"Thiadiazine-amines, procédé de préparation et leur utilisation"
Priorité d'une demande de brevet aux Etats-Unis d'Amérique déposée le 4 septembre 1979, sous le N[deg.] 71.966 au nom de Winton D. JONES, Jr. et Francis P. MILLER
La présente invention est relative à des thiadiazineamines, à leur préparation et à leur utilisation, et elle se rapporte plus particulièrement à des 5-(phényle éventuellement substitué )-6H-l,3,4-thiadiazine-2-amines, ces amines ayant une activité pharmaceutique, en étant notamment des relaxants musculaires.
En tant que classe générale, les 5-(phényle éventuellement substitué )-6H -1,3,4-thiadiazine-2-amines sont connues comme intermédiaires chimiques et on
peut se reporter à ce sujet, par exemple, aux brevets japo-
<EMI ID=1.1>
espèces individuelles entrant dans le cadre des composés définis ici et aussi des espèces apparentées sont également connues comme intermédiaires chimiques et on
peut se reporter à cet effet à :
1. brevet japonais 75 37651 ;
2. McLean et col., J. Chem. Soc. 1937, 556-9;
3. Avramovici, Analele stiint. univ. "Al. I. Cuza"
lasi, Sect. 1 (Mat. Fiz., chim.). (N.S.) 1,
315-319 (1955). CA51:10541;
4. Beyer et col., Justus Liebigs Ann. Chem. 741,
45-54 (1970);
5. brevet japonais 74-110.696;
6. brevet japonais 74-110.697;
7. Bose, Quart. J. Indian Chem. Soc. 1, 51-62 (1924).
8. Beyer et col., Chem. Ber. 89, 107-14 (1956);
9. brevet japonais 74-88.889;
10. brevet japonais 74-100.080;
11. Bose, Quart. J. Ind. Chem. Soc. 2, 95-114 (1925);
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
16. Saraswathi et col., Indian J. Chem. 10(12),
1151-4 (1972);
17. Hampel, Z. Cham. 9(2), 61-2 (1969);
<EMI ID=4.1>
19. Pfeiffer et col., Synthesis 1977(7), 485-6; et
20. Pfeiffer et col., Synthesis 1977(3), 196-8. Certaines espèces sont également connues comme agents d'ignifugation (brevet japonais 74-5439).
<EMI ID=5.1>
anti-inflammatoire et analgésique (brevet japonais 74-88889). En outre, de nombreuses espèces individuelles entrant dans le cadre de celles définies ici, ainsi que d'autres d'une structure apparentée ont aussi été décrites dans ce même document antérieur. On a constaté que certaines espèces sont inefficaces comme produits de substitution de la vitamine B <EMI ID=6.1>
(1938) et comme agents antituberculeux (Ban., J. Pharm. Soc. Japan 73, 533-7 (1953) et Bilinski et col., Bull. Acad.
<EMI ID=7.1>
D'autres composés qui ont des structures nettement différentes sont également connus comme présentant une activité pharmacologique.
On sait que les 4-méthyl-4H-5,6-dihydro-1,3,4thiadiazine-2-amines sont actives sur le système nerveux central (brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.428.631 et Trepanier et col., J. Med. Chem. 10(6), 1085-7 (1967)). De plus, on sait que des 1,2-dihydro-1,3,4-thiadiazine-2-imines substituées en position 3 sont des accélérateurs de vulcanisation lente du caoutchouc (brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 2.871.237).
Les 2-amino-l,3,4-thiadiazoles comportant un noyau pentagonal sont connus comme présentant une activité dépres- <EMI ID=8.1>
1.380.136); brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.965.110;
4.054.665, 3.919.428 et 3.992.396), ainsi qu'une activité anti-hypertensive (brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.]
3.746.716) .
Ces l,3,4-thiadiazole-2-amines comportant un noyau pentagonal constituent une classe de composés considérés suivant la technique antérieure comme étant distincts des 1,3,4-thiadiazine-2-amines comportant un noyau hexagonal. Cependant, les préparations de ces deux types de composés ont été décrites en même temps par Rao, Khim. Geterotsikl. Soedin. 1977(3), 291-310, et par Klosa, Arch. Pharm. 287,
12-14 (1954). Dans ce dernier document, les composés sont
<EMI ID=9.1>
mais sans qu'il y ait eu vérification . Des composés des deux types sont également signalés dans le brevet japonais
74-5439 comme étant des agents d'ignifugation.
La présente invention est relative à des composi-
<EMI ID=10.1>
d'agents relaxants musculaires, ces compositions étant constituées par ou comprenant au moins un composé répondant à la formule
<EMI ID=11.1>
dans laquelle R représenté l'hydrogène ou un groupement
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
ramifiée, ou un groupe phényle disubstitué dans les positions
<EMI ID=16.1>
droite ou ramifiée; et
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
un groupement alkyle à chaîne droite ou ramifiée, R2 soit un groupe phényle non substitué;
ou au moins un sel d'addition d'acide, acceptable en pharmacie, d'un tel composé.
<EMI ID=19.1>
-
<EMI ID=20.1>
cas présent sont, par exemple, les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, 'isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, ter-butyle, n-pentyle, isopentyle, néopentyle, n-hexyle, isohexyle, n-heptyle, isoheptyle, etc. Des exemples
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
ci-dessus et ayant le nombre voulu d'atomes de carbone.
Les sels d'addition d'acide, acceptables en pharma-
<EMI ID=23.1>
d'acides organiques ou minéraux appropriés quelconques. Des acides minéraux approprias sent notassent l' acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique. Des acides organiques qui conviennent sont notamment des acides carboxyliques, tels que les acides acétique,propionique, glycolique, lactique, pyruvique, <EMI ID=24.1>
hydroxybenzoîque, phénylacétique, cynnamique, salicylique
<EMI ID=25.1>
par exemple l'acide méthanesulfonique ou l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique.
Parmi les composés de formule (I), on préfère ceux pour lesquels R2 est un groupe phényle substitué, en particulier un groupe 2,4-dichlorophényle, et R représente de l'hydrogène.
Des exemples de composés suivant l'invention sont
<EMI ID=26.1>
ticulier les composés pour lesquels l'un des R et R. repré'sente hydrogène. Il s'agit en particulier des composés suivants : N-méthyl-5-phényl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine,
<EMI ID=27.1>
l,3,4-thiadiazine-2-amine, et leurs sels d'addition d'acide.
Les composés de l'invention sont donc intéressants
<EMI ID=28.1>
êtres vivants à sang chaud, aux mammifères, aux rats, aux souris, aux chiens, aux chats, aux chevaux, aux porcs, aux vaches, aux moutons, ainsi qu'aux êtres humains. Tel qu'on l'utilise dans le cas présent, le terme "patient" désigne l'animal ou l'être humain que l'on traite.
L'activité de relaxation des muscles des composés de la présente invention peut être illustrée par leur efficacité au cours d'essais classiques de vérification ou de criblage pharmacologique, notamment en démontrant un antagonisme à la rigidité de décérébration chez le rat.
<EMI ID=29.1>
voie orale ou parentérale, soit seuls, soit sous la forme d'une préparation pharmaceutique. Des préparations pharmaceutiques contenant des véhicules pharmaceutiques traditionnels et , comme ingrédients actifs",
des composés suivant la présente invention peuvent s'utiliser en doses unitaires, par exemple sous forme de matières solides, telles que des comprimés, des capsules et des pilules, ou sou3 forme de solutions, suspensions, ou émul-
<EMI ID=30.1>
térale. La dose unitaire administrée peut être constituée par une quantité quelconque efficace pour la relaxation musculaire. La quantité de composé qu'on administre peut varier sur une large gamme pour fournir environ 10 à environ 100 mg/kg de poids corporel du patient par jour, de préférence environ 10 à 30 mg/kg, en vue d'atteindre l'effet désiré. Les doses unitaires peuvent contenir environ 5 à
500 mg d'un composé de la formule (I) et peuvent s'admi-& -0.
nistrer, par exemple de 1 à 4 fois par jour.
On prépare les composés de la formule (I) en faisant réagir un halogénure de phénacyle répondant à la formule :
<EMI ID=31.1>
dans laquelle X représente Cl ou Br,
<EMI ID=32.1>
la formule .
<EMI ID=33.1>
formules dans lesquelles R, R , R2 et R3 ont la définition donnée précédemment. La réaction est menée d'une façon générale en présence d'un solvant, par exemple un alcanol inférier, tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n-propanol, le n-butanol,etc., de préférence le méthanol.
La durée de réaction peut varier d'environ 15 minutes à environ 1 heure, en étant de préférence d'environ 30 minutes, suivant les réactifs, le solvant et la température de réaction, celle-ci pouvant varier d'environ 60 à environ 80[deg.]C, en se situant de préférence aux environs de 65[deg.]C. Le produit
<EMI ID=34.1>
réaction de refroidir et en le concentrant ensuite sous vide. Le reste est recristallisé dans un solvant approprié, par exemple dans un mélange d'un alcanol inférieur, avec par exemple de l'acétone, de la butanone ou de l'acétate d'éthyle, par exemple dans un mélange de méthanol et d'acétone ou de méthanol et d'acétate d'éthyle, en produisant ainsi le com-posé de la formule CI) sous forme de son sel halogénhydrate.
<EMI ID=35.1>
4-substitué que l'on utilise comme matières de départ dans
la préparation des composés de la formule (I) sont ou bien disponibles sur le marché, ou bien, lorsqu'ils sont indis- ponibles, on les prépare très facilement par des réactions
<EMI ID=36.1>
A titre d'exemple, on peut préparer les halogénures de phé- nacyle par halogénation de la méthylphênyl (éventuellement substitué)cétone correspondante, en utilisant un halogénure
de sulfuryle, par exemple du chlorure de sulfuryle, dans de l'acide acétique par exemple, pour préparer le chlorure de phénacyle correspondant, ou bien en faisant réagir le benzène é- <EMI ID=37.1> acétyle, par exemple du chlorure de chloracétyle, par l'intermédiaire d'une réaction de Friedel-Craft en employant un catalyseur de trichlorure d'aluminium, par exemple, pour préparer le chlorure de phénacyle correspondant. On peut prépa- rer les thiosemicarbazides 4-substitués par une réaction traditionnelle de l'isothiocyanate substitué approprié avec de l'hydrazine en présence, par exemple, d'éther diéthylique.
Les exemples suivants illustrent plus complètement encore la présente invention.
EXEMPLE 1.
Chlorhydrate, de N-méthyl-5-phényl-6H-l, 3,4-thiadiazine-2amine
On chauffe 5,255 g (0,05 mole) de 4-méthylthiosemicarbazide et 7,73 g (0,05 mole) de chlorure de phénacyle et
<EMI ID=38.1>
minutes. A ce stade, le solvant est séparé sous vide. Le reste est dissous dans du méthanol, chauffé et ensuite dilué
<EMI ID=39.1>
Après repos pendant 2 jours, on obtient un dépôt de 8,33 g de chlorhydrate de N-méthyl-5-phényl-6H -1,3,4-thiadiazine2-amine, p.f.:176-178[deg.]C.
EXEMPLE 2.
<EMI ID=40.1>
diaz ine-2-amine
On chauffe 11, 19 g de 4-éthylthiosemicarbazide et
<EMI ID=41.1>
(65[deg.]C). dans 400 ml de méthanol pendant 30 minutes, dans un ballon à fond rond, d'une contenance d'un litre, équipé d'une barre magnétique d'agitation et d'un condenseur protégé par <EMI ID=42.1> jusqu'à la température ambiante et ensuite on concentre en un reste solide jaune. Ce dernier est recristallisé dans du méthanol/butanone pour donner 21,0 g (75,5 %)' de chlorhydrate
<EMI ID=43.1>
p.f.: 192-193[deg.]. La matière solide duveteuse, d'une couleur blanc-jaunâtre, est séchée sous un vide élevé à 65[deg.]C.
EXEMPLE 3.
<EMI ID=44.1>
2-amine
On agite et on chauffe 11,17 g (0,05 mole) de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle et 4,36 g (0,05 mole)
de thiosemicarbazide dans 250 ml de méthanol au reflux (65[deg.]C) pendant 30 minutes. On laisse refroidir la suspension résultante et on filtre pour obtenir une première récolte de 4,56 g
<EMI ID=45.1>
2-amine. Le mélange de réaction est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle et concentré au bain-marie bouillant, ce qui donne 6,2 g supplémentaires du même composé. Les deux produits sont additionnés et recristallisés dans du méthanol/ acétate d'éthyle, le point de fusion étant de 170-172 [deg.]C.
EXEMPLE 4.
<EMI ID=46.1>
On fait réagir 11,17 g de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle et 5,755 g de 4-mêthylthiosemicarbazide dans 200 ml de méthanol en utilisant le procédé de l'Exemple 2. La cristallisation initiale est faite dans du méthanol/acétate d'éthyle.La matière solide est ensuite recristallisée dans du méthanol/acétate d'éthyle et séchée à 65[deg.]C sous un vide
<EMI ID=47.1>
phényl)-N-méthyl-6H-l,3,4-thiadiazine-2-amine, p.f.: 195[deg.]C.
EXEMPLE 5.
<EMI ID=48.1>
thiadiazine-2-amine
En utilisant les conditions de réaction de l'Exemple 2, on fait réagir 9,3 g (0,04 mole) de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle et 4,77 g (0,04 mole) de 4-éthylthiosemicarbazide dans 200 ml de méthanol pour obtenir 6,5 g de monochlorhydrate
<EMI ID=49.1>
1,3,4-thiadiazine-2-amine
On fait réagir 4,16 g (0,035 mole) de 4,4-diméthylthiosemicarbazide et 7,82 g (0,035 mole) de chlorure de <EMI ID=50.1>
Après concentration, on ajoute de l'acétate d'éthyle au reste et on concentre à nouveau. On obtient une matière solide jaune, ayant la forme d'aiguilles. Cette matière
<EMI ID=51.1>
elle est recristallisée dans du méthanol/acétate d'éthyle et séchée à nouveau sous un vide élevé pour donner le
<EMI ID=52.1>
6H-l,3,4-thiadiazine-2-amine, p.f.: 219-222[deg.]C.
EXEMPLE 7.
<EMI ID=53.1>
1,3,4-thiadiazine-2-amine
On fait réagir.4,54 g (0,03 mole) de 4-phénylthiosemi-
<EMI ID=54.1>
phénacyle dans 200 ml de méthanol en utilisant les conditions de l'Exemple 2. Une recristallisation de la matière solide dans du méthanol/acétate d'éthyle donne 6,5 g de monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-phényl-6Hl,3,4-thiadiazine-2-amine, p.f.: 186[deg.]C. Cette matière solide
<EMI ID=55.1>
EXEMPLE 8.
<EMI ID=56.1>
On fait réagir 3,99 g (0,03 mole) de 4-isopropyl-
<EMI ID=57.1>
dichlorophénacyle dans 150 ml de méthanol sous les conditions de l'Exemple 2. Le produit concentré est cristallisé et recristallisé dans du méthanol/acétate d'éthyle. Le produit
<EMI ID=58.1>
dans du méthanol/acétate d'éthyle. Il est finalement séché à 65 [deg.]C sous un vide élevé, ce qui donne le monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N- (l-méthyléthyl)-6H-l, 3,4-thia-
<EMI ID=59.1>
On fait réagir 6,70 g (0,03 mole) de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle et 3, 99 g (0, 03 mole) de 4-npropylthiosemicarbazide dans 150 ml de méthanol sous les conditions de l'Exemple 2. Le produit concentré est cristallisé et ensuite recristallisé dans du méthanol/acétate d'éthyle pour donner 6,4 g de monochlorhydrate de 5-(2,4dichlorophényl)-N-propyl-6H-l,3,4-thiadiazine-2-amine,
<EMI ID=60.1>
un vide élevé.
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
thiadiazine-2-amine
On fait réagir 8,62 g (0,05 mole) de chlorure de 4-fluorophénacyle et 5,22 g de 4-méthylthiosemicarbazide
<EMI ID=63.1>
Le produit est recristallisé dans du méthanol/acétate d'éthyle, ce qui donne 6,7 g de monochlorhydrate de 5-(2-
<EMI ID=64.1>
183-184[deg.]C.
EXEMPLE 11.
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
et 4,47 g de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle sous les conditions de l'Exemple 2 dans 200 ml de méthanol. La matière solide résultante est recristallisée dans du méthanol/acétate d'éthyle, ce qui donne 4,5 g de monochlorhydrate de 5(2,4-
<EMI ID=67.1>
173-174[deg.]C.
EXEMPLE 12.
<EMI ID=68.1>
thiadiazine-2-amine
On fait réagir 4,47 g de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle et 2,66 g de 4-n-butylthiosemicarbazide sous les conditions de l'Exemple 2 dans 150 ml de méthanol. La matière solide obtenue est recristallisée dans du méthanol/ acétate d'éthyle, ce qui donne 3,98 g de monochlorhydrate 'de N-butyl-5-(2,4-dichlorophényl)-6H-1,3,4-thiadiazine2-amine, p.f. : 180-182[deg.]C.
EXEMPLE 13.
Monochlorhydrate de 5-(2.4-D-dichlorophényl)-N-2-propényl6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine
On fait réagir 3,93 g (0,03 mole) de 4-allylthiosemicarbazide et 7,0 g (0,03 mole) de chlorure de 2,4dichlorophénacyle suivant les conditions de l'Exemple 1.
<EMI ID=69.1>
On fait réagir 3,78 g (0,02 mole) de 4-n-heptylthiosemicarbazide et 4,67 g (0,02 mole) de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle d'une façon analogue à l'Exemple 1. Après recristallisation dans du méthanol/acétate de méthyle,
<EMI ID=70.1>
2-amine
On fait réagir 0,05 mole de bromure de a-méthylphénacyle et 0,05 mole de 4-éthylthiosemicarbazide en utilisant le procédé de l'Exemple 1 pour préparer 8,0 g de bromhydrate de N-éthyl-6-méthyl-5-phényl-6H-l,3,4-thiadiazine-2-amine, p.f.: 174-175[deg.]C. Après recristallisation dans
<EMI ID=71.1>
-sous un vide élevé.
EXEMPLE 16.
Un exemple de composition pour comprimés est le suivant :
<EMI ID=72.1>
Une partie de l'amidon de blé est utilisée pour préparer un empois granulaire qui, en même temps que le restant de l'amidon de blé et que le lactose est granulé, tamisé et mélangé avec l'ingrédient actif (a) et avec le stearate de magnésium. On presse le mélange en comprimés pesant 150 mg chacun.
EXEMPLE 17.
Un exemple de composition pour injection parentérale est le suivant, les quantités étant- données en poids par volume.
<EMI ID=73.1>
'On prépare cette composition en dissolvant l'ingrédient actif (a) et une quantité suffisante de chlorure de sodium
<EMI ID=74.1>
On peut placer une telle composition dans une ampoule unique comprenant 100 mg de l'ingrédient actif à titre de doses multiples, ou bien dans 20 ampoules correspondant chacune à une seule dose distincte.
EXEMPLE 18.
Un exemple de composition pour capsules en gélatine dure est le suivant :
<EMI ID=75.1>
On prépare cette composition en faisant passer des poudres sèches (a) et (b) à travers un tamis à mailles fines et en les mélangeant convenablement. La poudre est ensuite chargée dans des capsules en gélatine dure n[deg.] 0 à une charge nette de
235 mg par capsule.
EXEMPLE 19.
Un exemple de composition pour pillules est la suivante :
<EMI ID=76.1>
On prépare ces pillules en mélangeant l'ingrédient actif (a) et l'amidon de mais, puis en ajoutant le glucose liquide en pétrissant à fond pour former une masse plastique au départ
de laquelle les pillules sont découpées et formées.
EXEMPLE 20.
Les composés des exemples précédents peuvent
chacun être administrés pour créer une relaxation musculaire chez un patient pour lequel un tel effet est désiré, par exemple chez un patient souffrant de contractures musculaires. Une relaxation musculaire peut être obtenue chez le rat en
lui administrant du chlordiazepoxyde (librium) par voie parentérale. Les composés de l'invention provoquent une relaxation musculaire comparable sous des conditions similaires. A titre d'exemple, le composé de la présente invention selon l' exemple 6 a environ trois fois la puissance du chlordiazepoxyde tandis que le composé de la présente invention selon l'exemple
10 a environ la moitié de la puissance de ce chlordiazepoxyde, sous des conditions similaires d'administration parentérale.
"Thiadiazine-amines, process for their preparation and their use"
Priority of a patent application in the United States of America filed on September 4, 1979, under N [deg.] 71.966 in the name of Winton D. JONES, Jr. and Francis P. MILLER
The present invention relates to thiadiazineamines, to their preparation and to their use, and it relates more particularly to 5- (optionally substituted phenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine-2-amines, these amines having a pharmaceutical activity, in particular being muscle relaxants.
As a general class, 5- (optionally substituted phenyl) -6H -1,3,4-thiadiazine-2-amines are known as chemical intermediates and are
can refer to this subject, for example, to Japanese patents
<EMI ID = 1.1>
individual species within the scope of the compounds defined here and also related species are also known as chemical intermediates and
can refer for this purpose to:
1. Japanese patent 75 37651;
2. McLean et al., J. Chem. Soc. 1937, 556-9;
3. Avramovici, Analele stiint. univ. "Al. I. Cuza"
lasi, Sect. 1 (Mat. Fiz., Chem.). (N.S.) 1,
315-319 (1955). CA51: 10541;
4. Beyer et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 741,
45-54 (1970);
5. Japanese patent 74-110.696;
6. Japanese patent 74-110.697;
7. Bose, Quart. J. Indian Chem. Soc. 1, 51-62 (1924).
8. Beyer et al., Chem. Ber. 89, 107-14 (1956);
9. Japanese patent 74-88,889;
10. Japanese patent 74-100.080;
11. Bose, Quart. J. Ind. Chem. Soc. 2, 95-114 (1925);
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
16. Saraswathi et al., Indian J. Chem. 10 (12),
1151-4 (1972);
17. Hampel, Z. Cham. 9 (2), 61-2 (1969);
<EMI ID = 4.1>
19. Pfeiffer et al., Synthesis 1977 (7), 485-6; and
20. Pfeiffer et al., Synthesis 1977 (3), 196-8. Certain species are also known as flame retardants (Japanese patent 74-5439).
<EMI ID = 5.1>
anti-inflammatory and analgesic (Japanese patent 74-88889). In addition, many individual species falling within the scope of those defined here, as well as others of a related structure have also been described in this same prior document. Some species have been found to be ineffective as a substitute for vitamin B <EMI ID = 6.1>
(1938) and as anti-tuberculosis agents (Ban., J. Pharm. Soc. Japan 73, 533-7 (1953) and Bilinski et al., Bull. Acad.
<EMI ID = 7.1>
Other compounds which have markedly different structures are also known to exhibit pharmacological activity.
It is known that 4-methyl-4H-5,6-dihydro-1,3,4thiadiazine-2-amines are active on the central nervous system (United States patent n [deg.] 3,428,631 and Trepanier et al., J. Med. Chem. 10 (6), 1085-7 (1967)). In addition, it is known that 1,2-dihydro-1,3,4-thiadiazine-2-imines substituted in position 3 are accelerators of slow vulcanization of rubber (United States patent n [deg.] 2,871,237).
The 2-amino-1,3,4-thiadiazoles having a pentagonal nucleus are known to have depressed activity - <EMI ID = 8.1>
1,380,136); United States of America Patents No. [deg.] 3,965,110;
4,054,665, 3,919,428 and 3,992,396), as well as an anti-hypertensive activity (patent of the United States of America n [deg.]
3,746,716).
These 1,3,4-thiadiazole-2-amines comprising a pentagonal nucleus constitute a class of compounds considered according to the prior art as being distinct from 1,3,4-thiadiazine-2-amines comprising a hexagonal nucleus. However, the preparations of these two types of compounds have been described at the same time by Rao, Khim. Geterotsikl. Soedin. 1977 (3), 291-310, and by Klosa, Arch. Pharm. 287,
12-14 (1954). In this latter document, the compounds are
<EMI ID = 9.1>
but without verification. Compounds of both types are also reported in the Japanese patent
74-5439 as fire retardants.
The present invention relates to compounds
<EMI ID = 10.1>
muscle relaxants, these compositions consisting of or comprising at least one compound corresponding to the formula
<EMI ID = 11.1>
in which R represents hydrogen or a group
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
branched, or a phenyl group disubstituted in the positions
<EMI ID = 16.1>
straight or branched; and
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
a straight or branched chain alkyl group, R2 is an unsubstituted phenyl group;
or at least one pharmaceutically acceptable acid addition salt of such a compound.
<EMI ID = 19.1>
-
<EMI ID = 20.1>
present cases are, for example, methyl, ethyl, n-propyl, 'isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, ter-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n- heptyle, isoheptyle, etc. Examples
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
above and having the desired number of carbon atoms.
The acid addition salts, acceptable in pharma-
<EMI ID = 23.1>
any suitable organic or mineral acids. Appropriate mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid. Suitable organic acids are in particular carboxylic acids, such as acetic, propionic, glycolic, lactic, pyruvic acids, <EMI ID = 24.1>
hydroxybenzoic, phenylacetic, cynnamic, salicylic
<EMI ID = 25.1>
for example methanesulfonic acid or 2-hydroxyethanesulfonic acid.
Among the compounds of formula (I), those for which R2 is a substituted phenyl group, in particular a 2,4-dichlorophenyl group, are preferred, and R represents hydrogen.
Examples of compounds according to the invention are
<EMI ID = 26.1>
Particularly the compounds for which one of R and R. represents hydrogen. These are in particular the following compounds: N-methyl-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine,
<EMI ID = 27.1>
1,3,4-thiadiazine-2-amine, and their acid addition salts.
The compounds of the invention are therefore interesting
<EMI ID = 28.1>
warm-blooded living things, mammals, rats, mice, dogs, cats, horses, pigs, cows, sheep, and humans. As used in this case, the term "patient" refers to the animal or human being being treated.
The muscle relaxation activity of the compounds of the present invention can be illustrated by their effectiveness during standard pharmacological verification or screening tests, in particular by demonstrating an antagonism to decerebration rigidity in rats.
<EMI ID = 29.1>
orally or parenterally, either alone or in the form of a pharmaceutical preparation. Pharmaceutical preparations containing traditional pharmaceutical vehicles and, as active ingredients ",
compounds according to the present invention can be used in unit doses, for example in the form of solid materials, such as tablets, capsules and pills, or in the form of solutions, suspensions, or emulsifiers.
<EMI ID = 30.1>
teral. The unit dose administered can be any amount effective for muscle relaxation. The amount of compound administered can vary over a wide range to provide from about 10 to about 100 mg / kg of patient's body weight per day, preferably about 10 to 30 mg / kg, in order to achieve the effect. longed for. Unit doses can contain approximately 5 to
500 mg of a compound of formula (I) and can be administered- & -0.
nistrate, for example from 1 to 4 times a day.
The compounds of formula (I) are prepared by reacting a phenacyl halide corresponding to the formula:
<EMI ID = 31.1>
in which X represents Cl or Br,
<EMI ID = 32.1>
the formula .
<EMI ID = 33.1>
formulas in which R, R, R2 and R3 have the definition given above. The reaction is generally carried out in the presence of a solvent, for example a lower alkanol, such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, etc., preferably methanol.
The reaction time can vary from approximately 15 minutes to approximately 1 hour, preferably being approximately 30 minutes, depending on the reagents, the solvent and the reaction temperature, which can vary from approximately 60 to approximately 80 [deg.] C, preferably around 65 [deg.] C. The product
<EMI ID = 34.1>
reaction to cool and then concentrated in vacuo. The rest is recrystallized from a suitable solvent, for example from a mixture of a lower alkanol, with for example acetone, butanone or ethyl acetate, for example from a mixture of methanol and acetone or methanol and ethyl acetate, thereby producing the compound of formula CI) in the form of its hydrochloride salt.
<EMI ID = 35.1>
4-substituted which is used as starting materials in
the preparation of the compounds of formula (I) are either available on the market or, when they are unavailable, they are very easily prepared by reactions
<EMI ID = 36.1>
By way of example, the phenacyl halides can be prepared by halogenation of the corresponding methylphenyl (optionally substituted) ketone, using a halide
of sulfuryl, for example sulfuryl chloride, in acetic acid for example, to prepare the corresponding phenacyl chloride, or else by reacting benzene é- <EMI ID = 37.1> acetyl, for example chloracetyl chloride , via a Friedel-Craft reaction using an aluminum trichloride catalyst, for example, to prepare the corresponding phenacyl chloride. The 4-substituted thiosemicarbazides can be prepared by a conventional reaction of the appropriate substituted isothiocyanate with hydrazine in the presence, for example, of diethyl ether.
The following examples illustrate the present invention even more fully.
EXAMPLE 1.
N-methyl-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2amine hydrochloride
5.255 g (0.05 mole) of 4-methylthiosemicarbazide and 7.73 g (0.05 mole) of phenacyl chloride are heated and
<EMI ID = 38.1>
minutes. At this stage, the solvent is separated under vacuum. The rest is dissolved in methanol, heated and then diluted
<EMI ID = 39.1>
After standing for 2 days, a deposit of 8.33 g of N-methyl-5-phenyl-6H -1,3,4-thiadiazine2-amine hydrochloride is obtained, m.p .::176-178[deg.etoC.
EXAMPLE 2.
<EMI ID = 40.1>
diaz ine-2-amine
11.19 g of 4-ethylthiosemicarbazide are heated and
<EMI ID = 41.1>
(65 [deg.] C). in 400 ml of methanol for 30 minutes, in a round-bottomed flask, of one liter capacity, equipped with a magnetic stirring bar and a condenser protected by <EMI ID = 42.1> up to at room temperature and then concentrated to a yellow solid residue. The latter is recrystallized from methanol / butanone to give 21.0 g (75.5%) 'of hydrochloride
<EMI ID = 43.1>
m.p .: 192-193 [deg.]. The downy solid material, of a white-yellowish color, is dried under a vacuum raised to 65 [deg.] C.
EXAMPLE 3.
<EMI ID = 44.1>
2-amine
11.17 g (0.05 mole) of 2,4-dichlorophenacyl chloride and 4.36 g (0.05 mole) are stirred and heated
of thiosemicarbazide in 250 ml of methanol at reflux (65 [deg.] C) for 30 minutes. The resulting suspension is allowed to cool and filtered to obtain a first harvest of 4.56 g
<EMI ID = 45.1>
2-amine. The reaction mixture is then diluted with ethyl acetate and concentrated in a boiling water bath, which gives an additional 6.2 g of the same compound. The two products are added and recrystallized from methanol / ethyl acetate, the melting point being 170-172 [deg.] C.
EXAMPLE 4.
<EMI ID = 46.1>
11.17 g of 2,4-dichlorophenacyl chloride and 5.755 g of 4-methylthiosemicarbazide are reacted in 200 ml of methanol using the method of Example 2. The initial crystallization is carried out in methanol / ethyl acetate The solid material is then recrystallized from methanol / ethyl acetate and dried at 65 [deg.] C under a vacuum
<EMI ID = 47.1>
phenyl) -N-methyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine, m.p .: 195 [deg.] C.
EXAMPLE 5.
<EMI ID = 48.1>
thiadiazine-2-amine
Using the reaction conditions of Example 2, 9.3 g (0.04 mole) of 2,4-dichlorophenacyl chloride and 4.77 g (0.04 mole) of 4-ethylthiosemicarbazide are reacted in 200 ml of methanol to obtain 6.5 g of monohydrochloride
<EMI ID = 49.1>
1,3,4-thiadiazine-2-amine
4.16 g (0.035 mole) of 4,4-dimethylthiosemicarbazide and 7.82 g (0.035 mole) of <EMI ID = 50.1> chloride are reacted.
After concentration, ethyl acetate is added to the remainder and it is concentrated again. A yellow solid is obtained, having the form of needles. This subject
<EMI ID = 51.1>
it is recrystallized from methanol / ethyl acetate and dried again under a high vacuum to give the
<EMI ID = 52.1>
6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine, m.p .: 219-222 [deg.] C.
EXAMPLE 7.
<EMI ID = 53.1>
1,3,4-thiadiazine-2-amine
4.54 g (0.03 mole) of 4-phenylthiosemi-
<EMI ID = 54.1>
phenacyl in 200 ml of methanol using the conditions of Example 2. Recrystallization of the solid material from methanol / ethyl acetate gives 6.5 g of 5- (2,4-dichlorophenyl) -N- monohydrochloride phenyl-6Hl, 3,4-thiadiazine-2-amine, mp: 186 [deg.] C. This solid material
<EMI ID = 55.1>
EXAMPLE 8.
<EMI ID = 56.1>
3.99 g (0.03 mole) of 4-isopropyl is reacted
<EMI ID = 57.1>
dichlorophenacyl in 150 ml of methanol under the conditions of Example 2. The concentrated product is crystallized and recrystallized from methanol / ethyl acetate. The product
<EMI ID = 58.1>
in methanol / ethyl acetate. It is finally dried at 65 [deg.] C under a high vacuum, which gives 5- (2,4-dichlorophenyl) -N- (1-methylethyl) -6H-1,3,4-thia- monohydrochloride
<EMI ID = 59.1>
6.70 g (0.03 mole) of 2,4-dichlorophenacyl chloride and 3.99 g (0.03 mole) of 4-npropylthiosemicarbazide are reacted in 150 ml of methanol under the conditions of Example 2. The concentrated product is crystallized and then recrystallized from methanol / ethyl acetate to give 6.4 g of 5- (2,4dichlorophenyl) -N-propyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine hydrochloride ,
<EMI ID = 60.1>
a high vacuum.
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
thiadiazine-2-amine
8.62 g (0.05 mole) of 4-fluorophenacyl chloride and 5.22 g of 4-methylthiosemicarbazide are reacted
<EMI ID = 63.1>
The product is recrystallized from methanol / ethyl acetate, which gives 6.7 g of 5- (2-
<EMI ID = 64.1>
183-184 [deg.] C.
EXAMPLE 11.
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
and 4.47 g of 2,4-dichlorophenacyl chloride under the conditions of Example 2 in 200 ml of methanol. The resulting solid is recrystallized from methanol / ethyl acetate to give 4.5 g of 5 (2,4-) monohydrochloride.
<EMI ID = 67.1>
173-174 [deg.] C.
EXAMPLE 12.
<EMI ID = 68.1>
thiadiazine-2-amine
4.47 g of 2,4-dichlorophenacyl chloride and 2.66 g of 4-n-butylthiosemicarbazide are reacted under the conditions of Example 2 in 150 ml of methanol. The solid material obtained is recrystallized from methanol / ethyl acetate, which gives 3.98 g of N-butyl-5- (2,4-dichlorophenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine2 monohydrochloride. amine, pf : 180-182 [deg.] C.
EXAMPLE 13.
5- (2.4-D-dichlorophenyl) -N-2-propenyl6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine hydrochloride
3.93 g (0.03 mole) of 4-allylthiosemicarbazide and 7.0 g (0.03 mole) of 2,4-dichlorophenacyl chloride are reacted under the conditions of Example 1.
<EMI ID = 69.1>
3.78 g (0.02 mole) of 4-n-heptylthiosemicarbazide and 4.67 g (0.02 mole) of 2,4-dichlorophenacyl chloride are reacted in a manner analogous to Example 1. After recrystallization from methanol / methyl acetate,
<EMI ID = 70.1>
2-amine
0.05 mole of α-methylphenacyl bromide and 0.05 mole of 4-ethylthiosemicarbazide are reacted using the method of Example 1 to prepare 8.0 g of N-ethyl-6-methyl-5- hydrobromide phenyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine, mp: 174-175 [deg.] C. After recrystallization in
<EMI ID = 71.1>
- under a high vacuum.
EXAMPLE 16.
An example of a composition for tablets is as follows:
<EMI ID = 72.1>
Part of the wheat starch is used to prepare a granular paste which, together with the rest of the wheat starch and the lactose is granulated, sieved and mixed with the active ingredient (a) and with the magnesium stearate. The mixture is pressed into tablets weighing 150 mg each.
EXAMPLE 17.
An example of a composition for parenteral injection is as follows, the amounts being given by weight per volume.
<EMI ID = 73.1>
'' This composition is prepared by dissolving the active ingredient (a) and a sufficient amount of sodium chloride
<EMI ID = 74.1>
Such a composition can be placed in a single vial comprising 100 mg of the active ingredient as multiple doses, or in 20 vials each corresponding to a single separate dose.
EXAMPLE 18.
An example of a composition for hard gelatin capsules is as follows:
<EMI ID = 75.1>
This composition is prepared by passing dry powders (a) and (b) through a fine mesh screen and mixing them properly. The powder is then loaded into hard gelatin capsules n [deg.] 0 at a net charge of
235 mg per capsule.
EXAMPLE 19.
An example of composition for pills is as follows:
<EMI ID = 76.1>
These pills are prepared by mixing the active ingredient (a) and the corn starch, then adding the liquid glucose, kneading thoroughly to form a plastic mass at the start
from which the pills are cut and formed.
EXAMPLE 20.
The compounds of the preceding examples can
each be administered to create muscle relaxation in a patient for whom such an effect is desired, for example in a patient suffering from muscle contractures. Muscle relaxation can be achieved in rats by
giving him parenteral chlordiazepoxide (librium). The compounds of the invention cause comparable muscle relaxation under similar conditions. By way of example, the compound of the present invention according to example 6 has approximately three times the potency of chlordiazepoxide while the compound of the present invention according to example
10 to about half the potency of this chlordiazepoxide, under similar conditions of parenteral administration.