<EMI ID=1.1>
atteints de maladies infectieuses.
L'invention concerna de nouveaux composés utiles dans le traitement d'infections bactériennes. Les nouveaux composés sont
<EMI ID=2.1>
Mie.
<EMI ID=3.1>
intéressants en médecine humaine et vétérinaire^ sont représentés par
la formais générale
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
alkyle à 5-10 chaînons, relié par l'atome d'azote et facultativement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieur identique!
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
A est représenté par l'une des formules générales II, 111 ,ou IV
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1> <EMI ID=11.1>
présent dans la chaîne latérale des pénicillines bien connues.
Les compo.'. particulièrement intéressants sont ceux
<EMI ID=12.1>
mélanges,
Comme indiqué ci-dessus, l'invention concerne également
<EMI ID=13.1> <EMI ID=14.1>
acides font également partie de l'invention. Dans certains cas, on préfère utiliser des sels facilement solubles, tandis que, pour
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
Dans le traitement clinique des infections bactériennes, un problème grave est cependant que l'on rencontre avec une fréquence
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
et céphalosporines contre l'inactivation.
Comme mentionné ci -dessus, l'invention concerne de
<EMI ID=23.1>
et ayant une forte activité antibactérienne in vivo. L'effet avanta-
<EMI ID=24.1>
maie. Cependant, deux conditions sont nécessaires pour utiliser cette caractéristique des nouveaux composés. Ils doivent pouvoir être
<EMI ID=25.1>
conditions sont remplies et que les composés de l'invention sont donc des précurseurs intéressants ("pro-druga") a la fois des acides
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
volontaires humains ont montré que les nouveaux composés sont facilement absorbés a partir du tube gastro-intestinal.. Pendant ou après l'absorption, ils sont hydrolysée avec libération de quantités
<EMI ID=28.1>
de l'invention sont illustrées par une étude chez des volontaires humaine auxquels on a administré oralement l'un des nouveaux composés,
<EMI ID=29.1> <EMI ID=30.1> et de 1,1-dioxyde de pénicillanate de potassium, respectivement, qui sont actifs par voie orale.
Les résultats de ces études sont rassemblés dans les tableaux 1 et II ci-après.
Il ressort du tableau 1 que l'administration orale du
<EMI ID=31.1>
1,1-dioxyde d'acide pénicillanique sont excrétés dans l'urine après administration orale du sel de potassium correspondant. Au contraire,
<EMI ID=32.1>
L'absorption efficace et l'hydrolyse in vivo des composés de l'invention sont encore illustrées par une étude effectuée chez huit volontaires humaine en bonne santé a Jeun, qui ont reçu une dose
<EMI ID=33.1> <EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
Du point de vue thérapeutique, les nouveaux composés
<EMI ID=36.1>
sont administrés simultanément.
Certains esters facilement hydrolysables de l'acide
<EMI ID=37.1>
sous-produits soient relativement atoxiques, il est indésirable d'exposer l'organisme 1 des métabolites inutiles. Un autre inconvé-
<EMI ID=38.1>
le poids moléculaire des composés et par conséquent la taille de l'unité de dosage. En utilisant les compotes de l'invention, on peut réduire considérablement la taille des unités de dosage.
<EMI ID=39.1> <EMI ID=40.1>
Tous ces Inconvénient* sont évitât en utilisant les compote de l'invention.
<EMI ID=41.1>
période. biologiques et des caractéristiques de distribution légèrement différentes, le rapport entre les composante libérés des nouveaux composés dans les organes et- les tissus peut varier dans une certaine meure, maie toute , normalement: compris entre les limites préférées ci-dosons.
L'invention concerne également la préparation des nouveaux composés et de leurs sels. Selon une méthode de l'invention, on frit réagir un composé de formule
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
par un procédé en deux stades. Dans une première étape, on fait réagir un composé de formule A-M avec un composé de formule VI
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
un intermédiaire de formule VII
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
La réaction est effectuée de la mille manière que décrit pour la préparation des composé" connut de formule V et elle a lieu
<EMI ID=53.1>
formule
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
Un autre mode de niée en oeuvre du procédé comprend une <EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
pour donner un composé de formule X
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
d'un amide ou thioamide de formule
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
gène ou le soufre pour donner un ester de formule I.
A titre d'exemples de dérivât réactifs d'un compote de
<EMI ID=65.1>
acétals d'amides.
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
formule
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
Sans Isolement du produit de réaction, on ajoute au mélange une aminé
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
On effectue la réaction de préférence dans un solvant
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
que la réaction soit terminée.
Les intermédiaires de formule VII et X sont dee composé* inconnus jusqu'à présent.
<EMI ID=75.1>
et XII sont connut, ou bien on peut les préparer par du procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation de composés connue semblables.
<EMI ID=76.1>
acides correspondants sont des compose connut. Les nouveaux composée sont des acides et des sels dans lesquels A ut un radical de
<EMI ID=77.1>
peuvent être préparée* par des procédés connut.
Le* composés de formule 1 peuvent tire purifié* et isolé* de manière habituelle et ont peut les obtenir soit a l'état libre
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
L'invention a également pour objet des compositions
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
et/ou diluants pharmaceutiques solides ou liquides.
Dans ces composition", la proportion de la substance
<EMI ID=85.1>
dragées, suppositoires, capsules, tablettes en libération lente, suspensions et analogues contenant les composés de formule 1 ou leurs
<EMI ID=86.1>
On peut utiliser des supporte et/ou diluante solides ou liquides, organiques ou inorganiques, non toxiques acceptables en pharmacie pour préparer les compositions contenant les composés de
<EMI ID=87.1>
tous appropriés,
En outra, les compositions peuvent contenir d'autres
<EMI ID=88.1>
synergique avec l'un ou les deux composants actifs formés par
<EMI ID=89.1> solubles seulement dans l'eau, tandis que plusieurs des sels, par exemple les chlorhydrates, sont bien solubles dans l'eau.
Comme indiqué ci-dessus, les composés de l'invention peuvent être mis sous des formes pharmaceutiques de présentation comprenant les suspensions et les " pommades non aqueuses. Une préparation pharmaceutique pour le traitement par voie orale peut être sous forme d'une suspension de l'un des composés de l'invention,
<EMI ID=90.1>
du véhicule.
L'invention a également pour objet le choix d'une dose des composés de l'invention et d'une unité de dosage des compositions de l'invention, cette dose et cette unité de dosage pouvant être administrée manière a obtenir l'activité désirée sans effets secondaires simultanés. Dans la thérapie humaine, les composés de l'invention sont avantageusement administrés (aux adultes) en unités
<EMI ID=91.1>
2500 ..,de préférence de 100 a 1000 mg, d'ingrédient actif calculé en composé de formule I.
On entend par 'unité de dosage", une dose unitaire,
<EMI ID=92.1>
et qui peut être facilement manipulée et conditionnée, tout en restant sous forme d'une dose unitaire physiquement stable comprenant, soit la substance active telle quelle, soit en mélange avec des diluants, supports, solvants, et/ou agents auxiliaires pharmaceutiques solides ou liquides.
Soue la forme d'une unité de dosage, le composé peut être administré une ou plusieurs fois par jour 1 intervalles appropriés, toujours en fonction, cependant, de l'état du patient et dee proscriptions du praticien.
Ainsi donc, une dose journalière est de préférence une
<EMI ID=93.1>
avantageusement divisée en plusieurs doses fractionnées.
<EMI ID=94.1>
maladies infectieuses, les tablettes ou capsules sont la ferma appropriée de préparation pharmaceutique, si on le désire tous forme
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
ceutiques ci-dessus peuvent également être utilisées, de préférence
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
luble dans l'eau et insoluble dans l'huile sous forme de granulés.
L'invention concerne également une méthode de traitement
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
défini ci-dessus, et de préférence sous forme des unités de dosage ci-dessus mentionnées. Les composée de formule I sont administrés de
<EMI ID=103.1>
kg de poids corporel du patient, ce qui correspond pour des humaine
<EMI ID=104.1>
tel que défini ci-dessus d'un composé de formule I.
Dans le traitement des patients, les composé" de l'invention peuvent être administrés soit seuls, soit avec d'autres composée
<EMI ID=105.1>
combattre l'infection bactérienne. Ce traitement combine peut être effectué avec des formulations contenant la plupart ou la totalité des composée thérapeutiquement actifs, ou bien on peut les administra* dans des formulations séparées, celles-ci étant administrées simulta-
<EMI ID=106.1>
Dans le traitement des patiente, la dose journalière est administré* soit en une fois soit en doses divisées, par exemple deux, trois ou quatre fois par jour.
Les exemples de préparations ci-après illustrent plus particulièrement les procédés de préparation des .nouveaux produits et intermédiaires de l'invention.
Préparation 1
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
on agite le mélange pendant encore 20 min à basse température. On
<EMI ID=109.1>
oxydant. On sépare par filtration les oxydes de manganèse précipités
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
on combine les extraits organiques et on lave par le chlorure de sodium aqueux satura, on sèche et on évapore sous vide. on cristallise le résidu amorphe ainsi obtenu dans un mélange éther-éther iaopropy-
<EMI ID=112.1>
F 124 - 127"C.
<EMI ID=113.1>
silane comme étalon interne.
Préparation 2
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
Préparation 3
<EMI ID=117.1>
saturé, on sèche et on évapore sous vide poux obtenir la composé désiré nous forme d'une huile jaunâtre qui cristallise dans un mélange éther-éther de pétrole, F 94-96*C.
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
comme étalon interne.
Préparation 4
<EMI ID=120.1>
gel de silice (acétate d'éthyle-éther de pétrole, 7:3).
Préparation 5
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
interne.
Préparation 6
<EMI ID=123.1>
de chlorométhyle sous forme d'une huile visqueuse.
Préparation 7
<EMI ID=124.1>
thyle.
Préparation 8
<EMI ID=125.1>
ambiante pendant 45 minutes. Après dilution avec 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange par l'eau, puis par la bicarbonate de
<EMI ID=126.1>
En remplaçant dans le mode opératoire de la préparation 3 le 1,1-dioxyde d'acide pénieillanique par le 1,1-dioxyde d'acide
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
Préparation 10
<EMI ID=129.1> <EMI ID=130.1>
pendant 16 h. On sépare 1,15 g de chlorure de sodium précipité, on élimine le solvant nous vide et on traite le réaidu ainsi obtenu
<EMI ID=131.1>
6 g d'iodure de sodium insoluble et on évapore le filtrat nous pression réduite.
On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle-n-hexane, 4:6) pour obtenir le composé recherché août forme de cristaux incolores, dans l'éther, F 101 - 102[deg.]C.
Préparation 11
<EMI ID=132.1>
carbonylaminopénicillanique et 18,1g d'hydrogénocarbonate de potassium dans 1125 ml d'eau, on ajoute lentement (environ 45 min)
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
pH 6,5 par addition d'acide sulfurique dilué. On élimine la matière insoluble par filtration et on extrait le filtrat par l'éther éthylique. On filtre à nouveau la phase aqueuse résultante et, après
<EMI ID=135.1>
agitant. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse avec encore 2 x 300 ml d'acétate d'éthyle. Après séchage, on combine les extraits d'acétate d'éthyle et on évapore sous vide. On recristallise le résidu dans un mélange de 250 ml d'acétate d'éthyle et
<EMI ID=136.1>
à 10 % pendant 4 h sous une pression légèrement élevée. Après filtration et extraction par 100 ml d'éther éthylique, on ajuste la solution . aqueuse glacée a pH 2,5. On sépare par filtration le précipité ainsi
<EMI ID=137.1> <EMI ID=138.1>
pendant 1 h à 30[deg.]C, on filtre le mélange et on sépare la couche organique et on sèche sur sulfate de sodium. Après dilution par
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1> <EMI ID=142.1> <EMI ID=143.1>
Préparation 13
<EMI ID=144.1>
ambiante, on sépare les sels d'argent par* filtration et on amène
<EMI ID=145.1>
d'acétate d'éthyle et on lave la solution par le chlorure de sodium aqueux saturé, on filtre, on sèche et on évapora sous vide. Le
<EMI ID=146.1>
sodium aqueux et on élimine l'acétone sous vide. On dissout l'huile séparée dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution par l'eau, on sèche et on évapore sous vide. On chromatographie l'huile résiduelle sur gel de silice (hexane-acétate d'éthyle, 3: 1) pour obtenir un
<EMI ID=147.1>
bicarbonate de potassium dans 9 ml d'eau et 9 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,10 g (0,3 millimole) d'hydrogénosulfate de tétrabutyl-
<EMI ID=148.1>
chlorométhyle et on agite le mélange a la température ambiante pendant 1 h 30 min. On sépare la phase organique et on réextrait la phase aqueuse par 9 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques combinés avec 2 x 5 ml d'eau, on sèche et on concentre à environ 5 ml
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
24 h. On sépare par filtration le chlorure de sodium précipité, on le lave avec 2 x 1 ml d'acétone et on évapore le filtrat tous vide
<EMI ID=153.1> utilisant un mélanger éther de pétrole-acétate d'Ethyle 9:1 1 comme éluant. On réunit et on évapore sous vide les fractions contenant le composé recherché pur, révélé par chromatographie sur coucha mince
<EMI ID=154.1>
d'une huile légèrement jaunâtre. -
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
sulfate de tétrabutylammonium dans 15 ml d'eau et 15 ml de dichlorométhane.
Après agitation pendant encore 15 min, on sépare la phase . organique, on sèche et on évapore sous vide pour obtenir une huile
<EMI ID=158.1>
F 142 - 143[deg.]C (décomposition) . Deux recristallisations dans le mélange
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
agite le mélange pendant une nuit à la température ambiant.. L'addition d'eau précipite le composé recherché sous forme de cristaux que
<EMI ID=161.1>
(décomposition).
On dissout le produit dans un mélange d'acétone et
<EMI ID=162.1>
recherché cristallise. En répétant ce mode opératoire, on ilève le <EMI ID=163.1>
En remplaçant dans le mode opératoire de la préparation 15, le 6P-bromopénicillanate de potassium par le l,l-dioxo-6a-chloropénicillanate de potassium, on obtient le composé recherché sous
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
Préparation 23
<EMI ID=169.1>
de potassium, on obtient le composé recherché sous forme d'une huile légèrement jaunâtre.
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
d'une huile jaunâtre.
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
lanate de chlorométhyle, on obtient le composé recherché tout forme d'une huile légèrement jaunâtre.
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
Préparation 27
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
ambiante pendant 18 h, on évapore le mélange soue vide. On purifie l'huile résiduelle par chroma graphie sur colonne sèche de gel de silice (éther de pétrole-acétate d'éthyle, 85:15) pour obtenir le
<EMI ID=183.1>
légèrement Jaunâtre.
<EMI ID=184.1>
composé décrit dans la préparation 15.
Préparation 28
<EMI ID=185.1>
ture ambiante pendant 20 h. Après dilution par 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange par 4 x 10 ml d'eau, on sèche et on
<EMI ID=186.1> colonne de gel de alliée pour donner le composé recherché tous ion. d'une huile Jaunâtre.
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
Les exemples suivante illustrant l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Exemple 1
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
température ambiante pendant 40 h. On ajoute 75 ml d'acétate d'éthyle .
<EMI ID=191.1>
formmide. On sèche la phase organique restante et on la décolore en agitant avec du charbon de bois. Après séparation du charbon de bois
<EMI ID=192.1>
25 ml d'eau et on ajuste le pH apparent du mélange à 2,6 par addition
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
poudre amorphe.
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
et on amorce la cristallisation par grattage de la paroi. Après repos au réfrigérateur pendant 24 h, on .'pare les cristaux par filtration,
<EMI ID=198.1> composé rechercha tous forme d'un produit cristallisé incolore ayant
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
Exemple 2
<EMI ID=202.1>
16 h. Après dilution avec 75 ni d'acétate d'éthyle, on lave le mélange par 4 x 20 ml d'eau et on sèche la phase organique restante et on la décolore par le charbon de bois. On sépare la charbon par filtration et on ajoute au filtrat, 35 ml d'eau. on ajuste le pH apparent du
<EMI ID=203.1>
sépare la phase aqueuse et on la lyophilise pour donner un composé
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 2,
<EMI ID=206.1>
ci-après, on obtient les composés correspondants de formule I.
Exemple 12
<EMI ID=207.1> <EMI ID=208.1>
d'éthyle et en concentre sous pression réduite la solution résultant*
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
carbonate de sodium aqueux 0,5 M en agitant. Après séparation de la couche organique, on ajoute 50 ml d'eau et on ajuste la mélange
<EMI ID=211.1>
aqueuse et on la séché par congé lotion pour donner la composé recherché nous forme d'une poudra amorphe Incolore.
On dilue une solution de 5 g du produit ci-dessus dans
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
ambiante pendant environ 1 h, il s'est formé un précipité cristallin
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
sous forme. de cristaux incolores ayant un point de fusion mal défini (décomposition lente au-dessus de 120'C), identique au
<EMI ID=217.1>
Exemple 14
<EMI ID=218.1> <EMI ID=219.1>
composé recherché sous forme d'une muet* jeune.
Exemple 15
<EMI ID=220.1>
le composé recherché nous forma d'une poudre jaunâtre.
Exemple 16
<EMI ID=221.1>
forme d'une poudre amorphe.
Exemple 17
<EMI ID=222.1> ammonium dans 40 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute une solution de
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
par l'acétate d'éthyle. On transfère le composé recherché du filtrat dans 40 ml d'une phase aqueuse avec l'acide chlorhydrique N (pH 3,0,
<EMI ID=225.1>
(acétate d'éthyle) avec l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux
<EMI ID=226.1>
à nouveau le composé recherche dans une phase aqueuse comme décrit ci-dessus. Le séchage par congélation de la phase aqueuse donne le composé recherché sous forme d'un solide incolore.
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
Exemple 19
<EMI ID=229.1>
le mélange par 40 ml d'acétate d'éthyle et on lave par 4 x 10 ml d'eau.
On agite la phase organique avec de l'eau en ajoutant
<EMI ID=230.1>
phase aqueuae pour donner le composé recherché sous forme d'une poudre incolore.
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
Exemple 20
<EMI ID=234.1>
température ambiante, on dilue par 20 ml d'acétate d'éthyle et on lave avec 4 x 10 ml d'eau. On agite la phase organique avec 20 ml d'eau en ajoutant de l'acide chlorhydrique jusqu'a pH 3. On sépare la phase aqueuse et on l'agite avec 10 ml d'acétate d'éthyle en ajoutant du bicarbonate de sodium aqueux jusqu'à pH 7. On sèche. la phase organique et on l'évapore pour donner une huile que l'on purifie par chromatographie sur 8 g de "Sephadex LE-20). On isole le composé recherché sous forme d'une huile incolore.
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
Exemple 21
<EMI ID=237.1>
méthyle dans 15 ni de diméthylfornamida. Après agitation pendant
<EMI ID=238.1>
d'acétate d'éthyle et on lava avec 4 x 15 ml d'eau. On sépare la
<EMI ID=239.1>
On ajoute au concentré, 15 ml d'eau et on ajuste le pH apparent du <EMI ID=240.1>
,sépare la phase aqueuse et on la sèche par congélation pour donner le composé recherché sous forme d'une moussa incolore.
<EMI ID=241.1>
<EMI ID=242.1>
Exemple 22
<EMI ID=243.1>
nate de potassium, on obtient le composé recherché sous forme d'une poudre incolore.
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
Exemple 23
<EMI ID=246.1>
<EMI ID=247.1>
<EMI ID=248.1>
nique et on extrait la couche aqueuse par 2 x 25 ml de dichlorométhane. On sèche les couchée -organiques réunies et on évapore sous vida pour obtenir le composé- recherché sous forme d'une huile visqueuse.
<EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1> <EMI ID=251.1>
précipité par filtration et on évapore le filtrat nous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de "Sephadex Ut 20" en utilisant un mélange chloroforme-hexane 65:35 coma éluant, On dissout le produit purifié dans 25 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute
<EMI ID=252.1>
chlorhydrique 2 N.
On sépare la phase aqueuse et on la sèche par congélation pour obtenir le composé recherché sous forme d'une poudre incolore.
<EMI ID=253.1>
<EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1>
méthyle
On dissout le chlorhydrate obtenu selon l'exemple 23 B dans l'eau et on refroidit au bain de glace. On ajoute de l'acétate d'éthyle et on ajoute de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux saturé en agitant jusqu'à ce que le pH de la phase aqueuse soit d'environ 7. On sépare la phase organique, on la sèche et on l'évapore sous vide, ce qui laisse le composé recherché sous forme d'une huile jaune.
<EMI ID=256.1>
et on concentre lentement le mélange de réaction toua vide' environ
<EMI ID=257.1>
résidu par 3 x 100 ml d'éther éthylique et on sèche l'extrait éthéré et on le traite par le charbon de boit. On ajoute 100 ml d'eau,
<EMI ID=258.1>
et on sèche par congélation la phase aqueuse pour donner le composté recherché tous forme d'une poudre amorphe. Celle-ci 'est Identique
<EMI ID=259.1>
Exemple 24
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
sèche par congélation pour donner le composé recherche août forme d'une poudre amorphe. Celle-ci est identique au compose décrit à l'exemple 1.
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée
<EMI ID=262.1>
d'illustration et que l'home de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention.
<EMI ID=263.1>
<EMI ID=264.1>
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
<EMI ID=267.1>
TABLEAU III
<EMI ID=268.1>
REVENDICATIONS
1. Nouveaux dérivés d'acide pénicillanique, caractérisés
<EMI ID=269.1>
<EMI ID=270.1>
<EMI ID=271.1>
alkyle à 5-10 chaînons, relié par l'atome d'azote et facultativement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieur identiques ou
<EMI ID=272.1>
inférieur, aryle ou arylalkyle ; A représente un radical d'un inhi-
<EMI ID=273.1> tion d'acide.
<EMI ID = 1.1>
with infectious diseases.
The invention relates to new compounds useful in the treatment of bacterial infections. The new compounds are
<EMI ID = 2.1>
Mie.
<EMI ID = 3.1>
interesting in human and veterinary medicine ^ are represented by
general training
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
5-10 membered alkyl, linked by the nitrogen atom and optionally substituted by one or two identical lower alkyl groups!
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
A is represented by one of the general formulas II, 111, or IV
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1> <EMI ID = 11.1>
present in the side chain of well known penicillins.
The compositions. '. particularly interesting are those
<EMI ID = 12.1>
mixtures,
As indicated above, the invention also relates to
<EMI ID = 13.1> <EMI ID = 14.1>
acids are also part of the invention. In some cases, it is preferred to use readily soluble salts, while for
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
In the clinical treatment of bacterial infections, however, a serious problem is that one meets with a frequency
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
and cephalosporins against inactivation.
As mentioned above, the invention relates to
<EMI ID = 23.1>
and having a strong antibacterial activity in vivo. The advantage effect
<EMI ID = 24.1>
maie. However, two conditions are necessary to use this characteristic of the new compounds. They must be able to be
<EMI ID = 25.1>
conditions are met and that the compounds of the invention are therefore interesting precursors ("pro-druga") both acids
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
Human volunteers have shown that the new compounds are easily absorbed from the gastrointestinal tract. During or after absorption, they are hydrolyzed with release of amounts
<EMI ID = 28.1>
of the invention are illustrated by a study in human volunteers to which one of the new compounds has been administered orally,
<EMI ID = 29.1> <EMI ID = 30.1> and potassium penicillanate 1,1-dioxide, respectively, which are active orally.
The results of these studies are collated in Tables 1 and II below.
It appears from Table 1 that the oral administration of
<EMI ID = 31.1>
Penicillanic acid 1,1-dioxide is excreted in the urine after oral administration of the corresponding potassium salt. On the contrary,
<EMI ID = 32.1>
The effective absorption and hydrolysis in vivo of the compounds of the invention are further illustrated by a study carried out in eight healthy human volunteers at Jeun, who received a dose
<EMI ID = 33.1> <EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
From a therapeutic point of view, the new compounds
<EMI ID = 36.1>
are administered simultaneously.
Certain easily hydrolyzable esters of acid
<EMI ID = 37.1>
by-products are relatively non-toxic, it is undesirable to expose the body to unnecessary metabolites. Another inconvenience
<EMI ID = 38.1>
the molecular weight of the compounds and therefore the size of the dosage unit. By using the compotes of the invention, the size of the dosage units can be reduced considerably.
<EMI ID = 39.1> <EMI ID = 40.1>
All these disadvantages * are avoided by using the compote of the invention.
<EMI ID = 41.1>
period. biological and slightly different distribution characteristics, the ratio between the components released from the new compounds in the organs and tissues can vary within a certain amount, but all, normally: between the preferred limits below.
The invention also relates to the preparation of the new compounds and their salts. According to a method of the invention, a compound of formula is fried.
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
by a two-stage process. In a first step, a compound of formula A-M is reacted with a compound of formula VI
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
an intermediary of formula VII
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
The reaction is carried out in the same manner as described for the preparation of the compounds "known of formula V and it takes place
<EMI ID = 53.1>
formula
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
Another mode of denial of the process comprises an <EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
to give a compound of formula X
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
an amide or thioamide of formula
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
gene or sulfur to give an ester of formula I.
As examples of reactive derivatives of a compote
<EMI ID = 65.1>
amide acetals.
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
formula
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
Without isolation of the reaction product, an amine is added to the mixture
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
The reaction is preferably carried out in a solvent
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
the reaction is complete.
The intermediates of formula VII and X are of this compound * hitherto unknown.
<EMI ID = 75.1>
and XII are known, or they can be prepared by methods analogous to those used for the preparation of similar known compounds.
<EMI ID = 76.1>
corresponding acids are known compounds. The new compounds are acids and salts in which A ut a radical of
<EMI ID = 77.1>
can be prepared * by known methods.
The * compounds of formula 1 can be purified * and isolated * in the usual way and can be obtained either in the free state
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
The subject of the invention is also compositions
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
<EMI ID = 84.1>
and / or solid or liquid pharmaceutical diluents.
In these composition ", the proportion of the substance
<EMI ID = 85.1>
dragees, suppositories, capsules, slow-release tablets, suspensions and the like containing the compounds of formula 1 or their
<EMI ID = 86.1>
Non-toxic solid or liquid, organic or inorganic, non-toxic carriers and / or diluents can be used to prepare the compositions containing the compounds of
<EMI ID = 87.1>
all appropriate,
In addition, the compositions may contain other
<EMI ID = 88.1>
synergistic with one or both active components formed by
<EMI ID = 89.1> soluble only in water, while several of the salts, for example hydrochlorides, are well soluble in water.
As indicated above, the compounds of the invention can be put in pharmaceutical forms of presentation including the suspensions and the “nonaqueous ointments. A pharmaceutical preparation for the treatment by oral way can be in the form of a suspension of l 'one of the compounds of the invention,
<EMI ID = 90.1>
of the vehicle.
A subject of the invention is also the choice of a dose of the compounds of the invention and of a dosage unit for the compositions of the invention, this dose and this dosage unit being able to be administered so as to obtain the desired activity. without simultaneous side effects. In human therapy, the compounds of the invention are advantageously administered (to adults) in units
<EMI ID = 91.1>
2500 .., preferably from 100 to 1000 mg, of active ingredient calculated as a compound of formula I.
"Dosage unit" means a unit dose,
<EMI ID = 92.1>
and which can be easily handled and packaged, while remaining in the form of a physically stable unit dose comprising either the active substance as it is, or in admixture with diluents, carriers, solvents, and / or solid or liquid pharmaceutical auxiliary agents .
In the form of a dosage unit, the compound can be administered one or more times a day at appropriate intervals, always depending, however, on the condition of the patient and the proscription of the practitioner.
Therefore, a daily dose is preferably one
<EMI ID = 93.1>
advantageously divided into several divided doses.
<EMI ID = 94.1>
infectious diseases, tablets or capsules are the proper ferma of pharmaceutical preparation, if desired all form
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
above can also be used, preferably
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1>
water-soluble and oil-insoluble in the form of granules.
The invention also relates to a method of treatment.
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
defined above, and preferably in the form of the above-mentioned dosage units. The compounds of formula I are administered from
<EMI ID = 103.1>
kg of patient's body weight, which corresponds to human
<EMI ID = 104.1>
as defined above of a compound of formula I.
In the treatment of patients, the compounds "of the invention can be administered either alone or with other compounds
<EMI ID = 105.1>
fight bacterial infection. This combined treatment can be carried out with formulations containing most or all of the therapeutically active compounds, or they can be administered in separate formulations, these being administered simultaneously.
<EMI ID = 106.1>
In the treatment of patients, the daily dose is administered * either once or in divided doses, for example two, three or four times a day.
The examples of preparations below illustrate more particularly the processes for preparing the new products and intermediates of the invention.
Preparation 1
<EMI ID = 107.1>
<EMI ID = 108.1>
the mixture is stirred for a further 20 min at low temperature. We
<EMI ID = 109.1>
oxidant. The precipitated manganese oxides are filtered off
<EMI ID = 110.1>
<EMI ID = 111.1>
the organic extracts are combined and washed with saturated aqueous sodium chloride, dried and evaporated in vacuo. the amorphous residue thus obtained is crystallized from an ether-ether mixture of iaopropy-
<EMI ID = 112.1>
F 124 - 127 "C.
<EMI ID = 113.1>
silane as internal standard.
Preparation 2
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
Preparation 3
<EMI ID = 117.1>
saturated, dried and evaporated under vacuum to obtain the desired compound forms a yellowish oil which crystallizes in an ether-petroleum ether mixture, F 94-96 * C.
<EMI ID = 118.1>
<EMI ID = 119.1>
as an internal standard.
Preparation 4
<EMI ID = 120.1>
silica gel (ethyl acetate-petroleum ether, 7: 3).
Preparation 5
<EMI ID = 121.1>
<EMI ID = 122.1>
internal.
Preparation 6
<EMI ID = 123.1>
of chloromethyl in the form of a viscous oil.
Preparation 7
<EMI ID = 124.1>
thyle.
Preparation 8
<EMI ID = 125.1>
room for 45 minutes. After dilution with 50 ml of ethyl acetate, the mixture is washed with water, then with bicarbonate of
<EMI ID = 126.1>
By replacing the penieillanic acid 1,1-dioxide in the procedure of preparation 3 with the acid 1,1-dioxide
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
Preparation 10
<EMI ID = 129.1> <EMI ID = 130.1>
for 16 h. 1.15 g of precipitated sodium chloride are separated, the solvent is emptied, and the reaction fluid thus obtained is treated.
<EMI ID = 131.1>
6 g of insoluble sodium iodide and the filtrate is evaporated at reduced pressure.
The residual oil is purified by chromatography on a column of silica gel (ethyl acetate-n-hexane, 4: 6) to obtain the desired compound in the form of colorless crystals, in ether, F 101 - 102 [deg .]VS.
Preparation 11
<EMI ID = 132.1>
carbonylaminopenicillanic and 18.1 g of potassium hydrogen carbonate in 1125 ml of water, slowly added (about 45 min)
<EMI ID = 133.1>
<EMI ID = 134.1>
pH 6.5 by addition of dilute sulfuric acid. The insoluble material is removed by filtration and the filtrate is extracted with ethyl ether. The resulting aqueous phase is again filtered and, after
<EMI ID = 135.1>
waving. The organic layer is separated and the aqueous phase is extracted with a further 2 x 300 ml of ethyl acetate. After drying, the ethyl acetate extracts are combined and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from a mixture of 250 ml of ethyl acetate and
<EMI ID = 136.1>
at 10% for 4 h under slightly elevated pressure. After filtration and extraction with 100 ml of ethyl ether, the solution is adjusted. aqueous ice-cold at pH 2.5. The precipitate is thus filtered off
<EMI ID = 137.1> <EMI ID = 138.1>
for 1 h at 30 [deg.] C, the mixture is filtered and the organic layer is separated and dried over sodium sulfate. After dilution by
<EMI ID = 139.1>
<EMI ID = 140.1>
<EMI ID = 141.1> <EMI ID = 142.1> <EMI ID = 143.1>
Preparation 13
<EMI ID = 144.1>
ambient, the silver salts are separated by * filtration and brought
<EMI ID = 145.1>
of ethyl acetate and the solution is washed with saturated aqueous sodium chloride, filtered, dried and evaporated in vacuo. The
<EMI ID = 146.1>
aqueous sodium and acetone is removed in vacuo. The separated oil is dissolved in ethyl acetate and the solution is washed with water, dried and evaporated in vacuo. The residual oil is chromatographed on silica gel (hexane-ethyl acetate, 3: 1) to obtain a
<EMI ID = 147.1>
potassium bicarbonate in 9 ml of water and 9 ml of ethyl acetate, 0.10 g (0.3 millimole) of tetrabutyl hydrogen sulfate is added
<EMI ID = 148.1>
chloromethyl and the mixture is stirred at room temperature for 1 h 30 min. The organic phase is separated and the aqueous phase is re-extracted with 9 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with 2 x 5 ml of water, dried and concentrated to about 5 ml
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1>
<EMI ID = 151.1>
<EMI ID = 152.1>
24h. The precipitated sodium chloride is filtered off, washed with 2 x 1 ml of acetone and the filtrate is evaporated, all empty.
<EMI ID = 153.1> using a petroleum ether-ethyl acetate 9: 1 1 mixture as eluent. The fractions containing the pure desired compound, revealed by thin layer chromatography, are combined and evaporated under vacuum.
<EMI ID = 154.1>
a slightly yellowish oil. -
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
<EMI ID = 157.1>
tetrabutylammonium sulfate in 15 ml of water and 15 ml of dichloromethane.
After stirring for another 15 min, the phase is separated. organic, dried and evaporated under vacuum to obtain an oil
<EMI ID = 158.1>
F 142 - 143 [deg.] C (decomposition). Two recrystallizations in the mixture
<EMI ID = 159.1>
<EMI ID = 160.1>
stir the mixture overnight at room temperature. The addition of water precipitates the desired compound in the form of crystals which
<EMI ID = 161.1>
(decomposition).
The product is dissolved in a mixture of acetone and
<EMI ID = 162.1>
sought crystallizes. By repeating this operating mode, the <EMI ID = 163.1> is raised
By replacing, in the procedure of Preparation 15, potassium 6P-bromopenicillanate with potassium 1,1-dioxo-6a-chloropenicillanate, the compound sought after is obtained
<EMI ID = 164.1>
<EMI ID = 165.1>
<EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1>
<EMI ID = 168.1>
Preparation 23
<EMI ID = 169.1>
of potassium, the desired compound is obtained in the form of a slightly yellowish oil.
<EMI ID = 170.1>
<EMI ID = 171.1>
<EMI ID = 172.1>
of a yellowish oil.
<EMI ID = 173.1>
<EMI ID = 174.1>
<EMI ID = 175.1>
<EMI ID = 176.1>
<EMI ID = 177.1>
chloromethyl lanate, the desired compound is obtained any form of a slightly yellowish oil.
<EMI ID = 178.1>
<EMI ID = 179.1>
Preparation 27
<EMI ID = 180.1>
<EMI ID = 181.1>
<EMI ID = 182.1>
ambient for 18 h, the empty mixture is evaporated. The residual oil is purified by chromography on a dry column of silica gel (petroleum ether-ethyl acetate, 85:15) to obtain the
<EMI ID = 183.1>
slightly yellowish.
<EMI ID = 184.1>
compound described in preparation 15.
Preparation 28
<EMI ID = 185.1>
room temperature for 20 h. After dilution with 50 ml of ethyl acetate, the mixture is washed with 4 × 10 ml of water, dried and
<EMI ID = 186.1> column of ally gel to give the desired compound all ions. of a Yellowish oil.
<EMI ID = 187.1>
<EMI ID = 188.1>
The following examples illustrate the invention without, however, limiting its scope.
Example 1
<EMI ID = 189.1>
<EMI ID = 190.1>
room temperature for 40 h. 75 ml of ethyl acetate are added.
<EMI ID = 191.1>
formmide. The remaining organic phase is dried and discolored by stirring with charcoal. After separation of charcoal
<EMI ID = 192.1>
25 ml of water and the apparent pH of the mixture is adjusted to 2.6 by addition
<EMI ID = 193.1>
<EMI ID = 194.1>
amorphous powder.
<EMI ID = 195.1>
<EMI ID = 196.1>
<EMI ID = 197.1>
and crystallization is started by scraping the wall. After standing in the refrigerator for 24 h, the crystals are separated by filtration,
<EMI ID = 198.1> compound sought all forms of a colorless crystallized product having
<EMI ID = 199.1>
<EMI ID = 200.1>
<EMI ID = 201.1>
Example 2
<EMI ID = 202.1>
4 p.m. After dilution with 75 μl of ethyl acetate, the mixture is washed with 4 × 20 ml of water and the remaining organic phase is dried and discolored with charcoal. The carbon is separated by filtration and 35 ml of water are added to the filtrate. the apparent pH of the
<EMI ID = 203.1>
separates the aqueous phase and lyophilizes it to give a compound
<EMI ID = 204.1>
<EMI ID = 205.1>
By replacing in the procedure of Example 2,
<EMI ID = 206.1>
below, the corresponding compounds of formula I are obtained.
Example 12
<EMI ID = 207.1> <EMI ID = 208.1>
of ethyl and concentrates the resulting solution under reduced pressure *
<EMI ID = 209.1>
<EMI ID = 210.1>
0.5 M aqueous sodium carbonate with stirring. After separation of the organic layer, 50 ml of water are added and the mixture is adjusted
<EMI ID = 211.1>
aqueous and dried by lotion leave to give the desired compound we form a colorless amorphous powder.
A solution of 5 g of the above product is diluted in
<EMI ID = 212.1>
<EMI ID = 213.1>
ambient for about 1 h, a crystalline precipitate has formed
<EMI ID = 214.1>
<EMI ID = 215.1>
<EMI ID = 216.1>
form. colorless crystals with a poorly defined melting point (slow decomposition above 120 ° C), identical to
<EMI ID = 217.1>
Example 14
<EMI ID = 218.1> <EMI ID = 219.1>
compound sought in the form of a dumb * young.
Example 15
<EMI ID = 220.1>
the desired compound formed us into a yellowish powder.
Example 16
<EMI ID = 221.1>
form of an amorphous powder.
Example 17
<EMI ID = 222.1> ammonium in 40 ml of ethyl acetate, a solution of
<EMI ID = 223.1>
<EMI ID = 224.1>
with ethyl acetate. The desired compound is transferred from the filtrate into 40 ml of an aqueous phase with hydrochloric acid N (pH 3.0,
<EMI ID = 225.1>
(ethyl acetate) with aqueous sodium hydrogencarbonate
<EMI ID = 226.1>
again the compound sought in an aqueous phase as described above. Freezing the aqueous phase gives the desired compound as a colorless solid.
<EMI ID = 227.1>
<EMI ID = 228.1>
Example 19
<EMI ID = 229.1>
the mixture with 40 ml of ethyl acetate and washing with 4 x 10 ml of water.
The organic phase is stirred with water, adding
<EMI ID = 230.1>
aqueous phase to give the desired compound in the form of a colorless powder.
<EMI ID = 231.1>
<EMI ID = 232.1>
<EMI ID = 233.1>
Example 20
<EMI ID = 234.1>
at room temperature, dilute with 20 ml of ethyl acetate and wash with 4 x 10 ml of water. The organic phase is stirred with 20 ml of water by adding hydrochloric acid to pH 3. The aqueous phase is separated and stirred with 10 ml of ethyl acetate by adding aqueous sodium bicarbonate up to pH 7. Dry. the organic phase and evaporated to give an oil which is purified by chromatography on 8 g of "Sephadex LE-20). The desired compound is isolated in the form of a colorless oil.
<EMI ID = 235.1>
<EMI ID = 236.1>
Example 21
<EMI ID = 237.1>
methyl in 15 µl of dimethylfornamida. After shaking for
<EMI ID = 238.1>
of ethyl acetate and washed with 4 x 15 ml of water. We separate the
<EMI ID = 239.1>
15 ml of water are added to the concentrate and the apparent pH of the <EMI ID = 240.1> is adjusted.
, separates the aqueous phase and is dried by freezing to give the desired compound as a colorless moussa.
<EMI ID = 241.1>
<EMI ID = 242.1>
Example 22
<EMI ID = 243.1>
potassium nate, the desired compound is obtained in the form of a colorless powder.
<EMI ID = 244.1>
<EMI ID = 245.1>
Example 23
<EMI ID = 246.1>
<EMI ID = 247.1>
<EMI ID = 248.1>
nique and the aqueous layer is extracted with 2 x 25 ml of dichloromethane. The combined organic layers are dried and evaporated under vacuum to obtain the desired compound in the form of a viscous oil.
<EMI ID = 249.1>
<EMI ID = 250.1> <EMI ID = 251.1>
precipitated by filtration and the filtrate is evaporated, we empty. The residue is purified by chromatography on a column of "Sephadex Ut 20" using a chloroform-hexane mixture 65:35 as eluent, The purified product is dissolved in 25 ml of ethyl acetate, added
<EMI ID = 252.1>
hydrochloric 2 N.
The aqueous phase is separated and dried by freezing to obtain the desired compound in the form of a colorless powder.
<EMI ID = 253.1>
<EMI ID = 254.1>
<EMI ID = 255.1>
methyl
The hydrochloride obtained according to Example 23 B is dissolved in water and cooled in an ice bath. Ethyl acetate is added and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate is added with stirring until the pH of the aqueous phase is about 7. The organic phase is separated, dried and evaporates it under vacuum, which leaves the desired compound in the form of a yellow oil.
<EMI ID = 256.1>
and the reaction mixture is slowly concentrated to about empty
<EMI ID = 257.1>
residue with 3 x 100 ml of ethyl ether and the ether extract is dried and treated with charcoal. 100 ml of water are added,
<EMI ID = 258.1>
and the aqueous phase is dried by freezing to give the desired compost all in the form of an amorphous powder. This is identical
<EMI ID = 259.1>
Example 24
<EMI ID = 260.1>
<EMI ID = 261.1>
freeze dry to give the research compound in the form of an amorphous powder. This is identical to the compound described in Example 1.
It is understood that the invention is not limited
<EMI ID = 262.1>
illustration and that the art can make various modifications and changes without departing from the scope and spirit of the invention.
<EMI ID = 263.1>
<EMI ID = 264.1>
<EMI ID = 265.1>
<EMI ID = 266.1>
<EMI ID = 267.1>
TABLE III
<EMI ID = 268.1>
CLAIMS
1. New penicillanic acid derivatives, characterized
<EMI ID = 269.1>
<EMI ID = 270.1>
<EMI ID = 271.1>
5-10 membered alkyl, linked by the nitrogen atom and optionally substituted by one or two identical lower alkyl groups, or
<EMI ID = 272.1>
lower, aryl or arylalkyl; A represents a radical of an inhi-
<EMI ID = 273.1> acid.