) - S-carboxymethylcysteine are dissolved in 60 ml of H 2 O and a solution of 18.25 g (0.1 mole) of hydrochloride (&#65533;) - lysine in
100 ml of water.

  
The mixture is then treated with 300 ml of absolute ethanol; the sodium chloride which has separated is filtered, evaporated to about 70 ml, another 250 ml of absolute ethanol are added and the residual sodium chloride is filtered off. The filtrate is evaporated in vacuo until dry.

  
29 g (yield of about 89%) are obtained of (-) - carboxymethylcysteinate of (&#65533;) - lysine, melting point of 200-203 [deg.] C.

Claims

<EMI ID = 2.1> (Molecular Weight: 325.4) <EMI ID = 3.1> 20 <EMI ID = 4.1> water and methanol, less soluble in ethanol, almost insoluble in acetone and ether. CLAIMS

1. Pharmaceutical compositions with mucolytic, bronchosecretolytic and antibronchospastic activities, characterized in that they consist of, or include as active prircipe, a compound of the formula:

in which the two components can be in the racemic, levorotatory or dextrorotatory form.

2. Pharmaceutical compositions according to claim 1, formulated for oral administration.

3. Pharmaceutical compositions according to claim 1, formulated for parenteral administration.

4. Pharmaceutical compositions according to claim 1, formulated for administration with aerosol.

5. Pharmaceutical compositions according to claim 1, formulated for administration in the form of suppositories.

6. As a more particular new compound, the (-) - car-