La présente invention est basée sur la découverte
<EMI ID=1.1>
traitement efficace de certains états inflammatoires de la
peau, notamment des affections d'origine virale, l'arthrite,
le rhumatisme et l'arthrite rhumatismale.
Il est depuis longtemps reconnu que la phénolphtaléine est un représentant du groupe des cathartiques primaires dérivés du d iphénylméthane. L'effet cathartique de
la phénolphtaléine passe pour avoir été découvert en 1902 et,
depuis lors, ce composé a été largement utilisé dans des formulations laxatives. La phénolphtaléine est également considérée comme relativement non toxique (Goodman et Gillman, Pharmacological Basis of Therapeutics (4ème édition, 1977) , "Cathartic and Laxatives" pages 1021 et 1022). La phénolphtaléine est également utilisée comme indicateur dans des
titrages d'acides minéraux et organiques et de la plupart des
bases alcalines.
Bien que des infections virales inflammatoires
puissent être causées chez des êtres humains, des mammifères
et d'autres animaux par une grande variété de virus, un virus
fréquent qui produit des états rebelles au traitement est le
virus de l'herpès simplex. Chez l'homme, le virus du type I
produit normalement des infections au-dessus de la taille,
tandis que le virus du type II produit des lésions au-dessous
de la taille, dans la région génitale. Des manifestations courantes d'infections virales, y compris des infections dues
à l'herpès simplex I, sont l'herpès labial (vésicules buccales,
boutons de fièvre, etc.), la pharyngite, la kératite, des infections de la peau (panaris herpétique) , l'encéphalite et des stomatites ulcéreuses chroniques. L'herpès simplex du type II
peut provoquer des infections oropharyngées progénitales, la méningite ' et l'encéphalite. D'autres manifestations d'infections virales inflammatoires sont les ulcérations
buccales, les vésications dues aux rayons solaires et d'autres
lésions de la peau et conditions ulcéreuses de ce genre. Chez
les mammifères t els que vaches, taureaux et moutons, les virus
des types I et II infectent les yeux, les oreilles, la bouche
et la partie supérieure des voies respiratoires. Les oiseaux tels que les perroquets sont atteints d'infections virales dans leurs voies digestives, entre autres régions, par la maladie dite de New Castle.
Les infections virales inflammatoires se sont montrées très difficiles à traiter et, dans de nombreux cas, on les laisse suivre leur cours avec un traitement symptomatique tel que pommades, anesthésiques locaux, etc. Le traitement d'infections dues à l'herpès simplex implique l'application d'une poudre à base d'iodure de bismuth en milieu formique, l'application d'alcool camphré, d'épinéphrine, d'idoxuridine, d'adénine-arabinoside, de fortes doses de stéroïdes et un traitement par les rayons X ou par les rayons de Bucky ou Grenzstrahlen.
Les états inflammatoires de la peau (dermatites) que l'on rencontre fréquemment comprennent la photodermatite et la dermatite actinique telle que les brûlures solaires, la kératose actinique, etc., le prurit eczémateux, les lésions aiguës et chroniques, les brûlures, les enflures et les vésications. Ces états sont également difficiles à traiter avec des crèmes hydratantes, des lotions et d'autres agents topiques qui sont utilisés.
L'acné est une maladie du système pilo-sébacé qui comprend le follicule pileux et sa glande sébacée. Ces systèmes sont très nombreux sur le visage, mais on les rencontre aussi en abondance sur le dos, le torse et les bras.
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Association, 19 mai 1978, volume 239, n[deg.] 20, pages 2171-72). Normalement, les glandes sébacées sécrètent une matière huileuse appelée sébum qui monte à l'extrémité du follicule pileux puis se répand à la surface de la peau. L'acné apparaît lorsque les canaux par lesquels le sébum huileux s'écoule sont obturés. Des bactéries, principalement Corynebacterium acnes, vivent dans les follicules pileux et décomposent des graisses complexes en triglycérides et en acides gras libres.
Le follicule pileux obturé ou comédon se rompt fréquemment dans les couches inférieures de la peau et fait arriver dans le derme des acides gras libres, de la matière cornée, de la matière grasse, des poils et des produits bactériens, en créant une réponse à la présence d'un corps étranger toxique, ce qui peut laisser une trace de cicatrisation. Un traitement de l'acné récemment recommandé implique l'absorption orale d'antibiotiques qui réduisent efficacement le nombre de bactéries de l'espèce C. acnés. Ce sont la tétracycline et l'érythromycine, qui se concentrent sélectivement autour des follicules pileux en réduisant ainsi le nombre de C. acnes et l'inflammation subséquente. Ces antibiotiques peuvent aussi être appliqués topiquement.
Kaminester rapporte que des applications topiques d'antibiotiques sont inférieures à l'administration orale d'antibiotiques et ne doivent pas être utilisées dans des cas sévères d'acné inflammatoire. Des préparations topiques de trétinoine et de peroxyde de benzoyle ont aussi exercé des effets bénéfiques.
L'arthrite est l'inflammation d'une articulation, s'accompagnant ordinairement de douleur. Elle peut résulter de diverses conditions telles qu'une infection, un traumatisme et des affections par dégénérescence des articulations.
Le rhumatisme est un état aigu ou chronique caractérisé par un endolorissement et une raideur des muscles, et des douleurs des articulations et des structures associées.
L'arthrite rhumatismale est une maladie systémique caractérisée par des modifications inflammatoires des articulations et des structures associées. Elle tend à être chronique. Il n'existe pas de méthode curative spécifique pour cette maladie et une physicothérapie et des maures orthopédiques sont souvent utilisées pour son traitement. Diverses méthodes spéciales de traitement ont été tentées, avec divers degrés d'efficacité.
Il est bien connu que la phénolphtaléine est très insoluble dans l'eau. Lorsque de la phénolphtaléine est ingérée dans le corps humain, moins de 15 % de la substance active en solution sont absorbés dans le courant sanguin. Le reste du médicament est excrété dans les matières fécales.
L'un des buts de la présente invention est de trouver une méthodologie apte à faciliter la dissolution de la phénolphtaléine tant à l'eau chaude qu'à l'eau froide. Cette solubilité favorise non seulement son aptitude à être ingérée par, et injectée dans, l'organisme de l'homme ou d'autres mammifères, mais permet également des applications topiques au moyen de milieux aqueux, ou la préparation de capsules ou de comprimés destinés à être ingérés par l'organisme d'un mammifère.
Un autre but de la présente invention est de mettre au point un traitement efficace à action rapide d'infections virales inflammatoires et de maladies inflammatoires de la peau.
L'invention a en outre pour objet de trouver un agent topique apte à arrêter des dermatites.
Un autre but de la présente invention est de mettre au point un traitement efficace à action rapide de l'arthrite, du rhumatisme et de l'arthrite rhumatismale ainsi que de la douleur et des symptômes qui l'accompagnent.
Un autre objet de la présente invention est de trouver un agent topique qui permet de prévenir l'acné et qui facilite sa guérison.
Le procédé de l'invention permet le traitement d'infections virales inflammatoires, de l'acné et de l'arthrite, du rhumatisme et de l'arthrite rhumatismale, par l'application de 3, 3-bis- (p-hydroxyphényl) -phtalide (appelé ci-après phénolphtaléine) seul ou en association avec un support, ou en mélange avec un bicarbonate du groupe I du Tableau Périodique. Ces mélanges peuvent être anhydres ou peuvent être des solutions dans l'eau, et le traitement peut être effectué par injection, par ingestion ou par application topique sur l'aire infectée. Ces mélanges peuvent être préparés sous la forme de comprimés, de capsules ou sous une forme similaire destinée à être utilisée par ingestion.
Ces mélanges peuvent aussi être appliqués comme agent topique dans le cadre de l'invention pour atténuer ou guérir l'herpès labialis, les vésicules buccales, les vesications dues aux rayons solaires, les ulcérations buccales, la photodermatite, la dermatite actinique, la kératose actinique et la dermatite se manifestant par un prurit, des lésions aiguës et chroniques, des brûlures, de l'enflure et la formation de vésicules sur la peau. Lorsque la phénolphtaléine est appliquée comme agent topique, elle peut être mélangée avec un support convenable et elle peut être formulée en une crème hydratante à action antivirale. A titre de variante, elle peut être mélangée avec un bicarbonate pour former une solution aqueuse ou un mélange anhydre.
Dans une préparation topique renfermant des antibiotiques, la phénolphtaléine peut être appliquée au traitement efficace de l'acné. Dans de telles applications, le support convenable est choisi de manière à éviter les agents favorisant la formation de comédons.
Dans une étude clinique officieuse, quarante-etun patients présentant des symptômes d'herpès labialis ont été traités avec des doses orales de phénolphtaléine. Les patients ont été traités à différents moments pendant une période d'environ deux mois. La dose initiale était de 100 mg, administrée toutes les huit heures pendant la première journée et toutes les douze heures ensuite. En raison des perturbations dues à l'effet laxatif de la phénolphtaléine, la dose a été réduite à 30 mg dans les premiers moments de l'essai. Sur les quarante-et-un patients traités, trente-neuf ont été totalement rétablis en deux jours, sans aucun signe de développement des vésicules buccales. Les deux autres patients se sont rétablis totalement sans aucune enflure ni signes visibles de vésicules buccales restant au bout de trois jours.
On a choisi au hasard, sur des fiches cliniques, un groupe
-témoin de vingt-quatre patients présentant des symptômes d'herpès labialis. Sur ces vingt-quatre patients, cinq ont été exclus à cause de l'absence totale de signes précoces d'infection. Les dix-neuf autres patients ont été traités de façon classique pendant une période de dix jours. Quatre seulement ont présenté une atténuation même partielle du développement de vésicules buccales et quinze ont présenté des vésicules buccales et des boutons qui se sont développés activement et qui ont duré jusqu'à quatre semaines.
Des observations suivies effectuées sur les quarante-et-un patients traités à la phénolphtaléine n'ont révélé aucun développement d'herpès labialis. Les résultats de cette étude officieuse indiquent que la phénolphtaléine est un médicament très actif pour prévenir et arrêter le développement de vésicules buccales et de boutons au moment où ils commencent à apparaître chez des patients.
Des doses orales de phénolphtaléine ont été
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du type de l'herpès simplex, comprenant des vésicules buccales, des boutons de fièvre et de l'herpès' génital. Des doses orales se sont également montrées capables d'atténuer et de faire disparaître en quelques heures des ulcérations buccales.
La phénolphtaléine a été associée avec succès à des agents aptes à atténuer d'autres symptômes de rhume et de grippe qui accompagnent souvent des infections virales inflammatoires. On a préparé à cette fin des comprimés renfermant les ingrédients indiqués sur le tableau I. Dans certaines formulations, la teneur en phénolphtaléine était de 100 mg, mais cette quantité a été réduite à 30 mg du fait que les patients se sont plaints d'un effet laxatif. D'autres formulations renfermant des antihistaminiques, des agents décongestifs, des analgésiques et des antipyrétiques sont aisés à concevoir pour l'homme de l'art et peuvent être choisis pour des affections particulières à traiter.
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Ingrédient Quantité Quantité
nominale analysée
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Plus de vingt hommes et femmes ont fait connaître à la Demanderesse qu'ils étaient atteints d'herpès simplex et qu'ils étaient soulagés des vésicules buccales et d'autres inflammations dues à l'herpès simplex par l'absorption de comprimés. La dose recommandée est d'un comprimé toutes les huit heures pendant la première journée, puis d'un comprimé toutes les douze heures jusqu'à ce que les symptômes aient disparu. Une patiente a fait savoir qu'elle souffrait de vésicules buccales depuis des années et que l'ingestion de comprimés à 30 ou à 100 mg de phénolphtaléine, les autres ingrédients correspondant aux indications du tableau I, a donné des résultats satisfaisants contre les vésicules buccales.
Un homme ayant fait usage de comprimés ayant la composition indiquée sur le tableau I a fait connaître qu'il souffrait d'herpès simplex II caractérisé, depuis 1972. Il a indiqué qu'il absorbait les doses recommandées et que le développement de l'herpès simplex II s'était arrêté.
De la phénolphtaléine a aussi été préparée pour l'application topique par formulation à une concentration de 8,80 mg/ml avec la protéine du collagène naturel additionnée de D-panthénol provitaminique, de lécithine et d'allantoine.
La formulation topique constituait une crème hydratante qui a permis de traiter efficacement des dermatites telles que photodermatite, dermatite actinique, kératose actinique, eczéma, prurit, lésions aiguës et chroniques, brûlure, enflure, vésication et acné. De la phénolphtaléine a été formulée à la même concentration en une pommade topique avec du peroxyde de benzoyle et de la calamine base et la formulation s'est montrée apte à soulager efficacement les symptômes de l'acné vulgaire et de l'acné conglobata.
Dans le traitement de dermatites, on a utilisé une formulation contenant 500 mg de phénolphtaléine associée à
56,8 ml d'une crème hydratante pour la peau contenant de l'eau purifiée (USP), de la vitamine E, du monostéarate de polyoxyéthylène, du monostéarate de glycérol, du propylèneglycol, de l'alcool éthylique, de l'alcool stéarylique et du parabens. Cette préparation topique s'est montrée efficace pour activer la guérison et la formation de peau neuve dans le traitement d'éruptions, de défauts cutanés et de lésions de la peau accompagnant souvent la vieillesse.
Comme cela est évident pour l'homme de l'art, la phénolphtaléine destinée à être administrée par voie orale peut être formulée avec divers autres agents pour traiter des états pathologiques associés à la maladie pour laquelle la phénolphtaléine est choisie. Bien que la phénolph taléine administrée par voie orale soit efficace à des doses allant au moins jusqu'à 100 mg, la dose préférée va d'environ 15 à 30 mg en vue d'éviter l'effet laxatif indésirable. La dose orale peut être administrée sous la forme de comprimés, de suspensions ou de solutions.
Dans la préparation d'applications topiques pour le traitement d'affections externes telles que dermatite et acné de même qu'arthrite, rhumatisme et états apparentés, la phénolphtaléine est formulée conformément à l'invention avec des supports ou des bases convenables pour faciliter l'application à la zone visée ou affectée ou l'absorption dans cette zone. Un groupe de supports comprend les supports à base d'huile pour l'application externe, ce groupe comprenant le diméthylsulfoxyde (DMSO), la vaseline, une huile minérale et la lanoline anhydre. Dans la plupart des applications topiques, la concentration de la phénolphtaléine dans le support peut varier entre de larges limites. Par exemple, une quantité de 500 mg dans environ 57 ml de support est efficace contre l'acné. On pense qu'une concentration d'au moins environ 8,80 mg/ml de support est efficace.
Un autre support utile dans l'application externe est un mélange de 10 % de salicylate de méthyle et de lanoline, avec 20 % de phénolphtaléine. Le salicylate de triéthanolamine peut remplacer le salicylate de méthyle. Un mélange de polyéthylèneglycol utilisé comme support avec la phénolphtaléine est également efficace en applications externes.
Un mélange de 0,1 % de phénolphtaléine avec la solution de support renfermant 1,4 % d'alcool polyvinylique et 0,004 % de chlorure de benzalkonium comme préservateur, avec addition de chlorure de sodium et d'édétate disodique pour maintenir l'isotonicité de la solution, est utile pour des applications externes en collyre. Une autre solution pour l'application externe en collyre peut être préparée avec du nitrate phénylmercurique, du chlorure de benzalkonium et de <EMI ID=6.1>
supports.
Des compositions à appliquer topiquement ont été préparées pour le traitement des manifestations externes, des affections et des symptômes de l'arthrite, du rhumatisme et de l'arthrite rhumatismale, ou d'affections similaires. De la phénolphtaléine a été formulée avec un support topique formé de diméthylsulfoxyde (DMSO) pour faciliter l'application de la phénolphtaléine à la zone affectée et son absorption dans cette zone en vue d'atténuer la douleur et de traiter la zone en question. On a découvert que le DMSO était un solvant particulièrement efficace pour la phénolphtaléine. Il suffit de 1 ml de DMSO liquide pour dissoudre 200 mg de phénol-
phtaléine ou des poudres contenant de la phénolphtaléine. Ce facteur, conjointement avec l'aptitude connue du DMSO à pénétrer dans un tissu organique, permet vraisemblablement d'utiliser de plus faibles doses de phénolphtaléine tant en applications orales qu'en applications topiques ainsi que dans la préparation de solutions injectables. Par exemple, la solution de phénolphtaléine dans le DMSO peut être formulée dans des supports topiques qui doivent favoriser la pénétration de la phénolphtaléine dans la peau ou son ingestion.
Dans la préparation du mélange de phénolphtaléine et de DMSO, un mélange efficace comprend 150 mg de phénolphtaléine dans 1 ml de DMSO. Cette concentration n'est pas considérée comme étant une limite inférieure, attendu que la solubilité maximale de la phénolphtaléine dans le DMSO n'a pas été déterminée. Un autre mélange efficace nécessite de mélanger du DMSO avec de la phénolphtaléine (déjà en solution aqueuse), puis d'associer la solution résultante à toutes crèmes ou pommades de base ou autre support convenable, par exemple lanoline ou vaseline.
En vue de permettre une meilleure activation, absorption et circulation de la phénolphtaléine dans l'organisme d'un mammifère, à une force supérieure à 15 % de la dose administrée, le passage à travers les' parois de l'estomac et de l'intestin grêle, en vue de l'absorption dans le courant sanguin, s'impose. Etant donné que le système circulatoire du corps humain et des mammifères et les liquides corporels sont à base aqueuse, la solubilité dans l'eau de la phénolphtaléine exalte son efficacité.
Conformément à l'invention, on donne les indications suivantes pour l'obtention de préparations hydrosolubles destinées au traitement de tous les états mentionnés ci-dessus. L'efficacité par absorption de la phénolphtaléine peut être élevée à partir des 15 % de la dose, comme indiqué ci-dessus, par la préparation d'un mélange de phénolphtaléine et d'un bicarbonate. Bien que l'élévation réelle n'ait pas été déterminée, d'après les exemples qui suivent, on pense que la phénolphtaléine peut être rendue à
peu près totalement soluble dans l'eau. Ainsi, une plus grande quantité de la phénolphtaléine dissoute traverse les parois intestinales dans une administration orale. Cette absorption favorise grandement l'aptitude de la phénolphtaléine au traitement d'infections virales telles que celles des types I et II de l'herpès simplex. Comme indiqué ci-dessus, la dose préférée se situe entre 15 et 30 mg de phénolphtaléine dans une application orale, pour éviter les effets laxatifs. Pour une absorption maximale de 15 %, la quantité réelle absorbée dans l'organisme de mammifères ne serait que d'environ 2 à 5 mg. Toutefois, avec l'amélioration exceptionnelle de la solubilité dans l'eau selon l'invention, la dose quasi totale de phénolphtaléine est supposée apte à traverser les parois intestinales. Cela permet de réduire sensiblement l'importance des doses.
Cet aspect de l'invention implique le mélange de phénolphtaléine et de bicarbonate de sodium avec de l'eau, la formation d'une pâte humide, le chauffage de cette pâte à une température inférieure au point d'ébullition de l'eau, l'évaporation de la quasi-totalité de l'eau contenue dans la pâte pour former ainsi un mélange sensiblement anhydre, le broyage du mélange résultant en une poudre, la dissolution de ce mélange pulvérulent dans de l'eau chaude ou froide, éventuellement sous agitation, de manière à former une solution de phénolphtaléine. La solution résultante peut être appliquée par voie hypodermique, intramusculaire, intraveineuse, sous-cutanée, topiquement ou par ingestion à un être humain ou à un autre mammifère ou à un autre animal atteint.
L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif :
EXEMPLE 1
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le rapport de 4 parties en poids de phénolphtaléine pour 1 partie en poids de bicarbonate. Le mélange en poudre est homogénéisé, puis légèrement humidifié avec de l'eau distillée pour former un mélange à consistance pâteuse. En une très courte période, moins de 5 minutes plus tard, ce mélange est chauffé à environ 80[deg.]C pendant environ 30 minutes. A la fin de cette période, l'humidité s'est à peu près totalement
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de poudre sont ensuite totalement dissous dans 113,6 ml d'eau chaude (dans la plage de 49 à 77[deg.]C) pour former une solution. La solution résultante est prête à être administrée par injection, appliquée topiquement ou ingérée directement.
EXEMPLE 2
La poudre sèche préparée conformément à l'exemple 1 est dissoute à l'eau froide sous agitation. Au bout d'environ 5 minutes, une solution stable s'est formée. Cette solution est prête à être injectée, appliquée topiquement ou ingérée.
EXEMPLE 3
Après la formation de la poudre sèche conformément à l'exemple 1, le mélange peut être transformé en comprimés ou introduit dans des capsules gélatineuses en vue de l'ingestion orale.
EXEMPLE 4
Dans la conduite des opérations de l'exemple 1, le mélange en pâte est chauffé à environ 39[deg.]C. Cela raccourcit le temps d'évaporation de l'eau à moins de 30 minutes.
EXEMPLE 5
Après le mélange de la phénolphtaléine et du
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mélange pulvérulent obtenu est agité dans l'eau chaude (entre
49 et 77[deg.]C) , en proportion de 200 mg de poudre pour 113,6 ml d'eau. Toute la phénolphtaléine ne se dissout pas dans la solution alcaline de bicarbonate de sodium. Il se forme au contraire une suspension de phénolphtaléine. En une période approximative de 3 minutes, environ 50 % de la phénolphtaléine se sédimentent dans la solution.
EXEMPLE 6
On introduit 50 mg de bicarbonate de sodium dans de l'eau chaude en agitant jusqu'à ce que le bicarbonate de
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phtaléine à cette solution et on agite pendant environ
15 minutes. La phénolphtaléine se sédimente très rapidement dans la solution après que l'agitation a cessé. Environ 50 % de la phénolphtaléine se sédimentent en moins d'environ 5 minutes.
EXEMPLE 7
De la phénolphtaléine en poudre est humidifiée avec de l'eau, puis chauffée et déshydratée. Le produit est une poudre sèche de phénolphtaléine. Du bicarbonate de sodium en poudre est humidifié jusqu'à consistance pâteuse avec de l'eau, puis chauffé à sec. Le bicarbonate de sodium ainsi préparé est dissous dans de l'eau chaude. La phénolphtaléine préalablement traitée est ajoutée à cette solution. La formation d'une suspension de phénolphtaléine nécessite environ 10 à 15 minutes d'agitation. Dans les 5 minutes qui suivent la fin de l'agitation, la phénolphtaléine commence à se sédimenter.
EXEMPLE 8
On modifie le mode de préparation du mélange destiné au traitement d'une infection virale décrit dans l'exemple 1 en changeant le rapport des composants de manière qu'il ait une valeur quelconque allant de 1 partie de phénolphtaléine pour 1 partie de bicarbonate de sodium (rapport 1: 1) à
10 parties de phénolphtaléine pour 1 partie de bicarbonate de sodium (rapport 10:1). Chacune de ces préparations est soluble dans l'eau comme décrit dans l'exemple 1.
EXEMPLE 9
On a également constaté que le procédé de l'exemple 1 pouvait être modifié par l'utilisation d'un rapport de 1:2 seulement, c'est-à-dire 1 partie de phénolphtaléine pour 2 parties de bicarbonate de sodium. On n'a observé aucun effet désavantageux sur la solubilité de la phénolphtaléine dans l'eau.
<EMI ID=11.1>
décrite qu'à titre explicatif mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre.
REVENDICATIONS
1. Médicament pour le traitement, en particulier, de l'état, de l'affection ou d'un symptôme d'une infection virale inflammatoire, telle qu'une infection virale d'Herpes Simplex, de vésicules buccales, de vésications dues aux rayons solaires, d'ulcérations buccales, de photodermatité, de dermatite actinique, de kératose actinique, de dermatite, d'acné, de douleurs de l'arthrite, de rhumatisme et de polyarthrite chronique évolutive chez les mammifères, en particulier chez l'homme, caractérisé en ce qu'il comprend une quantité efficace de 3,3-bis(p-hydroxyphényl)-phtalide et un véhicule ou support topique.
The present invention is based on the discovery
<EMI ID = 1.1>
effective treatment of certain inflammatory conditions of the
skin, including viral conditions, arthritis,
rheumatism and rheumatic arthritis.
It has long been recognized that phenolphthalein is a representative of the group of primary cathartics derived from iphenylmethane. The cathartic effect of
phenolphthalein is said to have been discovered in 1902 and,
since then, this compound has been widely used in laxative formulations. Phenolphthalein is also considered to be relatively non-toxic (Goodman and Gillman, Pharmacological Basis of Therapeutics (4th edition, 1977), "Cathartic and Laxatives" pages 1021 and 1022). Phenolphthalein is also used as an indicator in
titrations of mineral and organic acids and of most
alkaline bases.
Although inflammatory viral infections
could be caused in humans, mammals
and other animals by a wide variety of viruses, a virus
common that produces states rebellious to treatment is the
herpes simplex virus. In humans, the type I virus
normally produces infections above the waist,
while type II virus produces lesions underneath
in size, in the genital area. Common manifestations of viral infections, including infections due to
to herpes simplex I, are cold sores (oral vesicles,
cold sores, etc.), pharyngitis, keratitis, skin infections (herpes panaris), encephalitis and chronic ulcerative stomatitis. Herpes simplex type II
can cause progenital oropharyngeal infections, meningitis' and encephalitis. Other manifestations of inflammatory viral infections are ulcers
mouth, blistering due to the sun's rays and others
skin lesions and such ulcerative conditions. In
mammals such as cows, bulls and sheep, viruses
types I and II infect the eyes, ears, mouth
and the upper part of the respiratory tract. Birds such as parrots are infected with viral infections in their digestive tracts, among other regions, by the so-called New Castle disease.
Inflammatory viral infections have been shown to be very difficult to treat and, in many cases, are allowed to run their course with symptomatic treatment such as ointments, local anesthetics, etc. The treatment of infections due to herpes simplex involves the application of a powder based on bismuth iodide in a formic medium, the application of camphor alcohol, epinephrine, idoxuridine, adenine- arabinoside, high doses of steroids and treatment with X-rays or Bucky or Grenzstrahlen.
The inflammatory conditions of the skin (dermatitis) which are frequently encountered include photodermatitis and actinic dermatitis such as sun burns, actinic keratosis, etc., eczematous pruritus, acute and chronic lesions, burns, swelling and blistering. These conditions are also difficult to treat with moisturizers, lotions and other topical agents which are used.
Acne is a disease of the pilosebaceous system which includes the hair follicle and its sebaceous gland. These systems are very numerous on the face, but they are also found in abundance on the back, torso and arms.
<EMI ID = 2.1>
Association, May 19, 1978, volume 239, n [deg.] 20, pages 2171-72). Normally, the sebaceous glands secrete an oily matter called sebum which rises to the end of the hair follicle and then spreads to the surface of the skin. Acne occurs when the channels through which the oily sebum flows are blocked. Bacteria, mainly Corynebacterium acnes, live in the hair follicles and break down complex fats into triglycerides and free fatty acids.
The blocked hair follicle or comedo frequently ruptures in the lower layers of the skin and causes free fatty acids, corneal matter, fatty matter, body hair and bacterial products to enter the dermis, creating a response to the presence of a toxic foreign body, which can leave a trace of scarring. A recently recommended acne treatment involves the oral absorption of antibiotics that effectively reduce the number of C. acnes bacteria. These are tetracycline and erythromycin, which selectively concentrate around the hair follicles, thereby reducing the number of C. acnes and subsequent inflammation. These antibiotics can also be applied topically.
Kaminester reports that topical applications of antibiotics are inferior to oral administration of antibiotics and should not be used in severe cases of inflammatory acne. Topical preparations of tretinoin and benzoyl peroxide have also had beneficial effects.
Arthritis is the inflammation of a joint, usually accompanied by pain. It can result from various conditions such as infection, trauma and degenerative conditions of the joints.
Rheumatism is an acute or chronic condition characterized by soreness and stiffness in the muscles, and pain in the joints and associated structures.
Rheumatic arthritis is a systemic disease characterized by inflammatory changes in the joints and associated structures. It tends to be chronic. There is no specific curative method for this disease and physical therapy and orthopedic Moors are often used for its treatment. Various special methods of treatment have been attempted, with varying degrees of effectiveness.
It is well known that phenolphthalein is very insoluble in water. When phenolphthalein is ingested in the human body, less than 15% of the active substance in solution is absorbed into the bloodstream. The rest of the drug is excreted in the feces.
One of the aims of the present invention is to find a methodology capable of facilitating the dissolution of phenolphthalein both in hot water and in cold water. This solubility not only promotes its ability to be ingested by, and injected into, the body of man or other mammals, but also allows topical applications by means of aqueous media, or the preparation of capsules or tablets intended to be ingested by the body of a mammal.
Another object of the present invention is to develop an effective, fast-acting treatment for inflammatory viral infections and inflammatory skin diseases.
Another object of the invention is to find a topical agent capable of stopping dermatitis.
Another object of the present invention is to develop an effective, fast-acting treatment for arthritis, rheumatism and rheumatic arthritis and the accompanying pain and symptoms.
Another object of the present invention is to find a topical agent which makes it possible to prevent acne and which facilitates its healing.
The method of the invention allows the treatment of inflammatory viral infections, acne and arthritis, rheumatism and rheumatic arthritis, by the application of 3, 3-bis- (p-hydroxyphenyl) -phthalide (hereinafter called phenolphthalein) alone or in combination with a support, or in admixture with a bicarbonate from group I of the Periodic Table. These mixtures can be anhydrous or can be solutions in water, and treatment can be done by injection, ingestion or topical application to the infected area. These mixtures can be prepared in the form of tablets, capsules or a similar form intended for use by ingestion.
These mixtures can also be applied as a topical agent within the framework of the invention for attenuating or curing herpes labialis, oral vesicles, vesications due to solar rays, oral ulcers, photodermatitis, actinic dermatitis, actinic keratosis. and dermatitis manifested by pruritus, acute and chronic lesions, burns, swelling and the formation of vesicles on the skin. When phenolphthalein is applied as a topical agent, it can be mixed with a suitable carrier and it can be formulated as a moisturizer with antiviral action. Alternatively, it can be mixed with a bicarbonate to form an aqueous solution or an anhydrous mixture.
In a topical preparation containing antibiotics, phenolphthalein can be applied to the effective treatment of acne. In such applications, the suitable support is chosen so as to avoid agents promoting the formation of comedones.
In an informal clinical study, forty-one patients with symptoms of herpes labialis were treated with oral doses of phenolphthalein. Patients were treated at different times over a period of approximately two months. The initial dose was 100 mg, administered every eight hours for the first day and every twelve hours thereafter. Due to disturbances due to the laxative effect of phenolphthalein, the dose was reduced to 30 mg in the early stages of the trial. Of the forty-one patients treated, thirty-nine were fully recovered within two days, with no evidence of development of the oral vesicles. The other two patients recovered completely with no swelling or visible signs of oral blisters remaining after three days.
We chose at random, on clinical sheets, a group
- witness to twenty-four patients with symptoms of herpes labialis. Of these twenty-four patients, five were excluded because of the complete absence of early signs of infection. The other nineteen patients were treated conventionally for a period of ten days. Only four presented even partial attenuation of the development of oral vesicles and fifteen presented oral vesicles and pimples which developed actively and which lasted up to four weeks.
Follow-up observations of the 41 patients treated with phenolphthalein revealed no development of herpes labialis. The results of this unofficial study indicate that phenolphthalein is a very active drug for preventing and stopping the development of oral vesicles and pimples when they start to appear in patients.
Oral doses of phenolphthalein have been
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of the herpes simplex type, including oral vesicles, cold sores and genital herpes. Oral doses have also been shown to reduce and resolve mouth ulcers within hours.
Phenolphthalein has been successfully associated with agents capable of alleviating other cold and flu symptoms that often accompany inflammatory viral infections. Tablets containing the ingredients shown in Table I were prepared for this purpose. In some formulations, the phenolphthalein content was 100 mg, but this amount was reduced to 30 mg because patients complained of laxative effect. Other formulations containing antihistamines, decongestants, analgesics and antipyretics are easy to design for those skilled in the art and can be chosen for particular conditions to be treated.
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Ingredient Quantity Quantity
nominal analyzed
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More than twenty men and women informed the Applicant that they were suffering from herpes simplex and that they were relieved of the oral vesicles and other inflammations due to herpes simplex by the absorption of tablets. The recommended dose is one tablet every eight hours for the first day, then one tablet every twelve hours until the symptoms are gone. One patient reported that she had suffered from oral vesicles for years and that ingestion of 30 or 100 mg tablets of phenolphthalein, the other ingredients listed in Table I, gave satisfactory results against oral vesicles .
A man who used tablets of the composition shown in Table I reported that he suffered from characterized herpes simplex II since 1972. He indicated that he was taking the recommended doses and that the development of herpes simplex II had stopped.
Phenolphthalein has also been prepared for topical application by formulation at a concentration of 8.80 mg / ml with the natural collagen protein supplemented with provitamin D-panthenol, lecithin and allantoin.
The topical formulation constituted a hydrating cream which made it possible to effectively treat dermatitis such as photodermatitis, actinic dermatitis, actinic keratosis, eczema, pruritus, acute and chronic lesions, burns, swelling, vesication and acne. Phenolphthalein has been formulated in the same concentration as a topical ointment with benzoyl peroxide and calamine base and the formulation has been shown to effectively relieve the symptoms of acne vulgaris and acne conglobata.
In the treatment of dermatitis, a formulation containing 500 mg of phenolphthalein associated with
56.8 ml of a skin moisturizer containing purified water (USP), vitamin E, polyoxyethylene monostearate, glycerol monostearate, propylene glycol, ethyl alcohol, alcohol stearyl and parabens. This topical preparation has been shown to activate healing and new skin formation in the treatment of rashes, skin defects and skin lesions often associated with old age.
As is obvious to those skilled in the art, phenolphthalein for oral administration can be formulated with a variety of other agents to treat medical conditions associated with the disease for which phenolphthalein is chosen. Although oral phenolph talein is effective at doses up to at least 100 mg, the preferred dose is from about 15 to 30 mg in order to avoid the undesirable laxative effect. The oral dose can be administered in the form of tablets, suspensions or solutions.
In the preparation of topical applications for the treatment of external ailments such as dermatitis and acne as well as arthritis, rheumatism and related conditions, phenolphthalein is formulated in accordance with the invention with suitable carriers or bases to facilitate the application to the target or affected area or absorption in this area. A group of carriers comprises the oil-based carriers for external application, this group comprising dimethylsulfoxide (DMSO), petroleum jelly, a mineral oil and anhydrous lanolin. In most topical applications, the concentration of phenolphthalein in the carrier can vary within wide limits. For example, 500 mg in approximately 57 ml of carrier is effective against acne. It is believed that a concentration of at least about 8.80 mg / ml of carrier is effective.
Another useful support in external application is a mixture of 10% methyl salicylate and lanolin, with 20% phenolphthalein. Triethanolamine salicylate can replace methyl salicylate. A mixture of polyethylene glycol used as a support with phenolphthalein is also effective in external applications.
A mixture of 0.1% phenolphthalein with the support solution containing 1.4% polyvinyl alcohol and 0.004% benzalkonium chloride as a preservative, with the addition of sodium chloride and disodium edetate to maintain the isotonicity of the solution is useful for external eye drops applications. Another solution for external eye drops application can be prepared with phenylmercuric nitrate, benzalkonium chloride and <EMI ID = 6.1>
supports.
Topically applied compositions have been prepared for the treatment of external manifestations, conditions and symptoms of arthritis, rheumatism and rheumatic arthritis, or the like. Phenolphthalein has been formulated with a topical carrier formed from dimethyl sulfoxide (DMSO) to facilitate the application of phenolphthalein to the affected area and its absorption therein to alleviate pain and treat the area in question. DMSO has been found to be a particularly effective solvent for phenolphthalein. Just 1 ml of liquid DMSO is enough to dissolve 200 mg of phenol-
phthalein or powders containing phenolphthalein. This factor, together with the known ability of DMSO to penetrate organic tissue, presumably makes it possible to use lower doses of phenolphthalein both in oral applications and in topical applications as well as in the preparation of injectable solutions. For example, the solution of phenolphthalein in DMSO can be formulated in topical carriers which must promote the penetration of the phenolphthalein in the skin or its ingestion.
In the preparation of the mixture of phenolphthalein and DMSO, an effective mixture comprises 150 mg of phenolphthalein in 1 ml of DMSO. This concentration is not considered to be a lower limit, since the maximum solubility of phenolphthalein in DMSO has not been determined. Another effective mixture requires mixing DMSO with phenolphthalein (already in aqueous solution), then combining the resulting solution with any base cream or ointment or other suitable carrier, for example lanolin or petrolatum.
In order to allow better activation, absorption and circulation of phenolphthalein in the body of a mammal, at a force greater than 15% of the administered dose, the passage through the 'walls of the stomach and the small intestine, for absorption into the bloodstream, is required. Since the circulatory system of the human body and mammals and body fluids are aqueous based, the water solubility of phenolphthalein enhances its effectiveness.
In accordance with the invention, the following indications are given for obtaining water-soluble preparations intended for the treatment of all the conditions mentioned above. The absorption efficiency of phenolphthalein can be increased from 15% of the dose, as indicated above, by the preparation of a mixture of phenolphthalein and a bicarbonate. Although the actual elevation has not been determined, from the examples which follow, it is believed that phenolphthalein can be restored to
almost completely soluble in water. Thus, more of the dissolved phenolphthalein passes through the intestinal walls in oral administration. This absorption greatly promotes the ability of phenolphthalein to treat viral infections such as those of types I and II of herpes simplex. As indicated above, the preferred dose is between 15 and 30 mg of phenolphthalein in oral application, to avoid laxative effects. For a maximum absorption of 15%, the actual amount absorbed in the body of mammals would only be around 2 to 5 mg. However, with the exceptional improvement in water solubility according to the invention, the almost total dose of phenolphthalein is supposed to be able to cross the intestinal walls. This significantly reduces the importance of the doses.
This aspect of the invention involves mixing phenolphthalein and sodium bicarbonate with water, forming a wet paste, heating this paste to a temperature below the boiling point of water, l evaporation of almost all of the water contained in the dough to thereby form a substantially anhydrous mixture, grinding the resulting mixture into a powder, dissolving this pulverulent mixture in hot or cold water, possibly with stirring , so as to form a solution of phenolphthalein. The resulting solution can be applied hypodermically, intramuscularly, intravenously, subcutaneously, topically or by ingestion to a human being or another mammal or another affected animal.
The invention is illustrated by the following examples, given without limitation:
EXAMPLE 1
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the ratio of 4 parts by weight of phenolphthalein to 1 part by weight of bicarbonate. The powder mixture is homogenized, then slightly moistened with distilled water to form a mixture with a pasty consistency. In a very short time, less than 5 minutes later, this mixture is heated to about 80 ° C for about 30 minutes. At the end of this period, the humidity is almost completely
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powder are then completely dissolved in 113.6 ml of hot water (in the range of 49 to 77 [deg.] C) to form a solution. The resulting solution is ready for injection, topical application or direct ingestion.
EXAMPLE 2
The dry powder prepared in accordance with Example 1 is dissolved in cold water with stirring. After about 5 minutes, a stable solution has formed. This solution is ready to be injected, applied topically or ingested.
EXAMPLE 3
After the formation of the dry powder in accordance with Example 1, the mixture can be transformed into tablets or introduced into gelatinous capsules for oral ingestion.
EXAMPLE 4
In carrying out the operations of Example 1, the paste mixture is heated to about 39 [deg.] C. This shortens the water evaporation time to less than 30 minutes.
EXAMPLE 5
After mixing the phenolphthalein and
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powder mixture obtained is stirred in hot water (between
49 and 77 [deg.] C), in proportion to 200 mg of powder for 113.6 ml of water. Not all phenolphthalein will dissolve in the alkaline sodium bicarbonate solution. On the contrary, a suspension of phenolphthalein is formed. In approximately 3 minutes, approximately 50% of the phenolphthalein will settle in the solution.
EXAMPLE 6
50 mg of sodium bicarbonate are introduced into hot water with stirring until the bicarbonate is
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phthalein to this solution and stirred for about
15 minutes. Phenolphthalein sediments very quickly in the solution after agitation has ceased. About 50% of the phenolphthalein will settle in less than about 5 minutes.
EXAMPLE 7
Powdered phenolphthalein is moistened with water, then heated and dehydrated. The product is a dry phenolphthalein powder. Powdered sodium bicarbonate is moistened to a pasty consistency with water, then heated to dryness. The sodium bicarbonate thus prepared is dissolved in hot water. The previously treated phenolphthalein is added to this solution. The formation of a phenolphthalein suspension requires approximately 10 to 15 minutes of agitation. Within 5 minutes of the end of agitation, the phenolphthalein begins to settle.
EXAMPLE 8
The mode of preparation of the mixture intended for the treatment of a viral infection described in example 1 is modified by changing the ratio of the components so that it has any value ranging from 1 part of phenolphthalein to 1 part of sodium bicarbonate (1: 1 ratio) to
10 parts of phenolphthalein for 1 part of sodium bicarbonate (10: 1 ratio). Each of these preparations is soluble in water as described in Example 1.
EXAMPLE 9
It was also found that the method of Example 1 could be modified by using a ratio of only 1: 2, that is to say 1 part of phenolphthalein for 2 parts of sodium bicarbonate. No adverse effects were observed on the solubility of phenolphthalein in water.
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described for explanatory purposes but in no way limiting, and that many modifications can be made without departing from its scope.
CLAIMS
1. Medication for the treatment, in particular, of the condition, ailment or a symptom of an inflammatory viral infection, such as a Herpes Simplex viral infection, oral vesicles, blisters due to sun rays, mouth ulcers, photodermatitis, actinic dermatitis, actinic keratosis, dermatitis, acne, arthritis pain, rheumatism and chronic progressive polyarthritis in mammals, especially in humans , characterized in that it comprises an effective amount of 3,3-bis (p-hydroxyphenyl) phthalide and a topical vehicle or support.