"Composés de 6-aryl pyrimidine, leur préparation et leur utilisation" <EMI ID=1.1>
Les nouveaux composés de la présente invention sont préparés au départ de composés constitués par
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parés de la façon suivante.
On utilise, à cet effet, un procédé à quatre étapes partant avec un composé de la formule la dans laquelle Z représente un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement , y compris ses formes isomères , ou bien un groupe de la formule:
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rents et représentent un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone inclusivement , y compris ses formes isomères , ou .
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Bien que la séquence réactionnelle soit indiquée sous la forme de quatre étapes pour une question de clarté ,du point de vue du chimiste la réaction est une réaction à "une seule étape ", étant donné que la séquence se produit dans un seul récipient réactionnel sans devoir recourir à une séparation et aune purification après chaque réaction.
Dans l'étape 1, la matière de départ , à savoir un malonate de monoalkyle , de préférence le malonate de
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anhydre avec deux équivalents d'une base de lithium à une température réduite.
Des solvants anhydres peuvent être ,par exemple,
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de.
On entend par l'expression "base de lithium" ,
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cyclohexyle ou triméthylsilyle , ou bien une combinaison de ces radicaux. On préfère utiliser la lithium de n-butyle.
On entend par l'expression "température réduite",
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de départ d'environ -70[deg.]C étant préférable.
Après l'addition de la base de lithium, avec une augmentation simultanée de la température , le mélange de réaction est à nouveau refroidi jusqu'à environ -65[deg.]C, après quoi l'on ajoute un halogénure d'acide de la formu-
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(étape 2) . On peut ajouter l'halogénure d'acide soit
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goutte à goutte d'halogénure d'acide dans le solvant sec aune température d'environ -65[deg.]C est préférable .
Le rapport optimum du malonate à l'halogénure d'acide est de 1,7 (ou plus grand) pour obtenir les meilleurs rendements. L'acylation (étape 2) et la décarboxylation (étape 3) pour donner le composé Id, sont accélérées en laissant la température de réaction se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante.
L'étape 4i, ou le processus de traitement , implique simplement un refroidissement rapide de la réaction au moment approprié avec de l'acide dilué suivi d'une extraction avec de l'éther. La phase organique est lavée avec du bicarbonate , séchée et concentrée pour
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Ou bien, dans l'étape 4ii (X ne représente pas de l'hydrogène ), on ajoute au moins un équivalent de chlorure de X, de bromure de X ou d'iodure de X (de préférence un bromure de X ou un iodure de X ) à la température ambiante et on laisse au repos le mélange de réaction jusqu'à ce que l'alkylation soit totale. Si on le désire , on peut chauffer le mélange pour activer l'alkylation. Le mélange est ensuite refroidi rapidement avec de l'acide dilué, extrait avec de l'éther et la phase . éthérée est lavée et concentrée, comme décrit pour l'é-
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suite être purifié par des méthodes ordinaires telles qu'une chromatographie , une distillation ,etc.
Exemples
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- On ajoute 19,8 g (147 mmoles) de malonate de monoéthyle, 350 ml de tétrahydrofuranne séché et 2 mg de bipyridyle dans un ballon à trois cols de 1 litre, pourvu d'une entrée d'azote, d'un thermomètre et d'un agitateur agencé en haut du ballon. La solution est refroidie jusqu'à -70[deg.]C et on ajoute goutte à goutte à -70[deg.]C jusqu'à <EMI ID=17.1>
(Foote Chemicals Co. ou Aldrich Chemical Co.) , jusqu'à ce qu'une couleur rose persiste. On laisse la températu-
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de butyllithium , période au cours de laquelle la couleur rose formée se dissipera . Après que la couleur rose reste pendant 5 minutes à la température de -5[deg.]C (on a ajouté approximativement 210 ml de butyllithium ), on refroidit le mélange jusqu'à -65[deg.]C et on ajoute goutte à goutte à 60[deg.]C jusqu'à -65[deg.]C 7,9 ml (7,98 g; 75 mmoles) de chlorure d'isobutyryle. La solution est agitée intimement à la température de -60[deg.]C jusqu'� - 65[deg.]C, pendant 5 minutes et versée dans 500 ml d'éther plus 300 ml d'acide
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tion , les couches sont séparées et on lave la couche organique avec 2 x 150 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé et 1 x 150 ml d'eau,- et on la sèche sur du sulfate de sodium (anhydre). La solution éthérée est filtrée, les solides sont lavés avec de l'éther, les filtrats combinés sont évaporés à sec et l'on obtient 11,7 g (98,4%) d'acétate d'éthylisobutyryle d'un poids moléculaire de 158,19.
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CG/SM M+ m/e 159 (27%), 116 (100%) .
Exemple 2 Acétate de éthyl-n-butyryle
En suivant le procédé de préparation de l'acé-tate d'éthylisobutyryle mais en substituant 7,98 g
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butyryle , poids moléculaire de 158,19.
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En suivant le procédé de préparation de l'acétate d'éthylisobutyryle mais en y substituant 31 g de malonate de monoéthyle (0,613 M) -, 1300 ml de tétrahydrofuranne et 28,1 g de chlorure de propionyle (0,305 M) dans 300 ml de tétrahydrofuranne (ajouté goutte à goutte) ,
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sous la forme d'une huile , poids moléculaire de 144,17.
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le poids moléculaire de 206,23 .
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poids moléculaire de 192.21. On isole cette matière sous
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Exemple 6 Acétate d'éthyltoluoyle
En suivant le procédé de préparation de l'acéta-
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la forme d'une huile. La H'-RMN montre le produit désiré sous la forme d'un mélange de tautomères , poids moléculaire de 206,23.
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Exemple 7 Acétate d ' éthylanisoyle
En suivant le procédé de préparation de l'acétate d'éthylbenzoyle mais en y substituant 15,5 g de malo-
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on obtient 15,56 g (95,6%) d'acétate d'éthyl-p-chlorobenzoyle sous la forme d'un solide. une recristallisation d'un échantillon analytique dans le méthanol donne de
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Analyse :
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Exemple 9 Acétate d'éthyl 3,4-dichlorobenzoyle
En suivant le procédé de préparation de l'a-
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cétate d'éthyle 3,4-dichlorobenzoyle. Cette matière cristallise lentement par abandon à -12[deg.]C et est isolée
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laire de 261.1.
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<EMI ID=40.1> de réaction est à nouveau refroidi jusqu'à. -70[deg.]C et l'on ajoute 6,4 ml de chlorure de benzoyle (O,C>6 M) . Après agitation à une température de -60[deg.]C pendant 60 minutes, on ajoute 28,2 g (0,182 M) d'iodure d'éthyle et on poursuit l'agitation du mélange de réaction à la température ambiante pendant 18 heures. On chauffe ensuite le mélange
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dant 90 heures. Après cela,- on verse le mélange entier dans 500 ml d'éther diéthylique plus 300 ml d'acide chlorhydrique. IN, on sépare -les couches , et on lave la cou-
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une fois dans du bicarbonate de sodium aqueux saturé et une fois avec de l'eau. Un séchage sur sulfate de sodium
(anhydre) , une filtration et une évaporation donnent
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d'une huile .
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Les composés peuvent exister sous la forme de tautomères et peuvent être représentés de la façon suivante:
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Les nouvelles pyrimidines (V) peuvent être pré-
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ters décrits précédemment :
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avec la guanidine (III) peut être réalisée dans des solvants polaires tels que l'éthanol, l'isopropanol , le 1-
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étant préférable, en présence d'une base, telle qu'un carbonate (par exemple le carbonate de sodium ou le carbonate de guanidium lui-même)ou d'un alcoolate(tel que l'éthylate de sodium), etc, sous reflux de la manière
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ou du dioxyde de carbone du mélange de réaction après que la condensation est terminée, comme on peut le déter-miner par une chromatographie sur couche mince , et une filtration ou une chromatographie de la manière habituelle.
La préparation du produit V (dans lequel X3 représente X4) est réalisée à partir d'un �-céto ester
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dessus , pour donner le produit IV de la même manière. Une halogénation ultérieure du produit IV , par exemple par traitement avec du N-chlorosuccinimide dans de l'aci-
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tics V dans lesquelles X3=X4. D'autres méthodes d'halogénation sont illustrées dans les procédés suivants. Les pyrimidines finales peuvent être isolées par une concentration sous vide et un traitement aqueux du résidu suivis d'une filtration du solide résultant.
Exemple 11
Procédé général et préparation de pyrimidines
de la formule:
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Les composés préparés et les procédés utilisés sont indiqués dans le Tableau I.
Procédé 1 Condensation du produit IV en produit V
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lu et 20 ml de toluène à 20 mmoles de carbonate de guanidine pulvérulent . On chauffe'au reflux le mélange de réaction et on sépare par distillation 50 ml de solvant. Oniefroidit le mélange jusqu'à 45[deg.]C et on ajoute 40 mmoles
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qu'au reflux , avec agitation, jusqu'à ce que la réaction apparaisse comme étant complète par une chromatographie sur couche mince. On ajoute de l'eau (50 ml) et on poursuit le chauffage au reflux pendant une période additionnelle de 30 minutes , période après laquelle on refroidit le mélange de réaction jusqu'à 20[deg.]C et on le neutralise par addition de dioxyde de carbone sec ou d'acide chlo-
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précipité résultant avec de l'eau et ensuite avec de l'éther diéthylique . Les solides sont séchés à 60[deg.]C sous vide pour donner la pyrimidine désirée sous la forme d'un solide blanc. Si les solides bruts ne sont pas analytiquement purs, ils peuvent être recristallisés dans des solvants appropriés , tels que le diméthylformamide aqueux, l'êthanol aqueux , etc.
Procédé 2 Condensation
On réalise la réaction exactement comme décrit dans le Procédé I, excepté qu'après la neutralisation
(addition de dioxyde de carbone ou d'acide'chlorhydrique IN ), on évapore le mélange aqueux à sec sous vide et l'on ajoute 100 ml d'eau et 100 ml d'éther éthylique. On
<EMI ID=62.1> 18 heures. On filtre le mélange et on lave les solides
à fond avec de l'eau et ensuite avec de l'éther éthylique. Un séchage et une cristallisation comme décrit dans le Procédé 1, donnent de la pyrimidine analytiquement pure.
Procédé 3 Bromation (où X3 = Br)
On ajoute 80 ml d'acide acétique glacial à 15 mmoles de la pyrimidine appropriée. On chauffe le mélange de réaction jusqu'à 50[deg.]C pour modifier la solution
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il n'est pas nécessaire de chauffer) et on ajoute 0,81 ml de Br2. On laisse la solution sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures _ On évapore la réaction
à sec , sous vide , et l'on ajoute aux solides résultants
150 ml d'eau chaude. On chauffe la pâte à la température de reflux et on la laisse refroidir jusqu'à 22[deg.]C. On filtre les solides et on les lave à fond avec de l'eau. Les solides sont pulvérisés et réchauffés avec 150 ml d'eau comme décrit précédemment . On répète ce processus . On sèche la pyrimidine dans un four à vide à 60[deg.] C et l'on obtient une matière analytiquement pure. Si on le désire,
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méthylformamide en ajoutant lentement du diméthylformamide à une pâte du composé dans 150 ml d'eau bouillante, sous agitation, jusqu'à ce qu'une solution apparaisse . Un refroidissement et une filtration donnent la matière analytiquement pure.
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les ) à 15 mmoles de la pyrimidine appropriée. On laisse la solution sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes et l'on ajoute 0,9 ml de Br2 (22,62 g;
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mélange de réaction intimement pendant 2 heures et on <EMI ID=68.1>
analytiquement pure.
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d'hydroxyde de sodium à 15 mmoles de la pyrimidine appro-
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jusqu' à ce que l'on obtienne une solution . On ajoute une
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de réaction avec une quantité supplémentaire de 30 ml de chloroforme. On laisse le mélange sous une agitation intime à la température ambiante pendant 4 heures.
On filtre les solides , on les lave à fond avec de l'eau (jusqu'à ce que l'eau devienne neutre ou papier pH ) puis soit avec de l'acétone soit avec de l'acétate d'éthyle jusqu'à ce que le produit de lavage organique devienne incolore. Il est souvent souhaitable de pulvériser les solides avant le lavage . Les solides sont sé-
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analytiquement pure, elle peut être recristallisée dans un mélange d'eau et de dimêthylformamide en ajoutant lentement du diméthylformamide à une pâte de la pyrimidine dans 150 ml d'eau bouillante , sous une agitation violente , jusqu'à ce que l'on obtienne une solution. un re-
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nent une matière analytiquement pure.
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On ajoute 25,0 ml d'acide acétique glacial et
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la pyrimidine appropriée. On laisse le mélange de réac- <EMI ID=77.1>
dissement jusqu' à la température ambiante.Une filtration et un lavage avec de l'éthanol absolu donnent la 5-iodo-pyrimidine pare.
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arylpyrimidine. On chauffe le mélange de réaction au bain-marie pendant 1 1/2 heure . On refroidit le mélange
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tion d'un volume de 200 ml et on filtre. Les solides ainsi obtenus sont lavés avec de l'acide .acétique glacial et ensuite avec de l'éther éthylique et séchés à 60[deg.]C dans un four à vide. Si les solides ne sont pas analytiquement purs, on peut les recristalliser dans un mé-
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thylformamide à une pâte bouillante de la pyrimidine dans 500 ml d'eau jusqu'à ce que l'on obtienne une solution. Un refroidissement et une filtration donnent une 5-chloro-6-arylpyrimidine analytiquement pure.
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L'introduction du fluor en position 5 du noyau dé pyrimidine est effectuée par une fluoration du produit
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Chem.Soc. 93, 5277 (1971). Ou lien , si on le désire, on peut fluorer directement le produit IV avec un complexe de fluor-pyrimidine pour obtenir le produit V dans le-
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D. Cecb, Z. Chenu 12,292 (1972).
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Chem. Comm. 536 (1977) en utilisant de l'iodure de trifluoro méthyle et un mélange de cuivre et de bronze . De
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dures de perfluoroalkyle .
Ou bien, si on le désire, le groupe trifluoro-
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kyle). La prépatation d'un �-céto ester trifluorométhylique ou perfluorométhylique peut être réalisée par des méthodes bien connues en pratique. Par exemple, une condensation du produit :
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et une carboalcoxylation sous des conditions ordinaires donne :
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rimidine correspondante par des procédés ordinaires bien connus en pratique, soit par des réactions de déplacement sur le dérivé 5-tosyloxyméthylique correspondant (formé avec du chlorure de toluènesulfonyle dans de la pyridine) avec des sels halogènes alcaline ou alcalino-terreux , soit directement par le processus à la phosphine et au tétrahalogénure de carbone bien connu; en pratique.
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20 ml de toluène dans un récipient de 500 ml à trois cols, pourvu d'un agitateur à ailettes , d'un piège de DeanStark et d'un réfrigérant à reflux . La solution est séparée azéotropiquement . On laisse refroidir le mélange de réaction jusqu'à 50[deg.] C, on enlève le piège ce Dean-Stark, et on ajoute 10,4 g (64 mmoles) d'acétate d'éthyl -2-fury3e( 57,07 mmoles) . On chauffe le mélange de réation à la température de reflux pendant 18 heures , on ajoute 50 ml d'eau et on poursuit le chauffage pendant 30 minutes. On
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ments de dioxyde de carbone sont ajoutés jusqu'à ce que le mélange devienne neutre et on place le récipient dans
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ce qui permet d'obtenir 5,6 g (49%) de 2-amino-6- (2-furyl)-4-pyrimidinol pur .
Exemple 13 2-Amino-6-(m-chlorophényl)-4-pyrimidinol
On ajoute 5,76 g (32 mmoles) de carbonate de guanidine pulvérulent, 200 ml d'éthanol absolu et 20 ml de toluène dans un ballon de 500 ml à trois cols , pourvu d'un agitateur agencé à sa partie supérieure, d'un réfrigérant et d'un piège de Dean-Strak , sous azote .En chauffant jusqu'à la température de reflux , on sépare
100 ml de solvant par l'intermédiaire du piège, après
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duit de l'acétate d'éthyl-:-chlorobenzoyle (14,8 g ;
65 mmoles ) dans le récipient et on agite la réaction à la température de reflux pendant 17. heures. On ajoute approximativement 30 ml d'eau et on poursuit le chauffage pendant 30 minutes. On refroidit ensuite le mélange dans un réfrigérateur pendant 18 heures. On filtre le précipité et on le lave avec de l'éthanol, ensuite avec
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Exemple 14 2-Amino-6-(o-méthoxyphényl)-4-pyrimidinol
En suivant le procédé de l'exemple 12, mais
en y substituant 5,67 g (31,5 mmoles) de carbonate de guanidine , 200 ml d'éthanol absolu , 20 ml de toluène,
14,15 g d'acétate d'éthyl-o-méthoxybenzoyle , et un chauffage au reflux de 150 heures , on obtient 7,91 g (57,8%)
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dinol
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de Br2. On laisse le mélange sous agitation à une température de 80[deg.]C pendant 15 minutes et on le refroidit jusqu'à 25[deg.]C. On évapore le. mélange à sec sous vide à une température de 40[deg.]C et on chauffe les solides résultants à la température de reflux avec 150 ml d'eau. On refroidit le mélange de réaction et on le filtre , et on lave à fond les solides avec de l'eau froide. Les solides sont séchés à une température de 60[deg.] C dans un four à vide et pulvérisés lorsqu'ils sont secs. On répète le traitement à l'eau bouillante . On récupère 3,90 g (86,9%) du composé cité en rubrique. Une recristallisation des solides dans un mélange d'eau et de diméthylformamide en -
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3,9 g du composé dans 150 ml d'eau bouillante., sous agitation , jusqu'à ce que l'on obtienne une solution , un <EMI ID=168.1>
nol
On ajoute 50 ml d'eau plus 0,80 g d'hydroxyde de sodium (20 mmoles) à 3,13 g (15 mmoles)' de 2-amino-6-
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pour dissoudre le pyrimidinol et on le filtre , si cela s'avère nécessaire . On le refroidit jusqu'à 25[deg.]C et on
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On agite à fond le mélange de réaction au moyen d'un agitateur à ailettes à une température de 25[deg.]C pendant
4 heures.
On filtre la réaction et on lave les solides
à. fond avec de l'eau jusqu'à ce que le produit de lavage aqueux soit neutre au papier tournesol. Les solides sont ensuite lavés avec de l'acétone jusqu'à ce que le produit de lavage à l'acétone soit incolore. Il est souhaitable de pulvériser les solides avant le lavage à l'acétone.
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Exemple 17 2-Amino-5-iodo-6- (2-furyl ) -4-pyrimidinol
On ajoute 50 ml d'eau et 0,72 g d'hydroxyde
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75[deg.]C de manière à obtenir une solution et on refroidit ensuite jusqu'à 25[deg.]C. On ajoute une pate de 4,0 g (15,8 mmoles) d'iode pulvérulent dans 100 ml de chloroforme, sous une agitation intensive , et on poursuit l'agitation du mélange de réaction pendant 2 heures à la température ambiante. On filtre le mélange de réaction .On <EMI ID=174.1>
produit, de lavage devienne neutre au papier tournesol) puis avrec de l'acétone (jusqu ce que le produit de lavage � l'acétone devienne incolore ) on les sécha dans
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20 ml de chloroforme. On agite intimement -la solution pendant 2 heures et on la filtre. Les solides sont la-
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neutres au papier tournesol ) et puis avec de l'acétone
(jusqu à ce que l'acétone devienne incolore) et séchés à 60[deg.]C, ce qui permet d'obtenir 3,3 g de 2-amino-5-bro-
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fe le mélange sons:une agitation magnétique., sous azote, à une température de 90[deg.]C pendant 2 heures (la so-
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te le chauffage et on laisse la solution de couleur ambre se refroidir jusqu'à la température ambiante. On évapore la solution jusqu'à l'obtention d'un volume de
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avec agitation à- la température ambiante. Après 5 minutes , on ajoute 340 mg (2,5 mmoles) de chlorure de zinc
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la solution hétérogène , on la lave avec 2 x 50 ml d'eau, on- la filtre , et on la sèche sous vide à une tempéra-
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Les présente invention se rapporte également à de nouvellles compositions pharmaceutiques ainsi qu ' à une méthode pour prévenir ou traiter les infections virales et pour induire la production d'interférons in vivo et in vitro (culture de, tissus) .
La présente invention comprend les compositions <EMI ID=183.1>
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ment, appelés généralement 6-aryl-pyrimidines et dénommés ci-après, "ingrédients actifs", ou des sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmacologique de ces composés , en association avec un support pharmaceutique.
Des sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmacologique intéressants sont, par exemple , les chlorhydrates , sulfate, phosphate, nitrate, etc. Ces sels peuvent être utilisés de la même manière que les composés de base.
Suivant là présente invention , on traite ou pré-
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d ' interférons in vivo par administration des ingrédients actifs à un hôte approprié . On entend désigner par "hôte",
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maux viables intacts qui sont capables de produire des interférons. L'h8te peut être un animal à sang chaud tel qu'un mammifère , par exemple souris,' rats, lapins , bovins , porcs, hamsters. chiens, chats, cobayes, chevaux, chèvres , moutons, singes et hommes ; ainsi que les oi- <EMI ID=188.1>
férence sur une membrane muqueuse. par exemple par voie intranasale, pbaryngo-laryngienne . bronchique
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oculaire. L'administration peut également être effectuée par implantation. A titre de variante ou en même temps.
<EMI ID=190.1>
tique , il est avantageux d'administrer l'ingrédient ac- tif à l'hôte par voie orale , intranasale, topique locale, sous-cutanée ou intramusculaire .
L'introduction d'interférons par administration d'un ingrédient actif et mise en évidence par les méthodes existantes de titrage de l'interféron , par exemple la réduction des plaquettes (voir Finter , Interférons and tnterferon Inducers 1973) . La production d'interférois
<EMI ID=191.1>
mise en évidence par la protection des hôtes' , ainsi que des cultures de tissu-contre le développement de virus.
L'administration des ingrédients actifs s'avère également intéressante du point de vue prophylactique et thérapeutique pour prévenir et .traiter les infections virales. Par exemple , les compositions pharmaceutiques contenant les ingrédients actifs sont intéressantes dans
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humains et des animaux infectés,ou qui seront vraisemblablement infectés par des virus, par exemple le virus de l'hépatite , la rubéole, la rougeole , la grippe ,
<EMI ID=193.1> tels que le virus de l'encéphalite équine de l'ouest ou .de l'est, le virus Semliki Forest ) , les virus de l'her- <EMI ID=194.1>
virus '., varicelle-zona et virus de la rhinotrachéite bovine infectieuse ),le virus. rabique, les entérovirus
(picornavirus, échovirus, virus de Coxsackie) , les virus de la parainfluenza , le virus'syncytial respiratoi-
<EMI ID=195.1>
fière jaune , le virus d'Epstein Barr (mononucléose infectieuse ), la variole , le virus de la dengue, les virus 'du rhume ordinaire (rhinovirus , coronavirus etc) , les adénovirus, les polyomavirus , les papovavirus, les
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féline , le virus de la leucose aviaire , les virus du sarcome aviaire ). le virus B, la maladie du vison des
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dit de la langue bleue , le virus desmaladies mucosiquesdiarrhées virales chéries bovins , le virus de la maladie des chiens, le virus de l'hépatite canine , le virus de l'herpès canin , le virus de l'avortement équin , le virus de l'anémie équine infectieuse , le virus de la variole aviaire , le virus du choléra chez le porc, la maladie
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le virus pseudorabique , le virus de la maladie des pieds et de la bouche , les réovirus , ainsi que tous les autres virus ou maladies d'origine virale (par exemple les maladies progressant lentement qui peuvent être d'origine virale , comme la sclérose multiple ) qui sont sensibles à l'action antivirale de l'interféron ou des agents antiviraux de pyrimidine décrits dans le cadre de la présente invention.
- Les composés intéressants sont les suivants:
<EMI ID=199.1>
2-amino-5-iodo-6- (3-méthoxyphényl) -4-pyrimidinol; 2-amino-5-bromo-6- (2-pyridyl) -4-pyrimidinol;
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
point de vue pharmaceutique et les sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux de ces composés..
-En plus de l'activité antivirale et de l'activi-té productrice d'interférons décrites ,les composés ont
<EMI ID=202.1>
sants dans le traitement des maladies parasitaires , des transplantations d'organe et des rejets de greffes de peau, ainsi que dans les déficiences immunisatrices y compris celles provoquées comme effet secondaire d'une thérapie avec des agents cytotoxiques et des rayonnements.
La posologie administrée dépendra de la teneur
en interféron désirée , du type d'infection virale, du type d'animal impliqué , de son age de.son état de santé., de son poids , du type-de traitement simultané,
<EMI ID=203.1>
On doit être attentif dans le chpix des régimes posologiques à utiliser pour prévenir les diverses maladies d'origine virale. Puisque le mécanisme de l'action
<EMI ID=204.1>
d'interféron et d'autres activités , comme l'activité antivirale directe des composés ou un ajustement immuni-
<EMI ID=205.1>
pe de maladie à traiter , l'état de l'hôte et la nature de l'agent qui en est la cause (il y a lieu de déterminer s'il est sensible à l'activité antivirale de l'interféron ) . La voie d'administration des médicaments dépendra de ces critères. Par exemple,une infection des voies respiratoires supérieures peut être traitée de la manière la plus efficace par une administration intranasale du médicament tandis que les infections dans l'organisme seront traitées d'une manière plus efficace par une injection du médicament dans l'organisme.
De même, la durée de l'administration du médicament peut être importante pour maintenir une activité antivirale. Il est bien connu [Stringfellow, D.A., Antimicrobial Accents and Chemotherapv, 11,934-992 (1977) que l'aptitude des animaux à produire des interférons
en réponse) des agents qui stimulent la.synthèse d'interférons est altérée si ces agents sont administrés
sous la forme de régimes posologiques fréquents (journaliers). Au contraire, lorsqu'on leur donne des doses moins fréquemment (une fois par semaine) les animaux restent sensibles à chaque injection d'inducteur [Stringfellow, D.A., et S.D.Weed, Am, J.Vet.Research,38:1963-L967 (1977). Puisque l'interféron entraîne un état antiviral intracellulaire qui peut persister pendant plusieurs jours après que l'interféron est hors de la_circulation , un tel régime de traitement (par exemple une fois par semaine) serait approprié pour le traitement des infections provoquées par des virus sensibles aux interférons. Toutefois, certains virus sont moins sensibles aux interférons mais
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rencie de l'aptitude à produire des interférons et les régimes de traitement qui maintiennent des niveaux appropriés de médicament en circulation ou associé aux tissus, seraient plus appropriés pour le traitement ou la prévention des infections de ce type. Par exemple , le virus d'Herpès simplex du type 1 (HSV-1) n'est pas aussi sensible à l'activité antivirale de l'interféron que d'autres
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fois par jour pendant trois jours consécutifs, tandis que l'activité contre le SFV est obtenue avec une seule in- <EMI ID=208.1>
ladie et des propriétés pharmacologiques de l'agent utilisé .
De plus. la présente invention est également relative à une méthode permettant de modifier le système
<EMI ID=209.1>
acquise ou congénitale , favorise la formation des globules d'attaque naturels et peut être utilisée pour traitée différentes formes de cancer , actives:ae macrophages et peut être utilisée pour traiter ou prévenir les infections parasites intracellulaires ou extracellulaires, y compris bactériennes et protosoaires accroît la forma-
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osseuse et la rate et peut être utilisée pour traiter ou empêcher l'anémie aplastique , et diminue la production des globules d'attaque allospécifiques et peut être utilisée pour empêcher le rejet de greffes d'organe et de peau .
A titre d'exemple ,les ingrédients actifs peuvent être administrés à des taux de doses par voie intraveine Lise , de 0,1 à environ 50 mg/kg , par voie intrapéritonéale , de 0,1 à environ 200 mg/kg ,.par voie sous-cutanée , de 0,1 à environ 150 mg/kg, par voie intramusculaire, de 0,1 à environ 150 mg/kg , par voie orale , de
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1 à 200 mg/kg , par instillation intranasale , de 0,1 à environ 50 mg/kg, et en aérosol , de 0,1 à environ 50 mg/ kg de poids corporel de l'animal .
<EMI ID=212.1>
aient actif peut être présent dans les compositions de la présente invention pour l'application au niveau au
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bronchique (bronches et bronchioles ), intravaginale; rectale ou oculaire à une concentration en poids
<EMI ID=214.1>
port au volume de la composition.
Les compositions de l'invention, sont représentées de préférence pour 1* administration à des êtres humains et des animaux sous des formes posologiques unitaites . telles que des comprimés, des capsules, des pilules , des poudres, des granules, des suppositoires , des solutions ou suspensions parentérales stériles , des solutions ou suspensions non.parentérales stériles , etc, contenant des quantités appropriées d'un ingrédient actif.
. Pour l'administration par la voie orale , on peut préparer des formes posologiques unitaires solides ou liquides ..
On prépare des poudres très simplement en broyant l'ingrédient actif à une dimension fine appropriée , et en le mélangeant avec un diluant broyé de façon similaire. Le diluant peut Être un hydrate de carbone comestible , tel que le lactose ou l'amidon. Avantageusement , un agent édulcorant ou du sucre est présent ainsi qu'une huile aromatisante .
<EMI ID=215.1>
pulvérulent tel que décrit précédemment , que l'on introduit dans des gaines de gélatine préformées. Avanta- <EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
lange pulvérulent avant l'opération de remplissage .
On prépare des capsules de gélatine molle par une
<EMI ID=218.1>
tifs avec une huile végétale comestible, du pétrolatum liquide léger ou n'importe quel autre huile inerte ou triglycéride.
On produit des comprimés en préparant un mélange pulvérulent , en amenant ce mélange sous la forme de granulés ou d'agglomérats , en ajoutant un lubrifiant
et en pressant le mélange pour- former des comprimés. Le mélange pulvérulent est préparé en mélangeant un ingrédient actif, broyé d'une façon appropriée , avec un diluait ou une base comme l'amidon , le lactose, le kaolin, le phosphate dicalcique , etc. Le mélange pulvérulent peut être granulé par mouillage avec un liant , tel qu'un sirop de mais , une solution de gélatine , une solution
de méthylcellulose ou un mucilage de caroube , et en le .pressant à travers un tamis. A titre_de variante , on peut amener le mélange pulvérulent sous la forme d'agglomérats , c'est-à-dire le faire passer dans la machine à fabriquer des comprimés , et les comprimés résultants , imparfaitement constitués sont brisés en morceaux (agglomérats) . Les morceaux ou. agglomérats peuvent être lubrifiés de manière à ce qu'ils n'adhèrent pas aux matrices de formation des comprimés , par addition d'actide stéarique, d'un sel stéarique, de talc ou d'une huile minérale. Le mélange lubrifié est ensuite transformé en comprimés.
Chaque comprimé peut avantageusement être pourvu d'un revêtement consistant en une couche étanche ou cou- <EMI ID=219.1>
Des formes posologiques unitaires liquides des-
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
de manière que chaque cuillerée de composition contienne une quantité prédéterminée d'ingrédient actif à ad-
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dissoutes dans un véhicule aqueux contenant un sucre. des substances aromatiques et des antiseptiques pour former un sirop. On prépare un élixir en utilisant un véhicule nydroalcoolique additionné d'édulcorants con-
<EMI ID=223.1>
des suspensions des formes insolubles dans un véhicule approprié renfermant un agent de mise en suspension, tel que de la gomme arabique , de la gomme' adragante, de la méthylcellulose , etc.
Pour l'administration par voir parentérale, on prépare des formes posologiques unitaires liquides en utilisant un ingrédient actif et un véhicule stérile, l'eau étant préférable. L'ingrédient actif , suivant la forme et la concentration que l'on utilise, peut être en suspension ou en solution dans le véhicule . Dans la préparation de solutions, l'ingrédient actif soluble dans l'eau peut être dissous dans de l'eau pour injection et la solution peut être stérilisée par filtration avant d'être introduite dans uns fiole ou une ampoule convenable qui est ensuite scellée. Des adjuvants tels qu 'un anesthèsique local , des antiseptiques et des tampons peuvent avantageusement être dissous dans le véhicule .
On prépare des suspensions parentérales en suivant sensiblement le même mode opératoire , à la différence qu' un ingrédient actif est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'être dissous et que la stérilisation ne peut pas être effectuée par filtration. L'ingrédient actif peut être stérilisé par exposition à l'action d'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile. Un agent tensio-actif ou un agent mouillant est avantageusement inclus dans la composition pour faciliter l'obtention d'une distribution uniforme de l'ingrédient actif.
En plus de l'administration orale ou parentérale, on peut utiliser les voies rectales et vaginales . Un ingrédient actif peut être administré à l'aide d'un suppositoire . Un véhicule dont le point de.fusion est voisin de la température du corps-ou qui se dissous aisément peut être utilisé. Par exemple, le véhicule peut consister en du beurre de cacao et en divers polyéthylène glycols(carbowaxes) .
Pour l'instillation intranasale , on prépare des formes posologiques unitaires liquides en utilisant un ingrédient actif et un véhicule pharmaceutique approprié, l'eau étant préférable , ou au moyen d'une poudre sèche pour insufflation .
Les ingrédients actifs peuvent également être incorporés à la nourriture des animaux. Les ingrédients actifs peuvent être préparés d'une manière appropriée sous la forme d'un mélange préalable destiné à l'alimentation . Le mélange préalable peut contenir un ingrédient actif en mélange avec un diluant pharmaceutique comestible tel que l'amidon, la farine d'avoine ,
la farine de blé , le carbonate de calcium , le talc,
la farine de poisson et d'autres diluants pharmaceutiques non toxiques qui peuvent être absorbés par voie orale._Le mélange préalable ainsi préparé est ensuite commodément ajouté à la nourriture régulière.
En.vue de leur utilisation comme aérosols, les ingrédients actifs peuvent être emballée dans un récipient sous pression pour aérosol , en association avec un propergol gazeux ou liquéfié , par exemple du dichlorodifluorométhane , de l'anhydride carbonique, de l'azote, du propane, etc, avec les adjuvants usuels tels que des cosolvants et des agents mouillants, suivant les besoins.
L'expression "forme posologique unitaire" utili-
<EMI ID=224.1>
unités physiquement distinctes qui conviennent comme doses unitaires pour l'homme et les animaux', chaque unité
<EMI ID=225.1>
calculée de manière à produire l'essai thérapeutique désiré en association avec le diluant, support ou véhicule requis. Les normes concernant les nouvelles formes posologiques unitaires de l'invention sont dictées par des paramètres dont elles dépendent directement, à savoir
(a) les caractéristiques remarquables de la substance active et l'effet thérapeutique particulier recherché et (b) les limitations inhérentes à la technique de la formulation d'une telle substance active pour l'application thérapeutique humaine , conformément aux particularités de la présente invention.
Des exemples de formes posologiques unitaires appropriées suivant l'invention comprennent des comprimés , des capsules , des pastilles, des suppositoires , des sachets de poudre , différentes sortes de cachets , des cuillerées à thé, des cuillerées à soupe , des contenus de flacon compte gouttes, des ampoules, des fioles , divers ensembles des formes définies ci-dessus, ainsi que d'autres formes définies dans le-présent mémoire. Les ingrédients actifs destinés à être utilisés comme producteurs d'interférons et comme agents antiviraux peuvent être aisément préparés sous des formes po-
<EMI ID=226.1>
maceutiques qui sont elles mêmes disponibles dans la technique et peuvent être préparées par des processus bien établis. Les préparations suivantes illustrent la préparation des formes posologiques unitaires de la présente invention , mais ne constituent en aucune cas une limitation à celle -ci .
Exemple 22 Capsules de gélatine dure
On prépare 1.000 capsules de gélatine dure en deux pièces pour une utilisation orale, chaque capsule contenant 100 mg de 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophén$:l5- pyrimidinol, à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
nol, finement divisé au moyen d'un dispositif de micronisation à air, est ajouté aux autres ingrédients finement pulvérisés, le tout étant mélangé à fond et ensuite encapsulé de la manière habituelle.
Les capsules précédentes sont intéressantes pour prévenir ou traiter les infections virales et pour induire la formation d'interférons par l'administration orale d'une ou de deux capsules- 1 à quatre fois par jour.
Les capsules précédentes sont intéressantes pour empêcher- ou traiter les rejets de greffes de peau par l'administration orale d'une ou de deux capsules une à quatre fois par jour.
En utilisant le processus ci-dessus , on prépare d'une façon similaire des capsules contenant 50,150 et
500 mg de 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophényl-4-pyrimidinol, en substituant 50 g, 250 g et 500 g de 2-amino-5-bromo-6-
<EMI ID=230.1>
sus.
Exemple 23 Capsules de gélatine molle
On prépare des capsules de gélatine molle d'une seule pièce pour une utilisation orale, chaque capsule contenant 250 mg de 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophényl-4pyrimidinol (finement divisé au moyen d'un dispositif de micronisation à air ), en mettant d'abord en suspen-
<EMI ID=231.1>
nière habituelle.
Les capsules précédentes sont intéressantes pour empêcher ou traiter les infections virales et pour induire la formation d'interférons par administration orale d'une ou de deux capsules une à quatre fois par jour.
Les capsules précédentes sont intéressantes pour prévenir ou traiter les infections bactériennes , en particulier les infections bactériennes intracellulaires, par l'administration orale d'une ou de deux capsule* me à quatre fois par jour .
Exemple 24 Comprimés
On prépare 1.000 comprimés , contenant chacun
<EMI ID=232.1>
nol, à partir des types suivants.et des quantités suivand'ingrédients:
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
<EMI ID=235.1>
re la formation d'interférons par l'administration orale d'un ou de deux comprimés une à quatre fois par jour.
Les comprimés précédents sont intéressants pour
<EMI ID=236.1>
le d'un ou de deux comprimés une à quatre fois par jour.
En utilisant le processus ci-dessus , on prépare
<EMI ID=237.1>
une utilisation orale, contenant dans chaque dose correspondant à une cuillerée à thé (5 ml) , 500 mg de 2-amino-
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1>
L'acide citrique , lucide benzoïque. le sa-
<EMI ID=241.1>
d'un microniseur à air, est agité dans le sirop jusqu'à ce qu'il soit uniformément distribué. On ajoute une quan-
<EMI ID=242.1>
La composition ainsi obtenue est intéressante pour prévenir ou traiter les infections virales et pour induire la formation d'interférons à raison d'une cuillerée à soupe (15 ml) trois fois par jour.
La composition ainsi obtenue est intéressante peur traiter les anémies aplastiques à raison d' une cuillerée à soupe (15 ml) trois fois par jour.
Exemple 26
On prépare une suspension aqueuse stérile pour
<EMI ID=243.1>
types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients:
2-Amino-5-bromo-6-m-fluoroph�yl-4-
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
Tous les ingrédients, à l'exception du 2-amino5-bromo-6-m-fluorophényl-4-pyrilidinol, sont dissous dans l'eau et la solution est stérilisée par filtration.
<EMI ID=246.1> <EMI ID=247.1>
fioles.
La composition ainsi obtenu est intéressante pour prévenir ou traiter les infections, virales et
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
(1M) trois fois par jour.
Exemple 27 Suppositoire rectal et vaginal
<EMI ID=250.1>
rimidinol . sont préparés à partir des types suivants et
<EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
<EMI ID=254.1>
au travers d'un broyeur à colloïde jusqu'à ce qu'il soit uniformément dispersé. Le polyéthylène glycol 400 est fondu et une dispersion de propylène glycol est ajoutés lentement avec agitation. La suspension est versée dans
<EMI ID=255.1>
position se refroidir et se solidifier et on l'enlève ensuite du moule et chaque feuille de suppositoire est enroulée.
- Lessuppositoires précédents sont introduits par <EMI ID=256.1>
la voie rectale ou vaginale pour traiter les infections bactériennes
Exemple 28 Suspension intranasale
<EMI ID=257.1>
dinol, à partir des types suivants et des quantités suivante_* d'ingrédients .
<EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
Eau désionisée, quantité suffisante pour faire 1000 ml
Tous les ingrédients, à l'exception du- 2-amino-
<EMI ID=260.1>
dans l'eau et la solution est stérilisée par filtration.
On ajoute à la solution stérile le 2-amino-5-bro-
<EMI ID=261.1>
divisé au moyen d'un microniseur à air , et on verse aseptiquement la suspension finale dans des récipients stériles.
La composition ainsi préparée est intéressante poux prévenir ou traiter: les infections virales et pour induire la formation d'interférons par une instillation
<EMI ID=262.1>
par jour.
La composition ainsi obtenue est intéressante pour traiter les infections bactériennes intracellulaires par une instillation intranasale de 0,2 à 0,5 ml donnée une à quatre fois par joui.
Exemple 2 9 Alimentation pour animaux
1000 g d'un mélange préalable alimentaire sont préparés à partir des types suivants et des quantités suivantes d'ingrédients :
<EMI ID=263.1>
<EMI ID=264.1>
Les ingrédients sont mélangés ensemble et comprimés sous la forme de boulettes .
Le prémélange peut être donné directement à des animaux de laboratoire par exemple des rats et des souris pour prévenir ou traiter les infections virales
et pour induire la formation d'interférons , ainsi que pour prévenir ou traiter des infections parasites intracellulaires.
Pour les plus grands animaux , le mélange préalable peut être ajouté à l'alimentation régulière de l'animal en une quantité calculée.pour conférer la dose désirée de 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophényl-4-pyrimi-. dinol. Par exemple, on ajoute une partie du prémélange
<EMI ID=265.1>
de manière à obtenir la dose désirée de 200 mg/kg/jour pour un chat de 2,5 kg.
Un ingrédient actif peut également être présent, comme indiqué dans les exemples 30 à 33, sous la forme
<EMI ID=266.1>
ne, intranasale , pharyngo-laryngienne , bronchique
(bronches et bronchioles ) ou orale.
Exemple 30 Poudre
500 g de 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophényl-4pyrimidinolen vrac sont finement divisés ai moyen d'un microniseur à air. La poudre micronisée est placée dans un récipient du type secoueuse .
La composition précédente s'avère intéressante pour prévenir ou traiter les infections virales et pour induire la formation d'interférons en des sites localisés par application de la poudre une à quatre fois par jour.
Les poudres précédentes sont intéressantes pour prévenir ou pour traiter des infections protozoaires
par l'administration orale d'une ou de deux poudres en suspension dans un verre d'eau , une à quatre fois par jour.
Exemple 31 Poudre orale
1000 g de 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophényl-4pyrimidinol en vrac sont finement divisés au moyen d'un microniseur à air. La poudre micronisée est divisée
sous la forme de doses individuelles de 250 mg et empaquetée .
Les poudres précédentes sont intéressantes pour prévenir ou traiter les infections virales et pour induire la formation d'interférons par administration d'une ou de deux poudres en suspension dans un verre d'eau , une à quatre fois par jour.
Les capsules précédentes sont intéressantes pour prévenir ou traiter les métastases faisant suite à une
<EMI ID=267.1>
capsules une à quatre fois par jour.
Exemple 32 Insufflation
<EMI ID=268.1>
pyrimidinol en vrac sont finement divisés au moyen d'un microniseur à air.
La composition précédente s'avère intéressante pour prévenir ou traiter les infections virales et pour induire la formation d'interférons par l'inhalation de
30 à 75 mg une à cinq fois par jour.
Exemple 33 Capsules de gélatine dure
On prépare 1000 capsules de gélatine dure en deux pièces pour une utilisation orale , chaque capsule contenant 100 mg de 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophényl4-pyrimidinol, à partir de 100 g de 2-amino-5-bromo6-méthyl-4-pyrimidinol.
<EMI ID=269.1>
ment divisé au moyen d'un microniseur à air est encapsulé delà manière habituelle.
Les capsules précédentes sont intéressantes pour prévenir ou traiter les infections virales et pour induire la formation d'interférons par l'administration orale d'une ou de deux capsules une à quatre fois par jour.
En utilisant le procédé ci-dessus: on prépare d'une façon similaire des capsules contenant 50,250 et
500 mg de 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophényl-4-pyrimidi-nol , en substituant 50 g , 250g et 100 g de 2-amino-5-
<EMI ID=270.1>
ci-dessus.
Exemple 34
En suivant le procédé des exemples 22 à 33 précédents, on prépare des compositions en substituant des quantités équivalentes des sels d'addition d'acide ac-.
<EMI ID=271.1>
des exemples.
Exemple 35
- En suivant le procédé des exemples 22 à 34 précédents , on prépare des compositions en substituant des quantités équivalentes de:
<EMI ID=272.1>
2-amino-5-iodo-6-phényl-4-pyrimidinol; 2-aminb-5-chloro-6-phényl-4-pyrimidinol;
<EMI ID=273.1>
2-amino-5-chloro-6- (3-propyloxyphényl) -4-pyrimidinol, <EMI ID=274.1>
sont administrées comme décrit précédemment, dans les exemples 22 à 34:
Exemple 36 Production d'interférons chez les chats
<EMI ID=275.1>
<EMI ID=276.1>
périodiquement après l'administration du médicament ,on
<EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
<EMI ID=279.1>
dans le Tableau 1, le médicament induit effectivement des niveaux élevés d'interférons dans le sérum , ce qui indique qu'il sera un agent antiviral efficace chez les chats .
Tableau
<EMI ID=280.1>
<EMI ID=281.1>
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
véhicule (1 ml/kg) sans médicament
<EMI ID=284.1>
Exemple 37 Traitement efficace et prévention d'une infection des voies respiratoires chez les bovins.
<EMI ID=285.1>
nasale une fois par jour pendant 6 jours consécutifs ,en commençant soit 12 heures avant soit 6 heures après une infection intranasale provoquée par le virus de la rhinotrachéite bovine infectieuse. Des tampons nasaux sont recueillis chaque j car pour mesurer les taux de virus et trois semaines après l'infection, tous les veaux sont tués et soumis à autopsie:. Le niveau d'importance de la'pneumonie est déterminée par un examen global. En utili- <EMI ID=286.1>
lobe de chaque poumon est coté en fonction du degré d'importance de la pneumonie, Une cotation et. 0 est don-
<EMI ID=287.1>
pneumonie une cotation de 5 signifie une consolidation totale du lobe. Chaque poumon présente sept lobes, ce qui donne une cotation totale maximale par poumon de 35.
<EMI ID=288.1>
dicament réduit d'une manière efficace la gravité .de l'infection , lorsqu'il est donné soit sous la forme d'un traitement thérapeutique (6 heures après l'infection) soit sous la forme d'un traitement prophylactique
(12 heures avant l'infection) -Les titres en virus nasal correspondent au développement de la pneumonie.
Tab3�au 2
<EMI ID=289.1>
en commençant 12 ,
heures avant l'infection
Exemple 38
En suivant le procédé des exemple 36-37 , mais en substituât au 2-amino-5-bromo-6-phényl-4-pyrimidinol,
<EMI ID=290.1>
infections virales sont empêchées ou traitées et la production d'interférons est induite .
"Compounds of 6-aryl pyrimidine, their preparation and their use" <EMI ID = 1.1>
The new compounds of the present invention are prepared from compounds consisting of
<EMI ID = 2.1>
dressed as follows.
For this purpose, a four-step process is used, starting with a compound of formula la in which Z represents an alkyl of 1 to 5 carbon atoms inclusive, including its isomeric forms, or else a group of the formula:
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
and represent an alkyl of 1 to 5 carbon atoms inclusive, including its isomeric forms, or.
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
Although the reaction sequence is given as four steps for clarity, from a chemist's point of view the reaction is a "one step" reaction, since the sequence occurs in a single reaction vessel without have to resort to separation and purification after each reaction.
In step 1, the starting material, namely a monoalkyl malonate, preferably malonate of
<EMI ID = 8.1>
anhydrous with two equivalents of a lithium base at a reduced temperature.
Anhydrous solvents can be, for example,
<EMI ID = 9.1>
of.
The expression “lithium base” is understood to mean,
<EMI ID = 10.1>
cyclohexyl or trimethylsilyl, or a combination of these radicals. It is preferred to use n-butyl lithium.
The expression "reduced temperature" means,
<EMI ID = 11.1>
starting around -70 [deg.] C being preferable.
After the addition of the lithium base, with a simultaneous increase in temperature, the reaction mixture is again cooled to about -65 [deg.] C, after which an acid halide of the formu-
<EMI ID = 12.1>
(2nd step) . We can add the acid halide either
<EMI ID = 13.1>
drop by drop of acid halide in dry solvent at a temperature of about -65 [deg.] C is preferable.
The optimum ratio of malonate to acid halide is 1.7 (or greater) for best yields. Acylation (step 2) and decarboxylation (step 3) to give compound Id, are accelerated by allowing the reaction temperature to slowly warm to room temperature.
Step 4i, or the treatment process, simply involves rapid cooling of the reaction at the appropriate time with dilute acid followed by extraction with ether. The organic phase is washed with bicarbonate, dried and concentrated to
<EMI ID = 14.1>
Or, in step 4ii (X does not represent hydrogen), at least one equivalent of X chloride, X bromide or X iodide (preferably an X bromide or an iodide) is added of X) at room temperature and the reaction mixture is allowed to stand until the alkylation is complete. If desired, the mixture can be heated to activate the alkylation. The mixture is then quickly cooled with dilute acid, extracted with ether and the phase. ethereal is washed and concentrated as described for
<EMI ID = 15.1>
further be purified by ordinary methods such as chromatography, distillation, etc.
Examples
<EMI ID = 16.1>
- 19.8 g (147 mmol) of monoethyl malonate, 350 ml of dried tetrahydrofuran and 2 mg of bipyridyl are added to a three-necked 1 liter flask provided with a nitrogen inlet, a thermometer and an agitator arranged at the top of the balloon. The solution is cooled to -70 [deg.] C and added dropwise at -70 [deg.] C to <EMI ID = 17.1>
(Foote Chemicals Co. or Aldrich Chemical Co.), until a pink color persists. We leave the temperature
<EMI ID = 18.1>
butyllithium, the period during which the pink color formed will dissipate. After the pink color remains for 5 minutes at a temperature of -5 [deg.] C (approximately 210 ml of butyllithium is added), the mixture is cooled to -65 [deg.] C and added dropwise. drop at 60 [deg.] C to -65 [deg.] C 7.9 ml (7.98 g; 75 mmol) of isobutyryl chloride. The solution is stirred intimately at a temperature of -60 [deg.] C up to # - 65 [deg.] C, for 5 minutes and poured into 500 ml of ether plus 300 ml of acid
<EMI ID = 19.1>
tion, the layers are separated and the organic layer is washed with 2 x 150 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate and 1 x 150 ml of water, - and dried over sodium sulfate (anhydrous). The ethereal solution is filtered, the solids are washed with ether, the combined filtrates are evaporated to dryness and 11.7 g (98.4%) of ethylisobutyryl acetate of molecular weight are obtained. 158.19.
<EMI ID = 20.1>
CG / SM M + m / e 159 (27%), 116 (100%).
Example 2 Ethyl-n-butyryl acetate
By following the process for the preparation of ethylisobutyryl acetate but by substituting 7.98 g
<EMI ID = 21.1>
butyryl, molecular weight 158.19.
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
Following the process for the preparation of ethylisobutyryl acetate, but substituting 31 g of monoethyl malonate (0.613 M) -, 1300 ml of tetrahydrofuran and 28.1 g of propionyl chloride (0.305 M) in 300 ml of tetrahydrofuran (added drop by drop),
<EMI ID = 24.1>
as an oil, molecular weight 144.17.
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
the molecular weight of 206.23.
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
molecular weight of 192.21. We isolate this matter under
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
EXAMPLE 6 Ethyltoluoyl acetate
By following the process for the preparation of aceta-
<EMI ID = 31.1>
the shape of an oil. H'-NMR shows the desired product in the form of a mixture of tautomers, molecular weight of 206.23.
<EMI ID = 32.1>
EXAMPLE 7 Ethylanisoyl acetate
By following the process for the preparation of ethylbenzoyl acetate but by substituting 15.5 g of malo-
<EMI ID = 33.1> <EMI ID = 34.1>
15.56 g (95.6%) of ethyl-p-chlorobenzoyl acetate are obtained in the form of a solid. recrystallization of an analytical sample from methanol gives
<EMI ID = 35.1>
Analysis:
<EMI ID = 36.1>
Example 9 Ethyl 3,4-dichlorobenzoyl acetate
By following the process for preparing the a-
<EMI ID = 37.1>
3,4-dichlorobenzoyl ethyl acetate. This material crystallizes slowly by abandonment at -12 [deg.] C and is isolated
<EMI ID = 38.1>
261.1 area.
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1> reaction is again cooled to. -70 [deg.] C and 6.4 ml of benzoyl chloride (O, C> 6 M) are added. After stirring at a temperature of -60 ° C. for 60 minutes, 28.2 g (0.182 M) of ethyl iodide are added and stirring of the reaction mixture is continued at room temperature for 18 hours . The mixture is then heated
<EMI ID = 41.1>
for 90 hours. After that - the whole mixture is poured into 500 ml of diethyl ether plus 300 ml of hydrochloric acid. IN, we separate the layers, and wash the layer
<EMI ID = 42.1>
once in saturated aqueous sodium bicarbonate and once with water. Drying on sodium sulfate
(anhydrous), filtration and evaporation give
<EMI ID = 43.1>
of an oil.
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
The compounds can exist in the form of tautomers and can be represented in the following way:
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
The new pyrimidines (V) may be pre-
<EMI ID = 49.1>
previously described:
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
with guanidine (III) can be carried out in polar solvents such as ethanol, isopropanol, 1-
<EMI ID = 52.1>
being preferable, in the presence of a base, such as a carbonate (for example sodium carbonate or guanidium carbonate itself) or an alcoholate (such as sodium ethylate), etc., under reflux the way
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
or carbon dioxide from the reaction mixture after the condensation is complete, as can be determined by thin layer chromatography, and filtration or chromatography in the usual manner.
The preparation of product V (in which X3 represents X4) is carried out from a c-keto ester
<EMI ID = 55.1>
above, to give the IV product in the same way. Subsequent halogenation of product IV, for example by treatment with N-chlorosuccinimide in acid
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
tics V in which X3 = X4. Other halogenation methods are illustrated in the following methods. The final pyrimidines can be isolated by vacuum concentration and aqueous treatment of the residue followed by filtration of the resulting solid.
Example 11
General process and preparation of pyrimidines
of the formula:
<EMI ID = 58.1>
The compounds prepared and the methods used are indicated in Table I.
Method 1 Condensation of product IV into product V
<EMI ID = 59.1>
lu and 20 ml of toluene to 20 mmol of guanidine carbonate powder. The reaction mixture is heated to reflux and 50 ml of solvent are distilled off. Cool the mixture to 45 [deg.] C and add 40 mmol
<EMI ID = 60.1>
only at reflux, with stirring, until the reaction appears to be complete by thin layer chromatography. Water (50 ml) is added and heating at reflux is continued for an additional 30 minutes, after which time the reaction mixture is cooled to 20 ° C. and neutralized by addition of dry carbon dioxide or chloro acid
<EMI ID = 61.1>
resulting precipitate with water and then with diethyl ether. The solids are dried at 60 ° C. under vacuum to give the desired pyrimidine as a white solid. If the crude solids are not analytically pure, they can be recrystallized from suitable solvents, such as aqueous dimethylformamide, aqueous ethanol, etc.
Method 2 Condensation
The reaction is carried out exactly as described in Method I, except that after neutralization
(addition of carbon dioxide or IN hydrochloric acid), the aqueous mixture is evaporated to dryness under vacuum and 100 ml of water and 100 ml of ethyl ether are added. We
<EMI ID = 62.1> 6 p.m. Filter the mixture and wash the solids
thoroughly with water and then with ethyl ether. Drying and crystallization as described in Method 1 gives analytically pure pyrimidine.
Method 3 Bromation (where X3 = Br)
80 ml of glacial acetic acid are added to 15 mmol of the appropriate pyrimidine. The reaction mixture is heated to 50 ° C. to modify the solution.
<EMI ID = 63.1>
it is not necessary to heat) and 0.81 ml of Br2 is added. The solution is left under stirring at room temperature for 3 hours _ The reaction is evaporated
dry, vacuum, and added to the resulting solids
150 ml of hot water. The dough is heated to reflux temperature and allowed to cool to 22 [deg.] C. The solids are filtered and washed thoroughly with water. The solids are sprayed and reheated with 150 ml of water as described above. We repeat this process. The pyrimidine is dried in a vacuum oven at 60 [deg.] C and an analytically pure material is obtained. If desired,
<EMI ID = 64.1>
methylformamide by slowly adding dimethylformamide to a paste of the compound in 150 ml of boiling water, with stirring, until a solution appears. Cooling and filtration give the analytically pure material.
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
les) to 15 mmol of the appropriate pyrimidine. The solution is left under stirring at room temperature for 30 minutes and 0.9 ml of Br2 (22.62 g;
<EMI ID = 67.1>
reaction mixture intimately for 2 hours and one <EMI ID = 68.1>
analytically pure.
<EMI ID = 69.1>
sodium hydroxide to 15 mmol of the appropriate pyrimidine
<EMI ID = 70.1>
until a solution is obtained. We add a
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
reaction with an additional 30 ml of chloroform. The mixture is left under intimate stirring at room temperature for 4 hours.
The solids are filtered, washed thoroughly with water (until the water becomes neutral or pH paper) and then either with acetone or with ethyl acetate until the organic detergent becomes colorless. It is often desirable to spray the solids before washing. The solids are se-
<EMI ID = 73.1>
analytically pure, it can be recrystallized from a mixture of water and dimethylformamide by slowly adding dimethylformamide to a paste of pyrimidine in 150 ml of boiling water, with vigorous stirring, until a solution. a re-
<EMI ID = 74.1>
analytically pure matter.
<EMI ID = 75.1>
25.0 ml of glacial acetic acid are added and
<EMI ID = 76.1>
the appropriate pyrimidine. The reaction mixture is left <EMI ID = 77.1>
drying up to room temperature. Filtration and washing with absolute ethanol give 5-iodo-pyrimidine barrier.
<EMI ID = 78.1>
arylpyrimidine. The reaction mixture is heated in a water bath for 11/2 hours. The mixture is cooled
<EMI ID = 79.1>
tion of a volume of 200 ml and filtered. The solids thus obtained are washed with glacial acetic acid and then with ethyl ether and dried at 60 ° C. in a vacuum oven. If the solids are not analytically pure, they can be recrystallized from a metal.
<EMI ID = 80.1>
thylformamide to a boiling paste of pyrimidine in 500 ml of water until a solution is obtained. Cooling and filtration gives analytically pure 5-chloro-6-arylpyrimidine.
<EMI ID = 81.1>
The fluorine in position 5 of the pyrimidine ring is introduced by fluorination of the product
<EMI ID = 82.1>
Chem.Soc. 93, 5277 (1971). Or link, if desired, the product IV can be fluorinated directly with a fluorine-pyrimidine complex to obtain the product V in the-
<EMI ID = 83.1>
D. Cecb, Z. Chenu 12,292 (1972).
<EMI ID = 84.1>
Chem. Comm. 536 (1977) using trifluoro methyl iodide and a mixture of copper and bronze. Of
<EMI ID = 85.1>
hard perfluoroalkyl.
Or, if desired, the trifluoro- group
<EMI ID = 86.1>
kyle). The prepatation of a trifluoromethyl or perfluoromethyl keto ester can be carried out by methods well known in the art. For example, condensation of the product:
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
and a carboalcoxylation under ordinary conditions gives:
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1> <EMI ID = 92.1>
corresponding rimidine by ordinary methods well known in the art, either by displacement reactions on the corresponding 5-tosyloxymethyl derivative (formed with toluenesulfonyl chloride in pyridine) with halogenated alkaline or alkaline earth salts, or directly by well known phosphine and carbon tetrahalide process; in practice.
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
<EMI ID = 105.1>
<EMI ID = 106.1>
<EMI ID = 107.1>
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
<EMI ID = 113.1>
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
<EMI ID = 118.1>
<EMI ID = 119.1>
<EMI ID = 120.1>
<EMI ID = 121.1>
<EMI ID = 122.1>
<EMI ID = 123.1>
<EMI ID = 124.1>
<EMI ID = 125.1>
<EMI ID = 126.1>
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
<EMI ID = 129.1>
<EMI ID = 130.1>
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
<EMI ID = 133.1>
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
<EMI ID = 137.1>
<EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
<EMI ID = 140.1>
<EMI ID = 141.1>
<EMI ID = 142.1>
<EMI ID = 143.1>
<EMI ID = 144.1>
<EMI ID = 145.1>
<EMI ID = 146.1>
<EMI ID = 147.1>
<EMI ID = 148.1>
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1>
<EMI ID = 151.1>
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1>
<EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
<EMI ID = 157.1>
<EMI ID = 158.1>
<EMI ID = 159.1>
20 ml of toluene in a 500 ml three-necked container, fitted with a paddle stirrer, a DeanStark trap and a reflux condenser. The solution is azeotropically separated. The reaction mixture is allowed to cool to 50 ° C., the Dean-Stark trap is removed, and 10.4 g (64 mmol) of ethyl acetate -2-fury3e (57, 07 mmoles). The reaction mixture is heated at reflux temperature for 18 hours, 50 ml of water are added and heating is continued for 30 minutes. We
<EMI ID = 160.1>
carbon dioxide are added until the mixture becomes neutral and the container is placed in
<EMI ID = 161.1>
which gives 5.6 g (49%) of pure 2-amino-6- (2-furyl) -4-pyrimidinol.
Example 13 2-Amino-6- (m-chlorophenyl) -4-pyrimidinol
5.76 g (32 mmol) of powdered guanidine carbonate, 200 ml of absolute ethanol and 20 ml of toluene are added to a 500 ml flask with three necks, provided with an agitator arranged at its upper part, a refrigerant and a Dean-Strak trap, under nitrogen. By heating to reflux temperature, we separate
100 ml of solvent through the trap, after
<EMI ID = 162.1>
ethyl acetate product -: - chlorobenzoyl (14.8 g;
65 mmol) in the container and the reaction is stirred at reflux temperature for 17. hours. Approximately 30 ml of water is added and heating is continued for 30 minutes. The mixture is then cooled in a refrigerator for 18 hours. The precipitate is filtered and washed with ethanol, then with
<EMI ID = 163.1>
Example 14 2-Amino-6- (o-methoxyphenyl) -4-pyrimidinol
Following the method of Example 12, but
by substituting 5.67 g (31.5 mmol) of guanidine carbonate, 200 ml of absolute ethanol, 20 ml of toluene,
14.15 g of ethyl-o-methoxybenzoyl acetate, and heating under reflux for 150 hours, 7.91 g (57.8%) are obtained
<EMI ID = 164.1>
dinol
<EMI ID = 165.1>
<EMI ID = 166.1>
of Br2. The mixture is allowed to stir at a temperature of 80 [deg.] C for 15 minutes and cooled to 25 [deg.] C. We evaporate it. dry mixing in vacuo at a temperature of 40 [deg.] C and the resulting solids are heated to reflux temperature with 150 ml of water. The reaction mixture is cooled and filtered, and the solids are washed thoroughly with cold water. The solids are dried at a temperature of 60 [deg.] C in a vacuum oven and pulverized when dry. The treatment is repeated with boiling water. 3.90 g (86.9%) of the compound mentioned in the title are recovered. Recrystallization of the solids from a mixture of water and dimethylformamide in -
<EMI ID = 167.1>
3.9 g of the compound in 150 ml of boiling water., With stirring, until a solution, a <EMI ID = 168.1>
Christmas
50 ml of water plus 0.80 g of sodium hydroxide (20 mmol) are added to 3.13 g (15 mmol) of 2-amino-6-
<EMI ID = 169.1>
to dissolve the pyrimidinol and filter it, if necessary. It is cooled to 25 [deg.] C and
<EMI ID = 170.1>
<EMI ID = 171.1>
The reaction mixture is thoroughly stirred using a paddle stirrer at a temperature of 25 [deg.] C for
4 hours.
Filter the reaction and wash the solids
at. melt with water until the aqueous detergent is neutral to litmus paper. The solids are then washed with acetone until the acetone wash is colorless. It is desirable to spray the solids before washing with acetone.
<EMI ID = 172.1>
Example 17 2-Amino-5-iodo-6- (2-furyl) -4-pyrimidinol
50 ml of water and 0.72 g of hydroxide are added
<EMI ID = 173.1>
75 [deg.] C so as to obtain a solution and then cooled to 25 [deg.] C. A paste of 4.0 g (15.8 mmol) of powdered iodine in 100 ml of chloroform is added, with intensive stirring, and stirring of the reaction mixture is continued for 2 hours at room temperature. The reaction mixture is filtered. <EMI ID = 174.1>
detergent becomes neutral to litmus paper) then with acetone (until the detergent & acetone becomes colorless) they are dried in
<EMI ID = 175.1>
20 ml of chloroform. The solution is stirred intimately for 2 hours and filtered. The solids are there-
<EMI ID = 176.1>
litmus paper neutral) and then with acetone
(until the acetone becomes colorless) and dried at 60 [deg.] C, which gives 3.3 g of 2-amino-5-bro-
<EMI ID = 177.1>
fe the mixture sounds: magnetic stirring., under nitrogen, at a temperature of 90 [deg.] C for 2 hours (the so-
<EMI ID = 178.1>
heating it and the amber-colored solution is allowed to cool to room temperature. The solution is evaporated until a volume of
<EMI ID = 179.1> <EMI ID = 180.1>
with stirring at room temperature. After 5 minutes, 340 mg (2.5 mmol) of zinc chloride are added
<EMI ID = 181.1>
the heterogeneous solution, it is washed with 2 x 50 ml of water, it is filtered, and it is dried under vacuum at a temperature
<EMI ID = 182.1>
The present invention also relates to novel pharmaceutical compositions as well as to a method for preventing or treating viral infections and for inducing the production of interferons in vivo and in vitro (culture of, tissues).
The present invention includes the compositions <EMI ID = 183.1>
<EMI ID = 184.1>
<EMI ID = 185.1>
ment, generally called 6-aryl-pyrimidines and hereinafter called "active ingredients", or acid addition salts acceptable from the pharmacological point of view of these compounds, in association with a pharmaceutical carrier.
Pharmacologically acceptable acid addition salts of interest are, for example, hydrochlorides, sulfate, phosphate, nitrate, etc. These salts can be used in the same way as the base compounds.
According to the present invention, we treat or pre-
<EMI ID = 186.1>
interferons in vivo by administering the active ingredients to an appropriate host. We mean by "host",
<EMI ID = 187.1>
intact viable ailments that are capable of producing interferons. The host can be a warm-blooded animal such as a mammal, for example mice, rats, rabbits, cattle, pigs, hamsters. dogs, cats, guinea pigs, horses, goats, sheep, monkeys and men; as well as <EMI ID = 188.1>
ference on a mucous membrane. for example intranasally, pbaryngo-laryngeal. bronchial
<EMI ID = 189.1>
ocular. Administration can also be done by implantation. As a variant or at the same time.
<EMI ID = 190.1>
It is advantageous to administer the active ingredient to the host orally, intranasally, topically locally, subcutaneously or intramuscularly.
The introduction of interferons by administration of an active ingredient and demonstrated by existing methods of titration of interferon, for example reduction of platelets (see Finter, Interferons and tnterferon Inducers 1973). Interferois production
<EMI ID = 191.1>
highlighted by the protection of hosts', as well as tissue cultures-against the development of viruses.
The administration of the active ingredients is also advantageous from the prophylactic and therapeutic point of view for preventing and treating viral infections. For example, pharmaceutical compositions containing the active ingredients are of interest in
<EMI ID = 192.1>
humans and animals infected, or likely to be infected with viruses, such as hepatitis virus, rubella, measles, influenza,
<EMI ID = 193.1> such as the western or eastern equine encephalitis virus, the Semliki Forest virus), the her- <EMI ID = 194.1>
virus'., varicella zoster and infectious bovine rhinotracheitis virus), the virus. rabies, enteroviruses
(picornavirus, echovirus, Coxsackie virus), parainfluenza viruses, syncytial respiratory virus
<EMI ID = 195.1>
proud yellow, Epstein Barr virus (infectious mononucleosis), smallpox, dengue virus, common cold viruses (rhinovirus, coronavirus etc), adenoviruses, polyomaviruses, papovaviruses,
<EMI ID = 196.1>
feline, avian leukosis virus, avian sarcoma virus). virus B, mink disease of
<EMI ID = 197.1>
said of the blue tongue, the mucosal disease virus viral diarrhea darling cattle, the dog disease virus, the canine hepatitis virus, the canine herpes virus, the equine abortion virus, the equine anemia, avian smallpox virus, cholera virus in pigs, disease
<EMI ID = 198.1>
pseudorabic virus, foot and mouth disease virus, reoviruses, as well as all other viruses or diseases of viral origin (for example slowly progressing diseases which can be of viral origin, such as multiple sclerosis ) which are sensitive to the antiviral action of interferon or the antiviral pyrimidine agents described in the context of the present invention.
- The compounds of interest are the following:
<EMI ID = 199.1>
2-amino-5-iodo-6- (3-methoxyphenyl) -4-pyrimidinol; 2-amino-5-bromo-6- (2-pyridyl) -4-pyrimidinol;
<EMI ID = 200.1>
<EMI ID = 201.1>
from the pharmaceutical point of view and the alkali metal or alkaline earth metal salts of these compounds.
-In addition to the antiviral activity and the interferon-producing activity described, the compounds have
<EMI ID = 202.1>
health in the treatment of parasitic diseases, organ transplants and skin graft rejection, as well as in immunizing deficiencies including those caused as a side effect of therapy with cytotoxic agents and radiation.
The dosage administered will depend on the content
in the desired interferon, the type of viral infection, the type of animal involved, its age, its state of health, its weight, the type of simultaneous treatment,
<EMI ID = 203.1>
Care should be taken in the choice of dosage regimens to use to prevent various viral illnesses. Since the mechanism of action
<EMI ID = 204.1>
interferon and other activities, such as direct antiviral activity of the compounds or an immune adjustment
<EMI ID = 205.1>
eg of the disease to be treated, the state of the host and the nature of the agent causing it (it must be determined whether it is sensitive to the antiviral activity of interferon). The route of drug administration will depend on these criteria. For example, an upper respiratory infection can be treated most effectively by intranasal administration of the drug while infections in the body will be treated more effectively by injecting the drug into the body.
Likewise, the duration of drug administration can be important to maintain antiviral activity. It is well known [Stringfellow, D.A., Antimicrobial Accents and Chemotherapv, 11,934-992 (1977) that the ability of animals to produce interferons
in response) agents which stimulate interferon synthesis is impaired if these agents are administered
in the form of frequent (daily) dosage regimens. On the contrary, when given less frequently (once a week) the animals remain sensitive to each inducer injection [Stringfellow, DA, and SDWeed, Am, J.Vet.Research, 38: 1963-L967 (1977). Since interferon causes an intracellular antiviral state which may persist for several days after interferon is out of circulation, such a treatment regimen (eg once a week) would be appropriate for the treatment of infections caused by susceptible viruses to interferons. However, some viruses are less sensitive to interferons but
<EMI ID = 206.1>
The ability to produce interferons, and treatment regimens that maintain appropriate levels of the drug in circulation or associated with the tissues, would be more appropriate for the treatment or prevention of such infections. For example, Herpes simplex virus type 1 (HSV-1) is not as sensitive to the antiviral activity of interferon as others
<EMI ID = 207.1>
times a day for three consecutive days, while activity against FVS is achieved with a single in- <EMI ID = 208.1>
ladie and pharmacological properties of the agent used.
Furthermore. the present invention also relates to a method for modifying the system
<EMI ID = 209.1>
acquired or congenital, promotes the formation of natural attack globules and can be used to treat different forms of cancer, active: ae macrophages and can be used to treat or prevent parasitic intracellular or extracellular infections, including bacterial and protosoid increases the forma-
<EMI ID = 210.1>
bone and spleen and can be used to treat or prevent aplastic anemia, and decreases the production of allospecific attack globules and can be used to prevent rejection of organ and skin transplants.
For example, the active ingredients can be administered at Lise intravenous dose rates, from 0.1 to about 50 mg / kg, intraperitoneally, from 0.1 to about 200 mg / kg, per subcutaneously, 0.1 to about 150 mg / kg, intramuscularly, 0.1 to about 150 mg / kg, orally,
<EMI ID = 211.1>
1 to 200 mg / kg, by intranasal instillation, from 0.1 to about 50 mg / kg, and as an aerosol, from 0.1 to about 50 mg / kg of body weight of the animal.
<EMI ID = 212.1>
have active may be present in the compositions of the present invention for application at the level
<EMI ID = 213.1>
bronchial (bronchi and bronchioles), intravaginal; rectal or ocular at a weight concentration
<EMI ID = 214.1>
size of the composition.
The compositions of the invention are preferably shown for administration to humans and animals in unit dosage forms. such as tablets, capsules, pills, powders, granules, suppositories, sterile parenteral solutions or suspensions, sterile non-parenteral solutions or suspensions, etc., containing appropriate amounts of an active ingredient.
. For oral administration, solid or liquid unit dosage forms can be prepared.
Powders are very simply prepared by grinding the active ingredient to an appropriate fine size, and mixing it with a similarly ground diluent. The diluent can be an edible carbohydrate, such as lactose or starch. Advantageously, a sweetening agent or sugar is present as well as a flavoring oil.
<EMI ID = 215.1>
pulverulent as described above, which is introduced into preformed gelatin sheaths. Before- <EMI ID = 216.1>
<EMI ID = 217.1>
powdery swaddle before the filling operation.
Soft gelatin capsules are prepared by a
<EMI ID = 218.1>
tifs with edible vegetable oil, light liquid petrolatum or any other inert oil or triglyceride.
Tablets are produced by preparing a powder mixture, bringing this mixture in the form of granules or agglomerates, adding a lubricant
and pressing the mixture to form tablets. The powder mixture is prepared by mixing an active ingredient, appropriately ground, with a diluent or base such as starch, lactose, kaolin, dicalcium phosphate, etc. The powder mixture can be granulated by wetting with a binder, such as a corn syrup, a gelatin solution, a solution
of methylcellulose or carob mucilage, and pressing it through a sieve. As a variant, the pulverulent mixture can be brought in the form of agglomerates, that is to say pass it through the machine for making tablets, and the resulting tablets, imperfectly formed, are broken into pieces (agglomerates). The pieces or. agglomerates can be lubricated so that they do not adhere to the tablet-forming matrices, by adding stearic act, a stearic salt, talc or mineral oil. The lubricated mixture is then transformed into tablets.
Each tablet can advantageously be provided with a coating consisting of a tight or <EMI ID = 219.1>
Liquid unit dosage forms of-
<EMI ID = 220.1>
<EMI ID = 221.1>
so that each spoonful of composition contains a predetermined amount of active ingredient to be
<EMI ID = 222.1>
dissolved in an aqueous vehicle containing a sugar. aromatic substances and antiseptics to form a syrup. An elixir is prepared using a hydroalcoholic vehicle with added sweeteners.
<EMI ID = 223.1>
suspensions of the insoluble forms in a suitable vehicle containing a suspending agent, such as gum arabic, gum tragacanth, methylcellulose, etc.
For parenteral administration, liquid unit dosage forms are prepared using an active ingredient and a sterile vehicle, water being preferred. The active ingredient, depending on the form and the concentration that is used, can be in suspension or in solution in the vehicle. In the preparation of solutions, the active ingredient soluble in water can be dissolved in water for injection and the solution can be sterilized by filtration before being introduced into a suitable vial or vial which is then sealed. Adjuvants such as a local anesthetic, antiseptics and pads can advantageously be dissolved in the vehicle.
Parenteral suspensions are prepared by following substantially the same procedure, except that an active ingredient is suspended in the vehicle instead of being dissolved and that sterilization cannot be performed by filtration. The active ingredient can be sterilized by exposure to the action of ethylene oxide before being suspended in the sterile vehicle. A surfactant or a wetting agent is advantageously included in the composition to facilitate obtaining a uniform distribution of the active ingredient.
In addition to oral or parenteral administration, the rectal and vaginal routes can be used. An active ingredient can be administered using a suppository. A vehicle whose melting point is close to body temperature or which dissolves easily can be used. For example, the vehicle may consist of cocoa butter and various polyethylene glycols (carbowaxes).
For intranasal instillation, liquid unit dosage forms are prepared using an active ingredient and a suitable pharmaceutical carrier, water being preferred, or using a dry powder for insufflation.
The active ingredients can also be incorporated into animal feed. The active ingredients can be suitably prepared in the form of a premix for food. The premix may contain an active ingredient in admixture with an edible pharmaceutical diluent such as starch, oatmeal,
wheat flour, calcium carbonate, talc,
fish meal and other non-toxic pharmaceutical diluents that can be absorbed orally. The pre-prepared mixture is then conveniently added to regular food.
In view of their use as aerosols, the active ingredients can be packaged in a pressurized aerosol container, in combination with a gaseous or liquefied propellant, for example dichlorodifluoromethane, carbon dioxide, nitrogen, propane. , etc, with the usual adjuvants such as co-solvents and wetting agents, as required.
The term "unit dosage form" used
<EMI ID = 224.1>
physically separate units which are suitable as unit doses for humans and animals', each unit
<EMI ID = 225.1>
calculated to produce the desired therapeutic trial in association with the required diluent, carrier or vehicle. The standards concerning the new unit dosage forms of the invention are dictated by parameters on which they depend directly, namely
(a) the remarkable characteristics of the active substance and the particular therapeutic effect sought and (b) the limitations inherent in the technique of formulating such an active substance for human therapeutic application, in accordance with the features of the present invention .
Examples of suitable unit dosage forms according to the invention include tablets, capsules, lozenges, suppositories, powder sachets, different kinds of cachets, teaspoons, tablespoons, dropper bottle contents , ampoules, vials, various sets of the shapes defined above, as well as other shapes defined herein. The active ingredients intended for use as producers of interferons and as antiviral agents can be easily prepared in po-
<EMI ID = 226.1>
maceuticals which are themselves available in the art and can be prepared by well-established processes. The following preparations illustrate the preparation of the unit dosage forms of the present invention, but in no way constitute a limitation thereto.
EXAMPLE 22 Hard Gelatin Capsules
1,000 hard gelatin capsules are prepared in two pieces for oral use, each capsule containing 100 mg of 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophen $: 15-pyrimidinol, from the following types and the following amounts of 'ingredients:
<EMI ID = 227.1>
<EMI ID = 228.1>
<EMI ID = 229.1>
nol, finely divided by means of an air micronization device, is added to the other finely pulverized ingredients, the whole being thoroughly mixed and then encapsulated in the usual manner.
The above capsules are useful for preventing or treating viral infections and for inducing the formation of interferons by the oral administration of one or two capsules 1 to 4 times a day.
The above capsules are useful for preventing or treating rejection of skin grafts by the oral administration of one or two capsules one to four times a day.
Using the above process, capsules containing 50,150 and
500 mg of 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophenyl-4-pyrimidinol, substituting 50 g, 250 g and 500 g of 2-amino-5-bromo-6-
<EMI ID = 230.1>
sus.
EXAMPLE 23 Soft Gelatin Capsules
One-piece soft gelatin capsules are prepared for oral use, each capsule containing 250 mg of 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophenyl-4pyrimidinol (finely divided by means of a micronization device to air), first suspending
<EMI ID = 231.1>
usual.
The above capsules are useful for preventing or treating viral infections and for inducing the formation of interferons by oral administration of one or two capsules one to four times a day.
The preceding capsules are useful for preventing or treating bacterial infections, in particular intracellular bacterial infections, by the oral administration of one or two capsules * me to four times a day.
Example 24 Tablets
1,000 tablets are prepared, each containing
<EMI ID = 232.1>
nol, from the following types and following quantities of ingredients:
<EMI ID = 233.1>
<EMI ID = 234.1>
<EMI ID = 235.1>
re the formation of interferons by the oral administration of one or two tablets one to four times a day.
The previous tablets are interesting for
<EMI ID = 236.1>
one or two tablets one to four times a day.
Using the above process, we prepare
<EMI ID = 237.1>
oral use, containing in each dose corresponding to a teaspoon (5 ml), 500 mg of 2-amino-
<EMI ID = 238.1>
<EMI ID = 239.1>
<EMI ID = 240.1>
Citric acid, lucid benzoic. the sa-
<EMI ID = 241.1>
of an air micronizer, is stirred in the syrup until it is evenly distributed. We add a quan-
<EMI ID = 242.1>
The composition thus obtained is advantageous for preventing or treating viral infections and for inducing the formation of interferons at the rate of one tablespoon (15 ml) three times a day.
The composition thus obtained is advantageous for treating aplastic anemias at the rate of a tablespoon (15 ml) three times a day.
Example 26
A sterile aqueous suspension is prepared for
<EMI ID = 243.1>
following types and following amounts of ingredients:
2-Amino-5-bromo-6-m-fluoroph � yl-4-
<EMI ID = 244.1>
<EMI ID = 245.1>
All the ingredients, with the exception of 2-amino5-bromo-6-m-fluorophenyl-4-pyrilidinol, are dissolved in water and the solution is sterilized by filtration.
<EMI ID = 246.1> <EMI ID = 247.1>
vials.
The composition thus obtained is advantageous for preventing or treating infections, viral and
<EMI ID = 248.1>
<EMI ID = 249.1>
(1M) three times a day.
EXAMPLE 27 Rectal and Vaginal Suppository
<EMI ID = 250.1>
rimidinol. are prepared from the following types and
<EMI ID = 251.1>
<EMI ID = 252.1>
<EMI ID = 253.1>
<EMI ID = 254.1>
through a colloid mill until it is evenly dispersed. The polyethylene glycol 400 is melted and a dispersion of propylene glycol is added slowly with stirring. The suspension is paid in
<EMI ID = 255.1>
position to cool and solidify and then removed from the mold and each suppository sheet is rolled up.
- The previous suppositories are introduced by <EMI ID = 256.1>
rectal or vaginal route to treat bacterial infections
EXAMPLE 28 Intranasal Suspension
<EMI ID = 257.1>
dinol, from the following types and the following quantities * of ingredients.
<EMI ID = 258.1>
<EMI ID = 259.1>
Deionized water, enough to make 1000 ml
All ingredients except 2-amino-
<EMI ID = 260.1>
in water and the solution is sterilized by filtration.
2-amino-5-bro- is added to the sterile solution
<EMI ID = 261.1>
divided using an air micronizer, and the final suspension is aseptically poured into sterile containers.
The composition thus prepared is useful for preventing or treating: viral infections and for inducing the formation of interferons by instillation
<EMI ID = 262.1>
per day.
The composition thus obtained is advantageous for treating intracellular bacterial infections by an intranasal instillation of 0.2 to 0.5 ml given one to four times per day.
Example 2 9 Animal feed
1000 g of a pre-mixed food is prepared from the following types and the following quantities of ingredients:
<EMI ID = 263.1>
<EMI ID = 264.1>
The ingredients are mixed together and compressed into dumplings.
The premix can be given directly to laboratory animals such as rats and mice to prevent or treat viral infections
and to induce the formation of interferons, as well as to prevent or treat intracellular parasitic infections.
For larger animals, the pre-mix can be added to the animal's regular diet in a calculated amount. To give the desired dose of 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophenyl-4-pyrimi- . dinol. For example, we add part of the premix
<EMI ID = 265.1>
so as to obtain the desired dose of 200 mg / kg / day for a 2.5 kg cat.
An active ingredient can also be present, as indicated in Examples 30 to 33, in the form
<EMI ID = 266.1>
ne, intranasal, pharyngo-laryngeal, bronchial
(bronchi and bronchioles) or oral.
Example 30 Powder
500 g of 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophenyl-4pyrimidinolen in bulk are finely divided by means of an air micronizer. The micronized powder is placed in a shaker-type container.
The above composition proves to be advantageous for preventing or treating viral infections and for inducing the formation of interferons at localized sites by applying the powder one to four times a day.
The above powders are useful for preventing or treating protozoal infections
by oral administration of one or two powders suspended in a glass of water, one to four times a day.
EXAMPLE 31 Oral Powder
1000 g of 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophenyl-4pyrimidinol in bulk are finely divided using an air micronizer. Micronized powder is divided
in the form of individual doses of 250 mg and packaged.
The above powders are useful for preventing or treating viral infections and for inducing the formation of interferons by administration of one or two powders suspended in a glass of water, one to four times a day.
The previous capsules are useful for preventing or treating metastases following a
<EMI ID = 267.1>
capsules one to four times a day.
Example 32 Insufflation
<EMI ID = 268.1>
Pyrimidinol in bulk are finely divided using an air micronizer.
The above composition is useful for preventing or treating viral infections and for inducing the formation of interferons by the inhalation of
30 to 75 mg one to five times a day.
EXAMPLE 33 Hard Gelatin Capsules
1000 hard gelatin capsules in two pieces are prepared for oral use, each capsule containing 100 mg of 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophenyl4-pyrimidinol, from 100 g of 2-amino-5-bromo6 -methyl-4-pyrimidinol.
<EMI ID = 269.1>
ment divided by means of an air micronizer is encapsulated in the usual way.
The above capsules are useful for preventing or treating viral infections and for inducing the formation of interferons by the oral administration of one or two capsules one to four times a day.
Using the above process: capsules containing 50,250 and
500 mg of 2-amino-5-bromo-6-m-fluorophenyl-4-pyrimidi-nol, substituting 50 g, 250 g and 100 g of 2-amino-5-
<EMI ID = 270.1>
above.
Example 34
Following the procedure of Examples 22 to 33 above, compositions are prepared by substituting equivalent amounts of the acid addition salts ac-.
<EMI ID = 271.1>
examples.
Example 35
- Following the method of Examples 22 to 34 above, compositions are prepared by substituting equivalent quantities of:
<EMI ID = 272.1>
2-amino-5-iodo-6-phenyl-4-pyrimidinol; 2-aminb-5-chloro-6-phenyl-4-pyrimidinol;
<EMI ID = 273.1>
2-amino-5-chloro-6- (3-propyloxyphenyl) -4-pyrimidinol, <EMI ID = 274.1>
are administered as described above, in Examples 22 to 34:
Example 36 Production of Interferons in Cats
<EMI ID = 275.1>
<EMI ID = 276.1>
periodically after administration of the drug,
<EMI ID = 277.1>
<EMI ID = 278.1>
<EMI ID = 279.1>
in Table 1, the drug effectively induces high levels of interferons in serum, indicating that it will be an effective antiviral agent in cats.
Board
<EMI ID = 280.1>
<EMI ID = 281.1>
<EMI ID = 282.1>
<EMI ID = 283.1>
vehicle (1 ml / kg) without medication
<EMI ID = 284.1>
Example 37 Effective treatment and prevention of respiratory tract infection in cattle.
<EMI ID = 285.1>
nasal once a day for 6 consecutive days, starting either 12 hours before or 6 hours after an intranasal infection caused by the infectious bovine rhinotracheitis virus. Nasal swabs are collected every day because to measure virus levels and three weeks after infection, all calves are killed and subjected to autopsy. The level of importance of pneumonia is determined by an overall examination. In use <EMI ID = 286.1>
the lobe of each lung is rated according to the degree of importance of pneumonia, A rating and. 0 is given
<EMI ID = 287.1>
pneumonia a score of 5 means total consolidation of the lobe. Each lung has seven lobes, giving a maximum total score per lung of 35.
<EMI ID = 288.1>
drug effectively reduces the severity of the infection, when given either as a therapeutic treatment (6 hours after infection) or as a prophylactic treatment
(12 hours before infection) -The nasal virus titers correspond to the development of pneumonia.
Tab3 � at 2
<EMI ID = 289.1>
starting at 12,
hours before infection
Example 38
Following the method of examples 36-37, but replacing it with 2-amino-5-bromo-6-phenyl-4-pyrimidinol,
<EMI ID = 290.1>
Viral infections are prevented or treated and the production of interferons is induced.